TW202033514A - 作為免疫調節劑的聯苯化合物及其用途 - Google Patents

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Abstract

本發明涉及式I所示的聯苯類化合物、其製備方法及其製藥用途。式I中各基團的定義如說明書所述。所述化合物能夠阻斷PD-1/PD-L1信號通路之間的相互作用，可用於治療或預防與該信號通路相關的疾病，例如癌症、自身免疫性疾病或慢性感染性疾病。

Description

作為免疫調節劑的聯苯化合物及其用途
本發明涉及能夠抑制PD-1/PD-L1蛋白/蛋白相互作用的聯苯類化合物、其製備方法及其在在製備用於治療或預防與該信號通路相關的疾病的藥物中的用途。
近年來，以PD-1/PD-L1抗體為代表的免疫檢查點抑制劑在腫瘤免疫治療(Cancer immunotherapy)領域取得了重大的臨床研究進展。與傳統基於細胞毒作用的化療不同，腫瘤免疫治療通過激發人體的免疫系統，增強自身的抗腫瘤免疫力，從而達到持久抑制或殺死腫瘤細胞的目的，這為抗擊癌症提供了新型武器(Sharma P.,Allison J.P.,2015,Science,348：56-61)。
程式性死亡受體1(Programmed death receptor 1，PD-1)主要表達於啟動的T細胞、B細胞及骨髓細胞中，屬於CD28家族。與CD28、CD134(OX40)、糖皮質激素誘導的TNFR相關蛋白(Glucocorticoid-induced TNFR-related protein,GITR)、CD137、CD27、HVEM等傳遞啟動信號的活化性受體不同，PD-1與配體結合後通過活化胞內段的免疫受體酪氨酸抑制性基序(Immunoreceptor tyrosine-based inhibitory motif,ITIM)後啟動蛋白磷酸水解酶(SH-2 domain containing protein tyrosine phosphatase 1/2,SHP-1/2)等向胞內傳遞免疫抑制性信號，從而阻斷T細胞的持續活化(Cheng X.,Veverka V.,Radhakrishnan A.,et al.2013,J.Biol.Chem.,288：11771-11785)。
PD-1的配體包括程式性死亡配體1(Programmed death protein ligand 1,PD-L1)和程式性死亡配體2(Programmed death protein ligand 2,PD-L2)兩種，其中PD-L1可持續性表達於多種腫瘤細胞、T細胞、APC及多種非造血細胞；PD-L2只限制性地表達於樹突狀細胞和巨噬細胞中。在正常生理條件下， PD-1與PD-L2的相互作用會抑制T細胞啟動，這對於維持正常機體的免疫耐受至關重要；另一方面可避免免疫反應過度啟動導致組織損傷。然而，在腫瘤細胞中和病毒感染時，PD-L1的表達上調，同時T細胞上的PD-1被誘導性高表達，導致PD-1信號通路持續啟動而抑制T細胞增殖，造成腫瘤細胞和病原體的免疫逃逸(Fuller M.J.,Callendret B.,Zhu B.,et al. 2013,Proc.Natl.Acad.Sci.USA.,110：15001-15006；Dolan D.E.,Gupta S.,2014,CancerControl,21：231-237；Chen L.,Han X.,2015,J.Clin.Invest.,125：3384-3391；Postow M.A.,Callahan M.K.,Wolchok J.D.,2015,J.Clin.Oncol.,33：1974-1982)。因此，需要通過啟動共刺激信號(踩“油門”)並抑制共抑制信號(松“刹車”)而重新啟動T細胞攻擊腫瘤細胞，進而實現腫瘤免疫治療。臨床研究表明，免疫檢查點阻斷是T細胞啟動的關鍵策略之一，而幾個抗體藥物的成功上市和巨大的市場潛力無疑使免疫檢查點的研究成為了各大製藥公司的聚焦點(Pardoll D.M.,2012,Nat.Rev.Cancer.,12：252-264)。
目前，針對阻斷這一信號通路已有5個抗體藥物獲批上市，分別是MSD的Pembrolizumab(PD-1，2014)，BMS的Nivolumab(PD-1，2014)，羅氏的Atezolizumab(PD-L1，2016)，新基的Durvalumab(PD-L1，2017)和輝瑞的Avelumab(PD-L1，2017)。多項臨床研究證實這些抗體藥物在多種腫瘤中有效，如黑色素瘤、非小細胞肺癌、腎細胞癌、尿路上皮癌、宮頸癌、胃癌、頭頸癌、及霍奇金淋巴瘤等。
與基於大分子的抗體的PD-1/PD-L1抑制劑相比，小分子的PD-1/PD-L1抑制劑目前還未得到人們的充分重視，還處於前期研發階段。Curis公司多肽類的PD-L1小分子抑制劑CA-170(WO2015033299)已進入臨床I期，BMS公開了多篇以苄基苯基醚類化合物為骨架的小分子PD-1/PD-L1抑制劑專利(WO2015034820，WO2017066227，WO2018009505)，廣州再極也公開了一篇芳香乙烯類小分子PD-1/PD-L1抑制劑專利(WO2018006795)。目前小分子PD-1/PD-L1抑制劑在效果、安全性、以及可選擇化合物等方面還遠未能滿足日益增加臨床的需要。
相較於生物大分子，小分子化合物具有可口服、給藥便利和明顯更低的價格等多種優勢，因此尋找小分子PD-1/PD-L1抑制劑具有重大的理論意義 和應用價值。
為了克服現有技術中的缺陷，本發明人進行了大量研究，通過大量篩選試驗後意外發現，具有以下式I的化合物具有出乎意料地好的PD-1和/或PD-L1抑制作用：
Figure 108130887-A0202-12-0003-2
本發明所述的式I化合物，可以選擇性地抑制PD-1和/或PD-L1，可用於治療和/或預防PD-1/PD-L1信號通路介導的疾病。這樣的疾病包括但不限於癌症、自身免疫性疾病、感染性疾病和敗血症。
基於上述發現，一方面，本發明提供了具有PD-1和/或PD-L1抑制活性的式I所示的聯苯類化合物。本發明所述的式I化合物包括其可藥用鹽。
在另一方面，本發明提供了製備本發明所述式I化合物的方法。
在另一方面，本發明還提供了本發明式I化合物在製備用作PD-1和/或PD-L1抑制劑的藥物中的應用。在又一方面，本發明還提供了本發明式I化合物在製備用於治療或預防癌症、自身免疫性疾病、感染性疾病等疾病的藥物中的應用。
在又一方面，本發明還提供了一種藥物組合物，其包含本發明所述的式I化合物(包括其可藥用鹽)以及任選的可藥用賦形劑或載體。
本發明所說的化合物，其化學結構如式I所示：
Figure 108130887-A0202-12-0004-3
包括其可藥用鹽，
其中，
R1選自氫、C1-C3烷基、CN、鹵素、C1-C3鹵代烷基；
R2選自氫、C1-C3烷基、CN、鹵素、C1-C3烷氧基；
L為任選取代的C3-C6烯基，所述C3-C6烯基中的一個CH2任選地被-C(O)-、-S(O)-或-S(O)2-所替代；
B為氫，或NR6R7，或任選取代的具有1到3個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子的4元到7元飽和或部分不飽和雜環；其中
R6和R7獨立地為氫、C1-C3烷基、C1-C3鹵代烷基、羥基C1-C3烷基或羧基C1-C3烷基；
Z為氫、-CH3、-CH=CHAr或-OR8；其中
R8選自氫、C3-C6烯基、鹵代C1-C4烷基、羥基C1-C4烷基、-(CH2)nX及-(CH2)nAr；
n為1、2、3或4；
X選自氫、-CH3、-CF3、C1-C4烷氧基、-N(CH3)2、任選經一個或兩個鹵素取代的C3-C6環烷基、-CN、-CO2Rg、-C(O)NH2、-C(O)N(CH3)2、
Figure 108130887-A0202-12-0004-4
、
Figure 108130887-A0202-12-0004-5
、
Figure 108130887-A0202-12-0004-6
、嗎啉基、四氫吡喃基、選經羥 基取代的吡咯烷酮基及任選經一個或兩個獨立選自以下的基團取代的呱啶基：C1-C4烷基、羧基、羥基及C1-C4烷氧基羰基；
Rg選自氫及C1-C4烷基；及
Ar選自苯並二噁烷基、吲唑基、異喹啉基、異噁唑基、萘基、噁二唑基、苯基、吡啶基、嘧啶基及喹啉基；其中各環任選經1、2、3或4個獨立選自以下的取代基取代：C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧基羰基、C1-C4烷氧基羰基氨基、C1-C4烷基、C1-C4烷基羰基、C1-C4烷基磺醯基、甲醯氨基、甲醯氨基C1-C4烷基、-(CH2)qCO2-(C1-C4烷基)、-(CH2)qOH、羧基、氰基、甲醯基、鹵素、鹵代C1-C4烷基、鹵代C1-C4烷氧基、硝基、任選經一個氰基取代的苯基、任選經一個鹵素取代的苯基氧基、苯基羰基、吡咯、四氫吡喃及
Figure 108130887-A0202-12-0005-7
其中q為0、1、2、3或4且其中t、z及Rz如下定義：
t為0、1、2、3或4；
z為1、2或3；
各Rz獨立選自C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧基羰基、C1-C4烷氧基羰基C1-C4烷基、C1-C4烷基、C1-C4烷基醯氨基、C1-C4烷基氨基、C1-C4烷基羰基、醯氨基、羧基、羧基C1-C4烷基、二(C1-C4烷基)醯氨基、二(C1-C4烷基)氨基、鹵素、鹵代C1-C4烷氧基、鹵代C1-C4烷基、羥基、羥基C1-C4烷基、嗎啉基、-NRcRd、(NRcRd)C1-C4烷基、-NReRf、(NReRf)C1-C4烷基、氧代、苯基及苯基C1-C4烷基，其中該苯基及該苯基C1-C4烷基的苯基部分任選經一個、兩個或三個獨立選自C1-C3烷基及鹵素的基團取代；
Rc及Rd獨立選自氫、C2-C4烯基羰基、C1-C4烷氧基羰基、C1-C6烷基、C1-C4烷基羰基、醯氨基C1-C4烷基、氨基C1-C4烷基、芳基C1-C4烷基、C3-C10環烷基、(C3-C10環烷基)C1-C4烷基、鹵代C1-C4烷基羰基、雜環基C1-C4 烷基、雜環基C1-C4烷基羰基、羥基C1-C6烷基及羥基C1-C4烷基羰基，其中該醯氨基C1-C4烷基、該氨基C1-C4烷基、該芳基C1-C4烷基、該(C3-C10環烷基)C1-C4烷基、該雜環基C1-C4烷基及該雜環基C1-C4烷基羰基的烷基部分任選經一個或兩個獨立選自羧基及羥基的基團取代；其中該羥基C1-C4烷基及該羥基C1-C4烷基羰基的烷基部分任選經一個或兩個獨立選自羧基及羥基的基團取代；且其中該芳基C1-C4烷基的芳基部分、該C3-C10環烷基、該(C3-C10環烷基)C1-C4烷基的環烷基部分及該雜環基C1-C4烷基及該雜環基C1-C4烷基羰基的雜環基部分各任選經一個、兩個或三個獨立選自C1-C4烷氧基羰基、C1-C4烷基及鹵素的基團取代；
Re及Rf与其所连接的原子一起形成选自吗啉及
Figure 108130887-A0202-12-0006-8
的环；
R3独立选自C2-C4烯基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、氰基、卤素及卤代C1-C4烷基；
m为0、1或2；
R4选自氢、C1-C4烷基、苄基、(C3-C6环烷基)C1-C3烷基、卤代C1-C4烷基、任选经第二个羟基取代的羟基C1-C6烷基及任选经氰基取代的吡啶基(C1-C3烷基)；及
R5选自氢、C1-C4烷基、-(CH2)nN(CH3)2、羧基C2-C6烯基、羧基C1-C6烷基及羟基C1-C6烷基，其中该羧基C1-C6烷基及该羟基C1-C6烷基的烷基部分任选经一个羟基或苯基取代，其中该苯基进一步任选经羟基取代；或者，R5选自以下基团：
Figure 108130887-A0202-12-0006-9
Figure 108130887-A0202-12-0006-11
、
Figure 108130887-A0202-12-0006-12
、
Figure 108130887-A0202-12-0006-13
、
Figure 108130887-A0202-12-0006-15
、
Figure 108130887-A0202-12-0006-16
、
Figure 108130887-A0202-12-0006-17
，其中
Rw為-CONH2；
R10選自氫、苄基及甲基；
各R10’獨立選自氫及C1-C3烷基；
R11選自氫、C1-C3烷基及苄基；
R12選自C2-C4烯基及C1-C4烷基；及
R50選自氫、C1-C6烷基及C1-C6烷氧基羰基；
或
R4及R5與其所連接的氮原子一起形成選自以下的環：
Figure 108130887-A0202-12-0007-18
和
Figure 108130887-A0202-12-0007-19
；其中
s為0、1或2；
z為1、2或3；
p為0，1或2；
R13及R13’獨立選自氫、羧基、羥基C1-C4烷基、氧代及-
C(O)NHSO2R16；
R14獨立選自氫、羥基C1-C4烷基、氧代及羧基；
各R15獨立選自C1-C4烷氧基羰基、C1-C6烷基、羧基、鹵素、羥基、羥基C1-C4烷基、-NRc’Rd’及苯基氧基羰基，其中該苯基任選經硝基取代，其中Rc’及Rd’獨立選自氫、C1-C4烷氧基羰基及C1-C4烷基羰基；及
R16選自三氟甲基、環丙基、C1-C4烷基、二甲基氨基及經甲基取代的咪唑基。
對於上述式I所示化合物，優選地，
R1和R2獨立地選自氫和C1-C3烷基；
L為-CH2-CH=CH-或-CH2-CH2-CH=CH-，其中一個CH2任選地被-C(O)-、-S(O)-或-S(O)2-所替代，上述L定義中基團左側與式I結構中B基團相連；
Z為甲基、-CH=CHAr或-O(CH2)nAr；其中
n為1、2、3或4；
Ar選自苯並二噁烷基、吲唑基、異喹啉基、異噁唑基、萘基、噁二唑基、苯基、吡啶基、嘧啶基及喹啉基；其中各環任選經1、2、3或4個獨立選自以下的取代基取代：C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧基羰基、C1-C4烷氧基羰基氨基、C1-C4烷基、C1-C4烷基羰基、C1-C4烷基磺醯基、醯氨基、醯氨基C1-C4烷基、-(CH2)qCO2C1-C4烷基、-(CH2)qOH、羧基、氰基、甲醯基、鹵素、鹵代C1-C4烷基、鹵代C1-C4烷氧基、硝基、任選經一個氰基取代的苯基、任選經一個鹵素取代的苯基氧基、苯基羰基、吡咯、四氫吡喃，其中q為0、1、2、3或4；
R3獨立選自C1-C4烷氧基和鹵素。對於上述式I所示化合物，較優選地，
R1和R2獨立選自甲基及鹵素；
Z為甲基、-CH=CHAr或-OCH2Ar；其中
Ar為任選經一個或兩個獨立選自以下的基團取代的吡啶基：C1-C4烷基、C1-C4烷基磺醯基、甲醯氨基、氰基及鹵素；
R3為鹵素；且
m為1。
本發明所述的“鹵素”為氟、氯、溴或碘。
本發明所述的“烷基”，是指具有1至約20個碳原子、通常為1至12個碳原子、優選為1至8個、1至6個甚至更優選為1至4個碳原子的直鏈或支鏈或環狀的烷基。直鏈烷基的實例包括具有1至8個碳原子的那些，比如甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、正庚基和正辛基；支鏈烷基的實例包括但不限於異丙基、異丁基、仲丁基、叔丁基、新戊基、異戊基、異己基和2,2-二甲基丙基；環烷基的實例包括但不限於環丙基、環丁基、環戊基、 環己基、環庚基和環辛基。
本發明所述的“鹵代烷基”包括單鹵代烷基和多鹵代烷基(其中所有鹵原子可以相同或不同)。部分鹵代的烷基是本文含義內的“鹵代烷基”。鹵代烷基的實例包括三氟甲基、1,1-二氯乙基、1,2-二氯乙基、1,3-二溴-3,3-二氟丙基等。
本發明所述的“烷氧基”，是指上述烷基與氧原子相連所形成的基團，其中，氧原子具有自由成鍵能力，如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、異丙氧基、特丁氧基、環丙氧基、環己基氧基等。
本發明所述的“藥學上可接受的鹽”或“可藥用鹽”是指藥學上可接受的酸和堿加成鹽和溶劑化物。這類藥學上可接受的鹽包括與酸形成的鹽，所述酸包括鹽酸、磷酸、氫溴酸、硫酸、亞磺酸、甲酸、對甲苯磺酸、甲磺酸、硝酸、苯甲酸、檸檬酸、酒石酸、馬來酸、氫碘酸、鏈狀羧酸如乙酸、HOOC-(CH2)n-COOH(n=0-4)等；也包括與堿形成的鹽，這些鹽的陽離子包括鈉、鉀、鈣、銨離子等。
本發明中，“取代的”指本文中所定義的有機基團(其中包含有與氫原子鍵合的一個或多個鍵)被一個或多個與非氫原子或原子團鍵合的鍵取代，所述非氫原子或原子團即為取代基。
本發明化合物的取代基包括例如鹵素、烷基(優選C1-8烷基、C1-6烷基或C1-4烷基)、烷氧基(優選C1-8烷氧基、C1-6烷氧基或C1-4烷氧基)、鹵代烷基(優選C1-8鹵代烷基、C1-6鹵代烷基或C1-4鹵代烷基)、鹵代烷氧基(優選C1-8鹵代烷氧基、C1-6鹵代烷氧基或C1-4鹵代烷氧基)、羥基、羥基烷基(優選羥基C1-8烷基、羥基C1-6烷基或羥基C1-4烷基)。
在另一方面，本發明提供了製備本發明式I化合物的方法：
Figure 108130887-A0202-12-0009-20
包括使式A化合物
Figure 108130887-A0202-12-0010-21
與式F化合物
Figure 108130887-A0202-12-0010-23
在有機溶劑和還原劑的作用下經還原胺化形成式I化合物，其中R1、R2、R3、R4、R5、L、B、Z和m如前面所定義。式F化合物可以為氨基酸或氨基醇或氨基酸的酯。當式F化合物為氨基酸的酯時，式A與式F化合物經還原胺化得到式I化合物的酯，經水解得到式I化合物。
上述還原胺化反應所用的還原劑可為硼氫化鈉(NaBH4)、氰基硼氫化鈉(NaBH3CN)及醋酸硼氫化鈉(NaBH3OAc)等；所用酸性催化劑可為醋酸、鹽酸、三氟醋酸；所用的鹼性催化劑可為TEA和DIPEA等；所用的乾燥劑可為無水硫酸鎂(MgSO4)、無水硫酸鈉(Na2SO4)及分子篩等；所用的溶劑可為CH3OH、CH2Cl2及1,2-二氯乙烷等。
特別地，本發明還提供了所述式A化合物作為用於製備本發明所述式I化合物的中間體的用途。
式A化合物的製備
此外，本發明進一步提供了製備上述式A化合物的方法，包括兩種方案：方案一包括以下步驟(a)-(c)：
(a)在堿的作用下，化合物1與化合物2進行親核取代反應得到化合物3；
Figure 108130887-A0202-12-0011-24
(b)在鈀催化作用下，化合物3與化合物4進行鈴木交叉偶聯得到化合物5；
Figure 108130887-A0202-12-0011-25
(c)化合物5在鹼性條件下轉變為化合物6，接下去與化合物7在鹼性條件下發生酚的O-烴化反應得到化合物A；
Figure 108130887-A0202-12-0011-26
上述親核取代反應(a)以NaOH、Na2CO3、K2CO3等堿為去酸劑，反應溫度為25~140℃，反應時間為2~72小時。反應所用溶劑為常用溶劑，如水、甲醇、乙醇、乙腈、苯、二甲苯、丙酮、N,N'-二甲基甲醯胺、DMSO等。
上述鈴木交叉偶聯反應(b)以鈀為催化劑，如Pd(PPh3)4、Pd(dffp)Cl2、Pd(OAc)2、Pd(dba)3/PCy3、PdCl2、Pd(PPh3)4Cl2等。或者以Ni為催化劑，如 NiCl2(dffp)、NiCl2(dffp)/Zn、NiCl2(dffp)/BuLi、NiCl2(PPh3)2/PPh3、NiCl2(NEt3)2、NiCl2(NEt3)2、NiCl(bipy)、Ni(TPPS)3、Ni(COD)2、NiCl2(PPh3)2/n-BuLi、Ni{P(OMe)3}2Cl2、NiCl2(PCy3)2等。反應優選在堿存在下進行，所述堿例如為KOAc、K3PO4、K2CO3、NaOH、Ba(OH)2、Na2CO3、CsF或NaHCO3等。反應溫度為25到140℃，反應時間為4~72小時。反應所用溶劑為常用溶劑，如乙醇、THF、異丙醇、DMSO、DMF、二氧六環、甲苯、水和DME等。
上述反應(c)第一步將羥基轉變為好的離去基團，如-OMs、-OTs或溴，以三乙胺、DIPEA有機堿為去酸劑，反應溫度為0~90℃，反應時間為2~72小時。反應所用溶劑為常用溶劑，如水、甲醇、乙醇、異丙醇、四氫呋喃、二氯甲烷、丙酮等；第二步酚的O-烴化反應以NaOH、K2CO3、KOH等堿為去酸劑，反應溫度為0~90℃，反應時間為2~72小時。反應所用溶劑為常用溶劑，如水、甲醇、乙醇、異丙醇、丙酮、DMF、DMSO、苯或二甲苯等；【0048】式B化合物可由市場上直接購得。
方案二包括以下步驟(d)-(e)：
(d)在PPh3和DIAD作用下，化合物4與化合物7通過Mitsunobu反應轉化為化合物8；
Figure 108130887-A0202-12-0012-27
(e)在鈀催化作用下，化合物8與化合物3進行鈴木交叉偶聯得到化合
Figure 108130887-A0202-12-0012-29
 物A；
上述Mitsunobu反應(d)可以以nBu3P、PPh3、DIAD或DEAD作為活化試劑，反應溫度為-78℃到室溫，反應時間為2~72小時。反應所用溶劑可以為常用低極性溶劑，如THF、乙醚、二氯甲烷、甲苯、乙酸乙酯、乙腈、 DMF等。
上述鈴木交叉偶聯反應(e)可以以鈀為催化劑，如Pd(PPh3)4、Pd(dffp)Cl2、Pd(OAc)2、Pd(dba)3/PCy3、PdCl2、Pd(PPh3)4Cl2等，或者以Ni為催化劑，如NiCl2(dffp)、NiCl2(dffp)/Zn、NiCl2(dffp)/BuLi、NiCl2(PPh3)2/PPh3、NiCl2(NEt3)2、NiCl2(NEt3)2、NiCl(bipy)、Ni(TPPS)3、Ni(COD)2、NiCl2(PPh3)2/n-BuLi、Ni{P(OMe)3}2Cl2、NiCl2(PCy3)2等。反應可以在堿存在下進行，所述堿例如KOAc、K3PO4、K2CO3、NaOH、Ba(OH)2、Na2CO3、CsF或NaHCO3等，反應溫度為25到140℃，反應時間為4~72小時。反應所用溶劑可以為常用溶劑，如乙醇、THF、異丙醇、DMSO、DMF、二氧六環、甲苯、水和DME等。
式I化合物可以採用常見的分離方法進行純化，如萃取、重結晶、柱層析等。按照上述說明方法，本發明製備了示例性的式I化合物(見表1)。
Figure 108130887-A0202-12-0013-30
Figure 108130887-A0202-12-0014-31
Figure 108130887-A0202-12-0015-32
Figure 108130887-A0202-12-0016-33
Figure 108130887-A0202-12-0017-34
Figure 108130887-A0202-12-0018-35
下面結合具體實例進一步闡述本發明內容，但本發明的保護範圍並不僅僅局限於這些實例。本發明所述的百分比除特別注明外，均為重量百分比。說明書中所描述的數值範圍，如計量單位、反應條件、化合物物理狀態或百分比，均是為了提供明白無誤的書面參考。本領域技術人員在實施本發明時，使用在此範圍之外或有別於單個數值的溫度、濃度、數量、碳原子數等，仍然有可能得到預期結果。
實施例中所使用的試劑縮寫所代表的完整名稱如下：
PdCl2(dppf) 1,1'-雙二苯基膦二茂鐵二氯化鈀
PdCl2(dppf)CH2Cl 1,1'-雙二苯基膦二茂鐵二氯化鈀二氯甲烷絡合物
DIAD 偶氮二甲酸二異丙酯
Ph3P 三苯基膦
B2(pin)2 雙聯頻哪醇硼酸酯
DIBAL-H 二異丁基氫化鋁
TEA 三乙胺
MsCl 甲基磺醯氯
DMF N,N-二甲基甲醯胺
THF 四氫呋喃
EA 乙酸乙酯
PE 石油醚
DCM 二氯甲烷
實施例1
(E)-1-溴-3-(4-溴丁-1-烯-1-基)-2-甲基苯的製備
Figure 108130887-A0202-12-0019-36
將環丙基溴化鎂(91mL,45.45mmol,0.5M/L in THF)在氮氣保護0℃條件下緩慢滴加進3-溴-2-甲基苯甲醛(3g,15.15mmol)的THF溶液(70mL)中。在室溫攪拌2h後，加入磷酸二乙酯(2.51g,18.18mmol)。混合物繼續在室溫下攪拌24h。然後用1N的HCl溶液(150mL)淬滅反應液。用乙酸乙酯(100mL)萃取三次，然後用無水Na2SO4乾燥有機相。去除溶劑，殘留物用矽膠柱(PE/EA=100/1)純化，得到淺黃色油狀物(E)-1-溴-3-(4-溴丁-1-烯-1-基)-2-甲基苯(1.585g,5.21mmol,35%收率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.45(d,J=8.0Hz,1H),7.31(d,J=8.0Hz,1H),7.00(t,J=7.6Hz,1H),6.70(d,J=15.6Hz,1H),5.98(dt,J=15.6Hz,6.8Hz,1H),3.49(t,J=6.8Hz,2H),2.83-2.76(m,2H),2.42(s,3H).
實施例2
(E)-1-(4-(3-溴-2-甲基苯基)丁-3-烯-1-基)-3,3-二氟吡咯烷的制備
Figure 108130887-A0202-12-0019-37
將(E)-1-溴-3-(4-溴丁-1-烯-1-基)-2-甲基苯(1.48g,4.92mmol),3,3-二氟吡咯烷鹽酸鹽(1.41g,9.84mmol)和三乙胺(1.49g,14.76mmol)溶於1,4-二氧六環(20mL)，加熱至100℃，反應18h。將反應液濃縮得到粗品，用矽膠柱層析純化(PE/EA=100/1 to 20/1)，得到黃褐色油狀物(E)-1-(4-(3-溴-2-甲基苯基)丁-3-烯-1-基)-3,3-二氟吡咯烷(810mg,2.46mmol,50%收率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.42(d,J=8.0Hz,1H),7.29(d,J=7.6 Hz,1H),6.98(t,J=8.0Hz,1H),6.70(d,J=15.6Hz,1H),6.01(dt,J=15.2Hz,6.8Hz,1H),2.93(t,J=13.6Hz,2H),2.76(t,J=7.2Hz,2H),2.61(t,J=7.2Hz,2H),2.45-2.37(m,5H),2.33-2.21(m,2H)；
MS Calcd：329；MS Found：329.9([M+H]+).
實施例3
(E)-(3’-(4-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)丁-1-烯-1-基)-2,2’-二甲基-[1,1’-二苯基]-3-基)甲醇的製備
Figure 108130887-A0202-12-0020-38
將(E)-1-(4-(3-溴-2-甲基苯基)丁-3-烯-1-基)-3,3-二氟吡咯烷(762mg,2.32mmol),(2-甲基-3-硼酸頻那醇酯苯基)甲醇(660mg,2.67mmol)，PdCl2(dppf)(189mg,0.23mmol)和K2CO3(640mg,4.64mmol)於氮氣保護下溶於1,4-二氧六環(9mL)和水(3mL)的混合溶劑，80℃下攪拌4h。將反應液濃縮得到粗品，用矽膠柱層析純化(PE/EA=20/1 to 10/1)，得到黃色油狀物(E)-(3’-(4-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)丁-1-烯-1-基)-2,2’-二甲基-[1,1’-二苯基]-3-基)甲醇(1.05g，粗品)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.43-7.35(m,2H),7.25-7.15(m,2H),7.06(d,J=6.8Hz,1H),6.98(d,J=6.4Hz,1H),6.70(d,J=15.6Hz,1H),6.10(dt,J=15.6Hz,6.8Hz,1H),4.76(d,J=2.8Hz,2H),2.95(t,J=13.2Hz,2H),2.78(t,J=6.8Hz,2H),2.63(t,J=7.2Hz,2H),2.47-2.40(m,2H),2.33-2.22(m,2H),2.03(s,3H),1.99(s,3H)；
MS Calcd：371；MS Found：371.9([M+H]+).
實施例4
(E)-5-氯-4-((3’-(4-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)丁-1-烯-1-基)-2,2’-二甲基-[1,1’-二苯基]-3-基)甲氧基)-2-甲基苯甲醛的製備
Figure 108130887-A0202-12-0021-39
將甲磺醯氯(357mg,3.12mmol)在0℃下加入(E)-(3’-(4-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)丁-1-烯-1-基)-2,2’-二甲基-[1,1’-二苯基]-3-基)甲醇(580mg,1.56mmol)和三乙胺(473mg,4.68mmol)溶於10ml二氯甲烷的溶液中。反應液在室溫下攪拌4h，然後加入50mL飽和氯化銨水溶液。該溶液用二氯甲烷(50mL)萃取三遍，合併的有機相用無水Na2SO4乾燥，然後過濾。濾液減壓濃縮得到粗品(E)-(3’-(4-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)丁-1-烯-1-基)-2,2’-二甲基-[1,1’-二苯基]-3-基)甲磺酸甲酯，無需純化，直接用於下一步。
(E)-(3’-(4-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)丁-1-烯-1-基)-2,2’-二甲基-[1,1’-二苯基]-3-基)甲磺酸甲酯(700mg,1.56mmol)，5-氯-4-羥基-2-甲基苯甲醛(240mg,1.42mmol)和K2CO3(392mg,2.84mmol)溶於DMF(5mL)的混合溶液在60℃下攪拌16h。加入50mL飽和氯化銨水溶液。該溶液用EA(50mL)萃取三遍，合併的有機相用無水Na2SO4乾燥，然後過濾。濾液減壓濃縮，矽膠柱層析純化(PE/EA=15/1 to 10/1)得到黃色固體(E)-5-氯-4-((3’-(4-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)丁-1-烯-1-基)-2,2’-二甲基-[1,1’-二苯基]-3-基)甲氧基)-2-甲基苯甲醛(480mg,0.91mmol，兩步收率59%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 10.10(s,1H),7.84(s,1H),7.49(d,J=7.6Hz,1H),7.42(d,J=7.2Hz,1H),7.30-7.26(m,1H),7.22-7.12(m,2H),7.02(d,J=7.6Hz,1H),6.88(s,1H),6.72(d,J=15.6Hz,1H),6.11(dt,J=15.6Hz,6.8Hz,1H),5.23(s,2H),2.95(t,J=13.2Hz,2H),2.78(t,J=7.2Hz,2H),2.67-2.61(m,5H),2.48-2.41(m,2H),2.34-2.22(m,2H),2.07(s,3H),2.01(s,3H)；MS Calcd：323；MS Found：323.8([M+H]+).
實施例5
(S,E)-1-(5-氯-4-((3’-(4-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)丁-1-烯-1-基)-2,2’-二甲基-[1,1’-二苯基]-3-基)甲氧基)-2-甲基苄基)呱啶-2-羧酸的製備
Figure 108130887-A0202-12-0022-40
將(E)-5-氯-4-((3’-(4-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)丁-1-烯-1-基)-2,2’-二甲基-[1,1’-二苯基]-3-基)甲氧基)-2-甲基苯甲醛(393mg,0.75mmol)和(S)-呱啶-2-羧酸(194mg,1.50mmol)溶於二氯甲烷(3mL)中於室溫下攪拌4h。然後在0℃下加入甲醇(5mL)和氰基硼氫化鈉(94mg,1.50mmol)。反應液在室溫下攪拌16h。將1N鹽酸水溶液緩慢加入反應液，調節反應液pH值到大約5，然後用二氯甲烷稀釋(40mL)。混合液用水(40mL)洗一次，有機相用無水Na2SO4乾燥，然後過濾。濾液減壓濃縮得到殘留物，用C18柱(with 10%-95% ACN in water)純化得到白色固體(S,E)-1-(5-氯-4-((3’-(4-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)丁-1-烯-1-基)-2,2’-二甲基-[1,1’-二苯基]-3-基)甲氧基)-2-甲基苄基)呱啶-2-羧酸(167.9mg,0.26mmol,35%收率)
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.49-7.38(m,3H),7.24-7.14(m,2H),7.08(d,J=7.6Hz,1H),6.98(d,J=7.2Hz,1H),6.76(s,1H),6.70(d,J=16.0Hz,1H),6.10(dt,J=15.2Hz,6.8Hz,1H),5.02(s,2H),4.36-4.20(m,1H),4.05-3.84(m,1H),3.74-3.59(m,1H),3.30-3.15(m,2H),2.94(t,J=13.2Hz,2H),2.78(t,J=6.8Hz,2H),2.63(t,J=7.2Hz,2H),2.47-2.391(m,2H),2.36-2.22(m,5H),2.11-1.85(m,8H),1.80-1.56(m,3H),1.40-1.28(m,1H)；MS Calcd：636；MS Found：637.0([M+H]+).
實施例6
(E)-1-(4-(3-溴-2-甲基苯基)丁-3-烯-1-基)呱啶的製備
Figure 108130887-A0202-12-0022-41
將(E)-1-溴-3-(4-溴丁-1-烯-1-基)-2-甲基苯(300mg,0.993mmol)，呱啶 (255mg,3.000mmol)溶於DMF(10mL)中，加入K2CO3(556mg,4.000mmol)，在室溫下攪拌18h。反應用水淬滅，用乙酸乙酯萃取3次，合併有機相，用飽和食鹽水洗3次，無水Na2SO4乾燥，濃縮。粗品用矽膠柱層析純化(先用EA，再用DCM/MeOH=10/1洗脫)得黃色油狀物(E)-1-(4-(3-溴-2-甲基苯基)丁-3-烯-1-基)呱啶(167mg,54%收率)。
LC-MS(m/z)：308(M+1)。
實施例7
2-甲基-3-(羥甲基)苯硼酸頻哪醇酯的製備
Figure 108130887-A0202-12-0023-42
將3-溴-2-甲基苯甲醇(5.9g,29.500mmol)，雙聯頻哪醇硼酸酯(9.74g,38.346mmol),Pd(dppf)Cl2 CH2Cl2(1.68g,2.059mmol),KOAc(8.67g,88.469mmol)和1,4-二氧六環(70mL)的混合物在氮氣保護下加熱到80℃並攪拌5h。將反應液濃縮得到粗品，用矽膠柱層析純化(PE/EA=10/1 to 5/1)，再用石油醚打漿洗1次得到白色固體2-甲基-3-(羥甲基)苯硼酸頻哪醇酯(5.08g,20.484mmol,69%收率)。
LC-MS(m/z)：231(M-OH)。
實施例8
5-氯-2-甲基-4-((2-甲基-3-硼酸頻那醇酯苄基)氧)苯甲醛的製備
Figure 108130887-A0202-12-0023-43
將3-溴-2-甲基苯甲醇(10.450g,42.137mmol)，5-氯-4-羥基-2-甲基-苯甲醛(7.163g,42.137mmol)，PPh3(13.248g,50.564mmol)溶於超幹四氫呋喃(120mL)中，在氮氣保護下用冰/鹽浴冷卻至-7℃，緩慢滴加DIAD(10.214g,50.564mmol)。所得黃色溶液在室溫下攪拌3h，TLC(PE/EA=4/1)監控反應。反應用水淬滅，用乙酸乙酯萃取3次，合併有機相，濃縮，粗品用矽膠柱層析純化 (PE/EA=10/1 to 5/1)，再用石油醚打漿洗1次得到白色固體5-氯-2-甲基-4-[2-甲基-3-硼酸頻那醇酯苄氧基]-苯甲醛(16.38g,40.950mmol,97%)。
LC-MS(m/z)：401(M+1)。
實施例9
(E)-5-氯-4-((3’-(4-(呱啶-1-基)丁-1-烯-1-基)-2,2’-二甲基-[1,1’-二苯基]-3-基)甲氧基)-2-甲基苯甲醛的製備
Figure 108130887-A0202-12-0024-44
將(E)-1-(4-(3-溴-2-甲基苯基)丁-3-烯-1-基)呱啶(167mg,0.5440mmol)，5-氯-2-甲基-4-((2-甲基-3-硼酸頻那醇酯苄基)氧)苯甲醛(261mg,0.653mmol)，Pd(PPh3)4(94.3mg,0.0816mmol)，K2CO3(227mg,1.632mmol)，1,4-二氧六環(10.0mL)和H2O(2.0mL)的混合液在氮氣保護下加熱至100℃並攪拌3h，TLC(EA)監控反應。將反應液濃縮得到粗品，用矽膠柱層析純化(EA)得類白色固體(E)-5-氯-4-((3’-(4-(呱啶-1-基)丁-1-烯-1-基)-2,2’-二甲基-[1,1’-二苯基]-3-基)甲氧基)-2-甲基苯甲醛(262mg,0.523mmol,96%)。
LC-MS(m/z)：502(M+1)。
實施例10
(S,E)-1-(5-氯-4-((2,2’-二甲基-3’-(4-(呱啶-1-基)丁-1-烯-1-基)-[1,1’-二苯基]-3-基)甲氧基)-2-甲基苄基)呱啶-2-羧酸的製備
Figure 108130887-A0202-12-0024-45
將(E)-5-氯-4-((3’-(4-(呱啶-1-基)丁-1-烯-1-基)-2,2’-二甲基-[1,1’-二苯基]-3-基)甲氧基)-2-甲基苯甲醛(262mg,0.523mmol)，L-呱啶-2-甲酸(236.1mg,1.831mmol)溶於DCM/MeOH(6mL/6mL)中，加入HOAc(10滴)，在室溫下攪拌18h，加入NaBH3CN(197.7mg,3.138mmol)，繼續攪拌2h。濃縮反應 液。粗品先用矽膠柱(DCM/MeOH=6/1,3/1)，再用製備薄層色譜版(DCM/MeOH=4/1)純化得白色固體(S,E)-1-(5-氯-4-((3’-(4-(呱啶-1-基)丁-1-烯-1-基)-2,2’-二甲基-[1,1’-二苯基]-3-基)甲氧基)-2-甲基苄基)呱啶-2-羧酸(21.0mg,0.0342mmol,6.5%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.51(d,J=7.6Hz,1H),7.47(d,J=7.6Hz,1H),7.33(s,1H),7.29(t,J=7.6Hz,1H),7.24(t,J=7.6Hz,1H),7.15(s,1H),7.07(d,J=7.6Hz,1H),7.00(d,J=7.6Hz,1H),6.82(d,J=16.0Hz,1H),6.12(dt,J=16.0,6.8Hz,1H),5.21(s,2H),3.75(d,J=13.2Hz,1H),3.40(d,J=13.2Hz,1H),3.15-2.92(m,4H),2.86-2.79(m,2H),2.59(d,J=7.6Hz,2H),2.31(s,3H),2.29-2.19(m,1H),2.01(s,3H),1.97(s,3H),1.72-1.69(m,7H),1.47-1.39(m,7H).
LC-MS(m/z)：615(M+1)。
實施例11
(E)-1-(4-(3-溴-2-甲基苯基)丁-3-烯-1-基)吡咯烷的製備
Figure 108130887-A0202-12-0025-47
黃色油狀物(E)-1-(4-(3-溴-2-甲基苯基)丁-3-烯-1-基)吡咯(172mg,0.587mmol,59%)是由(E)-1-溴-3-(4-溴丁-1-烯-1-基)-2-甲基苯(300mg,0.993mmol)和四氫吡咯烷(255mg,3.000mmol)按照實施例6中的類似步驟製備而成。
LC-MS(m/z)：294(M+1)。
實施例12
(E)-5-氯-4-((2,2’-二甲基-3’-(4-(吡咯-1-基)丁-1-烯-1-基)-[1,1’-二苯基]-3-基)甲氧基)-2-甲基苯甲醛的製備
Figure 108130887-A0202-12-0025-49
淺黃色固體(E)-5-氯-4-((3’-(4-(吡咯-1-基)丁-1-烯-1-基)-2,2’-二甲基- [1,1’-二苯基]-3-基)甲氧基)-2-甲基苯甲醛(227mg,0.466mmol,79%)是由5-氯-2-甲基-4-((2-甲基-3-硼酸頻那醇酯苄基)氧)苯甲醛(235mg,0.587mmol)按照實施例9中的類似步驟製備而成。
LC-MS(m/z)：488(M+1)。
實施例13
(S,E)-1-(5-氯-4-((2,2’-二甲基-3’-(4-(吡咯-1-基)丁-1-烯-1-基)-[1,1’-二苯基]-3-基)甲氧基)-2-甲基苄基)呱啶-2-羧酸的製備
Figure 108130887-A0202-12-0026-51
(S,E)-1-(5-氯-4-((3’-(4-(吡咯-1-基)丁-1-烯-1-基)-2,2’-二甲基-[1,1’-二苯基]-3-基)甲氧基)-2-甲基苄基)呱啶-2-羧酸(15.2mg,0.0253mmol,5.4%)是由(E)-5-氯-4-((3’-(4-(吡咯-1-基)丁-1-烯-1-基)-2,2’-二甲基-[1,1’-二苯基]-3-基)甲氧基)-2-甲基苯甲醛(227mg,0.466mmol)和L-呱啶-2-甲酸(210.4mg,1.631mmol)按照實施例10中的類似步驟製備而成。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.50(dd,J=13.5,7.7Hz,2H),7.33(s,1H),7.29(t,J=7.5Hz,1H),7.23(t,J=7.6Hz,1H),7.15(s,1H),7.07(d,J=7.5Hz,1H),6.98(d,J=7.4Hz,1H),6.77(d,J=15.6Hz,1H),6.18(dt,J=14.9,6.8Hz,1H),5.21(s,2H),3.75(d,J=13.5Hz,1H),3.40(d,J=13.4Hz,1H),3.11(t,J=5.7Hz,1H),2.96(s,br,4H),2.87-2.79(m,1H),2.63-2.53(m,2H),2.32(s,3H),2.28-2.18(m,1H),2.01(s,3H),1.96(s,3H),1.91-1.80(m,4H),1.79-1.70(m,2H),1.57-1.33(m,4H),1.32-1.17(m,1H),0.90-0.79(m,1H).【0091】LC-MS(m/z)：601(M+1)。
實施例14
(E)-4-(3-溴-2-甲基苯基)-N,N-二甲基丁-3-烯-1-胺的製備
Figure 108130887-A0202-12-0026-52
黃色油狀物(E)-1-(4-(3-溴-2-甲基苯基)丁-3-烯-1-基)二甲胺(670mg,2.509mmol,76%)是由(E)-1-溴-3-(4-溴丁-1-烯-1-基)-2-甲基苯(1.0g,3.311mmol)和二甲胺鹽酸鹽(536.4mg,6.622mmol)按照實施例6中的類似步驟製備而成。
LC-MS(m/z)：268(M+1)。
實施例15
(E)-5-氯-4-((3’-(4-(二甲胺)丁-1-烯-1-基)-2,2’-二甲基-[1,1’-二苯基]-3-基)甲氧基)-2-甲基苯甲醛的製備
Figure 108130887-A0202-12-0027-53
淺黃色固體(E)-5-氯-4-((3’-(4-(二甲胺-1-基)丁-1-烯-1-基)-2,2’-二甲基-[1,1’-二苯基]-3-基)甲氧基)-2-甲基苯甲醛(1.12g,2.430mmol,97%)是由(E)-1-(4-(3-溴-2-甲基苯基)丁-3-烯-1-基)二甲胺(670mg,2.509mmol)和5-氯-2-甲基-4-((2-甲基-3-硼酸頻那醇酯苄基)氧)苯甲醛(1.004g,2.509mmol)按照實施例9中的類似步驟製備而成。
LC-MS(m/z)：462(M+1)。
實施例16
(S,E)-1-(5-氯-4-((3’-(4-(二甲胺)丁-1-烯-1-基)-2,2’-二甲基-[1,1’-二苯基]-3-基)甲氧基)-2-甲基苄基)呱啶-2-羧酸的製備
Figure 108130887-A0202-12-0027-55
白色固體(S,E)-1-(5-氯-4-((3’-(4-(二甲胺-1-基)丁-1-烯-1-基)-2,2’-二甲基-[1,1’-二苯基]-3-基)甲氧基)-2-甲基苄基)呱啶-2-羧酸(185.0mg,0.322mmol,13%yield)是由(E)-5-氯-4-((3’-(4-(二甲胺-1-基)丁-1-烯-1-基)-2,2’-二甲基-[1,1’-二苯基]-3-基)甲氧基)-2-甲基苯甲醛(1.12g,2.430mmol)和L-呱啶-2-甲酸(1.097g,8.505mmol)按照實施例10中的類似步驟製備而成。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.50(d,J=7.6Hz,1H),7.44(d,J=7.8Hz,1H),7.32(s,1H),7.27(t,J=7.6Hz,1H),7.20(t,J=7.6Hz,1H),7.14(s,1H),7.10-7.03(m,1H),6.99-6.92(m,1H),6.72(d,J=15.7Hz,1H),6.15(dt,J=15.6,6.8Hz,1H),5.20(s,2H),3.74(d,J=13.4Hz,1H),3.09(t,J=5.8Hz,1H),2.83(dd,J=11.3,5.4Hz,1H),2.55-2.44(m,3H),2.44-2.34(m,2H),2.31(s,3H),2.28-2.13(m,6H),2.00(s,3H),1.95(s,3H),1.79-1.70(m,2H),1.58-1.29(m,5H).
LC-MS(m/z)：575(M+1)。
實施例17
(E)-4-(3-溴-2-甲基苯基)-N,N-二乙基丁-3-烯-1-胺的製備
Figure 108130887-A0202-12-0028-56
黃色油狀物(E)-1-(4-(3-溴-2-甲基苯基)丁-3-烯-1-基)二乙胺(685.0mg,2.322mmol,70%)是由(E)-1-溴-3-(4-溴丁-1-烯-1-基)-2-甲基苯(1.0g,3.311mmol)和二乙胺(483.4mg,6.622mmol)按照實施例6中的類似步驟製備而成。
LC-MS(m/z)：296(M+1)。
實施例18
(E)-5-氯-4-((3’-(4-(二乙胺)丁-1-烯-1-基)-2,2’-二甲基-[1,1’-二苯基]-3-基)甲氧基)-2-甲基苯甲醛的製備
Figure 108130887-A0202-12-0028-57
淺黃色固體(E)-5-氯-4-((3’-(4-(二乙胺-1-基)丁-1-烯-1-基)-2,2’-二甲基-[1,1’-二苯基]-3-基)甲氧基)-2-甲基苯甲醛(807mg,1.650mmol,71%)是由(E)-1-(4-(3-溴-2-甲基苯基)丁-3-烯-1-基)二乙胺(685.0mg,2.322mmol)和5-氯-2-甲基-4-((2-甲基-3-硼酸頻那醇酯苄基)氧)苯甲醛(928.8mg,2.322mmol)按照實施例9中的類似步驟製備而成。
LC-MS(m/z)：490(M+1)。
實施例19
(S,E)-1-(5-氯-4-((3’-(4-(二乙胺)丁-1-烯-1-基)-2,2’-二甲基-[1,1’-二苯基]-3-基)甲氧基)-2-甲基苄基)呱啶-2-羧酸的製備
Figure 108130887-A0202-12-0029-58
白色固體(S,E)-1-(5-氯-4-((3’-(4-(二乙胺-1-基)丁-1-烯-1-基)-2,2’-二甲基-[1,1’-二苯基]-3-基)甲氧基)-2-甲基苄基)呱啶-2-羧酸(178.0mg,0.296mmol,36%yield)是由(E)-5-氯-4-((3’-(4-(二乙胺-1-基)丁-1-烯-1-基)-2,2’-二甲基-[1,1’-二苯基]-3-基)甲氧基)-2-甲基苯甲醛(400mg,0.818mmol)和L-呱啶-2-甲酸(369.3mg,2.863mmol)按照實施例10中的類似步驟製備而成。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.49(dd,J=18.2,7.7Hz,2H),7.33(s,1H),7.29(t,J=7.6Hz,1H),7.24(t,J=7.6Hz,1H),7.15(s,1H),7.07(d,J=7.5Hz,1H),6.99(d,J=7.4Hz,1H),6.82(d,J=15.7Hz,1H),6.15(dt,J=14.9,6.9Hz,1H),5.21(s,2H),3.75(d,J=13.4Hz,1H),3.40(d,J=13.4Hz,1H),3.12(t,J=5.9Hz,1H),2.87-2.78(m,1H),2.59-2.52(m,4H),2.31(s,3H),2.27-2.19(m,1H),2.01(s,3H),1.97(s,3H),1.82-1.67(m,3H),1.56-1.33(m,6H),1.24(s,1H),1.16(t,J=7.2Hz,6H).
LC-MS(m/z)：603(M+1)。
實施例20
(E)-1-(4-(3-溴-2-甲基苯基)丁-3-烯-1-基)嗎啉的製備
Figure 108130887-A0202-12-0029-59
黃色油狀物(E)-1-(4-(3-溴-2-甲基苯基)丁-3-烯-1-基)嗎啉(736mg,2.382mmol,72%)是由(E)-1-溴-3-(4-溴丁-1-烯-1-基)-2-甲基苯(1.0g,3.311mmol)和嗎啉(576.1mg,6.622mmol)按照實施例6中的類似步驟製備而成。
LC-MS(m/z)：310(M+1)。
實施例21
(E)-5-氯-4-((2,2’-二甲基-3’-(4-嗎啉丁-1-烯-1-基)-[1,1’-二苯基]-3-基)甲氧基)-2-甲基苯甲醛的製備
Figure 108130887-A0202-12-0030-60
淺黃色固體(E)-5-氯-4-((3’-(4-(嗎啉-1-基)丁-1-烯-1-基)-2,2’-二甲基-[1,1’-二苯基]-3-基)甲氧基)-2-甲基苯甲醛(1.114g,2.215mmol,93%)是由(E)-1-(4-(3-溴-2-甲基苯基)丁-3-烯-1-基)嗎啉(736mg,2.382mmol)和5-氯-2-甲基-4-((2-甲基-3-硼酸頻那醇酯苄基)氧)苯甲醛(952.8mg,2.382mmol)按照實施例9中的類似步驟製備而成。
LC-MS(m/z)：504(M+1)。
實施例22
(S,E)-1-(5-氯-4-((2,2’-二甲基-3’-(4-嗎啉丁-1-烯-1-基)-[1,1’-二苯基]-3-基)甲氧基)-2-甲基苄基)呱啶-2-羧酸的製備
Figure 108130887-A0202-12-0030-61
白色固體(S,E)-1-(5-氯-4-((3’-(4-(嗎啉-1-基)丁-1-烯-1-基)-2,2’-二甲基-[1,1’-二苯基]-3-基)甲氧基)-2-甲基苄基)呱啶-2-羧酸(91.0mg,0.148mmol,6.7%yield)是由(E)-5-氯-4-((3’-(4-(嗎啉-1-基)丁-1-烯-1-基)-2,2’-二甲基-[1,1’-二苯基]-3-基)甲氧基)-2-甲基苯甲醛(1.114g,2.215mmol)和L-呱啶-2-甲酸(1.0g,7.752mmol)按照實施例10中的類似步驟製備而成。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.51(d,J=7.6Hz,1H),7.43(d,J=7.7Hz,1H),7.32(s,1H),7.28(t,J=7.6Hz,1H),7.21(t,J=7.8Hz,1H),7.15(s,1H),7.07(d,J=7.4Hz,1H),6.96(d,J=7.6Hz,1H),6.72(d,J=15.7Hz,1H),6.16(dt,J=15.5,6.6Hz,1H),5.20(s,2H),3.88-3.81(m,1H),3.73(d,J=13.4Hz,1H),3.58(t,J=4.6Hz,3H),3.38(d,J=13.4Hz,1H),3.10(t,J=5.7Hz,1H),3.05(t,J=4.8Hz,1H),2.86-2.78(m,1H),2.48-2.35(m,7H),2.31(s,3H),2.27-2.14(m,1H),2.01(s,3H),1.95(s,3H),1.81-1.66(m,3H),1.55-1.32(m,5H).
LC-MS(m/z)：617(M+1)。
實施例23
(E)-((5-氯-4-((3’-(4-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)丁-1-烯-1-基)-2,2’-二甲基-[1,1’-二苯基]-3-基)甲氧基)-2-甲基苄基)氮亞烷基)二甲醇的製備
Figure 108130887-A0202-12-0031-62
將(E)-5-氯-4-((3’-(4-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)丁-1-烯-1-基)-2,2’-二甲基-[1,1’-二苯基]-3-基)甲氧基)-2-甲基苯甲醛(105.0mg,0.201mmol)，絲氨醇(64.0mg,0.703mmol)，二氯甲烷(10.0mL)，甲醇(2.0mL)和三乙胺(1.0mL)的混合溶液於室溫下攪拌18h。然後加入NaBH3CN(76.0mg,1.206mmol)，繼續攪拌2h。用水淬滅反應，用二氯甲烷萃取2次，合併有機相，無水Na2SO4乾燥，濃縮。粗品用製備薄層色譜板純化(DCM/MeOH=12/1)得白色固體(S,E)-1-(5-氯-4-((3’-(4-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)丁-1-烯-1-基)-2,2’-二甲基-[1,1’-二苯基]-3-基)甲氧基)-2-甲基苄基)絲氨醇(22.0mg,0.0368mmol,18%收率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.50(d,J=7.6Hz,1H),7.43(d,J=7.6Hz,1H),7.39(s,1H),7.28(t,J=7.6Hz,1H),7.21(t,J=7.6Hz,1H),7.15(s,1H),7.07(d,J=7.6Hz,1H),6.96(d,J=7.6Hz,1H),6.73(d,J=15.6Hz,1H),6.15 (dt,J=15.6,6.8Hz,1H),5.20(s,2H),4.47(s,2H),3.69(s,2H),3.46-3.36(m,4H),2.91(t,J=13.6Hz,2H),2.73(t,J=6.8Hz,2H),2.59(t,J=7.2Hz,2H),2.39(q,J=7.2Hz,2H),2.30(s,3H),2.27-2.17(m,2H),2.01(s,3H),1.95(s,3H).
LC-MS(m/z)：585(M+1)。
實施例24
(S,E)-1-(5-氯-4-((3’-(4-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)丁-1-烯-1-基)-2,2’-二甲基-[1,1’-二苯基]-3-基)甲氧基)-2-甲基苄基)甘氨酸甲酯的製備
Figure 108130887-A0202-12-0032-63
淺黃色固體(S,E)-1-(5-氯-4-((3’-(4-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)丁-1-烯-1-基)-2,2’-二甲基-[1,1’-二苯基]-3-基)甲氧基)-2-甲基苄基)甘氨酸甲酯(166mg,0.278mmol,69%yield)是由(E)-5-氯-4-((3’-(4-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)丁-1-烯-1-基)-2,2’-二甲基-[1,1’-二苯基]-3-基)甲氧基)-2-甲基苯甲醛(210.0mg,0.402mmol)和甘氨酸甲酯鹽酸鹽(175mg,1.400mmol)按照實施例23中的類似步驟製備而成。
LC-MS(m/z)：597(M+1)。
實施例25
(E)-(5-氯-4-((3’-(4-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)丁-1-烯-1-基)-2,2’-二甲基-[1,1’-二苯基]-3-基)甲氧基)-2-甲基苄基)甘氨酸的製備
Figure 108130887-A0202-12-0032-65
將(S,E)-1-(5-氯-4-((3’-(4-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)丁-1-烯-1-基)-2,2’-二甲基-[1,1’-二苯基]-3-基)甲氧基)-2-甲基苄基)甘氨酸甲酯(166mg,0.278mmol)溶於四氫呋喃(10.0mL)和水(2.0mL)中，加入LiOH．H2O(200mg,4.762mmol)，在室溫下攪拌18h，TLC(EA)監控反應。濃縮反應液，加水(15.0mL)稀釋，用1N 稀鹽酸調pH至4-5，過濾收集固體，烘乾得白色固體(S,E)-1-(5-氯-4-((3’-(4-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)丁-1-烯-1-基)-2,2’-二甲基-[1,1’-二苯基]-3-基)甲氧基)-2-甲基苄基)甘氨酸(85.0mg,0.146mmol,52%收率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.63(s,1H),7.51(d,J=7.6Hz,1H),7.48(d,J=7.6Hz,1H),7.32-7.20(m,3H),7.08(d,J=7.6Hz,1H),6.98(d,J=7.6Hz,1H),6.78(d,J=15.6Hz,1H),6.16(dt,J=15.6,6.8Hz,1H),5.26(s,2H),4.11(s,2H),3.90(s,2H),3.46-3.22(m,4H),3.03(s,2H),2.59-2.54(m,2H),2.46-2.42(m,2H),2.41(s,3H),2.01(s,3H),1.96(s,3H).
LC-MS(m/z)：583(M+1)。
實施例26
(S,E)-1-(5-氯-4-((3’-(4-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)丁-1-烯-1-基)-2,2’-二甲基-[1,1’-二苯基]-3-基)甲氧基)-2-甲基苄基)L-絲氨酸苄酯的製備
Figure 108130887-A0202-12-0033-66
淺黃色固體(S,E)-1-(5-氯-4-((3’-(4-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)丁-1-烯-1-基)-2,2’-二甲基-[1,1’-二苯基]-3-基)甲氧基)-2-甲基苄基)L-絲氨酸苄酯(103mg,0.147mmol,70%yield)是由(E)-5-氯-4-((3’-(4-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)丁-1-烯-1-基)-2,2’-二甲基-[1,1’-二苯基]-3-基)甲氧基)-2-甲基苯甲醛(110.0mg,0.210mmol)和L-絲氨酸苄酯鹽酸鹽(84.5mg,0.735mmol)按照實施例23中的類似步驟製備而成。
LC-MS(m/z)：703(M+1)。
實施例27
(E)-(5-氯-4-((3’-(4-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)丁-1-烯-1-基)-2,2’-二甲基-[1,1’-二苯基]-3-基)甲氧基)-2-甲基苄基)-L-絲氨酸的製備
Figure 108130887-A0202-12-0034-67
白色固體(E)-(5-氯-4-((3’-(4-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)丁-1-烯-1-基)-2,2’-二甲基-[1,1’-二苯基]-3-基)甲氧基)-2-甲基苄基)-L-絲氨酸(58mg,0.0948mmol,64%yield)是由(S,E)-1-(5-氯-4-((3’-(4-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)丁-1-烯-1-基)-2,2’-二甲基-[1,1’-二苯基]-3-基)甲氧基)-2-甲基苄基)L-絲氨酸苄酯(103mg,0.147mmol)和LiOHH2O(200mg,4.762mmol)按照實施例25中的類似步驟製備而成。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.53-7.50(m,2H),7.43(d,J=7.6Hz,1H),7.28(t,J=7.6Hz,1H),7.23-7.16(m,2H),7.07(d,J=7.6Hz,1H),6.96(d,J=7.6Hz,1H),6.73(d,J=15.6Hz,1H),6.15(dt,J=15.6,6.8Hz,1H),5.22(s,2H),3.94-3.79(m,2H),3.74-3.62(m,2H),3.24(s,J=5.6Hz,1H),2.91(t,J=13.6Hz,2H),2.73(t,J=7.2Hz,2H),2.59(t,J=7.2Hz,2H),2.39(dd,J=13.6,7.2Hz,2H),2.33(s,3H),2.28-2.17(m,2H),2.01(s,3H),1.95(s,3H).
LC-MS(m/z)：613(M+1)。
實施例28
(5-氯-4-((3’-((E)-4-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)丁-1-烯-1-基)-2,2’-二甲基-[1,1’-二苯基]-3-基)甲氧基)-2-甲基苄基)-L-蘇氨酸苄酯的製備
Figure 108130887-A0202-12-0034-68
淺黃色固體(5-氯-4-((3’-((E)-4-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)丁-1-烯-1-基)-2,2’-二甲基-[1,1’-二苯基]-3-基)甲氧基)-2-甲基苄基)-L-蘇氨酸苄酯(57.0mg,0.0796mmol,42%yield)是由(E)-5-氯-4-((3’-(4-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)丁-1-烯-1-基)-2,2’-二甲基-[1,1’-二苯基]-3-基)甲氧基)-2-甲基苯甲醛(100.0mg,0.191mmol) 和L-蘇氨酸苄酯半草酸鹽(149mg,0.668mmol)按照實施例23中的類似步驟製備而成。
LC-MS(m/z)：717(M+1)。
實施例29
(5-氯-4-((3’-((E)-4-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)丁-1-烯-1-基)-2,2’-二甲基-[1,1’-二苯基]-3-基)甲氧基)-2-甲基苄基)-L-蘇氨酸的製備
Figure 108130887-A0202-12-0035-69
白色固體(5-氯-4-((3’-((E)-4-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)丁-1-烯-1-基)-2,2’-二甲基-[1,1’-二苯基]-3-基)甲氧基)-2-甲基苄基)-L-蘇氨酸(43mg,0.0687mmol,86%yield)是由(5-氯-4-((3’-((E)-4-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)丁-1-烯-1-基)-2,2’-二甲基-[1,1’-二苯基]-3-基)甲氧基)-2-甲基苄基)-L-蘇氨酸苄酯(57.0mg,0.0796mmol)和LiOH H2O(200mg,4.762mmol)按照實施例25中的類似步驟製備而成。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.51(dd,J=7.6,1.6Hz,1H),7.45-7.40(m,2H),7.28(t,J=7.6Hz,1H),7.21(t,J=7.6Hz,1H),7.18(s,1H),7.07(dd,J=7.6,1.6Hz,1H),6.96(dd,J=7.6,1.6Hz,1H),6.73(d,J=15.6Hz,1H),6.15(dt,J=15.6,6.8Hz,1H),5.22(s,2H),3.93-3.80(m,2H),3.65(d,J=13.6Hz,2H),2.97(s,1H),2.91(t,J=13.6Hz,2H),2.73(t,J=7.2Hz,2H),2.59(t,J=7.2Hz,2H),2.39(q,J=7.2Hz,2H),2.32(s,3H),2.29-2.15(m,2H),2.01(s,3H),1.95(s,3H),1.13(d,J=6.4Hz,3H).
LC-MS(m/z)：627(M+1)。
實施例30
(S,E)-1-(5-氯-4-((3’-(4-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)丁-1-烯-1-基)-2,2’-二甲基-[1,1’-二苯基]-3-基)甲氧基)-2-甲基苄基)氮雜環丁烷-2-羧酸的製備
Figure 108130887-A0202-12-0036-70
將(E)-5-氯-4-((3’-(4-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)丁-1-烯-1-基)-2,2’-二甲基-[1,1’-二苯基]-3-基)甲氧基)-2-甲基苯甲醛(100.0mg,0.191mmol)，S-氮雜環丁烷-2-羧酸(67.5mg,0.668mmol)，DMF(2.0mL)，MeOH(2.0mL)，HOAc(3滴)的混合液在室溫下攪拌18h，加入NaBH3CN(72.2mg，1.146mmol)，繼續攪拌2h。濃縮反應液除掉甲醇，加水(15.0mL)稀釋，過濾收集固體，烘乾。粗品用製備薄層色譜板(DCM/MeOH=4/1)純化得白色固體(S,E)-1-(5-氯-4-((3’-(4-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)丁-1-烯-1-基)-2,2’-二甲基-[1,1’-二苯基]-3-基)甲氧基)-2-甲基苄基)氮雜環丁烷-2-羧酸(41.0mg,0.0675mmol,35%收率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.50(d,J=7.6Hz,1H),7.43(d,J=7.6Hz,1H),7.35(s,1H),7.28(t,J=7.6Hz,1H),7.21(t,J=7.6Hz,1H),7.17(s,1H),7.07(dd,J=7.6,1.4Hz,1H),6.96(d,J=7.6Hz,1H),6.73(d,J=15.6Hz,1H),6.15(dt,J=15.6,6.8Hz,1H),5.20(s,2H),3.91-3.81(m,2H),3.55(d,J=13.2Hz,1H),3.21(s,1H),3.08(q,J=8.0Hz,1H),2.91(t,J=13.2Hz,2H),2.73(t,J=7.2Hz,2H),2.59(t,J=7.2Hz,2H),2.39(q,J=7.2Hz,2H),2.34(s,3H),2.29-2.09(m,4H),2.01(s,3H),1.95(s,3H).
LC-MS(m/z)：609(M+1)。
實施例31
(E)-4-(4-(3-溴-2-甲基苯基)丁-3-烯-1-基)硫代嗎啉-1,1-二氧化物的製備
Figure 108130887-A0202-12-0036-71
黃色油狀物(E)-1-(4-(3-溴-2-甲基苯基)丁-3-烯-1-基)硫代嗎啉-1,1-二氧化物(815.0mg,2.283mmol,69%)是由(E)-1-溴-3-(4-溴丁-1-烯-1-基)-2-甲基苯
(1.0g,3.311mmol)和硫代嗎啉-1,1-二氧化物(894.0mg,6.622mmol)按照實施例6中的類似步驟製備而成。
LC-MS(m/z)：358(M+1)。
實施例32
(E)-5-氯-4-((3’-(4-(1,1-二氧化硫代嗎啉)丁-1-烯-1 基)-2,2’-二甲基-[1,1’-二苯基]-3-基)甲氧基)-2-甲基苯甲醛的製備
Figure 108130887-A0202-12-0037-72
淺黃色固體(E)-5-氯-4-((3’-(4-(1,1-二氧化硫代嗎啉)丁-1-烯-1 基)-2,2’-二甲基-[1,1’-二苯基]-3-基)甲氧基)-2-甲基苯甲醛(1.120g,2.033mmol,89%)是由(E)-1-(4-(3-溴-2-甲基苯基)丁-3-烯-1-基)硫代嗎啉-1,1 二氧化物(815.0mg,2.283mmol)和5-氯-2-甲基-4-((2-甲基-3-硼酸頻那醇酯苄基)氧)苯甲醛(913.2mg,2.283mmol)按照實施例9中的類似步驟製備而成。
LC-MS(m/z)：552(M+1)。
實施例33
(S,E)-1-(5-氯-4-((3’-(4-(1,1-二氧化硫代嗎啉)丁-1-烯-1-基)-2,2’-二甲基-[1,1’-二苯基]-3-基)甲氧基)-2-甲基苄基)呱啶-2-羧酸的製備
Figure 108130887-A0202-12-0037-73
將(E)-5-氯-4-((3’-(4-(1,1-二氧化硫代嗎啉)丁-1-烯-1 基)-2,2’-二甲基-[1,1’-二苯基]-3-基)甲氧基)-2-甲基苯甲醛(160.0mg,0.290mmol)，L-呱啶-2-甲酸(131.0mg,1.016mmol)，DMF(2.0mL)，MeOH(2.0mL)，HOAc(3滴)的混合液在室溫下攪拌18h，然後用冰/鹽浴冷卻至-5℃，加入NaBH3CN(109.6mg,1.740mmol)，再將反應液升至室溫並繼續攪拌2h。濃縮反應液除掉甲醇，加水(15.0mL)稀釋，過濾收集固體，烘乾。粗品用製備薄層色譜板(DCM/MeOH= 6/1)純化得白色固體(S,E)-1-(5-氯-4-((3’-(4-(硫代嗎啉-1,1 二氧化物-1-基)丁-1-烯-1-基)-2,2’-二甲基-[1,1’-二苯基]-3-基)甲氧基)-2-甲基苄基)呱啶-2-羧酸(32.2mg,0.0485mmol,16.7)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.51(d,J=7.6Hz,1H),7.44(d,J=7.6Hz,1H),7.32(s,1H),7.28(t,J=7.6Hz,1H),7.21(t,J=7.6Hz,1H),7.15(s,1H),7.07(d,J=7.6Hz,1H),6.96(d,J=7.6Hz,1H),6.73(d,J=15.6Hz,1H),6.16(dt,J=15.6,6.8Hz,1H),5.20(s,2H),3.73(d,J=13.6Hz,1H),3.38(d,J=13.6Hz,1H),3.12-3.06(m,5H),2.96-2.94(m,3H),2.89-2.77(m,2H),2.66(t,J=7.2Hz,2H),2.40(dd,J=14.4,7.2Hz,2H),2.31(s,3H),2.23-1.96(m,1H),2.01(s,3H),1.95(s,3H),1.76-1.73(m,2H),1.48-1.38(m,4H).
LC-MS(m/z)：665(M+1)。
實施例34
(R,E)-1-(4-(3-溴-2-甲基苯基)丁-3-烯-1-基)呱啶-3-醇的製備
Figure 108130887-A0202-12-0038-74
白色固體(R,E)-1-(4-(3-溴-2-甲基苯基)丁-3-烯-1-基)呱啶-3-醇(475.0mg,1.471mmol,89%)是由(E)-1-溴-3-(4-溴丁-1-烯-1-基)-2-甲基苯(500.0mg,1.656mmol)和(R)-3羥基呱啶鹽酸鹽(400.0mg,2.907mmol)按照實施例6中的類似步驟製備而成。
LC-MS(m/z)：324(M+1)。
實施例35
(R,E)-5-氯-4-((3’-(4-(3-羥基呱啶-1-基)丁-1-烯-1 基)-2,2’-二甲基-[1,1’-二苯基]-3-基)甲氧基)-2-甲基苯甲醛的製備
Figure 108130887-A0202-12-0039-75
淺黃色固體(R,E)-5-氯-4-((3’-(4-(3-羥基呱啶-1-基)丁-1-烯-1 基)-2,2’-二甲基-[1,1’-二苯基]-3-基)甲氧基)-2-甲基苯甲醛(300mg,0.580mmol,39%)是由(E)-1-(4-(3-溴-2-甲基苯基)丁-3-烯-1-基)-(R)-3-羥基呱啶(475.0mg,1.471mmol)和5-氯-2-甲基-4-((2-甲基-3-硼酸頻那醇酯苄基)氧)苯甲醛(588.4mg,1.471mmol)按照實施例9中的類似步驟製備而成。
LC-MS(m/z)：518(M+1)。
實施例36
(S)-1-(5-氯-4-((3’-((E)-4-((R)-3-羥基呱啶-1-基)丁-1-烯-1-基)-2,2’-二甲基-[1,1’-二苯基]-3-基)甲氧基)-2-甲基苄基)呱啶-2-羧酸的製備
Figure 108130887-A0202-12-0039-76
白色固體(S)-1-(5-氯-4-((3’-((E)-4-((R)-3-羥基呱啶-1-基)丁-1-烯-1-基)-2,2’-二甲基-[1,1’-二苯基]-3-基)甲氧基)-2-甲基苄基)呱啶-2-羧酸(30.0mg,0.0476mmol,16.4%)是由(R,E)-5-氯-4-((3’-(4-(3-羥基呱啶-1-基)丁-1-烯-1 基)-2,2’-二甲基-[1,1’-二苯基]-3-基)甲氧基)-2-甲基苯甲醛(150mg,0.290mmol)和L-呱啶-2-甲酸(131.0mg,1.015mmol)按照實施例10中的類似步驟製備而成。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.51(d,J=7.6Hz,1H),7.47(d,J=7.6Hz,1H),7.33(s,1H),7.29(t,J=7.6Hz,1H),7.24(t,J=7.6Hz,2H),7.15(s,1H),7.07(d,J=7.6Hz,1H),7.00(d,J=7.6Hz,1H),6.81(d,J=15.6Hz,1H),6.11(dt,J=15.6,6.8Hz,1H),5.21(s,2H),3.75(d,J=13.5Hz,1H),3.41(d,J=13.5Hz,1H),3.17-3.11(m,5H),2.87-2.79(m,2H),2.61(s,2H),2.31(s,3H),2.27-2.18 (m,1H),2.01(s,3H),1.97(s,3H),1.81-1.69(m,4H),1.65-1.56(m,2H),1.54-1.34(m,5H).
LC-MS(m/z)：631(M+1)。
實施例37
4-((3-溴-2-甲基苄基)氧基)-5-氯-2-羥基苯甲醛的製備
Figure 108130887-A0202-12-0040-77
0℃下將Ph3P(62.3g,237.8mmol)和DIAD(48.0g,237.8mmol)加入(3-溴-2-甲基苯基)甲醇(31.7g,158.5mmol)和5-氯-2,4-二羥基苯甲醛(30g,174.4mmol)的四氫呋喃溶液(200mL)中。反應液在氮氣保護下室溫攪拌過夜。然後將反應液濃縮，殘餘物用矽膠層析柱純化(PE/EA=30/1)。得到白色固體4-((3-溴-2-甲基苄基)氧基)-5-氯-2-羥基苯甲醛(12.6g,22% yield)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 11.42(s,1H),9.70(s,1H),7.58(d,J=8.0Hz,1H),7.54(s,1H),7.41(d,J=4Hz,1H),7.10(t,J=6.8Hz,1H),6.57(s,1H),5.15(s,2H),2.44(s,3H).。
LC-MS(m/z)：631.4(M+1)。
實施例38
5-((5-((3-溴-2-甲基苄基)氧基)-4-氯-2-甲酸基苯氧基)甲基)煙腈的製備
Figure 108130887-A0202-12-0040-78
將甲磺醯氯(8.07g,70.8mmol)在0℃下加入5-(羥基甲基)煙腈(7.16g,53mmol)和三乙胺(10.7g,106mmol)的二氯甲烷溶液中。混合溶液在室溫下攪 拌4小時，然後加入300mL飽和氯化銨水溶液。將該溶液用二氯甲烷(200mL)萃取三遍，合併有機相，無水Na2SO4乾燥並過濾。濾液減壓濃縮得到粗品，無需純化直接用於下一步。將該粗品、化合物4-((3-溴-2-甲基苄基)氧基)-5-氯-2-羥基苯甲醛(12.6g,35.4mmol)和碳酸鉀(14.6g,105.9mmol)溶於DMF(100ml)中，在60℃下加熱16個小時。然後加入50ml飽和氯化銨水溶液。該混合溶液用乙酸乙酯(300ml)萃取三次。合併有機相，無水Na2SO4乾燥並過濾。濾液減壓濃縮，得到的粗品用矽膠層析柱純化(PE/EA=2/1)。得到白色固體5-((5-((3-溴-2-甲基苄基)氧基)-4-氯-2-甲酸基苯氧基)甲基)煙腈(7.5g，兩步產率45% yield)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 10.27(s,1H),8.92-8.89(m,2H),8.08(s,1H),7.92(s,1H),7.60(d,J=7.2Hz,1H),7.35(d,J=7.6Hz,1H),7.10(t,J=7.6Hz,1H),6.56(s,1H),5.30-5.13(m,4H),2.43(s,3H).
實施例39
(E)-3,3-二氟-1-(4-(2-甲基-3-(-4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼雜環戊烷-2-基)苯基) 丁-3-烯-1-基)吡咯烷的製備
Figure 108130887-A0202-12-0041-79
室溫下在化合物(E)-1-(4-(3-溴-2-甲基苯基)丁-3-烯-1-基)-3,3-二氟吡咯烷(800mg,2.43mmol)的1,4-二氧六烷(10ml)溶液中中加入B2(pin)2(679mg,2.67mmol),KOAc(715mg,7.29mmol)and PdCl2(dppf)(178mg,0.24mmol)。該反應液在100℃下攪拌過夜。反應結束後將反應液濃縮，殘留物用矽膠層析柱純化(PE/EA=50/1)。得到黃色油狀物(E)-3,3-二氟-1-(4-(2-甲基-3-(-4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼雜環戊烷-2-基)苯基)丁-3-烯-1-基)吡咯烷(812mg,88% yield)。
MS Calcd：377.2；MS Found：378.2([M+H]+).
實施例40
(E)-5-((4-氯-5-((3’-(4-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)丁-1-烯-1-基)-2,2’-二甲基-[1,1’-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-甲酸基苯氧基)甲基)煙腈的製備
Figure 108130887-A0202-12-0042-80
將化合物5-((5-((3-溴-2-甲基苄基)氧基)-4-氯-2-甲酸基苯氧基)甲基)煙腈(550mg,1.16mmol)和PdCl2(dppf)(85mg,0.13mmol)在室溫下加入化合物(E)-3,3-二氟-1-(4-(2-甲基-3-(-4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼雜環戊烷-2-基)苯基)丁-3-烯-1-基)吡咯烷(480mg，3.48mmol)的1,4-二氧六環(0.5ml)和K2CO3(480mg，3.48mmol)的水(0.5ml)混合溶液中。該反應液在80℃氮氣保護下加熱反應過夜。反應結束後將反應液濃縮，殘留物用矽膠層析柱純化(PE/EA=10/1)。得到黃色固體(E)-5-((4-氯-5-((3’-(4-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)丁-1-烯-1-基)-2,2’-二甲基-[1,1’-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-甲酸基苯氧基)甲基)煙腈(417mg,54% yield)。
MS Calcd：642.1；MS Found：643.2([M+H]+).
實施例41
(S,E)-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3’-(4-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)丁-1-烯-1-基)-2,2’-二甲基-[1,1’-聯苯]-3-基)甲氧基)卞基)呱啶-2-羧酸的製備
Figure 108130887-A0202-12-0042-81
將化合物(E)-5-((4-氯-5-((3’-(4-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)丁-1-烯-1-基)-2,2’-二甲基-[1,1’-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-甲酸基苯氧基)甲基)煙腈(360mg,0.56mmol)和(S)-呱啶-2-羧酸(145mg,1.12mmol)溶於二氯甲烷(3mL)中在室溫下攪拌4小時。然後在0℃下加入甲醇(3mL)和氰基硼氫化鈉(72mg,1.12mmol)。該混合液在室溫攪拌16小時。反應結束後緩慢加入1N鹽酸溶液將pH值調至5，然後用二氯甲烷(40mL)稀釋。混合溶液用水(40mL)洗一次。有機相用無水Na2SO4乾燥並過濾。濾液減壓濃縮，得到的粗品用C18柱(with 10%-95% ACN in water)分離純化得到白色固體(S,E)-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3’-(4-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)丁-1-烯-1-基)-2,2’-二甲基-[1,1’-聯苯]-3-基)甲氧基)卞基)呱啶-2-羧酸(130mg,31% yield)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 8.96(d,J=11.2Hz,1H),8.41(s,1H),7.59(s,1H),7.50-7.47(m,2H),7.29-7.21(m,2H),7.11(s,1H),7.09(s,1H),7.25(d,J=7.2Hz,1H),6.96(d,J=15.6Hz,1H),6.12(t,J=8.0Hz,1H),5.39(s,2H),5.33(s,2H),4.48-4.43(m,2H),3.97(t,J=11.6Hz,3H),3.78(t,J=7.2Hz,2H),3.51-3.43(m,3H),3.01(s,1H),2.76-2.66(m,4H),2.30(s,1H),2.08(s,3H),2.03(s,3H),1.85(s,3H),1.60-1.61(m,2H)；
MS Calcd：754；MS Found：755.4([M+H]+).
實施例42
(E)-3-(3-溴-2-甲基苯基)丙烯酸乙酯的製備
Figure 108130887-A0202-12-0043-82
0℃下將2-(二乙氧基磷醯基)乙酸乙酯(4.98g,22.2mmol)加入NaH(888mg,60%，22.2mmol)的DMF(50mL)溶液中。反應液在室溫攪拌2小時。然後加入3-溴-2-甲基苯甲醛(4.0g,20.2mmol)。反應液繼續在室溫攪拌過夜。加水終止反應，用石油醚(50ml)萃取兩次。無水Na2SO4乾燥並過濾。濾液減壓濃 縮，得到的黃色油狀物粗品(E)-3-(3-溴-2-甲基苯基)丙烯酸乙酯(5.83g，粗品)。粗品不經純化直接用於下一步。
MS Calcd：268；MS Found：269.0([M+H]+)
實施例43
(E)-3-(3-溴-2-甲基苯基)丙烯酸的製備
Figure 108130887-A0202-12-0044-83
室溫下將LiOH.H2O(1.87g,44.61mmol)緩慢加入(E)-3-(3-溴-2-甲基苯基)丙烯酸乙酯(4.0g,14.87mmol)在乙醇(40mL)和水(10ml)的混合溶液中。反應液在氮氣保護下室溫攪拌6小時。反應結束後將反應液減壓蒸餾除去溶劑，殘留物溶于水(30mL)，用3N鹽酸將溶液pH值調節至5-6，過濾水洗得到白色固體(E)-3-(3-溴-2-甲基苯基)丙烯酸(3.30g,93% yield)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.09(d,J=16.0Hz,1H),7.60(d,J=9.2Hz,1H),7.48(d,J=3.6Hz,1H),7.09(t,J=8.0Hz,1H),6.33(d,J=15.6Hz,1H),2.52(s,3H).
實施例44
(E)-3-(3-溴-2-甲基苯基)-1-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)丙-2-烯-1-酮的製備
Figure 108130887-A0202-12-0044-84
室溫下向(E)-3-(3-溴-2-甲基苯基)丙烯酸(2.0g,8.3mmol)和3,3-二氟吡咯烷(2.38g,16.6mmol)的二氯甲烷溶液(40mL)中加入HATU(4.73g,12.45mmol)和DIAD(2.14g,16.6mmol)。反應液在氮氣保護下室溫攪拌過夜。反應結束後將反應液濃縮，殘留物通過矽膠柱層析分離得到黃色油狀物(2.18g,75% yield)。
MS Found：332.0([M+H]+).
實施例45
(E)-1-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)-3-(2-甲基-3-(-4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼雜環戊烷-2-基)苯基)丙-2-烯-1-酮的製備
Figure 108130887-A0202-12-0045-85
室溫下在(E)-3-(3-溴-2-甲基苯基)-1-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)丙-2-烯-1-酮(1.62g,4.9mmol)和B2(Pin)2(1.36g,5.39mmol)的1,4-二氧六烷(20ml)溶液中中加入KOAc(1.44g,14.7mmol)和PdCl2(dppf)(359mg,0.49mmol)。該反應液在氮氣保護下80℃下攪拌過夜。反應結束後將反應液濃縮，殘留物用矽膠層析柱純化(PE/EA=30/1)。得到黃色油狀物(E)-1-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)-3-(2-甲基-3-(-4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼雜環戊烷-2-基)苯基)丙-2-烯-1-酮(1.7g,92% yield)。
MS Calcd：377.2；MS Found：378.2([M+H]+)
實施例46
(E)-5-((4-氯-5-((3’-(3-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)-3-氧丙-1-烯-1-基)-2,2’-二甲基-[1,1’-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-甲酸基苯氧基)甲基)煙腈的製備
Figure 108130887-A0202-12-0045-86
將K2CO3(600mg,4.35mmol)的水溶液(1ml)和PdCl2(dppf)(106mg,0.15mmol)在室溫下加入化合物(E)-1-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)-3-(2-甲基-3-(-4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼雜環戊烷-2-基)苯基)丙-2-烯-1-酮(600mg,1.59mmol)和化合物5-((5-((3-溴-2-甲基苄基)氧基)-4-氯-2-甲酸基苯氧基)甲基)煙腈 (684mg,1.45mmol)的1,4-二氧六環溶液(8ml)中。該反應液在氮氣保護下80℃加熱反應過夜。反應結束後將反應液濃縮，殘留物用矽膠層析柱純化(PE/EA=2/1)。得到黃色固體(E)-5-((4-氯-5-((3’-(3-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)-3-氧丙-1-烯-1-基)-2,2’-二甲基-[1,1’-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-甲酸基苯氧基)甲基)煙腈(430mg,46% yield)。
MS Calcd：641；MS Found：642.2([M+H]+).
實施例47
(S,E)-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3’-(4-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)-3-氧丙-1-烯-1-基)-2,2’-二甲基-[1,1’-聯苯]-3-基)甲氧基)卞基)呱啶-2-羧酸的製備5193
Figure 108130887-A0202-12-0046-87
將化合物(E)-5-((4-氯-5-((3’-(3-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)-3-氧丙-1-烯-1-基)-2,2’-二甲基-[1,1’-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-甲酸基苯氧基)甲基)煙腈(430mg,0.67mmol)和(S)-呱啶-2-羧酸(173mg,1.34mmol)溶於二氯甲烷(3mL)中在室溫下攪拌4小時。然後在0℃下加入氰基硼氫化鈉(50mg,0.8mmol)。該混合液在室溫攪拌16小時。反應結束後緩慢加入1N鹽酸溶液將pH值調至5，然後用二氯甲烷(40mL)稀釋。混合溶液用水(40mL)洗一次。有機相用無水Na2SO4乾燥並過濾。濾液減壓濃縮，得到的粗品用C18柱(with 10%-95% ACN in water)分離純化得到白色固體(S,E)-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3’-(4-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)-3-氧丙-1-烯-1-基)-2,2’-二甲基-[1,1’-聯苯]-3-基)甲氧基)卞基)呱啶-2-羧酸(110mg,21% yield)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 8.85-8.23(m,2H),8.29(s,1H),7.95(d,J=15.6Hz,1H),7.63(d,J=7.6Hz,1H),7.54(s,1H),7.38(d,J=7.2Hz,1H),7.22-7.15(m,2H),7.06-7.01(m,2H),6.74(dd,J=15.2Hz,J=39.2Hz,1H),5.26(s,2H),5.20(s,2H),4.31(d,J=13.2Hz,1H),4.18-4.03(m,2H),3.91(t,J=6.8Hz,1H), 3.79(t,J=13.2Hz,1H),3.69(t,J=7.2Hz,1H),3.38(s,1H),2.75(s,1H),2.47-2.36(m,2H),2.00-1.83(m,7H),1.68-1.40(m,6H)；
MS Calcd：754；MS Found：755.4([M+H]+).
實施例48
(E)-1-(4-(3-溴-2-甲基苯基)丁-3-烯-1-基)-(S)-3-羥基吡咯烷的製備
Figure 108130887-A0202-12-0047-88
無色油狀物(E)-1-(4-(3-溴-2-甲基苯基)丁-3-烯-1-基)-(S)-3-羥基吡咯烷(240mg,0.77mmol,47.1%)是由(E)-1-溴-3-(4-溴丁-1-烯-1-基)-2-甲基苯(500mg,1.64mmol)和(S)-3-羥基吡咯烷(400mg,4.60mmol)按照實施例14中的類似步驟製備而成。
LC-MS(m/z)：311(M+1)。
實施例49
(S，E)-5-溴-4-((3'-(4-(3-羥基吡咯烷-1-基)丁-1-烯-1-基)-2,2'-二甲基-[1，1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-甲基苯甲醛的製備
Figure 108130887-A0202-12-0047-89
灰白色固體(S，E)-5-氯-4-((3'-(4-(3-羥基吡咯烷-1-基)丁-1-烯-1-基)-2,2'-二甲基-[1，1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-甲基苯甲醛(140mg,0.27mmol,35.9%)是由(E)-1-(4-(3-溴-2-甲基苯基)丁-3-烯-1-基)-(S)-3-羥基吡咯烷(240mg,0.77mmol,)和5-氯-2-甲基-4-[2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼雜環戊烷-2-基)-苄氧基]-苯甲醛(310mg,0.77mmol)按照實施例17中的類似步驟製備而成。
LC-MS(m/z)：505(M+1)。
實施例50
(S)-1-(5-氯-4-((3'-((E)-4-((S)-3-羥基吡咯烷-1-基)丁-1-烯-1-基) -2-，2'-二甲基-[1,1'-聯苯基]-3-基)甲氧基)-2-甲基苄基)呱啶-2-羧酸的製備
Figure 108130887-A0202-12-0048-90
白色固體(S)-1-(5-氯-4-((3'-((E)-4-((S)-3-羥基吡咯烷-1-基)丁-1-烯-1-基)-2-，2'-二甲基-[1,1'-聯苯基]-3-基)甲氧基)-2-甲基苄基)呱啶-2-羧酸(18mg,0.029mmol,14.7%yield)是由(S,E)-5-氯-4-((3'-(4-(3-羥基吡咯烷-1-基)丁-1-烯-1-基)-2,2'-二甲基-[1，1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-甲基苯甲醛(100mg,0.20mmol)和L-呱啶-2-甲酸(89mg,0.69mmol)按照實施例18中的類似步驟製備而成。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.89(s,br,1H),7.50(dd,J=13.3,7.7Hz,2H),7.33(s,1H),7.27(dt,J=16.1,7.6Hz,2H),7.15(s,1H),7.07(d,J=7.6Hz,1H),7.00(d,J=7.4Hz,1H),6.83(d,J=15.6Hz,1H),6.13(dt,J=15.0,6.9Hz,1H),5.45(s,1H),5.21(s,2H),4.44(s,1H),3.77(d,J=13.4Hz,1H),3.42(d,J=13.4Hz,1H),3.36-3.07(m,5H),2.88-2.79(m,1H),2.62(q,J=7.4Hz,2H),2.32(s,3H),2.29-2.22(m,1H),2.18-2.13(m,1H),2.01(s,3H),1.97(s,3H),1.93-1.82(m,1H),1.78-1.73(m,2H),1.59-1.15(m,5H).
LC-MS(m/z)：618(M+1)。
實施例51
叔丁基-N-[2-(丙基-2-烯胺)乙基]氨基甲酸酯的製備
Figure 108130887-A0202-12-0048-91
將N-叔丁氧基羰基-1,2-乙二胺(2.1g,13.125mmol)和TEA(3.977g,39.375mmol)溶於THF(30mL)中，用冰/鹽浴冷卻至0℃，滴加丙烯醯氯(2.376g,26.250mmol,2.0eq)，所得混合液在室溫下攪拌2h。將生成的固體過濾掉，濃縮濾液得黃色油狀叔丁基-N-[2-(丙基-2-烯胺)乙基]氨基甲酸酯粗產物(3.12g，13.125mmol，產率按100%計)，不經純化直接用於下一步。
LC-MS(m/z)：215(M+1)。
實施例52
N-(2-氨基乙基)丙烯醯胺的製備
Figure 108130887-A0202-12-0049-92
將黃色油狀叔丁基-N-[2-(丙基-2-烯胺)乙基]氨基甲酸酯粗產物(3.12 g,13.125mmol)溶於DCM(30mL)中，加入TFA(30mL)，在室溫下攪拌1h。濃縮得N-(2-氨基乙基)丙烯醯胺(4.17g，13.125mmol，產率按100%計)粗產物，不經純化直接用於下一步。
LC-MS(m/z)：115(M+1)。
實施例53
(E)-N-(2-{5-氯-4-[2,2’-二甲基-3’-(4-嗎啉-4-基-丁基-1-烯基)-二苯基-3-基甲氧基]-2-甲基-苯並氨基}-乙基)-丙烯醯胺的製備
Figure 108130887-A0202-12-0049-93
將(E)-5-氯-4-((3’-(4-(嗎啉-1-基)丁-1-烯-1-基)-2,2’-二甲基-[1,1’-二苯基]-3-基)甲氧基)-2-甲基苯甲醛(300mg,0.596mmol)，N-(2-氨基乙基)丙烯醯胺(1.5g粗品，4.721mmol)溶於DCM/MeOH(20mL/2mL)中，加入TEA(2mL)，在室溫下攪拌18h，加入NaBH3CN(227.1mg,3.576mmol)，繼續攪拌2h。反應用水淬滅，用乙酸乙酯萃取3次，合併有機相，無水Na2SO4乾燥，濃縮。粗品用製備薄層色譜版(DCM/MeOH=6/1)純化一次，再用製備薄層色譜版(EA)純化一次得黃色固體(E)-N-(2-{5-氯-4-[2,2’-二甲基-3’-(4-嗎啉-4-基-丁基-1-烯基)-二苯基-3-基甲氧基]-2-甲基-苯並氨基}-乙基)-丙烯醯胺(37.0mg,0.0616mmol,10.3% yield)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.50(dd,J=7.9,4.7Hz,2H),7.43(dd,J=7.8,3.3Hz,2H),7.40-7.09(m,6H),7.07(dp,J=12.0,4.3,3.6Hz,2H),6.96(dd,J=7.6,4.8Hz,2H),6.72(dd,J=15.7,4.6Hz,2H),6.29-6.01(m,4H),5.56 (td,J=10.2,2.3Hz,1H),5.23-5.13(m,4H),3.66-3.54(m,6H),3.46(d,J=7.5Hz,1H),3.31-3.09(m,3H),2.64(tq,J=19.9,7.0Hz,3H),2.42(dd,J=15.0,8.5Hz,19H),2.31(s,3H),2.01(s,3H),1.95(s,3H).
LC-MS(m/z)：602.3(M+1)。
實施例54
3-(3-溴-2-甲基-苯基)-丙烯酸乙酯的製備
Figure 108130887-A0202-12-0050-94
將NaH(60%,484mg,12.120mmol)懸浮於超幹THF(30mL)中，用冰/鹽浴冷卻至0℃，加入膦醯基乙酸三乙酯(2.49g,11.116mmol)。在此溫度下攪拌30min後滴加3-溴-2-甲基苯甲醛(2.0g,10.102mmol)的THF(5mL)溶液，並繼續攪拌1h。反應用飽和NH4Cl溶液淬滅，用乙酸乙酯萃取2次。合併有機相，飽和食鹽水洗1次，無水Na2SO4乾燥，濃縮得黃色油狀3-(3-溴-2-甲基-苯基)-丙烯酸乙酯粗品(3.7g,10.102mmol，產率按100%計)，不經純化直接用於下一步。
LC-MS(m/z)：269(M+1)。
實施例55
3-(3-溴-2-甲基-苯基)-丙烯-2-1-醇的製備
Figure 108130887-A0202-12-0050-95
將3-(3-溴-2-甲基-苯基)-丙烯酸乙酯(3.7g,10.102mmol,1.0eq)溶於超幹DCM(30mL)中，氮氣球置換3次氮氣，用冰/鹽浴冷卻至0℃，滴加DIBAL-H(1mol/L的甲苯溶液，21.2mL,21.200mmol,2.1eq)，並繼續在此溫度下攪拌1h。反應用冰/水淬滅，用1N HCl(15mL)酸化。過濾除去固體，濾液用DCM萃取3次。合併有機相，濃縮。粗品用矽膠柱純化(PE/EA =4/1洗脫)得無色油狀3-(3-溴-2-甲基-苯基)-丙烯-2-1-醇(2.1g,9.292mmol,92.0% yield)。
LC-MS(m/z)：227(M+1)。
實施例56
甲磺酸3-(3-溴-2-甲基-苯基)-烯丙基酯的製備
Figure 108130887-A0202-12-0051-96
將3-(3-溴-2-甲基-苯基)-丙烯-2-1-醇(452mg,2.000mmol,)溶於超幹DCM(10mL)中，用冰/鹽浴冷卻至0℃，加入TEA(606mg,6.000mmol)，滴加MsCl(456mg,4.000mmol)。所得混合液在室溫下攪拌4h。反應用DCM稀釋，用水洗3次。有機相用無水Na2SO4乾燥，濃縮得黃色油狀甲磺酸3-(3-溴-2-甲基-苯基)-烯丙基酯粗品(626mg,2.000mmol，產率按100%計)，不經純化直接用於下一步。
LC-MS(m/z)：305(M+1)。
實施例57
4-[3-(3-溴-2-甲基-苯基)-烯基]嗎啉的製備
Figure 108130887-A0202-12-0051-97
將甲磺酸3-(3-溴-2-甲基-苯基)-烯丙基酯(626mg粗品，2.000mmol)溶於DMF(10mL)中，加入嗎啉(348mg,4.000mmol)和K2CO3(834mg,6.000mmol)，在室溫下攪拌18h。反應用水淬滅，用乙酸乙酯萃取3次。合併有機相，用飽和食鹽水洗3次，濃縮。粗品用矽膠柱純化(先用EA洗脫，再用DCM/MeOH=6/1)得4-[3-(3-溴-2-甲基-苯基)-烯基]嗎啉(530mg,1.797mmol,89.8% yield)。
LC-MS(m/z)：296(M+1)。
實施例58
5-氯-2-羥基-4-[2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼雜環戊烷-2-基)-苄氧基]-苯甲醛的製備
Figure 108130887-A0202-12-0052-98
淺黃色固體5-氯-2-羥基-4-[2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼雜環戊烷-2-基)-苄氧基]-苯甲醛(1.33g,3.308mmol,33% yield)是由2-甲基-3-(羥甲基)苯硼酸頻哪醇酯(實施例15,2.48g,10.000mmol)和5-氯-2,4-二羥基-苯甲醛(1.72g,10.000mmol)按照實施例16中的類似步驟製備而成。
LC-MS(m/z)：403(M+1)。
實施例59
5-氯-4-((3’-(4-(呱啶-1-基)丁-1-烯-1-基)-2,2’-二甲基-[1,1’-二苯基]-3-基)甲氧基)-2-羥基苯甲醛的製備
Figure 108130887-A0202-12-0052-100
橙色固體5-氯-4-((3’-(4-(呱啶-1-基)丁-1-烯-1-基)-2,2’-二甲基-[1,1’-二苯基]-3-基)甲氧基)-2-羥基苯甲醛(422mg,0.859mmol,84.5% yield)是由5-氯-2-羥基-4-[2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼雜環戊烷-2-基)-苄氧基]-苯甲醛(409mg,1.017mmol)和4-[3-(3-溴-2-甲基-苯基)-烯基]嗎啉(300mg,1.017mmol)按照實施例17中的類似步驟製備而成。
LC-MS(m/z)：492(M+1)。
實施例60
5-(氯甲基)煙腈的製備
Figure 108130887-A0202-12-0053-101
將(5-氰基吡啶-3-基)-甲醇(288mg,2.149mmol)溶於DCM(10mL)中，加入SOCl2(3.0mL)，在室溫下攪拌2h。濃縮得白色固體5-(氯甲基)煙腈粗品(422mg，產率按100%計)，不經純化直接用於下一步。
LC-MS(m/z)：153(M+1)。
實施例61
5-{4-氯-5-[2,2’-二甲基-3’-(3-嗎啉-4-基-丙基)-雙苯-3-甲氧基]-2-甲基-苯氧甲基}-煙腈的製備
Figure 108130887-A0202-12-0053-102
將5-(氯甲基)煙腈(422mg粗品，2.149mmol)溶於DMF(10mL)中，加入5-氯-4-((3’-(4-(呱啶-1-基)丁-1-烯-1-基)-2,2’-二甲基-[1,1’-二苯基]-3-基)甲氧基)-2-羥基苯甲醛(422mg,0.859mmol)和K2CO3(597mg,4.30mmol)，在室溫下攪拌18h。反應用水淬滅，用乙酸乙酯萃取3次。合併有機相，用飽和食鹽水洗3次，無水Na2SO4乾燥，濃縮。粗品用矽膠柱純化(DCM/MeOH=10/1洗脫)得橙色固體5-{4-氯-5-[2,2’-二甲基-3’-(3-嗎啉-4-基-丙基)-雙苯-3-甲氧基]-2-甲基-苯氧甲基}-煙腈(503mg,0.829mmol,96.5% yield)。
LC-MS(m/z)：608(M+1)。
實施例62
(S)-1-{5-氯-2-(5-氰基吡啶-3-甲氧基)-4-[2,2’-二甲基-3’-(3-嗎啉-4-基-丙基)-二苯基-3-甲氧基]-苯基}-呱啶-2-羧酸的製備
Figure 108130887-A0202-12-0054-103
淺黃色固體(S)-1-{5-氯-2-(5-氰基吡啶-3-甲氧基)-4-[2,2’-二甲基-3’-(3-嗎啉-4-基-丙基)-二苯基-3-甲氧基]-苯基}-呱啶-2-羧酸(10.4mg,0.0144mmol,3.2% yield)是由5-{4-氯-5-[2,2’-二甲基-3’-(3-嗎啉-4-基-丙基)-雙苯-3-甲氧基]-2-甲基-苯氧甲基}-煙腈(260mg,0.428mmol)和L-呱啶-2-甲酸(221mg,0.713mmol)按照實施例18中的類似步驟製備而成
1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 9.01(dd,J=5.6,2.0Hz,2H),8.46(s,1H),7.50(d,J=7.7Hz,2H),7.42(s,1H),7.25(dt,J=19.0,7.5Hz,2H),7.12(s,1H),7.08(d,J=7.5Hz,1H),7.00(d,J=7.4Hz,1H),6.84(d,J=15.7Hz,1H),6.17(dt,J=15.6,6.6Hz,1H),5.39(s,2H),5.33(s,2H),5.27(s,2H),3.78(d,J=13.7Hz,1H),3.63(s,1H),3.13(d,J=6.5Hz,3H),2.88(d,J=8.5Hz,1H),2.42(t,J=4.5Hz,4H),2.28(m,1H),2.07-1.87(m,7H),1.82-1.77(m,2H),1.76-1.71(m,1H),1.51-1.46(m,4H),1.43-1.31(m,1H).
LC-MS(m/z)：721.3(M+1)。
實施例63
(E)-2-((5-氯-4-((2,2’-二甲基-3’-(4-嗎啉丁-1-烯-1-基)-[1,1’-二苯基]-3-基)甲氧基)-2-甲基苄基)氨基)丙烷-1,3-二醇的製備
Figure 108130887-A0202-12-0054-104
白色固體(E)-2-((5-氯-4-((2,2’-二甲基-3’-(4-嗎啉丁-1-烯-1-基)-[1,1’-二苯基]-3-基)甲氧基)-2-甲基苄基)氨基)丙烷-1,3-二醇(71mg，0.12mol，65.0%yield)由5-氯-4-((3’-(4-(嗎啉-1-基)丁-1-烯-1-基)-2,2’-二甲基-[1,1’-二苯基]-3-基)甲氧基)-2-甲基苯甲醛(95mg，0.19mmol)和2-氨基-1,3-丙二醇鹽酸鹽(127.5mg，1.0mmol)按照實施例6的類似步驟製備而成。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 7.50(d,J=7.7Hz,1H),7.43(d,J=8.0Hz,1H),7.38(s,1H),7.28(t,J=7.6Hz,1H),7.21(t,J=7.6Hz,1H),7.14(s,1H),7.07(d,J=7.3Hz,1H),6.96(d,J=7.4Hz,1H),6.72(d,J=15.7Hz,1H),6.15(dt,J=15.5,6.5Hz,1H)，5.20(s,2H),4.44(s,2H),3.67(s,2H),3.58(t,J=4.6Hz,4H),3.47-3.35(m,4H),2.56(p,J=5.7Hz,1H),2.48-2.35(m,9H),2.29(s,3H),2.01(s,3H),1.95(s,3H)。
MS Calcd：578.3 MS Found：579.4([M+H]+).
實施例64
(E)-(5-氯-4-((2,2’-二甲基-3’-(4-嗎啉丁-1-烯-1-基)-[1,1’-二苯基]-3-基)甲氧基)-2-甲基苄基)甘氨酸甲酯的製備
Figure 108130887-A0202-12-0055-105
淺黃色固體(E)-(5-氯-4-((2,2’-二甲基-3’-(4-嗎啉丁-1-烯-1-基)-[1,1’-二苯基]-3-基)甲氧基)-2-甲基苄基)甘氨酸甲酯
(55.0mg,0.095mmol,55.0%yield)由5-氯-4-((3’-(4-(嗎啉-1-基)丁-1-烯-1-基)-2,2’-二甲基-[1,1’-二苯基]-3-基)甲氧基)-2-甲基苯甲醛(88mg，0.17mmol)和甘氨酸甲酯鹽酸鹽(90.0mg,0.7mmol)按照實施例6的類似步驟製備而成。
MS Calcd：576.2 MS Found：577.4([M+H]+).
實施例65
(E)-(5-氯-4-((2,2’-二甲基-3’-(4-嗎啉丁-1-烯-1-基)-[1,1’-二苯基]-3-基)甲氧基)-2-甲基苄基)甘氨酸
Figure 108130887-A0202-12-0056-107
(E)-(5-氯-4-((2,2’-二甲基-3’-(4-嗎啉丁-1-烯-1-基)-[1,1’-二苯基]-3-基)甲氧基)-2-甲基苄基)甘氨酸(12.5mg,0.022mmol,23.4%yield)由(E)-(5-氯-4-((2,2’-二甲基-3’-(4-嗎啉丁-1-烯-1-基)-[1,1’-二苯基]-3-基)甲氧基)-2-甲基苄基)甘氨酸甲酯(55.0mg，0.095mol)在LiOH/THF條件下按照實施例25中的類似步驟製備而成。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 7.54-7.40(m,3H),7.28(t,J=7.6Hz,1H,),7.25-7.16(m,2H),7.07(d,J=7.5Hz,1H),6.96(d,J=7.5Hz,1H),6.72(d,J=15.6Hz,1H),6.15(dt,J=15.3,6.4Hz,1H),5.23(s,2H),3.84(s,2H),3.57(t,J=4.6Hz,4H),3.12(s,2H),2.48-2.36(m,8H),2.34(s,3H),2.01(s,3H),1.95(s,3H)
MS Calcd：562.2 MS Found：563.3([M+H]+).
實施例66
(E)-(5-氯-4-((2,2’-二甲基-3’-(4-嗎啉丁-1-烯-1-基)-[1,1’-二苯基]-3-基)甲氧
Figure 108130887-A0202-12-0056-108
基)-2-甲基苄基)-L-脯氨酸的製備
類白色固體(E)-(5-氯-4-((2,2’-二甲基-3’-(4-嗎啉丁-1-烯-1-基)-[1,1’-二苯基]-3-基)甲氧基)-2-甲基苄基)-L-脯氨酸(11.0mg,0.018mmol,9.0%yield)由 5-氯-4-((3’-(4-(嗎啉-1-基)丁-1-烯-1-基)-2,2’-二甲基-[1,1’-二苯基]-3-基)甲氧基)-2-甲基苯甲醛(100mg,0.20mmol)和L-脯氨酸鹽酸鹽(151mg,1.0mmol)按照實施例18中的類似步驟製備而成。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 7.51(d,J=7.6Hz,1H),7.43(d,J=7.7Hz,1H),7.39(s,1H),7.28(t,J=7.6Hz,1H),7.21(t,J=7.6Hz,1H),7.16(s,1H),7.07(d,J=7.5Hz,1H),6.96(d,J=7.4Hz,1H),6.72(d,J=15.6Hz,1H),6.16(dt,J=15.6,6.4Hz,1H),5.21(s,2H),3.97(d,J=13.1Hz,1H),3.58(s,2H),3.61-3.49(m,5H)3.23(dd,J=8.9,5.9Hz,1H),3.01-2.88(m,1H),2.48-2.37(m,8H),2.35(s,3H),2.17-2.03(m,1H),2.01(s,3H),1.95(s,3H),1.91-1.80(m,1H),1.80-1.64(m,2H).
MS Calcd：602.3 MS Found：603.4([M+H]+).
實施例67
(E)-4-(4-(3-溴-2-甲基苯基)丁-3-烯-1-基)-2,6-二甲基嗎啉的製備
Figure 108130887-A0202-12-0057-109
中間體(E)-4-(4-(3-溴-2-甲基苯基)丁-3-烯-1-基)-2,6-二甲基嗎啉(420mg，1.24mmol，62.3%yield)由2,6-二甲基嗎啉(345mg，3.0mmol)和(E)-1-溴-3-(4-溴丁-1-烯-1-基)-2-甲基苯(604.0mg，2.0mmol)按照實施例14中的類似步驟製備而成。
MS Calcd：337.1，339.1 MS Found：338.0，340.2([M+H]+).
實施例68
(E)-5-氯-4-((3’-(4-(2,6-二甲基嗎啉)丁-1-烯-1-基)-2,2’-二甲基-[1,1’-二苯基]-3-基)甲氧基)-2-甲基苯甲醛的製備
Figure 108130887-A0202-12-0057-110
中間體(E)-5-氯-4-((3’-(4-(2,6-二甲基嗎啉基)丁-1-烯-1-基)-2,2’-二甲基-[1,1’-二苯基]-3-基)甲氧基)-2-甲基苯甲醛(530mg，1.0mmol，83.3%yield)由中間體(E)-4-(4-(3-溴-2-甲基苯基)丁-3-烯-1-基)-2,6-二甲基嗎啉(420mg，1.24mmol)和5-氯-2-甲基-4-[2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼雜環戊烷-2-基)-苄氧基]-苯甲醛(480mg，1.20mmol)按照實施例17中的類似步驟製備而成。
MS Calcd：513.2 MS Found：514.4([M+H]+)
實施例69
(2S)-1-(5-氯-4-((3’-((E)-4-(2,6-二甲基嗎啉基)丁-1-烯-1-基)-2,2’-二甲基-[1,1’-二苯基]-3-基)甲氧基)-2-甲基苄基)呱啶-2-羧酸的製備
Figure 108130887-A0202-12-0058-111
淺黃色固體(2S)-1-(5-氯-4-((3’-((E)-4-(2,6-二甲基嗎啉基)丁-1-烯-1-基)-2,2’-二甲基-[1,1’-二苯基]-3-基)甲氧基)-2-甲基苄基)呱啶-2-羧酸(14.0mg,0.021mmol,10.8%yield)由中間體(E)-5-氯-4-((3’-(4-(2,6-二甲基嗎啉)丁-1-烯-1-基)-2,2’-二甲基-[1,1’-二苯基]-3-基)甲氧基)-2-甲基苯甲醛(105mg，0.20mmol)和L-呱啶-2-甲酸(118.0mg,0.92mmol)按照實施例18似步驟製備而成。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 7.50(d,J=7.6Hz,1H),7.42(d,J=7.7Hz,1H),7.37(s,1H),7.28(t,J=7.6Hz,1H),7.21(t,J=7.6Hz,1H),7.09(s,1H),7.06(d,J=7.6Hz,1H),6.96(d,J=7.4Hz,1H),6.72(d,J=15.6Hz,1H),6.14(dt,J=12.8,6.0Hz,1H)，5.18(s,2H),3.81(d,J=13.5Hz,1H,),3.59-3.49(m,2H),2.82-2.72(m,2H),2.46-2.36(m,4H),2.30(s,3H),2.00(s,3H),1.94(s,3H),1.78(s,3H),1.69-1.57(m,4H),1.55-1.50(m,2H),1.42-1.37(m,2H),1.29-1.20(m,2H),1.05(s,3H),1.04(s,3H).
MS Calcd：644.3 MS Found：645.5([M+H]+).
實施例70
3-羥基呱啶-2-甲酸甲酯的製備
Figure 108130887-A0202-12-0059-112
將3-羥基吡啶-2-甲酸(695.0mg,5.0mmol)溶解於甲醇(25mL)，冰浴下滴加SOCl2(3.6mL，50.0mmol)，滴畢，加熱至70℃反應18h，反應完畢，旋幹溶劑，得到3-羥基吡啶-2-甲酸甲酯粗品810mg；取粗品120mg溶解於甲醇(15mL)，加入Pt2O(100mg)氫氣條件下催化加氫反應24h，抽濾，濾液加Pd/C(5%,100mg)，氫氣條件下繼續催化加氫反應16h，抽濾，旋幹濾液，得到油狀物110mg，直接用於下一步反應。
MS Calcd：159.0MS Found：160.0([M+H]+).
實施例71
(E)-4-(4-(3’-((2-氯-4-(氯甲基)-5-甲基苯氧基)甲基)-2,2’-二甲基-[1,1’-二苯基]-3-基)丁-3-烯-1-基)嗎啉的製備
Figure 108130887-A0202-12-0059-113
淺黃色固體(E)-5-氯-4-((3’-(4-(嗎啉-1-基)丁-1-烯-1-基)-2,2’-二甲基-[1,1’-二苯基]-3-基)甲氧基)-2-甲基苯甲醛(200mg，0.4mol)溶解於甲醇(20mL)，加入NaBH4(75.6mg，2.0mmol)，室溫反應2h，反應完畢，加水(50mL)稀釋，二氯甲烷萃取(60mL)，旋幹溶劑，得到粗品中間體醇，溶解於SOCl2(7mL)，加熱至70℃，反應1h，反應完畢，旋幹SOCl2，得到淺黃固體(E)-4-(4-(3’-((2-氯-4-(氯甲基)-5-甲基苯氧基)甲基)-2,2’-二甲基-[1,1’-二苯基]-3-基)丁-3-烯-1-基)嗎啉，130mg，直接用於下一步反應。
MS Calcd：523.2MS Found：524.1([M+H]+).
實施例72
(E)-1-(5-氯-4-((2,2’-二甲基-3’-(4-嗎啉丁-1-烯-1-基)-[1,1’-二苯基]-3-基)甲氧基)-2-甲基苄基)3-羥基呱啶-2-羧酸
Figure 108130887-A0202-12-0060-114
以上淺黃固體(130mg)溶解於乙腈(15mL)，加入碳酸鉀(415mg，3.0mmol)，3-羥基呱啶-2-甲酸甲酯(粗品100mg)，反應加熱至80℃，攪拌5小時，反應完畢，二氯甲烷：甲醇(5：1，60mL)萃取，水洗，乾燥旋幹，刮大板純化，展開劑(二氯甲烷：甲醇=5：1)，得到中間體45mg，溶解於四氫呋喃(6mL)加入氫氧化鋰溶液(1.0mol/L，3.0mL)，反應16h，反應完畢，旋去四氫呋喃，加水稀釋(5mL)，調節pH至弱酸性，析出白色固體，抽濾，烘乾，得到(E)-1-(5-氯-4-((2,2’-二甲基-3’-(4-嗎啉丁-1-烯-1-基)-[1,1’-二苯基]-3-基)甲氧基)-2-甲基苄基)3-羥基呱啶-2-羧酸(35mg，收率22.2%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.51(d,J=7.6Hz,1H),7.41(d,J=7.6Hz,1H),7.37(s,1H),7.26(t,J=7.6Hz,1H),7.21(t,J=7.6Hz,1H),7.15(s,1H),7.01(d,J=7.6Hz,1H),6.95(d,J=7.6Hz,1H),6.70(d,J=16.0Hz,1H),6.10-6.17(m,1H),5.20(s,2H),3.72(d,J=13.6Hz,1H),3.50-3.62(m,8H),3.23-3.29(m,2H),2.99(s,1H),2.95(m,1H),2.40-2.47(m,6H),2.39(s,3H),2.05(s,3H),1.95(s,3H),1.65-1.75(m,2H),1.23-1.41(m,2H).
MS Calcd：632.3MS Found：633.4([M+H]+).
實施例73
(E)-1-溴-2-甲基-3-(4-(甲基磺醯基)丁-1-烯-1-基)苯的製備
Figure 108130887-A0202-12-0061-115
將(E)-1-溴-3-(4-溴丁-1-烯-1-基)-2-甲基苯(602mg，2.0mmol)，甲烷亞磺酸鈉(408.0mg,4.0mmol)和KI(342.0mg,2.0mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(20mL)，加熱至120℃，反應6h。加水(60mL)稀釋，乙酸乙酯(60mL)萃取，水洗兩遍，再飽和食鹽水洗，有機相乾燥旋幹，用矽膠柱層析純化(PE/EA=30/1至10/1)，得到淺黃色油狀物即中間體(E)-1-溴-2-甲基-3-(4-(甲基磺醯基)丁-1-烯-1-基)苯(450mg,1.49mmol,74.7% yield)。
MS Calcd：302.0，304.0 MS Found：302.9，305.0([M+H]+).
實施例74
(E)-5-氯-4-((2,2’-二甲基-3’-(4-(甲基磺醯基)丁-1-烯-1-基)-[1,1’-二苯基]-3-基)甲氧基)-2-甲基苯甲醛的製備
Figure 108130887-A0202-12-0061-116
(E)-5-氯-4-((2,2’-二甲基-3’-(4-(甲基磺醯基)丁-1-烯-1-基)-[1,1’-二苯基]-3-基)甲氧基)-2-甲基苯甲醛(310mg，0.62mmol，41.9%yield)由中間體(E)-1-溴-2-甲基-3-(4-(甲基磺醯基)丁-1-烯-1-基)苯(450mg，1.49mmol)和5-氯-2-甲基-4-[2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼雜環戊烷-2-基)-苄氧基]-苯甲醛(800mg，2.0mmol)按照實施例17中的類似步驟製備而成。
MS Calcd：496.1 MS Found：497.2([M+H]+)
實施例75
(S,E)-1-(5-氯-4-((2,2’-二甲基-3’-((E)-4-(甲基磺醯基)丁-1-烯-1-基)-[1,1’-二苯基]-3-基)甲氧基)-2-甲基苄基)呱啶-2-羧酸的製備
Figure 108130887-A0202-12-0062-117
淺黃色固體(S,E)-1-(5-氯-4-((2,2’-二甲基-3’-((E)-4-(甲基磺醯基)丁-1-烯-1-基)-[1,1’-二苯基]-3-基)甲氧基)-2-甲基苄基)呱啶-2-羧酸(17.0mg,0.028mmol,13.9%yield)由中間體(E)-5-氯-4-((2,2’-二甲基-3’-(4-(甲基磺醯基)丁-1-烯-1-基)-[1,1’-二苯基]-3-基)甲氧基)-2-甲基苯甲醛(100mg，0.20mmol)和L-呱啶-2-甲酸(118.0mg,0.92mmol)按照實施例18似步驟製備而成。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 7.51(d,J=7.5Hz,1H),7.45(d,J=7.8Hz,1H),7.34(s,1H),7.29(t,J=7.5Hz,1H),7.23(t,J=7.6Hz,1H),7.13(s,1H),7.07(d,J=7.6Hz,1H),6.99(d,J=7.3Hz,1H),6.81(d,J=15.7Hz,1H),6.19(dt,J=14.8,6.8Hz,1H),5.20(s,2H),3.75(d,J=13.4Hz,1H,),3.50-3.45(m,2H),3.01(s,3H),2.86-2.78(m,2H),2.73-2.61(m,2H),2.31(s,3H),2.19-2.09(m,2H),2.01(s,3H),1.97(s,3H),1.75-1.69(m,2H),1.46-1.41(m,4H).
MS Calcd：609.2 MS Found：610.4([M+H]+).
實施例76
(E)-N-(1-(4-(3-溴-2-甲基苯基)丁-3-烯-1-基)呱啶-4-基)乙醯胺的製備
Figure 108130887-A0202-12-0062-118
白色固體中間體(E)-N-(1-(4-(3-溴-2-甲基苯基)丁-3-烯-1-基)呱啶-4-基)乙醯胺(220mg,0.60mmol,60% yield)是由(E)-1-溴-3-(4-溴丁-1-烯-1-基)-2-甲基苯(302mg,1.0mmol)和N-呱啶-4-基-乙醯胺(284mg,2.0mmol)按照實施例14中的類似步驟製備而成。
MS Calcd：364.1，366.1 MS Found：365.0，367.2([M+H]+).
實施例77
(E)-N-(1-(4-(3’-((2-氯-4-甲醯基-5-甲基苯氧基)甲基)-2,2’-二甲基-[1,1’-二苯基]-3-基)丁-3-烯-1-基)呱啶-4-基)乙醯胺的製備
Figure 108130887-A0202-12-0063-119
中間體(E)-N-(1-(4-(3’-((2-氯-4-甲醯基-5-甲基苯氧基)甲基)-2,2’-二甲基-[1,1’-二苯基]-3-基)丁-3-烯-1-基)呱啶-4-基)乙醯胺(235mg，0.42mmol，70.1%yield)由中間體(E)-N-(1-(4-(3-溴-2-甲基苯基)丁-3-烯-1-基)呱啶-4-基)乙醯胺(450mg，1.49mmol)和5-氯-2-甲基-4-[2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼雜環戊烷-2-基)-苄氧基]-苯甲醛(400mg，1.0mmol)按照實施例17中的類似步驟製備而成。
MS Calcd：558.2 MS Found：559.3([M+H]+)
實施例78
(S,E)-1-(4-((3’-(4-(4-乙醯胺基呱啶-1-基)丁-1-烯-1-基)-2,2’-二甲基-[1,1’-二苯基]-3-基)甲氧基)-5-氯-2-甲基苄基)呱啶-2-羧酸的製備
Figure 108130887-A0202-12-0063-120
白色固體(S,E)-1-(4-((3’-(4-(4-乙醯胺基呱啶-1-基)丁-1-烯-1-基)-2,2’-二甲基-[1,1’-二苯基]-3-基)甲氧基)-5-氯-2-甲基苄基)呱啶-2-羧酸(15.0mg，0.022mol，12.4%yield)由中間體(E)-N-(1-(4-(3’-((2-氯-4-甲醯基-5-甲基苯氧基)甲基)-2,2’-二甲基-[1,1’-二苯基]-3-基)丁-3-烯-1-基)呱啶-4-基)乙醯胺(100mg，0.18mmol)和L-呱啶-2-甲酸(118.0mg,0.92mmol)按照實施例18似步驟製備而成。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 7.73(d,J=7.7Hz,1H),7.51(d,J=7.6Hz,1H),7.43(d,J=7.8Hz,1H),7.35(s,1H),7.28(t,J=7.6Hz,1H),7.21(t,J=7.6Hz,1H),7.12(s,1H),7.07(d,J=7.5Hz,1H),6.96(d,J=7.4Hz,1H),6.71(d,J=15.7Hz,1H),6.14(dt,J=14.6,6.4Hz,1H),5.19(s,2H),3.77(d,J=13.5Hz,1H),3.58(s,2H),3.26(d,J=13.2Hz,1H),2.97-2.71(m,3H),2.42(d,J=6.2Hz,1H),2.41-2.34(m,2H)2.30(s,3H),2.01(s,3H),1.95(s,3H),1.86(s,2H),1.77(s,3H),1.74-1.64(m,4H),1.53-1.48(m,1H),1.44-1.39(m,3H),1.38-1.28(m,4H)。
MS Calcd：671.3 MS Found：672.4([M+H]+).
實施例79
(E)-2-((5-氯-4-((2,2’-二甲基-3’-(4-嗎啉丁-1-烯-1-基)-[1,1’-二苯基]-3-基)甲氧基)-2-甲基苄基)氨基)乙基-1-醇的製備
Figure 108130887-A0202-12-0064-121
白色固體(E)-2-((5-氯-4-((2,2’-二甲基-3’-(4-嗎啉丁-1-烯-1-基)-[1,1’-二苯基]-3-基)甲氧基)-2-甲基苄基)氨基)乙基-1-醇(24.0mg，0.043mol，23.0%yield)由5-氯-4-((3’-(4-(嗎啉-1-基)丁-1-烯-1-基)-2,2’-二甲基-[1,1’-二苯基]-3-基)甲氧基)-2-甲基苯甲醛(95mg，0.19mmol)和乙醇胺(122.0mg，2.0mmol)按照實施例6的類似步驟製備而成。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 7.67(s,1H),7.51(d,J=7.8Hz,2H),7.34-7.20(m,3H),7.08(d,J=7.7Hz,1H),7.00(d,J=7.4Hz,1H),6.82(d,J=15.7Hz,1H),6.16(dt,J=15.5,6.8Hz,1H),5.27(s,1H),5.26(s,2H),4.10(s,2H),3.96(d,J=12.4Hz,2H),3.86(t,J=12.1Hz,2H),3.73(t,J=5.4Hz,2H),3.45(d,J=12.5Hz,2H),3.27-3.22(m,2H),3.13-3.01(m,5H),2.79-2.68(m,2H),2.41(s,3H),2.01(s,3H),1.97(s,3H).
MS Calcd：548.2 MS Found：549.3[M+H]+).
體外生物學評價
本檢測方法用於本發明所述化合物的體外活性評價，包括體外蛋白水準結合抑制活性評價方法和細胞水準生物學功能活性評價方法。
本檢測的目的在於綜合評價不同化合物對PD-1/PD-L1結合抑制活性特點和對細胞模型的生物學活性影響，包括對特定模型細胞的生長活性以及對原代T細胞的生物活性影響。
實施例A 體外PD-1/PD-L1結合抑制篩選方法
實驗主要原理(HTRF)
均相時間分辨螢光法(HTRF)：PD-1蛋白帶His標籤，其配體PD-L1的Fc融合蛋白帶hFc標籤。分別用Eu元素的鼇合標記物標記的抗hFc抗體和XL665標記的抗His抗體與兩個對應標籤結合，鐳射激發(320nm)後，能量能夠從供體Eu上，轉移到受體XL665，使得XL665發光(665nm)。當加入小分子化合物抑制劑後，阻斷PD-1與PD-L1的結合，使得Eu和XL665距離較遠，能量不能轉移，XL665不會發光。
實驗材料與設備
帶His標籤的人重組PD-1蛋白(Cat#：80448-R08H-100)、人重組PD-L1-Fc融合蛋白(Cat#：90251-C02H-100)購自義翹神州(Sino Biological Inc.)公司，抗hFc-Eu3+、抗His-XL665抗體購自Cisbio公司，其它相關試劑如稀釋緩衝液、檢測緩衝液等均從Cisbio公司購買。螢光檢測儀器Tecan(Spark 10M)從瑞士Tecan公司購買。
實驗主要過程
實驗過程按照檢測試劑使用說明書要求的流程進行(Invitrogen)。流程如下：
(1)實驗準備：用稀釋緩衝液將測試化合物稀釋成不同濃度梯度(在20μL最終反應體系中最高終濃度為10μM)，將His-PD-1蛋白稀釋成800nM(在20μL最終反應體系中終濃度100nM)，PD-L1-Fc融合蛋白稀釋成16nM(終濃度為2nM)；用檢測稀釋液分別按試劑要求將抗His-XL665抗體和抗hFc-Eu3+抗體稀釋20倍和100倍。
(2)先將5μL測試化合物、2.5μLPD-L1蛋白和2.5μL PD-1蛋白溶液混勻後，室溫反應15min；隨後向該體系加入5μL anti-His-XL665抗體和5μL anti-hFc-Eu3+抗體，繼續孵育3h後檢測。
(3)檢測反應同時設置有對照組，包括未添加測試化合物的0抑制陽性對照、未添加PD-1蛋白的陰性對照。所有檢測採用複孔進行。
(4)使用螢光檢測儀Tecan(Spark 10M)檢測每孔的螢光信號，激發波長為320nm，檢測的發射波長分別為620nm和665nm。PD-1/PD-L1相互結合的強度參照螢光信號比值Em665/Em620。
(5)測試化合物的結合抑制率計算公式：抑制率(%)=[1-(檢測孔螢光信號比值-陰性對照)/(0抑制陽性對照螢光信號比值-陰性對照)×100%。不同濃度梯度的測試化合物分別計算結合抑制率後，進一步計算50%抑制濃度(IC50)。數據見下表2。
Figure 108130887-A0202-12-0066-122
由上述結果可見，本發明化合物具有良好的體外PD-1/PD-L1結合抑制活性。
Figure 108130887-A0202-11-0002-1

Claims (27)

  1. 式I化合物，
    Figure 108130887-A0202-13-0001-151
    或其可藥用鹽，
    其中，
    R1選自氫、C1-C3烷基、CN、鹵素、C1-C3鹵代烷基；
    R2選自氫、C1-C3烷基、CN、鹵素、C1-C3烷氧基；
    L為任選取代的C3-C6烯基，所述C3-C6烯基中的一個CH2任選地被-C(O)-、-S(O)-或-S(O)2-所替代；
    B為氫，或NR6R7，或任選取代的具有1到3個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子的4元到7元飽和或部分不飽和雜環；其中
    R6和R7獨立地為氫、C1-C3烷基、C1-C3鹵代烷基、羥基C1-C3烷基或羧基C1-C3烷基；
    Z為氫、-CH3、-CH=CHAr或-OR8；其中
    R8選自氫、C3-C6烯基、鹵代C1-C4烷基、羥基C1-C4烷基、-(CH2)nX及-(CH2)nAr；
    n為1、2、3或4；
    X選自氫、-CH3、-CF3、C1-C4烷氧基、-N(CH3)2、任選經一個或兩個鹵素取代的C3-C6環烷基、-CN、-CO2Rg、-C(O)NH2、-C(O)N(CH3)2、
    Figure 108130887-A0202-13-0001-152
    、
    Figure 108130887-A0202-13-0001-153
    、
    Figure 108130887-A0202-13-0001-154
    、嗎啉基、四氫吡喃基、任選經羥基取代的吡咯烷酮基及任選經一個或兩個獨立選自以下的基團取代的呱啶基：C1-C4烷基、羧基、羥基及C1-C4烷氧基羰基；
    Rg選自氫及C1-C4烷基；及
    Ar選自苯並二噁烷基、吲唑基、異喹啉基、異噁唑基、萘基、噁二唑基、苯基、吡啶基、嘧啶基及喹啉基；其中各環任選經1、2、3或4個獨立選自以下的取代基取代：C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧基羰基、C1-C4烷氧基羰基氨基、C1-C4烷基、C1-C4烷基羰基、C1-C4烷基磺醯基、甲醯氨基、甲醯氨基C1-C4烷基、-(CH2)qCO2-(C1-C4烷基)、-(CH2)qOH、羧基、氰基、甲醯基、鹵素、鹵代C1-C4烷基、鹵代C1-C4烷氧基、硝基、任選經一個氰基取代的苯基、任選經一個鹵素取代的苯基氧基、苯基羰基、吡咯、四氫吡喃及
    Figure 108130887-A0202-13-0002-155
    其中q為0、1、2、3或4且其中t、z及Rz如下定義：
    t為0、1、2、3或4；
    z為1、2或3；
    各Rz獨立選自C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧基羰基、C1-C4烷氧基羰基C1-C4烷基、C1-C4烷基、C1-C4烷基醯氨基、C1-C4烷基氨基、C1-C4烷基羰基、醯氨基、羧基、羧基C1-C4烷基、二(C1-C4烷基)醯氨基、二(C1-C4烷基)氨基、鹵素、鹵代C1-C4烷氧基、鹵代C1-C4烷基、羥基、羥基C1-C4烷基、嗎啉基、-NRcRd、(NRcRd)C1-C4烷基、-NReRf、(NReRf)C1-C4烷基、氧代、苯基及苯基C1-C4烷基，其中該苯基及該苯基C1-C4烷基的苯基部分任選經一個、兩個或三個獨立選自C1-C3烷基及鹵素的基團取代；
    Rc及Rd獨立選自氫、C2-C4烯基羰基、C1-C4烷氧基羰基、C1-C6烷基、C1-C4烷基羰基、醯氨基C1-C4烷基、氨基C1-C4烷基、芳基C1-C4烷基、C3-C10環烷基、(C3-C10環烷基)C1-C4烷基、鹵代C1-C4烷基羰基、雜環基C1-C4烷基、雜環基C1-C4烷基羰基、羥基C1-C6烷基及羥基C1-C4烷基羰基，其中該醯氨基C1-C4烷基、該氨基C1-C4烷基、該芳基C1-C4烷基、該(C3-C10環烷基)C1-C4烷基、該雜環基C1-C4烷基及該雜環基C1-C4烷基羰基的烷基部分任選經一個或兩個獨立選自羧基及羥基的基團取代；其中該 羥基C1-C4烷基及該羥基C1-C4烷基羰基的烷基部分任選經一個或兩個獨立選自羧基及羥基的基團取代；且其中該芳基C1-C4烷基的芳基部分、該C3-C10環烷基、該(C3-C10環烷基)C1-C4烷基的環烷基部分及該雜環基C1-C4烷基及該雜環基C1-C4烷基羰基的雜環基部分各任選經一個、兩個或三個獨立選自C1-C4烷氧基羰基、C1-C4烷基及鹵素的基團取代；
    Re及Rf與其所連接的原子一起形成選自嗎啉及
    Figure 108130887-A0202-13-0003-128
    的環；
    R3獨立選自C2-C4烯基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、氰基、鹵素及鹵代C1-C4烷基；
    m為0、1或2；
    R4選自氫、C1-C4烷基、苄基、(C3-C6環烷基)C1-C3烷基、鹵代C1-C4烷基、任選經第二個羥基取代的羥基C1-C6烷基及任選經氰基取代的吡啶基(C1-C3烷基)；及
    R5選自氫、C1-C4烷基、-(CH2)nN(CH3)2、羧基C2-C6烯基、羧基C1-C6烷基及羥基C1-C6烷基，其中該羧基C1-C6烷基及該羥基C1-C6烷基的烷基部分任選經一個羥基或苯基取代，其中該苯基進一步任選經羥基取代；或者，R5選自以下基團：
    Figure 108130887-A0202-13-0003-156
    Figure 108130887-A0202-13-0003-130
    、
    Figure 108130887-A0202-13-0003-131
    、
    Figure 108130887-A0202-13-0003-132
    、
    Figure 108130887-A0202-13-0003-133
    、
    Figure 108130887-A0202-13-0003-135
    、
    Figure 108130887-A0202-13-0003-137
    ，其中
    Rw為-CONH2；
    R10選自氫、苄基及甲基；
    各R10’獨立選自氫及C1-C3烷基；
    R11選自氫、C1-C3烷基及苄基；
    R12選自C2-C4烯基及C1-C4烷基；及
    R50選自氫、C1-C6烷基及C1-C6烷氧基羰基；
    或
    R4及R5與其所連接的氮原子一起形成選自以下的環：
    Figure 108130887-A0202-13-0004-138
    和
    Figure 108130887-A0202-13-0004-139
    ；其中
    s為0、1或2；
    z為1、2或3；
    p為0，1或2；
    R13及R13’獨立選自氫、羧基、羥基C1-C4烷基、氧代及-
    C(O)NHSO2R16；
    R14獨立選自氫、羥基C1-C4烷基、氧代及羧基；
    各R15獨立選自C1-C4烷氧基羰基、C1-C6烷基、羧基、鹵素、羥基、羥基C1-C4烷基、-NRc’Rd’及苯基氧基羰基，其中該苯基任選經硝基取代，其中Rc’及Rd’獨立選自氫、C1-C4烷氧基羰基及C1-C4烷基羰基；及
    R16選自三氟甲基、環丙基、C1-C4烷基、二甲基氨基及經甲基取代的咪唑基。
  2. 如申請專利範圍第1項所述的式I化合物或其可藥用鹽，其中，
    R1和R2獨立地選自氫和C1-C3烷基；
    L為-CH2-CH=CH-或-CH2-CH2-CH=CH-，其中一個CH2任選地被-C(O)-、-S(O)-或-S(O)2-所替代，上述L定義中基團左側與式I結構中B基團相連；
    Z為甲基、-CH=CHAr或-O(CH2)nAr；其中
    n為1、2、3或4；
    Ar選自苯並二噁烷基、吲唑基、異喹啉基、異噁唑基、萘基、噁二唑基、苯基、吡啶基、嘧啶基及喹啉基；其中各環任選經1、2、3或4個獨立選自以下的取代基取代：C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧基羰基、C1-C4烷氧基羰基氨基、C1-C4烷基、C1-C4烷基羰基、C1-C4烷基磺醯基、醯氨基、醯氨基C1-C4烷基、-(CH2)qCO2C1-C4烷基、-(CH2)qOH、羧基、氰基、甲醯基、鹵素、鹵代C1-C4烷基、鹵代C1-C4烷氧基、硝基、任選經 一個氰基取代的苯基、任選經一個鹵素取代的苯基氧基、苯基羰基、吡咯、四氫吡喃，其中q為0、1、2、3或4；
    R3獨立選自C1-C4烷氧基和鹵素。
  3. 如申請專利範圍第2項所述的式I化合物或其藥用鹽，其中
    R1和R2獨立選自甲基及鹵素；
    Z為甲基、-CH=CHAr或-OCH2Ar；其中
    Ar為任選經一個或兩個獨立選自以下的基團取代的吡啶基：C1-C4烷基、 C1-C4烷基磺醯基、甲醯氨基、氰基及鹵素；
    R3為鹵素；且
    m為1。
  4. 如申請專利範圍第1項所述的式I化合物，其選自
    Figure 108130887-A0202-13-0006-157
    Figure 108130887-A0202-13-0007-158
    或其可藥用鹽。
  5. 製備如申請專利範圍第1至4項中任一項所述的式I化合物的方法，
    Figure 108130887-A0202-13-0008-159
    包括使式A化合物
    Figure 108130887-A0202-13-0008-160
    與式F化合物
    Figure 108130887-A0202-13-0008-161
    在有機溶劑和還原劑的作用下經還原胺化形成式I化合物，其中R1、R2、R3、R4、R5、L、B、Z和m如權利要求1中所定義。
  6. 如申請專利範圍第5項所述的製備方法，其中所述還原劑選自NaBH4、NaBH3CN及NaBH3OAc。
  7. 如申請專利範圍第5或6項所述的製備方法，其中所述還原胺化反應在鹼性催化劑存在下進行，並且所述鹼性催化劑選自TEA和DIPEA。
  8. 如申請專利範圍第5至7項中任一項所述的製備方法，其中所述還原胺化反 應在酸性催化劑存在下進行，並且所述酸性催化劑選自醋酸、鹽酸和三氟醋酸。
  9. 如申請專利範圍第5至8項中任一項所述的製備方法，其中所述製備方法在乾燥劑存在下進行，並且所述乾燥劑選自無水MgSO4、無水Na2SO4和分子篩。
  10. 如申請專利範圍第5至9項中任一項所述的製備方法，其中所述還原胺化反應在溶劑中進行，並且所述溶劑選自CH3OH、CH2Cl2和1,2-二氯乙烷。
  11. 藥物組合物，其包含有效量的申請專利範圍1至4項中任一項所述的式I化合物或其可藥用鹽，以及任選的可藥用賦形劑或載體。
  12. 如申請專利範圍第1至4項中任一項所述的化合物或其可藥用鹽在製備用於提高、刺激、調節和/或增加免疫應答的藥物中的用途。
  13. 如申請專利範圍第1至4項中任一項所述的化合物或其可藥用鹽在製備用於抑制癌細胞生長、增殖或轉移的藥物中的用途。
  14. 如申請專利範圍第13項的用途，其中所述癌症選自鱗狀非小細胞肺癌(NSCLC)、非鱗狀NSCLC。
  15. 如申請專利範圍第1至4項中任一項所述的化合物或其可藥用鹽在製備用於治療或預防感染性疾病的藥物中的用途。
  16. 如申請專利範圍第15項的用途，其中所述感染性疾病是由病毒引起的感染性疾病。
  17. 如申請專利範圍第1至4項中任一項所述的化合物或其可藥用鹽在製備用於治療或預防自身免疫性疾病的藥物中的用途。
  18. 如申請專利範圍第1至4項中任一項所述的化合物或其可藥用鹽在製備用於治療或預防敗血性休克的藥物中的用途。
  19. 式A化合物
    Figure 108130887-A0202-13-0010-163
    其中R1、R2、R3、L、B、Z和m如權利要求1中所定義。
  20. 製備如申請專利範圍第19項所述的式A化合物的方法，包括使式5化合物
    Figure 108130887-A0202-13-0010-164
    在將羥基轉變為好的離去基團，如-OMs、-OTs或溴以後與式7化合物
    Figure 108130887-A0202-13-0010-165
    反應得到式A化合物。
  21. 如申請專利範圍第20項所述的製備方法，其中羥基已轉變為好的離去基團之後的式5化合物與式7化合物的反應在去酸劑存在下進行，並且所述去酸劑選自NaOH、K2CO3和KOH。
  22. 如申請專利範圍第20至21項中任一項所述的製備方法，其中羥基已轉變為好的離去基團之後的式5化合物與式7化合物的反應在鹼性條件下發生酚的O-烴化反應，並且所述酚的O-烴化反應在選自水、甲醇、乙醇、異丙醇、丙酮、DMF、DMSO、苯和二甲苯的溶劑中進行。
  23. 製備如申請專利範圍第19項所述的式A化合物的方法，包括使式3化合物
    Figure 108130887-A0202-13-0011-166
    與式8化合物
    Figure 108130887-A0202-13-0011-167
    在金屬催化作用下進行鈴木交叉偶聯反應。
  24. 如申請專利範圍第23項所述的製備方法，其中所述金屬催化劑選自鈀催化劑如Pd(PPh3)4、Pd(dffp)Cl2、Pd(OAc)2、Pd(dba)3/PCy3、PdCl2、Pd(PPh3)4Cl2，或者Ni催化劑如NiCl2(dffp)、NiCl2(dffp)/Zn、NiCl2(dffp)/BuLi、NiCl2(PPh3)2/PPh3、NiCl2(NEt3)2、NiCl2(NEt3)2、NiCl(bipy)、Ni(TPPS)3、Ni(COD)2、NiCl2(PPh3)2/n-BuLi、Ni{P(OMe)3}2Cl2、NiCl2(PCy3)2。
  25. 如申請專利範圍第23至24項中任一項的製備方法，其中所述鈴木交叉偶聯反應在堿存在下進行，並且所述堿為KOAc、K3PO4、K2CO3、NaOH、Ba(OH)2、Na2CO3、CsF或NaHCO3。
  26. 如申請專利範圍第23至25項中任一項的製備方法，其中所述鈴木交叉偶聯反應在溶劑中進行，並且所述溶劑選自乙醇、THF、異丙醇、DMSO、DMF、二氧六環、甲苯、水和DME。
  27. 如申請專利範圍第19項所述的式A化合物用作製備權利要求1所述式I化合物的中間體的用途。
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