JP2022508380A - Ｈｉｖに感染した細胞に対する選択的細胞毒性薬としてのピリミドン誘導体 - Google Patents

Ｈｉｖに感染した細胞に対する選択的細胞毒性薬としてのピリミドン誘導体 Download PDF

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Abstract

本開示は、式Ｉで表されるピリミドン誘導体、並びに、ＨＩＶナイーブ細胞に対する細胞毒性を伴うことなくＨＩＶに感染したＧＡＧ－ＰＯＬ発現細胞を選択的に殺すための、及び、ＨＩＶによる感染を治療若しくは予防するための、又は、ＡＩＤＳ若しくはＡＩＤＳ関連症候群（ＡＲＣ）の発症若しくは進行を治療する、予防する若しくは遅延させるための、それらの使用を対象とする。【化１】TIFF2022508380000147.tif36132

Description

ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）は、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）の原因物質である。ウイルス抑制がない場合、ＨＩＶに感染したヒトは重症の免疫不全を示し、この免疫不全によって、そのＨＩＶに感染したヒトは非常に衰弱し、最終的には、致命的な日和見感染症に極めて罹患しやすくなる。ウイルス量のマルチログ減少（ｍｕｌｔｉ－ｌｏｇ ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ）を示す臨床的に承認された複数の抗レトロウイルス薬が利用可能である。治療を受けた患者は、利用可能な治療法に対して体内のウイルスを耐性にする突然変異を獲得するリスクがあり、そして、治療を中止するとウイルス血症の急速なリバウンドが見られる。これらのことは、現在のレジメンが治癒的ではないことを示している。
ＨＩＶは、レトロウイルスであり、そのライフサイクルには、逆転写酵素として知られる酵素を介したウイルスＲＮＡゲノムのＤＮＡへの逆転写と、それに続く、ウイルスにコードされたインテグラーゼを介したＤＮＡコピーの宿主染色体ＤＮＡへの組み込みが含まれている。ウイルスＲＮＡは転写され、そして、ウイルスタンパク質は、ウイルスアクセサリータンパク質と併せて宿主細胞機構を使用して翻訳される。多くのウイルスタンパク質がＧＡＧ及びＧＡＧ－ＰＯＬタンパク質に含まれており、ここで、ＧＡＧは構造タンパク質を含んでおり、ＧＡＧ－ＰＯＬはＧＡＧのカルボキシ末端近くのフレームシフトに由来し、そして、構造タンパク質に加えて、プロテアーゼ（ＰＲ）、逆転写酵素（ＲＴ）及びインテグラーゼ（ＩＮ）ウイルス酵素を含む。ＧＡＧ及びＧＡＧ－ＰＯＬは、感染細胞からのビリオンの出芽中に生じる成熟プロセスを通して、個々のタンパク質に切断される。この時点で、ＧＡＧ－ＰＯＬは二量体化し、ＧＡＧ－ＰＯＬ二量体内の二量体のＨＩＶ ＰＲは活性酵素を形成し、その活性酵素は、ポリタンパク質からそれ自体を切断することができ、そして、さらなる切断を触媒して残りのウイルス酵素と構造タンパク質を形成することができる。
利用可能な抗レトロウイルス薬は、ウイルスのライフサイクルのさまざまな段階でウイルスをブロックすることによって作用する。例えば、逆転写酵素阻害薬は、ウイルス逆転写酵素を標的とし、そして、ＲＮＡゲノムがＤＮＡにコピーされるのを防止し、インテグラーゼ阻害薬は、コピーされたＤＮＡが宿主細胞内に組み込まれる能力をブロックし、そして、プロテアーゼ阻害薬は、ウイルスの成熟を防止し、それによってプロテアーゼ阻害薬で処理された細胞から生成されるビリオンは、未成熟で非感染性である。組み込みが行われると、細胞は、感染し、正常な細胞死経路若しくはウイルス因子に起因する加速された死によって死ぬか、又は、免疫系によって標的化される。感染した殆どの細胞は、感染後約２日以内に死ぬと予期されるが、治療を中止した場合にウイルス血症が急速にリバウンドすることは、何年も治療を続けた後でも感染細胞が残っていることを示している（例えば、「Ｊ．Ｂ．Ｄｉｎｏｓｏら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．，２００９，１０６（２３）：９４０３－９４０８」）。
Ｊ．Ｂ．Ｄｉｎｏｓｏら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．，２００９，１０６（２３）：９４０３－９４０８
従って、ＨＩＶに感染した細胞を選択的に殺すことができる新しい治療法は、ＨＩＶ感染に対する新しい治療オプションを提供するであろう。ＨＩＶに感染した細胞の死を加速させることが可能な及び患者体内に存続するウイルス感染細胞の総数を減らすことが可能な化合物による治療は、抑制された患者における低レベルのウイルス血症を低減させる可能性を有し、そして、ＨＩＶ治療戦略においても役割を果たし得る。
本開示は、ピリミドン誘導体を対象とし、そして、ＨＩＶナイーブ細胞（ｎａｉｖｅ ｃｅｌｌｓ）に対する細胞毒性を伴うことなくＨＩＶ ＧＡＧ－ＰＯＬ発現細胞の死を加速させる細胞殺滅剤のＨＩＶ標的化活性化因子（ＨＩＶ－Ｔａｒｇｅｔｅｄ Ａｃｔｉｖａｔｏｒ ｏｆ Ｃｅｌｌ Ｋｉｌｌ ａｇｅｎｔｓ）としてのそれらの使用を対象とする。従って、本明細書中に開示されている化合物は、ＨＩＶによる感染の治療若しくは予防、又は、ＡＩＤＳ若しくはＡＩＤＳ関連症候群（ＡＲＣ）の発症若しくは進行の治療、予防若しくは遅延に有用である。さらに、これらの化合物は、ＨＩＶに感染した対象者においてＨＩＶに感染したＧＡＧ－ＰＯＬ発現細胞を選択的に殺すのに有用である。本開示の化合物を含む組成物及び使用方法も提供される。
本開示は、ピリミドン誘導体化合物、及び、ＨＩＶナイーブ細胞に対する細胞毒性を伴うことなくＨＩＶ ＧＡＧ－ＰＯＬ発現細胞の死を加速させるためのそれらの使用を対象とする。本発明に由来する化合物のような化合物が存在しない場合、プロテアーゼ（ＰＲ）活性化はウイルス成熟中に起こり、そして、細胞質中の成熟ＰＲの濃度は制限される。対照的に、本発明の化合物は、未成熟ＲＴ結合部位に結合し、出芽前の宿主感染細胞内のＨＩＶ ＰＲ酵素の時期尚早の活性化を誘発させることにより、感染細胞内のＧＡＧ－ＰＯＬ二量体化を触媒することによって、所望の表現型を促進させる。結果として、ＰＲはその細胞内の宿主基質を切断し、細胞毒性と細胞死を引き起こす。この効果は、インジナビル又はダルナビルのようなＨＩＶプロテアーゼ阻害薬の存在下でブロックされ得る。このことは、当該プロセスにおけるＨＩＶプロテアーゼの役割を示している。
本明細書中に現在開示されている化合物は、ウイルスＲＴ酵素の活性部位の近くの成熟疎水性ポケットに該化合物が結合することを可能にするＨＩＶにおける成熟ＲＴポケットと未成熟ＲＴポケットの間の相同性に起因して、非ヌクレオシド逆転写酵素阻害薬（ＮＮＲＴＩ）としての活性も有する。成熟したＲＴに結合することで酵素活性が阻害され、ＤＮＡプロウイルスが産生され、これによって、ナイーブＣＤ４＋Ｔ細胞の感染が防止される。
ＲＴ及びＧＡＧ－ＰＯＬの二量体化に対するＮＮＲＴＩの効果は文書化されているが（Ｔａｃｈｅｄｊｉａｎら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．２００１，９８（１３）：７１８８；Ｔａｃｈｅｄｊｉａｎら、ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ．２００５，５７９：３７９；Ｆｉｇｕｅｉｒｅｄｏら、ＰＬＯＳ Ｐａｔｈ．２００６，２（１１）：１０５１；Ｓｕｄｏら、Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．２０１３，８７（６）：３３４８）、促進された二量体化の結果としてのＨＩＶ感染細胞の選択的死滅は、Ｊｏｃｈｍａｎｓら（Ｊｏｃｈｍａｎｓら、Ｒｅｔｒｏｖｉｒｏｌｏｇｙ ２０１０，７：８９）によって最初に報告された。その著者らは、慢性的に感染しているＭＴ－４細胞、ＰＢＭＣ及びＣＤ４＋細胞におけるこれらの効果を示すデータを生成した。試験された分子の効力に基づいて、彼らは、「これらのデータは、標的化薬物によって誘発されるＨＩＶ産生細胞の排除に関する概念を実証している。ＮＮＲＴＩ自体は治療への適用に対して充分には強力でない可能性があるが、結果は、この作用機序を利用する薬剤の開発のための基礎を提供する。」と結論付けた。最近では、Ｚｅｒｂａｔｏら（Ｚｅｒｂａｔｏら、Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ａｇｅｎｔｓ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．２０１７，６１（３））は、ＨＩＶ潜伏に関する一次細胞モデルにおいてＮＮＲＴＩの活性を測定した。彼らは、別のクラスの抗レトロウイルス薬と比較して、特定のＮＮＲＴＩにおいてウイルス産生が大幅に減少していることを確認し、そして、これは、ＨＩＶ ＧＡＧ－ＰＯＬタンパク質を発現する細胞を排除するこれらの化合物の能力によるものであると推測した。最近では、Ｔｒｉｎｉｔｅら（Ｔｒｉｎｉｔｅら、Ｒｅｔｒｏｖｉｒｏｌｏｇｙ，２０１９，１６（１７））は、ＮＮＲＴＩによって誘発されたＰＲ活性化が、生産的にＨＩＶに感染した休止Ｔ細胞又は活性化Ｔ細胞のアポトーシス細胞死をどのように引き起こすかについて文書化した。
本開示は、式Ｉ
Figure 2022508380000002
〔式中、
環Ａは、
Figure 2022508380000003
から選択され；
Ｒ１ａは、ハロ、置換されていないか若しくは１～７個のＦで置換されている－Ｃ１－３アルキル；置換されていないか若しくは１～７個のＦで置換されている－ＯＣ１－３アルキル；又は、－ＮＨ２、－ＮＨ－Ｃ１－３アルキル、－Ｎ（Ｃ１－３アルキル）２又は－Ｃ３－６シクロアルキルであり；
Ｒ２ａは、－Ｈ、ハロ、－Ｃ１－３アルキル、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２、－ＣＨ２Ｆ、－ＮＨ２、－ＮＨ－Ｃ１－３アルキル、－Ｎ（Ｃ１－３アルキル）２、－Ｃ３－６シクロアルキルであるか、又は、置換されていないか若しくは１～３個のＦで置換されている－ＯＣ１－３アルキルであり；
Ｒ３ａは、－Ｈ又はハロであり；
但し、Ｒ２ａとＲ３ａの両方が－Ｈであることはなく；
Ｒ１ｂは、ハロ、－Ｃ１－３アルキル、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２、－ＣＨ２Ｆ、－ＮＨ２、－ＮＨ－Ｃ１－３アルキル、－Ｎ（Ｃ１－３アルキル）２、－Ｃ３－６シクロアルキルであるか、又は、置換されていないか若しくは１～３個のＦで置換されている－ＯＣ１－３アルキルであり；
Ｒ３ｂは、ハロ、－Ｃ１－３アルキル、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２、－ＣＨ２Ｆ、－ＮＨ２、－ＮＨ－Ｃ１－３アルキル、－Ｎ（Ｃ１－３アルキル）２、－Ｃ３－６シクロアルキルであるか、又は、置換されていないか若しくは１～３個のＦで置換されている－ＯＣ１－３アルキルであり；
Ｒ１ｃは、－Ｈ、ハロ、－Ｃ１－３アルキル、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２、－ＣＨ２Ｆ、－ＮＨ２、－ＮＨ－Ｃ１－３アルキル、－Ｎ（Ｃ１－３アルキル）２、－Ｃ３－６シクロアルキルであるか、又は、置換されていないか若しくは１～３個のＦで置換されている－ＯＣ１－３アルキルであり；
Ｒ２ｃは、－Ｈ、ハロ、－Ｃ１－３アルキル、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２、－ＣＨ２Ｆ、－ＮＨ２、－ＮＨ－Ｃ１－３アルキル、－Ｎ（Ｃ１－３アルキル）２、－Ｃ３－６シクロアルキルであるか、又は、置換されていないか若しくは１～３個のＦで置換されている－ＯＣ１－３アルキルであり；
但し、Ｒ１ｃ又はＲ２ｃの一方は－Ｈであり、且つ、もう一方は－Ｈではなく；
Ｒ４は、ハロであるか、又は、１～８個の－Ｆで置換されている－Ｃ１－６アルキルであり；
Ｒ５は、－Ｈ、－ＮＨ２、－ＮＨ－Ｃ１－３アルキル、－Ｎ（Ｃ１－３アルキル）２、－Ｃ３－６シクロアルキルであるか、又は、置換されていないか若しくは１～７個の－Ｆで置換されている－Ｃ１－３アルキルであり；
Ｒ６は、－Ｈ、－Ｃ１－４アルキル、－Ｃ２－４アルケニル、－ＮＨ２、－ＮＨ－Ｃ１－３アルキル、－Ｎ（Ｃ１－３アルキル）２、Ｃ３－６シクロアルキル、置換されていないか若しくはＣ１－３アルキルで置換されている－ピラゾリルであるか、又は、Ｒ７で置換されている－Ｃ１－４アルキルであり；そして、
Ｒ７は、－ＯＨ、－ＯＣ１－３アルキル、－Ｃ（Ｏ）ＯＣ１－３アルキル又は－ＣＨ２Ｏ－ピリミジニルである〕
で表される化合物又は薬学的に許容されるその塩を対象とする。
本開示の実施形態１は、式Ｉで表される化合物合物又は薬学的に許容されるその塩であり、ここで、
（ｉ） Ｒ４は、１～８個の－Ｆで置換されている－Ｃ１－６アルキルである；又は、
（ｉｉ） Ｒ４は、－ＣＦ３であるか、又は、１～８個の－Ｆで置換されている－Ｃ２－６アルキルである；又は、
（ｉｉｉ） Ｒ４は、１～８個の－Ｆで置換されている－Ｃ２－６アルキルである；又は、
（ｉｖ） Ｒ４は、１～８個の－Ｆで置換されている－Ｃ２－４アルキルである；又は、
（ｖ） Ｒ４は、－ＣＨ（Ｆ）－Ｒ８又は－Ｃ（Ｆ２）－Ｒ８であり、ここで、Ｒ８は、（ａ）置換されていないか若しくは１～３個の－Ｆで置換されている－ＣＨ３、又は、（ｂ）置換されていないか若しくは１～５個の－Ｆで置換されている－ＣＨ２ＣＨ３である；又は、
（ｖｉ） Ｒ４は、－ＣＨ（Ｆ）ＣＨ３、－ＣＨ（Ｆ）ＣＨ２Ｆ、－ＣＨ（Ｆ）ＣＨＦ２、－ＣＨ（Ｆ）ＣＦ３、－ＣＦ２ＣＨ３、－ＣＦ２ＣＨ２Ｆ、－ＣＦ２ＣＨＦ２又は－ＣＦ２ＣＦ３である。
本開示の実施形態２は、式Ｉで表される化合物又は実施形態１の化合物又は薬学的に許容されるその塩であり、ここで、
（ｉ） Ｒ５は、－Ｈ、－ＮＨ２、－Ｃ３－４シクロアルキルであるか、又は、置換されていないか若しくは１～７個の－Ｆで置換されている－Ｃ１－３アルキルである；又は、
（ｉｉ） Ｒ５は、－Ｈ、－ＮＨ２、－シクロプロピル、置換されていないか若しくは１～３個の－Ｆで置換されている－ＣＨ３であるか、又は、１～５個の－Ｆで置換されている－ＣＨ２ＣＨ３である；又は、
（ｉｉｉ） Ｒ５は、－Ｈであるか、又は、置換されていないか若しくは１～３個の－Ｆで置換されている－ＣＨ３である。
本開示の実施形態３は、式Ｉで表される化合物、実施形態１の化合物又は実施形態２の化合物又は薬学的に許容されるその塩であり、ここで、
（ｉ） Ｒ６は、－Ｈ、－Ｃ１－４アルキル、－ＣＨ＝Ｃ（Ｃ１－３アルキル）２、－ＮＨ２、－ＮＨ－Ｃ１－３アルキル、－Ｎ（Ｃ１－３アルキル）２であるか、又は、Ｒ７で置換されているＣ１－４アルキルであり；そして、Ｒ７は、－ＯＨ、－ＯＣ１－３アルキル又は－Ｃ（Ｏ）ＯＣ１－３アルキルである；又は、
（ｉｉ） －Ｈ、－Ｃ１－３アルキル（例えば、ＣＨ３）、－Ｃ１－４アルキル－ＯＲ７、－Ｃ１－３アルキル－ＣＯＯＨ、－Ｃ２－４アルケニル、－ＮＨ２、及び、置換されていないか若しくはＣ１－３アルキルで置換されているピラゾリルであり、ここで、Ｒ７は、－Ｈ、－Ｃ１－３アルキル－ＯＣＨ３又は－ＣＨ２Ｏ－ピリミジニルである；又は、
（ｉｉｉ） －ＣＨ３、－Ｃ１－４アルキル－ＯＨ又は－Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３である。
本開示の実施形態４は、以下の式Ｉａ：
Figure 2022508380000004
を有する、式Ｉで表される化合物、実施形態１の化合物、実施形態２の化合物又は実施形態３の化合物〔ここで、環Ａは、（Ａａ）である〕又は薬学的に許容されるその塩である。
本開示の実施形態４Ａは、式Ｉで表される化合物、式Ｉａで表される化合物、実施形態１の化合物、実施形態２の化合物、実施形態３の化合物又は実施形態４の化合物又は薬学的に許容されるその塩であり、ここで、
（ｉ） Ｒ１ａは、－Ｆ、－Ｃｌ、Ｂｒ、－Ｃ１－３アルキル、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２、－ＣＨ２Ｆ、－ＮＨ２、－Ｃ３－４シクロアルキルであるか、又は、置換されていないか若しくは１～３個のＦで置換されている－ＯＣ１－３アルキルであり；そして、Ｒ２ａは、－Ｈ、－Ｆ、－Ｃｌ、Ｂｒ、－Ｃ１－３アルキル、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２、－ＣＨ２Ｆ、－ＮＨ２、－Ｃ３－４シクロアルキルであるか、又は、置換されていないか若しくは１～３個のＦで置換されている－ＯＣ１－３アルキルであり；但し、Ｒ２ａとＲ３ａの両方が－Ｈであることはない；又は、
（ｉｉ） Ｒ３ａは、Ｈ、－Ｆ、－Ｃｌ又はＢｒであり、但し、Ｒ２ａとＲ３ａの両方が－Ｈであることはない；又は、
（ｉｉｉ） Ｒ１ａ及びＲ２ａは、それぞれ独立して、－Ｆ、－Ｃｌ、Ｂｒ、－Ｃ１－３アルキル、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆであるか、又は、置換されていないか若しくは１～３個のＦで置換されている－ＯＣ１－３アルキルであり；そして、Ｒ３ａは、－Ｈ、－Ｆ、－Ｃｌ若しくはＢｒであるか、又は、Ｒ３ａは、Ｈである。
本開示の実施形態４Ｂは、式Ｉで表される化合物、式Ｉａで表される化合物、実施形態１の化合物、実施形態２の化合物、実施形態３の化合物、実施形態４の化合物又は実施形態４Ａの化合物又は薬学的に許容されるその塩であり、ここで、
Ｒ４は、－ＣＨ（Ｆ）－Ｒ８又は－Ｃ（Ｆ２）－Ｒ８であり、ここで、Ｒ８は、（ａ）置換されていないか若しくは１～３個のＦで置換されている－ＣＨ３、又は、（ｂ）置換されていないか若しくは１～５個の－Ｆで置換されている－ＣＨ２ＣＨ３である。
本開示の実施形態５は、以下の式Ｉｂ：
Figure 2022508380000005
を有する、式Ｉで表される化合物、実施形態１の化合物、実施形態２の化合物又は実施形態３の化合物〔ここで、環Ａは、（Ａｂ）である〕又は薬学的に許容されるその塩である。
本開示の実施形態５Ａは、式Ｉで表される化合物、式Ｉｂで表される化合物、実施形態１の化合物、実施形態２の化合物、実施形態３の化合物又は実施形態５の化合物又は薬学的に許容されるその塩であり、ここで、
（ｉ） Ｒ１ｂは、ハロ、－Ｃ１－３アルキル、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２、－ＣＨ２Ｆ、－Ｃ３－４シクロアルキルであるか、又は、置換されていないか若しくは１～３個のＦで置換されている－ＯＣ１－３アルキルである；又は、
（ｉｉ） Ｒ３ｂは、ハロ、－Ｃ１－３アルキル、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２、－ＣＨ２Ｆ、－Ｃ３－４シクロアルキルであるか、又は、置換されていないか若しくは１～３個のＦで置換されている－ＯＣ１－３アルキルである；又は、
（ｉｉｉ） Ｒ１ｂ及びＲ３ｂは、それぞれ独立して、ハロ、－Ｃ１－３アルキル、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２、－ＣＨ２Ｆ、－Ｃ３－４シクロアルキルであるか、又は、置換されていないか若しくは１～３個のＦで置換されている－ＯＣ１－３アルキルである；又は、
（ｉｖ） Ｒ１ｂ及びＲ３ｂは、それぞれ独立して、－Ｆ、－Ｃｌ、－ＣＨ３、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２、－ＣＨ２Ｆ、－Ｃ３－４シクロアルキルであるか、又は、置換されていないか若しくは１～３個のＦで置換されている－ＯＣ１－３アルキルである。
本開示の実施形態５Ｂは、式Ｉで表される化合物、式Ｉｂで表される化合物、実施形態１の化合物、実施形態２の化合物、実施形態３の化合物又は実施形態５の化合物又は薬学的に許容されるその塩であり、ここで、
（ｉ） Ｒ１ｂは、－Ｆ、－Ｃｌ、－ＣＨ３、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２、－ＣＨ２Ｆ、－ＯＣＨ３又はシクロプロピルである；又は、
（ｉｉ） Ｒ３ｂは、－Ｆ、－Ｃｌ、－ＣＨ３、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２、－ＣＨ２Ｆ、－ＯＣＨ３又はシクロプロピルである；又は、
（ｉｉｉ） Ｒ１ｂ及びＲ３ｂは、それぞれ独立して、－Ｆ、－Ｃｌ、－ＣＨ３、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２、－ＣＨ２Ｆ、－ＯＣＨ３又はシクロプロピルである。
本開示の実施形態５Ｃは、式Ｉで表される化合物、式Ｉｂで表される化合物、実施形態１の化合物、実施形態２の化合物、実施形態３の化合物、実施形態５の化合物又は実施形態５Ａの化合物又は実施形態５Ｂの化合物又は薬学的に許容されるその塩であり、ここで、
Ｒ４は、－ＣＦ３、－ＣＨ（Ｆ）－Ｒ８又は－Ｃ（Ｆ２）－Ｒ８であり、ここで、Ｒ８は、（ａ）置換されていないか若しくは１～３個のＦで置換されている－ＣＨ３、又は、（ｂ）置換されていないか若しくは１～５個の－Ｆで置換されている－ＣＨ２ＣＨ３である。
本開示の実施形態６は、以下の式Ｉｃ：
Figure 2022508380000006
を有する、式Ｉで表される化合物、実施形態１の化合物、実施形態２の化合物又は実施形態３の化合物〔ここで、環Ａは、（Ａｃ）である〕又は薬学的に許容されるその塩である。
本開示の実施形態６Ａは、式Ｉで表される化合物、式Ｉｃで表される化合物、実施形態１の化合物、実施形態２の化合物、実施形態３の化合物又は実施形態６の化合物又は薬学的に許容されるその塩であり、ここで、
（ｉ） Ｒ１ｃは、－Ｈ、ハロ、－ＣＨ３、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２又は－ＣＨ２Ｆである；又は、
（ｉｉ） Ｒ２ｃは、－Ｈ、ハロ、－ＣＨ３、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２又は－ＣＨ２Ｆである；又は、
（ｉｉｉ） Ｒ１ｃ及びＲ２ｃは、それぞれ独立して、－Ｈ、ハロ、－ＣＨ３、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２又は－ＣＨ２Ｆである；
但し、Ｒ１ｃ又はＲ２ｃの一方は－Ｈであり、且つ、もう一方は－Ｈではない。
本開示の実施形態６Ｂは、式Ｉで表される化合物、式Ｉｃで表される化合物、実施形態１の化合物、実施形態２の化合物、実施形態３の化合物、実施形態６の化合物又は実施形態６Ａの化合物又は薬学的に許容されるその塩であり、ここで、
Ｒ４は、－ＣＨ（Ｆ）－Ｒ８又は－Ｃ（Ｆ２）－Ｒ８であり、ここで、Ｒ８は、（ａ）置換されていないか若しくは１～３個の－Ｆで置換されている－ＣＨ３、又は、（ｂ）置換されていないか若しくは１～５個の－Ｆで置換されている－ＣＨ２ＣＨ３である。
実施形態７は、式Ｉで表される化合物又は薬学的に許容されるその塩であり、ここで、
環Ａは、
Figure 2022508380000007
から選択され；
Ｒ１ａは、ハロ（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ）、－Ｃ１－３アルキル（例えば、－ＣＨ３）、置換されていないか若しくは１～３個のＦで置換されている－ＯＣ１－３アルキル（例えば、－ＯＣＨ３）であるか、又は、－ＮＨ２であり；
Ｒ２ａは、－Ｈ、ハロ（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ）、置換されていないか若しくは１～６個のＦで置換されている－Ｃ１－３アルキル（例えば、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＦ３、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２）であり；
Ｒ３ａは、－Ｈ又はハロ（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ）であり；
但し、Ｒ２ａとＲ３ａの両方が－Ｈであることはなく；
Ｒ１ｂは、ハロ（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ）、－Ｃ１－３アルキル（例えば、－ＣＨ３）、－ＯＣ１－３アルキル（例えば、－ＯＣＨ３）、－ＣＦ３又は－Ｃ３－６シクロアルキル（例えば、シクロプロピル）であり；
Ｒ３ｂは、ハロであるか、又は、置換されていないか若しくは１～６個のＦで置換されている－Ｃ１－３アルキル（例えば、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＦ３、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２）であり；
Ｒ１ｃは、－Ｈ、ハロ（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ）又は－Ｃ１－３アルキル（例えば、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３）であり；
Ｒ２ｃは、－Ｈ、ハロ（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ）、置換されていないか若しくは１～６個の－Ｆで置換されている－Ｃ１－３アルキル（例えば、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＦ３、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２）であり；
但し、Ｒ１ｃ又はＲ２ｃの一方は－Ｈであり、且つ、もう一方は－Ｈでなく；
Ｒ４は、ハロ（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ）であるか、又は、１～６個の－Ｆで置換されている－Ｃ１－３アルキル（例えば、－ＣＦ３、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２、－ＣＦ２ＣＨ３、－ＣＦ２ＣＨＦ２、－ＣＦ２ＣＦ３、１～５個のＦで置換されている－ＣＨ２ＣＨ３）であり；
Ｒ５は、－Ｈ、－ＮＨ２、－Ｃ３－６シクロアルキル（例えば、シクロプロピル）であるか、又は、置換されていないか若しくは１～６個の－Ｆで置換されている－Ｃ１－３アルキルであり；
Ｒ６は、－Ｈ、－Ｃ１－３アルキル（例えば、ＣＨ３）、－Ｃ１－４アルキル－ＯＲ７、－Ｃ１－３アルキル－ＣＯＯＨ、－Ｃ２－４アルケニル、－ＮＨ２、及び、置換されていないか若しくはＣ１－３アルキルで置換されているピラゾリルであり、
ここで、Ｒ７は、－Ｈ、－Ｃ１－３アルキル－ＯＣＨ３又は－ＣＨ２Ｏ－ピリミジニルである。
本明細書中における式Ｉで表される化合物への言及は、式Ｉで表される化合物、式Ｉａで表される化合物、式Ｉｂで表される化合物及び式Ｉｃで表される化合物、並びに、それらの全ての実施形態、クラス及びサブクラスを包含し、並びに、本明細書中の実施例の化合物を包含する。式Ｉで表される化合物は、中性化合物を包含し、又は、塩が可能である場合には、塩（これは、薬学的に許容される塩を包含する）を包含する。
用語「ｅ．ｇ．」は、「例えば」を意味する。用語「ｅ．ｇ．」又は「例えば」が本明細書中で使用されている場合、挙げられている例は、例示的であることを意図しており、全ての関連する例の網羅的なリストを意図するものではない。
本明細書中で使用されている場合、「アルキル」は、特定された範囲内の特定された数の炭素原子を有する分枝鎖及び直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基を示している。例えば、用語「Ｃ１－６アルキル」は、１個、２個、３個、４個、５個又は６個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖のアルキル基（これは、全ての可能な異性体を包含する）を意味し、そして、ヘキシル異性体及びペンチル異性体のそれぞれ、並びに、ｎ－、イソ－、ｓｅｃ－及びｔｅｒｔ－ブチル（ブチル、ｉ－ブチル、ｓ－ブチル、ｔ－ブチル、集合的に「Ｃ４アルキル」； Ｂｕ＝ブチル）、ｎ－及びｉ－プロピル（プロピル、ｉ－プロピル、集合的に「Ｃ３アルキル」； Ｐｒ＝プロピル）、エチル（Ｅｔ）及びメチル（Ｍｅ）を包含する。「Ｃ１－４アルキル」は、１個、２個、３個又は４個の炭素原子を有し、そして、ｎ－、ｉ－、ｓ－及びｔ－ブチル、ｎ－及びｉ－プロピル、エチル及びメチルのそれぞれを包含する。「Ｃ１－３アルキル」は、１個、２個又は３個の炭素原子を有し、そして、ｎ－プロピル、ｉ－プロピル、エチル及びメチルのそれぞれを包含する。
「シクロアルキル」は、特定された範囲内の示された数の炭素原子を有する環化アルキル環を示している。従って、例えば、「Ｃ３－６シクロアルキル」は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルのそれぞれを包含し、「Ｃ３－４シクロアルキル」は、シクロプロピル及びシクロブチルのそれぞれを包含する。
「ハロ」又は「ハロゲン」は、クロロ、フルオロ、ブロモ又はヨードを示している。クロロ、フルオロ及びブロモは、重要なクラスのハロゲンであり、特に、フルオロである。
「ＨＩＶナイーブ細胞（ＨＩＶ ｎａｉｖｅ ｃｅｌｌ（ｓ））」は、ＨＩＶに感染していない細胞である。
「適合性抗ＨＩＶ薬（ｃｏｍｐａｔｉｂｌｅ ａｎｔｉ－ＨＩＶ ａｇｅｎｔ（ｓ））」は、ＨＩＶプロテアーゼ阻害薬を除く抗ＨＩＶ薬である。
「安定な」化合物は、調製すること及び単離することが可能で、且つ、当該化合物を本明細書中に記載されている目的（例えば、被験者に対する治療的投与又は予防的投与）に関して使用することを可能とするのに充分な期間にわたってその構造及び特性が本質的に変化しないでいるか又は本質的に変化しない状態におくことが可能な化合物である。本開示の化合物は、式Ｉ及びその実施形態に包含される安定な化合物に限定される。例えば、式Ｉにおいて定義されている特定の部分は、置換されていなくてもよいか又は置換されていてもよく、ここで、後者は、その部分に関して化学的に可能であって、安定な化合物をもたらす置換パターン（即ち、置換基の数及び種類）を包含することが意図されている。
本開示は、個々のジアステレオマー、特に、エピマー、即ち、同じ化学式で表されるが、単一の原子の周りの空間配置が異なっている化合物を包含する。本開示は、さらに、ジアステレオマーの混合物、特に、エピマーの混合物を、全ての比率において包含する。本開示は、１つの不斉中心における、及び、式Ｉで表される化合物内に存在し得る任意の付加的な不斉中心における、（Ｒ）立体配置又は（Ｓ）立体配置のいずれかを有する式Ｉで表される化合物並びにそれらの立体異性体混合物を包含する。本開示の実施形態は、さらに、５１％以上のエナンチオマーの１つで濃縮された（例えば、６０％以上、７０％以上、８０％以上又は９０％以上の１つのエナンチオマーを含む）、エナンチオマーの混合物も包含する。単一のエピマーが好ましい。個々の又は単一のエナンチオマーは、キラル合成によって、及び／又は一般に知られている分離及び精製技術を使用して得られたエナンチオマーを示しており、これは、１００％の１つのエナンチオマーであり得るか、又は、少量（例えば、１０％以下）の反対のエナンチオマーを含んでいてもよい。かくして、個々のエナンチオマーは、純粋な形態（左旋性鏡像体及び右旋性鏡像体の両方として）で、及び、全ての比率における２つのエナンチオマーの混合物の形態で本発明の対象である。シス／トランス異性の場合、本開示は、シス形態及びトランス形態の両方並びに全ての比率におけるこれら形態の混合物を包含する。
個々の立体異性体の調製は、必要に応じて、慣習的な方法（例えば、クロマトグラフィー又は結晶化）で混合物を分離させることによって、又は、合成に際して立体化学的に均一な出発物質を使用することによって、又は、立体選択的な合成によって実施することができる。場合により、誘導体化は、立体異性体の分離に先立って実施することができる。立体異性体の混合物の分離は、式Ｉで表される化合物の合成中に中間体の段階で実施することができるか、又は、最終的なラセミ生成物に対して実施することができる。絶対立体化学は、結晶質生成物又は結晶質中間体（これらは、必要に応じて、立体配置が知られている立体中心を含む試薬を用いて誘導体化する）をＸ線結晶学に付すことによって確認することができる。あるいは、絶対立体化学は、振動円二色性（ＶＣＤ）分光法分析によって確認することもできる。本開示は、そのような全ての異性体、並びに、そのようなラセミ化合物、エナンチオマー、ジアステレオマー及び互変異性体の塩、溶媒和物（これは、水和物を包含する）及び溶媒和塩、並びに、それらの混合物を包含する。
当業者には認識されるように、本開示の特定の化合物は、互変異性体として存在し得る。そのような化合物の全ての互変異性形態は、個別に単離されたか又は混合物で単離されたかにかかわらず、本開示の範囲内にある。例えば、オキソ（＝Ｏ）置換基がヘテロ芳香族環上で可能であり且つケト－エノール互変異性が可能である場合、その置換基が実際には全体的又は部分的に－ＯＨの形態で存在し得ることは理解される。
式Ｉで表される化合物内の原子は、それらの天然の同位体存在度を示していてもよく、又は、１以上の原子が同じ原子数を有するが原子質量若しくは質量数が天然において主に見いだされる原子質量若しくは質量数とは異なっている特定の同位体に人工的に濃縮されていてもよい。本開示は、一般式Ｉで表される化合物の全ての適切な同位変異を包含することが意図されており、例えば、水素（Ｈ）の種々の同位体形態としては、プロチウム（１Ｈ）及び重水素（２Ｈ）を含む。プロチウムは、天然において見られる水素の主な同位体である。重水素に濃縮することは、特定の治療上の有利点、例えば、インビボ半減期の増大若しくは必要とされる投与量の低減をもたらす場合があり、又は、生体サンプルの特性決定のための標準として有用な化合物を提供し得る。式Ｉで表される同位体濃縮された化合物は、当業者によく知られている慣習的な方法によって、又は、適切な同位体濃縮された試薬及び／若しくは中間体を用いて、本明細書中のスキーム及び実施例に記載されている方法と同様の方法によって、過度の実験を行うことなく調製することができる。
化合物は、薬学的に許容される塩の形態で投与することができる。用語「薬学的に許容される塩」は、親化合物の有効性を有し且つ生物学的に又はそれ以外で望ましくないものではない（例えば、そのレシピエントにとって毒性はなく、それ以外の有害もない）塩を示す。式Ｉで表される化合物が１以上の酸性基又は塩基性基を含む場合、本発明は、その対応する薬学的に許容される塩を包含する。
かくして、酸性基（例えば、－ＣＯＯＨ）を含む式Ｉで表される化合物は、本発明に従って、例えば、限定されるものではないが、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩又はアンモニウム塩として使用することができる。そのような塩の例としては、限定されるものではないが、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、又は、アンモニア若しくは有機アミン（例えば、エチルアミン、エタノールアミン、トリエタノールアミン又はアミノ酸）との塩を含む。１以上の塩基性基（即ち、プロトン化され得る基）を含む式Ｉで表される化合物は、本発明に従って、無機酸又は有機酸とのそれらの酸付加塩の形態で、例えば、限定されるものではないが、塩化水素、臭化水素、リン酸、硫酸、硝酸、ベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、シュウ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、酒石酸、乳酸、サリチル酸、安息香酸、ギ酸、プロピオン酸、ピバル酸、ジエチル酢酸、マロン酸、コハク酸、ピメリン酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、スルファミン酸、フェニルプロピオン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、イソニコチン酸、クエン酸、アジピン酸などとの塩の形態で使用することができる。式Ｉで表される化合物がその分子内に酸性基と塩基性基を同時に含む場合、本発明は、上記塩形態に加えて、分子内塩又はベタイン（両性イオン）も包含する。塩は、当業者に既知の慣習的な方法によって、例えば、溶媒若しくは分散剤の中で有機若しくは無機の酸若しくは塩基と組み合わせることによって、又は、別の塩からアニオン交換若しくはカチオン交換によって式Ｉで表される化合物から得ることができる。本発明は、さらにまた、生理的適合性が低いために医薬における使用に直接的には適していないが、例えば、化学反応のための中間体として又は薬学的に許容される塩を調製するための中間体として使用することが可能な式Ｉで表される化合物の全ての塩も包含する。
本開示は、例えば、限定するものではないが、「共結晶（ｃｏ－ｃｒｙｓｔａｌ）」と称され得る１以上の追加の分子成分及び／又はイオン性成分と会合した前記化合物からなる組成物を包含する、式Ｉで表される化合物又はその塩である化合物からなる任意の組成物を包含する。本明細書中で使用されている用語「共結晶」は、２以上の異なる分子成分及び／又はイオン性成分が（一般に化学量論比で）非イオン性相互作用（これは、限定するものではないが、水素結合、双極子－双極子相互作用、双極子－四重極子相互作用又は分散力（ファンデルワールス）を包含する）によって一緒に保持されている固相（結晶質であっても又はなくてもよい）を示している。異種成分の間でプロトンの移動はなく、そして、固相は、単塩でも溶媒和物でもない。共結晶に関する考察は、例えば、「Ｓ． Ａｉｔｉｐａｍｕｌａ ｅｔ ａｌ．， Ｃｒｙｓｔａｌ Ｇｒｏｗｔｈ ａｎｄ Ｄｅｓｉｇｎ， ２０１２， １２（５）， ｐｐ．２１４７－２１５２」の中に見いだすことができる。
さらに、本開示の化合物は、アモルファス形態及び／又は１以上の結晶形態で存在することができ、従って、式Ｉで表される化合物及びそれらの塩の全てのアモルファス形態及び結晶形態及びそれらの混合物は、本開示の範囲内に含まれることが意図されている。さらに、本開示の化合物の一部は、水と溶媒和物（即ち、水和物）を形成し得るか、又は、一般的な有機溶媒と溶媒和物を形成し得る。本開示の化合物のそのような溶媒和物及び水和物（特に、薬学的に許容される溶媒和物及び水和物）は、同様に、そのような化合物の非溶媒和形態及び無水形態とともに、式Ｉによって定義される化合物及び薬学的に許容されるその塩の範囲内に包含される。
従って、式Ｉで表される化合物又はそれらの塩（これは、薬学的に許容されるその塩を包含する）、それらの実施形態、並びに、本明細書中において記載されている及び特許請求されている特定の化合物は、以下のそのような形態が可能である場合は、全ての可能な立体異性体、互変異性体、物理的形態（例えば、アモルファス形態及び結晶形態）、共結晶形態、溶媒和物形態及び水和物形態、並びに、前記形態の任意の組み合わせを包含する。
本開示の別の実施形態は、式Ｉで表される化合物であり、ここで、該化合物又はその塩は、実質的に純粋な形態にある。本明細書中で使用されている場合、「実質的に純粋な」は、式Ｉで表される化合物又はその塩を含む生成物（例えば、該化合物又は塩をもたらす反応混合物から単離された生成物）の、適切には少なくとも約６０重量％、典型的には少なくとも約７０重量％、好ましくは少なくとも約８０重量％、さらに好ましくは少なくとも約９０重量％（例えば、約９０重量％～約９９重量％）、さらに一層好ましくは少なくとも約９５重量％（例えば、約９５重量％～約９９重量％、又は、約９８重量％～１００重量％）及び最も好ましくは少なくとも約９９重量％（例えば、１００重量％）が当該化合物又は塩からなることを意味する。該化合物及び塩の純度のレベルは、高性能液体クロマトグラフィー及び／又は質量分析法又はＮＭＲ技術などの標準的な分析方法を使用して測定することができる。２以上の分析方法を使用して、それらの方法が測定された純度のレベルにおいて実験的に有意な差をもたらす場合、純度の最も高いレベルを与える方法を優先する。純度１００％の化合物又は塩は、標準的な分析法によって測定したときに検出可能な不純物を含んでいない化合物又は塩である。１つ以上の不斉中心を有していて、立体異性体の混合物として存在し得る本発明の化合物に関して、実質的に純粋な化合物は、立体異性体の実質的に純粋な混合物であることができるか又は実質的に純粋な個々の立体異性体であることができる。
本明細書中の式Ｉで表される化合物及び薬学的に許容されるその塩は、ＨＩＶに感染した細胞においてＧＡＧ－ＰＯＬ二量体化を誘発させ、それによって、ＨＩＶナイーブ細胞に対する細胞毒性を伴うことなく、ＨＩＶに感染したＧＡＧ－ＰＯＬ発現細胞を選択的に殺すのに有用であり、これは、本明細書中では、ＴＡＫ（細胞根絶の標的化活性化剤（Ｔａｒｇｅｔｅｄ Ａｃｔｉｖａｔｏｒ ｏｆ Ｃｅｌｌ Ｋｉｌｌ））活性と称され、より具体的には、ＨＩＶ ＴＡＣＫ活性と称される。ＨＩＶ ＴＡＣＫ又はＴＡＣＫは、以前は、小分子活性化細胞根絶（Ｓｍａｌｌ Ｍｏｌｅｃｕｌｅ Ａｃｔｉｖａｔｅｄ Ｃｅｌｌ Ｋｉｌｌ）（ＳＭＡＣＫ）とも称されていた。かくして、式Ｉで表される化合物及び薬学的に許容されるその塩は、以下に対して有用である：
（ｉ） それを必要とするヒト対象者において、ＨＩＶによる感染を治療若しくは予防する方法、又は、ＡＩＤＳ若しくはＡＲＣの発症若しくは進行を治療する、予防する若しくは遅延させる方法であって、該ヒト対象者に有効量の式Ｉで表される化合物又は薬学的に許容されるその塩を投与することを含む、前記方法；
（ｉｉ） それを必要とするヒト対象者において、ＨＩＶに感染した細胞内でＧＡＧ－ＰＯＬ二量体化を誘発させる方法であって、該ヒト対象者に有効量の式Ｉで表される化合物又は薬学的に許容されるその塩を投与することを含む、前記方法；及び／又は、
（ｉｉｉ） ヒト対象者においてＨＩＶナイーブ細胞に対する細胞毒性を伴うことなくＨＩＶに感染したＧＡＧ－ＰＯＬ発現細胞を選択的に殺す方法であって、該ヒト対象者に有効量の式Ｉで表される化合物又は薬学的に許容されるその塩を投与することを含む、前記方法。
さらに、式Ｉで表される化合物及び薬学的に許容されるその塩は、上記の方法（ｉ）、（ｉｉ）又は（ｉｉｉ）のいずれにも有用であり、ヒト対象者にヌクレオシド又はヌクレオチドＨＩＶ逆転写酵素阻害薬、ヌクレオシド逆転写酵素転座阻害薬、非ヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素阻害薬、ＨＩＶインテグラーゼ阻害薬、ＨＩＶ融合阻害薬、ＨＩＶ侵入阻害薬、ＨＩＶ成熟阻害薬及び付着後阻害薬から選択される有効量の１以上の適合性ＨＩＶ抗ウイルス薬を投与することをさらに含む。上記の（ｉ）、（ｉｉ）又は（ｉｉｉ）の方法において、ヒト対象者は、１以上の適合性ＨＩＶ抗ウイルス薬による治療に加えて、式Ｉの化合物又は薬学的に許容されるその塩で治療することができる。
式Ｉで表される化合物及び薬学的に許容されるその塩は、さらにまた、１以上の適合性ＨＩＶ抗ウイルス薬を投与することによってＨＩＶウイルス血症が抑制されているヒト対象者においてＨＩＶウイルス血症の抑制を増強する方法に対しても有用であり、ここで、該方法は、ヒト対象者に有効量の式Ｉで表される化合物又は薬学的に許容されるその塩をさらに投与することを含む。
本開示の別の実施形態は、以下のものを包含する：
（ａ） 有効量の式Ｉで表される化合物又は薬学的に許容されるその塩及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物；
（ｂ） 有効量の式Ｉで表される化合物又は薬学的に許容されるその塩と薬学的に許容される担体を組み合わせる（例えば、混合させる）ことによって調製された生成物を含む医薬組成物；
（ｃ） ＨＩＶ抗ウイルス薬、免疫調節薬及び抗感染薬からなる群から選択される有効量の１以上の適合性抗ＨＩＶ薬をさらに含む、（ａ）又は（ｂ）の医薬組成物；
（ｄ） 前記適合性抗ＨＩＶ薬が、ヌクレオシド又はヌクレオチドＨＩＶ逆転写酵素阻害薬、ヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素転座阻害薬、非ヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素阻害薬、ＨＩＶインテグラーゼ阻害薬、ＨＩＶ融合阻害薬、ＨＩＶ侵入阻害薬、ＨＩＶ成熟阻害薬及び付着後阻害薬からなる群から選択される１以上の抗ウイルス薬から選択される、（ｃ）の医薬組成物；
（ｅ） （ｉ）式Ｉで表される化合物又は薬学的に許容されるその塩、及び、（ｉｉ）ＨＩＶ抗ウイルス薬、免疫調節薬及び抗感染薬からなる群から選択される１以上の適合性抗ＨＩＶ薬、の組み合わせ；ここで、該化合物及び該適合性抗ＨＩＶ薬は、それぞれ、ＨＩＶによる感染の治療若しくは予防に対して、又は、ＡＩＤＳ若しくはＡＲＣの発症若しくは進行の治療、予防若しくは遅延に対して、組み合わせを効果的なものとする量で使用される；
（ｆ） 前記適合性抗ＨＩＶ薬が、ヌクレオシド又はヌクレオチドＨＩＶ逆転写酵素阻害薬、ヌクレオシド逆転写酵素転座阻害薬、非ヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素阻害薬、ＨＩＶインテグラーゼ阻害薬、ＨＩＶ融合阻害薬、ＨＩＶ侵入阻害薬、ＨＩＶ成熟阻害薬及び付着後阻害薬からなる群から選択される抗ウイルス薬である、（ｅ）の組み合わせ；
（ｇ） ＨＩＶに感染した細胞においてＧＡＧ－ＰＯＬ二量体化を誘発させる方法、ＨＩＶナイーブ細胞に対する細胞毒性を伴うことなくＨＩＶに感染したＧＡＧ－ＰＯＬ発現細胞を選択的に殺す方法、及び／又は、ＨＩＶによる感染の治療若しくは予防のための又はＡＩＤＳ若しくはＡＲＣの発症若しくは進行の治療、予防若しくは遅延のための方法であって、そのような治療を必要とする対象者に有効量の式Ｉで表される化合物又は薬学的に許容されるその塩を投与することを含む、方法；
（ｈ） 式Ｉで表される化合物又は薬学的に許容されるその塩が、ヌクレオシド又はヌクレオチドＨＩＶ逆転写酵素阻害薬、ヌクレオシド逆転写酵素転座阻害薬、非ヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素阻害薬、ＨＩＶインテグラーゼ阻害薬、ＨＩＶ融合阻害薬、ＨＩＶ侵入阻害薬、ＨＩＶ成熟阻害薬及び付着後阻害薬から選択される有効量の少なくとも１つの別の適合性ＨＩＶ抗ウイルス薬と組み合わせて投与される、（ｇ）の方法；
（ｉ） （ａ）、（ｂ）、（ｃ）若しくは（ｄ）の医薬組成物又は（ｅ）若しくは（ｆ）の組み合わせを前記対象者に投与することを含む、（ｇ）又は（ｈ）の方法；
（ｊ） （１）対象者におけるＨＩＶに感染した細胞においてＧＡＧ－ＰＯＬ二量体化を誘発させるための、（２）対象者におけるＨＩＶナイーブ細胞に対する細胞毒性を伴うことなくＨＩＶに感染したＧＡＧ－ＰＯＬ発現細胞を選択的に殺すための、（３）対象者におけるＨＩＶによる感染を治療又は予防するための、（４）対象者におけるＡＩＤＳ又はＡＲＣの発症又は進行を治療、予防又は遅延させるための、（５）適合性抗ＨＩＶ薬による治療を受けている対象者におけるＨＩＶウイルス血症の抑制を増強するための、及び／又は、（６）１以上の適合性ＨＩＶ抗ウイルス薬を投与することによってＨＩＶウイルス血症が抑制されている対象者におけるＨＩＶウイルス血症の抑制を増強するための、医薬の製造における式Ｉで表される化合物又は薬学的に許容されるその塩の使用；
（ｋ） （１）ＨＩＶに感染した細胞においてＧＡＧ－ＰＯＬ二量体化を誘発させること、（２）ＨＩＶナイーブ細胞に対する細胞毒性を伴うことなくＨＩＶに感染したＧＡＧ－ＰＯＬ発現細胞を選択的に殺すこと、（３）ＨＩＶによる感染を治療又は予防すること、（４）ＡＩＤＳ又はＡＲＣの発症又は進行を治療、予防又は遅延させること、（５）適合性抗ＨＩＶ薬による治療を受けている対象者におけるＨＩＶウイルス血症の抑制を増強すること、において使用するための、式Ｉで表される化合物又は薬学的に許容されるその塩。
本発明のさらなる実施形態は、先行する段落において記載されている医薬組成物、方法及び使用のそれぞれを包含し、ここで、これらにおいて使用される式Ｉで表される化合物又はその塩は実質的に純粋である。式Ｉで表される化合物又はその塩及び薬学的に許容される担体を含み及び場合により１以上の賦形剤も含んでいてよい医薬組成物に関して、用語「実質的に純粋な」が式Ｉで表される化合物又はその塩自体に関連しているということは理解される。
本開示の別の実施形態は、上記で記載した医薬組成物、方法及び使用であり、ここで、重要なＨＩＶはＨＩＶ－１である。
本発明のさらなる実施形態は、本明細書中に記載されている医薬組成物、方法、医薬、使用及び組み合わせを包含し、ここで、重要なＨＩＶはＨＩＶ－１である。従って、例えば、式Ｉで表される化合物又は薬学的に許容されるその塩を使用する医薬組成物、方法、医薬、使用及び組み合わせのいずれかにおいて、化合物又はその塩は、ＨＩＶ－１に対して有効な量で使用され；そして、１以上の適合性抗ＨＩＶ薬と組み合わせて使用される場合、そのような追加の薬剤は、それぞれ、ヌクレオシド又はヌクレオチドＨＩＶ逆転写酵素阻害薬、ヌクレオシド逆転写酵素転座阻害薬、非－ヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素阻害薬、ＨＩＶインテグラーゼ阻害薬、ＨＩＶ融合阻害薬、ＨＩＶ侵入阻害薬、ＨＩＶ成熟阻害薬及び付着後阻害薬のうちの１以上から選択される適合性ＨＩＶ抗ウイルス薬である。
式Ｉで表される化合物に関して、用語「投与」及びその変形（例えば、化合物を「投与すること」）は、治療又は予防を必要とする個体に該化合物を提供することを意味し、そして、自己投与及び別人物若しくは任意の別の手段による患者への投与の両方を包含する。化合物が１以上の別の活性薬剤（例えば、ＨＩＶ感染又はＡＩＤＳの治療又は予防に有用な抗ウイルス薬）と組み合わせて提供される場合、「投与」及びその変形は、それぞれ、該化合物と別の薬剤を同時に又は異なった時間に提供することを包含するものと理解される。ある組合せからなる薬剤を同時に投与する場合、それらは、単一の組成物に含ませて一緒に投与することができるか、又は、別々に投与することができる。
本明細書中で使用されている場合、用語「組成物」は、特定の成分（類）を含む製品、及び、特定の成分（類）を組み合わせることによって得られる任意の製品を包含することが意図されている。医薬組成物の中に含ませるのに適している成分は、「薬学的に許容される」成分であり、これは、当該成分類が、互いに適合性を有さなくてはならないということ、及び、そのレシピエントに対して有害であってはならないということを意味する。
本明細書中で使用されている用語「対象者（ｓｕｂｊｅｃｔ）」又は「患者（ｐａｔｉｅｎｔ）」は、治療、観察又は実験の対象であったヒト（ｈｕｍａｎ）（又は、「人（ｐｅｒｓｏｎ）」）を意味する。ＨＩＶ ＴＡＣＫ剤で治療される患者の例としては、限定するものではないが、ＨＩＶに感染している患者、並びに／又は、ＨＩＶウイルス量が抑制されている及び／若しくはＨＩＶ ＴＡＣＫ治療の時点で検出できないと考えられるＨＩＶ感染患者を含むことができる。ＨＩＶ ＴＡＣＫ剤で治療される患者には、限定するものではないが、さらに、ＨＩＶ感染の予防のために、又は、感染するのを防ぐためにＨＩＶに潜在的に曝露された後の曝露後予防のために、ＨＩＶ ＴＡＣＫ剤を使用している患者も包含される。
「予防」には、暴露前予防（ＰｒＥＰ）〔即ち、ＨＩＶに感染していないヒトにおけるＨＩＶ感染を予防するために式Ｉで表される化合物又は薬学的に許容されるその塩を使用すること〕、及び、暴露後予防（ＰＥＰ）〔即ち、ＨＩＶに感染するのを防ぐためにＨＩＶに潜在的に曝露された後に式Ｉで表される化合物又は薬学的に許容されるその塩を使用すること〕、のそれぞれが包含される。
本明細書中で使用されている用語「有効量」は、ＨＩＶに感染した細胞においてＧＡＧ－ＰＯＬ二量体化を誘発させ、ＨＩＶナイーブ細胞に対する細胞毒性を伴うことなくＨＩＶに感染したＧＡＧ－ＰＯＬ発現細胞を選択的に殺すのに充分な量の化合物；及び／又は、治療効果を発揮するのに充分な量の化合物、及び／又は、投与後に予防効果を発揮するのに充分な量の化合物、を意味する。「有効量」の一実施形態は「治療有効量」であり、これは、ＨＩＶに感染したＧＡＧ－ＰＯＬ発現細胞を選択的に殺すのに有効な、ＨＩＶ感染の治療に有効な、又は、ＨＩＶに感染した患者におけるＡＩＤＳ若しくはＡＲＣの発症若しくは進行の治療、予防若しくは遅延に有効な、化合物の量である。「有効量」の別の実施形態は「予防有効量」であり、これは、ＨＩＶ感染の予防に有効な、又は、ＨＩＶに感染した患者におけるＡＩＤＳ若しくはＡＲＣの予防に有効な、化合物の量である。有効量が、同時に、治療有効量（例えば、ＨＩＶ感染の治療のための治療有効量）及び予防有効量（例えば、ＨＩＶに感染した対象者におけるＡＩＤＳ又はＡＲＣを発症するリスクの予防又は低減のための予防有効量）の両方であり得ることは、理解される。
本発明の併用療法において、有効量は、個々の薬剤それぞれについてであり得るか、又は、全体としてのその組み合わせについてであり得る。ここで、当該組み合わせで投与される全ての薬剤の量は、全体として有効であるが、ここで、組み合わせの成分の薬剤は、それが単独で投与された場合にその成分の薬剤に関して有効であると考えられるものに関して、個別的に有効量で存在していてもよく又は個別的に有効量で存在していなくてもよい。
本発明の方法（即ち、ＨＩＶに感染したＧＡＧ－ＰＯＬ発現細胞を選択的に殺すこと、ＨＩＶによる感染の治療、ＨＩＶ感染の予防、又は、ＡＩＤＳ若しくはＡＲＣの発症若しくは進行の治療、予防若しくは遅延）において、本発明の化合物又はその塩は、活性薬剤とその薬剤の作用部位との接触をもたらす手段によって投与することができる。それらは、個々の治療薬として又は治療薬の組み合わせにおいて、医薬品と組み合わせて使用するために利用可能な慣習的な手段によって投与することができる。化合物は、それ自体で投与することが可能であるが、典型的には選択された投与経路及び標準的な薬務に基づいて選択された製薬用担体と一緒に投与される。本発明の化合物は、例えば、有効量の化合物と慣習的な無毒性の薬学的に許容される担体、アジュバント及びビヒクルを含む医薬組成物の単位用量の形態で、経口的に（例えば、錠剤又はカプセルによって）、非経口的に（これは、皮下注射、静脈内、筋肉内又は胸骨内への注射又は注入技術を包含する）、吸入スプレーによって、又は、直腸に投与することができる。化合物は、さらにまた、有効量の化合物又は化合物の医薬組成物を長期間にわたって提供するように適合させた移植可能な薬物送達デバイスを介して投与することもできる。
製剤
経口投与に適した固体調製物（例えば、粉末、丸剤、カプセル及び錠剤）は、当技術分野で知られている技術に従って調製することができ、そして、デンプン、糖、カオリン、滑沢剤、結合剤、崩壊剤などの固体賦形剤を使用することができる。経口投与に適した液体調製物（例えば、懸濁液、シロップ、エリキシルなど）は、当技術分野で知られている技術に従って調製することができ、そして、水、グリコール、油、アルコールのような通常の媒体のいずれかを使用することができる。非経口用組成物は、当技術分野で知られている技術に従って調製することができ、そして、典型的には、担体として滅菌水を使用し、及び、場合により溶解助剤のような別の成分を使用する。注射可能な溶液は、当技術分野で知られている方法に従って調製することができ、ここで、その担体は、生理食塩水、グルコース溶液、又は、生理食塩水とグルコースの混合物を含む溶液を含む。移植可能な組成物は、当技術分野で知られている方法に従って調製することができ、ここで、その担体は、ポリマー及び適切な賦形剤と一緒に活性化学成分を含んでおり、又は、薬物送達のための移植可能なデバイスを利用する。本発明で使用するための医薬組成物の調製において使用するのに適した方法及び組成物において使用するのに適した成分に関するさらなる説明は、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ － Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ， ２２ｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ， ｐｕｂｌｉｓｈｅｄ ｂｙ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ ａｎｄ Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ Ｃｏｌｌｅｇｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ ａｔ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ， ２０１２， ＩＳＢＮ ９７８ ０ ８５７１１－０６２－６」及び以前の版において提供されている。
薬物の過飽和及び／又は急速な溶解をもたらす式Ｉで表される化合物の製剤を利用して、経口薬物の吸収を促進することができる。薬物の過飽和及び／又は急速な溶解を引き起こすための製剤のアプローチとしては、限定するものではないが、ナノ粒子系、アモルファス系、固溶体、固体分散体及び脂質系を含む。それらを調製するためのそのような製剤アプローチ及び技術は、当技術分野において知られている。例えば、固体分散体は、概説（例えば、「Ａ．Ｔ．Ｍ．Ｓｅｒａｊｕｄｄｉｎ，Ｊ Ｐｈａｒｍ Ｓｃｉ，８８：１０，ｐｐ．１０５８－１０６６（１９９９）」）に記載されているような賦形剤及びプロセスを使用して調製することができる。摩砕と直接合成の両方に基づくナノ粒子系は、「Ｗｕら（Ｆ．Ｋｅｓｉｓｏｇｌｏｕ，Ｓ．Ｐａｎｍａｉ，Ｙ．Ｗｕ，Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｒｅｖｉｅｗｓ，５９：７ ｐｐ．６３１－６４４ （２００７））」のような概説にも記載されている。
式Ｉで表される化合物は、例えば、単回投与又は分割投与で、１日当たり、又は、適切な場合には別の時間間隔で、哺乳動物（例えば、ヒト）の体重１ｋｇ当たり、１～２０ｍｇ、若しくは、１～１０ｍｇ、若しくは、約５ｍｇの投与量範囲で投与することができる。式Ｉで表される化合物は、単回投与又は分割投与で、１日当たり、０．００１～２０００ｍｇの投与量範囲で投与することができる。投与量範囲の例は、１日当たり０．０１～１５００ｍｇ、又は、１日当たり０．１～１０００ｍｇであり、これは、単回投与又は分割投与で経口的に又は別の投与経路を介して投与される。
経口投与経路（例えば、錠剤又はカプセル）又は別の投与経路の場合、その投薬単位は、１００～１５００ｍｇの有効成分を含むことができ、例えば、治療を受ける患者への投与量を症状に合わせて調節するために、限定するものではないが、１００、１５０、２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０、５００、６００、７００、８００、９００、１０００、１１００、１２００、１３００、１４００又は１５００ｍｇの有効成分を含むことができる。さらに、化合物は、即時放出又は改変された放出（例えば、持続放出又は制御放出）のための経口用製剤に製剤することができる。式Ｉで表される化合物が塩として投与される場合、ミリグラム又はグラムでの化合物の量への言及は、該化合物の遊離形態（即ち、非塩形態）に基づいている。
毎日の投与は、任意の適切な投与経路を介することができるが、好ましくは、経口投与を介し、そして、単回投与であることができるか、又は、各２４時間の期間内で時間をずらした複数回投与であることができる（分割された１日用量）。各用量は、必要に応じて、１以上の投与単位を使用して投与することができる。
任意の特定の患者に関する特定の用量レベル及び投与頻度は、変化することができ、そして、種々の要因（例えば、使用される特定の化合物の活性、その化合物の代謝安定性及び作用の長さ、年齢、体重、一般的な健康状態、性別、食事、投与方法及び投与時間、排出速度、薬物の組み合わせ、特定の症状の重症度、及び、治療を受けている宿主）に依存する。場合により、化合物の効力又は個々の反応に応じて、所与の用量から上向き又は下向きに逸脱することが必要であり得る。投与量及び投与頻度は、そのような要因を考慮した担当の臨床医の判断によって調節される。
「抗ＨＩＶ薬」は、ＨＩＶの阻害、ＨＩＶ感染の治療若しくは予防、及び／又は、ＡＩＤＳ若しくはＡＲＣの発症若しくは進行の治療、予防若しくは遅延において直接的又は間接的に有効である任意の薬剤である。抗ＨＩＶ薬は、ＨＩＶ感染若しくはＡＩＤＳ及び／又はそれらから生じる若しくはそれらに関連する疾患若しくは症状の発症若しくは進行を治療する、予防する又は遅延させるのに有効であると理解される。本開示は、さらに、１以上の適合性抗ＨＩＶ薬（即ち、ＨＩＶプロテアーゼ阻害薬を除く抗ＨＩＶ薬）と一緒の式Ｉで表される化合物又は薬学的に許容されるその塩の使用を対象とする。例えば、式Ｉで表される化合物は、ＨＩＶ抗ウイルス薬、免疫調節薬、抗感染薬又はＨＩＶ感染若しくはＡＩＤＳの治療に有用なワクチンから選択される有効量の１以上の適合性抗ＨＩＶ薬と組み合わせて投与することができる。本開示の化合物と組み合わせて使用するのに適した適合性ＨＩＶ抗ウイルス薬としては、限定されるものではないが、以下の表Ａにおいて挙げられているものを含む：
Figure 2022508380000008

Figure 2022508380000009

本発明の化合物と適合性抗ＨＩＶ薬の組み合わせの範囲は、表Ａ中に挙げられているＨＩＶ抗ウイルス剤には限定されず、原則として、ＨＩＶ、ＡＩＤＳ又はＡＲＣの治療又は予防に有用な任意の医薬組成物（但し、ＨＩＶプロテアーゼ阻害薬は除く）との任意の組み合わせを包含することは理解される。適合性ＨＩＶ抗ウイルス薬及び別の活性薬は、典型的には、これらの組み合わせにおいて、当技術分野で報告されているそれらの慣習的な投与量範囲及びレジメンで、例えば、現在の「Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ’Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ，Ｔｈｏｍｓｏｎ ＰＤＲ，７０ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ（２０１６），Ｍｏｎｔｖａｌｅ，ＮＪ：ＰＤＲ Ｎｅｔｗｏｒｋ」又はその以前の版に記載されている投与量で使用される。これらの組み合わせにおける本開示の化合物の投与量範囲は、上記で記載した投与量範囲と同じであり得る。
本発明の化合物は、さらにまた、抗ウイルス化合物に関するスクリーニングアッセイの調製及び実行においても有用である。例えば、本発明の化合物は、より強力な抗ウイルス化合物に関する優れたスクリーニングツールである酵素変異体を単離するのに有用である。さらに、本発明の化合物は、ＧＡＧ－ＰＯＬ内の逆転写酵素領域への別の抗ウイルス薬の結合部位を、例えば競合阻害によって確立又は確認するのに有用である。
以下の頭字語と略語は、下記に示されている意味を有する：
Figure 2022508380000010

Figure 2022508380000011


Figure 2022508380000012


Figure 2022508380000013

本発明の化合物を調製するためのいくつかの方法が、以下のスキーム及び実施例に記載されている。出発物質及び中間体は、購入したか、又は、既知の手順を使用して若しくは以下の５つの中間体（Ａ、Ｂ、Ｃ、ＡＢ、及び、ＢＣ）のセクションに示されているようにして製造した。式Ｉで表される化合物への頻繁に適用される経路は、以下のスキームに記載されている。
スキーム１
Figure 2022508380000014
スキーム１は、式Ｉで表される化合物を調製するための方法を表している。中間体ＡＢは、中間体ＡＢのセクションに示されている手順を用いて調製する。適切なピリミドンベンジル型アルコール又はハロゲン化物（中間体Ｃ）を使用したミツノブ反応又はアルキル化によって、中間体ＡＢＣが得られる。中間体Ｃは、通常、スキーム１においてＺとして示されている保護されたピリミドン部分を有している。Ｃの合成は、中間体Ｃのセクションに示されている。得られた中間体ＡＢＣは、場合により、付加的な修飾に付し、続いて、脱保護段階に付して、式Ｉで表される化合物を得ることができる。
スキーム２
Figure 2022508380000015
スキーム２は、式Ｉで表される化合物を調製するための別の方法を示している。フェノールＡ（市販されているか、又は、中間体Ａのセクションの手順を使用して調製した）と中間体ＢＣ（中間体ＢＣのセクションに示されている手順で製造した）の間のＳＮＡｒ反応を使用して、中間体ＡＢＣを製造する。ピリミドンＣ環は、一般に、メチル基又はＰＭＢ基のような保護基（ＰＧ’）で保護する。次いで、得られた中間体ＡＢＣは、場合により、付加的な修飾に付し、続いて、脱保護段階に付して式Ｉで表される化合物を得ることができる。
湿気又は空気に感応性を示す反応は、無水溶媒及び無水試薬を使用して、窒素下又はアルゴン下で実施した。マイクロ波照射を使用して実施された反応は、通常、Ｅｍｒｙｓ Ｏｐｔｉｍｉｚｅｒ（製造元：Ｐｅｒｓｏｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）又はＩｎｉｔｉａｔｏｒ（製造元：Ｂｉｏｔａｇｅ）を使用して実施した。溶液の濃縮は、減圧下、ロータリーエバポレーター上で実施した。
反応の進行は、分析用薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）〔これは、通常、以下のものを用いて実施される：Ｅ．ＭｅｒｃｋプレコートＴＬＣプレート、シリカゲル６０Ｆ－２５４、層厚０．２５ｍｍ〕又は分析用液体クロマトグラフィー－質量分析（ＬＣ－ＭＳ）のいずれかによって確認した。典型的には、使用した分析用ＬＣ－ＭＳシステムは、オートサンプラーを有するＡｇｉｌｅｎｔ １１００シリーズ ＨＰＬＣを使用した陽イオン検出モードでのエレクトロスプレーイオン化を備えたＷａｔｅｒｓ ＺＱＴＭプラットフォームからなった。カラムは、通常、Ｗａｔｅｒｓ Ｘｔｅｒｒａ ＭＳ Ｃ１８、３．０×５０ｍｍ、５μｍ、又は、Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ（登録商標）ＢＥＨ Ｃ１８ １．０×５０ｍｍ、１．７μｍであった。流量は、１ｍＬ／分であり、注入量は、１０μＬであった。ＵＶ検出は、２１０－４００ｎｍの範囲であった。移動相は、溶媒Ａ（水＋０．０５％ＴＦＡ）と溶媒Ｂ（アセトニトリル＋０．０５％ＴＦＡ）からなり、勾配は以下のとおりであった：０．７分間１００％溶媒Ａ、３．７５分間かけて１００％溶媒Ｂに変更、１．１分間維持、次に、０．２分間かけて１００％溶媒Ａに復帰。ＬＣ／ＭＳの測定は、ＴＵＶ及びＭＳ検出器とＷａｔｅｒｓ ＳＱＤ質量分析計を備えたＷａｔｅｒｓ Ｃｌａｓｓｉｎｇ Ａｑｕｉｔｙシステム、Ｓｈｉｍａｄｚｕ ２０１０若しくは２０２０質量分析計を備えたＳｈｉｍａｄｚｕ ２０ＵＶ２５４及び２２０ｎＭ、又は、ＤＡＤ／ＥＬＳＤ及びＧ６１１０ＭＳＤを備えたＡｇｉｌｅｎｔ １２００ＨＰＬＣで、以下の条件のうちの１つを使用して実施した：（１）Ａｓｃｅｎｔｉｓ Ｅｘｐｒｅｓｓ Ｃ１８（３×５０ｍｍ） ２．７μｍカラム、使用した移動相：Ａ：水中０．０５％トリフルオロ酢酸及びＢ：アセトニトリル中０．０５％トリフルオロ酢酸を含む、勾配：６分間かけて９０：１０（Ａ：Ｂ）→５：９５（Ａ：Ｂ）、流量１．８ｍＬ／分、ＵＶ検出２１０ｎｍ；（２）Ａｑｕｉｔｙ ＢＥＨ Ｃ１８、（１．０×５０ｍｍ） １．７μｍカラム、使用した移動相：Ａ：水中０．０５％トリフルオロ酢酸及びＢ：アセトニトリル中０．０５％トリフルオロ酢酸を含む、勾配：２分間かけて９０：１０（Ａ：Ｂ）→５：９５（Ａ：Ｂ）、流量０．３ｍＬ／分、ＵＶ検出２１５ｎｍ；（３）Ａｇｉｌｅｎｔ ＹＭＣ Ｊ’Ｓｐｈｅｒｅ Ｈ－８０（３×５０ｍｍ） ５μｍカラム、使用した移動相：Ａ：水中０．１％トリフルオロ酢酸及びＢ：アセトニトリルを含む、勾配：３．６分間かけて９５：５（Ａ：Ｂ）→０：１００（Ａ：Ｂ）、及び、０．４分間０：１００（Ａ：Ｂ）、流量１．４ｍＬ／分、ＵＶ検出２５４及び２２０ｎｍ、並びに、Ａｇｉｌｅｎｔ １１００四重極質量分析計；（４）Ａｇｉｌｅｎｔ ＴＣ－Ｃ１８（２．１×５０ｍｍ） ５μｍカラム、使用した移動相：Ａ：水中０．０３７５％トリフルオロ酢酸及びＢ：アセトニトリル中０．０１８７５％トリフルオロ酢酸を含む、勾配：０．４分９０：１０（Ａ：Ｂ）から３分間かけて９０：１０→０：１００（Ａ：Ｂ）及び０．６分間１０：９０（Ａ：Ｂ）、流量０．８ｍＬ／分、ＵＶ検出２５４及び２２０ ｎｍ、並びに、Ａｇｉｌｅｎｔ ６１１０四重極質量分析計。
分取ＨＰＬＣ精製は、通常、質量分析指向システム（ｍａｓｓ ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｒｙ ｄｉｒｅｃｔｅｄ ｓｙｓｔｅｍ）又は非質量誘導システム（ｎｏｎ－ｍａｓｓ ｇｕｉｄｅｄ ｓｙｓｔｅｍ）のいずれかを使用して実施した。通常、それらは、以下のものからなるＬＣ－ＭＳシステムで構成された「Ｗａｔｅｒｓ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ Ｗｏｒｋｓｔａｔｉｏｎ」で実施した：Ｅｌｅｃｔｒｏｓｐｒａｙ Ｉｏｎｉｚａｔｉｏｎを備えたＷａｔｅｒｓ ＺＱＴＭ ｓｉｎｇｌｅ ｑｕａｄ ＭＳ ｓｙｓｔｅｍ、Ｗａｔｅｒｓ ２５２５ Ｇｒａｄｉｅｎｔ Ｐｕｍｐ、Ｗａｔｅｒｓ ２７６７ Ｉｎｊｅｃｔｏ／Ｃｏｌｌｅｃｔｏｒ、Ｗａｔｅｒｓ ９９６ ＰＤＡ Ｄｅｔｅｃｔｏｒ、ＭＳ条件波以下のとおりである：１５０－７５０ａｍｕ、Ｐｏｓｉｔｉｖｅ Ｅｌｅｃｔｒｏｓｐｒａｙ、Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ Ｔｒｉｇｇｅｒｅｄ ｂｙ ＭＳ、及び、Ｗａｔｅｒｓ ＳＵＮＦＩＲＥ（登録商標） Ｃ－１８ ５ミクロン、３０ｍｍ（ｉｄ）×１００ｍｍカラム。移動相は、０．１％ＴＦＡを含む水の中のアセトニトリル（１０－１００％）の混合物で構成されていた。流量は、５０ｍＬ／分に維持され、注入量は、１８００μＬであり、及び、ＵＶ検出範囲は、２１０－４００ｎｍであった。使用した代替の分取ＨＰＬＣシステムは、「Ｇｉｌｓｏｎ Ｗｏｒｋｓｔａｔｉｏｎ」であり、これは、Ｇｉｌｓｏｎ ＧＸ－２８１ Ｉｎｊｅｃｔｏｒ／Ｃｏｌｌｅｃｔｏｒ、Ｇｉｌｓｏｎ ＵＶ／ＶＩＳ－１５５ Ｄｅｔｅｃｔｏｒ、Ｇｉｌｓｏｎ ３３３ ａｎｄ ３３４ Ｐｕｍｐｓで構成され、以下のものから選択されるカラムを備えていた：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘｄ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８（１５０ｍｍ×３０ｍｍ×４ミクロン）、ＹＭＣ－Ａｃｔｕｓ Ｐｒｏ Ｃ１８（１５０ｍｍ×３０ｍｍ×５ミクロン）、Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８（１５０ｍｍ×２５ｍｍ×５ミクロン）、Ｂｏｓｔｏｎ Ｇｒｅｅｎ ＯＤＳ（１５０ｍｍ×３０ｍｍ×５ミクロン）、ＸＳＥＬＥＣＴ Ｃ１８（１５０ｍｍ×３０ｍｍ×５ミクロン）、及び、Ｗａｔｅｒｓ ＸＳＥＬＥＣＴ Ｃ１８（１５０ｍｍ×３０ｍｍ×５ミクロン）。条件には、高ｐＨ（溶離液 ０－１００％アセトニトリル／水（０．１％ｖ／ｖ １０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３又は０．０５％ ＮＨ４ＯＨを含む））又は低ｐＨ（溶離液 ０－９５％アセトニトリル／水（０．１％ｖ／ｖ ＴＦＡを含む））のいずれかが含まれていた。注入量は、１０００－８０００μＬの範囲であり、ＵＶ検出範囲は、２１０－４００ｎｍであった。移動相の勾配は、個々の化合物に対して最適化した。
フラッシュクロマトグラフィーは、通常、記載されているサイズのプレパックカートリッジ内のシリカゲル（３２－６３μｍ、６０Å細孔径）において、以下のもののいずれかを用いて実施した：Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標） Ｆｌａｓｈ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ ａｐｐａｒａｔｕｓ （Ｄｙａｘ Ｃｏｒｐ．）、ＩＳＣＯ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標） Ｒｆ ａｐｐａｒａｔｕｓ、又は、ＩＳＣＯ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標） Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ ＸＬ。
ＳＦＣキラル分割は、Ｓｅｐｉａｔｅ Ｐｒｅｐ ＳＦＣ １００、Ｍｕｌｔｉｇｒａｍ ＩＩ （ＭＧ ＩＩ）、ＴＨＡＲ８０ ｐｒｅｐ ＳＦＣ、又は、Ｗａｔｅｒｓ ＳＦＣ （８０、２００、又は、３５０）において、以下の条件を使用して実施した：キラル方法Ａ：ＡＤ－Ｈカラム、１５％エタノール／ＣＯ２；キラル方法Ｂ：ＡＤ－Ｈカラム、２０％ＩＰＡ／ＣＯ２；キラル方法Ｃ：ＡＳ－Ｈカラム、２０％ＭｅＯＨ／ＣＯ２；キラル方法Ｄ：ＡＤ－Ｈカラム、２０％エタノール／ＣＯ２；キラル方法Ｅ：Ｌｕｘ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－４カラム、３０％エタノール／ＣＯ２；キラル方法Ｆ：ＩＡカラム、１５％エタノール／ＣＯ２；キラル方法Ｇ：ＩＡカラム、４０％メタノール／ＣＯ２；キラル方法Ｈ：ＡＤ－Ｈカラム、１０％メタノール／ＣＯ２；キラル方法Ｉ：ＡＤ－Ｈカラム、３０％エタノール／ＣＯ２；キラル方法Ｊ：ＡＤ－Ｈカラム、４０％エタノール／ＣＯ２；及び、キラル方法Ｋ：ＩＧカラム、１２％メタノール／ＣＯ２。キラル分析クロマトグラフィーは、最も一般的には、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標） ＡＳカラム（２５０×４．６ｍｍ）、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＡＤカラム（２５０×４．６ｍｍ）、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）ＯＤカラム（２５０×４．６ｍｍ）、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）ＩＡカラム（２５０×４．６ｍｍ）又はＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）ＯＪカラム（２５０×４．６ｍｍ）（Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ， Ｌｔｄ．）のうちの１つで、記載されているパーセントのヘキサン中エタノール（％Ｅｔ／Ｈｅｘ）又はヘプタン中イソプロパノール（％ＩＰＡ／Ｈｅｐ）をイソクラチック溶媒系として使用して実施した。キラル分取クロマトグラフィーは、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＳカラム（２０×２５０ｍｍ）、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤカラム（２０×２５０ｍｍ）、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）ＯＤカラム（２０×２５０ｍｍ）、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）ＩＡカラム（２０×２５０ｍｍ）、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）ＯＪカラム（２０×２５０ｍｍ）（Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ， Ｌｔｄ．）のうちの１つで、キラル分析クロマトグラフィーに対して認定された所望のイソクラチック溶媒系を用いて、又は、超臨界流体（ＳＦＣ）条件によって、実施した。
プロトン又は１Ｈ ＮＭＲは、Ｖａｒｉａｎ ４００ ＡＴＢ ＰＦＧ ５ｍｍ、Ｎａｌｏｒａｃ ＤＢＧ４００－５若しくはＮａｌｏｒａｃ ＩＤＧ４００－５プローブを備えたＶａｒｉａｎ Ｕｎｉｔｙ－Ｉｎｏｖａ ４００ ＭＨｚ ＮＭＲ分光計、Ａｕｔｏ Ｘ ＩＤ ＰＦＧプローブ５ｍｍを備えたＶａｒｉａｎ－４００ＭＨｚ ＭＲ分光計、ＰＦＧ ４Ｎｕｃプローブ５ｍｍを備えたＶａｒｉａｎ ４００ＭＨｚ ＶＮＭＲＳ分光計、又は、ＰＡＢＢＯプローブ５ｍｍを備えたＢｒｕｋｅｒ ＡｖａｎｃｅＩＩＩ ５００ＭＨｚ分光計を、別途明示されていない限り、標準的な分析技術に従って使用して、取得した。そして、スペクトル分析の結果が報告されている。１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、別途示されていない限り、ＣＤＣｌ３溶液中で取得した。化学シフトは、百万分率（ｐｐｍ）で報告された。テトラメチルシラン（ＴＭＳ）をＣＤ３Ｃｌ溶液における内部標準として使用し、残留ＣＨ３ＯＨピーク又はＴＭＳをＣＤ３ＯＤ溶液における内部標準として使用した。結合定数（Ｊ）は、ヘルツ（Ｈｚ）で報告された。
化合物の中のキラル中心が「Ｓ」立体配置若しくは「Ｒ」立体配置で存在し得るか又はそれら両方の混合物として存在し得るということは理解される。分子内で、キラル中心から直線として描かれた各結合は、別途示されていない限り、（Ｒ）立体異性体及び（Ｓ）立体異性体のそれぞれ並びにそれらの混合物を包含する。実施例１７、１８、２８－３６、４３、４４、５３及び５４の化合物は、キラル中心を含む。実施例１７、１８、２８－３６、４３、４４、５３及び５４のそれぞれで製造された異性体混合物を分離させて、実施例において実施した分離に由来する観察されたそれらの溶出する順番に基づいて、異性体Ａ（速く溶出する異性体）及び異性体Ｂ（遅く溶出する異性体）の一方又は両方が得られた。分離された異性体の溶出時間及び／又は溶出順序は、本明細書中で採用されている条件とは異なる条件下で実施された場合、異なる可能性がある。実施例１７、１８、２８－３６、４３、４４、５３及び５４の「Ａ」及び／又は「Ｂ」の分離された立体異性体のそれぞれにおけるキラル中心の絶対立体化学（Ｒ又はＳ）は、確認されておらず、「Ａ」及び「Ｂ」は、実施された精製条件から生じる溶出順序を示しているのみである。星印「＊」は、キラル中心を示すために、実施例の化合物の関連する化学構造図で使用することができる。
Figure 2022508380000016
中間体Ａセクション
中間体Ａ０１
Figure 2022508380000017
３－（ジフルオロメチル）－５－ヒドロキシベンゾニトリル
段階１： ３－クロロ－５－（（４－メトキシベンジル）オキシ）ベンゾニトリル
３－クロロ－５－ヒドロキシベンゾニトリル（３０ｇ、０．２０ｍｏｌ）のＡＣＮ（３００ｍＬ）中の溶液に、ＰＭＢＣｌ（３４ｇ、０．２１ｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（５５ｇ、０．４ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、混合物を７０℃で４時間撹拌した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカでのフラッシュクロマトグラフィー（２％ＥｔＯＡｃ／Ｐ．Ｅ．）で精製して、標題化合物が得られた。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.33 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.23 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 6.94 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 5.00 (s, 2H), 3.83(s, 3H)。
段階２： ３－（（４－メトキシベンジル）オキシ）－５－ビニルベンゾニトリル
３－クロロ－５－（（４－メトキシベンジル）オキシ）ベンゾニトリル（５０ｇ、０．１８ｍｏｌ）のジオキサン／Ｈ２Ｏ（４００ｍＬ／８０ｍＬ）中の溶液に、ビニルトリフルオロホウ酸カリウム（２５ｇ、０．１８ｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（５０ｇ、０．３６ｍｏｌ）、Ｘ－Ｐｈｏｓ（１７ｇ、３６ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＯＡｃ）２（４．１ｇ、１８ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下で添加し、混合物を８０℃で２時間撹拌した。室温に冷却した後、得られた混合物を濾過し、ＥｔＯＡｃ（３×４００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカでのフラッシュクロマトグラフィー（１－２％ＥｔＯＡｃ／Ｐ．Ｅ．）で精製して、標題化合物が得られた。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.34 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.28 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.09 (s, 1H), 6.93 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 6.63 (dd, J= 17.6, 12.0 Hz, 1H), 5.78 (d, J= 17.6 Hz, 1H), 5.38 (d, J= 12.0 Hz, 1H), 5.01 (s, 2H), 3.82 (s, 3H)。
段階３： ３－ホルミル－５－（（４－メトキシベンジル）オキシ）ベンゾニトリル
化合物３－（（４－メトキシベンジル）オキシ）－５－ビニルベンゾニトリル（２８ｇ、０．１ｍｏｌ）のジオキサン／Ｈ２Ｏ（１８０ｍＬ／６０ｍＬ）中の攪拌溶液に、２，６－ルチジン（２２ｇ、０．２ｍｏｌ）、ＯｓＯ４（１．３ｇ、５ｍｍｏｌ）及びＮａＩＯ４（４３ｇ、０．２ｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で３時間撹拌した。反応が完了した時点で、その混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出した。有機層を水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカでのフラッシュクロマトグラフィー（２－１０％ＥｔＯＡｃ／Ｐ．Ｅ．）で精製して、標題化合物が得られた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.95 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.37 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 6.93 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 5.14 (s, 2H), 3.73 (s, 3H)。
段階４： ３－（ジフルオロメチル）－５－（（４－メトキシベンジル）オキシ）ベンゾニトリル
３－ホルミル－５－（（４－メトキシベンジル）オキシ）ベンゾニトリル（２２ｇ、８２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２５０ｍＬ）中の攪拌溶液に、Ｎ２雰囲気下、０℃で、ＤＡＳＴ（１０６ｇ、０．６ｍｏｌ）を添加し、次いで、混合物を室温で３時間撹拌した。反応が完了した時点で、その混合物を水でクエンチし、ＤＣＭ（３×２００ｍＬ）で抽出した。有機層を水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、標題化合物が得られた。
段階５： ３－（ジフルオロメチル）－５－ヒドロキシベンゾニトリル
３－（ジフルオロメチル）－５－（（４－メトキシベンジル）オキシ）ベンゾニトリル（２３．７ｇ、８２ｍｍｏｌ）のＴＦＡ／ＴＦＡＡ（１００ｍＬ／５０ｍＬ）中の溶液を１１０℃で３時間撹拌した。反応が完了したとき、得られた混合物を飽和水性ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）でクエンチした、ＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、標題化合物が得られた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.66 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 6.97 (t, J= 56.0 Hz, 1H)。
中間体Ａ０２
Figure 2022508380000018
段階１： ５－ホルミル－２－メチルベンゾニトリル
窒素の不活性雰囲気でパージ及び維持された２０Ｌ容４つ口丸底フラスコの中に、５－ブロモ－２－メチルベンゾニトリル（７５０ｇ、３８．２６ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（６Ｌ）中の溶液を入れ、ｎ－ＢｕＬｉ（１．５４Ｌ、３８．２６ｍｏｌ）を－７８℃で滴下して加え、得られた溶液を３０分間撹拌し、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２９５ｇ、４．０４ｍｏｌ、１．０５当量）を滴下して加えた。次いで、反応混合物を液体窒素浴の中で－７８℃で３０分間撹拌し、次いで、飽和水性ＮＨ４Ｃｌ（５Ｌ）を添加することによりクエンチした。得られた溶液をＥｔＯＡｃ（３×５Ｌ）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、標題化合物が得られた。
段階２： ３－ブロモ－５－ホルミル－２－メチルベンズアミド
窒素の不活性雰囲気でパージ及び維持された３Ｌ容４つ口丸底フラスコの中に、５－ホルミル－２－メチルベンゾニトリル（２４５ｇ、１．６９ｍｏｌ）の硫酸（９８０ｍＬ）中の溶液を入れ、反応混合物を６０℃で撹拌し、１－ブロモピロリジン－２，５－ジオン（３００ｇ、１．６９ｍｏｌ）を３回に分けて加えた。得られた溶液を６０℃で３０分間撹拌した。次いで、反応物を５Ｌの水／氷を加えることによりクエンチし、１時間撹拌した。固形物を濾過により収集し、減圧下で乾燥させて、標題化合物が得られた。これは、次の段階でそのまま使用した。
段階３： ３－ブロモ－５－ホルミル－２－メチルベンゾニトリル
窒素の不活性雰囲気でパージ及び維持された２０Ｌ容４つ口丸底フラスコの中に、３－ブロモ－５－ホルミル－２－メチルベンズアミド（５００ｇ、２．０７ｍｏｌ）のジクロロメタン（１０Ｌ）中の溶液、ピリジン（５２４．５ｇ、６．６３ｍｏｌ）を入れた。得られた溶液を０℃で撹拌しながら、２，２，２－トリフルオロアセテート（１３０５ｇ、６．２１ｍｏｌ）を滴下して加えた。得られた溶液を室温で３０分間撹拌し、次いで、水／氷（５Ｌ）でクエンチし、ＤＣＭ（３×５Ｌ）で抽出した。有機層を合し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカでのフラッシュクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、標題化合物が得られた。
段階４： ３－ブロモ－５－（ジフルオロメチル）－２－メチルベンゾニトリル
３－ブロモ－５－ホルミル－２－メチルベンゾニトリル（３６０ｇ、１．６１ｍｏｌ）のジクロロメタン（５．４Ｌ）中の溶液に、ＤＡＳＴ（２６０ｇ、１．６１ｍｏｌ、１．００当量）を室温で滴下して加えた。得られた溶液を室温で１時間撹拌し、次いで、水／氷（３Ｌ）でクエンチした。得られた溶液をＤＣＭ（３×５Ｌ）で抽出した。その有機層を合し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、標題化合物が得られた。これは、次の段階でそのまま使用した。
段階５： ５－（ジフルオロメチル）－３－ヒドロキシ－２－メチルベンゾニトリル
３－ブロモ－５－（ジフルオロメチル）－２－メチルベンゾニトリル（３２０ｇ、１．３０ｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（１．６Ｌ）中の溶液に、ＫＯＨ（１４６ｇ、２．６０ｍｏｌ）の水（１．６Ｌ）中の溶液、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（６７ｇ、６４．９２ｍｍｏｌ）及び２－ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル（５５ｇ、１２９．５３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を窒素（３×）でパージし、９０℃で１時間撹拌し、次いで、氷水（４Ｌ）とＥｔＯＡｃ（３×２Ｌ）との間で分配させた。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。その残渣をシリカでのフラッシュクロマトグラフィー（３３％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、標題化合物が得られた。
MS: 182 (M+1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.65 (s, 1H), 7.42 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.99 (s, 1H), 2.34 (d, J = 1.3 Hz, 3H)。
中間体Ａ０３
Figure 2022508380000019
５－ブロモ－２－クロロ－３－ヒドロキシベンゾニトリル
段階１： ２－アミノ－５－ブロモ－３－フルオロベンゾニトリル
２－アミノ－３－フルオロベンゾニトリル（１０ｇ、７３．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の攪拌溶液に、ＮＢＳ（１３．０７ｇ、７３．５ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を０℃で１２時間撹拌した。反応が完了した時点で、反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈した。そして、形成された沈澱物を濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮して、標題化合物が得られた。
MS: 215 及び 217 (M+1)。
段階２： ５－ブロモ－２－クロロ－３－フルオロベンゾニトリル
ＡＣＮ（８０ｍＬ）中の２－アミノ－５－ブロモ－３－フルオロベンゾニトリル（９ｇ、４１．９ｍｍｏｌ）、塩化銅（Ｉ）（１２．４３ｇ、１２６ｍｍｏｌ）及び塩化銅（ＩＩ）（１９．７０ｇ、１４６ｍｍｏｌ）の混合物に、０℃で、亜硝酸ｔｅｒｔ－ブチル（１９．９１ｍＬ、１６７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を２５℃で６時間撹拌した。混合物を水（１５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（３×５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカでのフラッシュクロマトグラフィー（１０－１００％ＥｔＯＡｃ／Ｐ．Ｅ．）で精製して、標題化合物が得られた。
段階３： ５－ブロモ－２－クロロ－３－（（４－メトキシベンジル）オキシ）ベンゾニトリル
（４－メトキシフェニル）メタノール（２．４７５ｇ、１７．９１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１００ｍＬ）中の攪拌溶液に、０℃で、ＮａＨ（０．９３１ｇ、２３．２９ｍｍｏｌ）を添加した。２０分間撹拌した後、５－ブロモ－２－クロロ－３－フルオロベンゾニトリル（４．２ｇ、１７．９１ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を２５℃で３時間撹拌し、次いで、水（５０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）の間で分配させた。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカでのフラッシュクロマトグラフィー（１５－１００％ＥｔＯＡｃ／Ｐ．Ｅ．）で精製して、標題化合物が得られた。
段階４： ５－ブロモ－２－クロロ－３－ヒドロキシベンゾニトリル
５－ブロモ－２－クロロ－３－（（４－メトキシベンジル）オキシ）ベンゾニトリル（３．５ｇ、９．９３ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（１０ｍＬ）とＤＣＭ（５０ｍＬ）中の溶液を、２５℃で３時間撹拌した。反応が完了した時点で、混合物を減圧下で濃縮した。残渣をシリカでのフラッシュクロマトグラフィー（１５－１００％ＥｔＯＡｃ／Ｐ．Ｅ．）で精製して、標題化合物が得られた。
中間体Ａ０４
Figure 2022508380000020
２，５－ジクロロ－３－ヒドロキシベンゾニトリル
段階１： ２－アミノ－５－ブロモ－３－フルオロベンゾニトリル
２－アミノ－３－フルオロベンゾニトリル（５ｇ、３６．７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）中の攪拌溶液に、１－クロロピロリジン－２，５－ジオン（５．１５ｇ、３８．６ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を６０℃で６時間撹拌した。その混合物を水（２００ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２×１５０ｍＬ）の間で分配させた。合わせた有機層をブライン（３×３００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、標題化合物が得られた。これは、精製せずに次の段階で使用した。
MS: 171.1 (M+1)。
段階２： ２，５－ジクロロ－３－フルオロベンゾニトリル
ＡＣＮ（６０ｍＬ）中の２－アミノ－５－クロロ－３－フルオロベンゾニトリル（６．２１７ｇ、３６．４ｍｍｏｌ）、塩化銅（Ｉ）（１０．８２ｇ、１０９ｍｍｏｌ）及び塩化銅（ＩＩ）（１７．１５ｇ、１２８ｍｍｏｌ）の混合物に、亜硝酸ｔｅｒｔ－ブチル（１７．３４ｍＬ、１４６ｍｍｏｌ）を２５℃で１時間で加えた。反応混合物を水（１８０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１２０ｍＬ）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカでのフラッシュクロマトグラフィー（１０－１００％ＥｔＯＡｃ／Ｐ．Ｅ．）で精製して、標題化合物が得られた。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d): δ 7.51 (dd, J=2.26, 1.65 Hz, 1 H), 7.44 - 7.47 (m, 1 H)。
段階３： ２，５－ジクロロ－３－（（４－メトキシベンジル）オキシ）ベンゾニトリル
（４－メトキシフェニル）メタノール（２．７５ｇ、１９．８９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４０ｍＬ）中の攪拌溶液に、０℃で、ＮａＨ（１．０３４ｇ、２５．９ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いで、２，５－ジクロロ－３－フルオロベンゾニトリル（３．７８ｇ、１９．８９ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、２５℃で２時間撹拌した。反応混合物を水（２００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍＬ）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物が得られた。
MS: 308.1 (M+1)。
段階４： ２，５－ジクロロ－３－ヒドロキシベンゾニトリル
２，５－ジクロロ－３－（（４－メトキシベンジル）オキシ）ベンゾニトリル（６．１３ｇ、１９．８９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６０ｍＬ）中の攪拌溶液に、ＴＦＡ（２０ｍＬ）を添加し、次いで、２５℃で１時間撹拌した。完了した時点で、反応混合物を飽和水性ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）に注ぎ入れ、ＤＣＭ（３×６０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、標題化合物が得られた。これは、それ以上精製することなく直接使用した。
MS: 187.9 (M-1)。
中間体Ａ０５
Figure 2022508380000021
３－ブロモ－５－クロロ－２－フルオロフェノール
段階１： ２－（３－ブロモ－５－クロロ－２－フルオロフェニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン
２－ブロモ－４－クロロ－１－フルオロベンゼン（３００ｇ、１．４３ｍｏｌ）のヘキサン（４．５Ｌ）中の溶液を、窒素で３回パージした後、それに、Ｂ２Ｐｉｎ２（３６３．７ｇ、１．４３ｍｏｌ）、Ｉｒ［（Ｏｍｅ）（１，５－ＣＯＤ）］２（１４．２ｇ、２１．４２ｍｍｏｌ）、４－ｔｅｒｔ－ブチル－２－（４－ｔｅｒｔ－ブチルピリジン－２－イル）ピリジン（１１．５ｇ、４２．８５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を室温で一晩撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。その残渣をシリカでのフラッシュクロマトグラフィー（０－１００％ＥｔＯＡｃ／Ｐ．Ｅ．）で精製して、標題化合物が得られた。
段階２： ３－ブロモ－５－クロロ－２－フルオロフェノール
２－（３－ブロモ－５－クロロ－２－フルオロフェニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（３８５ｇ、１．１５ｍｏｌ）のＴＨＦ（３．８５ Ｌ）中の溶液に、０℃で、水酸化ナトリウム（１３８ｇ、３．４５ｍｏｌ）の水（３Ｌ）中の溶液、水性３５％過酸化水素（３９０ｇ、３．４４ｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を０℃で２時間撹拌し、飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液でクエンチした。溶液のｐＨをＨＣｌ（１Ｍ）で３－４に調節した後、得られた溶液をＥｔＯＡｃ（３×３Ｌ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、次いで、減圧下で濃縮した。残渣をシリカでのフラッシュクロマトグラフィー（０－９０％ＥｔＯＡｃ／Ｐ．Ｅ．）で精製して、標題化合物が得られた。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 11.31 (br. s., 1H), 7.47 (dd, J = 2.4, 4.4 Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 2.4, 7.6 Hz, 1H)。
中間体Ａ０６
Figure 2022508380000022
５－クロロ－２－フルオロ－３－ヒドロキシベンゾニトリル
３－ブロモ－５－クロロ－２－フルオロフェノール（８６ｇ、３４３ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（８６０ｍＬ）中の溶液に、ＣｕＣＮ（１５４ｇ、１．７２ｍｏｌ、５．０ｅｑ）を一度に加えた。得られた反応混合物を１８０℃で２時間撹拌し、次いで、氷水（１Ｌ）とＥｔＯＡｃ（３×８００ｍＬ）の間で分配させた。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカでのフラッシュクロマトグラフィー（２－３３％ＥｔＯＡｃ／Ｐ．Ｅ．）で精製して、標題化合物が得られた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.33 (br. s., 1H), 7.49 (dd, J = 2.5, 4.5 Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 2.5, 7.6 Hz, 1H)。
中間体Ａ０７
Figure 2022508380000023
５－クロロ－３－ヒドロキシ－２－メチルベンゾニトリル
段階１： ２，３－ジフルオロベンズアルデヒド
１，２－ジフルオロベンゼン（１６６８ｇ、１４．６２ｍｏｌ）のＴＨＦ（１６．７Ｌ）中の－７８℃に冷却した溶液に、ｎ－Ｂｕｌｉ（６．４４Ｌ、１６．０８ｍｏｌ）のＴＨＦ溶液を６０分間かけて撹拌しながら滴下して加えた。次いで、この混合物に、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５３４０ｇ、７３．０６ｍｏｌ）を、－７８℃で６０分間かけて撹拌しながら滴下して加えた。得られた溶液を－７８℃で１時間撹拌した。次いで、反応物を飽和水性ＮＨ４Ｃｌ（１０Ｌ）でクエンチし、次いで、ＥｔＯＡｃ（３×１０Ｌ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカでのフラッシュクロマトグラフィー（２％ＥｔＯＡｃ／Ｐ．Ｅ．）で精製して、標題化合物が得られた。
段階２： （Ｅ）－Ｎ－［（２，３－ジフルオロフェニル）メチリデン］ヒドロキシルアミン
ＤＭＦ（１０Ｌ）中のＮＨ２ＯＨ（６７２ｇ、２０．３５ｍｏｌ）の７０％溶液中の２，３－ジフルオロベンズアルデヒド（２４１０ｇ、１６．９６ｍｏｌ）の混合物を２０℃で３時間撹拌し、次いで、水（６Ｌ）とＥｔＯＡｃ（３×８Ｌ）の間で分配させた。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカでのフラッシュクロマトグラフィー（２％ＥｔＯＡｃ／Ｐ．Ｅ．）で精製して、標題化合物が得られた。
段階３： ２，３－ジフルオロベンゾニトリル
（Ｅ）－Ｎ－［（２，３－ジフルオロフェニル）メチリデン］ヒドロキシルアミン（２０２５ｇ、１２．８９ｍｏｌ）のＤＭＦ（１１Ｌ）中の溶液を、ＰＯＣｌ３（５６８８ｇ、３７．１０ｍｏｌ）で処理した。得られた溶液を２５℃で３時間撹拌し、次いで、水（６Ｌ）とＥｔＯＡｃ（３×６Ｌ）の間で分配させた。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカでのフラッシュクロマトグラフィー（２％ＥｔＯＡｃ／Ｐ．Ｅ．）で精製して、標題化合物が得られた。
段階４： ２－アミノ－３－フルオロベンゾニトリル
シール反応器において、２，３－ジフルオロベンゾニトリル（１２７３ｇ、９．１５ｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１３Ｌ）中の溶液に、ＮＨ３（ガス）を通気した。得られた溶液を１４０℃で８時間撹拌し、室温に冷却し、次いで、減圧下で濃縮した。残渣を水（５Ｌ）とＭＴＢＥ（３×８Ｌ）の間で分配させた。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、標題化合物が得られた。
段階５： ２－アミノ－５－クロロ－３－フルオロベンゾニトリル
２－アミノ－３－フルオロベンゾニトリル（９３４ｇ、６．８６ｍｏｌ）のＤＭＦ（１４Ｌ）中の溶液を、ＮＣＳ（１００８ｇ、７．５５ｍｏｌ）で処理した。得られた溶液を４５℃で２時間撹拌し、次いで、氷水（２０Ｌ）とＥｔＯＡｃ（３×１２Ｌ）の間で分配させた。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカでのフラッシュクロマトグラフィー（３％ＥｔＯＡｃ／Ｐ．Ｅ．）で精製して、標題化合物が得られた。
段階６： ２－ブロモ－５－クロロ－３－フルオロベンゾニトリル
ＡＣＮ（８Ｌ）中のｔ－ＢｕＯＮＯ（８１５ｇ、７．８８ｍｏｌ）とＣｕＢｒ２（１３６５ｇ、６．１３ｍｏｌ）の混合物に、２－アミノ－５－クロロ－３－フルオロベンゾニトリル（７４７ｇ、４．３８ｍｏｌ）のＡＣＮ（７Ｌ）中の溶液を９０分かけて撹拌しながら滴下して加えた。得られた混合物を室温で１０時間撹拌し、水（１５Ｌ）で希釈し、次いで、ＥｔＯＡｃ（３×１０Ｌ）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカでのフラッシュクロマトグラフィー（３％ＥｔＯＡｃ／Ｐ．Ｅ．）で精製して、標題化合物が得られた。
段階７： ５－クロロ－３－フルオロ－２－メチルベンゾニトリル
脱ガスした１，４－ジオキサン（４５００ｍＬ）と水（４５０ｍＬ）中の２－ブロモ－５－クロロ－３－フルオロベンゾニトリル（７６８ｇ、３．２８ｍｏｌ）、１，４－メチルボロン酸（２９７ｇ、４．９６ｍｏｌ）、炭酸カリウム（９１３ｇ、６．６１ｍｏｌ）及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（２１３ｇ、０．３３ｍｏｌ）の混合物を１００℃で６０分間撹拌し、次いで、水（４Ｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×６Ｌ）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカでのフラッシュクロマトグラフィー（３％ＥｔＯＡｃ／Ｐ．Ｅ．）で精製して、標題化合物が得られた。
段階８： ５－クロロ－３－［（４－メトキシフェニル）メトキシ］－２－メチルベンゾニトリル
窒素雰囲気下で、４－メトキシベンジルアルコール（４１０ｇ、２．９７ｍｏｌ）のＤＭＦ（３２００ｍＬ）中の溶液に、水素化ナトリウム（１２８ｇ、５．３３ｍｏｌ）を添加し、続いて、５－クロロ－３－フルオロ－２－メチルベンゾニトリル（４１８ｇ、２．４６ｍｏｌ）のＤＭＦ（８００ｍＬ）中の溶液を滴下して加えた。得られた溶液を２５℃で１２時間撹拌し、次いで、氷水（２Ｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×３Ｌ）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた固体を石油エーテルで洗浄し、フィルターの上に集めて、標題化合物が得られた。
段階９： ５－クロロ－３－ヒドロキシ－２－メチルベンゾニトリル
５－クロロ－３－［（４－メトキシフェニル）メトキシ］－２－メチルベンゾニトリル（５１８ｇ、１．８０ｍｏｌ）のＤＣＭ（１５００ｍＬ）中の溶液を、ＴＦＡ（５００ｍＬ）で処理した。得られた溶液を２５℃で１時間撹拌した。固形物をフィルターの上に集めて、標題化合物が得られた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.67 (s, 1H), 7.32-7.33 (d, 1H), 7.07-7.08 (d, 1H), 2.24 (s, 3H)。
中間体Ａ０８
Figure 2022508380000024
３－ブロモ－５－（ジフルオロメチル）－２－メトキシフェノール
段階１： ３－ブロモ－４，５－ジヒドロキシベンズアルデヒド
３－ブロモ－４－ヒドロキシ－５－メトキシベンズアルデヒド（１０ｇ、４３．３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍＬ）中の溶液に、ＢＢｒ３（９．００ｍＬ、９５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍＬ）中の溶液を０℃で添加し、次いで、その反応混合物を０℃で２０分間撹拌し、及び、２５℃で２．５時間撹拌した。完了した時点で、反応物を、ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）をゆっくりと加えることによりクエンチした。溶媒を減圧下で除去した。残渣をシリカでのフラッシュクロマトグラフィー（０－２０％、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製して、標題化合物が得られた。
MS: 216.9 (M+1)。
段階２： －ブロモ－５－ヒドロキシ－４－メトキシベンズアルデヒド
３－ブロモ－４，５－ジヒドロキシベンズアルデヒド（６ｇ、２７．６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８０ｍＬ）中の溶液に、炭酸リチウム（４．０９ｇ、５５．３ｍｍｏｌ）を添加した。４５℃で１時間撹拌した後、その反応混合物をＭｅＩ（２．５９ｍＬ、４１．５ｍｍｏｌ）で処理した。その反応混合物を４５℃でさらに２時間撹拌し、次いで、氷水（４００ｍＬ）の中に注ぎ入れ、１Ｎ ＨＣｌで約ｐＨ６に調節し、ＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍＬ）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカでのフラッシュクロマトグラフィー（５－３３％ＥｔＯＡｃ／Ｐ．Ｅ．）で精製して、標題化合物が得られた。
MS: 231.0 (M+1)。
段階３： ３－ブロモ－５－（ジフルオロメチル）－２－メトキシフェノール
３－ブロモ－５－ヒドロキシ－４－メトキシベンズアルデヒド（３．２３ｇ、１３．９８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）中の溶液に、ＤＡＳＴ（１８．４７ｍＬ、１４０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２０℃で１時間撹拌し、次いで、飽和水性ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）をゆっくりと加えることによりクエンチし、ＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカでのフラッシュクロマトグラフィー（３－２５％ＥｔＯＡｃ／Ｐ．Ｅ．）で精製して、標題化合物が得られた。
MS: 253.8 (M+1)。
中間体Ａ０９
Figure 2022508380000025
４－ブロモ－２－メチル－６－（トリフルオロメチル）フェノール
段階１： ４－ブロモ－２－ヨード－６－（トリフルオロメチル）フェノール
４－ブロモ－２－（トリフルオロメチル）フェノール（４ｇ、１６．６０ｍｍｏｌ）、ＫＩ（１６ｇ、９６ｍｍｏｌ）及びＩ２（８．５ｇ、３３．５ｍｍｏｌ）の水（５０ｍＬ）中の溶液をＮＨ３／Ｈ２Ｏ（２００ｍＬ）で処理し、３０℃で１６時間撹拌した。完了した時点で、その反応混合物をＨＣｌ（６Ｍ）で中和してｐＨ７とし、次いで、沈澱物をフィルターの上に集めて、標題化合物が得られた。
MS: 366.7 (M+1)。
段階２： ４－ブロモ－２－メチル－６－（トリフルオロメチル）フェノール
４－ブロモ－２－ヨード－６－（トリフルオロメチル）フェノール（５ｇ、１３．６３ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（１０ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．３７４ｇ、０．４０９ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（０．７１５ｇ、２．７３ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物をＮ２でパージし、５０℃で１０分間加熱し、続いて、ヨウ化銅（Ｉ）（０．２６０ｇ、１．３６３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を５０℃でさらに１０分間加熱した後、反応物にテトラメチルスタンナン（３．６６ｇ、２０．４４ｍｍｏｌ）を添加し、それを１２０℃に３時間加熱した。変換が完了した時点で、混合物を飽和水性ＫＦ（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×４０ｍＬ）で抽出した。有機層を水及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣ（ＡＣＮ／水（０．１％ＴＦＡ調節剤含有））で精製して、標題化合物が得られた。
MS: 255 (M+1)。
中間体Ａ１０
Figure 2022508380000026
２－クロロ－３－ヒドロキシ－５－メチルベンゾニトリル
段階１： ２－クロロ－３－（（４－メトキシベンジル）オキシ）－５－メチルベンゾニトリル
５－ブロモ－２－クロロ－３－（（４－メトキシベンジル）オキシ）ベンゾニトリル（中間体Ａ０３の段階３を参照されたい）（０．３５０ｇ、０．９９３ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）中の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（０．２７４ｇ、１．９８５ｍｍｏｌ）及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）を添加し、メチルボロン酸（０．０５９ｇ、０．９９３ｍｍｏｌ）及び１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン－パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体（０．０８１ｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を８０℃で１６時間加熱し、次いで、水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカでのフラッシュクロマトグラフィー（Ｐ．Ｅ．１００％）で精製して、標題化合物が得られた。
段階２： ２－クロロ－３－ヒドロキシ－５－メチルベンゾニトリル
２－クロロ－３－（（４－メトキシベンジル）オキシ）－５－メチルベンゾニトリル（０．１８５ｇ、０．６４３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中の溶液に、０℃で、ＴＦＡ（０．０５０ｍＬ、０．６４３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。残渣をシリカでのフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ＝０－２０％）で精製して、標題化合物が得られた。
MS: 168.0 (M+1)。
表１中の下記中間体は、商業的供給元から購入した。
Figure 2022508380000027

Figure 2022508380000028

中間体Ｂセクション
中間体Ｂ０１
Figure 2022508380000029
５－フルオロ－６－（１，１，２，２－テトラフルオロエチル）－３，４－ジヒドロピリミジン－４－オン
段階１： ２，２，３，３－テトラフルオロプロパン酸
カリウムヘプタオキソジクロム（１７８２ｇ、６．０６ｍｏｌ）の硫酸（２０９７ｇ、２１．３８ｍｏｌ）と水（２４００ｍＬ）中の溶液に、１００℃で撹拌しながら、２，２，３，３－テトラフルオロプロパン－１－オール（８００ｇ、６．０６ｍｏｌ）を滴下して加えた。得られた溶液を１００℃で還流しながら５時間撹拌し、次いで、ＭＴＢＥ（４×２Ｌ）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮して、標題化合物が得られ、そのまま次の段階で使用した。
段階２： ２，２，３，３－テトラフルオロ－Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチルプロパンアミド
２，２，３，３－テトラフルオロプロパン酸（前の段階からの粗生成物、純度４５％、１００７ｇ、３．１５ｍｏｌ）のＴＨＦ（４６００ｍＬ）中の溶液に、二塩化スルフロオイル（７８７．２ｇ、６．６２ｍｏｌ）を０℃で滴下して加え、続いてＤＭＦ（７５３．４ｇ、１０．３１ｍｏｌ）を滴下して加えた。室温で４５分間撹拌した後、反応混合物を０℃に冷却し、次いで、メトキシ（メチル）アミン塩酸塩（１２２２．５ｇ、１２．５３ｍｏｌ）及びＴＥＡ（１９１３ｇ、１８．９１ｍｏｌ）を滴下して処理した。得られた混合物を室温で５時間撹拌し、次いで、氷水（２Ｌ）でクエンチし、ＭＴＢＥ（３Ｌ）で抽出した。有機層を飽和水性ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、蒸留して、標題化合物が得られた。
段階３： ２，４，４，５，５－ペンタフルオロ－３－オキソペンタン酸エチル
２，２，３，３－テトラフルオロ－Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチルプロパンアミド（４７０ｇ、２．４９ｍｏｌ）のＴＨＦ（４７００ｍＬ）中の溶液に、２－フルオロ酢酸エチル（３１６．２ｇ、２．９８ｍｏｌ）、ＴＨＦ中のＬｉＨＭＤＳの１Ｍ溶液（３７２９ｍＬ、３．７３ｍｏｌ）を－７８℃で添加した。得られた混合物を－７８℃で２時間撹拌し、次いで、飽和水性ＮＨ４Ｃｌ（１Ｌ）でクエンチした。溶液のｐＨ値をＨＣｌ（１Ｍ）で３に調節した後、反応混合物をＭＴＢＥ（３×２Ｌ）で抽出した。その有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、標題化合物が得られた。これは、直接次の段階に使用した。
段階４： ５－フルオロ－６－（１，１，２，２－テトラフルオロエチル）－３，４－ジヒドロピリミジン－４－オン
２，４，４，５，５－ペンタフルオロ－３－オキソペンタン酸エチル（５３３ｇ、２．２８ｍｏｌ）のメタノール（５３３０ｍＬ）中の溶液に、酢酸ホルムアミジン（１１８５．１ｇ、１１．３８ｍｏｌ）及びナトリウムメトキシド（４９２ｇ、９．１１ｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌し、次いで、氷水（１．５Ｌ）でクエンチした。その溶液のｐＨ値をＨＣｌ（２Ｍ）で３に調節した後、得られた混合物をＭＴＢＥ（３×１Ｌ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をＭＴＢＥ／Ｐ．Ｅ．（１：５）から再結晶させることで精製して、標題化合物が得られた。
MS: 212.9 (M-1). 1HNMR: (300MHz, CD3OD): δ 8.10 (1H, s), 6.67~6.38(1H, m)。
表２中の下記中間体は、関連するフッ素化アルキルアルコール又はその対応する酸／メチルエステルを使用し、中間体Ｂ０１の合成において概説された手順を用いて、スキームＣに従って調製した。
Figure 2022508380000030
中間体Ｂ０５
Figure 2022508380000031
４－クロロ－５－フルオロ－６－メトキシピリミジン
４，６－ジクロロ－５－フルオロピリミジン（８．０ｇ、４７．９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（８０ｍＬ）中の溶液に、ナトリウムメトキシド（３．０５ｇ、５６．５ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。得られた反応混合物を２０℃で２時間撹拌し、次いで、水（２０ｍＬ）でクエンチし、次いで、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、標題化合物が得られた。
MS: 163.1 (M+1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.45(s, 1H), 4.03(s, 1H)。
中間体Ｂ０６
Figure 2022508380000032
４－（１－エトキシビニル）－５－フルオロ－６－メトキシピリミジン
４－クロロ－５－フルオロ－６－メトキシピリミジン（５．２ｇ、２８．８ｍｍｏｌ）、トリブチル（１－エトキシビニル）スタンナン（１２．４８ｇ、３４．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（０．５ｇ、０．４３３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を、Ｎ２雰囲気下、１００℃で４時間撹拌した。完了した時点で、その反応物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和水性ＫＦ（８０ｍＬ）で処理し、室温で０．５時間撹拌し、次いで、ＣＥＬＩＴＥ（登録商標）フィルターに通した。濾液を水、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカでのカラムクロマトグラフィー（１０－９０％ＥｔＯＡｃ／Ｐ．Ｅ．）で精製して、標題化合物が得られた。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.49 (s, 1H), 5.08 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.64 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 4.06(s, 3H), 3.93 (m, 2H),1.42(m, 3H)。
中間体Ｂ０７
Figure 2022508380000033
６－アセチル－５－フルオロピリミジン－４（３Ｈ）－オン
４－（１－エトキシビニル）－５－フルオロ－６－メトキシピリミジン（４．５ｇ、２０．４３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）中の溶液に、６Ｍ 水性ＨＣｌ（２０ｍＬ、１２０ｍｍｏｌ）を０℃で滴下して加えた。得られた反応溶液を２０℃で１８時間撹拌し、次いで、浴の温度を４０℃に保ちながら減圧下で濃縮して、標題化合物が得られた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.15(s, 1H), 2.50(s, 3H)。
中間体Ｂ０８
Figure 2022508380000034
５－フルオロ－６－（１，１，２－トリフルオロエチル）ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
段階１： ２－フルオロ－１－（５－フルオロ－６－メトキシピリミジン－４－イル）エタノン
４－（１－エトキシビニル）－５－フルオロ－６－メトキシピリミジン、Ｂ０６（０．２ｇ、０．８６ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（３ｍＬ）中の溶液を、ＡＣＮ（２ｍＬ）と水（１ｍＬ）中の１－クロロメチル－４－フルオロ－１，４－ジアゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンビス（テトラフルオロボレート）（０．４５６ｇ、１．２９ｍｍｏｌ）の懸濁液に、温度を１５℃未満に維持しながら、４時間かけて滴下して加えた。次いで、反応混合物を飽和水性ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）でクエンチし、１０分間撹拌した。終了後、その混合物をＥＡ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、標題化合物が得られた。
MS: 189.1 (M+1)。
段階２： ５－フルオロ－４－メトキシ－６－（１，１，２－トリフルオロエチル）ピリミジン
２－フルオロ－１－（５－フルオロ－６－メトキシピリミジン－４－イル）エタノン（０．１５ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中の溶液に、三フッ化ジエチルアミノ硫黄（０．５７８ｇ、３．５９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を２０℃で４時間撹拌し、次いで、水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（２０％ＥｔＯＡｃ／Ｐ．Ｅ．）で精製して、標題化合物が得られた。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.56 (s, 1H), 4.99 (t, J=12.0 Hz, 1H), 4.88 (t, J=12.0 Hz, 1H), 4.12 (s, 3H)。
段階３： ５－フルオロ－６－（１，１，２－トリフルオロエチル）ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
ＡＣＮ（１５ｍＬ）中の５－フルオロ－４－メトキシ－６－（１，１，２－トリフルオロエチル）ピリミジン（０．０５ｇ、０．２３８ｍｍｏｌ）とＫＩ（０．１１９ｇ、０．７１４ｍｍｏｌ）の混合物に、クロロトリメチルシラン（０．０７８ｇ、０．７１４ｍｍｏｌ）を室温で添加した。得られた混合物を８０℃で４時間撹拌し、次いで、ＥｔＯＡｃで希釈し、水性Ｎａ２Ｓ２Ｏ３及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、標題化合物が得られた。
MS: 197.1 (M+1)。
中間体Ｂ０９
Figure 2022508380000035
５－フルオロ－６－メトキシピリミジン－４－カルボキシレート
Ｎ２でパージした２０Ｌ容密閉管の中に、４－クロロ－５－フルオロ－６－メトキシピリミジン、Ｂ０５（４１０ｇ、２．５２ｍｏｌ）のＭｅＯＨ（８．２Ｌ）中の溶液、トリエチルアミン（１．２４７ｋｇ、１２．３２ｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２ｄｐｐｆ（２０１ｇ、２４６．３２ｍｍｏｌ）を入れた。この溶液を２ｂａｒのＣＯを含むボンベの中でカルボニル化されるように配置し、５０℃で１６時間加熱した。固形物を濾去した。その濾液を減圧下で濃縮してＭｅＯＨを除去し、次いで、ＥｔＯＡｃ（４Ｌ）で希釈した。固形物を濾去した。濾液を再度減圧下で濃縮した。残渣をシリカでのカラムクロマトグラフィー（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、次いで、再結晶化（プロパン－２－オール：Ｈ２Ｏ＝２：７）させて、標題化合物が得られた。
MS: 187 (M+1). 1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 5.587 (s, 1H), 4.109-4.075 (s, 3H), 4.003-3.935 (s, 3H)。
中間体Ｂ１０
Figure 2022508380000036
５－フルオロ－６－ヒドロキシピリミジン－４－カルボン酸メチル
ＡＣＮ（３００ｍＬ）中の５－フルオロ－６－メトキシピリミジン－４－カルボン酸メチル、Ｂ０９（２５ｇ、１３４ｍｍｏｌ）及びヨウ化カリウム（３３．４ｇ、２０１ｍｍｏｌ）の攪拌スラリーに、２５℃で、トリメチルシリルクロリド（２５．７ｍＬ、２０１ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。得られた混合物を２５℃で２時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは反応が完了したことを示した。反応物をメタノール（１００ｍＬ）でクエンチし、濃縮して、標題化合物が得られた。これは、それ以上精製することなく次の段階で使用した。
MS: 173.0 (M+1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-dd6) 8.12 (s, 1H), 2.59 (s, 3H)。
中間体Ｂ１１
Figure 2022508380000037
６－アセチル－５－フルオロ－３－（４－メトキシベンジル）ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
６－アセチル－５－フルオロピリミジン－４（３Ｈ）－オン、Ｂ０７（１．０ｇ、５．４４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（２．２５７ｇ、１６．３３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を２０℃で１０分間撹拌した後、１－（クロロメチル）－４－メトキシベンゼン（１．０２３ｇ、６．５３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２０℃でさらに６時間撹拌し、次いで、水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、水、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカでのカラムクロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ／Ｐ．Ｅ．）で精製して、標題化合物が得られた。
MS: 277.1 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.01 (s, 1H), 7.29 (m, 2H), 6.89 (d, J =8.8, 2H), 5.09 (s, 2H), 3.81 (s, 2H), 2.58 (d, J =8.8, 3H)。
表３中の下記中間体は、中間体Ｂセクションに記載されているようにして調製される対応する中間体Ｂを使用して、中間体Ｂ１１の合成において概説されている上記合成手順と同様の条件下で調製した。
Figure 2022508380000038
中間体Ｃセクション
中間体Ｃ０１
Figure 2022508380000039
［４－［（４－メトキシフェニル）メトキシ］－２－メチルピリミジン－５－イル］メタノール
段階１： ４－ヒドロキシ－２－メチルピリミジン－５－カルボン酸メチル
窒素の不活性雰囲気でパージ及び維持された１０Ｌ容４つ口丸底フラスコ中に、ＭｅＯＨ（８８３ｍＬ）中のＮａＯＣＨ３の３０％溶液、ＭｅＯＨ（５Ｌ）、１，３－ジエチル２－（エトキシメチリデン）プロパンジオエート（３５０ｇ、１．６２ｍｏｌ）、エタンイミドアミド塩酸塩（１５２．３ｇ、１．６１ｍｏｌ）を入れた。得られた混合物を１６時間加熱還流した。固形物をフィルターの上に集めて、標題化合物が得られた。
段階２： ４－［（４－メトキシフェニル）メトキシ］－２－メチルピリミジン－５－カルボン酸メチル
窒素の不活性雰囲気でパージ及び維持された２０Ｌ容４つ口丸底フラスコ中に、４－ヒドロキシ－２－メチルピリミジン－５－カルボン酸メチル（３４０ｇ、２．０２ｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（８Ｌ）中の溶液、１－（クロロメチル）－４－メトキシベンゼン（３７８ｇ、２．４２ｍｏｌ）、Ａｇ２Ｏ（６５５．９ｇ、２．８３ｍｏｌ）を入れた。得られた混合物を１５時間加熱還流した。固形物を濾去した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカでのカラムクロマトグラフィー（１０－５０％ＥｔＯＡｃ／Ｐ．Ｅ．）で精製して、標題化合物が得られた。
段階３： ［４－［（４－メトキシフェニル）メトキシ］－２－メチルピリミジン－５－イル］メタノール
窒素の不活性雰囲気でパージ及び維持された２０Ｌ容４つ口丸底フラスコ中に、４－［（４－メトキシフェニル）メトキシ］－２－メチル－ピリミジン－５－カルボン酸メチル（６００、２．０８ｍｏｌ）のＴＨＦ（７５００ｍＬ）中の溶液を入れ、続いて、ＬＡＨ（２．５Ｍ）（８３５ｍＬ）を－１０℃で撹拌しながら滴下して加えた。得られた溶液を－１０℃で１時間撹拌し、次いで、ＥｔＯＡｃ（２５００ｍＬ）及びＭｅＯＨ（２５００ｍＬ）でクエンチした。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣をシリカでのカラムクロマトグラフィー（１－１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製して、標題化合物が得られた。
MS: 261 (M+1). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.332 (1H, s), 7.358-7.406 (2H, m), 6.888-6.936 (2H, m), 5.417 (2H, s), 4.615 (2H, s), 3.822 (2H, s), 2.641 (3H, s)。
中間体Ｃ０２
Figure 2022508380000040
（２－クロロ－４－メトキシピリミジン－５－イル）メタノール
段階１： ５－ブロモ－２－クロロ－４－メトキシピリミジン
窒素の不活性雰囲気でパージ及び維持された５０００ｍＬ容４つ口丸底フラスコ中に、５－ブロモ－２，４－ジクロロピリミジン（１６０ｇ、７０２．１４ｍｍｏｌ）及びＭｅＯＨ（３２００ｍＬ）を入れ、続いて、０℃で撹拌しながら、ＭｅＯＮａ（１２６．８ｇ、１．００当量）を滴下して加えた。得られた溶液を０℃で１時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。得られた溶液を水（１Ｌ）で希釈した。固形物をフィルターの上に集めて、標題化合物が得られた。
段階２： （２－クロロ－４－メトキシピリミジン－５－イル）メタノール
窒素の不活性雰囲気でパージ及び維持された５０００ｍＬ容４つ口丸底フラスコ中に、５－ブロモ－２－クロロ－４－メトキシピリミジン（１３６ｇ、６０８．６２ｍｍｏｌ）及びトルエン（２５００ｍＬ）を入れ、続いて、－７８℃で撹拌しながら、ｎ－ＢｕＬｉ（２５６ｍＬ、１．０５当量）を滴下して加えた。－７８℃で３０分間撹拌した後、反応混合物にＨＣＯＯＣＨ２ＣＨ３（９０ｇ、１．２２ｍｏｌ）を滴下して加えた。得られた溶液を－７８℃でさらに３０分間撹拌し、次いで、ＭｅＯＨ（２１８ｍＬ）を滴下して加え、続いて、ＮａＢＨ４（３０ｇ、７９３．０２ｍｍｏｌ）を添加した。その反応溶液を－７８℃でさらに１０分間撹拌した後、水（１０００ｍＬ）をゆっくりと加えてクエンチし、１０℃まで昇温させた。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（２×２０００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をＰＥ（１０００ｍＬ）で洗浄し、フィルターの上に集めて、標題化合物が得られた。
MS: 175 (M+1). 1H NMR (300MHz, CDCL3, ppm): δ 8.36 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 4.67 (d, J = 0.9 Hz, 2H), 4.08 (s, 3H)。
中間体Ｃ０３
Figure 2022508380000041
（２－クロロ－４－メトキシ－６－メチルピリミジン－５－イル）メタノール
中間体Ｃ０３は、５－ブロモ－２－クロロ－４－メトキシ－６－メチルピリミジンを使用し、中間体Ｃ０２に関する合成において概説されている手順と同様の手順を用いて調製した。
MS: 189 (M+1)
中間体Ｃ０４
Figure 2022508380000042
（４－メトキシ－２，６－ジメチルピリミジン－５－イル）メタノール
段階１： １，３－ジエチル２－（１－ヒドロキシエチル）プロパンジオエート
窒素の不活性雰囲気でパージ及び維持された５０Ｌ容４つ口丸底フラスコ中に、１，３－ジエチル２－アセチルプロパンジオエート（５０００ｇ、２４．７３ｍｏｌ）のＡｃＯＨ（２５Ｌ）中の溶液を入れた。これに続いて、ＮａＢＨ４（１２２０ｇ、３２．２５ｍｏｌ）を０℃で１時間かけて数回に分けて添加した。得られた溶液を０℃で３時間撹拌し、次いで、水（２Ｌ）でクエンチし、ＤＣＭ（３×５Ｌ）で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮した。残渣をシリカでのカラムクロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、標題化合物が得られた。
段階２： １，３－ジエチル２－［１－（アセチルオキシ）エチル］プロパンジオエート
窒素の不活性雰囲気でパージ及び維持された５０Ｌ容４つ口丸底フラスコ中に、１，３－ジエチル２－（１－ヒドロキシエチル）プロパンジオエート（３８００ｇ、１８．６１ｍｏｌ）のＤＣＭ（３８Ｌ）中の溶液、無水酢酸（２２８０ｇ、２２．３５ｍｏｌ）、ＴＥＡ（３７６２ｇ、３７．１８ｍｏｌ）、４－ジメチルアミノピリジン（４５４ｇ、３．７２ｍｏｌ）を入れた。得られた溶液を６０℃で１６時間撹拌し、次いで、水（４Ｌ）を添加することによりクエンチし、ＤＣＭ（３×５Ｌ）で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮した。残渣をシリカでのカラムクロマトグラフィー（２％ＥｔＯＡｃ／Ｐ．Ｅ．）で精製して、標題化合物が得られた。
段階３： １，３－ジエチル２－エチリデンプロパンジオエート
窒素の不活性雰囲気でパージ及び維持された１０Ｌ容４つ口丸底フラスコ中に、１，３－ジエチル２－［１－（アセチルオキシ）エチル］プロパンジオエート（３２００ｇ、１２．９９ｍｏｌ）を入れた。これに続いて、８０℃で撹拌しながらアセトアルデヒド（１７１６ｇ、３８．９５ｍｏｌ）を４０分かけて滴下して加えた。得られた溶液を８０℃で１６時間撹拌し、次いで、２０℃に冷却し、水（５Ｌ）を加えることによりクエンチし、次いで、ＥｔＯＡｃ（３×２Ｌ）で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮した。残渣をシリカでのカラムクロマトグラフィー（０．５％ＥｔＯＡｃ／Ｐ．Ｅ．）で精製して、標題化合物が得られた。
段階４： ２，４－ジメチル－６－オキソ－１，４，５，６－テトラヒドロピリミジン－５－カルボン酸エチル
窒素の不活性雰囲気でパージ及び維持された５０Ｌ容４つ口丸底フラスコ中に、エタンイミドアミド塩酸塩（１０６０ｇ、１１．２１ｍｏｌ）のエタノール（３０Ｌ）中の溶液、ＮａＯＥｔ（１３８０ｇ、１４．６８ｍｏｌ）を入れた。これに続いて、６０℃で撹拌しながら、１，３－ジエチル２－エチリデンプロパンジオエート（１７００ｇ、９．１３ｍｏｌ）のエタノール（４Ｌ）中の溶液を３０分かけて滴下して加えた。得られた溶液を６０℃で２時間撹拌し、次いで、２０℃に冷却した。固体を濾去した。濾液を減圧下で濃縮して、標題化合物が得られた。これは、次の段階でそのまま使用した。
段階５： ２，４－ジメチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－カルボン酸エチル
窒素の不活性雰囲気でパージ及び維持された５０Ｌ容４つ口丸底フラスコ中に、２，４－ジメチル－６－オキソ－１，４，５，６－テトラヒドロピリミジン－５－カルボン酸エチル（２５００ｇ、１２．６１ｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（２５Ｌ）中の溶液、炭酸カリウム（７２００ｇ、５２．０９ｍｏｌ）、ＮＢＳ（２３００ｇ、１２．９２ｍｏｌ）、ＢＰＯ（７８ｇ、３０４．３９ｍｍｏｌ）を入れた。得られた溶液を８０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を２０℃に冷却し、次いで、水（１０Ｌ）を添加することによりクエンチした。溶液のｐＨ値をＨＣｌで７に調節した。得られた溶液をＤＣＭ（３×５Ｌ）で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮した。残渣をシリカでのカラムクロマトグラフィー（５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製して、標題化合物が得られた。
段階６： ４－クロロ－２，６－ジメチルピリミジン－５－カルボン酸エチル
窒素の不活性雰囲気でパージ及び維持された５０Ｌ容４つ口丸底フラスコ中に、２，４－ジメチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－カルボン酸エチル（１１００ｇ、５．６１ｍｏｌ）及びＰＯＣｌ３（１１Ｌ）を入れた。得られた溶液を８０℃で５時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮して、標題化合物が得られた。これは、そのまま次の段階で使用した。
段階７： ４－メトキシ－２，６－ジメチルピリミジン－５－カルボン酸エチル
窒素の不活性雰囲気でパージ及び維持された５０Ｌ容４つ口丸底フラスコ中に、４－クロロ－２，６－ジメチルピリミジン－５－カルボン酸エチル（２０００ｇ、９．３２ｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０Ｌ）中の溶液を入れた。得られた溶液を室温で２時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣を水（５Ｌ）に溶解させた。得られた溶液をＤＣＭ（３×２Ｌ）で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮した。残渣をシリカでのカラムクロマトグラフィー（１０％ＥｔＯＡｃ／Ｐ．Ｅ．）で精製して、標題化合物が得られた。
段階８： （４－メトキシ－２，６－ジメチルピリミジン－５－イル）メタノール
窒素の不活性雰囲気でパージ及び維持された１０Ｌ容４つ口丸底フラスコ中に、４－メトキシ－２，６－ジメチルピリミジン－５－カルボン酸エチル（２７０ｇ、１．２８ｍｏｌ）のＴＨＦ（２．７Ｌ）中の溶液を入れた。これに続いて、ＬＡＨ（５４ｇ、１．４２ｍｏｌ）を０℃で３０分かけて数回に分けて添加した。得られた溶液を０℃で２時間撹拌し、次いで、１５％ＮａＯＨ（６５ｍＬ）を加えることによりクエンチした。１時間撹拌した後、固形物を濾去した。濾液を減圧下で濃縮して、標題化合物が得られた。
MS: 169 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 4.678 (s, 2H), 3.988 (s, 3H), 2.562 (s, 3H), 2.493 (s, 3H)。
中間体Ｃ０５
Figure 2022508380000043
（４－クロロ－６－メトキシ－２－メチルピリミジン－５－イル）メタノール
段階１： ４，６－ジクロロ－２－メチルピリミジン－５－カルバルデヒド
ＰＯＣｌ３（３１．４ｍＬ、３３７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＦ（２．９０ｇ、３９．６ｍｍｏｌ）を０℃で加え、次いで、得られた混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。次いで、２－メチルピリミジン－４，６－ジオール（５ｇ、３９．６ｍｍｏｌ）を添加した。２５℃で１時間撹拌した後、反応混合物を１２０℃で１０時間加熱し、次いで、氷（１００ｍＬ）の中に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、標題化合物が得られた。これは、次の段階で直接使用した。
MS: 190.9 (M+1)。
段階２： （４，６－ジクロロ－２－メチルピリミジン－５－イル）メタノール
４，６－ジクロロ－２－メチルピリミジン－５－カルバルデヒド（７．５７ｇ、３９．６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（７５ｍＬ）中の溶液に、ＮａＢＨ４（１．７９ｇ、４７．６ｍｍｏｌ）を－４０℃で添加し、次いで、混合物を２５℃で撹拌した。０．５時間経過した後、その反応混合物をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカでのカラムクロマトグラフィー（５－３３％ＥｔＯＡｃ／Ｐ．Ｅ．）で精製して、標題化合物が得られた。
MS: 193.1 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 4.91 (s, 2H), 2.69 (s, 3H)。
段階３： （４－クロロ－６－メトキシ－２－メチルピリミジン－５－イル）メタノール
（４，６－ジクロロ－２－メチルピリミジン－５－イル）メタノール（１ｇ、５．１８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の溶液にナトリウムメトキシド（０．２８０ｇ、５．１８ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、その混合物を２５℃で４時間撹拌した。次いで、反応混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、標題化合物が得られた。
MS: 189.1 (M+1)。
表４中の下記中間体は、段階２の４，６－ジクロロ－２－メチルピリミジン－５－カルバルデヒドを適切なクロロ置換ピリミジン－５－カルバルデヒドで置き換えたことを除いて、中間体Ｃ０５の合成において概説した手順と同様の手順を用いて調製した。
Figure 2022508380000044
中間体Ｃ０８
Figure 2022508380000045
（４－メトキシ－６－メチルピリミジン－５－イル）メタノール
密封された管の中、（４－クロロ－６－メトキシピリミジン－５－イル）メタノール（５ｇ、２８．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中の攪拌溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（１８．６６ｇ、５７．３ｍｍｏｌ）及びトリメチルボロキシン（７．１９ｇ、５７．３ｍｍｏｌ）を添加した。窒素で５分間脱ガスした後、１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン－パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体（２．３３９ｇ、２．８６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を７０℃で７時間加熱し、次いで、ＣＥＬＩＴＥ（登録商標）で濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカでのカラムクロマトグラフィー（５０－８０％ＥｔＯＡｃ／Ｐ．Ｅ．）で精製して、標題化合物が得られた。
MS: 155.2 (M+1). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.332 (1H, s), 7.358-7.406 (2H, m), 6.888-6.936 (2H, m), 5.417 (2H, s), 4.615 (2H, s), 3.822 (2H, s), 2.641 (3H, s)。
表５中の下記中間体は、（４－クロロ－６－メトキシピリミジン－５－イル）メタノールを（２－クロロ－４－メトキシピリミジン－５－イル）メタノール及びメチルボロン酸又はビニルボロン酸で置き換えたことを除いて、中間体Ｃ０８の合成において概説した手順と同様の手順を用いて調製した。
Figure 2022508380000046
中間体Ｃ１１
Figure 2022508380000047
１－（５－（ヒドロキシメチル）－４－メトキシ－６－メチルピリミジン－２－イル）エタン－１－オン
段階１： （２－（１－エトキシビニル）－４－メトキシ－６－メチルピリミジン－５－イル）メタノール
（２－クロロ－４－メトキシ－６－メチルピリミジン－５－イル）メタノール（８０ｍｇ、０．４２４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）中の攪拌溶液に、Ｎ２下、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（４９．０ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を１００℃で２時間撹拌した。次いで、その混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和水性ＫＦ（２０ｍＬ）で処理し、２０℃で３０分間撹拌した後、ＣＥＬＩＴＥ（登録商標）で濾過した。濾液を水、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣプレート（５０％ＥｔＯＡｃ／Ｐ．Ｅ．）で精製して、標題化合物が得られた。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 4.71 (br s, 2 H), 4.58 (d, J=1.47 Hz, 1 H), 3.94 - 4.11 (m, 5 H), 2.59 (s, 3 H), 1.49 (t, J=7.03 Hz, 3 H)。
段階２： １－（５－（ヒドロキシメチル）－４－メトキシ－６－メチルピリミジン－２－イル）エタン－１－オン
（２－（１－エトキシビニル）－４－メトキシ－６－メチルピリミジン－５－イル）メタノール（１３０ｍｇ、０．５８０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）中の溶液に、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）中のＨＣｌの４Ｎ溶液を添加した。得られた反応混合物を２０℃で１時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮して標題化合物が得られた。これは、精製せずに次の段階に使用した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 4.52 (s, 2 H), 3.99 (s, 3 H), 2.62 (s, 3 H), 2.55 (s, 3 H)。
中間体Ｃ１２
Figure 2022508380000048
（４－メトキシ－６－メチル－２－（（ピリミジン－２－イルオキシ）メチル）ピリミジン－５－イル）メタノール
段階１： ５－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－２－クロロ－４－メトキシ－６－メチルピリミジン
（２－クロロ－４－メトキシ－６－メチルピリミジン－５－イル）メタノール（０．８ｇ、４．２４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１４ｍＬ）中の溶液に、１Ｈ－イミダゾール（０．８６６ｇ、１２．７２ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔブチルクロロ－ジフェニルシラン（１．７４９ｇ、６．３６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を２０℃で２時間撹拌し、次いで、水でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカでのカラムクロマトグラフィー（１．２５％ＥｔＯＡｃ／Ｐ．Ｅ．）で精製して、標題化合物が得られた。
MS: 472.2 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.03 (s, 9 H) 2.54 (s, 3 H) 3.80 (s, 3 H) 4.70 (s, 2 H) 7.34 - 7.49 (m, 6 H) 7.66 (dd, J=7.95, 1.34 Hz, 4 H)。
段階２： ５－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－４－メトキシ－６－メチル－２－ビニルピリミジン
５－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－２－クロロ－４－メトキシ－６－メチルピリミジン（１．４ｇ、３．２８ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）と水（４ｍＬ）中の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（０．９０６ｇ、６．５６ｍｍｏｌ）及び４，４，５，５－テトラメチル－２－ビニル－１，３，２－ジオキサボロラン（１．０１０ｇ、６．５６ｍｍｏｌ）及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．２４０ｇ、０．３２８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１００℃で２時間撹拌し、次いで、水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカでのカラムクロマトグラフィー（２％ＥｔＯＡｃ／Ｐ．Ｅ．）で精製して、標題化合物が得られた。
MS: 419.3 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.04 (s, 9 H) 2.56 (s, 3 H) 3.83 (s, 3 H) 4.74 (s, 2 H) 5.67 (dd, J=10.30, 1.97 Hz, 1 H) 6.51 - 6.62 (m, 1 H) 6.71 - 6.82 (m, 1 H) 7.34 - 7.48 (m, 6 H) 7.69 (dd, J=7.89, 1.32 Hz, 4 H)。
段階３： ５－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－４－メトキシ－６－メチルピリミジン－２－カルバルデヒド
５－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－４－メトキシ－６－メチル－２－ビニルピリミジン（１．２ｇ、２．８７ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（３０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）中の溶液に、酸化オスミウム（ＶＩＩＩ）（０．０１８ｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）及び２，６－ジメチルピリジン（０．８６０ｇ、８．０３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を２０℃で３０分間撹拌した後、過ヨウ素酸ナトリウム（２．２６９ｇ、１０．６１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２０℃で１０時間撹拌し、次いで、Ｎａ２ＳＯ３の飽和水溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を１Ｍ ＨＣｌ、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、標題化合物が得られた。これは、それ以上精製することなく次の段階に使用した。
MS: 421.3 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.03 (s, 9 H) 2.68 (s, 2 H) 3.86 - 3.93 (m, 2 H) 4.79 (s, 2 H) 7.34 - 7.49 (m, 6 H) 7.61 - 7.70 (m, 4 H) 9.95 (s, 1 H)。
段階４： （５－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－４－メトキシ－６－メチルピリミジン－２－イル）メタノール
５－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－４－メトキシ－６－メチルピリミジン－２－カルバルデヒド（０．６５ｇ、１．５４５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（４０ｍＬ）中の溶液に、Ｚｎ（ＢＨ４）２（０．３８６ｍＬ、０．３８６ｍｍｏｌ）を－１０－０℃で添加した。得られた溶液をこの温度で３０分間撹拌した後、４Ｎ ＨＣｌ（５ｍＬ）でクエンチし、水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、標題化合物が得られた。
MS: 423.3 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.99 - 1.11 (m, 13 H) 2.59 (s, 3 H) 3.81 (s, 3 H) 4.68 (s, 2 H) 4.74 (s, 2 H) 7.33 - 7.49 (m, 8 H) 7.63 - 7.70 (m, 5 H)。
段階５： ５－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－４－メトキシ－６－メチル－２－（（ピリミジン－２－イルオキシ）メチル）ピリミジン
（５－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－４－メトキシ－６－メチルピリミジン－２－イル）メタノール（９０ｍｇ、０．２１３ｍｍｏｌ）のｔ－ＢｕＯＨ（５ｍＬ）中の溶液に、２－クロロピリミジン（２４．３９ｍｇ、０．２１３ｍｍｏｌ）及びｔ－ＢｕＯＫ（５９．７ｍｇ、０．５３２ｍｍｏｌ）を５０℃で添加した。得られた反応混合物を５０℃で２時間撹拌した後、水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、標題化合物が得られた。これは、精製せずに次の段階に使用した。
MS: 501.3 (M+1)。
段階６： （４－メトキシ－６－メチル－２－（（ピリミジン－２－イルオキシ）メチル）ピリミジン－５－イル）メタノール
５－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－４－メトキシ－６－メチル－２－（（ピリミジン－２－イルオキシ）メチル）ピリミジン（１３０ｍｇ、０．２６０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）中の溶液に、ＴＢＡＦ（８２ｍｇ、０．２６０ｍｍｏｌ）を２０℃で加えた。得られた反応混合物を２０℃で２時間撹拌した後、水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣプレート（１００％ＥｔＯＡｃ）で精製して、標題化合物が得られた。
MS: 263.1 (M+1)。
中間体Ｃ１３
Figure 2022508380000049
（４－（ビス（４－メトキシベンジル）アミノ）－６－メトキシ－２－メチルピリミジン－５－イル）メタノール
段階１： ４－（ビス（４－メトキシベンジル）アミノ）－６－クロロ－２－メチルピリミジン－５－カルバルデヒド
４，６－ジクロロ－２－メチルピリミジン－５－カルバルデヒド（６００ｍｇ、３．１４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１５．７ｍＬ）に溶解させ、０℃に冷却し、ここで、ヒューニッヒ塩基（１２０７μＬ、６．９１ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、ビス（４－メトキシベンジル）アミン（８８９ｍｇ、３．４６ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を０℃で４時間撹拌した。その反応物をＤＣＭ（２０ｍＬ）に加えた。その溶液を水（２×１０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカでのカラムクロマトグラフィー（０－５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、標題化合物が得られた。
MS: 412.2 (M+1)。
段階２： （４－（ビス（４－メトキシベンジル）アミノ）－６－メトキシ－２－メチルピリミジン－５－イル）メタノール
４－（ビス（４－メトキシベンジル）アミノ）－６－クロロ－２－メチルピリミジン－５－カルバルデヒド（１．２ｇ、２．９１ｍｍｏｌ）をフラスコに加え、ＴＨＦ（１４．５７ｍＬ）に溶解させ、－７８℃に冷却し、ここで、ナトリウムメトキシド（ＭｅＯＨ中２５重量％）（１．３８２ｍＬ、５．８３ｍｍｏｌ）を添加し、０℃で５０分間撹拌した。ＮａＢＨ４（０．１１０ｇ、２．９１ｍｍｏｌ）を０℃で加え、さらに１時間撹拌した。その溶液に水（１０００μＬ）を０℃で加え、１０分間撹拌した。次いで、その溶液をＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解し、水（２×１０ｍＬ）で洗浄し、有機物を減圧下で濃縮して、標題化合物を単離した。
MS: 410.3 (M+1)。
中間体Ｃ１４
Figure 2022508380000050
５－（クロロメチル）－４－メトキシ－２，６－ジメチルピリミジン
（４－メトキシ－２，６－ジメチルピリミジン－５－イル）メタノール、Ｃ０４（１ｇ、５．９５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５ｍＬ）中の攪拌溶液に、Ｎ２下、０℃で、ＤＩＰＥＡ（３．１２ｍＬ、１７．８４ｍｍｏｌ）及びＭｓＣｌ（１．３９０ｍＬ、１７．８４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を１５℃で２時間撹拌した後、水（１５ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。その残渣をシリカでのカラムクロマトグラフィー（１－３３％ＥｔＯＡｃ／Ｐ．Ｅ．）で精製して、標題化合物が得られた。
MS: 187 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ4.63 (s, 1 H) 4.01 (s, 1 H) 2.58 (s, 1 H) 2.52 (s, 1 H)。
表６中の下記中間体は、（４－メトキシ－２，６－ジメチルピリミジン－５－イル）メタノールを表６中において出発物質として記載されている対応するピリミジン－５－イルメタノールで置き換えたことを除いて、中間体Ｃｌ４の合成において概説した手順と同様の手順を用いて調製した。
Figure 2022508380000051

Figure 2022508380000052

中間体ＡＢセクション
中間体ＡＢ０１
Figure 2022508380000053
２，５－ジクロロ－３－（（４－（１，１－ジフルオロエチル）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）オキシ）ベンゾニトリル
段階１： ３－ブロモ－５－（（４－（１，１－ジフルオロエチル）－１－（４－メトキシベンジル）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）オキシ）ベンゾニトリル
５－ブロモ－６－（１，１－ジフルオロエチル）－３－（４－メトキシベンジル）ピリミジン－４（３Ｈ）－オン（ＭＫ８５０７ケース）（１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ））のＮＭＰ（０．５ｍＬ）中の溶液に、２，５－ジクロロ－３－ヒドロキシベンゾニトリル、Ａ０４（１０５ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（１９２ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を１４０℃で２時間撹拌し、次いで、濾過し、逆相ＨＰＬＣ（ＡＣＮ／水（０．１％ＴＦＡ調節剤含有））で精製して、標題化合物がＴＦＡ塩として得られた。
MS: 477 (M+1)。
段階２： ２，５－ジクロロ－３－（（４－（１，１－ジフルオロエチル）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）オキシ）ベンゾニトリル
ＴＦＡ（２ｍＬ）中の２，５－ジクロロ－３－（（４－（１，１－ジフルオロエチル）－１－（４－メトキシベンジル）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）オキシ）ベンゾニトリル（５０ｍｇ、０．１０７ｍｍｏｌ）の混合物に、ＴＦＡＡ（０．２２７ｍＬ、１．６０９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を１１０℃に２時間加熱し、次いで、減圧下で濃縮して、粗製の標題化合物が得られた。これは、それ以上精製することなく次の段階で直接使用した。
MS: 346.1 (M+1)。
表７中の下記中間体は、上記で記載されている中間体ＡＢ０１の合成と同様の方法で、及び、以下に要約されているように調製した：５－ブロモ－６－（１，１－ジフルオロエチル）－３－（４－メトキシベンジル）ピリミジン－４（３Ｈ）－オンと中間体Ａセクションからの対応するフェノールの間のＳＮＡｒ反応、続いて、ＰＭＢ基を除去するためのＴＦＡ／ＴＦＡＡを使用した脱保護。
Figure 2022508380000054
中間体ＡＢ０４
Figure 2022508380000055
５－（ジフルオロメチル）－２－メチル－３－（（６－オキソ－４－（１，１，２－トリフルオロエチル）－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）オキシ）ベンゾニトリル
段階１： ５－（ジフルオロメチル）－３－（（１－（４－メトキシベンジル）－６－オキソ－４－（１，１，２－トリフルオロエチル）－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）オキシ）－２－メチルベンゾニトリル
ＤＭＡ（２ｍＬ）中の５－フルオロ－３－（４－メトキシベンジル）－６－（１，１，２－トリフルオロエチル）ピリミジン－４（３Ｈ）－オン、Ｂ１３（０．０７５ｇ、０．２３７ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（０．０６６ｇ、０．４７４ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ２下、１５℃で、５－（ジフルオロメチル）－３－ヒドロキシ－２－メチルベンゾニトリル、Ａ０２（０．０４３ｇ、０．２３７ｍｍｏｌ）を一度に加えた。混合物を１００℃で１６時間撹拌した。その混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣を分取ＴＬＣプレート（１００％ＥｔＯＡｃ）で精製して、標題化合物が得られた。
MS: 480.2 (M+1)。
段階２： ５－（ジフルオロメチル）－２－メチル－３－（（６－オキソ－４－（１，１，２－トリフルオロエチル）－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）オキシ）ベンゾニトリル
５－（ジフルオロメチル）－３－（（１－（４－メトキシベンジル）－６－オキソ－４－（１，１，２－トリフルオロエチル）－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）オキシ）－２－メチルベンゾニトリル（７０ｍｇ、０．１４６ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（１ｍＬ）中の溶液に、ＴＦＡＡ（１ｍＬ）を添加し、混合物を１００℃で４時間撹拌した。その混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、粗製の標題化合物が得られた。
MS: 360.1 (M+1)。
表８中の下記中間体は、上記で記載されている中間体ＡＢ０４と同様の方法で、及び、以下に要約されているように調製した：中間体Ａセクションのフェノールと中間体Ｂセクションからのピリミドンを使用したＳＮＡｒ反応、次いで、ＰＭＢ基を除去するためのＴＦＡ／ＴＦＡＡを使用した脱保護。
Figure 2022508380000056

Figure 2022508380000057


Figure 2022508380000058

中間体ＡＢ１４
Figure 2022508380000059
２－クロロ－５－（ジフルオロメチル）－３－（（６－オキソ－４－（１，１，２，２－テトラフルオロエチル）－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）オキシ）ベンゾニトリル
段階１： ５－ブロモ－２－クロロ－３－（（１－（４－メトキシベンジル）－６－オキソ－４－（１，１，２，２－テトラフルオロエチル）－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）オキシ）ベンゾニトリル
５－フルオロ－３－（４－メトキシベンジル）－６－（１，１，２，２－テトラフルオロエチル）－ピリミジン－４（３Ｈ）－オン、Ｂ１５（２ｇ、５．９８ｍｍｏｌ）、５－ブロモ－２－クロロ－３－ヒドロキシベンゾニトリル、Ａ０３（１．３９１ｇ、５．９８ｍｍｏｌ）のスルホラン（７５ｍＬ）中の攪拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１．６５４ｇ、１１．９７ｍｍｏｌ）を添加し、その混合溶液を１３０℃で１６時間撹拌した。混合物を水（４×５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカでのカラムクロマトグラフィー（２５－１００％ＥｔＯＡｃ／Ｐ．Ｅ．）で精製して、標題化合物が得られた。
MS: 548.0 (M+1)。
段階２： ２－クロロ－３－（（１－（４－メトキシベンジル）－６－オキソ－４－（１，１，２，２－テトラフルオロエチル）－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）オキシ）－５－ビニルベンゾニトリル
５－ブロモ－２－クロロ－３－（（１－（４－メトキシベンジル）－６－オキソ－４－（１，１，２，２－テトラフルオロエチル）－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）オキシ）ベンゾニトリル（１．４５ｇ、２．６５ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（２４．０７ｍＬ）と水（４．９３ｍＬ）中の攪拌溶液に、Ｎ２下、ビニルトリフルオロホウ酸カリウム（０．４２６ｇ、３．１８ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（０．７３３ｇ、５．３０ｍｍｏｌ）及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．１９４ｇ、０．２６５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１００℃に２時間加熱し、次いで、水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカでのカラムクロマトグラフィー（２５－１００％ＥｔＯＡｃ／Ｐ．Ｅ．）で精製して、標題化合物が得られた。
MS: 494.1 (M+1)。
段階３： ２－クロロ－５－ホルミル－３－（（１－（４－メトキシベンジル）－６－オキソ－４－（１，１，２，２－テトラフルオロエチル）－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）オキシ）ベンゾニトリル
２－クロロ－３－（（１－（４－メトキシベンジル）－６－オキソ－４－（１，１，２，２－テトラフルオロエチル）－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）オキシ）－５－ビニルベンゾニトリル（９５０ｍｇ、１．９２４ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（１５ｍＬ）と水（５ｍＬ）中の溶液に、酸化オスミウム（ＶＩＩＩ）（９８ｍｇ、０．３８５ｍｍｏｌ）、２，６－ジメチルピリジン（２０６ｍｇ、１．９２４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１５分間撹拌した後、過ヨウ素酸ナトリウム（１２３４ｍｇ、５．７７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を２５℃で１２時間撹拌し、次いで、飽和水性Ｎａ２ＳＯ３でクエンチし、水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、標題化合物が得られた。
MS: 496.1 (M+1)。
段階４： ２－クロロ－５－（ジフルオロメチル）－３－（（１－（４－メトキシベンジル）－６－オキソ－４－（１，１，２，２－テトラフルオロエチル）－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）オキシ）ベンゾニトリル
２－クロロ－５－ホルミル－３－（（１－（４－メトキシベンジル）－６－オキソ－４－（１，１，２，２－テトラフルオロエチル）－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）オキシ）ベンゾニトリル（９５０ｍｇ、１．９１６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中の攪拌溶液に、ＤＡＳＴ（２５３２μＬ、１９．１６ｍｍｏｌ）を添加し、混合溶液を０℃で１２時間撹拌した。その混合物を水（４０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカでのカラムクロマトグラフィー（２５－１００％ＥｔＯＡｃ／Ｐ．Ｅ．）で精製して、標題化合物が得られた。
MS: 518.1 (M+1)。
段階５： ２－クロロ－５－（ジフルオロメチル）－３－（（６－オキソ－４－（１，１，２，２－テトラフルオロエチル）－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）オキシ）ベンゾニトリル
２－クロロ－５－（ジフルオロメチル）－３－（（１－（４－メトキシベンジル）－６－オキソ－４－（１，１，２，２－テトラフルオロエチル）－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）オキシ）ベンゾニトリル（８０ｍｇ、０．１５４ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（１ｍＬ）とＴＦＡＡ（０．５ｍＬ）中の溶液を１１０℃で１時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣を飽和水性ＮａＨＣＯ３（０．５ｍＬ）及び水（３０ｍＬ）に溶解し、ＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、標題化合物が得られた。
MS: 398.0 (M+1)。
中間体ＡＢ１５
Figure 2022508380000060
３－（（４－（１，１－ジフルオロエチル）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）オキシ）－５－（ジフルオロメチル）－２－フルオロベンゾニトリル
中間体ＡＢ１５は、対応する中間体Ａ及び中間体Ｂを使用して、中間体ＡＢ１４について記載された方法と同様の方法で調製した。
MS: 346.1 (M+1)。
中間体ＡＢ１６
Figure 2022508380000061
４－（（４－アセチル－１－（４－メトキシベンジル）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）オキシ）－３，５－ジメチルベンゾニトリル
６－アセチル－５－フルオロ－３－（４－メトキシベンジル）ピリミジン－４（３Ｈ）－オン、Ｂ１１（１５０ｍｇ、０．４８９ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（１．０００ｍＬ）中の溶液に、４－ヒドロキシ－３，５－ジメチルベンゾニトリル（１４４ｍｇ、０．９７７ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（１３５ｍｇ、０．９７７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を８０℃で４０分間撹拌し、次いで、水（５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣプレート（５０％ＥｔＯＡｃ／Ｐ．Ｅ．）で精製して、標題化合物が得られた。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.88 (s, 1H), 7.24 (s, 2H), 7.15 (s, 1H), 7.13 (s, 1H),6.80 (d, J =8.8, 2H), 5.23 (s, 2H), 3.73 (s, 2H), 2.51 (s, 3H), 2.11 (s, 6H)。 中間体ＡＢ１７
Figure 2022508380000062
３－クロロ－４－（（４－（１，１－ジフルオロエチル）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）オキシ）－５－メチルベンゾニトリル
段階１： ４－（（４－（１，１－ジフルオロエチル）－１－（４－メトキシベンジル）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）オキシ）－３，５－ジメチルベンゾニトリル
４－（（４－アセチル－１－（４－メトキシベンジル）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）オキシ）－３，５－ジメチルベンゾニトリル（１６０ｍｇ、０．３５７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３．０ｍＬ）中の溶液に、ＤＡＳＴ（０．４７２ｍＬ、３．５７ｍｍｏｌ）を２０℃で加えた。得られた反応混合物を５０℃で１８時間撹拌し、次いで、水（３．０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣプレート（５０％ＥｔＯＡｃ／Ｐ．Ｅ．）で精製して、標題化合物が得られた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.61 (s, 1H), 7.52 (s, 2H), 7.24 (d, J =8.4, 2H) , 6.89 (d, J =8.4, 2H), 4.99 (s, 2H), 3.72 (s, 3H), 2.06 (s, 6H), 1.99 (m, 3H)。
段階３： ４－（（４－（１，１－ジフルオロエチル）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）オキシ）－３，５－ジメチルベンゾニトリル
４－（（４－（１，１－ジフルオロエチル）－１－（４－メトキシベンジル）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）オキシ）－３，５－ジメチルベンゾニトリル（１００ｍｇ、０．２１２ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（０．８ｍＬ、１０．３８ｍｍｏｌ）とＴＦＡＡ（０．４ｍＬ、２．８３ｍｍｏｌ）中の懸濁液を、１１０℃で４時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を飽和水性ＮａＨＣＯ３に溶解してｐＨ９に調節し、次いで、ＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、標題化合物が得られた。
MS: 306.1 (M+1)。
中間体ＡＢ１８
Figure 2022508380000063
５－（ジフルオロメチル）－２－メトキシ－３－（（６－オキソ－４－（１，１，２，２－テトラフルオロエチル）－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）オキシ）ベンゾニトリル
段階１： ５－（３－ブロモ－５－（ジフルオロメチル）－２－メトキシフェノキシ）－３－（４－メトキシベンジル）－６－（１，１，２，２－テトラフルオロエチル）ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
５－フルオロ－３－（４－メトキシベンジル）－６－（１，１，２，２－テトラフルオロエチル）ピリミジン－４（３Ｈ）－オン、Ｂ１５（３００ｍｇ、０．８９８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中の溶液に、３－ブロモ－５－（ジフルオロメチル）－２－メトキシフェノール、Ａ０８（２２７ｍｇ、０．８９８ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（３７２ｍｇ、２．６９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃で２時間撹拌し、Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）の中に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣプレート（３３％ＥｔＯＡｃ／Ｐ．Ｅ．）で精製して、標題化合物が得られた。
MS: 567.0 (M+1). 1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 8.10 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.25 - 7.27 (m, 2H), 6.88 - 6.92 (m, 2H), 6.79 (s, 1H), 6.14 - 6.65 (m, 2H), 5.06 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.80 - 3.83 (m, 3H)。
段階２： ５－（ジフルオロメチル）－２－メトキシ－３－（（１－（４－メトキシベンジル）－６－オキソ－４－（１，１，２，２－テトラフルオロエチル）－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）オキシ）ベンゾニトリル
５－（３－ブロモ－５－（ジフルオロメチル）－２－メトキシフェノキシ）－３－（４－メトキシベンジル）－６－（１，１，２，２－テトラフルオロエチル）ピリミジン－４（３Ｈ）－オン（１４０ｍｇ、０．２４７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中の溶液に、Ｎ２下、ジシアノ亜鉛（１４５ｍｇ、１．２３４ｍｍｏｌ）、亜鉛（３２．３ｍｇ、０．４９４ｍｍｏｌ）及びビス（トリ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィン）パラジウム（０）（２５．２ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１１０℃で１２時間撹拌し、次いで、濾過した。濾液をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、標題化合物が得られた。
MS: 514.0 (M+1)。
段階３： ５－（ジフルオロメチル）－２－メトキシ－３－（（６－オキソ－４－（１，１，２，２－テトラフルオロエチル）－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）オキシ）ベンゾニトリル
５－（ジフルオロメチル）－２－メトキシ－３－（（１－（４－メトキシベンジル）－６－オキソ－４－（１，１，２，２－テトラフルオロエチル）－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）オキシ）ベンゾニトリル（８０ｍｇ、０．１５６ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（１ｍＬ）中の溶液に、トリフルオロ酢酸無水物（０．４４０ｍＬ、３．１２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を１１０℃で１時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣプレート（３３％ＥｔＯＡｃ／Ｐ．Ｅ．）で精製して、標題化合物が得られた。
MS: 394.1 (M+1)。
中間体ＡＢ１９
Figure 2022508380000064
３，５－ジクロロ－４－（（４－（１，１－ジフルオロエチル）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）オキシ）ベンゾニトリル
段階１： ５－（４－ブロモ－２，６－ジクロロフェノキシ）－６－（１，１－ジフルオロエチル）－３－（４－メトキシベンジル）ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
ＮＭＰ（１０ｍＬ）中の５－ブロモ－６－（１，１－ジフルオロエチル）－３－（４－メトキシベンジル）ピリミジン－４（３Ｈ）－オン（ＭＫ８５０７ケース）（４００ｍｇ、１．１１４ｍｍｏｌ）及び４－ブロモ－２，６－ジクロロフェノール（８０８ｍｇ、３．３４ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（７７０ｍｇ、５．５７ｍｍｏｌ）の混合物を１４０℃で２７時間撹拌し、次いで、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣプレート（５０％ＥｔＯＡｃ／Ｐ．Ｅ．）で精製して、標題化合物が得られた。
MS: 521 (M+1)。
段階２： ３，５－ジクロロ－４－（（４－（１，１－ジフルオロエチル）－１－（４－メトキシベンジル）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）オキシ）ベンゾニトリル
ＮＭＰ（１０ｍＬ）中の５－（４－ブロモ－２，６－ジクロロフェノキシ）－６－（１，１－ジフルオロエチル）－３－（４－メトキシベンジル）ピリミジン－４（３Ｈ）－オン（２００ｍｇ、０．３８５ｍｍｏｌ）とシアノ銅（１７２ｍｇ、１．９２３ｍｍｏｌ）の混合物を、１８０℃で５時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（４０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣプレート（３３％ＥｔＯＡｃ／Ｐ．Ｅ．）で精製して、標題化合物が得られた。
MS: 647 (M+1)。
段階３： ３，５－ジクロロ－４－（（４－（１，１－ジフルオロエチル）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）オキシ）ベンゾニトリル
３，５－ジクロロ－４－（（４－（１，１－ジフルオロエチル）－１－（４－メトキシベンジル）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）オキシ）ベンゾニトリル（１００ｍｇ、０．２１４ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（２ｍＬ、０．２１４ｍｍｏｌ）と２，２，２－トリフルオロ酢酸無水物（１ｍＬ、０．２１４ｍｍｏｌ）中の溶液を１００℃で４時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。その残渣を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に溶解してｐＨ＝７－８の溶液とし、次いで、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、標題化合物が得られた。これは、それ以上精製することなく次の段階に使用した。
MS: 346 (M+1)。
中間体ＡＢ２０
Figure 2022508380000065
３－（（４－（１，１－ジフルオロエチル）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）オキシ）－５－（ジフルオロメチル）－２－メトキシベンゾニトリル
段階１： ６－アセチル－５－（３－ブロモ－５－（ジフルオロメチル）－２－メトキシフェノキシ）－３－（４－メトキシベンジル）ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
６－アセチル－５－フルオロ－３－（４－メトキシベンジル）ピリミジン－４（３Ｈ）－オン、Ｂ１１（５４６ｍｇ、１．９７６ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（８１９ｍｇ、５．９３ｍｍｏｌ）及び３－ブロモ－５－（ジフルオロメチル）－２－メトキシフェノール、Ａ０８（５００ｍｇ、１．９７６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の溶液を８０℃で２時間撹拌し、次いで、水（５０ｍＬ）中に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカでのカラムクロマトグラフィー（５－２０％ＥｔＯＡｃ／Ｐ．Ｅ．）で精製して、標題化合物が得られた。
MS: 509.0 (M+1)。
段階２： ５－（３－ブロモ－５－（ジフルオロメチル）－２－メトキシフェノキシ）－６－（１，１－ジフルオロエチル）－３－（４－メトキシベンジル）ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
６－アセチル－５－（３－ブロモ－５－（ジフルオロメチル）－２－メトキシフェノキシ）－３－（４－メトキシベンジル）ピリミジン－４（３Ｈ）－オン（４７０ｍｇ、０．９２３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の溶液に、ＤＡＳＴ（１．２１９ｍＬ、９．２３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を２０℃で１時間撹拌し、次いで、飽和水性ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）に滴下して注ぎ、ＤＣＭ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカでのカラムクロマトグラフィー（３．３－２５％ＥｔＯＡｃ／Ｐ．Ｅ．）で精製して、標題化合物が得られた。
MS: 531.0 (M+1)。
段階３： ３－（（４－（１，１－ジフルオロエチル）－１－（４－メトキシベンジル）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）オキシ）－５－（ジフルオロメチル）－２－メトキシベンゾニトリル
５－（３－ブロモ－５－（ジフルオロメチル）－２－メトキシフェノキシ）－６－（１，１－ジフルオロエチル）－３－（４－メトキシベンジル）ピリミジン－４（３Ｈ）－オン（３３５．６ｍｇ、０．６３２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中の溶液に、Ｎ２下、ジシアノ亜鉛（３７１ｍｇ、３．１６ｍｍｏｌ）、亜鉛（８３ｍｇ、１．２６３ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｔＢｕ３Ｐ）２（９７ｍｇ、０．１８９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１１０℃で１２時間撹拌し、次いで、Ｈ２Ｏ（２５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、標題化合物が得られた。
MS: 478.4 (M+1)。
段階４： ３－（（４－（１，１－ジフルオロエチル）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）オキシ）－５－（ジフルオロメチル）－２－メトキシベンゾニトリル
３－（（４－（１，１－ジフルオロエチル）－１－（４－メトキシベンジル）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）オキシ）－５－（ジフルオロメチル）－２－メトキシベンゾニトリル（１４１ｍｇ、０．２９５ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（２ｍＬ）中の溶液に、ＴＦＡＡ（１ｍＬ、７．０８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を１１０℃で０．５時間撹拌し、次いで、注意深く氷水（５ｍＬ）中に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（３×３ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣプレート（５０％ＥｔＯＡｃ／Ｐ．Ｅ．）で精製して、標題化合物が得られた。
MS: 358.0 (M+1)。
表９中の下記中間体は、中間体Ａセクションからの対応するフェノールを使用して、中間体ＡＢ２０の合成と同様の方法で調製した。
Figure 2022508380000066
中間体ＡＢ２４
Figure 2022508380000067
５－クロロ－２－フルオロ－３－（（４－（１－フルオロエチル）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）オキシ）ベンゾニトリル
段階１： ６－アセチル－５－（３－ブロモ－５－クロロ－２－フルオロフェノキシ）－３－（４－メトキシベンジル）ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
６－アセチル－５－フルオロ－３－（４－メトキシベンジル）ピリミジン－４（３Ｈ）－オン、Ｂ１１（２ｇ、７．２４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の溶液に、３－ブロモ－５－クロロ－２－フルオロフェノール、Ａ０５（１．９５９ｇ、８．６９ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（２．００１ｇ、１４．４８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を６０℃で４時間撹拌し、次いで、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）中に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカでのカラムクロマトグラフィー（２－３．３％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製して、標題化合物が得られた。
段階２： ５－（３－ブロモ－５－クロロ－２－フルオロフェノキシ）－６－（１－ヒドロキシエチル）－３－（４－メトキシベンジル）ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
６－アセチル－５－（３－ブロモ－５－クロロ－２－フルオロフェノキシ）－３－（４－メトキシベンジル）ピリミジン－４（３Ｈ）－オン（３００ｍｇ、０．６２３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）中の溶液に、－３０℃で、ＴＨＦ中のＺｎ（ＢＨ４）２の０．１Ｍ溶液（０．９３４ｍＬ、０．０９３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１０分間撹拌した。反応混合物に水（１滴）を添加し、次いで、減圧下で濃縮して標題化合物が得られた。
段階３： ５－（３－ブロモ－５－クロロ－２－フルオロフェノキシ）－６－（１－フルオロエチル）－３－（４－メトキシベンジル）ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
５－（３－ブロモ－５－クロロ－２－フルオロフェノキシ）－６－（１－ヒドロキシエチル）－３－（４－メトキシベンジル）ピリミジン－４（３Ｈ）－オン（６８０ｍｇ、１．４０６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の溶液に、０℃で、ＤＡＳＴ（０．４２７ｍＬ、３．２３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を０℃で１時間撹拌し、次いで、水（５ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、標題化合物が得られた。
段階４： ５－クロロ－２－フルオロ－３－（（４－（１－フルオロエチル）－１－（４－メトキシベンジル）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）オキシ）ベンゾニトリル
５－（３－ブロモ－５－クロロ－２－フルオロフェノキシ）－６－（１－フルオロエチル）－３－（４－メトキシベンジル）ピリミジン－４（３Ｈ）－オン（３４０ｍｇ、０．７００ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（３ｍＬ）中の攪拌溶液に、Ｎ２下、シアノ銅（２１７ｍｇ、２．４２３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１７０℃で１２時間撹拌し、次いで、Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈した。混合物をＣＥＬＩＴＥ（登録商標）で濾過した。濾液をＥＡ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）を用いて摩砕して、標題化合物が得られた。
段階５： ５－クロロ－２－フルオロ－３－（（４－（１－フルオロエチル）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）オキシ）ベンゾニトリル
５－クロロ－２－フルオロ－３－（（４－（１－フルオロエチル）－１－（４－メトキシベンジル）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）オキシ）ベンゾニトリル（０．２１７ｇ、０．５０３ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（１．５ｍＬ）中の溶液に、ＴＦＡＡ（０．７５ｍＬ）を添加した。得られた混合物を１００℃で６時間撹拌し、次いで、ＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、減圧下で濃縮して標題化合物が得られた。
表１０中の下記中間体は、段階１において３－ブロモ－５－クロロ－２－フルオロフェノールの代わりに４－ブロモ－２，６－ジクロロフェノールを使用したことを除いて、中間体ＡＢ２４について上記した方法と同様の方法で調製した。
Figure 2022508380000068
中間体ＡＢ２６
Figure 2022508380000069
２，５－ジクロロ－３－（（４－（１－フルオロエチル）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）オキシ）ベンゾニトリル
段階１： ３－（（４－アセチル－１－（４－メトキシベンジル）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）オキシ）－２，５－ジクロロベンゾニトリル
６－アセチル－５－フルオロ－３－（４－メトキシベンジル）ピリミジン－４（３Ｈ）－オン、Ｂ１１（１．５ｇ、５．４３ｍｍｏｌ）のスルホラン（１５ｍＬ）中の溶液に、２，５－ジクロロ－３－ヒドロキシベンゾニトリル、Ａ０４（１．５３１ｇ、８．１４ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（１．８７６ｇ、１３．５７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を６０℃で２時間撹拌し、次いで、水（６０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×４５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカでのカラムクロマトグラフィー（５０－１００％ＥｔＯＡｃ／Ｐ．Ｅ．）で精製して、標題化合物が得られた。
MS: 444.1 (M+1)。
段階２： ２，５－ジクロロ－３－（（６－（１－ヒドロキシエチル）－３－（４－メトキシベンジル）－４－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－イル）オキシ）ベンゾニトリル
３－（（４－アセチル－１－（４－メトキシベンジル）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）オキシ）－２，５－ジクロロベンゾニトリル（８００ｍｇ、１．８０１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の溶液に、ＮａＢＨ４（６８．１ｍｇ、１．８０１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を２５℃で０．５時間撹拌し、次いで、水（３０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカでのカラムクロマトグラフィー（３３％ＥｔＯＡｃ／Ｐ．Ｅ．）で精製して、標題化合物が得られた。
MS: 448.1 (M+1)。
段階３： ２，５－ジクロロ－３－（（４－（１－ヒドロキシエチル）－１－（４－メトキシベンジル）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）オキシ）ベンゾニトリル
２，５－ジクロロ－３－（（６－（１－ヒドロキシエチル）－３－（４－メトキシベンジル）－４－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－イル）オキシ）ベンゾニトリル（３００ｍｇ、０．６６９ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（１ｍＬ）とＡＣＮ（４ｍＬ）中の溶液に、ＣＡＮ（７３４ｍｇ、１．３３８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を２５℃で０．５時間撹拌し、次いで、水（１６ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×１２ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、標題化合物が得られた。
MS: 446.1 (M+1)。
段階４： ２，５－ジクロロ－３－（（４－（１－フルオロエチル）－１－（４－メトキシベンジル）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）オキシ）ベンゾニトリル
２，５－ジクロロ－３－（（４－（１－ヒドロキシエチル）－１－（４－メトキシベンジル）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）オキシ）ベンゾニトリル（１７３．３ｍｇ、０．３８８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍＬ）中の溶液に、ＤＡＳＴ（０．５１３ｍＬ、３．８８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を２５℃で１時間撹拌し、次いで、飽和水性ＮａＨＣＯ３（１６ｍＬ）で注意深くクエンチし、ＤＣＭ（３×１２ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカでのカラムクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／Ｐ．Ｅ．）で精製して、標題化合物が得られた。
MS: 448.3 [M]+。
段階５： ２，５－ジクロロ－３－（（４－（１－フルオロエチル）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）オキシ）ベンゾニトリル
２，５－ジクロロ－３－（（４－（１－フルオロエチル）－１－（４－メトキシベンジル）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）オキシ）ベンゾニトリル（３８０ｍｇ、０．８４８ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（５ｍＬ）中の溶液に、ＴＦＡＡ（５ｍＬ、３５．４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１００℃で０．５時間撹拌し、次いで、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）で注意深くクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して標題化合物が得られた。これは、それ以上精製することなく次の段階に使用した。
MS: 382.2 [M]+。
中間体ＡＢ２７
Figure 2022508380000070
５－（ジフルオロメチル）－３－（（４－（１－フルオロエチル）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）オキシ）－２－メチルベンゾニトリル
段階１： ３－（（４－アセチル－１－（４－メトキシベンジル）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）オキシ）－５－（ジフルオロメチル）－２－メチルベンゾニトリル
５－（ジフルオロメチル）－３－ヒドロキシ－２－メチルベンゾニトリル、Ａ０２（０．６６３ｇ、３．６２ｍｍｏｌ）及び６－アセチル－５－フルオロ－３－（４－メトキシベンジル）ピリミジン－４（３Ｈ）－オン、Ｂ１１（１．０ｇ、３．６２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１．００１ｇ、７．２４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を６０℃で２時間撹拌し、次いで、水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、標題化合物が得られた。
MS: 440.2 (M+1)。
段階２： ５－（ジフルオロメチル）－３－（（６－（１－ヒドロキシエチル）－３－（４－メトキシベンジル）－４－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－イル）オキシ）－２－メチルベンゾニトリル
３－（（４－アセチル－１－（４－メトキシベンジル）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）オキシ）－５－（ジフルオロメチル）－２－メチルベンゾニトリル（１．５ｇ、３．４１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（８ｍＬ）中の溶液に、ＮａＢＨ４（０．１２９ｇ、３．４１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を２５℃で０．５時間撹拌し、次いで、水（３０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、標題化合物が得られた。
MS: 444.1 (M+1)。
段階３： ５－（ジフルオロメチル）－３－（（４－（１－ヒドロキシエチル）－１－（４－メトキシベンジル）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）オキシ）－２－メチルベンゾニトリル
５－（ジフルオロメチル）－３－（（６－（１－ヒドロキシエチル）－３－（４－メトキシベンジル）－４－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロフラン－５－イル）オキシ）－２－メチルベンゾニトリル（１ｇ、２．２５５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１２ｍＬ）中の攪拌溶液に、ＤＤＱ（０．５６３ｇ、２．４８１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を２５℃で１２時間撹拌し、次いで、水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカでのカラムクロマトグラフィー（５０－１００％ＥｔＯＡｃ／Ｐ．Ｅ．）で精製して、標題化合物が得られた。
MS: 442.1 (M+1)。
段階４： ５－（ジフルオロメチル）－３－（（４－（１－フルオロエチル）－１－（４－メトキシベンジル）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）オキシ）－２－メチルベンゾニトリル
５－（ジフルオロメチル）－３－（（４－（１－ヒドロキシエチル）－１－（４－メトキシベンジル）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）オキシ）－２－メチルベンゾニトリル（９００ｍｇ、１．６３１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（８ｍＬ）中の攪拌溶液に、ＤＡＳＴ（２．１５５ｍＬ、１６．３１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を０℃で４時間撹拌し、次いで、水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカでのカラムクロマトグラフィー（５０－１００％ＥｔＯＡｃ／Ｐ．Ｅ．）で精製して、標題化合物が得られた。MS: 444.2 (M+1)。
段階５： ５－（ジフルオロメチル）－３－（（４－（１－フルオロエチル）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）オキシ）－２－メチルベンゾニトリル
５－（ジフルオロメチル）－３－（（４－（１－フルオロエチル）－１－（４－メトキシベンジル）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）オキシ）－２－メチルベンゾニトリル（３００ｍｇ、０．６７７ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（２ｍＬ）とＴＦＡＡ（１ｍＬ）中の溶液を１１０℃で０．５時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。次いで、混合物をＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍＬ）でクエンチした。水層をさらにＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、標題化合物が得られた。MS: 324.1 (M+1)。
中間体ＡＢ２８
Figure 2022508380000071
３－クロロ－４－（（４－（１－フルオロエチル）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）オキシ）－５－メチルベンゾニトリル
段階１： ６－アセチル－５－（４－ブロモ－２－クロロ－６－メチルフェノキシ）－３－（４－メトキシベンジル）ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
６－アセチル－５－フルオロ－３－（４－メトキシベンジル）ピリミジン－４（３Ｈ）－オン、Ｂ１１（１．１ｇ、３．９８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）中の溶液に、４－ブロモ－２－クロロ－６－メチルフェノール（１．０５８ｇ、４．７８ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１．１０１ｇ、７．９６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を６０℃で２時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。残渣を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカでのカラムクロマトグラフィー（０－５０％ＥｔＯＡｃ／Ｐ．Ｅ．）で精製して、標題化合物が得られた。
MS: 478.8 (M+1)。
段階２： ５－（４－ブロモ－２－クロロ－６－メチルフェノキシ）－６－（１－ヒドロキシエチル）－３－（４－メトキシベンジル）－２，３－ジヒドロピリミジン－４（１Ｈ）－オン
６－アセチル－５－（４－ブロモ－２－クロロ－６－メチルフェノキシ）－３－（４－メトキシベンジル）ピリミジン－４（３Ｈ）－オン（１．２ｇ、２．５１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（６ｍＬ）とＴＨＦ（９ｍＬ）中の溶液に、－３０℃、ＴＨＦ中のＺｎ（ＢＨ４）２の０．１Ｍ溶液（０．５０ｍＬ、０．０５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を－３０℃で５分間撹拌し、次いで、水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、標題化合物が得られた。
MS: 483.0 (M+1)。
段階３： ５－（４－ブロモ－２－クロロ－６－メチルフェノキシ）－６－（１－ヒドロキシエチル）－３－（４－メトキシベンジル）ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
５－（４－ブロモ－２－クロロ－６－メチルフェノキシ）－６－（１－ヒドロキシエチル）－３－（４－メトキシベンジル）－２，３－ジヒドロピリミジン－４（１Ｈ）－オン（１ｇ、２．０８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の溶液に、４，５－ジクロロ－３，６－ジオキソシクロヘキサ－１，４－ジエン－１，２－ジカルボニトリル（０．２３６ｇ、１．０４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を２５℃で０．５時間撹拌し、次いで、水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカでのカラムクロマトグラフィー（０－５０％ＥｔＯＡｃ／Ｐ．Ｅ．）で精製して、標題化合物が得られた。
MS: 481.0 (M+1)。
段階４： ５－（４－ブロモ－２－クロロ－６－メチルフェノキシ）－６－（１－フルオロエチル）－３－（４－メトキシベンジル）ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
５－（４－ブロモ－２－クロロ－６－メチルフェノキシ）－６－（１－ヒドロキシエチル）－３－（４－メトキシベンジル）ピリミジン－４（３Ｈ）－オン（５５０ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１１ｍＬ）中の溶液に、０℃で、ＤＡＳＴ（０．７５７ｍＬ、５．７３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を０℃で１時間撹拌し、次いで、水（１５ｍＬ）で注意深くクエンチし、ＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカでのカラムクロマトグラフィー（０－２０％ＥｔＯＡｃ／Ｐ．Ｅ．）で精製して、標題化合物が得られた。
MS: 483.0 (M+1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.51 - 1.66 (m, 3H) 2.18 (s, 3H) 3.72 (s, 3H) 4.92 - 5.04 (m, 2H) 5.89 - 6.16 (m, 1H) 6.89 (d, J =8.82 Hz, 2H) 7.23 (br d, J =7.28 Hz, 2H) 7.46 (br d, J =18.74 Hz, 2H) 8.57 (s, 1H)。
段階５： ３－クロロ－４－（（４－（１－フルオロエチル）－１－（４－メトキシベンジル）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）オキシ）－５－メチルベンゾニトリル
５－（４－ブロモ－２－クロロ－６－メチルフェノキシ）－６－（１－フルオロエチル）－３－（４－メトキシベンジル）ピリミジン－４（３Ｈ）－オン（３８３ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（６ｍＬ）中の攪拌溶液に、Ｎ２下、シアノ銅（７１２ｍｇ、７．９５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１８０℃で７時間撹拌し、次いで、２５℃に冷却し、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、次いで、ＣＥＬＩＴＥ（登録商標）で濾過した。濾液をＥＡ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、標題化合物が得られた。
MS: 428.0 (M+1)。
段階６： ３－クロロ－４－（（４－（１－フルオロエチル）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）オキシ）－５－メチルベンゾニトリル
ＴＦＡ（１０ｍＬ）とＴＦＡＡ（５ｍＬ）中の３－クロロ－４－（（４－（１－フルオロエチル）－１－（４－メトキシベンジル）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）オキシ）－５－メチルベンゾニトリル（６００ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃で１６時間加熱した。得られた混合物を減圧下で濃縮して、標題化合物が得られた。これは、それ以上精製することなく直接次の段階で使用した。
MS: 308.1 (M+1)。
中間体ＡＢ２９
Figure 2022508380000072
３－シクロプロピル－５－メチル－４－（（６－オキソ－４－（１，１，２，２－テトラフルオロエチル）－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）オキシ）ベンゾニトリル
段階１： ５－（４－ブロモ－２－クロロ－６－メチルフェノキシ）－３－（４－メトキシベンジル）－６－（１，１，２，２－テトラフルオロエチル）ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
５－フルオロ－３－（４－メトキシベンジル）－６－（１，１，２，２－テトラフルオロエチル）ピリミジン－４（３Ｈ）－オン、Ｂ１５（７００ｍｇ、２．０９４ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（１０ｍＬ）中の攪拌溶液に、４－ブロモ－２－クロロ－６－メチルフェノール（６９６ｍｇ、３．１４ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（８６８ｍｇ、６．２８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１２０℃で２時間撹拌し、次いで、Ｈ２Ｏ（１５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＨ２Ｏ及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカでのカラムクロマトグラフィー（１０－５０％ＥｔＯＡｃ／Ｐ．Ｅ．）で精製して、標題化合物が得られた。
1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ7.94 (s, 1H) 7.32 (d, J =2.08 Hz, 1H) 7.28 (d, J =2.08 Hz, 1H) 7.22 (d, J =8.56 Hz, 2H) 6.90 (d, J =8.68 Hz, 2H) 6.21 - 6.55 (m, 1H) 4.99 (d, J =2.45 Hz, 2H) 3.81 (s, 3H) 2.29 (s, 3H)。
段階２： ３－クロロ－４－（（１－（４－メトキシベンジル）－６－オキソ－４－（１，１，２，２－テトラフルオロエチル）－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）オキシ）－５－メチルベンゾニトリル
５－（４－ブロモ－２－クロロ－６－メチルフェノキシ）－３－（４－メトキシベンジル）－６－（１，１，２，２－テトラフルオロエチル）ピリミジン－４（３Ｈ）－オン（８００ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２５ｍＬ）中の攪拌溶液に、Ｎ２下、ジシアノ亜鉛（１９３ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）及びＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（１７３ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を８０℃で２時間撹拌し、次いで、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で希釈した。混合物をＨ２Ｏ及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカでのカラムクロマトグラフィー（１０－５０％ＥｔＯＡｃ／Ｐ．Ｅ．）で精製して、標題化合物が得られた。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.98 (s, 1H) 7.43 - 7.50 (m, 2H) 7.22 (d, J =8.68 Hz, 2H) 6.87 - 6.93 (m, 2H) 6.19 - 6.52 (m, 1H) 4.94 - 5.05 (m, 2H) 3.82 (s, 3H) 2.35 (s, 3H)。
中間体ＡＢ３０
Figure 2022508380000073
３－シクロプロピル－５－メチル－４－（（６－オキソ－４－（１，１，２，２－テトラフルオロエチル）－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）オキシ）ベンゾニトリル
段階１： ３－シクロプロピル－４－（（１－（４－メトキシベンジル）－６－オキソ－４－（１，１，２，２－テトラフルオロエチル）－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）オキシ）－５－メチルベンゾニトリル
３－クロロ－４－（（１－（４－メトキシベンジル）－６－オキソ－４－（１，１，２，２－テトラフルオロエチル）－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）オキシ）－５－メチルベンゾニトリル、ＡＢ２９（１５０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（１３４ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）、リン酸三カリウム（３９６ｍｇ、１．８６８ｍｍｏｌ）及びジ（（３Ｓ，５Ｓ，７Ｓ）－アダマンタン－１－イル）（ブチル）ホスフィン（６７．０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）のトルエン（５ｍＬ）とＨ２Ｏ（１ｍＬ）中の攪拌溶液に、Ｎ２下、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（２０．９７ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１３０℃で１６時間撹拌し、次いで、ＣＥＬＩＴＥ（登録商標）に通した。フィルターケーキをＤＣＭ（１０ｍＬ）及びＭｅＯＨ（１０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣプレート（３３％ＥｔＯＡｃ／Ｐ．Ｅ．）で精製して、標題化合物が得られた。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.89 (s, 1H) 7.27 (s, 1H) 7.14 (d, J =8.56 Hz, 2H) 7.01 (s, 1H) 6.81 (d, J =8.56 Hz, 2H) 6.14 - 6.48 (m, 1H) 4.78 - 5.00 (m, 2H) 3.74 (s, 3H) 2.17 (s, 3H) 1.65 - 1.73 (m, 1H) 0.64 - 0.79 (m, 2H) 0.39 - 0.51 (m, 1H) 0.20 (br dd, J =9.90, 4.16 Hz, 1H)。
段階４： ３－シクロプロピル－５－メチル－４－（（６－オキソ－４－（１，１，２，２－テトラフルオロエチル）－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）オキシ）ベンゾニトリル
３－シクロプロピル－４－（（１－（４－メトキシベンジル）－６－オキソ－４－（１，１，２，２－テトラフルオロエチル）－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）オキシ）－５－メチルベンゾニトリル（１３０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（２ｍＬ）とＴＦＡＡ（１ｍＬ）中の溶液を１１０℃で３時間撹拌し、次いで、室温に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）を加えることにより注意深くクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、標題化合物が得られた。
MS: 368.1 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ.80 (s, 1H) 7.78 - 7.83 (m, 1H) 7.33 (s, 1H) 7.11 (s, 1H) 6.28 - 6.57 (m, 1H) 2.26 (s, 3H) 1.80 - 1.86 (m, 1H) 0.86 - 0.92 (m, 1H) 0.68 - 0.84 (m, 2H) 0.39 - 0.52 (m, 1H)。
中間体ＡＢ３１
Figure 2022508380000074
３－（ジフルオロメチル）－５－メチル－４－（（６－オキソ－４－（１，１，２，２－テトラフルオロエチル）－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）オキシ）ベンゾニトリル
段階１： ４－（（１－（４－メトキシベンジル）－６－オキソ－４－（１，１，２，２－テトラフルオロエチル）－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）オキシ）－３－メチル－５－ビニルベンゾニトリル
３－クロロ－４－（（１－（４－メトキシベンジル）－６－オキソ－４－（１，１，２，２－テトラフルオロエチル）－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）オキシ－５－メチルベンゾニトリル、ＡＢ２９（３７０ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（５ｍＬ）とＨ２Ｏ（１ｍＬ）中の攪拌溶液に、Ｎ２下、トリフルオロ（ビニル）－ホウ酸カリウム（５１４ｍｇ、３．８４ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（６３７ｍｇ、４．６１ｍｍｏｌ）、ジシクロヘキシル（２’，４’，６’－トリイソプロピル－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）ホスフィン（１４６ｍｇ、０．３０７ｍｍｏｌ）及びジアセトキシパラジウム（３４．５ｍｇ、０．１５４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１２０℃で１８時間撹拌し、次いで、ＣＥＬＩＴＥ（登録商標）で濾過した。フィルターケーキをＭｅＯＨ（１０ｍＬ）及びＤＣＭ（１０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカでのカラムクロマトグラフィー（１０－５０％ＥｔＯＡｃ／Ｐ．Ｅ．）で精製して、標題化合物が得られた。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ7.95 (s, 1H) 7.54 (d, J =2.08 Hz, 1H) 7.41 (d, J =1.83 Hz, 1H) 7.16 - 7.19 (m, 2H) 6.86 - 6.89 (m, 2H) 6.69 (dd, J =17.48, 11.00 Hz, 1H) 6.19 - 6.54 (m, 1H) 5.53 (d, J =17.48 Hz, 1H) 5.17 - 5.28 (m, 1H) 4.81 - 5.04 (m, 2H) 3.81 (s, 3H) 2.24 (s, 3H)。
段階２： ３－ホルミル－４－（（１－（４－メトキシベンジル）－６－オキソ－４－（１，１，２，２－テトラフルオロエチル）－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）オキシ）－５－メチルベンゾニトリル
４－（（１－（４－メトキシベンジル）－６－オキソ－４－（１，１，２，２－テトラフルオロエチル）－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）オキシ）－３－メチル－５－ビニルベンゾニトリル（１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（１ｍＬ）と水（０．３３ｍＬ）中の攪拌溶液に、２，６－ジメチルピリジン（４５．３ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、過ヨウ素酸ナトリウム（１３６ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）及び酸化オスミウム（ＶＩＩＩ）（２．６９ｍｇ、１０．５６μｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１５℃で１時間撹拌し、次いで、飽和Ｎａ２ＳＯ３水溶液（１５ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣプレート（５０％ＥｔＯＡｃ／Ｐ．Ｅ．）で精製して、標題化合物が得られた。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ10.16 (s, 1H) 7.99 (s, 1H) 7.68 (s, 1H) 7.42 - 7.46 (m, 1H) 7.17 - 7.20 (m, 2H) 6.88 - 6.91 (m, 2H) 6.13 - 6.55 (m, 1H) 4.95 (d, J =3.18 Hz, 2H) 3.81 (s, 3H) 2.25 (s, 3H)。
段階３： ３－（ジフルオロメチル）－４－（（１－（４－メトキシベンジル）－６－オキソ－４－（１，１，２，２－テトラフルオロエチル）－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）オキシ）－５－メチルベンゾニトリル
３－ホルミル－４－（（１－（４－メトキシベンジル）－６－オキソ－４－（１，１，２，２－テトラフルオロエチル）－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）オキシ）－５－メチルベンゾニトリル（９０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１．５ｍＬ）中の攪拌溶液に、Ｎ２下、ジエチルアミノサルファートリフルオリド（３０．４２９ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１５℃で２時間撹拌し、次いで、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液（２０ｍＬ）の中に注意深く注ぎ入れ、ＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣプレート（５０％ＥｔＯＡｃ／Ｐ．Ｅ．）で精製して、標題化合物が得られた。
MS: 498 (M+1)。
段階４： ３－（ジフルオロメチル）－５－メチル－４－（（６－オキソ－４－（１，１，２，２－テトラフルオロエチル）－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）オキシ）ベンゾニトリル
３－（ジフルオロメチル）－４－（（１－（４－メトキシベンジル）－６－オキソ－４－（１，１，２，２－テトラフルオロエチル）－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）オキシ）－５－メチルベンゾニトリル（６０ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（２ｍＬ）とＴＦＡＡ（１ｍＬ）中の溶液を、１１０℃で１時間撹拌した。混合物をＮａＨＣＯ３の飽和水溶液（１５ｍＬ）を加えることによりクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、標題化合物とした。
MS: 378 (M+1)。
中間体ＡＢ３２
Figure 2022508380000075
５－（ジフルオロメチル）－３－（（４－（１－フルオロエチル）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）オキシ）－２－メトキシベンゾニトリル
段階１： ６－アセチル－５－（３－ブロモ－５－（ジフルオロメチル）－２－メトキシフェノキシ）－３－（４－メトキシベンジル）ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
６－アセチル－５－フルオロ－３－（４－メトキシベンジル）ピリミジン－４（３Ｈ）－オン、Ｂ１１（４６０ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中の溶液に、３－ブロモ－５－（ジフルオロメチル）－２－メトキシフェノール、Ａ０８（４６３ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（４６０ｍｇ、３．３３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を６０℃で４時間撹拌し、次いで、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、標題化合物が得られた。
MS: 511.1 (M+1)。
段階２： ６－アセチル－５－（３－ブロモ－５－（ジフルオロメチル）－２－メトキシフェノキシ）－３－（４－メトキシベンジル）－２，３－ジヒドロピリミジン－４（１Ｈ）－オン
６－アセチル－５－（３－ブロモ－５－（ジフルオロメチル）－２－メトキシフェノキシ）－３－（４－メトキシベンジル）ピリミジン－４（３Ｈ）－オン（６５０ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３ｍＬ）中の溶液に、ＮａＢＨ４（１２１ｍｇ、３．１９ｍｍｏｌ）を０℃で１０分間で添加し、次いで、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、標題化合物が得られた。
MS: 513.2 (M+1)。
段階３： ５－（３－ブロモ－５－（ジフルオロメチル）－２－メトキシフェノキシ）－６－（１－ヒドロキシエチル）－３－（４－メトキシベンジル）ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
５－（３－ブロモ－５－（ジフルオロメチル）－２－メトキシフェノキシ）－６－（１－ヒドロキシエチル）－３－（４－メトキシベンジル）－２，３－ジヒドロピリミジン－４（１Ｈ）－オン（４８０ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）中の溶液に、ＤＤＱ（４２５ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）を２５℃で１時間で添加し、ＴＬＣ（５０％ＥｔＯＡｃ／Ｐ．Ｅ．）は反応が完了したことを示した。反応混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、標題化合物が得られた。これは、それ以上精製することなく直接次の段階で使用した。
MS: 513.2 (M+1)。
段階４： ５－（３－ブロモ－５－（ジフルオロメチル）－２－メトキシフェノキシ）－６－（１－フルオロエチル）－３－（４－メトキシベンジル）ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
５－（３－ブロモ－５－（ジフルオロメチル）－２－メトキシフェノキシ）－６－（１－ヒドロキシエチル）－３－（４－メトキシベンジル）ピリミジン－４（３Ｈ）－オン（２８０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍＬ）中の溶液に、ＤＡＳＴ（０．７３９ｍＬ、５．５９ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。得られた混合物を２５℃で１時間撹拌し、次いで、水（１００ｍＬ）で注意深くクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカでのカラムクロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ／Ｐ．Ｅ．）で精製して、標題化合物が得られた。
MS: 513.2 (M+1)。
段階５： ５－（ジフルオロメチル）－３－（（４－（１－フルオロエチル）－１－（４－メトキシベンジル）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）オキシ）－２－メトキシベンゾニトリル
５－（３－ブロモ－５－（ジフルオロメチル）－２－メトキシフェノキシ）－６－（１－フルオロエチル）－３－（４－メトキシベンジル）ピリミジン－４（３Ｈ）－オン（６０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中の溶液に、Ｎ２下、ジシアノ亜鉛（６８．６ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、亜鉛（２２．９３ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）及びビス（トリ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィン）パラジウム（０）（５９．７ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１４０℃で１６時間撹拌した。ＴＬＣ（５０％ＥｔＯＡｃ／Ｐ．Ｅ．）は、出発物質が消費されたことを示した。混合物を水（４０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣプレート（５０％ＥｔＯＡｃ／Ｐ．Ｅ．）で精製して、標題化合物が得られた。
MS: 460.2 (M+1)。
段階６： ５－（ジフルオロメチル）－３－（（４－（１－フルオロエチル）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）オキシ）－２－メトキシベンゾニトリル
５－（３－ブロモ－５－（ジフルオロメチル）－２－メトキシフェノキシ）－３－（４－メトキシベンジル）－６－（１，１，２，２－テトラフルオロエチル）ピリミジン－４（３Ｈ）－オン（５０ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）のＴＦＡＡ（０．５ｍＬ、３．５４ｍｍｏｌ）とＴＦＡ（１ｍＬ）中の溶液を、１１０℃で２時間撹拌した。ＴＬＣ（５０％ＥｔＯＡｃ／Ｐ．Ｅ．）は、反応が完了したことを示した。反応混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、標題化合物が得られた。
MS: 340.2 (M+1)。
中間体ＡＢ３３
Figure 2022508380000076
５－（ジフルオロメチル）－２－フルオロ－３－（（４－（１－フルオロエチル）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）オキシ）ベンゾニトリル
段階１： ６－アセチル－５－（３－ブロモ－５－クロロ－２－フルオロフェノキシ）－３－（４－メトキシベンジル）ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
６－アセチル－５－フルオロ－３－（４－メトキシベンジル）ピリミジン－４（３Ｈ）－オン、Ｂ１１（３ｇ、１０．８６ｍｍｏｌ）、３－ブロモ－５－クロロ－２－フルオロフェノール、Ａ０５（３．３７ｇ、１１．９５ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（４．５０ｇ、３２．６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）中の溶液を５０℃で１時間撹拌し、次いで、水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカでのカラムクロマトグラフィー（０－５０％ＥｔＯＡｃ／Ｐ．Ｅ．）で精製して、標題化合物が得られた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 2.49 (s, 3H) 2.49 - 2.49 (m, 1H) 3.73 (s, 3H) 5.08 (s, 2H) 6.91 (d, J =8.68 Hz, 2H) 7.21 (dd, J =6.91, 2.38 Hz, 1H) 7.33 (br d, J =8.68 Hz, 2H) 7.54 (dd, J =5.14, 2.45 Hz, 1H) 8.78 (s, 1H)。
段階２： ５－（３－ブロモ－５－クロロ－２－フルオロフェノキシ）－６－（１－ヒドロキシエチル）－３－（４－メトキシベンジル）－２，３－ジヒドロピリミジン－４（１Ｈ）－オン
６－アセチル－５－（３－ブロモ－５－クロロ－２－フルオロフェノキシ）－３－（４－メトキシベンジル）ピリミジン－４（３Ｈ）－オン（３ｇ、６．２３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）とＴＨＦ（２０ｍＬ）中の溶液に、ＮａＢＨ４（０．２３６ｇ、６．２３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を２０℃で１時間撹拌した。ＴＬＣ（５０％ＥｔＯＡｃ／Ｐ．Ｅ．）及びＬＣ－ＭＳは、所望の生成物が存在していることを示した。反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、標題化合物が得られた。これは、それ以上精製することなく直接次の段階で使用した。
MS: 487.1 (M+1)。
段階３： ５－（３－ブロモ－５－クロロ－２－フルオロフェノキシ）－６－（１－ヒドロキシエチル）－３－（４－メトキシベンジル）ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
ＡＣＮ（２０ｍＬ）と水（５ｍＬ）中の５－（３－ブロモ－５－クロロ－２－フルオロフェノキシ）－６－（１－ヒドロキシエチル）－３－（４－メトキシベンジル）－２，３－ジヒドロピリミジン－４（１Ｈ）－オン（２．７ｇ、５．５６ｍｍｏｌ）とＣＡＮ（６．０９ｇ、１１．１２ｍｍｏｌ）の混合物を、２０℃で２０分間撹拌した。ＴＬＣ（５０％ＥｔＯＡｃ／Ｐ．Ｅ．）は、所望の生成物が存在していることを示した。反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカでのカラムクロマトグラフィー（０－５０％ＥｔＯＡｃ／Ｐ．Ｅ．）で精製して、標題化合物が得られた。
MS: 485.0 (M+1)。
段階４： ５－（３－ブロモ－５－クロロ－２－フルオロフェノキシ）－６－（１－フルオロエチル）－３－（４－メトキシベンジル）ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
５－（３－ブロモ－５－クロロ－２－フルオロフェノキシ）－６－（１－ヒドロキシエチル）－３－（４－メトキシベンジル）ピリミジン－４（３Ｈ）－オン（１．７ｇ、３．５１ｍｍｏｌ）とＤＡＳＴ（４．６４ｍＬ、３５．１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１７ｍＬ）中の溶液を、２０℃で１時間撹拌した。ＴＬＣ（１００％ＥｔＯＡｃ）は、所望の生成物が存在していることを示した。反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカでのカラムクロマトグラフィー（０－２０％ＥｔＯＡｃ／Ｐ．Ｅ．）で精製して、標題化合物が得られた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.49 - 1.59 (m, 3H) 3.73 (s, 3H) 5.06 (d, J =2.87 Hz, 2H) 5.65 - 5.84 (m, 1H) 6.90 (d, J =8.60 Hz, 2H) 7.15 (dd, J =6.84, 2.21 Hz, 1H) 7.32 (d, J =8.60 Hz, 2H) 7.55 (dd, J =5.07, 2.43 Hz, 1H) 8.74 (s, 1H)。
段階５： ５－クロロ－２－フルオロ－３－（（４－（１－フルオロエチル）－１－（４－メトキシベンジル）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）オキシ）ベンゾニトリル
５－（３－ブロモ－５－クロロ－２－フルオロフェノキシ）－６－（１－フルオロエチル）－３－（４－メトキシベンジル）ピリミジン－４（３Ｈ）－オン（１．４ｇ、２．８８ｍｍｏｌ）とシアノ銅（２．５８ｇ、２８．８ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（２５ｍＬ）中の溶液を、１８０℃で３．５時間撹拌した。ＴＬＣ（５０％ＥｔＯＡｃ／Ｐ．Ｅ．）及びＬＣ－ＭＳは、所望の生成物が存在していることを示した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、フィルターに通した。フィルターケーキをＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で洗浄した。濾液をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカでのカラムクロマトグラフィー（０－５０％ＥｔＯＡｃ／Ｐ．Ｅ．）で精製して、標題化合物が得られた。
MS: 432.1 (M+1)。
段階６： ２－フルオロ－３－（（４－（１－フルオロエチル）－１－（４－メトキシベンジル）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）オキシ）－５－ビニルベンゾニトリル
５－クロロ－２－フルオロ－３－（（４－（１－フルオロエチル）－１－（４－メトキシベンジル）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）オキシ）ベンゾニトリル（２００ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（４ｍＬ）と水（０．８ｍＬ）中の攪拌溶液に、Ｎ２下、トリフルオロ（ビニル）ホウ酸カリウム（９３ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）、ジ（（３Ｓ，５Ｓ，７Ｓ）－アダマンタン－１－イル）（ブチル）ホスフィン（６６．４ｍｇ、０．１８５ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（１９７ｍｇ、０．９２６ｍｍｏｌ）、ジアセトキシパラジウム（２０．８０ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１１０℃で２時間撹拌した。ＴＬＣ（５０％ＥｔＯＡｃ／Ｐ．Ｅ．）及びＬＣ－ＭＳは反応が完了したことを示した。混合物を水（２５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣプレート（１％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製して、標題化合物が得られた。
MS: 424.2 (M+1)。
段階７： ２－フルオロ－３－（（４－（１－フルオロエチル）－１－（４－メトキシベンジル）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）オキシ）－５－ホルミルベンゾニトリル
２－フルオロ－３－（（４－（１－フルオロエチル）－１－（４－メトキシベンジル）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）オキシ）－５－ビニルベンゾニトリル（３００ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）と水（３ｍＬ）中の溶液に、酸化オスミウム（ＶＩＩＩ）（４．５０ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）及び２，６－ジメチルピリジン（２１３ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を２０℃で０．５時間撹拌し、次いで、過ヨウ素酸ナトリウム（５６１ｍｇ、２．６２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２０℃でさらに３時間撹拌した。ＴＬＣ（５０％ＥｔＯＡｃ／Ｐ．Ｅ．）及びＬＣ－ＭＳは完全な変換を示した。反応物を飽和Ｎａ２ＳＯ３水溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣を分取ＴＬＣプレート（２％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製して、標題化合物が得られた。
MS: 426.2 (M+1)。
段階８： ５－（ジフルオロメチル）－２－フルオロ－３－（（４－（１－フルオロエチル）－１－（４－メトキシベンジル）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）オキシ）ベンゾニトリル
２－フルオロ－３－（（４－（１－フルオロエチル）－１－（４－メトキシベンジル）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）オキシ）－５－ホルミルベンゾニトリル（３００ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（０．５ｍＬ）中の溶液に、ＤＡＳＴ（０．９３２ｍＬ、７．０５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を２０℃で２時間撹拌し、ここで、ＴＬＣ（５０％ＥｔＯＡｃ／Ｐ．Ｅ．）及びＬＣ－ＭＳは完全な変換を示した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣプレート（５０％ＥｔＯＡｃ／Ｐ．Ｅ．）で精製して、標題化合物が得られた。
MS: 448.2 (M+1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.51 - 1.62 (m, 3H) 3.73 (s, 3H) 4.98 - 5.15 (m, 2H) 5.67 - 5.93 (m, 1H) 6.80 - 7.12 (m, 3H) 7.31 (d, J =8.68 Hz, 2H) 7.57 (br d, J =6.48 Hz, 1H) 7.91 (br d, J =3.55 Hz, 1H) 8.79 (s, 1H)。
段階９： ５－（ジフルオロメチル）－２－フルオロ－３－（（４－（１－フルオロエチル）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）オキシ）ベンゾニトリル － ノートブックページ
５－（ジフルオロメチル）－２－フルオロ－３－（（４－（１－フルオロエチル）－１－（４－メトキシベンジル）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）オキシ）ベンゾニトリル（１６０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（７ｍＬ）とＴＦＡＡ（３．５ｍＬ）中の溶液を、１００℃で３時間撹拌した。ＴＬＣ（５０％ＥｔＯＡｃ／Ｐ．Ｅ．）及びＬＣ－ＭＳは完全な変換を示した。反応混合物を減圧下で濃縮乾固させた。残渣をＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）で希釈し、次いで、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及びブラインで洗浄し、減圧下で濃縮して、標題化合物が得られた。これは、それ以上精製することなく直接次の段階で使用した。
MS: 328.0 (M+1)。
中間体ＡＢ３４
Figure 2022508380000077
５－クロロ－３－（（４－（１，１－ジフルオロエチル）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）オキシ）－２－フルオロベンゾニトリル
段階１： ５－フルオロ－１－（４－メトキシベンジル）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－４－カルボン酸メチル
ジメチルアセトアミド（３５０ｍＬ）中の５－フルオロ－１－（４－メトキシベンジル）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－４－カルボン酸メチル、Ｂ１４（２１．２９ｇ、７２．９ｍｍｏｌ）及び５－クロロ－２－フルオロ－３－ヒドロキシベンゾニトリル、Ａ０６（１０ｇ、５８．３ｍｍｏｌ）の混合物に、炭酸カリウム（１６．１１ｇ、１１７ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。得られた混合物を９０℃で一晩撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、所望の生成物及びクリーンな反応を示した。水（５００ｍＬ）を添加し、沈澱物が形成された。混合物を濾過し、固形物を水（１００ｍＬ）及びヘキサン（２００ｍＬ）で洗浄し、高真空下で一晩乾燥させて、標題化合物が得られた。
MS: 444 (M+1)。
段階２： ５－（５－クロロ－３－シアノ－２－フルオロフェノキシ）－１－（４－メトキシベンジル）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－４－カルボン酸
ＴＨＦ（３４５ｍＬ）中の５－（５－クロロ－３－シアノ－２－フルオロフェノキシ）－１－（４－メトキシベンジル）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－４－カルボン酸メチル（２３ｇ、５１．８ｍｍｏｌ）の攪拌混合物に、カリウムトリメチルシラノレート（９．９７ｇ、７８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を２５℃で１時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、所望の生成物のみを示した。ＨＣｌ（１Ｎ水性、３００ｍＬ）をゆっくりと加え、白色の固体が形成された。混合物を減圧下で濃縮してＴＨＦを除去した。その混合物を濾過し、白色の固体を水で洗浄し、減圧下で乾燥させて、標題化合物が得られた。
MS: 430.0 (M+1)。
段階３： ５－（５－クロロ－３－シアノ－２－フルオロフェノキシ）－Ｎ－メトキシ－１－（４－メトキシベンジル）－Ｎ－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－４－カルボキサミド
ＤＭＦ（２００ｍＬ）中の５－（５－クロロ－３－シアノ－２－フルオロフェノキシ）－１－（４－メトキシベンジル）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－４－カルボン酸（２０ｇ、４６．５ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｏ－ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（４．９９ｇ、５１．２ｍｍｏｌ）を含むフラスコに、トリエチルアミン（２５．９ｍＬ、１８６ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、ＥＤＣ（９．８１ｇ、５１．２ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ（７．８４ｇ、５１．２ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。得られた混合物を２５℃で一晩撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。水（３００ｍＬ）を添加し、生じた沈澱物を濾過し、水で洗浄し、減圧下で乾燥させて、標題化合物が得られた。
MS: 473.1 (M+1)。
段階４： ３－（（４－アセチル－１－（４－メトキシベンジル）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）オキシ）－５－クロロ－２－フルオロベンゾニトリル
ＴＨＦ（３５０ｍＬ）中の５－（５－クロロ－３－シアノ－２－フルオロフェノキシ）－Ｎ－メトキシ－１－（４－メトキシベンジル）－Ｎ－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－４－カルボキサミド（１６．５ｇ、３４．９ｍｍｏｌ）の冷却された（－７８℃）混合物に、メチルマグネシウムブロミド（ＴＨＦ中３Ｍ、４０ｍＬ、１２０ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。得られた混合物を－７８℃で３時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、所望の生成物を示したが、依然として出発物質も示した。次いで、反応混合物を０℃まで昇温させ、３０分間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカでのカラムクロマトグラフィー（０－１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、標題化合物が得られた。
MS: 428.0 (M+1)。
段階５： ５－クロロ－３－（（４－（１，１－ジフルオロエチル）－１－（４－メトキシベンジル）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）オキシ）－２－フルオロベンゾニトリル
３－（（４－アセチル－１－（４－メトキシベンジル）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）オキシ）－５－クロロ－２－フルオロベンゾニトリル（７ｇ、１６．３６ｍｍｏｌ）及びジクロロエタン（９．３５ｍＬ）を含むバイアルに、２５℃で、ＤＥＯＸＯＦＬＵＯＲ（登録商標）（１５．０８ｍＬ、８２ｍｍｏｌ）を加えた。得られたバイアルを密閉し、７０℃で３時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは所望の生成物を示した。その反応物を室温に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液の中に非常にゆっくりと注意深く注ぎ入れた。次いで、有機層を分離し、水層をジクロロメタン（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカでのカラムクロマトグラフィー（０－１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、標題化合物が得られた。
MS: 450.0 (M+1)。
段階６： ５－クロロ－３－（（４－（１，１－ジフルオロエチル）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）オキシ）－２－フルオロベンゾニトリル
トリフルオロ酢酸（５８．４ｍＬ）とトリフルオロ酢酸無水物（１９．４５ｍＬ）中の５－クロロ－３－（（４－（１，１－ジフルオロエチル）－１－（４－メトキシベンジル）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）オキシ）－２－フルオロベンゾニトリル（７ｇ、１５．５６ｍｍｏｌ）の混合物を含むフラスコを、８０℃で４時間撹拌した。室温まで冷却した後、混合物を減圧下で濃縮した。残渣をジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解させ、ヘキサン（１００ｍＬ）を白色の固体が形成されるまでゆっくりと加えた。３０分間撹拌した後、白色の固体をフィルターの上に集め、減圧下で乾燥させて、標題化合物が得られた。
MS: 330.0 (M+1)。
中間体ＡＢ３５
Figure 2022508380000078
３－（（４－ブロモ－１－（（２，４－ジメチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）メチル）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）オキシ）－２，５－ジメチルベンゾニトリル
段階１： ２－（５－クロロ－３－シアノ－２－メチルフェノキシ）マロン酸ジメチル
５－クロロ－３－ヒドロキシ－２－メチルベンゾニトリル、Ａ０７（１２ｇ、７１．６ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（１９．７９ｇ、１４３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１５分間撹拌した後、２－クロロマロン酸ジメチル（１３．１２ｇ、７９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃で１６時間加熱した。室温まで冷却した後、その反応混合物を減圧下で濃縮し、次いで、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカでのカラムクロマトグラフィー（６％ＥｔＯＡｃ／Ｐ．Ｅ．）で精製して、標題化合物が得られた。
段階２： ５－クロロ－３－（（４－ヒドロキシ－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）オキシ）－２－メチルベンゾニトリル
酢酸ホルムアミジン（９．０９ｇ、８７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１２０ｍＬ）中の溶液にナトリウムメトキシド（９．４４ｇ、１７５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で５分間撹拌し、次いで、２－（５－クロロ－３－シアノ－２－メチルフェノキシ）マロン酸ジメチル（１３ｇ、４３．７ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。反応混合物を８０℃で１時間加熱した。室温まで冷却した後、その反応混合物を減圧下で濃縮してＭｅＯＨを除去した。残渣を水（５０ｍＬ）に溶解させ、１．５Ｍ ＨＣｌを使用して酸性化してｐＨ＝５にした。沈澱物をフィルターの上に集め、ＥｔＯＡｃで洗浄して、粗製の標題化合物が得られた。これは、次の段階でそのまま使用した。
段階３： ５－クロロ－３－（（１－（４－メトキシベンジル）－４－（（４－メトキシベンジル）オキシ）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）オキシ）－２－メチルベンゾニトリル
５－クロロ－３－（（４－ヒドロキシ－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）オキシ）－２－メチルベンゾニトリル（９ｇ、３２．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３００ｍＬ）中の溶液に、炭酸カリウム（１３．４４ｇ、９７ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、室温で１５分間最初に撹拌した後、１－（クロロメチル）－４－メトキシベンゼン（１２．６９ｇ、８１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃で２時間加熱し、次いで、減圧下で濃縮した。残渣を氷水とＥｔＯＡｃ（３×）との間で分配させた。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカでのカラムクロマトグラフィー（０－４０％ＥｔＯＡｃ／Ｐ．Ｅ．）で精製して、標題化合物が得られた。
MS: 518.4 (M+1)。
段階４： ５－クロロ－３－（（４－ヒドロキシ－１－（４－メトキシベンジル）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）オキシ）－２－メチルベンゾニトリル
５－クロロ－３－（（１－（４－メトキシベンジル）－４－（（４－メトキシベンジル）オキシ）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）オキシ）－２－メチルベンゾニトリル（１０．２ｇ、１９．６９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（８５ｍＬ）中の溶液に、ＴＦＡ（７．５９ｍＬ、９８ｍｍｏｌ）を０℃で滴下して加え、反応混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。残渣をメタノールを用いて摩砕し、固体をフィルターの上に集めて標題化合物が得られた。
MS: 398.2 (M+1)。
段階５： ３－（（４－ヒドロキシ－１－（４－メトキシベンジル）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）オキシ）－２，５－ジメチルベンゾニトリル
５－クロロ－３－（（４－ヒドロキシ－１－（４－メトキシベンジル）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）オキシ）－２－メチルベンゾニトリル（１．４５ｇ、３．６４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）と水（２ｍＬ）中の溶液に、メチルボロン酸（０．４３６ｇ、７．２９ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（２．３２１ｇ、１０．９３ｍｍｏｌ）を添加した。Ｎ２でパージした後、クロロ（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリ－ｉ－プロピル－１，１’－ビフェニル）（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル－２－イル）パラジウム（ＩＩ）（０．２８７ｇ、０．３６４ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、反応混合物を１００℃で１６時間撹拌した。その反応混合物をフィルターに通し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカでのカラムクロマトグラフィー（３％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製して、標題化合物が得られた。
MS: 378.2 (M+1)。
段階６： ３－（（４－ヒドロキシ－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）オキシ）－２，５－ジメチルベンゾニトリル
３－（（４－ヒドロキシ－１－（４－メトキシベンジル）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）オキシ）－２，５－ジメチルベンゾニトリル（１．０ｇ、２．６５ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸（１０ｍＬ、１３０ｍｍｏｌ）中の溶液に、０℃で、トリフルオロ酢酸無水物（５ｍＬ、３５．４ｍｍｏｌ）及びアニソール（０．２８９ｍＬ、２．６５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１００℃で３時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。残渣をシリカでのカラムクロマトグラフィー（３％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製して、標題化合物が得られた。
段階７： ３－（（４，６－ジブロモピリミジン－５－イル）オキシ）－２，５－ジメチルベンゾニトリル
３－（（４－ヒドロキシ－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）オキシ）－２，５－ジメチルベンゾニトリル（５００ｍｇ、１．９４４ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（１０ｍＬ）中の溶液に、０℃で、オキシ臭化リン（２２２９ｍｇ、７．７７ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、トリエチルアミン（０．５４２ｍＬ、３．８９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃で１６時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。残渣を水とＥｔＯＡｃとの間で分配させた。有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカでのカラムクロマトグラフィー（７％ＥｔＯＡｃ／Ｐ．Ｅ．）で精製して、標題化合物が得られた。
段階８： ３－（（４－ブロモ－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）オキシ）－２，５－ジメチルベンゾニトリル
３－（（４，６－ジブロモピリミジン－５－イル）オキシ）－２，５－ジメチルベンゾニトリル（５３０ｍｇ、１．３８４ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（７ｍＬ）とＮＭＰ（１．５ｍＬ）中の溶液に、酢酸カリウム（２７２ｍｇ、２．７７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃で１６時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。残渣を水とＥｔＯＡｃとの間で分配させた。有機層を水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカでのカラムクロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ／Ｐ．Ｅ．）で精製して、標題化合物が得られた。
MS: 639.0 (2M+1)。
中間体ＢＣセクション
中間体ＢＣ０１
Figure 2022508380000079
５－フルオロ－３－（（４－メトキシ－２，６－ジメチルピリミジン－５－イル）メチル）－６－（ペルフルオロエチル）ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
ＤＭＡ（９ｍＬ）中の５－フルオロ－６－（ペルフルオロエチル）ピリミジン－４（３Ｈ）－オン、Ｂ０２（４２０ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（６２５ｍｇ、４．５２ｍｍｏｌ）及び５－（クロロメチル）－４－メトキシ－２，６－ジメチルピリミジン、Ｃ１４（４０５ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１６時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、出発物質から生成物への良好な変換を示した。混合物を濾過した。濾液をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）に溶解し、水（３×５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカでのカラムクロマトグラフィー（０－１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製して、標題化合物を単離した。
MS: 383.1 (M+1). 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 8.79 (s, 1H), 4.86 (s, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.18 (s, 3H)。
中間体ＢＣ０２
Figure 2022508380000080
５－フルオロ－１－（４－メトキシベンジル）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－４－カルボン酸メチル
ＮＭＰ（４３１μＬ）中の５－フルオロ－６－（ペルフルオロエチル）ピリミジン－４（３Ｈ）－オン、Ｂ０２（５０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、５－（クロロメチル）－４－メトキシ－２－メチルピリミジン、Ｃ１５（５５．８ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（８９ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）の混合物を、２３℃で１６時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。その反応混合物を水で希釈し、沈澱物をフィルターの上に集め、水（３×）で洗浄し、風乾して、標題化合物が得られた。
MS: 369.1 (M+1)。
表１１中の下記中間体は、セクションＢに記載されている対応する中間体Ｂを使用して、中間体ＢＣ０２の合成において概説されている上記合成手順と同様の条件下で調製した。
Figure 2022508380000081
中間体ＢＣ０６
Figure 2022508380000082
５－フルオロ－３－（（４－メトキシ－２，６－ジメチルピリミジン－５－イル）メチル）－６－（１，１，２，２－テトラフルオロエチル）ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
ＮＭＰ（１１４７μＬ）中の５－フルオロ－６－（１，１，２，２－テトラフルオロエチル）ピリミジン－４（３Ｈ）－オン、Ｂ０１（１２３ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、５－（クロロメチル）－４－メトキシ－２，６－ジメチルピリミジン、Ｃ１５（１０７ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（２３８ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）の混合物を、２３℃で１６時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。その反応混合物を濾過し、逆相ＨＰＬＣ（ＡＣＮ／水（０．１％ＴＦＡ調節剤含有））で精製して、標題化合物が得られた。
MS: 365.1 (M+1)。
実施例１
Figure 2022508380000083
５－（ジフルオロメチル）－２－メトキシ－３－（（１－（（２－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）メチル）－６－オキソ－４－（１，１，２，２－テトラフルオロエチル）－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）オキシ）ベンゾニトリル
段階１： ５－（ジフルオロメチル）－２－メトキシ－３－（（１－（（４－（（４－メトキシベンジル）オキシ）－２－メチルピリミジン－５－イル）メチル）－６－オキソ－４－（１，１，２，２－テトラフルオロエチル）－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）オキシ）ベンゾニトリル
５－（ジフルオロメチル）－２－メトキシ－３－（（６－オキソ－４－（１，１，２，２－テトラフルオロエチル）－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）オキシ）ベンゾニトリル、ＡＢ１８（４６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）中の溶液に、５－（クロロメチル）－４－（（４－メトキシベンジル）オキシ）－２－メチルピリミジン、Ｃ１５（４８．９ｍｇ、０．１７５ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（４８．５ｍｇ、０．３５１ｍｍｏｌ）及びＬｉＢｒ（１０．１６ｍｇ、０．１１７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を５０℃で２時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。反応物を減圧下で濃縮した。残渣をシリカでのカラムクロマトグラフィー（６６％ＥｔＯＡｃ／Ｐ．Ｅ．）で精製して、標題化合物が得られた。
MS: 634.4 (M-1)。
段階２： ５－（ジフルオロメチル）－２－メトキシ－３－（（１－（（２－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）メチル）－６－オキソ－４－（１，１，２，２－テトラフルオロエチル）－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）オキシ）ベンゾニトリル
５－（ジフルオロメチル）－２－メトキシ－３－（（１－（（４－（（４－メトキシベンジル）オキシ）－２－メチルピリミジン－５－イル）メチル）－６－オキソ－４－（１，１，２，２－テトラフルオロエチル）－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）オキシ）ベンゾニトリル（１５ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）中の溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ、１２．９８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、Ｎ２下、２５℃で１時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、出発物質が完全に消費されたことを示した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣ（ＡＣＮ／水（０．１％ＴＦＡ調節剤含有））で精製して、標題化合物が得られた。
MS: 516.2 (M+1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.75 (s, 1 H), 7.90 (s, 1 H), 7.74 (s, 1 H), 7.40 (s, 1 H), 6.69 - 7.03 (m, 2 H), 4.85 (s, 2 H), 4.02 (s, 3 H), 2.26 (s, 3 H)。
実施例２
Figure 2022508380000084
３－（ジフルオロメチル）－５－（（１－（（２－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）メチル）－６－オキソ－４－（１，１，２，２－テトラフルオロエチル）－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）オキシ）ベンゾニトリル
この化合物は、適切な中間体ＡＢ０１及び中間体Ｃ１５を使用して、実施例１の合成に関して上記で記載した方法と類似の方法で調製した。
MS: 486 (M+1)
実施例３
Figure 2022508380000085
２，５－ジクロロ－３－（（４－（１，１－ジフルオロエチル）－１－（（２，４－ジメチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）メチル）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）オキシ）ベンゾニトリル
段階１： ５－クロロ－３－（（４－（１，１－ジフルオロエチル）－１－（（４－メトキシ－２，６－ジメチルピリミジン－５－イル）メチル）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）オキシ）－２－メチルベンゾニトリル
ＤＭＦ（４ｍＬ）中の２，５－ジクロロ－３－（（６－オキソ－４－（１，１，２，２－テトラフルオロエチル）－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）オキシ）ベンゾニトリル、ＡＢ０１（３０ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）、５－（クロロメチル）－４－メトキシ－２，６－ジメチルピリミジン、Ｃ１４（２９．３ｍｇ、０．１５７ｍｍｏｌ）、臭化リチウム（１３．６４ｍｇ、０．１５７ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（７６ｍｇ、０．５５０ｍｍｏｌ）の混合物を、５０℃で２時間撹拌した。ＴＬＣは、反応が完了したことを示した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、標題化合物が得られた。
MS: 532 (M+1)。
段階２： ２，５－ジクロロ－３－（（４－（１，１－ジフルオロエチル）－１－（（２，４－ジメチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）メチル）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）オキシ）ベンゾニトリル
２，５－ジクロロ－３－（（４－（１，１－ジフルオロエチル）－１－（（４－メトキシ－２，６－ジメチルピリミジン－５－イル）メチル）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）オキシ）ベンゾニトリル（４０ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（３．０ｍＬ）中の溶液に、ＫＩ（４０．１ｍｇ、０．２４２ｍｍｏｌ）及びＴＭＳ－Ｃｌ（０．０３１ｍＬ、０．２４２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を７０℃で１．５時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。その反応混合物を水（５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣ（ＡＣＮ／水（調節剤として０．１％ＴＦＡ含有））で精製して、標題化合物が得られた。
MS: 548.2 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 8.70 (s, 1 H) 7.37 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 6.79 (d, J=2.21 Hz, 1 H) 5.02 (s, 2 H) 2.60 (s, 3 H) 2.50 (s, 3 H) 1.97 (t, J=18.85 Hz, 3 H)。
表１２中の下記実施例は、適切な中間体ＡＢ及び中間体Ｃを使用して、実施例３の合成に関して上記で記載した方法と類似の方法で調製した。
Figure 2022508380000086

Figure 2022508380000087


Figure 2022508380000088


Figure 2022508380000089

実施例２２
Figure 2022508380000090
５－（ジフルオロメチル）－３－（（１－（（２，４－ジメチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）メチル）－４－（１－フルオロエチル）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）オキシ）－２－メチルベンゾニトリル
段階１： ５－クロロ－３－（（４－（１，１－ジフルオロエチル）－１－（（４－メトキシ－２，６－ジメチルピリミジン－５－イル）メチル）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）オキシ）－２－フルオロベンゾニトリル
５－クロロ－３－（（４－（１，１－ジフルオロエチル）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）オキシ）－２－フルオロベンゾニトリル、ＡＢ３４（５０ｍｇ、０．１５２ｍｍｏｌ）及び５－（クロロメチル）－４－メトキシ－２，６－ジメチルピリミジン、Ｃ１４（３１．１ｍｇ、０．１６７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（７５８μＬ）中の攪拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３（４１．９ｍｇ、０．３０３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。その混合物を濾過して、標題化合物が得られた。これは、次の段階で直接使用した。
段階２： ５－クロロ－３－（（４－（１，１－ジフルオロエチル）－１－（（２，４－ジメチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）メチル）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）オキシ）－２－フルオロベンゾニトリル
５－クロロ－３－（（４－（１，１－ジフルオロエチル）－１－（（４－メトキシ－２，６－ジメチルピリミジン－５－イル）メチル）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）オキシ）－２－フルオロベンゾニトリル（７２．９ｍｇ、０．１５２ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（７５８μＬ）中の溶液に、ピリジン塩酸塩（８８ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、マイクロ波オーブン内で１２０℃で２０分間加熱した。ＬＣ－ＭＳは、所望の生成物を示した。反応混合物を水（１００μＬ）及びＤＭＳＯ（３００μＬ）で希釈し、逆相ＨＰＬＣ（ＡＣＮ／水（調節剤として０．１％ＴＦＡ含有））で精製して、標題化合物が得られた。
MS: 466.0 (M+1). 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6): δ 8.72 (s, 1H), 7.81 (dd, J = 4.3, 2.3 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 7.4, 2.3 Hz, 1H), 4.90 (s, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 1.92 (t, J = 19.6 Hz, 3H)。
表１３中の下記実施例は、適切な中間体ＡＢ及び中間体Ｃを使用して、実施例２２の合成に関して上記で記載した方法と類似の方法で調製した。
Figure 2022508380000091
実施例２７
Figure 2022508380000092
２－アミノ－５－クロロ－３－（（１－（（２，４－ジメチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）メチル）－６－オキソ－４－（１，１，２，２－テトラフルオロエチル）－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）オキシ）ベンゾニトリル
５－クロロ－３－（（１－（（２，４－ジメチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）メチル）－６－オキソ－４－（１，１，２，２－テトラフルオロエチル）－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）オキシ）－２－フルオロベンゾニトリル、実施例２３（８００ｍｇ、１．５９４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２８０ｍＬ）中の溶液を、ＮＨ３下、６０℃で３０時間撹拌し、次いで、Ｎ２下でブローすることにより濃縮して、粗残渣が得られた。残渣を逆相ＨＰＬＣ（ＡＣＮ／水（調節剤として０．１％ＴＦＡ含有））で精製して、標題化合物が得られた。
MS: 499.1 (M+1)。
実施例２８（異性体Ａ）及び実施例２９（異性体Ｂ）
Figure 2022508380000093
（Ｓ）－５－（ジフルオロメチル）－３－（（１－（（２，４－ジメチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）メチル）－４－（１－フルオロエチル）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）オキシ）－２－メチルベンゾニトリル、及び、
（Ｒ）－５－（ジフルオロメチル）－３－（（１－（（２，４－ジメチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）メチル）－４－（１－フルオロエチル）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）オキシ）－２－メチルベンゾニトリル
段階１： ５－（ジフルオロメチル）－３－（（４－（１－フルオロエチル）－１－（（４－メトキシ－２，６－ジメチルピリミジン－５－イル）メチル）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）オキシ）－２－メチルベンゾニトリル
５－（ジフルオロメチル）－３－（（４－（１－フルオロエチル）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）オキシ）－２－メチルベンゾニトリル、ＡＢ２７（２００ｍｇ、０．６１９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中の攪拌溶液に、５－（クロロメチル）－４－メトキシ－２，６－ジメチルピリミジン、Ｃ１４（１１５ｍｇ、０．６１９ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１７１ｍｇ、１．２３７ｍｍｏｌ）及び臭化リチウム（５３．７ｍｇ、０．６１９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を２５℃で１時間撹拌した。ＴＬＣ（５０％ＥｔＯＡｃ／Ｐ．Ｅ．）は、反応が完了したことを示した。その反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣプレート（５０％ＥｔＯＡｃ／Ｐ．Ｅ．）で精製して、標題化合物のラセミ混合物が得られた。
MS: 474.1, (M+1)。
段階２： ５－（ジフルオロメチル）－３－（（１－（（２，４－ジメチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）メチル）－４－（１－フルオロエチル）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）オキシ）－２－メチルベンゾニトリル
５－（ジフルオロメチル）－３－（（４－（１－フルオロエチル）－１－（（４－メトキシ－２，６－ジメチルピリミジン－５－イル）メチル）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）オキシ）－２－メチルベンゾニトリル（１８０ｍｇ、０．３８０ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（４ｍＬ）中の攪拌溶液に、ＫＩ（１８９ｍｇ、１．１４１ｍｍｏｌ）及びＴＭＳ－Ｃｌ（０．１４６ｍＬ、１．１４１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を７０℃で１２時間撹拌した。ＴＬＣ（６６％ＥｔＯＡｃ／Ｐ．Ｅ．）は、反応が完了したことを示した。その反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣ（ＡＣＮ／水（調節剤として０．１％ＴＦＡ含有））で精製して、標題化合物のラセミ化合物が得られた。
MS: 460.2 (M+1)。
そのラセミ混合物をキラルＳＦＣ（ＩＣ－Ｈカラム、２５％ＥｔＯＨ／ＣＯ２（調節剤として０．１％ＮＨ４ＯＨ含有））で精製して：
実施例２８異性体Ａ（より速く溶出）：MS: 460.2 (M+1)、及び、
実施例２９異性体Ｂ（より遅く溶出）：MS: 460.2 (M+1)、が得られた。
実施例３０（異性体Ａ）及び実施例３１（異性体Ｂ）
Figure 2022508380000094
（Ｓ）－５－クロロ－３－（（１－（（２，４－ジメチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）メチル）－４－（１－フルオロエチル）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）オキシ）－２－フルオロベンゾニトリル、及び、
（Ｒ）－５－クロロ－３－（（１－（（２，４－ジメチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）メチル）－４－（１－フルオロエチル）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）オキシ）－２－フルオロベンゾニトリル
段階１： ５－クロロ－２－フルオロ－３－（（４－（１－フルオロエチル）－１－（（４－メトキシ－２，６－ジメチルピリミジン－５－イル）メチル）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）オキシ）ベンゾニトリル
５－クロロ－２－フルオロ－３－（（４－（１－フルオロエチル）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）オキシ）ベンゾニトリル、ＡＢ２４（１５２ｍｇ、０．４８８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（２０２ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）、臭化リチウム（８５ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、５－（クロロメチル）－４－メトキシ－２，６－ジメチルピリミジン、Ｃ１４（２０２ｍｇ、０．９７５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を２０℃で３０分間撹拌した。ＴＬＣ（３３％ＥｔＯＡｃ／Ｐ．Ｅ．）及びＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。その混合物を水（５．０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、標題化合物が得られた。
MS: 462.2 (M+1)。
段階２： ５－クロロ－２－フルオロ－３－（（４－（１－フルオロエチル）－１－（（４－ヒドロキシ－２，６－ジメチルピリミジン－５－イル）メチル）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）オキシ）ベンゾニトリル
５－クロロ－２－フルオロ－３－（（４－（１－フルオロエチル）－１－（（４－メトキシ－２，６－ジメチルピリミジン－５－イル）メチル）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）オキシ）ベンゾニトリル（１５０ｍｇ、０．３２５ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（３ｍＬ）中の溶液に、ＫＩ（６７．９ｍｇ、０．４０９ｍｍｏｌ）及びＴＭＳ－Ｃｌ（０．１３６ｍＬ、１．０６５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を７０℃で５時間撹拌した。ＴＬＣ（２０％ＥｔＯＡｃ／Ｐ．Ｅ．）は、反応が完了したことを示した。その反応混合物を減圧下で濃縮した。次いで、残渣を逆相ＨＰＬＣ（ＡＣＮ／水（調節剤として０．１％ＴＦＡ含有））で精製して、標題化合物のラセミ混合物が得られた。
MS: 448.2 (M+1)。
２種類の立体異性体の混合物をキラルＳＦＣ（ＩＣ－Ｈ、３５％ＩＰＡ／ＣＯ２）で精製し：
実施例３０異性体Ａ（より速く溶出）：
MS: 448.2 (M+1), 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.67 (s, 1H), 7.81 (br d, J=2.3 Hz, 1H), 7.55 - 7.46 (m, 1H), 5.82 - 5.61 (m, 1H), 4.87 (br s, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 1.59 - 1.47 (m, 3H)、及び、
実施例３１異性体Ｂ（より遅く溶出）：
MS: 448.2 (M+1), 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.67 (s, 1H), 7.81 (dd, J=2.3, 4.4 Hz, 1H), 7.51 (dd, J=2.3, 7.3 Hz, 1H), 5.83 - 5.62 (m, 1H), 4.87 (br s, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 1.59 - 1.45 (m, 3H)、が得られた。
表１４中の下記化合物は、それぞれ、中間体セクションに記載されている適切な中間体ＡＢ及び中間体Ｃを使用して、実施例３０の合成に関して上記で記載した方法と類似の方法でラセミ化合物として調製し、続いて、精製して記載されている異性体を得た。
Figure 2022508380000095

Figure 2022508380000096

実施例３７
Figure 2022508380000097
３－（（１－（（４－アミノ－２－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）メチル）－６－オキソ－４－（ペルフルオロエチル）－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）オキシ）－５－（ジフルオロメチル）－２－メチルベンゾニトリル
段階１： ３－（（１－（（４－（ビス（４－メトキシベンジル）アミノ）－６－メトキシ－２－メチルピリミジン－５－イル）メチル）－６－オキソ－４－（ペルフルオロエチル）－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）オキシ）－５－（ジフルオロメチル）－２－メチルベンゾニトリル
５－（ジフルオロメチル）－２－メチル－３－（（６－オキソ－４－（ペルフルオロエチル）－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）オキシ）ベンゾニトリル、ＡＢ０６（１００ｍｇ、０．２５３ｍｍｏｌ）及び（４－（ビス（４－メトキシベンジル）アミノ）－６－メトキシ－２－メチルピリミジン－５－イル）メタノール、Ｃ１３（１０４ｍｇ、０．２５３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１２６５μＬ）中の冷却（０℃）溶液に、トリフェニルホスフィン（６６．４ｍｇ、０．２５３ｍｍｏｌ）及びＤＩＡＤ（４９．２μＬ、０．２５３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を２３℃で１６時間撹拌し、次いで、シリカでのカラムクロマトグラフィー（０－５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により直接精製して、標題化合物が得られた。
MS: 787.2 (M+1)。
段階２： ３－（（１－（（４－アミノ－６－メトキシ－２－メチルピリミジン－５－イル）メチル）－６－オキソ－４－（ペルフルオロエチル）－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）オキシ）－５－（ジフルオロメチル）－２－メチルベンゾニトリル
３－（（１－（（４－（ビス（４－メトキシベンジル）アミノ）－６－メトキシ－２－メチルピリミジン－５－イル）メチル）－６－オキソ－４－（ペルフルオロエチル）－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）オキシ）－５－（ジフルオロメチル）－２－メチルベンゾニトリル（１３０ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（２ｍＬ）に溶解させ、１００℃に１時間加熱した。その溶液を減圧下で濃縮した。残渣をトルエンとの共沸蒸発によりさらに乾燥させて、標題化合物を単離した。
MS: 547.1 (M+1)。
段階３： ３－（（１－（（４－アミノ－２－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）メチル）－６－オキソ－４－（ペルフルオロエチル）－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）オキシ）－５－（ジフルオロメチル）－２－メチルベンゾニトリル
３－（（１－（（４－アミノ－６－メトキシ－２－メチルピリミジン－５－イル）メチル）－６－オキソ－４－（ペルフルオロエチル）－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）オキシ）－５－（ジフルオロメチル）－２－メチルベンゾニトリル（９０ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（８２４μＬ）中の冷却（０℃）溶液に、ＴＭＳ－１（４４８μＬ、３．２９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を２３℃で１時間撹拌した。その反応物をＮａ２ＳＯ３（５００ｕＬ）で中和し、次いで、減圧下で濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣ（ＡＣＮ／水（調節剤として０．０５％ＮＨ４ＯＨ含有））で精製して、標題化合物が得られた。
MS: 410.3 (M+1). 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 11.66 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 6.88 (t, J = 55.3 Hz, 1H), 6.58 (s, 2H), 4.74 (s, 2H), 3.28 (s, 3H), 2.10 (s, 3H)。
表１５中の下記実施例は、中間体セクションに記載されている適切な中間体ＡＢを使用して、実施例３７に記載されている方法と類似の方法で調製した。
Figure 2022508380000098
実施例４０
Figure 2022508380000099
３－（（１－（（２，４－ジメチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）メチル）－６－オキソ－４－（１，１，２，２－テトラフルオロエチル）－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）オキシ）－２－フルオロ－５－メチルベンゾニトリル
段階１： ５－クロロ－２－フルオロ－３－（（１－（（４－メトキシ－２，６－ジメチルピリミジン－５－イル）メチル）－６－オキソ－４－（１，１，２，２－テトラフルオロエチル）－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）オキシ）ベンゾニトリル
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の５－クロロ－２－フルオロ－３－（（６－オキソ－４－（１，１，２，２－テトラフルオロエチル）－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）オキシ）ベンゾニトリル、ＡＢ１０（１５３ｍｇ、０．４１８ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１３３ｍｇ、０．９６４ｍｍｏｌ）及びＬｉＢｒ（２７．９ｍｇ、０．３２１ｍｍｏｌ）の混合物に、５－（クロロメチル）－４－メトキシ－２，６－ジメチルピリミジン、Ｃ１４（６０ｍｇ、０．３２１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を２０℃で３時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。残渣をシリカでのカラムクロマトグラフィー（０－３３％ＥｔＯＡｃ／Ｐ．Ｅ．）で精製して、標題化合物が得られた。
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.70 (s, 1 H) 7.85 (dd, J=4.82, 2.63 Hz, 1 H) 7.69 (dd, J=7.24, 2.41 Hz, 1 H) 6.68 - 7.01 (m, 2 H) 5.06 (s, 2 H) 3.88 (s, 3 H) 2.48 (br s, 3 H) 2.45 (s, 3 H)。
段階２： ２－フルオロ－３－（（１－（（４－メトキシ－２，６－ジメチルピリミジン－５－イル）メチル）－６－オキソ－４－（１，１，２，２－テトラフルオロエチル）－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）オキシ）－５－メチルベンゾニトリル
１，４－ジオキサン（４ｍＬ）とＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）中の５－クロロ－２－フルオロ－３－（（１－（（４－メトキシ－２，６－ジメチルピリミジン－５－イル）メチル）－６－オキソ－４－（１，１，２，２－テトラフルオロエチル）－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）オキシ）ベンゾニトリル（１８０ｍｇ、３４８．９６ｕｍｏｌ）の混合物に、Ｋ２ＣＯ３（１４４．６８ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）、２，４，６－トリメチル－１，３，５，２，４，６－トリオキサトリボリナン（１３１．４２ｍｇ、１．０５ｕｍｏｌ）、Ｘ－Ｐｈｏｓ（８３．１８ｍｇ、１７４．４８ｕｍｏｌ）及びＰｄ（ＯＡｃ）２（７．８３ｍｇ、３４．９ｕｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、Ｎ２下、１１０℃で２時間撹拌し、次いで、シリカでのカラムクロマトグラフィー（０－３３％ＥｔＯＡｃ／Ｐ．Ｅ．）で精製して、標題化合物が得られた。
MS: 496.2 (M+1)。
段階３： ３－（（１－（（２，４－ジメチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）メチル）－６－オキソ－４－（１，１，２，２－テトラフルオロエチル）－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）オキシ）－２－フルオロ－５－メチルベンゾニトリル
２－フルオロ－３－（（１－（（４－メトキシ－２，６－ジメチルピリミジン－５－イル）メチル）－６－オキソ－４－（１，１，２，２－テトラフルオロエチル）－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）オキシ）－５－メチルベンゾニトリル（１００ｍｇ、２０１．８５ｕｍｏｌ）のＡＣＮ（５ｍＬ）中の溶液に、ＴＭＳ－Ｃｌ（６５．７９ｍｇ、６０５．５６ｕｍｏｌ）及びＫＩ（１００．５２ｍｇ、６０５．５６ｕｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を７０℃で２時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣ（ＡＣＮ／水（調節剤として０．１％ＴＦＡ含有））で精製して、標題化合物が得られた。
MS: 482.1 (M+1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.77 (s, 1 H) 7.42 (br d, J=3.75 Hz, 1 H) 7.21 - 7.27 (m, 1 H) 6.70 - 7.01 (m, 1 H) 4.91 (s, 2 H) 2.35 (s, 3 H) 2.28 (s, 3 H) 2.23 (s, 3 H)。
表１６中の下記実施例は、中間体セクションに記載されている適切な中間体ＡＢを使用して、実施例４０に記載されている方法と類似の方法で調製した。
Figure 2022508380000100
実施例４３（異性体Ａ）
Figure 2022508380000101
（Ｓ）又は（Ｒ）－４－（（１－（（２，４－ジメチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）メチル）－４－（１－フルオロエチル）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）オキシ）－３，５－ジメチルベンゾニトリル
段階１： ４－（（４－アセチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）オキシ）－３，５－ジメチルベンゾニトリル
４－（（４－アセチル－１－（４－メトキシベンジル）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）オキシ）－３，５－ジメチルベンゾニトリル、ＡＢ１６（６５０ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（５ｍＬ、６４．９ｍｍｏｌ）中の溶液に、ＴＦＡＡ（２．５ｍＬ、１７．７０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を１１０℃で６時間撹拌した。次いで、その反応混合物を減圧下で濃縮し、次いで、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０．０ｍＬ）を用いて塩基性にしてｐＨ約９とし、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、標題化合物が得られた。MS: 284.1 (M+1), 589.1、そして、それ以上精製することなく直接使用した。
段階２： ４－（（４－アセチル－１－（（４－メトキシ－２，６－ジメチルピリミジン－５－イル）メチル）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）オキシ）－３，５－ジメチルベンゾニトリル
４－（（４－アセチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）オキシ）－３，５－ジメチルベンゾニトリル（５００ｍｇ）（粗製）、臭化リチウム（３０７ｍｇ、３．５３ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（５ｍＬ）中の溶液に、５－（クロロメチル）－４－メトキシ－２，６－ジメチルピリミジン、Ｃ１４（３６６ｍｇ、１．７６５ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（４８８ｍｇ、３．５３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を２０℃で３０分間撹拌した。反応が完了した時点で、水（５．０ｍＬ）を添加した。そして、その反応混合物をＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣプレート（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製して、標題化合物が得られた。
段階３： ４－（（４－（１－ヒドロキシエチル）－１－（（４－メトキシ－２，６－ジメチルピリミジン－５－イル）メチル）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）オキシ）－３，５－ジメチルベンゾニトリル
４－（（４－アセチル－１－（（４－メトキシ－２，６－ジメチルピリミジン－５－イル）メチル）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）オキシ）－３，５－ジメチルベンゾニトリル（２００ｍｇ、０．４３８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１．０ｍＬ）中の溶液に、－１０－０℃で、ＴＨＦ（０．１１０ｍＬ、０．１１０ｍｍｏｌ）中の１Ｍ Ｚｎ（ＢＨ４）２溶液を添加した。得られた反応混合物を－１０－０℃で０．５時間撹拌した。ＴＬＣ（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）は、反応が完了したことを示した。その反応混合物を水（５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（４×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、標題化合物が得られた。
段階４： ４－（（４－（１－フルオロエチル）－１－（（４－メトキシ－２，６－ジメチルピリミジン－５－イル）メチル）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）オキシ）－３，５－ジメチルベンゾニトリル
４－（（４－（１－ヒドロキシエチル）－１－（（４－メトキシ－２，６－ジメチルピリミジン－５－イル）メチル）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）オキシ）－３，５－ジメチルベンゾニトリル（１３０ｍｇ、０．２６９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中の溶液に、ＤＡＳＴ（０．０８２ｍＬ、０．６１８ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、得られた混合物を０℃で１時間撹拌した。ＴＬＣ（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）は、反応が完了したことを示した。その反応混合物を水（５ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、標題化合物が得られた。
MS: 438.1 (M+1)。
段階５： ４－（（１－（（２，４－ジメチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）メチル）－４－（１－フルオロエチル）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）オキシ）－３，５－ジメチルベンゾニトリル
４－（（４－（１－フルオロエチル）－１－（（４－メトキシ－２，６－ジメチルピリミジン－５－イル）メチル）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）オキシ）－３，５－ジメチルベンゾニトリル（１５０ｍｇ、０．２６１ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（２ｍＬ）中の溶液に、ＫＩ（２１６ｍｇ、１．３０３ｍｍｏｌ）及びＴＭＳ－Ｃｌ（０．１６７ｍＬ、１．３０３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を７０℃で１時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣ（ＡＣＮ／水（調節剤として０．１％ＴＦＡ含有））で精製して、標題化合物のラセミ混合物が得られた。
MS: 424.1 (M+1)。そのラセミ混合物をキラルＳＦＣ（ＩＣ－Ｈカラム、４０％ＩＰＡ／ＣＯ２（調節剤として０．１％ＮＨ４ＯＨ含有））で精製して、実施例４３異性体Ａ（より速く溶出）が得られた。
MS: 424.1 (M+1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.44(s, 1H), 8.42(s, 1H), 7.49(d, J=7.24, 2H), 6.06(d, J=6.00, 0.5H), 5.94(d, J=6.80, 0.5H) 4.77(s, 2H). 2.22(d, J=10.4, 6H), 2.06(s, J=7.2, 6H), 1.58(m, 3H)。
実施例４４（異性体Ｂ）
Figure 2022508380000102
（Ｓ）又は（Ｒ）－５－クロロ－２－フルオロ－３－（（１－（（２－（１－ヒドロキシエチル）－４－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）メチル）－２－オキソ－４－（１，１，２，２－テトラフルオロエチル）－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）オキシ）ベンゾニトリル
段階１： ３－（（１－（（２－アセチル－４－メトキシ－６－メチルピリミジン－５－イル）メチル）－６－オキソ－４－（１，１，２，２－テトラフルオロエチル）－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）オキシ）－５－クロロ－２－フルオロベンゾニトリル
５－クロロ－２－フルオロ－３－（（６－オキソ－４－（１，１，２，２－テトラフルオロエチル）－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）オキシ）ベンゾニトリル、ＡＢ１０（３０７ｍｇ、０．８３９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の攪拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１９３ｍｇ、１．３９８ｍｍｏｌ）、臭化リチウム（９１ｍｇ、１．０４８ｍｍｏｌ）及び１－（５－（クロロメチル）－４－メトキシ－６－メチルピリミジン）－２－イル）エタノン、Ｃ２１（１５０ｍｇ、０．００ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を２０℃で１６時間撹拌した。ＴＬＣ（５０％ＥｔＯＡｃ／Ｐ．Ｅ．）は、反応が完了したことを示した。その反応混合物を水（１５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカでのカラムクロマトグラフィー（１０－６６％ＥｔＯＡｃ／Ｐ．Ｅ．）で精製して、標題化合物が得られた。
MS: 544 (M+1)。
段階２： ５－クロロ－２－フルオロ－３－（（１－（（２－（１－ヒドロキシエチル）－４－メトキシ－６－メチルピリミジン－５－イル）メチル）－６－オキソ－４－（１，１，２，２－テトラフルオロエチル）－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）オキシ）ベンゾニトリル
３－（（１－（（２－アセチル－４－メトキシ－６－メチルピリミジン－５－イル）メチル）－６－オキソ－４－（１，１，２，２－テトラフルオロエチル）－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）オキシ）－５－クロロ－２－フルオロベンゾニトリル（９５ｍｇ、０．１７５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中の攪拌溶液に、ＤＣＭ（１ｍＬ）中の亜鉛ボロヒドリド（０．１７５ｍＬ、０．１７５ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。そして、得られた混合物を２０℃で５分間撹拌した。ＴＬＣ（２５％ＥｔＯＡｃ／Ｐ．Ｅ．）は、反応が完了したことを示した。その反応混合物を１Ｎ ＨＣｌ水溶液（５ｍＬ）と水（２０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、標題化合物が得られた。これは、精製せずに次の段階に直接使用した。
MS: 546 (M+1)。
段階３： ５－クロロ－２－フルオロ－３－（（１－（（２－（１－ヒドロキシエチル）－４－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）メチル）－６－オキソ－４－（１，１，２，２－テトラフルオロエチル）－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）オキシ）ベンゾニトリル
５－クロロ－２－フルオロ－３－（（１－（（２－（１－ヒドロキシエチル）－４－メトキシ－６－メチルピリミジン－５－イル）メチル）－２－オキソ－４－（１，１，２，２－テトラフルオロエチル）－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）オキシ）ベンゾニトリル（８０ｍｇ、０．１４７ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（０．５ｍＬ）中の攪拌溶液に、ＫＩ（７３．１ｍｇ、０．４４０ｍｍｏｌ）及びＴＭＳ－Ｃｌ（０．０５６ｍＬ、０．４４０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を７０℃で２時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣ（ＡＣＮ／水（調節剤として０．１％ＴＦＡ含有））で精製して、標題化合物のラセミ混合物が得られた。
MS: 532 (M+1)。そのラセミ混合物をキラルＳＦＣ（ＩＣ－Ｈカラム、２５％ＩＰＡ／ＣＯ２（調節剤として０．１％ＮＨ４ＯＨ含有））で精製して、実施例４４異性体Ｂ（より遅く溶出）が標題化合物として得られた。
MS: 532 (M+1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 8.82 (s, 1 H), 7.83 - 7.90 (m, 1 H), 7.72 (dd, J=7.40, 2.38 Hz, 1 H), 6.72 - 7.02 (m, 1 H), 5.67 (br s, 1 H), 4.91 (s, 2 H), 4.41 - 4.51 (m, 1 H), 2.38 (s, 3 H), 1.33 (d, J=6.72 Hz, 3 H)。
実施例４５
Figure 2022508380000103
５－クロロ－２－フルオロ－３－（（１－（（２－（ヒドロキシメチル）－４－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）メチル）－６－オキソ－４－（１，１，２，２－テトラフルオロエチル）－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）オキシ）ベンゾニトリル
段階１： ５－クロロ－２－フルオロ－３－（（１－（（４－メトキシ－６－メチル－２－ビニルピリミジン－５－イル）メチル）－６－オキソ－４－（１，１，２，２－テトラフルオロエチル）－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）オキシ）ベンゾニトリル
５－クロロ－２－フルオロ－３－（（６－オキソ－４－（１，１，２，２－テトラフルオロエチル）－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）オキシ）ベンゾニトリル、ＡＢ１０（４４２ｍｇ、０．９６７ｍｍｏｌ）、５－（クロロメチル）－４－メトキシ－６－メチル－２－ビニルピリミジン、Ｃ２４（２４０ｍｇ、０．９６７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８ｍＬ）中の攪拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３（２６７ｍｇ、１．９３３ｍｍｏｌ）及び臭化リチウム（１２６ｍｇ、１．４５０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１５℃で１時間撹拌した。ＴＬＣ（５０％ＥｔＯＡｃ／Ｐ．Ｅ．）は、反応が完了したことを示した。その反応混合物を、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカでのカラムクロマトグラフィー（１０－５０％ＥｔＯＡｃ／Ｐ．Ｅ．）で精製して、標題化合物が得られた。
MS: 528 (M+1)。
段階２： ５－クロロ－２－フルオロ－３－（（１－（（２－ホルミル－４－メトキシ－６－メチルピリミジン－５－イル）メチル）－６－オキソ－４－（１，１，２，２－テトラフルオロエチル）－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）オキシ）ベンゾニトリル
５－クロロ－２－フルオロ－３－（（１－（（４－メトキシ－６－メチル－２－ビニルピリミジン－５－イル）メチル）－６－オキソ－４－（１，１，２，２－テトラフルオロエチル）－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）オキシ）ベンゾニトリル（２７０ｍｇ、０．５１２ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）と水（３ｍＬ）中の攪拌溶液に、２，６－ジメチルピリジン（１１０ｍｇ、１．０２３ｍｍｏｌ）、酸化オスミウム（ＶＩＩＩ）（６．５０ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）及び過ヨウ素酸ナトリウム（３２８ｍｇ、１．５３５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１５℃で３０分間撹拌した。ＴＬＣ（５０％ＥｔＯＡｃ／Ｐ．Ｅ．）は、反応が完了したことを示した。その反応混合物を、Ｎａ２ＳＯ３の飽和水溶液（１５ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、標題化合物が得られた。これは、次の段階に直接使用した。
MS: 529.9 (M+1)。
段階３： ５－クロロ－２－フルオロ－３－（（１－（（２－（ヒドロキシメチル）－４－メトキシ－６－メチルピリミジン－５－イル）メチル）－６－オキソ－４－（１，１，２，２－テトラフルオロエチル）－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）オキシ）ベンゾニトリル
５－クロロ－２－フルオロ－３－（（１－（（２－ホルミル－４－メトキシ－６－メチルピリミジン－５－イル）メチル）－６－オキソ－４－（１，１，２，２－テトラフルオロエチル）－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）オキシ）ベンゾニトリル（８０ｍｇ、０．１５１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（３ｍＬ）中の溶液に、ＤＣＭ（０．１５１ｍＬ、０．１５１ｍｍｏｌ）中の１Ｍ Ｚｎ（ＢＨ４）２溶液を添加した。得られた混合物を１５℃で３分間撹拌した。ＴＬＣ（６６％ＥｔＯＡｃ／Ｐ．Ｅ．）は、反応が完了したことを示した。その反応混合物を、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、標題化合物が得られた。これは、次の段階で直接使用した。
MS: 532 (M+1)。
段階４： ５－クロロ－２－フルオロ－３－（（１－（（２－（ヒドロキシメチル）－４－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）メチル）－６－オキソ－４－（１，１，２，２－テトラフルオロエチル）－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）オキシ）ベンゾニトリル
５－クロロ－２－フルオロ－３－（（１－（（２－（ヒドロキシメチル）－４－メトキシ－６－メチルピリミジン－５－イル）メチル）－６－オキソ－４－（１，１，２，２－テトラフルオロエチル）－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）オキシ）ベンゾニトリル（７０ｍｇ、０．１３２ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（１．５ｍＬ）中の攪拌溶液に、Ｎ２雰囲気下、ＫＩ（６５．５ｍｇ、０．３９５ｍｍｏｌ）及びＴＭＳ－Ｃｌ（０．０５０ｍＬ、０．３９５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を７０℃で２時間撹拌し、次いで、逆相ＨＰＬＣ（ＡＣＮ／水（調節剤として０．１％ＴＦＡ含有））で直接精製して、標題化合物が得られた。
MS: 518 (M+1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.81 (s, 1 H), 7.85 (dd, J=4.52, 2.54 Hz, 1 H), 7.71 (dd, J=7.28, 2.43 Hz, 1 H), 6.69 - 7.03 (m, 1 H), 4.92 (s, 2 H), 4.29 (s, 2 H), 2.38 (s, 3 H)。
実施例４６
Figure 2022508380000104
５－（ジフルオロメチル）－３－（（１－（（２－（３－ヒドロキシプロピル）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）メチル）－６－オキソ－４－（１，１，２，２－テトラフルオロエチル）－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）オキシ）－２－メチルベンゾニトリル
段階１： ３－（（１－（（２－クロロ－４－メトキシピリミジン－５－イル）メチル）－６－オキソ－４－（１，１，２，２－テトラフルオロエチル）－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）オキシ）－５－（ジフルオロメチル）－２－メチルベンゾニトリル
５－（ジフルオロメチル）－２－メチル－３－（（６－オキソ－４－（１，１，２，２－テトラフルオロエチル）－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）オキシ）ベンゾニトリル、ＡＢ０７（１ｇ、２．６５ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（８．８４ｍＬ）中の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（０．７３３ｇ、５．３０ｍｍｏｌ）及び２－クロロ－５－（クロロメチル）－４－メトキシピリミジン、Ｃ１９（０．５３７ｇ、２．７８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。ＬＣ－ＭＳ分析は、所望の生成物を示したが、出発物質は示さなかった。その反応混合物を水で希釈し、室温で３０分間撹拌した。白色沈澱物をフィルター上に集め、水（３×）で洗浄し、次いで風乾して、標題化合物が得られた。
MS: 534.2 (M+1)。
段階２： ５－（ジフルオロメチル）－３－（（１－（（２－（３－ヒドロキシプロピル）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）メチル）－６－オキソ－４－（１，１，２，２－テトラフルオロエチル）－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）オキシ）－２－メチルベンゾニトリル
３－（（１－（（２－クロロ－４－メトキシピリミジン－５－イル）メチル）－６－オキソ－４－（１，１，２，２－テトラフルオロエチル）－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）オキシ）－５－（ジフルオロメチル）－２－メチルベンゾニトリル（３０ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）、トリフルオロ（３－ヒドロキシプロピル）ホウ酸カリウム（３７．３ｍｇ、０．２２５ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１８．３１ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）及びクロロ［（ジ（１－アダマンチル）－Ｎ－ブチルホスフィン）－２－（２－アミノビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）（ｃａｔａＣＸｉｍｕｍ Ａ Ｐｄ Ｇ２プレ触媒）（３．７６ｍｇ、５．６２μｍｏｌ）の混合物をＮ２でパージし、次いで、１，４－ジオキサン（１．６ｍＬ）及び水（０．４ｍＬ）を添加した。その反応混合物をマイクロ波オーブン内で１２０℃で１０分間加熱した。ＬＣ－ＭＳは、所望の生成物を示した。その反応混合物をＥｔ２Ｏで希釈し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をＡＣＮ（１．５ｍＬ）に再び溶解し、次いで、ヨウ化カリウム（２８．０ｍｇ、０．１６９ｍｍｏｌ）及びクロロトリメチルシラン（０．０７１ｍＬ、０．５６２ｍｍｏｌ）で処理した。得られた反応混合物を１００℃で１０分間加熱し、次いで、逆相ＨＰＬＣ（ＡＣＮ／水（調節剤として０．１％ＴＦＡ含有））で精製して、標題化合物が得られた。
MS: 544.2 (M+1)。
実施例４７
Figure 2022508380000105
５－（ジフルオロメチル）－２－メチル－３－（（１－（（２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）メチル）－６－オキソ－４－（１，１，２，２－テトラフルオロエチル）－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）オキシ）ベンゾニトリル
この化合物は、（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ボロン酸を使用して、実施例４６に記載されている方法と類似の方法で調製した。
MS: 566.3 (M+1)
実施例４８
Figure 2022508380000106
５－（ジフルオロメチル）－３－（（１－（（２－（ヒドロキシメチル）－４－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）メチル）－６－オキソ－４－（１，１，２，２－テトラフルオロエチル）－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）オキシ）－２－メチルベンゾニトリル
段階１： ３－（（１－（（２－クロロ－４－メトキシ－６－メチルピリミジン－５－イル）メチル）－６－オキソ－４－（１，１，２，２－テトラフルオロエチル）－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）オキシ）－５－（ジフルオロメチル）－２－メチルベンゾニトリル
５－（ジフルオロメチル）－２－メチル－３－（（６－オキソ－４－（１，１，２，２－テトラフルオロエチル）－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）オキシ）ベンゾニトリル、ＡＢ０７（１．５ｇ、３．９８ｍｍｏｌ）及び（２－クロロ－４－メトキシ－６－メチルピリミジン－５－イル）メタノール、Ｃ２０（０．７５０ｇ、３．９８ｍｍｏｌ）のトルエン（３０ｍＬ）中の攪拌溶液に、０℃で、トリフェニルホスフィン（１．５６４ｇ、５．９６ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、ＤＩＡＤ（１．１６０ｍＬ、５．９６ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。得られた反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いで、水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×８０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカでのカラムクロマトグラフィー（１０－３５％ＥｔＯＡｃ／Ｐ．Ｅ．）で精製して、標題化合物が得られた。
MS: 548.2 (M+1)。
段階２： ５－（ジフルオロメチル）－３－（（１－（（２－（ヒドロキシメチル）－４－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）メチル）－６－オキソ－４－（１，１，２，２－テトラフルオロエチル）－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）オキシ）－２－メチルベンゾニトリル
１，４－ジオキサン（１ｍＬ）と水（５００μＬ）中の３－（（１－（（２－クロロ－４－メトキシ－６－メチルピリミジン－５－イル）メチル）－６－オキソ－４－（１，１，２，２－テトラフルオロエチル）－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）オキシ）－５－（ジフルオロメチル）－２－メチルベンゾニトリル（５０ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）、トリフルオロ（（（４－メトキシベンジル）オキシ）メチル）ホウ酸カリウム（４７．１ｍｇ、０．１８３ｍｍｏｌ）及びｃａｔａＣＸｉｕｍ Ａ Ｐｄ Ｇ２プレ触媒（１２．２０ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）の混合物をＮ２でパージし、それに、炭酸セシウム（５００μＬ、１．０００ｍｍｏｌ）の２Ｍ水溶液を添加した。得られた反応混合物をマイクロ波オーブン内で１５０℃で１０分間加熱した。ＬＣ－ＭＳは、所望の生成物を示した。その反応混合物をＥｔ２Ｏ（２×）で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮した。その残渣をＡＣＮ（１ｍＬ）に溶解し、次いで、ヨウ化カリウム（４５．５ｍｇ、０．２７４ｍｍｏｌ）及びクロロトリメチルシラン（１１６μＬ、０．９１３ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を１００℃で１０分間加熱した。ＬＣ－ＭＳは、所望の生成物を示した。その混合物を逆相ＨＰＬＣ（ＡＣＮ／水（調節剤として０．１％ＴＦＡ含有））で精製して、標題化合物が得られた。
MS: 530.3 (M+1)。
表１７中の下記実施例は、段階２に関する対応するボロン酸又はトリフルオロホウ酸カリウムを使用し、適切な中間体ＡＢ及び中間体Ｃを用いて、実施例４８に記載されている方法と類似の方法で調製した。
Figure 2022508380000107
実施例５３（異性体混合物）及び実施例５４（異性体Ａ）
Figure 2022508380000108
５－（ジフルオロメチル）－３－（（１－（（２－（１－ヒドロキシエチル）－４－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）メチル）－６－オキソ－４－（１，１，２，２－テトラフルオロエチル）－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）オキシ）－２－メチルベンゾニトリル（５３、ラセミ混合物）、及び、
５－（ジフルオロメチル）－３－（（１－（（２－（１－ヒドロキシエチル）－４－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）メチル）－６－オキソ－４－（１，１，２，２－テトラフルオロエチル）－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）オキシ）－２－メチルベンゾニトリル（５４、単一のＳ異性体又はＲ異性体）
段階１： ５－（ジフルオロメチル）－３－（（１－（（４－メトキシ－６－メチル－２－ビニルピリミジン－５－イル）メチル）－６－オキソ－４－（１，１，２，２－テトラフルオロエチル）－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）オキシ）－２－メチルベンゾニトリル
１，４－ジオキサン（１６７９μＬ）と水（４２０μＬ）中の３－（（１－（（２－クロロ－４－メトキシ－６－メチルピリミジン－５－イル）メチル）－６－オキソ－４－（１，１，２，２－テトラフルオロエチル）－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）オキシ）－５－（ジフルオロメチル）－２－メチルベンゾニトリル（実施例４８の段階１の標題化合物）（２３０ｍｇ、０．４２０ｍｍｏｌ）、ビニルトリフルオロホウ酸カリウム（１６９ｍｇ、１．２５９ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（９２ｍｇ、０．１２６ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（８５０ｍｇ、２．６１ｍｍｏｌ）の混合物をＮ２でパージし、マイクロ波オーブン内で１５０℃で１５分間加熱した。ＬＣ－ＭＳは、主要なピークとして所望の生成物を示した。その反応混合物を水とＥｔＯＡｃ（２×）との間で分配させた。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカでのカラムクロマトグラフィー（４０－１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、標題化合物が得られた。
MS: 540.2 (M+1)。
段階２： ５－（ジフルオロメチル）－３－（（１－（（２－ホルミル－４－メトキシ－６－メチルピリミジン－５－イル）メチル）－６－オキソ－４－（１，１，２，２－テトラフルオロエチル）－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）オキシ）－２－メチルベンゾニトリル
２０ｍＬ容のバイアルに、１，４－ジオキサン（１６４１μＬ）と水（５４７μＬ）中の５－（ジフルオロメチル）－３－（（１－（（４－メトキシ－６－メチル－２－ビニルピリミジン－５－イル）メチル）－６－オキソ－４－（１，１，２，２－テトラフルオロエチル）－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）オキシ）－２－メチルベンゾニトリル（１１８ｍｇ、０．２１９ｍｍｏｌ）、四酸化オスミウム（２７４μＬ、０．０２２ｍｍｏｌ）、２，６－ジメチルピリジン（５１．０μＬ、０．４３７ｍｍｏｌ）及び過ヨウ素酸ナトリウム（１４０ｍｇ、０．６５６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を室温で４８時間撹拌した。その反応溶液をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、次いで、ＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液（２×２０ｍＬ）、水（２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、次いで、無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカでのカラムクロマトグラフィー（０－１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、標題化合物が得られた。
MS: 542.2 (M+1)。
段階３： ５－（ジフルオロメチル）－３－（（１－（（２－（１－ヒドロキシエチル）－４－メトキシ－６－メチルピリミジン－５－イル）メチル）－６－オキソ－４－（１，１，２，２－テトラフルオロエチル）－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）オキシ）－２－エチルベンゾニトリル
５－（ジフルオロメチル）－３－（（１－（（２－ホルミル－４－メトキシ－６－メチルピリミジン－５－イル）メチル）－６－オキソ－４－（１，１，２，２－テトラフルオロエチル）－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）オキシ）－２－メチルベンゾニトリル（３８ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３５１μＬ）中の冷却（－７８℃）溶液に、Ｅｔ２Ｏ中の臭化メチルマグネシウムの３Ｍ溶液（２８．１μＬ、０．０８４ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。得られた混合物を、ＬＣ－ＭＳが出発物質の完全な消費を示すまで－７８℃で撹拌した。その反応混合物を水で希釈し、次いで、ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、標題化合物が得られた。これは、それ以上精製することなく次の段階にそのまま使用した。
MS: 558.3 (M+1)。
段階４： ５－（ジフルオロメチル）－３－（（１－（（２－（１－ヒドロキシエチル）－４－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）メチル）－６－オキソ－４－（１，１，２，２－テトラフルオロエチル）－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）オキシ）－２－メチルベンゾニトリル
ＡＣＮ（２ｍＬ）中の５－（ジフルオロメチル）－３－（（１－（（２－（１－ヒドロキシエチル）－４－メトキシ－６－メチルピリミジン－５－イル）メチル）－６－オキソ－４－（１，１，２，２－テトラフルオロエチル）－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）オキシ）－２－メチルベンゾニトリル（３４ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）の混合物に、ＫＩ（１０ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）及びＴＭＳ－Ｃｌ（６６μＬ、０．５１６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物をマイクロ波オーブン内で１００℃で１０分間加熱した。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。その反応混合物を水で希釈し、次いで、濾過し、逆相ＨＰＬＣ（ＣＮ／水（調節剤として０．１％ＴＦＡ含有））で精製して、標題化合物、実施例５３（ラセミ混合物）が得られた。MS: 544.2 (M+1)。
このラセミ混合物をキラルＳＦＣ（ＡＤ－Ｈカラム、１５％ＭｅＯＨ／ＣＯ２（調節剤として０．１％ＤＥＡ含有））で精製して、標題化合物、実施例５４異性体Ａ（より速く溶出する異性体）が得られた。
MS: 544.4 (M+1). 1H NMR (600 MHz, Acetone-d6) δ 8.77 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 6.80 (t, J = 48 Hz, 1H), 5.02 (s, 2H), 2.56 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 1.44 (d, J = 6.7 Hz, 3H)。
実施例５５
Figure 2022508380000109
５－クロロ－２－フルオロ－３－（（１－（（２－（３－メトキシプロピル）－４－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）メチル）－６－オキソ－４－（ペルフルオロエチル）－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）オキシ）ベンゾニトリル
段階１： ５－クロロ－３－（（１－（（２－クロロ－４－メトキシ－６－メチルピリミジン－５－イル）メチル）－６－オキソ－４－（ペルフルオロエチル）－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）オキシ）－２－フルオロベンゾニトリル
５－クロロ－２－フルオロ－３－（（６－オキソ－４－（ペルフルオロエチル）－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）オキシ）ベンゾニトリル、ＡＢ１２（０．７３ｇ、１．９０３ｍｍｏｌ）及び２－クロロ－５－（クロロメチル）－４－メトキシ－６－メチルピリミジン、Ｃ２０（０．４３３ｇ、２．０９３ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（９．５１ｍＬ）中の攪拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３（０．５２６ｇ、３．８１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、所望の生成物を示した。その反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた混合物をシリカでのカラムクロマトグラフィー（０－１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、標題化合物が得られた。
MS: 554.1 (M+1)。
段階 ： ５－クロロ－２－フルオロ－３－（（１－（（２－（３－メトキシプロピル）－４－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）メチル）－６－オキソ－４－（ペルフルオロエチル）－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）オキシ）ベンゾニトリル
５－クロロ－３－（（１－（（２－クロロ－４－メトキシ－６－メチルピリミジン－５－イル）メチル）－６－オキソ－４－（ペルフルオロエチル）－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）オキシ）－２－フルオロベンゾニトリル（３５ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）、トリス（トリメチルシリル）シラン（２１．４３μＬ、０．０６９ｍｍｏｌ）、［４，４’－ビス（１，１－ジメチルエチル）－２，２’－ビピリジン－Ｎ１、Ｎ１’］ビス［３，５－ジフルオロ－２－［５－（トリフルオロメチル）－２－ピリジニル－Ｎ］フェニル－Ｃ］イリジウム（ＩＩＩ）ヘキサフルオロホスフェート、（Ｉｒ［ｄＦ（ＣＦ３）ｐｐｙ］２（ｄｔｂｐｙ））ＰＦ６（０．７０８ｍｇ、０．６３２μｍｏｌ）、１－ブロモ－３－メトキシプロパン（６．００ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）及び無水Ｎａ２ＣＯ３（１３．３９ｍｇ、０．１２６ｍｍｏｌ）を含むバイアルに、脱ガスしたＤＭＥ（４７４μＬ）を添加した。得られたバイアルを、Ｎ２及び２５０ｕＬのニッケルストック溶液［脱ガスしたＤＭＥ（１０ｍＬ）の中のＮｉＣｌ２ＤＭＥ（３５ｍｇ）と４，４’－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－２，２’－ジピリジル（４０ｍｇ）の混合物をＮ２下で１０分間超音波処理することによって調製したもの］の下に置いた。得られた混合物を密閉し、３４Ｗ Ｋｅｓｓｉｌ（登録商標）ＬＥＤランプ（７ｃｍ離れた場所、温度を２５℃に維持するための冷却ファン付き）で一晩照射した。その反応物を、空気に晒すことによりクエンチした。その反応混合物を水（２ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、減圧下で濃縮した。得られた粗物質をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解させ、ピリジン塩酸塩（３６．２ｍｇ）を添加した。得られた混合物を１２０℃で３０分間撹拌した。反応物をＤＭＳＯ（１ｍＬ）で希釈し、逆相ＨＰＬＣ（ＡＣＮ／水（調節剤として０．１％ＴＦＡ含有））で精製して、標題化合物が得られた。
MS: 578.2 (M+1). 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6): δ 8.81 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.85 (m, 1H), 7.81 (m, 1H), 4.92 (s, 2H), 4.43 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 3.42 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 2.63 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 2.57 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.08 (m, 1H), 1.78 (m, 1H)。
実施例５６
Figure 2022508380000110
３－（５－（（５－（５－クロロ－３－シアノ－２－フルオロフェノキシ）－６－オキソ－４－（ペルフルオロエチル）ピリミジン－１（６Ｈ）－イル）メチル）－４－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－２－イル）プロパン酸メチル
この化合物は、３－ブロモプロパン酸メチルを使用して、実施例５６に記載されている方法と類似の方法で調製した。
MS: 592.2 (M+1)。
実施例５７
Figure 2022508380000111
３－（（１－（（２－アミノ－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）メチル）－６－オキソ－４－（１，１，２，２－テトラフルオロエチル）－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）オキシ）－５－（ジフルオロメチル）－２－メチルベンゾニトリル
段階１： ３－（（１－（（２－クロロ－４－メトキシピリミジン－５－イル）メチル）－６－オキソ－４－（１，１，２，２－テトラフルオロエチル）－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）オキシ）－５－（ジフルオロメチル）－２－メチルベンゾニトリル
５－（ジフルオロメチル）－２－メチル－３－（（６－オキソ－４－（１，１，２，２－テトラフルオロエチル）－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）オキシ）ベンゾニトリル、ＡＢ０７（１．４ｇ、３．７１ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（０．５１３ｇ、３．７１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１８．５６ｍＬ）中の冷却（０℃）懸濁液に、２－クロロ－５－（クロロメチル）－４－メトキシピリミジン、Ｃ１９（０．８６０ｇ、４．４５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた懸濁液を室温で１０分間撹拌し、ここで、ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。その反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をシリカでのカラムクロマトグラフィー（０－８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、標題化合物が得られた。
MS: 534.1 (M+1)。
段階２： ５－（ジフルオロメチル）－３－（（１－（（４－メトキシ－２－（（４－メトキシベンジル）アミノ）ピリミジン－５－イル）メチル）－６－オキソ－４－（１，１，２，２－テトラフルオロエチル）－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）オキシ）－２－メチルベンゾニトリル
３－（（１－（（２－クロロ－４－メトキシピリミジン－５－イル）メチル）－６－オキソ－４－（１，１，２，２－テトラフルオロエチル）－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）オキシ）－５－（ジフルオロメチル）－２－メチルベンゾニトリル（９５ｍｇ、０．１７８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８９０μＬ）中の溶液に、４－メトキシベンジルアミン（４８．８ｍｇ、０．３５６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を６０℃で一晩撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。その反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。その残渣をシリカでのカラムクロマトグラフィー（０－１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、標題化合物が得られた。
MS: 635.2 (M+1)。
段階３： ３－（（１－（（２－アミノ－４－メトキシピリミジン－５－イル）メチル）－６－オキソ－４－（１，１，２，２－テトラフルオロエチル）－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）オキシ）－５－（ジフルオロメチル）－２－メチルベンゾニトリル
５－（ジフルオロメチル）－３－（（１－（（４－メトキシ－２－（（４－メトキシベンジル）アミノ）ピリミジン－５－イル）メチル）－６－オキソ－４－（１，１，２，２－テトラフルオロエチル）－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）オキシ）－２－メチルベンゾニトリル ０３８９８０４－０１７１（１１０ｍｇ、０．１７３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（８６７μＬ）中の溶液に、ＴＦＡ（１３４μＬ、１．７３４ｍｍｏｌ）及びＴＦＡＡ（２４．４９μＬ、０．１７３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を１００℃に１時間加熱した。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。その混合物を減圧下で濃縮して、標題化合物が得られた。これは、精製を伴う次の段階に直接使用した。
MS: 515.2 (M+1)。
段階４： ３－（（１－（（２－アミノ－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）メチル）－６－オキソ－４－（１，１，２，２－テトラフルオロエチル）－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）オキシ）－５－（ジフルオロメチル）－２－メチルベンゾニトリル
３－（（１－（（２－アミノ－４－メトキシピリミジン－５－イル）メチル）－６－オキソ－４－（１，１，２，２－テトラフルオロエチル）－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）オキシ）－５－（ジフルオロメチル）－２－メチルベンゾニトリル（８５ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（８２６μＬ）中の溶液に、ＴＭＳ－Ｉ（２２５μＬ、１．６５２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を、ＬＣ－ＭＳが反応完了したことを示すまで、マイクロ波オーブン内で１１０℃に加熱した。反応溶液をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、飽和水性Ｎａ２ＳＯ３で洗浄し、濾過し、逆相ＨＰＬＣ（ＡＣＮ／水（調節剤として０．１％ＴＦＡ含有））で精製して、標題化合物が得られた。
MS: 501.2 (M+1)。
実施例５８
Figure 2022508380000112
３－（（１－（（４－アミノ－２－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）メチル）－４－（１，１－ジフルオロエチル）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）オキシ）－５－クロロ－２－フルオロベンゾニトリル
段階１： ５－クロロ－３－（（１－（（４－クロロ－６－メトキシ－２－メチルピリミジン－５－イル）メチル）－４－（１，１－ジフルオロエチル）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）オキシ）－２－フルオロベンゾニトリル
５－クロロ－３－（（４－（１，１－ジフルオロエチル）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）オキシ）－２－フルオロベンゾニトリル、ＡＢ３４（１００ｍｇ、０．３０３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中の溶液に、４－クロロ－５－（クロロメチル）－６－メトキシ－２－メチルピリミジン、Ｃ２２（６９．１ｍｇ、０．３３４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１２６ｍｇ、０．９１０ｍｍｏｌ）及び臭化リチウム（２６．３ｍｇ、０．３０３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を２５℃で８時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣプレート（５０％ＥｔＯＡｃ／Ｐ．Ｅ．）で精製して、標題化合物が得られた。
MS: 500.1 (M+1)
段階２： ５－クロロ－３－（（９－（１，１－ジフルオロエチル）－４－メトキシ－１１－（４－メトキシベンジル）－２－メチル－７－オキソ－７，１０，１０ａ、１１－テトラヒドロ－５Ｈ－ジピリミド［１，２－ａ：４’，５’－ｄ］ピリミジン－８－イル）オキシ）－２－フルオロベンゾニトリル
５－クロロ－３－（（１－（（４－クロロ－６－メトキシ－２－メチルピリミジン－５－イル）メチル）－４－（１，１－ジフルオロエチル）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）オキシ）－２－フルオロベンゾニトリル（６０ｍｇ、０．１２０ｍｍｏｌ）及び（４－メトキシフェニル）メタンアミン（１６．４５ｍｇ、０．１２０ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（２ｍＬ）中の溶液に、ＴＥＡ（０．０３３ｍＬ、０．２４０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を８０℃で４時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。残渣をシリカでのカラムクロマトグラフィー（０－２０％ＥｔＯＡｃ／Ｐ．Ｅ．）で精製して、標題化合物が得られた。
MS: 601.(2M+1)。
段階３： ３－（（１－（（４－アミノ－６－メトキシ－２－メチルピリミジン－５－イル）メチル）－４－（１，１－ジフルオロエチル）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）オキシ）－５－クロロ－２－フルオロベンゾニトリル
５－クロロ－３－（（４－（１，１－ジフルオロエチル）－１－（（４－メトキシ－６－（（４－メトキシベンジル）アミノ）－２－メチルピリミジン－５－イル）メチル）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）オキシ）－２－フルオロベンゾニトリル（３０ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（３ｍＬ）中の溶液に、ＴＦＡＡ（７．０５μＬ、０．０５０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応溶液を８０℃で０．５時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮して、標題化合物が得られた。
MS: 481.1 (M+1)。
段階４： ３－（（１－（（４－アミノ－２－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）メチル）－４－（１，１－ジフルオロエチル）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）オキシ）－５－クロロ－２－フルオロベンゾニトリル
３－（（１－（（４－アミノ－６－メトキシ－２－メチルピリミジン－５－イル）メチル）－４－（１，１－ジフルオロエチル）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）オキシ）－５－クロロ－２－フルオロベンゾニトリル（１５ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（３ｍＬ）中の溶液に、ＫＩ（１５．５４ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）及びＴＭＳ－Ｃｌ（０．０１２ｍＬ、０．０９４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を７０℃で２時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。その反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣ（ＡＣＮ／水（調節剤として０．１％ＴＦＡ含有））で精製して、標題化合物が得られた。
MS: 481.1 (M+1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.72 (br s, 1 H) 8.58 (s, 1 H) 7.79 - 7.89 (m, 1 H) 7.66 (dd, J=7.34, 2.32 Hz, 1 H) 6.65 (br s, 2 H) 4.78 (s, 2 H) 2.15 (s, 3 H) 1.93 (t, J=19.44 Hz, 3 H)。
表１８中の下記実施例は、対応する中間体ＡＢを用いて、実施例５８に記載されている方法と類似の方法で調製した。
Figure 2022508380000113
実施例６１
Figure 2022508380000114
５－（ジフルオロメチル）－３－（（１－（（４－エチル－２－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）メチル）－６－オキソ－４－（１，１，２，２－テトラフルオロエチル）－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）オキシ）－２－メチルベンゾニトリル
段階１： ３－（（１－（（４－クロロ－６－メトキシ－２－メチルピリミジン－５－イル）メチル）－６－オキソ－４－（１，１，２，２－テトラフルオロエチル）－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）オキシ）－５－（ジフルオロメチル）－２－メチルベンゾニトリル
５－（ジフルオロメチル）－２－メチル－３－（（６－オキソ－４－（１，１，２，２－テトラフルオロエチル）－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）オキシ）ベンゾニトリル、ＡＢ０７（３９２ｍｇ、１．０３９ｍｍｏｌ）及び４－クロロ－５－（クロロメチル）－６－メトキシ－２－メチルピリミジン、Ｃ２２（３２３ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３４６４μＬ）中の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（２８７ｍｇ、２．０７８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を室温で一晩撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。その反応混合物を水で希釈し、次いで、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮した。残渣をシリカでのカラムクロマトグラフィー（０－１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、標題化合物が得られた。
MS: 548.2 (M+1)。
段階２： ５－（ジフルオロメチル）－３－（（１－（（４－エチル－２－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）メチル）－６－オキソ－４－（１，１，２，２－テトラフルオロエチル）－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）オキシ）－２－メチルベンゾニトリル
３－（（１－（（４－クロロ－６－メトキシ－２－メチルピリミジン－５－イル）メチル）－６－オキソ－４－（１，１，２，２－テトラフルオロエチル）－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）オキシ）－５－（ジフルオロメチル）－２－メチルベンゾニトリル（１０．９ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）、エチルボロン酸（２１ｍｇ、０．２８４ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１９．４５ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）及びｃａｔａＣＸｉｕｍ Ａ Ｐｄ Ｇ２プレ触媒（５．３２ｍｇ、７．９６μｍｏｌ）の混合物にＮ２を流し、次いで１，４－ジオキサン（５００μＬ）と水（５０μＬ）で処理した。得られた混合物をマイクロ波オーブン内で１５０℃で１０分間加熱した。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。その反応混合物をＥｔ２Ｏ（２×）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をＡＣＮ（１ｍＬ）に溶解し、ＫＩ（９．９１ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）及びＴＭＳ－Ｃｌ（２５．４μＬ、０．１９９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１００℃で２時間加熱した。その反応混合物を濾過し、逆相ＨＰＬＣ（ＡＣＮ／水（調節剤として０．１％ＴＦＡ含有））で精製して、標題化合物が得られた。
MS: 528.2 (M+1)。
実施例６２
Figure 2022508380000115
２－（（１－（（４－シクロプロピル－６－メトキシ－２－メチルピリミジン－５－イル）メチル）－６－オキソ－４－（１，１，２，２－テトラフルオロエチル）－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）オキシ）－５－（ジフルオロメチル）－２－メチルベンゾニトリル
この化合物は、シクロプロピルボロン酸を使用して、実施例６１に記載されている方法と類似の方法で調製した。
MS: 540.2 (M+1)。
実施例６３
Figure 2022508380000116
５－（ジフルオロメチル）－３－（（１－（（４－エチル－２－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）メチル）－６－オキソ－４－（ペルフルオロエチル）－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）オキシ）－２－メチルベンゾニトリル
段階１： ３－（（１－（（４－クロロ－６－メトキシ－２－メチルピリミジン－５－イル）メチル）－６－オキソ－４－（ペルフルオロエチル）－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）オキシ）－５－ジフルオロメチル）－２－メチルベンゾニトリル
５－（ジフルオロメチル）－２－メチル－３－（（６－オキソ－４－（ペルフルオロエチル）－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）オキシ）ベンゾニトリル、ＡＢ０６（１２００ｍｇ、３．０４ｍｍｏｌ）及び４－クロロ－５－（クロロメチル）－６－メトキシ－２－メチルピリミジン、Ｃ２２（７１１ｍｇ、３．４３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５．２ｍＬ）中の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（８３９ｍｇ、６．０７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を室温で一晩撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。その反応混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）の中に注ぎ入れ、水（２×１０ｍＬ）及びブラインで洗浄した。有機層を無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカでのカラムクロマトグラフィー（０－７５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、標題化合物が得られた。
MS: 566.0 (M+1)。
段階２： ５－（ジフルオロメチル）－３－（（１－（（４－エチル－６－メトキシ－２－メチルピリミジン－５－イル）メチル）－６－オキソ－４－（ペルフルオロエチル）－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）オキシ）－２－メチルベンゾニトリル
３－（（１－（（４－クロロ－６－メトキシ－２－メチルピリミジン－５－イル）メチル）－６－オキソ－４－（ペルフルオロエチル）－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）オキシ）－５－ジフルオロメチル）－２－メチルベンゾニトリル（５０ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）、エチルボロン酸（９．７９ｍｇ、０．１３３ｍｍｏｌ）、クロロ［（ジ（１－アダマンチル）－ｎ－ブチルホスフィン）－２－（２－アミノビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）（５．９１ｍｇ、８．８４μｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（８６ｍｇ、０．２６５ｍｍｏｌ）の混合物をＮ２でパージし、次いで、水（８０μＬ）と１，４－ジオキサン（８０３μＬ）に溶解させた。得られた混合物を１００℃に１６時間加熱し、次いで、ＣＥＬＩＴＥ（登録商標）で濾過した。濾液をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、水（２×３ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水ＭｇＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカでのカラムクロマトグラフィー（０－１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、標題化合物が得られた。
MS: 560.1 (M+1)。
段階３： ５－（ジフルオロメチル）－３－（（１－（（４－エチル－２－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）メチル）－６－オキソ－４－（ペルフルオロエチル）－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）オキシ）－２－メチルベンゾニトリル
５－（ジフルオロメチル）－３－（（１－（（４－エチル－６－メトキシ－２－メチルピリミジン－５－イル）メチル）－６－オキソ－４－（ペルフルオロエチル）－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）オキシ）－２－メチルベンゾニトリル（１８ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０００μＬ）中の溶液に、ピリジン塩酸塩（１８．５９ｍｇ、０．１６１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１２０℃に１５分間加熱した。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。その反応混合物をＤＭＳＯ（１ｍＬ）で希釈し、逆相ＨＰＬＣ（ＡＣＮ／水（０．１％ＴＦＡ調節剤含有））で精製して、標題化合物が得られた。
MS: 546.1 (M+1)
実施例６４
Figure 2022508380000117
５－（ジフルオロメチル）－３－（（１－（（４－（フルオロメチル）－２－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）メチル）－６－オキソ－４－（ペルフルオロエチル）－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）オキシ）－２－メチルベンゾニトリル
段階１： ３－（（１－（（４－クロロ－６－メトキシ－２－メチルピリミジン－５－イル）メチル）－６－オキソ－４－（ペルフルオロエチル）－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）オキシ）－５－（ジフルオロメチル）－２－メチルベンゾニトリル
５－（ジフルオロメチル）－２－メチル－３－（（６－オキソ－４－（ペルフルオロエチル）－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）オキシ）ベンゾニトリル、ＡＢ０６（１７５０ｍｇ、４．４３ｍｍｏｌ）及び４－クロロ－５－（クロロメチル）－６－メトキシ－２－メチルピリミジン、Ｃ２２（１ｇ、４．８３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２２．１４ｍＬ）中の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１．２２４ｇ、８．８６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を室温で１６時間撹拌した。その溶液をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）の中に注ぎ入れ、水（２×１０ｍＬ）及びブラインで洗浄した。有機層を無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカでのカラムクロマトグラフィー（０－７５％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）で精製して、標題化合物が得られた。
MS: 566.1 (M+1)。
段階２： ５－（ジフルオロメチル）－３－（（１－（（４－メトキシ－６－（（（４－メトキシベンジル）オキシ）メチル）－２－メチルピリミジン－５－イル）メチル）－６－オキソ－４－（ペルフルオロエチル）－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）オキシ）－２－メチルベンゾニトリル
３－（（１－（（４－クロロ－６－メトキシ－２－メチルピリミジン－５－イル）メチル）－６－オキソ－４－（ペルフルオロエチル）－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）オキシ）－５－（ジフルオロメチル）－２－メチルベンゾニトリル（１５０ｍｇ、０．２６５ｍｍｏｌ）を水（２４１μＬ）と１，４－ジオキサン（２４１０μＬ）に溶解させ、脱ガスした。次いで、その反応物に、ＣａｔａＣＸｉｕｍ Ａ Ｐｄ Ｇ２プレ触媒（１７．７３ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）、トリフルオロ（（（４－メトキシベンジル）オキシ）メチル）ホウ酸カリウム（１０３ｍｇ、０．３９８ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（２５９ｍｇ、０．７９５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を脱ガスし、１００℃に１時間加熱し、次いで、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカでのカラムクロマトグラフィー（０－１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、標題化合物が得られた。
MS: 682.1 (M+1)。
段階３： ５－（ジフルオロメチル）－３－（（１－（（４－（ヒドロキシメチル）－６－メトキシ－２－メチルピリミジン－５－イル）メチル）－６－オキソ－４－（ペルフルオロエチル）－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）オキシ）－２－メチルベンゾニトリル
５－（ジフルオロメチル）－３－（（１－（（４－メトキシ－６－（（（４－メトキシベンジル）オキシ）メチル）－２－メチルピリミジン－５－イル）メチル）－６－オキソ－４－（ペルフルオロエチル）－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）オキシ）－２－メチルベンゾニトリル（１２３ｍｇ、０．１８０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１８０５μＬ）中の溶液に、ＴＦＡ（１３９μＬ、１．８０５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を室温で１６時間撹拌した。その物質を減圧下で濃縮して、標題化合物を単離した。
MS: 562.1 (M+1)。
段階４： ５－（ジフルオロメチル）－３－（（１－（（４－（フルオロメチル）－６－メトキシ－２－メチルピリミジン－５－イル）メチル）－６－オキソ－４－（ペルフルオロエチル）－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）オキシ）－２－メチルベンゾニトリル
５－（ジフルオロメチル）－３－（（１－（（４－（ヒドロキシメチル）－６－メトキシ－２－メチルピリミジン－５－イル）メチル）－６－オキソ－４－（ペルフルオロエチル）－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）オキシ）－２－メチルベンゾニトリル（１０１ｍｇ、０．１８０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（９００μＬ）中の溶液をＤＡＳＴ（５９．４μＬ、０．４５０ｍｍｏｌ）で処理し、５５℃で７２時間撹拌した。溶液をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でｐＨ約７になるまでゆっくりとクエンチした。次いで、有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、標題化合物を単離した。
MS: 564.1 (M+1)。
段階５： ５－（ジフルオロメチル）－３－（（１－（（４－（フルオロメチル）－２－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）メチル）－６－オキソ－４－（ペルフルオロエチル）－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）オキシ）－２－メチルベンゾニトリル
５－（ジフルオロメチル）－３－（（１－（（４－（フルオロメチル）－６－メトキシ－２－メチルピリミジン－５－イル）メチル）－６－オキソ－４－（ペルフルオロエチル）－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）オキシ）－２－メチルベンゾニトリル（１００ｍｇ、０．１７７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１７７５μＬ）中の溶液を、ピリジン塩酸塩（１０３ｍｇ、０．８８７ｍｍｏｌ）で処理した。得られた反応混合物をマイクロ波オーブン内で１２０℃に１５分間加熱した。その反応混合物を濾過し、逆相ＨＰＬＣ（ＡＣＮ／水（調節剤として０．０５％ＮＨ４ＯＨ含有））で精製して、標題化合物を単離した。
MS: 550.1 (M+1). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.78 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 6.86 (t, J = 55.3 Hz, 1H), 5.38 (d, J = 46.8 Hz, 2H), 4.96 (s, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.27 (s, 3H)。
実施例６５
Figure 2022508380000118
５－（ジフルオロメチル）－３－（（１－（（４－（ジフルオロメチル）－２－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）メチル）－６－オキソ－４－（ペルフルオロエチル）－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）オキシ）－２－メチルベンゾニトリル
段階１： ５－（ジフルオロメチル）－３－（（１－（（６－メトキシ－２－メチル－４－ビニル－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）メチル）－６－オキソ－４－（ペルフルオロエチル）－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）オキシ）－２－メチルベンゾニトリル
トルエン（３５３５μＬ）中の３－（（１－（（４－クロロ－６－メトキシ－２－メチルピリミジン－５－イル）メチル）－６－オキソ－４－（ペルフルオロエチル）－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）オキシ）－５－（ジフルオロメチル）－２－メチルベンゾニトリル、実施例６３の段階１からの標題化合物（２００ｍｇ、０．３５３ｍｍｏｌ）、トリブチル（ビニル）スタンナン（２０８μＬ、０．７０７ｍｍｏｌ）及びビス（トリフェニルホスホン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（４９．６ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃で１６時間撹拌した。その混合物をＥｔＯＡｃと飽和ＫＦ溶液との間で分配させた。得られた溶液を３０分間撹拌し、次いで、濾過し、有機層を分離し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカでのカラムクロマトグラフィー（０－８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、標題化合物が得られた。
MS: 558.1 (M+1)。
段階２： ５－（ジフルオロメチル）－３－（（１－（（４－ホルミル－６－メトキシ－２－メチルピリミジン－５－イル）メチル）－６－オキソ－４－（ペルフルオロエチル）－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）オキシ）－２－メチルベンゾニトリル
５－（ジフルオロメチル）－３－（（１－（（６－メトキシ－２－メチル－４－ビニル－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）メチル）－６－オキソ－４－（ペルフルオロエチル）－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）オキシ）－２－メチルベンゾニトリル（１００ｍｇ、０．１７９ｍｍｏｌ）のジオキサン（１３４５μＬ）：水（４４８μＬ）中の溶液に、ｔ－ブタノール（２２５μＬ、０．０１８ｍｍｏｌ）中の酸化オスミウム（ＶＩＩＩ）の２．５％（重量基準）溶液、２，６－ジメチルピリジン（４１．６μＬ、０．３５９ｍｍｏｌ）及び過ヨウ素酸ナトリウム（１１５ｍｇ、０．５３８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を２５℃で２４時間撹拌した。その混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、飽和水性ＮＨ４Ｃｌ（２×２０ｍＬ）、水（２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカでのカラムクロマトグラフィー（０－６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、標題化合物が得られた。
MS: 560.1 (M+1)。
段階３： ５－（ジフルオロメチル）－３－（（１－（（４－（ジフルオロメチル）－２－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）メチル）－６－オキソ－４－（ペルフルオロエチル）－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）オキシ）－２－メチルベンゾニトリル
５－（ジフルオロメチル）－３－（（１－（（４－ホルミル－６－メトキシ－２－メチルピリミジン－５－イル）メチル）－６－オキソ－４－（ペルフルオロエチル）－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）オキシ）－２－メチルベンゾニトリル（４０ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３５８μＬ）中の溶液を、ＤＡＳＴ（２３．６２μＬ、０．１７９ｍｍｏｌ）で処理した。得られた反応溶液を室温で２時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。残渣をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解し、ピリジン塩酸塩（８３ｍｇ、０．７１５ｍｍｏｌ）で処理し、全ての出発物質が消費されるまで１２０℃に１５分間加熱した。反応混合物を濾過し、逆相ＨＰＬＣ（ＡＣＮ／水（調節剤として０．１％ＴＦＡ含有））で精製して、標題化合物が得られた。
MS: 568.1 (M+1). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.98 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 7.75 (s. 1H), 7.48-6.65 (m, 3H), 5.05 (s, 2H), 2.49 (p, J = 1.8 Hz, 3H), 2.31 (s, 3H)。
実施例６６
Figure 2022508380000119
５－（ジフルオロメチル）－３－（（１－（（２，４－ジメチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）メチル）－６－オキソ－４－（１，１，２，２－テトラフルオロエチル）－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）オキシ）－２－メチルベンゾニトリル
段階１： ５－（ジフルオロメチル）－３－（（１－（（４－メトキシ－２，６－ジメチルピリミジン－５－イル）メチル）－６－オキソ－４－（１，１，２，２－テトラフルオロエチル）－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）オキシ）－２－メチルベンゾニトリル
ＮＭＰ（２１０μＬ）中の５－フルオロ－３－（（４－メトキシ－２，６－ジメチルピリミジン－５－イル）メチル）－６－（１，１，２，２－テトラフルオロエチル）ピリミジン－４（３Ｈ）－オン、ＢＣ０５（２３ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）、５－（ジフルオロメチル）－３－ヒドロキシ－２－メチルベンゾニトリル、Ａ０２（１１．５６ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（２６．２ｍｇ、０．１８９ｍｍｏｌ）の混合物を、ＬＣ－ＭＳが完全な変換を示すまで８０℃で加熱した。その反応混合物を水で希釈し、沈澱物をフィルター上に集め、水（３×）で洗浄し、次いで、風乾して標題化合物が得られた。
MS: 528.2 (M+1)。
段階２： ５－（ジフルオロメチル）－３－（（１－（（２，４－ジメチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）メチル）－６－オキソ－４－（１，１，２，２－テトラフルオロエチル）－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）オキシ）－２－メチルベンゾニトリル
ＡＣＮ（２ｍＬ）中の５－（ジフルオロメチル）－３－（（１－（（４－メトキシ－２，６－ジメチルピリミジン－５－イル）メチル）－６－オキソ－４－（１，１，２，２－テトラフルオロエチル）－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）オキシ）－２－メチルベンゾニトリルとヨウ化カリウム（１０．４８ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）の混合物をＴＭＳ－Ｃｌ（４８．４μＬ、０．３７９ｍｍｏｌ）で処理し、次いで、１００℃で１０分間加熱した。その反応混合物を濾過し、逆相ＨＰＬＣ（ＡＣＮ／水（調節剤として０．１％ＴＦＡ含有））で精製して、標題化合物が得られた。
MS: 514.2 (M+1). 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.65 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 6.73 (s, 1H), 4.99 (s, 2H), 2.59 (s, 3H), 2.55 (s, 3H), 2.49 (s, 3H)。
実施例６７
Figure 2022508380000120
５－（ジフルオロメチル）－２－メチル－３－（（１－（（２－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）メチル）－６－オキソ－４－（ペルフルオロエチル）－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）オキシ）ベンゾニトリル
段階１： ５－（ジフルオロメチル）－３－（（１－（（４－メトキシ－２－メチルピリミジン－５－イル）メチル）－６－オキソ－４－（ペルフルオロエチル）－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）オキシ）－２－メチルベンゾニトリル
ＮＭＰ（１４５μＬ）中の５－フルオロ－３－（（４－メトキシ－２－メチルピリミジン－５－イル）メチル）－６－（ペルフルオロエチル）ピリミジン－４（３Ｈ）－オン、ＢＣ０２（１６ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）、５－（ジフルオロメチル）－３－ヒドロキシ－２－メチルベンゾニトリル、Ａ０２（７．９６ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１８．０２ｍｇ、０．１３０ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃で１時間加熱した。その反応混合物を水で希釈し、沈澱物をフィルター上に集め、水（２×）で洗浄し、風乾して標題化合物が得られた。これは、そのまま次の段階に使用した。
MS: 532.2 (M+1)。
段階２： ５－（ジフルオロメチル）－２－メチル－３－（（１－（（２－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）メチル）－６－オキソ－４－（ペルフルオロエチル）－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）オキシ）ベンゾニトリル
ＡＣＮ（２ｍＬ）中の上記粗物質及びＫＩ（２１．６４ｍｇ、０．１３０ｍｍｏｌ）をＴＭＳ－Ｃｌ（７０μＬ、０．５４８ｍｍｏｌ）で処理し、次いで、ＬＣ－ＭＳが反応が完了したことを示すまで１００℃に加熱した。その反応混合物を逆相ＨＰＬＣ（ＡＣＮ／水（調節剤として０．１％ＴＦＡ含有））で精製して、標題化合物が得られた。
MS: 518.2 (M+1). 1H NMR (600 MHz, Methanol-d4) δ 8.67 (s, 2H), 8.04 (s, 2H), 7.60 (s, 2H), 7.03 (s, 2H), 6.68 (s, 1H), 3.30 (s, 19H), 2.54 (s, 6H), 2.45 (s, 6H), 1.93 (s, 1H)。
表１９中の下記実施例は、適切な中間体ＢＣ及び中間体Ａを使用して、実施例６７に記載されている方法と類似の方法で調製した。
Figure 2022508380000121

Figure 2022508380000122


Figure 2022508380000123

実施例８０
Figure 2022508380000124
２，５－ジクロロ－３－（（１－（（２，４－ジメチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）メチル）－６－オキソ－４－（ペルフルオロエチル）－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）オキシ）ベンゾニトリル
段階１： ２，５－ジクロロ－３－（（１－（（４－メトキシ－２，６－ジメチルピリミジン－５－イル）メチル）－６－オキソ－４－（ペルフルオロエチル）－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）オキシ）ベンゾニトリル
５－（ジフルオロメチル）－２－メチル－３－（（６－オキソ－４－（ペルフルオロエチル）－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）オキシ）ベンゾニトリル、ＢＣ０１（２００ｍｇ、０．５２３ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（２６１６μＬ）中の溶液に、炭酸カリウム（７２．３ｍｇ、０．５２３ｍｍｏｌ）及び２，５－ジクロロ－３－ヒドロキシベンゾニトリル、Ａ０４（１１８ｍｇ、０．６２８ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を１００℃で１６時間撹拌し、次いで、濾過した。濾液をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）及びヘキサン（２０ｍＬ）で希釈し、水（３×５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカでのカラムクロマトグラフィー（０－７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、標題化合物が得られた。
MS: 550.2 (M+1)。
段階２： ２，５－ジクロロ－３－（（１－（（２，４－ジメチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）メチル）－６－オキソ－４－（ペルフルオロエチル）－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）オキシ）ベンゾニトリル
２，５－ジクロロ－３－（（１－（（４－メトキシ－２，６－ジメチルピリミジン－５－イル）メチル）－６－オキソ－４－（ペルフルオロエチル）－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）オキシ）ベンゾニトリル（１５４ｍｇ、０．２８０ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（２７９９μＬ）中の溶液に、ＴＭＳ－Ｉ（３８１μＬ、２．８０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を室温で２日間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、完全な変換を示した。その反応物を飽和水性Ｎａ２ＳＯ３（３００ｕＬ）でクエンチし、逆相ＨＰＬＣ（ＡＣＮ／水（調節剤として０．０５％ＮＨ４ＯＨ含有））で精製して、標題化合物が得られた。
MS: 536.1 (M+1). 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 8.79 (s, 1H), 7.92 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 4.89 (s, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.22 (s, 3H)。
表２０中の下記実施例は、適切な中間体ＢＣ及び中間体Ａを使用して、実施例８０に記載されている方法と類似の方法で調製した。
Figure 2022508380000125

Figure 2022508380000126


Figure 2022508380000127

実施例９３
Figure 2022508380000128
３－（（１－（（２，４－ジメチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）メチル）－６－オキソ－４－（ペルフルオロエチル）－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）オキシ）－２－フルオロ－５－メチルベンゾニトリル
段階１： ５－クロロ－２－フルオロ－３－（（１－（（４－メトキシ－２，６－ジメチルピリミジン－５－イル）メチル）－６－オキソ－４－（ペルフルオロエチル）－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）オキシ）ベンゾニトリル
５－フルオロ－３－（（４－メトキシ－２，６－ジメチルピリミジン－５－イル）メチル）－６－（ペルフルオロエチル）ピリミジン－４（３Ｈ）－オン、ＢＣ０１（１１５ｍｇ、０．３０１ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（１５０４μＬ）中の溶液に、炭酸カリウム（８３ｍｇ、０．６０２ｍｍｏｌ）及び５－クロロ－２－フルオロ－３－ヒドロキシベンゾニトリル、Ａ０５（６１．９ｍｇ、０．３６１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を室温で１６時間撹拌し、次いで、濾過した。濾液をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）及びヘキサン（２０ｍＬ）で希釈し、次いで、水（３×５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカでのカラムクロマトグラフィー（０－７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、標題化合物が得られた。
MS: 534.2 (M+1)。
段階２： ５－メチル－２－フルオロ－３－（（１－（（４－メトキシ－２，６－ジメチルピリミジン－５－イル）メチル）－６－オキソ－４－（ペルフルオロエチル）－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）オキシ）ベンゾニトリル
水（２１１μＬ）と１，４－ジオキサン（６３２μＬ）中の５－クロロ－２－フルオロ－３－（（１－（（４－メトキシ－２，６－ジメチルピリミジン－５－イル）メチル）－６－オキソ－４－（ペルフルオロエチル）－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）オキシ）ベンゾニトリル（９０ｍｇ、０．１６９ｍｍｏｌ）の脱ガス混合物に、クロロ［（ジ（１－アダマンチル）－ｎ－ブチルホスフィン）－２－（２－アミノビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）（１１．２７ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）、メチルトリフルオロホウ酸カリウム（３０．８ｍｇ、０．２５３ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（１６５ｍｇ、０．５０６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を１３０℃に３０分間加熱した。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。その反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をシリカでのカラムクロマトグラフィー（０－８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、標題化合物が得られた。
MS: 514.2 (M+1)。
段階３： ３－（（１－（（２，４－ジメチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）メチル）－６－オキソ－４－（ペルフルオロエチル）－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）オキシ）－２－フルオロ－５－メチルベンゾニトリル
３－（（１－（（２，４－ジメチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）メチル）－６－オキソ－４－（ペルフルオロエチル）－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）オキシ）－２－フルオロ－５－メチルベンゾニトリル（３２ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（３１２μＬ）中の溶液を、ＴＭＳ－Ｉ（４２．４μＬ、０．３１２ｍｍｏｌ）で処理した。得られた反応混合物を４０℃に４時間加熱した。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。その反応物を飽和水性Ｎａ２ＳＯ３（１００ｕＬ）でクエンチし、３０分間撹拌した。その溶液にＤＭＳＯ（２ｍＬ）を添加し、逆相ＨＰＬＣ（ＡＣＮ／水（調節剤として０．０５％ＮＨ４ＯＨ含有））で精製して、標題化合物が得られた。
MS: 500.2 (M+1)。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 8.76 (s, 1H), 7.41 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.05 (s, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 2.21 (s, 3H)。
実施例９４
Figure 2022508380000129
２－クロロ－３－（（１－（（２，４－ジメチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）メチル）－６－オキソ－４－（１，１，２，２－テトラフルオロエチル）－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）オキシ）－５－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
段階１： ５－（３－ブロモ－２－クロロ－５－（トリフルオロメチル）フェノキシ）－３－（（４－メトキシ－２，６－ジメチルピリミジン－５－イル）メチル）－６－（１，１，２，２－テトラフルオロエチル）ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
５－フルオロ－３－（（４－メトキシ－２，６－ジメチルピリミジン－５－イル）メチル）－６－（１，１，２，２－テトラフルオロエチル）ピリミジン－４（３Ｈ）－オン、ＢＣ０５（５０ｍｇ、０．１３７ｍｍｏｌ）及び３－ブロモ－２－クロロ－５－（トリフルオロメチル）フェノール（４１．６ｍｇ、０．１５１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）中の攪拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３（３７．９ｍｇ、０．２７５ｍｍｏｌ）を室温で添加した。得られた混合物を１２０℃で一晩撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、所望の生成物を示した。その反応混合物を水（５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で抽出した。有機層を減圧下で濃縮した。残渣をシリカでのカラムクロマトグラフィー（０－１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、標題化合物が得られた。
MS: 621.0 (M+1)。
段階２： ２－クロロ－３－（（１－（（２，４－ジメチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）メチル）－６－オキソ－４－（１，１，２，２－テトラフルオロエチル）－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）オキシ）－５－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
ＤＭＦ（６００μＬ）中の５－（３－ブロモ－２－クロロ－５－（トリフルオロメチル）フェノキシ）－３－（（４－メトキシ－２，６－ジメチルピリミジン－５－イル）メチル）－６－（１，１，２，２－テトラフルオロエチル）ピリミジン－４（３Ｈ）－オン（３７ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）、Ｚｎ（ＣＮ）２（４．２１ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（６．９０ｍｇ、５．９７μｍｏｌ）の混合物を５分間脱ガスし、次いで、１２０℃で一晩加熱した。ＬＣ－ＭＳは、所望の生成物を示した。その反応混合物をＤＭＦ（１ｍＬ）で希釈し、次いで、濾過し、ピリジン塩酸塩（２０．７０ｍｇ、０．１７９ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を１２０℃で２０分間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、最終生成物を示した。残渣を逆相ＨＰＬＣ（ＡＣＮ／水（調節剤として０．１％ＴＦＡ含有））で精製して、標題化合物が得られた。
MS: 552.1 (M+1). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.81 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 3.84 (s, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.27 (s, 3H)。
実施例９５
Figure 2022508380000130
３－クロロ－４－（（１－（（２，４－ジメチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）メチル）－６－オキソ－４－（ペルフルオロエチル）－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）オキシ）－５－メチルベンゾニトリル
段階１： ５－（２－クロロ－４－メトキシ－６－メチルフェノキシ）－３－（（４－メトキシ－２，６－ジメチルピリミジン－５－イル）メチル）－６－（ペルフルオロエチル）ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
バイアルに、２－クロロ－４－メトキシ－６－メチルフェノール（４５．２ｍｇ、０．２６２ｍｍｏｌ）、５－フルオロ－３－（（４－メトキシ－２，６－ジメチルピリミジン－５－イル）メチル）－６－（ペルフルオロエチル）ピリミジン－（３Ｈ）－オン、ＢＣ０１（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（９０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（２．６ｍＬ）を添加した。得られた反応混合物を１００℃に１５時間加熱し、周囲温度に冷却し、次いで、シリンジフィルターを通して濾過した。粗溶液を逆相ＨＰＬＣ（ＡＣＮ／水（調節剤として０．１％ＴＦＡ含有））で精製して、標題化合物が得られた。
MS: 535.3 (M+1)。
段階２： ５－（２－クロロ－４－ヒドロキシ－６－メチルフェノキシ）－３－（（４－メトキシ－２，６－ジメチルピリミジン－５－イル）メチル）－６－（ペルフルオロエチル）ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
５－（２－クロロ－４－メトキシ－６－メチルフェノキシ）－３－（（４－メトキシ－２，６－ジメチルピリミジン－５－イル）メチル）－６－（ペルフルオロエチル）ピリミジン－４（３Ｈ）－オン（８７ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中の氷冷溶液に、ＤＣＭ中のＢＢｒ３の１Ｍ溶液（０．３４ｍＬ、０．３４ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。得られた反応混合物を周囲温度まで昇温させ、１５時間撹拌し、次いで、メタノール（２ｍＬ）を添加することによりクエンチした。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣をシリカでのカラムクロマトグラフィー（０－１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、次いで、１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製して、標題化合物が得られた。
MS: 521.2 (M+1)。
段階３： ３－クロロ－４－（（１－（（４－メトキシ－２，６－ジメチルピリミジン－５－イル）メチル）－６－オキソ－４－（ペルフルオロエチル）－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）オキシ）－５－メチルフェニルトリフルオロメタンスルホネート
５－（２－クロロ－４－ヒドロキシ－６－メチルフェノキシ）－３－（（４－メトキシ－２，６－ジメチルピリミジン－５－イル）メチル）－６－（ペルフルオロエチル）ピリミジン－４（３Ｈ）－オン（１００ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中の溶液に、トリエチルアミン（０．０４ｍＬ、０．２９ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ビス（トリフルオロメチルスルホニル）アニリン（８２ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を周囲温度で２時間撹拌し、次いで、飽和水性重炭酸ナトリウム（１０ｍＬ）を加えることによりクエンチした。その反応混合物をＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカでのカラムクロマトグラフィー（０－１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、標題化合物が得られた。
MS: 653.2 (M+1)。
段階４： ３－クロロ－４－（（１－（（４－メトキシ－２，６－ジメチルピリミジン－５－イル）メチル）－６－オキソ－４－（ペルフルオロエチル）－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）オキシ）－５－メチルベンゾニトリル
３－クロロ－４－（（１－（（４－メトキシ－２，６－ジメチルピリミジン－５－イル）メチル）－６－オキソ－４－（ペルフルオロエチル）－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）オキシ）－５－メチルフェニルトリフルオロメタンスルホネート（６２ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、ｔｂｕＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３プレ触媒（３０．２ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）及びシアン化亜鉛（７．３６ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）の混合物を窒素で３回パージした後、水（１．５ｍＬ）及びＴＨＦ（０．３８ｍＬ）を添加した。得られた反応混合物を６５℃に１５時間加熱し、周囲温度に冷却し、ＣＥＬＩＴＥ（登録商標）のパッドで濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカでのカラムクロマトグラフィー（０－１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、標題化合物が得られた。
MS: 530.2 (M+1)。
段階５： ３－クロロ－４－（（１－（（２，４－ジメチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）メチル）－６－オキソ－４－（ペルフルオロエチル）－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）オキシ）－５－メチルベンゾニトリル
３－クロロ－４－（（１－（（４－メトキシ－２，６－ジメチルピリミジン－５－イル）メチル）－６－オキソ－４－（ペルフルオロエチル）－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）オキシ）－５－メチルベンゾニトリル（１６ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）及びヨウ化カリウム（１５．０４ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（３０２μＬ）中の攪拌溶液に、ＴＭＳ－Ｃｌ（１１．５８μＬ、０．０９１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を５０℃に一晩加熱した。ＬＣ－ＭＳは、完全でクリーンな変換を示した。その反応混合物を冷却し、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）でクエンチし、減圧下で濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣ（ＡＣＮ／水（調節剤として０．１％ＴＦＡ含有））で精製して、所望の生成物を含む画分が得られ、これを合し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈し、ＤＣＭ（３×）で抽出した。合わせた有機層を無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、標題化合物が得られた。
MS: 516.2 (M+1) .1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.5 (s, 1H), 7.4 (s, 2H), 5.0-4.8 (dd, 2H), 2.55 (s, 3H), 2.5 (s, 3H), 2.3 (s, 3H)。
表２１中の下記実施例は、適切な中間体ＢＣ及び中間体Ａを使用して、実施例９５に記載されている方法と類似の方法で調製した。
Figure 2022508380000131
細胞殺（ＨＩＶ－ＴＡＣＫ）活性の測定：
健康なドナーに由来するＰＢＭＣを、５μｇ／ｍＬのフィトヘマグルチニンを含む完全培地（Ｌ－グルタミンを含むＲＰＭＩ １６４０；１０％熱不活化ウシ胎仔血清；１００Ｕ／ｍＬのペニシリン－ストレプトマイシン）の中で、５％ＣＯ２、３７℃、湿度９０％で、約２．５×１０６細胞／ｍＬで３日間増殖させた。４日目に、ＰＨＡで刺激された細胞を洗浄し、ＶＳＶ－Ｇ疑似型ＨＩＶウイルスストック（ＶＳＶ－Ｇ／ｐＮＬＧ１－Ｐ２Ａ－ΔＥｎｖ－２０μｇ／ｍＬ ｐ２４）を含むＩＬ－２（１０Ｕ／ｍＬ）を含む完全培地に約２０×１０６細胞／ｍＬで再懸濁させ、３７℃、５％ＣＯ２、湿度９０％で４時間インキュベートした。ＶＳＶ－Ｇ／ｐＮＬＧ１－Ｐ２Ａ－ΔＥｎｖは、ｐＮＬ４３に由来するＶＳＶ－Ｇ疑似型ウイルスであり、ｅｇｆｐがｎｅｆの５’に挿入されており、ｅＧＦＰ発現が通常のスプライシングされたＲＮＡ転写産物を駆逐する。ウイルスは、フレームシフトを引き起こす単一ヌクレオチドの欠失に起因して５０アミノ酸でトランケートされたＶｉｆを含み、ｇｆｐ後の終止コドンに起因してＮｅｆを発現しない。複数の終止コドンが生じるフレームシフトのため、ＨＩＶ Ｅｎｖは発現されない。次いで、感染した細胞を完全培地＋１０Ｕ／ｍＬ ＩＬ－２で３回洗浄し、２２℃で２００×ｇで３分間遠心分離した。細胞を完全培地＋１０Ｕ／ｍＬ ＩＬ－２に５×１０６細胞／ｍＬで再懸濁させ、３７℃、５％ＣＯ２、湿度９０％で一晩インキュベートした。化合物処理のために、感染したＰＢＭＣを、Ｌ－グルタミン、５０％正常ヒト血清（ＮＨＳ）、１００Ｕ／ｍＬのペニシリン－ストレプトマイシン＋ＩＬ－２（１０Ｕ／ｍＬ）を含むＲＰＭＩ １６４０で４×１０５細胞／ｍＬに希釈し、そして、２０，０００細胞を、最終ＤＭＳＯが０．５％未満である化合物含有３８４ウェルポリ－Ｄ－リシンコーティング化合物プレートの各ウェルに移した。化合物は、１０ポイントの３倍滴定で試験した。プレートは、Ｂｌｕｅ Ｌａｓｅｒ ４８８ｎｍを使用してＡｃｕｍｅｎ ｅｘ３イメージャーで分析し、感染細胞の死を表すＧＦＰが喪失したＧＦＰ陽性オブジェクトの番号を収集した。滴定曲線及びＥＣ５０値は、４パラメーターロジスティックフィットを使用して計算した。結果は、表２２に示されている。
Figure 2022508380000132

Claims (31)

  1. 式Ｉ：
    Figure 2022508380000133

    〔式中、
    環Ａは、
    Figure 2022508380000134

    から選択され；
    Ｒ１ａは、ハロ、置換されていないか若しくは１～７個のＦで置換されている－Ｃ１－３アルキル；置換されていないか若しくは１～７個のＦで置換されている－ＯＣ１－３アルキル；又は、－ＮＨ２、－ＮＨ－Ｃ１－３アルキル、－Ｎ（Ｃ１－３アルキル）２又は－Ｃ３－６シクロアルキルであり；
    Ｒ２ａは、－Ｈ、ハロ、－Ｃ１－３アルキル、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２、－ＣＨ２Ｆ、－ＯＣ１－３アルキル、－ＮＨ２、－ＮＨ－Ｃ１－３アルキル、－Ｎ（Ｃ１－３アルキル）２若しくは－Ｃ３－６シクロアルキルであるか、又は、置換されていないか若しくは１～３個のＦで置換されている－ＯＣ１－３アルキルであり；
    Ｒ３ａは、－Ｈ又はハロであり；
    但し、Ｒ２ａとＲ３ａの両方が－Ｈであることはなく；
    Ｒ１ｂは、ハロ、－Ｃ１－３アルキル、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２、－ＣＨ２Ｆ、－ＮＨ２、－ＮＨ－Ｃ１－３アルキル、－Ｎ（Ｃ１－３アルキル）２、－Ｃ３－６シクロアルキルであるか、又は、置換されていないか若しくは１～３個のＦで置換されている－ＯＣ１－３アルキルであり；
    Ｒ３ｂは、ハロ、－Ｃ１－３アルキル、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２、－ＣＨ２Ｆ、－ＮＨ２、－ＮＨ－Ｃ１－３アルキル、－Ｎ（Ｃ１－３アルキル）２、－Ｃ３－６シクロアルキルであるか、又は、置換されていないか若しくは１～３個のＦで置換されている－ＯＣ１－３アルキルであり；
    Ｒ１ｃは、－Ｈ、ハロ、－Ｃ１－３アルキル、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２、－ＣＨ２Ｆ、－ＮＨ２、－ＮＨ－Ｃ１－３アルキル、－Ｎ（Ｃ１－３アルキル）２、－Ｃ３－６シクロアルキルであるか、又は、置換されていないか若しくは１～３個のＦで置換されている－ＯＣ１－３アルキルであり；
    Ｒ２ｃは、－Ｈ、ハロ、－Ｃ１－３アルキル、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２、－ＣＨ２Ｆ、－ＮＨ２、－ＮＨ－Ｃ１－３アルキル、－Ｎ（Ｃ１－３アルキル）２、－Ｃ３－６シクロアルキルであるか、又は、置換されていないか若しくは１～３個のＦで置換されている－ＯＣ１－３アルキルであり；
    但し、Ｒ１ｃ又はＲ２ｃの一方は－Ｈであり、且つ、もう一方は－Ｈではなく；
    Ｒ４は、ハロであるか、又は、１～８個の－Ｆで置換されている－Ｃ１－６アルキルであり；
    Ｒ５は、－Ｈ、－ＮＨ２、－ＮＨ－Ｃ１－３アルキル、－Ｎ（Ｃ１－３アルキル）２、－Ｃ３－６シクロアルキルであるか、又は、置換されていないか若しくは１～７個の－Ｆで置換されている－Ｃ１－３アルキルであり；
    Ｒ６は、－Ｈ、－Ｃ１－４アルキル、－Ｃ２－４アルケニル、－ＮＨ２、－ＮＨ－Ｃ１－３アルキル、－Ｎ（Ｃ１－３アルキル）２、Ｃ３－６シクロアルキルであるか、置換されていないか若しくはＣ１－３アルキルで置換されている－ピラゾリルであるか、又は、Ｒ７で置換されている－Ｃ１－４アルキルであり；そして、
    Ｒ７は、－ＯＨ、－ＯＣ１－３アルキル、－Ｃ（Ｏ）ＯＣ１－３アルキル又は－ＣＨ２Ｏ－ピリミジニルである〕
    で表される化合物又は薬学的に許容されるその塩。
  2. Ｒ４が、１～８個の－Ｆで置換されている－Ｃ１－６アルキルである、請求項１に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
  3. Ｒ５が、－Ｈ、－ＮＨ２、－Ｃ３－４シクロアルキルであるか、又は、置換されていないか若しくは１～７個の－Ｆで置換されている－Ｃ１－３アルキルである、請求項２に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
  4. Ｒ６が、－Ｈ、－Ｃ１－４アルキル、－ＣＨ＝Ｃ（Ｃ１－３アルキル）２、－ＮＨ２、－ＮＨ－Ｃ１－３アルキル、－Ｎ（Ｃ１－３アルキル）２であるか、又は、Ｒ７で置換されているＣ１－４アルキルであり；そして、Ｒ７は、－ＯＨ、－ＯＣ１－３アルキル又は－Ｃ（Ｏ）ＯＣ１－３アルキルである、請求項３に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
  5. 式Ｉａ：
    Figure 2022508380000135

    で表される、請求項１～４のいずれか１項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
  6. Ｒ１ａが、－Ｆ、－Ｃｌ、Ｂｒ、－Ｃ１－３アルキル、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２、－ＣＨ２Ｆ、－ＮＨ２、－Ｃ３－４シクロアルキルであるか、又は、置換されていないか若しくは１～３個のＦで置換されている－ＯＣ１－３アルキルであり；そして、
    Ｒ２ａが、－Ｈ、－Ｆ、－Ｃｌ、Ｂｒ、－Ｃ１－３アルキル、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２、－ＣＨ２Ｆ、－ＮＨ２、－Ｃ３－４シクロアルキルであるか、又は、置換されていないか若しくは１～３個のＦで置換されている－ＯＣ１－３アルキルであり；
    但し、Ｒ２ａとＲ３ａの両方が－Ｈであることはない、請求項５に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
  7. Ｒ３ａが、－Ｈ、－Ｆ、－Ｃｌ又はＢｒであり、但し、Ｒ２ａとＲ３ａの両方が－Ｈであることはない、請求項６に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
  8. Ｒ４が、－ＣＨ（Ｆ）－Ｒ８又は－Ｃ（Ｆ２）－Ｒ８であり；そして、
    Ｒ８は、（ａ）置換されていないか若しくは１～３個の－Ｆで置換されている－ＣＨ３であるか、又は、（ｂ）置換されていないか若しくは１～５個の－Ｆで置換されている－ＣＨ２ＣＨ３である；
    請求項６に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
  9. 式Ｉｂ：
    Figure 2022508380000136

    で表される、請求項１～４のいずれか１項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
  10. Ｒ１ｂ及びＲ３ｂが、それぞれ独立して、ハロ、－Ｃ１－３アルキル、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２、－ＣＨ２Ｆ、－ＯＣ１－３アルキル又は－Ｃ３－４シクロアルキルである、請求項９に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
  11. Ｒ１ｂ及びＲ３ｂが、それぞれ独立して、ハロ、－Ｃ１－３アルキル、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２、－ＣＨ２Ｆ、－Ｃ３－４シクロアルキルであるか、又は、置換されていないか若しくは１～３個のＦで置換されている－ＯＣ１－３アルキルである、請求項９に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
  12. Ｒ１ｂ及びＲ３ｂが、それぞれ独立して、－Ｆ、－Ｃｌ、－ＣＨ３、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２、－ＣＨ２Ｆ、－ＯＣＨ３又はシクロプロピルである、請求項９に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
  13. Ｒ４が、－ＣＦ３、－ＣＨ（Ｆ）－Ｒ８又は－Ｃ（Ｆ２）－Ｒ８であり；そして、
    Ｒ８は、（ａ）置換されていないか若しくは１～３個の－Ｆで置換されている－ＣＨ３であるか、又は、（ｂ）置換されていないか若しくは１～５個の－Ｆで置換されている－ＣＨ２ＣＨ３である；
    請求項１０に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
  14. 式Ｉｃ：
    Figure 2022508380000137

    で表される、請求項１～４のいずれか１項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
  15. Ｒ１ｃが、－Ｈ、ハロ、－ＣＨ３、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２又は－ＣＨ２Ｆであり；
    但し、Ｒ１ｃ又はＲ２ｃの一方は－Ｈであり、且つ、もう一方は－Ｈではない；
    請求項１４に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
  16. Ｒ２ｃが、－Ｈ、ハロ、－ＣＨ３、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２又は－ＣＨ２Ｆであり；
    但し、Ｒ１ｃ又はＲ２ｃの一方は－Ｈであり、且つ、もう一方は－Ｈではない；
    請求項１４に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
  17. Ｒ１ｃ及びＲ２ｃが、それぞれ独立して、－Ｈ、ハロ、－ＣＨ３、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２又は－ＣＨ２Ｆであり；
    但し、Ｒ１ｃ又はＲ２ｃの一方は－Ｈであり、且つ、もう一方は－Ｈではない；
    請求項１５に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
  18. Ｒ４が、－ＣＨ（Ｆ）－Ｒ８又は－Ｃ（Ｆ２）－Ｒ８であり；そして、
    Ｒ８は、（ａ）置換されていないか若しくは１～３個の－Ｆで置換されている－ＣＨ３であるか、又は、（ｂ）置換されていないか若しくは１～５個の－Ｆで置換されている－ＣＨ２ＣＨ３である；
    請求項１５に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
  19. 環Ａが、
    Figure 2022508380000138

    から選択され；
    Ｒ１ａが、ハロ、－Ｃ１－３アルキル、置換されていないか若しくは１～３個のＦで置換されている－ＯＣ１－３アルキル、又は、－ＮＨ２であり；
    Ｒ２ａが、－Ｈ、ハロ、置換されていないか若しくは１～６個のＦで置換されている－Ｃ１－３アルキルであり；
    Ｒ３ａが、－Ｈ又はハロであり；
    但し、Ｒ２ａとＲ３ａの両方が－Ｈであることはなく；
    Ｒ１ｂが、ハロ、－Ｃ１－３アルキル、－ＯＣ１－３アルキル、－ＣＦ３又は－Ｃ３－６シクロアルキルであり；
    Ｒ３ｂが、ハロ、又は、置換されていないか若しくは１～６個のＦで置換されている－Ｃ１－３アルキルであり；
    Ｒ１ｃが、－Ｈ、ハロ又は－Ｃ１－３アルキルであり；
    Ｒ２ｃが、－Ｈ、ハロ、置換されていないか若しくは１～６個の－Ｆで置換されている－Ｃ１－３アルキルであり；
    但し、Ｒ１ｃ又はＲ２ｃの一方は－Ｈであり、且つ、もう一方は－Ｈでなく；
    Ｒ４が、ハロであるか、又は、１～６個の－Ｆで置換されている－Ｃ１－３アルキルであり；
    Ｒ５が、－Ｈ、－ＮＨ２、－Ｃ３－６シクロアルキルであるか、又は、置換されていないか若しくは１～６個の－Ｆで置換されている－Ｃ１－３アルキルであり；
    Ｒ６が、－Ｈ、－Ｃ１－３アルキル、－Ｃ１－４アルキル－ＯＲ７、－Ｃ１－３アルキル－ＣＯＯＨ、－Ｃ２－４アルケニル、－ＮＨ２、及び、置換されていないか若しくはＣ１－３アルキルで置換されているピラゾリルであり、ここで、Ｒ７は、－Ｈ、－Ｃ１－３アルキル－ＯＣＨ３又は－ＣＨ２Ｏ－ピリミジニルである；
    請求項１に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
  20. 以下の
    Figure 2022508380000139

    Figure 2022508380000140


    Figure 2022508380000141


    Figure 2022508380000142


    Figure 2022508380000143


    Figure 2022508380000144


    Figure 2022508380000145


    である請求項１に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
  21. 以下の
    Figure 2022508380000146

    である請求項１に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
  22. 有効量の請求項１～２１のいずれか１項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩及び薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
  23. 有効量の１以上の追加のヌクレオシド又はヌクレオチドＨＩＶ逆転写酵素阻害薬、ヌクレオシド又はヌクレオチド逆転写酵素転座阻害薬、非ヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素阻害薬、ＨＩＶインテグラーゼ阻害薬、ＨＩＶ融合阻害薬、ＨＩＶ侵入阻害薬、ＨＩＶ成熟阻害薬及び付着後阻害薬をさらに含む、請求項２２に記載の医薬組成物。
  24. それを必要とするヒト対象者において、ＨＩＶによる感染を治療若しくは予防する方法、又は、ＡＩＤＳ若しくはＡＲＣの発症若しくは進行を治療する、予防する若しくは遅延させる方法であって、ヒト対象者に有効量の請求項１に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩を投与することを含む、前記方法。
  25. それを必要とするヒト対象者において、ＨＩＶに感染した細胞内でＧＡＧ－ＰＯＬ二量体化を誘発させる方法であって、ヒト対象者に有効量の請求項１に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩を投与することを含む、前記方法。
  26. ヒト対象者においてＨＩＶナイーブ細胞に対する細胞毒性を伴うことなくＨＩＶに感染したＧＡＧ－ＰＯＬ発現細胞を選択的に殺す方法であって、ヒト対象者に有効量の請求項１に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩を投与することを含む、前記方法。
  27. 前記ヒト対象者に、ヌクレオシド又はヌクレオチドＨＩＶ逆転写酵素阻害薬、ヌクレオシド逆転写酵素転座阻害薬、非ヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素阻害薬、ＨＩＶインテグラーゼ阻害薬、ＨＩＶ融合阻害薬、ＨＩＶ侵入阻害薬、ＨＩＶ成熟阻害薬及び付着後阻害薬から選択される有効量の１以上の追加の適合性ＨＩＶ抗ウイルス薬を投与することをさらに含む、請求項２４～２６のいずれか１項に記載の方法。
  28. １以上の適合性ＨＩＶ抗ウイルス薬を投与することによってＨＩＶウイルス血症が抑制されているヒト対象者におけるＨＩＶウイルス血症の抑制を増強する方法であって、ヒト対象者に有効量の請求項１に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩をさらに投与することを含む、前記方法。
  29. ヒト対象者において、ＨＩＶによる感染を治療若しくは予防する方法で使用するための、又は、ＡＩＤＳ若しくはＡＲＣの発症若しくは進行を治療する、予防する若しくは遅延させる方法で使用するための、請求項１～２１のいずれか１項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
  30. ヒト対象者において、ＨＩＶナイーブ細胞に対する細胞毒性を伴うことなくＨＩＶに感染したＧＡＧ－ＰＯＬ発現細胞を選択的に殺すための、請求項１～２１のいずれか１項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
  31. １以上の適合性ＨＩＶ抗ウイルス薬によってＨＩＶウイルス血症が抑制されているヒト対象者におけるＨＩＶウイルス血症の抑制を増強するための、請求項１～２１のいずれか１項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
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