EA045924B1 - Кристаллическая форма моногидрата 1-(1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-5-ил)-5-(трифторметил)-n-(2-(трифторметил)пиридин-4-ил)-1h-пиразол-4-карбоксамида - Google Patents
Кристаллическая форма моногидрата 1-(1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-5-ил)-5-(трифторметил)-n-(2-(трифторметил)пиридин-4-ил)-1h-пиразол-4-карбоксамида Download PDFInfo
- Publication number
- EA045924B1 EA045924B1 EA202192320 EA045924B1 EA 045924 B1 EA045924 B1 EA 045924B1 EA 202192320 EA202192320 EA 202192320 EA 045924 B1 EA045924 B1 EA 045924B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- cancer
- lymphoma
- disease
- compound
- crystalline form
- Prior art date
Links
- HVWKJSJNIWVJGF-UHFFFAOYSA-N 1-(1-oxo-2H-isoquinolin-5-yl)-5-(trifluoromethyl)-N-[2-(trifluoromethyl)pyridin-4-yl]pyrazole-4-carboxamide hydrate Chemical compound C1=CC2=C(C=CNC2=O)C(=C1)N3C(=C(C=N3)C(=O)NC4=CC(=NC=C4)C(F)(F)F)C(F)(F)F.O HVWKJSJNIWVJGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 2
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 claims description 114
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 114
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 108
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 claims description 75
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 55
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 53
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 49
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 claims description 48
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 45
- 208000031671 Large B-Cell Diffuse Lymphoma Diseases 0.000 claims description 44
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 claims description 42
- 206010012818 diffuse large B-cell lymphoma Diseases 0.000 claims description 42
- 201000003444 follicular lymphoma Diseases 0.000 claims description 40
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 39
- 208000025205 Mantle-Cell Lymphoma Diseases 0.000 claims description 38
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 claims description 36
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 35
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 31
- 208000010839 B-cell chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 claims description 26
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims description 26
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 25
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 claims description 22
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 21
- 210000003563 lymphoid tissue Anatomy 0.000 claims description 21
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 claims description 19
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 claims description 19
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 claims description 19
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 18
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 18
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims description 16
- 201000001263 Psoriatic Arthritis Diseases 0.000 claims description 15
- 208000036824 Psoriatic arthropathy Diseases 0.000 claims description 15
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 claims description 15
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 15
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 12
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 claims description 12
- 206010051066 Gastrointestinal stromal tumour Diseases 0.000 claims description 12
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 claims description 12
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 12
- 201000011243 gastrointestinal stromal tumor Diseases 0.000 claims description 12
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 claims description 12
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 claims description 11
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 claims description 11
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 claims description 11
- 208000033559 Waldenström macroglobulinemia Diseases 0.000 claims description 11
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims description 11
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 11
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 11
- 238000001757 thermogravimetry curve Methods 0.000 claims description 11
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 claims description 10
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 9
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 claims description 9
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 claims description 9
- 206010003908 B-cell small lymphocytic lymphoma Diseases 0.000 claims description 7
- 208000032791 BCR-ABL1 positive chronic myelogenous leukemia Diseases 0.000 claims description 7
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 claims description 6
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims description 6
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 6
- 208000011691 Burkitt lymphomas Diseases 0.000 claims description 6
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 claims description 6
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 claims description 6
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 claims description 6
- 206010014733 Endometrial cancer Diseases 0.000 claims description 6
- 206010014759 Endometrial neoplasm Diseases 0.000 claims description 6
- 208000031637 Erythroblastic Acute Leukemia Diseases 0.000 claims description 6
- 208000036566 Erythroleukaemia Diseases 0.000 claims description 6
- 208000000461 Esophageal Neoplasms Diseases 0.000 claims description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 208000006168 Ewing Sarcoma Diseases 0.000 claims description 6
- 206010017993 Gastrointestinal neoplasms Diseases 0.000 claims description 6
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 claims description 6
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 claims description 6
- 208000021519 Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 claims description 6
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 claims description 6
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 claims description 6
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 claims description 6
- 208000000172 Medulloblastoma Diseases 0.000 claims description 6
- 208000003445 Mouth Neoplasms Diseases 0.000 claims description 6
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 claims description 6
- 208000001894 Nasopharyngeal Neoplasms Diseases 0.000 claims description 6
- 206010061306 Nasopharyngeal cancer Diseases 0.000 claims description 6
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 claims description 6
- 206010030155 Oesophageal carcinoma Diseases 0.000 claims description 6
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 claims description 6
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 claims description 6
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 6
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 claims description 6
- 208000007452 Plasmacytoma Diseases 0.000 claims description 6
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 claims description 6
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 claims description 6
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 claims description 6
- 208000006265 Renal cell carcinoma Diseases 0.000 claims description 6
- 208000004337 Salivary Gland Neoplasms Diseases 0.000 claims description 6
- 206010061934 Salivary gland cancer Diseases 0.000 claims description 6
- 208000000389 T-cell leukemia Diseases 0.000 claims description 6
- 208000028530 T-cell lymphoblastic leukemia/lymphoma Diseases 0.000 claims description 6
- 206010042971 T-cell lymphoma Diseases 0.000 claims description 6
- 208000027585 T-cell non-Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 claims description 6
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 claims description 6
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 claims description 6
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 claims description 6
- 206010047115 Vasculitis Diseases 0.000 claims description 6
- 206010047741 Vulval cancer Diseases 0.000 claims description 6
- 208000004354 Vulvar Neoplasms Diseases 0.000 claims description 6
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 claims description 6
- 208000021841 acute erythroid leukemia Diseases 0.000 claims description 6
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 claims description 6
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 claims description 6
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 claims description 6
- 201000004101 esophageal cancer Diseases 0.000 claims description 6
- 208000005017 glioblastoma Diseases 0.000 claims description 6
- 201000009277 hairy cell leukemia Diseases 0.000 claims description 6
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 claims description 6
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 claims description 6
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 claims description 6
- 208000012987 lip and oral cavity carcinoma Diseases 0.000 claims description 6
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 claims description 6
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 claims description 6
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 claims description 6
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 claims description 6
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 6
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 claims description 6
- 230000008018 melting Effects 0.000 claims description 6
- 238000002844 melting Methods 0.000 claims description 6
- 201000008968 osteosarcoma Diseases 0.000 claims description 6
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 claims description 6
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 claims description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 claims description 6
- 201000009410 rhabdomyosarcoma Diseases 0.000 claims description 6
- 206010041823 squamous cell carcinoma Diseases 0.000 claims description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 claims description 6
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 claims description 6
- 206010044412 transitional cell carcinoma Diseases 0.000 claims description 6
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 claims description 6
- 201000005102 vulva cancer Diseases 0.000 claims description 6
- 208000036762 Acute promyelocytic leukaemia Diseases 0.000 claims description 5
- 208000028564 B-cell non-Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 claims description 5
- 208000032612 Glial tumor Diseases 0.000 claims description 5
- 208000024313 Testicular Neoplasms Diseases 0.000 claims description 5
- 206010057644 Testis cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 208000037833 acute lymphoblastic T-cell leukemia Diseases 0.000 claims description 5
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 5
- 208000015347 renal cell adenocarcinoma Diseases 0.000 claims description 5
- 208000000649 small cell carcinoma Diseases 0.000 claims description 5
- 201000003120 testicular cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 208000035490 Megakaryoblastic Acute Leukemia Diseases 0.000 claims description 4
- 208000013593 acute megakaryoblastic leukemia Diseases 0.000 claims description 4
- 208000020700 acute megakaryocytic leukemia Diseases 0.000 claims description 4
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 claims description 4
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 claims description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 4
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 claims description 4
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 claims description 4
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 claims description 4
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 claims description 3
- 206010002556 Ankylosing Spondylitis Diseases 0.000 claims description 3
- 206010003645 Atopy Diseases 0.000 claims description 3
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000017392 BENTA disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000023328 Basedow disease Diseases 0.000 claims description 3
- 206010004485 Berylliosis Diseases 0.000 claims description 3
- 208000023355 Chronic beryllium disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000015943 Coeliac disease Diseases 0.000 claims description 3
- 201000003883 Cystic fibrosis Diseases 0.000 claims description 3
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 claims description 3
- 208000005189 Embolism Diseases 0.000 claims description 3
- 206010014561 Emphysema Diseases 0.000 claims description 3
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 claims description 3
- 208000007882 Gastritis Diseases 0.000 claims description 3
- 201000005569 Gout Diseases 0.000 claims description 3
- 208000015023 Graves' disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000030836 Hashimoto thyroiditis Diseases 0.000 claims description 3
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 claims description 3
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000005777 Lupus Nephritis Diseases 0.000 claims description 3
- 108700026676 Mucosa-Associated Lymphoid Tissue Lymphoma Translocation 1 Proteins 0.000 claims description 3
- 102000057613 Mucosa-Associated Lymphoid Tissue Lymphoma Translocation 1 Human genes 0.000 claims description 3
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 claims description 3
- 206010033645 Pancreatitis Diseases 0.000 claims description 3
- 241000721454 Pemphigus Species 0.000 claims description 3
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 claims description 3
- 208000013616 Respiratory Distress Syndrome Diseases 0.000 claims description 3
- 208000004756 Respiratory Insufficiency Diseases 0.000 claims description 3
- 201000010001 Silicosis Diseases 0.000 claims description 3
- 208000021386 Sjogren Syndrome Diseases 0.000 claims description 3
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 claims description 3
- 206010046851 Uveitis Diseases 0.000 claims description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 claims description 3
- 208000024340 acute graft versus host disease Diseases 0.000 claims description 3
- 201000000028 adult respiratory distress syndrome Diseases 0.000 claims description 3
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 claims description 3
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 claims description 3
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 claims description 3
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 claims description 3
- 208000017760 chronic graft versus host disease Diseases 0.000 claims description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 3
- 201000001981 dermatomyositis Diseases 0.000 claims description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 claims description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 claims description 3
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 claims description 3
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 claims description 3
- 206010028417 myasthenia gravis Diseases 0.000 claims description 3
- 208000005987 polymyositis Diseases 0.000 claims description 3
- 201000004193 respiratory failure Diseases 0.000 claims description 3
- 201000003068 rheumatic fever Diseases 0.000 claims description 3
- 201000000306 sarcoidosis Diseases 0.000 claims description 3
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 claims description 3
- 239000006188 syrup Substances 0.000 claims description 3
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 claims description 3
- 208000027496 Behcet disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 claims description 2
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 claims description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 claims description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 claims description 2
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 101150113681 MALT1 gene Proteins 0.000 claims 2
- 229920001684 low density polyethylene Polymers 0.000 claims 2
- 239000004702 low-density polyethylene Substances 0.000 claims 2
- 101000777138 Homo sapiens Ubiquitin carboxyl-terminal hydrolase 42 Proteins 0.000 claims 1
- 102100031310 Ubiquitin carboxyl-terminal hydrolase 42 Human genes 0.000 claims 1
- 229940126534 drug product Drugs 0.000 claims 1
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 claims 1
- 238000013101 initial test Methods 0.000 claims 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 claims 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 claims 1
- 239000010453 quartz Substances 0.000 claims 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N silicon dioxide Inorganic materials O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000012430 stability testing Methods 0.000 claims 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims 1
- 229940098465 tincture Drugs 0.000 claims 1
- -1 tincture Substances 0.000 claims 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 claims 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 21
- 208000031422 Lymphocytic Chronic B-Cell Leukemia Diseases 0.000 description 14
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000002411 thermogravimetry Methods 0.000 description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 11
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 9
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 8
- 101000957807 Homo sapiens Mucosa-associated lymphoid tissue lymphoma translocation protein 1 Proteins 0.000 description 7
- 102100038732 Mucosa-associated lymphoid tissue lymphoma translocation protein 1 Human genes 0.000 description 6
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 6
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 6
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 6
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 6
- APWRZPQBPCAXFP-UHFFFAOYSA-N 1-(1-oxo-2H-isoquinolin-5-yl)-5-(trifluoromethyl)-N-[2-(trifluoromethyl)pyridin-4-yl]pyrazole-4-carboxamide Chemical compound O=C1NC=CC2=C(C=CC=C12)N1N=CC(=C1C(F)(F)F)C(=O)NC1=CC(=NC=C1)C(F)(F)F APWRZPQBPCAXFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 5
- 229940122339 MALT1 inhibitor Drugs 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 5
- 230000008569 process Effects 0.000 description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 5
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 4
- 230000008859 change Effects 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 4
- 238000011161 development Methods 0.000 description 4
- 238000001938 differential scanning calorimetry curve Methods 0.000 description 4
- 201000007924 marginal zone B-cell lymphoma Diseases 0.000 description 4
- 208000021937 marginal zone lymphoma Diseases 0.000 description 4
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 4
- TWJGQZBSEMDPQP-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n-[4-[5-(3,4-dichlorophenyl)-3-(2-methoxyethoxy)-1,2,4-triazol-1-yl]phenyl]acetamide Chemical compound C=1C=C(NC(=O)CCl)C=CC=1N1N=C(OCCOC)N=C1C1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 TWJGQZBSEMDPQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- 239000002177 L01XE27 - Ibrutinib Substances 0.000 description 3
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 3
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 3
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 3
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 3
- 238000002050 diffraction method Methods 0.000 description 3
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 3
- XYFPWWZEPKGCCK-GOSISDBHSA-N ibrutinib Chemical compound C1=2C(N)=NC=NC=2N([C@H]2CN(CCC2)C(=O)C=C)N=C1C(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 XYFPWWZEPKGCCK-GOSISDBHSA-N 0.000 description 3
- 229960001507 ibrutinib Drugs 0.000 description 3
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 3
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 3
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 3
- 108091008875 B cell receptors Proteins 0.000 description 2
- 208000003950 B-cell lymphoma Diseases 0.000 description 2
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 2
- 208000029462 Immunodeficiency disease Diseases 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 2
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 2
- 102100037486 Reverse transcriptase/ribonuclease H Human genes 0.000 description 2
- 108091008874 T cell receptors Proteins 0.000 description 2
- 102000016266 T-Cell Antigen Receptors Human genes 0.000 description 2
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 2
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000003795 desorption Methods 0.000 description 2
- 229940042399 direct acting antivirals protease inhibitors Drugs 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 description 2
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 2
- 238000002336 sorption--desorption measurement Methods 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 2
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 2
- 208000032116 Autoimmune Experimental Encephalomyelitis Diseases 0.000 description 1
- 102100027205 B-cell antigen receptor complex-associated protein alpha chain Human genes 0.000 description 1
- 229940124291 BTK inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 108091011189 Caspase recruitment domains Proteins 0.000 description 1
- 102000021350 Caspase recruitment domains Human genes 0.000 description 1
- 208000010833 Chronic myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 108010005843 Cysteine Proteases Proteins 0.000 description 1
- 102000005927 Cysteine Proteases Human genes 0.000 description 1
- 102100021009 Cytochrome b-c1 complex subunit Rieske, mitochondrial Human genes 0.000 description 1
- 102000007443 Deubiquitinating Enzyme CYLD Human genes 0.000 description 1
- 108010086291 Deubiquitinating Enzyme CYLD Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 208000034951 Genetic Translocation Diseases 0.000 description 1
- 101000914489 Homo sapiens B-cell antigen receptor complex-associated protein alpha chain Proteins 0.000 description 1
- 101000643956 Homo sapiens Cytochrome b-c1 complex subunit Rieske, mitochondrial Proteins 0.000 description 1
- 101001099199 Homo sapiens RalA-binding protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 101001109145 Homo sapiens Receptor-interacting serine/threonine-protein kinase 1 Proteins 0.000 description 1
- 206010061598 Immunodeficiency Diseases 0.000 description 1
- 238000003109 Karl Fischer titration Methods 0.000 description 1
- 229940125869 MALT1 protease inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 101150053046 MYD88 gene Proteins 0.000 description 1
- 208000033761 Myelogenous Chronic BCR-ABL Positive Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 102100024134 Myeloid differentiation primary response protein MyD88 Human genes 0.000 description 1
- 208000036110 Neuroinflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 1
- 101710184528 Scaffolding protein Proteins 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 102000004393 TNF receptor-associated factor 2 Human genes 0.000 description 1
- 108090000925 TNF receptor-associated factor 2 Proteins 0.000 description 1
- 102000003714 TNF receptor-associated factor 6 Human genes 0.000 description 1
- 108090000009 TNF receptor-associated factor 6 Proteins 0.000 description 1
- 102000040945 Transcription factor Human genes 0.000 description 1
- 108091023040 Transcription factor Proteins 0.000 description 1
- 102100029007 Translocation protein SEC62 Human genes 0.000 description 1
- 108050005134 Translocation protein Sec62 Proteins 0.000 description 1
- 108060008683 Tumor Necrosis Factor Receptor Proteins 0.000 description 1
- 206010047112 Vasculitides Diseases 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 230000004721 adaptive immunity Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 230000003281 allosteric effect Effects 0.000 description 1
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 1
- 239000012296 anti-solvent Substances 0.000 description 1
- 230000005809 anti-tumor immunity Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000008135 aqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 230000000973 chemotherapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 238000010668 complexation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000006552 constitutive activation Effects 0.000 description 1
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 1
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 1
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 239000003979 granulating agent Substances 0.000 description 1
- 230000003394 haemopoietic effect Effects 0.000 description 1
- 230000013632 homeostatic process Effects 0.000 description 1
- 102000052696 human MALT1 Human genes 0.000 description 1
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 1
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000007813 immunodeficiency Effects 0.000 description 1
- 230000004957 immunoregulator effect Effects 0.000 description 1
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 230000015788 innate immune response Effects 0.000 description 1
- 238000011813 knockout mouse model Methods 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 230000000527 lymphocytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 210000005074 megakaryoblast Anatomy 0.000 description 1
- 230000000116 mitigating effect Effects 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 229910021421 monocrystalline silicon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 1
- 208000025113 myeloid leukemia Diseases 0.000 description 1
- 230000003959 neuroinflammation Effects 0.000 description 1
- 230000005937 nuclear translocation Effects 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 description 1
- 102000027450 oncoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108091008819 oncoproteins Proteins 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 229940127084 other anti-cancer agent Drugs 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 230000009038 pharmacological inhibition Effects 0.000 description 1
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 210000004765 promyelocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000001185 psoriatic effect Effects 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 102000034285 signal transducing proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091006024 signal transducing proteins Proteins 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 238000000935 solvent evaporation Methods 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000004441 surface measurement Methods 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 230000002381 testicular Effects 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- 102000003298 tumor necrosis factor receptor Human genes 0.000 description 1
- 230000034512 ubiquitination Effects 0.000 description 1
- 238000010798 ubiquitination Methods 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Description
Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к кристаллической форме моногидрата 1-(1-оксо-1,2дигидроизохинолин-5-ил)-5-(трифторметил)^-[2-(трифторметил)пиридин-4-ил|-1Н-пиразол-4-карбоксамида (соединения А). Данная кристаллическая форма может быть пригодна для лечения заболевания, синдрома, состояния или нарушения, в частности, связанного с MALT1 заболевания, синдрома, состояния или нарушения, включая без ограничения рак и иммунологические заболевания. Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим такую кристаллическую форму, к способам получения такой кристаллической формы и к применению такой кристаллической формы или фармацевтической композиции для лечения рака и иммунологических заболеваний, синдромов, нарушений или состояний, ассоциированных с ингибиторами MALT1.
Предпосылки к созданию изобретения
MALT1 (транслокационный белок 1 лимфомы лимфоидной ткани слизистых оболочек) является ключевым медиатором классического сигнального пути NFKB. MALT1 является единственной паракаспазой человека и передает сигналы от В-клеточного рецептора (BCR) и Т-клеточного рецептора (TCR). MALT1 является активной субъединицей комплекса СВМ, которая образуется при активации рецептора. Комплекс СВМ состоит из нескольких субъединиц из трех белков: CARD11 (член семейства 11, содержащий домен рекрутирования каспаз), BCL10 (белок В-клеточной CLL/лимфомы 10) и MALT1. MALT1 влияет на передачу сигнала NFKB с помощью двух механизмов: во-первых, MALT1 служит в качестве поддерживающего белка и рекрутирует сигнальные белки NFKB, такие как TRAF6, TAB-TAK1 или ΝΕΜΟ-ΙΚΚα/β; а, во-вторых, MALT1, в качестве цистеиновой протеазы, расщепляет и за счет этого деактивирует отрицательные регуляторы передачи сигнала NFKB, такие как RelB, A20 или CYLD. Конечная точка активности MALT1 представляет собой ядерную транслокацию комплекса транскрипционного фактора FKB и активацию передачи сигнала FKB (Jaworski et al., Cell Mol Life Science 2016. 73, 459-473).
Конститутивная активация передачи сигнала FKB представляет собой отличительный признак ABC-DLBCL (подтип диффузной В-крупноклеточной лимфомы из активированных В-клеток), более агрессивной формы DLBCL. DLBCL является наиболее распространенной формой неходжкинской лимфомы (NHL), на долю которой приходится примерно 25% случаев лимфомы, тогда как ABC-DLBCL составляет примерно 40% DLBCL. Активация пути NFKB обуславливается мутациями компонентов передачи сигнала, таких как CD79A/B, CARD11, MYD88 или А20, у пациентов с ABC-DLBCL (Staudt, Cold Spring Harb Perspect Biol 2010, 2; Lim et al, Immunol Rev 2012, 246, 359-378).
Применение ингибиторов BTK, например ибрутиниба, обеспечивает клиническое подтверждение правильности концепции, заключающейся в том, что ингибирование передачи сигнала NFKB при ABCDLBCL является эффективным. MALT1 следует после BTK в пути передачи сигнала NFKB, и ингибитор MALT1 может обеспечивать целенаправленное воздействие для пациентов с ABC-DLBCL, не восприимчивых к ибрутинибу, главным образом пациентов с мутациями CARD11, а также обеспечивать лечение пациентов, у которых наблюдается приобретенная резистентность к ибрутинибу.
Ингибиторы протеазы MALT1 на основе низкомолекулярных фармакологически активных соединений показали эффективность в доклинических моделях ABC-DLBCL (Fontan et al., Cancer Cell 2012, 22, 812- 824; Nagel et al., Cancer Cell 2012, 22, 825-837). Примечательно, что были описаны ковалентный каталитический сайт и аллостерические ингибиторы функции протеазы MALT1, что указывает на то, что ингибиторы этой протеазы могут быть пригодными в качестве фармацевтических средств (Demeyer et al., Trends Mol Med 2016, 22, 135-150).
Хромосомная транслокация, создающая слитый онкобелок API2-MALT1, является наиболее распространенной мутацией, определенной при лимфоме MALT (лимфоидной ткани слизистых оболочек). API2-MALT1 является эффективным активатором пути NFKB (Rosebeck et al., World J Biol Chem 2016, 7, 128-137). API2-MALT1 имитирует лигандсвязанный рецептор TNF, способствует зависимому от TRAF2 убиквитинированию RIP1, что выступает в качестве поддерживающей структуры для активации каноничной передачи сигнала NFKB. Кроме того, как было показано, API2-MALT1 расщепляет и образует стабильный, конститутивно активный фрагмент индуцирующей NFKB киназы (NIK), за счет этого активируя неканоничный путь FKB (Rosebeck et al., Science, 2011, 331, 468-472).
Помимо лимфом, как было показано, MALT1 играет важную роль во врожденном и приобретенном иммунитете (Jaworski M., et al., Cell Mol Life Sci. 2016). Ингибитор протеазы MALT1 может смягчать начало и прогрессирование заболевания при экспериментальном аллергическом энцефаломиелите у мышей, мышиной модели рассеянного склероза (Мс Guire et al., J. Neuroinflammation 2014, 11, 124). Мыши, экспрессирующие каталитически неактивный мутант MALT1, продемонстрировали потерю В-клеток и В1В-клеток маргинальной зоны и общий иммунодефицит, характеризующийся сниженной активацией и пролиферацией Т- и В-клеток. Однако эти мыши также проявляли спонтанное аутоиммунное воспаление многих органов в возрасте от 9 до 10 недель. Все еще плохо понятно, почему мыши с нокином функционально неактивной протеазы MALT1 утрачивают толерантность, тогда как у обычных нокаут-мышей по MALT1 этого не происходит. Одна гипотеза предполагает, что неравномерный иммунный гомеостаз у мышей с нокином функционально неактивной протеазы MALT1 может быть вызван не полным дефицитом Т- и В-клеток, а сильным дефицитом иммунорегуляторных клеток (Jaworski et al., EMBO J. 2014; Gewies et
- 1 045924 al., Cell Reports 2014; Bornancin et al., J. Immunology 2015; Yu et al., PLOS One 2015). Аналогично, дефицит MALT у людей был связан со сложными иммунодефицитым нарушением (McKinnon et al., J. Allergy Clin. Immunol. 2014, 133, 1458-1462; Jabara et al., J. Allergy Clin. Immunol. 2013, 132, 151-158; Punwani et al., J. Clin. Immunol. 2015, 35, 135-146). С учетом разницы между генетической мутацией и фармакологическим ингибированием, фенотип мышей с нокином функционально неактивной протеазы MALT1 может не иметь сходства с таковым у пациентов, которых лечат ингибиторами протеазы MALT1. Уменьшение количества иммуносупрессивных Тклеток посредством подавления протеазы MALT1 может быть полезным для пациентов с раком из-за потенци ально повышающегося противоопухолевого иммунитета.
Таким образом, ингибиторы MALT1 могут обеспечивать терапевтическую пользу для пациентов, страдающих раком и/или иммунологическими заболеваниями.
В WO 2018/119036, который включен в данный документ посредством ссылки, раскрываются соединения, которые ингибируют MALT1, включая 1-(1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-5-ил)-5(трифторметил)-У-[2-(трифторметил)пиридин-4-ил]-1Н-пиразол-4-карбоксамид (указанный в WO 2018/119036 как соединение 158).
Существует потребность в обеспечении альтернативных форм 1-(1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-5ил)-5-(трифторметил)-У-[2-(трифторметил)пиридин-4-ил]-1Н-пиразол-4-карбоксамида.
Краткое описание изобретения
Настоящее изобретение направлено на кристаллическую форму III моногидрата 1-(1-оксо-1,2 дигидроизохинолин-5-ил)-5-(трифторметил)-У-(2-(трифторметил)пиридин-4-ил)-1Н-пиразол-4-карбоксами да (соединения А)
соединение А.
Специалист в данной области техники поймет, что возможны другие таутомерные конфигурации соединения А. Например, понятно, что
В контексте настоящего изобретения в кристаллической форме соединения А соединение А может находиться в любой из вышеуказанных таутомерных конфигураций, или может представлять собой их смесь, при этом точная таутомерная конфигурация неизвестна. Для простоты только одна возможная таутомерная конфигурация групп соединения А используется при описании соединений, но специалисту в данной области техники должно быть очевидно, что в кристаллической форме соединения А, такой как кристаллическая форма III моногидрата соединения А, соединение А может находиться в одной из вышеуказанных таутомерных конфигураций или может представлять собой их смесь.
Вариант осуществления настоящего изобретения направлен на фармацевтическую композицию, содержащую кристаллическую форму III моногидрата соединения А.
В настоящем изобретении также предусмотрена фармацевтическая композиция, содержащая, состоящая из и/или по сути состоящая из фармацевтически приемлемого носителя, фармацевтически приемлемого вспомогательного вещества и/или фармацевтически приемлемого разбавителя и кристаллической формы III моногидрата соединения А.
Также предусмотрены способы получения фармацевтической композиции, включающие, состоящие из и/или по сути состоящие из смешивания кристаллической формы III моногидрата соединения А и фармацевтически приемлемого носителя, фармацевтически приемлемого вспомогательного вещества и/или фармацевтически приемлемого разбавителя.
В настоящем изобретении дополнительно предусмотрены способы лечения или уменьшения интен
- 2 045924 сивности заболевания, синдрома, состояния или нарушения у субъекта, включающего млекопитающее и/или человека, у которых на заболевание, синдром, состояние или нарушение воздействуют путем подавления MALT1, включая без ограничения рак и/или иммунологические заболевания, с применением кристаллической формы III моногидрата соединения А.
Настоящее изобретение также направлено на применение кристаллической формы III моногидрата соединения А в получении лекарственного препарата, причем лекарственное средство получено для лечения заболевания, синдрома, нарушения или состояния, на которые воздействуют путем подавления MALT1, такое как рак и/или иммунологические заболевания.
Примером настоящего изобретения являются способы лечения заболевания, синдрома, состояния или нарушения, опосредованных MALT1, выбранных из группы, состоящей из лимфом, видов лейкоза, карцином и сарком, например, неходжкинской лимфомы (NHL), В-клеточной NHL, диффузной Вкрупноклеточной лимфомы (DLBCL), лимфомы из клеток мантийной зоны (MCL), фолликулярной лимфомы (FL), лимфомы лимфоидной ткани слизистых оболочек (MALT), лимфомы из клеток маргинальной зоны, Т-клеточной лимфомы, лимфомы Ходжкина, лимфомы Беркитта, множественной миеломы, хронического лимфоцитарного лейкоза (CLL), мелкоклеточной лимфоцитарной лимфомы (SLL), макроглобулинемии Вальденстрема, лимфобластного Т-клеточного лейкоза, хронического миелогенного лейкоза (CML), волосатоклеточного лейкоза, острого лимфобластного Т-клеточного лейкоза, плазмоцитомы, иммунобластного крупноклеточного лейкоза, мегакариобластного лейкоза, острого мегакариобластного лейкоза, промиелоцитарного лейкоза, эритролейкоза, (формы глиомы) головного мозга, видов глиобластомы, рака молочной железы, колоректального рака/рака толстой кишки, рака предстательной железы, рака легкого, в том числе немелкоклеточного, рака желудочно-кишечного тракта, рака эндометрия, меланомы, рака поджелудочной железы, рака печени, рака почки, плоскоклеточной карциномы, рака яичника, саркомы, остеосаркомы, рака щитовидной железы, рака мочевого пузыря, рака головы и шеи, рака яичка, саркомы Юинга, рабдомиосаркомы, медуллобластомы, нейробластомы, рака шейки матки, почечно-клеточного рака, уротелиального рака, рака вульвы, рака пищевода, рака слюнных желез, рака носоглотки, рака щеки, рака ротовой полости и GIST (гастроинтестинальной стромальной опухоли), включающие, состоящие из и/или по сути состоящие из введения субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества кристаллической формы III моногидрата соединения А.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение направлено на кристаллическую форму III моногидрата соединения А для применения в качестве лекарственного препарата.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение направлено на кристаллическую форму III моногидрата соединения А для применения в лечении заболевания, синдрома, состояния или нарушения, на которое воздействуют путем подавления MALT1, выбранного из группы, состоящей из лимфом, видов лейкоза, карцином и сарком, например, неходжкинской лимфомы (NHL), В-клеточной NHL, диффузной В-крупноклеточной лимфомы (DLBCL), лимфомы из клеток мантийной ткани (MCL), фолликулярной лимфомы (FL), лимфомы лимфоидной ткани слизистых оболочек (MALT), лимфомы из клеток маргинальной зоны, Т-клеточной лимфомы, лимфомы Ходжкина, лимфомы Беркитта, множественной миеломы, хронического лимфоцитарного лейкоза (CLL), мелкоклеточной лимфоцитарной лимфомы (SLL), макроглобулинемии Вальденстрема, лимфобластного Т-клеточного лейкоза, хронического миелогенного лейкоза (CML), волосатоклеточного лейкоза, острого лимфобластного Т-клеточного лейкоза, плазмоцитомы, иммунобластного крупноклеточного лейкоза, мегакариобластного лейкоза, острого мегакариобластного лейкоза, промиелоцитарного лейкоза, эритролейкоза, (формы глиомы) головного мозга, видов глиобластомы, рака молочной железы, колоректального рака/рака толстой кишки, рака предстательной железы, рака легкого, в том числе немелкоклеточного, рака желудочно-кишечного тракта, рака эндометрия, меланомы, рака поджелудочной железы, рака печени, рака почки, плоскоклеточной карциномы, рака яичника, саркомы, остеосаркомы, рака щитовидной железы, рака мочевого пузыря, рака головы и шеи, рака яичка, саркомы Юинга, рабдомиосаркомы, медуллобластомы, нейробластомы, рака шейки матки, почечно-клеточного рака, уротелиального рака, рака вульвы, рака пищевода, рака слюнных желез, рака носоглотки, рака щеки, рака ротовой полости и GIST (гастроинтестинальной стромальной опухоли).
В другом варианте осуществления настоящее изобретение направлено на композицию, содержащую кристаллическую форму III моногидрата соединения А для лечения заболевания, синдрома, состояния или нарушения, на которое воздействуют путем подавления MALT1, выбранного из группы, состоящей из лимфом, видов лейкоза, карцином и сарком, например, неходжкинской лимфомы (NHL), Вклеточной NHL, диффузной В-крупноклеточной лимфомы (DLBCL), лимфомы из клеток мантийной ткани (MCL), фолликулярной лимфомы (FL), лимфомы лимфоидной ткани слизистых оболочек (MALT), лимфомы из клеток маргинальной зоны, Т-клеточной лимфомы, лимфомы Ходжкина, лимфомы Беркита, множественной миеломы, хронического лимфоцитарного лейкоза (CLL), мелкоклеточной лимфоцитарной лимфомы (SLL), макроглобулинемии Вальденстрема, лимфобластного Т-клеточного лейкоза, хронического миелогенного лейкоза (CML), волосатоклеточного лейкоза, острого лимфобластного Тклеточного лейкоза, плазмоцитомы, иммунобластного крупноклеточного лейкоза, мегакариобластного лейкоза, острого мегакариобластного лейкоза, промиелоцитарного лейкоза, эритролейкоза, (формы
- 3 045924 глиомы) головного мозга, видов глиобластомы, рака молочной железы, колоректального рака/рака толстой кишки, рака предстательной железы, рака легкого, в том числе немелкоклеточного, рака желудочнокишечного тракта, рака эндометрия, меланомы, рака поджелудочной железы, рака печени, рака почки, плоскоклеточной карциномы, рака яичника, саркомы, остеосаркомы, рака щитовидной железы, рака мочевого пузыря, рака головы и шеи, рака яичка, саркомы Юинга, рабдомиосаркомы, медуллобластомы, нейробластомы, рака шейки матки, рака почечно-клеточного рака, уротелиального рака, рака вульвы, рака пищевода, рака слюнных желез, рака носоглотки, рака щеки, рака ротовой полости и GIST (гастроинтестинальной стромальной опухоли).
В другом варианте осуществления настоящее изобретение направлено на композицию, содержащую кристаллическую форму III моногидрата соединения А для лечения заболевания, синдрома, состояния или нарушения, на которое воздействуют путем подавления MALT1, выбранного из группы, состоящей из диффузной В-крупноклеточной лимфомы (DLBCL), лимфомы из клеток мантийной ткани (MCL), фолликулярной лимфомы (FL) и лимфомы лимфоидной ткани слизистых оболочек (MALT).
Вариант осуществления настоящего изобретения направлен на композицию, содержащую кристаллическую форму III моногидрата соединения А для лечения иммунологических заболеваний, на которые воздействуют путем подавления MALT1, включая без ограничения аутоиммунные и воспалительные нарушения, например, артрит, воспалительное заболевание кишечника, гастрит, анкилозирующий спондилит, язвенный колит, панкреатит, болезнь Крона, целиакии, рассеянный склероз, системную красную волчанку, волчаночный нефрит, ревматической лихорадки, подагру, отторжение органов или трансплантатов, хроническое отторжение аллотрансплантата, острую или хроническую реакцию трансплантат против хозяина, дерматит, включая атопический, дерматомиозит, псориаз, болезнь Бехчета, увеит, миастению gravis, заболевание Грейвса, тиреоидит Хашимото, синдром Шегрена, нарушения при пузырчатке, синдромов васкулита, опосредованного антителами, иммунокомплексные васкулиты, аллергические нарушения, астму, бронхит, хроническое обструктивное заболевание легкого (COPD), кистозный фиброз, пневмонию, заболевания легкого, включая отек, эмболию, фиброз, саркоидоз, гипертонию и эмфизему, силикоз, респираторную недостаточность, острый респираторный дистресс синдром, заболевание BENTA, бериллиоз и полимиозит.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение направлено на композицию, содержащую кристаллическую форму III моногидрата соединения А для лечения заболевания, синдрома, состояния или нарушения, на которое воздействуют путем подавления MALT1, выбранное из группы, состоящей из ревматоидного артрита (RA), псориатического артрита (PsA), псориаза (Pso), язвенного колита (UC), болезни Крона, системной красной волчанки (SLE), астмы и хронического обструктивного заболевания легкого (COPD).
Настоящее изобретение также направлено на получение кристаллической формы III моногидрата соединения А.
Краткое описание графических материалов
Краткое описание, а также нижеследующее подробное описание будут более понятны при их рассмотрении в сочетании с прилагаемыми графическими материалами. С целью иллюстрации настоящего изобретения на фигурах показаны типичные варианты осуществления настоящего изобретения; однако, настоящее изобретение не ограничено конкретным раскрытием фигур. На фигурах:
на фиг. 1 представлена рентгеновская порошковая дифрактограмма (XRPD) моногидрата соединения А, формы III;
на фиг. 2 представлена термограмма дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC) моногидрата соединения А, формы III;
на фиг. 3 представлена кривая термогравиметрического анализа (TGA) моногидрата соединения А, формы III;
на фиг. 4 представлен график изотермы динамической сорбции паров (DVS) моногидрата соединения А, формы III;
на фиг. 5 представлен график изменения массы при DVS моногидрата соединения А, формы III;
на фиг. 6 представлен инфракрасный (ИК) спектр моногидрата соединения А, формы III;
на фиг. 7 представлена рентгеновская порошковая дифрактограмма гидрата соединения А, формы I;
на фиг. 8 представлена термограмма DSC гидрата соединения А, формы I;
на фиг. 9 представлена кривая TGA гидрата соединения А, формы I;
на фиг. 10 представлен график изотермы DVS гидрата соединения А, формы I;
на фиг. 11 представлен график изменения массы при DVS гидрата соединения А, формы I;
на фиг. 12 представлен ИК-спектр гидрата соединения А, формы I.
Подробное описание изобретения
Настоящее раскрытие может быть более полно понято с помощью ссылки на следующее описание, в том числе следующий глоссарий терминов и заключительные примеры. Следует понимать, что определенные признаки раскрытой кристаллической формы, композиций и способов, которые для наглядности описаны в данном документе в контексте отдельных аспектов, также могут быть предусмотрены в комбинации в одном аспекте. С другой стороны, различные признаки раскрытой кристаллической формы,
- 4 045924 композиций и способов, которые для краткости описаны в контексте одного аспекта, также могут быть предусмотрены отдельно или в любой подкомбинации.
Некоторые из количественных выражений, приведенных в данном документе, не определены выражением приблизительно. Понятно, что независимо от того, используется ли термин приблизительно явно или нет, каждое количество, приведенное в данном документе, означает относящееся к фактически указанному значению, и оно также означает приближение к такому указанному значению, которое будет разумно предположить на основании знаний специалиста средней квалификации в данной области техники, в том числе приближения, обусловленные экспериментальными условиями и/или условиями измерений для такого указанного значения.
Во всем описании и формуле изобретения данной заявки слова содержать и включать и варианты данных слов, например, содержащий и содержит, означают содержащий без ограничения и не предназначены для исключения других компонентов (и не исключают их).
Для целей настоящего изобретения термины кристаллическая форма и полиморф являются синонимами. Информация о характеристиках для кристаллических форм представлена в данном документе. Следует понимать, что определение конкретной формы может достигаться с помощью любой части информации о характеристиках, которую специалист в данной области техники признает как достаточную для установления присутствия конкретной формы. Например, даже один отличительный пик может быть достаточным для специалиста в данной области техники, чтобы понять, что конкретная форма присутствует.
Термин выделенная форма относится к соединению, присутствующему в форме, которая была выделена из любой смеси с другим(другими) соединением(соединениями), системой растворителей или биологической средой. В одном варианте осуществления настоящего изобретения кристаллическая форма присутствует в выделенной форме.
Термин комнатная температура (к.т.) относится к температуре от приблизительно 15°С до приблизительно 30°С, в частности, от приблизительно 20°С до приблизительно 30°С. Предпочтительно комнатная температура представляет собой температуру приблизительно 25°С.
Если кристаллическую форму определяют с применением одного или нескольких пиков XRPD, приведенных в виде значений угла 2θ (два тета), каждое из значений 2θ понимают как означающее заданное значение ±0,2 градуса, если не указано иное.
Если кристаллическую форму определяют с применением одного или нескольких значений температуры с кривой термограммы дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC) (например, начало эндотермического перехода, плавления и т.д.), каждое из значений температуры понимают как означающее заданное значение ±2°С, если не указано иное.
Термин введение затравки относится к добавлению кристаллического материала в раствор или смесь для инициирование кристаллизации или перекристаллизации.
Соединение А может существовать в виде сольвата. Сольват может представлять собой сольват с водой (т.е. гидрат) или с общепринятым органическим растворителем.
Кристаллическая форма III моногидрата соединения А может быть представлена в по сути чистой форме, причем мольный процент примесей в выделенной кристаллической форме составляет менее приблизительно 5 мольных процентов, предпочтительно менее приблизительно 2 мольных процента, более предпочтительно менее приблизительно 0,5 мольного процента, наиболее предпочтительно менее приблизительно 0,1 мольного процента. В одном варианте осуществления настоящего изобретения кристаллическая форма III моногидрата соединения А присутствует в виде по сути чистой формы.
Также в данном документе предусмотрено соединение А в виде смеси кристаллической формы III моногидрата соединения А и одной или нескольких дополнительных форм соединения А или его сольвата. По меньшей мере конкретный весовой процент соединения А может быть представлен кристаллической формой III моногидрата соединения А. Конкретные весовые проценты включают 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99,5% и 99,9%. Если конкретный процент по весу соединения представлен кристаллической формой III моногидрата, остальная часть соединения может представлять собой аморфную форму соединения А, гидратную форму I кристаллического соединения А, одну или несколько других кристаллических форм соединения А или их смеси.
Фармацевтически приемлемый означает одобренный или одобряемый контрольным органом федерального правительства или правительства штата или соответствующим органом в странах, отличных от Соединенных Штатов, или который перечислен в Фармакопее США или другой общепризнанной фармакопее для использования у животных и, более конкретно, у людей.
Термин субъект относится к животному, предпочтительно к млекопитающему, наиболее предпочтительно к человеку, который является объектом лечения, наблюдения или эксперимента.
Термин терапевтически эффективное количество относится к количеству активного соединения или фармацевтического средства, включая кристаллическую форму по настоящему изобретению, которое вызывает биологический или медицинский ответ в системе тканей, животном или человеке, который стремится получить исследователь, ветеринар, врач или другой клиницист, что включает снижение или
- 5 045924 подавление активности фермента или белка, или уменьшение интенсивности симптомов, облегчение состояний, замедление или задержку развития заболевания, или предупреждение заболевания.
В одном варианте осуществления термин терапевтически эффективное количество относится к количеству кристаллической формы по настоящему изобретению, которое при введении субъекту является эффективным для: (1) по меньшей мере частичного уменьшения интенсивности, подавления, предупреждения и/или облегчения состояния, или нарушения, или заболевания, (i) опосредованного MALT1; или (ii) ассоциированного с активностью MALT1; или (iii) характеризующегося активностью (нормальной или атипичной) MALT1; или (2) снижения или подавления активности MALT1; или (3) снижения или подавления экспрессии MALT1; или (4) модификации уровней белка MALT1.
Термин композиция относится к продукту, который содержит определенные ингредиенты в терапевтически эффективных количествах, а также любому продукту, который получают, непосредственно или опосредованно, из комбинаций определенных ингредиентов в определенных количествах.
Термин опосредованный MALT1 относится к любому заболеванию, синдрому, состоянию или нарушению, которые могут возникать в отсутствие MALT1, вместе с тем могут возникать в присутствии MALT1. Подходящие примеры заболевания, синдрома, состояния или нарушения, опосредованных MALT1, включают без ограничения лимфомы, виды лейкоза, карциномы и саркомы, например, неходжкинскую лимфому (NHL), B-клеточную NHL, диффузную В-крупноклеточную лимфому (DLBCL), лимфому из клеток мантийной ткани (MCL), фолликулярную лимфому (FL), лимфому лимфоидной ткани слизистых оболочек (MALT), лимфому из клеток маргинальной зоны, Т-клеточную лимфому, лимфому Ходжкина, лимфому Беркитта, множественную миелому, хронический лимфоцитарный лейкоз (CLL), мелкоклеточную лимфоцитарную лимфому (SLL), макроглобулинемию Вальденстрема, лимфобластный Т-клеточный лейкоз, хронический миелогенный лейкоз (CML), волосатоклеточный лейкоз, острый лимфобластный Т-клеточный лейкоз, плазмоцитому, иммунобластный крупноклеточный лейкоз, мегакариобластный лейкоз, острый мегакариобластный лейкоз, промиелоцитарный лейкоз, эритролейкоз, (формы глиомы) головного мозга, виды глиобластомы, рак молочной железы, колоректальный рак/рак толстой кишки, рак предстательной железы, рак легкого, в том числе немелкоклеточный, рак желудочнокишечного тракта, рак эндометрия, меланому, рак поджелудочной железы, рак печени, рак почки, плоскоклеточную карциному, рак яичника, саркому, остеосаркому, рак щитовидной железы, рак мочевого пузыря, рак головы и шеи, рак яичка, саркому Юинга, рабдомиосаркому, медуллобластому, нейробластому, рак шейки матки, почечно-клеточный рак, уротелиальный рак, рак вульвы, рак пищевода, рак слюнных желез, рак носоглотки, рак щеки, рак ротовой полости и GIST (гастроинтестинальную стромальную опухоль).
При использовании в данном документе термин ингибитор MALT1 относится к средству, которое ингибирует или снижает по меньшей мере одно состояние, симптом, нарушение и/или заболевание, связанное с MALT1.
При использовании в данном документе, если не отмечено иное, термин влияние или под воздействием (когда относится к заболеванию, синдрому, состоянию или нарушению, на которые воздействуют путем подавления MALT1) включает снижение частоты и/или тяжести одного или нескольких симптомов или проявлений указанного заболевания, синдрома, состояния или нарушения; и/или включает предупреждение развития одного или нескольких симптомов или проявлений указанного заболевания, синдрома, состояния или нарушения или развития заболевания, синдрома, состояния или нарушения.
При использовании в данном документе термин лечить, осуществление лечения или лечение любого заболевания, состояния, синдрома или нарушения относится в одном варианте осуществления к облегчению заболевания, состояния, синдрома или нарушения (т. е. замедлению, или приостановке, или снижению развития заболевания или по меньшей мере одного из его клинических симптомов). В другом варианте осуществления лечить, осуществление лечения или лечение относится к облегчению или уменьшению интенсивности по меньшей мере одного физического параметра, в том числе таких, которые могут не быть заметны для пациента. В дополнительном варианте осуществления лечить, осуществление лечения или лечение относится к модуляции заболевания, состояния, синдрома или нарушения либо физически (например, путем стабилизации заметного симптома), либо физиологически (например, путем стабилизации физического параметра), либо и так и так. В еще одном варианте осуществления лечить, процесс лечения или лечение относится к профилактике или задержке начала, или развития, или прогрессирования заболевания, состояния, синдрома или нарушения.
Кристаллическая форма I гидрата соединения А 1-(1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-5-ил)-5(трифторметил)-Н-[2-(трифторметил)пиридин-4-ил]-Ш-пиразол-4-карбоксамид имеет следующую структуру и определен в данном документе как соединение А.
- 6 045924
Соединение А
Соединение А можно получать, например, по аналогии с процедурой, описанной в примере 158 в WO 2018/119036, который включен в данный документ посредством ссылки. Процедура в примере 158 была определена как обеспечивающая кристаллическую форму I гидрата соединения А. Форма I демонстрирует гигроскопическое поведение.
Форму I можно охарактеризовать с помощью рентгеновской порошковой дифрактограммы. Рентгеновскую порошковую дифрактограмму можно получать с применением рентгеновских лучей К-альфа меди при длине волны 1,5406.
Рентгеновская порошковая дифрактограмма содержит пики при 8,4, 12,7, 13,3 и 16,7 градуса два тета ± 0,2 градуса два тета. Рентгеновская порошковая дифрактограмма может дополнительно содержать по меньшей мере один пик, выбранный из 6,7, 10,0, 10,7, 12,0, 12,3, 13,5, 14,1, 14,6, 15,4, 15,6, 16,0, 18,1, 18,4, 19,2, 20,0, 20,3, 21,1, 22,0 и 24,9 градуса два тета ± 0,2 градуса два тета.
Форма I может дополнительно характеризоваться рентгеновской порошковой дифрактограммой с четырьмя, пятью, шестью, семью, восемью, девятью или более пиками, выбранными из тех пиков, которые определены в табл. 1.
Форма I может дополнительно характеризоваться рентгеновской порошковой дифрактограммой, содержащей такие пики, которые определены в табл. 1, причем относительная интенсивность пиков составляет более приблизительно 2%, предпочтительно более приблизительно 5%, более предпочтительно более приблизительно 10%, более предпочтительно более приблизительно 15%.
Форма I может дополнительно характеризоваться рентгеновской порошковой дифрактограммой по сути такой, как показано на фиг. 7.
Форма I может также характеризоваться термограммой дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC), содержащей эндотерму с температурой начала плавления, составляющей 66°С, и пиковой температурой при 99°С. DSC может содержать вторую эндотерму с температурой начала плавления, составляющей 145°С, и пиковой температурой 157°С. Форма I может характеризоваться термограммой DSC по сути такой, как показано на фиг. 8.
Форму I можно дополнительно охарактеризовать с помощью термогравиметрического анализам (TGA). Форма I может характеризоваться кривой TGA по сути такой, как показано на фиг. 9.
Форму I можно дополнительно охарактеризовать с помощью динамической сорбции паров (DVS). Форма I может характеризоваться графиком изотермы DVS по сути таким, как показано на фиг. 10.
Кристаллическая форма III моногидрата соединения А.
Форма III демонстрирует негигроскопическое поведение (менее 0,2% поглощения воды при 80% относительной влажности). В отличие от гидрата формы I, у формы III избегается потеря воды при низкой относительной влажности (например, относительной влажности 20% или меньше). Это свойства являются необходимыми для активных фармацевтических ингредиентов, в частности, предназначенных для твердых лекарственных форм. Точные количества соединения А можно дозировать и избежать погрешностей взвешивания (например, при получении составов или лекарственных форм), когда исключается изменение содержания воды.
Форму III можно охарактеризовать с помощью рентгеновской порошковой дифрактограммы. Рентгеновскую порошковую дифрактограмму можно получать с применением рентгеновских лучей K-альфа меди при длине волны 1,5406.
Рентгеновская порошковая дифрактограмма содержит пики при 16,4, 23,7 и 25,7 градуса два тета ± 0,2 градуса два тета. Рентгеновская порошковая дифрактограмма может дополнительно содержать пики при 13,6, 17,9, 22,6, 24,5, 25,2 и 27,1 градусах два тета ± 0,2 градуса два тета. Рентгеновская порошковая дифрактограмма может дополнительно содержать по меньшей мере один пик, выбранный из 8,3, 8,6, 11,5, 14,0, 15,4, 17,5, 19,7, 22,0, 22,2, 24,0 и 29,9 градусов два тета ± 0,2 градуса два тета.
Рентгеновская порошковая дифрактограмма может содержать пики при 8,3, 8,6, 11,5, 13,6, 14,0, 15,4, 16,4, 17,5, 17,9, 19,7, 22,6, 23,7, 24,5, 25,2, 25,7 и 27,1 градусах два тета ± 0,2 градуса два тета.
Рентгеновская порошковая дифрактограмма может содержать пики при 11,5, 16,4, 19,7, 23,7 и 25,7 градусах два тета ± 0,2 градуса два тета.
Форма III может дополнительно характеризоваться рентгеновской порошковой дифрактограммой с четырьмя, пятью, шестью, семью, восемью, девятью или более пиками, выбранными из тех пиков, которые определены в табл. 2. Моногидрат соединения А, формы III может дополнительно характеризоваться рентгеновской порошковой дифрактограммой, содержащей такие пики, которые определены в табл. 2,
- 7 045924 причем относительная интенсивность пиков составляет более приблизительно 2%, предпочтительно более приблизительно 5%, более предпочтительно более приблизительно 10%, более предпочтительно более приблизительно 15%. Однако специалист в данной области техники поймет, что относительная интенсивность пиков может изменяться в зависимости от различных образцов и различных измерений для одного и того же образца.
Форма III может дополнительно характеризоваться рентгеновской порошковой дифрактограммой по сути такой, как показано на фиг. 1.
Форма III может также характеризоваться термограммой дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC), содержащей эндотерму с температурой начала плавления, составляющей 142°С, и пиковой температурой при 158°С. Форма III может характеризоваться термограммой дифференциальной сканирующей калориметрии по сути такой, как показано на фиг. 2.
Форму III можно дополнительно охарактеризовать с помощью термогравиметрического анализа (TGA). Форма III может характеризоваться кривой TGA по сути такой, как показано на фиг. 3.
Форму III можно дополнительно охарактеризовать с помощью DVS. Форма III может характеризоваться графиком изотермы DVS по сути таким, как показано на фиг. 4. График изотермы DVS на фиг. 4 демонстрирует, что форма III является негигроскопической.
Получение формы III.
Форму III моногидрата соединения А можно получать перекристаллизацией соединения А или его гидрата или сольвата, например, гидрата формы I соединения А, из подходящим образом выбранной смеси растворителей.
Форму III моногидрата соединения А можно получать способом, включающим стадии а) добавления соединения А или его гидрата или сольвата в смесь этилацетата и этанола и нагревания до температуры в диапазоне от приблизительно 30°С до температуры кипения растворителя; b) добавления воды в смесь и отфильтровывания любого осадка, поддерживания указанной температуры; с) добавления нгептана в смесь, введения затравки кристаллической формы III и поддержания указанной температуры; и d) охлаждения до комнатной температуры с получением осадка кристаллической формы; причем количество воды составляет от приблизительно 0,1% вес./вес. до приблизительно 3% вес./вес. относительно общего веса растворителя; причем, в частности, количество воды составляет от приблизительно 1,0% вес./вес. до приблизительно 3% вес./вес. относительно общего веса растворителя.
В одном варианте осуществления количество воды составляет по меньшей мере 0,3% вес./вес., в частности, 0,4% вес./вес., более конкретно по меньшей мере 0,8% вес./вес., еще более конкретно по меньшей мере 1,0% вес./вес. относительно общего веса растворителя. В одном варианте осуществления количество воды составляет по меньшей мере 0,3% вес./вес., в частности, 0,4% вес./вес., в частности, по меньшей мере 0,8% вес./вес., еще более конкретно по меньшей мере 1,0% вес./вес. относительно общей массы реакционной смеси. В одном варианте осуществления реакционная смесь должна содержать количество воды, которое превышает в 0,038 раза количество соединения А.
В одном варианте осуществления количество воды составляет максимум 3,0% вес./вес., 2,5% вес./вес., 2,0% вес./вес., 1,5% вес./вес. или 1,0% вес./вес. относительно общего веса растворителя.
В одном варианте осуществления количество воды составляет 1,0% вес./вес. относительно общего веса растворителя. В одном варианте осуществления количество воды составляет от приблизительно 0,3% вес./вес. до приблизительно 1,5% вес./вес. относительно общего веса растворителя. В одном варианте осуществления количество воды составляет от 0,3% вес./вес. до 1,5% вес./вес. относительно общего веса растворителя.
Альтернативно, форму III моногидрата соединения А можно получать способом, включающим стадии а) добавления соединения А или его гидрата или сольвата в смесь воды и изопропилового спирта и нагревания до температуры в диапазоне от приблизительно 30°С до температуры кипения растворителя; b) добавления н-гептана в смесь, ведения затравки кристаллической формы III и поддержания указанной температуры; и с) охлаждения до комнатной температуры с получением осадка кристаллической формы; причем количество воды составляет от приблизительно 1,0% вес./вес. до приблизительно 6,0% вес./вес. относительно общего веса растворителя.
В одном варианте осуществления количество воды составляет по меньшей мере 2,0% вес./вес., в частности, 2,5% вес./вес., более конкретно по меньшей мере 2,8% вес./вес., еще более конкретно по меньшей мере 3,0% вес./вес. относительно общего веса растворителя. В одном варианте осуществления количество воды составляет по меньшей мере 2,0% вес./вес., в частности, 2,5% вес./вес., более конкретно по меньшей мере 2,8% вес./вес., еще более конкретно по меньшей мере 3,0% вес./вес. относительно общей массы реакционной смеси.
В одном варианте осуществления количество воды составляет максимум 5,5% вес./вес., 5,0% вес./вес., 4,5% вес./вес., 4,0% вес./вес. или 3,5% вес./вес. относительно общего веса растворителя.
В одном варианте осуществления количество воды составляет 3,5% вес./вес. относительно общего веса растворителя. В одном варианте осуществления количество воды составляет от приблизительно 2,0% вес./вес. до приблизительно 5,0% вес./вес. относительно общего веса растворителя. В одном варианте осуществления количество воды составляет от 2,0% вес./вес. до 5,0% вес./вес. относительно общего веса растворителя.
- 8 045924
Специалист в данной области техники поймет, что достаточное количество воды должно присутствовать в реакционной смеси, и что конкретное минимальное количество воды зависит от количества соединения А. В случае, когда содержание воды слишком высокое, форма I соединения А может образовываться вместо формы III соединения А, в случае чего содержание воды должно быть снижено.
Общий вес растворителя, на который ссылаются в описаниях выше, относится к общему весу растворителя, в котором форма III соединения А или его гидрат (например, моногидрат) или сольват растворимы, не включая антирастворители (воду и н-гептан).
Специалист в данной области техники также поймет, что в случае, когда соединение А, используемое в качестве исходного материала при получении формы III, является гидратом, некоторое количество воды будет уже доступным в системе из исходного материала. В случае, когда не являющийся гидратом сольват соединения А используют вместо этого в качестве исходного материала, специалисту в данной области техники будет понятно, что больше воды следует добавлять в смесь для получения требуемого % вес./вес.
Соединение А или его гидрат или сольват могут включать кристаллическую гидратированную форму I. Температура, до которой смесь нагревают в способах, описанных в данном документе, может составлять от приблизительно 40°С до приблизительно 55°С. На стадии а) смесь можно нагревать в течение по меньшей мере 30 минут или по меньшей мере 1 часа. На стадии, где добавляют н-гептан, материал затравки, представляющий собой кристаллическую форму III, можно добавлять в смесь после добавления н-гептана, и температуру можно поддерживать в течение по меньшей мере 4 часов. Дополнительную порцию н-гептана можно медленно добавлять в течение по меньшей мере 5 часов, в частности, в течение по меньшей мере 8 часов, более конкретно в течение по меньшей мере 10 часов. На стадии, где смесь охлаждают до комнатной температуры, смесь можно перемешивать при комнатной температуре в течение по меньшей мере 12 часов.
Способы, описанные в данном документе, могут дополнительно включать стадию отфильтровывания осадка и промывания указанного осадка н-гептаном. Способ может дополнительно включать стадию высушивания осадка под вакуумом, необязательно при температуре от приблизительно 45°С до приблизительно 55°С.
Форму III моногидрата соединения А можно получать способом, включающим стадии а) добавления соединения А или его гидрата или сольвата в этилацетат или изопропилацетат и b) перемешивания полученной суспензии при температуре в диапазоне от приблизительно 30°С до температуры кипения растворителя с получением осадка кристаллического моногидрата соединения А, формы III. Соединение А или его гидрат или сольват может включать кристаллическую гидратированную форму I.
Температура, до которой смесь нагревают, может составлять от приблизительно 40°С до приблизительно температуры кипения растворителя или от приблизительно 50°С до приблизительно температуры кипения растворителя. Температура, до которой смесь нагревают, может составлять приблизительно 60°С. Суспензию можно перемешивать в течение по меньшей мере 1 дня, по меньшей мере 2 дней, по меньшей мере 3 дней, по меньшей мере 4 дней или по меньшей мере 5 дней.
Способ может дополнительно включать стадию с) отфильтровывания осадка. Способ может дополнительно включать стадию d) высушивания осадка под вакуумом, необязательно при температуре от приблизительно 45°С до приблизительно 55°С.
Альтернативно, форму III моногидрата соединения А можно получать способом, включающим стадии а) добавления соединения А или его гидрата или сольвата в смесь воды и изопропилового спирта и b) перемешивания полученной суспензии при температуре в диапазоне от приблизительно 30°С до температуры кипения растворителя с получением осадка кристаллического моногидрата соединения А, формы III. Соединение А или его гидрат или сольват может включать кристаллическую гидратированную форму I.
Температура, до которой смесь нагревают, может составлять от приблизительно 40°С до приблизительно температуры кипения растворителя или от приблизительно 50°С до приблизительно температуры кипения растворителя. Температура, до которой смесь нагревают, может составлять приблизительно 60°С. Суспензию можно перемешивать в течение по меньшей мере 1 дня, по меньшей мере 2 дней, по меньшей мере 3 дней, по меньшей мере 4 дней или по меньшей мере 5 дней.
Способ может дополнительно включать стадию с) отфильтровывания осадка. Способ может дополнительно включать стадию d) высушивания осадка под вакуумом, необязательно при температуре от приблизительно 45°С до приблизительно 55°С.
Композиции.
Даже несмотря на то, что соединения из вариантов осуществления настоящего изобретения можно вводить отдельно, их обычно будут вводить в смеси с фармацевтически приемлемым носителем, фармацевтически приемлемым вспомогательным веществом и/или фармацевтически приемлемым разбавителем, выбранными в зависимости от предполагаемого пути введения и стандартной фармацевтической или ветеринарной практики. Таким образом, конкретные варианты осуществления настоящего изобретения направлены на фармацевтические и ветеринарные композиции, содержащие кристаллическую форму III моногидрата соединения А и по меньшей мере один приемлемый носитель, фармацевтически прием
- 9 045924 лемое вспомогательное вещество и/или фармацевтически приемлемый разбавитель.
В качестве примера в фармацевтических композициях из вариантов осуществления настоящего изобретения кристаллическую форму III моногидрата соединения А можно смешивать с любым(любыми) подходящим(подходящими) связующим(связующими), смазывающим веществом(веществами), суспендирующим средством(средствами),веществом(веществами) для нанесения покрытия, солюбилизирующим средством(средствами) и их комбинациями.
Твердые лекарственные формы для перорального введения, такие как таблетки или капсулы, содержащие кристаллическую форму по настоящему изобретению, можно вводить по меньшей мере в одной лекарственной форме одновременно, в случае необходимости. Также возможно введение кристаллической формы в составах с замедленным высвобождением.
Дополнительные формы для перорального введения, в которых кристаллическую форму можно вводить, включают настойки, растворы, сиропы и суспензии; причем каждая необязательно содержит ароматизаторы и красители.
Альтернативно, кристаллическую форму можно вводить посредством ингаляции (внутритрахеальной или интраназальной) или в виде суппозитория или пессария или можно наносить местно в виде лосьона, раствора, крема, мази или присыпки. Например, ее можно включать в крем, содержащий, состоящий из и/или по сути состоящий из водной эмульсии полиэтиленгликолей или жидкого парафина. Ее также можно включать в концентрации от приблизительно 1% до приблизительно 10% по весу крема в мазь, содержащую, состоящую из и/или по сути состоящую из основы из воска или мягкого парафина вместе с любыми стабилизаторами и консервантами, которые могут требоваться. Альтернативные пути введения включают трансдермальное введение с помощью чрескожного или трансдермального пластыря.
Фармацевтические композиции по настоящему изобретению (а также только кристаллическую форму III моногидрата) также можно вводить посредством инъекции парентерально, например, внутрикавернозно, внутривенно, внутримышечно, подкожно, внутрикожно или интратекально. В этом случае композиции будут также включать по меньшей мере одно из подходящего носителя, подходящего вспомогательного вещества и подходящего разбавителя.
Для парентерального введения фармацевтические композиции по настоящему изобретению лучше всего использовать в виде стерильного водного раствора, который может содержать другие вещества, например, достаточное количество солей и моносахаридов для получения раствора, изотоничного крови.
Для буккального или подъязычного введения фармацевтические композиции по настоящему изобретению можно вводить в виде таблеток или пастилок, которые можно составлять обычным способом.
В качестве дополнительного примера фармацевтические композиции, содержащие кристаллическую форму в качестве активного фармацевтического ингредиента, можно получать путем смешивания кристаллической формы с фармацевтически приемлемым носителем, фармацевтически приемлемым разбавителем и/или фармацевтически приемлемым вспомогательным веществом согласно обычным техникам составления фармацевтических препаратов. Носитель, вспомогательное вещество и разбавитель могут принимать широкое разнообразие форм в зависимости от необходимого пути введения (например, пероральный, парентеральный и т.д.). Таким образом, в случае жидких препаратов для перорального введения, таких как суспензии, сиропы, настойки и растворы, подходящие носители, вспомогательные вещества и разбавители включают воду, гликоли, масла, спирты, ароматизаторы, консерванты, стабилизаторы, красители и т.п.; в случае твердых лекарственных средств для перорального введения, таких как порошки, капсулы и таблетки, подходящие носители, вспомогательные вещества и разбавители включают крахмалы, сахара, разбавители, способствующие грануляции средства, смазывающие средства, связующие, разрыхлители и т.п. Твердые лекарственные препараты для перорального введение также могут быть необязательно покрыты веществами, такими как сахара, или иметь энтеросолюбильное покрытие, чтобы регулировать основной сайт абсорбции и дезинтеграции. Для парентерального введения носитель, вспомогательное вещество и разбавитель будут обычно включать стерильную воду, а другие ингредиенты можно добавлять для повышения растворимости и консервации композиции. Инъецируемые суспензии или растворы также можно получать с помощью водных носителей вместе с подходящими добавками, такими как солюбилизаторы и консерванты.
Терапевтически эффективное количество кристаллической формы III моногидрата соединения А или его фармацевтической композиции включает диапазон доз от приблизительно 0,1 мг до приблизительно 3000 мг или любое конкретное количество или диапазон в пределах вышеуказанного, в частности, от приблизительно 1 мг до приблизительно 1000 мг или любое конкретное количество или диапазон в пределах вышеуказанного или более конкретно от приблизительно 10 мг до приблизительно 500 мг или любое конкретное количество или диапазон в пределах вышеуказанного, активного фармацевтического ингредиента в схеме введения от приблизительно 1 до приблизительно (4х) в сутки для человека среднего веса (70 кг); хотя специалисту в данной области техники очевидно, что терапевтически эффективное количество для указанной кристаллической формы будет варьировать в зависимости от заболеваний, синдромов, состояний и нарушений, которые необходимо лечить.
Для перорального введения фармацевтическая композиция, в частности, представлена в виде таблеток, содержащих приблизительно 1,0, приблизительно 10, приблизительно 50, приблизительно 100, при
- 10 045924 близительно 150, приблизительно 200, приблизительно 250 и приблизительно 500 миллиграммов кристаллической формы III моногидрата соединения А.
Для перорального введения фармацевтическая композиция, в частности, представлена в виде капсул, содержащих приблизительно 1,0, приблизительно 10, приблизительно 50, приблизительно 100, приблизительно 150, приблизительно 200, приблизительно 250 и приблизительно 500 миллиграммов кристаллической формы III моногидрата соединения А.
Вариант осуществления настоящего изобретения направлен на фармацевтическую композицию для перорального введения, содержащую кристаллическую форму III моногидрата соединения А в количестве от приблизительно 25 мг до приблизительно 500 мг.
Преимущественно кристаллическую форму III моногидрата соединения А можно вводить в единичной суточной дозе, или общую суточную дозу можно вводить в виде разделенных доз два, три или 4 раза в сутки.
Оптимальные дозировки кристаллической формы, которые следует вводить, могут быть без труда определены и будут изменяться в зависимости от конкретного используемого соединения, пути введения, активности препарата и прогрессирования заболевания, синдрома, состояния или нарушения. Кроме того, факторы, связанные с конкретным субъектом, подвергаемым лечению, в том числе пол, возраст, вес, рацион субъекта и время введения, будут приводить в результате к необходимости регулировки доз для достижения соответствующего терапевтического уровня и желаемого терапевтического эффекта. Вышеуказанные дозировки, таким образом, являются иллюстративными для усредненного случая. Могут быть, конечно, отдельные случаи, где необходимы более высокие или более низкие диапазоны дозировок, и они находятся в пределах объема настоящего изобретения.
Способы лечения.
Кристаллическую форму III моногидрата соединения А можно вводить в любой из вышеуказанных композиций и схем дозирования или посредством таких композиций и схем дозирования, которые установлены в данной области, когда применение кристаллической формы требуется для субъекта, нуждающегося в этом.
Кристаллическая форма III пригодна в способах лечения, уменьшения интенсивности и/или предупреждения заболевания, синдрома, состояния или нарушения, на которое воздействуют путем подавления MALT1. Такие способы включают, состоят из и/или по сути состоят из введения субъекту, включая животное, млекопитающее и человека, нуждающегося в таком лечении, уменьшении интенсивности и/или предупреждении, терапевтически эффективного количества кристаллической формы III моногидрата соединения А.
Один вариант осуществления настоящего изобретения направлен на способ лечения зависящего от MALT1 или опосредованного MALT1 заболевания или состояния у субъекта, нуждающегося в этом, включая животное, млекопитающее и человека, нуждающегося в таком лечении, включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества кристаллической формы III моногидрата соединения А.
В другом варианте осуществления зависящее от MALT1 или опосредованное MALT1 заболевание или состояние выбрано из рака гемопоэтического происхождения или солидных опухолей, таких как хронического миелогенный лейкоз, миелоидный лейкоз, неходжкинская лимфома и другие В-клеточные лимфомы.
В частности, кристаллическая форма III моногидрата соединения А пригодна для лечения или уменьшения интенсивности заболеваний, синдромов, состояний или нарушений, таких как диффузная Вкрупноклеточная лимфома (DLBCL), лимфома из клеток мантийной ткани (MCL), фолликулярная лимфома (FL) и лимфома лимфоидной ткани слизистых оболочек (MALT).
Более конкретно, кристаллическая форма III моногидрата соединения А пригодна для лечения или уменьшения интенсивности диффузной В-крупноклеточной лимфомы (DLBCL), лимфомы из клеток мантийной ткани (MCL), фолликулярной лимфомы (FL) и лимфомы лимфоидной ткани слизистых оболочек (MALT), включающего введение субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества указанной кристаллической формы.
Кроме того, кристаллическая форма III моногидрата соединения А пригодна для лечения или уменьшения интенсивности иммунологического заболевания, синдрома, нарушения или состояния, выбранного из группы, состоящей из ревматоидного артрита (RA), псориатического артрита (PsA), псориаза (Pso), язвенного колита (UC), болезни Крона, системной красной волчанки (SLE), астмы и хронического обструктивного заболевания легкого (COPD).
В одном варианте осуществления виды рака, для которых может приносить пользу лечение с помощью кристаллической формой III моногидрата соединения А (ингибитора MALT1), включают без ограничения лимфомы, виды лейкоза, карциномы и саркомы, например, неходжкинскую лимфому (NHL), В-клеточную NHL, диффузную В-крупноклеточную лимфому (DLBCL), лимфому из клеток мантийной ткани (MCL), фолликулярную лимфому (FL), лимфому лимфоидной ткани слизистых оболочек (MALT), лимфому из клеток маргинальной зоны, Т-клеточную лимфому, лимфому Ходжкина, лимфому Беркитта, множественную миелому, хронический лимфоцитарный лейкоз (CLL), мелкоклеточную лимфоцитарную
- 11 045924 лимфому (SLL), макроглобулинемию Вальденстрема, лимфобластный Т-клеточный лейкоз, хронический миелогенный лейкоз (CML), волосатоклеточный лейкоз, острый лимфобластный Т-клеточный лейкоз, плазмоцитому, иммунобластный крупноклеточный лейкоз, мегакариобластный лейкоз, острый мегакариобластный лейкоз, промиелоцитарный лейкоз, эритролейкоз, (формы глиомы) головного мозга, виды глиобластомы, рак молочной железы, колоректальный рак/рак толстой кишки, рак предстательной железы, рак легкого, в том числе немелкоклеточный, рак желудочно-кишечного тракта, рак эндометрия, меланому, рак поджелудочной железы, рак печени, рак почки, плоскоклеточную карциному, рак яичника, саркому, остеосаркому, рак щитовидной железы, рак мочевого пузыря, рак головы и шеи, рак яичка, саркому Юинга, рабдомиосаркому, медуллобластому, нейробластому, рак шейки матки, почечно-клеточный рак, уротелиальный рак, рак вульвы, рак пищевода, рак слюнных желез, рак носоглотки, рак щеки, рак ротовой полости и GIST (гастроинтестинальную стромальную опухоль).
В другом варианте осуществления кристаллическая форма III моногидрата соединения А может быть пригодна для лечения иммунологических заболеваний, включая без ограничения аутоиммунные и воспалительные нарушения, например, артрит, воспалительное заболевание кишечника, гастрит, анкилозирующий спондилит, язвенный колит, панкреатит, болезнь Крона, целиакию, рассеянный склероз, системную красную волчанку, волчаночный нефрит, ревматическую лихорадку, подагру, отторжение органов или трансплантатов, хроническое отторжение аллотрансплантата, острую или хроническую реакцию трансплантат против хозяина, дерматит, включая атопический, дерматомиозит, псориаз, болезнь Бехчета, увеит, миастению gravis, заболевание Грейвса, тиреоидит Хашимото, синдром Шегрена, нарушения при пузырчатке, синдромы васкулита, опосредованного антителами, иммунокомплексные васкулиты, аллергические нарушения, астму, бронхит, хроническое обструктивное заболевание легкого (COPD), кистозный фиброз, пневмонию, заболевания легкого, включая отек, эмболию, фиброз, саркоидоз, гипертонию и эмфизему, силикоз, респираторную недостаточность, острый респираторный дистресс синдром, заболевание BENTA, бериллиоз и полимиозит.
Один вариант осуществления настоящего изобретения направлен на способ лечения заболевания, синдрома, состояния или нарушения, причем на указанное заболевание, синдром, состояние или нарушение воздействуют путем подавления MALT1, включающий введение субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества кристаллической формы III моногидрата соединения А.
В дополнительном варианте осуществления заболевание, синдром, состояние или нарушение выбраны из группы, состоящей из диффузной В-крупноклеточной лимфомы (DLBCL), лимфомы из клеток мантийной ткани (MCL), фолликулярной лимфомы (FL) и лимфомы лимфоидной ткани слизистых оболочек (MALT), ревматоидного артрита (RA), псориатического артрита (PsA), псориаза (Pso), язвенного колита (UC), болезни Крона, системной красной волчанки (SLE), астмы и хронического обструктивного заболевания легкого (COPD).
В дополнительном варианте осуществления заболевание, синдром, состояние или нарушение выбраны из группы, состоящей из диффузной В-крупноклеточной лимфомы (DLBCL), лимфомы из клеток мантийной зоны (MCL), фолликулярной лимфомы (FL), лимфомы лимфоидной ткани слизистых оболочек (MALT), лимфомы из клеток маргинальной зоны, хронического лимфоцитарного лейкоза (CLL), мелкоклеточной лимфоцитарной лимфомы (SLL) и макроглобулинемии Вальденстрема.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение направлено на способ лечения заболевания, синдрома, состояния или нарушения, выбранного из группы, состоящей из диффузной Вкрупноклеточной лимфомы (DLBCL), лимфомы из клеток мантийной ткани (MCL), фолликулярной лимфомы (FL) и лимфомы лимфоидной ткани слизистых оболочек (MALT), ревматоидного артрита (RA), псориатического артрита (PsA), псориаза (Pso), язвенного колита (UC), болезни Крона, системной красной волчанки (SLE), астмы и хронического обструктивного заболевания легкого (COPD), включающий введение субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества кристаллической формы III моногидрата соединения А.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение направлено на способ лечения заболевания, синдрома, состояния или нарушения, выбранного из группы, состоящей из диффузной Вкрупноклеточной лимфомы (DLBCL), лимфомы из клеток мантийной ткани (MCL), фолликулярной лимфомы (FL), лимфомы лимфоидной ткани слизистых оболочек (MALT), лимфомы из клеток маргинальной зоны, хронического лимфоцитарного лейкоза (CLL), мелкоклеточной лимфоцитарной лимфомы (SLL) и макроглобулинемии Вальденстрема, включающий введение субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества кристаллической формы III моногидрата соединения А. В дополнительном варианте осуществления заболевание, синдром, состояние или нарушение представляют собой неходжкинскую лимфому (NHL). В дополнительном варианте осуществления неходжкинская лимфома (NHL) представляет собой В-клеточную NHL.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение направлено на кристаллическую форму III моногидрата соединения А для получения лекарственного препарата для лечения заболевания, синдрома, нарушения или состояния, выбранного из группы, состоящей из диффузной В-крупноклеточной лимфомы (DLBCL), лимфомы из клеток мантийной ткани (MCL), фолликулярной лимфомы (FL) и лимфомы лимфоидной ткани слизистых оболочек (MALT), ревматоидного артрита (RA), псориатического
- 12 045924 артрита (PsA), псориаза (Pso), язвенного колита (UC), болезни Крона, системной красной волчанки (SLE), астмы и хронического обструктивного заболевания легкого (COPD), у субъекта, нуждающегося в этом.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение направлено на кристаллическую форму III моногидрата соединения А для получения лекарственного препарата для лечения заболевания, синдрома, состояния или нарушения, выбранного из группы, состоящей из диффузной В-крупноклеточной лимфомы (DLBCL), лимфомы из клеток мантийной ткани (MCL), фолликулярной лимфомы (FL), лимфомы лимфоидной ткани слизистых оболочек (MALT), лимфомы из клеток маргинальной зоны, хронического лимфоцитарного лейкоза (CLL), мелкоклеточной лимфоцитарной лимфомы (SLL) и макроглобулинемии Вальденстрема, у субъекта, нуждающегося в этом. В дополнительном варианте осуществления заболевание, синдром, состояние или нарушение представляют собой неходжкинскую лимфому (NHL). В дополнительном варианте осуществления неходжкинская лимфома (NHL) представляет собой Вклеточную NHL.
В другом варианте осуществления кристаллическая форма III моногидрата соединения А предназначена для применения в способе лечения нарушения, выбранного из группы, состоящей из диффузной В-крупноклеточной лимфомы (DLBCL), лимфомы из клеток мантийной ткани (MCL), фолликулярной лимфомы (FL) и лимфомы лимфоидной ткани слизистых оболочек (MALT), ревматоидного артрита (RA), псориатического артрита (PsA), псориаза (Pso), язвенного колита (UC), болезни Крона, системной красной волчанки (SLE), астмы и хронического обструктивного заболевания легкого (COPD), у субъекта, нуждающегося в этом.
В другом варианте осуществления кристаллическая форма III моногидрата соединения А предназначена для применения в способе лечения заболевания, синдрома, состояния или нарушения, выбранного из группы, состоящей из диффузной В-крупноклеточной лимфомы (DLBCL), лимфомы из клеток мантийной ткани (MCL), фолликулярной лимфомы (FL), лимфомы лимфоидной ткани слизистых оболочек (MALT), лимфомы из клеток маргинальной зоны, хронического лимфоцитарного лейкоза (CLL), мелкоклеточной лимфоцитарной лимфомы (SLL) и макроглобулинемии Вальденстрема, у субъекта, нуждающегося в этом. В дополнительном варианте осуществления заболевание, синдром, состояние или нарушение представляют собой неходжкинскую лимфому (NHL) у субъекта, нуждающегося в этом. В дополнительном варианте осуществления неходжкинская лимфома (NHL) представляет собой В-клеточную NHL.
В другом варианте осуществления кристаллическая форма III моногидрата соединения А предназначена для применения в лечении нарушения, выбранного из группы, состоящей из диффузной Вкрупноклеточной лимфомы (DLBCL), лимфомы из клеток мантийной ткани (MCL), фолликулярной лимфомы (FL) и лимфомы лимфоидной ткани слизистых оболочек (MALT), ревматоидного артрита (RA), псориатического артрита (PsA), псориаза (Pso), язвенного колита (UC), болезни Крона, системной красной волчанки (SLE), астмы и хронического обструктивного заболевания легкого (COPD), у субъекта, нуждающегося в этом.
В другом варианте осуществления кристаллическая форма III моногидрата соединения А предназначена для применения в лечении заболевания, синдрома, состояния или нарушения, выбранного из группы, состоящей из диффузной В-крупноклеточной лимфомы (DLBCL), лимфомы из клеток мантийной ткани (MCL), фолликулярной лимфомы (FL), лимфомы лимфоидной ткани слизистых оболочек (MALT), лимфомы из клеток маргинальной зоны, хронического лимфоцитарного лейкоза (CLL), мелкоклеточной лимфоцитарной лимфомы (SLL) и макроглобулинемии Вальденстрема, у субъекта, нуждающегося в этом. В дополнительном варианте осуществления заболевание, синдром, состояние или нарушение представляют собой неходжкинскую лимфому (NHL) у субъекта, нуждающегося в этом. В дополнительном варианте осуществления неходжкинская лимфома (NHL) представляет собой В-клеточную NHL.
В другом варианте осуществления кристаллическая форма III моногидрата соединения А предназначена для применения в лечении заболевания, синдрома, состояния или нарушения у субъекта, нуждающегося в этом, причем на указанное заболевание, синдром, состояние или нарушение воздействуют путем подавления MALT1.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения кристаллическую форму III моногидрата соединения А можно применять в комбинации с одним или несколькими другими медицинскими средствами, более конкретно с другими противораковыми средствами, например, химиотерапевтическими, антипролиферативными или иммуномодулирующими средствами, или со вспомогательными средствами в раковой терапии, например, подавляющими иммунитет или противовоспалительными средствами.
Будет понятно, что могут быть сделаны вариации вышеуказанных вариантов осуществления настоящего изобретения, которые все еще находятся в пределах объема настоящего изобретения. Каждый признак, раскрытый в данном описании, если не указано иное, можно заменить альтернативными признаками, служащими той же, эквивалентной или подобной цели. Таким образом, если не указано иное, каждый раскрытый признак является только одним примером характерного ряда эквивалентных или подобных признаков.
- 13 045924
Предполагается, что все возможные комбинации вышеуказанных вариантов осуществления попадают в объем настоящего изобретения.
Далее будет сделана ссылка на следующие примеры, которые иллюстрируют настоящее изобретение неограничивающим образом.
Примеры
Анализ с помощью рентгеновской порошковой дифрактометрии (XRPD) проводили на рентгеновском порошковом дифрактометре Bruker (D8 Advance). Соединение распределяли по монокристаллической кремниевой пластине и аккуратно придавливали, чтобы образец был плоским и однородным для тестирования.
Образцы анализировали на XRPD, используя нижеследующий способ.
Трубка: Cu: K-альфа (λ=1,54056Α).
Генератор: Напряжение: 40 кВ; Ток: 40 мА.
Детектор: PSD: LynxEye.
Щель расходимости: 0,60 мм.
Первичная щель Соллера: 2,5 град.
Щель детектора: 10,50 мм; Антирассеивающая щель: 7,10 мм.
Вторичн. щель Соллера: 2,5 град.
Тип сканирования: блокировка, согласование.
Режим сканирования: непрерывное сканирование.
Параметр сканирования: ось сканирования: 2-тета/тета.
Диапазон сканирования: 3-50 град.; Размер шага: 0,02 град.
Время/шаг: 0,12 с.
Вращение образца: 60 об./мин.
Скорость сканирования: 10 град./мин.
Специалист в данной области техники поймет, что дифрактограммы и положения пиков обычно сильно не зависят от используемого дифрактометра и любого конкретного используемого метода калибровки. Обычно положения пиков могут отличаться на приблизительно ± 0,2° два тета или меньше. Значения интенсивности (и значения относительной интенсивности) каждого конкретного дифракционного пика могут также варьировать в зависимости от различных факторов, включая без ограничения размер частиц, ориентацию, чистоту образца и т.д. Однако специалист в данной области техники сможет установить различие между соединением А, гидратом формы I и формы III моногидрата соединения А.
Термогравиметрический анализ (TGA) проводили на термогравиметрическом анализаторе ТА Instruments Q5000 IR, оборудованном количественной газоанализаторной установкой Hiden. Образец помещали в стандартную платиновую кювету для образцов от ТА instruments после его взвешивания. Образец сканировали от 25° до 300°С с программируемой скоростью нагревания 20°С/мин.
Анализ сорбции влаги (DVS) проводили с помощью устройства для динамической сорбции паров Surface Measurement Systems Advantage-1. Профиль содержания влаги оценивали путем контроля адсорбции/десорбции пара в диапазоне от 0 до 95% относительной влажности при 25°С. Профиль содержания влаги состоял из 2 циклов адсорбции/десорбции пара.
Инфракрасную (IR) спектроскопию проводили на спектрометре Nicolet 6700FT-IR с вспомогательным микроустройством с ATR.
Пример 1. Получение гидрата 1-(1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-5-ил)-5-(трифторметил)-№[2(трифторметил)пиридин-4-ил]-1Н-пиразол-4-карбоксамида (соединения А), формы I.
Гидрат соединения А получали аналогично способу синтеза, описанному в примере 158 в WO 2018/119036. Соединение, полученное с помощью этого способа, как было подтверждено, представляло собой гидратированную кристаллическую форму, форму I.
Определяли характеристики формы I с применением рентгеновской порошковой дифрактометрии (XRPD), дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC), термогравиметрического анализа (TGA), динамической сорбции паров (DVS) и ИК-спектроскопии (фиг. 7-12).
На рентгеновской порошковой дифрактограмме формы I (фиг. 7) продемонстрированы отдельные дифракционные пики без присутствия уширения, указывая на то, что это кристаллический продукт.
В табл. 1 представлен перечень пиков и относительная интенсивность для XPRD гидрата соединения А, формы I (фиг. 7).
Таблица 1
| Положение [°2-тета] | Относит, интенсивность [%] |
| 3,3492 | 39,37 |
| 6,6640 | 4,90 |
| 8,3921 | 99,18 |
| 9,5561 | 2,00 |
- 14 045924
| 9,9822 | 17,19 |
| 10,4253 | 1,40 |
| 10,7270 | 21,94 |
| 12,0003 | 10,48 |
| 12,2582 | 8,63 |
| 12,6973 | 75,08 |
| 13,3111 | 100,00 |
| 13,5391 | 25,04 |
| 14,0837 | 34,93 |
| 14,5855 | 33,39 |
| 15,3831 | 8,76 |
| 15,5724 | 12,24 |
| 15,9676 | 9,12 |
| 16,7336 | 64,64 |
| 17,4857 | 6,14 |
| 18,0702 | 31,51 |
| 18,3862 | 8,90 |
| 19,2183 | 16,27 |
| 20,0081 | 39,14 |
| 20,3419 | 26,48 |
| 21,1256 | 34,24 |
| 21,3242 | 15,79 |
| 22,0092 | 35,62 |
| 22,5028 | 16,08 |
| 23,1445 | 7,75 |
| 23,4107 | 11,70 |
| 23,8241 | 9,17 |
| 24,3918 | 19,32 |
| 24,5913 | 18,26 |
| 24,9140 | 46,75 |
| 25,3974 | 32,79 |
| 25,5768 | 43,71 |
| 26,1570 | 11,50 |
| 26,7323 | 3,55 |
| 27,2280 | 21,80 |
- 15 045924
| 27,5416 | 32,47 |
| 27,8348 | 16,14 |
| 28,0704 | 8,75 |
| 28,6818 | 11,22 |
| 29,3712 | 4,98 |
| 30,3808 | 4,04 |
| 31,2917 | 10,24 |
| 31,5862 | 11,98 |
| 32,9442 | 5,01 |
| 33,6350 | 4,99 |
| 33,9874 | 2,68 |
| 34,4781 | 3,01 |
| 34,8120 | 4,21 |
| 35,6513 | 3,06 |
| 37,1454 | 3,83 |
| 38,9841 | 1,18 |
| 39,4671 | 1,81 |
| 40,6150 | 4,58 |
| 42,5268 | 2,93 |
| 43,4580 | 2,63 |
| 44,1621 | 1,20 |
| 45,6961 | 2,04 |
| 46,7044 | 4,03 |
| 48,7494 | 8,95 |
| 48,8885 | 4,57 |
| 49,8753 | 4,63 |
На кривой DSC формы I (фиг. 8) продемонстрирован широкий эндотермический сигнал при 98,7°С (142 Дж/г) с температурой начала 66,3°С из-за дегидратации гидрата. Второй эндотермический сигнал наблюдается при 157,0°С (17 Дж/г) с температурой начала 145,2°С, и он соответствует плавлению дегидратированной формы.
На кривой TGA формы I (фиг. 9) продемонстрирована потеря веса 4,7% от к.т. до 82°С из-за испарения присутствующего растворителя (воды). Потерю веса 0,4% регистрировали при 82-122°С, и она соответствует дальнейшему испарению растворителя.
На графике изменения массы при DVS формы I (фиг. 11) показана потеря веса ~2,7% во время стадии начального высушивания. Соединение быстро адсорбирует и десорбирует воду в диапазоне влажности 0-20% RH (относительной влажности) (фиг. 10 и 11). Оно адсорбирует не более 4,1-4,2% влаги (при 0-20% RH) в зависимости от атмосферной влажности и полностью высыхает во время цикла десорбции. В диапазоне влажности 2095% RH соединение адсорбирует и десорбирует медленно и обратимо с адсорбцией и десорбцией 1,8% влаги. Дифрактограмма и ИК-спектр фракции, полученной после DVS-теста, были сравнимыми с таковыми для исходного материала. Не наблюдали признаков изменения твердой фазы.
Эти данные показывают, что гидратационная вода в форме I слабо связана и теряется при RH 20% и меньше.
Пример 2. Получение моногидрата 1-(1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-5-ил)-5-(трифторметил)-Ы-[2(трифторметил)пиридин-4-ил]-Ш-пиразол-4-карбоксамида (соединения А), затравка формы III.
Приблизительно 200 мг соединения А, гидрата формы I, полученного в примере 1, добавляли в 400800 мкл либо этилацетата, либо изопропилацетата и полученную суспензию перемешивали при 60°С в течение 5 дней. Осадок затем фильтровали и высушивали под вакуумом при 50°С в течение 24 часов с получением кристаллического моногидрата соединения А, формы III.
- 16 045924
Пример 3. Получение моногидрата 1-(1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-5-ил)-5-(трифторметил)-Ы-[2(трифторметил)пиридин-4-ил]-1Н-пиразол-4-карбоксамида (соединения А), формы III.
1-(1-Оксо-1,2-дигидроизохинолин-5-ил)-5-(трифторметил)-Ы-[2-(трифторметил)пиридин-4-ил]-Шпиразол-4-карбоксамид (100 г), полученный с помощью процедуры, аналогичной способу синтеза, описанному в примере 158 документа WO 2018/119036, загружали в колбу (R1) вместе с этанолом (150-170 мл) и этилацетатом (80-100 мл). Полученную смесь нагревали до 40-50°С и перемешивали в течение 0,5-2 часов. Затем добавляли воду (4-7 мл) и содержание воды измеряли с помощью титрования по Карлу Фишеру. Содержимое R1 нагревали до 40-55°С и фильтровали во вторую колбу (R2), предварительно нагретую до 40-55°С. R1 промывали этилацетатом (80-100 мл) при 40-50°С и содержимое фильтровали в R2. Загружали н-гептан (340-410 мл) в R2 в течение приблизительно 20-40 мин. с поддерживанием 40-55°С. В полученный раствор вводили затравку 1,9-2,1 г моногидрата соединения А, формы III (полученной из примера 2), и полученную смесь перемешивали при 40-55°С в течение 4-8 часов. Добавляли н-гептан (680-750 мл) в течение 10-15 часов с поддерживанием 40-55°С; полученную смесь перемешивали в течение дополнительных 2-5 часов при 40-55°С, затем ее охлаждали до 20-25°С в течение 7-13 часов. Суспензию перемешивали при 20-25°С в течение 12-18 ч, затем ее фильтровали и промывали н-гептаном (180-250 мл). После высушивания под вакуумом при 45-55°С в течение 15-22 часов получали моногидрат 1-(1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-5-ил)-5-(трифторметил)-Ы-[2-(трифторметил)пиридин-4ил]-Ш-пиразол-4-карбоксамида (форму III) с выходом 80%.
Пример 3b. Получение моногидрата 1-(1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-5-ил)-5-(трифторметил)-Ы[2-(трифторметил)пиридин-4-ил]-Ш-пиразол-4-карбоксамида (соединения А), формы III.
1-(1-Оксо-1,2-дигидроизохинолин-5-ил)-5-(трифторметил)-Ы-[2-(трифторметил)пиридин-4-ил]-Шпиразол-4-карбоксамид (25 г), полученный процедурой, аналогичной способу синтеза, описанному в примере 158 в WO 2018/119036, загружали в колбу (R1) вместе с водой (2,5-4,5 мл) и изопропиловым спиртом (IPA) (100 мл). Полученную смесь нагревали до 50°С и перемешивали в течение 0,5-2 часов. Загружали н-гептан (125 мл) в R1. В полученный раствор вводили затравку из 500 мг моногидрата соединения А, формы III (полученной в примере 2), и полученную смесь перемешивали при 50°С в течение 72 часов. Добавляли н-гептан (275 мл) в течение 12 часов, поддерживая 50°С; полученную смесь перемешивали в течение еще 58 часов при 50°С, затем ее охлаждали до 20-25°С в течение 2 часов. Суспензию перемешивали при 20-25°С в течение 94 ч., затем ее фильтровали и промывали н-гептаном (100 мл). После высушивания под вакуумом при 50°С в течение 24 часов получали моногидрат 1-(1-оксо-1,2дигидроизохинолин-5-ил)-5-(трифторметил)-Ы-[2-(трифторметил)пиридин-4-ил]-Ш-пиразол-4-карбоксамида (форму III) с выходом 90%.
Определяли характеристики формы I с применением рентгеновской порошковой дифрактометрии (XRPD), дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC), термогравиметрического анализа (TGA), динамической сорбции паров (DVS) и ИК-спектроскопии - см. фиг. 1-6.
На рентгеновской порошковой дифрактограмме формы III (фиг. 1) продемонстрированы отдельные дифракционные пики без присутствия уширения, указывая на то, что это соединение находится в виде кристаллического продукта.
В табл. 2 представлен перечень пиков и значений относительной интенсивности для XPRD моногидрата единения А, формы III (фиг. 1).
Таблица 2
| Положение [°2-тета] | Относит, интенсивность [%] |
| 8,2904 | 25,26 |
| 8,6250 | 23,96 |
| 9,3485 | 2,24 |
| 11,4511 | 14,20 |
| 12,5682 | 4,31 |
| 13,6202 | 45,95 |
| 13,9754 | 21,49 |
| 15,4397 | 41,22 |
| 15,8867 | 3,10 |
| 16,4426 | 100,00 |
| 16,6283 | 17,71 |
| 17,5110 | 14,58 |
- 17 045924
| 17,9121 | 41,41 |
| 18,6250 | 4,18 |
| 19,6673 | 14,48 |
| 21,5675 | 11,28 |
| 21,9258 | 14,96 |
| 22,1775 | 15,69 |
| 22,5940 | 41,75 |
| 23,6809 | 85,80 |
| 24,0437 | 15,69 |
| 24,5412 | 27,75 |
| 25,1642 | 29,90 |
| 25,7310 | 49,96 |
| 27,1482 | 38,49 |
| 27,6772 | 10,70 |
| 27,9857 | 5,32 |
| 29,0996 | 7,66 |
| 29,3985 | 10,88 |
| 29,9267 | 20,17 |
| 30,9874 | 5,22 |
| 31,8056 | 12,06 |
| 32,8799 | 7,23 |
| 33,1991 | 5,73 |
| 34,4861 | 6,97 |
| 36,3854 | 7,95 |
| 36,6246 | 4,89 |
| 37,3258 | 7,90 |
| 37,8748 | 7,87 |
| 38,3143 | 5,55 |
| 40,8261 | 2,60 |
| 42,4567 | 3,57 |
| 43,2056 | 2,48 |
| 43,7464 | 4,48 |
| 45,0366 | 1,28 |
| 46,0177 | 2,48 |
| 48,3545 | 1,47 |
На кривой DSC формы III (фиг. 2) продемонстрировано оседание и ожижение кристаллического продукта при эндотермическом сигнале с температурой начала 142°С и максимум при 158°С (145,9 Дж/г).
На кривой TGA формы III (фиг. 3) продемонстрирована общая потеря веса 3,9% от к.т. до 180°С изза испарения связанного растворителя.
Гигроскопический характер формы III оценивали с помощью анализа с помощью динамической сорбции паров (DVS). Форма III является негигроскопической, как можно видеть на графиках DVS на фиг. 4 и 5. Форма III не теряет воду в условиях низкой RH (относительной влажности), в отличие от формы I. Дифрактограмма и ИК-спектр фракции, полученной после DVS-теста, были сравнимы с таковыми для исходного материала. Не наблюдали признаков изменения твердой фазы.
-
Claims (14)
- Пример 4. Исследование физической стабильности моногидрата соединения А, формы III.Исследовали физическую стабильность моногидрата соединения А, формы III, относительно потери или поглощения воды.Для исходного испытания образцы моногидрата формы III весом 0,5 г помещали в двойные антистатические бесцветные мешки из LDPE и закрывали.Для длительного испытания (стабильность через 1 месяц и 3 месяца) образцы моногидрата формы III весом 1,5 г помещали в двойные антистатические бесцветные мешки из LDPE и закрывали. Образцы хранили при 30±2°С/75±5% RH и 40±2°С/75±5% RH в картонных барабанах.Для исследования фотостабильности 1,5 г моногидрата формы III помещали в чашку Петри и распределяли слоем толщиной не более 3 мм. Чашку Петри накрывали кварцевыми покровными стеклами и закрывали Parafilm. Исследование фотостабильности проводили согласно ICH Q1B вариант 2 (ICH Harmonised Tripartite Guideline, Stability testing: Photostability testing of new drug substances and products, Q1B, Step 4 version, 6 November 1996). Образцы для исследования фотостабильности хранили под отдельными лампами, излучающими видимый и УФ-А свет, так что общее облучение составляло не менее 1,2 миллиона люкс в час и 200 Ватт-часов/м2, соответственно.Содержание воды в каждом образце определяли с применением метода калориметрического титрования испарившейся воды по Карлу Фишеру согласно Фармакопее США (USP <921> способ IC; совсем недавно появившийся в Pharmacopeial Forum: Volume No. 38(1); Page information USP42/NF37-7092) и Европейской фармакопее 2.5.32 (издание 10.0).Результаты (табл. 3) показали, что моногидрат формы III является негигроскопическим.Таблица 3Условие хранения Время хранения Содержание воды (%)- Начало 3,41 х ICH вариант 2 - 3,430°С /75% RH 1 месяц 3,33 месяца 3,840°С /75% RH 1 месяц 3,33 месяца 3,2Хотя предпочтительные варианты осуществления настоящего изобретения были показаны и описаны в данном документе, специалистам в данной области будет очевидно, что такие варианты осуществления представлены только в качестве примера. Специалисты в данной области техники будут осуществлять многочисленные вариации, изменения и замены, не выходящие за рамки настоящего изобретения. Следует понимать, что различные альтернативы вариантам осуществления настоящего изобретения, описанным в данном документе, можно использовать при осуществлении на практике настоящего изобретения, и что варианты осуществления в объеме данной формулы изобретения и ее эквивалентов при этом охватываются.ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Кристаллическая форма моногидрата 1-(1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-5-ил)-5-(трифторметил) №[2-(трифторметил)пиридин-4-ил]-1Н-пиразол-4-карбоксамида (соединения А)причем кристаллическая форма представляет собой форму III, обеспечивающую рентгеновскую по рошковую дифрактограмму, содержащую пики при 16,4, 23,7 и 25,7 ± 0,2° два тета.
- 2. Кристаллическая форма по п.1, где рентгеновская порошковая дифрактограмма дополнительно содержит пики при 13,6, 17,9, 22,6, 24,5, 25,2 и 27,1 ± 0,2° два тета.
- 3. Кристаллическая форма по п.1 или 2, где рентгеновская порошковая дифрактограмма дополнительно содержит по меньшей мере один пик, выбранный из 8,3, 8,6, 11,5, 14,0, 15,4, 17,5, 19,7, 22,0, 22,2, 24,0 и 29,9 ± 0,2° два тета.
- 4. Кристаллическая форма по п.1 или 2, где рентгеновская порошковая дифрактограмма дополни тельно содержит пики при 8,3, 8,6, 11,5, 14,0, 15,4, 17,5, 19,7, 22,0, 22,2, 24,0 и 29,9 ± 0,2° два тета.- 19 045924
- 5. Кристаллическая форма по любому из пп.1-4, дополнительно характеризующаяся термограммой дифференциальной сканирующей калориметрии, содержащей эндотерму с температурой начала плавления, составляющей 142 ± 2°С, и/или пиковой температурой при 158 ± 2°С.
- 6. Фармацевтическая композиция, содержащая кристаллическую форму по любому из предыдущих пунктов и по меньшей мере одно из фармацевтически приемлемого носителя, фармацевтически приемлемого вспомогательного вещества и фармацевтически приемлемого разбавителя.
- 7. Фармацевтическая композиция по п.6, где композиция представляет собой твердую лекарственную форму для перорального введения.
- 8. Фармацевтическая композиция по п.6, где композиция представляет собой сироп, настойку, суспензию.
- 9. Применение кристаллической формы по любому из пп.1-5 для лечения заболевания, синдрома, состояния или нарушения, на которые воздействуют путем подавления MALT1 у субъекта, нуждающегося в этом, где на указанное заболевание, синдром, состояние или нарушение воздействуют путем подавления MALT1, выбранного из рака и иммунологических заболеваний.
- 10. Применение по п.9, где рак выбран из лимфомы, лейкоза, карциномы и саркомы, такой как неходжкинская лимфома (NHL), В-клеточная NHL, диффузная В-крупноклеточная лимфома (DLBCL), лимфома из клеток мантийной ткани (MCL), фолликулярная лимфома (FL), лимфома лимфоидной ткани слизистых оболочек (MALT), лимфома из клеток маргинальной зоны, Т-клеточная лимфома, лимфома Ходжкина, лимфома Беркитта, множественная миелома, хронический лимфоцитарный лейкоз (CLL), мелкоклеточная лимфоцитарная лимфома (SLL), макроглобулинемия Вальденстрема, лимфобластный Тклеточный лейкоз, хронический миелогенный лейкоз (CML), волосатоклеточный лейкоз, острый лимфобластный Т-клеточный лейкоз, плазмоцитома, иммунобластный крупноклеточный лейкоз, мегакариобластный лейкоз, острый мегакариобластный лейкоз, промиелоцитарный лейкоз, эритролейкоз, (формы глиомы) головного мозга, виды глиобластомы, рак молочной железы, колоректальный рак/рак толстой кишки, рак предстательной железы, рак легкого, в том числе немелкоклеточный, рак желудочнокишечного тракта, рак эндометрия, меланома, рак поджелудочной железы, рак печени, рак почки, плоскоклеточная карцинома, рак яичника, саркома, остеосаркома, рак щитовидной железы, рак мочевого пузыря, рак головы и шеи, рак яичка, саркома Юинга, рабдомиосаркома, медуллобластома, нейробластома, рак шейки матки, почечно-клеточный рак, уротелиальный рак, рак вульвы, рак пищевода, рак слюнных желез, рак носоглотки, рак щеки, рак ротовой полости и GIST (гастроинтестинальная стромальная опухоль).
- 11. Применение по п.9, где иммунологические заболевания выбраны из аутоиммунных и воспалительных нарушений, таких как артрит, воспалительное заболевание кишечника, гастрит, анкилозирующий спондилит, язвенный колит, панкреатит, болезнь Крона, целиакия, рассеянный склероз, системная красная волчанка, волчаночный нефрит, ревматическая лихорадка, подагра, отторжение органов или трансплантатов, хроническое отторжение аллотрансплантата, острая или хроническая реакция трансплантат против хозяина, дерматит, включая атопический, дерматомиозит, псориаз, болезнь Бехчета, увеит, миастению gravis, заболевание Грейвса, тиреоидит Хашимото, синдром Шегрена, нарушения при пузырчатке, синдромы васкулита, опосредованного антителами, иммунокомплексные васкулиты, аллергические нарушения, астма, бронхит, хроническое обструктивное заболевание легкого (COPD), кистозный фиброз, пневмония, заболевания легкого, включая отек, эмболию, фиброз, саркоидоз, гипертонию и эмфизему, силикоз, респираторную недостаточность, острый респираторный дистресс синдром, заболевание BENTA, бериллиоз и полимиозит.
- 12. Применение по п.9, где заболевание, синдром, состояние или нарушение выбраны из группы, состоящей из диффузной В-крупноклеточной лимфомы (DLBCL), лимфомы из клеток мантийной ткани (MCL), фолликулярной лимфомы (FL) и лимфомы лимфоидной ткани слизистых оболочек (MALT), ревматоидного артрита (RA), псориатического артрита (PsA), псориаза (Pso), язвенного колита (UC), болезни Крона, системной красной волчанки (SLE), астмы и хронического обструктивного заболевания легкого (COPD).
- 13. Способ получения кристаллической формы по любому из пп.1-5, включающий стадию перекристаллизации соединения А, где перекристаллизация включает стадии:a) добавления соединения А или его гидрата или сольвата в смесь этилацетата и этанола и нагревания до температуры в диапазоне от 30°С до температуры кипения растворителя;b) добавления воды в смесь и отфильтровывания любого осадка, поддержания указанной температуры;c) добавления н-гептана в смесь, введения затравки кристаллической формы III и поддержания указанной температуры; иd) охлаждения до комнатной температуры с получением осадка кристаллической формы по любому из пп.1-5;причем количество воды составляет от 0,1 до 3,0% вес./вес. относительно общего веса растворителя.
- 14. Способ по п.13, где температура составляет от 40 до 55°С.-
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CNPCT/CN2019/075834 | 2019-02-22 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA045924B1 true EA045924B1 (ru) | 2024-01-18 |
Family
ID=
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP3927696B1 (en) | Crystalline form of 1-(1-oxo-1,2-dihydroisoquinolin-5-yl)-5-(trifluoromethyl)-(2-(trifluoromethyl)pyridin-4-yl)-1h-pyrazole-4-carboxamide monohydrate | |
| JP5765866B1 (ja) | ｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害剤としての１−ピラゾリル−３−（４−（（２−アニリノピリミジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）尿素 | |
| AU2019392683A1 (en) | Combination therapies | |
| CN111770914B (zh) | 作为神经激肽-1受体拮抗剂的化合物及其用途 | |
| WO2020055755A1 (en) | Combination therapies | |
| EP3849537A1 (en) | Combination therapies | |
| WO2023059598A1 (en) | Combination therapies of kras g12d inhibitors with shp-2 inhibitors | |
| WO2023078451A1 (zh) | 用作cdk7激酶抑制剂的化合物及其应用 | |
| AU2017373784B2 (en) | Compositions and methods related to pyridinoylpiperidine 5-HT1F agonists | |
| ES2650797T3 (es) | Formas cristalinas de (S)-4-amino-N- (1-(4-clorofenil)-3-hidroxipropil)-1-(7H-pirrolo [2,3-d] pirimidin-4-il) piperidina-4-carboxamida | |
| KR20140040671A (ko) | 아프레피탄트 l-프롤린 조성물 및 공결정 | |
| CA2813063A1 (en) | Antagonist for mutated androgen receptor | |
| EA045924B1 (ru) | Кристаллическая форма моногидрата 1-(1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-5-ил)-5-(трифторметил)-n-(2-(трифторметил)пиридин-4-ил)-1h-пиразол-4-карбоксамида | |
| TWI824313B (zh) | Ttk抑制劑之固體形式 | |
| WO2020011257A1 (zh) | 一种稠合三环γ-氨基酸衍生物的组合物及其制备 | |
| US20210214351A1 (en) | Salt form | |
| TW201829398A (zh) | 酪胺酸蛋白激酶調節劑、晶型及其用途 | |
| WO2023155760A1 (zh) | 一种药物组合物及所含活性成分化合物的制备方法 | |
| CN114867531B (zh) | Egfr抑制剂 | |
| EP4284370A1 (en) | Combination therapies | |
| JP2022539257A (ja) | ベンズイミダゾール－２－オン系化合物の結晶体、溶媒和物、溶媒和物の結晶体、およびそれらの調製方法 | |
| KR20210155805A (ko) | 무정형의 pi3k 저해제 및 이를 포함하는 약학적 조성물 | |
| WO2019001551A1 (zh) | 一种咪唑并异吲哚类衍生物游离碱的晶型及其制备方法 | |
| TW201319058A (zh) | 新穎化合物 |