TW202042806A - 雙環取代吡唑酮偶氮類衍生物的給藥方案 - Google Patents

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Abstract

本公開涉及雙環取代吡唑酮偶氮類衍生物的給藥方案。具體而言，本公開涉及一種疾病的治療方法，包括給予患者有效量的式I所示化合物或其可藥用鹽，其中，給藥與進食的間隔為至少2小時。

Description

雙環取代吡唑酮偶氮類衍生物的給藥方案
本公開屬於醫藥領域，涉及雙環取代吡唑酮偶氮類衍生物的給藥方案。
本申請要求申請日為2019年1月8日的中國專利申請CN201910016024.9的優先權。本申請引用上述中國專利申請的全文。
血小板生成素(Thrombopoietin，TPO)，又稱為巨核細胞生長發育因子(megakaryocyte growth and development factor，MGDF)，是一種332-胺基酸糖基化多肽，在調節巨核細胞生成和由骨髓巨核細胞產生血小板的過程中起著關鍵的作用(Kuter et al.，Proc.Nat.Acad.Sci.USA 91：11104-11108(1994)；Barley et al.，Cell 77：1117-1124(1994)；Kaushansky et al.，Nature369：568-571(1994)；Wendling et al.，Nature 369：571-574(1994)；and Sauvageet al.，Nature 369：533-538(1994))。
血小板是血液凝固必需的，當它的數量非常低時，病人就有出血死亡的危險。因此，TPO已經被用於治療多種血液疾病。
CN101679286A公開了一系列雙環取代吡唑酮偶氮類衍生物。其中，優選的化合物如式I所示，其為一種血小板生成素（TPO）受體激動劑，能增加血小板產生，用於治療多種血液疾病，如由血小板缺陷引起的疾病。同時也可以用於治療血小板減少症，尤其是在治療癌症和淋巴瘤而進行化療、放療和骨髓移植過程中導致血小板減少的情況。CN102159217A公開了式I所示化合物的可藥用鹽。
Figure 02_image001
本公開提供了一種改進的雙環取代吡唑酮偶氮類衍生物的給藥方案，該方案增強藥物的治療效果。
本公開一方面提供了一種疾病的治療方法，包括給予患者有效量的式I所示化合物或其可藥用鹽，其中，給藥與進食的間隔為至少2小時，優選至少餐前2小時給藥。
在某些實施方式中，所述的疾病選自血小板減少症、血小板減少性紫癜和貧血中的一種或多種。
在某些實施方式中，所述的血小板減少症選自化療所致的血小板減少症或免疫性血小板減少症。化療所致的血小板減少症優選惡性腫瘤化療所致的血小板減少症。免疫性血小板減少症優選原發免疫性血小板減少症，例如可以是慢性原發免疫性血小板減少症。
在某些實施方式中，所述的貧血優選再生障礙性貧血，更優選重型再生障礙性貧血。
在某些實施方式中，所述的血小板減少性紫癜優選特發性血小板減少性紫癜，例如可以是慢性特發性血小板減少性紫癜。
本公開另一方面提供了一種增強血小板生成的方法，包括給予患者有效量的式I所示化合物或其可藥用鹽，其中，給藥與進食的間隔為至少2小時，優選至少餐前2小時給藥。
本公開另一方面提供了一種激動TPO受體的方法，包括給予患者有效量的式I所示化合物或其可藥用鹽，其中，給藥與進食的間隔為至少2小時，優選至少餐前2小時給藥。
本公開所述的給藥與進食的間隔至少2小時是指，在餐前至少2小時或餐後至少2小時給予式I所示化合物或其可藥用鹽。例如，在餐前2小時或餐後2小時給予式I所示化合物或其可藥用鹽。
在某些實施方式中，本公開所述式I所示化合物或其可藥用鹽的劑量範圍選自1-20mg，例如可以是2.5mg、3.75mg、5mg、7.5mg、10mg、12.5mg、15mg。
在某些實施方式中，本公開所述式I所示化合物或其可藥用鹽的給藥頻次為二日一次、一日一次、一日二次、一日三次。
在某些實施方式中，所述式I所示化合物或其可藥用鹽的劑量選自2.5mg、3.75mg、5mg、7.5mg、10mg、12.5mg、15mg，給藥頻次為一日一次。
本公開所述藥物的可藥用鹽可以是鈉鹽、鋰鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽、精胺酸鹽、賴胺酸鹽、甲胺鹽、二甲胺鹽、三甲胺鹽、乙胺鹽、二乙胺鹽、三乙胺鹽、乙醇胺鹽、哌
Figure 02_image005
鹽、二苄基乙二胺鹽、葡甲胺、氨丁三醇鹽、四甲基季銨鹽、四乙基季銨鹽或膽鹼鹽，優選為二乙胺鹽、乙醇胺鹽、膽鹼鹽、哌
Figure 02_image005
鹽、葡甲胺鹽或氨丁三醇鹽，更優選為乙醇胺鹽，最優選為二乙醇胺鹽。
本公開所述的藥物的給藥途徑可以是經口給藥、胃腸外給藥、經皮給藥，所述胃腸外給藥包括但不限於靜脈注射、皮下注射、肌肉注射。
在某些實施方式中，本公開所述的患者為人。
本公開所述的方案中，所述的給藥任選的還包含其他組分，所述其他組分包括但不限於集落刺激因子、細胞因子、趨化因子、白細胞介素或細胞因子受體激動劑或拮抗劑、可溶的受體、受體激動劑或拮抗劑抗體或與一個或多個與所述藥物具有相同的作用機理的肽或小分子類物質。
本公開通過將給藥與進食間隔較長時間，避免了食物對治療的影響，保證了藥物的治療效果。
為讓本發明之上述和其他目的、特徵和優點能更明顯易懂，下文特舉實施例，並配合所附圖式，作詳細說明如下。
實施例1：不同給藥與進食間隔時間對式I所示化合物的藥代動力學參數影響研究
1、試驗藥物
式I所示化合物的二乙醇胺鹽片劑，規格為2.5 mg/片，5 mg/片。
2、給藥方案
本研究入組15例健康成年男性受試者。隨機分為三個試驗組，對應ABC、BCA、CAB三種給藥序列。清洗期為10天。
A組：試驗當天早上單次空腹口服受試製劑（T1，2.5mg/片；T2，5 mg/片）各一片，240mL常溫水送服。給藥後不進食早餐。除服藥前及服藥後1h內禁止飲水，其餘時間可按需飲水。
B組：試驗當天早上單次空腹口服受試製劑（T1，2.5mg/片；T2，5mg/片）各一片，240mL常溫水送服。給藥後1h進食高脂高熱量標準餐，進食早餐時應錯開血樣採集時間點，早餐需在30min內吃完。除服藥前及服藥後1h內禁止飲水，其餘時間可按需飲水。
C組：試驗當天早上單次空腹口服受試製劑（T1，2.5mg/片；T2，5mg/片）各一片，240mL常溫水送服。給藥後2h進食高脂高熱量標準餐，進食早餐時應錯開血樣採集時間點，早餐需在30min內吃完。除服藥前及服藥後1h內禁止飲水，其餘時間可按需飲水。
高脂餐：熱量800-1000kcal，由150kcal蛋白質、250kcal碳水化合物和500-600kcal脂肪組成，其中約50%的熱量來自於脂肪，各試驗週期應保證標準餐的配方一致配比須一致。給藥順序詳見下表。通過在給藥前和給藥後固定時間採集血液以及測量生命體徵，分析食物對藥物的影響。 表1 三個試驗組的給藥順序
給藥序列 第一週期 清洗期 第二週期 清洗期 第三週期
ABC A 10天 B 10天 C
BCA B C A
CAB C A B
3、試驗結果
本研究分為A組（給藥後不進食早餐）、B組（給藥後1h進食高脂高熱量標準餐）和C組（給藥後2h進食高脂高熱量標準餐）三個試驗組，對應ABC、BCA、CAB三種給藥序列。根據實際採樣時間使用WinNonlin 7.0版本的非房室模型（NCA）計算PK參數，採用 SAS 9.4 版本軟件對 PK 參數進行列表和描述性統計。不同給藥與進食間隔時間組（A組、B組和C組）中受試者的式I所示化合物的PK參數描述性統計分析結果見表2。 表2式I所示化合物的PK參數匯總表（PK參數分析集）
PK參數 （單位） 統計量 A組 （N=15） B組 （N=14） C組 （N=14）
Tmax (h) Median(Min, Max) 7.00 (1.00, 10.00) 2.00 (1.00, 6.00) 5.01 (1.00, 7.00)
Cmax (ng/mL) Mean±SD 39.2461±18.4192 21.0785±16.5213 28.5985±22.0221
Geomean(%CVb ) 35.1224 (55.00) 15.4008 (107.83) 19.5670 (132.58)
AUC0-t (h*ng/mL) Mean±SD 1040.5777±578.1595 314.2101±289.4848 546.7096±504.4278
Geomean(%CVb ) 857.0649 (83.81) 201.9620 (152.17) 303.1993 (218.68)
AUC0- ∞ (h*ng/mL) Mean±SD 1110.4290±609.7280 347.0549±308.6317 590.9489±529.7169
Geomean(%CVb ) 928.9126 (77.20) 235.3626 (130.87) 355.2708 (177.52)
%AUCex (%) Mean±SD 7.55±5.71 13.65±9.42 13.90±11.27
Geomean(%CVb ) 6.62 (47.14) 11.39 (65.98) 10.57 (85.87)
λz (1/h) Mean±SD 0.0300±0.0178 0.0662±0.0288 0.0555±0.0335
Geomean(%CVb ) 0.0263 (53.83) 0.0600 (51.71) 0.0459 (74.81)
t1/2 (h) Mean±SD 29.26±12.20 13.09±8.16 18.58±12.53
Geomean(%CVb ) 26.40 (53.83) 11.55 (51.71) 15.11 (74.81)
Vz /F (L) Mean±SD 330.5633±128.8944 649.3496±507.7649 573.9608±435.5962
Geomean(%CVb ) 307.5679 (41.69) 530.9334 (66.66) 460.2485 (73.41)
CL/F (L/h) Mean±SD 10.4506±9.4394 52.4396±60.4906 42.1126±54.2305
Geomean(%CVb ) 8.0740 (77.20) 31.8657 (130.87) 21.1107 (177.52)
MRT (h) Mean±SD 33.25±8.07 18.45±6.79 23.13±9.45
Geomean(%CVb ) 32.15 (28.83) 17.41 (36.24) 21.41 (42.66)
受試者單次口服7.5mg式I所示化合物乙醇胺片後，食物及給藥與進食間隔時間長短對PK參數有明顯影響。A組（給藥後不進食早餐）Tmax 中位值為7.00h；B組（給藥後1h進食高脂高熱量標準餐）Tmax 中位值為2.00h；C組（給藥後2h進食高脂高熱量標準餐）Tmax 中位值為5.01h，說明進食後式I所示化合物的達峰時間提前，且進食間隔時間越短這種提前趨勢越明顯。A組的平均Cmax 為39.2461ng/mL，B組與C組的平均Cmax 分別為21.0785ng/mL和28.5985ng/mL；A組的平均AUC0-t 為1040.5777h*ng/mL，B組與C組的平均AUC0-t 分別為314.2101h*ng/mL和546.7096h*ng/mL，A組的平均AUC0- ∞ 為1110.4290h*ng/mL，B組與C組的平均AUC0- ∞ 分別為347.0549h*ng/mL和590.9489h*ng/mL，說明食物使式I所示化合物的吸收程度降低，且這一變化隨著給藥進食間隔時間的縮短趨於明顯。另外，A組的平均CL/F為10.4506L/h，B組和C組的平均CL/F分別為52.4396L/h和42.1126L/h；A組的平均t1/2 為29.26h，B組和C組的平均t1/2 分別為13.09h和18.58h，這說明進食使式I所示化合物的消除加快，且這一變化隨著進食間隔時間的縮短有增加的趨勢。
採用 SAS 9.4 版本軟件，用混合效應模型（Mixed-effects model）對自然對數轉換後的不同給藥與進食間隔時間組的受試者PK參數（Cmax 、AUC0-t 和AUC0- ∞ ）進行方差分析（ANOVA） 表3給藥與進食間隔時間對式I所示化合物PK的影響（PK參數分析集）
比較 PK參數（單位） 進食狀態 n GeoLSM Ratio (%) 90% CI of Ratio (%)
B組 vs A組 Cmax (ng/mL) B組 14 15.4565 44.01 (29.83,64.92)
    A組 15 35.1224    
  AUC0-t (h*ng/mL) B組 14 202.6962 23.65 (14.82,37.74)
    A組 15 857.0649    
  AUC0- ∞ (h*ng/mL) B組 14 235.6260 25.37 (16.56,38.86)
    A組 15 928.9126    
B組 vs C組 Cmax (ng/mL) B組 14 15.4565 78.12 (52.78,115.63)
    C組 14 19.7860    
  AUC0-t (h*ng/mL) B組 14 202.6962 66.10 (41.28,105.84)
    C組 14 306.6629    
  AUC0- ∞ (h*ng/mL) B組 14 235.6260 65.76 (42.79,101.08)
    C組 14 358.2933    
C組 vs A組 Cmax (ng/mL) C組 14 19.7860 56.33 (38.19,83.11)
    A組 15 35.1224    
  AUC0-t (h*ng/mL) C組 14 306.6629 35.78 (22.42,57.10)
    A組 15 857.0649    
  AUC0- ∞ (h*ng/mL) C組 14 358.2933 38.57 (25.18,59.10)
    A組 15 928.9126    
註：GeoLSM為幾何最小二乘均值。
食物及給藥與進食間隔時間長短對式I所示化合物的暴露水平有明顯影響。受試者單次口服7.5mg式I所示化合物乙醇胺片後1h進食（B組）與給藥後不進食（A組）的Cmax 和AUC0- ∞ 的幾何均值比值及其90%CI分別為44.01%（29.83%，64.92%）和25.37%（16.56%，38.86%），說明給藥後1h進食較給藥後不進食式I所示化合物的Cmax 和AUC0- ∞ 分別降低了約56%和75%；而受試者單次口服7.5mg式I所示化合物乙醇胺片後2h進食（C組）與給藥後不進食（A組）的Cmax 和AUC0- ∞ 的幾何均值比值及其90%CI分別為56.33%（38.19%，83.11%）和38.57%（25.18%，59.10%），說明給藥後2h進食較給藥後不進食式I所示化合物的Cmax 和AUC0- ∞ 分別降低了約44%和61%；另外，給藥後1h進食（B組）與給藥後2h進食（C組）Cmax 和AUC0- ∞ 的幾何均值比值及其90%CI分別為78.12%（52.78%，115.63%）和65.76%（42.79%，101.08%），給藥後1h進食較給藥後2h進食式I所示化合物的Cmax 和AUC0- ∞ 分別降低了約22%和34%。
綜上所述，進食使式I所示化合物的血漿暴露水平降低，且給藥與進食間隔時間越短，降低的程度越明顯。前期PK/PD相關性分析結果顯示，單次給藥後受試者血小板計數最大變化百分比和Cmax存在具有統計學意義的相關性（相關係數和P值分別為r=0.84，p>0.0001）。為保證給藥後達到預期峰濃度，保證升血小板效應，並結合臨床實際用藥中患者的依從性，推薦的給藥方式為給藥與進食至少間隔2小時。
雖然以上描述了本發明的具體實施方式，但是本領域的技術人員應當理解，這些僅是舉例說明，在不背離本發明的原理和實質的前提下，可以對這些實施方式做出多種變更或修改。因此，本發明的保護範圍由所附申請專利範圍限定。
無
圖1為受試者口服式I所示化合物乙醇胺片後血漿中式I所示化合物平均血藥濃度時間曲線； 圖2為式I所示化合物中位血藥濃度時間曲線。

Claims (10)

  1. 一種式I所示化合物或其可藥用鹽用於製備治療血小板減少症、血小板減少性紫癜和貧血中的一種或多種疾病的藥物的用途，其中所述藥物經製備為給予患者有效量的式I所示化合物或其可藥用鹽，且給藥與進食的間隔為至少2小時，優選至少餐前2小時給藥，
    Figure 03_image001
    。
  2. 如請求項1所述的用途，其中所述的血小板減少症為化療所致的血小板減少症或免疫性血小板減少症，所述的貧血為再生障礙性貧血，所述的血小板減少性紫癜為特發性血小板減少性紫癜。
  3. 一種式I所示化合物或其可藥用鹽用於製備增強血小板生成的藥物的用途，其中所述藥物經製備為給予患者有效量的式I所示化合物或其可藥用鹽，且給藥與進食的間隔為至少2小時 ；
    Figure 03_image001
    。
  4. 如請求項3所述的用途，其中所述藥物經製備為至少餐前2小時給藥。
  5. 一種式I所示化合物或其可藥用鹽用於製備激動TPO受體的藥物的用途，其中所述藥物經製備為給予患者有效量的式I所示化合物或其可藥用鹽，且給藥與進食的間隔為至少2小時，優選至少餐前2小時給藥，
    Figure 03_image001
    。
  6. 如請求項1-5任一項所述的用途，所述式I所示化合物或其可藥用鹽的劑量範圍選自1-20mg，優選2.5mg、3.75mg、5mg、7.5mg、10mg、12.5mg、15mg。
  7. 如請求項1-5任一項所述的用途，所述式I所示化合物或其可藥用鹽的給藥頻次為二日一次、一日一次、一日二次、一日三次。
  8. 如請求項1-5任一項所述的用途，其中所述式I所示化合物的可藥用鹽可以是鈉鹽、鋰鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽、精胺酸鹽、賴胺酸鹽、甲胺鹽、二甲胺鹽、三甲胺鹽、乙胺鹽、二乙胺鹽、三乙胺鹽、乙醇胺鹽、哌
    Figure 03_image005
    鹽、二苄基乙二胺鹽、葡甲胺、氨丁三醇鹽、四甲基季銨鹽、四乙基季銨鹽或膽鹼鹽，優選為二乙胺鹽、乙醇胺鹽、膽鹼鹽、哌
    Figure 03_image005
    鹽、葡甲胺鹽或氨丁三醇鹽，更優選為乙醇胺鹽，最優選為二乙醇胺鹽。
  9. 如請求項1-5任一項所述的用途，所述的給藥還包含其他組分，所述其他組分包括但不限於集落刺激因子、細胞因子、趨化因子、白細胞介素或細胞因子受體激動劑或拮抗劑、可溶的受體、受體激動劑或拮抗劑抗體或與一個或多個與所述藥物具有相同的作用機理的肽或小分子類物質。
  10. 如請求項1-9任一項所述的用途，其中所述的患者為人。
TW109100482A 2019-01-08 2020-01-07 雙環取代吡唑酮偶氮類衍生物的給藥方案 TW202042806A (zh)

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