TW202045495A - １－（１－側氧基－１，２－二氫異喹啉－５－基）－５－（三氟甲基）－ｎ－（２－（三氟甲基）吡啶－４－基）－１ｈ－吡唑－４－甲醯胺一水合物的結晶形式 - Google Patents

Abstract

本發明關於1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-N-[2-(三氟 甲基)吡啶-4-基]-1H-吡唑-4-甲醯胺(化合物A)一水合物的結晶形式及其製備方法。該結晶形式及其組成物可用於治療MALT-1相關的疾病。

Description

1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-N-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺一水合物的結晶形式

本發明關於1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-N-[2-(三氟甲基)吡啶-4-基]-1H-吡唑-4-甲醯胺(化合物A)一水合物的結晶形式。該結晶形式可用於治療疾病、綜合症、病症或障礙，特別是MALT1相關的疾病、綜合症、病症或障礙，包括但不限於癌症和免疫性疾病。本發明還關於包含這種結晶形式的藥物組成物，製備這種結晶形式之方法，以及這種結晶形式或藥物組成物用於治療與MALT1抑制劑相關的癌症和自體免疫性疾病、綜合症、障礙或病症之用途。

MALT1(黏膜相關淋巴組織淋巴瘤易位1)係經典NFKB傳訊途徑的關鍵介體。MALT1係唯一的人類副胱天蛋白酶(paracaspase)，且轉導來自B細胞受體(BCR)和T細胞受體(TCR)的信號。MALT1係受體激活後形成的CBM複合物的活性亞基。該CBM複合物由三種蛋白質的多個亞基組成：CARD11(胱天蛋白酶募集結構域家族成員11)、BCL10(B細胞CLL/淋巴瘤10) 和MALT1。MALT1藉由兩種機制影響NFKB傳訊：首先，MALT1起支架蛋白的作用並募集NFKB傳訊蛋白，例如TRAF6、TAB-TAK1或NEMO-IKKα/β；其次，作為半胱胺酸蛋白酶的MALT1切割並由此滅活NFKB傳訊的負調控因子，例如RelB、A20或CYLD。MALT1活性的最終端點係FKB轉錄因子複合物的核易位和FKB傳訊的激活(Jaworski等人，Cell Mol Life Science[細胞與分子生命科學]2016.73,459-473)。

FKB傳訊的組成性激活係ABC-DLBCL(激活的B細胞樣亞型的彌漫性大B細胞淋巴瘤，其係DLBCL的更具攻擊性的形式)的標誌。DLBCL係非何杰金氏淋巴瘤(NHL)的最常見形式，大約占淋巴瘤病例的25%，而ABC-DLBCL大約占DLBCL的40%。在ABC-DLBCL患者中，NFKB途徑激活係由傳訊組分(例如，CD79A/B、CARD11、MYD88或A20)的突變驅動的(Staudt,Cold Spring Harb Perspect Biol[冷泉港生物學展望]2010,2；Lim等人，Immunol Rev[免疫學評論]2012,246,359-378)。

使用BTK抑制劑(例如依魯替尼(Ibrutinib))提供了在ABC-DLBCL中抑制NFKB傳訊有效的臨床概念證明。MALT1在NFKB傳訊途徑中BTK的下游，並且MALT1抑制劑可靶向對依魯替尼無反應的ABC-DLBCL患者(主要是具有CARD11突變的患者)，以及治療已獲得對依魯替尼的抗性的患者。

MALT1蛋白酶的小分子工具化合物抑制劑已在ABC-DLBCL的臨床前模型中表現出功效(Fontan等人，Cancer Cell[癌細胞]2012,22,812-824；Nagel等人，Cancer Cell[癌細胞]2012,22,825-837)。有趣的是，已經描述了MALT1蛋白酶功能的共價催化位點和變構抑制劑，這表明該蛋白酶的抑制劑可用作藥劑(Demeyer等人，Trends Mol Med[分子醫學趨勢]2016,22,135-150)。

產生API2-MALT1融合癌蛋白的染色體易位係在MALT(黏膜相關淋巴組織)淋巴瘤中鑒定的最常見的突變。API2-MALT1係NFKB途徑的有效 活化劑(Rosebeck等人，World J Biol Chem[世界生物化學雜誌]2016,7,128-137)。

API2-MALT1模擬配位基

結合的TNF受體，促進RIP1(其充當用於激活經典NFKB傳訊的支架)的TRAF2依賴性泛素化。此外，已顯示API2-MALT1切割並生成NFKB誘導激酶(NIK)的穩定的組成型活性片段，從而激活非經典FKB途徑(Rosebeck等人，Science[科學]，2011,331,468-472)。

除淋巴瘤外，已顯示MALT1在先天性和適應性免疫中起關鍵作用(Jaworski M等人，Cell Mol Life Sci.[細胞與分子生命科學]2016)。MALT1蛋白酶抑制劑可減輕小鼠實驗性變應性腦脊髓炎(多發性硬化症的小鼠模型)的疾病發作和進展(Mc Guire等人，J.Neuroinflammation[神經炎症雜誌]2014,11,124)。表現催化性失活的MALT1突變體的小鼠顯示出邊緣區B細胞和B1B細胞的缺失，以及以T和B細胞激活和增殖減少為特徵的一般免疫缺陷。然而，那些小鼠在9至10週齡時也會發生自發性多器官自體免疫炎症。仍知之甚少的是，為什麼失效MALT1蛋白酶敲入型小鼠顯示出耐受性的破壞，而常規MALT1 KO小鼠卻沒有顯示。一種假設表明，失效MALT1蛋白酶敲入型小鼠的免疫穩態失衡可能是由於T細胞和B細胞的不完全缺乏，但免疫調節細胞的嚴重缺乏引起的(Jaworski等人，EMBO J.[歐洲分子生物學學會雜誌]2014；Gewies等人，Cell Reports[細胞報告]2014；Bornancin等人，J.Immunology[免疫學雜誌]2015；Yu等人，PLOS One[公共科學圖書館期刊]2015)。類似地，人類MALT缺乏症與聯合免疫缺陷障礙有關(McKinnon等人，J.Allergy Clin.Immunol.[變態反應與臨床免疫學雜誌]2014,133,1458-1462；Jabara等人，J.Allergy Clin.Immunol.[變態反應與臨床免疫學雜誌]2013,132,151-158；Punwani等人，J.Clin.Immunol.[臨床免疫學雜誌]2015,35,135-146)。鑒於基因突變和藥理學抑制之間的差異，失效MALT1蛋白酶敲入型小鼠的表型可能與用MALT1蛋白酶抑制劑治療的患者的 表型不相似。藉由MALT1蛋白酶抑制來減少免疫抑制性T細胞可能藉由潛在地提高抗腫瘤免疫力而對癌症患者有益。

因此，MALT1抑制劑可為患有癌症和/或免疫性疾病的患者提供治療益處。

WO 2018/119036(其藉由引用併入本文)揭露了抑制MALT1的化合物，包括1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-N-[2-(三氟甲基)吡啶-4-基]-1H-吡唑-4-甲醯胺(WO 2018/119036中引用為化合物158)。

需要提供1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-N-[2-(三氟甲基)吡啶-4-基]-1H-吡唑-4-甲醯胺的替代形式。

本發明關於1-(1-側氧基-1,2二氫異喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-N-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(化合物A)一水合物的結晶形式III：

熟悉該項技術者將認識到，化合物A的其他互變異構排列係可能的。例如，應理解

能以另一種互變異構排列

存在。

在本發明的上下文中，在化合物A的結晶形式中，化合物A可以處於上述互變異構排列之一或者可以是其混合物，精確的互變異構排列係未知的。為了簡單起見，僅使用化合物A的基團的一種可能的互變異構排列來描述該等化合物，但是熟悉該項技術者應該清楚的是，在化合物A的結晶形式(例如化合物A一水合物的結晶形式III)中，化合物A可以處於上述互變異構排列之一或者可以是其混合物。

本發明的一個實施方式關於一種藥物組成物，該藥物組成物包含化合物A一水合物的結晶形式III。

本發明還提供了一種藥物組成物，該藥物組成物包含藥學上可接受的載體、藥學上可接受的賦形劑、和/或藥學上可接受的稀釋劑、以及化合物A一水合物的結晶形式III，由其組成和/或基本上由其組成。

還提供了用於製備藥物組成物的方法，該等方法包括將化合物A一水合物的結晶形式III、以及藥學上可接受的載體、藥學上可接受的賦形劑、和/或藥學上可接受的稀釋劑混合，由其組成和/或基本上由其組成。

本發明進一步提供了使用化合物A一水合物的結晶形式III來治療或改善受試者(包括哺乳動物和/或人類)的疾病、綜合症、病症或障礙之方法，其中該疾病、綜合症、病症或障礙(包括但不限於癌症和/或免疫性疾病)受MALT1的抑制的影響。

本發明還關於化合物A一水合物的結晶形式III在製備藥物中之用途，其中該藥物被製備用於治療受MALT1的抑制的影響的疾病、綜合症、障礙或病症，例如癌症和/或免疫性疾病。

本發明例示了治療由MALT1介導的疾病、綜合症、病症或障礙的方法，該疾病、綜合症、病症或障礙選自由以下項組成之群組：淋巴瘤，白血病，癌和肉瘤，例如非何杰金氏淋巴瘤(NHL)、B細胞NHL、彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、外膜細胞淋巴瘤(MCL)、濾泡性淋巴瘤(FL)、黏膜相關淋巴組織(MALT)淋巴瘤、邊緣區淋巴瘤、T細胞淋巴瘤、何杰金氏淋巴瘤、柏基特氏淋巴瘤、多發性骨髓瘤、慢性淋巴細胞性白血病(CLL)、小淋巴細胞淋巴瘤(SLL)、瓦爾登斯特倫巨球蛋白血症、淋巴母細胞T細胞白血病、慢性髓細胞性白血病(CML)、毛細胞白血病、急性淋巴母細胞T細胞白血病、漿細胞瘤、免疫母細胞性大細胞白血病、巨核母細胞性白血病、急性巨核細胞白血病、前髓細胞白血病、紅白血病、腦癌(神經膠質瘤)、惡性膠質瘤、乳腺癌、結腸直腸癌/結腸癌、前列腺癌、肺癌(包括非小細胞肺癌)、胃癌、子宮內膜癌、黑素瘤、胰臟癌、肝癌、腎癌(kidney cancer)、鱗狀細胞癌、卵巢癌、肉瘤、骨肉瘤、甲狀腺癌、膀胱癌、頭頸癌、睾丸癌、尤因氏肉瘤、橫紋肌肉瘤、成神經管細胞瘤、神經母細胞瘤、子宮頸癌、腎癌(renal cancer)、尿路上皮癌、外陰癌、食管癌、唾液腺癌、鼻咽癌、頰癌、口腔癌、以及GIST(胃腸道間質瘤)，該等方法包括向有需要的受試者投與治療有效量的化合物A一水合物的結晶形式III，由其組成和/或基本上由其組成。

在另一個實施方式中，本發明關於化合物A一水合物的結晶形式III，其用於作為藥物使用。

在另一個實施方式中，本發明關於化合物A一水合物的結晶形式III，其用於在治療受MALT1的抑制的影響的疾病、綜合症、病症或障礙中使用，該疾病、綜合症、病症或障礙選自由以下項組成之群組：淋巴瘤，白血病，癌和肉瘤，例如非何杰金氏淋巴瘤(NHL)、B細胞NHL、彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、外膜細胞淋巴瘤(MCL)、濾泡性淋巴瘤(FL)、黏膜相關淋巴組織(MALT)淋巴瘤、邊緣區淋巴瘤、T細胞淋巴瘤、何杰金氏淋巴瘤、柏基 特氏淋巴瘤、多發性骨髓瘤、慢性淋巴細胞性白血病(CLL)、小淋巴細胞淋巴瘤(SLL)、瓦爾登斯特倫巨球蛋白血症、淋巴母細胞T細胞白血病、慢性髓細胞性白血病(CML)、毛細胞白血病、急性淋巴母細胞T細胞白血病、漿細胞瘤、免疫母細胞性大細胞白血病、巨核母細胞性白血病、急性巨核細胞白血病、前髓細胞白血病、紅白血病、腦癌(神經膠質瘤)、惡性膠質瘤、乳腺癌、結腸直腸癌/結腸癌、前列腺癌、肺癌(包括非小細胞肺癌)、胃癌、子宮內膜癌、黑素瘤、胰臟癌、肝癌、腎癌(kidney cancer)、鱗狀細胞癌、卵巢癌、肉瘤、骨肉瘤、甲狀腺癌、膀胱癌、頭頸癌、睾丸癌、尤因氏肉瘤、橫紋肌肉瘤、成神經管細胞瘤、神經母細胞瘤、子宮頸癌、腎癌(renal cancer)、尿路上皮癌、外陰癌、食管癌、唾液腺癌、鼻咽癌、頰癌、口腔癌、以及GIST(胃腸道間質瘤)。

在另一個實施方式中，本發明關於包含化合物A一水合物的結晶形式III的組成物，該組成物用於治療受MALT1的抑制的影響的疾病、綜合症、病症或障礙，該疾病、綜合症、病症或障礙選自由以下項組成之群組：淋巴瘤，白血病，癌和肉瘤，例如非何杰金氏淋巴瘤(NHL)、B細胞NHL、彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、外膜細胞淋巴瘤(MCL)、濾泡性淋巴瘤(FL)、黏膜相關淋巴組織(MALT)淋巴瘤、邊緣區淋巴瘤、T細胞淋巴瘤、何杰金氏淋巴瘤、柏基特氏淋巴瘤、多發性骨髓瘤、慢性淋巴細胞性白血病(CLL)、小淋巴細胞淋巴瘤(SLL)、瓦爾登斯特倫巨球蛋白血症、淋巴母細胞T細胞白血病、慢性髓細胞性白血病(CML)、毛細胞白血病、急性淋巴母細胞T細胞白血病、漿細胞瘤、免疫母細胞性大細胞白血病、巨核母細胞性白血病、急性巨核細胞白血病、前髓細胞白血病、紅白血病、腦癌(神經膠質瘤)、惡性膠質瘤、乳腺癌、結腸直腸癌/結腸癌、前列腺癌、肺癌(包括非小細胞肺癌)、胃癌、子宮內膜癌、黑素瘤、胰臟癌、肝癌、腎癌(kidney cancer)、鱗狀細胞癌、卵巢癌、肉瘤、骨肉瘤、甲狀腺癌、膀胱癌、頭頸癌、睾丸癌、尤因氏肉瘤、橫紋 肌肉瘤、成神經管細胞瘤、神經母細胞瘤、子宮頸癌、腎癌(renal cancer)、尿路上皮癌、外陰癌、食管癌、唾液腺癌、鼻咽癌、頰癌、口腔癌、以及GIST(胃腸道間質瘤)。

在另一個實施方式中，本發明關於包含化合物A一水合物的結晶形式III的組成物，該組成物用於治療受MALT1的抑制的影響的疾病、綜合症、病症或障礙，該疾病、綜合症、病症或障礙選自由以下項組成之群組：彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、外膜細胞淋巴瘤(MCL)、濾泡性淋巴瘤(FL)、以及黏膜相關淋巴組織(MALT)淋巴瘤。

本發明的一個實施方式關於包含化合物A一水合物的結晶形式III的組成物，該組成物用於治療受MALT1的抑制的影響的免疫性疾病，該等免疫性疾病包括但不限於自體免疫障礙和炎性障礙，例如關節炎、炎症性腸病、胃炎、強直性脊柱炎、潰瘍性結腸炎、胰腺炎、克羅恩氏病、乳糜瀉、多發性硬化症、全身性紅斑狼瘡、狼瘡性腎炎、風濕熱、痛風、器官或移植排斥、慢性同種異體移植排斥、急性或慢性移植物抗宿主病、皮炎(包括特應性皮炎、皮肌炎、牛皮癬)、貝赫切特氏病(Behcet's diseases)、眼色素層炎、重症肌無力、格雷夫斯病、橋本甲狀腺炎、乾燥綜合症、起泡障礙、抗體介導的血管炎綜合症、免疫複合物血管炎、過敏障礙、氣喘、支氣管炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、囊性纖維化、肺炎、肺部疾病(包括水腫、栓塞)、纖維化、類肉瘤病、高血壓和肺氣腫、矽肺、呼吸衰竭、急性呼吸窘迫症候群、BENTA疾病、鈹中毒、以及多肌炎。

在另一個實施方式中，本發明關於包含化合物A一水合物的結晶形式III的組成物，該組成物用於治療受MALT1的抑制的影響的疾病、綜合症、病症或障礙，該疾病、綜合症、病症或障礙選自由以下項組成之群組：類風濕性關節炎(RA)、牛皮癬性關節炎(PsA)、牛皮癬(Pso)、潰瘍性結腸炎(UC)、克羅恩氏病、全身性紅斑狼瘡(SLE)、氣喘、以及慢性阻塞性肺病(COPD)。

本發明還關於化合物A一水合物的結晶形式III的製備。

當結合附圖閱讀時，將進一步理解本發明內容以及以下的具體實施方式。出於說明本發明的目的，在附圖中顯示出了本發明的示例性實施方式；然而，本發明並不限於該等附圖的特定揭露內容。在該等附圖中：

[圖1]係化合物A一水合物形式III之X射線粉末繞射圖(XRPD)模式。

[圖2]係化合物A一水合物形式III之差示掃描量熱法(DSC)熱譜圖。

[圖3]係化合物A一水合物形式III之熱重量分析(TGA)曲線。

[圖4]係化合物A一水合物形式III之動態蒸汽吸附(DVS)等溫線圖。

[圖5]係化合物A一水合物形式III之DVS質量變化圖。

[圖6]係化合物A一水合物形式III之紅外(IR)光譜。

[圖7]係化合物A水合物形式I之XRPD圖。

[圖8]係化合物A水合物形式I之DSC熱譜圖。

[圖9]係化合物A水合物形式I之TGA曲線。

[圖10]係化合物A水合物形式I之DVS等溫線圖。

[圖11]係化合物A水合物形式I之DVS質量變化圖。

[圖12]係化合物A水合物形式I之IR光譜。

本揭露可以藉由參考以下描述更充分地理解，包括以下術語詞彙表和總結性實例。應理解，為了清楚起見，在單獨的方面的上下文中本文描述 的所揭露的結晶形式、組成物和方法的某些特徵也可以在單個方面中以組合來提供。相反，為了簡潔起見，在單個方面的上下文中描述的所揭露的結晶形式、組成物和方法的不同特徵也可以單獨提供或以任何亞組合提供。

本文給出的一些定量表現沒有用術語「約」限定。應理解，無論是否明確地使用術語「約」，本文給出的每個量意指實際給出的值，並且還意指基於熟悉該項技術者合理推斷的此類給定值的近似值，包括由於針對此類給定值的實驗和/或測量條件導致的近似值。

在本申請的整個說明書和申請專利範圍中，詞語「包含 (comprise)」和「含有(contain)」，以及該等詞的變形例如「包含(comprising和comprises)」意指「包括但不限於」且不意欲(並且不)排除其他組分。

出於本揭露的目的，術語「結晶形式」和「多晶型物」係同義詞。本文提供了結晶形式的表徵資訊。應理解，可以使用熟悉該項技術者將認識到的足以建立具體形式的存在的表徵資訊的任何部分來實現具體形式的確定。例如，即使係單個區分峰也足以使熟悉該項技術者理解存在具體形式。

術語「分離形式」係指以與另外一種或多種化合物的任何混合物、溶劑系統或生物環境分開的形式存在的化合物。在本發明的一個實施方式中，該結晶形式以分離形式存在。

術語「室溫(RT)」係指從約15℃至約30℃，具體是從約20℃至約30℃的溫度。較佳的是，室溫係約25℃的溫度。

當使用一個或多個以角度2θ(2 theta)給出的XRPD峰鑒定結晶形式時，除非另有說明，否則每個2θ值均應理解為意指給定值±0.2°。

當使用來自差示掃描量熱法熱譜圖(DSC)曲線的一個或多個溫度(例如，吸熱轉變開始、熔融等)鑒定結晶形式時，除非另有說明，否則每個溫度值均應理解為意指給定值±2℃。

術語「晶種接種」係指將結晶材料添加至溶液或混合物中以引發結晶或重結晶。

化合物A能以溶劑化物存在。「溶劑化物」可以是與水(即水合物)或與普通有機溶劑的溶劑化物。

化合物A一水合物的結晶形式III能以基本上純的形式提供，其中呈分離的結晶形式的雜質的莫耳百分比小於約5莫耳百分比，較佳的是小於約2莫耳百分比，更較佳的是小於約0.5莫耳百分比，最較佳的是小於約0.1莫耳百分比。在本發明的一個實施方式中，化合物A一水合物的結晶形式III以基本上純的形式存在。

本文還提供了化合物A，作為化合物A一水合物的結晶形式III與化合物A或其溶劑化物的一種或多種另外的形式的混合物。至少具體重量百分比的化合物A可以是化合物A一水合物的結晶形式III。具體重量百分比包括10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%、99.5%和99.9%。當具體重量百分比的化合物係一水合物結晶形式III時，化合物的其餘部分可以是化合物A的無定形形式、化合物A水合物結晶形式I、化合物A的一種或多種其他結晶形式、或其混合物。

「藥學上可接受的」意指由聯邦或州政府的監管機構或美國以外的國家的相應機構批准的或可批准的，或者美國藥典中或其他公認藥典中列出的在動物(更特別地，在人類中)中使用的。

術語「受試者」係指已係治療、觀察或實驗對象的動物，較佳的是哺乳動物，最較佳的是人類。

術語「治療有效量」係指活性化合物或藥劑(包括本發明的結晶形式)的量，該量引起研究人員、獸醫、醫師或其他臨床醫生所尋求的在組織系統、動物或人類中的生物學或醫學應答，包括減少或抑制酶或蛋白質活性、或改善症狀、緩解病症、減慢或延緩疾病進展、或預防疾病。

在一個實施方式中，術語「治療有效量」係指當投與至受試者時能夠在下列方面起效的本發明的結晶形式的量：(1)至少部分緩解、抑制、防止和/或減輕(i)由MALT1介導的；或(ii)與MALT1活性相關的；或(iii)以MALT1的(正常或異常)活性為特徵的障礙或疾病；或者(2)降低或抑制MALT1的活性；或者(3)降低或抑制MALT1的表現；或者(4)修飾MALT1的蛋白質水平。

術語「組成物」係指包括治療有效量的指定成分的產品，以及任何直接或間接由指定量的指定成分的組合產生的產品。

術語「MALT1介導的」係指在沒有MALT1的情況下可能發生但在存在MALT1的情況下可發生的任何疾病、綜合症、病症或障礙。由MALT1介導的疾病、綜合症、病症或障礙的合適實例包括但不限於淋巴瘤，白血病，癌和肉瘤，例如非何杰金氏淋巴瘤(NHL)、B細胞NHL、彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、外膜細胞淋巴瘤(MCL)、濾泡性淋巴瘤(FL)、黏膜相關淋巴組織(MALT)淋巴瘤、邊緣區淋巴瘤、T細胞淋巴瘤、何杰金氏淋巴瘤、柏基特氏淋巴瘤、多發性骨髓瘤、慢性淋巴細胞性白血病(CLL)、小淋巴細胞淋巴瘤(SLL)、瓦爾登斯特倫巨球蛋白血症、淋巴母細胞T細胞白血病、慢性髓細胞性白血病(CML)、毛細胞白血病、急性淋巴母細胞T細胞白血病、漿細胞瘤、免疫母細胞性大細胞白血病、巨核母細胞性白血病、急性巨核細胞白血病、前髓細胞白血病、紅白血病、腦癌(神經膠質瘤)、惡性膠質瘤、乳腺癌、結腸直腸癌/結腸癌、前列腺癌、肺癌(包括非小細胞肺癌)、胃癌、子宮內膜癌、黑素瘤、胰臟癌、肝癌、腎癌(kidney cancer)、鱗狀細胞癌、卵巢癌、肉瘤、骨肉瘤、甲狀腺癌、膀胱癌、頭頸癌、睾丸癌、尤因氏肉瘤、橫紋肌肉瘤、成神經管細胞瘤、神經母細胞瘤、子宮頸癌、腎癌(renal cancer)、尿路上皮癌、外陰癌、食管癌、唾液腺癌、鼻咽癌、頰癌、口腔癌、以及GIST(胃腸道間質瘤)。

如本文所用，術語「MALT1抑制劑」係指抑制或減少MALT1的至少一種病症、症狀、障礙和/或疾病的藥劑。

如本文所用，除非另有說明，否則術語「影響(affect)」或「受影響(affected)」(當指的是受MALT1的抑制的影響的疾病、綜合症、病症或障礙時)包括所述疾病、綜合症、病症或障礙的一種或多種症狀或表現的頻率和/或嚴重性的降低；和/或包括預防所述疾病、綜合症、病症或障礙的一種或多種症狀或表現的發展或者該疾病、病症、綜合症或障礙的發展。

如本文所用，在一個實施方式中，術語任何疾病、病症、綜合症或障礙的「治療(treat、treating或treatment)」係指改善該疾病、病症、綜合症或障礙(即，減慢或阻止或減少該疾病或其至少一種臨床症狀的發展)。在另一個實施方式中，「治療(treat、treating或treatment)」係指緩解或改善至少一種身體參數，包括不能被患者辨別的那些。在另外的實施方式中，「治療(treat、treating或treatment)」係指在身體方面(例如可辨別的症狀的穩定)、生理學方面(例如身體參數的穩定)或者在這兩個方面調節疾病、病症、綜合症或障礙。在又另一個實施方式中，「治療(treat、treating或treatment)」係指預防或延遲該疾病、病症、綜合症或障礙的發作或發展或進展。

化合物A水合物的結晶形式I

1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-N-[2-(三氟甲基)吡啶-4-基]-1H-吡唑-4-甲醯胺具有以下結構並在本文中鑒定為「化合物A」。

化合物A可以例如藉由類似於WO 2018/119036(其藉由引用併入本文)的實例158中所述的程序來製備。實例158的程序已經被確定為提供化合物A水合物的結晶形式I。形式I表現出吸濕行為。

形式I可以藉由X射線粉末繞射圖來表徵。可以使用波長為1.5406的銅K-α X射線獲得該X射線粉末繞射圖。

該X射線粉末繞射圖包含在8.4、12.7、13.3和16.7°2θ±0.2°2θ處的峰。該X射線粉末繞射圖可進一步包含選自6.7、10.0、10.7、12.0、12.3、13.5、14.1、14.6、15.4、15.6、16.0、18.1、18.4、19.2、20.0、20.3、21.1、22.0和24.9°2θ±0.2°2θ的至少一個峰。

形式I可進一步藉由X射線粉末繞射圖來表徵，該X射線粉末繞射圖具有選自表1中鑒定的那些峰的四個、五個、六個、七個、八個、九個或更多個峰。

形式I可進一步藉由X射線粉末繞射圖來表徵，該X射線粉末繞射圖包含表1中鑒定的那些峰，其中該等峰的相對強度大於約2%，較佳的是大於約5%，更較佳的是大於約10%，更較佳的是大於約15%。

形式I可進一步藉由基本上如圖7所示的X射線粉末繞射圖來表徵。

形式I還可以藉由差示掃描量熱法熱譜圖(DSC)來表徵，該差示掃描量熱法熱譜圖包含起始溫度為66℃和峰值溫度為99℃的吸熱。該DSC可包含起始溫度為145℃和峰值溫度為157℃的第二吸熱。形式I可藉由基本上如圖8所示的DSC來表徵。

形式I可進一步藉由熱重量分析(TGA)來表徵。形式I可展現出基本上如圖9所示的TGA曲線。

形式I可進一步藉由動態蒸汽吸附(DVS)來表徵。形式I可展現出基本上如圖10所示的DVS等溫線圖。

化合物A一水合物的結晶形式III

形式III表現出非吸濕行為(在80%的相對濕度下吸水率小於0.2%)。與水合物形式I不同，形式III避免了在低相對濕度(例如，相對濕度為20%或更低)下水的損失。該等係活性藥物成分(具體是旨在用於固體劑型的那些)中的期望特性。當避免含水量變化時，可以分配精確量的化合物A，並且稱重錯誤可被避免(例如，在製備配製物或劑型時)。

形式III可以藉由X射線粉末繞射圖來表徵。可以使用波長為1.5406的銅K-α X射線獲得該X射線粉末繞射圖。

該X射線粉末繞射圖包含在16.4、23.7和25.7°2θ±0.2°2θ處的峰。該X射線粉末繞射圖可進一步包含在13.6、17.9、22.6、24.5、25.2和27.1°2θ±0.2°2θ處的峰。該X射線粉末繞射圖可進一步包含選自8.3、8.6、11.5、14.0、15.4、17.5、19.7、22.0、22.2、24.0和29.9°2θ±0.2°2θ的至少一個峰。

該X射線粉末繞射圖可包含在8.3、8.6、11.5、13.6、14.0、15.4、16.4、17.5、17.9、19.7、22.6、23.7、24.5、25.2、25.7和27.1°2θ±0.2°2θ處的峰。

該X射線粉末繞射圖可包含在11.5、16.4、19.7、23.7和25.7°2θ±0.2°2θ處的峰。

形式III可進一步藉由X射線粉末繞射圖來表徵，該X射線粉末繞射圖具有選自表2中鑒定的那些峰的四個、五個、六個、七個、八個、九個或更多個峰。化合物A一水合物形式III可進一步藉由X射線粉末繞射圖來表徵，該X射線粉末繞射圖包含表2中鑒定的那些峰，其中該等峰的相對強度大於約2%，較佳的是大於約5%，更較佳的是大於約10%，更較佳的是大於約15%。然而，技術人員將認識到，該等峰的相對強度在不同樣品之間以及同一樣品的不同測量值之間可能會有所不同。

形式III可進一步藉由基本上如圖1所示的X射線粉末繞射圖來表徵。

形式III還可以藉由差示掃描量熱法熱譜圖(DSC)來表徵，該差示掃描量熱法熱譜圖包含起始溫度為142℃和峰值溫度為158℃的吸熱。形式III可藉由基本上如圖2所示的差示掃描量熱法熱譜圖來表徵。

形式III可進一步藉由熱重量分析(TGA)來表徵。形式III可展現出基本上如圖3所示的TGA曲線。

形式III可進一步藉由DVS來表徵。形式III可展現出基本上如圖4所示的DVS等溫線圖。圖4的DVS等溫線圖顯示出形式III係非吸濕的。

形式III的製備

化合物A一水合物的形式III可以藉由從合適選擇的溶劑混合物重結晶化合物A或其水合物或溶劑化物(例如，化合物A水合物結晶形式I)而製備。

化合物A一水合物的形式III可以藉由如下方法製備，該方法包括以下步驟：a)將化合物A或其水合物或溶劑化物添加至乙酸乙酯和乙醇的混合物中，並加熱至從約30℃至溶劑回流溫度範圍內的溫度；b)將水添加至該混合物中並過濾出任何沈澱物，維持所述溫度；c)將正庚烷添加至該混合物中，用結晶形式III進行晶種接種，並維持所述溫度；和d)冷卻至室溫，以產出該結晶形式的沈澱物；其中水的量相對於溶劑的總重量為從約0.1w/w%至約3w/w%；具體地，其中水的量相對於溶劑的總重量為從約1.0w/w%至約3w/w%。

在一個實施方式中，水的量相對於溶劑的總重量為至少0.3w/w%，具體是0.4w/w%，更具體是至少0.8w/w%，甚至更具體是至少1.0w/w%。在一個實施方式中，水的量相對於該反應混合物的總質量為至少0.3w/w%，具體是0.4w/w%，具體是至少0.8w/w%，甚至更具體是至少1.0w/w%。在一個實施方式中，該反應混合物應含有超過化合物A量的0.038倍的水量。

在一個實施方式中，水的量相對於溶劑的總重量最大為3.0w/w%、2.5w/w%、2.0w/w%、1.5w/w%或1.0w/w%。

在一個實施方式中，水的量相對於溶劑的總重量為1.0w/w%。在一個實施方式中，水的量相對於溶劑的總重量為從約0.3w/w%至約1.5w/w%。在一個實施方式中，水的量相對於溶劑的總重量為從0.3w/w%至1.5w/w%。

可替代地，化合物A一水合物的形式III可以藉由如下方法製備，該方法包括以下步驟：a)將化合物A或其水合物或溶劑化物添加至水和異丙醇的混合物中，並加熱至從約30℃至溶劑回流溫度範圍內的溫度；b)將正庚烷添加至該混合物中，用結晶形式III進行晶種接種，並維持所述溫度；和c)冷卻至室溫，以產出該結晶形式的沈澱物；其中水的量相對於溶劑的總重量為從約1.0w/w%至約6.0w/w%。

在一個實施方式中，水的量相對於溶劑的總重量為至少2.0w/w%，具體是2.5w/w%，更具體是至少2.8w/w%，甚至更具體是至少3.0w/w%。在一個實施方式中，水的量相對於該反應混合物的總質量為至少2.0w/w%，具體是2.5w/w%，更具體是至少2.8w/w%，甚至更具體是至少3.0w/w%。

在一個實施方式中，水的量相對於溶劑的總重量最大為5.5w/w%、5.0w/w%、4.5w/w%、4.0w/w%或3.5w/w%。

在一個實施方式中，水的量相對於溶劑的總重量為3.5w/w%。在一個實施方式中，水的量相對於溶劑的總重量為從約2.0w/w%至約5.0w/w%。在一個實施方式中，水的量相對於溶劑的總重量為從2.0w/w%至5.0w/w%。

技術人員將認識到反應混合物中必須存在足夠的水，並且具體的最小水量取決於化合物A的量。如果含水量太高，化合物A的形式I可以代替化合物A的形式III，在這種情況下，必須降低含水量。

上文說明書中提及的溶劑的總重量係指其中化合物A或其水合物(例如，一水合物)或溶劑的形式III係可溶的溶劑的總重量，不包括反溶劑(水和正庚烷)。

技術人員還將理解，如果在形式III的製備中用作起始材料的化合物A係水合物，則在來自起始材料的系統中已經有一定量的水可用。相反，如果使用化合物A的非水合物溶劑化物作為起始材料，則技術人員將清楚，必須將更多的水添加到該混合物中，以獲得所需的w/w%。

化合物A或其水合物或溶劑化物可包含水合物結晶形式I。在本文所述的方法中將該混合物加熱至的溫度可以為從約40℃至約55℃。在步驟a)中，可以將該混合物加熱至少30分鐘或至少1小時。在其中添加正庚烷的步驟中，可以在添加正庚烷之後將結晶形式III晶種材料添加至該混合物中，並且可以將溫度維持至少4小時。可以經至少5小時，具體經至少8小時，更具體經至少10小時緩慢添加另外部分的正庚烷。在其中將該混合物冷卻至室溫的步驟中，可以將該混合物在室溫下攪拌至少12小時。

本文所述的方法可進一步包括過濾出沈澱物並用正庚烷洗滌所述沈澱物的步驟。該方法可進一步包括在真空下，視需要在從約45℃至約55℃的溫度下乾燥該沈澱物的步驟。

化合物A一水合物的形式III可以藉由如下方法製備，該方法包括以下步驟：a)將化合物A或其水合物或溶劑化物添加至乙酸乙酯或乙酸異丙酯中；和b)在從約30℃至溶劑回流溫度範圍內的溫度下攪拌所得懸浮液，以產出化合物A形式III的結晶一水合物的沈澱物。化合物A或其水合物或溶劑化物可包含水合物結晶形式I。

將該混合物加熱至的溫度可以為從約40℃至約溶劑回流溫度或從約50℃至約溶劑回流溫度。將該混合物加熱至的溫度可以為約60℃。可以將懸浮液攪拌至少1天、至少2天、至少3天、至少4天或至少5天。

該方法可進一步包括過濾出該沈澱物的步驟c)。該方法可進一步包括在真空下，視需要在從約45℃至約55℃的溫度下乾燥該沈澱物的步驟d)。

可替代地，化合物A一水合物的形式III可以藉由如下方法製備，該方法包括以下步驟：a)將化合物A或其水合物或溶劑化物添加至水和異丙醇的混合物中；和b)在從約30℃至溶劑回流溫度範圍內的溫度下攪拌所得懸浮液，以產出化合物A形式III的結晶一水合物的沈澱物。化合物A或其水合物或溶劑化物可包含水合物結晶形式I。

將該混合物加熱至的溫度可以為從約40℃至約溶劑回流溫度或從約50℃至約溶劑回流溫度。將該混合物加熱至的溫度可以為約60℃。可以將懸浮液攪拌至少1天、至少2天、至少3天、至少4天或至少5天。

該方法可進一步包括過濾出該沈澱物的步驟c)。該方法可進一步包括在真空下，視需要在從約45℃至約55℃的溫度下乾燥該沈澱物的步驟d)。

組成物

即使本發明的實施方式的化合物可以單獨投與，但就預期的投與途徑和標準藥物或獸醫實踐而言，它們通常與所選擇的藥學上可接受的載體、藥學上可接受的賦形劑、和/或藥學上可接受的稀釋劑混合投與。因此，本發明的具體實施方式關於藥物組成物和獸醫組成物，該等藥物組成物和獸醫組成物包含化合物A一水合物的結晶形式III以及至少一種藥學上可接受的載體、藥學上可接受的賦形劑、和/或藥學上可接受的稀釋劑。

作為實例，在本發明的實施方式的藥物組成物中，化合物A一水合物的結晶形式III可以與任何合適的一種或多種黏合劑、一種或多種潤滑劑、一種或多種懸浮劑、一種或多種包衣劑、一種或多種增溶劑、及其組合混合。

適當時，含有本發明的結晶形式的固體口服劑型(例如片劑或膠囊劑)可以一次以至少一種劑型投與。還有可能以緩釋配製物的形式投與該結晶形式。

可以投與該結晶形式的另外的口服形式包括酏劑、溶液、糖漿劑、和懸浮液；每種形式都視需要含有調味劑和著色劑。

可替代地，該結晶形式可以藉由(氣管內或鼻內)吸入投與或者以栓劑或陰道栓的形式投與，或者可以以洗劑、溶液、霜劑、軟膏或撲粉的形式局部應用。例如，可以將其摻入霜劑中，該霜劑包含聚乙二醇或液體石蠟的水乳液，由其組成和/或基本上由其組成。也可以將其以霜劑重量的約1%至約10%之間的濃度摻入軟膏中，該軟膏包含蠟或軟石蠟基質以及可能需要的任何穩定劑和防腐劑，由其組成和/或基本上由其組成。替代的投與方式包括藉由使用皮膚或透皮貼劑的透皮投與。

本發明的藥物組成物(以及單獨的一水合物結晶形式III)也可以腸胃外注射，例如，海綿竇內、靜脈內、肌肉內、皮下、皮內或鞘內注射。在這種情況下，該等組成物還將包括合適的載體、合適的賦形劑、和合適的稀釋劑中的至少一種。

對於腸胃外投與，本發明的藥物組成物最好以無菌水溶液的形式使用，該無菌水溶液可含有其他物質，例如足夠的鹽和單糖，從而使該溶液與血液等滲。

對於經頰或舌下投與，本發明的藥物組成物可以按以下形式投與：能夠按照常規方式進行配製的片劑或錠劑的形式。

作為另外的實例，根據常規藥用化合技術，含有該結晶形式作為活性藥物成分的藥物組成物可以藉由將該結晶形式與藥學上可接受的載體、藥學上可接受的稀釋劑、和/或藥學上可接受的賦形劑混合來製備。載體、賦形劑和稀釋劑可以採用多種形式，這取決於期望的投與途徑(例如，口服、腸胃外等)。因此，對於液體口服製劑(例如懸浮液、糖漿劑、酏劑和溶液)，合適的載體、賦形劑和稀釋劑包括水、甘油、油類、醇類、調味劑、防腐劑、穩定劑、著色劑等等；對於固體口服製劑(例如散劑、膠囊劑和片劑)，合適的載體、賦形劑和稀釋劑包括澱粉、糖、稀釋劑、粒化劑、潤滑劑、黏合劑、崩解劑等等。固體口服製劑還可以視需要用例如糖的物質包衣，或腸溶包衣以調節 吸收和崩解的主要部位。對於腸胃外投與，載體、賦形劑和稀釋劑通常將包括無菌水，並且可以添加其他成分以增加該組成物的溶解性和保存。也可以利用水載體以及適當的添加劑(例如增溶劑和防腐劑)來製備可注射的懸浮液或溶液。

對於平均(70kg)的人類，在每天約1至約(4x)的方案中，治療有效量的化合物A一水合物的結晶形式III或其藥物組成物包括如下劑量範圍的活性藥物成分：從約0.1mg至約3000mg或其中的任何具體量或範圍，特別是從約1mg至約1000mg或其中的任何具體量或範圍，或者更特別是從約10mg至約500mg或其中的任何具體量或範圍；然而，熟悉該項技術者很清楚，所述結晶形式的治療有效量將隨著所治療的疾病、綜合症、病症和障礙而變化。

對於口服投與，具體是以含有約1.0、約10、約50、約100、約150、約200、約250、和約500毫克的化合物A一水合物的結晶形式III的片劑形式提供藥物組成物。

對於口服投與，具體是以含有約1.0、約10、約50、約100、約150、約200、約250、和約500毫克的化合物A一水合物的結晶形式III的膠囊劑形式提供藥物組成物。

本發明的一個實施方式關於用於口服投與的藥物組成物，該藥物組成物包含從約25mg至約500mg的量的化合物A一水合物的結晶形式III。

有利的是，化合物A一水合物的結晶形式III可以以單日劑量投與，或者總日劑量可以以每日兩次、三次和4x的分開劑量投與。

有待投與的結晶形式的最佳劑量可以容易地確定，並且將隨所使用的具體化合物，投與方式，製劑的強度，以及疾病、綜合症、病症或障礙的進展而變化。此外，與所治療的具體受試者相關的因素，包括受試者性別、年齡、體重、飲食以及投與時間，將導致需要調節劑量以達到適當的治療水平和 期望的治療效果。因此，上述劑量係平均情況的示例。當然，可存在其中應當使用更高或更低的劑量範圍的個別情況，並且該等在本發明的範圍內。

治療方法

每當有需要的受試者需要使用結晶形式時，化合物A一水合物的結晶形式III可以以前述組成物和劑量方案中的任一種或者藉由本領域建立的那些組成物和劑量方案來投與。

結晶形式III可用於治療、改善和/或預防受MALT1的抑制的影響的疾病、綜合症、病症或障礙的方法中。這類方法包括向對此類治療、改善和/或預防有需要的受試者(包括動物、哺乳動物和人類)投與治療有效量的化合物A一水合物的結晶形式III，由其組成和/或基本上由其組成。

本發明的一個實施方式關於在有需要的受試者(包括對此類治療有需要的動物、哺乳動物和人類)中治療MALT1依賴性或MALT1介導的疾病或病症的方法，該方法包括向該受試者投與治療有效量的化合物A一水合物的結晶形式III。

在另一個實施方式中，該MALT1依賴性或MALT1介導的疾病或病症選自造血起源的癌症或實體瘤，例如慢性髓細胞性白血病、髓樣白血病、非何杰金氏淋巴瘤、以及其他B細胞淋巴瘤。

具體地，化合物A一水合物的結晶形式III可用於治療或改善疾病、綜合症、病症或障礙，例如彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、外膜細胞淋巴瘤(MCL)、濾泡性淋巴瘤(FL)、以及黏膜相關淋巴組織(MALT)淋巴瘤。

更特別地，化合物A一水合物的結晶形式III可用於治療或改善彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、外膜細胞淋巴瘤(MCL)、濾泡性淋巴瘤(FL)、以及黏膜相關淋巴組織(MALT)淋巴瘤，這種治療或改善包括向有需要的受試者投與治療有效量的所述結晶形式。

另外，化合物A一水合物的結晶形式III可用於治療或改善免疫性疾病、綜合症、障礙或病症，該免疫性疾病、綜合症、障礙或病症選自由以下項組成之群組：類風濕性關節炎(RA)、牛皮癬性關節炎(PsA)、牛皮癬(Pso)、潰瘍性結腸炎(UC)、克羅恩氏病、全身性紅斑狼瘡(SLE)、氣喘、以及慢性阻塞性肺病(COPD)。

在一個實施方式中，可受益於用化合物A一水合物(MALT1抑制劑)的結晶形式III治療的癌症包括但不限於淋巴瘤，白血病，癌和肉瘤，例如非何杰金氏淋巴瘤(NHL)、B細胞NHL、彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、外膜細胞淋巴瘤(MCL)、濾泡性淋巴瘤(FL)、黏膜相關淋巴組織(MALT)淋巴瘤、邊緣區淋巴瘤、T細胞淋巴瘤、何杰金氏淋巴瘤、柏基特氏淋巴瘤、多發性骨髓瘤、慢性淋巴細胞性白血病(CLL)、小淋巴細胞淋巴瘤(SLL)、瓦爾登斯特倫巨球蛋白血症、淋巴母細胞T細胞白血病、慢性髓細胞性白血病(CML)、毛細胞白血病、急性淋巴母細胞T細胞白血病、漿細胞瘤、免疫母細胞性大細胞白血病、巨核母細胞性白血病、急性巨核細胞白血病、前髓細胞白血病、紅白血病、腦癌(神經膠質瘤)、惡性膠質瘤、乳腺癌、結腸直腸癌/結腸癌、前列腺癌、肺癌(包括非小細胞肺癌)、胃癌、子宮內膜癌、黑素瘤、胰臟癌、肝癌、腎癌(kidney cancer)、鱗狀細胞癌、卵巢癌、肉瘤、骨肉瘤、甲狀腺癌、膀胱癌、頭頸癌、睾丸癌、尤因氏肉瘤、橫紋肌肉瘤、成神經管細胞瘤、神經母細胞瘤、子宮頸癌、腎癌(renal cancer)、尿路上皮癌、外陰癌、食管癌、唾液腺癌、鼻咽癌、頰癌、口腔癌、以及GIST(胃腸道間質瘤)。

在另一個實施方式中，化合物A一水合物的結晶形式III可用於治療免疫性疾病，包括但不限於自體免疫障礙和炎性障礙，例如關節炎、炎症性腸病、胃炎、強直性脊柱炎、潰瘍性結腸炎、胰腺炎、克羅恩氏病、乳糜瀉、多發性硬化症、全身性紅斑狼瘡、狼瘡性腎炎、風濕熱、痛風、器官或移植排斥、慢性同種異體移植排斥、急性或慢性移植物抗宿主病、皮炎(包括特應性 皮炎、皮肌炎、牛皮癬)、貝赫切特氏病、眼色素層炎、重症肌無力、格雷夫斯病、橋本甲狀腺炎、乾燥綜合症、起泡障礙、抗體介導的血管炎綜合症、免疫複合物血管炎、過敏障礙、氣喘、支氣管炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、囊性纖維化、肺炎、肺部疾病(包括水腫、栓塞)、纖維化、類肉瘤病、高血壓和肺氣腫、矽肺、呼吸衰竭、急性呼吸窘迫症候群、BENTA疾病、鈹中毒、以及多肌炎。

本發明的一個實施方式關於治療疾病、綜合症、病症或障礙之方法，其中所述疾病、綜合症、病症或障礙受MALT1的抑制的影響，該方法包括向有需要的受試者投與治療有效量的化合物A一水合物的結晶形式III。

在另外的實施方式中，該疾病、綜合症、病症或障礙選自由以下項組成之群組：彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、外膜細胞淋巴瘤(MCL)、濾泡性淋巴瘤(FL)、和黏膜相關淋巴組織(MALT)淋巴瘤、類風濕性關節炎(RA)、牛皮癬性關節炎(PsA)、牛皮癬(Pso)、潰瘍性結腸炎(UC)、克羅恩氏病、全身性紅斑狼瘡(SLE)、氣喘、以及慢性阻塞性肺病(COPD)。

在另外的實施方式中，該疾病、綜合症、病症或障礙選自由以下項組成之群組：彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、外膜細胞淋巴瘤(MCL)、濾泡性淋巴瘤(FL)、黏膜相關淋巴組織(MALT)淋巴瘤、邊緣區淋巴瘤、慢性淋巴細胞性白血病(CLL)、小淋巴細胞淋巴瘤(SLL)、以及瓦爾登斯特倫巨球蛋白血症。

在一個實施方式中，本發明關於治療疾病、綜合症、病症或障礙的方法，該疾病、綜合症、病症或障礙選自由以下項組成之群組：彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、外膜細胞淋巴瘤(MCL)、濾泡性淋巴瘤(FL)、和黏膜相關淋巴組織(MALT)淋巴瘤、類風濕性關節炎(RA)、牛皮癬性關節炎(PsA)、牛皮癬(Pso)、潰瘍性結腸炎(UC)、克羅恩氏病、全身性紅斑狼 瘡(SLE)、氣喘、以及慢性阻塞性肺病(COPD)，該方法包括向有需要的受試者投與治療有效量的化合物A一水合物的結晶形式III。

在另一個實施方式中，本發明關於治療疾病、綜合症、病症或障礙的方法，該疾病、綜合症、病症或障礙選自由以下項組成之群組：彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、外膜細胞淋巴瘤(MCL)、濾泡性淋巴瘤(FL)、黏膜相關淋巴組織(MALT)淋巴瘤、邊緣區淋巴瘤、慢性淋巴細胞性白血病(CLL)、小淋巴細胞淋巴瘤(SLL)、以及瓦爾登斯特倫巨球蛋白血症，該方法包括向有需要的受試者投與治療有效量的化合物A一水合物的結晶形式III。在另外的實施方式中，該疾病、綜合症、病症或障礙係非何杰金氏淋巴瘤(NHL)。在另外的實施方式中，該非何杰金氏淋巴瘤(NHL)係B細胞NHL。

在另一個實施方式中，本發明關於化合物A一水合物的結晶形式III用於製備在有需要的受試者中治療疾病、綜合症、障礙或病症的藥物，該疾病、綜合症、障礙或病症選自由以下項組成之群組：彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、外膜細胞淋巴瘤(MCL)、濾泡性淋巴瘤(FL)、和黏膜相關淋巴組織(MALT)淋巴瘤、類風濕性關節炎(RA)、牛皮癬性關節炎(PsA)、牛皮癬(Pso)、潰瘍性結腸炎(UC)、克羅恩氏病、全身性紅斑狼瘡(SLE)、氣喘、以及慢性阻塞性肺病(COPD)。

在另一個實施方式中，本發明關於化合物A一水合物的結晶形式III用於製備在有需要的受試者中治療疾病、綜合症、病症或障礙的藥物，該疾病、綜合症、病症或障礙選自由以下項組成之群組：彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、外膜細胞淋巴瘤(MCL)、濾泡性淋巴瘤(FL)、黏膜相關淋巴組織(MALT)淋巴瘤、邊緣區淋巴瘤、慢性淋巴細胞性白血病(CLL)、小淋巴細胞淋巴瘤(SLL)、以及瓦爾登斯特倫巨球蛋白血症。在另外的實施方式中，該疾病、綜合症、病症或障礙係非何杰金氏淋巴瘤(NHL)。在另外的實施方式中，該非何杰金氏淋巴瘤(NHL)係B細胞NHL。

在另一個實施方式中，化合物A一水合物的結晶形式III用於在治療有需要的受試者中的障礙的方法中使用，該障礙選自由以下項組成之群組：彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、外膜細胞淋巴瘤(MCL)、濾泡性淋巴瘤(FL)、和黏膜相關淋巴組織(MALT)淋巴瘤、類風濕性關節炎(RA)、牛皮癬性關節炎(PsA)、牛皮癬(Pso)、潰瘍性結腸炎(UC)、克羅恩氏病、全身性紅斑狼瘡(SLE)、氣喘、以及慢性阻塞性肺病(COPD)。

在另一個實施方式中，化合物A一水合物的結晶形式III用於在治療有需要的受試者中的疾病、綜合症、病症或障礙的方法中使用，該疾病、綜合症、病症或障礙選自由以下項組成之群組：彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、外膜細胞淋巴瘤(MCL)、濾泡性淋巴瘤(FL)、黏膜相關淋巴組織(MALT)淋巴瘤、邊緣區淋巴瘤、慢性淋巴細胞性白血病(CLL)、小淋巴細胞淋巴瘤(SLL)、以及瓦爾登斯特倫巨球蛋白血症。在另外的實施方式中，在有需要的受試者中，該疾病、綜合症、病症或障礙係非何杰金氏淋巴瘤(NHL)。在另外的實施方式中，該非何杰金氏淋巴瘤(NHL)係B細胞NHL。

在另一個實施方式中，化合物A一水合物的結晶形式III用於在治療有需要的受試者中的障礙中使用，該障礙選自由以下項組成之群組：彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、外膜細胞淋巴瘤(MCL)、濾泡性淋巴瘤(FL)、和黏膜相關淋巴組織(MALT)淋巴瘤、類風濕性關節炎(RA)、牛皮癬性關節炎(PsA)、牛皮癬(Pso)、潰瘍性結腸炎(UC)、克羅恩氏病、全身性紅斑狼瘡(SLE)、氣喘、以及慢性阻塞性肺病(COPD)。

在另一個實施方式中，化合物A一水合物的結晶形式III用於在治療有需要的受試者中的疾病、綜合症、病症或障礙中使用，該疾病、綜合症、病症或障礙選自由以下項組成之群組：彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、外膜細胞淋巴瘤(MCL)、濾泡性淋巴瘤(FL)、黏膜相關淋巴組織(MALT)淋巴瘤、邊緣區淋巴瘤、慢性淋巴細胞性白血病(CLL)、小淋巴細胞淋巴瘤 (SLL)、以及瓦爾登斯特倫巨球蛋白血症。在另外的實施方式中，在有需要的受試者中，該疾病、綜合症、病症或障礙係非何杰金氏淋巴瘤(NHL)。在另外的實施方式中，該非何杰金氏淋巴瘤(NHL)係B細胞NHL。

在另一個實施方式中，化合物A一水合物的結晶形式III用於在治療有需要的受試者中的疾病、綜合症、病症或障礙中使用，其中所述疾病、綜合症、病症或障礙受MALT1的抑制的影響。

在本發明的另一個實施方式中，化合物A一水合物的結晶形式III可以與一種或多種其他醫藥劑，更特別地與其他抗癌劑(例如化學治療劑、抗增殖劑或免疫調節劑)，或者與癌症療法中的佐劑(例如免疫抑制劑或抗炎劑)組合使用。

將理解的是，可以對本發明的前述實施方式進行變型，同時仍然落入本發明的範圍內。除非另有說明，否則本說明書中揭露的每個特徵都可以由服務於相同、等同或類似目的的替代特徵代替。因此，除非另有說明，否則所揭露的每個特徵僅是一個通用系列的等同或類似特徵的一個實例。

以上指示的實施方式的所有可能組合都視為包涵在本發明的範圍內。

現在參考以下實例，以非限制性方式說明本發明。

實例

X射線粉末繞射(XRPD)分析在布魯克公司(Bruker)(D8 Advance)X射線粉末繞射儀上進行。將該化合物鋪展在單晶矽板上，並輕輕地壓成扁平且均勻的以進行測試。

使用以下方法在XRPD上運行樣品：

管：Cu：K-α(λ=1.54056

)

發生器：電壓：40kV；電流：40mA

檢測器：PSD：LynxEye

發散狹縫：0.60mm；入射側索勒狹縫(Soller Slit)：2.5°

檢測器狹縫：10.50mm；防散射狹縫：7.10mm

繞射側索勒狹縫：2.5°

掃描類型：鎖定耦合

掃描模式：連續掃描

掃描參數：掃描軸：2-θ/θ

掃描範圍：3°至50°；步長：0.02°。

時間/步：0.12s

樣品轉速：60rpm

掃描速率：10°/min

熟悉該項技術者將認識到，繞射圖和峰位置通常基本上獨立於所使用的繞射儀以及是否利用特定的校準方法。通常，峰位置可以相差約±0.2°2θ或更小。每個特定繞射峰的強度(和相對強度)也可能隨各種因素的作用而變化，該等因素包括但不限於粒徑、方向、樣品純度等。然而，技術人員將能夠區分化合物A，水合物結晶形式I和化合物A，一水合物結晶形式III。

在配備有Hiden定量氣體分析單元的TA儀器Q5000 IR熱重量分析儀上進行熱重量分析(TGA)。將樣品盤去皮重後，將樣品置於來自TA儀器的標準鉑樣品盤中。將樣品從25°至300℃掃描，其中程式化加熱速率為20℃/min。

使用表面測量系統Advantage-1動態蒸汽吸附裝置進行水分吸附分析(DVS)。藉由監測在25℃下，相對濕度在0%至95%範圍內的蒸汽吸附/解吸來評估水分曲線。水分曲線由2個循環的蒸汽吸附/解吸組成。

在帶有顯微ATR輔助設備的Nicolet 6700FT-IR光譜儀上進行紅外(IR)光譜法。

實例1：1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-N-[2-(三氟甲基)吡啶-4-基]-1H-吡唑-4-甲醯胺(化合物A)水合物，結晶形式I的製備

化合物A水合物藉由類似於WO 2018/119036的實例158中所述的合成方法來製備。確認藉由該方法製備的化合物為水合物結晶形式，形式I。

使用X射線粉末繞射(XRPD)、差示掃描量熱法(DSC)、熱重量分析(TGA)、動態蒸汽吸附(DVS)、以及IR光譜法(圖7至圖12)來表徵形式I。

形式I的X射線粉末繞射圖(圖7)在鹵素不存在下顯示出不同的繞射峰，表明這係結晶產物。

表1提供了化合物A水合物形式I的XPRD(圖7)的峰列表和相對強度。

[表1]：

形式I的DSC曲線(圖8)在98.7℃(142J/g)下顯示出寬吸熱信號，其中起始溫度為66.3℃，這係由於水合物的脫水導致。在157.0℃(17J/g)下觀察到第二吸熱信號，其中起始溫度為145.2℃，並且對應於脫水形式的熔融。

形式I的TGA曲線(圖9)顯示，由於存在的溶劑(水)蒸發，從RT高至82℃的重量損失為4.7%。在82℃-122℃之間記錄到0.4%的重量損失，且該重量損失對應於溶劑的進一步蒸發。

形式I的DVS質量變化圖(圖11)顯示，在初始乾燥步驟期間重量損失約為2.7%。該化合物在0-20% RH(相對濕度)的濕度範圍內快速吸附並解吸水(圖10和圖11)。根據大氣濕度，它最多可吸收4.1%-4.2%的水分(RH在0%-20%之間)，並在解吸循環期間完全乾燥。在20%-95% RH的濕度範圍內，該化合物緩慢並且可逆地進行吸附和解吸，其中有1.8%的水分吸附和解吸。DVS測試後獲得的級分的XRPD圖和IR光譜與起始材料相當。沒有觀察到固態形式改變的指示。

該數據表明形式I中的水合水鬆散結合，並且在RH為20%及更低時失去。

實例2：1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-N-[2-(三氟甲基)吡啶-4-基]-1H-吡唑-4-甲醯胺(化合物A)一水合物，形式III晶種材料的製備

將大約200mg由實例1獲得的化合物A，水合物形式I添加至400μl-800μl的乙酸乙酯或乙酸異丙酯中，並將所得懸浮液在60℃下攪拌5天。然後將該沈澱物過濾並在真空下於50℃乾燥24小時，以產出化合物A形式III的結晶一水合物。

實例3：1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-N-[2-(三氟甲基)吡啶-4-基]-1H-吡唑-4-甲醯胺(化合物A)一水合物，形式III的製備

將藉由類似於WO 2018/119036的實例158中所述的合成方法的程序獲得的1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-N-[2-(三氟甲基)吡啶-4-基]-1H-吡唑-4-甲醯胺(100g)連同乙醇(150mL-170mL)和乙酸乙酯(80mL-100mL)一起充入燒瓶(R1)中。將獲得的混合物加熱至40°-50℃並攪拌0.5-2小時。然後添加水(4mL-7mL)，並藉由卡爾費歇爾(Karl Fischer)滴定測 量含水量。將R1的內容物溫熱至40°-55℃，並過濾至在40°-55℃預熱的第二燒瓶(R2)中。將R1在40°-50℃下用乙酸乙酯(80mL-100mL)沖洗，並將內容物過濾至R2中。在約20-40min內將正庚烷(340mL-410mL)充入R2中，維持40°-55℃。將獲得的溶液用1.9g-2.1g的化合物A一水合物形式III(獲得自實例2)進行晶種接種，並將獲得的混合物在40°-55℃攪拌4-8小時。在10-15小時內添加正庚烷(680-750mL)，維持40℃-55℃；將獲得的混合物在40°-55℃下再攪拌2-5小時，然後將其冷卻至20°-25℃，持續7-13小時。將懸浮液在20°-25℃下攪拌12h-18h，然後將其過濾並用正庚烷(180mL-250mL)洗滌。在真空下於45°-55℃乾燥15-22小時後，獲得了具有80%產率的1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-N-[2-(三氟甲基)吡啶-4-基]-1H-吡唑-4-甲醯胺一水合物(形式III)。

實例3b：1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-N-[2-(三氟甲基)吡啶-4-基]-1H-吡唑-4-甲醯胺(化合物A)一水合物，形式III的製備

將藉由類似於WO 2018/119036的實例158中所述的合成方法的程序獲得的1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-N-[2-(三氟甲基)吡啶-4-基]-1H-吡唑-4-甲醯胺(25g)連同水(2.5mL-4.5mL)和異丙醇(IPA)(100mL)一起充入燒瓶(R1)中。將獲得的混合物加熱至50℃並攪拌0.5-2小時。將正庚烷(125mL)充入R1中。將獲得的溶液用500mg的化合物A一水合物形式III(獲得自實例2)進行晶種接種，並將獲得的混合物在50℃攪拌72小時。在12小時內添加正庚烷(275mL)，維持50℃；將獲得的混合物在50℃下再攪拌58小時，然後將其冷卻至20°-25℃，持續2小時。將懸浮液在20°-25℃下攪拌94h，然後將其過濾並用正庚烷(100mL)洗滌。在真空下於50℃乾燥24小時後，獲得了具有90%產率的1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-N-[2-(三氟甲基)吡啶-4-基]-1H-吡唑-4-甲醯胺一水合物(形式III)。

使用X射線粉末繞射(XRPD)、差示掃描量熱法(DSC)、熱重量分析(TGA)、動態蒸汽吸附(DVS)、以及IR光譜法-參見圖1至圖6來表徵形式III。

形式III的X射線粉末繞射圖(圖1)在鹵素不存在下顯示出不同的繞射峰，表明該化合物作為結晶產物存在。

表2提供了化合物A一水合物形式III的XPRD(圖1)的峰列表和相對強度。

[表2]：

形式III的DSC曲線(圖2)顯示出結晶產物的塌陷和液化為吸熱信號，其中起始溫度為142℃，最高溫度為158℃(145.9J/g)。

形式III的TGA曲線(圖3)顯示，由於結合溶劑的蒸發，從RT高至180℃的總重量損失為3.9%。

藉由動態蒸汽吸附(DVS)分析評估了形式III的吸濕特徵。從圖4和圖5中的DVS圖可以看出，形式III係非吸濕的。與形式I不同，形式III在RH(低相對濕度)條件下不會失水。DVS測試後獲得的級分的XRPD圖和IR光譜與起始材料相當。沒有觀察到固態形式改變的指示。

實例4：化合物A一水合物形式III的物理穩定性研究

測試了相對於失水或吸水，化合物A一水合物形式III的物理穩定性。

對於初始研究，將一水合物形式III的0.5g樣品置於雙層防靜電無色LDPE袋中並密封。

對於長期研究(1個月和3個月後的穩定性)，將一水合物形式III的1.5g樣品置於雙層防靜電無色LDPE袋中並密封。將樣品在30±2℃/75%±5% RH和40±2℃/75%±5% RH下在紙板桶中儲存。

對於光穩定性研究，將1.5g一水合物形式III置於培養皿中，並鋪展成不超過3mm厚的一層。將培養皿用石英蓋玻片覆蓋，並用石蠟膜密封。根據ICH Q1B選項2(ICH協調的三方指導原則，穩定性測試：新藥品和產品的光穩定性測試，Q1B，步驟4版本，1996年11月6日)進行了光穩定性測試。將光穩定性樣品儲存在發出可見光和UV-A光的分開的燈下，以使總暴露分別不少於120萬勒克斯小時和200瓦時/m²。

每個樣品的含水量係使用蒸發的庫侖定量卡爾．費歇爾法測定的，該方法依照美國藥典(USP<921>方法IC；最近出現在Pharmacopeial Forum[藥典論壇]第38卷(1)；頁面資訊USP42/NF37-7092)和European Pharmacopeia[歐洲藥典]2.5.32(10.0版)。

結果(表3)表明，一水合物形式III係非吸濕的。

[表3]：

儘管本文已經顯示和描述了本發明的較佳的實施方式，但是熟悉該項技術者很清楚，該等實施方式僅是作為實例提供的。在不偏離本發明的情況下，多種變型、改變和替換係熟悉該項技術者容易想到的。應理解，在實踐本發明時可以使用本文所述的本發明實施方式的各種替代方案，並且該等申請專利範圍範圍內的實施方式及其等同物由此被覆蓋。

Claims (14)

1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-N-[2-(三氟甲基)吡啶-4-基]-1H-吡唑-4-甲醯胺(化合物A)一水合物的一種結晶形式：

其中該結晶形式係形式III，其產生X射線粉末繞射圖，該X射線粉末繞射圖包含在16.4、23.7和25.7°2θ±0.2°2θ處的峰。

如申請專利範圍第1項所述之結晶形式，其中該X射線粉末繞射圖進一步包含在13.6、17.9、22.6、24.5、25.2和27.1°2θ±0.2°2θ處的峰。

如申請專利範圍第1或2項所述之結晶形式，其中該X射線粉末繞射圖進一步包含選自8.3、8.6、11.5、14.0、15.4、17.5、19.7、22.0、22.2、24.0和29.9°2θ±0.2°2θ的至少一個峰。

如申請專利範圍第1或2項所述之結晶形式，其進一步特徵在於基本上如圖1所示的X射線粉末繞射圖。

如申請專利範圍第1或2項所述之結晶形式，其進一步特徵在於差示掃描量熱法熱譜圖，該差示掃描量熱法熱譜圖包含起始溫度為約142℃和/或峰值溫度為約158℃的吸熱。

一種藥物組成物，該藥物組成物包含如前述申請專利範圍中任一項所述之結晶形式、以及藥學上可接受的載體、藥學上可接受的賦形劑、和藥學上可接受的稀釋劑中的至少一種。

如申請專利範圍第6項所述之藥物組成物，其中該組成物係固體口服劑型。

如申請專利範圍第6項所述之藥物組成物，其中該組成物係糖漿劑、酏劑、懸浮液。

一種如申請專利範圍第1至5項中任一項所述之結晶形式用於製備治療有需要的受試者中的疾病、綜合症、障礙或病症的藥物之用途，其中所述疾病、綜合症、病症或障礙受MALT1的抑制的影響。

如申請專利範圍第9項所述之用途，其中所述疾病、綜合症、病症或障礙選自癌症和免疫性疾病。

一種呈如申請專利範圍第1至5項中任一項所述之結晶形式的化合物，該化合物用於在治療有需要的受試者中的疾病、綜合症、病症或障礙中使用，其中所述疾病、綜合症、病症或障礙受MALT1的抑制的影響。

一種用於製備如申請專利範圍第1至5項中任一項所述之結晶形式的方法，該方法包括重結晶化合物A的步驟，其中該重結晶包括以下步驟：

a)將化合物A或其水合物或溶劑化物添加至乙酸乙酯和乙醇的混合物中，並加熱至從約30℃至溶劑回流溫度範圍內的溫度；

b)將水添加至該混合物中並過濾出任何沈澱物，維持所述溫度；

c)將正庚烷添加至該混合物中，用結晶形式III進行晶種接種，並維持所述溫度；以及

d)冷卻至室溫，以產出如申請專利範圍第1至5項中任一項所述之結晶形式的沈澱物；

其中水的量相對於溶劑的總重量為從約0.1w/w%至約3.0w/w%。

如申請專利範圍第12項所述之方法，其中該溫度為從約40℃至約55℃。

一種用於製備如申請專利範圍第1至5項中任一項所述之結晶形式的方法，該方法包括重結晶化合物A的步驟，其中該重結晶包括以下步驟：

a)將化合物A或其水合物或溶劑化物添加至水和異丙醇的混合物中，並加熱至從約30℃至溶劑回流溫度範圍內的溫度；

b)將正庚烷添加至該混合物中，用結晶形式III進行晶種接種，並維持所述溫度；以及

c)冷卻至室溫，以產出如申請專利範圍第1至5項中任一項所述的結晶形式的沈澱物；

其中水的量相對於溶劑的總重量為從約1.0w/w%至約6.0w/w%。

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