TW202102214A - 用於治療ｂ型肝炎之治療方法 - Google Patents

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Abstract

本發明提供可用於治療B型肝炎及D型肝炎之治療組合及治療方法。

Description

用於治療B型肝炎之治療方法
B型肝炎病毒(縮寫為「HBV」)為嗜肝DNA病毒家族之一成員。病毒顆粒(有時稱為病毒體)包括外部脂質包膜及由蛋白質構成之二十面體核蛋白殼核心。核蛋白殼包裹病毒DNA及具有反轉錄酶活性之DNA聚合酶。外部包膜含有嵌入之蛋白質，該等蛋白質牽涉於易感細胞(通常肝細胞)之病毒結合及進入該等細胞中。除感染性病毒顆粒之外，缺乏核心之絲狀及球狀體亦可見於受感染個體之血清中。此等顆粒沒有感染性並且由脂質及形成病毒體之表面之一部分的蛋白質構成，該蛋白質係稱作表面抗原(HBsAg)並且在病毒生命週期中過量產生。
HBV基因體係由環狀DNA構成，但此係不尋常的，因為DNA並非完全雙股的。全長股之一端連結至病毒DNA聚合酶。基因體之長度為3020-3320個核苷酸(對於全長股)及1700-2800個核苷酸(對於較短股)。負有義股(非編碼)與病毒mRNA互補。病毒DNA見於細胞感染之後不久的核中。存在四個已知由基因體編碼之基因，稱為C、X、P及S。核心蛋白係由基因C編碼(HBcAg)，且其起始密碼子在上游框內AUG起始密碼子之前，核前蛋白係由該上游框內AUG起始密碼子產生。HBeAg係藉由核前蛋白之蛋白水解加工產生。DNA聚合酶係由基因P編碼。基因S為編碼表面抗原(HBsAg)之基因。HBsAg基因係一個長開放閱讀框，但含有三個框內「啟動」(ATG)密碼子，其將基因分成三個部分：前S1、前S2及S。因為有多個起始密碼子，產生稱為大、中及小的三種尺寸不同之多肽。由基因X編碼的蛋白質之功能尚未完全清楚，但它與肝癌之發展有關。HBV複製係一個複雜過程。雖然複製在肝臟中進行，但病毒會擴散至血液中，其中病毒蛋白及針對其之抗體見於受感染之人體中。HBV之結構、複製及生物學回顧於D. Glebe及C.M.Bremer, Seminars in Liver Disease, 第33卷, 第2期, 第103-112頁 (2013)中。
人類感染HBV可引起肝臟之感染性炎性疾病。受感染之個體可能多年不會出現症狀。據估計，約有三分之一的世界人口在其生命中之某個時刻受到感染，其中包括3.5億慢性攜帶者。
病毒藉由暴露於感染性血液或體液進行傳播。圍產期感染亦可為主要感染途徑。急性疾病造成肝臟炎症、嘔吐、黃疸及可能死亡。慢性B型肝炎最終可導致肝硬化及肝癌。
雖然大多數感染HBV之人經由免疫系統之作用清除了感染，但一些受感染之人經歷侵襲性感染過程(暴發性肝炎)；而另一些人則長期感染，從而增加他們患肝病之機會。目前有幾種藥物經批准用於治療HBV感染，但受感染之個體對此等藥物之反應取得不同程度的成功，而且此等藥物中沒有一種能清除受感染者體內之病毒。
D型肝炎病毒(HDV)係一種小的環狀包膜RNA病毒，其僅可在B型肝炎病毒(HBV)存在下繁殖。具體而言，HDV需要HBV表面抗原蛋白來繁殖自身。與HBV單獨感染相比，HBV與HDV同時感染會導致更嚴重之併發症。此等併發症包括在急性感染中發生肝功能衰竭之可能性更大，並迅速發展為肝硬化，而在慢性感染中發生肝癌之幾率增加。與B型肝炎病毒相結合，D型肝炎係所有肝炎感染中死亡率最高的。HDV之傳播途徑類似於HBV。感染主要局限於HBV感染高危人群，特別是注射吸毒者與接受凝血因子濃縮物之人。
因此，對於用於治療動物(例如人類)中之HBV感染以及用於治療動物(例如人類)中之HBV/HDV感染的組成物及方法存在持續需要。
本發明提供可用於治療諸如HBV及HDV之病毒感染的治療組合及治療方法。本文提供之實例揭露使用具有不同抗HBV作用機制之劑進行組合研究之結果。因此，本發明之某些實施例提供本文所述之組合。
相關申請案之交叉引用
本專利申請案主張2019年3月20日申請之美國申請案序列號62/821,099、2019年3月28日申請之美國申請案序列號62/825,517及2019年9月13日申請之美國申請案序列號62/900,185之優先權權益，該等申請案以引用之方式併入本文。
本文描述可用於治療諸如HBV及HDV之病毒感染的治療組合及治療方法。一個實施例提供改善感染了HBV之人類個體中的HBV感染之至少一種症狀的方法，該方法包括以下步驟： (a) 向該人類個體投與GalNAc-siRNA偶聯物，其中該偶聯物之siRNA部分靶向HBV基因體之一部分；及 (b) 向該個體投與至少一種選自由下列組成之群的抗HBV劑：RNA去穩定劑；殼體抑制劑；反轉錄酶抑制劑；免疫刺激劑；cccDNA形成抑制劑；及靶向B型肝炎基因體之寡聚核苷酸。
在某些實施例中，該方法包括向個體投與RNA去穩定劑。
在某些實施例中，該方法包括向個體投與殼體抑制劑。
在某些實施例中，該方法包括向個體投與反轉錄酶抑制劑。
在某些實施例中，該方法包括向個體投與免疫刺激劑。
在某些實施例中，該方法包括向個體投與cccDNA形成抑制劑。
在某些實施例中，該方法包括向個體投與靶向B型肝炎基因體之寡聚核苷酸。
在某些實施例中，皮下投與GalNAc-siRNA偶聯物。
在某些實施例中，經口投與步驟(b)之抗HBV劑。
在某些實施例中，以丸劑形式經口投與步驟(b)之抗HBV劑。
在某些實施例中，反轉錄酶抑制劑為核苷類似物HBV反轉錄酶抑制劑。
在某些實施例中，GalNAc-siRNA偶聯物為如實例1-4中所述之式(V)之化合物或其鹽。
在某些實施例中，RNA去穩定劑為如實例1-4中所述之式(VI )之化合物或其鹽。
在某些實施例中，殼體抑制劑為如實例1-4中所述之式(VII )之化合物或其鹽。
在某些實施例中，免疫刺激劑為聚乙二醇化干擾素(PEG-IFN)。
在某些實施例中，免疫刺激劑為聚乙二醇化干擾素α2a (PEG-IFNα2a)。
在某些實施例中，反轉錄酶抑制劑為延胡索酸替諾福韋艾拉酚胺(tenofovir alafenamide fumarate)(TAF)。
在某些實施例中，GalNAc-siRNA偶聯物係與步驟(b)之抗HBV劑同時投與。
在某些實施例中，GalNAc-siRNA偶聯物係與步驟(b)之抗HBV劑依次投與。
在某些實施例中，GalNAc-siRNA偶聯物係在投與步驟(b)之抗HBV劑之前投與。
在某些實施例中，GalNAc-siRNA偶聯物係在投與步驟(b)之抗HBV劑之後投與。
在某些實施例中，該方法進一步包含向個體投與至少一種額外治療劑。
一個實施例提供改善感染了HDV之人類個體中的HDV感染之至少一種症狀的方法，該方法包括以下步驟： (a) 向該人類個體投與GalNAc-siRNA偶聯物，其中該偶聯物之siRNA部分靶向HBV基因體之一部分；及 (b) 向該個體投與至少一種選自由下列組成之群的抗HBV劑：RNA去穩定劑；殼體抑制劑；反轉錄酶抑制劑；免疫刺激劑；cccDNA形成抑制劑；及靶向B型肝炎基因體之寡聚核苷酸。
亦提供GalNAc-siRNA偶聯物與至少一種抗HBV劑之組合改善人類個體中HBV感染之至少一種症狀的用途，其中該偶聯物之siRNA部分靶向HBV基因體之一部分，且該至少一種抗HBV劑選自由下列組成之群：RNA去穩定劑；殼體抑制劑；反轉錄酶抑制劑；免疫刺激劑；cccDNA形成抑制劑；及靶向B型肝炎基因體之寡聚核苷酸。
亦提供GalNAc-siRNA偶聯物與至少一種抗HBV劑之組合治療人類個體中之HBV感染的用途，其中該偶聯物之siRNA部分靶向HBV基因體之一部分，且該至少一種抗HBV劑選自由下列組成之群：RNA去穩定劑；殼體抑制劑；反轉錄酶抑制劑；免疫刺激劑；cccDNA形成抑制劑；及靶向B型肝炎基因體之寡聚核苷酸。
亦提供GalNAc-siRNA偶聯物與至少一種抗HBV劑之組合治療人類個體中之HDV感染的用途，其中該偶聯物之siRNA部分靶向HBV基因體之一部分，且該至少一種抗HBV劑選自由下列組成之群：RNA去穩定劑；殼體抑制劑；反轉錄酶抑制劑；免疫刺激劑；cccDNA形成抑制劑；及靶向B型肝炎基因體之寡聚核苷酸。
在一個實施例中，本發明提供一種醫藥組成物，其包含醫藥學上可接受之載劑及至少兩種選自由下列組成之群的劑： a) 殼體抑制劑，其中該殼體抑制劑為：
Figure 02_image001
； b) RNA去穩定劑，其中該RNA去穩定劑為：
Figure 02_image003
； c) 選自由下列組成之群的反轉錄酶抑制劑：延胡索酸替諾福韋二吡呋酯(tenofovir disoproxil fumarate)、替諾福韋艾拉酚胺及恩替卡韋(entecavir)；以及 d) 靶向B型肝炎基因體之寡聚核苷酸。
在一個實施例中，本發明提供一種醫藥組成物，其包含醫藥學上可接受之載劑及至少三種選自由下列組成之群的劑： a) 殼體抑制劑，其中該殼體抑制劑為：
Figure 02_image001
； b) RNA去穩定劑，其中該RNA去穩定劑為：
Figure 02_image003
； c) 選自由下列組成之群的反轉錄酶抑制劑：延胡索酸替諾福韋二吡呋酯、替諾福韋艾拉酚胺及恩替卡韋；以及 d) 靶向B型肝炎基因體之寡聚核苷酸。
在另一實施例中，本發明提供一種套組，其包含至少兩種選自由下列組成之群的劑： a) 殼體抑制劑，其中該殼體抑制劑為：
Figure 02_image001
； b) RNA去穩定劑，其中該RNA去穩定劑為：
Figure 02_image003
； c) 選自由下列組成之群的反轉錄酶抑制劑：延胡索酸替諾福韋二吡呋酯、替諾福韋艾拉酚胺及恩替卡韋；以及 d) 靶向B型肝炎基因體之寡聚核苷酸； 該套組係以組合形式治療或預防病毒感染，諸如B型肝炎。
在另一實施例中，本發明提供一種套組，其包含至少三種選自由下列組成之群的劑： a) 殼體抑制劑，其中該殼體抑制劑為：
Figure 02_image001
； b) RNA去穩定劑，其中該RNA去穩定劑為：
Figure 02_image003
； c) 選自由下列組成之群的反轉錄酶抑制劑：延胡索酸替諾福韋二吡呋酯、替諾福韋艾拉酚胺及恩替卡韋；以及 d) 靶向B型肝炎基因體之寡聚核苷酸； 該套組係以組合形式治療或預防病毒感染，諸如B型肝炎。
在另一實施例中，本發明提供一種套組，其包含至少兩種選自由下列組成之群的劑： a) 殼體抑制劑，其中該殼體抑制劑為：
Figure 02_image001
； b) RNA去穩定劑，其中該RNA去穩定劑為：
Figure 02_image003
； c) 選自由下列組成之群的反轉錄酶抑制劑：延胡索酸替諾福韋二吡呋酯、替諾福韋艾拉酚胺及恩替卡韋；以及 d) 靶向B型肝炎基因體之寡聚核苷酸； 該套組係以組合形式治療或預防病毒感染，諸如D型肝炎。
在另一實施例中，本發明提供一種套組，其包含至少三種選自由下列組成之群的劑： a) 殼體抑制劑，其中該殼體抑制劑為：
Figure 02_image001
； b) RNA去穩定劑，其中該RNA去穩定劑為：
Figure 02_image003
； c) 選自由下列組成之群的反轉錄酶抑制劑：延胡索酸替諾福韋二吡呋酯、替諾福韋艾拉酚胺及恩替卡韋；以及 d) 靶向B型肝炎基因體之寡聚核苷酸； 該套組係以組合形式治療或預防病毒感染，諸如D型肝炎。
在另一實施例中，本發明提供一種用於治療動物中之B型肝炎的方法，該方法包括向動物投與至少兩種選自由下列組成之群的劑： a) 殼體抑制劑，其中該殼體抑制劑為：
Figure 02_image001
； b) RNA去穩定劑，其中該RNA去穩定劑為：
Figure 02_image003
； c) 選自由下列組成之群的反轉錄酶抑制劑：延胡索酸替諾福韋二吡呋酯、替諾福韋艾拉酚胺及恩替卡韋；以及 d) 靶向B型肝炎基因體之寡聚核苷酸。
在另一實施例中，本發明提供一種用於治療動物中之B型肝炎的方法，其包括向該動物投與至少三種選自由下列組成之群的劑： a) 殼體抑制劑，其中該殼體抑制劑為：
Figure 02_image001
； b) RNA去穩定劑，其中該RNA去穩定劑為：
Figure 02_image003
； c) 選自由下列組成之群的反轉錄酶抑制劑：延胡索酸替諾福韋二吡呋酯、替諾福韋艾拉酚胺及恩替卡韋；以及 d) 靶向B型肝炎基因體之寡聚核苷酸。
在另一實施例中，本發明提供一種用於治療動物中之D型肝炎的方法，該方法包括向動物投與至少兩種選自由下列組成之群的劑： a) 殼體抑制劑，其中該殼體抑制劑為：
Figure 02_image001
； b) RNA去穩定劑，其中該RNA去穩定劑為：
Figure 02_image003
； c) 選自由下列組成之群的反轉錄酶抑制劑：延胡索酸替諾福韋二吡呋酯、替諾福韋艾拉酚胺及恩替卡韋；以及 d) 靶向B型肝炎基因體之寡聚核苷酸。
在另一實施例中，本發明提供一種用於治療動物中之D型肝炎的方法，其包括向該動物投與至少三種選自由下列組成之群的劑： a) 殼體抑制劑，其中該殼體抑制劑為：
Figure 02_image001
； b) RNA去穩定劑，其中該RNA去穩定劑為：
Figure 02_image003
； c) 選自由下列組成之群的反轉錄酶抑制劑：延胡索酸替諾福韋二吡呋酯、替諾福韋艾拉酚胺及恩替卡韋；以及 d) 靶向B型肝炎基因體之寡聚核苷酸。
某些實施例亦提供至少兩種選自由下列組成之群的劑之組合： a) 殼體抑制劑，其中該殼體抑制劑為：
Figure 02_image001
； b) RNA去穩定劑，其中該RNA去穩定劑為：
Figure 02_image003
； c) 選自由下列組成之群的反轉錄酶抑制劑：延胡索酸替諾福韋二吡呋酯、替諾福韋艾拉酚胺及恩替卡韋；以及 d) 靶向B型肝炎基因體之寡聚核苷酸， 該組合係用於治療動物中之B型肝炎或D型肝炎。
某些實施例亦提供一種組合在製造用於治療動物中之B型肝炎或D型肝炎之藥劑中的用途，該組合由至少兩種選自由下列組成之群的劑組成： a) 殼體抑制劑，其中該殼體抑制劑為：
Figure 02_image001
； b) RNA去穩定劑，其中該RNA去穩定劑為：
Figure 02_image003
； c) 選自由下列組成之群的反轉錄酶抑制劑：延胡索酸替諾福韋二吡呋酯、替諾福韋艾拉酚胺及恩替卡韋；以及 d) 靶向B型肝炎基因體之寡聚核苷酸。
投與呈醫藥學上可接受之酸或鹼鹽形式之化合物可為適當的。醫藥學上可接受之鹽之實例為用形成生理學上可接受之陰離子的酸形成之有機酸加成鹽，例如甲苯磺酸鹽、甲磺酸鹽、乙酸鹽、檸檬酸鹽、丙二酸鹽、酒石酸鹽、琥珀酸鹽、苯甲酸鹽、抗壞血酸鹽、α-酮戊二酸鹽及α-甘油磷酸鹽。亦可形成合適的無機鹽，包括鹽酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、碳酸氫鹽及碳酸鹽。
可利用此項技術中熟知之標準方法，例如將充分鹼性之化合物諸如胺與提供生理學上可接受之陰離子的合適酸進行反應來獲得醫藥學上可接受之鹽。亦可製備羧酸之鹼金屬(例如鈉、鉀或鋰)或鹼土金屬(例如鈣)鹽。 反轉錄酶抑制劑
在某些實施例中，反轉錄酶抑制劑為核苷類似物。
在某些實施例中，反轉錄酶抑制劑為核苷類似物反轉錄酶抑制劑(NARTI或NRTI)。
在某些實施例中，反轉錄酶抑制劑為HBV聚合酶之核苷類似物抑制劑。
在某些實施例中，反轉錄酶抑制劑為核苷酸類似物反轉錄酶抑制劑(NtARTI或NtRTI)。
在某些實施例中，反轉錄酶抑制劑為HBV聚合酶之核苷酸類似物抑制劑。
術語反轉錄酶抑制劑包括但不限於：恩替卡韋(ETV)、克拉夫定、替比夫定、拉米夫定、阿德福韋、替諾福韋、替諾福韋二吡呋酯、替諾福韋艾拉酚胺(TAF)、延胡索酸替諾福韋二吡呋酯(TDF)、阿德福韋二匹伏酯(adefovir dipovoxil)、(1R,2R,3R,5R)-3-(6-胺基-9H-9-嘌呤基)-2-氟-5-(羥基甲基)-4-亞甲基環戊-1-醇(描述於美國專利第8,816,074號中)、恩曲他濱、阿巴卡韋、艾夫他濱(elvucitabine)、更昔洛韋、洛布卡韋、泛昔洛韋、噴昔洛韋及胺多索韋(amdoxovir)。
術語反轉錄酶抑制劑包括但不限於：反轉錄酶抑制劑為恩替卡韋(ETV)、延胡索酸替諾福韋二吡呋酯(TDF)或替諾福韋艾拉酚胺(TAF)。
術語反轉錄酶抑制劑包括但不限於恩替卡韋、拉米夫定及(1R,2R,3R,5R)-3-(6-胺基-9H-9-嘌呤基)-2-氟-5-(羥基甲基)-4-亞甲基環戊-1-醇。
術語反轉錄酶抑制劑包括但不限於上述反轉錄酶抑制劑之共價結合之胺基磷酸酯或磷醯胺酯部分或如例如美國專利第8,816,074號、US 2011/0245484 A1及US 2008/0286230A1中所述。
術語反轉錄酶抑制劑包括但不限於包含胺基磷酸酯部分之核苷酸類似物，諸如((((1R,3R,4R,5R)-3-(6-胺基-9H-嘌呤-9-基)-4-氟-5-羥基-2-亞甲基環戊基)甲氧基)(苯氧基)磷醯基)-(D或L)-丙胺酸甲酯及((((1R,2R,3R,4R)-3-氟-2-羥基-5-亞甲基-4-(6-側氧基-1,6-二氫-9H-嘌呤-9-基)環戊基)甲氧基)(苯氧基)磷醯基)-(D或L)-丙胺酸甲酯。亦包括其單獨的非鏡像異構物，包括例如((R)-(((1R,3R,4R,5R)-3-(6-胺基-9H-嘌呤-9-基)-4-氟-5-羥基-2-亞甲基環戊基)甲氧基)(苯氧基)磷醯基)-(D或L)-丙胺酸甲酯及((S)-(((1R,3R,4R,5R)-3-(6-胺基-9H-嘌呤-9-基)-4-氟-5-羥基-2-亞甲基環戊基)甲氧基)(苯氧基)磷醯基)-(D或L)-丙胺酸甲酯。
術語反轉錄酶抑制劑包括但不限於磷醯胺酯部分，諸如替諾福韋艾拉酚胺，以及描述於US 2008/0286230 A1中之彼等。用於製備含有活性物質之立體選擇性胺基磷酸酯或磷醯胺酯的方法描述於例如美國專利第8,816,074號以及US 2011/0245484 A1及US 2008/0286230 A1中。 殼體抑制劑
如本文所述，術語「殼體抑制劑」包括能夠直接或間接地抑制殼體蛋白之表現及/或功能的化合物。例如，殼體抑制劑可包括但不限於抑制殼體裝配、誘導非殼體聚合物形成、促進過度殼體裝配或誤導殼體裝配、影響殼體穩定性及/或抑制RNA之衣殼化的任何化合物。殼體抑制劑亦包括抑制複製過程期間一或多個下游事件(例如，病毒DNA合成、鬆弛環狀DNA(rcDNA)向核中之轉運、共價閉合環狀DNA(cccDNA)形成、病毒成熟、出芽及/或釋放及其類似事件)中之殼體功能的任何化合物。例如，在某些實施例中，該抑制劑可偵測地抑制殼體蛋白之表現水準或生物活性，如例如使用本文所述之檢定所量測。在某些實施例中，該抑制劑將rcDNA及病毒生命週期之下游產物之水準抑制了至少5%、至少10%、至少20%、至少50%、至少75%或至少90%。
術語殼體抑制劑包括WO 2018/172852中所述之化合物，該專利文獻特別地以引用之方式全部併入。
術語殼體抑制劑亦包括國際專利申請案公佈第WO2013006394號、第WO2014106019號及第WO2014089296號中所述之化合物，包括以下化合物：
Figure 02_image007
。
術語殼體抑制劑亦包括化合物Bay-41-4109 (參見國際專利申請案公佈第WO/2013/144129號)、AT-61 (參見國際專利申請案公佈第WO/1998/33501號；及King, RW等人, Antimicrob Agents Chemother.,1998 ,42 , 12, 3179–3186)、DVR-01 及DVR-23 (參見國際專利申請案公佈第WO 2013/006394號；及Campagna, MR等人, J. of Virology, 2013, 87, 12, 6931)及其醫藥學上可接受之鹽：
Figure 02_image009
術語殼體抑制劑亦包括化合物：
Figure 02_image001
； 及其醫藥學上可接受之鹽(參見WO 2018/172852)。
在某些實施例中，殼體抑制劑為下式之化合物或其鹽：
Figure 02_image012
， 其中以下定義適用： R1 選自由下列各基組成之群：視情況經取代之苯基、視情況經取代之苄基、視情況經取代之雜芳基及-(CH2 )(視情況經取代之雜芳基)； R2 在每次出現時獨立地選自由H及C1 -C6 烷基組成之群； R3 選自由下列各基組成之群：-N(R2 )C(=O)OR6 、H、-OH、-OR6 、-NH2 、-NHR6 、-NR6 R6 、-OC(=O)OR6 、-OC(=O)N(R2 )R6 、-NR7 C(=O)N(R6 )(R7 )、-N(R2 )C(=O)R6 、-NR2 S(=O)1-2 R6 、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、-CH2 C(=O)OH、-CH2 C(=O)NR6 R6 、-N(R2 )C(=O)(CH2 )1-2 R6 、NR2 S(=O)2 N(R6 )(R7 )及-NR2 C(=O)C(=O)N(R6 )(R7 )； R4 為H或C1 -C6 烷基，或 R3 與R4 組合以形成=O或-C(=O)NR6a -C(=O)-NR6a -； R5a 選自由下列各基組成之群：H、鹵基、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 胺基烷基、C1 -C6 鹵烷氧基及C1 -C6 鹵烷基； R5b 選自由下列各基組成之群：H、鹵基、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 胺基烷基、C1 -C6 鹵烷氧基及C1 -C6 鹵烷基； R5c 獨立地選自由下列各基組成之群：H、鹵基、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 胺基烷基、C1 -C6 鹵烷氧基及C1 -C6 鹵烷基； R6 在每次出現時獨立地選自由下列各基組成之群：視情況經取代之C1 -C6 烷基、視情況經取代之C3 -C8 環烷基、視情況經取代之苯基及視情況經取代之雜芳基； R6a 在每次出現時獨立地選自由下列各基組成之群：H、視情況經取代之C1 -C6 烷基、視情況經取代之C3 -C8 環烷基、視情況經取代之苯基及視情況經取代之雜芳基； R7 在每次出現時獨立地選自由H及視情況經取代之C1 -C6 烷基組成之群； 或者，若R6 及R7 結合至同一N原子，則R6 及R7 視情況與它們所結合至的N原子組合以形成視情況經取代之3-7員雜環基；並且 R8 選自由H及C1 -C6 烷基組成之群。
在某些實施例中，R6 或R6a 在每次出現時獨立地選自由下列各基組成之群：-(CH2 )1-3 -(視情況經取代之雜芳基)、-(CH2 )1-3 -(視情況經取代之雜環基)及-(CH2 )1-3 -(視情況經取代之芳基)。
在某些實施例中，視情況經取代之烷基、視情況經取代之雜環基或視情況經取代之環烷基在每次出現時獨立地視情況經至少一個選自由下列各基組成之群的取代基取代：C1 -C6 烷基、鹵基、-ORa 、視情況經取代之苯基、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之雜環基、-N(Ra )C(=O)Ra 、-C(=O)NRa Ra 及-N(Ra )(Ra )，其中Ra 在每次出現時獨立地為H、視情況經取代之C1 -C6 烷基、視情況經取代之C3 -C8 環烷基、視情況經取代之芳基或視情況經取代之雜芳基，或者兩個Ra 基團與它們所結合至的N組合以形成雜環。
在某些實施例中，視情況經取代之芳基或視情況經取代之雜芳基在每次出現時獨立地視情況經至少一個選自由下列各基組成之群的取代基取代：C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 鹵烷氧基、鹵基、-CN、-ORb 、-N(Rb )(Rb )、-NO2 、-S(=O)2 N(Rb )(Rb )、醯基及C1 -C6 烷氧羰基，其中Rb 在每次出現時獨立地為H、C1 -C6 烷基或C3 -C8 環烷基。
在某些實施例中，視情況經取代之芳基或視情況經取代之雜芳基在每次出現時獨立地視情況經至少一個選自由下列各基組成之群的取代基取代：C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 鹵烷氧基、鹵基、-CN、-ORc 、-N(Rc) (Rc) 及C1 -C6 烷氧羰基，其中Rc 在每次出現時獨立地為H、C1 -C6 烷基或C3 -C8 環烷基。
在某些實施例中，R1 選自由下列各基組成之群：視情況經取代之苯基、視情況經取代之苄基及-(CH2 )(視情況經取代之雜芳基)，其中該苯基、苄基或雜芳基視情況經至少一個選自由下列各基組成之群的取代基取代：C1 -C6 烷基、鹵基、C1 -C3 鹵烷基及-CN。
在某些實施例中，R1 選自由下列各基組成之群：3,4-二氟苯基、3,5-二氟苯基、2,4,5-三氟苯基、3,4,5-三氟苯基、3,4-二氯苯基、3-氯-4-氟苯基、4-氯-3-氟苯基、4-氯-3-甲基苯基、3-氯-4-甲基苯基、4-氟-3-甲基苯基、3-氟-4-甲基苯基、4-氯-3-甲氧苯基、3-氯-4-甲氧苯基、4-氟-3-甲氧苯基、3-氟-4-甲氧苯基、苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、3-三氟甲基苯基、4-三氟甲基苯基、3-三氟甲基-4-氟苯基、4-三氟甲基-3-氟苯基、3-氰基苯基、4-氰基苯基、3-氰基-4-氟苯基、4-氰基-3-氟苯基、3-二氟甲基-4-氟苯基、4-二氟甲基-3-氟苯基、苯并[d][1,3]二氧呃-5-基、2,3-二氫苯并[b][1,4]二噁英-6-基、苄基、3-氟苄基、4-氟苄基、3-氯苄基、4-氯苄基、2-吡啶基、4-甲基-2-吡啶基、5-甲基-2-吡啶基、6-甲基-2-吡啶基、3-吡啶基、2-甲基-3-吡啶基、3-甲基-3-吡啶基、4-吡啶基、2-甲基-4-吡啶基及6-甲基-4-吡啶基。
在某些實施例中，R2 在每次出現時獨立地選自由H及甲基組成之群。
在某些實施例中，R3 係選自由下列各基組成之群：-NH2 ；-OH；-NH(吡啶基)；-NH(嘧啶基)；-NH(吡啶基-嘧啶基)；-NH(吡咯并[2,3-d]嘧啶基)；-NHS(=O)2 (C1 -C6 烷基)；-NHS(=O)2 (C3 -C6 環烷基)；-NHS(=O)2 (CH2 )0-3 吡啶基；-NHS(=O)2 (苄基)；-NHS(=O)2 (吡唑基)；-NHS(=O)2 (嗎啉基)；-NHS(=O)2 NH(C1 -C6 烷基)；-NHS(=O)2 NH(C3 -C6 環烷基)；-NHS(=O)2 NH(CH2 )0-3 吡啶基；-NHS(=O)2 NH(苄基)；-NHS(=O)2 NH(吡唑基)；-NHS(=O)2 NH(嗎啉基)；-NHC(=O)(C1 -C6 烷基)；-NHC(=O)(C3 -C8 環烷基)；-NHC(=O)(C1 -C6 鹵烷基)；-NHC(=O)(吡唑基)；-NHC(=O)(噻唑基)；-NHC(=O)(噁唑基)；-NHC(=O)(吡啶基)；-NHC(=O)(CH2 )1-3 (吡啶基)；-NHC(=O)(CH2 )1-3 (吡嗪基)；-NHC(=O)(CH2 )1-3 (嘧啶基)；-NHC(=O)(CH2 )1-3 (喹啉基)；-NHC(=O)(CH2 )1-3 (異噁唑基)；-NHC(=O)(CH2 )1-3 (噁唑基)；-NHC(=O)(CH2 )1-3 (噁二唑基)；-NHC(=O)(CH2 )1-3 (三唑基)；-NHC(=O)(CH2 )1-3 (噻唑基)；-NHC(=O)(CH2 )1-3 (咪唑基)；-NHC(=O)(CH2 )1-3 (吡唑基)；-NHC(=O)(CH2 )1-3 (哌啶基)；-NHC(=O)(CH2 )1-3 (側氧基哌啶基)；-NHC(=O)(CH2 )1-3 (吡咯啶基)；-NHC(=O)(CH2 )1-3 (側氧基吡咯啶基)；-NHC(=O)(CH2 )1-3 (四氫呋喃基)；-NHC(=O)(CH2 )1-3 (四氫哌喃基)；-NHC(=O)(CH2 )1-3 (2-側氧基噁唑啶基)；-NHC(=O)(CH2 )1-3 (嗎啉基)；-NHC(=O)(CH2 )1-3 (硫代嗎啉基)；-NHC(=O)(CH2 )1-3 (1-氧橋-硫代嗎啉基)；-NHC(=O)(CH2 )1-3 (1,1-二氧橋-硫代嗎啉基)；-NHC(=O)(CH2 )1-3 (側氧基吖呾基)；-NHC(=O)(CH2 )1-3 (咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)；-NHC(=O)(CH2 )1-3 C(=O)-(吡咯啶-1-基)；-NHC(=O)O(C1 -C6 烷基)；-NHC(=O)O(C3 -C8 環烷基)；-NHC(=O)O(C1 -C6 鹵烷基)；-NHC(=O)O(CH2 )1-3 (吡啶基)；-NHC(=O)O(CH2 )1-3 (吡嗪基)；-NHC(=O)O(CH2 )1-3 (嘧啶基)；-NHC(=O)O(CH2 )1-3 (喹啉基)；-NHC(=O)O(CH2 )1-3 (異噁唑基)；-NHC(=O)O(CH2 )1-3 (噁唑基)；-NHC(=O)O(CH2 )1-3 (噁二唑基)；-NHC(=O)O(CH2 )1-3 (三唑基)；-NHC(=O)O(CH2 )1-3 (噻唑基)；-NHC(=O)O(CH2 )1-3 (咪唑基)；-NHC(=O)O(CH2 )1-3 (吡唑基)；-NHC(=O)O(CH2 )1-3 (哌啶基)；-NHC(=O)O(CH2 )1-3 (側氧基哌啶基)；-NHC(=O)O(CH2 )1-3 (吡咯啶基)；-NHC(=O)O(CH2 )1-3 (側氧基吡咯啶基)；-NHC(=O)O(CH2 )1-3 (四氫呋喃基)；-NHC(=O)O(CH2 )1-3 (四氫哌喃基)；-NHC(=O)O(CH2 )1-3 (2-側氧基噁唑啶基)；-NHC(=O)O(CH2 )1-3 (嗎啉基)；-NHC(=O)O(CH2 )1-3 (硫代嗎啉基)；-NHC(=O)O(CH2 )1-3 (1-氧橋-硫代嗎啉基)；-NHC(=O)O(CH2 )1-3 (1,1-二氧橋-硫代嗎啉基)；-NHC(=O)O(CH2 )1-3 (側氧基吖呾基)；-NHC(=O)O(CH2 )1-3 (咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)；-NHC(=O)O(CH2 )1-3 C(=O)-(吡咯啶-1-基)；-NHC(=O)NH(C1 -C6 烷基)；-NHC(=O)NH(C3 -C8 環烷基)；-NHC(=O)NH(C1 -C6 鹵烷基)；-NHC(=O)NH(CH2 )1-3 (吡啶基)；-NHC(=O)NH(CH2 )1-3 (吡嗪基)；-NHC(=O)NH(CH2 )1-3 (嘧啶基)；-NHC(=O)NH(CH2 )1-3 (喹啉基)；-NHC(=O)NH(CH2 )1-3 (異噁唑基)；-NHC(=O)NH(CH2 )1-3 (噁唑基)；-NHC(=O)NH(CH2 )1-3 (噁二唑基)；-NHC(=O)NH(CH2 )1-3 (三唑基)；-NHC(=O)NH(CH2 )1-3 (噻唑基)；-NHC(=O)NH(CH2 )1-3 (咪唑基)；-NHC(=O)NH(CH2 )1-3 (吡唑基)；-NHC(=O)NH(CH2 )1-3 (哌啶基)；-NHC(=O)NH(CH2 )1-3 (側氧基哌啶基)；-NHC(=O)NH(CH2 )1-3 (吡咯啶基)；-NHC(=O)NH(CH2 )1-3 (側氧基吡咯啶基)；-NHC(=O)NH(CH2 )1-3 (四氫呋喃基)；-NHC(=O)NH(CH2 )1-3 (四氫哌喃基)；-NHC(=O)NH(CH2 )1-3 (2-側氧基噁唑啶基)；-NHC(=O)NH(CH2 )1-3 (嗎啉基)；-NHC(=O)NH(CH2 )1-3 (硫代嗎啉基)；-NHC(=O)NH(CH2 )1-3 (1-氧橋-硫代嗎啉基)；-NHC(=O)NH(CH2 )1-3 (1,1-二氧橋-硫代嗎啉基)；-NHC(=O)NH(CH2 )1-3 (側氧基吖呾基)；-NHC(=O)NH(CH2 )1-3 (咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)；-NHC(=O)NH(CH2 )1-3 C(=O)-(吡咯啶-1-基)；-C(=O)NHC(=O)NH-；-C(=O)N(C1 -C6 烷基)C(=O)NH-；-C(=O)N((CH2 )1-3 吡啶基)CONH-；其中該烷基、環烷基、雜芳基、雜環基、芳基或苄基視情況獨立地經至少一個選自由下列各基組成之群的基團取代：C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 鹵烷氧基、-NH2 、-NH(C1 -C6 烷基)、-N(C1 -C6 烷基)(C1 -C6 烷基)、鹵素、-OH、-CN、苯氧基、-NHC(=O)H、-NHC(=O)C1 -C6 烷基、-C(=O)NH2 、-C(=O)NHC1 -C6 烷基、-C(=O)N(C1 -C6 烷基)(C1 -C6 烷基)、四氫哌喃基、嗎啉基、-C(=O)CH3 、-C(=O)CH2 OH、-C(=O)NHCH3 、-C(=O)CH2 OMe或其N-氧化物。
在某些實施例中，R4 為H或CH3 。
在某些實施例中，R5a 、R5b 及R5c 獨立地選自由下列各基組成之群：H、F及Cl。
在某些實施例中，R5a 、R5b 及R5c 中之一者為F，且其餘兩者為H。
在某些實施例中，該化合物選自由下列組成之群：
Figure 02_image014
及
Figure 02_image016
。
在某些實施例中，該化合物選自由下列組成之群：
Figure 02_image018
及
Figure 02_image020
。
在某些實施例中，該化合物選自由下列組成之群：
O-甲基, N-(S )-(4-((3,4-二氟苯基)胺甲醯基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基)胺甲酸酯；
(S )-N-(3,4-二氟苯基)-1-(3-甲基脲基)-2,3-二氫-1H-茚-4-甲醯胺；
O-吡啶-2-基甲基, N-(S )-(4-((3,4-二氟苯基)胺甲醯基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基)胺甲酸酯；
O-((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基, N-((S )-4-((3-氯-4-氟苯基)胺甲醯基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基)胺甲酸酯；
O-第三丁基, N-(S )-(4-((3-氯-4-氟苯基)胺甲醯基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基)胺甲酸酯；
O-甲基, N-(S )-(7-氟-4-((4-氟-3-甲基苯基)胺甲醯基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基)胺甲酸酯；
(S )-7-氟-N-(4-氟-3-甲基苯基)-1-(3-甲基脲基)-2,3-二氫-1H-茚-4-甲醯胺；
(S )-1-胺基-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-4-甲醯胺；
O-2-(2-側氧基吡咯啶-1-基)乙基, N-(S )-(4-((3-氯-4-氟苯基)胺甲醯基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基)胺甲酸酯；
O-吡啶-2-基甲基, N-(S )-(4-((3-氯-4-氟苯基)胺甲醯基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基)胺甲酸酯；
O-((S )-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基, N-((S )-4-((3-氯-4-氟苯基)胺甲醯基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基)胺甲酸酯；
O-甲基, N-(S )-(4-((3-氯-4-氟苯基)胺甲醯基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基)胺甲酸酯；
(S )-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-氟-1-(3-甲基脲基)-2,3-二氫-1H-茚-4-甲醯胺；
O-((R )-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基, N-((S )-4-((3-氯-4-氟苯基)胺甲醯基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基)胺甲酸酯；
O-((S )-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基, N-((S )-4-((3-氯-4-氟苯基)胺甲醯基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基)胺甲酸酯；
O-吡啶-2-基甲基, N-(S )-(4-((4-氟-3-甲基苯基)胺甲醯基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基)胺甲酸酯；
O-((R )-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基, N-((S )-4-((4-氟-3-甲基苯基)胺甲醯基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基)胺甲酸酯；
O-((S )-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基, N-((S )-4-((4-氟-3-甲基苯基)胺甲醯基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基)胺甲酸酯；
O-2-側氧基-2-(吡咯啶-1-基)乙基, N-(S )-(4-((3-氯-4-氟苯基)胺甲醯基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基)胺甲酸酯；
O-吡啶-2-基甲基, N-(S )-(4-((3-氯-4-氟苯基)胺甲醯基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基)胺甲酸酯；
O-((S )-1-甲基-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基, N-((S )-4-((3-氯-4-氟苯基)胺甲醯基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基)胺甲酸酯；
O-吡啶-2-基甲基, N-(S )-(7-氟-4-((4-氟-3-甲基苯基)胺甲醯基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基)胺甲酸酯；
O-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基甲基, N-(S )-(4-((3-氯-4-氟苯基)胺甲醯基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基)胺甲酸酯；
O-(6-嗎啉基吡啶-2-基)甲基, N-(S )-(4-((3-氯-4-氟苯基)胺甲醯基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基)胺甲酸酯；
O-((R )-1-甲基-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基, N-((S )-4-((3-氯-4-氟苯基)胺甲醯基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基)胺甲酸酯；
O-(6-甲氧吡啶-2-基)甲基, N-(S )-(4-((3-氯-4-氟苯基)胺甲醯基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基)胺甲酸酯；
(S )-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-氟-1-(嘧啶-2-基胺基)-2,3-二氫-1H-茚-4-甲醯胺；
O-(6-(二甲胺基)吡啶-2-基)甲基, N-(S )-(4-((3-氯-4-氟苯基)胺甲醯基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基)胺甲酸酯；
(S )-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-氟-1-((5-甲氧基嘧啶-2-基)胺基)-2,3-二氫-1H-茚-4-甲醯胺；
(S )-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-氟-1-((4-(吡啶-2-基)嘧啶-2-基)胺基)-2,3-二氫-1H-茚-4-甲醯胺；
2-(((((S )-4-((3-氯-4-氟苯基)胺甲醯基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基)胺甲醯基)氧基)甲基)-4,4-二氟吡咯啶-1-甲酸第三丁酯；
O-(4,4-二氟吡咯啶-2-基)甲基, N-((S )-4-((3-氯-4-氟苯基)胺甲醯基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基)胺甲酸酯；
O-(1-乙醯基-4,4-二氟吡咯啶-2-基)甲基, N-((S )-4-((3-氯-4-氟苯基)胺甲醯基)-7-氟-2,3-二氫-1H -茚-1-基)胺甲酸酯；
O-(1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)甲基, N-(S )-(4-((3-氯-4-氟苯基)胺甲醯基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基)胺甲酸酯；
(S )-2-((((4-((3-氯-4-氟苯基)胺甲醯基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基)胺甲醯基)氧基)甲基)吡啶1-氧化物；
O-(S )-1-(吡啶-2-基)乙基, N-((S )-4-((3-氯-4-氟苯基)胺甲醯基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基)胺甲酸酯；
O-(S )-吡咯啶-2-基甲基, N-((S )-4-((3-氯-4-氟苯基)胺甲醯基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基)胺甲酸酯；
O-3,3,3-三氟丙基, N-(S )-(4-((3-氯-4-氟苯基)胺甲醯基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基)胺甲酸酯；
O-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基, N-(S )-(4-((3-氯-4-氟苯基)胺甲醯基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基)胺甲酸酯；
O-(R )-5-側氧基吡咯啶-3-基, N-((S )-4-((3-氯-4-氟苯基)胺甲醯基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基)胺甲酸酯；
O-(6-甲基吡啶-2-基)甲基, N-(S )-(4-((3-氯-4-氟苯基)胺甲醯基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基)胺甲酸酯；
N-(S )-4-((3-氯-4-氟苯基)胺甲醯基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基, O-(吡啶-2-基甲基)胺甲酸酯；
(S )-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-氟-1-(2-甲氧基乙醯胺基)-2,3-二氫-1H-茚-4-甲醯胺；
(S )-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-氟-1-(3-氟丙醯胺基)-2,3-二氫-1H-茚-4-甲醯胺；
(S )-1-乙醯胺基-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-4-甲醯胺；
O-吡嗪-2-基甲基, N-(S )-(4-((3-氯-4-氟苯基)胺甲醯基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基)胺甲酸酯；
O-嘧啶-2-基甲基, N-(S )-(4-((3-氯-4-氟苯基)胺甲醯基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基)胺甲酸酯；
O-(4-氯吡啶-2-基)甲基, N-(S )-(4-((3-氯-4-氟苯基)胺甲醯基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基)胺甲酸酯；
(S )-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-氟-1-羥基-2,3-二氫-1H-茚-4-甲醯胺；
O-異噁唑-3-基甲基, N-(S )-(4-((3-氯-4-氟苯基)胺甲醯基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基)胺甲酸酯；
O-2-(吡啶-2-基)乙基, N-(S )-(4-((3-氯-4-氟苯基)胺甲醯基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基)胺甲酸酯；
O-2,2-二氟乙基, N-(S )-(4-((3-氯-4-氟苯基)胺甲醯基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基)胺甲酸酯；
O-嘧啶-4-基甲基, N-(S )-(4-((3-氯-4-氟苯基)胺甲醯基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基)胺甲酸酯；
O-3-(2-側氧基吡咯啶-1-基)丙基, N-(S )-(4-((3-氯-4-氟苯基)胺甲醯基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基)胺甲酸酯；
O-(8-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基, N-(S )-(4-((3-氯-4-氟苯基)胺甲醯基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基)胺甲酸酯；
O-2,2,2-三氟乙基, N-(S )-(4-((3-氯-4-氟苯基)胺甲醯基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基)胺甲酸酯；
O-(S )-4-((3-氯-4-氟苯基)胺甲醯基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基, N-甲基胺甲酸酯；
N-(S )-4-((3-氯-4-氟苯基)胺甲醯基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基, O-(吡啶-2-基甲基)碳酸酯；
O-噻唑-5-基甲基, N-(S )-(4-((3-氯-4-氟苯基)胺甲醯基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基)胺甲酸酯；
O-噻唑-2-基甲基, N-(S )-(4-((3-氯-4-氟苯基)胺甲醯基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基)胺甲酸酯；
O-噁唑-4-基甲基, N-(S )-(4-((3-氯-4-氟苯基)胺甲醯基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基)胺甲酸酯；
O-噁唑-2-基甲基, N-(S )-(4-((3-氯-4-氟苯基)胺甲醯基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基)胺甲酸酯；
O-噁唑-5-基甲基, N-(S )-(4-((3-氯-4-氟苯基)胺甲醯基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基)胺甲酸酯；
O-2-(1H-咪唑-1-基)乙基, N-(S )-(4-((3-氯-4-氟苯基)胺甲醯基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基)胺甲酸酯；
(S )-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-氟-1-(吡啶-2-基胺基)-2,3-二氫-1H-茚-4-甲醯胺；
(S )-N-(4-((3-氯-4-氟苯基)胺甲醯基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-甲醯胺；
O-2-苯氧乙基, N-(S )-(4-((3-氯-4-氟苯基)胺甲醯基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基)胺甲酸酯；
(S )-N-(4-((3-氯-4-氟苯基)胺甲醯基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺；
(S )-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-氟-1-((1-甲基-1H-吡唑)-3-磺醯胺基)-2,3-二氫-1H-茚-4-甲醯胺；
O-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基, N-(S )-(4-((3-氯-4-氟苯基)胺甲醯基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基)胺甲酸酯；
O-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基, N-(S )-(4-((3-氯-4-氟苯基)胺甲醯基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基)胺甲酸酯；
(S )-2-((4-((3-氯-4-氟苯基)胺甲醯基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基)胺基)嘧啶-4-甲醯胺；
O-2-(4-甲基噻唑-5-基)乙基, N-(S )-(4-((3-氯-4-氟苯基)胺甲醯基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基)胺甲酸酯；
O-(1-異丙基-1H-吡唑-3-基)甲基, N-(S )-(4-((3-氯-4-氟苯基)胺甲醯基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基)胺甲酸酯；
O-(5-甲氧吡啶-2-基)甲基, N-(S )-(4-((3-氯-4-氟苯基)胺甲醯基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基)胺甲酸酯；
O-((S )-1-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-2-基)甲基, N-((S )-4-((3-氯-4-氟苯基)胺甲醯基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基)胺甲酸酯；
O-(5-氟吡啶-2-基)甲基, N-(S )-(4-((3-氯-4-氟苯基)胺甲醯基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基)胺甲酸酯；
O-2-(1H-吡唑-4-基)乙基, N-(S )-(4-((3-氯-4-氟苯基)胺甲醯基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基)胺甲酸酯；
O-2-甲氧乙基, N-(S )-(4-((3-氯-4-氟苯基)胺甲醯基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基)胺甲酸酯；
O-((R )-四氫呋喃-2-基)甲基, N-((S )-4-((3-氯-4-氟苯基)胺甲醯基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基)胺甲酸酯；
O-四氫-2H-哌喃-4-基, N-(S )-(4-((3-氯-4-氟苯基)胺甲醯基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基)胺甲酸酯；
O-3-甲氧丙基, N-(S )-(4-((3-氯-4-氟苯基)胺甲醯基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基)胺甲酸酯；
(S )-N-(4-((3-氯-4-氟苯基)胺甲醯基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基)吡啶甲醯胺；
(S )-N-(4-((3-氯-4-氟苯基)胺甲醯基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基)噻唑-5-甲醯胺；
(S )-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-氟-1-(甲基磺醯胺基)-2,3-二氫-1H-茚-4-甲醯胺；
(S )-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-氟-1-(2-N-嗎啉基乙醯胺基)-2,3-二氫-1H-茚-4-甲醯胺；
(S )-N-(4-((3-氯-4-氟苯基)胺甲醯基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基)菸鹼醯胺；
(S )-N-(4-((3-氯-4-氟苯基)胺甲醯基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基)異菸鹼醯胺；
(S )-4-((3-氯-4-氟苯基)胺甲醯基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基甲基碳酸酯；
O-噻唑-4-基甲基, N-(S )-(4-((3-氯-4-氟苯基)胺甲醯基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基)胺甲酸酯；
O-3-(1H-咪唑-1-基)丙基, N-(S )-(4-((3-氯-4-氟苯基)胺甲醯基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基)胺甲酸酯；
O-吡啶-2-基甲基, N-(S )-(4-((3-氰基-4-氟苯基)胺甲醯基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基)胺甲酸酯；
(S )-N-(4-((3-氯-4-氟苯基)胺甲醯基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基)噻唑-2-甲醯胺；
(S )-N-(3-氯-4-氟苯基)-1-(環丙烷磺醯胺基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-4-甲醯胺；
(S )-N-(4-((3-氯-4-氟苯基)胺甲醯基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基)噁唑-5-甲醯胺；
O-環戊基, N-(S )-(4-((3-氯-4-氟苯基)胺甲醯基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基)胺甲酸酯；
O-(2-側氧基-噁唑啶-5-基)甲基, N-((S )-4-((3-氯-4-氟苯基)胺甲醯基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基)胺甲酸酯；
O-2-(1H-吡唑-1-基)乙基, N-(S )-(4-((3-氯-4-氟苯基)胺甲醯基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基)胺甲酸酯；
O-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基, N-(S )-(4-((3-氯-4-氟苯基)胺甲醯基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基)胺甲酸酯；
O-(3-氟吡啶-2-基)甲基, N-(S )-(4-((3-氯-4-氟苯基)胺甲醯基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基)胺甲酸酯；
O-((R )-嗎啉-3-基)甲基, N-((S )-4-((3-氯-4-氟苯基)胺甲醯基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基)胺甲酸酯；
O-(4-甲氧吡啶-2-基)甲基, N-(S )-(4-((3-氯-4-氟苯基)胺甲醯基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基)胺甲酸酯；
O-2-羥乙基, N-(S )-(4-((3-氯-4-氟苯基)胺甲醯基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基)胺甲酸酯；
O-((S )-四氫呋喃-2-基)甲基, N-((S )-4-((3-氯-4-氟苯基)胺甲醯基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基)胺甲酸酯；
(S )-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-氟-1-(2-羥基乙醯胺基)-2,3-二氫-1H-茚-4-甲醯胺；
(S )-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-氟-1-(3-(吡啶-3-基)脲基)-2,3-二氫-1H-茚-4-甲醯胺；
(S )-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-氟-1-(3-(吡啶-4-基)脲基)-2,3-二氫-1H-茚-4-甲醯胺；
(S )-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-氟-1-(噻唑-2-基胺基)-2,3-二氫-1H-茚-4-甲醯胺；
O-2-(哌啶-1-基)乙基, N-(S )-(4-((3-氯-4-氟苯基)胺甲醯基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基)胺甲酸酯；
O-吡啶-2-基甲基, N-(S )-(4-((3-(二氟甲基)-4-氟苯基)胺甲醯基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基)胺甲酸酯；
(S )-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-氟-1-(3-(吡啶-2-基甲基)脲基)-2,3-二氫-1H-茚-4-甲醯胺；
O-(6-氰基吡啶-2-基)甲基, N-(S )-(4-((3-氯-4-氟苯基)胺甲醯基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基)胺甲酸酯；
O-喹啉-2-基甲基, N-(S )-(4-((3-氯-4-氟苯基)胺甲醯基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基)胺甲酸酯；
O-(5-甲基吡嗪-2-基)甲基, N-(S )-(4-((3-氯-4-氟苯基)胺甲醯基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基)胺甲酸酯；
O-2-嗎啉基乙基-N-(S )-(4-((3-氯-4-氟苯基)胺甲醯基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基)胺甲酸酯；
O-[順式-4-羥基環己基]-N-((S )-4-((3-氯-4-氟苯基)胺甲醯基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基)胺甲酸酯；
O-3-羥丙基, N-(S )-(4-((3-氯-4-氟苯基)胺甲醯基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基)胺甲酸酯；
O-[反式-4-羥基環己基]-N-((S )-4-((3-氯-4-氟苯基)胺甲醯基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基)胺甲酸酯；
O-2-乙醯胺基乙基, N-(S )-(4-((3-氯-4-氟苯基)胺甲醯基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基)胺甲酸酯；
(S )-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-氟-1-丙醯胺基-2,3-二氫-1H-茚-4-甲醯胺；
(S )-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-氟-1-((4-甲氧基嘧啶-2-基)胺基)-2,3-二氫-1H-茚-4-甲醯胺；
(S )-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-氟-1-((4-甲基嘧啶-2-基)胺基)-2,3-二氫-1H-茚-4-甲醯胺；
(S )-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-氟-1-((2-甲氧基嘧啶-4-基)胺基)-2,3-二氫-1H-茚-4-甲醯胺；
(S )-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-氟-1-((5-甲基嘧啶-2-基)胺基)-2,3-二氫-1H-茚-4-甲醯胺；
(S )-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-氟-1-((6-甲氧基嘧啶-4-基)胺基)-2,3-二氫-1H-茚-4-甲醯胺；
(S )-N-(3-氯-4-氟苯基)-1-((4,6-二甲基嘧啶-2-基)胺基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-4-甲醯胺；
O-(S )-5-側氧基吡咯啶-3-基, N-((S )-4-((3-氯-4-氟苯基)胺甲醯基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基)胺甲酸酯；
(S )-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-氟-1-((2-(吡啶-2-基)乙基)磺醯胺基)-2,3-二氫-1H-茚-4-甲醯胺；
O-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基, N-(S )-(4-((3-氯-4-氟苯基)胺甲醯基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基)胺甲酸酯；
O-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基, N-(S )-(4-((3-氯-4-氟苯基)胺甲醯基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基)胺甲酸酯；
O-(R )-四氫呋喃-3-基, N-((S )-4-((3-氯-4-氟苯基)胺甲醯基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基)胺甲酸酯；
(S )-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-氟-1-(3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)丙醯胺)-2,3-二氫-1H-茚-4-甲醯胺；
O-(5-氰基吡啶-2-基)甲基, N-(S )-(4-((3-氯-4-氟苯基)胺甲醯基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基)胺甲酸酯；
O-(3-甲基吡嗪-2-基)甲基, N-(S )-(4-((3-氯-4-氟苯基)胺甲醯基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基)胺甲酸酯；
O-(1-乙醯基哌啶-4-基)甲基, N-(S )-(4-((3-氯-4-氟苯基)胺甲醯基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基)胺甲酸酯；
O-(1-(2-羥基乙醯基)哌啶-4-基)甲基, N-(S )-(4-((3-氯-4-氟苯基)胺甲醯基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基)胺甲酸酯；
O-(1-(甲基胺甲醯基)哌啶-4-基)甲基, N-(S )-(4-((3-氯-4-氟苯基)胺甲醯基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基)胺甲酸酯；
O-(1,1-二氧化硫代嗎啉-3-基)甲基-N-((S )-4-((3-氯-4-氟苯基)胺甲醯基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基)胺甲酸酯；
(S )-N-(3-氯-4-氟苯基)-1-(環丙烷甲醯胺基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-4-甲醯胺；
O-((S )-嗎啉-3-基)甲基, N-((S )-4-((3-氯-4-氟苯基)胺甲醯基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基)胺甲酸酯；
O-(S )-四氫呋喃-3-基, N-((S )-4-((3-氯-4-氟苯基)胺甲醯基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基)胺甲酸酯；
(S )-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-氟-1-((2-甲氧乙基)磺醯胺基)-2,3-二氫-1H-茚-4-甲醯胺；
(S )-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-氟-1-(苯基磺醯胺基)-2,3-二氫-1H-茚-4-甲醯胺；
(S )-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-氟-1-(吡啶-2-磺醯胺基)-2,3-二氫-1H-茚-4-甲醯胺；
O-(1-(2-甲氧乙醯基)哌啶-4-基)甲基, N-(S )-(4-((3-氯-4-氟苯基)胺甲醯基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基)胺甲酸酯；
(S )-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-氟-1-((5-羥基嘧啶-2-基)胺基)-2,3-二氫-1H-茚-4-甲醯胺
O-(1H-吡唑-3-基)甲基, N-(S )-(4-((3-氯-4-氟苯基)胺甲醯基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基)胺甲酸酯；
(S )-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-氟-1-(3-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)脲基)-2,3-二氫-1H-茚-4-甲醯胺；
O-(1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基, N-(S )-(4-((3-氯-4-氟苯基)胺甲醯基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基)胺甲酸酯；
(S )-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-氟-1-(嘧啶-4-基胺基)-2,3-二氫-1H-茚-4-甲醯胺；
(S )-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-氟-1-((7-(4-甲氧苄基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)-2,3-二氫-1H-茚-4-甲醯胺；
O-((R )-6-側氧基哌啶-2-基)甲基, N-((S )-4-((3-氯-4-氟苯基)胺甲醯基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基)胺甲酸酯；
O-(R )-6-側氧基哌啶-3-基, N-((S )-4-((3-氯-4-氟苯基)胺甲醯基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基)胺甲酸酯；
O-(S )-6-側氧基哌啶-3-基, N-((S )-4-((3-氯-4-氟苯基)胺甲醯基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基)胺甲酸酯；
(S )-N-(3-氯-4-氟苯基)-1-(3-環丙基脲基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-4-甲醯胺；
O-((S )-6-側氧基哌啶-2-基)甲基, N-((S )-4-((3-氯-4-氟苯基)胺甲醯基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基)胺甲酸酯；
O-(4-側氧基吖呾-2-基)甲基, N-((S )-4-((3-氯-4-氟苯基)胺甲醯基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基)胺甲酸酯；
O-甲基, N-(4-((3-氯-4-氟苯基)胺甲醯基)-7-氟-1-甲基-2,3-二氫-1H-茚-1-基)胺甲酸酯；
N-(3-氯-4-氟苯基)-7-氟-1-甲基-1-(3-甲基脲基)-2,3-二氫-1H-茚-4-甲醯胺；
(S )-N-(3-氯-4-氟苯基)-1-(環丙烷磺醯胺基)-2,3-二氫-1H-茚-4-甲醯胺；
O-吡啶-2-基甲基, N-(4-((3-氯-4-氟苯基)胺甲醯基)-7-氟-1-甲基-2,3-二氫-1H-茚-1-基)胺甲酸酯；
(S )-N-(3-氯-4-氟苯基)-1-((環丙基甲基)磺醯胺基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-4-甲醯胺；
(S )-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-氟-1-((苯基甲基)磺醯胺基)-2,3-二氫-1H-茚-4-甲醯胺；
O-環丙基, N-(S )-(4-((3-氯-4-氟苯基)胺甲醯基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基)胺甲酸酯；
(S )-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-氟-1-((N-甲基胺磺醯基)胺基)-2,3-二氫-1H-茚-4-甲醯胺；
(S )-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-氟-1-(嗎啉-4-磺醯胺基)-2,3-二氫-1H-茚-4-甲醯胺；
O-環丙基, N-(S )-(4-((3-氯-4-氟苯基)胺甲醯基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基)胺甲酸酯；
(S )-N-(3-氯-4-氟苯基)-1-((N-甲基胺磺醯基)胺基)-2,3-二氫-1H-茚-4-甲醯胺；
O-(1,3,4-噁二唑-2-基)甲基, N-(S )-(4-((3-氯-4-氟苯基)胺甲醯基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基)胺甲酸酯；
(S )-N-(3-氯-4-氟苯基)-1-(乙基磺醯胺基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-4-甲醯胺；
(S )-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-氟-1-(丙基磺醯胺基)-2,3-二氫-1H-茚-4-甲醯胺；
(S )-N-(4-氯-3-氟苯基)-7-氟-1-((2-甲基丙基)磺醯胺基)-2,3-二氫-1H-茚-4-甲醯胺；
(S )-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-氟-1-((N-異丙基胺磺醯基)胺基)-2,3-二氫-1H-茚-4-甲醯胺；
(S )-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-氟-1-((1-甲基乙基)磺醯胺基)-2,3-二氫-1H-茚-4-甲醯胺；
(S )-N-(3-氯-4-氟苯基)-1-(環戊烷磺醯胺基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-4-甲醯胺；
(S )-N-(3-氯-4-氟苯基)-1-(環己烷磺醯胺基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-4-甲醯胺；
(S )-N-(3-氯-4-氟苯基)-1-((N-環丙基胺磺醯基)胺基)-2,3-二氫-1H-茚-4-甲醯胺；
(S )-N-(3-氯-4-氟苯基)-1-((N-環丙基胺磺醯基)胺基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-4-甲醯胺；
O-(1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基, N-((S )-4-((3-氯-4-氟苯基)胺甲醯基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基)胺甲酸酯；
N-(3-氯-4-氟苯基)-7-氟-1-側氧基-2,3-二氫-1H-茚-4-甲醯胺；
((1-(甲基-d3 )-1H -1,2,4-三唑-3-基)甲基-d2 (S )-(4-((3-氯-4-氟苯基)胺甲醯基)-7-氟-2,3-二氫-1H -茚-1-基)胺甲酸酯；
(S )-(3-((((4-((3-氯-4-氟苯基)胺甲醯基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基)胺甲醯基)氧基)甲基)-1H -1,2,4-三唑-1-基)甲基磷酸；
(S )-(3-((((4-((3-氯-4-氟苯基)胺甲醯基)-7-氟-2,3-二氫-1H -茚-1-基)胺甲醯基)氧基)甲基)-1H -吡唑-1-基)甲基磷酸；
O-(S )-2-氰基乙基, N-4-(3-氯-4-氟苯基胺甲醯基)-7-氟-2,3-二氫-1H -茚-1-基胺甲酸酯；
O-(S )-3-氰基丙基, N-4-(3-氯-4-氟苯基胺甲醯基)-7-氟-2,3-二氫-1H -茚-1-基胺甲酸酯；
N -(3-氯-4-氟苯基)-7'-氟-2,5-二側氧基-2',3'-二氫螺[咪唑啶-4,1'-茚]-4'-甲醯胺；
N -(3-氯-4-氟苯基)-7'-氟-2,5-二側氧基-1-(吡啶-2-基甲基)-2',3'-二氫螺[咪唑啶-4,1'-茚]-4'-甲醯胺；
N -(3-氯-4-氟-苯基)-7'-氟-1-甲基-2,5-二側氧基-螺[咪唑啶-4,1'-茚烷]-4'-甲醯胺；
(S )-1-(((S )-第三丁基亞磺醯基)胺基)-N -(3-氯-4-氟苯基)-7-氟-2,3-二氫-1H -茚-4-甲醯胺；
(S )-1-(((R )-第三丁基亞磺醯基)胺基)-N -(3-氯-4-氟苯基)-7-氟-2,3-二氫-1H -茚-4-甲醯胺；
或其鹽。
在某些實施例中，殼體抑制劑為下式之化合物或其鹽：
Figure 02_image022
， 其中以下定義適用： -X1 -X2 -選自由下列各基組成之群：-CH2 CH2 -*、-CH2 CH(CH3 )-*、-CH2 C(CH3 )2 -*、-CH(CH3 )CH2 -*、-C(CH3 )2 CH2 -*、-CH2 CHF-*、-CH2 CF2 -*、-OCH2 -*、-SCH2 -*、-CH2 NR6a -*及-CH2 CH(OR6a )-*，其中標記為「*」之單鍵介於-X1 -X2 -與X3 之間； X3 為C，或X3 與R3 及R4 組合以形成-S(=O)2 -； X4 為N或C(R5a )， X5 為N或C(R5b )， X6 為N或C(R5c) ， 其中X4 、X5 及X6 中之0-1個為N； R1 選自由下列各基組成之群：視情況經取代之苯基、視情況經取代之苄基、視情況經取代之雜芳基及-(CH2 )(視情況經取代之雜芳基)； R2 在每次出現時獨立地選自由H及C1 -C6 烷基組成之群； R3 選自由下列各基組成之群：-N(R2 )C(=O)OR6 、H、-OH、-OR6 、-NH2 、-NHR6 、-NR6 R6 、-OC(=O)OR6 、-OC(=O)N(R2 )R6 、-NR7 C(=O)N(R6 )(R7 )、-N(R2 )C(=O)R6 、-NR2 S(=O)1-2 R6 、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、-CH2 C(=O)OH、-CH2 C(=O)NR6 R6 、-N(R2 )C(=O)(CH2 )1-2 R6 、NR2 S(=O)2 N(R6 )(R7 )及-NR2 C(=O)C(=O)N(R6 )(R7 )； R4 為H或C1 -C6 烷基， 或R3 與R4 組合以形成=O或-C(=O)NR6a -C(=O)-NR6a -； R5a 選自由下列各基組成之群：H、鹵基、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 胺基烷基、C1 -C6 鹵烷氧基及C1 -C6 鹵烷基； R5b 選自由下列各基組成之群：H、鹵基、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 胺基烷基、C1 -C6 鹵烷氧基及C1 -C6 鹵烷基； R5c 獨立地選自由下列各基組成之群：H、鹵基、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 胺基烷基、C1 -C6 鹵烷氧基及C1 -C6 鹵烷基； R6 在每次出現時獨立地選自由下列各基組成之群：視情況經取代之C1 -C6 烷基、視情況經取代之C3 -C8 環烷基、視情況經取代之苯基及視情況經取代之雜芳基； R6a 在每次出現時獨立地選自由下列各基組成之群：H、視情況經取代之C1 -C6 烷基、視情況經取代之C3 -C8 環烷基、視情況經取代之苯基及視情況經取代之雜芳基； R7 在每次出現時獨立地選自由H及視情況經取代之C1 -C6 烷基組成之群； 或者，若R6 及R7 結合至同一N原子，則R6 及R7 視情況與它們所結合至的N原子組合以形成視情況經取代之3-7員雜環； R8 選自由H及C1 -C6 烷基組成之群。
在某些實施例中，殼體抑制劑為下式之化合物或其鹽：
Figure 02_image024
， 其中以下定義適用： -X1 -X2 -選自由下列各基組成之群：-CH2 CH2 -*、-CH2 CH(CH3 )-*、-CH2 C(CH3 )2 -*、-CH(CH3 )CH2 -*、-C(CH3 )2 CH2 -*、-CH2 CHF-*、-CH2 CF2 -*、-OCH2 -*、-SCH2 -*及-CH2 CH(OR2 )-*，其中標記為「*」之單鍵介於-X1 -X2 -與-CR3 R4 -之間； R1 選自由下列各基組成之群：視情況經取代之苯基、視情況經取代之苄基、視情況經取代之雜芳基及-(CH2 )(視情況經取代之雜芳基)； R2 在每次出現時獨立地選自由H及C1 -C6 烷基組成之群； R3 選自由下列各基組成之群：H、-OH、-OR6 、-NH2 、-NHR6 、-NR6 R6 、-OC(=O)OR6 、-OC(=O)N(R2 )R6 、-N(R2 )C(=O)OR6 -NR7 C(=O)N(R6 )(R7 )、-N(R2 )C(=O)R6 、-NR2 S(=O)2 R6 、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、-CH2 C(=O)OH、-CH2 C(=O)NR6 R6 、-N(R2 )C(=O)(CH2 )0-2 R6 、NR2 S(=O)2 N(R6 )(R7 )及-NR2 C(=O)C(=O)N(R6 )(R7 )； R4 為H或C1 -C6 烷基，或R3 與R4 組合以形成=O； R5a 選自由下列各基組成之群：H、鹵基、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 胺基烷基、C1 -C6 鹵烷氧基及C1 -C6 鹵烷基； R5b 選自由下列各基組成之群：H、鹵基、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 胺基烷基、C1 -C6 鹵烷氧基及C1 -C6 鹵烷基； R5c 選自由下列各基組成之群：H、鹵基、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 胺基烷基、C1 -C6 鹵烷氧基及C1 -C6 鹵烷基； R6 在每次出現時獨立地選自由下列各基組成之群：視情況經取代之C1 -C6 烷基、視情況經取代之C3 -C8 環烷基、視情況經取代之苯基及視情況經取代之雜芳基； R7 在每次出現時獨立地選自由H及視情況經取代之C1 -C6 烷基組成之群； 或者，若R6 及R7 結合至同一N原子，則R6 及R7 視情況與它們所結合至的N原子組合以形成視情況經取代之3-7員雜環； R8 選自由H及C1 -C6 烷基組成之群。
在某些實施例中，R5a 、R5b 及R5c 中之至少一者為H。
在某些實施例中，該化合物為：
Figure 02_image026
。
在某些實施例中，該化合物選自由下列組成之群：
Figure 02_image028
、
Figure 02_image030
及
Figure 02_image032
。
在某些實施例中，該化合物至少部分經氘化。
在某些實施例中，該化合物為前藥。
在某些實施例中，該化合物包含連接至雜原子之-(CRR)-O-P(=O)(OR)2 基團或其鹽，其中R在每次出現時獨立地為H及C1 -C6 烷基。
在某些實施例中，該化合物選自由下列組成之群：
O-甲基, N-(S )-(4-((3,4-二氟苯基)胺甲醯基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基)胺甲酸酯；
(S )-N-(3,4-二氟苯基)-1-(3-甲基脲基)-2,3-二氫-1H-茚-4-甲醯胺；
O-吡啶-2-基甲基, N-(S )-(4-((3,4-二氟苯基)胺甲醯基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基)胺甲酸酯；
O-甲基, N-(7-((3,4-二氟苯基)胺甲醯基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)胺甲酸酯；
N-(3,4-二氟苯基)-3-(3-甲基脲基)-2,3-二氫苯并呋喃-7-甲醯胺；
O-((R)-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基, N-((S )-4-((3-氯-4-氟苯基)胺甲醯基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基)胺甲酸酯；
O-第三丁基, N-(S )-(4-((3-氯-4-氟苯基)胺甲醯基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基)胺甲酸酯；
O-甲基, N-(S )-(7-氟-4-((4-氟-3-甲基苯基)胺甲醯基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基)胺甲酸酯；
(S )-7-氟-N-(4-氟-3-甲基苯基)-1-(3-甲基脲基)-2,3-二氫-1H-茚-4-甲醯胺；
(S )-1-胺基-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-4-甲醯胺；
O-2-(2-側氧基吡咯啶-1-基)乙基, N-(S )-(4-((3-氯-4-氟苯基)胺甲醯基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基)胺甲酸酯；
O-吡啶-2-基甲基, N-(7-((3,4-二氟苯基)胺甲醯基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)胺甲酸酯；
O-吡啶-2-基甲基, N-(S )-(4-((3-氯-4-氟苯基)胺甲醯基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基)胺甲酸酯；
O-((S )-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基, N-((S )-4-((3-氯-4-氟苯基)胺甲醯基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基)胺甲酸酯；
O-甲基, N-(S )-(4-((3-氯-4-氟苯基)胺甲醯基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基)胺甲酸酯；
(S )-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-氟-1-(3-甲基脲基)-2,3-二氫-1H-茚-4-甲醯胺；
O-((R )-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基, N-((S )-4-((3-氯-4-氟苯基)胺甲醯基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基)胺甲酸酯；
O-((S )-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基, N-((S )-4-((3-氯-4-氟苯基)胺甲醯基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基)胺甲酸酯；
O-吡啶-2-基甲基, N-(S )-(4-((4-氟-3-甲基苯基)胺甲醯基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基)胺甲酸酯；
O-((R )-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基, N-((S )-4-((4-氟-3-甲基苯基)胺甲醯基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基)胺甲酸酯；
O-((S )-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基, N-((S )-4-((4-氟-3-甲基苯基)胺甲醯基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基)胺甲酸酯；
O-2-側氧基-2-(吡咯啶-1-基)乙基, N-(S )-(4-((3-氯-4-氟苯基)胺甲醯基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基)胺甲酸酯；
O-吡啶-2-基甲基, N-(7-((3,4-二氟苯基)胺甲醯基)-2,3-二氫苯并[b]噻吩-3-基)胺甲酸酯；
O-吡啶-2-基甲基, N-(7-((3-氯-4-氟苯基)胺甲醯基)-2,3-二氫苯并[b]噻吩-3-基)胺甲酸酯；
O-甲基, N-(7-((3-氯-4-氟苯基)胺甲醯基)-2,3-二氫苯并[b]噻吩-3-基)胺甲酸酯；
O-甲基, N-(7-((3,4-二氟苯基)胺甲醯基)-2,3-二氫苯并[b]噻吩-3-基)胺甲酸酯；
O-吡啶-2-基甲基, N-(S )-(4-((3-氯-4-氟苯基)胺甲醯基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基)胺甲酸酯；
O-甲基, N-(7-((3-氯-4-氟苯基)胺甲醯基)-2,3-二氫苯并[b]噻吩-3-基)胺甲酸酯；
O-((S )-1-甲基-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基, N-((S )-4-((3-氯-4-氟苯基)胺甲醯基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基)胺甲酸酯；
O-吡啶-2-基甲基, N-(S )-(7-氟-4-((4-氟-3-甲基苯基)胺甲醯基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基)胺甲酸酯；
O-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基甲基, N-(S )-(4-((3-氯-4-氟苯基)胺甲醯基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基)胺甲酸酯；
O-(6-嗎啉基吡啶-2-基)甲基, N-(S )-(4-((3-氯-4-氟苯基)胺甲醯基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基)胺甲酸酯；
O-((R )-1-甲基-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基, N-((S )-4-((3-氯-4-氟苯基)胺甲醯基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基)胺甲酸酯；
O-(6-甲氧吡啶-2-基)甲基, N-(S )-(4-((3-氯-4-氟苯基)胺甲醯基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基)胺甲酸酯；
(S )-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-氟-1-(嘧啶-2-基胺基)-2,3-二氫-1H-茚-4-甲醯胺；
O-甲基, N-((1R ,2R )-4-((3-氯-4-氟苯基)胺甲醯基)-2-羥基-2,3-二氫-1H-茚-1-基)胺甲酸酯；
N-(3-氯-4-氟苯基)-2-羥基-1-(3-甲基脲基)-2,3-二氫-1H-茚-4-甲醯胺；
O-(6-(二甲胺基)吡啶-2-基)甲基, N-(S )-(4-((3-氯-4-氟苯基)胺甲醯基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基)胺甲酸酯；
(S )-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-氟-1-((5-甲氧基嘧啶-2-基)胺基)-2,3-二氫-1H-茚-4-甲醯胺；
(S )-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-氟-1-((4-(吡啶-2-基)嘧啶-2-基)胺基)-2,3-二氫-1H-茚-4-甲醯胺；
O-吡啶-2-基甲基, N-((1R ,2R )-4-((3-氯-4-氟苯基)胺甲醯基)-2-羥基-2,3-二氫-1H-茚-1-基)胺甲酸酯；
O-甲基, N-(4-((3,4-二氟苯基)胺甲醯基)-2-羥基-2,3-二氫-1H-茚-1-基)胺甲酸酯；
N-(3,4-二氟苯基)-2-羥基-1-(3-甲基脲基)-2,3-二氫-1H-茚-4-甲醯胺；
2-(((((S )-4-((3-氯-4-氟苯基)胺甲醯基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基)胺甲醯基)氧基)甲基)-4,4-二氟吡咯啶-1-甲酸第三丁酯；
O-甲基, N-(7-((3,4-二氟苯基)胺甲醯基)-4-氟-2,3-二氫苯并[b]噻吩-3-基)胺甲酸酯；
O-(4,4-二氟吡咯啶-2-基)甲基, N-((S )-4-((3-氯-4-氟苯基)胺甲醯基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基)胺甲酸酯；
O-甲基, N-(7-((3-氯-4-氟苯基)胺甲醯基)-4-氟-2,3-二氫苯并[b]噻吩-3-基)胺甲酸酯；
O-吡啶-2-基甲基, N-((1R ,2R )-4-((3,4-二氟苯基)胺甲醯基)-2-羥基-2,3-二氫-1H-茚-1-基)胺甲酸酯；
O-(1-乙醯基-4,4-二氟吡咯啶-2-基)甲基, N-((S )-4-((3-氯-4-氟苯基)胺甲醯基)-7-氟-2,3-二氫-1H -茚-1-基)胺甲酸酯；
O-(1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)甲基, N-(S )-(4-((3-氯-4-氟苯基)胺甲醯基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基)胺甲酸酯；
O-吡啶-2-基甲基, N-(7-((3,4-二氟苯基)胺甲醯基)-4-氟-2,3-二氫苯并[b]噻吩-3-基)胺甲酸酯；
O-吡啶-2-基甲基, N-(7-((3-氯-4-氟苯基)胺甲醯基)-4-氟-2,3-二氫苯并[b]噻吩-3-基)胺甲酸酯；
(S )-2-((((4-((3-氯-4-氟苯基)胺甲醯基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基)胺甲醯基)氧基)甲基)吡啶 1-氧化物；
O-(S )-1-(吡啶-2-基)乙基, N-((S )-4-((3-氯-4-氟苯基)胺甲醯基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基)胺甲酸酯；
O-(S )-吡咯啶-2-基甲基, N-((S )-4-((3-氯-4-氟苯基)胺甲醯基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基)胺甲酸酯；
O-3,3,3-三氟丙基, N-(S )-(4-((3-氯-4-氟苯基)胺甲醯基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基)胺甲酸酯；
O-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基, N-(S )-(4-((3-氯-4-氟苯基)胺甲醯基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基)胺甲酸酯；
O-(R )-5-側氧基吡咯啶-3-基, N-((S )-4-((3-氯-4-氟苯基)胺甲醯基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基)胺甲酸酯；
O-(6-甲基吡啶-2-基)甲基, N-(S )-(4-((3-氯-4-氟苯基)胺甲醯基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基)胺甲酸酯；
N-(S )-4-((3-氯-4-氟苯基)胺甲醯基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基, O-(吡啶-2-基甲基)胺甲酸酯；
(S )-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-氟-1-(2-甲氧基乙醯胺基)-2,3-二氫-1H-茚-4-甲醯胺；
(S )-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-氟-1-(3-氟丙醯胺基)-2,3-二氫-1H-茚-4-甲醯胺；
(S )-1-乙醯胺基-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-4-甲醯胺；
O-吡嗪-2-基甲基, N-(S )-(4-((3-氯-4-氟苯基)胺甲醯基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基)胺甲酸酯；
O-嘧啶-2-基甲基, N-(S )-(4-((3-氯-4-氟苯基)胺甲醯基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基)胺甲酸酯；
O-(4-氯吡啶-2-基)甲基, N-(S )-(4-((3-氯-4-氟苯基)胺甲醯基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基)胺甲酸酯；
(S )-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-氟-1-羥基-2,3-二氫-1H-茚-4-甲醯胺；
O-異噁唑-3-基甲基, N-(S )-(4-((3-氯-4-氟苯基)胺甲醯基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基)胺甲酸酯；
O-2-(吡啶-2-基)乙基, N-(S )-(4-((3-氯-4-氟苯基)胺甲醯基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基)胺甲酸酯；
O-2,2-二氟乙基, N-(S )-(4-((3-氯-4-氟苯基)胺甲醯基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基)胺甲酸酯；
O-嘧啶-4-基甲基, N-(S )-(4-((3-氯-4-氟苯基)胺甲醯基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基)胺甲酸酯；
O-3-(2-側氧基吡咯啶-1-基)丙基, N-(S )-(4-((3-氯-4-氟苯基)胺甲醯基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基)胺甲酸酯；
O-(8-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基, N-(S )-(4-((3-氯-4-氟苯基)胺甲醯基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基)胺甲酸酯；
O-2,2,2-三氟乙基, N-(S )-(4-((3-氯-4-氟苯基)胺甲醯基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基)胺甲酸酯；
O-(S )-4-((3-氯-4-氟苯基)胺甲醯基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基, N-甲基胺甲酸酯；
N-(S )-4-((3-氯-4-氟苯基)胺甲醯基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基, O-(吡啶-2-基甲基)胺甲酸酯；
O-噻唑-5-基甲基, N-(S )-(4-((3-氯-4-氟苯基)胺甲醯基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基)胺甲酸酯；
O-噻唑-2-基甲基, N-(S )-(4-((3-氯-4-氟苯基)胺甲醯基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基)胺甲酸酯；
O-噁唑-4-基甲基, N-(S )-(4-((3-氯-4-氟苯基)胺甲醯基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基)胺甲酸酯；
O-噁唑-2-基甲基, N-(S )-(4-((3-氯-4-氟苯基)胺甲醯基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基)胺甲酸酯；
O-噁唑-5-基甲基, N-(S )-(4-((3-氯-4-氟苯基)胺甲醯基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基)胺甲酸酯；
O-2-(1H-咪唑-1-基)乙基, N-(S )-(4-((3-氯-4-氟苯基)胺甲醯基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基)胺甲酸酯；
(S )-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-氟-1-(吡啶-2-基胺基)-2,3-二氫-1H-茚-4-甲醯胺；
(S )-N-(4-((3-氯-4-氟苯基)胺甲醯基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-甲醯胺；
O-2-苯氧乙基, N-(S )-(4-((3-氯-4-氟苯基)胺甲醯基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基)胺甲酸酯；
(S )-N-(4-((3-氯-4-氟苯基)胺甲醯基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺；
(S )-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-氟-1-((1-甲基-1H-吡唑)-3-磺醯胺基)-2,3-二氫-1H-茚-4-甲醯胺；
O-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基, N-(S )-(4-((3-氯-4-氟苯基)胺甲醯基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基)胺甲酸酯；
O-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基, N-(S )-(4-((3-氯-4-氟苯基)胺甲醯基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基)胺甲酸酯；
(S )-2-((4-((3-氯-4-氟苯基)胺甲醯基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基)胺基)嘧啶-4-甲醯胺；
O-2-(4-甲基噻唑-5-基)乙基, N-(S )-(4-((3-氯-4-氟苯基)胺甲醯基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基)胺甲酸酯；
O-(1-異丙基-1H-吡唑-3-基)甲基, N-(S )-(4-((3-氯-4-氟苯基)胺甲醯基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基)胺甲酸酯；
O-(5-甲氧吡啶-2-基)甲基, N-(S )-(4-((3-氯-4-氟苯基)胺甲醯基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基)胺甲酸酯；
O-((S )-1-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-2-基)甲基, N-((S )-4-((3-氯-4-氟苯基)胺甲醯基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基)胺甲酸酯；
O-(5-氟吡啶-2-基)甲基, N-(S )-(4-((3-氯-4-氟苯基)胺甲醯基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基)胺甲酸酯；
O-2-(1H-吡唑-4-基)乙基, N-(S )-(4-((3-氯-4-氟苯基)胺甲醯基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基)胺甲酸酯；
O-2-甲氧乙基, N-(S )-(4-((3-氯-4-氟苯基)胺甲醯基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基)胺甲酸酯；
O-((R )-四氫呋喃-2-基)甲基, N-((S )-4-((3-氯-4-氟苯基)胺甲醯基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基)胺甲酸酯；
O-四氫-2H-哌喃-4-基, N-(S )-(4-((3-氯-4-氟苯基)胺甲醯基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基)胺甲酸酯；
O-3-甲氧丙基, N-(S )-(4-((3-氯-4-氟苯基)胺甲醯基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基)胺甲酸酯；
(S )-N-(4-((3-氯-4-氟苯基)胺甲醯基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基)吡啶甲醯胺；
(S )-N-(4-((3-氯-4-氟苯基)胺甲醯基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基)噻唑-5-甲醯胺；
(S )-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-氟-1-(甲基磺醯胺基)-2,3-二氫-1H-茚-4-甲醯胺；
(S )-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-氟-1-(2-N-嗎啉基乙醯胺基)-2,3-二氫-1H-茚-4-甲醯胺；
(S )-N-(4-((3-氯-4-氟苯基)胺甲醯基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基)菸鹼醯胺；
(S )-N-(4-((3-氯-4-氟苯基)胺甲醯基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基)異菸鹼醯胺；
O-甲基, N-(4-((3-氯-4-氟苯基)胺甲醯基)-7-氟-2,2-二甲基-2,3-二氫-1H-茚-1-基)胺甲酸酯；
(S )-4-((3-氯-4-氟苯基)胺甲醯基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基甲基碳酸酯；
O-噻唑-4-基甲基, N-(S )-(4-((3-氯-4-氟苯基)胺甲醯基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基)胺甲酸酯；
O-3-(1H-咪唑-1-基)丙基, N-(S )-(4-((3-氯-4-氟苯基)胺甲醯基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基)胺甲酸酯；
O-吡啶-2-基甲基, N-(S )-(4-((3-氰基-4-氟苯基)胺甲醯基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基)胺甲酸酯；
(S )-N-(4-((3-氯-4-氟苯基)胺甲醯基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基)噻唑-2-甲醯胺；
(S )-N-(3-氯-4-氟苯基)-1-(環丙烷磺醯胺基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-4-甲醯胺；
(S )-N-(4-((3-氯-4-氟苯基)胺甲醯基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基)噁唑-5-甲醯胺；
O-甲基, N-((1R ,2R )-4-((3-氯-4-氟苯基)胺甲醯基)-7-氟-2-甲氧基-2,3-二氫-1H-茚-1-基)胺甲酸酯；
O-環戊基, N-(S )-(4-((3-氯-4-氟苯基)胺甲醯基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基)胺甲酸酯；
O-(2-側氧基-噁唑啶-5-基)甲基, N-((S )-4-((3-氯-4-氟苯基)胺甲醯基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基)胺甲酸酯；
O-2-(1H-吡唑-1-基)乙基, N-(S )-(4-((3-氯-4-氟苯基)胺甲醯基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基)胺甲酸酯；
O-吡啶-2-基甲基, N-(4-((3-氯-4-氟苯基)胺甲醯基)-7-氟-2,2-二甲基-2,3-二氫-1H-茚-1-基)胺甲酸酯；
O-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基, N-(S )-(4-((3-氯-4-氟苯基)胺甲醯基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基)胺甲酸酯；
O-(3-氟吡啶-2-基)甲基, N-(S )-(4-((3-氯-4-氟苯基)胺甲醯基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基)胺甲酸酯；
O-((R )-嗎啉-3-基)甲基, N-((S )-4-((3-氯-4-氟苯基)胺甲醯基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基)胺甲酸酯；
O-(4-甲氧吡啶-2-基)甲基, N-(S )-(4-((3-氯-4-氟苯基)胺甲醯基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基)胺甲酸酯；
O-2-羥乙基, N-(S )-(4-((3-氯-4-氟苯基)胺甲醯基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基)胺甲酸酯；
O-((S )-四氫呋喃-2-基)甲基, N-((S )-4-((3-氯-4-氟苯基)胺甲醯基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基)胺甲酸酯；
(S )-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-氟-1-(2-羥基乙醯胺基)-2,3-二氫-1H-茚-4-甲醯胺；
(S )-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-氟-1-(3-(吡啶-3-基)脲基)-2,3-二氫-1H-茚-4-甲醯胺；
(S )-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-氟-1-(3-(吡啶-4-基)脲基)-2,3-二氫-1H-茚-4-甲醯胺；
(S )-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-氟-1-(噻唑-2-基胺基)-2,3-二氫-1H-茚-4-甲醯胺；
O-2-(哌啶-1-基)乙基, N-(S )-(4-((3-氯-4-氟苯基)胺甲醯基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基)胺甲酸酯；
O-吡啶-2-基甲基, N-(S )-(4-((3-(二氟甲基)-4-氟苯基)胺甲醯基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基)胺甲酸酯；
(S )-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-氟-1-(3-(吡啶-2-基甲基)脲基)-2,3-二氫-1H-茚-4-甲醯胺；
O-(6-氰基吡啶-2-基)甲基, N-(S )-(4-((3-氯-4-氟苯基)胺甲醯基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基)胺甲酸酯；
O-喹啉-2-基甲基, N-(S )-(4-((3-氯-4-氟苯基)胺甲醯基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基)胺甲酸酯；
O-(5-甲基吡嗪-2-基)甲基, N-(S )-(4-((3-氯-4-氟苯基)胺甲醯基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基)胺甲酸酯；
O-2-嗎啉基乙基-N-(S )-(4-((3-氯-4-氟苯基)胺甲醯基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基)胺甲酸酯；
O-[順式-4-羥基環己基]-N-((S )-4-((3-氯-4-氟苯基)胺甲醯基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基)胺甲酸酯；
O-3-羥丙基, N-(S )-(4-((3-氯-4-氟苯基)胺甲醯基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基)胺甲酸酯；
O-[反式-4-羥基環己基]-N-((S )-4-((3-氯-4-氟苯基)胺甲醯基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基)胺甲酸酯；
O-2-乙醯胺基乙基, N-(S )-(4-((3-氯-4-氟苯基)胺甲醯基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基)胺甲酸酯；
(S )-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-氟-1-丙醯胺基-2,3-二氫-1H-茚-4-甲醯胺；
(S )-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-氟-1-((4-甲氧基嘧啶-2-基)胺基)-2,3-二氫-1H-茚-4-甲醯胺；
(S )-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-氟-1-((4-甲基嘧啶-2-基)胺基)-2,3-二氫-1H-茚-4-甲醯胺；
(S )-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-氟-1-((2-甲氧基嘧啶-4-基)胺基)-2,3-二氫-1H-茚-4-甲醯胺；
(S )-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-氟-1-((5-甲基嘧啶-2-基)胺基)-2,3-二氫-1H-茚-4-甲醯胺；
(S )-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-氟-1-((6-甲氧基嘧啶-4-基)胺基)-2,3-二氫-1H-茚-4-甲醯胺；
(S )-N-(3-氯-4-氟苯基)-1-((4,6-二甲基嘧啶-2-基)胺基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-4-甲醯胺；
(1R ,2R )-N-(3-氯-4-氟苯基)-2-甲氧基-1-(3-甲基脲基)-2,3-二氫-1H-茚-4-甲醯胺；
O-(S )-5-側氧基吡咯啶-3-基, N-((S )-4-((3-氯-4-氟苯基)胺甲醯基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基)胺甲酸酯；
(S )-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-氟-1-((2-(吡啶-2-基)乙基)磺醯胺基)-2,3-二氫-1H-茚-4-甲醯胺；
O-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基, N-(S )-(4-((3-氯-4-氟苯基)胺甲醯基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基)胺甲酸酯；
O-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基, N-(S )-(4-((3-氯-4-氟苯基)胺甲醯基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基)胺甲酸酯；
O-(R )-四氫呋喃-3-基, N-((S )-4-((3-氯-4-氟苯基)胺甲醯基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基)胺甲酸酯；
(S )-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-氟-1-(3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)丙醯胺)-2,3-二氫-1H-茚-4-甲醯胺；
O-(5-氰基吡啶-2-基)甲基, N-(S )-(4-((3-氯-4-氟苯基)胺甲醯基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基)胺甲酸酯；
O-(3-甲基吡嗪-2-基)甲基, N-(S )-(4-((3-氯-4-氟苯基)胺甲醯基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基)胺甲酸酯；
O-(1-乙醯基哌啶-4-基)甲基, N-(S )-(4-((3-氯-4-氟苯基)胺甲醯基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基)胺甲酸酯；
O-(1-(2-羥基乙醯基)哌啶-4-基)甲基, N-(S )-(4-((3-氯-4-氟苯基)胺甲醯基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基)胺甲酸酯；
O-(1-(甲基胺甲醯基)哌啶-4-基)甲基, N-(S )-(4-((3-氯-4-氟苯基)胺甲醯基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基)胺甲酸酯；
O-(1,1-二氧化硫代嗎啉-3-基)甲基-N-((S )-4-((3-氯-4-氟苯基)胺甲醯基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基)胺甲酸酯；
O-吡啶-2-基甲基, N-((1R ,2R )-4-((3-氯-4-氟苯基)胺甲醯基)-2-甲氧基-2,3-二氫-1H-茚-1-基)胺甲酸酯；
(S )-N-(3-氯-4-氟苯基)-1-(環丙烷甲醯胺基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-4-甲醯胺；
O-((S )-嗎啉-3-基)甲基, N-((S )-4-((3-氯-4-氟苯基)胺甲醯基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基)胺甲酸酯；
O-(S )-四氫呋喃-3-基, N-((S )-4-((3-氯-4-氟苯基)胺甲醯基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基)胺甲酸酯；
(S )-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-氟-1-((2-甲氧乙基) 磺醯胺基)-2,3-二氫-1H-茚-4-甲醯胺；
(S )-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-氟-1-(苯基磺醯胺基)-2,3-二氫-1H-茚-4-甲醯胺；
(S )-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-氟-1-(吡啶-2-磺醯胺基)-2,3-二氫-1H-茚-4-甲醯胺；
O-(1-(2-甲氧乙醯基)哌啶-4-基)甲基, N-(S )-(4-((3-氯-4-氟苯基)胺甲醯基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基)胺甲酸酯；
(S )-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-氟-1-((5-羥基嘧啶-2-基)胺基)-2,3-二氫-1H-茚-4-甲醯胺
O-甲基, N-(7-((3-氯-4-氟苯基)胺甲醯基)-4-氟-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)胺甲酸酯；
N-(3-氯-4-氟苯基)-4-氟-3-(3-甲基脲基)-2,3-二氫苯并呋喃-7-甲醯胺；
O-吡啶-2-基甲基, N-(7-((3-氯-4-氟苯基)胺甲醯基)-4-氟-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)胺甲酸酯；
O-(1H-吡唑-3-基)甲基, N-(S )-(4-((3-氯-4-氟苯基)胺甲醯基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基)胺甲酸酯；
(S )-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-氟-1-(3-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)脲基)-2,3-二氫-1H-茚-4-甲醯胺；
O-(1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基, N-(S )-(4-((3-氯-4-氟苯基)胺甲醯基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基)胺甲酸酯；
(S )-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-氟-1-(嘧啶-4-基胺基)-2,3-二氫-1H-茚-4-甲醯胺；
(S )-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-氟-1-((7-(4-甲氧苄基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)-2,3-二氫-1H-茚-4-甲醯胺；
O-((R )-6-側氧基哌啶-2-基)甲基, N-((S )-4-((3-氯-4-氟苯基)胺甲醯基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基)胺甲酸酯；
O-(R )-6-側氧基哌啶-3-基, N-((S )-4-((3-氯-4-氟苯基)胺甲醯基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基)胺甲酸酯；
O-(S )-6-側氧基哌啶-3-基, N-((S )-4-((3-氯-4-氟苯基)胺甲醯基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基)胺甲酸酯；
O-甲基, N-(4-氟-7-((4-氟-3-甲基苯基)胺甲醯基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)胺甲酸酯；
4-氟-N-(4-氟-3-甲基苯基)-3-(3-甲基脲基)-2,3-二氫苯并呋喃-7-甲醯胺；
O-吡啶-2-基甲基, N-(4-氟-7-((4-氟-3-甲基苯基)胺甲醯基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)胺甲酸酯；
N-(3-氯-4-氟苯基)-3-(環丙烷磺醯胺基)-4-氟-2,3-二氫苯并呋喃-7-甲醯胺；
(S )-N-(3-氯-4-氟苯基)-1-(3-環丙基脲基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-4-甲醯胺；
O-甲基, N-(4-((3-氯-4-氟苯基)胺甲醯基)-2,2,7-三氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基)胺甲酸酯；
N-(3-氯-4-氟苯基)-2,2,7-三氟-1-(3-甲基脲基)-2,3-二氫-1H-茚-4-甲醯胺；
O-((S )-6-側氧基哌啶-2-基)甲基, N-((S )-4-((3-氯-4-氟苯基)胺甲醯基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基)胺甲酸酯；
O-(4-側氧基吖呾-2-基)甲基, N-((S )-4-((3-氯-4-氟苯基)胺甲醯基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基)胺甲酸酯；
O-甲基, N-(4-((3-氯-4-氟苯基)胺甲醯基)-7-氟-1-甲基-2,3-二氫-1H-茚-1-基)胺甲酸酯；
N-(3-氯-4-氟苯基)-7-氟-1-甲基-1-(3-甲基脲基)-2,3-二氫-1H-茚-4-甲醯胺；
(S )-N-(3-氯-4-氟苯基)-1-(環丙烷磺醯胺基)-2,3-二氫-1H-茚-4-甲醯胺；
O-吡啶-2-基甲基, N-(4-((3-氯-4-氟苯基)胺甲醯基)-7-氟-1-甲基-2,3-二氫-1H-茚-1-基)胺甲酸酯；
O-吡啶-2-基甲基, N-(4-((3-氯-4-氟苯基)胺甲醯基)-2,2,7-三氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基)胺甲酸酯；
(S )-N-(3-氯-4-氟苯基)-1-((環丙基甲基)磺醯胺基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-4-甲醯胺；
(S )-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-氟-1-((苯基甲基)磺醯胺基)-2,3-二氫-1H-茚-4-甲醯胺；
O-環丙基, N-(S )-(4-((3-氯-4-氟苯基)胺甲醯基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基)胺甲酸酯；
(S )-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-氟-1-((N-甲基胺磺醯基)胺基)-2,3-二氫-1H-茚-4-甲醯胺；
(S )-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-氟-1-(嗎啉-4-磺醯胺基)-2,3-二氫-1H-茚-4-甲醯胺；
O-環丙基, N-(S )-(4-((3-氯-4-氟苯基)胺甲醯基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基)胺甲酸酯；
(S )-N-(3-氯-4-氟苯基)-1-((N-甲基胺磺醯基)胺基)-2,3-二氫-1H-茚-4-甲醯胺；
O-(1,3,4-噁二唑-2-基)甲基, N-(S )-(4-((3-氯-4-氟苯基)胺甲醯基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基)胺甲酸酯；
(S )-N-(3-氯-4-氟苯基)-1-(乙基磺醯胺基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-4-甲醯胺；
(S )-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-氟-1-(丙基磺醯胺基)-2,3-二氫-1H-茚-4-甲醯胺；
(S )-N-(4-氯-3-氟苯基)-7-氟-1-((2-甲基丙基)磺醯胺基)-2,3-二氫-1H-茚-4-甲醯胺；
N-(3-氯-4-氟苯基)-7-氟-2-甲氧基-1-(3-甲基脲基)-2,3-二氫-1H-茚-4-甲醯胺；
O-甲基, N-(4-((3-氯-4-氟苯基)胺甲醯基)-7-氟-2-甲氧基-2,3-二氫-1H-茚-1-基)胺甲酸酯；
(S )-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-氟-1-((N-異丙基胺磺醯基)胺基)-2,3-二氫-1H-茚-4-甲醯胺；
(S )-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-氟-1-((1-甲基乙基)磺醯胺基)-2,3-二氫-1H-茚-4-甲醯胺；
(S )-N-(3-氯-4-氟苯基)-1-(環戊烷磺醯胺基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-4-甲醯胺；
(S )-N-(3-氯-4-氟苯基)-1-(環己烷磺醯胺基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-4-甲醯胺；
N-(3-氯-4-氟苯基)-7-氟-3,3-二甲基-1-(3-甲基脲基)-2,3-二氫-1H-茚-4-甲醯胺；
(S )-N-(3-氯-4-氟苯基)-1-((N-環丙基胺磺醯基)胺基)-2,3-二氫-1H-茚-4-甲醯胺；
(S )-N-(3-氯-4-氟苯基)-1-((N-環丙基胺磺醯基)胺基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-4-甲醯胺；
O-甲基, N-(4-((3,4-二氟苯基)胺甲醯基)-7-氟-2-甲氧基-2,3-二氫-1H-茚-1-基)胺甲酸酯；
N-(3,4-二氟苯基)-7-氟-2-甲氧基-1-(3-甲基脲基)-2,3-二氫-1H-茚-4-甲醯胺；
O-吡啶-2-基甲基, N-(4-((3,4-二氟苯基)胺甲醯基)-7-氟-2-甲氧基-2,3-二氫-1H-茚-1-基)胺甲酸酯
O-吡啶-2-基甲基, N-(4-((3-氯-4-氟苯基)胺甲醯基)-7-氟-2-甲氧基-2,3-二氫-1H-茚-1-基)胺甲酸酯；
O-(1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基, N-((S )-4-((3-氯-4-氟苯基)胺甲醯基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基)胺甲酸酯；
N-(3-氯-4-氟苯基)-7-氟-2,2-二甲基-1-(3-甲基脲基)-2,3-二氫-1H-茚-4-甲醯胺；
N-(3-氯-4-氟苯基)-7-氟-1-側氧基-2,3-二氫-1H-茚-4-甲醯胺；
((1-(甲基-d3 )-1H -1,2,4-三唑-3-基)甲基-d2 (S )-(4-((3-氯-4-氟苯基)胺甲醯基)-7-氟-2,3-二氫-1H -茚-1-基)胺甲酸酯；
(S )-(3-((((4-((3-氯-4-氟苯基)胺甲醯基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基)胺甲醯基)氧基)甲基)-1H -1,2,4-三唑-1-基)甲基磷酸；
(S )-(3-((((4-((3-氯-4-氟苯基)胺甲醯基)-7-氟-2,3-二氫-1H -茚-1-基)胺甲醯基)氧基)甲基)-1H -吡唑-1-基)甲基磷酸；
O-(S )-2-氰基乙基, N-4-(3-氯-4-氟苯基胺甲醯基)-7-氟-2,3-二氫-1H -茚-1-基胺甲酸酯；
O-(S )-3-氰基丙基, N-4-(3-氯-4-氟苯基胺甲醯基)-7-氟-2,3-二氫-1H -茚-1-基胺甲酸酯；
N -(3-氯-4-氟苯基)-7'-氟-2,5-二側氧基-2',3'-二氫螺[咪唑啶-4,1'-茚]-4'-甲醯胺；
N -(3-氯-4-氟苯基)-7'-氟-2,5-二側氧基-1-(吡啶-2-基甲基)-2',3'-二氫螺[咪唑啶-4,1'-茚]-4'-甲醯胺；
N -(3-氯-4-氟-苯基)-7'-氟-1-甲基-2,5-二側氧基-螺[咪唑啶-4,1'-茚烷]-4'-甲醯胺；
N -(3-氯-4-氟苯基)-7-(3-甲基脲基)-6,7-二氫-5H -環戊[b ]吡啶-4-甲醯胺；
O-甲基, N-(4-((3-氯-4-氟苯基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H -環戊[b]吡啶-7-基)胺甲酸酯；
O-吡啶-2-基甲基, N-(4-((3-氯-4-氟苯基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H -環戊[b]吡啶-7-基)胺甲酸酯；
N -(3-氯-4-氟苯基)-7-(環丙烷磺醯胺基)-6,7-二氫-5H -環戊[c ]吡啶-4-甲醯胺；
O-(吡啶-2-基甲基)-N-[(4-((3-氯-4-氟苯基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H -環戊[c ]吡啶-7-基)]胺甲酸酯；
N -(3-氯-4-氟苯基)-7-氟-2,3-二氫苯并[b]噻吩-4-甲醯胺1,1-二氧化物；
N -(3-氯-4-氟苯基)-2,3-二氫苯并[b ]噻吩-4-甲醯胺1,1-二氧化物；
2-(第三丁基)-N -(3-氯-4-氟苯基)-2,3-二氫苯并[d ]異噻唑-4-甲醯胺1,1-二氧化物；
N -(3-氯-4-氟苯基)-2,3-二氫苯并[d ]異噻唑-4-甲醯胺-1,1-二氧化物；
N -(3-氯-4-氟苯基)-2-(2-羥乙基)-2,3-二氫苯并[d ]異噻唑-4-甲醯胺1,1-二氧化物；
N -(3-氯-4-氟苯基)-2-甲基-2,3-二氫苯并[d ]異噻唑-4-甲醯胺1,1-二氧化物；
N -(3-氯-4-氟苯基)-2-異丙基-2,3-二氫苯并[d ]異噻唑-4-甲醯胺1,1-二氧化物’
N -(3-氯-4-氟苯基)-2-環丙基-2,3-二氫苯并[d ]異噻唑-4-甲醯胺1,1-二氧化物；
(S )-1-(((S )-第三丁基亞磺醯基)胺基)-N -(3-氯-4-氟苯基)-7-氟-2,3-二氫-1H -茚-4-甲醯胺；
(S )-1-(((R )-第三丁基亞磺醯基)胺基)-N -(3-氯-4-氟苯基)-7-氟-2,3-二氫-1H -茚-4-甲醯胺；
O-甲基, N-(4-((3-氯-4-氟苯基)胺甲醯基)-7-氟-3,3-二甲基-2,3-二氫-1H-茚-1-基)胺甲酸酯；
或其鹽。 cccDNA 形成抑制劑
共價閉合環狀DNA(cccDNA)在病毒rcDNA之細胞核中生成並且充當病毒mRNA之轉錄模板。如本文所述，術語「cccDNA形成抑制劑」包括能夠直接或間接地抑制cccDNA之形成及/或穩定性的化合物。例如，cccDNA形成抑制劑可包括但不限於抑制殼體拆卸、rcDNA進入核中及/或rcDNA向cccDNA之轉化的任何化合物。例如，在某些實施例中，該抑制劑可偵測地抑制cccDNA之形成及/或穩定性，如例如使用本文所述之檢定所量測。在某些實施例中，該抑制劑將cccDNA之形成及/或穩定性抑制了至少5%、至少10%、至少20%、至少50%、至少75%或至少90%。
術語cccDNA形成抑制劑包括國際專利申請案公佈第WO2013130703號中所述之化合物，包括以下化合物：
Figure 02_image034
。
術語cccDNA形成抑制劑包括但不限於一般且具體地描述於美國專利申請案公佈第US 2015/0038515 A1號中之彼等。術語cccDNA形成抑制劑包括但不限於1-(苯磺醯基)-N-(吡啶-4-基甲基)-1H-吲哚-2-甲醯胺；1-苯磺醯基-吡咯啶-2-甲酸 (吡啶-4-基甲基)-醯胺；2-(2-氯-N-(2-氯-5-(三氟甲基)苯基)-4-(三氟甲基)苯基磺醯胺基)-N-(吡啶-4-基甲基)乙醯胺；2-(4-氯-N-(2-氯-5-(三氟甲基)苯基)苯基磺醯胺基)-N-(吡啶-4-基甲基)乙醯胺；2-(N-(2-氯-5-(三氟甲基)苯基)-4-(三氟甲基)苯基磺醯胺基)-N-(吡啶-4-基甲基)乙醯胺；2-(N-(2-氯-5-(三氟甲基)苯基)-4-甲氧苯基磺醯胺基)-N-(吡啶-4-基甲基)乙醯胺；2-(N-(2-氯-5-(三氟甲基)苯基)苯基磺醯胺基)-N-((1-甲基哌啶-4-基)甲基)乙醯胺；2-(N-(2-氯-5-(三氟甲基)苯基)苯基磺醯胺基)-N-(哌啶-4-基甲基)乙醯胺；2-(N-(2-氯-5-(三氟甲基)苯基)苯基磺醯胺基)-N-(吡啶-4-基甲基)丙醯胺；2-(N-(2-氯-5-(三氟甲基)苯基)苯基磺醯胺基)-N-(吡啶-3-基甲基)乙醯胺；2-(N-(2-氯-5-(三氟甲基)苯基)苯基磺醯胺基)-N-(嘧啶-5-基甲基)乙醯胺；2-(N-(2-氯-5-(三氟甲基)苯基)苯基磺醯胺基)-N-(嘧啶-4-基甲基)乙醯胺；2-(N-(5-氯-2-氟苯基)苯基磺醯胺基)-N-(吡啶-4-基甲基)乙醯胺；2-[(2-氯-5-三氟甲基-苯基)-(4-氟-苯磺醯基)-胺基]-N-吡啶-4-基甲基-乙醯胺；2-[(2-氯-5-三氟甲基-苯基)-(甲苯-4-磺醯基)-胺基]-N-吡啶-4-基甲基-乙醯胺；2-[苯磺醯基-(2-溴-5-三氟甲基-苯基)-胺基]-N-吡啶-4-基甲基-乙醯胺；2-[苯磺醯基-(2-氯-5-三氟甲基-苯基)-胺基]-N-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-乙醯胺；2-[苯磺醯基-(2-氯-5-三氟甲基-苯基)-胺基]-N-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苄基]-乙醯胺；2-[苯磺醯基-(2-氯-5-三氟甲基-苯基)-胺基]-N-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苄基]-乙醯胺；2-[苯磺醯基-(2-氯-5-三氟甲基-苯基)-胺基]-N-苄基-乙醯胺；2-[苯磺醯基-(2-氯-5-三氟甲基-苯基)-胺基]-N-吡啶-4-基甲基-乙醯胺；2-[苯磺醯基-(2-氯-5-三氟甲基-苯基)-胺基]-N-吡啶-4-基甲基-丙醯胺；2-[苯磺醯基-(2-氟-5-三氟甲基-苯基)-胺基]-N-吡啶-4-基甲基-乙醯胺；4 (N-(2-氯-5-(三氟甲基)苯基)苯基磺醯胺基)-N-(吡啶-4-基-甲基)丁醯胺；4-((2-(N-(2-氯-5-(三氟甲基)苯基)苯基磺醯胺基)-乙醯胺基)-甲基)-1,1-二甲基哌啶-1-鎓氯化物；4-(苄基-甲基-胺磺醯基)-N-(2-氯-5-三氟甲基-苯基)-苯甲醯胺；4-(苄基-甲基-胺磺醯基)-N-(2-甲基-1H-吲哚-5-基)-苯甲醯胺；4-(苄基-甲基-胺磺醯基)-N-(2-甲基-1H-吲哚-5-基)-苯甲醯胺；4-(苄基-甲基-胺磺醯基)-N-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-苯甲醯胺；4-(苄基-甲基-胺磺醯基)-N-(2-甲基-苯并噻唑-6-基)-苯甲醯胺；4-(苄基-甲基-胺磺醯基)-N-(2-甲基-苯并噻唑-6-基)-苯甲醯胺；4-(苄基-甲基-胺磺醯基)-N-吡啶-4-基甲基-苯甲醯胺；N-(2-胺基乙基)-2-(N-(2-氯-5-(三氟甲基)苯基)苯基磺醯胺基)-乙醯胺；N-(2-氯-5-(三氟甲基)苯基)-N-(2-(3,4-二氫-2,6-萘啶-2(1H)-基)-2-側氧基乙基)苯磺醯胺；N-苯并噻唑-6-基-4-(苄基-甲基-胺磺醯基)-苯甲醯胺；N-苯并噻唑-6-基-4-(苄基-甲基-胺磺醯基)-苯甲醯胺；(2-(2-(N-(2-氯-5-(三氟甲基)苯基)苯基磺醯胺基)乙醯胺基)-乙基)胺甲酸第三丁酯；及4-((2-(N-(2-氯-5-(三氟甲基)苯基)苯基磺醯胺基)-乙醯胺基)-甲基)哌啶-1-甲酸第三丁酯及視情況選用之其組合。 sAg 分泌抑制劑 /RNA 去穩定劑
如本文所述，術語「sAg分泌抑制劑」包括能夠直接或間接地抑制載有亞病毒顆粒之sAg(S、M及/或L表面抗原)及/或含有病毒顆粒之DNA自受HBV感染之細胞中分泌的化合物。如本文所用，「sAg分泌抑制劑」亦稱為「RNA去穩定劑」，且此等術語可互換使用。例如，在某些實施例中，該抑制劑可偵測地抑制sAg之分泌，如例如使用此項技術中已知或本文所述之檢定(例如ELISA檢定)或藉由西方墨點所量測。在某些實施例中，該抑制劑將sAg之分泌抑制了至少5%、至少10%、至少20%、至少50%、至少75%或至少90%。在某些實施例中，該抑制劑將患者中sAg之血清含量減少了至少5%、至少10%、至少20%、至少50%、至少75%或至少90%。
術語RNA去穩定劑包括WO 2018/085619中所述之化合物，該專利文獻特定地以引用之方式全部併入。
術語sAg分泌抑制劑包括美國專利第8,921,381號中所述之化合物以及美國專利申請案公佈第2015/0087659號及第2013/0303552號中所述之化合物。例如，該術語包括化合物PBHBV-001及PBHBV-2-15及其醫藥學上可接受之鹽：
Figure 02_image036
。
術語sAg分泌抑制劑/RNA去穩定劑亦包括化合物：
Figure 02_image003
； 及其醫藥學上可接受之鹽(參見WO 2018/085619)。
在某些實施例中，sAg分泌抑制劑/RNA去穩定劑為下式之化合物或其鹽：
Figure 02_image039
， 其中以下定義適用： R1 選自由下列各基組成之群：H；鹵基；-OR8 ；-C(R9 )(R9 )OR8 ；-C(=O)R8 ；-C(=O)OR8 ；-C(=O)NH-OR8 ；-C(=O)NHNHR8 ；-C(=O)NHNHC(=O)R8 ； -C(=O)NHS(=O)2 R8 ；-CH2 C(=O)OR8 ；-CN；-NH2 ；-N(R8 )C(=O)H；-N(R8 )C(=O)R10 ；-N(R8 )C(=O)OR10 ；-N(R8 )C(=O)NHR8 ；-NR9 S(=O)2 R10 ；-P(=O)(OR8 )2 ；-B(OR8 )2 ；2,5-二側氧基-吡咯啶-1-基；2H-四唑-5-基；3-羥基-異噁唑-5-基；1,4-二氫-5-側氧基-5H-四唑-1-基；視情況經C1 -C6 烷基取代之吡啶-2-基；視情況經C1 -C6 烷基取代之嘧啶-2-基；(吡啶-2-基)甲基；(嘧啶-2-基)甲基；(嘧啶-2-基)胺基；雙-(嘧啶-2-基)-胺基；5-R8 -1,3,4,-噻二唑-2-基；5-硫酮基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-3-基；1H-1,2,4-三唑-5-基；1,3,4-噁二唑-2-基；1,2,4-噁二唑-5-基及3-R10 -1,2,4-噁二唑-5-基； R2 選自由下列各基組成之群：=O、=NR9 、=N(OR9 )及=N(NR9 R9 )； 或R1 及R2 組合以形成=N-O-C(=O)-或=N-N(R9 )-C(=O)-，其中=N基團結合至標記為「*」之環碳原子； X1 選自由CR6I 及N組成之群，X2 選自由CR6II 及N組成之群，X3 選自由CR6III 及N組成之群，X4 選自由CR6IV 及N組成之群，或者X3 及X4 或X1 及X2 組合以形成-S-； 其中選自由X1 、X2 、X3 及X4 組成之群的1-2個取代基為N；若環中之相鄰碳原子經-OH取代，則其各自(若存在)視情況經C1 -C6 烷基烷基化； R6I 、R6II 、R6III 及R6IV 獨立地選自由下列各基組成之群：H、鹵基、-CN、吡咯啶基、視情況經取代之C1 -C6 烷基、視情況經取代之C1 -C6 烯基、視情況經取代之C3 -C8 環烷基、視情況經取代之雜環基、-OR、C1 -C6 鹵烷氧基、-N(R)(R)、-NO2 、-S(=O)2 N(R)(R)、醯基及C1 -C6 烷氧羰基， 其中R在每次出現時獨立地選自由下列各基組成之群：H、C1 -C6 烷基、R’-經取代之C1 -C6 烷基、C1 -C6 羥烷基、視情況經取代之(C1 -C6 烷氧基)-C1 -C6 烷基及視情況經取代之C3 -C8 環烷基， 其中R’在每次出現時獨立地選自由下列各基組成之群：-NH2 、-NH(C1 -C6 烷基)、-N(C1 -C6 烷基)(C1 -C6 烷基)、-NHC(=O)Ot Bu、-N(C1 -C6 烷基)C(=O)Ot Bu、或5或6員雜環基，其視情況為N-連結的； 或X2 為CR6II ，X3 為CR6III ，且R6II 與R6III 組合以形成選自由下列各基組成之群的二價基團：-O(CHF)O-、-O(CF2 )O-、-O(CR9 R9 )O-、-O(CH2 )(CH2 )O-及-O(CH2 )(CR11 R11 )(CH2 )O-； R7 選自由下列各基組成之群：H、OH、鹵基、C1 -C6 烷氧基及視情況經取代之C1 -C6 烷基； R8 選自由下列各基組成之群：H、視情況經取代之C1 -C6 烷基及視情況經取代之C3 -C8 環烷基； R9 在每次出現時獨立地選自由H及C1 -C6 烷基組成之群； R10 選自由視情況經取代之C1 -C6 烷基及視情況經取代之苯基組成之群；並且， R11 在每次出現時獨立地選自由下列各基組成之群：H、OH、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、烷氧基-C1 -C6 烷基及烷氧基-C1 -C6 烷氧基，其中結合至同一碳原子之兩個R11 基團不同時為OH；或者兩個R11 基團與它們所結合至的碳原子組合以形成選自由C=O、C=CH2 及氧呾-3,3-二基組成之群的部分。
在某些實施例中，烷基或環烷基在每次出現時獨立地視情況經至少一個選自由下列各基組成之群的取代基取代：C1 -C6 烷基、鹵基、-OR’’、苯基及-N(R’’)(R’’)，其中R’’在每次出現時獨立地為H、C1 -C6 烷基或C3 -C8 環烷基。
在某些實施例中，芳基或雜芳基在每次出現時獨立地視情況經至少一個選自由下列各基組成之群的取代基取代：C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 鹵烷氧基、鹵基、-CN、-OR、-N(R’’)(R’’)、-NO2 、-S(=O)2 N(R’’)(R’’)、醯基及C1 -C6 烷氧羰基，其中R’’在每次出現時獨立地為H、C1 -C6 烷基或C3 -C8 環烷基。
在某些實施例中，該化合物選自由下列組成之群：
Figure 02_image041
(IIIg)、
Figure 02_image043
(IIIh)、
Figure 02_image045
(IIIi)、
Figure 02_image047
(IIIj)、
Figure 02_image049
(IIIk)、
Figure 02_image051
(IIIl)、
Figure 02_image053
(IIIm)、
Figure 02_image055
(IIIo)及
Figure 02_image057
(IIIq)。
在某些實施例中，R1 選自由下列各基組成之群：視情況經取代之三唑基、視情況經取代之噁二唑基、-C(=O)OH、-C(=O)OMe、-C(=O)OEt、-C(=O)O-nPr、-C(=O)O-iPr、-C(=O)O-環戊基及-C(=O)O-環己基。
在某些實施例中，R2 選自由下列各基組成之群：O、N(OH)、N(Me)、N(OMe)及N(NH2 )。
在某些實施例中，R3 及R3’ 各自獨立地選自由下列各基組成之群：H、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、羥基甲基、2-羥基-乙基、2-甲氧基-乙基、甲氧甲基及2-甲基-1-甲氧基-丙-2-基。
在某些實施例中，以下至少一者適用：R3 為H，R3’ 為異丙基；R3 為H，R3’ 為第三丁基；R3 為甲基，R3’ 為異丙基；R3 為甲基，R3’ 為第三丁基；R3 為甲基，R3’ 為甲基；R3 為甲基，R3’ 為乙基；且R3 為乙基，R3’ 為乙基。\
在某些實施例中，R3 及R3 不為H。
在某些實施例中，R3 /R3’ 組合以形成選自由下列各基組成之群的二價基團：C1 -C6 烷二基、-(CH2 )n O(CH2 )n -、-(CH2 )n NR9 (CH2 )n -、-(CH2 )n S(CH2 )n -、-(CH2 )n S(=O)(CH2 )n -及-(CH2 )n S(=O)2 (CH2 )n -，其中n在每次出現時獨立地選自由1及2組成之群且其中各二價基團視情況經至少一個C1 -C6 烷基或鹵基取代。
在某些實施例中，當存在時，R6I 、R6II 、R6III 及R6IV 獨立地選自由下列各基組成之群：H、F、Cl、Br、I、CN、胺基、甲胺基、二甲胺基、甲氧乙基胺基、吡咯啶基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、第二丁氧基、異丁氧基、第三丁氧基、2-甲氧基-乙氧基、2-羥基-乙氧基、3-甲氧基-丙-1-基、3-羥基-丙-1-基、3-甲氧基-丙-1-氧基、3-羥基-丙-1-氧基、4-甲氧基-丁-1-基、4-羥基-丁-1-基、4-甲氧基-丁-1-氧基、4-羥基-丁-1-氧基、2-羥基-乙氧基、3-羥基-丙-1-基、4-羥基-丁-1-基、3-羥基-2,2-二甲基-丙-1-氧基、環丙基甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基、2-(2-鹵乙氧基)-乙氧基、2-(N-嗎啉基)-乙基、2-(N-嗎啉基)-乙氧基、3-(N-嗎啉基)-丙-1-基、3-(N-嗎啉基)-丙-1-氧基、4-(N-嗎啉基)-丁-1-基、4-(N-嗎啉基)-丁1-氧基、2-胺基-乙基、2-(NHC(=O)Ot Bu)-乙基、2-胺基-乙氧基、2-(NHC(=O)Ot Bu)-乙氧基、3-胺基-丙-1-基、3-(NHC(=O)Ot Bu)-丙-1-基、3-胺基-丙-1-氧基、3-(NHC(=O)Ot Bu)-丙-1-氧基、4-胺基-丁-1-基、4-(NHC(=O)Ot Bu)-丁-1-基、4-胺基-丁-1-氧基及4-(NHC(=O)Ot Bu)-丁-1-氧基。
在某些實施例中，X1 為CH或N。
在某些實施例中，X4 為CH。
在某些實施例中，X2 為CR6II ，R6II 不為H，X3 為CR6III ，且R6III 不為H。
在某些實施例中，X1 為N，X2 為CR6II ，X3 為CR6III ，且X4 為CH，並且以下一者適用：R6II 為甲氧基，R6III 為3-甲氧基-丙氧基；R6II 為氯，R6III 為3-甲氧基-丙氧基；R6II 為環丙基，R6III 為3-甲氧基-丙氧基；R6II 為甲氧基，R6III 為甲氧基；R6II 為氯，R6III 為甲氧基；並且R6II 為環丙基，R6III 為甲氧基。
在某些實施例中，X2 為CR6II ，X3 為CR6III ，且R6II 及R6III 組合以形成選自由下列各基組成之群的二價基團：-O(CHF)O-、-O(CF2 )O-、-O(CR9 R9 )O-、-O(CH2 )(CH2 )O-及-O(CH2 )(CR11 R11 )(CH2 )O。
在某些實施例中，R7 選自由下列各基組成之群：H、甲基、乙基及氟。
在某些實施例中，sAg分泌抑制劑/RNA去穩定劑為下式之化合物或其鹽：
Figure 02_image059
， 其中以下定義適用： Y選自由CHR5 及O組成之群； R5 在每次出現時獨立地選自由下列各基組成之群：H、視情況經取代之C1 -C6 烷基及視情況經取代之C3 -C8 環烷基； R1 選自由下列各基組成之群：H；鹵基；-OR8 ；-C(R9 )(R9 )OR8 ；-C(=O)R8 ；-C(=O)OR8 ；-C(=O)NH-OR8 ；-C(=O)NHNHR8 ；-C(=O)NHNHC(=O)R8 ； -C(=O)NHS(=O)2 R8 ；-CH2 C(=O)OR8 ；-CN；-NH2 ；-N(R8 )C(=O)H；-N(R8 )C(=O)R10 ；-N(R8 )C(=O)OR10 ；-N(R8 )C(=O)NHR8 ；-NR9 S(=O)2 R10 ；-P(=O)(OR8 )2 ；-B(OR8 )2 ；2,5-二側氧基-吡咯啶-1-基；2H-四唑-5-基；3-羥基-異噁唑-5-基；1,4-二氫-5-側氧基-5H-四唑-1-基；視情況經C1 -C6 烷基取代之吡啶-2-基；視情況經C1 -C6 烷基取代之嘧啶-2-基；(吡啶-2-基)甲基；(嘧啶-2-基)甲基；(嘧啶-2-基)胺基；雙-(嘧啶-2-基)-胺基；5-R8 -1,3,4,-噻二唑-2-基；5-硫酮基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-3-基；1H-1,2,4-三唑-5-基；1,3,4-噁二唑-2-基；1,2,4-噁二唑-5-基及3-R10 -1,2,4-噁二唑-5-基； R2 選自由下列各基組成之群：=O、=NR9 、=N(OR9 )及=N(NR9 R9 )； 或R1 及R2 組合以形成=N-O-C(=O)-或=N-N(R9 )-C(=O)-，其中=N基團結合至標記為「*」之環碳原子； R3 、R3’ 、R4 及R4’ 各自獨立地選自由下列各基組成之群：H、經烷基取代之氧呾基、視情況經取代之C1 -C6 烷基及視情況經取代之C3 -C8 環烷基； 或選自由R3 /R3’ 、R4 /R4’ 及R3 /R4 組成之群的一對組合以形成選自由下列各基組成之群的二價基團：C1 -C6 烷二基、-(CH2 )n O(CH2 )n -、-(CH2 )n NR9 (CH2 )n -、-(CH2 )n S(CH2 )n -、-(CH2 )n S(=O)(CH2 )n -及-(CH2 )n S(=O)2 (CH2 )n -，其中n在每次出現時獨立地選自由1及2組成之群且各二價基團視情況經至少一個C1 -C6 烷基或鹵基取代； X1 選自由CR6I 及N組成之群，X2 選自由CR6II 及N組成之群，X3 選自由CR6III 及N組成之群，X4 選自由CR6IV 及N組成之群，或者X3 及X4 或X1 及X2 組合以形成-S-； 其中選自由X1 、X2 、X3 及X4 組成之群的0-2個取代基為N；若環中之相鄰碳原子經-OH取代，則其各自(若存在)視情況經C1 -C6 烷基烷基化； R6I 、R6II 、R6III 及R6IV 獨立地選自由下列各基組成之群：H、鹵基、-CN、吡咯啶基、視情況經取代之C1 -C6 烷基、視情況經取代之C1 -C6 烯基、視情況經取代之C3 -C8 環烷基、視情況經取代之雜環基、-OR、C1 -C6 鹵烷氧基、-N(R)(R)、-NO2 、-S(=O)2 N(R)(R)、醯基及C1 -C6 烷氧羰基， 其中R在每次出現時獨立地選自由下列各基組成之群：H、C1 -C6 烷基、R’-經取代之C1 -C6 烷基、C1 -C6 羥烷基、視情況經取代之(C1 -C6 烷氧基)-C1 -C6 烷基及視情況經取代之C3 -C8 環烷基， 其中R’在每次出現時獨立地選自由下列各基組成之群：-NH2 、-NH(C1 -C6 烷基)、-N(C1 -C6 烷基)(C1 -C6 烷基)、-NHC(=O)Ot Bu、-N(C1 -C6 烷基)C(=O)Ot Bu、或5或6員雜環基，其視情況為N-連結的； 或X2 為CR6II ，X3 為CR6III ，且R6II 與R6III 組合以形成選自由下列各基組成之群的二價基團：-O(CHF)O-、-O(CF2 )O-、-O(CR9 R9 )O-、-O(CH2 )(CH2 )O-及-O(CH2 )(CR11 R11 )(CH2 )O-； R7 選自由下列各基組成之群：H、OH、鹵基、C1 -C6 烷氧基及視情況經取代之C1 -C6 烷基。 R8 選自由下列各基組成之群：H、視情況經取代之C1 -C6 烷基及視情況經取代之C3 -C8 環烷基； R9 在每次出現時獨立地選自由H及C1 -C6 烷基組成之群； R10 選自由視情況經取代之C1 -C6 烷基及視情況經取代之苯基組成之群；並且， R11 在每次出現時獨立地選自由下列各基組成之群：H、OH、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、烷氧基-C1 -C6 烷基及烷氧基-C1 -C6 烷氧基，其中結合至同一碳原子之兩個R11 基團不同時為OH；或者兩個R11 基團與它們所結合至的碳原子組合以形成選自由C=O、C=CH2 及氧呾-3,3-二基組成之群的部分。
在某些實施例中，烷基或環烷基在每次出現時獨立地視情況經至少一個選自由下列各基組成之群的取代基取代：C1 -C6 烷基、鹵基、-OR’’、苯基及-N(R’’)(R’’)，其中R’’在每次出現時獨立地為H、C1 -C6 烷基或C3 -C8 環烷基。
在某些實施例中，芳基或雜芳基在每次出現時獨立地視情況經至少一個選自由下列各基組成之群的取代基取代：C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 鹵烷氧基、鹵基、-CN、-OR、-N(R’’)(R’’)、-NO2 、-S(=O)2 N(R’’)(R’’)、醯基及C1 -C6 烷氧羰基，其中R’’在每次出現時獨立地為H、C1 -C6 烷基或C3 -C8 環烷基。
在某些實施例中，該化合物選自由下列組成之群：
Figure 02_image061
(Ij)、
Figure 02_image063
(Ik)、
Figure 02_image065
(Il)、
Figure 02_image067
(Im)、
Figure 02_image069
(In)、
Figure 02_image071
(Io)、
Figure 02_image073
(Ip)、
Figure 02_image075
(Iq)、
Figure 02_image077
(Ir)、
Figure 02_image079
(Is)、
Figure 02_image081
(It)、
Figure 02_image083
(Iu)、
Figure 02_image085
(Iv)、
Figure 02_image087
(Iw)、
Figure 02_image089
(Ix)及
Figure 02_image091
(Iy)。
在某些實施例中，R1 選自由下列各基組成之群：視情況經取代之三唑基、視情況經取代之噁二唑基、-C(=O)OH、-C(=O)OMe、-C(=O)OEt、-C(=O)O-nPr、-C(=O)O-iPr、-C(=O)O-環戊基及-C(=O)O-環己基。
在某些實施例中，R2 選自由下列各基組成之群：O、N(OH)、N(Me)、N(OMe)及N(NH2 )。
在某些實施例中，R3 與R3’ 及R4 與R4’ 各自獨立地選自由下列各基組成之群：H、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、羥基甲基、2-羥基-乙基、2-甲氧基-乙基、甲氧甲基及2-甲基-1-甲氧基-丙-2-基。
在某些實施例中，以下至少一者適用：R3 為H，R3’ 為異丙基；R3 為H，R3’ 為第三丁基；R3 為甲基，R3’ 為異丙基；R3 為甲基，R3’ 為第三丁基；R3 為甲基，R3’ 為甲基；R3 為甲基，R3’ 為乙基；且R3 為乙基，R3’ 為乙基。
在某些實施例中，R3 及R3’ 不為H。
在某些實施例中，R4 及R4’ 為H。
在某些實施例中，R3 /R3’ 組合以形成選自由下列各基組成之群的二價基團：C1 -C6 烷二基、-(CH2 )n O(CH2 )n -、-(CH2 )n NR9 (CH2 )n -、-(CH2 )n S(CH2 )n -、-(CH2 )n S(=O)(CH2 )n -及-(CH2 )n S(=O)2 (CH2 )n -，其中n在每次出現時獨立地選自由1及2組成之群且其中各二價基團視情況經至少一個C1 -C6 烷基或鹵基取代。
在某些實施例中，R6I 、R6II 、R6III 及R6IV (當存在時)獨立地選自由下列各基組成之群：H、F、Cl、Br、I、CN、胺基、甲胺基、二甲胺基、甲氧乙基胺基、吡咯啶基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、第二丁氧基、異丁氧基、第三丁氧基、2-甲氧基-乙氧基、2-羥基-乙氧基、3-甲氧基-丙-1-基、3-羥基-丙-1-基、3-甲氧基-丙-1-氧基、3-羥基-丙-1-氧基、4-甲氧基-丁-1-基、4-羥基-丁-1-基、4-甲氧基-丁-1-氧基、4-羥基-丁-1-氧基、2-羥基-乙氧基、3-羥基-丙-1-基、4-羥基-丁-1-基、3-羥基-2,2-二甲基-丙-1-氧基、環丙基甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基、2-(2-鹵乙氧基)-乙氧基、2-(N-嗎啉基)-乙基、2-(N-嗎啉基)-乙氧基、3-(N-嗎啉基)-丙-1-基、3-(N-嗎啉基)-丙-1-氧基、4-(N-嗎啉基)-丁-1-基、4-(N-嗎啉基)-丁1-氧基、2-胺基-乙基、2-(NHC(=O)Ot Bu)-乙基、2-胺基-乙氧基、2-(NHC(=O)Ot Bu)-乙氧基、3-胺基-丙-1-基、3-(NHC(=O)Ot Bu)-丙-1-基、3-胺基-丙-1-氧基、3-(NHC(=O)Ot Bu)-丙-1-氧基、4-胺基-丁-1-基、4-(NHC(=O)Ot Bu)-丁-1-基、4-胺基-丁-1-氧基及4-(NHC(=O)Ot Bu)-丁-1-氧基。
在某些實施例中，X1 為CH或N。
在某些實施例中，X4 為CH。
在某些實施例中，X2 為CR6II ，R6II 不為H，X3 為CR6III ，且R6III 不為H。
在某些實施例中，X1 為CH，X2 為CR6II ，X3 為CR6III ，且X4 為CH，並且以下一者適用：R6II 為甲氧基，R6III 為3-甲氧基-丙氧基；R6II 為氯，R6III 為3-甲氧基-丙氧基；R6II 為異丙基，R6III 為3-甲氧基-丙氧基；R6II 為甲氧基，R6III 為甲氧基；R6II 為氯，R6III 為甲氧基；並且R6II 為環丙基，R6III 為甲氧基。
在某些實施例中，X1 為N，X2 為CR6II ，X3 為CR6III ，且X4 為CH，並且以下一者適用：R6II 為甲氧基，R6III 為3-甲氧基-丙氧基；R6II 為氯，R6III 為3-甲氧基-丙氧基；R6II 為環丙基，R6III 為3-甲氧基-丙氧基；R6II 為甲氧基，R6III 為甲氧基；R6II 為氯，R6III 為甲氧基；並且R6II 為環丙基，R6III 為甲氧基。
在某些實施例中，X2 為CR6II ，X3 為CR6III ，且R6II 及R6III 組合以形成選自由下列各基組成之群的二價基團：-O(CHF)O-、-O(CF2 )O-、-O(CR9 R9 )O-、-O(CH2 )(CH2 )O-及-O(CH2 )(CR11 R11 )(CH2 )O。
在某些實施例中，R7 選自由下列各基組成之群：H、甲基、乙基及氟。
在某些實施例中，sAg分泌抑制劑/RNA去穩定劑選自由式(I)、(II)及(III)之化合物或其鹽組成之群，其中對於式(I)、(II)及(III)之化合物，以下定義適用： R1 選自由下列各基組成之群：H；鹵基；-OR8 ；-C(R9 )(R9 )OR8 ；-C(=O)R8 ；-C(=O)OR8 ；-C(=O)NH-OR8 ；-C(=O)NHNHR8 ；-C(=O)NHNHC(=O)R8 ； -C(=O)NHS(=O)2 R8 ；-CH2 C(=O)OR8 ；-CN；-NH2 ；-N(R8 )C(=O)H；-N(R8 )C(=O)R10 ；-N(R8 )C(=O)OR10 ；-N(R8 )C(=O)NHR8 ；-NR9 S(=O)2 R10 ；-P(=O)(OR8 )2 ；-B(OR8 )2 ；2,5-二側氧基-吡咯啶-1-基；2H-四唑-5-基；3-羥基-異噁唑-5-基；1,4-二氫-5-側氧基-5H-四唑-1-基；視情況經C1 -C6 烷基取代之吡啶-2-基；視情況經C1 -C6 烷基取代之嘧啶-2-基；(吡啶-2-基)甲基；(嘧啶-2-基)甲基；(嘧啶-2-基)胺基；雙-(嘧啶-2-基)-胺基；5-R8 -1,3,4,-噻二唑-2-基；5-硫酮基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-3-基；1H-1,2,4-三唑-5-基；1,3,4-噁二唑-2-基；1,2,4-噁二唑-5-基及3-R10 -1,2,4-噁二唑-5-基； R2 選自由下列各基組成之群：=O、=NR9 、=N(OR9 )及=N(NR9 R9 )； 或R1 及R2 組合以形成=N-O-C(=O)-或=N-N(R9 )-C(=O)-，其中=N基團結合至標記為「*」之環碳原子； X1 選自由CR6I 及N組成之群，X2 選自由CR6II 及N組成之群，X3 選自由CR6III 及N組成之群，X4 選自由CR6IV 及N組成之群，或者X3 及X4 或X1 及X2 組合以形成-S-； 其中選自由X1 、X2 、X3 及X4 組成之群的0-2個取代基為N；若環中之相鄰碳原子經-OH取代，則其各自(若存在)視情況經C1 -C6 烷基烷基化； R6I 、R6II 、R6III 及R6IV 獨立地選自由下列各基組成之群：H、鹵基、-CN、吡咯啶基、視情況經取代之C1 -C6 烷基、視情況經取代之C1 -C6 烯基、視情況經取代之C3 -C8 環烷基、視情況經取代之雜環基、-OR、C1 -C6 鹵烷氧基、-N(R)(R)、-NO2 、-S(=O)2 N(R)(R)、醯基及C1 -C6 烷氧羰基， 其中R在每次出現時獨立地選自由下列各基組成之群：H、C1 -C6 烷基、R’-經取代之C1 -C6 烷基、C1 -C6 羥烷基、視情況經取代之(C1 -C6 烷氧基)-C1 -C6 烷基及視情況經取代之C3 -C8 環烷基， 其中R’在每次出現時獨立地選自由下列各基組成之群：-NH2 、-NH(C1 -C6 烷基)、-N(C1 -C6 烷基)(C1 -C6 烷基)、-NHC(=O)Ot Bu、-N(C1 -C6 烷基)C(=O)Ot Bu、或5或6員雜環基，其視情況為N-連結的； 或X2 為CR6II ，X3 為CR6III ，且R6II 與R6III 組合以形成選自由下列各基組成之群的二價基團：-O(CHF)O-、-O(CF2 )O-、-O(CR9 R9 )O-、-O(CH2 )(CH2 )O-及-O(CH2 )(CR11 R11 )(CH2 )O-； R7 選自由下列各基組成之群：H、OH、鹵基、C1 -C6 烷氧基、視情況經取代之C1 -C6 烷基及視情況經取代之C3 -C8 環烷基； R8 選自由下列各基組成之群：H、視情況經取代之C1 -C6 烷基及視情況經取代之C3 -C8 環烷基； R9 在每次出現時獨立地選自由H及C1 -C6 烷基組成之群； R10 選自由視情況經取代之C1 -C6 烷基及視情況經取代之苯基組成之群；並且， R11 在每次出現時獨立地選自由下列各基組成之群：H、OH、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、烷氧基-C1 -C6 烷基及烷氧基-C1 -C6 烷氧基，其中結合至同一碳原子之兩個R11 基團不同時為OH；或者兩個R11 基團與它們所結合至的碳原子組合以形成選自由C=O、C=CH2 及氧呾-3,3-二基組成之群的部分； (a)  其中式(I)之化合物為
Figure 02_image093
，其中在(I)中： 鍵a 為單鍵或雙鍵，其中： (i)   若鍵a 為單鍵，則： Y為C(=O)，且M選自由C(R4 )(R4’ )及NR8 組成之群，或 Y選自由下列各基組成之群：CHR5 、O、S、S(=O)、S(=O)2 及NR5 ，且M為C(R4 )(R4’ )， 其中若Y選自由CHR5 、O及NR5 組成之群，則R4 與R4’ 視情況彼此組合以形成=O；或 Y為CH，M為C(R4 )(R4’ )，R4’ 為CH2 ，且Y與R4’ 形成單鍵以生成環丙基； (ii)  若鍵a 為雙鍵，則Y選自由CR5 及N組成之群，M為C(R4 )(R4’ )，且R4’ 不存在； R3 、R3’ 、R4 及R4’ 各自獨立地選自由下列各基組成之群：H、經烷基取代之氧呾基、視情況經取代之C1 -C6 烷基及視情況經取代之C3 -C8 環烷基； 或選自由R3 /R3’ 、R4 /R4’ 及R3 /R4 組成之群的一對組合以形成選自由下列各基組成之群的二價基團：C1 -C6 烷二基、-(CH2 )n O(CH2 )n -、-(CH2 )n NR9 (CH2 )n -、-(CH2 )n S(CH2 )n -、-(CH2 )n S(=O)(CH2 )n -及-(CH2 )n S(=O)2 (CH2 )n -，其中n在每次出現時獨立地選自由1及2組成之群且各二價基團視情況經至少一個C1 -C6 烷基或鹵基取代； R5 在每次出現時獨立地選自由下列各基組成之群：H、視情況經取代之C1 -C6 烷基及視情況經取代之C3 -C8 環烷基； (b)  其中式(II)之化合物為
Figure 02_image095
，其中在(II)中： R3 及R3’ 各自獨立地選自由下列各基組成之群：H、經烷基取代之氧呾基、視情況經取代之C1 -C6 烷基及視情況經取代之C3 -C8 環烷基； 或者R3 與R3’ 組合以形成選自由下列各基組成之群的二價基團：C1 -C6 烷二基、-(CH2 )n O(CH2 )n -、-(CH2 )n NR9 (CH2 )n -、-(CH2 )n S(CH2 )n -、-(CH2 )n S(=O)(CH2 )n -及-(CH2 )n S(=O)2 (CH2 )n -，其中n在每次出現時獨立地選自由1及2組成之群且各二價基團視情況經至少一個C1 -C6 烷基或鹵基取代； (c)  式(III)之化合物為：
Figure 02_image039
，其中在(III)中： R3 及R3’ 各自獨立地選自由下列各基組成之群：H、經烷基取代之氧呾基、視情況經取代之C1 -C6 烷基及視情況經取代之C3 -C8 環烷基； 或者R3 與R3’ 組合以形成選自由下列各基組成之群的二價基團：C1 -C6 烷二基、-(CH2 )n O(CH2 )n -、-(CH2 )n NR9 (CH2 )n -、-(CH2 )n S(CH2 )n -、-(CH2 )n S(=O)(CH2 )n -及-(CH2 )n S(=O)2 (CH2 )n -，其中n在每次出現時獨立地選自由1及2組成之群且各二價基團視情況經至少一個C1 -C6 烷基或鹵基取代； 並且 式(III)之化合物選自由下列組成之群： 式(IIIa)之化合物
Figure 02_image039
，其中選自由X1 、X2 、X3 及X4 組成之群的1-2個取代基為N； 式(IIIb)之化合物
Figure 02_image039
，其中以下至少一者適用：R1 不為-C(=O)OR8 ，R2 不為=O； 式(IIIc)之化合物
Figure 02_image039
，其中X3 與X4 或X1 與X2 組合以形成-S-； 式(IIId)之化合物
Figure 02_image039
，其中X2 為CR6II ，X3 為CR6III ，且R6II 與R6III 組合以形成選自由下列各基組成之群的二價基團：-O(CHF)O-、-O(CF2 )O-、-O(CR9 R9 )O-、-O(CH2 )(CH2 )O-及-O(CH2 )(CR11 R11 )(CH2 )O-；並且 式(IIIe)之化合物
Figure 02_image039
，其中R3 及R3’ 各自獨立地選自由下列各基組成之群：H、經烷基取代之氧呾基、視情況經取代之C1 -C6 烷基及視情況經取代之C3 -C8 環烷基，或者R3 與R3’ 組合以形成選自由下列各基組成之群的二價基團：C1 -C6 烷二基、-(CH2 )n O(CH2 )n -、-(CH2 )n NR9 (CH2 )n -、-(CH2 )n S(CH2 )n -、-(CH2 )n S(=O)(CH2 )n -及-(CH2 )n S(=O)2 (CH2 )n -，其中n在每次出現時獨立地選自由1及2組成之群，且各二價基團視情況經至少一個C1 -C6 烷基或鹵基取代。
在某些實施例中，式(I)之化合物為式(Ia)之化合物：
Figure 02_image059
，其中在(Ia)中： Y選自由CHR5 及O組成之群；並且 R3 、R3’ 、R4 及R4’ 各自獨立地選自由下列各基組成之群：H、經烷基取代之氧呾基、視情況經取代之C1 -C6 烷基及視情況經取代之C3 -C8 環烷基； 或選自由R3 /R3’ 、R4 /R4’ 及R3 /R4 組成之群的一對組合以形成選自由下列各基組成之群的二價基團：C1 -C6 烷二基、-(CH2 )n O(CH2 )n -、-(CH2 )n NR9 (CH2 )n -、-(CH2 )n S(CH2 )n -、-(CH2 )n S(=O)(CH2 )n -及-(CH2 )n S(=O)2 (CH2 )n -，其中n在每次出現時獨立地選自由1及2組成之群，且各二價基團視情況經至少一個C1 -C6 烷基或鹵基取代。
在某些實施例中，式(I)之化合物選自由下列組成之群：
Figure 02_image099
(Ib)、
Figure 02_image101
(Ic)、
Figure 02_image103
(Id)、
Figure 02_image105
(Ie)、
Figure 02_image107
(If)、
Figure 02_image109
(Ig)、
Figure 02_image111
(Ih)及
Figure 02_image113
(Ii)。
在某些實施例中，式(Ia)之化合物選自由下列組成之群：
Figure 02_image061
(Ij)、
Figure 02_image063
(Ik)、
Figure 02_image065
(Il)、
Figure 02_image067
(Im)、
Figure 02_image069
(In)、
Figure 02_image071
(Io)、
Figure 02_image073
(Ip)、
Figure 02_image075
(Iq)、
Figure 02_image077
(Ir)、
Figure 02_image079
(Is)、
Figure 02_image081
(It)、
Figure 02_image083
(Iu)、
Figure 02_image085
(Iv)、
Figure 02_image087
(Iw)、
Figure 02_image089
(Ix)及
Figure 02_image091
(Iy)。
在某些實施例中，式(II)之化合物選自由下列組成之群：
Figure 02_image115
(IIb)、
Figure 02_image117
(IIc)、
Figure 02_image119
(IId)、
Figure 02_image121
(IIe)、
Figure 02_image123
(IIf)、
Figure 02_image125
(IIg)、
Figure 02_image127
(IIh)及
Figure 02_image129
(IIi)。
在某些實施例中，式(III)之化合物選自由下列組成之群：
Figure 02_image131
(IIIf)、
Figure 02_image041
(IIIg)、
Figure 02_image043
(IIIh)、
Figure 02_image045
(IIIi)、
Figure 02_image047
(IIIj)、
Figure 02_image049
(IIIk)、
Figure 02_image051
(IIIl)、
Figure 02_image053
(IIIm)、
Figure 02_image133
(IIIn)、
Figure 02_image055
(IIIo)、
Figure 02_image135
(IIIp)及
Figure 02_image057
(IIIq)。
在某些實施例中，sAg分泌抑制劑/RNA去穩定劑選自以下化合物或其鹽：
結構 命名
Figure 02_image137
 2-氯-7-異丙基-3-甲氧基-11-側氧基-6,7-二氫-11H-苯并[f]吡啶并并[1,2-d][1,4]噁氮呯-10-甲酸乙酯
Figure 02_image139
 2-氯-7-異丙基-3-甲氧基-11-側氧基-6,7-二氫-11H-苯并[f]吡啶并并[1,2-d][1,4]噁氮呯-10-甲酸
Figure 02_image141
 (R )-2-氯-7-異丙基-3-甲氧基-11-側氧基-6,7-二氫-11H-苯并[f]吡啶并并[1,2-d][1,4]噁氮呯-10-甲酸
Figure 02_image143
 (S )-2-氯-7-異丙基-3-甲氧基-11-側氧基-6,7-二氫-11H-苯并[f]吡啶并并[1,2-d][1,4]噁氮呯-10-甲酸
Figure 02_image145
 2-氯-7-異丁基-3-甲氧基-11-側氧基-6,7-二氫-11H-苯并[f]吡啶并并[1,2-d][1,4]噁氮呯-10-甲酸
Figure 02_image147
 (S )-2-氯-7-異丁基-3-甲氧基-11-側氧基-6,7-二氫-11H-苯并[f]吡啶并并[1,2-d][1,4]噁氮呯-10-甲酸
Figure 02_image149
 (R )-2-氯-7-異丁基-3-甲氧基-11-側氧基-6,7-二氫-11H-苯并[f]吡啶并并[1,2-d][1,4]噁氮呯-10-甲酸
Figure 02_image151
 2-氯-7-乙基-3-甲氧基-11-側氧基-6,7-二氫-11H-苯并[f]吡啶并并[1,2-d][1,4]噁氮呯-10-甲酸
Figure 02_image153
 2-氯-7-(羥基甲基)-3-甲氧基-11-側氧基-6,7-二氫-11H-苯并[f]吡啶并并[1,2-d][1,4]噁氮呯-10-甲酸
Figure 02_image155
 2-氯-7-環丁基-3-甲氧基-11-側氧基-6,7-二氫-11H-苯并[f]吡啶并并[1,2-d][1,4]噁氮呯-10-甲酸
Figure 02_image157
 2-氯-7-(異丙氧甲基)-3-甲氧基-11-側氧基-6,7-二氫-11H-二吡啶并并[1,2-d:2',3'-f][1,4]噁氮呯-10-甲酸
Figure 02_image159
 6-(第三丁基)-2-氯-3-甲氧基-11-側氧基-6,7-二氫-11H-苯并[f]吡啶并并[1,2-d][1,4]噁氮呯-10-甲酸
Figure 02_image161
 2-氟-7-異丙基-3-甲氧基-11-側氧基-6,7-二氫-11H-苯并[f]吡啶并并[1,2-d][1,4]噁氮呯-10-甲酸
Figure 02_image163
 7-異丙基-3-甲氧基-11-側氧基-6,7-二氫-11H-苯并[f]吡啶并并[1,2-d][1,4]噁氮呯-10-甲酸
Figure 02_image165
 (R )-7-異丙基-3-甲氧基-11-側氧基-6,7-二氫-11H-苯并[f]吡啶并并[1,2-d][1,4]噁氮呯-10-甲酸
Figure 02_image167
 (S )-7-異丙基-3-甲氧基-11-側氧基-6,7-二氫-11H-苯并[f]吡啶并并[1,2-d][1,4]噁氮呯-10-甲酸
Figure 02_image169
 6-異丙基-10,11-二甲氧基-2-側氧基-2,6,7,8-四氫苯并[c]吡啶并并[1,2-a]氮呯-3-甲酸
Figure 02_image171
 2-氯-7-異丙基-3-(3-甲氧丙氧基)-11-側氧基-6,7-二氫-11H-苯并[f]吡啶并并[1,2-d][1,4]噁氮呯-10-甲酸
Figure 02_image173
 (R )-2-氯-7-異丙基-3-(3-甲氧丙氧基)-11-側氧基-6,7-二氫-11H-苯并[f]吡啶并并[1,2-d][1,4]噁氮呯-10-甲酸
Figure 02_image175
 (S )-2-氯-7-異丙基-3-(3-甲氧丙氧基)-11-側氧基-6,7-二氫-11H-苯并[f]吡啶并并[1,2-d][1,4]噁氮呯-10-甲酸
Figure 02_image177
 2-氯-7-異丙基-3-(2-甲氧乙氧基)-11-側氧基-6,7-二氫-11H-苯并[f]吡啶并并[1,2-d][1,4]噁氮呯-10-甲酸
Figure 02_image179
 (R )-2-氯-7-異丙基-3-(2-甲氧乙氧基)-11-側氧基-6,7-二氫-11H-苯并[f]吡啶并并[1,2-d][1,4]噁氮呯-10-甲酸
Figure 02_image181
 (S )-2-氯-7-異丙基-3-(2-甲氧乙氧基)-11-側氧基-6,7-二氫-11H-苯并[f]吡啶并并[1,2-d][1,4]噁氮呯-10-甲酸
Figure 02_image183
 2-氯-3-羥基-7-異丙基-11-側氧基-6,7-二氫-11H-苯并[f]吡啶并并[1,2-d][1,4]噁氮呯-10-甲酸乙酯
Figure 02_image185
 (R )-2-氯-7-異丙基-11-側氧基-3-(2,2,2-三氟乙氧基)-6,7-二氫-11H-苯并[f]吡啶并并[1,2-d][1,4]噁氮呯-10-甲酸
Figure 02_image187
 (R )-2-氯-3-(環丙基甲氧基)-7-異丙基-11-側氧基-6,7-二氫-11H-苯并[f]吡啶并并[1,2-d][1,4]噁氮呯-10-甲酸
Figure 02_image189
 (R )-2-氯-3-(3-羥基丙氧基)-7-異丙基-11-側氧基-6,7-二氫-11H-苯并[f]吡啶并并[1,2-d][1,4]噁氮呯-10-甲酸
Figure 02_image191
 (R )-2-氯-3-(3-羥基-2,2-二甲丙氧基)-7-異丙基-11-側氧基-6,7-二氫-11H-苯并[f]吡啶并并[1,2-d][1,4]噁氮呯-10-甲酸
Figure 02_image193
 (R )-2-氯-7-異丙基-3-(4-甲氧丁氧基)-11-側氧基-6,7-二氫-11H-苯并[f]吡啶并并[1,2-d][1,4]噁氮呯-10-甲酸
Figure 02_image195
 (R )-2-氯-3-(4-羥基丁氧基)-7-異丙基-11-側氧基-6,7-二氫-11H-苯并[f]吡啶并并[1,2-d][1,4]噁氮呯-10-甲酸
Figure 02_image197
 (R )-2-氯-7-異丙基-3-(3-N-嗎啉基丙氧基)-11-側氧基-6,7-二氫-11H-苯并[f]吡啶并并[1,2-d][1,4]噁氮呯-10-甲酸
Figure 02_image199
 (R )-3-(2-(2-溴乙氧基)乙氧基)-2-氯-7-異丙基-11-側氧基-6,7-二氫-11H-苯并[f]吡啶并并[1,2-d][1,4]噁氮呯-10-甲酸
Figure 02_image201
 (R )-3-(3-((第三丁氧羰基)胺基)丙氧基)-2-氯-7-異丙基-11-側氧基-6,7-二氫-11H-苯并[f]吡啶并并[1,2-d][1,4]噁氮呯-10-甲酸
Figure 02_image203
 (R )-2-氯-7-(2-羥乙基)-3-(3-甲氧丙氧基)-11-側氧基-6,7-二氫-11H-苯并[f]吡啶并并[1,2-d][1,4]噁氮呯-10-甲酸
Figure 02_image205
 (R )-2-環丙基-3-異丁氧基-7-異丙基-11-側氧基-6,7-二氫-11H-苯并[f]吡啶并并[1,2-d][1,4]噁氮呯-10-甲酸
Figure 02_image207
 11-氯-10-甲氧基-2-側氧基-5a,6,7,7a-四氫-2H-苯并[f]環丁[b]吡啶并并[1,2-d][1,4]噁氮呯-3-甲酸
Figure 02_image209
 12-氯-11-甲氧基-2-側氧基-5a,7,8,8a-四氫-2H,6H-苯并[f]環戊[b]吡啶并并[1,2-d][1,4]噁氮呯-3-甲酸
Figure 02_image211
 (R )-2-氯-7-異丙基-3-甲氧基-11-側氧基-6,7-二氫-11H-二吡啶并并[1,2-d:2',3'-f][1,4]噁氮呯-10-甲酸
Figure 02_image213
 2'-氯-3'-(3-甲氧丙氧基)-11'-側氧基-6'H,11'H-螺[環戊烷-1,7'-二吡啶并并[1,2-d:2',3'-f][1,4]噁氮呯]-10'-甲酸
Figure 02_image215
 2'-氯-3'-(3-甲氧丙氧基)-11'-側氧基-6'H,11'H-螺[環己烷-1,7'-二吡啶并并[1,2-d:2',3'-f][1,4]噁氮呯]-10'-甲酸
Figure 02_image217
 2-氯-3-(3-甲氧丙氧基)-11-側氧基-6H,11H-螺[二吡啶并并[1,2-d:2',3'-f][1,4]噁氮呯-7,3'-氧呾]-10-甲酸
Figure 02_image219
 2'-氯-3'-(3-甲氧丙氧基)-3,3-二甲基-11'-側氧基-6'H,11'H-螺[環丁烷-1,7'-二吡啶并并[1,2-d:2',3'-f][1,4]噁氮呯]-10'-甲酸
Figure 02_image221
 2'-氯-3'-(3-甲氧丙氧基)-3-甲基-11'-側氧基-6'H,11'H-螺[環丁烷-1,7'-二吡啶并并[1,2-d:2',3'-f][1,4]噁氮呯]-10'-甲酸
Figure 02_image223
 2-氯-3-(3-甲氧丙氧基)-11-側氧基-2',3',5',6'-四氫-6H,11H-螺[二吡啶并并[1,2-d:2',3'-f][1,4]噁氮呯-7,4'-噻喃]-10-甲酸
Figure 02_image225
 (R )-2-環丙基-3-異丁氧基-7-異丙基-11-側氧基-6,7-二氫-11H-二吡啶并并[1,2-d:2',3'-f][1,4]噁氮呯-10-甲酸
Figure 02_image227
 (R )-3-(苄氧基)-2-氯-7-異丙基-11-側氧基-6,7-二氫-11H-二吡啶并并[1,2-d:2',3'-f][1,4]噁氮呯-10-甲酸
Figure 02_image229
 (R )-2-氯-3-羥基-7-異丙基-11-側氧基-6,7-二氫-11H-二吡啶并并[1,2-d:2',3'-f][1,4]噁氮呯-10-甲酸
Figure 02_image231
 (R )-2-氯-3-異丁氧基-7-異丙基-11-側氧基-6,7-二氫-11H-二吡啶并并[1,2-d:2',3'-f][1,4]噁氮呯-10-甲酸
Figure 02_image233
 (R )-2-氯-7-(2-羥乙基)-3-(3-甲氧丙氧基)-11-側氧基-6,7-二氫-11H-二吡啶并并[1,2-d:2',3'-f][1,4]噁氮呯-10-甲酸
Figure 02_image235
 6-氯-7-(3-甲氧丙氧基)-12,12-二甲基-3-側氧基-9a,11,12,12a-四氫-3H,10H-環戊[b]二吡啶并并[1,2-d:2',3'-f][1,4]噁氮呯-2-甲酸
Figure 02_image237
 6-氯-7-(3-甲氧丙氧基)-12,12-二甲基-3-側氧基-9a,11,12,12a-四氫-3H,10H-環戊[b]二吡啶并并[1,2-d:2',3'-f][1,4]噁氮呯-2-甲酸 (單一鏡像異構物I )
Figure 02_image237
 6-氯-7-(3-甲氧丙氧基)-12,12-二甲基-3-側氧基-9a,11,12,12a-四氫-3H,10H-環戊[b]二吡啶并并[1,2-d:2',3'-f][1,4]噁氮呯-2-甲酸 (單一鏡像異構物II )
Figure 02_image239
 (R )-2-環丙基-7-異丙基-3-(3-甲氧丙氧基)-11-側氧基-6,7-二氫-11H-苯并[f]吡啶并并[1,2-d][1,4]噁氮呯-10-甲酸
Figure 02_image241
 (R )-7-異丙基-3-(3-甲氧丙氧基)-2-甲基-11-側氧基-6,7-二氫-11H-苯并[f]吡啶并并[1,2-d][1,4]噁氮呯-10-甲酸
Figure 02_image243
 (R )-2-乙基-7-異丙基-3-(3-甲氧丙氧基)-11-側氧基-6,7-二氫-11H-苯并[f]吡啶并并[1,2-d][1,4]噁氮呯-10-甲酸
Figure 02_image245
 (R )-7-異丙基-3-(3-甲氧丙氧基)-11-側氧基-2-乙烯基-6,7-二氫-11H-苯并[f]吡啶并并[1,2-d][1,4]噁氮呯-10-甲酸
Figure 02_image247
 (R )-3-(環丙基甲氧基)-7-異丙基-2-甲基-11-側氧基-6,7-二氫-11H-苯并[f]吡啶并并[1,2-d][1,4]噁氮呯-10-甲酸
Figure 02_image249
 (R )-3-(環丙基甲氧基)-2-乙基-7-異丙基-11-側氧基-6,7-二氫-11H-苯并[f]吡啶并并[1,2-d][1,4]噁氮呯-10-甲酸
Figure 02_image251
 (R )-3-異丁氧基-7-異丙基-2-甲基-11-側氧基-6,7-二氫-11H-苯并[f]吡啶并并[1,2-d][1,4]噁氮呯-10-甲酸
Figure 02_image253
 (R )-2-乙基-3-異丁氧基-7-異丙基-11-側氧基-6,7-二氫-11H-苯并[f]吡啶并并[1,2-d][1,4]噁氮呯-10-甲酸
Figure 02_image255
 (R )-3-(3-((第三丁氧羰基)胺基)丙氧基)-2-環丙基-7-異丙基-11-側氧基-6,7-二氫-11H-苯并[f]吡啶并并[1,2-d][1,4]噁氮呯-10-甲酸
Figure 02_image257
 (R )-2-環丙基-7-異丙基-11-側氧基-3-(2,2,2-三氟乙氧基)-6,7-二氫-11H-苯并[f]吡啶并并[1,2-d][1,4]噁氮呯-10-甲酸
Figure 02_image259
 (R )-3-(2-乙氧乙氧基)-7-異丙基-2-甲基-11-側氧基-6,7-二氫-11H-苯并[f]吡啶并并[1,2-d][1,4]噁氮呯-10-甲酸
Figure 02_image261
 (R )-2-乙基-3-(3-羥基丙氧基)-7-異丙基-11-側氧基-6,7-二氫-11H-苯并[f]吡啶并并[1,2-d][1,4]噁氮呯-10-甲酸
Figure 02_image263
 (R )-3-(2-乙氧乙氧基)-2-乙基-7-異丙基-11-側氧基-6,7-二氫-11H-苯并[f]吡啶并并[1,2-d][1,4]噁氮呯-10-甲酸
Figure 02_image265
 (R )-2-乙基-7-異丙基-11-側氧基-3-(2,2,2-三氟乙氧基)-6,7-二氫-11H-苯并[f]吡啶并并[1,2-d][1,4]噁氮呯-10-甲酸
Figure 02_image267
 (R )-7-異丙基-2-甲基-11-側氧基-3-(2,2,2-三氟乙氧基)-6,7-二氫-11H-苯并[f]吡啶并并[1,2-d][1,4]噁氮呯-10-甲酸
Figure 02_image269
 (R )-3-(3-羥基丙氧基)-7-異丙基-2-甲基-11-側氧基-6,7-二氫-11H-苯并[f]吡啶并并[1,2-d][1,4]噁氮呯-10-甲酸
Figure 02_image271
 (R )-2-氯-7-異丙基-3-((3-甲氧丙基)胺基)-11-側氧基-6,7-二氫-11H-苯并[f]吡啶并并[1,2-d][1,4]噁氮呯-10-甲酸
Figure 02_image273
 (R )-2-氯-7-異丙基-3-N-嗎啉基-11-側氧基-6,7-二氫-11H-苯并[f]吡啶并并[1,2-d][1,4]噁氮呯-10-甲酸
Figure 02_image275
 (R )-2-氯-7-異丙基-3-((3-甲氧丙基)(甲基)胺基)-11-側氧基-6,7-二氫-11H-苯并[f]吡啶并并[1,2-d][1,4]噁氮呯-10-甲酸
Figure 02_image277
 (R )-2-氯-7-異丙基-3-((2-甲氧乙基)胺基)-11-側氧基-6,7-二氫-11H-苯并[f]吡啶并并[1,2-d][1,4]噁氮呯-10-甲酸
Figure 02_image279
 (R )-2-氯-7-異丙基-3-((2-甲氧乙基)(甲基)胺基)-11-側氧基-6,7-二氫-11H-苯并[f]吡啶并并[1,2-d][1,4]噁氮呯-10-甲酸
Figure 02_image281
 (R )-7-(第三丁基)-2-氯-3-(3-甲氧丙氧基)-11-側氧基-6,7-二氫-11H-二吡啶并并[1,2-d:2',3'-f][1,4]噁氮呯-10-甲酸
Figure 02_image283
 (R )-7-(第三丁基)-2-環丙基-3-(3-甲氧丙氧基)-11-側氧基-6,7-二氫-11H-二吡啶并并[1,2-d:2',3'-f][1,4]噁氮呯-10-甲酸
Figure 02_image285
 (R )-2-氯-7-異丙基-3-(3-甲氧丙氧基)-11-側氧基-6,7-二氫-11H-二吡啶并并[1,2-d:2',3'-f][1,4]噁氮呯-10-甲酸
Figure 02_image287
 2-氯-7-異丙基-3-甲氧基-11-側氧基-6,7-二氫-11H-二吡啶并并[1,2-d:3',2'-f][1,4]噁氮呯-10-甲酸
Figure 02_image289
 (R )-(2-氯-7-異丙基-3-(3-甲氧丙氧基)-11-側氧基-6,7-二氫-11H-苯并[f]吡啶并并[1,2-d][1,4]噁氮呯-10-基)胺甲酸第三丁酯
Figure 02_image291
 (R )-2-氯-7-異丙基-3-(3-甲氧丙氧基)-10-(嘧啶-2-基)-6,7-二氫-11H-苯并[f]吡啶并并[1,2-d][1,4]噁氮呯-11-酮
Figure 02_image293
 (R )-2-氯-7-異丙基-3-(3-甲氧丙氧基)-6,7-二氫-11H-苯并[f]吡啶并并[1,2-d][1,4]噁氮呯-11-酮
Figure 02_image295
 (R )-2-氯-7-異丙基-3-(3-甲氧丙氧基)-10-(3-甲基吡啶-2-基)-6,7-二氫-11H-苯并[f]吡啶并并[1,2-d][1,4]噁氮呯-11-酮
Figure 02_image297
 (R )-2-氯-7-異丙基-3-(3-甲氧丙氧基)-10-(吡啶-2-基)-6,7-二氫-11H-苯并[f]吡啶并并[1,2-d][1,4]噁氮呯-11-酮
Figure 02_image299
 (R )-2-氯-7-異丙基-10-甲氧基-3-(3-甲氧丙氧基)-6,7-二氫-11H-苯并[f]吡啶并并[1,2-d][1,4]噁氮呯-11-酮
Figure 02_image301
 (R )-(2-氯-7-異丙基-3-(3-甲氧丙氧基)-11-側氧基-6,7-二氫-11H-苯并[f]吡啶并并[1,2-d][1,4]噁氮呯-10-基)硼酸
Figure 02_image303
 (R )-(2-氯-7-異丙基-3-(3-甲氧丙氧基)-11-側氧基-6,7-二氫-11H-苯并[f]吡啶并并[1,2-d][1,4]噁氮呯-10-基)(甲基)胺甲酸第三丁酯
Figure 02_image305
 2-氯-11-(羥基亞胺基)-7-異丙基-3-甲氧基-6,7-二氫-11H-苯并[f]吡啶并并[1,2-d][1,4]噁氮呯-10-甲酸乙酯
Figure 02_image307
 2-氯-7-異丙基-3-甲氧基-6,7-二氫-10H-苯并[f]異噁唑并[3',4':4,5]吡啶并并[1,2-d][1,4]噁氮呯-10-酮
Figure 02_image309
 (S )-7-異丙基-2-甲氧基-3-(3-甲氧丙氧基)-11-側氧基-5,6,7,11-四氫二吡啶并并[1,2-a:2',3'-c]氮呯-10-甲酸
Figure 02_image311
 (S )-6-異丙基-2-側氧基-2,6,7,8,12,13-六氫-11H-[1,4]二氧呯并[2',3':5,6]吡啶并并[2,3-c]吡啶并并[1,2-a]氮呯-3-甲酸
Figure 02_image313
 (S )-6-異丙基-2-側氧基-2,6,7,8,11,12-六氫-[1,4]二噁英并[2',3':5,6]吡啶并并[2,3-c]吡啶并并[1,2-a]氮呯-3-甲酸
結構 命名
Figure 02_image315
 (R )-5-異丙基-2-甲氧基-9-側氧基-5,9-二氫吡啶并并[2,3-a]吲哚嗪-8-甲酸
Figure 02_image317
 (R )-5-異丙基-2-甲氧基-9-側氧基-5,9-二氫吡啶并并[2,3-a]吲哚嗪-8-甲酸乙酯
結構 命名
Figure 02_image319
 6-異丙基-2-甲氧基-3-(3-甲氧丙氧基)-10-側氧基-5,10-二氫-6H-吡啶并并[1,2-h][1,7]萘啶-9-甲酸
Figure 02_image321
 (R )-6-異丙基-2-甲氧基-3-(3-甲氧丙氧基)-10-側氧基-5,10-二氫-6H-吡啶并并[1,2-h][1,7]萘啶-9-甲酸
Figure 02_image323
 (S )-6-異丙基-2-甲氧基-3-(3-甲氧丙氧基)-10-側氧基-5,10-二氫-6H-吡啶并并[1,2-h][1,7]萘啶-9-甲酸
Figure 02_image325
 6-異丙基-2,3-二甲氧基-10-側氧基-5,10-二氫-6H-吡啶并并[1,2-h][1,7]萘啶-9-甲酸
Figure 02_image327
 6-異丙基-2,3-二甲氧基-10-側氧基-5,10-二氫-6H-吡啶并并[1,2-h][1,7]萘啶-9-甲酸 (單一鏡像異構物I )
Figure 02_image329
 6-異丙基-2,3-二甲氧基-10-側氧基-5,10-二氫-6H-吡啶并并[1,2-h][1,7]萘啶-9-甲酸 (單一鏡像異構物II )
Figure 02_image330
 (S )-11-氟-6-異丙基-2-甲氧基-3-(3-甲氧丙氧基)-10-側氧基-5,10-二氫-6H-吡啶并并[1,2-h][1,7]萘啶-9-甲酸
Figure 02_image332
 5-異丙基-9-側氧基-4,9-二氫-5H-噻吩并[3,2-a]喹嗪-8-甲酸
Figure 02_image334
 2-氯-5-異丙基-9-側氧基-4,9-二氫-5H-噻吩并[3,2-a]喹嗪-8-甲酸
Figure 02_image336
 6-異丙基-3-甲氧基-10-側氧基-5,10-二氫-6H-吡啶并并[2,1-a][2,7]萘啶-9-甲酸
Figure 02_image338
 5-異丙基-2-甲氧基-9-側氧基-4,9-二氫-5H-噻唑并[4,5-a]喹嗪-8-甲酸
Figure 02_image340
 5-異丙基-2-(甲氧甲基)-9-側氧基-4,9-二氫-5H-噻唑并[4,5-a]喹嗪-8-甲酸
Figure 02_image342
 6-(第三丁基)-2-側氧基-6,7,11,12-四氫-2H,10H-[1,4]二氧呯并[2,3-g]吡啶并并[2,1-a]異喹啉-3-甲酸
Figure 02_image344
 6-(第三丁基)-2-側氧基-6,7,11,12-四氫-2H,10H-[1,4]二氧呯并[2,3-g]吡啶并并[2,1-a]異喹啉-3-甲酸 (單一鏡像異構物I )
Figure 02_image345
 6-(第三丁基)-2-側氧基-6,7,11,12-四氫-2H,10H-[1,4]二氧呯并[2,3-g]吡啶并并[2,1-a]異喹啉-3-甲酸 (單一鏡像異構物II )
Figure 02_image346
 6'-(第三丁基)-2'-側氧基-6',7'-二氫-2'H,10'H,12'H-螺[氧呾-3,11'-[1,4]二氧呯并[2,3-g]吡啶并并[2,1-a]異喹啉]-3'-甲酸
Figure 02_image348
 6'-(第三丁基)-2'-側氧基-6',7'-二氫-2'H,10'H,12'H-螺[氧呾-3,11'-[1,4]二氧呯并[2,3-g]吡啶并并[2,1-a]異喹啉]-3'-甲酸 (單一鏡像異構物I )
Figure 02_image350
 6'-(第三丁基)-2'-側氧基-6',7'-二氫-2'H,10'H,12'H-螺[氧呾-3,11'-[1,4]二氧呯并[2,3-g]吡啶并并[2,1-a]異喹啉]-3'-甲酸 (單一鏡像異構物II )
Figure 02_image352
 6-(第三丁基)-11-(甲氧甲基)-2-側氧基-6,7,11,12-四氫-2H,10H-[1,4]二氧呯并[2,3-g]吡啶并并[2,1-a]異喹啉-3-甲酸
Figure 02_image354
 6-(第三丁基)-11-(2-甲氧乙氧基)-2-側氧基-6,7,11,12-四氫-2H,10H-[1,4]二氧呯并[2,3-g]吡啶并并[2,1-a]異喹啉-3-甲酸
Figure 02_image356
 6-(第三丁基)-11-亞甲基-2-側氧基-6,7,11,12-四氫-2H,10H-[1,4]二氧呯并[2,3-g]吡啶并并[2,1-a]異喹啉-3-甲酸
Figure 02_image358
 6-(第三丁基)-11,11-雙(甲氧甲基)-2-側氧基-6,7,11,12-四氫-2H,10H-[1,4]二氧呯并[2,3-g]吡啶并并[2,1-a]異喹啉-3-甲酸
Figure 02_image360
 6-(第三丁基)-1-甲基-2-側氧基-6,7,11,12-四氫-2H,10H-[1,4]二氧呯并[2,3-g]吡啶并并[2,1-a]異喹啉-3-甲酸
Figure 02_image362
 6-(第三丁基)-3-(羥基甲基)-11-亞甲基-6,7,11,12-四氫-2H,10H-[1,4]二氧呯并[2,3-g]吡啶并并[2,1-a]異喹啉-2-酮
Figure 02_image364
 6-(第三丁基)-11-甲氧基-2-側氧基-6,7,11,12-四氫-2H,10H-[1,4]二氧呯并[2,3-g]吡啶并并[2,1-a]異喹啉-3-甲酸
Figure 02_image366
 6-(第三丁基)-11-羥基-2-側氧基-6,7,11,12-四氫-2H,10H-[1,4]二氧呯并[2,3-g]吡啶并并[2,1-a]異喹啉-3-甲酸
Figure 02_image368
 (6-(第三丁基)-10-氯-9-(3-甲氧丙氧基)-2-側氧基-6,7-二氫-2H-吡啶并并[2,1-a]異喹啉-3-基)磷酸二乙酯
Figure 02_image370
 (6-(第三丁基)-10-氯-9-(3-甲氧丙氧基)-2-側氧基-6,7-二氫-2H-吡啶并并[2,1-a]異喹啉-3-基)磷酸乙基氫酯
Figure 02_image372
 (6-(第三丁基)-10-氯-9-(3-甲氧丙氧基)-2-側氧基-6,7-二氫-2H-吡啶并并[2,1-a]異喹啉-3-基)膦酸
Figure 02_image374
 (S )-6-異丙基-2-甲氧基-3-(3-甲氧丙氧基)-9-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)-5,6-二氫-10H-吡啶并并[1,2-h][1,7]萘啶-10-酮
Figure 02_image376
 (S )-6-異丙基-2-甲氧基-3-(3-甲氧丙氧基)-9-(5-硫酮基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-3-基)-5,6-二氫-10H-吡啶并并[1,2-h][1,7]萘啶-10-酮
Figure 02_image378
 (S )-6-異丙基-2-甲氧基-3-(3-甲氧丙氧基)-9-(1,3,4-噁二唑-2-基)-5,6-二氫-10H-吡啶并并[1,2-h][1,7]萘啶-10-酮
Figure 02_image380
 (S )-6-異丙基-2-甲氧基-3-(3-甲氧丙氧基)-9-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-5,6-二氫-10H-吡啶并并[1,2-h][1,7]萘啶-10-酮
Figure 02_image382
 (S )-6-異丙基-2-甲氧基-3-(3-甲氧丙氧基)-9-(3-苯基-1,2,4-噁二唑-5-基)-5,6-二氫-10H-吡啶并并[1,2-h][1,7]萘啶-10-酮
Figure 02_image384
 (S )-6-異丙基-2-甲氧基-3-(3-甲氧丙氧基)-10-側氧基-5,10-二氫-6H-吡啶并并[1,2-h][1,7]萘啶-9-甲腈
Figure 02_image386
 6-(第三丁基)-10-氯-9-(3-甲氧丙氧基)-3-(5-側氧基-4,5-二氫-1H-四唑-1-基)-6,7-二氫-2H-吡啶并并[2,1-a]異喹啉-2-酮
Figure 02_image388
 (S )-6-異丙基-2-甲氧基-3-(3-甲氧丙氧基)-9-(1H-四唑-5-基)-5,6-二氫-10H-吡啶并并[1,2-h][1,7]萘啶-10-酮
Figure 02_image390
 (S )-6-異丙基-2-甲氧基-3-(3-甲氧丙氧基)-9-(1H-1,2,4-三唑-5-基)-5,6-二氫-10H-吡啶并并[1,2-h][1,7]萘啶-10-酮
Figure 02_image392
 (S )-N-羥基-6-異丙基-2-甲氧基-3-(3-甲氧丙氧基)-10-側氧基-5,10-二氫-6H-吡啶并并[1,2-h][1,7]萘啶-9-甲醯胺
Figure 02_image394
 (S )-6-異丙基-2-甲氧基-3-(3-甲氧丙氧基)-N-(甲磺醯基)-10-側氧基-5,10-二氫-6H-吡啶并并[1,2-h][1,7]萘啶-9-甲醯胺
Figure 02_image396
 (6-(第三丁基)-10-氯-9-(3-甲氧丙氧基)-2-側氧基-6,7-二氫-2H-吡啶并并[2,1-a]異喹啉-3-基)胺甲酸第三丁酯
Figure 02_image398
 3-胺基-6-(第三丁基)-10-氯-9-(3-甲氧丙氧基)-6,7-二氫-2H-吡啶并并[2,1-a]異喹啉-2-酮
Figure 02_image400
 N-(6-(第三丁基)-10-氯-9-(3-甲氧丙氧基)-2-側氧基-6,7-二氫-2H-吡啶并并[2,1-a]異喹啉-3-基)乙醯胺
Figure 02_image402
 (6-(第三丁基)-10-氯-9-(3-甲氧丙氧基)-2-側氧基-6,7-二氫-2H-吡啶并并[2,1-a]異喹啉-3-基)胺甲酸甲酯
Figure 02_image404
 (6-(第三丁基)-10-氯-9-(3-甲氧丙氧基)-2-側氧基-6,7-二氫-2H-吡啶并并[2,1-a]異喹啉-3-基)胺甲酸吡啶-2-基甲酯
Figure 02_image406
 (6-(第三丁基)-10-氯-9-(3-甲氧丙氧基)-2-側氧基-6,7-二氫-2H-吡啶并并[2,1-a]異喹啉-3-基)胺甲酸新戊酯
Figure 02_image408
 1-(6-(第三丁基)-10-氯-9-(3-甲氧丙氧基)-2-側氧基-6,7-二氫-2H-吡啶并并[2,1-a]異喹啉-3-基)吡咯啶-2,5-二酮
Figure 02_image410
 1-(第三丁基)-3-(6-(第三丁基)-10-氯-9-(3-甲氧丙氧基)-2-側氧基-6,7-二氫-2H-吡啶并并[2,1-a]異喹啉-3-基)脲
Figure 02_image412
 N-(6-(第三丁基)-10-氯-9-(3-甲氧丙氧基)-2-側氧基-6,7-二氫-2H-吡啶并并[2,1-a]異喹啉-3-基)-2,2,2-三氟乙烷-1-磺醯胺
Figure 02_image414
 N-(6-(第三丁基)-10-氯-9-(3-甲氧丙氧基)-2-側氧基-6,7-二氫-2H-吡啶并并[2,1-a]異喹啉-3-基)-1,1,1-三氟甲烷磺醯胺
Figure 02_image416
 6-(第三丁基)-10-氯-9-(3-甲氧丙氧基)-3-(嘧啶-2-基胺基)-6,7-二氫-2H-吡啶并并[2,1-a]異喹啉-2-酮
Figure 02_image418
 6-(第三丁基)-10-氯-3-(二(嘧啶-2-基)胺基)-9-(3-甲氧丙氧基)-6,7-二氫-2H-吡啶并并[2,1-a]異喹啉-2-酮
Figure 02_image420
 6-(第三丁基)-10-氯-3-碘-9-(3-甲氧丙氧基)-6,7-二氫-2H-吡啶并并[2,1-a]異喹啉-2-酮
Figure 02_image422
 6-(第三丁基)-10-氯-9-(3-甲氧丙氧基)-3-(嘧啶-2-基)-6,7-二氫-2H-吡啶并并[2,1-a]異喹啉-2-酮
Figure 02_image424
 6-(第三丁基)-10-氯-9-(3-甲氧丙氧基)-3-(吡啶-2-基)-6,7-二氫-2H-吡啶并并[2,1-a]異喹啉-2-酮
Figure 02_image426
 9-乙醯基-6-異丙基-2-甲氧基-3-(3-甲氧丙氧基)-5,6-二氫-10H-吡啶并并[1,2-h][1,7]萘啶-10-酮
Figure 02_image428
 9-(2-羥基丙烷-2-基)-6-異丙基-2-甲氧基-3-(3-甲氧丙氧基)-5,6-二氫-10H-吡啶并并[1,2-h][1,7]萘啶-10-酮
Figure 02_image430
 6-(第三丁基)-10-氯-2-(羥基亞胺基)-9-(3-甲氧丙氧基)-6,7-二氫-2H-吡啶并并[2,1-a]異喹啉-3-甲酸甲酯
Figure 02_image432
 6-(第三丁基)-10-氯-2-(羥基亞胺基)-9-(3-甲氧丙氧基)-6,7-二氫-2H-吡啶并并[2,1-a]異喹啉-3-甲酸
Figure 02_image434
 6-(第三丁基)-2-氯-3-(3-甲氧丙氧基)-5,6-二氫-9H-異噁唑并[3',4':4,5]吡啶并并[2,1-a]異喹啉-9-酮
Figure 02_image436
 6-異丙基-10-甲氧基-9-(3-甲氧丙氧基)-2-(甲基亞胺基)-6,7-二氫-2H-吡啶并并[2,1-a]異喹啉-3-甲酸
Figure 02_image438
 6-異丙基-10-甲氧基-2-(甲氧亞胺基)-9-(3-甲氧丙氧基)-6,7-二氫-2H-吡啶并并[2,1-a]異喹啉-3-甲酸甲酯
Figure 02_image440
 6-異丙基-10-甲氧基-2-(甲氧亞胺基)-9-(3-甲氧丙氧基)-6,7-二氫-2H-吡啶并并[2,1-a]異喹啉-3-甲酸
Figure 02_image442
 (S )-10-亞肼基-6-異丙基-2-甲氧基-3-(3-甲氧丙氧基)-5,10-二氫-6H-吡啶并并[1,2-h][1,7]萘啶-9-卡肼
Figure 02_image444
 (S )-6-異丙基-2-甲氧基-3-(3-甲氧丙氧基)-5,10-二氫吡唑并[3',4':4,5]吡啶并并[1,2-h][1,7]萘啶-9(6H)-酮
Figure 02_image446
 (S )-N'-乙醯基-6-異丙基-2-甲氧基-3-(3-甲氧丙氧基)-10-側氧基-5,10-二氫-6H-吡啶并并[1,2-h][1,7]萘啶-9-卡肼
Figure 02_image448
 6-異丙基-2-甲氧基-3-(3-甲氧丙氧基)-6-甲基-10-側氧基-5,10-二氫-6H-吡啶并并[1,2-h][1,7]萘啶-9-甲酸
Figure 02_image450
 6-異丙基-2-甲氧基-3-(3-甲氧丙氧基)-6-甲基-10-側氧基-5,10-二氫-6H-吡啶并并[1,2-h][1,7]萘啶-9-甲酸(單一鏡像異構物I )
Figure 02_image452
 6-異丙基-2-甲氧基-3-(3-甲氧丙氧基)-6-甲基-10-側氧基-5,10-二氫-6H-吡啶并并[1,2-h][1,7]萘啶-9-甲酸(單一鏡像異構物II )
Figure 02_image453
 6-(第三丁基)-2-甲氧基-3-(3-甲氧丙氧基)-6-甲基-10-側氧基-5,10-二氫-6H-吡啶并并[1,2-h][1,7]萘啶-9-甲酸
Figure 02_image455
 6-(第三丁基)-2-甲氧基-3-(3-甲氧丙氧基)-6-甲基-10-側氧基-5,10-二氫-6H-吡啶并并[1,2-h][1,7]萘啶-9-甲酸(單一鏡像異構物I )
Figure 02_image455
 6-(第三丁基)-2-甲氧基-3-(3-甲氧丙氧基)-6-甲基-10-側氧基-5,10-二氫-6H-吡啶并并[1,2-h][1,7]萘啶-9-甲酸(單一鏡像異構物II )
Figure 02_image457
 6,6-二乙基-2-甲氧基-3-(3-甲氧丙氧基)-10-側氧基-5,10-二氫-6H-吡啶并并[1,2-h][1,7]萘啶-9-甲酸
Figure 02_image459
 (S )-6-異丙基-3-甲氧基-1-甲基-2,10-二側氧基-2,5,6,10-四氫-1H-吡啶并并[1,2-h][1,7]萘啶-9-甲酸
Figure 02_image461
 2,3-二羥基-6-異丙基-10-側氧基-5,10-二氫-6H-吡啶并并[1,2-h][1,7]萘啶-9-甲酸
Figure 02_image463
 6-異丙基-3-(3-甲氧丙氧基)-2,10-二側氧基-2,5,6,10-四氫-1H-吡啶并并[1,2-h][1,7]萘啶-9-甲酸 (單一鏡像異構物I )
Figure 02_image463
 6-異丙基-3-(3-甲氧丙氧基)-2,10-二側氧基-2,5,6,10-四氫-1H-吡啶并并[1,2-h][1,7]萘啶-9-甲酸 (單一鏡像異構物II )
Figure 02_image466
 6,6-二乙基-2-甲氧基-3-(3-甲氧丙氧基)-10-側氧基-5,10-二氫-6H-吡啶并并[1,2-h][1,7]萘啶-9-甲酸乙酯
Figure 02_image468
 6-乙基-6-異丙基-2-甲氧基-3-(3-甲氧丙氧基)-10-側氧基-5,10-二氫-6H-吡啶并并[1,2-h][1,7]萘啶-9-甲酸
Figure 02_image470
 2'-甲氧基-3'-(3-甲氧丙氧基)-10'-側氧基-5',10'-二氫螺[環丁烷-1,6'-吡啶并并[1,2-h][1,7]萘啶]-9'-甲酸
免疫刺激劑
術語「免疫刺激劑」包括能夠調節免疫反應(例如，刺激免疫反應(例如佐劑))之化合物。術語免疫刺激劑包括聚肌苷酸:聚胞苷酸(聚I:C)及干擾素。
術語免疫刺激劑包括IFN基因(STING)及白介素之刺激物之促效劑。該術語亦包括HBsAg釋放抑制劑、TLR-7促效劑(GS-9620、RG-7795)、T細胞刺激劑(GS-4774)、RIG-1抑制劑(SB-9200)及SMAC模擬物(Birinapant)。術語免疫刺激劑亦包括抗PD-1抗體及其片段。 siRNA 偶聯物
適用於實踐本文所提供之方法的偶聯物描述於以下專利文獻中：美國專利第8,828,956號；WO 2016/077321；WO 2017/177326；及WO 2018/191278。以上專利文獻各自特定地以引用之方式全部併入。
在某些實施例中，偶聯物之siRNA選自以下siRNA序列。應理解，對siRNA編號及SEQ ID NO之以下提及係關於對siRNA偶聯物分子(例如GalNAc-siRNA偶聯物)之提及來定義。 化學上經修飾之HBV siRNA雙鏈體
siRNA 編號 有義股SEQ ID NO 有義股 5’ – 3’ 反義股SEQ ID NO 反義股 5’-3’
1 SEQ ID NO:1 csgsugugC aCUU cgcuucaccu SEQ ID NO:2 asG sgugA aGC gaagU gC acacgsgsuUU
              
2 SEQ ID NO:3 usgsC aCUU cgcuucaccu SEQ ID NO:4 asG sgugA aGC gaagU gC acascsgU
3 SEQ ID NO:5 usgscaCUU cgcuucaccu SEQ ID NO:6 asG sgugaagcgaagU gC acascsgU
4 SEQ ID NO:7 usgscaCUUC gcuucaccu SEQ ID NO:8 asG sgugA agcgaagU gC acascsgU
              
5 SEQ ID NO:9 C scsG uG uG cACU ucG cuuC acc SEQ ID NO:10 gsG sU gA aG cgA aguG cA cA cG gsusc
6 SEQ ID NO:11 cscsguguG cACU ucgcuucacc SEQ ID NO:12 gsG sugaA gCG aaguG cA cacggsusc
7 SEQ ID NO:13 cscsguG uG cA cU ucgcuucacc SEQ ID NO:14 gsG sugaA gCG aaguG cA cacggsusc
8 SEQ ID NO:15 cscsguguG cACU ucgcuuC acc SEQ ID NO:16 gsG sugaA gC gaaguG cA cacG gsusc
9 SEQ ID NO:17 cscsgugugcACU ucgcuucacc SEQ ID NO:18 gsG sugaagcgaaguG cA cacggsusc
10 SEQ ID NO:19 cscsguguG cacuucgcuucacc SEQ ID NO:20 gsgsugaA gCG aagugcacacggsusc
              
11 SEQ ID NO:21 C scsG uG uG cACU ucG cuuC acc SEQ ID NO:22 gsG sU gA aG cgA aguG cA cA cG gsuscUU
12 SEQ ID NO:23 cscsguguG cACU ucgcuucacc SEQ ID NO:24 gsG sugaA gCG aaguG cA cacggsuscUU
13 SEQ ID NO:25 cscsguG uG cA cU ucgcuucacc SEQ ID NO:26 gsG sugaA gCG aaguG cA cacggsuscUU
14 SEQ ID NO:27 cscsguguG cACU ucgcuuC acc SEQ ID NO:28 gsG sugaA gC gaaguG cA cacG gsuscUU
              
15 SEQ ID NO:29 G susG cACU ucG cuuC acc SEQ ID NO:30 gsG sU gA aG cgA aguG cA cA csG sgU
              
16 SEQ ID NO:31 G susG cACU ucG cuuC acc SEQ ID NO:32 gsG sU gA aG cgA aguG cA cA csG sg
17 SEQ ID NO:33 G susG cACU ucG cuuC acc SEQ ID NO:34 gsG sU gA aG cgA aguG cA csA scsG sg
              
18 SEQ ID NO:35 C scsG uG uG cACU ucG cuuC aca SEQ ID NO:36 usG sU gA aG cgA aguG cA cA cG gsusc
              
19 SEQ ID NO:37 C scsG uG uG cACU ucG cuuC aca SEQ ID NO:38 usG sU gA aG cgA aguG cA cA cG gsuscUU
20 SEQ ID NO:39 cscsguguG cACU ucgcuucaca SEQ ID NO:40 usG sugaA gCG aaguG cA cacggsuscUU
21 SEQ ID NO:41 cscsguG uG cA cU ucgcuucaca SEQ ID NO:42 usG sugaA gCG aaguG cA cacggsuscUU
22 SEQ ID NO:43 cscsguguG cACU ucgcuuC aca SEQ ID NO:44 usG sugaA gC gaaguG cA cacG gsuscUU
23 SEQ ID NO:45 cscsgugugcACU ucgcuucaca SEQ ID NO:46 usG sugaagcgaaguG cA cacggsuscUU
              
24 SEQ ID NO:47 gsusG cACU ucgcuucaca SEQ ID NO:48 usG sugaA gCG aaguG cA cacsgsgU
25 SEQ ID NO:49 gsusgcACU ucgcuucaca SEQ ID NO:50 usG sugaagcgaaguG cA cacsgsgU
26 SEQ ID NO:51 gsusG caCU ucgcuucaca SEQ ID NO:52 usG sugaagcgaaguG cA cacsgsgU
              
27 SEQ ID NO:53 G susG cACU ucG cuuC aca SEQ ID NO:54 usG sU gA aG cgA aguG cA cA csG sg
              
28 SEQ ID NO:55 uscsgcuuC aCCU cugcacgucg SEQ ID NO:56 csG sacgU gCA gaggU gA agcgasasgUU
              
29 SEQ ID NO:57 uscsgcuuC aCCU cugcacguca SEQ ID NO:58 usG sacgU gCA gaggU gA agcgasasgUU
30 SEQ ID NO:59 uscsgcU uC aC cU cugcacguca SEQ ID NO:60 usG sacgU gCA gaggU gA agcgasasgUU
              
31 SEQ ID NO:61 ususC aCCU cugcacguca SEQ ID NO:62 usG sacgU gCA gaggU gA agcsgsaU
32 SEQ ID NO:63 ususcaCCU cugcacguca SEQ ID NO:64 usG sacgugcagaggU gA agcsgsaU
33 SEQ ID NO:65 ususC aCCU cugcacguca SEQ ID NO:66 usG sacgU gcagaggU gA agcsgsaU
              
34 SEQ ID NO:67 ususuaC uA gUGC caU uuguuca SEQ ID NO:68 usG sA aC aA auG gcaC uA gU aA ascsu
              
35 SEQ ID NO:69 ususuaC uA gUGC caU uuguuca SEQ ID NO:70 usG sA aC aA auG gcaC uA gU aA ascsuUU
36 SEQ ID NO:71 ususuacuA gUGC cauuuguuca SEQ ID NO:72 usG saacA aAU ggcaC uA guaaascsuUU
37 SEQ ID NO:73 ususuaC uA gU gC cauuuguuca SEQ ID NO:74 usG saacA aAU ggcaC uA guaaascsuUU
2’-O-甲基核苷酸=小寫體；2’-氟核苷酸=大寫體； 硫代磷酸酯連結子= s；未經修飾=大寫體
在某些實施例中，偶聯物為下式之偶聯物：
Figure 02_image472
其中以下定義適用： R1 為靶向配位基； L1 不存在或為連結基團； L2 不存在或為連結基團； R2 為核酸； 環A不存在、為3-20員環烷基、5-20員芳基、5-20員雜芳基或3-20員雜環烷基； 各RA 獨立地選自由下列各基組成之群：氫、羥基、CN、F、Cl、Br、I、-C1-2 烷基-ORB 、C1-10 烷基C2-10 烯基及C2-10 炔基；其中該C1-10 烷基C2-10 烯基及C2-10 炔基視情況經一或多個獨立地選自鹵基、羥基及C1-3 烷氧基之基團取代； RB 為氫或保護基；並且 n為0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10； 或其鹽。
在某些實施例中， R1 為靶向配位基； L1 不存在或為連結基團； L2 不存在或為連結基團； R2 為核酸； 環A不存在、為3-20員環烷基、5-20員芳基、5-20員雜芳基或3-20員雜環烷基； 各RA 獨立地選自由下列各基組成之群：氫、羥基、CN、F、Cl、Br、I、-C1-2 烷基-ORB 及C1-8 烷基，該C1-8 烷基視情況經一或多個獨立地選自鹵基、羥基及C1-3 烷氧基之基團取代； RB 為氫或保護基；並且 n為0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。
在某些實施例中，偶聯物為下式之偶聯物：
Figure 02_image474
其中： B為–N-或-CH-； L2 為視情況經羥基或鹵基取代之C1-4 伸烷基-O-；並且 n為0、1、2、3、4、5、6或7。
在某些實施例中，偶聯物選自由下列組成之群：
Figure 02_image476
其中Q為–L1 -R1 ；並且 R’為C1-9 烷基、C2-9 烯基或C2-9 炔基；其中該C1-9 烷基、C2-9 烯基或C2-9 炔基視情況經鹵基或羥基取代。
在某些實施例中，偶聯物選自由下列組成之群：
Figure 02_image478
Figure 02_image480
Figure 02_image482
Figure 02_image484
Figure 02_image486
及
Figure 02_image488
。
在某些實施例中，環A選自由以下組成之群：
Figure 02_image490
Figure 02_image492
Figure 02_image494
Figure 02_image496
其中： 各R’獨立地為C1-9 烷基、C2-9 烯基或C2-9 炔基；其中該C1-9 烷基、C2-9 烯基或C2-9 炔基視情況經鹵基或羥基取代； 用*標記之原子價連接至L1 或若L1 不存在，則連接至R1 ；並且 用**標記之原子價連接至L2 或若L2 不存在，則連接至R2 。
在某些實施例中，靶向配位基R1 包含2-4個醣。
在某些實施例中，R1 具有下式：
Figure 02_image497
其中： B1 為包含約1至約20個原子之三價基團並且共價地鍵結至L1 、T1 及T2 。 B2 為包含約1至約20個原子之三價基團並且共價地鍵結至T1 、T3 及T4 ； B3 為包含約1至約20個原子之三價基團並且共價地鍵結至T2 、T5 及T6 ； T1 不存在或為連結基團； T2 不存在或為連結基團； T3 不存在或為連結基團； T4 不存在或為連結基團； T5 不存在或為連結基團；並且 T6 不存在或為連結基團。
在某些實施例中，各醣獨立地選自：
Figure 02_image498
其中： X為NR3 ，且Y係選自-(C=O)R4 、-SO2 R5 及-(C=O)NR6 R7 ；或X為-(C=O)-且Y為NR8 R9 ； R3 為氫或(C1 -C4 )烷基； R4 、R5 、R6 、R7 、R8 及R9 各自獨立地選自由下列各基組成之群：氫、(C1 -C8 )烷基、(C1 -C8 )鹵烷基、(C1 -C8 )烷氧基及(C3 -C6 )環烷基，該等除氫外之基團視情況經一或多個獨立地選自由下列各基組成之群的基團取代：鹵基、(C1 -C4 )烷基、(C1 -C4 )鹵烷基、(C1 -C4 )烷氧基及(C1 -C4 )鹵烷氧基； R10 為-OH、-NR8 R9 或–F；並且 R11 為-OH、-NR8 R9 、-F或5員雜環，該5員雜環視情況經一或多個獨立地選自由下列各基組成之群的基團取代：鹵基、羥基、羧基、胺基、(C1 -C4 )烷基、(C1 -C4 )鹵烷基、(C1 -C4 )烷氧基及(C1 -C4 )鹵烷氧基。
在某些實施例中，各醣獨立地選自由下列組成之群：
Figure 02_image500
Figure 02_image502
。
在某些實施例中，各醣獨立地為：
Figure 02_image504
。
在某些實施例中，T3 、T4 、T5 及T6 各自獨立地選自由以下組成之群：
Figure 02_image506
其中： n = 1、2、3。 B1 為CH； B2 選自由以下組成之群：
Figure 02_image508
；並且 B3 選自由以下組成之群：
Figure 02_image510
。
在某些實施例中，核酸為寡核苷酸，且偶聯物為
Figure 02_image512
Figure 02_image514
。
在某些實施例中，偶聯物為下式之偶聯物：
Figure 02_image472
其中以下定義適用： R1 為靶向配位基； L1 不存在或為連結基團； L2 不存在或為連結基團； R2 為核酸； 環A不存在、為3-20員環烷基、5-20員芳基、5-20員雜芳基或3-20員雜環烷基； 各RA 獨立地選自由下列各基組成之群：氫、羥基、CN、F、Cl、Br、I、-C1-2 烷基-ORB 、C1-10 烷基C2-10 烯基及C2-10 炔基；其中該C1-10 烷基C2-10 烯基及C2-10 炔基視情況經一或多個獨立地選自鹵基、羥基及C1-3 烷氧基之基團取代； RB 為氫或保護基；並且 n為0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10； 或其鹽。
在某些實施例中， R1 為靶向配位基； L1 不存在或為連結基團； L2 不存在或為連結基團； R2 為核酸； 環A不存在、為3-20員環烷基、5-20員芳基、5-20員雜芳基或3-20員雜環烷基； 各RA 獨立地選自由下列各基組成之群：氫、羥基、CN、F、Cl、Br、I、-C1-2 烷基-ORB 及C1-8 烷基，該C1-8 烷基視情況經一或多個獨立地選自鹵基、羥基及C1-3 烷氧基之基團取代； RB 為氫或保護基；並且 n為0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。
在某些實施例中，R1 為–C(H)(3-p) (L3 -醣)p ， 其中各L3 獨立地為連結基團； p為1、2或3；並且 醣為單醣或雙醣。
在某些實施例中，醣為：
Figure 02_image498
其中： X為NR3 ，且Y係選自-(C=O)R4 、-SO2 R5 及-(C=O)NR6 R7 ；或X為-(C=O)-且Y為NR8 R9 ； R3 為氫或(C1 -C4 )烷基； R4 、R5 、R6 、R7 、R8 及R9 各自獨立地選自由下列各基組成之群：氫、(C1 -C8 )烷基、(C1 -C8 )鹵烷基、(C1 -C8 )烷氧基及(C3 -C6 )環烷基，該等除氫外之基團視情況經一或多個獨立地選自由下列各基組成之群的基團取代：鹵基、(C1 -C4 )烷基、(C1 -C4 )鹵烷基、(C1 -C4 )烷氧基及(C1 -C4 )鹵烷氧基； R10 為-OH、-NR8 R9 或–F；並且 R11 為-OH、-NR8 R9 、-F或5員雜環，該5員雜環視情況經一或多個獨立地選自由下列各基組成之群的基團取代：鹵基、羥基、羧基、胺基、(C1 -C4 )烷基、(C1 -C4 )鹵烷基、(C1 -C4 )烷氧基及(C1 -C4 )鹵烷氧基。
在某些實施例中，醣選自由下列組成之群：
Figure 02_image500
Figure 02_image517
。
在某些實施例中，醣為：
Figure 02_image519
N -乙醯半乳胺糖 (GalNAc)              GalPro。
在某些實施例中，各L3 獨立地為具有0至50個碳原子之二價、分支或未分支、飽和或不飽和烴鏈，其中烴鏈中之一或多個(例如1、2、3或4)碳原子視情況經–O-、-NRX -、-NRX -C(=O)-、-C(=O)-NRX -或–S-置換，且其中RX 為氫或(C1 -C6 )烷基，且其中該烴鏈視情況經一或多個(例如1、2、3或4個)選自下列各基之取代基取代：(C1 -C6 )烷氧基、(C3 -C6 )環烷基、(C1 -C6 )烷醯基、(C1 -C6 )烷醯氧基、(C1 -C6 )烷氧羰基、(C1 -C6 )烷硫基、疊氮基、氰基、硝基、鹵基、羥基、側氧基(=O)、羧基、芳基、芳氧基、雜芳基及雜芳氧基。
在某些實施例中，各L3 獨立地為具有1至20個碳原子之二價、分支或未分支、飽和或不飽和烴鏈，其中烴鏈中之一或多個(例如1、2、3或4)碳原子視情況經–O-、-NRX -、-NRX -C(=O)-、-C(=O)-NRX -或–S-置換，且其中RX 為氫或(C1 -C6 )烷基，且其中該烴鏈視情況經一或多個(例如1、2、3或4個)選自下列各基之取代基取代：(C1 -C6 )烷氧基、(C3 -C6 )環烷基、(C1 -C6 )烷醯基、(C1 -C6 )烷醯氧基、(C1 -C6 )烷氧羰基、(C1 -C6 )烷硫基、疊氮基、氰基、硝基、鹵基、羥基、側氧基(=O)、羧基、芳基、芳氧基、雜芳基及雜芳氧基。
在某些實施例中，L3 為：
Figure 02_image521
。
在某些實施例中，R1 為：
Figure 02_image523
。
在某些實施例中，R1 為：
Figure 02_image525
其中： G為–NH或–O-； RC 為氫、(C1 -C8 )烷基、(C1 -C8 )鹵烷基、(C1 -C6 )烷氧基、(C1 -C6 )烷醯基、(C3 -C20 )環烷基、(C3 -C20 )雜環、芳基、雜芳基、單醣、雙醣或三醣；且其中該環烷基、雜環、芳基、雜芳基及醣視情況經一或多個獨立地選自由下列各基組成之群的基團取代：鹵基、羧基、羥基、胺基、(C1 -C4 )烷基、(C1 -C4 )鹵烷基、(C1 -C4 )烷氧基及(C1 -C4 )鹵烷氧基。
在某些實施例中，RC 為：
Figure 02_image527
。
在某些實施例中，R1 為：
Figure 02_image529
。
在某些實施例中，RC 為：
Figure 02_image531
。
在某些實施例中，G為–NH-。
在某些實施例中，R1 為：
Figure 02_image533
。
在某些實施例中，R1 為：
Figure 02_image535
其中各RD 獨立地選自由下列各基組成之群：氫、(C1 -C6 )烷基、(C9 -C20 )烷基矽基、(RW )3 Si-、(C2 -C6 )烯基、四氫哌喃基、(C1 -C6 )烷醯基、苯甲醯基、芳基(C1 -C3 )烷基、TMTr(三甲氧基三苯甲基)、DMTr(二甲氧基三苯甲基)、MMTr(單甲氧基三苯甲基)及Tr(三苯甲基)；並且 各RW 獨立地選自由(C1 -C4 )烷基及芳基組成之群。
在某些實施例中，L1 及L2 獨立地為具有1至50個碳原子之二價、分支或未分支、飽和或不飽和烴鏈，其中烴鏈中之一或多個(例如1、2、3或4)碳原子視情況經–O-、-NRX -、-NRX -C(=O)-、-C(=O)-NRX -或–S-置換，且其中RX 為氫或(C1 -C6 )烷基，且其中該烴鏈視情況經一或多個(例如1、2、3或4個)選自下列各基之取代基取代：(C1 -C6 )烷氧基、(C3 -C6 )環烷基、(C1 -C6 )烷醯基、(C1 -C6 )烷醯氧基、(C1 -C6 )烷氧羰基、(C1 -C6 )烷硫基、疊氮基、氰基、硝基、鹵基、羥基、側氧基(=O)、羧基、芳基、芳氧基、雜芳基及雜芳氧基。
在某些實施例中，L1 及L2 獨立地為具有1至20個碳原子之二價、分支或未分支、飽和或不飽和烴鏈，其中烴鏈中之一或多個(例如1、2、3或4)碳原子視情況經–O-、-NRX -、-NRX -C(=O)-、-C(=O)-NRX -或–S-置換，且其中RX 為氫或(C1 -C6 )烷基，且其中該烴鏈視情況經一或多個(例如1、2、3或4個)選自下列各基之取代基取代：(C1 -C6 )烷氧基、(C3 -C6 )環烷基、(C1 -C6 )烷醯基、(C1 -C6 )烷醯氧基、(C1 -C6 )烷氧羰基、(C1 -C6 )烷硫基、疊氮基、氰基、硝基、鹵基、羥基、側氧基(=O)、羧基、芳基、芳氧基、雜芳基及雜芳氧基。
在某些實施例中，L1 及L2 獨立地為具有1至14個碳原子之二價、分支或未分支、飽和或不飽和烴鏈，其中烴鏈中之一或多個(例如1、2、3或4個)碳原子視情況經–O-、-NRX -、-NRX -C(=O)-、-C(=O)-NRX -或–S-置換，且其中RX 為氫或(C1 -C6 )烷基，且其中該烴鏈視情況經一或多個(例如1、2、3或4個)選自下列各基之取代基取代：(C1 -C6 )烷氧基、(C3 -C6 )環烷基、(C1 -C6 )烷醯基、(C1 -C6 )烷醯氧基、(C1 -C6 )烷氧羰基、(C1 -C6 )烷硫基、疊氮基、氰基、硝基、鹵基、羥基、側氧基(=O)、羧基、芳基、芳氧基、雜芳基及雜芳氧基。
在某些實施例中，L1 經由-NH-、-O-、-S-、-(C=O)-、-(C=O)-NH-、-NH-(C=O)-、-(C=O)-O-、-NH-(C=O)-NH-或–NH-(SO2 )-連接至R1 。
在某些實施例中，L2 經由-O-連接至R2 。
在某些實施例中，L1 選自由下列各基組成之群：
Figure 02_image537
。
在某些實施例中，L2 為–CH2 -O-或–CH2 -CH2 -O-。
在某些實施例中，偶聯物為下式之偶聯物：
Figure 02_image539
其中：各D獨立地選自由
Figure 02_image541
及–N=組成之群。
在某些實施例中，偶聯物選自由下列組成之群：
Figure 02_image543
Figure 02_image545
Figure 02_image547
Figure 02_image549
其中： Q1 為氫且Q2 為R2 ；或Q1 為R2 且Q2 為氫；並且 Z為–L1 -R1 。
在某些實施例中，偶聯物為下式之偶聯物：
Figure 02_image551
其中：各D獨立地選自由
Figure 02_image553
及–N=組成之群；並且 各m獨立地為1或2。
在某些實施例中，偶聯物選自由下列組成之群：
Figure 02_image554
其中： Q1 為氫且Q2 為R2 ；或Q1 為R2 且Q2 為氫；並且 Z為–L1 -R1 。
在某些實施例中，偶聯物為下式之偶聯物：
Figure 02_image556
其中： E為–O-或-CH2 -； n選自由0、1、2、3及4組成之群；並且 n1及n2各自獨立地選自由0、1、2及3組成之群。
在某些實施例中，偶聯物為選自由下列組成之群的偶聯物：
Figure 02_image558
其中：Z為–L1 -R1 。
在某些實施例中，-A-L2 -R2 部分為：
Figure 02_image560
其中： Q1 為氫且Q2 為R2 ；或Q1 為R2 且Q2 為氫；並且 各q獨立地為0、1、2、3、4或5。
在某些實施例中，R2 為寡核苷酸。
在某些實施例中，R2 為siRNA。
在某些實施例中，偶聯物選自由下列組成之群：
Figure 02_image562
Figure 02_image564
Figure 02_image566
Figure 02_image568
。
在某些實施例中，R1 選自由下列各基組成之群：
Figure 02_image570
Figure 02_image572
其中： RS 為
Figure 02_image574
； n為2、3或4；並且 x為1或2。
在某些實施例中，L1 選自由下列各基組成之群：
Figure 02_image576
。
在某些實施例中，A不存在、為苯基、吡咯啶基或環戊基。
在某些實施例中，L2 為視情況經羥基取代之C1-4 伸烷基-O-。
在某些實施例中，L2 為–CH2 O-、-CH2 CH2 O-或-CH(OH)CH2 O-。
在某些實施例中，各RA 獨立地為羥基或視情況經羥基取代之C1-8 烷基。
在某些實施例中，各RA 獨立地選自由羥基、甲基及–CH2 OH組成之群。
在某些實施例中，偶聯物為下式之偶聯物：
Figure 02_image474
其中： B為–N-或-CH-； L2 為視情況經羥基或鹵基取代之C1-4 伸烷基-O-；並且 n為0、1、2、3、4、5、6或7。
在某些實施例中，偶聯物選自由下列組成之群：
Figure 02_image578
； 其中Q為–L1 -R1 ；並且 R’為C1-9 烷基、C2-9 烯基或C2-9 炔基；其中該C1-9 烷基、C2-9 烯基或C2-9 炔基視情況經鹵基或羥基取代。
在某些實施例中，偶聯物選自由下列組成之群：
Figure 02_image580
Figure 02_image582
Figure 02_image584
； 其中Q為–L1 -R1 。
在某些實施例中，偶聯物選自由下列組成之群：
Figure 02_image586
Figure 02_image588
Figure 02_image590
Figure 02_image592
及
Figure 02_image594
。
在某些實施例中，偶聯物為下式之偶聯物：
Figure 02_image596
其中以下定義適用： R1d 係選自：
Figure 02_image598
及
Figure 02_image600
Xd 為C2 -10 伸烷基； nd 為0或1； R2d 為核酸；並且 R3d 為H或保護基。
在某些實施例中，R1d 為：
Figure 02_image598
。
在某些實施例中，R1d 為：
Figure 02_image600
。
在某些實施例中，Xd 為C8 伸烷基。
在某些實施例中，nd 為0。
在某些實施例中，R2d 為siRNA。
在某些實施例中，R3d 為H。
在某些實施例中，偶聯物為下式之偶聯物：
Figure 02_image604
其中以下定義適用： R1d 係選自：
Figure 02_image598
及
Figure 02_image600
Xd 為C2 -8 伸烷基； nd 為0或1； Pg1 為H或合適的保護基；並且 R3d 為H或保護基。
在某些實施例中，Pg1 為TMTr(三甲氧基三苯甲基)、DMTr(二甲氧基三苯甲基)、MMTr(單甲氧基三苯甲基)或Tr(三苯甲基)。
在某些實施例中，偶聯物選自由下列組成之群：
Figure 02_image608
Figure 02_image610
Figure 02_image612
。
在某些實施例中，偶聯物為下式之偶聯物：
Figure 02_image472
其中以下定義適用： R1 為H或合成活化基團； L1 不存在或為連結基團； L2 不存在或為連結基團； R2 為核酸； 環A不存在、為3-20員環烷基、5-20員芳基、5-20員雜芳基或3-20員雜環烷基； 各RA 獨立地選自由下列各基組成之群：氫、羥基、CN、F、Cl、Br、I、-C1-2 烷基-ORB 、C1-10 烷基C2-10 烯基及C2-10 炔基；其中該C1-10 烷基C2-10 烯基及C2-10 炔基視情況經一或多個獨立地選自鹵基、羥基及C1-3 烷氧基之基團取代； RB 為氫或保護基；並且 n為0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。
在某些實施例中，偶聯物為下式之偶聯物：
Figure 02_image472
(I) 其中以下定義適用： R1 為靶向配位基； L1 不存在或為連結基團； L2 不存在或為連結基團； R2 為H或合成活化基團； 環A不存在、為3-20員環烷基、5-20員芳基、5-20員雜芳基或3-20員雜環烷基； 各RA 獨立地選自由下列各基組成之群：氫、羥基、CN、F、Cl、Br、I、-C1-2 烷基-ORB 、C1-10 烷基C2-10 烯基及C2-10 炔基；其中該C1-10 烷基C2-10 烯基及C2-10 炔基視情況經一或多個獨立地選自鹵基、羥基及C1-3 烷氧基之基團取代； RB 為氫或保護基；並且 n為0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。
在某些實施例中，偶聯物為下式之偶聯物：
Figure 02_image474
其中： B為–N-或-CH-； L2 為視情況經羥基或鹵基取代之C1-4 伸烷基-O-；並且 n為0、1、2、3、4、5、6或7。
在某些實施例中，偶聯物選自由下列組成之群：
Figure 02_image614
； 其中： Q為–L1 -R1 ；並且 R’為C1-9 烷基、C2-9 烯基或C2-9 炔基；其中該C1-9 烷基、C2-9 烯基或C2-9 炔基視情況經鹵基或羥基取代。
在某些實施例中，偶聯物選自由下列組成之群：
Figure 02_image616
Figure 02_image617
Figure 02_image619
； 其中：Q為–L1 -R1 。
在某些實施例中，偶聯物為下式之偶聯物：
Figure 02_image474
其中以下定義適用： B為–N-或-CH-； L1 不存在或為連結基團； L2 為視情況經羥基或鹵基取代之C1-4 伸烷基-O-； n為0、1、2、3、4、5、6或7； R1 為H或合成活化基團；並且 R2 為H或合成活化基團。
在某些實施例中，偶聯物選自由下列組成之群：
Figure 02_image621
Figure 02_image623
； 其中Q為–L1 -R1 ； L1 不存在或為連結基團； R’為C1-9 烷基、C2-9 烯基或C2-9 炔基；其中該C1-9 烷基、C2-9 烯基或C2-9 炔基視情況經鹵基或羥基取代； R1 為H或合成活化基團；並且 R2 為H或合成活化基團。
在某些實施例中，偶聯物選自由下列組成之群：
Figure 02_image625
Figure 02_image627
Figure 02_image629
其中： Q為–L1 -R1 ； L1 不存在或為連結基團； R1 為H或合成活化基團；並且 R2 為H或合成活化基團。
在某些實施例中，R1 為H或可衍生自DCC、HOBt、EDC、BOP、PyBOP或HBTU之合成活化基團。
在某些實施例中，R2 為H、乙酸鹽、三氟甲磺酸鹽、甲磺酸鹽或琥珀酸鹽。
在某些實施例中，R1 為可衍生自DCC、HOBt、EDC、BOP、PyBOP或HBTU之合成活化基團。
在某些實施例中，R2 為乙酸鹽、三氟甲磺酸鹽、甲磺酸鹽或琥珀酸鹽。
在某些實施例中，L1 為具有5至20個碳原子之二價、分支或未分支、飽和或不飽和烴鏈，其中烴鏈中之一或多個(例如1、2、3或4個)碳原子視情況經–O-、-NH-、-NH-C(=O)-、-C(=O)-NH-或–S-置換。
在某些實施例中，偶聯物為下式之偶聯物：
Figure 02_image631
其中以下定義適用： R1 為靶向配位基； L1 不存在或為連結基團； L2 不存在或為連結基團； R2 為核酸； B為二價的且選自由下列各基組成之群：
Figure 02_image490
Figure 02_image492
Figure 02_image494
Figure 02_image634
其中： 各R’獨立地為C1-9 烷基、C2-9 烯基或C2-9 炔基；其中該C1-9 烷基、C2-9 烯基或C2-9 炔基視情況經鹵基或羥基取代； 用*標記之原子價連接至L1 或若L1 不存在，則連接至R1 ；並且 用**標記之原子價連接至L2 或若L2 不存在，則連接至R2 ； 或其鹽。
在某些實施例中，靶向配位基R1 包含2-8個醣。
在某些實施例中，靶向配位基R1 包含2-4個醣。
在某些實施例中，靶向配位基R1 包含3-8個醣。
在某些實施例中，靶向配位基R1 包含3-6個醣。
在某些實施例中，靶向配位基R1 包含3-4個醣。
在某些實施例中，靶向配位基R1 包含3個醣。.
在某些實施例中，靶向配位基R1 包含4個醣。
在某些實施例中，並且因為其可適用於偶聯物定義中之任一者，所以靶向部分R1 具有下式：
Figure 02_image636
其中： B1 為包含約1至約20個原子之三價基團並且共價地鍵結至L1 、T1 及T2 。 B2 為包含約1至約20個原子之三價基團並且共價地鍵結至T1 、T3 及T4 ； B3 為包含約1至約20個原子之三價基團並且共價地鍵結至T2 、T5 及T6 ； T1 不存在或為連結基團； T2 不存在或為連結基團； T3 不存在或為連結基團； T4 不存在或為連結基團； T5 不存在或為連結基團；並且 T6 不存在或為連結基團。
在某些實施例中，各醣獨立地選自：
Figure 02_image498
其中： X為NR3 ，且Y係選自-(C=O)R4 、-SO2 R5 及-(C=O)NR6 R7 ；或X為-(C=O)-且Y為NR8 R9 ； R3 為氫或(C1 -C4 )烷基； R4 、R5 、R6 、R7 、R8 及R9 各自獨立地選自由下列各基組成之群：氫、(C1 -C8 )烷基、(C1 -C8 )鹵烷基、(C1 -C8 )烷氧基及(C3 -C6 )環烷基，該等除氫外之基團視情況經一或多個獨立地選自由下列各基組成之群的基團取代：鹵基、(C1 -C4 )烷基、(C1 -C4 )鹵烷基、(C1 -C4 )烷氧基及(C1 -C4 )鹵烷氧基； R10 為-OH、-NR8 R9 或–F；並且 R11 為-OH、-NR8 R9 、-F或5員雜環，該5員雜環視情況經一或多個獨立地選自由下列各基組成之群的基團取代：鹵基、羥基、羧基、胺基、(C1 -C4 )烷基、(C1 -C4 )鹵烷基、(C1 -C4 )烷氧基及(C1 -C4 )鹵烷氧基。
在某些實施例中，各醣獨立地選自由下列組成之群：
Figure 02_image500
Figure 02_image638
。
在某些實施例中，各醣獨立地為：
Figure 02_image640
。
在某些實施例中，T1 與T2 中之一者不存在。
在某些實施例中，T1 與T2 皆不存在。
在某些實施例中，T1 、T2 、T3 、T4 、T5 及T6 各自獨立地不存在或為具有1至50個碳原子之分支或未分支、飽和或不飽和烴鏈，其中烴鏈中之一或多個(例如1、2、3或4)碳原子視情況經–O-、-NRX -、-NRX -C(=O)-、-C(=O)-NRX -或–S-置換，且其中RX 為氫或(C1-C6)烷基，且其中該烴鏈視情況經一或多個(例如1、2、3或4個)選自下列各基之取代基取代：(C1-C6)烷氧基、(C3-C6)環烷基、(C1-C6)烷醯基、(C1-C6)烷醯氧基、(C1-C6)烷氧羰基、(C1-C6)烷硫基、疊氮基、氰基、硝基、鹵基、羥基、側氧基(=O)、羧基、芳基、芳氧基、雜芳基及雜芳氧基。
在某些實施例中，T1 、T2 、T3 、T4 、T5 及T6 各自獨立地不存在或為具有1至20個碳原子之分支或未分支、飽和或不飽和烴鏈，其中烴鏈中之一或多個(例如1、2、3或4)碳原子視情況經–O-、-NRX -、-NRX -C(=O)-、-C(=O)-NRX -或–S-置換，且其中RX 為氫或(C1-C6)烷基，且其中該烴鏈視情況經一或多個(例如1、2、3或4個)選自下列各基之取代基取代：(C1-C6)烷氧基、(C3-C6)環烷基、(C1-C6)烷醯基、(C1-C6)烷醯氧基、(C1-C6)烷氧羰基、(C1-C6)烷硫基、疊氮基、氰基、硝基、鹵基、羥基、側氧基(=O)、羧基、芳基、芳氧基、雜芳基及雜芳氧基。
在某些實施例中，T1 、T2 、T3 、T4 、T5 及T6 各自獨立地不存在或為具有1至50個碳原子之分支或未分支、飽和或不飽和烴鏈，或其鹽，其中烴鏈中之一或多個(例如1、2、3或4個)碳原子視情況經–O-或-NRX -置換，且其中RX 為氫或(C1 -C6 )烷基，且其中該烴鏈視情況經一或多個(例如1、2、3或4個)選自鹵基、羥基及側氧基(=O)之取代基取代。
在某些實施例中，T1 、T2 、T3 、T4 、T5 及T6 各自獨立地不存在或為具有1至20個碳原子之分支或未分支、飽和或不飽和烴鏈，其中烴鏈中之一或多個(例如1、2、3或4個)碳原子視情況經–O-置換且其中該烴鏈視情況經一或多個(例如1、2、3或4個)選自鹵基、羥基及側氧基(=O)之取代基取代。
在某些實施例中，T1 、T2 、T3 、T4 、T5 及T6 各自獨立地不存在或為具有1至20個碳原子之分支或未分支、飽和或不飽和烴鏈，其中烴鏈中之一或多個(例如1、2、3或4個)碳原子視情況經–O-置換且其中該烴鏈視情況經一或多個(例如1、2、3或4個)選自鹵基、羥基及側氧基(=O)之取代基取代。
在某些實施例中，T3 、T4 、T5 及T6 中之至少一者為：
Figure 02_image506
其中： n = 1、2、3。
在某些實施例中，T3 、T4 、T5 及T6 各自獨立地選自由以下組成之群：
Figure 02_image506
其中： n = 1、2、3。
在某些實施例中，T1 與T2 中之至少一者為甘胺酸
在某些實施例中，T1 與T2 各自為甘胺酸。
在某些實施例中，B1 為包含1至15個原子之三價基團並且共價地鍵結至L1 、T1 及T2 。
在某些實施例中，B1 為包含1至10個原子之三價基團並且共價地鍵結至L1 、T1 及T2 。
在某些實施例中，B1 包含(C1 -C6 )烷基
在某些實施例中，B1 包含C3-8 環烷基。
在某些實施例中，B1 包含矽基。
在某些實施例中，B1 包含D-或L-胺基酸。
在某些實施例中，B1 包含醣。
在某些實施例中，B1 包含磷酸酯基。
在某些實施例中，B1 包含膦酸酯基。
在某些實施例中，B1 包含芳基。
在某些實施例中，B1 包含苯環。
在某些實施例中，B1 為苯環。
在某些實施例中，B1 為CH。
在某些實施例中，B1 包含雜芳基。
在某些實施例中，B1 為：
Figure 02_image643
。
在某些實施例中，B2 為包含1至15個原子之三價基團並且共價地鍵結至L1 、T1 及T2 。
在某些實施例中，B2 為包含1至10個原子之三價基團並且共價地鍵結至L1 、T1 及T2 。
在某些實施例中，B2 包含(C1 -C6 )烷基
在某些實施例中，B2 包含C3-8 環烷基。
在某些實施例中，B2 包含矽基。
在某些實施例中，B2 包含D-或L-胺基酸。
在某些實施例中，B2 包含醣。
在某些實施例中，B2 包含磷酸酯基。
在某些實施例中，B2 包含膦酸酯基。
在某些實施例中，B2 包含芳基。
在某些實施例中，B2 包含苯環。
在某些實施例中，B2 為苯環。
在某些實施例中，B2 為CH。
在某些實施例中，B2 包含雜芳基。
在某些實施例中，B2 選自由以下組成之群：
Figure 02_image645
。
在某些實施例中，B3 為包含1至15個原子之三價基團並且共價地鍵結至L1 、T1 及T2 。
在某些實施例中，B3 為包含1至10個原子之三價基團並且共價地鍵結至L1 、T1 及T2 。
在某些實施例中，B3 包含(C1 -C6 )烷基
在某些實施例中，B3 包含C3-8 環烷基。
在某些實施例中，B3 包含矽基。
在某些實施例中，B3 包含D-或L-胺基酸。
在某些實施例中，B3 包含醣。
在某些實施例中，B3 包含磷酸酯基。
在某些實施例中，B3 包含膦酸酯基。
在某些實施例中，B3 包含芳基。
在某些實施例中，B3 包含苯環。
在某些實施例中，B3 為苯環。
在某些實施例中，B3 為CH。
在某些實施例中，B3 包含雜芳基。
在某些實施例中，B3 選自由以下組成之群：
Figure 02_image647
。
在某些實施例中，L1 及L2 獨立地為具有1至50個碳原子之二價、分支或未分支、飽和或不飽和烴鏈，其中烴鏈中之一或多個(例如1、2、3或4)碳原子視情況經–O-、-NRX -、-NRX -C(=O)-、-C(=O)-NRX -或–S-置換，且其中RX 為氫或(C1 -C6 )烷基，且其中該烴鏈視情況經一或多個選自下列各基之取代基取代：(C1-C6)烷氧基、(C3-C6)環烷基、(C1-C6)烷醯基、(C1-C6)烷醯氧基、(C1-C6)烷氧羰基、(C1-C6)烷硫基、疊氮基、氰基、硝基、鹵基、羥基、側氧基(=O)、羧基、芳基、芳氧基、雜芳基及雜芳氧基。
在某些實施例中，L1 選自由下列各基組成之群：
Figure 02_image649
。
在某些實施例中，L1 經由選自由以下組成之群的鍵連接至B1 ：-O-、-S-、-(C=O)-、-(C=O)-NH-、-NH-(C=O)、-(C=O)-O-、-NH-(C=O)-NH-或–NH-(SO2 )-。
在某些實施例中，L1 選自由下列各基組成之群：
Figure 02_image651
。
在某些實施例中，L2 經由-O-連接至R2 。
在某些實施例中，L2 為視情況經羥基取代之C1-4 伸烷基-O-。
在某些實施例中，L2 經由-O-連接至R2 。
在某些實施例中，L2 不存在。
在某些實施例中，偶聯物選自由下列組成之群：
Figure 02_image653
Figure 02_image655
Figure 02_image657
Figure 02_image659
Figure 02_image661
及
Figure 02_image663
。
在某些實施例中，偶聯物為
Figure 02_image665
Figure 02_image667
或其鹽。
在某些實施例中，偶聯物為下式之偶聯物：
Figure 02_image472
其中以下定義適用： R1 為靶向配位基； L1 不存在或為連結基團； L2 不存在或為連結基團； R2 為雙股siRNA分子； 環A不存在、為3-20員環烷基、5-20員芳基、5-20員雜芳基或3-20員雜環烷基； 各RA 獨立地選自由下列各基組成之群：氫、羥基、CN、F、Cl、Br、I、-C1-2 烷基-ORB 、C1-10 烷基C2-10 烯基及C2-10 炔基；其中該C1-10 烷基C2-10 烯基及C2-10 炔基視情況經一或多個獨立地選自鹵基、羥基及C1-3 烷氧基之基團取代； RB 為氫或保護基；並且 n為0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10； 或其鹽。
在某些實施例中， R1 為靶向配位基； L1 不存在或為連結基團； L2 不存在或為連結基團； R2 為雙股siRNA分子； 環A不存在、為3-20員環烷基、5-20員芳基、5-20員雜芳基或3-20員雜環烷基； 各RA 獨立地選自由下列各基組成之群：氫、羥基、CN、F、Cl、Br、I、-C1-2 烷基-ORB 及C1-8 烷基，該C1-8 烷基視情況經一或多個獨立地選自鹵基、羥基及C1-3 烷氧基之基團取代； RB 為氫或保護基；並且 n為0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。
在某些實施例中，R1 為–C(H)(3-p) (L3 -醣)p ， 其中各L3 獨立地為連結基團； p為1、2或3；並且 醣為單醣或雙醣。
在某些實施例中，醣為：
Figure 02_image498
其中： X為NR3 ，且Y係選自-(C=O)R4 、-SO2 R5 及-(C=O)NR6 R7 ；或X為-(C=O)-且Y為NR8 R9 ； R3 為氫或(C1 -C4 )烷基； R4 、R5 、R6 、R7 、R8 及R9 各自獨立地選自由下列各基組成之群：氫、(C1 -C8 )烷基、(C1 -C8 )鹵烷基、(C1 -C8 )烷氧基及(C3 -C6 )環烷基，該等除氫外之基團視情況經一或多個獨立地選自由下列各基組成之群的基團取代：鹵基、(C1 -C4 )烷基、(C1 -C4 )鹵烷基、(C1 -C4 )烷氧基及(C1 -C4 )鹵烷氧基； R10 為-OH、-NR8 R9 或–F；並且 R11 為-OH、-NR8 R9 、-F或5員雜環，該5員雜環視情況經一或多個獨立地選自由下列各基組成之群的基團取代：鹵基、羥基、羧基、胺基、(C1 -C4 )烷基、(C1 -C4 )鹵烷基、(C1 -C4 )烷氧基及(C1 -C4 )鹵烷氧基。
在某些實施例中，醣選自由下列組成之群：
Figure 02_image500
Figure 02_image671
。
在某些實施例中，醣為：
Figure 02_image673
N -乙醯半乳胺糖 (GalNAc)               GalPro。
在某些實施例中，各L3 獨立地為具有0至50個碳原子之二價、分支或未分支、飽和或不飽和烴鏈，其中烴鏈中之一或多個(例如1、2、3或4)碳原子視情況經–O-、-NRX -、-NRX -C(=O)-、-C(=O)-NRX -或–S-置換，且其中RX 為氫或(C1 -C6 )烷基，且其中該烴鏈視情況經一或多個(例如1、2、3或4個)選自下列各基之取代基取代：(C1 -C6 )烷氧基、(C3 -C6 )環烷基、(C1 -C6 )烷醯基、(C1 -C6 )烷醯氧基、(C1 -C6 )烷氧羰基、(C1 -C6 )烷硫基、疊氮基、氰基、硝基、鹵基、羥基、側氧基(=O)、羧基、芳基、芳氧基、雜芳基及雜芳氧基。
在某些實施例中，各L3 獨立地為具有1至20個碳原子之二價、分支或未分支、飽和或不飽和烴鏈，其中烴鏈中之一或多個(例如1、2、3或4)碳原子視情況經–O-、-NRX -、-NRX -C(=O)-、-C(=O)-NRX -或–S-置換，且其中RX 為氫或(C1 -C6 )烷基，且其中該烴鏈視情況經一或多個(例如1、2、3或4個)選自下列各基之取代基取代：(C1 -C6 )烷氧基、(C3 -C6 )環烷基、(C1 -C6 )烷醯基、(C1 -C6 )烷醯氧基、(C1 -C6 )烷氧羰基、(C1 -C6 )烷硫基、疊氮基、氰基、硝基、鹵基、羥基、側氧基(=O)、羧基、芳基、芳氧基、雜芳基及雜芳氧基。
在某些實施例中，L3 為：
Figure 02_image521
。
在某些實施例中，R1 為：
Figure 02_image523
。
在某些實施例中，R1 為：
Figure 02_image525
其中： G為–NH-或–O-； RC 為氫、(C1 -C8 )烷基、(C1 -C8 )鹵烷基、(C1 -C8 )烷氧基、(C1 -C6 )烷醯基、(C3 -C20 )環烷基、(C3 -C20 )雜環、芳基、雜芳基、單醣、雙醣或三醣；且其中該環烷基、雜環、芳基、雜芳基及醣視情況經一或多個獨立地選自由下列各基組成之群的基團取代：鹵基、羧基、羥基、胺基、(C1 -C4 )烷基、(C1 -C4 )鹵烷基、(C1 -C4 )烷氧基及(C1 -C4 )鹵烷氧基。
在某些實施例中，RC 為：
Figure 02_image527
。
在某些實施例中，R1 為：
Figure 02_image529
。
在某些實施例中，RC 為：
Figure 02_image531
。
在某些實施例中，G為–NH-。
在某些實施例中，R1 為：
Figure 02_image533
。
在某些實施例中，R1 為：
Figure 02_image680
其中各RD 獨立地選自由下列各基組成之群：氫、(C1 -C6 )烷基、(C9 -C20 )烷基矽基、(RW )3 Si-、(C2 -C6 )烯基、四氫哌喃基、(C1 -C6 )烷醯基、苯甲醯基、芳基(C1 -C3 )烷基、TMTr(三甲氧基三苯甲基)、DMTr(二甲氧基三苯甲基)、MMTr(單甲氧基三苯甲基)及Tr(三苯甲基)；並且 各RW 獨立地選自由(C1 -C4 )烷基及芳基組成之群。
在某些實施例中，L1 及L2 獨立地為具有1至50個碳原子之二價、分支或未分支、飽和或不飽和烴鏈，其中烴鏈中之一或多個(例如1、2、3或4)碳原子視情況經–O-、-NRX -、-NRX -C(=O)-、-C(=O)-NRX -或–S-置換，且其中RX 為氫或(C1 -C6 )烷基，且其中該烴鏈視情況經一或多個(例如1、2、3或4個)選自下列各基之取代基取代：(C1 -C6 )烷氧基、(C3 -C6 )環烷基、(C1 -C6 )烷醯基、(C1 -C6 )烷醯氧基、(C1 -C6 )烷氧羰基、(C1 -C6 )烷硫基、疊氮基、氰基、硝基、鹵基、羥基、側氧基(=O)、羧基、芳基、芳氧基、雜芳基及雜芳氧基。
在某些實施例中，L1 及L2 獨立地為具有1至20個碳原子之二價、分支或未分支、飽和或不飽和烴鏈，其中烴鏈中之一或多個(例如1、2、3或4)碳原子視情況經–O-、-NRX -、-NRX -C(=O)-、-C(=O)-NRX -或–S-置換，且其中RX 為氫或(C1 -C6 )烷基，且其中該烴鏈視情況經一或多個(例如1、2、3或4個)選自下列各基之取代基取代：(C1 -C6 )烷氧基、(C3 -C6 )環烷基、(C1 -C6 )烷醯基、(C1 -C6 )烷醯氧基、(C1 -C6 )烷氧羰基、(C1 -C6 )烷硫基、疊氮基、氰基、硝基、鹵基、羥基、側氧基(=O)、羧基、芳基、芳氧基、雜芳基及雜芳氧基。
在某些實施例中，L1 及L2 獨立地為具有1至14個碳原子之二價、分支或未分支、飽和或不飽和烴鏈，其中烴鏈中之一或多個(例如1、2、3或4個)碳原子視情況經–O-、-NRX -、-NRX -C(=O)-、-C(=O)-NRX -或–S-置換，且其中RX 為氫或(C1 -C6 )烷基，且其中該烴鏈視情況經一或多個(例如1、2、3或4個)選自下列各基之取代基取代：(C1 -C6 )烷氧基、(C3 -C6 )環烷基、(C1 -C6 )烷醯基、(C1 -C6 )烷醯氧基、(C1 -C6 )烷氧羰基、(C1 -C6 )烷硫基、疊氮基、氰基、硝基、鹵基、羥基、側氧基(=O)、羧基、芳基、芳氧基、雜芳基及雜芳氧基。
在某些實施例中，L1 經由-NH-、-O-、-S-、-(C=O)-、-(C=O)-NH-、-NH-(C=O)-、-(C=O)-O-、-NH-(C=O)-NH-或–NH-(SO2 )-連接至R1 。
在某些實施例中，L2 經由-O-連接至R2 。
在某些實施例中，L1 選自由下列各基組成之群：
Figure 02_image682
。
在某些實施例中，L2 為–CH2 -O-或–CH2 -CH2 -O-。
在某些實施例中，偶聯物為下式之偶聯物：
Figure 02_image539
其中： 各D獨立地選自由
Figure 02_image541
及–N=組成之群。
在某些實施例中，偶聯物為下式之偶聯物：
Figure 02_image543
Figure 02_image545
Figure 02_image547
Figure 02_image687
其中： Q1 為氫且Q2 為R2 ；或Q1 為R2 且Q2 為氫；並且 Z為–L1 -R1 。
在某些實施例中，偶聯物為下式之偶聯物：
Figure 02_image551
其中： 各D獨立地選自由
Figure 02_image553
及–N=組成之群；並且 各m獨立地為1或2。
在某些實施例中，偶聯物選自由下列組成之群：
Figure 02_image689
其中： Q1 為氫且Q2 為R2 ；或Q1 為R2 且Q2 為氫；並且 Z為–L1 -R1 。
在某些實施例中，偶聯物為下式之偶聯物：
Figure 02_image556
其中： E為–O-或-CH2 -； n選自由0、1、2、3及4組成之群；並且 n1及n2各自獨立地選自由0、1、2及3組成之群。
在某些實施例中，偶聯物選自由下列組成之群：
Figure 02_image691
Figure 02_image693
其中：Z為–L1 -R1 。
在某些實施例中，-A-L2 -R2 部分為：
Figure 02_image695
其中： Q1 為氫且Q2 為R2 ；或Q1 為R2 且Q2 為氫；並且 各q獨立地為0、1、2、3、4或5。
在某些實施例中，偶聯物選自由下列組成之群：
Figure 02_image562
Figure 02_image564
Figure 02_image566
Figure 02_image699
。
在某些實施例中，R1 選自由下列各基組成之群：
Figure 02_image701
Figure 02_image703
其中： RS 為
Figure 02_image574
； n為2、3或4；並且 x為1或2。
在某些實施例中，L1 選自由下列各基組成之群：
Figure 02_image706
。
在某些實施例中，A不存在、為苯基、吡咯啶基或環戊基。
在某些實施例中，L2 為視情況經羥基取代之C1-4 伸烷基-O-。
在某些實施例中，L2 為–CH2 O-、-CH2 CH2 O-或-CH(OH)CH2 O-。
在某些實施例中，各RA 獨立地為羥基或視情況經羥基取代之C1-8 烷基。
在某些實施例中，各RA 獨立地選自由羥基、甲基及–CH2 OH組成之群。
在某些實施例中，偶聯物為下式之偶聯物：
Figure 02_image474
其中： B為–N-或-CH-； L2 為視情況經羥基或鹵基取代之C1-4 伸烷基-O-；並且 n為0、1、2、3、4、5、6或7。
在某些實施例中，偶聯物選自由下列組成之群：
Figure 02_image708
； 其中Q為–L1 -R1 ；並且 R’為C1-9 烷基、C2-9 烯基或C2-9 炔基；其中該C1-9 烷基、C2-9 烯基或C2-9 炔基視情況經鹵基或羥基取代。
在某些實施例中，偶聯物選自由下列組成之群：
Figure 02_image580
Figure 02_image582
Figure 02_image711
； 其中Q為–L1 -R1 。
在某些實施例中，偶聯物選自由下列組成之群：
Figure 02_image713
Figure 02_image715
Figure 02_image717
Figure 02_image719
Figure 02_image721
Figure 02_image723
Figure 02_image725
Figure 02_image727
Figure 02_image729
Figure 02_image731
Figure 02_image733
Figure 02_image735
Figure 02_image737
Figure 02_image739
及
Figure 02_image741
及其醫藥學上可接受之鹽，其中R2 為雙股siRNA分子。
在某些實施例中，偶聯物為下式之偶聯物：
Figure 02_image596
其中： R1d 係選自：
Figure 02_image598
及
Figure 02_image600
Xd 為C2 -10 伸烷基； nd 為0或1； R2d 為雙股siRNA分子；並且 R3d 為H或保護基。
在某些實施例中，R1d 為：
Figure 02_image598
。
在某些實施例中，R1d 為：
Figure 02_image600
。
在某些實施例中，Xd 為C8 伸烷基。
在某些實施例中，nd 為0。
在某些實施例中，R3d 為H。
在某些實施例中，偶聯物選自由下列組成之群：
Figure 02_image608
Figure 02_image748
Figure 02_image612
。
在某些實施例中，偶聯物為下式之偶聯物：
Figure 02_image472
其中以下定義適用： R1 為H或合成活化基團； L1 不存在或為連結基團； L2 不存在或為連結基團； R2 為雙股siRNA分子； 環A不存在、為3-20員環烷基、5-20員芳基、5-20員雜芳基或3-20員雜環烷基； 各RA 獨立地選自由下列各基組成之群：氫、羥基、CN、F、Cl、Br、I、-C1-2 烷基-ORB 、C1-10 烷基C2-10 烯基及C2-10 炔基；其中該C1-10 烷基C2-10 烯基及C2-10 炔基視情況經一或多個獨立地選自鹵基、羥基及C1-3 烷氧基之基團取代； RB 為氫或保護基；並且 n為0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10； 或其鹽。
在某些實施例中，偶聯物為下式之偶聯物：
Figure 02_image474
其中： B為–N-或-CH-； L2 為視情況經羥基或鹵基取代之C1-4 伸烷基-O-；並且 n為0、1、2、3、4、5、6或7。
在某些實施例中，偶聯物選自由下列組成之群：
Figure 02_image751
； 其中： Q為–L1 -R1 ；並且 R’為C1-9 烷基、C2-9 烯基或C2-9 炔基；其中該C1-9 烷基、C2-9 烯基或C2-9 炔基視情況經鹵基或羥基取代。
在某些實施例中，偶聯物選自由下列組成之群：
Figure 02_image616
Figure 02_image617
Figure 02_image753
； 其中：Q為–L1 -R1 。
在某些實施例中，R1 為H或可衍生自DCC、HOBt、EDC、BOP、PyBOP或HBTU之合成活化基團。
在某些實施例中，R1 為可衍生自DCC、HOBt、EDC、BOP、PyBOP或HBTU之合成活化基團。
在某些實施例中，L1 為具有5至20個碳原子之二價、分支或未分支、飽和或不飽和烴鏈，其中烴鏈中之一或多個(例如1、2、3或4個)碳原子視情況經–O-、-NH-、-NH-C(=O)-、-C(=O)-NH-或–S-置換。
在某些實施例中，偶聯物為下式之偶聯物：
Figure 02_image755
其中以下定義適用： R1 為靶向配位基； L1 不存在或為連結基團； L2 不存在或為連結基團； R2 為雙股siRNA分子； B為二價的且選自由下列各基組成之群：
Figure 02_image757
Figure 02_image492
Figure 02_image494
Figure 02_image760
其中： 各R’獨立地為C1-9 烷基、C2-9 烯基或C2-9 炔基；其中該C1-9 烷基、C2-9 烯基或C2-9 炔基視情況經鹵基或羥基取代； 用*標記之原子價連接至L1 或若L1 不存在，則連接至R1 ；並且 用**標記之原子價連接至L2 或若L2 不存在，則連接至R2 ； 或其鹽。
在某些實施例中，靶向配位基R1 包含2-8個醣。
在某些實施例中，靶向配位基R1 包含2-4個醣。
在某些實施例中，靶向配位基R1 包含3-8個醣。
在某些實施例中，靶向配位基R1 包含3-6個醣。
在某些實施例中，靶向配位基R1 包含3-4個醣。
在某些實施例中，靶向配位基R1 包含3個醣。
在某些實施例中，靶向配位基R1 包含4個醣。
在某些實施例中，靶向部分R1 具有下式：
Figure 02_image762
其中： B1 為包含約1至約20個原子之三價基團並且共價地鍵結至L1 、T1 及T2 。 B2 為包含約1至約20個原子之三價基團並且共價地鍵結至T1 、T3 及T4 ； B3 為包含約1至約20個原子之三價基團並且共價地鍵結至T2 、T5 及T6 ； T1 不存在或為連結基團； T2 不存在或為連結基團； T3 不存在或為連結基團； T4 不存在或為連結基團； T5 不存在或為連結基團；並且 T6 不存在或為連結基團。
在某些實施例中，各醣獨立地選自：
Figure 02_image498
其中： X為NR3 ，且Y係選自-(C=O)R4 、-SO2 R5 及-(C=O)NR6 R7 ；或X為-(C=O)-且Y為NR8 R9 ； R3 為氫或(C1 -C4 )烷基； R4 、R5 、R6 、R7 、R8 及R9 各自獨立地選自由下列各基組成之群：氫、(C1 -C8 )烷基、(C1 -C8 )鹵烷基、(C1 -C8 )烷氧基及(C3 -C6 )環烷基，該等除氫外之基團視情況經一或多個獨立地選自由下列各基組成之群的基團取代：鹵基、(C1 -C4 )烷基、(C1 -C4 )鹵烷基、(C1 -C4 )烷氧基及(C1 -C4 )鹵烷氧基； R10 為-OH、-NR8 R9 或–F；並且 R11 為-OH、-NR8 R9 、-F或5員雜環，該5員雜環視情況經一或多個獨立地選自由下列各基組成之群的基團取代：鹵基、羥基、羧基、胺基、(C1 -C4 )烷基、(C1 -C4 )鹵烷基、(C1 -C4 )烷氧基及(C1 -C4 )鹵烷氧基。
在某些實施例中，各醣獨立地選自由下列組成之群：
Figure 02_image500
Figure 02_image764
。
在某些實施例中，各醣獨立地為：
Figure 02_image766
。
在某些實施例中，T1 與T2 中之一者不存在。
在某些實施例中，T1 與T2 兩者皆不存在。
在某些實施例中，T1 、T2 、T3 、T4 、T5 及T6 各自獨立地不存在或為具有1至50個碳原子之分支或未分支、飽和或不飽和烴鏈，其中烴鏈中之一或多個(例如1、2、3或4)碳原子視情況經–O-、-NRX -、-NRX -C(=O)-、-C(=O)-NRX -或–S-置換，且其中RX 為氫或(C1-C6)烷基，且其中該烴鏈視情況經一或多個(例如1、2、3或4個)選自下列各基之取代基取代：(C1-C6)烷氧基、(C3-C6)環烷基、(C1-C6)烷醯基、(C1-C6)烷醯氧基、(C1 -C6)烷氧羰基、(C1-C6)烷硫基、疊氮基、氰基、硝基、鹵基、羥基、側氧基(=O)、羧基、芳基、芳氧基、雜芳基及雜芳氧基。
在某些實施例中，T1 、T2 、T3 、T4 、T5 及T6 各自獨立地不存在或為具有1至20個碳原子之分支或未分支、飽和或不飽和烴鏈，其中烴鏈中之一或多個(例如1、2、3或4)碳原子視情況經–O-、-NRX -、-NRX -C(=O)-、-C(=O)-NRX -或–S-置換，且其中RX 為氫或(C1-C6)烷基，且其中該烴鏈視情況經一或多個(例如1、2、3或4個)選自下列各基之取代基取代：(C1-C6)烷氧基、(C3-C6)環烷基、(C1-C6)烷醯基、(C1-C6)烷醯氧基、(C1-C6)烷氧羰基、(C1-C6)烷硫基、疊氮基、氰基、硝基、鹵基、羥基、側氧基(=O)、羧基、芳基、芳氧基、雜芳基及雜芳氧基。
在某些實施例中，T1 、T2 、T3 、T4 、T5 及T6 各自獨立地不存在或為具有1至50個碳原子之分支或未分支、飽和或不飽和烴鏈，或其鹽，其中烴鏈中之一或多個(例如1、2、3或4個)碳原子視情況經–O-或-NRX -置換，且其中RX 為氫或(C1 -C6 )烷基，且其中該烴鏈視情況經一或多個(例如1、2、3或4個)選自鹵基、羥基及側氧基(=O)之取代基取代。
在某些實施例中，T1 、T2 、T3 、T4 、T5 及T6 各自獨立地不存在或為具有1至20個碳原子之分支或未分支、飽和或不飽和烴鏈，其中烴鏈中之一或多個(例如1、2、3或4個)碳原子視情況經–O-置換且其中該烴鏈視情況經一或多個(例如1、2、3或4個)選自鹵基、羥基及側氧基(=O)之取代基取代。
在某些實施例中，T1 、T2 、T3 、T4 、T5 及T6 各自獨立地不存在或為具有1至20個碳原子之分支或未分支、飽和或不飽和烴鏈，其中烴鏈中之一或多個(例如1、2、3或4個)碳原子視情況經–O-置換且其中該烴鏈視情況經一或多個(例如1、2、3或4個)選自鹵基、羥基及側氧基(=O)之取代基取代。
在某些實施例中，T3 、T4 、T5 及T6 中之至少一者為：
Figure 02_image506
其中： n = 1、2、3。
在某些實施例中，T3 、T4 、T5 及T6 各自獨立地選自由以下組成之群：
Figure 02_image506
其中： n = 1、2、3。
在某些實施例中，T1 與T2 中之至少一者為甘胺酸。
在某些實施例中，T1 與T2 各自為甘胺酸。
在某些實施例中，B1 為包含1至15個原子之三價基團並且共價地鍵結至L1 、T1 及T2 。
在某些實施例中，B1 為包含1至10個原子之三價基團並且共價地鍵結至L1 、T1 及T2 。
在某些實施例中，B1 包含(C1 -C6 )烷基
在某些實施例中，B1 包含C3-8 環烷基。
在某些實施例中，B1 包含矽基。
在某些實施例中，B1 包含D-或L-胺基酸。
在某些實施例中，B1 包含醣。
在某些實施例中，B1 包含磷酸酯基。
在某些實施例中，B1 包含膦酸酯基。
在某些實施例中，B1 包含芳基。
在某些實施例中，B1 包含苯環。
在某些實施例中，B1 為苯環。
在某些實施例中，B1 為CH。
在某些實施例中，B1 包含雜芳基。
在某些實施例中，B1 係選自
Figure 02_image768
。
在某些實施例中，B2 為包含1至15個原子之三價基團並且共價地鍵結至L1 、T1 及T2 。
在某些實施例中，B2 為包含1至10個原子之三價基團並且共價地鍵結至L1 、T1 及T2 。
在某些實施例中，B2 包含(C1 -C6 )烷基。
在某些實施例中，B2 包含C3-8 環烷基。
在某些實施例中，B2 包含矽基。
在某些實施例中，B2 包含D-或L-胺基酸。
在某些實施例中，B2 包含醣。
在某些實施例中，B2 包含磷酸酯基。
在某些實施例中，B2 包含膦酸酯基。
在某些實施例中，B2 包含芳基。
在某些實施例中，B2 包含苯環。
在某些實施例中，B2 為苯環。
在某些實施例中，B2 為CH。
在某些實施例中，B2 包含雜芳基。
在某些實施例中，B2 選自由以下組成之群：
Figure 02_image770
。
在某些實施例中，B3 為包含1至15個原子之三價基團並且共價地鍵結至L1 、T1 及T2 。
在某些實施例中，B3 為包含1至10個原子之三價基團並且共價地鍵結至L1 、T1 及T2 。
在某些實施例中，B3 包含(C1 -C6 )烷基。
在某些實施例中，B3 包含C3-8 環烷基。
在某些實施例中，B3 包含矽基。
在某些實施例中，B3 包含D-或L-胺基酸。
在某些實施例中，B3 包含醣。
在某些實施例中，B3 包含磷酸酯基。
在某些實施例中，B3 包含膦酸酯基。
在某些實施例中，B3 包含芳基。
在某些實施例中，B3 包含苯環。
在某些實施例中，B3 為苯環。
在某些實施例中，B3 為CH。
在某些實施例中，B3 包含雜芳基。
在某些實施例中，B3 選自由以下組成之群：
Figure 02_image772
。
在某些實施例中，L1 及L2 獨立地為具有1至50個碳原子之二價、分支或未分支、飽和或不飽和烴鏈，其中烴鏈中之一或多個(例如1、2、3或4)碳原子視情況經–O-、-NRX -、-NRX -C(=O)-、-C(=O)-NRX -或–S-置換，且其中RX 為氫或(C1 -C6 )烷基，且其中該烴鏈視情況經一或多個選自下列各基之取代基取代：(C1-C6)烷氧基、(C3-C6)環烷基、(C1-C6)烷醯基、(C1-C6)烷醯氧基、(C1-C6)烷氧羰基、(C1-C6)烷硫基、疊氮基、氰基、硝基、鹵基、羥基、側氧基(=O)、羧基、芳基、芳氧基、雜芳基及雜芳氧基。
在某些實施例中，L1 選自由下列各基組成之群：
Figure 02_image774
。
在某些實施例中，L1 經由選自由以下組成之群的鍵連接至B1 ：-O-、-S-、-(C=O)-、-(C=O)-NH-、-NH-(C=O)、-(C=O)-O-、-NH-(C=O)-NH-或–NH-(SO2 )-。
在某些實施例中，L1 選自由下列各基組成之群：
Figure 02_image776
。
在某些實施例中，L2 經由-O-連接至R2 。
在某些實施例中，L2 為視情況經羥基取代之C1-4 伸烷基-O-。
在某些實施例中，L2 經由-O-連接至R2 。
在某些實施例中，L2 不存在。
在某些實施例中，偶聯物選自由下列組成之群：
Figure 02_image727
Figure 02_image729
Figure 02_image731
Figure 02_image733
Figure 02_image735
Figure 02_image737
Figure 02_image739
及
Figure 02_image785
， 其中R2 為雙股siRNA分子。
在某些實施例中，偶聯物為
Figure 02_image787
Figure 02_image789
， 其中R2 為雙股siRNA分子。
在某些實施例中，偶聯物為GalNAc偶聯物： A-B-C 其中A為靶向配位基； B為視情況選用之連結子；並且 C為siRNA分子。
在某些實施例中，偶聯物為
Figure 02_image791
， 其中R2 為雙股siRNA分子。
在某些實施例中，偶聯物為
Figure 02_image793
， 其中R2 為雙股siRNA分子。
在某些實施例中，偶聯物為
Figure 02_image795
其中R2 為雙股siRNA分子。
在某些實施例中，偶聯物為
Figure 02_image797
其中R2 為雙股siRNA分子。
在某些實施例中，偶聯物為
Figure 02_image799
其中R2 為雙股siRNA分子。
在某些實施例中，偶聯物為
Figure 02_image801
其中R2 為雙股siRNA分子。
在某些實施例中，偶聯物為
Figure 02_image803
其中R2 為雙股siRNA分子。
在某些實施例中，偶聯物為
Figure 02_image805
其中R2 為雙股siRNA分子。
在某些實施例中，偶聯物為
Figure 02_image807
其中R2 為雙股siRNA分子。
在某些實施例中，偶聯物為
Figure 02_image809
其中R2 為雙股siRNA分子。
在某些實施例中，偶聯物為
Figure 02_image811
其中R2 為雙股siRNA分子。
在某些實施例中，偶聯物為
Figure 02_image813
其中R2 為雙股siRNA分子。
在某些實施例中，偶聯物為
Figure 02_image815
其中R2 為雙股siRNA分子。
在某些實施例中，偶聯物為
Figure 02_image817
。
在某些實施例中，偶聯物為
Figure 02_image819
。
在某些實施例中，偶聯物為
Figure 02_image821
。
在某些實施例中，偶聯物為
Figure 02_image823
。
在某些實施例中，偶聯物為
Figure 02_image825
。
在某些實施例中，偶聯物為
Figure 02_image827
。
在某些實施例中，偶聯物為
Figure 02_image829
。
在某些實施例中，偶聯物為
Figure 02_image831
。
在某些實施例中，偶聯物為
Figure 02_image833
(I) 其中以下定義適用： L1 不存在或為連結基團； L2 不存在或為連結基團； R2 為核酸； 環A不存在、為3-20員環烷基、5-20員芳基、5-20員雜芳基或3-20員雜環烷基； 各RA 獨立地選自由下列各基組成之群：氫、羥基、CN、F、Cl、Br、I、-C1-2 烷基-ORB 、C1-10 烷基C2-10 烯基及C2-10 炔基；其中該C1-10 烷基C2-10 烯基及C2-10 炔基視情況經一或多個獨立地選自鹵基、羥基及C1-3 烷氧基之基團取代； RB 為氫或保護基；並且 n為0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10； 或其鹽。
在某些實施例中，偶聯物為
Figure 02_image835
(Ia) 其中以下定義適用： L2 不存在或為連結基團； R2 為核酸； 環A不存在、為3-20員環烷基、5-20員芳基、5-20員雜芳基或3-20員雜環烷基； 各RA 獨立地選自由下列各基組成之群：氫、羥基、CN、F、Cl、Br、I、-C1-2 烷基-ORB 、C1-10 烷基C2-10 烯基及C2-10 炔基；其中該C1-10 烷基C2-10 烯基及C2-10 炔基視情況經一或多個獨立地選自鹵基、羥基及C1-3 烷氧基之基團取代； RB 為氫或保護基；並且 n為0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10； 或其鹽。
在某些實施例中，偶聯物為
Figure 02_image837
(II) 其中以下定義適用： L1 不存在或為連結基團； L2 不存在或為連結基團； R2 為核酸； B為二價的且選自由下列各基組成之群：
Figure 02_image490
Figure 02_image492
Figure 02_image494
Figure 02_image842
其中： 各R’獨立地為C1-9 烷基、C2-9 烯基或C2-9 炔基；其中該C1-9 烷基、C2-9 烯基或C2-9 炔基視情況經鹵基或羥基取代； 用*標記之原子價連接至L1 或若L1 不存在，則連接至R1 ；並且 用**標記之原子價連接至L2 或若L2 不存在，則連接至R2 ； 或其鹽。
在某些實施例中，L1 及L2 獨立地為具有1至50個碳原子之二價、分支或未分支、飽和或不飽和烴鏈，其中烴鏈中之一或多個(例如1、2、3或4)碳原子視情況經–O-、-NRX -、-NRX -C(=O)-、-C(=O)-NRX -或–S-置換，且其中RX 為氫或(C1 -C6 )烷基，且其中該烴鏈視情況經一或多個選自下列各基之取代基取代：(C1-C6)烷氧基、(C3-C6)環烷基、(C1-C6)烷醯基、(C1-C6)烷醯氧基、(C1-C6)烷氧羰基、(C1-C6)烷硫基、疊氮基、氰基、硝基、鹵基、羥基、側氧基(=O)、羧基、芳基、芳氧基、雜芳基及雜芳氧基。
在某些實施例中，L1 選自由下列各基組成之群：
Figure 02_image844
。
在某些實施例中，L1 經由選自由以下組成之群的鍵連接至B1 ：-O-、-S-、-(C=O)-、-(C=O)-NH-、-NH-(C=O)、-(C=O)-O-、-NH-(C=O)-NH-或–NH-(SO2 )-。
在某些實施例中，L1 選自由下列各基組成之群：
Figure 02_image846
。
在某些實施例中，L2 經由-O-連接至R2 。
在某些實施例中，L2 為視情況經羥基取代之C1-4 伸烷基-O-。
在某些實施例中，L2 不存在。
在某些實施例中，偶聯物為
Figure 02_image848
其中R2 為核酸。
在某些實施例中，偶聯物為
Figure 02_image850
其中R2 為核酸。
在某些實施例中，偶聯物為
Figure 02_image852
其中R2 為核酸。
在某些實施例中，偶聯物為下式之偶聯物：
Figure 02_image854
其中以下定義適用： R1 為醣； L1 為具有0至20個碳原子之二價、分支或未分支、飽和或不飽和烴鏈，其中烴鏈中之一或多個碳原子視情況經–O-、-NRX -、-NRX -C(=O)-、-C(=O)-NRX -或–S-置換，且其中RX 為氫或(C1 -C6 )烷基，且其中該烴鏈視情況經一或多個選自側氧基(=O)及鹵基之取代基取代； B為5-10員芳基或5-10員雜芳基，該5-10員芳基或5-10員雜芳基視情況經一或多個獨立地選自由下列各基組成之群的基團取代：鹵基、羥基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷氧基、(C1 -C6 )烷氧羰基、(C1 -C6 )烷醯氧基、(C3 -C6 )環烷基及(C3 -C6 )環烷基(C1 -C6 )烷基； L2 為具有0至20個碳原子之二價、分支或未分支、飽和或不飽和烴鏈，其中烴鏈中之一或多個碳原子視情況經-O-、-NRX -、-NRX -C(=O)-、-C(=O)-NRX -或-S-置換，且其中RX 為氫或(C1 -C6 )烷基，且其中該烴鏈視情況經一或多個選自側氧基(=O)及鹵基之取代基取代； R2 為醣； L3 不存在或為連結基團； A不存在、為3-20員環烷基、5-20員芳基、5-20員雜芳基或3-20員雜環烷基； 各RA 獨立地選自由下列各基組成之群：氫、羥基、CN、F、Cl、Br、I、-C1-2 烷基-ORa 、C1-10 烷基C2-10 烯基及C2-10 炔基；其中該C1-10 烷基C2-10 烯基及C2-10 炔基視情況經一或多個獨立地選自鹵基、羥基及C1-3 烷氧基之基團取代； n為0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10； L4 不存在或為連結基團； R3 為核酸； Ra 為氫、保護基、至固體支撐體之共價鍵、或至結合至固體支撐體之連結基團L5 的鍵；並且 L5 為連結基團； 或其鹽。
在某些實施例中，A不存在。
在某些實施例中，A為3-20員環烷基、5-20員芳基、5-20員雜芳基或3-20員雜環烷基。
在某些實施例中，B為5-10員芳基。
在某些實施例中，B為萘基或苯基。
在某些實施例中，B為苯基。
在某些實施例中，基團：
Figure 02_image856
為：
Figure 02_image858
。
在某些實施例中，B為5-10員雜芳基。
在某些實施例中，B為吡啶基、嘧啶基、喹啉基、異喹啉基、咪唑基、噻唑基、二噁唑基或噁唑基。
在某些實施例中，基團：
Figure 02_image856
為：
Figure 02_image860
。
在某些實施例中，基團：
Figure 02_image856
為：
Figure 02_image862
。
在某些實施例中，L1 為具有0至20個碳原子之二價、未分支、飽和烴鏈，其中烴鏈中之一或多個(例如1、2、3或4)碳原子視情況經–O-、-NRX -、-NRX -C(=O)-、-C(=O)-NRX -或–S-置換，且其中RX 為氫或(C1 -C6 )烷基，且其中該烴鏈視情況經一或多個選自側氧基(=O)及鹵基之取代基取代。
在某些實施例中，L1 為具有0至12個碳原子之二價、未分支、飽和烴鏈，其中烴鏈中之一或多個(例如1、2、3或4個)碳原子視情況經–O-、-NRX -C(=O)-或-C(=O)-NRX -置換，且其中RX 為氫或(C1 -C6 )烷基。
在某些實施例中，L1 為： –C(=O)N(H)-CH2 CH2 OCH2 CH2 OCH2 CH2 -， –C(=O)N(H)-CH2 CH2 OCH2 CH2 OCH2 CH2 OCH2 CH2 -， –C(=O)N(CH3 )-CH2 CH2 OCH2 CH2 OCH2 CH2 -或 –C(=O)N(CH3 )-CH2 CH2 OCH2 CH2 OCH2 CH2 OCH2 CH2 -。
在某些實施例中，L2 為具有0至20個碳原子之二價、未分支、飽和烴鏈，其中烴鏈中之一或多個(例如1、2、3或4)碳原子視情況經–O-、-NRX -、-NRX -C(=O)-、-C(=O)-NRX -或–S-置換，且其中RX 為氫或(C1 -C6 )烷基，且其中該烴鏈視情況經一或多個選自側氧基(=O)及鹵基之取代基取代。
在某些實施例中，L2 為具有0至12個碳原子之二價、未分支、飽和烴鏈，其中烴鏈中之一或多個(例如1、2、3或4個)碳原子視情況經–O-、-NRX -C(=O)-或-C(=O)-NRX -置換，且其中RX 為氫或(C1 -C6 )烷基。
在某些實施例中，L2 為： –C(=O)N(H)-CH2 CH2 OCH2 CH2 OCH2 CH2 -， –C(=O)N(H)-CH2 CH2 OCH2 CH2 OCH2 CH2 OCH2 CH2 -， –C(=O)N(CH3 )-CH2 CH2 OCH2 CH2 OCH2 CH2 -或 –C(=O)N(CH3 )-CH2 CH2 OCH2 CH2 OCH2 CH2 OCH2 CH2 -。
在某些實施例中，R1 為：
Figure 02_image864
其中： X為NR20 且Y係選自-(C=O)R21 、-SO2 R22 及-(C=O)NR23 R24 ；或X為-(C=O)-且Y為NR25 R26 ；或X為-NR37 R38 且Y不存在 R20 為氫或(C1 -C4 )烷基； R21 、R22 、R23 、R24 、R25 及R26 各自獨立地選自由下列各基組成之群：氫、(C1 -C8 )烷基、(C1 -C8 )烷氧基及(C3 -C6 )環烷基，其中任何(C1 -C8 )烷基、(C1 -C8 )烷氧基及(C3 -C6 )環烷基視情況經一或多個獨立地選自由下列各基組成之群的基團取代：鹵基、(C1 -C4 )烷基及(C1 -C4 )烷氧基； R27 為-OH、-NR25 R26 或-F； R28 為-OH、-NR25 R26 或-F； R29 為-OH、-NR25 R26 、-F、-N3 、-NR35 R36 或5員雜環，該5員雜環視情況經一或多個獨立地選自由下列各基組成之群的基團取代：鹵基、羥基、羧基、胺基、(C1 -C4 )烷基、芳基及(C1 -C4 )烷氧基，其中任何(C1 -C4 )烷基及(C1 -C4 )烷氧基視情況經一或多個獨立地選自由鹵基組成之群的基團取代，且其中任何芳基視情況經一或多個獨立地選自由下列各基組成之群的基團取代：鹵基、羥基、硝基、氰基、胺基、(C1 -C8 )烷基、(C1 -C8 )烷氧基、(C1 -C8 )烷醯基、(C1 -C8 )烷氧羰基、(C1 -C8 )烷醯氧基及(C3 -C6 )環烷基，其中任何(C1 -C8 )烷基、(C1 -C8 )烷氧基、(C1 -C8 )烷醯基、(C1 -C8 )烷氧羰基、(C1 -C8 )烷醯氧基及(C3 -C6 )環烷基視情況經一或多個獨立地選自由下列各基組成之群的基團取代：鹵基、(C1 -C4 )烷基及(C1 -C4 )烷氧基； 各R35 及R36 獨立地選自由下列各基組成之群：氫、(C1 -C8 )烷基、(C1 -C8 )烷氧基及(C3 -C6 )環烷基，其中任何(C1 -C8 )烷基、(C1 -C8 )烷氧基及(C3 -C6 )環烷基視情況經一或多個獨立地選自由鹵基及(C1 -C4 )烷氧基組成之群的基團取代；或R35 及R36 與它們所連接至的氮一起形成5-6員雜芳環，該雜芳環視情況經一或多個獨立地選自由下列各基組成之群的基團取代：(C1 -C8 )烷基、(C1 -C8 )烷氧基、芳基及(C3 -C6 )環烷基，其中任何芳基及(C3 -C6 )環烷基視情況經一或多個基團R39 取代； R37 及R38 各自獨立地選自由下列各基組成之群：氫、(C1 -C8 )烷基、(C1 -C8 )烷氧基、(C1 -C8 )烷醯基、(C1 -C8 )烷氧羰基、(C1 -C8 )烷醯氧基及(C3 -C6 )環烷基，其中任何(C1 -C8 )烷基、(C1 -C8 )烷氧基、(C1 -C8 )烷醯基、(C1 -C8 )烷氧羰基、(C1 -C8 )烷醯氧基及(C3 -C6 )環烷基視情況經一或多個獨立地選自由下列各基組成之群的基團取代：鹵基、(C1 -C4 )烷基及(C1 -C4 )烷氧基；或R37 及R38 與它們所連接至的氮一起形成5-8員雜環，該5-8員雜環視情況經一或多個獨立地選自由下列各基組成之群的基團取代：鹵基、羥基、羧基、胺基、側氧基(=O)、(C1 -C4 )烷基及(C1 -C4 )烷氧基，其中任何(C1 -C4 )烷基及(C1 -C4 )烷氧基視情況經一或多個獨立地選自鹵基之基團取代；並且 各R39 獨立地選自由(C1 -C8 )烷基、(C1 -C8 )烷氧基及(C3 -C6 )環烷基組成之群，其中任何(C1 -C8 )烷基、(C1 -C8 )烷氧基及(C3 -C6 )環烷基視情況經一或多個獨立地選自鹵基之基團取代。
在某些實施例中，R1 為：
Figure 02_image500
Figure 02_image867
。
在某些實施例中，R1 為：
Figure 02_image869
。
在某些實施例中，R1 為：
Figure 02_image871
Figure 02_image873
。
在某些實施例中，R1 為：
Figure 02_image875
Figure 02_image877
。
在某些實施例中，R2 為：
Figure 02_image864
其中： X為NR20 且Y係選自-(C=O)R21 、-SO2 R22 及-(C=O)NR23 R24 ；或X為-(C=O)-且Y為NR25 R26 ；或X為-NR37 R38 且Y不存在 R20 為氫或(C1 -C4 )烷基； R21 、R22 、R23 、R24 、R25 及R26 各自獨立地選自由下列各基組成之群：氫、(C1 -C8 )烷基、(C1 -C8 )烷氧基及(C3 -C6 )環烷基，其中任何(C1 -C8 )烷基、(C1 -C8 )烷氧基及(C3 -C6 )環烷基視情況經一或多個獨立地選自由下列各基組成之群的基團取代：鹵基、(C1 -C4 )烷基及(C1 -C4 )烷氧基； R27 為-OH、-NR25 R26 或-F； R28 為-OH、-NR25 R26 或-F； R29 為-OH、-NR25 R26 、-F、-N3 、-NR35 R36 或5員雜環，該5員雜環視情況經一或多個獨立地選自由下列各基組成之群的基團取代：鹵基、羥基、羧基、胺基、(C1 -C4 )烷基、芳基及(C1 -C4 )烷氧基，其中任何(C1 -C4 )烷基及(C1 -C4 )烷氧基視情況經一或多個獨立地選自由鹵基組成之群的基團取代，且其中任何芳基視情況經一或多個獨立地選自由下列各基組成之群的基團取代：鹵基、羥基、硝基、氰基、胺基、(C1 -C8 )烷基、(C1 -C8 )烷氧基、(C1 -C8 )烷醯基、(C1 -C8 )烷氧羰基、(C1 -C8 )烷醯氧基及(C3 -C6 )環烷基，其中任何(C1 -C8 )烷基、(C1 -C8 )烷氧基、(C1 -C8 )烷醯基、(C1 -C8 )烷氧羰基、(C1 -C8 )烷醯氧基及(C3 -C6 )環烷基視情況經一或多個獨立地選自由下列各基組成之群的基團取代：鹵基、(C1 -C4 )烷基及(C1 -C4 )烷氧基； 各R35 及R36 獨立地選自由下列各基組成之群：氫、(C1 -C8 )烷基、(C1 -C8 )烷氧基及(C3 -C6 )環烷基，其中任何(C1 -C8 )烷基、(C1 -C8 )烷氧基及(C3 -C6 )環烷基視情況經一或多個獨立地選自由鹵基及(C1 -C4 )烷氧基組成之群的基團取代；或R35 及R36 與它們所連接至的氮一起形成5-6員雜芳環，該雜芳環視情況經一或多個獨立地選自由下列各基組成之群的基團取代：(C1 -C8 )烷基、(C1 -C8 )烷氧基、芳基及(C3 -C6 )環烷基，其中任何芳基及(C3 -C6 )環烷基視情況經一或多個基團R39 取代； R37 及R38 各自獨立地選自由下列各基組成之群：氫、(C1 -C8 )烷基、(C1 -C8 )烷氧基、(C1 -C8 )烷醯基、(C1 -C8 )烷氧羰基、(C1 -C8 )烷醯氧基及(C3 -C6 )環烷基，其中任何(C1 -C8 )烷基、(C1 -C8 )烷氧基、(C1 -C8 )烷醯基、(C1 -C8 )烷氧羰基、(C1 -C8 )烷醯氧基及(C3 -C6 )環烷基視情況經一或多個獨立地選自由下列各基組成之群的基團取代：鹵基、(C1 -C4 )烷基及(C1 -C4 )烷氧基；或R37 及R38 與它們所連接至的氮一起形成5-8員雜環，該5-8員雜環視情況經一或多個獨立地選自由下列各基組成之群的基團取代：鹵基、羥基、羧基、胺基、側氧基(=O)、(C1 -C4 )烷基及(C1 -C4 )烷氧基，其中任何(C1 -C4 )烷基及(C1 -C4 )烷氧基視情況經一或多個獨立地選自鹵基之基團取代；並且 各R39 獨立地選自由(C1 -C8 )烷基、(C1 -C8 )烷氧基及(C3 -C6 )環烷基組成之群，其中任何(C1 -C8 )烷基、(C1 -C8 )烷氧基及(C3 -C6 )環烷基視情況經一或多個獨立地選自鹵基之基團取代。
在某些實施例中，R2 為：
Figure 02_image500
Figure 02_image880
。
在某些實施例中，R2 為：
Figure 02_image882
。
在某些實施例中，R2 為：
Figure 02_image871
Figure 02_image884
。
在某些實施例中，R2 為：
Figure 02_image875
Figure 02_image887
。
在某些實施例中，L3 為具有0至50個碳原子之二價、分支或未分支、飽和或不飽和烴鏈，其中烴鏈中之一或多個(例如1、2、3或4)碳原子視情況經–O-、-NRX -、-NRX -C(=O)-、-C(=O)-NRX -或–S-置換，且其中RX 為氫或(C1 -C6 )烷基，且其中該烴鏈視情況經一或多個(例如1、2、3或4個)選自下列各基之取代基取代：(C1 -C6 )烷氧基、(C3 -C6 )環烷基、(C1 -C6 )烷醯基、(C1 -C6 )烷醯氧基、(C1 -C6 )烷氧羰基、(C1 -C6 )烷硫基、疊氮基、氰基、硝基、鹵基、羥基、側氧基(=O)、羧基、芳基、芳氧基、雜芳基及雜芳氧基。
在某些實施例中，L3 為具有1至20個碳原子之二價、分支或未分支、飽和或不飽和烴鏈，其中烴鏈中之一或多個(例如1、2、3或4)碳原子視情況經–O-、-NRX -、-NRX -C(=O)-、-C(=O)-NRX -或–S-置換，且其中RX 為氫或(C1 -C6 )烷基，且其中該烴鏈視情況經一或多個(例如1、2、3或4個)選自下列各基之取代基取代：(C1 -C6 )烷氧基、(C3 -C6 )環烷基、(C1 -C6 )烷醯基、(C1 -C6 )烷醯氧基、(C1 -C6 )烷氧羰基、(C1 -C6 )烷硫基、疊氮基、氰基、硝基、鹵基、羥基、側氧基(=O)、羧基、芳基、芳氧基、雜芳基及雜芳氧基。
在某些實施例中，L3 為具有1至300個碳原子之二價、分支或未分支、飽和或不飽和烴鏈，其中碳原子中之一或多個視情況經–O-、-NRX -、-NRX -C(=O)-、-C(=O)-NRX -或–S-置換，且其中RX 為氫或(C1 -C6 )烷基，且其中該烴鏈視情況經一或多個鹵基或側氧基(=O)取代。
在某些實施例中，L3 為：
Figure 02_image888
Figure 02_image890
Figure 02_image891
。
在某些實施例中，L3 經由-NH-、-O-、-S-、-(C=O)-、-(C=O)-NH-、-NH-(C=O)-、-(C=O)-O-、-NH-(C=O)-NH-或–NH-(SO2 )-連接至B。
在某些實施例中，L4 為具有0至50個碳原子之二價、分支或未分支、飽和或不飽和烴鏈，其中烴鏈中之一或多個(例如1、2、3或4)碳原子視情況經–O-、-NRX -、-NRX -C(=O)-、-C(=O)-NRX -或–S-置換，且其中RX 為氫或(C1 -C6 )烷基，且其中該烴鏈視情況經一或多個(例如1、2、3或4個)選自下列各基之取代基取代：(C1 -C6 )烷氧基、(C3 -C6 )環烷基、(C1 -C6 )烷醯基、(C1 -C6 )烷醯氧基、(C1 -C6 )烷氧羰基、(C1 -C6 )烷硫基、疊氮基、氰基、硝基、鹵基、羥基、側氧基(=O)、羧基、芳基、芳氧基、雜芳基及雜芳氧基。
在某些實施例中，L4 為具有1至20個碳原子之二價、分支或未分支、飽和或不飽和烴鏈，其中烴鏈中之一或多個(例如1、2、3或4個)碳原子視情況經–O-、-NRX -、-NRX -C(=O)-、-C(=O)-NRX -或–S-置換，且其中RX 為氫或(C1 -C6 )烷基，且其中該烴鏈視情況經一或多個(例如1、2、3或4個)選自下列各基之取代基取代：(C1 -C6 )烷氧基、(C3 -C6 )環烷基、(C1 -C6 )烷醯基、(C1 -C6 )烷醯氧基、(C1 -C6 )烷氧羰基、(C1 -C6 )烷硫基、疊氮基、氰基、硝基、鹵基、羥基、側氧基(=O)、羧基、芳基、芳氧基、雜芳基及雜芳氧基。
在某些實施例中，L4 為具有1至300個碳原子之二價、分支或未分支、飽和或不飽和烴鏈，其中碳原子中之一或多個視情況經–O-、-NRX -、-NRX -C(=O)-、-C(=O)-NRX -或–S-置換，且其中RX 為氫或(C1 -C6 )烷基，且其中該烴鏈視情況經一或多個鹵基或側氧基(=O)取代。
在某些實施例中，L4 經由-O-連接至R2 。
在某些實施例中，基團：
Figure 02_image893
選自由下列各基組成之群：
Figure 02_image895
； 其中 各R’獨立地為C1-9 烷基、C2-9 烯基或C2-9 炔基；其中該C1-9 烷基、C2-9 烯基或C2-9 炔基視情況經鹵基或羥基取代。
在某些實施例中，基團：
Figure 02_image897
選自由下列各基組成之群：
Figure 02_image899
Figure 02_image901
其中： 各R’獨立地為C1-9 烷基、C2-9 烯基或C2-9 炔基；其中該C1-9 烷基、C2-9 烯基或C2-9 炔基視情況經鹵基或羥基取代； 用*標記之原子價連接至L3 ；並且 用**標記之原子價連接至R3 。
在某些實施例中，基團：
Figure 02_image893
為：
Figure 02_image903
。
在某些實施例中，偶聯物選自由下列組成之群：
Figure 02_image905
Figure 02_image907
Figure 02_image909
Figure 02_image911
Figure 02_image913
Figure 02_image915
Figure 02_image917
Figure 02_image919
Figure 02_image921
Figure 02_image923
及
Figure 02_image925
其中：R3 為核酸；或其鹽。
除非另有說明，否則術語「烷基」單獨或作為另一取代基之一部分時意謂具有所示碳原子數目之直鏈或支鏈烴基(亦即，C1 -8 意謂1至8個碳)。烷基之實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第三丁基、異丁基、第二丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基及其類似物。術語「烯基」係指具有一或多個雙鍵之不飽和烷基。類似地，術語「炔基」係指具有一或多個參鍵之不飽和烷基。此類不飽和烷基之實例包括乙烯基、2-丙烯基、巴豆基、2-異戊烯基、2-(丁二烯基)、2,4-戊二烯基、3-(1,4-戊二烯基)、乙炔基、1-及3-丙炔基、3-丁炔基、以及高級同系物及異構物。
術語「伸烷基」單獨或作為另一取代基之一部分時意謂衍生自烷烴(包括直鏈及支鏈烷烴)之二價基團，如由-CH2 CH2 CH2 CH2 -及-CH(CH3 )CH2 CH2 -所例示。
術語「環烷基」、「碳環的」或「碳環」係指具有3至20個總環原子數之烴環系統(例如，3-20員環烷基為具有3至20個環原子之環烷基，或C3-20 環烷基為具有3-20個碳原子之環烷基)，並且對於3-5員環烷基，為完全飽和的或具有不超過一個在環頂點之間的雙鍵且對於6員環烷基或更高級的，為完全飽和的或具有不超過兩個在環頂點之間的雙鍵。如本文所用，「環烷基」、「碳環的」或「碳環」亦旨在係指雙環、多環及螺環烴環系統，諸如雙環[2.2.1]庚烷、蒎烷、雙環[2.2.1]辛烷、金剛烷、降冰片烯、螺環C5-12 烷烴等。如本文所用，術語「烯基」、「炔基」、「環烷基」、「碳環」及「碳環的」旨在包括其單鹵化及多鹵化變異體。
術語「雜環烷基」、「雜環的」或「雜環」係指具有3-20個總環原子之飽和或部分不飽和環系統基團(例如，3-20員雜環烷基為具有3-20個環原子之雜環烷基，C2-19 雜環烷基為具有3-10個環原子之雜環烷基，其中2-19個環原子為碳)，其含有1至10個選自N、O及S之雜原子作為環原子，其中氮及硫原子視情況經氧化，氮原子視情況經四級銨化。除非另有說明，否則「雜環烷基」、「雜環的」或「雜環」可為單環、雙環、螺環或多環環系統。「雜環烷基」、「雜環的」或「雜環」之非限制性實例包括吡咯啶、哌啶、N-甲基哌啶、咪唑啶、吡唑啶、丁內醯胺、戊內醯胺、咪唑啶酮、乙內醯脲、二氧戊環、酞醯亞胺、哌啶、嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮、1,4-二噁烷、嗎啉、硫代嗎啉、硫代嗎啉-S-氧化物、硫代嗎啉-S,S-氧化物、哌嗪、哌喃、吡啶酮、3-吡咯啉、噻喃、哌喃酮、四氫呋喃、四氫噻吩、奎寧環(quinuclidine)、托烷、2-氮雜螺[3.3]庚烷、(1R,5S)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛烷、(1s,4s)-2-氮雜雙環[2.2.2]辛烷、(1R,4R)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.2]辛烷及其類似物。「雜環烷基」、「雜環的」或「雜環」基團可經由一或多個環碳或雜原子連接至分子之其餘部分。「雜環烷基」、「雜環的」或「雜環」可包括其單鹵化及多鹵化變異體。
術語「烷氧基」及「烷硫基」係以其習知意義使用並且係指彼等經由氧原子(「氧基」)或硫基連接至分子之其餘部分的烷基，且進一步包括其單鹵化及多鹵化變異體。
除非另有說明，否則術語「鹵基」或「鹵素」單獨或作為另一取代基之一部分時意謂氟、氯、溴或碘原子。術語「(鹵基)烷基」旨在包括「烷基」與「鹵烷基」取代基兩者。另外，術語「鹵烷基」旨在包括單鹵烷基及多鹵烷基。例如，術語「C1-4 鹵烷基」旨在包括三氟甲基、2,2,2-三氟乙基、4-氯丁基、3-溴丙基、二氟甲基及其類似物。
術語「芳基」意謂具有6-14個碳原子之碳環芳族基團，不管稠合至一或多個基團與否。除非另有說明，否則芳基之實例包括苯基、萘基、聯苯及其類似物。
術語「雜芳基」係指含有1至5個選自N、O及S之雜原子的芳環，其中氮及硫原子視情況經氧化，且氮原子視情況經四級銨化。雜芳基可經由雜原子連接至分子之其餘部分。雜芳基之實例包括吡啶基、噠嗪基、吡嗪基、嘧啶基、三嗪基、喹啉基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基、酞嗪基、苯并三嗪基、嘌呤基、苯并咪唑基、苯并吡唑基、苯并三唑基、苯并異噁唑基、異苯并呋喃基、異吲哚基、吲嗪基、苯并三嗪基、噻吩并吡啶基、噻吩并嘧啶基、吡唑并嘧啶基、咪唑并吡啶、苯并噻噁唑基(benzothiaxolyl)、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、喹啉基、異喹啉基、異噻唑基、吡唑基、吲唑基、蝶啶基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、異噁唑基、噻二唑基、吡咯基、噻唑基、呋喃基、噻吩基及其類似物。
術語醣包括單醣、雙醣及三醣。該術語包括葡萄糖、蔗糖、果糖、半乳糖及核糖以及去氧糖，諸如去氧核糖及胺基糖，諸如半乳胺糖。醣衍生物可宜如國際專利申請案公佈第WO 96/34005號及第WO 97/03995號中所述製備。醣可宜經由醚鍵、硫醚鍵(例如S-糖苷)、胺氮(例如N-糖苷)或碳-碳鍵(例如C-糖苷)連接至化合物之其餘部分。在一個實施例中，醣可宜經由醚鍵連接至化合物之其餘部分。在一個實施例中，術語醣包括下式之基團：
Figure 02_image498
其中： X為NR3 ，且Y係選自-(C=O)R4 、-SO2 R5 及-(C=O)NR6 R7 ；或X為-(C=O)-且Y為NR8 R9 ； R3 為氫或(C1 -C4 )烷基； R4 、R5 、R6 、R7 、R8 及R9 各自獨立地選自由下列各基組成之群：氫、(C1 -C8 )烷基、(C1 -C8 )鹵烷基、(C1 -C8 )烷氧基及(C3 -C6 )環烷基，該等除氫外之基團視情況經一或多個獨立地選自由下列各基組成之群的基團取代：鹵基、(C1 -C4 )烷基、(C1 -C4 )鹵烷基、(C1 -C4 )烷氧基及(C1 -C4 )鹵烷氧基； R10 為-OH、-NR8 R9 或–F；並且 R11 為-OH、-NR8 R9 、-F或5員雜環，該5員雜環視情況經一或多個獨立地選自由下列各基組成之群的基團取代：鹵基、羥基、羧基、胺基、(C1 -C4 )烷基、(C1 -C4 )鹵烷基、(C1 -C4 )烷氧基及(C1 -C4 )鹵烷氧基。在另一實施例中，醣可選自由下列組成之群：
Figure 02_image500
Figure 02_image928
。
在另一實施例中，醣可為：
Figure 02_image930
N -乙醯半乳胺糖 (GalNAc)             GalPro。
在某些實施例中，siRNA偶聯物之siRNA為下文之siRNA 1。在某些實施例中，siRNA偶聯物之siRNA為下文之siRNA 2。在下文所述之實驗中，siRNA偶聯物之siRNA為下文之siRNA 2。siRNA偶聯物之一實例在下文中提供，在某些實施例中，其包括siRNA 1，且在其他實施例中，其包括siRNA 2。 siRNA
Figure 02_image932
siRNA 名稱 有義序列(5'-3') 反義序列(5’ - 3’)
siRNA 1 usgscaCUU cgcuucaccu asG sgugaagcgaagU gC acascsgU
siRNA 2 gsusgcACU ucgcuucaca usG sugaagcgaaguG cA cacsgsgU
2’-O-甲基核苷酸=小寫體 2’-氟核苷酸=大寫體 硫代磷酸酯連結子= s 未經修飾=大寫體
寡聚核苷酸
該寡聚核苷酸可經設計以靶向HBV基因體之一或多個基因及/或轉錄物。此類siRNA分子之實例為本文之表A、B及C中所列舉之siRNA分子。在某些實施例中，siRNA分子及其組合為WO 2016/054421或WO 2017/019891中所述之彼等。
術語靶向B型肝炎基因體之寡聚核苷酸亦包括Arrowhead-ARC-520(參見美國專利第8,809,293號；以及Wooddell CI等人,Molecular Therapy, 2013 ,21, 5, 973–985)。
術語靶向B型肝炎基因體之寡聚核苷酸亦包括經分離之雙股siRNA分子，其各自包括有義股及雜交至有義股上之反義股。siRNA靶向HBV基因體之一或多個基因及/或轉錄物。
術語「B型肝炎病毒」(縮寫為HBV)係指正嗜肝病毒屬(Orthohepadnavirus)之病毒種類，其為嗜肝DNA病毒家族之一部分並且能夠在人類中引起肝臟炎症。
術語「D型肝炎病毒」(縮寫為HDV)係指代爾塔病毒屬(Deltaviridae)之病毒種類，其能夠在人類中引起肝臟炎症。
如本文所用，術語「短小干擾RNA」或「siRNA」係指當siRNA與靶基因或序列在同一細胞中時能夠減少或抑制該靶基因或序列之表現(例如，藉由介導與siRNA序列互補之mRNA的降解或抑制其轉譯)的雙股RNA(亦即雙鏈體RNA)。siRNA可與靶基因或序列具有實質性或完全一致性，或可包含錯配區域(亦即錯配模體)。在某些實施例中，siRNA之長度可為約19-25個(雙鏈體)核苷酸，且長度較佳為約20-24、21-22或21-23個(雙鏈體)核苷酸。siRNA雙鏈體可包含具有約1至約4個核苷酸或約2至約3個核苷酸之3’突出端及5’磷酸末端。siRNA之實例包括但不限於自兩個單獨股分子組裝之雙股多核苷酸分子，其中一股為有義股且另一股為互補反義股。
siRNA較佳以化學方式合成。siRNA亦可藉由用大腸桿菌RNase III或切丁酶(Dicer)裂解更長的dsRNA(例如，長度大於約25個核苷酸之dsRNA)而生成。此等酶將dsRNA加工成生物活性siRNA(參見，例如Yang等人,Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 99:9942-9947 (2002)；Calegari等人,Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 99:14236 (2002)；Byrom等人,Ambion TechNotes, 10(1):4-6 (2003)；Kawasaki等人,Nucleic Acids Res., 31:981-987 (2003)；Knight等人,Science, 293:2269-2271 (2001)；以及Robertson等人,J. Biol. Chem., 243:82 (1968))。dsRNA之長度較佳為至少50個核苷酸至約100、200、300、400或500個核苷酸。dsRNA之長度可長達1000、1500、2000、5000個核苷酸或更長。dsRNA可編碼整個基因轉錄物或部分基因轉錄物。在某些情況下，siRNA可由質體編碼(例如，轉錄為自動地折疊成具有髮夾環之雙鏈體的序列)。
片語「抑制靶基因之表現」係指siRNA沉默、減少或抑制靶基因(例如，HBV基因體內之基因)之表現的能力。為了檢查基因沉默之程度，使測試樣品(例如，來自表現靶基因之感興趣之有機體的生物樣品或在表現靶基因之培養物中的細胞樣品)與沉默、減少或抑制靶基因之表現的siRNA接觸。將測試樣品中的靶基因之表現與不同siRNA接觸之對照樣品(例如，來自表現靶基因之感興趣之有機體的生物樣品或在表現靶基因之培養物中的細胞樣品)中的靶基因之表現相比。對照樣品(例如，表現靶基因之樣品)可賦予100%之值。在具體實施例中，當測試樣品相對於對照樣品(例如，僅緩衝液、靶向不同基因之siRNA序列、錯義siRNA序列等)之值為約100%、99%、98%、97%、96%、95%、94%、93%、92%、91%、90%、89%、88%、87%、86%、85%、84%、83%、82%、81%、80%、79%、78%、77%、76%、75%、70%、65%、60%、55%、50%、45%、40%、35%、30%、25%、20%、15%、10%、5%或0%時，達成靶基因表現之沉默、抑制或減少。合適的檢定包括但不限於使用熟習此項技術者已知之技術諸如點狀墨點、北方墨點、原位雜交、ELISA、免疫沉澱、酶功能以及熟習此項技術者已知之表型檢定對蛋白質或mRNA水準之檢查。治療核酸諸如siRNA之「有效量」或「治療有效量」為足以產生所需作用之量，該作用為例如與在不存在siRNA下偵測到之正常表現水準相比靶序列表現之抑制。在具體實施例中，當相對於對照(例如，僅緩衝液、靶向不同基因之siRNA序列、錯義siRNA序列等)在siRNA下獲得之值為約100%、99%、98%、97%、96%、95%、94%、93%、92%、91%、90%、89%、88%、87%、86%、85%、84%、83%、82%、81%、80%、79%、78%、77%、76%、75%、70%、65%、60%、55%、50%、45%、40%、35%、30%、25%、20%、15%、10%、5%或0%時，達成靶基因或靶序列表現之抑制。用於量測靶基因或靶序列之表現的合適檢定包括但不限於使用熟習此項技術者已知之技術諸如點狀墨點、北方墨點、原位雜交、ELISA、免疫沉澱、酶功能以及熟習此項技術者已知之表型檢定對蛋白質或mRNA水準之檢查。
如本文所用，術語「核酸」係指含有呈單股或雙股形式之至少兩個核苷酸(亦即去氧核糖核苷酸或核糖核苷酸)之聚合物並且包括DNA及RNA。「核苷酸」含有糖去氧核糖(DNA)或核糖(RNA)、鹼基及磷酸基。核苷酸經由磷酸基連接在一起。「鹼基」包括嘌呤及嘧啶，其進一步包括天然化合物腺嘌呤、胸腺嘧啶、鳥嘌呤、胞嘧啶、尿嘧啶、肌苷及天然類似物；以及嘌呤及嘧啶之合成衍生物，其包括但不限於放置新反應性基團諸如但不限於胺、醇、硫醇、羧酸及鹵烷之修飾。核酸包括含有已知核苷酸類似物或經修飾之主鏈殘基或鍵的核酸，其為合成的、天然存在的及非天然存在的，且其具有與參考核酸相似之結合特性。該種類似物及/或經修飾之殘基的實例包括但不限於硫代磷酸酯、胺基磷酸酯、膦酸甲酯、對掌性膦酸甲酯、2’-O-甲基核糖核苷酸及肽-核酸(PNA)。另外，核酸可包括一或多個UNA部分。
術語「核酸」包括任何寡核苷酸或多核苷酸，其中含有長達60個核苷酸之片段一般稱為寡核苷酸，且更長的片段係稱為多核苷酸。去氧核糖寡核苷酸係由5-碳糖(稱為去氧核糖)在此糖之5’及3’碳處共價地結合至磷酸組成，由此形成交替未分支聚合物。DNA可呈以下形式：例如反義分子、質體DNA、凝聚前DNA、PCR產物、載體、表現盒、嵌合序列、染色體DNA或此等基團之衍生物及組合。核糖寡核苷酸係由相似重複結構組成，其中5-碳糖為核糖。RNA可呈以下形式：例如短小干擾RNA(siRNA)、切丁酶-受質dsRNA、小髮夾RNA(shRNA)、不對稱干擾RNA(aiRNA)、微小RNA(miRNA)、mRNA、tRNA、rRNA、tRNA、病毒RNA(vRNA)及其組合。因此，術語「多核苷酸」及「寡核苷酸」係指由天然存在之鹼基、糖及糖間(主鏈)鍵組成的核苷酸或核苷單體之聚合物或寡聚物。術語「多核苷酸」及「寡核苷酸」亦包括包含非天然存在之單體或其功能相似之部分的聚合物或寡聚物。此類經修飾之或經取代之寡核苷酸通常因為以下特性而優於天然形式：諸如增強之細胞攝取、降低之免疫原性及在核酸酶存在下提高之穩定性。
除非另外指出，否則特定核酸序列亦隱含地包括其保守修飾之變異體(例如簡並密碼子取代)、等位基因、異種同源物、SNP及互補序列以及明確所示之序列。具體而言，簡並密碼子取代可藉由生成如在其一或多個所選(或所有)密碼子之第三位經混合鹼基及/或去氧肌苷殘基取代的序列而達成(Batzer等人,Nucleic Acid Res., 19:5081 (1991)；Ohtsuka等人,J. Biol. Chem., 260: 2605-2608 (1985)；Rossolini等人,Mol. Cell. Probes, 8:91-98 (1994))。
「經分離之」或「經純化之」DNA分子或RNA分子為與其天然環境分離存在的DNA分子或RNA分子。經分離之DNA分子或RNA分子可以經純化之形式存在或可在非天然環境諸如基因轉殖宿主細胞中存在。例如，「經分離之」或「經純化之」核酸分子或其生物活性部分實質上不含其他細胞物質或當藉由重組技術產生時之培養基，或實質上不含當以化學方式合成時之化學前驅物或其他化學品。在一個實施例中，「經分離之」核酸不含在核酸所來源於的有機體之基因體DNA中天然地側接有核酸之序列(亦即，位於核酸之5′及3′端處的序列)。例如，在各種實施例中，經分離之核酸分子可含有小於約5 kb、4 kb、3 kb、2 kb、1 kb、0.5 kb或0.1 kb之核苷酸序列，該核苷酸序列在核酸所來源於的細胞之基因體DNA中天然地側接有核酸分子。
術語「基因」係指包含產生多肽或前驅多肽所必需之部分長度或全長編碼序列的核酸(例如DNA或RNA)序列。
如本文所用，「基因產物」係指諸如RNA轉錄物或多肽之基因產物。
術語「未鎖定之核鹼基類似物」(縮寫為「UNA」)係指其中核糖環之C2'與C3'原子沒有共價連結之無環核鹼基。術語「未鎖定之核鹼基類似物」包括具有鑑定為結構A之以下結構的核鹼基類似物： 結構A
Figure 02_image934
其中R為羥基，且鹼基為任何天然或非天然鹼基，諸如腺嘌呤(A)、胞嘧啶(C)、鳥嘌呤(G)及胸腺嘧啶(T)。UNA包括在美國專利序列號8,314,227中鑑定為無環2’-3’-斷-核苷酸單體之分子。
術語「脂質」係指一組有機化合物，其包括但不限於脂肪酸酯且特徵在於不溶於水，但可溶於許多有機溶劑。通常將脂質分成至少三種類別：(1) 「簡單脂質」，其包括脂肪及油以及蠟；(2) 「複合脂質」，其包括磷脂及糖脂；以及(3) 「衍生脂質」，諸如類固醇。
術語「脂質顆粒」包括可用於將治療核酸(例如siRNA)遞送至感興趣之靶位點(例如細胞、組織、器官及其類似物)之脂質調配物。在較佳實施例中，脂質顆粒通常由陽離子脂質、非陽離子脂質及防止顆粒聚集的視情況選用之偶聯脂質形成。包括核酸分子(例如siRNA分子)之脂質顆粒係稱為核酸-脂質顆粒。通常，核酸係完全封裝在脂質顆粒內，由此保護核酸免於酶促降解。
在某些情況下，核酸-脂質顆粒非常適用於全身應用，因為它們在靜脈內(i.v.)注射後可呈現延長之循環壽命，它們可聚集在遠端部位(例如，與投藥部位在物理上分離之部位)，並且它們可介導在此等遠端部位處的靶基因表現之沉默。核酸可與凝聚劑複合併且封裝在如PCT公佈第WO 00/03683號中所列之脂質顆粒內，該專利之揭露內容出於所有目的以引用之方式全部併入本文。
術語「鹽」包括任何陰離子與陽離子之複合物，諸如在陽離子脂質與一或多個陰離子之間形成之複合物。陰離子之非限制性實例包括無機及有機陰離子，例如氫化物、氟化物、氯化物、溴化物、碘化物、草酸鹽(例如半草酸鹽)、磷酸鹽、膦酸鹽、磷酸氫鹽、磷酸二氫鹽、氧化物、碳酸鹽、碳酸氫鹽、硝酸鹽、亞硝酸鹽、氮化物、亞硫酸氫鹽、硫化物、亞硫酸鹽、硫酸氫鹽、硫酸鹽、硫代硫酸鹽、硫酸氫鹽、硼酸鹽、甲酸鹽、乙酸鹽、苯甲酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、乳酸鹽、丙烯酸鹽、聚丙烯酸鹽、延胡索酸鹽、馬來酸鹽、衣康酸鹽、羥乙酸鹽、葡萄糖酸鹽、蘋果酸鹽、杏仁酸鹽、甲基巴豆酸鹽(tiglate)、抗壞血酸鹽、水楊酸鹽、聚甲基丙烯酸鹽、高氯酸鹽、氯酸鹽、亞氯酸鹽、次氯酸鹽、溴酸鹽、次溴酸鹽、碘酸鹽、烷基磺酸鹽、芳基磺酸鹽、砷酸鹽、亞砷酸鹽、鉻酸鹽、重鉻酸鹽、氰化物、氰酸鹽、硫氰酸鹽、氫氧化物、過氧化物、高錳酸鹽及其混合物。在具體實施例中，本文所揭露之陽離子脂質之鹽為結晶鹽。
如本文所用，術語「水溶液」係指完全或部分由水構成之組成物。
如本文所用，「遠端部位」係指物理上分離之部位，不限於相鄰的毛細血管床，但包括遍及有機體廣泛分佈之部位。
關於核酸-脂質顆粒呈「血清穩定」意謂顆粒在暴露於血清或核酸酶檢定之後沒有顯著降解，血清或核酸酶檢定將顯著地降解游離DNA或RNA。合適的檢定包括例如標準血清檢定、DNAse檢定或RNAse檢定。
如本文所用，「全身遞送」係指造成活性劑諸如siRNA在有機體內之廣泛生物分佈的脂質顆粒之遞送。一些投藥技術可實現某些劑(而非其他)之全身遞送。全身遞送意謂劑之有用(較佳治療)量暴露於身體之大部分。為了獲得廣泛之生物分佈，一般需要血液壽命能夠使該劑在到達投藥部位遠端之疾病部位之前不會快速降解或清除(諸如藉由首先通過器官(肝、肺等)或藉由快速的非特異性細胞結合)。脂質顆粒之全身遞送可藉由此項技術中已知之任何手段(包括例如靜脈內、皮下及腹膜內)來進行。在一較佳實施例中，脂質顆粒之全身遞送係藉由靜脈內遞送。
如本文所用，「局部遞送」係指活性劑諸如siRNA直接向有機體內的靶部位之遞送。例如，劑可藉由直接注射至疾病部位、其他靶部位或靶器官諸如肝臟、心臟、胰臟、腎臟及其類似物中來局部遞送。
如本文所用，術語「病毒顆粒負荷」係指存在於體液諸如血液中的病毒顆粒(例如HBV及/或HDV)之數量之量度。例如，顆粒負荷可表示為每毫升例如血液之病毒顆粒之數量。顆粒負荷測試可使用基於核酸擴增之測試以及基於非核酸之測試(參見，例如Puren等人, The Journal of Infectious Diseases, 201:S27-36 (2010))來進行。
在某些實施例中，術語「動物」係指哺乳動物。術語「哺乳動物」係指任何哺乳動物種類，諸如人類、小鼠、大鼠、狗、貓、倉鼠、豚鼠、兔、家畜及其類似動物。表 A
名稱 雙鏈體序列 IC 50 (nM)
1m 5' A g G u A U g u U G C C C g U u U G U U U 3’ 1.43
3' U U U C C A u A C A A C G G g C A A A C A 5’
     
2m 5' G C u c A g U U U A C U A G U G C c A U U 3’ 0.37
3' U U C g A G U C A A A u G A U C A C G G U 5’
     
3m 5' C C G U g u G C A C U u C G C u u C A U U 3’ 0.06
3' U U G g C A C A C g U G A A G C G A A G U 5’
     
4m 5' G C u c A g U U U A C U A G U G C c A U U 3’ 0.31
3' U U C g A G U C A A A u G A U C A C G G U 5’
     
5m 5' C C G U g u G C A C U u C G C u U C A U U 3’ 0.06
3' U U G g C A C A C g U G A A G C G A A G U 5’
     
6m 5' C u g g C U C A G U U U A C u A g U G U U 3’ 0.05
3' U U G A C C g A g U C A A A U g A U C A C 5’
     
7m 5' C C G U g u G C A C U u C G C u U C A U U 3’ 0.06
3' U U G g C A C A C g U G A A G C G A A G U 5’
        
8m 5' G C u C A g U U U A C u A g U G C C A U U 3’ 0.24
3' U U C G A G u C A A A U G A U C A C G G U 5’
     
9m 5' A g G u A U G u U G C C C g U u U G U U U 3’ 0.13
3' U U u C C A u A C A A C G G g C A A A C A 5’
     
10m 5' G C C g A u C C A U A C u g C g g A A U U 3’ 0.34
3' U U C g G C U A g G U A U g A C G C C U U 5’
     
11m 5' G C C g A u C C A U A C u g C g g A A U U 3’ 0.31
3' U U C g G C U A g G U A U g A C G C C U U 5’
     
12m 5' G C C g A u C C A U A C u g C G g A A U U 3’ 0.16
3' U U C g G C U A g G U A U g A C G C C U U 5’
     
13m 5' G C C g A u C C A U A C u g C G g A A U U 3’ 0.2
3' U U C g G C U A g G U A U g A C G C C U U 5’
     
14m 5' G C u C A g U U U A C u A g U G C C A U U 3’ 0.16
3' U U C G A G u C A A A U G A U C A C G G U 5’
     
15m 5' C u g G C u C A G U U u A C U A G U G U U 3’ 0.17
3' U U G A C C g A G U C A A A U G A U C A C 5’
小寫體=2'O-甲基修飾 加下劃線= UNA部分
寡核苷酸(諸如表B中列出之有義及反義RNA股)特異性地雜交至靶多核苷酸序列或與靶多核苷酸序列互補。如本文所用，術語「特異性雜交」及「互補」表明有足夠程度之互補性，使得在DNA或RNA靶標與寡核苷酸之間存在穩定及特異性之結合。應理解，寡核苷酸不必與有待特異性雜交之其靶核酸序列100%互補。在較佳實施例中，寡核苷酸在以下情況下可特異性地雜交：當寡核苷酸與靶序列之結合干擾靶序列之正常功能以致使其效用或表現喪失時，並且存在足夠程度之互補性以避免在需要特異性結合之條件下(亦即，在活體內檢定或治療性治療之情況下在生理條件下，或在活體外檢定之情況下在進行檢定之條件下)寡核苷酸與非靶序列之非特異性結合。因此，寡核苷酸與其所靶向或特異性雜交至之基因區域或mRNA序列相比可包括1、2、3或更多個鹼基取代。表 B.
名稱 有義序列(5'-3') 反義序列(5’ - 3’)
1m A gGuAUguUGCCCgUuUGUUU ACAAACgGGCAACAuACCUUU
2m G CucAgUUUACUAGUGCcAUU UGGCACUAGuAAACUGAgCUU
3m C CGUguGCACUuCGCuuCAUU UGAAGCGAAGUgCACACgGUU
4m G CucAgUUUACUAGUGCcAUU UGGCACUAGuAAACUGAgCUU
5m C CGUguGCACUuCGCuUCAUU UGAAGCGAAGUgCACACgGUU
6m C uggCUCAGUUUACuAgUGUU CACUAgUAAACUgAgCCAGUU
7m C CGUguGCACUuCGCuUCAUU UGAAGCGAAGUgCACACgGUU
8m G CuCAgUUUACuAgUGCCAUU UGGCACUAGUAAACuGAGCUU
9m A gGuAUGuUGCCCgUuUGUUU ACAAACgGGCAACAuACCuUU
10m G CCgAuCCAUACugCggAAUU UUCCGCAgUAUGgAUCGgCUU
11m G CCgAuCCAUACugCggAAUU UUCCGCAgUAUGgAUCGgCUU
12m G CCgAuCCAUACugCGgAAUU UUCCGCAgUAUGgAUCGgCUU
13m G CCgAuCCAUACugCGgAAUU UUCCGCAgUAUGgAUCGgCUU
14m G CuCAgUUUACuAgUGCCAUU UGGCACUAGUAAACuGAGCUU
15m C ugGCuCAGUUuACUAGUGUU CACUAGUAAACUGAgCCAGUU
小寫體=2'O-甲基修飾 加下劃線= UNA部分
表 C.
名稱 有義序列(5'-3') 反義序列(5'-3')
67m xCrCrGrUmGmUrGrCrArCrUmUrCrGrCmUmUrCrAxUxU rUrGrArArGrCrGrArArGrUmGrCrArCrArCmGrGxUxU
68m rCrCmGrUmGmUrGrCrArCrUmUrCmGrCmUmUrCrArUrU rUrGrArAmGrCmGrArArGmUmGrCrAmCrAmCmGrGrUrU
31m xCrCmGrUmGmUrGrCrArCrUmUrCmGrCmUmUrCrAxUxU rUrGrArAmGrCmGrArArGmUmGrCrAmCrAmCmGrGxUxU
69m rGrCmCmGrAmUrCrCrAmUrArCmUmGrCrGmGrArArUrU rUrUrCrCrGrCrAmGrUrArUrGmGrArUrCrGmGrCrUrU
70m xGrCmCmGrAmUrCrCrAmUrArCmUmGrCrGmGrArArUxU rUrUrCrCrGrCrAmGrUrArUrGmGrArUrCrGmGrCrUrU
71m xCmUmGmGrCrUrCrArGrUrUrUrArCmUrAmGrUrGrUxU rCrArCrUrAmGrUrArArArCrUmGrAmGrCrCrArGrUrU
72m rCmUmGmGrCmUrCrArGmUrUmUrAmCmUrAmGmUmGrUrU rCrArCrUrAmGmUrArArAmCrUmGrAmGrCmCrArGrUrU
61m xCmUmGmGrCmUrCrArGmUrUmUrAmCmUrAmGmUmGrUxU rCrArCrUrAmGmUrArArAmCrUmGrAmGrCmCrArGrUrU
73m rAmCrCmUrCmUrGmCrCmUrAmArUmCrArUrCrUrCrUrU rGrArGrArUrGmArUmUrArGrGmCrAmGrAmGrGrUrUrU
21m xAmCrCmUrCmUrGmCrCmUrAmArUmCrArUrCrUrCxUrU rGrArGrArUrGmArUmUrArGrGmCrAmGrAmGrGrUxUrU
        
rN =鹼基N之RNA mN =鹼基N之2'O-甲基修飾 xN =鹼基N之未鎖定之核苷類似物部分
在某些實施例中，治療組合包含使用選自由下列組成之群的兩個不同雙股siRNA分子：1m、2m、3m、4m、5m、6m、7m、8m、9m、10m、11m、12m、13m、14m、15m。siRNA 1m至15m之兩因子siRNA組合為：1m-2m；1m-3m；1m-4m；1m-5m；1m-6m；1m-7m；1m-8m；1m-9m；1m-10m；1m-11m；1m-12m；1m-13m；1m-14m；1m-15m；2m-3m；2m-4m；2m-5m；2m-6m；2m-7m；2m-8m；2m-9m；2m-10m；2m-11m；2m-12m；2m-13m；2m-14m；2m-15m；3m-4m；3m-5m；3m-6m；3m-7m；3m-8m；3m-9m；3m-10m；3m-11m；3m-12m；3m-13m；3m-14m；3m-15m；4m-5m；4m-6m；4m-7m；4m-8m；4m-9m；4m-10m；4m-11m；4m-12m；4m-13m；4m-14m；4m-15m；5m-6m；5m-7m；5m-8m；5m-9m；5m-10m；5m-11m；5m-12m；5m-13m；5m-14m；5m-15m；6m-7m；6m-8m；6m-9m；6m-10m；6m-11m；6m-12m；6m-13m；6m-14m；6m-15m；7m-8m；7m-9m；7m-10m；7m-11m；7m-12m；7m-13m；7m-14m；7m-15m；8m-9m；8m-10m；8m-11m；8m-12m；8m-13m；8m-14m；8m-15m；9m-10m；9m-11m；9m-12m；9m-13m；9m-14m；9m-15m；10m-11m；10m-12m；10m-13m；10m-14m；10m-15m；11m-12m；11m-13m；11m-14m；11m-15m；12m-13m；12m-14m；12m-15m；13m-14m；13m-15m；以及14m-15m。
在某些實施例中，治療組合包含使用選自由下列組成之群的三種不同雙股siRNA分子：1m、2m、3m、4m、5m、6m、7m、8m、9m、10m、11m、12m、13m、14m、15m。siRNA 1m至15m之三因子siRNA組合為：1m-2m-3m；1m-2m-4m；1m-2m-5m；1m-2m-6m；1m-2m-7m；1m-2m-8m；1m-2m-9m；1m-2m-10m；1m-2m-11m；1m-2m-12m；1m-2m-13m；1m-2m-14m；1m-2m-15m；1m-3m-4m；1m-3m-5m；1m-3m-6m；1m-3m-7m；1m-3m-8m；1m-3m-9m；1m-3m-10m；1m-3m-11m；1m-3m-12m；1m-3m-13m；1m-3m-14m；1m-3m-15m；1m-4m-5m；1m-4m-6m；1m-4m-7m；1m-4m-8m；1m-4m-9m；1m-4m-10m；1m-4m-11m；1m-4m-12m；1m-4m-13m；1m-4m-14m；1m-4m-15m；1m-5m-6m；1m-5m-7m；1m-5m-8m；1m-5m-9m；1m-5m-10m；1m-5m-11m；1m-5m-12m；1m-5m-13m；1m-5m-14m；1m-5m-15m；1m-6m-7m；1m-6m-8m；1m-6m-9m；1m-6m-10m；1m-6m-11m；1m-6m-12m；1m-6m-13m；1m-6m-14m；1m-6m-15m；1m-7m-8m；1m-7m-9m；1m-7m-10m；1m-7m-11m；1m-7m-12m；1m-7m-13m；1m-7m-14m；1m-7m-15m；1m-8m-9m；1m-8m-10m；1m-8m-11m；1m-8m-12m；1m-8m-13m；1m-8m-14m；1m-8m-15m；1m-9m-10m；1m-9m-11m；1m-9m-12m；1m-9m-13m；1m-9m-14m；1m-9m-15m；1m-10m-11m；1m-10m-12m；1m-10m-13m；1m-10m-14m；1m-10m-15m；1m-11m-12m；1m-11m-13m；1m-11m-14m；1m-11m-15m；1m-12m-13m；1m-12m-14m；1m-12m-15m；1m-13m-14m；1m-13m-15m；1m-14m-15m；2m-3m-4m；2m-3m-5m；2m-3m-6m；2m-3m-7m；2m-3m-8m；2m-3m-9m；2m-3m-10m；2m-3m-11m；2m-3m-12m；2m-3m-13m；2m-3m-14m；2m-3m-15m；2m-4m-5m；2m-4m-6m；2m-4m-7m；2m-4m-8m；2m-4m-9m；2m-4m-10m；2m-4m-11m；2m-4m-12m；2m-4m-13m；2m-4m-14m；2m-4m-15m；2m-5m-6m；2m-5m-7m；2m-5m-8m；2m-5m-9m；2m-5m-10m；2m-5m-11m；2m-5m-12m；2m-5m-13m；2m-5m-14m；2m-5m-15m；2m-6m-7m；2m-6m-8m；2m-6m-9m；2m-6m-10m；2m-6m-11m；2m-6m-12m；2m-6m-13m；2m-6m-14m；2m-6m-15m；2m-7m-8m；2m-7m-9m；2m-7m-10m；2m-7m-11m；2m-7m-12m；2m-7m-13m；2m-7m-14m；2m-7m-15m；2m-8m-9m；2m-8m-10m；2m-8m-11m；2m-8m-12m；2m-8m-13m；2m-8m-14m；2m-8m-15m；2m-9m-10m；2m-9m-11m；2m-9m-12m；2m-9m-13m；2m-9m-14m；2m-9m-15m；2m-10m-11m；2m-10m-12m；2m-10m-13m；2m-10m-14m；2m-10m-15m；2m-11m-12m；2m-11m-13m；2m-11m-14m；2m-11m-15m；2m-12m-13m；2m-12m-14m；2m-12m-15m；2m-13m-14m；2m-13m-15m；2m-14m-15m；3m-4m-5m；3m-4m-6m；3m-4m-7m；3m-4m-8m；3m-4m-9m；3m-4m-10m；3m-4m-11m；3m-4m-12m；3m-4m-13m；3m-4m-14m；3m-4m-15m；3m-5m-6m；3m-5m-7m；3m-5m-8m；3m-5m-9m；3m-5m-10m；3m-5m-11m；3m-5m-12m；3m-5m-13m；3m-5m-14m；3m-5m-15m；3m-6m-7m；3m-6m-8m；3m-6m-9m；3m-6m-10m；3m-6m-11m；3m-6m-12m；3m-6m-13m；3m-6m-14m；3m-6m-15m；3m-7m-8m；3m-7m-9m；3m-7m-10m；3m-7m-11m；3m-7m-12m；3m-7m-13m；3m-7m-14m；3m-7m-15m；3m-8m-9m；3m-8m-10m；3m-8m-11m；3m-8m-12m；3m-8m-13m；3m-8m-14m；3m-8m-15m；3m-9m-10m；3m-9m-11m；3m-9m-12m；3m-9m-13m；3m-9m-14m；3m-9m-15m；3m-10m-11m；3m-10m-12m；3m-10m-13m；3m-10m-14m；3m-10m-15m；3m-11m-12m；3m-11m-13m；3m-11m-14m；3m-11m-15m；3m-12m-13m；3m-12m-14m；3m-12m-15m；3m-13m-14m；3m-13m-15m；3m-14m-15m；4m-5m-6m；4m-5m-7m；4m-5m-8m；4m-5m-9m；4m-5m-10m；4m-5m-11m；4m-5m-12m；4m-5m-13m；4m-5m-14m；4m-5m-15m；4m-6m-7m；4m-6m-8m；4m-6m-9m；4m-6m-10m；4m-6m-11m；4m-6m-12m；4m-6m-13m；4m-6m-14m；4m-6m-15m；4m-7m-8m；4m-7m-9m；4m-7m-10m；4m-7m-11m；4m-7m-12m；4m-7m-13m；4m-7m-14m；4m-7m-15m；4m-8m-9m；4m-8m-10m；4m-8m-11m；4m-8m-12m；4m-8m-13m；4m-8m-14m；4m-8m-15m；4m-9m-10m；4m-9m-11m；4m-9m-12m；4m-9m-13m；4m-9m-14m；4m-9m-15m；4m-10m-11m；4m-10m-12m；4m-10m-13m；4m-10m-14m；4m-10m-15m；4m-11m-12m；4m-11m-13m；4m-11m-14m；4m-11m-15m；4m-12m-13m；4m-12m-14m；4m-12m-15m；4m-13m-14m；4m-13m-15m；4m-14m-15m；5m-6m-7m；5m-6m-8m；5m-6m-9m；5m-6m-10m；5m-6m-11m；5m-6m-12m；5m-6m-13m；5m-6m-14m；5m-6m-15m；5m-7m-8m；5m-7m-9m；5m-7m-10m；5m-7m-11m；5m-7m-12m；5m-7m-13m；5m-7m-14m；5m-7m-15m；5m-8m-9m；5m-8m-10m；5m-8m-11m；5m-8m-12m；5m-8m-13m；5m-8m-14m；5m-8m-15m；5m-9m-10m；5m-9m-11m；5m-9m-12m；5m-9m-13m；5m-9m-14m；5m-9m-15m；5m-10m-11m；5m-10m-12m；5m-10m-13m；5m-10m-14m；5m-10m-15m；5m-11m-12m；5m-11m-13m；5m-11m-14m；5m-11m-15m；5m-12m-13m；5m-12m-14m；5m-12m-15m；5m-13m-14m；5m-13m-15m；5m-14m-15m；6m-7m-8m；6m-7m-9m；6m-7m-10m；6m-7m-11m；6m-7m-12m；6m-7m-13m；6m-7m-14m；6m-7m-15m；6m-8m-9m；6m-8m-10m；6m-8m-11m；6m-8m-12m；6m-8m-13m；6m-8m-14m；6m-8m-15m；6m-9m-10m；6m-9m-11m；6m-9m-12m；6m-9m-13m；6m-9m-14m；6m-9m-15m；6m-10m-11m；6m-10m-12m；6m-10m-13m；6m-10m-14m；6m-10m-15m；6m-11m-12m；6m-11m-13m；6m-11m-14m；6m-11m-15m；6m-12m-13m；6m-12m-14m；6m-12m-15m；6m-13m-14m；6m-13m-15m；6m-14m-15m；7m-8m-9m；7m-8m-10m；7m-8m-11m；7m-8m-12m；7m-8m-13m；7m-8m-14m；7m-8m-15m；7m-9m-10m；7m-9m-11m；7m-9m-12m；7m-9m-13m；7m-9m-14m；7m-9m-15m；7m-10m-11m；7m-10m-12m；7m-10m-13m；7m-10m-14m；7m-10m-15m；7m-11m-12m；7m-11m-13m；7m-11m-14m；7m-11m-15m；7m-12m-13m；7m-12m-14m；7m-12m-15m；7m-13m-14m；7m-13m-15m；7m-14m-15m；8m-9m-10m；8m-9m-11m；8m-9m-12m；8m-9m-13m；8m-9m-14m；8m-9m-15m；8m-10m-11m；8m-10m-12m；8m-10m-13m；8m-10m-14m；8m-10m-15m；8m-11m-12m；8m-11m-13m；8m-11m-14m；8m-11m-15m；8m-12m-13m；8m-12m-14m；8m-12m-15m；8m-13m-14m；8m-13m-15m；8m-14m-15m；9m-10m-11m；9m-10m-12m；9m-10m-13m；9m-10m-14m；9m-10m-15m；9m-11m-12m；9m-11m-13m；9m-11m-14m；9m-11m-15m；9m-12m-13m；9m-12m-14m；9m-12m-15m；9m-13m-14m；9m-13m-15m；9m-14m-15m；10m-11m-12m；10m-11m-13m；10m-11m-14m；10m-11m-15m；10m-12m-13m；10m-12m-14m；10m-12m-15m；10m-13m-14m；10m-13m-15m；10m-14m-15m；11m-12m-13m；11m-12m-14m；11m-12m-15m；11m-13m-14m；11m-13m-15m；11m-14m-15m；12m-13m-14m；12m-13m-15m；12m-14m-15m；以及13m-14m-15m。
三種不同siRNA之其他組合包括例如67m-68m-69m、67m-68m-73m、67m-69m-71m、67m-70m-73m、67m-71m-73m、67m-72m-73m、68m-69m-70m、68m-69m-73m、68m-70m-72m、68m-71m-73m; 68m-72m-73m、69m-70m-71m、69m-70m-73m、69m-71m-73m、69m-72m-73m、70m-71m-72m、70m-71m-73m、70m-72m-73m、71m-72m-73m。生成 siRNA 分子
siRNA可以若干形式提供，包括例如一或多個經分離之短小干擾RNA(siRNA)雙鏈體、較長之雙股RNA(dsRNA)或自DNA質體中之轉錄盒轉錄來的siRNA或dsRNA。在一些實施例中，siRNA可酶促產生或藉由部分/總有機合成產生，並且經修飾之核糖核苷酸可藉由活體外酶促或有機合成引入。在某些情況下，以化學方式製備各股。合成RNA分子之方法係此項技術中已知的，例如如Verma及Eckstein (1998)中所述或如本文所述之化學合成方法。
用於分離RNA、合成RNA、雜交核酸、製造及篩選cDNA文庫以及執行PCR之方法係此項技術中熟知的(參見，例如Gubler及Hoffman,Gene , 25:263-269 (1983)；Sambrook等人, 上述；Ausubel等人, 上述)，PCR方法亦係熟知的(參見，美國專利第4,683,195號及第4,683,202號；PCR Protocols: A Guide to Methods and Applications (Innis等人編, 1990))。表現文庫亦為熟習此項技術者所熟知。揭露一般方法之額外的基礎文本包括Sambrook等人,Molecular Cloning, A Laboratory Manual (第2版 1989)；Kriegler,Gene Transfer and Expression:  A Laboratory Manual (1990)；及Current Protocols in Molecular Biology (Ausubel等人編, 1994)。此等參考文獻之揭露內容出於所有目的以引用之方式全部併入本文。
siRNA通常以化學方式合成。包含siRNA分子之寡核苷酸可使用此項技術中已知之多種技術中之任一種來合成，諸如以下文獻中所述之彼等方法：Usman等人,J. Am. Chem. Soc. , 109:7845 (1987)；Scaringe等人,Nucl. Acids Res. , 18:5433 (1990)；Wincott等人,Nucl. Acids Res. , 23:2677-2684 (1995)；以及Wincott等人, Methods Mol. Bio. , 74:59 (1997)。寡核苷酸之合成利用常見的核酸保護及偶合基團，諸如在5’-端處之二甲氧基三苯甲基及在3’-端處之亞磷醯胺。作為非限制性實例，小規模合成可使用0.2 μmol規模方案在Applied Biosystems合成器上進行。或者，0.2 μmol規模之合成可在來自Protogene (Palo Alto, CA)之96孔板合成器上進行。然而，較大或較小規模之合成亦在該範疇內。用於寡核苷酸合成之合適的試劑、用於RNA去保護之方法及用於RNA純化之方法為熟習此項技術者所知。
siRNA分子可由兩種不同寡核苷酸組裝，其中一個寡核苷酸包含siRNA之有義股且另一個包含siRNA之反義股。例如，各股可單獨地合成並且在合成及/或去保護之後藉由雜交或連接結合在一起。含有治療核酸之載劑系統 脂質顆粒
脂質顆粒可包含一或多個siRNA(例如，表A、B或C中所述之siRNA分子)、陽離子脂質、非陽離子脂質及抑制顆粒聚集之偶聯脂質。在一些實施例中，siRNA分子完全封裝在脂質顆粒之脂質部分內以使得脂質顆粒中之siRNA分子在水溶液中抗核酸酶降解。在其他實施例中，本文所述之脂質顆粒實質上對諸如人類之哺乳動物無毒。
siRNA兩因子及三因子組合適用於例如治療人類中之HBV及/或HDV感染及改善與HBV感染及/或HDV感染有關之至少一種症狀。
在某些實施例中，關於包括封裝在脂質顆粒內的siRNA混合物之使用的方法，將不同siRNA分子共封裝在同一脂質顆粒中。
在某些實施例中，關於包括封裝在脂質顆粒內的siRNA混合物之使用的方法，將存在於混合物中的siRNA種類之各類型封裝在其自己之顆粒中。
在某些實施例中，關於包括封裝在脂質顆粒內的siRNA混合物之使用的方法，將一些siRNA種類共封裝在同一顆粒中，而其他siRNA種類封裝在不同顆粒中。兩種或兩種以上劑之調配及投與
應理解，劑可在單一制劑中一起調配或者它們可單獨調配且由此，同時或依次地單獨投與。在一個實施例中，當依次(例如在不同時間下)投與劑時，可投與該等劑以使得它們的生物效應重疊(亦即，各劑在單一給定時間下產生生物效應)。
可視所選劑而定調配劑並且使用任何可接受之投藥途徑來投與。例如，合適的途徑包括但不限於經口、舌下、頰內、局部、經皮、非經口、皮下、腹膜內、肺內及鼻內，且若需要，關於局部治療，包括病灶內投與。在一個實施例中，可經口投與本文所鑒別之小分子劑。在另一實施例中，可藉由注射(例如至血管諸如靜脈中)或皮下地投與寡聚核苷酸。在一些實施例中，向有此需要之個體經口投與一或多種劑(例如以丸劑形式)，並且藉由注射或皮下地投與一或多種寡聚核苷酸。
通常，例如以脂質奈米顆粒調配物形式靜脈內投與靶向B型肝炎基因體之寡聚核苷酸，然而，本發明不限於包含寡聚核苷酸之靜脈內調配物或靜脈內投與寡聚核苷酸之治療方法。
劑可藉由在環境溫度下在適當的pH值下且在所需純度下與生理學上可接受之載劑(亦即在所用劑量及濃度下對接受者無毒之載劑)混合來單獨調配。調配物之pH值主要視化合物之具體用途及濃度而定，但範圍通常可在約3至約8內。劑通常將以固體組成物保存，但經凍乾之調配物或水溶液亦可接受。
包含劑之組成物可以符合良好醫療實踐之方式經調配、給予及投與。在本上下文中慮及之因素包括所治療之具體病症、所治療之具體哺乳動物、個體患者之臨床狀況、病症原因、投藥部位、投藥方法、投藥計劃及開業醫生已知之其他因素。
劑可以任何便利投與形式投與，例如錠劑、散劑、膠囊、溶液、分散體、懸浮液、糖漿、噴霧劑、栓劑、凝膠、乳液、貼劑等。此類組成物可含有醫藥製劑中習知之組分，例如稀釋劑、載劑、pH值調節劑、甜味劑、增積劑且進一步含有活性劑。若需要非經口投藥，則組成物將為無菌的並且呈適用於注射或輸注之溶液或懸浮液形式。
合適的載劑及賦形劑為熟習此項技術者所熟知且詳細描述於例如Ansel, Howard C.等人,Ansel’s Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems . Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2004；Gennaro, Alfonso R.等人Remington: The Science and Practice of Pharmacy . Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2000；以及Rowe, Raymond C.Handbook of Pharmaceutical Excipients . Chicago, Pharmaceutical Press, 2005中。調配物亦可包括一或多種緩衝劑、穩定劑、界面活性劑、潤濕劑、潤滑劑、乳化劑、懸浮劑、防腐劑、抗氧化物質、失透劑、助滑劑、加工助劑、著色劑、甜味劑、芳香劑、調味劑、稀釋劑及其他已知添加劑以提供精緻的藥物外觀或有助於醫藥產品(亦即藥劑)之製造。
該等劑通常至少以達成所需生物效應之水準給予。因此，有效給藥方案將至少給予達成所需生物效應之最小量或生物有效劑量，然而，該劑量不應過高以致於不可接受之副作用超過生物效應之益處。因此，有效給藥方案將給予不超過最大耐受劑量(「MTD」)。最大耐受劑量係定義為產生可接受之劑量限制性毒性(「DLT」)發生率的最高劑量。引起不可接受之DLT發生率之劑量被視為非耐受的。通常，在1期臨床試驗中確定關於具體計劃之MTD。此通常在患者中藉由以下操作進行：在齧齒動物中(基於mg/m2)以1/10嚴重中毒劑量(「STD10」)之安全初始劑量開始，並且在三個隊列中積累患者，根據經修飾之斐波那契序列(Fibonacci sequence)遞增劑量，其中遞增步驟越高，相對增量越少(例如，劑量增加100%、65%、50%、40%及30%至此後35%)。在具有三個患者之隊列中繼續劑量遞增直至達到非耐受劑量。產生可接受之DLT發生率的下一個較低劑量水準被視為MTD。
所投與的劑之量將視所用具體劑、所治療之HBV株、患者之年齡、體重及狀況、以及臨床醫師之判斷而定，但一般將介於每日約0.2至2.0公克之間。套組
一個實施例提供一種套組。該套組可包含含有組合之容器。合適的容器包括例如瓶子、小瓶、注射器、泡鼓包裝等。容器可由多種材料諸如玻璃或塑膠形成。容器可裝有有效治療病狀之組合，並且可具有無菌存取口(例如，該容器可為具有皮下注射針頭可刺穿之塞子的靜脈內溶液袋或小瓶)。
該套組可進一步包含在容器上或與容器相關聯之標籤或藥品仿單。術語「藥品仿單」用於指代通常包括在治療劑之商業包裝中的說明，其含有關於適應症、用法、劑量、投藥、禁忌症之資訊及/或關於使用此類治療劑之警告。在一個實施例中，標籤或藥品仿單指示治療劑可用於治療病毒感染，諸如B型肝炎。
在某些實施例中，套組適用於遞送固體口服形式之治療劑，諸如錠劑或膠囊。此類套組較佳包括許多個單位劑量。此類套組可包括卡片，卡片上之劑量按照它們的預期使用順序排列。此類套組之一實例為「泡鼓包裝」。泡鼓包裝為包裝工業中所熟知並且廣泛用於包裝醫藥單位劑型。若需要，則可提供記憶輔助工具，例如以數字、字母或其他標記形式，或者用日曆插入，在治療計劃中指定可以投與劑量之天數。
根據另一實施例，套組可包含(a)第一容器，其中含有一種劑；及(b)第二容器，其中含有第二劑。或者或另外，該套組可進一步包含第三容器，該第三容器包含醫藥學上可接受之緩衝液，諸如抑菌注射用水(BWFI)、磷酸鹽緩衝鹽水、林格氏溶液及右旋糖溶液。其可進一步包括商業及用戶角度期望之其他材料，包括其他緩衝液、稀釋劑、濾器、針頭及注射器。
該套組可進一步包含用於投與治療劑之指導。例如，該套組可進一步包含用於向有此需要之患者同時、連續或單獨投與治療劑的指導。
在某些其他實施例中，該套組可包含用於容納單獨的組成物之容器，諸如分隔瓶或分隔箔包，然而，單獨的組成物亦可容納在單一未分隔之容器內。在某些實施例中，該套組包含用於投與單獨的治療劑之指導。當單獨的治療劑較佳以不同劑型(例如經口及非經口)在不同給藥時間間隔下投與時或當處方醫師需要滴定組合之單獨的治療劑時，該套組形式係尤其有利的。某些實施例
在一個實施例中，本發明之方法排除一種治療動物中之B型肝炎的方法，該方法包括向動物投與協同有效量之i)共價閉合環狀DNA之形成抑制劑及ii)核苷或核苷酸類似物。
在一個實施例中，本發明之醫藥組成物排除包含以下各物作為唯一活性B型肝炎治療劑之組成物：i)共價閉合環狀DNA之形成抑制劑及ii)核苷或核苷酸類似物。
在一個實施例中，本發明之套組排除包含以下各物作為唯一B型肝炎劑之套組：i)共價閉合環狀DNA之形成抑制劑及ii)核苷或核苷酸類似物。
在一個實施例中，本發明之方法排除一種治療動物中之B型肝炎的方法，該方法包括向動物投與i)一或多種靶向B型肝炎病毒之siRNA及ii)反轉錄酶抑制劑。
在一個實施例中，本發明之醫藥組成物排除包含以下各物作為唯一活性B型肝炎治療劑之組成物：i)一或多種靶向B型肝炎病毒之siRNA及ii)反轉錄酶抑制劑。
在一個實施例中，本發明之套組排除包含以下各物作為唯一B型肝炎劑之套組：i)一或多種靶向B型肝炎病毒之siRNA及ii)反轉錄酶抑制劑。
在一個實施例中，本發明提供一種用於治療動物中之B型肝炎的方法，該方法包括向動物投與至少兩種選自由下列組成之群的劑： a) 反轉錄酶抑制劑； b) 殼體抑制劑； c) cccDNA形成抑制劑； d) sAg分泌抑制劑； e) 靶向B型肝炎基因體之寡聚核苷酸；及 f) 免疫刺激劑。
在一個實施例中，本發明提供一種用於治療動物中之B型肝炎的方法，該方法包括向動物投與至少兩種選自由下列組成之群的劑： a) 反轉錄酶抑制劑； b) 殼體抑制劑； c) cccDNA形成抑制劑； d) sAg分泌抑制劑；及 e) 免疫刺激劑。
在一個實施例中，本發明提供一種組合，其由至少兩種選自由下列組成之群的劑組成： a) 反轉錄酶抑制劑； b) 殼體抑制劑； c) cccDNA形成抑制劑； d) sAg分泌抑制劑； e) 靶向B型肝炎基因體之寡聚核苷酸；及 f)免疫刺激劑 該組合係用於治療動物中之B型肝炎。
如本文所用，術語「組合」係指至少兩種劑之同時或依次施用。對於同時投與，至少兩種劑可存在於單一組成物中或可為單獨的(例如，可藉由相同或不同途徑投與)。
在一個實施例中，本發明提供一種組合，其由至少兩種選自由下列組成之群的劑組成： a) 反轉錄酶抑制劑； b) 殼體抑制劑； c) cccDNA形成抑制劑； d) sAg分泌抑制劑；及 e)免疫刺激劑， 該組合係用於治療動物中之B型肝炎。
在一個實施例中，本發明提供一種組合在製造用於治療動物中之B型肝炎之藥劑中的用途，該組合由至少兩種選自由下列組成之群的劑組成： a) 反轉錄酶抑制劑； b) 殼體抑制劑； c) cccDNA形成抑制劑； d) sAg分泌抑制劑； e) 靶向B型肝炎基因體之寡聚核苷酸；及 f) 免疫刺激劑。
在一個實施例中，本發明提供一種組合在製造用於治療動物中之B型肝炎之藥劑中的用途，該組合由至少兩種選自由下列組成之群的劑組成： a) 反轉錄酶抑制劑； b) 殼體抑制劑； c) cccDNA形成抑制劑； d) sAg分泌抑制劑；及 e) 免疫刺激劑。
在一個實施例中，本發明提供一種用於治療動物中之D型肝炎的方法，該方法包括向動物投與至少兩種選自由下列組成之群的劑： a) 反轉錄酶抑制劑； b) 殼體抑制劑； c) cccDNA形成抑制劑； d) sAg分泌抑制劑； e) 靶向B型肝炎基因體之寡聚核苷酸；及 f)免疫刺激劑。
在一個實施例中，本發明提供一種用於治療動物中之D型肝炎的方法，該方法包括向動物投與至少兩種選自由下列組成之群的劑： a) 反轉錄酶抑制劑； b) 殼體抑制劑； c) cccDNA形成抑制劑； d) sAg分泌抑制劑；及 e) 免疫刺激劑。
在另一實施例中，本發明提供一種套組，其包含至少兩種選自由下列組成之群的劑： a) 反轉錄酶抑制劑； b) 殼體抑制劑； c) cccDNA形成抑制劑； d) sAg分泌抑制劑； e) 靶向B型肝炎基因體之寡聚核苷酸；及 f) 免疫刺激劑。在某些實施例中，該套組係以組合形式用於治療或預防病毒感染，諸如B型肝炎。在某些實施例中，該套組係以組合形式用於治療或預防病毒感染，諸如D型肝炎。
在一個實施例中，本發明提供一種套組，其包含至少兩種選自由下列組成之群的劑： a) 反轉錄酶抑制劑； b) 殼體抑制劑； c) cccDNA形成抑制劑； d) sAg分泌抑制劑；及 e)免疫刺激劑。
在另一實施例中，本發明提供一種醫藥組成物，其包含醫藥學上可接受之載劑及至少兩種選自由下列組成之群的劑： a) 反轉錄酶抑制劑； b) 殼體抑制劑； c) cccDNA形成抑制劑； d) sAg分泌抑制劑； e) 靶向B型肝炎基因體之寡聚核苷酸；及 f) 免疫刺激劑。
在另一實施例中，本發明提供一種醫藥組成物，其包含醫藥學上可接受之載劑及至少兩種選自由下列組成之群的劑： a) 反轉錄酶抑制劑； b) 殼體抑制劑； c) cccDNA形成抑制劑； d) sAg分泌抑制劑；及 e) 免疫刺激劑。
在一個實施例中，本發明提供一種治療動物中之B型肝炎的方法，該方法包括向動物投與靶向B型肝炎基因體之寡聚核苷酸及至少一種選自由下列組成之群的額外劑： a) 反轉錄酶抑制劑； b) 殼體抑制劑； c) cccDNA形成抑制劑； d) sAg分泌抑制劑；及 e) 免疫刺激劑。
在一個實施例中，本發明提供一種醫藥組成物，其包含靶向B型肝炎基因體之寡聚核苷酸及至少一種選自由下列組成之群的額外劑： a) 反轉錄酶抑制劑； b) 殼體抑制劑； c) cccDNA形成抑制劑； d) sAg分泌抑制劑；及 e) 免疫刺激劑。
在一個實施例中，本發明提供一種套組，其包含靶向B型肝炎基因體之寡聚核苷酸及至少一種選自由下列組成之群的額外劑： a) 反轉錄酶抑制劑； b) 殼體抑制劑； c) cccDNA形成抑制劑； d) sAg分泌抑制劑；及 e) 免疫刺激劑。
本發明之某些實施例提供一種醫藥組成物，其包含醫藥學上可接受之載劑及至少兩種選自由下列組成之群的劑： a) 殼體抑制劑，其中該殼體抑制劑為：
Figure 02_image001
； b) RNA去穩定劑，其中該RNA去穩定劑為：
Figure 02_image003
； c) 選自由下列組成之群的反轉錄酶抑制劑：延胡索酸替諾福韋二吡呋酯、替諾福韋艾拉酚胺及恩替卡韋；以及 d) 靶向B型肝炎基因體之寡聚核苷酸。
本發明之某些實施例提供一種醫藥組成物，其包含醫藥學上可接受之載劑及至少兩種選自由下列組成之群的劑： a) 殼體抑制劑，其中該殼體抑制劑為：
Figure 02_image001
； b) RNA去穩定劑，其中該RNA去穩定劑為：
Figure 02_image003
； c) 選自由下列組成之群的反轉錄酶抑制劑：延胡索酸替諾福韋二吡呋酯、替諾福韋艾拉酚胺及恩替卡韋；以及 d) 靶向B型肝炎基因體之寡聚核苷酸； 限制條件為醫藥組成物中的劑中之至少一者為殼體抑制劑或RNA去穩定劑。
本發明之某些實施例提供一種醫藥組成物，其包含醫藥學上可接受之載劑及至少兩種選自由下列組成之群的劑： a) 化合物(1 )：
Figure 02_image001
； b) 化合物(2 )：
Figure 02_image003
； c) 選自由下列組成之群的化合物：延胡索酸替諾福韋二吡呋酯、替諾福韋艾拉酚胺及恩替卡韋；以及 d) 靶向B型肝炎基因體之寡聚核苷酸。
在某些實施例中，該醫藥組成物包含至少三種靶向B型肝炎基因體之寡聚核苷酸。在某些實施例中，該醫藥組成物包含如本文所述之寡聚核苷酸3m、6m及12m。在某些實施例中，寡聚核苷酸包含在脂質奈米顆粒調配物內。
在某些實施例中，該醫藥組成物包含以下兩種劑之組合中之一者： RNA去穩定劑與殼體抑制劑； 至少一種靶向B型肝炎基因體之寡聚核苷酸與殼體抑制劑； 至少一種靶向B型肝炎基因體之寡聚核苷酸與RNA去穩定劑； 至少一種靶向B型肝炎基因體之寡聚核苷酸與反轉錄酶抑制劑； 殼體抑制劑與反轉錄酶抑制劑；或 RNA去穩定劑與反轉錄酶抑制劑。
在某些實施例中，該醫藥組成物包含以下兩種劑之組合中之一者： RNA去穩定劑與殼體抑制劑； 寡聚核苷酸3m、6m及12m之組合與殼體抑制劑； 殼體抑制劑與延胡索酸替諾福韋二吡呋酯； 殼體抑制劑與替諾福韋艾拉酚胺； 殼體抑制劑與恩替卡韋； RNA去穩定劑與延胡索酸替諾福韋二吡呋酯； RNA去穩定劑與替諾福韋艾拉酚胺；或 RNA去穩定劑與恩替卡韋。
在某些實施例中，醫藥組成物包含RNA去穩定劑(化合物2)與殼體抑制劑(化合物1)。
在某些實施例中，醫藥組成物包含寡聚核苷酸3m、6m及12m之組合與殼體抑制劑(化合物1)。
在某些實施例中，醫藥組成物包含殼體抑制劑(化合物1)與延胡索酸替諾福韋二吡呋酯。
在某些實施例中，醫藥組成物包含殼體抑制劑(化合物1)與替諾福韋艾拉酚胺。
在某些實施例中，醫藥組成物包含殼體抑制劑(化合物1)與恩替卡韋。
在某些實施例中，醫藥組成物包含RNA去穩定劑(化合物2)與延胡索酸替諾福韋二吡呋酯。
在某些實施例中，醫藥組成物包含RNA去穩定劑(化合物2)與替諾福韋艾拉酚胺。
在某些實施例中，醫藥組成物包含RNA去穩定劑(化合物2)與恩替卡韋。
在某些實施例中，醫藥組成物包含以下三種劑之組合中之一者： 殼體抑制劑、RNA去穩定劑與反轉錄酶抑制劑； 殼體抑制劑、至少一種靶向B型肝炎基因體之寡聚核苷酸與反轉錄酶抑制劑； 殼體抑制劑、RNA去穩定劑與至少一種靶向B型肝炎基因體之寡聚核苷酸；或 RNA去穩定劑、至少一種靶向B型肝炎基因體之寡聚核苷酸與反轉錄酶抑制劑。
在某些實施例中，醫藥組成物包含以下三種劑之組合中之一者： 殼體抑制劑、RNA去穩定劑與延胡索酸替諾福韋二吡呋酯； 殼體抑制劑、RNA去穩定劑與替諾福韋艾拉酚胺；或 殼體抑制劑、RNA去穩定劑與恩替卡韋。
在某些實施例中，醫藥組成物包含殼體抑制劑(化合物1)、RNA去穩定劑(化合物2)及延胡索酸替諾福韋二吡呋酯。
在某些實施例中，醫藥組成物包含殼體抑制劑(化合物1)、RNA去穩定劑(化合物2)及替諾福韋艾拉酚胺。
在某些實施例中，醫藥組成物包含殼體抑制劑(化合物1)、RNA去穩定劑(化合物2)及恩替卡韋。
本發明之某些實施例提供一種套組，其包含至少兩種選自由下列組成之群的劑： a) 殼體抑制劑，其中該殼體抑制劑為：
Figure 02_image001
； b) RNA去穩定劑，其中該RNA去穩定劑為：
Figure 02_image003
； c) 選自由下列組成之群的反轉錄酶抑制劑：延胡索酸替諾福韋二吡呋酯、替諾福韋艾拉酚胺及恩替卡韋；以及 d) 靶向B型肝炎基因體之寡聚核苷酸； 該套組係以組合形式治療或預防病毒感染，諸如B型肝炎。
本發明之某些實施例提供一種套組，其包含至少兩種選自由下列組成之群的劑： a) 殼體抑制劑，其中該殼體抑制劑為：
Figure 02_image001
； b) RNA去穩定劑，其中該RNA去穩定劑為：
Figure 02_image003
； c) 選自由下列組成之群的反轉錄酶抑制劑：延胡索酸替諾福韋二吡呋酯、替諾福韋艾拉酚胺及恩替卡韋；以及 d) 靶向B型肝炎基因體之寡聚核苷酸； 限制條件為套組中之至少一種劑為殼體抑制劑或RNA去穩定劑，該套組係以組合形式治療或預防病毒感染，諸如B型肝炎。
本發明之某些實施例提供一種套組，其包含至少兩種選自由下列組成之群的劑： a) 化合物(1 )：
Figure 02_image001
； b) 化合物(2 )：
Figure 02_image003
； c) 選自由下列組成之群的化合物：延胡索酸替諾福韋二吡呋酯、替諾福韋艾拉酚胺及恩替卡韋；以及 d) 靶向B型肝炎基因體之寡聚核苷酸； 該套組係以組合形式治療或預防病毒感染，諸如B型肝炎。
本發明之某些實施例提供一種套組，其包含至少兩種選自由下列組成之群的劑： a) 殼體抑制劑，其中該殼體抑制劑為：
Figure 02_image001
； b) RNA去穩定劑，其中該RNA去穩定劑為：
Figure 02_image003
； c) 選自由下列組成之群的反轉錄酶抑制劑：延胡索酸替諾福韋二吡呋酯、替諾福韋艾拉酚胺及恩替卡韋；以及 d) 靶向B型肝炎基因體之寡聚核苷酸； 該套組係以組合形式治療或預防病毒感染，諸如D型肝炎。
在某些實施例中，該套組包含至少三種靶向B型肝炎基因體之寡聚核苷酸。在某些實施例中，該套組包含如本文所述之寡聚核苷酸3m、6m及12m。在某些實施例中，寡聚核苷酸包含在脂質奈米顆粒調配物內。
在某些實施例中，套組包含以下兩種劑之組合中之一者： RNA去穩定劑與殼體抑制劑； 至少一種靶向B型肝炎基因體之寡聚核苷酸與殼體抑制劑； 至少一種靶向B型肝炎基因體之寡聚核苷酸與RNA去穩定劑； 至少一種靶向B型肝炎基因體之寡聚核苷酸與反轉錄酶抑制劑； 殼體抑制劑與反轉錄酶抑制劑；或 RNA去穩定劑與反轉錄酶抑制劑。
在某些實施例中，套組包含以下兩種劑之組合中之一者： RNA去穩定劑與殼體抑制劑； 寡聚核苷酸3m、6m及12m之組合與殼體抑制劑； 殼體抑制劑與延胡索酸替諾福韋二吡呋酯； 殼體抑制劑與替諾福韋艾拉酚胺； 殼體抑制劑與恩替卡韋； RNA去穩定劑與延胡索酸替諾福韋二吡呋酯； RNA去穩定劑與替諾福韋艾拉酚胺；或 RNA去穩定劑與恩替卡韋。
在某些實施例中，套組包含RNA去穩定劑(化合物2)與殼體抑制劑(化合物1)。
在某些實施例中，套組包含寡聚核苷酸3m、6m及12m之組合與殼體抑制劑(化合物1)。
在某些實施例中，套組包含殼體抑制劑(化合物1)與延胡索酸替諾福韋二吡呋酯。
在某些實施例中，套組包含殼體抑制劑(化合物1)與替諾福韋艾拉酚胺。
在某些實施例中，套組包含殼體抑制劑(化合物1)與恩替卡韋。
在某些實施例中，套組包含RNA去穩定劑(化合物2)與延胡索酸替諾福韋二吡呋酯。
在某些實施例中，套組包含RNA去穩定劑(化合物2)與替諾福韋艾拉酚胺。
在某些實施例中，套組包含RNA去穩定劑(化合物2)與恩替卡韋。
在某些實施例中，套組包含以下三種劑之組合中之一者： 殼體抑制劑、RNA去穩定劑與反轉錄酶抑制劑； 殼體抑制劑、至少一種靶向B型肝炎基因體之寡聚核苷酸與反轉錄酶抑制劑； 殼體抑制劑、RNA去穩定劑與至少一種靶向B型肝炎基因體之寡聚核苷酸；或 RNA去穩定劑、至少一種靶向B型肝炎基因體之寡聚核苷酸與反轉錄酶抑制劑。
在某些實施例中，套組包含以下三種劑之組合中之一者： 殼體抑制劑、RNA去穩定劑與延胡索酸替諾福韋二吡呋酯； 殼體抑制劑、RNA去穩定劑與替諾福韋艾拉酚胺；或 殼體抑制劑、RNA去穩定劑與恩替卡韋。
在某些實施例中，套組包含殼體抑制劑(化合物1)、RNA去穩定劑(化合物2)及延胡索酸替諾福韋二吡呋酯。
在某些實施例中，套組包含殼體抑制劑(化合物1)、RNA去穩定劑(化合物2)及替諾福韋艾拉酚胺；或
在某些實施例中，套組包含殼體抑制劑(化合物1)、RNA去穩定劑(化合物2)及恩替卡韋。
本發明之某些實施例提供一種治療動物中之B型肝炎的方法，該方法包括向動物投與至少兩種選自由下列組成之群的劑： a) 殼體抑制劑，其中該殼體抑制劑為：
Figure 02_image001
； b) RNA去穩定劑，其中該RNA去穩定劑為：
Figure 02_image003
； c) 選自由下列組成之群的反轉錄酶抑制劑：延胡索酸替諾福韋二吡呋酯、替諾福韋艾拉酚胺及恩替卡韋；以及 d) 靶向B型肝炎基因體之寡聚核苷酸。
本發明之某些實施例提供一種治療動物中之B型肝炎的方法，該方法包括向動物投與至少兩種選自由下列組成之群的劑： a) 殼體抑制劑，其中該殼體抑制劑為：
Figure 02_image001
； b) RNA去穩定劑，其中該RNA去穩定劑為：
Figure 02_image003
； c) 選自由下列組成之群的反轉錄酶抑制劑：延胡索酸替諾福韋二吡呋酯、替諾福韋艾拉酚胺及恩替卡韋；以及 d) 靶向B型肝炎基因體之寡聚核苷酸， 限制條件為向動物投與之劑中之至少一者為殼體抑制劑或RNA去穩定劑。
本發明之某些實施例提供一種治療動物中之B型肝炎的方法，該方法包括向動物投與至少兩種選自由下列組成之群的劑： a) 化合物(1 )：
Figure 02_image001
； b) 化合物(2 )：
Figure 02_image003
； c) 選自由下列組成之群的化合物：延胡索酸替諾福韋二吡呋酯、替諾福韋艾拉酚胺及恩替卡韋；以及 d) 靶向B型肝炎基因體之寡聚核苷酸。
本發明之某些實施例提供一種治療動物中之D型肝炎的方法，該方法包括向動物投與至少兩種選自由下列組成之群的劑： a) 殼體抑制劑，其中該殼體抑制劑為：
Figure 02_image001
； b) RNA去穩定劑，其中該RNA去穩定劑為：
Figure 02_image003
； c) 選自由下列組成之群的反轉錄酶抑制劑：延胡索酸替諾福韋二吡呋酯、替諾福韋艾拉酚胺及恩替卡韋；以及 d) 靶向B型肝炎基因體之寡聚核苷酸。
在某些實施例中，向動物投與至少三種靶向B型肝炎基因體之寡聚核苷酸。在某些實施例中，向動物投與如本文所述之寡聚核苷酸3m、6m及12m。在某些實施例中，寡聚核苷酸包含在脂質奈米顆粒調配物內。
在某些實施例中，經口投與至少一種劑。在某些實施例中，經口投與至少兩種劑。在某些實施例中，靜脈內投與至少一種寡聚核苷酸。
在某些實施例中，向動物投與以下兩種劑之組合中之一者： RNA去穩定劑與殼體抑制劑； 至少一種靶向B型肝炎基因體之寡聚核苷酸與殼體抑制劑； 至少一種靶向B型肝炎基因體之寡聚核苷酸與RNA去穩定劑； 至少一種靶向B型肝炎基因體之寡聚核苷酸與反轉錄酶抑制劑； 殼體抑制劑與反轉錄酶抑制劑；或 RNA去穩定劑與反轉錄酶抑制劑。
在某些實施例中，向動物投與以下兩種劑之組合中之一者： RNA去穩定劑與殼體抑制劑； 寡聚核苷酸3m、6m及12m之組合與殼體抑制劑； 殼體抑制劑與延胡索酸替諾福韋二吡呋酯； 殼體抑制劑與替諾福韋艾拉酚胺； 殼體抑制劑與恩替卡韋； RNA去穩定劑與延胡索酸替諾福韋二吡呋酯； RNA去穩定劑與替諾福韋艾拉酚胺；或 RNA去穩定劑與恩替卡韋。
在某些實施例中，向動物投與RNA去穩定劑(化合物2)與殼體抑制劑(化合物1)。
在某些實施例中，向動物投與寡聚核苷酸3m、6m及12m之組合與殼體抑制劑(化合物1)。
在某些實施例中，向動物投與殼體抑制劑(化合物1)與延胡索酸替諾福韋二吡呋酯。
在某些實施例中，向動物投與殼體抑制劑(化合物1)及替諾福韋艾拉酚胺。
在某些實施例中，向動物投與殼體抑制劑(化合物1)及恩替卡韋。
在某些實施例中，向動物投與RNA去穩定劑(化合物2)與延胡索酸替諾福韋二吡呋酯。
在某些實施例中，向動物投與RNA去穩定劑(化合物2)與替諾福韋艾拉酚胺。
在某些實施例中，向動物投與RNA去穩定劑(化合物2)與恩替卡韋。
在某些實施例中，向動物投與以下三種劑之組合中之一者： 殼體抑制劑、RNA去穩定劑與反轉錄酶抑制劑； 殼體抑制劑、至少一種靶向B型肝炎基因體之寡聚核苷酸與反轉錄酶抑制劑； 殼體抑制劑、RNA去穩定劑與至少一種靶向B型肝炎基因體之寡聚核苷酸；或 RNA去穩定劑、至少一種靶向B型肝炎基因體之寡聚核苷酸與反轉錄酶抑制劑。
在某些實施例中，向動物投與以下三種劑之組合中之一者： 殼體抑制劑、RNA去穩定劑與延胡索酸替諾福韋二吡呋酯； 殼體抑制劑、RNA去穩定劑與替諾福韋艾拉酚胺；或 殼體抑制劑、RNA去穩定劑與恩替卡韋。
在某些實施例中，向動物投與殼體抑制劑(化合物1)、RNA去穩定劑(化合物2)及延胡索酸替諾福韋二吡呋酯。
在某些實施例中，向動物投與殼體抑制劑(化合物1)、RNA去穩定劑(化合物2)及替諾福韋艾拉酚胺。
在某些實施例中，向動物投與殼體抑制劑(化合物1)、RNA去穩定劑(化合物2)及恩替卡韋。
某些實施例亦提供至少兩種選自由下列組成之群的劑之組合： a) 殼體抑制劑，其中該殼體抑制劑為：
Figure 02_image001
； b) RNA去穩定劑，其中該RNA去穩定劑為：
Figure 02_image003
； c) 選自由下列組成之群的反轉錄酶抑制劑：延胡索酸替諾福韋二吡呋酯、替諾福韋艾拉酚胺及恩替卡韋；以及 d) 靶向B型肝炎基因體之寡聚核苷酸， 該組合係用於治療動物中之B型肝炎或D型肝炎。
某些實施例亦提供一種組合在製造用於治療動物中之B型肝炎或D型肝炎之藥劑中的用途，該組合由至少兩種選自由下列組成之群的劑組成： a) 殼體抑制劑，其中該殼體抑制劑為：
Figure 02_image001
； b) RNA去穩定劑，其中該RNA去穩定劑為：
Figure 02_image003
； c) 選自由下列組成之群的反轉錄酶抑制劑：延胡索酸替諾福韋二吡呋酯、替諾福韋艾拉酚胺及恩替卡韋；以及 d) 靶向B型肝炎基因體之寡聚核苷酸。
在某些實施例中，該組合為本文所述之組合。
治療劑之組合治療B型肝炎之能力可使用此項技術中熟知之藥理學模型確定。治療劑之組合治療D型肝炎之能力可使用此項技術中熟知之藥理學模型確定。
本發明現將藉由以下非限制性實例來說明。應理解，所述實例集合內的化合物及表之編號可特別針對彼等實例集合。實例 1-4
用於原代人類肝細胞(PHH)中之組合研究的材料及方法描述於以下實例1-4中。PHH
低溫保存之PHH(批次IKB)係購自BioreclamationIVT測試物品
由Arbutus Biopharma生產化合物(V )、(VI )及(VII )。聚乙二醇化IFN-α2a及TAF係商購獲得。有關化合物之資訊示於表1中。表 1. 有關測試物品之資訊
Figure 02_image936
感染性病毒原液
D型HBV係由HepG2DE19培養上清液濃縮。有關病毒之資訊示於表2中。表 2. 有關 HBV 病毒原液之資訊
病毒ID 批次# 血清中之HBV 效價( GE*/ml) HBV 基因型 來源
HBV-DE19 20180313 3.2E+10 GE/ml D HepDE19上清液
*GE= HBV基因體當量試劑
研究中使用之主要試劑為QIAamp 96 DNA Blood Kit (QIAGEN # 51162)、FastStart Universal Probe Master (Roche # 04914058001)、CellTiter-Glo (Promega # G7573)與HBsAg ELISA套組(Antu # CL 0310)、及Lipofectamine 3000  (ThermoFisher # L3000015)。儀器
研究中使用之主要儀器為BioTek Synergy 2, SpectraMax (Molecular Devices)及7900HT Fast Real-Time PCR System (ABI)。研究程序 原代人類肝細胞之接種
將PHH解凍並且以1.32×105 個細胞/孔之密度種子至48孔板中。將PHH接種之日定義為第0天。HBV 感染
在第1天用400 HBV GE/HBV基因型D型HBV細胞感染PHH。PHH 之培養及處理
在第0天，細胞接種之後6-8小時，用含有轉染試劑之培養基連續稀釋式(V )之化合物以得到26.55×(對於單化合物劑量反應研究)或265.5×(對於雙重組合研究)之最終測試濃度。進一步用培養基稀釋測試物品至最終測試濃度。
在第2天，用DMSO連續稀釋式(VI )與(VII )之化合物及TAF以得到100×之最終測試濃度。在培養基中連續稀釋PEG-IFNα2a以得到100×之最終測試濃度。進一步用培養基100倍稀釋所有測試物品。DMSO在培養基中之最終濃度為2%。EC50 值之測定
以7個濃度、3倍稀釋、一式三份測試化合物。雙重組合研究
在5×5矩陣、一式三份板上進行四個兩因子組合。轉染試劑存在於所有孔中。每1或2天更新含有物品之培養基。在第 8 天藉由 CellTiter Glo 檢定對細胞毒性之分析
在第8天，收集培養上清液，並且將CellTiter-Glo工作溶液添加至細胞板中。在室溫下培育該等板10分鐘。將溶解產物轉移至96孔黑色板中。在BioTek Synergy 2 SpectraMax上量測發光信號。用下式計算細胞生存力百分比： 生存力% = (樣品之原始數據– 空白之平均值) / (培養基對照之平均值 - 空白之平均值) × 100藉由 qPCR 對培養上清液中之 HBV DNA 之定量
用QIAamp 96 DNA Blood Kit (Qiagen-51162)分離第8天收穫的培養上清液中之DNA。對於每個樣品，將100 μl各培養上清液用於提取DNA。用180 μl AE溶析DNA。使用表3中所示之引子及探針，藉由定量PCR量化培養上清液中之HBV DNA。用下式計算HBV DNA之抑制百分比：  HBV DNA之抑制%=[1- 樣品值/培養基對照之平均值]×100。表 3. 引子 / 探針資訊
引子R GACAAACGGGCAACATACCTT
引子F GTGTCTGCGGCGTTTTATCA
探針 5’FAM CCTCTKCATCCTGCTGCTATGCCTCATC 3’TAMRA
藉由 ELISA 對培養上清液中之 HBsAg 之量測
使用HBsAg / ELISA套組(Autobio)，根據手冊量測第8天收穫的培養上清液中之HBsAg。用PBS稀釋樣品以得到在標準曲線範圍內之信號。用下式計算HBsAg之抑制百分比： HBsAg之抑制% =[1-樣品之HBsAg數量/DMSO對照之HBV數量]×100組合作用之分析
使用MacSynergy II軟體(Prichard and Shipman, 1992)分析雙重組合研究之結果。組合作用係以99.9%信賴區間計算為協同/拮抗體積，並且根據MacSynergy II指南解釋結果，如下： ＜25 = 不顯著之協同/拮抗 25-50 = 微小但顯著之協同/拮抗 50-100 = 中等協同/拮抗 ＞100 = 強協同/拮抗 ~1000 = 可能誤差式 (V) 之化合物
式(V)之化合物為siRNA劑，其作用於所有HBV RNA轉錄物，使得能夠抑制HBV複製並且抑制包括HBsAg之所有病毒抗原。高親合力N-乙醯半乳胺糖(GalNAc)部分介導化合物靶向肝細胞，亦即HBV感染部位。式(V)之化合物描述於2018年10月18日公開之國際公佈第WO2018/191278號(國際申請案第PCT/US2018/026918號)中。
在某些實施例中，GalNAc部分具有以下結構：
Figure 02_image938
在某些實施例中，siRNA偶聯物之siRNA為siRNA 1。在某些實施例中，siRNA偶聯物之siRNA為siRNA 2。在下文所述之實驗中，siRNA偶聯物之siRNA為siRNA 2。式(V)之化合物描述於下文中，其中siRNA偶聯物之siRNA為siRNA 2。
Figure 02_image940
siRNA 名稱 有義序列(5'-3') 反義序列(5’ - 3’)
siRNA 1 usgscaCUU cgcuucaccu asG sgugaagcgaagU gC acascsgU
siRNA 2 gsusgcACU ucgcuucaca usG sugaagcgaaguG cA cacsgsgU
2’-O-甲基核苷酸=小寫體 2’-氟核苷酸=大寫體 硫代磷酸酯連結子= s 未經修飾=大寫體
聚乙二醇化干擾素 α2a (IFNα2a) ： 此劑係購自商業來源：
化合物 供應商 目錄編號 規格 / 原液濃度
PEG-IFNα2a Roche B3044-SH0337 180 μg/0.5ml (5040000 IU/ml)
小分子化合物 表 4 ：結構
化合物 結構
VII   
Figure 02_image942
VI
Figure 02_image003
延胡索酸替諾福韋艾拉酚胺(TAF)   
Figure 02_image944
有關以下小分子化合物之資訊：
化合物 小瓶ID 分子量 重量
VII 1ACGJ 461.85 10.2 mg
VI 1A45C 402.45 17.7 mg
有關市售TAF之資訊：
化合物 供應商 目錄編號 原液濃度
TAF SelleckChem S7856-01 20 mM
實例 1. 式 (V) 與 (VI) 化合物之活體外組合 研究目標
為了確定式(V )化合物(靶向HBV基因體並且抑制HBV DNA、HBsAg與HBeAg、及HBx之產生的GalNAc-偶聯之siRNA)與式(VI )化合物(抑制HBV DNA、HBsAg及HBeAg的HBV RNA穩定性之小分子抑制劑)之雙藥物組合在細胞培養模型系統中使用感染HBV之人類原代肝細胞在活體外是否為相加性、協同性或拮抗性的。結果及結論
將式(VI )化合物(在3倍稀釋系列中4.00 µM至0.05 µM之濃度範圍及5點滴定)與式(V )化合物(在3倍稀釋系列中3.0 µg/mL至0.04 µg/mL之濃度範圍及5點滴定)組合在兩個獨立實驗試驗之每個中在三個複製板上進行測試。在單獨或組合形式之式(V )化合物或式(VI )化合物治療下觀察到的HBV DNA與HBsAg之平均抑制%及3個複製品之標準偏差示於如下所示之表5A、5B、6A及6B中。在較早實驗中測定式(V )化合物與式(VI )化合物之EC50 值並示於表7中。
當將雙抑制劑組合之觀測值與針對以上濃度範圍之相加性相互作用所預期的進行比較時，組合作用係自針對HBsAg抑制之相加性(沒有顯著協同或拮抗)至針對HBV DNA抑制之相加性至微小協同，按照MacSynergy II分析，在99.9%信賴區間下，並且使用Prichard及Shipman (1992)所述之解釋標準(表7)。藉由顯微鏡術或CellTiter-Glo檢定未觀察到細胞生存力之顯著抑制。表 5A. 實驗 1 ：在式 (V) 與 (VI) 化合物之活體外組合中對 HBV DNA 之作用
Figure 02_image946
Figure 02_image948
表 5B. 實驗 2 ：在式 (V) 與 (VI) 化合物之活體外組合中對 HBV DNA 之作用
Figure 02_image950
Figure 02_image952
表 6A. 實驗 1 ：在式 (V) 與 (VI) 化合物之活體外組合中對 HBsAg 之作用
Figure 02_image954
Figure 02_image956
表 6B. 實驗 2 ：在式 (V) 與 (VI) 化合物之活體外組合中對 HBsAg 之作用
Figure 02_image958
Figure 02_image960
表 7 ：在 PHH 細胞培養系統中式 (V) 與 (VI) 化合物之活體外組合研究的結果匯總表：
Figure 02_image962
*在99.9%信賴區間下 #在較早的獨立實驗中測定實例 2. 式 (V) 與 (VII) 化合物之活體外組合 研究目標
為了確定式(V )化合物(靶向HBV基因體並且抑制HBV DNA、HBsAg與HBeAg、及HBx之產生的GalNAc-偶聯之siRNA)與式(VII )化合物(抑制HBV殼體組裝之小分子抑制劑)之雙藥物組合在細胞培養模型系統中使用感染HBV之人類原代肝細胞在活體外是否為相加性、協同性或拮抗性的。結果及結論
將式(VII )化合物(在3倍稀釋系列中4.00 µM至0.05 µM之濃度範圍及5點滴定)與式(V )化合物(在3倍稀釋系列中3.0 µg/mL至0.04 µg/mL之濃度範圍及5點滴定)組合在兩個獨立實驗試驗之每個中在三個複製板上進行測試。在單獨或組合形式之式(V )或式(VII )化合物治療下觀察到的HBV DNA與HBsAg之平均抑制%及3個複製品之標準偏差示於如下所示之表8A、8B、9A及9B中。在較早實驗中測定式(V )與(VII )化合物之EC50 值並示於表10中。
當將雙抑制劑組合之觀測值與針對以上濃度範圍所預期之相加性相互作用進行比較時，組合作用係自針對HBsAg抑制之相加性(沒有顯著協同或拮抗)至針對HBV DNA抑制之相加性至強協同，按照MacSynergy II分析並且使用Prichard及Shipman (1992)所述之解釋標準(表10)。藉由顯微鏡術或CellTiter-Glo檢定未觀察到細胞生存力之顯著抑制。表 8A. 實驗 1 ：在式 (V) 與 (VII) 化合物之活體外組合中對 HBV DNA 之作用
Figure 02_image964
Figure 02_image966
表 8B. 實驗 2 ：在式 (V) 與 (VII) 化合物之活體外組合中對 HBV DNA 之作用
Figure 02_image968
Figure 02_image970
表 9A. 實驗 1 ：在式 (V) 與 (VII) 化合物之活體外組合中對 HBsAg 之作用
Figure 02_image972
表 9B. 實驗 2 ：在式 (V) 與 (VII) 化合物之活體外組合中對 HBsAg 之作用
Figure 02_image974
Figure 02_image975
表 10 ：在 PHH 細胞培養系統中式 (V) 與 (VII) 化合物之活體外組合研究的結果匯總表：
Figure 02_image976
*在99.9%信賴區間下 #在較早的獨立實驗中測定實例 3. 式 (V) 之化合物與 PEG-IFNα2a 之活體外組合 研究目標
為了確定式(V )化合物(靶向HBV基因體並且抑制HBV DNA、HBsAg與HBeAg、及HBx之產生的GalNAc-偶聯之siRNA)與聚乙二醇化干擾素α2a(PEG-IFNα2a，一種激活肝細胞中之先天性免疫途徑的抗病毒細胞介素，並且在臨床上用於治療慢性B型肝炎)之雙藥物組合在細胞培養模型系統中使用感染HBV之人類原代肝細胞在活體外是否為相加性、協同性或拮抗性的。結果及結論
將PEG-IFNα2a(在3倍稀釋系列中80.0 IU/mL至0.99 IU/mL之濃度範圍及5點滴定)與式(V )化合物(在3倍稀釋系列中3.0 µg/mL至0.04 µg/mL之濃度範圍及5點滴定)組合在兩個獨立實驗試驗之每個中在三個複製板上進行測試。在單獨或組合形式之PEG-IFNa2a或式(V )化合物治療下觀察到的HBV DNA與HBsAg之平均抑制%、3個複製板之標準偏差%、平均相加性抑制%及協同/拮抗體積示於如下所示之表11A、11B、12A及12B中。在較早實驗中測定PEG-IFNα2a與式(V )化合物之EC50 值並示於表13中。
當將雙抑制劑組合之觀測值與藉由計算協同/拮抗體積由相加性相互作用所預期的進行比較時，發現組合作用為針對HBsAg與HBV DNA抑制之相加性(沒有顯著協同或拮抗)，按照MacSynergy II分析，並且使用Prichard及Shipman (1992)所述之解釋標準(表13)。藉由顯微鏡術或CellTiter-Glo檢定未觀察到細胞生存力之顯著抑制。表 11A. 實驗 1 ：在式 (V) 之化合物與 PEG-IFNα2a 之活體外組合中對 HBV DNA 之作用
Figure 02_image978
Figure 02_image980
表 11B. 實驗 2 ：在式 (V) 之化合物與 PEG-IFNα2a 之活體外組合中對 HBV DNA 之作用
Figure 02_image982
Figure 02_image984
表 12A. 實驗 1 ：在式 (V) 之化合物與 PEG-IFNα2a 之活體外組合中對 HBsAg 之作用
Figure 02_image986
Figure 02_image988
表 12B. 實驗 2 ：在式 (V) 之化合物與 PEG-IFNα2a 之活體外組合中對 HBsAg 之作用
Figure 02_image990
Figure 02_image992
表 13 ：在 PHH 細胞培養系統中 PEG-IFNα2a 與 (V) 化合物之活體外組合研究的結果匯總表：
Figure 02_image994
*在99.9%信賴區間下 #在較早的獨立實驗中測定實例 4. 式 (V) 之化合物與 TAF 之活體外組合 研究目標
為了確定式(V )化合物(靶向HBV基因體並且抑制HBV DNA、HBsAg與HBeAg、及HBx之產生的GalNAc-偶聯之siRNA)與延胡索酸替諾福韋艾拉酚胺(TAF，一種抑制HBV反轉錄酶之核苷類似物，並且在臨床上用於治療慢性B型肝炎)之雙藥物組合在細胞培養模型系統中使用感染HBV之人類原代肝細胞在活體外是否為相加性、協同性或拮抗性的。結果及結論
將TAF(在3倍稀釋系列中1.000 nM至0.012 nM之濃度範圍及5點滴定)與式(V )化合物(在3倍稀釋系列中3.0 µg/mL至0.04 µg/mL之濃度範圍及5點滴定)組合在兩個獨立實驗試驗之每個中在三個複製板上進行測試。在單獨或組合形式之TAF或式(V )化合物治療下觀察到的HBV DNA與HBsAg之平均抑制%及3個複製品之標準偏差示於如下所示之表14A、14B、15A及15B中。在較早實驗中測定TAF與式(V )化合物之EC50 值並示於表16中。
當將雙抑制劑組合之觀測值與針對以上濃度範圍所預期之相加性相互作用進行比較時，組合作用係自針對HBsAg抑制之相加性(沒有顯著協同或拮抗)至針對HBV DNA抑制之相加性至中等協同，按照MacSynergy II分析並且使用Prichard及Shipman (1992)所述之解釋標準(表16)。藉由顯微鏡術或CellTiter-Glo檢定未觀察到細胞生存力之顯著抑制。表 14A. 實驗 1 ：在式 (V) 化合物與 TAF 之活體外組合中對 HBV DNA 之作用
Figure 02_image996
Figure 02_image998
表 14B. 實驗 2 ：在式 (V) 化合物與 TAF 之活體外組合中對 HBV DNA 之作用
Figure 02_image999
Figure 02_image1001
表 15A. 實驗 1 ：在式 (V) 化合物與 TAF 之活體外組合中對 HBsAg 之作用
Figure 02_image1003
Figure 02_image1005
表 15B. 實驗 2 ：在式 (V) 化合物與 TAF 之活體外組合中對 HBsAg 之作用
Figure 02_image1007
Figure 02_image1009
表 16 ：在 PHH 細胞培養系統中式 (V) 化合物與 TAF 之活體外組合研究的結果匯總表：
Figure 02_image1011
*在99.9%信賴區間下 #在較早的獨立實驗中測定實例 5-14
以下化合物在實例中提及。化合物1 及2 可使用已知程序(參見，例如WO 2018/085619及WO 2018/172852)製備。
化合物編號或名稱 結構
化合物1
Figure 02_image001
化合物2
Figure 02_image003
恩替卡韋(ETV)
Figure 02_image1014
延胡索酸替諾福韋二吡呋酯(TDF)
Figure 02_image1016
替諾福韋艾拉酚胺(TAF)
Figure 02_image1018
實例 5-8 活體外雙重組合研究目標：
為了確定HBV pgRNA衣殼化之小分子抑制劑(化合物1)與HBV聚合酶之核苷酸類似物抑制劑恩替卡韋(ETV)、延胡索酸替諾福韋二吡呋酯(TDF)或替諾福韋艾拉酚胺(TAF)及SIRNA-NP(一種siRNA調配物，其旨在促進所有病毒mRNA轉錄物及病毒抗原之有效敲除)之雙藥物組合在HBV細胞培養物模型系統中在活體外是否為相加性、協同性或拮抗性的。SIRNA-NP 之組成物：
SIRNA-NP為靶向HBV基因體之三種siRNA之混合物的脂質奈米顆粒調配物。以下脂質奈米顆粒(LNP)調配物在本文所報告之實驗中係用於遞送HBV siRNA。表中所示之值為莫耳百分數。縮寫DSPC意謂二硬脂醯磷脂醯膽鹼。
PEG(20000)-C-DMA 陽離子脂質 膽固醇 DSPC
1.6 54.6 32.8 10.9
陽離子脂質具有以下結構：
Figure 02_image1020
三種siRNA之序列如下所示。
名稱 有義序列(5'-3') 反義序列(5’ - 3’)
3m C CGUguGCACUuCGCuuCAUU UGAAGCGAAGUgCACACgGUU
6m C uggCUCAGUUUACuAgUGUU CACUAgUAAACUgAgCCAGUU
12m G CCgAuCCAUACugCGgAAUU UUCCGCAgUAUGgAUCGgCUU
小寫體 = 2'-O-甲基修飾 加下劃線 = 未鎖定之核鹼基類似物(UNA)部分
在 HepDE19 細胞實驗方案中之活體外雙重劑組合：
使用Prichard及Shipman 1990之方法(Prichard MN, Shipman C, Jr. 1990. Antiviral Res 14:181-205)進行活體外雙重劑組合研究。HepDE19細胞培養系統為HepG2(人類肝癌)來源之細胞株，其在CMV Tet-關閉啟動子系統之控制下支持HBV DNA複製及cccDNA形成(Guo等人 2007.  J Virol 81:12472-84)。將HepDE19(50,000個細胞/孔)鋪於補充有具有四環素(1 μg/mL)之10%胎牛血清+1%青黴素-鏈黴素之DMEM/F12培養基中的96孔經膠原蛋白包衣之組織培養物處理之微量滴定板中並且在37℃及5% CO2 下在濕潤的培育箱中培育隔夜。次日，將細胞轉入不含四環素之新鮮培養基中並且在37℃及5% CO2 下培育4小時。將細胞轉入新鮮培養基中並用抑制劑A與抑制劑B在跨其相應EC50 值之濃度範圍下處理。將抑制劑在100% DMSO(化合物1、ETV、TDF及TAF)或生長培養基(SIRNA-NP)中稀釋並且檢定中之最終DMSO濃度≤0.5%。將兩種抑制劑單獨地以及以分格方式組合測試，以便將抑制劑A之各濃度與抑制劑B之各濃度組合來確定它們對rcDNA產生之抑制的組合作用。在各實驗中各濃度組合存在四個複製品。將板在37℃及5% CO2 下在濕潤的培育箱中培育7天。使用具有HBV特異性定製探針集(基因型D ayw)之Quantigene 2.0 bDNA檢定套組(Affymetrix, Santa Clara, CA)且根據製造商說明書量測存在於孔中的rcDNA之水準，並且使用發光板讀數器來讀取且由各孔生成之相對發光單位(RLU)數據係計算為未經處理之對照孔之抑制%，且使用MacSynergy II程式進行分析以便使用Prichard及Shipman (Prichard MN, Shipman C, Jr. 1990. Antiviral Res 14:181-205)所建立之解釋指南來確定該等組合是否為協同性、相加性或拮抗性的，如下：在99% CI (55%龐費洛尼調整的)下，協同體積 ＜25 µM2 % (對數體積 ＜2) = 可能不顯著；在99% CI (55%龐費洛尼調整的)下，25-50 µM2 % (對數體積 ＞2且 ＜ 5) = 微小但顯著；在99% CI (55%龐費洛尼調整的)下，50-100 µM2 % (對數體積 ＞5且＜9) = 中等，在活體內可為重要的；在99% CI (55%龐費洛尼調整的)下超過100 µM2 % (對數體積 ＞9) = 強協同，在活體內可能重要的；體積接近1000 µM2 %(對數體積 ＞90) = 不同尋常高的，核對數據。重複各實驗至少三次，且計算單獨測定之平均值及標準偏差以推導出結論。同時在各實驗中，使用複製板一式三份評價抑制劑組合對細胞生存力之影響，使用Cell-Titer Glo試劑(Promega, Madison, WI)，按照製造商說明書將三份抑制劑組合用於測定ATP含量作為細胞生存力之量度。結果及結論： 實例 5 ： 在 HepDE19 細胞中化合物 1 與恩替卡韋 (ETV) 之活體外雙重組合：
將化合物1 (在2倍稀釋系列中1.25 μM至0.005 μM之濃度範圍及9點滴定或在3倍稀釋系列中0.6 μM至0.007 μM之濃度範圍及5點滴定)與ETV(分別地，在3倍稀釋系列中0.025 μM至0.0003 μM之濃度範圍及5點滴定或在2倍稀釋系列中0.050 μM至0.0002 μM之濃度範圍及9點滴定範圍)組合進行測試。來自3個獨立實驗之每個，在單獨或組合形式之化合物1或ETV治療下觀察到的rcDNA量之平均抑制%及至少3個複製品之標準偏差示於表 1A-1C 中。化合物1與ETV之平均EC50 值示於表 5 中。基於平均協同與拮抗體積來判定該組合是否為相加性、協同性或拮抗性的。當將雙抑制劑組合之觀測值與針對以上濃度範圍之相加性相互作用所預期的(在99%信賴區間下，伴有55%龐費洛尼調整)進行比較時，發現該等組合為相加性的(表 5 )，按照MacSynergy II分析，並且使用Prichard及Shipman (Prichard MN, Shipman C, Jr. 1990. Antiviral Res 14:181-205)所述之解釋標準。 實例 6 ： 在 HepDE19 細胞中化合物 1 與延胡索酸替諾福韋二吡呋酯 (TDF) 之活體外雙重組合：
將化合物1(在2倍稀釋系列中1.25 μM至0.005 μM之濃度範圍及9點滴定或在3倍稀釋系列中0.6 μM至0.007 μM之濃度範圍及5點滴定)與TDF(分別地，在3倍稀釋系列中0.750 μM至0.009 μM之濃度範圍及5點滴定或在2倍稀釋系列中2.5 μM至0.01 μM之濃度範圍及9點滴定範圍)組合進行測試。來自3個獨立實驗之每個，在單獨或組合形式之化合物1或TDF治療下觀察到的rcDNA量之平均抑制%及4個複製品之標準偏差示於表 2A-2C 中。化合物1與TDF之平均EC50 值示於表 5 中。基於平均協同與拮抗體積來判定該組合是否為相加性、協同性或拮抗性的。當將雙抑制劑組合之觀測值與針對以上濃度範圍之相加性相互作用所預期的(在99%信賴區間下，伴有55%龐費洛尼調整)進行比較時，發現該等組合為相加性的(表 5 )，按照MacSynergy II分析，並且使用Prichard及Shipman (Prichard MN, Shipman C, Jr. 1990. Antiviral Res 14:181-205)所述之解釋標準。 實例 7 ： 在 HepDE19 細胞中化合物 1 與替諾福韋艾拉酚胺 (TAF) 之活體外雙重組合：
將化合物1(在2倍稀釋系列中1.25 μM至0.005 μM在濃度範圍及9點滴定或在3倍稀釋系列中0.6 μM至0.007 μM之濃度範圍及5點滴定)與TAF(分別地，在3倍稀釋系列中0.18 μM至0.002 μM之濃度範圍及5點滴定或在2倍稀釋系列中0.32 μM至0.001 μM之濃度範圍及9點滴定範圍)組合進行測試。來自4個獨立實驗之每個，在單獨或組合形式之化合物1 或TAF治療下觀察到的rcDNA量之平均抑制%及至少3個複製品之標準偏差示於表 3A-3D 中。化合物1 與TAF之平均EC50 值示於表 5 中。基於平均協同與拮抗體積來判定該組合是否為相加性、協同性或拮抗性的。當將雙抑制劑組合之觀測值與針對以上濃度範圍之相加性相互作用所預期的(在99%信賴區間下，伴有55%龐費洛尼調整)進行比較時，發現該等組合為中等協同性的(表 5 )，按照MacSynergy II分析，並且使用Prichard及Shipman (Prichard MN, Shipman C, Jr. 1990. Antiviral Res 14:181-205)所述之解釋標準。 實例 8 ： 在 HepDE19 細胞中化合物 1 與 SIRNA-NP 之活體外雙重組合：
將化合物1(在2倍稀釋系列中1.25 μM至0.005 μM之濃度範圍及9點滴定或在3倍稀釋系列中0.6 μM至0.007 μM之濃度範圍及5點滴定)與SIRNA-NP(分別地，在3倍稀釋系列中0.009 μg/mL至0.0001 μg/mL之濃度範圍及5點滴定或在2倍稀釋系列中0.016 μg/mL至0.00006 μM之濃度範圍及9點滴定範圍)組合進行測試。來自4個獨立實驗之每個，在單獨或組合形式之化合物1或SIRNA-NP治療下觀察到的rcDNA量之平均抑制%及4個複製品之標準偏差示於表 4A-4C 中。化合物1與SIRNA-NP之平均EC50 值示於表 5 中。基於平均協同與拮抗體積來判定該組合是否為相加性、協同性或拮抗性的。當將雙抑制劑組合之觀測值與針對以上濃度範圍之相加性相互作用所預期的(在99%信賴區間下，伴有55%龐費洛尼調整)進行比較時，發現該等組合為相加性的(表 5 )，按照MacSynergy II分析，並且使用Prichard及Shipman (Prichard MN, Shipman C, Jr. 1990. Antiviral Res 14:181-205)所述之解釋標準。表 1A ：在 HepDE19 細胞中化合物 1 與恩替卡韋 (ETV) 之活體外組合：試驗 1
Figure 02_image1022
表 1B ：在 HepDE19 細胞中化合物 1 與恩替卡韋 (ETV) 之活體外組合：試驗 2
Figure 02_image1024
表 1C ：在 HepDE19 細胞中化合物 1 與恩替卡韋 (ETV) 之活體外組合：試驗 3
Figure 02_image1026
表 2A ：在 HepDE19 細胞中化合物 1 與延胡索酸替諾福韋二吡呋酯 (TDF) 之活體外組合：試驗 1
Figure 02_image1028
表 2B ：在 HepDE19 細胞中化合物 1 與延胡索酸替諾福韋二吡呋酯 (TDF) 之活體外組合：試驗 2
Figure 02_image1030
表 2C ：在 HepDE19 細胞中化合物 1 與延胡索酸替諾福韋二吡呋酯 (TDF) 之活體外組合：試驗 3
Figure 02_image1032
表 3A ：在 HepDE19 細胞中化合物 1 與替諾福韋艾拉酚胺 (TAF) 之活體外組合：試驗 1
Figure 02_image1034
表 3B ：在 HepDE19 細胞中化合物 1 與替諾福韋艾拉酚胺 (TAF) 之活體外組合：試驗 2
Figure 02_image1036
表 3C ：在 HepDE19 細胞中化合物 1 與替諾福韋艾拉酚胺 (TAF) 之活體外組合：試驗 3
Figure 02_image1038
表 3D ：在 HepDE19 細胞中化合物 1 與替諾福韋艾拉酚胺 (TAF) 之活體外組合：試驗 4
Figure 02_image1040
表 4A ：在 HepDE19 細胞中化合物 1 與 SIRNA-NP 之活體外組合：試驗 1
Figure 02_image1042
表 4B ：在 HepDE19 細胞中化合物 1 與 SIRNA-NP 之活體外組合：試驗 2
Figure 02_image1044
表 4C ：在 HepDE19 細胞中化合物 1 與 SIRNA-NP 之活體外組合：試驗 3
Figure 02_image1046
表 5 ：使用 bDNA 檢定在採用 rcDNA 定量之 HepDE19 細胞培養系統中的活體外組合研究之結果匯總表：
抑制劑A 抑制劑B 平均抑制劑A EC50 (µM) 平均抑制劑B EC50 (µM 或 *µg/mL) 平均協同體積(µM2 %) 平均協同對數體積 平均拮抗體積(µM2 %) 平均拮抗對數體積 結論
化合物1 (n=3) ETV 0.059 (0.004) 0.001 (0.001) 0.603 (0.581) 0.087 (0.085) -0.457 (0.471) -0.067 (0.070) 相加性
化合物1 (n=3) TDF 0.080 (0.048) 0.064 (0.029) 20.593 (30.409) 2.957 (4.365) -15.650 (26.899) -2.250 (3.862) 相加性
化合物1 (n=4) TAF 0.074 (0.036) 0.044 (0.023) 53.178 (80.749) 7.638 (11.598) -2.338 (2.737) -0.335 (0.396) 中等協同
化合物1 (n=3) SIRNA-NP* 0.064 (0.025) 0.002 (0.002) 0 (0) 0 (0) -12.940 (22.413) -1.860 (3.222) 相加性
注釋： SIRNA-NP EC50 值係以µ g/mL表示；括號中之值為平均值之標準偏差。在99%信賴區間下，伴有55%龐費洛尼校正來測定此等值。n值係指獨立測定數量。實例 9-11 活體外三重組合研究目標：
為了確定HBV pgRNA衣殼化之小分子抑制劑(化合物1)與HBV RNA去穩定劑(化合物2)及HBV聚合酶之核苷酸類似物抑制劑恩替卡韋(ETV)、延胡索酸替諾福韋二吡呋酯(TDF)或替諾福韋艾拉酚胺(TAF)之三藥物組合在HBV細胞培養模型系統中在活體外是否為相加性、協同性或拮抗性的。在 HepG 2.2.15 細胞中活體外三重劑組合：實驗方案：
使用Prichard及Shipman 1990 (Prichard MN, Shipman C, Jr. 1990. Antiviral Res 14:181-205)之方法進行活體外三重劑組合研究。HepG 2.2.15細胞株係衍生自具有組成型HBV(基因型D，血清型ayw)表現之HepG2細胞(Sells MA, Chen ML, Acs G. 1987. Proc Natl Acad Sci U S A 84:1005-9)。將HepG 2.2.15(10,000個細胞/孔)鋪於補充有10%胎牛血清+1%青黴素-鏈黴素+ 200 mg G418/L之RPMI 1640培養基中的96孔經膠原蛋白包衣之組織培養物處理之微量滴定板中並且在37℃及5% CO2 下在濕潤的培育箱中培育隔夜。次日，將細胞用化合物1與化合物2在跨其相應EC50 值之濃度範圍下處理。將抑制劑在100% DMSO(化合物1、化合物2、ETV、TDF及TAF)中稀釋並且檢定中之最終DMSO濃度≤0.5%。以分格方式進行三重組合研究，以便化合物1之各濃度與化合物2之各濃度在固定濃度(包括具有0濃度之組)之第三劑(ETV、TDF或TAF)存在下組合以確定它們的組合對抑制培養上清液中rcDNA產生之作用。對於各單濃度之第三劑，存在化合物1 +化合物2之各濃度組合的四個複製品。將板在37℃及5% CO2 下在濕潤的培育箱中培育7天。使用具有HBV特異性定製探針集(基因型D ayw)之Quantigene 2.0 bDNA檢定套組(Affymetrix, Santa Clara, CA)且根據製造商說明書量測存在於培養上清液中的rcDNA之水準，並且使用發光板讀數器來讀取且由各孔生成之相對發光單位(RLU)數據係計算為未經處理之對照孔之抑制%，且使用MacSynergy II程式進行分析以便使用Prichard及Shipman (Prichard MN, Shipman C, Jr. 1990. Antiviral Res 14:181-205)所建立之解釋指南來確定該等組合是否為協同性、相加性或拮抗性的，如下：在99% CI (55%龐費洛尼調整的)下，協同體積＜25 µM2 % (對數體積 ＜2) = 可能不顯著；在99% CI (55%龐費洛尼調整的)下，25-50 µM2 % (對數體積 ＞2且 ＜ 5) = 微小但顯著；在99% CI (55%龐費洛尼調整的)下，50-100 µM2 % (對數體積 ＞5且＜9) = 中等，在活體內可為重要的；在99% CI (55%龐費洛尼調整的)下，超過100 µM2 % (對數體積 ＞9) = 強協同，在活體內可能重要的；體積接近1000 µM2 %(對數體積 ＞90) = 不同尋常高的，核對數據。同時在各實驗中，一式三份評價抑制劑組合對細胞生存力之影響，使用Cell-Titer Glo試劑(Promega, Madison, WI)，按照製造商說明書將三份抑制劑組合用於測定ATP含量作為細胞生存力之量度。活體外三重組合研究之結果及結論： 實例 9 ： 在 HepG 2.2.15 細胞中化合物 1+ 化合物 2 與恩替卡韋 (ETV) 之活體外三重組合：
將化合物1(在3倍稀釋系列中0.405 μM至0.005 μM之濃度範圍及5點滴定)與化合物2(在2倍稀釋系列中0.005 μM至0.00002 μM之濃度範圍及9點滴定)組合在不同固定濃度之ETV(在3倍稀釋系列中0.0003 μM至0.0009 μM之濃度範圍，包括0 μM ETV濃度，雙重組合組)下進行測試。在不同濃度之ETV下，在單獨或三重組合形式之化合物1或化合物2下觀察到的rcDNA量之平均抑制%及標準偏差示於表 6A-6E 中。基於平均協同與拮抗體積來判定該組合是否為相加性、協同性或拮抗性的。當將雙重及三重抑制劑組合之觀測值與針對以上濃度範圍之相加性相互作用所預期的(在99%信賴區間下，伴有55%龐費洛尼調整)進行比較時，發現該等組合為相加性的(表 9 )，按照MacSynergy II分析，並且使用Prichard及Shipman (Prichard MN, Shipman C, Jr. 1990. Antiviral Res 14:181-205)所述之解釋標準。 實例 10 ： 在 HepG 2.2.15 細胞中化合物 1+ 化合物 2 + 替諾福韋艾拉酚胺 (TAF) 之活體外三重組合：
將化合物1 (在3倍稀釋系列中0.405 μM至0.005 μM之濃度範圍及5點滴定)與化合物2(在2倍稀釋系列中0.027 μM至0.0001 μM之濃度範圍及9點滴定)組合在不同固定濃度之TAF(在3倍稀釋系列中0.003 μM至0.100 μM之濃度範圍，包括0 μM TAF濃度，雙重組合組)下進行測試。在不同濃度之TAF下，在單獨或三重組合形式之化合物1或化合物2下觀察到的rcDNA量之平均抑制%及標準偏差示於表 7A-7E 中。基於平均協同與拮抗體積來判定該組合是否為相加性、協同性或拮抗性的。當將雙重及三重抑制劑組合之觀測值與針對以上濃度範圍之相加性相互作用所預期的(在99%信賴區間下，伴有55%龐費洛尼調整)進行比較時，發現該等組合為相加性的(表 10 )，按照MacSynergy II分析，並且使用Prichard及Shipman (Prichard MN, Shipman C, Jr. 1990. Antiviral Res 14:181-205)所述之解釋標準。 實例 11 ： 在 HepG 2.2.15 細胞中化合物 1+ 化合物 2+ 延胡索酸替諾福韋二吡呋酯 (TDF) 之活體外三重組合：
將化合物1(在3倍稀釋系列中0.405 μM至0.005 μM之濃度範圍及5點滴定)與化合物2(在2倍稀釋系列中0.027 μM至0.0001 μM之濃度範圍及9點滴定)組合在不同固定濃度之TDF(在3倍稀釋系列中0.010 μM至0.100 μM之濃度範圍，包括0 μM TDF濃度，雙重組合組)下進行測試。在不同濃度之TDF下，在單獨或三重組合形式之化合物1或化合物2下觀察到的rcDNA量之平均抑制%及標準偏差示於表 8A-8D 中。基於平均協同與拮抗體積來判定該組合是否為相加性、協同性或拮抗性的。當將雙重及三重抑制劑組合之觀測值與針對以上濃度範圍之相加性相互作用所預期的(在99%信賴區間下，伴有55%龐費洛尼調整)進行比較時，發現該等組合為相加性的(表 11 )，按照MacSynergy II分析，並且使用Prichard及Shipman (Prichard MN, Shipman C, Jr. 1990. Antiviral Res 14:181-205)所述之解釋標準。表 6A ：在 0  µM ETV 存在下化合物 1 與化合物 2 之活體外組合 (HepG 2.2.15 細胞培養模型 ) ：
Figure 02_image1048
表 6B ：在 0.0003 µM ETV 存在下化合物 1 與化合物 2 之活體外組合 (HepG 2.2.15 細胞培養模型 )
Figure 02_image1050
表 6C ：在 0.001 µM ETV 存在下化合物 1 與化合物 2 之活體外組合 (HepG 2.2.15 細胞培養模型 )
Figure 02_image1052
表 6D ：在 0.003 µM ETV 存在下化合物 1 與化合物 2 之活體外組合 (HepG 2.2.15 細胞培養模型 )
Figure 02_image1054
表 6E ：在 0.009 µM ETV 存在下化合物 1 與化合物 2 之活體外組合 (HepG 2.2.15 細胞培養模型 )
Figure 02_image1056
表 7A ：在 0 µM TAF 存在下化合物 1 與化合物 2 之活體外組合 (HepG 2.2.15 細胞培養模型 ) ：
Figure 02_image1058
表 7B ：在 0.003 µM TAF 存在下化合物 1 與化合物 2 之活體外組合 (HepG 2.2.15 細胞培養模型 )
Figure 02_image1060
表 7C ：在 0.010 µM TAF 存在下化合物 1 與化合物 2 之活體外組合 (HepG 2.2.15 細胞培養模型 )
Figure 02_image1062
表 7D ：在 0.030 µM TAF 存在下化合物 1 與化合物 2 之活體外組合 (HepG 2.2.15 細胞培養模型 )
Figure 02_image1064
表 7E ：在 0.100 µM TAF 存在下化合物 1 與化合物 2 之活體外組合 (HepG 2.2.15 細胞培養模型 )
Figure 02_image1066
表 8A ：在 0 µM TDF 存在下化合物 1 與化合物 2 之活體外組合 (HepG 2.2.15 細胞培養模型 ) ：
Figure 02_image1068
表 8B ：在 0.010 µM TDF 存在下化合物 1 與化合物 2 之活體外組合 (HepG 2.2.15 細胞培養模型 )
Figure 02_image1070
表 8C ：在 0.030 µM TDF 存在下化合物 1 與化合物 2 之活體外組合 (HepG 2.2.15 細胞培養模型 )
Figure 02_image1072
表 8D ：在 0.100 µM TDF 存在下化合物 1 與化合物 2 之活體外組合 (HepG 2.2.15 細胞培養模型 )
Figure 02_image1074
表 9 ：使用 bDNA 檢定在採用 rcDNA 定量之 HepG2.2.15 細胞培養系統中化合物 1 + 化合物 2 + ETV 之活體外三重組合研究之結果匯總表：
抑制劑A (劑量範圍) 抑制劑B (劑量範圍) ETV µM 平均協同體積(µM2 %) 平均協同 對數體積 平均拮抗體積(µM2 %) 平均拮抗對數體積 結論
化合物1 化合物2 0 0 0 -7.01 -1.01 相加性
化合物1 化合物2 0.0003 0 0 0 0 相加性
化合物1 化合物2 0.001 0 0 -2.23 -0.32 相加性
化合物1 化合物2 0.003 0 0 -1.69 -0.24 相加性
化合物1 化合物2 0.009 0 0 0 0 相加性
注釋： 在99%信賴區間下，伴有55%龐費洛尼校正來測定此等值。表 10 ：使用 bDNA 檢定在採用 rcDNA 定量之 HepG2.2.15 細胞培養系統中化合物 1 + 化合物 2 + TAF 之活體外三重組合研究之結果匯總表：
抑制劑A (劑量範圍) 抑制劑B (劑量範圍) TAF µM 平均協同體積(µM2 %) 平均協同對數體積 平均拮抗體積(µM2 %) 平均拮抗對數體積 結論
化合物1 化合物2 0 0 0 0 0 相加性
化合物1 化合物2 0.003 0 0 -2.26 -0.32 相加性
化合物1 化合物2 0.010 0 0 -5.22 -0.75 相加性
化合物1 化合物2 0.030 0 0 -4.21 -0.6 相加性
化合物1 化合物2 0.100 0 0 -10.1 -1.45 相加性
注釋： 在99%信賴區間下，伴有55%龐費洛尼校正來測定此等值。表 11 ：使用 bDNA 檢定在採用 rcDNA 定量之 HepG2.2.15 細胞培養系統中化合物 1 + 化合物 2 + TDF 之活體外三重組合研究之結果匯總表：
抑制劑A (劑量範圍) 抑制劑B (劑量範圍) TDF µM 平均協同體積(µM2 %) 平均協同對數體積 平均拮抗體積(µM2 %) 平均拮抗對數體積 結論
化合物1 化合物2 0 0 0 -1.06 -0.15 相加性
化合物1 化合物2 0.010 0 0 -14.15 -2.03 相加性
化合物1 化合物2 0.030 0 0 -18.99 -2.73 相加性
化合物1 化合物2 0.100 0 0 0 0 相加性
實例 12 ：包含化合物 (1) 、化合物 (2) 及 TDF 之組合之評估
將B型肝炎病毒(HBV)之小鼠模型用於評價小分子HBV RNA去穩定劑及HBV衣殼化小分子抑制劑作為獨立治療、彼此組合及與經批准之核苷酸類似物化合物組合的抗HBV作用。
HBV RNA去穩定劑(化合物(2 ))具有以下結構：
Figure 02_image1076
HBV衣殼化抑制劑(化合物(1 ))具有以下結構：
Figure 02_image1077
有許多經批准用於治療慢性B型肝炎感染之核苷酸類似物且其作用模式為抑制HBV聚合酶/反轉錄酶。在此研究中，特別利用延胡索酸替諾福韋二吡呋酯(TDF)作為此類藥物之一實例。
Figure 02_image1078
在第-7天，經由流體動力學注射(HDI；快速注射1.6 mL至尾靜脈中)向NOD.CB17-Prkdc scid /J小鼠投與10微克質體pHBV1.3(基於Guidotti, L.等人,Journal of Virology, 1995, 69(10): 6158–6169中提供之詳情來構築)。此質體攜帶HBV基因體(基因型D，血清型ayw)之1.3倍過長複本，當表現時，其生成B型肝炎病毒顆粒，包括HBV DNA及HBsAg。作為治療之抗HBV作用之讀出，評價血清HBV DNA及血清HBsAg。在使用先前公開之引子及探針序列(Tanaka, Y.等人,Journal of Medical Virology, 2004, 72: 223-229)進行總DNA提取之後，使用定量PCR檢定量測小鼠中之血清HBV DNA濃度。使用市售ELISA套組(HBsAg EIA 3.0 480 Test Kit, Bio-Rad)量測小鼠中之血清HBsAg濃度。
用RNA去穩定劑治療動物如下：第0天開始，在整個研究期間以每日一次之頻率向動物經口投與10 mg/kg劑量之RNA去穩定劑，總共7個劑量。用衣殼化抑制劑治療動物如下：第0天開始，在整個研究期間以每日一次之頻率向動物經口投與100 mg/kg劑量之衣殼化抑制劑，總共7個劑量。用核苷酸類似物治療動物如下：第0天開始，在整個研究期間以每日一次之頻率向動物經口投與0.4 mg/kg劑量之核苷酸類似物，總共7個劑量。將RNA去穩定劑、衣殼化抑制劑及核苷酸類似物各自溶於相同的共溶劑調配物中用於投藥，並且向陰性對照動物單獨投與共溶劑調配物。為了計算治療特異性作用，將所治療之組與陰性對照(媒劑治療)動物相比較。
藉由在第-1天(在研究治療階段之前)、第4天及第7天收集血液並分析其血清HBV DNA及HBsAg含量來確定此等治療之作用。表12展示治療組平均(n = 7或8；±平均值標準誤差)血清HBV DNA濃度，表示為與陰性對照相比之對數減少，呈第-1天基線之百分比。表13展示治療組平均(n = 7或8；±平均值標準誤差)血清HBsAg濃度，表示為與陰性對照相比之對數減少，呈第-1天基線之百分比。
研究結果如下：1. 符合理解藥物之作用機制，治療組合產生比任何單獨的單一劑之任一者更大的病毒複製(由血清HBV DNA生物標記表示)減少，並且來自三重組合之平均減少大於雙重組合之任一者。2. 減少病毒蛋白產生(由血清HBsAg生物標記表示)之作用係由RNA去穩定劑引起，並且當RNA去穩定劑與殼體抑制劑或核苷酸類似物組合或與兩種劑一起組合投與時不被拮抗。表 12 . 單獨地且以雙重及三重組合形式每日一次經口投與RNA去穩定劑、衣殼化抑制劑及核苷酸類似物之後在HBV感染小鼠模型中血清HBV DNA之減少。
   劑1 劑2 劑3 血清HBV DNA對數減少
第4天 第7天
組1 無 無 無 0.07 ± 0.09 0.02 ± 0.05
組2 RNA去穩定劑 無 無 0.48 ± 0.11 0.48 ± 0.10
組3 無 衣殼化抑制劑 無 0.94 ± 0.07 0.86 ± 0.12
組4 無 無 核苷酸類似物 1.2 ± 0.2 1.7 ± 0.1
組5 RNA去穩定劑 衣殼化抑制劑 無 1.7 ± 0.1 1.4 ± 0.1
組6 RNA去穩定劑 無 核苷酸類似物 1.7 ± 0.1 2.1 ± 0.2
組7 無 衣殼化抑制劑 核苷酸類似物 1.7 ± 0.1 1.9 ± 0.1
組8 RNA去穩定劑 衣殼化抑制劑 核苷酸類似物 2.5 ± 0.1 2.8 ± 0.1
表 13 . 單獨地且以雙重及三重組合形式每日一次經口投與RNA去穩定劑、衣殼化抑制劑及核苷酸類似物之後在HBV感染小鼠模型中血清HBsAg之減少。
   劑1    劑2    劑3    血清HBsAg對數減少
第4天 第7天
組1 無 無 無 0.03 ± 0.06 0.01 ± 0.03
組2 RNA去穩定劑 無 無 0.75 ± 0.03 0.86 ± 0.04
組3 無 衣殼化抑制劑 無 -0.12 ± 0.03 0.07 ± 0.04
組4 無 無 核苷酸類似物 -0.01 ± 0.12 0.10 ± 0.07
組5 RNA去穩定劑 衣殼化抑制劑 無 0.82 ± 0.06 0.90 ± 0.05
組6 RNA去穩定劑 無 核苷酸類似物 0.73 ± 0.07 0.98 ± 0.07
組7 無 衣殼化抑制劑 核苷酸類似物 -0.01 ± 0.06 0.11 ± 0.04
組8 RNA去穩定劑 衣殼化抑制劑 核苷酸類似物 0.78 ± 0.07 1.0 ± 0.1
實例 13-14 ：包含化合物 (2) 與 ETV 或化合物 2 與 TAF 之組合之評估 活體外組合研究目標：
化合物(2 )為特異性地使HBV RNA(pgRNA及sRNA)不穩定之小分子。因此，HBV蛋白諸如B型肝炎e抗原(HBeAg)及B型肝炎表面抗原(HBsAg)以及HBV DNA複製亦受化合物(2 )之抑制。然而，核苷類似物抑制劑恩替卡韋(ETV)及替諾福韋艾拉酚胺(TAF)僅靶向HBV DNA複製。因此，將HepG2.2.15細胞株用於確定組合治療中之兩種化合物(HBV RNA去穩定劑與HBV DNA抑制劑)是否將在活體外產生協同、拮抗或相加效應。小分子化學結構：
Figure 02_image1080
活體外組合實驗方案：
使用Prichard及Shipman (Prichard MN及Shipman C Jr., Antiviral Research, 1990, 14(4-5), 181-205；以及Prichard MN等人,MacSynergy II )之方法進行活體外組合研究。HepG2.2.15細胞培養系統為衍生自人類肝胚細胞瘤HepG2細胞之細胞株，已如先前Sells等人 (Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A, 1987. 第84卷:1005–1009)中所述用adw2亞型HBV基因體對其進行穩定轉染。HepG2.2.15細胞分泌Dane樣病毒顆粒，產生HBV DNA並且產生病毒蛋白、HBeAg及HBsAg。
對於此等組合研究，核苷類似物ETV及TAF將引用為抑制劑A，而HBV RNA去穩定劑、化合物(2 )係稱為抑制劑B。此等劑之EC50 值示於表16中。雖然可在此等抑制劑存在下判定HBV DNA、RNA及蛋白質之抑制，但吾等使用分支DNA檢定，因為該檢定能夠定量地量測HBV DNA之水準。
HBV DNA 之偵測。 分支DNA檢定(bDNA)係用於確定化合物組合對HBV DNA之作用。如上所述將HepG2.2.15(10,000個細胞/孔)在加補充劑之DMEM培養基中培養。次日，向細胞補充新鮮的培養基，接著添加抑制劑A與B，兩者皆溶於100% DMSO中。在37℃下，在不補充培養基或化合物下培育微量滴定細胞板持續總共6天。連續稀釋之濃度範圍對應於各化合物之EC50 值。除化合物之組合測試之外，亦單獨地測試抑制劑A與B。
在溶解中進行蛋白酶K消化之後，使用具有HBV特異性定製探針集(基因型D ayw；DF-10739)之Quantigene 2.0 bDNA檢定套組(Affymetrix, Santa Clara, CA)且根據製造商說明書量測存在於經抑制劑處理之上清液孔中的bDNA水準。使用Victor發光板讀數器(PerkinElmer Model 1420多標記計數器)讀取板並且由各孔生成之RLU數據經計算為未經處理之對照孔之抑制%。使用MacSynergy II程式(Prichard MN, Shipman C Jr. Antiviral Research, 1990. 第14(4-5)卷:181-205；Prichard MN、Aseltine KR及Shipman, C. MacSynergy II.  University of Michigan 1992)，使用由Prichard及Shipman組合模型建立之解釋指南分析數據，以便使用由Prichard及Shipman所建立之解釋指南確定該等組合是否為協同性、相加性或拮抗性的，如下：在95% CI下，協同體積＜25 µM2% (對數體積＜2) = 可能不顯著；25-50 (對數體積 ＞2且＜ 5) =微小但顯著；50-100 (對數體積 ＞5且＜9) = 中等，在活體內可為重要的；超過100 (對數體積 ＞9) =強協同，在活體內可能重要的；體積接近1000 (對數體積 ＞90) = 不同尋常高的，核對數據。在Microsoft Excel中使用XL-Fit模組分析來自經單一化合物處理之細胞的RLU數據，以便使用4參數曲線擬合算法確定EC50值。 實例 13 ：化合物 (2) 與 ETV 之活體外組合：
將ETV(在半對數中0.1 μM至0.000015 μM之濃度範圍，3.16倍稀釋系列及9點滴定)與化合物(2 )(在半對數中0.01 μM至0.0001 μM之濃度範圍，3.16倍稀釋系列及5點滴定)組合來測試。用每個檢定一式兩份完成組合結果，每個檢定由4個技術重複組成。根據Prichard及Shipman得到的協同與拮抗體積之量測值及解釋示於表16中。此組合之抗病毒活性示於表14a中；協同與拮抗體積示於表14b中。此組合之協同活性示於表14d中。在此檢定系統中，該組合造成HBV bDNA之中等協同作用。藉由顯微鏡術或Cell-Titer Glo檢定未觀察到細胞生存力或增殖之顯著抑制(表14c)。表 14a. 化合物 (2) 與 ETV 組合之抗病毒活性： 平均抑制百分比對比陰性對照(n = 4個樣品/數據點)
化合物2, µM 平均抑制% 0.01 90.03 90.35 87.97 88.64 90.02 92.75 93.78 94.61 94.73 95.29
0.0032 87.27 87.49 82.58 80.9 84.12 86.19 88.42 92.65 92.22 93.62
0.001 76.67 77.47 76.81 76.35 74.25 76.92 84.66 87.8 92.6 93.4
0.0003 67.72 61.25 61.44 51.02 42.83 62.48 75.13 84.07 88.56 91.64
0.0001 43.43 36.69 28.86 9.4 29.13 46.56 68.28 79.8 86.26 90.63
0 0 -90.87 -90.2 -88.53 -55.97 -21.2 30.18 48.98 68.14 85.09
0 1.00E-06 3.16E-06 1.0E-05 3.17E-05 0.0001 0.000316 0.001 0.00316 0.1
化合物 ETV, µM
表 14b. 化合物 (2) 與 ETV 組合之 MacSynergy 體積計算： 99.99%信賴區間(龐費洛尼調整96%)
化合物2 ， µM 協同 43.44 對數體積 10.85 拮抗  -2.82 對數體積  -0.7 0.01 0.00 1.32 0.00 0.00 0.00 1.70 0.00 0.00 0.00 -0.16
0.0032 0.00 5.44 0.00 0.00 0.09 0.00 0.00 0.00 -0.39 -0.43
0.001 0.00 12.03 11.34 5.52 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 -1.84
0.0003 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00
0.0001 0.00 6.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00
0 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00
0 1.00E-06 3.16E-06 1.0E-05 3.17E-05 0.0001 0.000316 0.001 0.00316 0.1
化合物 ETV, µM
表 14c. 化合物 (2) 與 ETV 組合之細胞毒性： 平均細胞生存力百分比對比對照
化合物2, µM 平均細胞生存力% 0.01 92.68 97.37 100.87 101.54 102.90 104.04 104.35 104.4 92.19 93.66
0.0032 81.35 94.71 83.31 86.56 87.45 88.73 90.63 93.78 99.26 75.65
0.001 91.36 93.83 85.44 81.84 82.58 78.96 86.99 86.58 97.60 85.18
0.0003 92.57 96.55 86.21 86.38 86.64 89.07 89.03 94.27 101.78 86.59
0.0001 80.37 105.13 96.15 93.08 89.45 92.91 96.20 99.07 105.54 75.25
0 100.0 92.37 101.72 101.37 101.92 103.37 104.67 103.6 91.50 88.20
0 1.00E-06 3.16E-06 1.0E-05 3.17E-05 0.0001 0.000316 0.001 0.00316 0.1
化合物 ETV, µM
表 14d. 化合物 (2) 與 ETV 組合之抗病毒活性： 相加性抑制百分比對比陰性對照(n = 4個樣品/數據點)
化合物，µM 相加性抑制% 0.01 90.03 80.97 81.04 81.2 84.45 87.92 93.04 94.91 96.82 98.51
0.0032 87.27 75.7 75.79 76 80.15 84.57 91.11 93.51 95.94 98.1
0.001 76.67 55.47 55.63 56.02 63.61 71.72 83.71 88.1 92.57 96.52
0.0003 67.72 38.39 38.6 39.14 49.65 60.88 77.46 83.53 89.72 95.19
0.0001 43.43 -7.98 -7.6 -6.65 11.77 31.44 60.5 71.14 81.98 91.57
0 0 -90.87 -90.2 -88.53 -55.97 -21.2 30.18 48.98 68.14 85.09
0 1.00E-06 3.16E-06 1.0E-05 3.17E-05 0.0001 0.000316 0.001 0.00316 0.1
化合物 ETV, µM
實例 14 ：化合物 (2) 與 TAF 之活體外組合：
將化合物(2 )(在半對數中0.01 μM至0.000015 μM之濃度範圍，3.16倍稀釋系列及5點滴定)與TAF(在半對數中2.0 uM至0.0002 uM之濃度範圍，3.16倍稀釋系列及9點滴定)組合來測試。用每個檢定一式兩份完成組合結果，每個檢定由4個技術重複組成。根據Prichard及Shipman得到的協同與拮抗體積之量測值及解釋示於表16中。此組合之抗病毒活性示於表15a中；協同與拮抗體積示於表15b中。此組合之相加性抑制活性示於表15d中。在此檢定系統中，該組合造成HBV DNA之相加性抑制。藉由顯微鏡術或Cell-Titer Glo檢定未觀察到細胞生存力或增殖之顯著抑制(表15c)。表 15a. 化合物 (2) 與 TAF 組合之抗病毒活性： 平均抑制百分比對比陰性對照(n = 4個樣品/數據點)
化合物2 ，µM 平均抑制% 0.01 89.39 90.15 89.65 89.66 89.34 85.29 91.14 91.27 91.86 88.55
0.0032 85.5 86.22 84.47 82.42 84.26 85.09 87.44 89.59 90.87 93.12
0.001 77.88 76.36 70.47 74.57 68.5 68.86 78.96 85.11 87.36 91.67
0.0003 66.75 69.67 64.97 68.46 61.54 68.09 72.2 73.94 84.34 90.25
0.0001 58.18 48.96 31.31 16.76 6.76 19.45 52.42 38.49 76.8 89.45
0 0 8.88 12.91 14.28 19.87 25.36 42.96 62.7 76.45 87.21
0 0.0002 0.0006 0.0020 0.0064 0.0201 0.0634 0.2002 0.6329 2.0
化合物 TAF, µM
表 15b. 化合物 (2) 與 TAF 組合之 MacSynergy 體積計算： 99.99%信賴區間(龐費洛尼調整 96%)
化合物2 ，µM 協同 0對數體積 0 拮抗 0 對數體積 0 0.01 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0
0.0032 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0
0.001 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0
0.0003 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0
0.0001 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0
0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0
0 0.0002 0.0006 0.0020 0.0064 0.0201 0.0634 0.2002 0.6329 2.0
化合物 TAF, µM
表 15c. 化合物 (2) 與 TAF 組合之細胞毒性： 平均細胞生存力百分比對比對照
化合物2 ，µM 平均細胞生存力% 0.01 104.89 106.56 109.10 105.05 105.57 106.99 102.17 92.41 82.68 100.79
0.0032 104.08 108.12 106.63 105.95 103.34 107.32 96.22 64.90 68.85 82.97
0.001 103.79 105.29 106.97 104.72 103.14 105.83 96.23 78.45 67.75 80.13
0.0003 101.80 104.33 105.90 105.96 102.53 106.00 98.96 54.42 56.43 83.94
0.0001 99.27 104.62 105.93 104.12 102.46 105.20 98.60 71.30 59.08 85.71
0 100.00 103.95 104.32 103.73 101.18 101.33 103.56 96.48 80.67 88.67
0 0.0002 0.0006 0.0020 0.0064 0.0201 0.0634 0.2002 0.6329 2.0
化合物 TAF, µM
表 15d. 化合物 (2) 與 TAF 組合之抗病毒活性： 相加性抑制百分比對比陰性對照(n = 4個樣品/數據點)
化合物(2), µM 相加性抑制% 0.01 89.39 90.33 90.76 90.91 91.5 92.08 93.95 96.04 97.5 98.64
0.0032 85.5 86.79 87.37 87.57 88.38 89.18 91.73 94.59 96.59 98.15
0.001 77.88 79.84 80.74 81.04 82.28 83.49 87.38 91.75 94.79 97.17
0.0003 66.75 69.7 71.04 71.5 73.36 75.18 81.03 87.6 92.17 95.75
0.0001 58.18 61.89 63.58 64.15 66.49 68.79 76.15 84.4 90.15 94.65
0 0 8.88 12.91 14.28 19.87 25.36 42.96 62.7 76.45 87.21
0 0.0002 0.0006 0.0020 0.0064 0.0201 0.0634 0.2002 0.6329 2.0
化合物 TAF, µM
表 16. 在採用 bDNA 定量之 HepG2.2.15 細胞培養系統中的活體外組合研究之結果匯總表：
Figure 02_image1082
*在99.9%信賴區間下實例 15-17
對於以下實例15-17，使用類似於國際專利申請案公佈第WO2018/191278號中所述之程序製備式(I)之化合物，其中siRNA為所述之siRNA 2(化合物1 )。恩替卡韋係購自Bide Pharmatech Ltd.(目錄號BD127328WG0127328-160902001)。延胡索酸替諾福韋二吡呋酯係購自Shanghai Titan Scientific Co., Ltd (目錄號P1131909)
在某些實施例中，siRNA偶聯物之siRNA為下文之siRNA 1。在某些實施例中，siRNA偶聯物之siRNA為下文之siRNA 2。在下文所述之實驗中，siRNA偶聯物之siRNA為下文之siRNA 2。式(1 )之化合物描繪於下文中，其中siRNA偶聯物之siRNA為siRNA 2。
Figure 02_image1084
siRNA 名稱 有義序列(5'-3') 反義序列(5’ - 3’)
siRNA 1 usgscaCUU cgcuucaccu asG sgugaagcgaagU gC acascsgU
siRNA 2 gsusgcACU ucgcuucaca usG sugaagcgaaguG cA cacsgsgU
2’-O-甲基核苷酸=小寫體 2’-氟核苷酸=大寫體 硫代磷酸酯連結子= s 未經修飾=大寫體
實例15：在原代人類肝細胞中之組合研究 PHH 低溫保存之PHH(批次QBU)係購自Bioreclamation IVT感染性病毒原液
D基因型HBV係由HepG2DE19培養上清液濃縮。有關感染性病毒原液之資訊示於下表中。
病毒ID 批次# 血清中之HBV 效價( GE*/ml) HBV 基因型 來源
HBV-DE19 20180313 3.2E+10 GE/ml D HepDE19上清液
*GE= HBV基因體當量試劑
研究中使用之主要試劑為QIAamp 96 DNA Blood Kit (QIAGEN # 51162)、FastStart Universal Probe Master (Roche # 04914058001)、CellTiter-Glo (Promega # G7573)與HBsAg ELISA套組(Antu # CL 0310)、及Lipofectamine 3000 Transfection Kit (invitrogen # L3000-015)。儀器
研究中使用之主要儀器為BioTek Synergy 2, SpectraMax (Molecular Devices)及7900HT Fast Real-Time PCR System (ABI)。原代人類肝細胞之接種
將PHH解凍並且以1.32×105 個細胞/孔之密度種子至48孔板中。將PHH接種之日定義為第0天。HBV 感染
在第1天用400 HBV GE/D型HBV細胞感染PHH。PHH 之培養及處理
在第0天，細胞接種之後6-8小時，用含有轉染試劑之培養基在3倍稀釋系列中連續稀釋化合物1 以得到26.55×(對於單化合物劑量反應研究)或265.5×(對於雙重組合研究)之最終測試濃度。進一步用培養基稀釋測試物品至最終測試濃度。
在第2天，用DMSO連續稀釋測試物品TDF及ETV以得到100×之最終測試濃度。進一步用培養基100倍稀釋所有測試物品。DMSO在培養基中之最終濃度為2%。EC50 值之測定
在3倍稀釋系列中以6或7個濃度在一式三份樣品中測試化合物1、ETV及TDF。雙重組合研究
在5×5矩陣、一式三份板上進行四個兩因子組合。轉染試劑存在於所有孔中。在第0天僅轉染化合物1 一次，並且每1或2天更新含有DMSO、ETV或TDF之培養基。在第 8 天藉由 CellTiter Glo 檢定對細胞毒性之分析
在第8天，收集培養上清液，並且將CellTiter-Glo工作溶液添加至細胞板中。在室溫下培育該等板10分鐘。將溶解產物轉移至96孔黑色板中。在BioTek Synergy 2 SpectraMax上量測發光信號。用下式計算細胞生存力百分比： 生存力% = (樣品之原始數據 – 空白之平均值) / (培養基對照之平均值 - 空白之平均值) × 100藉由 qPCR 對培養上清液中之 HBV DNA 之定量
用QIAamp 96 DNA Blood Kit (Qiagen-51162)分離第8天收穫的培養上清液中之DNA。對於每個樣品，將100 μl各培養上清液用於提取DNA。用180 μl AE溶析DNA。使用充分確認且常用之程序，藉由定量PCR量化培養上清液中之HBV DNA。用下式計算HBV DNA之抑制百分比： HBV DNA之抑制% =[1- 樣品值/培養基對照之平均值]×100。藉由 ELISA 對培養上清液中之 HBsAg 之量測
使用HBsAg / ELISA套組(Autobio)，根據手冊量測第8天收穫的培養上清液中之HBsAg。用PBS以4倍稀釋樣品，得到在標準曲線範圍內之信號。用下式計算HBsAg之抑制百分比： HBsAg之抑制% =[1-樣品之HBsAg數量/ DMSO對照之HBV數量]×100組合作用之分析
使用MacSynergy II軟體(Prichard and Shipman, 1992)分析雙重組合研究之結果。組合作用係以99.9%信賴區間計算為協同/拮抗體積，並且根據MacSynergy II指南解釋結果，如下： ＜25 = 不顯著之協同/拮抗 25-50 = 微小但顯著之協同/拮抗 50-100 = 中等協同/拮抗- 在活體內可為重要的 ＞100 = 強協同/拮抗 – 在活體內可能重要的 實例16：化合物 1 與 ETV 之活體外組合 研究目標：
為了確定化合物1 與恩替卡韋(ETV)之雙藥物組合在細胞培養模型系統中使用感染HBV之人類原代肝細胞在活體外是否為相加性、協同性或拮抗性的。結果及結論：
將ETV(在3倍稀釋系列中0.07 nM至0.00086 nM之濃度範圍及5點滴定)與化合物1 (在3倍稀釋系列中1.0 ng/mL至0.012 ng/mL之濃度範圍及5點滴定)組合在兩個獨立實驗試驗之每個中在三個複製板上進行測試。在單獨或組合形式之ETV或式(I)化合物治療下HBV DNA與HBsAg之平均抑制%及3個複製品之標準偏差示於如下所示之表2A、2B、2C及2D中。在較早實驗中測定ETV與化合物1 之EC50 值並示於表3中。
當將雙抑制劑組合之觀測值與由針對以上濃度範圍之相加性相互作用所預期的相比時，組合作用係自針對HBV DNA抑制之相加性(沒有顯著協同或拮抗)至針對HBsAg抑制之協同性，按照MacSynergy II分析，並且使用Prichard及Shipman (1992)所述之解釋標準(表2E)。藉由顯微鏡術或CellTiter-Glo檢定未觀察到細胞生存力之顯著抑制。表 2A. 在化合物 1 與 ETV 之活體外組合中對 HBV DNA 之作用
Figure 02_image1086
Figure 02_image1088
表 2B. 在化合物 1 與 ETV 之活體外組合中對 HBV DNA 之作用
Figure 02_image1090
表 2C. 在化合物 1 與 ETV 之活體外組合中對 HBsAg 之作用
Figure 02_image1092
Figure 02_image1094
表 2D. 在化合物 1 與 ETV 之活體外組合中對 HBsAg 之作用
Figure 02_image1096
Figure 02_image1098
表 2E ：在 PHH 細胞培養系統中化合物 1 與 ETV 之活體外組合研究的結果匯總表
Figure 02_image1100
*在99.9%信賴區間下 #在較早的獨立實驗中測定 實例17： 化合物 1 與 TDF 之活體外組合 研究目標：
為了確定化合物1 與延胡索酸替諾福韋二吡呋酯(TDF)之雙藥物組合在細胞培養模型系統中使用感染HBV之人類原代肝細胞在活體外是否為相加性、協同性或拮抗性的。結果及結論：
將TDF(在3倍稀釋系列中10 nM至0.123 nM之濃度範圍及5點滴定)與化合物1 (在3倍稀釋系列中1.0 ng/mL至0.012 ng/mL之濃度範圍及5點滴定)組合在兩個獨立實驗試驗之每個中在三個複製板上進行測試。在單獨或組合形式之TDF或化合物1 治療下HBV DNA與HBsAg之平均抑制%及3個複製品之標準偏差示於如下所示之表3A、3B、3C及3D中。在較早實驗中測定TDF與化合物1 之EC50 值並示於表3E中。
當將雙抑制劑組合之觀測值與由針對以上濃度範圍之相加性相互作用所預期的相比時，組合作用係自針對HBV DNA抑制之相加性(沒有顯著協同或拮抗)至針對HBsAg抑制之協同性，按照MacSynergy II分析，並且使用Prichard及Shipman (1992)所述之解釋標準(表3)。藉由顯微鏡術或CellTiter-Glo檢定未觀察到細胞生存力之顯著抑制。表 3A. 在化合物 1 與 TDF 之活體外組合中對 HBV DNA 之作用
Figure 02_image1102
Figure 02_image1104
表 3B. 在化合物 1 與 TDF 之活體外組合中對 HBV DNA 之作用
Figure 02_image1106
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表 3C. 在化合物 1 與 TDF 之活體外組合中對 HBsAg 之作用
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表 3D. 在化合物 1 與 TDF 之活體外組合中對 HBsAg 之作用
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表 3E ：在 PHH 細胞培養系統中化合物 1 與 TDF 之活體外組合研究的結果匯總表
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*在99.9%信賴區間下 #在較早的獨立實驗中測定實例 18
將B型肝炎病毒(HBV)之小鼠模型用於評價靶向HBV之GalNAc-siRNA (N -乙醯半乳胺糖偶聯之短小干擾RNA)及HBV衣殼化小分子抑制劑彼此組合及與經批准之核苷酸類似物化合物組合的抗HBV作用。評價三種抗HBV劑之相對抑制活性並且作為獨立治療、以所有可能的雙重組合形式及以三重組合形式進行比較。
HBV GalNAc-siRNA具有以下結構。在某些實施例中，siRNA偶聯物之siRNA為下文之siRNA 1。在某些實施例中，siRNA偶聯物之siRNA為下文之siRNA 2。在下文所述之實驗中，siRNA偶聯物之siRNA為下文之siRNA 2。式(1 )之化合物描繪於下文中，其中siRNA偶聯物之siRNA為siRNA 2。
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siRNA 名稱 有義序列(5'-3') 反義序列(5’ - 3’)
siRNA 1 usgscaCUU cgcuucaccu asG sgugaagcgaagU gC acascsgU
siRNA 2 gsusgcACU ucgcuucaca usG sugaagcgaaguG cA cacsgsgU
2’-O-甲基核苷酸=小寫體 2’-氟核苷酸=大寫體 硫代磷酸酯連結子= s 未經修飾=大寫體
HBV衣殼化之抑制劑具有以下結構：
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。
有許多經批准用於治療慢性B型肝炎感染之核苷酸類似物且其作用模式為抑制HBV聚合酶/反轉錄酶。在此研究中，利用延胡索酸替諾福韋二吡呋酯(TDF)作為此類藥物之一實例。
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在治療開始之前，經由靜脈內注射向C57BL/6小鼠投與攜帶HBV基因體(血清型Ayw，基因型D)之1.3倍過長複本的腺相關病毒(AAV)載體之1 × 1011 個病毒基因體。此病毒載體之引入造成在其他HBV產物中HBV DNA及HBV表面抗原(HBsAg)之表現。使用定量聚合酶鏈反應(QPCR)檢定量測小鼠中之血清HBV DNA水準，使用酶聯免疫吸附檢定(ELISA)量測小鼠之血清及肝臟中之HBsAg，且使用ELISA量測抗HBsAg抗體。基於可偵測之抗HBsAg抗體之缺乏以及血清HBV DNA及HBsAg水準將動物分選(隨機化)至各組中，以便a)證實所有動物均表現兩種標記，及b)平均血清HBV DNA及平均血清HBsAg值在開始治療之前4-7天在各組之間類似。
如下用靶向HBV之siRNA治療動物：分別在第0天及第28天，皮下投與3 mg/kg siRNA，在整個研究期間總共兩個劑量。如下用僅煤介物對照、HBV衣殼化抑制劑及/或TDF治療動物：自第0天開始且在第41天結束，經口投與每日劑量100 mg/kg之衣殼化抑制劑及/或1 mg/kg TDF，在整個研究期間總共42個劑量。
藉由在第0天(治療前)及第14天收集少量血液並且在第42天收集末梢血來確定對血清HBV DNA之治療效果。由第42天收集之末梢樣品來確定對血清及肝臟中之HBsAg的治療效果。
表1展示組平均(n = 6；±平均標準誤差)血清HBV DNA濃度，表示為log10 個複本/微升。表2展示組平均(n = 6；±平均標準誤差)血清HBsAg濃度，表示為log10 IU/mL；及肝臟HBsAg濃度，表示為log10 IU/mg肝臟蛋白質。經量測低於定量檢定下限(LLOQ)之任何個體動物樣品均報告為LLOQ值。
數據表明，當同時投與不同藥物作用機制之劑(siRNA、衣殼化抑制劑、核苷酸類似物)時，抗HBV作用更大。三種劑在一起之組合比任何單獨的單一治療(對於TDF，最大0.73 log10 減小)或兩種劑之任何組合(對於siRNA加TDF，最大1.92 log10 減小)產生更大的HBV DNA抑制(自第0天至第42天，有-2.23 log10 減小)。在包括HBV siRNA劑及其與另外兩種劑組合時之所有治療方案中出現的HBsAg抑制沒有明顯改變血清中之抗HBsAg效果，三重組合方案則確實造成肝臟HBsAg之最大減少(對比對照組1有-1.78 log10 減少，與單獨siRNA之-1.36 log10 減少相反)。 表1. 單獨地且以雙重及三重組合形式每4週皮下投與靶向HBV之GalNAc-siRNA、每日一次經口投與HBV衣殼化抑制劑及/或每日一次經口投與核苷酸類似物TDF之後HBV感染小鼠模型中之血清HBV DNA。
   皮下給予劑1 經口給予劑2及/或3 血清HBV DNA
第0天 第14天 第42天
組1 無 僅媒劑 4.40 ± 0.08 4.67 ± 0.06 5.02 ± 0.09
組2 無 TDF 4.31 ± 0.10 3.11 ± 0.15 3.58 ± 0.14
組3 無 衣殼化抑制劑 4.45 ± 0.13 3.89 ± 0.07 4.49 ± 0.07
組4 GalNAc-siRNA 無 4.28 ± 0.18 2.94 ± 0.25 3.58 ± 0.20
組5 無 衣殼化抑制劑及TDF 4.17 ± 0.16 2.49 ± 0.09 2.99 ± 0.08
組6 GalNAc-siRNA TDF 4.28 ± 0.06 2.08 ± 0.00 2.36 ± 0.06
組7 GalNAc-siRNA 衣殼化抑制劑 4.49 ± 0.09 3.26 ± 0.12 3.31 ± 0.21
組8 GalNAc-siRNA 衣殼化抑制劑及TDF 4.50 ± 0.10 2.10 ± 0.02 2.27 ± 0.06
表2. 單獨地且以雙重及三重組合形式每4週皮下投與靶向HBV之GalNAc-siRNA、每日一次經口投與HBV衣殼化抑制劑及/或每日一次經口投與核苷酸類似物TDF之後HBV感染小鼠模型中之血清及肝臟HBsAg。
   皮下給予劑1 經口給予劑2及/或3 研究第42天
血清HBsAg 肝臟HBsAg
組1 無 僅媒劑 4.59 ± 0.04 1.76 ± 0.06
組2 無 TDF 4.70 ± 0.04 1.77 ± 0.03
組3 無 衣殼化抑制劑 4.88 ± 0.02 2.03 ± 0.03
組4 GalNAc-siRNA 無 2.76 ± 0.22 0.40 ± 0.13
組5 無 衣殼化抑制劑及TDF 4.80 ± 0.02 1.83 ± 0.07
組6 GalNAc-siRNA TDF 3.13 ± 0.19 0.60 ± 0.06
組7 GalNAc-siRNA 衣殼化抑制劑 3.06 ± 0.36 0.97 ± 0.10
組8 GalNAc-siRNA 衣殼化抑制劑及TDF 3.25 ± 0.14 -0.02 ± 0.03
所有出版物、專利及專利文獻皆以引用之方式併入本文，就仿佛其單獨以引用之方式併入一般。本發明已參照各種特定及較佳實施例及技術進行描述。但應理解，可在本發明之精神及範疇內對其作許多改變及修改。
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Claims (55)

  1. 一種改善感染了HBV之人類個體中的HBV感染之至少一種症狀的方法，該方法包括以下步驟： (a) 向該人類個體投與GalNAc-siRNA偶聯物，其中該偶聯物之siRNA部分靶向HBV基因體之一部分；及 (b) 向該個體投與至少一種選自由下列組成之群的抗HBV劑：RNA去穩定劑；殼體抑制劑；反轉錄酶抑制劑；免疫刺激劑；cccDNA形成抑制劑；及靶向B型肝炎基因體之寡聚核苷酸。
  2. 如請求項1之方法，其中該方法包括向該個體投與RNA去穩定劑。
  3. 如請求項1至2中任一項之方法，其中該方法包括向該個體投與殼體抑制劑。
  4. 如請求項1至3中任一項之方法，其中該方法包括向該個體投與反轉錄酶抑制劑。
  5. 如請求項1至4中任一項之方法，其中該方法包括向該個體投與免疫刺激劑。
  6. 如請求項1至5中任一項之方法，其中該方法包括向該個體投與cccDNA形成抑制劑。
  7. 如請求項1至6中任一項之方法，其中該方法包括向該個體投與靶向B型肝炎基因體之寡聚核苷酸。
  8. 如請求項1至7中任一項之方法，其中皮下投與該GalNAc-siRNA偶聯物。
  9. 如請求項1至8中任一項之方法，其中經口投與步驟(b)之該抗HBV劑。
  10. 如請求項1至9中任一項之方法，其中以丸劑形式經口投與步驟(b)之該抗HBV劑。
  11. 如請求項1至10中任一項之方法，其中該反轉錄酶抑制劑為核苷類似物HBV反轉錄酶抑制劑。
  12. 如請求項1至11中任一項之方法，其中該GalNAc-siRNA偶聯物為如實例1-4中所述之式(V )之化合物或其鹽。
  13. 如請求項1至12中任一項之方法，其中該RNA去穩定劑為如實例1-4中所述之式(VI )之化合物或其鹽。
  14. 如請求項1至13中任一項之方法，其中該殼體抑制劑為如實例1-4中所述之式(VII )之化合物或其鹽。
  15. 如請求項1至14中任一項之方法，其中該免疫刺激劑為聚乙二醇化干擾素(PEG-IFN)。
  16. 如請求項1至15中任一項之方法，其中該免疫刺激劑為聚乙二醇化干擾素α2a (PEG-IFNα2a)。
  17. 如請求項1至16中任一項之方法，其中該反轉錄酶抑制劑為延胡索酸替諾福韋艾拉酚胺(tenofovir alafenamide fumarate，TAF)。
  18. 如請求項1至16中任一項之方法，其中該反轉錄酶抑制劑為延胡索酸替諾福韋二吡呋酯(tenofovir disoproxil fumarate，TDF)。
  19. 如請求項1至16中任一項之方法，其中該反轉錄酶抑制劑為恩替卡韋(entecavir，ETV)。
  20. 如請求項1至16中任一項之方法，其包括投與恩替卡韋與延胡索酸替諾福韋二吡呋酯
  21. 如請求項1至20中任一項之方法，其中該GalNAc-siRNA偶聯物係與步驟(b)之該抗HBV劑同時投與。
  22. 如請求項1至20中任一項之方法，其中該GalNAc-siRNA偶聯物係與步驟(b)之該抗HBV劑依次投與。
  23. 如請求項1至20中任一項之方法，其中該GalNAc-siRNA偶聯物係在投與步驟(b)之該抗HBV劑之前投與。
  24. 如請求項1至20中任一項之方法，其中該GalNAc-siRNA偶聯物係在投與步驟(b)之該抗HBV劑之後投與。
  25. 如請求項1至24中任一項之方法，其進一步包括向該個體投與至少一種額外治療劑。
  26. 一種改善感染了HDV之人類個體中的HDV感染之至少一種症狀的方法，該方法包括以下步驟： (a) 向該人類個體投與GalNAc-siRNA偶聯物，其中該偶聯物之siRNA部分靶向HBV基因體之一部分；及 (b) 向該個體投與至少一種選自由下列組成之群的抗HBV劑：RNA去穩定劑；殼體抑制劑；反轉錄酶抑制劑；免疫刺激劑；cccDNA形成抑制劑；及靶向B型肝炎基因體之寡聚核苷酸。
  27. GalNAc-siRNA偶聯物與至少一種抗HBV劑之組合用於改善人類個體中HBV感染之至少一種症狀的用途，其中該偶聯物之siRNA部分靶向HBV基因體之一部分，且該至少一種抗HBV劑選自由下列組成之群：RNA去穩定劑；殼體抑制劑；反轉錄酶抑制劑；免疫刺激劑；cccDNA形成抑制劑；及靶向B型肝炎基因體之寡聚核苷酸。
  28. GalNAc-siRNA偶聯物與至少一種抗HBV劑之組合用於治療人類個體中之HBV感染的用途，其中該偶聯物之siRNA部分靶向HBV基因體之一部分，且該至少一種抗HBV劑選自由下列組成之群：RNA去穩定劑；殼體抑制劑；反轉錄酶抑制劑；免疫刺激劑；cccDNA形成抑制劑；及靶向B型肝炎基因體之寡聚核苷酸。
  29. GalNAc-siRNA偶聯物與至少一種抗HBV劑之組合用於治療人類個體中之HDV感染的用途，其中該偶聯物之siRNA部分靶向HBV基因體之一部分，且該至少一種抗HBV劑選自由下列組成之群：RNA去穩定劑；殼體抑制劑；反轉錄酶抑制劑；免疫刺激劑；cccDNA形成抑制劑；及靶向B型肝炎基因體之寡聚核苷酸。
  30. 一種用於治療動物中之B型肝炎的方法，該方法包括向該動物投與至少兩種選自由下列組成之群的劑： a) 殼體抑制劑，其中該殼體抑制劑為：
    Figure 03_image001
    ； b) RNA去穩定劑，其中該RNA去穩定劑為：
    Figure 03_image003
    ； c) 選自由下列組成之群的反轉錄酶抑制劑：延胡索酸替諾福韋二吡呋酯、替諾福韋艾拉酚胺及恩替卡韋；以及 d) 靶向B型肝炎基因體之寡聚核苷酸。
  31. 如請求項30之方法，其中向該動物投與至少三種靶向B型肝炎基因體之寡聚核苷酸。
  32. 如請求項31之方法，其中向該動物投與寡聚核苷酸3m、6m及12m。
  33. 如請求項30至32中任一項之方法，其中經口投與至少一種劑。
  34. 如請求項30至33中任一項之方法，其中靜脈內投與至少一種寡聚核苷酸。
  35. 如請求項30之方法，其中向該動物投與以下兩種劑之組合中之一者： 該RNA去穩定劑與該殼體抑制劑； 至少一種靶向B型肝炎基因體之寡聚核苷酸與該殼體抑制劑； 至少一種靶向B型肝炎基因體之寡聚核苷酸與該RNA去穩定劑； 至少一種靶向B型肝炎基因體之寡聚核苷酸與反轉錄酶抑制劑； 該殼體抑制劑與反轉錄酶抑制劑；或 該RNA去穩定劑與反轉錄酶抑制劑。
  36. 如請求項30之方法，其中向該動物投與以下兩種劑之組合中之一者： 該RNA去穩定劑與該殼體抑制劑； 包含三種靶向B型肝炎基因體之寡聚核苷酸與該殼體抑制劑之組合，其中該等寡聚核苷酸為3m、6m及12m； 該殼體抑制劑與延胡索酸替諾福韋二吡呋酯； 該殼體抑制劑與替諾福韋艾拉酚胺； 該殼體抑制劑與恩替卡韋； 該RNA去穩定劑與延胡索酸替諾福韋二吡呋酯； 該RNA去穩定劑與替諾福韋艾拉酚胺；或 該RNA去穩定劑與恩替卡韋。
  37. 如請求項30之方法，其中向該動物投與以下三種劑之組合中之一者： 該殼體抑制劑、該RNA去穩定劑與反轉錄酶抑制劑； 該殼體抑制劑、至少一種靶向B型肝炎基因體之寡聚核苷酸與反轉錄酶抑制劑； 該殼體抑制劑、該RNA去穩定劑與至少一種靶向B型肝炎基因體之寡聚核苷酸；或 該RNA去穩定劑、至少一種靶向B型肝炎基因體之寡聚核苷酸與反轉錄酶抑制劑。
  38. 如請求項30之方法，其中向該動物投與以下三種劑之組合中之一者： 該殼體抑制劑、該RNA去穩定劑與延胡索酸替諾福韋二吡呋酯； 該殼體抑制劑、該RNA去穩定劑與替諾福韋艾拉酚胺；或 該殼體抑制劑、該RNA去穩定劑與恩替卡韋。
  39. 一種套組，其包含至少兩種選自由下列組成之群的劑： a) 殼體抑制劑，其中該殼體抑制劑為：
    Figure 03_image001
    ； b) RNA去穩定劑，其中該RNA去穩定劑為：
    Figure 03_image003
    ； c) 選自由下列組成之群的反轉錄酶抑制劑：延胡索酸替諾福韋二吡呋酯、替諾福韋艾拉酚胺及恩替卡韋；以及 d) 靶向B型肝炎基因體之寡聚核苷酸； 該套組係以組合形式使用來治療或預防B型肝炎。
  40. 如請求項39之套組，其包含至少三種靶向B型肝炎基因體之寡聚核苷酸。
  41. 如請求項40之套組，其包含寡聚核苷酸3m、6m及12m。
  42. 如請求項39之套組，其包含以下兩種劑之組合中之一者： 該RNA去穩定劑與該殼體抑制劑； 至少一種靶向B型肝炎基因體之寡聚核苷酸與該殼體抑制劑； 至少一種靶向B型肝炎基因體之寡聚核苷酸與該RNA去穩定劑； 至少一種靶向B型肝炎基因體之寡聚核苷酸與反轉錄酶抑制劑； 該殼體抑制劑與反轉錄酶抑制劑；或 該RNA去穩定劑與反轉錄酶抑制劑。
  43. 如請求項39之套組，其包含以下兩種劑之組合中之一者： 該RNA去穩定劑與該殼體抑制劑； 包含三種靶向B型肝炎基因體之寡聚核苷酸與該殼體抑制劑之組合，其中該等寡聚核苷酸為3m、6m及12m； 該殼體抑制劑與延胡索酸替諾福韋二吡呋酯； 該殼體抑制劑與替諾福韋艾拉酚胺； 該殼體抑制劑與恩替卡韋； 該RNA去穩定劑與延胡索酸替諾福韋二吡呋酯； 該RNA去穩定劑與替諾福韋艾拉酚胺；或 該RNA去穩定劑與恩替卡韋。
  44. 如請求項39之套組，其包含以下三種劑之組合中之一者： 該殼體抑制劑、該RNA去穩定劑與反轉錄酶抑制劑； 該殼體抑制劑、至少一種靶向B型肝炎基因體之寡聚核苷酸與反轉錄酶抑制劑； 該殼體抑制劑、該RNA去穩定劑與至少一種靶向B型肝炎基因體之寡聚核苷酸；或 該RNA去穩定劑、至少一種靶向B型肝炎基因體之寡聚核苷酸與反轉錄酶抑制劑。
  45. 如請求項39之套組，其包含以下三種劑之組合中之一者： 該殼體抑制劑、該RNA去穩定劑與延胡索酸替諾福韋二吡呋酯； 該殼體抑制劑、該RNA去穩定劑與替諾福韋艾拉酚胺；或 該殼體抑制劑、該RNA去穩定劑與恩替卡韋。
  46. 一種醫藥組成物，其包含醫藥學上可接受之載劑及至少兩種選自由下列組成之群的劑： a) 殼體抑制劑，其中該殼體抑制劑為：
    Figure 03_image001
    ； b) RNA去穩定劑，其中該RNA去穩定劑為：
    Figure 03_image003
    ； c) 選自由下列組成之群的反轉錄酶抑制劑：延胡索酸替諾福韋二吡呋酯、替諾福韋艾拉酚胺及恩替卡韋；以及 d) 靶向B型肝炎基因體之寡聚核苷酸。
  47. 如請求項46之醫藥組成物，其包含至少三種靶向B型肝炎基因體之寡聚核苷酸。
  48. 如請求項47之醫藥組成物，其包含寡聚核苷酸3m、6m及12m。
  49. 如請求項46之醫藥組成物，其包含以下兩種劑之組合中之一者： 該RNA去穩定劑與該殼體抑制劑； 至少一種靶向B型肝炎基因體之寡聚核苷酸與該殼體抑制劑； 至少一種靶向B型肝炎基因體之寡聚核苷酸與該RNA去穩定劑； 至少一種靶向B型肝炎基因體之寡聚核苷酸與反轉錄酶抑制劑； 該殼體抑制劑與反轉錄酶抑制劑；或 該RNA去穩定劑與反轉錄酶抑制劑。
  50. 如請求項46之醫藥組成物，其包含以下兩種劑之組合中之一者： 該RNA去穩定劑與該殼體抑制劑； 包含三種靶向B型肝炎基因體之寡聚核苷酸與該殼體抑制劑之組合，其中該等寡聚核苷酸為3m、6m及12m； 該殼體抑制劑與延胡索酸替諾福韋二吡呋酯； 該殼體抑制劑與替諾福韋艾拉酚胺； 該殼體抑制劑與恩替卡韋； 該RNA去穩定劑與延胡索酸替諾福韋二吡呋酯； 該RNA去穩定劑與替諾福韋艾拉酚胺；或 該RNA去穩定劑與恩替卡韋。
  51. 如請求項46之醫藥組成物，其包含以下三種劑之組合中之一者： 該殼體抑制劑、該RNA去穩定劑與反轉錄酶抑制劑； 該殼體抑制劑、至少一種靶向B型肝炎基因體之寡聚核苷酸與反轉錄酶抑制劑； 該殼體抑制劑、該RNA去穩定劑與至少一種靶向B型肝炎基因體之寡聚核苷酸；或 該RNA去穩定劑、至少一種靶向B型肝炎基因體之寡聚核苷酸與反轉錄酶抑制劑。
  52. 如請求項46之醫藥組成物，其包含以下三種劑之組合中之一者： 該殼體抑制劑、該RNA去穩定劑與延胡索酸替諾福韋二吡呋酯； 該殼體抑制劑、該RNA去穩定劑與替諾福韋艾拉酚胺；或 該殼體抑制劑、該RNA去穩定劑與恩替卡韋。
  53. 一種組合，其由至少兩種選自由下列組成之群的劑組成： a) 殼體抑制劑，其中該殼體抑制劑為：
    Figure 03_image001
    ； b) RNA去穩定劑，其中該RNA去穩定劑為：
    Figure 03_image003
    ； c) 選自由下列組成之群的反轉錄酶抑制劑：延胡索酸替諾福韋二吡呋酯、替諾福韋艾拉酚胺及恩替卡韋；以及 d) 靶向B型肝炎基因體之寡聚核苷酸， 該組合係用於治療動物中之B型肝炎。
  54. 一種組合在製造用於治療動物中之B型肝炎之藥劑中的用途，該組合由至少兩種選自由下列組成之群的劑組成： a) 殼體抑制劑，其中該殼體抑制劑為：
    Figure 03_image001
    ； b) RNA去穩定劑，其中該RNA去穩定劑為：
    Figure 03_image003
    ； c) 選自由下列組成之群的反轉錄酶抑制劑：延胡索酸替諾福韋二吡呋酯、替諾福韋艾拉酚胺及恩替卡韋；以及 d) 靶向B型肝炎基因體之寡聚核苷酸。
  55. 一種用於治療動物中之D型肝炎的方法，該方法包括向該動物投與至少兩種選自由下列組成之群的劑： a) 殼體抑制劑，其中該殼體抑制劑為：
    Figure 03_image001
    ； b) RNA去穩定劑，其中該RNA去穩定劑為：
    Figure 03_image003
    ； c) 選自由下列組成之群的反轉錄酶抑制劑：延胡索酸替諾福韋二吡呋酯、替諾福韋艾拉酚胺及恩替卡韋；以及 d) 靶向B型肝炎基因體之寡聚核苷酸。
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