TW202031652A - 用於治療胃腸病症之物質及方法 - Google Patents
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Abstract
本發明提供一種散裝組合物，其包含三水合物形式之(3S, 4R, 3'R)-6-[4-(4-胺基-5-氯-2-甲氧基-苯甲醯胺基)-3-甲氧基-哌啶-1-基]-己酸1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3'-基酯二鹽酸鹽。亦提供包含三水合物形式之醫藥組合物及劑型，及用該三水合物形式治療個體內之胃腸病症的方法及用途。在一些實施例中，該胃腸病症為胃食道逆流病(gastroesophageal reflux disease；GERD)、消化不良(諸如功能性消化不良或功能性運動障礙)、胃輕癱、麻痺性腸阻塞、術後腸阻塞、嘔吐、噁心、胃灼熱、假性腸阻塞、腸躁症候群(irritable bowel syndrome；IBS)、便秘、腸道攝食不耐受(enteral feeding intolerance；EFI)或食道炎。在一些實施例中，該胃腸病症為術後腸阻塞、慢性青草病(chronic grass sickness)、便秘、巨結腸、胃炎、胃腸鬱滯或皺胃排空缺陷。
Description
本發明係關於包含三水合物形式之(3S, 4R, 3'R)-6-[4-(4-胺基-5-氯-2-甲氧基-苯甲醯胺基)-3-甲氧基-哌啶-1-基]-己酸1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3'-基酯二鹽酸鹽之散裝組合物及醫藥組合物及用此形式治療胃腸病症之方法。
苯甲醯胺衍生物及其醫藥學上可接受之鹽可充當胃腸運動之刺激物。諸多此等化合物亦為多巴胺D2受體之拮抗劑，其亦在胃腸系統中起重要作用。胃腸系統中之多巴胺激導性效應可包括噁心及嘔吐。因此，此等苯甲醯胺中之一些為有效的止吐劑且其可用於在癌症化學療法或放射線療法期間控制嘔吐，尤其在使用高催吐性化合物(諸如順鉑)時。咸信，此止吐作用為苯甲醯胺阻斷血清素(5HT)在稱為5HT3
受體之特定作用位點處之作用之能力的結果。
某些苯甲醯胺衍生物之第二顯著作用為增強自食道至近端小腸之胃腸平滑肌活性，由此加速食道及小腸輸送以及有助於胃排空及增加食道下端括約肌張力。目前咸信，一些苯甲醯胺衍生物之原發性平滑肌效應為對一類血清素受體(稱為5HT4
受體)之促效劑作用的結果，該等血清素受體位於腸壁之腸肌叢中之中間神經元上。
在20多年前引入苯甲醯胺西沙必利(Cisapride) (強效的5-HT4
促效劑)，且其主要用於治療胃食道逆流病(gastroesophageal reflux disease；GERD)。隨後向患者引入苯甲醯胺類之其他5-HT4
促效劑。由於其作為促胃腸蠕動劑之活性，某些5-HT4
促效劑亦似乎可用於治療消化不良、胃輕癱、便秘、術後腸阻塞及假性阻塞。
然而，許多此等化合物(包括西沙必利)與嚴重心律不整相關聯，諸如心室性心搏過速、心室性震顫、尖端扭轉型(torsades de pointer)及QT延長。5HT4
受體促效劑之安全性亦可受由肝臟細胞色素P-450代謝所引起之不良藥物相互作用的限制。因此，此項技術中所需要的為具有較低心律不整發病率之苯甲醯胺5-HT4
促效劑，其可用於治療胃腸病症。
那羅普來得(Naronapride) ((3S, 4R, 3'R)-6-[4-(4-胺基-5-氯-2-甲氧基-苯甲醯胺基)-3-甲氧基-哌啶-1-基]-己酸1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3'-基酯二鹽酸鹽)為口服生物可利用的選擇性血清素5-HT4受體促效劑，其已在動物及人類中展示為安全的用於治療胃腸病症，且具有低的不良心臟血管效應之發病率。參見US 7,176,218；US 7,282,509；US 7,326,787；US 7,629,466；US 8,138,204；及US 8,524,736，其以全文引用之方式併入本文中。此項技術中所需的為臨床使用之那羅普來得之經改善形式及生產其散裝組合物的方法。
在一些態樣中，本文提供一種散裝組合物，其包含三水合物形式之(3S, 4R, 3'R)-6-[4-(4-胺基-5-氯-2-甲氧基-苯甲醯胺基)-3-甲氧基-哌啶-1-基]-己酸1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3'-基酯二鹽酸鹽，該鹽具有下式：
，及至少一種容器。
在其他態樣中，本文提供一種醫藥組合物，其包含三水合物形式之(3S, 4R, 3'R)-6-[4-(4-胺基-5-氯-2-甲氧基-苯甲醯胺基)-3-甲氧基-哌啶-1-基]-己酸1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3'-基酯二鹽酸鹽，該鹽具有下式：
，
及醫藥學上可接受之賦形劑。
在某些態樣中，本文提供一種包括該醫藥組合物之劑型。
本文亦提供一種治療有需要之個體之胃腸病症的方法，其包括向有需要之該個體投與治療有效量的本文所提供之醫藥組合物或本文所提供之劑型，包含該三水合物形式之(3S, 4R, 3'R)-6-[4-(4-胺基-5-氯-2-甲氧基-苯甲醯胺基)-3-甲氧基-哌啶-1-基]-己酸1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3'-基酯二鹽酸鹽。在一些實施例中，該胃腸病症選自由以下組成之群：胃食道逆流病(GERD)、功能性消化不良或功能性運動障礙、胃輕癱、麻痺性腸阻塞、術後腸阻塞、嘔吐、噁心、胃灼熱、假性腸阻塞、腸躁症候群(irritable bowel syndrome；IBS)、便秘、腸道攝食不耐受(enteral feeding intolerance；EFI)及食道炎。在一些實施例中，有需要之該個體為人類。在其他實施例中，該胃腸病症選自由以下組成之群：術後腸阻塞、慢性青草病(chronic grass sickness)、便秘、巨結腸、胃炎、腸胃鬱滯及皺胃排空缺陷。在一些實施例中，有需要之該個體為非人類動物，諸如反芻動物、馬科動物、貓、狗、兔或天竺鼠。
在其他實施例中，本文提供三水合物形式之(3S, 4R, 3'R)-6-[4-(4-胺基-5-氯-2-甲氧基-苯甲醯胺基)-3-甲氧基-哌啶-1-基]-己酸1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3'-基酯二鹽酸鹽之用途，其用於製造用於治療有需要之個體之胃腸病症的藥劑。在一些實施例中，該胃腸病症選自由以下組成之群：胃食道逆流病(GERD)、功能性消化不良或功能性運動障礙、胃輕癱、麻痺性腸阻塞、術後腸阻塞、嘔吐、噁心、胃灼熱、假性腸阻塞、腸躁症候群(IBS)、便秘、腸道攝食不耐受(EFI)及食道炎。在一些實施例中，有需要之該個體為人類。在其他實施例中，該胃腸病症選自由以下組成之群：術後腸阻塞、慢性青草病、便秘、巨結腸、胃炎、腸胃鬱滯及皺胃排空缺陷。在一些實施例中，有需要之該個體為非人類動物，諸如反芻動物、馬科動物、貓、狗、兔或天竺鼠。
在又其他態樣中，本文提供一種化合物或包含化合物之醫藥組合物，其用於治療有需要之個體之胃腸病症，其中該化合物為三水合物形式之(3S, 4R, 3'R)-6-[4-(4-胺基-5-氯-2-甲氧基-苯甲醯胺基)-3-甲氧基-哌啶-1-基]-己酸1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3'-基酯二鹽酸鹽。在一些實施例中，該胃腸病症選自由以下組成之群：胃食道逆流病(GERD)、功能性消化不良或功能性運動障礙、胃輕癱、麻痺性腸阻塞、術後腸阻塞、嘔吐、噁心、胃灼熱、假性腸阻塞、腸躁症候群(IBS)、便秘、腸道攝食不耐受(EFI)及食道炎。在一些實施例中，有需要之該個體為人類。在其他實施例中，該胃腸病症選自由以下組成之群：術後腸阻塞、慢性青草病、便秘、巨結腸、胃炎、腸胃鬱滯及皺胃排空缺陷。在一些實施例中，有需要之該個體為非人類動物，諸如反芻動物、馬科動物、貓、狗、兔或天竺鼠。
在其他態樣中，本文提供一種改善有需要之個體之胃腸運動的方法，其包括向有需要之該個體投與治療有效量的本文所提供之醫藥組合物或本文所提供之劑型，包含該三水合物形式之(3S, 4R, 3'R)-6-[4-(4-胺基-5-氯-2-甲氧基-苯甲醯胺基)-3-甲氧基-哌啶-1-基]-己酸1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3'-基酯二鹽酸鹽。在一些實施例中，有需要之該個體患有胃腸病症。在一些實施例中，該胃腸病症選自由以下組成之群：胃食道逆流病(GERD)、功能性消化不良或功能性運動障礙、胃輕癱、麻痺性腸阻塞、術後腸阻塞、嘔吐、噁心、胃灼熱、假性腸阻塞、腸躁症候群(IBS)、便秘、腸道攝食不耐受(EFI)及食道炎。在一些實施例中，有需要之該個體為人類。在其他實施例中，該胃腸病症選自由以下組成之群：術後腸阻塞、慢性青草病、便秘、巨結腸、胃炎、腸胃鬱滯及皺胃排空缺陷。在一些實施例中，有需要之該個體為非人類動物，諸如反芻動物、馬科動物、貓、狗、兔或天竺鼠。
在其他實施例中，本文提供三水合物形式之(3S, 4R, 3'R)-6-[4-(4-胺基-5-氯-2-甲氧基-苯甲醯胺基)-3-甲氧基-哌啶-1-基]-己酸1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3'-基酯二鹽酸鹽之用途，其用於製造用於改善有需要之個體之胃腸運動的藥劑。在一些實施例中，有需要之該個體患有選自由以下組成之群的胃腸病症：胃食道逆流病(GERD)、功能性消化不良或功能性運動障礙、胃輕癱、麻痺性腸阻塞、術後腸阻塞、嘔吐、噁心、胃灼熱、假性腸阻塞、腸躁症候群(IBS)、便秘、腸道攝食不耐受(EFI)及食道炎。在一些實施例中，有需要之該個體為人類。在其他實施例中，該胃腸病症選自由以下組成之群：術後腸阻塞、慢性青草病、便秘、巨結腸、胃炎、腸胃鬱滯及皺胃排空缺陷。在一些實施例中，有需要之該個體為非人類動物，諸如反芻動物、馬科動物、貓、狗、兔或天竺鼠。
在又其他態樣中，本文提供一種化合物或包含化合物之醫藥組合物，其用於改善有需要之個體之胃腸運動，其中該化合物為三水合物形式之(3S, 4R, 3'R)-6-[4-(4-胺基-5-氯-2-甲氧基-苯甲醯胺基)-3-甲氧基-哌啶-1-基]-己酸1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3'-基酯二鹽酸鹽。在一些實施例中，有需要之該個體患有胃腸病症。在一些實施例中，該胃腸病症選自由以下組成之群：胃食道逆流病(GERD)、功能性消化不良或功能性運動障礙、胃輕癱、麻痺性腸阻塞、術後腸阻塞、嘔吐、噁心、胃灼熱、假性腸阻塞、腸躁症候群(IBS)、便秘、腸道攝食不耐受(EFI)及食道炎。在一些實施例中，有需要之該個體為人類。在其他實施例中，該胃腸病症選自由以下組成之群：術後腸阻塞、慢性青草病、便秘、巨結腸、胃炎、腸胃鬱滯及皺胃排空缺陷。在一些實施例中，有需要之該個體為非人類動物，諸如反芻動物、馬科動物、貓、狗、兔或天竺鼠。
相關申請案之交叉參考
本申請案主張2018年11月5日申請之美國非臨時申請案第16/181,177號之權益，其內容以全文引用之方式併入本文中。
本文提供一種三水合物形式之(3S, 4R, 3'R)-6-[4-(4-胺基-5-氯-2-甲氧基-苯甲醯胺基)-3-甲氧基-哌啶-1-基]-己酸1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3'-基酯二鹽酸鹽(化合物1)，其具有下式：
(化合物1)。
本文亦提供包含化合物1及容器之散裝組合物。在其他態樣中，本文提供包含化合物1及醫藥學上可接受之賦形劑的醫藥組合物。本文進一步提供：治療有需要之個體之病症的方法，其包含向有需要之個體投與治療有效量之化合物1或包含治療有效量之化合物1的醫藥組合物；化合物1或包含化合物1之醫藥組合物的用途，其用於治療有需要之個體之病症；及化合物1之用途，其用於製造用於治療有需要之個體之病症的藥劑。I. 化合物 1
已意外地發現，(3S, 4R, 3'R)-6-[4-(4-胺基-5-氯-2-甲氧基-苯甲醯胺基)-3-甲氧基-哌啶-1-基]-己酸1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3'-基酯之二鹽酸鹽可以三水合物形式存在。三水合物形式(化合物1)具有優於無水形式的許多優勢，包括更廣範圍的儲存條件之容許度及與水合物及/或吸濕賦形劑一起調配的能力。若使用錯誤形式(例如，當預期為無水時使用三水合物，或當預期為三水合物時使用無水)，則無水形式(FW=610.01 g/mol)與三水合物(FW=664.06 g/mol)之間的式量之差異將導致最終調配物中約8%至9%缺陷。因此，本文亦提供可在一些實施例中用於鑑別以何種形式存在於組合物中的X射線粉末繞射峰。A. X 射線粉末繞射 (XRPD)
在一些實施例中，化合物1 (包括包含如本文所提供之此等中之任一者的散裝組合物、醫藥組合物、劑型、套組或藥劑中之化合物1)呈結晶形式，且該結晶形式在以下處具有XRPD 2-θ (2θ)峰：7.74°±0.5° (＞50%相對強度)及20.95°±0.5° (100%相對強度)。在一些實施例中，化合物1在以下處具有XRPD 2-θ (2θ)峰：7.6°±0.2° (＞50%相對強度)及20.7°±0.2° (100%相對強度)。在其他實施例中，化合物1呈非晶形式。
在一些實施例中，化合物1呈結晶形式，且該結晶形式在(2-θ° (2θ)) 7.74°±0.5°及20.95°±0.5°處具有XRPD峰，且XRPD 2-θ (2θ)峰中之至少一者、至少兩者、至少三者、至少四者、至少五者、至少六者、至少七者、至少八者、至少九者、至少十者、至少十一者、至少十二者、至少十三者、至少十四者、至少十五者、至少十六者、至少十七者、至少十八者、至少十九者、至少二十者或每一者選自由以下組成之群：10.3°±0.2°、13.6°±0.2°、14.8°±0.2°、15.0°±0.2°、15.4°±0.2°、17.5°±0.2°、18.3°±0.2°、18.6°±0.2°、19.2°±0.2°、21.3°±0.2°、22.0°±0.2°、23.6°±0.2°、24.3°±0.2°、25.2°±0.2°、26.0°±0.2°、27.2°±0.2°、30.1°±0.2°、32.4°±02°、33.4°±0.2°、38.2°±0.2°及39.4°±0.2°。
在一些實施例中，化合物1呈結晶形式，且該結晶形式在7.6°±0.2°、10.3°±0.2°及20.7°±0.2°處具有XRPD 2-θ (2θ)峰。在某些實施例中，化合物1呈結晶形式，且該結晶形式在7.6°±0.2°、10.3°±0.2°、19.2°±0.2°及20.7°±0.2°處具有XRPD 2-θ (2θ)峰。在其他實施例中，化合物1呈結晶形式，且該結晶形式在7.6°±0.2°、10.3°±0.2°、19.2°±0.2°、20.7°±0.2°及33.4°±0.2°處具有XRPD 2-θ (2θ)峰。在另外其他實施例中，化合物1呈結晶形式，且該結晶形式在7.6°±0.2°、10.3°±0.2°、19.2°±0.2°、20.7°±0.2°、33.4°±0.2°及38.2°±0.2°處具有XRPD 2-θ (2θ)峰。在一些實施例中，化合物1呈結晶形式，且該結晶形式在7.6°±0.2°、10.3°±0.2°、13.6°±0.2°、19.2°±0.2°、20.7°±0.2°、33.4°±0.2°及38.2°±0.2°處具有XRPD 2-θ (2θ)峰。在其他實施例中，化合物1呈結晶形式，且該結晶形式在7.6°±0.2°、10.3°±0.2°、13.6°±0.2°、19.2°±0.2°、20.7°±0.2°、30.1°±0.2°、33.4°±0.2°及38.2°±0.2°處具有XRPD 2-θ (2θ)峰。在某些實施例中，化合物1呈結晶形式，且該結晶形式在7.6°±0.2°、10.3°±0.2°、13.6°±0.2°、19.2°±0.2°、20.7°±0.2°、26.0°±0.2°、30.1°±0.2°、33.4°±0.2°及38.2°±0.2°處具有XRPD 2-θ (2θ)峰。在另外其他實施例中，化合物1呈結晶形式，且結晶形式具有選自由以下組成之群的XRPD 2-θ (2θ)峰中之至少三者、至少四者、至少五者、至少六者、至少七者、至少八者、至少九者、至少十者、至少十一者、至少十二者、至少十三者、至少十四者、至少十五者、至少十六者、至少十七者、至少十八者、至少十九者、至少二十者、至少二十一者、至少二十二者或每一者：7.6°±0.2°、10.3°±0.2°、13.6°±0.2°、14.8°±0.2°、15.0°±0.2°、15.4°±0.2°、17.5°±0.2°、18.3°±0.2°、18.6°±0.2°、19.2°±0.2°、20.7°±0.2°、21.3°±0.2°、22.0°±0.2°、23.6°±0.2°、24.3°±0.2°、25.2°±0.2°、26.0°±0.2°、27.2°±0.2°、30.1°±0.2°、32.4°±0.2°、33.4°±0.2°、38.2°±0.2°及39.4°±0.2°。在一些實施例中，化合物1之結晶形式具有此等峰中之至少三者。在其他實施例中，化合物1之結晶形式具有此等峰中之至少四者。在其他實施例中，化合物1之結晶形式具有此等峰中之至少五者。在其他實施例中，化合物1之結晶形式具有此等峰中之至少六者。在其他實施例中，化合物1之結晶形式具有此等峰中之至少七者。在其他實施例中，化合物1之結晶形式具有此等峰中之至少八者。在其他實施例中，化合物1之結晶形式具有此等峰中之至少九者。在其他實施例中，化合物1之結晶形式具有此等峰中之至少十者。在某些實施例中，對於在7.6°±0.2°及20.7°±0.2°處具有XRPD 2-θ (2θ)峰的化合物1之結晶形式(包括例如具有如本文中所描述之三個、四個、五個、六個、七個、八個或更多個XRPD峰之結晶形式)，在7.6°±0.2°處之峰具有大於50%相對強度且在20.7°±0.2°處之峰具有100%相對強度。B. 散裝組合物
在一些實施例中，本文提供包含化合物1之散裝組合物。散裝組合物可包括例如包含至少1 kg化合物1、至少10 kg化合物1、至少50 kg化合物1、至少100 kg化合物1、至少150 kg化合物1、至少200 kg化合物1、至少250 kg化合物1、至少300 kg化合物1、至少350 kg化合物1、至少400 kg化合物1、至少450 kg化合物1或至少500 kg化合物1的組合物。在一些實施例中，散裝組合物包含約50 kg至約500 kg之間的化合物1、約100 kg至約400 kg之間的化合物1、約100 kg至約300 kg之間的化合物1、約150 kg至約250 kg之間的化合物1、約200 kg至約350 kg之間的化合物1或約200 kg至約300 kg之間的化合物1。
在其他實施例中，本文提供包含化合物1及至少一種容器之散裝組合物。可使用任何適合容器。舉例而言，在一些實施例中，容器為盒、桶、圓筒、瓶、罐、袋、箱、提桶、盤或油布。在一些實施例中，散裝組合物包含化合物1及兩個或更多個容器，諸如三個容器、四個容器、五個容器或大於五個容器。在包含兩個或更多個容器之散裝組合物中，在一些實施例中，兩個或更多個容器中之每一者為相同類型，例如其各自為筒，各自為桶，各自為盒等。在包含兩個或更多個容器之散裝組合物的其他實施例中，至少兩個容器屬於不同類型。在某些實施例中，散裝組合物包含化合物1及至少一種容器，其中各容器獨立地選自由以下組成之群：盒、桶、圓筒、瓶、罐、袋、箱、提桶、盤及油布。在某些實施例中，容器包含封蓋，例如螺旋頂蓋或扣合的封蓋。在一些實施例中，封蓋為可拆卸的，而在其他實施例中其例如藉由繫鏈附接。容器可包含任何適合物質或物質之組合。舉例而言，在一些實施例中，容器包含玻璃、金屬、塑膠、紙板、木材，或其任何組合。在散裝組合物包含兩個或更多個容器之實施例中，在一些實施例中，各容器包含相同物質，而在其他實施例中，容器中之至少兩者包含不同物質。在一些實施例中，散裝組合物之一或多個容器不含污染物。舉例而言，在一些實施例中，一或多個容器適用於儲存意欲投與至哺乳動物(諸如人類)之活性醫藥成分(active pharmaceutical ingredient；API)。
在一些實施例中，散裝組合物之化合物1之至少一部分在一或多個容器內。在某些實施例中，至少10%、至少20%、至少30%、至少40%、至少50%、至少60%、至少70%、至少80%、至少90%、至少95%、至少99%之散裝組合物位於一或多個容器內。在一些實施例中，本文提供一種包含化合物1及兩個或更多個容器之散裝組合物，其中各容器含有化合物1之至少一部分。在某些實施例中，總共至少10%、至少20%、至少30%、至少40%、至少50%、至少60%、至少70%、至少80%、至少90%、至少95%、至少99%之化合物1位於兩個或更多個容器內。在一些實施例中，散裝組合物之化合物1之至少一部分可均勻地分佈在兩個或更多個容器之間，或在其他實施例中可不均勻地分佈。
在一些實施例中，散裝組合物包含至少50重量%、至少55重量%、至少60重量%、至少65重量%、至少70重量%、至少75重量%、至少80重量%、至少85重量%、至少90重量%、至少95重量%、至少96重量%、至少97重量%、至少98重量%、至少99重量%或至少99.9重量%之化合物1，其中重量%排除容器之重量。在某些實施例中，散裝組合物包含至少75重量%之化合物1，排除容器之重量。
在一些實施例中，散裝組合物包含低於約6000 ppm之有機溶劑。在一些實施例中，散裝組合物包含低於約5500 ppm、低於約5000 ppm、低於約4500 ppm、低於約4000 ppm、低於約3500 ppm、低於約3000 ppm、低於約2500 ppm或低於約2000 ppm之有機溶劑。在一些實施例中，該有機溶劑包含一或多種醇。在一些實施例中，有機溶劑包含一或多種C1
-C8
或C1
-C6
或C1
-C4
醇。在某些實施例中，有機溶劑包含異丙醇、正丙醇、乙醇或甲醇，或其任何組合。在一些實施例中，有機溶劑包含異丙醇。C. 醫藥組合物、劑型及套組
本文亦提供包含化合物1及醫藥學上可接受之賦形劑的醫藥組合物。醫藥學上可接受之賦形劑可包括例如佐劑、載劑、助滑劑、甜味劑、稀釋劑、防腐劑、染料/著色劑、增香劑、界面活性劑、濕潤劑、分散劑、懸浮劑、穩定劑、等張劑、溶劑或乳化劑，其已由美國食品藥物管理局(the United States Food and Drug Administration)批准為對於人類或家畜為可接受的。
在一些實施例中，醫藥組合物為固體。舉例而言，在一些實施例中，醫藥組合物為散劑或錠劑。在某些實施例中，將化合物1之固體形式或包含化合物1之固體醫藥組合物經口投與至有需要之個體(例如，作為散劑、一或多種錠劑或一或多種膠囊)。在某些實施例中，醫藥組合物與適合介質合併以生產液體，且向有需要之個體投與液體。在一些實施例中，非經腸(例如，靜脈內)投與液體。在其他實施例中，經腸，諸如經由胃腸管(例如，經由胃腸管經口或經直腸)投與液體。在一些實施例中，經口，諸如使用注射器、杯子或勺子投與液體。在一些實施例中，適合介質為水溶液。
本文進一步提供包含如本文中所描述之醫藥組合物的劑型。在一些實施例中，劑型包含一或多種錠劑或一或多種膠囊。在一些實施例中，劑型為經密封小瓶中之散劑，其在投與之前與適合介質合併。在一些實施例中，適合介質為水溶液。
在又其他實施例中，本文提供包含如本文中所描述之劑型及封裝的套組。可使用任何適合封裝。在一些實施例中，封裝包含瓶或泡殼封裝或小瓶。在一些實施例中，套組包含劑型及封裝，其中該劑型包含一或多種錠劑或一或多種膠囊，其中該封裝為泡殼封裝。在一些實施例中，用塑膠膜或箔膜或包含塑膠及箔片之膜來密封泡殼封裝。在一些實施例中，套組包含在向有需要之個體投與之前待與劑型混合的適合介質。舉例而言，在一些實施例中，套組包含作為經密封小瓶中之散劑的劑型及單獨容器(諸如小瓶或注射器或瓶)中之水性介質，且在向有需要之個體投與之前(例如，經口)，該劑型與該水性介質合併。
在一些實施例中，醫藥組合物、劑型或套組包含低於約6000 ppm之有機溶劑。在一些實施例中，醫藥組合物、劑型或套組包含低於約5500 ppm、低於約5000 ppm、低於約4500 ppm、低於約4000 ppm、低於約3500 ppm、低於約3000 ppm、低於約2500 ppm或低於約2000 ppm之有機溶劑。在一些實施例中，該有機溶劑包含一或多種醇。在一些實施例中，有機溶劑包含一或多種C1
-C8
或C1
-C6
或C1
-C4
醇。在某些實施例中，有機溶劑包含異丙醇、正丙醇、乙醇或甲醇，或其任何組合。在一些實施例中，有機溶劑包含異丙醇。D. 水含量及比率
在某些實施例中，相對於以無水或三水合物形式存在的(3S, 4R, 3'R)-6-[4-(4-胺基-5-氯-2-甲氧基-苯甲醯胺基)-3-甲氧基-哌啶-1-基]-己酸1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3'-基酯二鹽酸鹽之總重量，散裝組合物、醫藥組合物、劑型、套組或藥劑包含至少約5.0重量%、至少約5.5重量%、至少約6.0重量%、至少約6.5重量%、至少約7.0重量%、至少約7.5重量%、至少約8.0重量%、至少約8.5重量%、至少約9.0重量%、至少約9.5重量%、至少約10.0重量%、至少約10.5重量%、至少約11.0重量%、至少約11.5重量%或至少約12.0重量%水。在一些實施例中，相對於以三水合物形式及(若存在)無水形式存在的(3S, 4R, 3'R)-6-[4-(4-胺基-5-氯-2-甲氧基-苯甲醯胺基)-3-甲氧基-哌啶-1-基]-己酸1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3'-基酯二鹽酸鹽之總重量，散裝組合物、醫藥組合物、劑型、套組或藥劑包含6.5重量%至約10重量%之間、或約7.5重量%至約9.0重量%之間或約8.5重量%的水。在一些實施例中，僅存在三水合物形式。在某些實施例中，亦存在無水形式，且相對於呈三水合物及無水形式兩種形式的(3S, 4R, 3'R)-6-[4-(4-胺基-5-氯-2-甲氧基-苯甲醯胺基)-3-甲氧基-哌啶-1-基]-己酸1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3'-基酯二鹽酸鹽之總重量來評估水含量。在一些實施例中，相對於以三水合物形式及(若存在)無水形式存在的(3S, 4R, 3'R)-6-[4-(4-胺基-5-氯-2-甲氧基-苯甲醯胺基)-3-甲氧基-哌啶-1-基]-己酸1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3'-基酯二鹽酸鹽之總重量，散裝組合物、醫藥組合物、劑型、套組或藥劑包含至少約7.5重量%水。散裝組合物、醫藥組合物、劑型、套組或藥劑之水含量包括以化合物之三水合物形式存在的水。
在一些實施例中，本文所提供之散裝組合物、醫藥組合物、劑型、套組或藥劑進一步包含無水形式之(3S, 4R, 3'R)-6-[4-(4-胺基-5-氯-2-甲氧基-苯甲醯胺基)-3-甲氧基-哌啶-1-基]-己酸1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3'-基酯二鹽酸鹽。在某些實施例中，化合物1與無水形式之比率為至少約2比1、至少約3比1、至少約4比1、至少約5比1、至少約6比1、至少約7比1、至少約8比1、至少約9比1、至少約10比1、至少約11比1或至少約12比1。在一些實施例中，散裝組合物、醫藥組合物、劑型、套組或藥劑包含無水形式之(3S, 4R, 3'R)-6-[4-(4-胺基-5-氯-2-甲氧基-苯甲醯胺基)-3-甲氧基-哌啶-1-基]-己酸1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3'-基酯二鹽酸鹽，且化合物1與無水形式的比率為至少4比1或至少11比1。E. 穩定性
在一些實施例中，相對於包含無水形式之(3S, 4R, 3'R)-6-[4-(4-胺基-5-氯-2-甲氧基-苯甲醯胺基)-3-甲氧基-哌啶-1-基]-己酸1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3'-基酯二鹽酸鹽的散裝組合物、醫藥組合物、劑型、藥劑或套組，本文所提供之包含化合物1之散裝組合物、醫藥組合物、劑型、藥劑或套組具有增加的穩定性。舉例而言，在一些實施例中，與包含無水化合物之散裝組合物、醫藥組合物、劑型、藥劑或套組相比，本文所提供的包含化合物1之散裝組合物、醫藥組合物、劑型、藥劑或套組隨時間推移具有更穩定的重量。在某些實施例中，歷經至少3個月、至少6個月、至少9個月、至少12個月、至少15個月、至少18個月、至少24個月、至少30個月、至少36個月、至少42個月或至少48個月，本文所提供的包含化合物1之散裝組合物、醫藥組合物、劑型、藥劑或套組具有小於10%、小於9%、小於8%、小於7%、小於6%、小於5%、小於4%、小於3%、小於2.5%、小於2%、小於1.5%、小於1%或小於0.5%的質量變化。在一些實施例中，質量變化為質量增加。在一些實施例中，質量變化為質量減少。在一些實施例中，與包含無水化合物之散裝組合物、醫藥組合物、劑型、藥劑或套組相比，包含化合物1之散裝組合物、醫藥組合物、劑型、藥劑或套組在某些條件下更穩定。舉例而言，在一些實施例中，環境具有大於10%、大於20%、大於30%、大於40%、大於50%、大於60%、大於70%、大於80%、大於90%、10%或更大、20%或更大、30%或更大、40%或更大、50%或更大、60%或更大、70%或更大、80%或更大、90%或更大或約60%的相對濕度。在一些實施例中，溫度在15℃與35℃之間或在20℃與30℃之間。在某些實施例中，溫度為約25℃。在其他實施例中，溫度低於35℃、低於30℃、高於10℃、高於15℃或高於20℃。在某些實施例中，當儲存於15℃與35℃之間(諸如20℃與30℃之間或約25℃)及相對濕度大於30%(諸如大於50%或約60%)的環境中時，歷經至少3個月、至少6個月、至少9個月、至少12個月、至少18個月、至少24個月或至少36個月，本文所提供的包含化合物1之散裝組合物、醫藥組合物、劑型、藥劑或套組具有小於8%、小於4%或小於2%的質量變化(諸如質量增加)。II. 使用化合物 1 之方法
本文進一步提供治療有需要之個體之病症的方法，其包含向有需要之個體投與治療有效量之化合物1。在一些實施例中，向個體投與包含化合物1及醫藥學上可接受之賦形劑的醫藥組合物。本文進一步提供改善有需要之個體之胃腸運動的方法，其包含向有需要之個體投與治療有效量之化合物1，或投與包含化合物1及醫藥學上可接受之賦形劑的醫藥組合物。此外，本文提供：化合物1或包含化合物1之醫藥組合物的用途，其用於治療有需要之個體之病症或用於改善有需要之個體之胃腸運動；及化合物1之用途，其用於製造用於治療有需要之個體之病症或用於改善有需要之個體之胃腸運動的藥劑。
在治療有需要之個體之病症之一些實施例(諸如方法、化合物1之用途、包含化合物1之醫藥組合物的用途或用於製造藥劑之化合物1的用途)中，病症為胃腸病症。在改善有需要之個體之胃腸運動之一些實施例(諸如方法、化合物1之用途、包含化合物1之醫藥組合物的用途或用於製造藥劑之化合物1之的用途)中，有需要之個體患有胃腸病症。在某些實施例中，胃腸病症為胃食道逆流病(GERD)、消化不良(諸如功能性消化不良或功能性運動障礙)、胃輕癱、麻痺性腸阻塞、術後腸阻塞、嘔吐、噁心、胃灼熱、假性腸阻塞、腸躁症候群(IBS)、便秘、腸道攝食不耐受(EFI)、食道炎、慢性青草病、巨結腸、胃炎、胃腸鬱滯或皺胃排空缺陷。
在一些實施例中，有需要之該個體為人類。在某些實施例中，其中有需要之個體為人類，胃腸病症為胃食道逆流病(GERD)、消化不良(諸如功能性消化不良或功能性運動障礙)、胃輕癱、麻痺性腸阻塞、術後腸阻塞、嘔吐、噁心、胃灼熱、假性腸阻塞、腸躁症候群(IBS)、便秘、腸道攝食不耐受(EFI)或食道炎。在其他實施例中，有需要之個體為非人類哺乳動物，諸如反芻動物(例如，綿羊、母牛、犛牛、野牛或水牛)、馬科動物(例如，馬(包括小型馬)或驢)、貓、狗、兔或天竺鼠。在一些實施例中，其中本文中之有需要之個體為非人類哺乳動物，胃腸病症為術後腸阻塞、慢性青草病、便秘、巨結腸、胃炎、胃腸鬱滯或皺胃排空缺陷。
在一些實施例中，本文提供一種治療有需要之個體之胃食道逆流病(GERD)的方法，其包含向有需要之個體投與治療有效量之化合物1，或向有需要之個體投與包含治療有效量之化合物1及醫藥學上可接受之賦形劑的醫藥組合物。在一些實施例中，本文提供：化合物1或包含化合物1之醫藥組合物，其用於治療GERD；或化合物1之用途，其用於製造用於治療GERD之藥劑。在用於改善有需要之個體之胃腸運動之治療方法、化合物1、或包含化合物1之醫藥組合物或用於製造用於改善有需要之個體之胃腸運動之藥劑之化合物用途的一些實施例中，有需要之個體患有胃腸病症，其中胃腸病症為GERD。GERD為以胃內容物逆流至食道中為特徵的疾病。胃食道逆流病之發病機制中的一個重要因素為由食道下端括約肌之衰竭所致之壓力障壁的降低。食道下端括約肌之衰竭可由低基礎壓力、括約肌鬆弛或胃內壓之無補償增加引起。疾病之發病機制中的其他因素可包括胃排空延遲、由蠕動受損所致之食道清潔不足或逆流物質之腐蝕性，其可損傷食道黏膜。在一些實施例中，GERD為質子泵抑制劑(proton pump inhibitor；PPI)抗性GERD。PPI抗性GERD可包括例如在投與PPI之情況下未改善之個體中的GERD或其中在投與PPI之情況下個體之主要疾病改善小於50%的GERD。因此，在一些實施例中，本文提供一種治療方法；用於治療之化合物1；用於治療的包含化合物1之醫藥組合物；或化合物1之用途，其用於製造用於治療GERD之藥劑，其中GERD為PPI抗性GERD。在一些實施例中，有需要之個體為人類。
在一些實施例中，本文提供治療有需要之個體之消化不良的方法，其包含向有需要之個體投與治療有效量之化合物1，或向有需要之個體投與包含治療有效量之化合物1及醫藥學上可接受之賦形劑的醫藥組合物。在一些實施例中，本文提供：化合物1或包含化合物1之醫藥組合物，其用於治療消化不良；或化合物1之用途，其用於製造用於治療消化不良的藥劑。在用於改善有需要之個體之胃腸運動之治療方法、化合物1、包含化合物1之醫藥組合物或用於製造用於改善有需要之個體之胃腸運動之藥劑之化合物用途的一些實施例中，有需要之個體患有胃腸病症，其中胃腸病症為消化不良。消化不良為以消化能力或功能受損為特徵之病症，且可作為原發性腸胃功能失調之症狀或作為諸如闌尾炎、膽囊病症或營養不良之其他病症的併發症出現。因此，在一些實施例中，治療消化不良包含治療與闌尾炎相關聯之消化不良、治療與膽囊病症相關聯之消化不良、或治療與營養不良相關聯之消化不良、或治療功能性消化不良(functional dyspepsia；FD)或治療所有此等病症。在一些實施例中，治療消化不良為治療功能性消化不良(FD)。功能性消化不良亦可稱為功能性運動障礙(functional motility disorder；FMD)。在一些實施例中，有需要之個體為人類。在其他實施例中，有需要之個體為非人類動物，諸如反芻動物(諸如綿羊、母牛、犛牛、野牛或水牛)、馬科動物(諸如馬(其可包括小型馬)或驢)、貓、狗、兔或天竺鼠。
在一些實施例中，本文提供一種治療有需要之個體之胃輕癱的方法，其包含向有需要之個體投與治療有效量之化合物1，或向有需要之個體投與包含治療有效量之化合物1及醫藥學上可接受之賦形劑的醫藥組合物。在一些實施例中，本文提供：化合物1或包含化合物1之醫藥組合物，其用於治療胃輕癱；或化合物1之用途，其用於製造用於治療胃輕癱的藥劑。在用於改善有需要之個體之胃腸運動之治療方法、化合物1、包含化合物1之醫藥組合物或用於製造用於改善有需要之個體之胃腸運動之藥劑之化合物用途的一些實施例中，有需要之個體患有胃腸病症，其中胃腸病症為胃輕癱。胃輕癱為由胃中之異常運動而引起之胃癱瘓，且可為諸如糖尿病、進行性全身性硬化症、神經性厭食症或肌強直性營養不良之疾病的併發症。在一些實施例中，治療胃輕癱包含治療糖尿病性胃輕癱、治療與進展性全身性硬化症相關聯之胃輕癱、治療與神經性厭食症相關聯之胃輕癱、或治療與肌強直性營養不良相關聯之胃輕癱或治療此等之任何組合。在一些實施例中，胃輕癱為特發性胃輕癱或功能性胃輕癱。在一些實施例中，有需要之個體為人類。
在一些實施例中，本文提供治療一種有需要之個體之麻痺性腸阻塞的方法，其包含向有需要之個體投與治療有效量之化合物1，或向有需要之個體投與包含治療有效量之化合物1及醫藥學上可接受之賦形劑的醫藥組合物。在一些實施例中，本文提供：化合物1或包含化合物1之醫藥組合物，其用於治療麻痺性腸阻塞；或化合物1之用途，其用於製造用於治療麻痺性腸阻塞的藥劑。在用於改善有需要之個體之胃腸運動之治療方法、化合物1、包含化合物1之醫藥組合物或用於製造用於改善有需要之個體之胃腸運動之藥劑之化合物用途的一些實施例中，有需要之個體患有胃腸病症，其中胃腸病症為麻痺性腸阻塞。在一些實施例中，有需要之個體為人類。
在一些實施例中，本文提供一種治療有需要之個體之術後腸阻塞的方法，其包含向有需要之個體投與治療有效量之化合物1，或向有需要之個體投與包含治療有效量之化合物1及醫藥學上可接受之賦形劑的醫藥組合物。在一些實施例中，本文提供：化合物1或包含化合物1之醫藥組合物，其用於治療術後腸阻塞；或化合物1之用途，其用於製造用於治療術後腸阻塞的藥劑。在用於改善有需要之個體之胃腸運動之治療方法、化合物1、包含化合物1之醫藥組合物或用於製造用於改善有需要之個體之胃腸運動之藥劑之化合物用途的一些實施例中，有需要之個體患有胃腸病症，其中胃腸病症為術後腸阻塞。術後腸阻塞為由手術後肌肉張力中斷所致之腸中阻塞。在治療術後腸阻塞之一些實施例中，有需要之個體為人類。在其他實施例中，有需要之個體為非人類動物，諸如馬科動物，例如馬(其可包括小型馬)。
在一些實施例中，本文提供一種治療有需要之個體之噁心或嘔吐的方法，其包含向有需要之個體投與治療有效量之化合物1，或向有需要之個體投與包含治療有效量之化合物1及醫藥學上可接受之賦形劑的醫藥組合物。在一些實施例中，本文提供：化合物1或包含化合物1之醫藥組合物，其用於治療噁心或用於治療嘔吐；或化合物1之用途，其用於製造用於治療噁心或用於治療嘔吐的藥劑。在用於改善有需要之個體之胃腸運動之治療方法、化合物1、包含化合物1之醫藥組合物或用於製造用於改善有需要之個體之胃腸運動之藥劑之化合物用途的一些實施例中，有需要之個體患有胃腸病症，其中胃腸病症為噁心。在其他實施例中，胃腸病症為嘔吐。在一些實施例中，有需要之個體為人類。
在一些實施例中，本文提供一種治療有需要之個體之胃灼熱的方法，其包含向有需要之個體投與治療有效量之化合物1，或向有需要之個體投與包含治療有效量之化合物1及醫藥學上可接受之賦形劑的醫藥組合物。在一些實施例中，本文提供：化合物1或包含化合物1之醫藥組合物，其用於治療胃灼熱；或化合物1之用途，其用於製造用於治療胃灼熱的藥劑。在用於改善有需要之個體之胃腸運動之治療方法、化合物1、包含化合物1之醫藥組合物或用於製造用於改善有需要之個體之胃腸運動之藥劑之化合物用途的一些實施例中，有需要之個體患有胃腸病症，其中胃腸病症為胃灼熱。在一些實施例中，有需要之個體為人類。
在一些實施例中，本文提供一種治療有需要之個體之假性腸阻塞的方法，其包含向有需要之個體投與治療有效量之化合物1，或向有需要之個體投與包含治療有效量之化合物1及醫藥學上可接受之賦形劑的醫藥組合物。在一些實施例中，本文提供：化合物1或包含化合物1之醫藥組合物，其用於治療假性腸阻塞；或化合物1之用途，其用於製造用於治療假性腸阻塞的藥劑。在用於改善有需要之個體之胃腸運動之治療方法、化合物1、包含化合物1之醫藥組合物或用於製造用於改善有需要之個體之胃腸運動之藥劑之化合物用途的一些實施例中，有需要之個體患有胃腸病症，其中胃腸病症為假性腸阻塞。假性腸阻塞為以便秘、絞痛及嘔吐為特徵之病症，但無物理阻塞之證據。在一些實施例中，治療假性腸阻塞包含治療與假性腸阻塞相關聯之便秘、治療與假性腸阻塞相關聯之絞痛、或治療與假性腸阻塞相關聯之嘔吐或治療所有此等病症。在一些實施例中，有需要之個體為人類。
在一些實施例中，本文提供一種治療有需要之個體之腸躁症候群(IBS)的方法，其包含向有需要之個體投與治療有效量之化合物1，或向有需要之個體投與包含治療有效量之化合物1及醫藥學上可接受之賦形劑的醫藥組合物。在一些實施例中，本文提供：化合物1或包含化合物1之醫藥組合物，其用於治療IBS；或化合物1之用途，其用於製造用於治療IBS的藥劑。在用於改善有需要之個體之胃腸運動之治療方法、化合物1、包含化合物1之醫藥組合物或用於製造用於改善有需要之個體之胃腸運動之藥劑之化合物用途的一些實施例中，有需要之個體患有胃腸病症，其中胃腸病症為IBS。IBS為以由異常結腸收縮所致之腹痛為特徵之病症，且通常與便秘及腹瀉相關聯。因此，在一些實施例中，治療IBS包含治療與IBS相關聯之腹痛、或治療與IBS相關聯之便秘或治療與IBS相關聯之腹瀉。在一些實施例中，IBS為便秘型腸躁症候群(irritable bowel syndrome constipation type；IBSc)。在一些實施例中，有需要之個體為人類。
在一些實施例中，本文提供一種治療有需要之個體之便秘的方法，其包含向有需要之個體投與治療有效量之化合物1，或向有需要之個體投與包含治療有效量之化合物1及醫藥學上可接受之賦形劑的醫藥組合物。在一些實施例中，本文提供：化合物1或包含化合物1之醫藥組合物，其用於治療便秘；或化合物1之用途，其用於製造用於治療便秘的藥劑。在用於改善有需要之個體之胃腸運動之治療方法、化合物1、包含化合物1之醫藥組合物或用於製造用於改善有需要之個體之胃腸運動之藥劑之化合物用途的一些實施例中，有需要之個體患有胃腸病症，其中胃腸病症為便秘。便秘為以糞便排出不頻繁或困難為特徵之病症，且可由諸如缺乏腸肌張力或腸痙攣之病況引起。因此，在一些實施例中，治療便秘包含治療與低腸肌張力相關聯之便秘、治療與腸痙攣相關聯之便秘、治療與IBS相關聯之便秘、治療與假性腸阻塞相關聯之便秘、治療鴉片劑誘導之便秘(opiate-induced constipation；OIC)、治療慢性特發性便秘(chronic idiopathic constipation；CIC)或治療與便秘型腸躁症候群(IBSc)相關聯之便秘。在一些實施例中，便秘為慢性便秘。在一些實施例中，有需要之該個體為人類。在其他實施例中，有需要之個體為非人類哺乳動物，諸如貓或狗。
在一些實施例中，本文提供一種治療有需要之個體之腸道攝食不耐受(EFI)的方法，其包含向有需要之個體投與治療有效量之化合物1，或向有需要之個體投與包含治療有效量之化合物1及醫藥學上可接受之賦形劑的醫藥組合物。在一些實施例中，本文提供：化合物1或包含化合物1之醫藥組合物，其用於治療EFI；或化合物1之用途，其用於製造用於治療EFI的藥劑。在用於改善有需要之個體之胃腸運動之治療方法、化合物1、包含化合物1之醫藥組合物或用於製造用於改善有需要之個體之胃腸運動之藥劑之化合物用途的一些實施例中，有需要之個體患有胃腸病症，其中胃腸病症為EFI。危重患者中之EFI為常見的。其通常以嘔吐、腹部膨脹、不適症狀、高鼻胃管輸出、間隔量測之高的胃殘餘體積(gastric residual volume；GRV)、腹瀉、胃腸氣及糞便之通道減小或腹部放射像片異常中之一或多者為特徵。患有EFI之危重患者與更長待在ICU中及降低的存活率相關聯。在一些實施例中，治療EFI包含以下中之一或多者：治療與EFI相關聯之嘔吐、治療與EFI相關聯之腹部膨脹、治療與EFI相關聯之不適、治療與EFI相關聯之高鼻胃管輸出、治療與EFI相關聯之高的胃殘餘體積(GRV)、治療與EFI相關聯之腹瀉或治療與EFI相關聯之減小的胃腸氣及糞便通道。在一些實施例中，有需要之個體為人類。
在另外其他實施例中，本文提供一種治療有需要之個體之食道炎的方法，其包含向有需要之個體投與治療有效量之化合物1，或向有需要之個體投與包含治療有效量之化合物1及醫藥學上可接受之賦形劑的醫藥組合物。在一些實施例中，本文提供：化合物1或包含化合物1之醫藥組合物，其用於治療食道炎；或化合物1之用途，其用於製造用於治療食道炎的藥劑。在用於改善有需要之個體之胃腸運動之治療方法、化合物1、包含化合物1之醫藥組合物或用於製造用於改善有需要之個體之胃腸運動之藥劑之化合物用途的一些實施例中，有需要之個體患有胃腸病症，其中胃腸病症為食道炎。食道炎包括食道內層之炎症，且可由例如酸自胃回流至食道中(例如，在GERD中)或食道組織之過敏性炎症所引起。在一些實施例中，食道炎糜爛性食道炎(erosive esophagitis；EE)或嗜酸性食道炎(eosinophilic esophagitis；EoE)。因此，在一些實施例中，治療食道炎包括治療糜爛性食道炎或嗜酸性食道炎。在一些實施例中，有需要之個體為人類。
在其他實施例中，本文提供一種治療有需要之個體之慢性青草病的方法，其包含向有需要之個體投與治療有效量之化合物1，或包含治療有效量之化合物1及醫藥學上可接受之賦形劑的醫藥組合物。在一些實施例中，本文提供：化合物1或包含化合物1之醫藥組合物，其用於治療慢性青草病；或化合物1之用途，其用於製造用於治療有需要之個體之慢性青草病的藥劑。在用於改善有需要之個體之胃腸運動之治療方法、化合物1、包含化合物1之醫藥組合物或用於製造用於改善有需要之個體之胃腸運動之藥劑之化合物用途的一些實施例中，有需要之個體患有胃腸病症，其中胃腸病症為慢性青草病。在用於治療有需要之個體之慢性青草病之治療方法、化合物1、包含化合物1之醫藥組合物或用於製造用於治療有需要之個體之慢性青草病之藥劑之化合物用途的一些實施例中，有需要之個體為非人類動物，諸如馬科動物或反芻動物。在一些實施例中，馬科動物為馬(其可為小型馬)或驢。在一些實施例中，反芻動物為綿羊。慢性青草病包括由於自主(非自主)神經系統受損所致之腸道活性受損，且為自主肌張力障礙之形式。馬科動物中之慢性青草病亦可稱為馬科動物自主神經障礙。
在其他實施例中，本文提供一種治療有需要之個體之巨結腸的方法，其包含向有需要之個體投與治療有效量之化合物1或包含治療有效量之化合物1及醫藥學上可接受之賦形劑的醫藥組合物。在一些實施例中，本文提供：化合物1或包含化合物1之醫藥組合物，其用於治療巨結腸；或化合物1之用途，其用於製造用於治療巨結腸的藥劑。在用於改善有需要之個體之胃腸運動之治療方法、化合物1、包含化合物1之醫藥組合物或用於製造用於改善有需要之個體之胃腸運動之藥劑之化合物用途的一些實施例中，有需要之個體患有胃腸病症，其中胃腸病症為巨結腸。在用於治療有需要之個體之巨結腸之治療方法、化合物1、包含化合物1之醫藥組合物或用於製造用於治療有需要之個體之巨結腸之藥劑之化合物用途的一些實施例中，有需要之個體為非人類動物，諸如伴侶動物。在某些實施例中，有需要之個體為貓或狗。巨結腸包括結腸(亦稱為大腸)之異常擴張，且通常伴隨著腸蠕動運動之麻痺。
在另外其他實施例中，本文提供一種治療有需要之個體之胃炎的方法，其包含向有需要之個體投與治療有效量之化合物1，或包含治療有效量之化合物1及醫藥學上可接受之賦形劑的醫藥組合物。在一些實施例中，本文提供：化合物1或包含化合物1之醫藥組合物，其用於治療胃炎；或化合物1之用途，其用於製造用於治療胃炎的藥劑。在用於改善有需要之個體之胃腸運動之治療方法、化合物1、包含化合物1之醫藥組合物或用於製造用於改善有需要之個體之胃腸運動之藥劑之化合物用途的一些實施例中，有需要之個體患有胃腸病症，其中胃腸病症為胃炎。在用於治療有需要之個體之胃炎之治療方法、化合物1、包含化合物1之醫藥組合物或用於製造用於治療有需要之個體之胃炎之藥劑之化合物用途的一些實施例中，有需要之個體為非人類動物，諸如伴侶動物。在某些實施例中，有需要之個體為貓。在某些實施例中，胃炎為萎縮性胃炎。胃炎為胃黏膜之炎症，且症狀可包括急性嘔吐、食慾下降、脫水、嗜睡或抑鬱、口渴加劇、嘔吐物或糞便中有血液及腹痛。
在某些實施例中，本文提供一種治療有需要之個體之胃腸鬱滯的方法，其包含向有需要之個體投與治療有效量之化合物1，或包含治療有效量之化合物1及醫藥學上可接受之賦形劑的醫藥組合物。在一些實施例中，本文提供：化合物1或包含化合物1之醫藥組合物，其用於治療胃腸鬱滯；或化合物1之用途，其用於製造用於治療有需要之個體之胃腸鬱滯的藥劑。在用於治療胃腸鬱滯之治療方法、化合物1、包含化合物1之醫藥組合物或用於製造用於治療胃腸鬱滯之藥劑之化合物用途的一些實施例中，有需要之個體為兔或天竺鼠。胃腸鬱滯為胃腸運動減慢或完全停止。舉例而言，在兔或天竺鼠中，腸可由於各種原因變得靜止，該等原因可包括壓力、脫水、來自另一潛在病症或疾病(諸如氣體、牙齒問題、感染或尿道病症)之疼痛、腸阻塞或膳食粗纖維不足。若未經治療，則正常腸運動(蠕動)之減緩或完全停止可導致死亡。
在其他實施例中，本文提供一種治療有需要之個體之皺胃排空缺陷的方法，其包含向有需要之個體投與治療有效量之化合物1，或包含治療有效量之化合物1及醫藥學上可接受之賦形劑的醫藥組合物。在一些實施例中，本文提供：化合物1或包含化合物1之醫藥組合物，其用於治療皺胃排空缺陷；或化合物1之用途，其用於製造用於治療皺胃排空缺陷之藥劑。在用於改善有需要之個體之胃腸運動之治療方法、化合物1、包含化合物1之醫藥組合物或用於製造用於改善有需要之個體之胃腸運動之藥劑之化合物用途的一些實施例中，有需要之個體患有胃腸病症，其中胃腸病症為皺胃排空缺陷。在用於治療有需要之個體之皺胃排空缺陷之治療方法、化合物1、包含化合物1之醫藥組合物或用於製造用於治療有需要之個體之皺胃排空缺陷之藥劑之化合物用途的一些實施例中，有需要之個體為非人類動物，諸如反芻動物，例如家養反芻動物。在一些實施例中，反芻動物為綿羊、母牛(其可包括公牛)、犛牛、野牛或水牛。皺胃排空缺陷為皺胃排空減慢或完全停止，其以皺胃擴張及阻塞為特徵。
在一些實施例中，本文提供一種增加被動免疫向初乳餵養之小牛轉移的方法，其包含向小牛投與有效量之化合物1，或包含有效量之化合物1及醫藥學上可接受之賦形劑的醫藥組合物。在一些實施例中，本文提供：化合物1或包含化合物1的醫藥組合物，其用於增加被動免疫向初乳餵養之小牛轉移；或化合物1之用途，其用於製造用於增加被動免疫向初乳餵養之小牛轉移的藥劑。在一些實施例中，初乳餵養之小牛為初乳餵養之乳用小牛。新生小牛必須在出生後頭24小時期間攝取初乳以經由橫越小腸上皮細胞主動攝取母體IgG (母體抗體)來獲得被動免疫。自初乳餵養之小牛之小腸吸收的IgG質量可部分地視皺胃排空速率(皺胃排空之速率，反芻動物胃之第四腔室)而定。皺胃排空速率可影響初乳之IgG遞送至小腸中之IgG吸收部位的速率。在一些實施例中，增加的皺胃排空速率可引起吸收之表觀效率之增加，此係因為初乳之IgG可更早地到達小腸中之吸收部位且魯米那(luminal)濃度更高。
如本文中所描述，提供用於改善有需要之個體之胃腸運動之治療方法、化合物1、包含化合物1之醫藥組合物或用於製造用於改善有需要之個體之胃腸運動之藥劑之化合物用途。不佳胃腸運動可包括不佳胃運動、不佳小腸運動、不佳大腸運動或不佳盆底運動，或其組合。在一些實施例中，不佳胃腸運動包括運動完全停止。與不佳胃腸運動相關聯之症狀可包括例如便秘、嘔吐、腹脹、腹瀉或噁心。在一些實施例中，不佳胃腸運動性與胃腸病症(諸如本文中所描述之胃腸病症中之一者)相關聯。在某些實施例中，改善如本文中所描述之胃腸運動包含改善胃運動或改善腸運動，或其組合。在某些實施例中，改善腸運動包含改善小腸運動或改善大腸運動，或其組合。在一些實施例中，改善胃腸運動包括增加自食道穿過近端小腸之胃腸平滑肌活動。在某些實施例中，此加速食道及小腸輸送，且亦可有助於胃排空並增加食道下端括約肌張力。在一些實施例中，改善胃腸運動包含治療功能性運動障礙。因此，在一些實施例中，本文提供用於治療功能性運動障礙(FMD)之治療方法、化合物1、包含化合物1之醫藥組合物或用於製造用於治療功能性運動障礙之藥劑之化合物用途。功能性運動障礙亦可稱為功能性消化不良(FD)。在改善胃腸運動之一些實施例中，有需要之個體為人類。在其他實施例中，有需要之個體為非人類動物，諸如反芻動物(諸如綿羊、母牛、犛牛、野牛或水牛)、或馬科動物(諸如馬(其可包括小型馬)或驢)、貓、狗、兔或天竺鼠。
在本文所提供之方法及用途之一些實施例中，個體為新生兒。在一些實施例中，新生兒為新生人類。在其他實施例中，新生兒為牛新生兒，諸如初乳餵養之小牛。在一些實施例中，將化合物1或包含化合物1及醫藥學上可接受之賦形劑之醫藥組合物非經腸(諸如經靜脈內)投與至個體。在一些實施例中，其經皮下投與。在其他實施例中，其經肌內投與。在另外其他實施例中，其經腹膜內投與。在一些實施例中，其經直腸投與。在某些實施例中，其經口投與。在其他實施例中，其經由胃管投與。舉例而言，在一些實施例中，將化合物1之固體形式(諸如散劑或錠劑)或包含化合物1之固體醫藥組合物(諸如包含化合物1之散劑或錠劑組合物)溶解於適合介質中以形成液體，且非經腸(諸如靜脈內)或經口或藉由胃管來投與該液體。在某些實施例中，將化合物1之固體形式或包含化合物1之固體醫藥組合物經口投與至有需要之個體(例如，作為散劑、一或多種錠劑或一或多種膠囊)。在一些實施例中，如本文中所描述之向有需要之個體投與(諸如在醫藥組合物中)或用於製造如本文中所描述之藥劑的化合物1具有本文中所描述之特性中之一或多者，例如具有如本文中所描述之一或多個XRPD峰的結晶形式。
在本文所提供之用於治療有需要之個體之本文中所描述之病症或用於改善有需要之個體之如本文中所描述之胃腸運動的方法及用途(包括例如治療方法、供使用之化合物1、供使用之包含化合物1之醫藥組合物或用於製造藥劑之化合物1之用途)中之任一者之某些實施例中，有需要之個體為動物。在一些實施例中，動物為哺乳動物。在某些實施例中，動物為人類。在其他實施例中，動物為非人類動物。在某些實施例中，動物為反芻動物，諸如家養反芻動物。在一些實施例中，反芻動物為綿羊、母牛(其可包括公牛)、犛牛、野牛或水牛。在其他實施例中，哺乳動物為馬科動物，諸如家養馬科動物。在某些實施例中，馬科動物為馬(包括小型馬)或驢。在其他實施例中，動物為貓、狗、兔或天竺鼠。在某些實施例中，動物為伴侶動物，例如寵物馬、寵物驢、寵物貓、寵物狗、寵物兔或寵物天竺鼠。在其他實施例中，動物為用於食物生產之動物，諸如綿羊、母牛、野牛、水牛或犛牛。因此，本文提供用於治療人類中之本文中所描述之病症或用於改善人類中之如本文中所描述之胃腸運動之方法、化合物1、包含化合物1之醫藥組合物或用於製造用於治療人類中之本文中所描述之病症或用於改善人類中之如本文中所描述之胃腸運動之藥劑的化合物1之用途。在另一態樣中，本文提供用於治療非人類哺乳動物中之本文中所描述之病症或用於改善非人類哺乳動物中之如本文中所描述之胃腸運動之方法、化合物1、包含化合物1之醫藥組合物或用於製造用於治療非人類哺乳動物中之本文中所描述之病症或用於改善非人類哺乳動物中之如本文中所描述之胃腸運動之藥劑的化合物1之用途。
如本文中所描述，提供包含化合物1之散裝組合物、醫藥組合物、套組及劑型，其具有特定穩定性、或有機溶劑含量、或水含量、或三水合物與無水形式之比率、或XRPD光譜，或此等之不同組合。在一些實施例中，此等醫藥組合物、劑型或套組中之任一者可用於本文中所描述之用於治療如本文所提供之有需要之個體之病症或促進如本文所提供之有需要之個體之胃腸運動的方法及用途中。在一些實施例中，此等散裝組合物中之任一者可用於本文中所描述之用於治療本文所提供之有需要之個體之病症或促進如本文所提供之有需要之個體之胃腸運動的方法及用途中，或可用於製造用於本文中所描述之用於治療如本文所提供的有需要之個體之病症或促進如本文所提供之有需要之個體之胃腸運動的方法及用途中的醫藥調配物或劑型或套組。III. 生產化合物 1 之方法
在一些態樣中，本文提供生產化合物1及包含化合物1之散裝組合物的方法。在研發生產化合物1之散裝組合物的方法中，已意外地發現，僅乾燥(3S, 4R, 3'R)-6-[4-(4-胺基-5-氯-2-甲氧基-苯甲醯胺基)-3-甲氧基-哌啶-1-基]-己酸1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3'-基酯之二鹽酸鹽的濕混合物不總是可靠地生產包含具有低(無水)殘餘溶劑之化合物1的組合物。相反地，在一些實施例中，不同溫度及壓力範圍之階梯式程序為大規模生產包含化合物1之組合物的程序之關鍵態樣。此外，已發現，存在至少三種結晶形式之(3S, 4R, 3'R)-6-[4-(4-胺基-5-氯-2-甲氧基-苯甲醯胺基)-3-甲氧基-哌啶-1-基]-己酸1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3'-基酯之無水二鹽酸鹽及至少一種結晶形式之化合物1 (三水合物)，且在一定溶劑及溫度條件下，此等形式中之某些可互換。製備本文中所描述之化合物1之方法可用低(無水)殘餘溶劑可再生產地生產化合物1，且可適用於實驗室規模及商購規模製造二者。製備化合物1之方法亦可生產具有良好處理特性之結晶形式，例如低結塊及/或良好流動。
在一些實施例中，製備化合物1之方法(諸如製備包含化合物1之散裝組合物之方法)包含：
(a)將游離鹼(3S, 4R, 3'R)-6-[4-(4-胺基-5-氯-2-甲氧基-苯甲醯胺基)-3-甲氧基-哌啶-1-基]-己酸1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3'-基酯與有機溶劑合併以形成混合物；
(b)藉由添加鹽酸將該混合物之pH調節至3.5與4.5之間；
(c)攪拌該混合物直至形成沈澱物；
(d)分離該沈澱物以形成經分離沈澱物；以及
(e)在減壓下乾燥該經分離沈澱物，以生產三水合物形式之(3S, 4R, 3'R)-6-[4-(4-胺基-5-氯-2-甲氧基-苯甲醯胺基)-3-甲氧基-哌啶-1-基]-己酸1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3'-基酯二鹽酸鹽(化合物1)。
任何適合有機溶劑可與游離鹼合併以形成混合物。在一些實施例中，有機溶劑包含一或多種化合物，諸如一或多種有機化合物，或至少一種有機化合物及一或多種非有機化合物。在某些實施例中，有機溶劑包含一或多種醇。在一些實施例中，有機溶劑包含一或多種C1
-C8
或C1
-C6
或C1
-C4
醇。在某些實施例中，有機溶劑包含甲醇、乙醇、正丙醇或異丙醇中之一或多者。在一些實施例中，有機溶劑包含異丙醇。在一些實施例中，有機溶劑包含乙醇及正丙醇。在另外其他實施例中，有機溶劑包含至少一種有機化合物及一或多種非有機化合物。
在某些實施例中，游離鹼與有機溶劑及水合併以形成混合物。舉例而言，在一些實施例中，游離鹼與水及有機溶劑合併以形成混合物，其中有機溶劑包含一或多種醇，諸如異丙醇。在一些實施例中，混合物可包含例如不同量之水。在某些實施例中，混合物包含有機溶劑及至少1重量%水、至少5重量%水、至少10重量%水、不超過20重量%水、不超過15重量%水、不超過10重量%水、約1重量%至約20重量%水、約5重量%至約15重量%水、約8重量%至約12重量%水或約10重量%水，其中水之重量%係相對於混合物中有機溶劑之重量。在某些實施例中，混合物包含有機溶劑及約5重量%至約15重量%水(相對於有機溶劑之量)。在其他實施例中，有機溶劑包含約8重量%至約12重量%水。在一些實施例中，混合物包含有機溶劑及約10重量%水。在某些實施例中，混合物包含有機溶劑，其中有機溶劑包含一或多種醇；及水，其中水以約5重量%至約15重量%、約8重量%至約12重量%或約10重量%存在，其中水之重量%係相對於有機溶劑之量。在另外其他實施例中，混合物包含有機溶劑，其中有機溶劑包含乙醇、正丙醇或異丙醇，或其任何組合；及水，其中相對於有機溶劑之量，水以約5重量%至約15重量%、約8重量%至約12重量%或約10重量%存在。在另外其他實施例中，混合物包含有機溶劑，其中有機溶劑包含異丙醇；及水，其中相對於有機溶劑之量，水以約5重量%至約15重量%、約8重量%至約12重量%或約10重量%存在。在某些實施例中，混合物包含體積比小於3:7之水及有機溶劑。在某些實施例中，混合物包含體積比小於1:4之水及有機溶劑。在某些實施例中，混合物包含按體積計體積比小於1:3、小於1:4、小於1:5、小於1:6、小於1:7、小於1:8或小於1:9之水及有機溶劑。在某些實施例中，比率為約1:9。在此等實施例中之任一者中，有機溶劑可包含一或多種C1
-C8
或C1
-C6
或C1
-C4
醇。在一些實施例中，有機溶劑包含乙醇及正丙醇。在某些實施例中，有機溶劑包含異丙醇。在某些實施例中，有機溶劑為異丙醇。在一些實施例中，包含按體積計體積比小於3:7 (諸如小於1:4，例如約1:9)之水及有機溶劑的混合物比使用具有更高比率的水及有機溶劑之混合物的製程產生更高產量的結晶形式之化合物1。
在某些實施例中，藉由向由游離鹼及有機溶劑及視情況選用之水形成之混合物添加鹽酸水溶液而用鹽酸來調節混合物之pH。舉例而言，在一些實施例中，鹽酸為經濃縮鹽酸。在某些實施例中，鹽酸作為水溶液添加，該水溶液包含約30重量%至約45重量%鹽酸、或約30重量%至約40重量%鹽酸、或約35重量%至約40重量%鹽酸或約37重量%鹽酸。在一些實施例中，使用不同濃度之鹽酸水溶液，例如20重量%、或15重量%、或10重量%或5重量%鹽酸水溶液。在其他實施例中，藉由將氣態氯化氫鼓泡穿過混合物以形成鹽酸而用鹽酸來調節混合物之pH。在本文所提供之方法之一些實施例中，藉由添加鹽酸將混合物之pH調節至3.5至4.5之間、或3.6至4.4之間、或3.7至4.3之間、或3.8至4.2之間、或3.9至4.1之間、或約4.0。
在一些實施例中，在小於50℃之溫度下攪拌混合物直至形成沈澱物。在一些實施例中，在45℃或更低、40℃或更低、35℃或更低、30℃或更低、25℃或更低或20℃或更低之溫度下攪拌混合物直至形成沈澱物。在某些實施例中，在20℃至45℃之間、20℃至40℃之間、20℃至35℃之間、25℃至45℃之間、25℃至40℃之間或25℃至35℃之間的溫度下攪拌混合物直至形成沈澱物。在一些實施例中，在30℃或更低之溫度下攪拌混合物直至形成沈澱物。在某些實施例中，在低於50℃ (諸如(例如) 20℃至40℃之間、或25℃至35℃之間或約30℃)之溫度下攪拌混合物直至形成沈澱物比在更高溫度下攪拌混合物自製程產生更高產量的結晶形式之化合物1。
在某些實施例中，在形成沈澱物之後，將其分離以生產經分離沈澱物。在某些實施例中，自混合物直接分離沈澱物以形成經分離沈澱物。在其他實施例中，在分離沈澱物以形成經分離沈澱物之前，在形成沈澱物之後進行一或多個步驟，諸如一或多個再結晶步驟。可藉由任何適合手段(諸如離心、過濾或其他手段)來分離沈澱物以形成經分離沈澱物。在減壓下乾燥之前，經分離沈澱物可經歷一或多個額外步驟(諸如一或多個洗滌步驟)。
在可與本文中所描述之任何其他實施例合併的某些實施例中，在減壓下乾燥經分離沈澱物之前，在一或多個步驟處添加水。舉例而言，在一些實施例中，游離鹼與有機溶劑及水合併以形成混合物；或向藉由將游離鹼及有機溶劑合併而形成之混合物中添加水；或水中添加鹽酸以調節混合物之pH；或在調節pH之後向混合物中添加水；或在形成沈澱物之後但在分離沈澱物之前向混合物中添加水；或在本文中所描述之額外步驟)諸如再結晶或洗滌)中之任一者期間或之前或之後添加水。在一些實施例中，在方法期間添加水兩次或更多次，該方法諸如使有機溶劑與游離鹼合併以形成混合物，且同時藉由添加鹽酸來調節混合物之pH。A. 水及有機溶劑含量
在一些實施例中，在減壓下乾燥經分離沈澱物直至達成6.5%重量至10重量%之間的水含量，以生產化合物1。在某些實施例中，在減壓(諸如此處所描述之減壓)下乾燥經分離沈澱物直至達成在6.5重量%、6.6重量%、6.7重量%、6.8重量%、6.9重量%、7.0重量%、7.1重量%、7.2重量%、7.3重量%、7.4重量%、7.5重量%、7.6重量%、7.7重量%、7.8重量%、7.9重量%或8.0重量%至8.4重量%、8.5重量%、8.6重量%、8.7重量%、8.8重量%、8.9重量%、9.0重量%、9.1重量%、9.2重量%、9.3重量%、9.4重量%、9.5重量%、9.6重量%、9.7重量%、9.8重量%、9.9重量%或10.0重量%之間的水含量。在一些實施例中，在減壓下乾燥經分離沈澱物直至達成7.5%重量至9.0重量%之間的水含量，以生產化合物1。在某些實施例中，在減壓下乾燥經分離沈澱物直至達成7.6%重量至8.8重量%之間的水含量，以生產化合物1。在另外其他實施例中，在減壓下乾燥經分離沈澱物直至達成約8.2%重量的水含量，以生產化合物1。經分離沈澱物之水含量包括以三水合物形式(化合物1)存在之水。
在一些實施例中，在減壓(諸如此處所描述之減壓)下乾燥經分離沈澱物直至有機溶劑含量低於約6000 ppm。在一些實施例中，在減壓下乾燥該經分離沈澱物直至有機溶劑含量低於約5500 ppm、低於約5000 ppm、低於約4500 ppm、低於約4000 ppm、低於約3500 ppm、低於約3000 ppm、低於約2500 ppm或低於約2000 ppm。在某些實施例中，在減壓下乾燥該經分離沈澱物直至有機溶劑含量低於約5000 ppm或低於約4000 ppm。在一些實施例中，該有機溶劑包含一或多種醇。在一些實施例中，有機溶劑包含一或多種C1
-C8
或C1
-C6
或C1
-C4
醇。在某些實施例中，有機溶劑包含異丙醇、正丙醇、乙醇或甲醇，或其任何組合。在一些實施例中，有機溶劑包含乙醇及正丙醇。在一些實施例中，有機溶劑包含異丙醇。B. 乾燥條件
在一些實施例中，用於乾燥經分離沈澱物之減壓在約20 mm Hg至約60 mm Hg之間、或在約20 mm Hg至約55 mm Hg之間、或在約20 mm Hg至約50 mm Hg之間、或在約25 mm Hg至約50 mm Hg之間、或約25 mm Hg至約45 mm Hg、或約30 mm Hg至約40 mm Hg或約35 mm Hg。在一些實施例中，減壓在約20 mm Hg至約60 mm Hg之間。在其他實施例中，減壓為約25 mm Hg至約50 mm Hg。在某些實施例中，減壓為約30 mm Hg至約50 mm Hg。在另外其他實施例中，減壓為約30 mm Hg至約40 mm Hg或約35 mm Hg。
在本文所提供之方法之一些實施例中，在約10℃至約70℃之間、或在約20℃至約60℃之間、或在約25℃至約55℃之間或在約30℃至約50℃之間的溫度下，在減壓下乾燥經分離沈澱物。在一些實施例中，在一或多個步驟中在減壓下乾燥經分離沈澱物，例如其中經分離沈澱物之溫度在乾燥製程期間隨時間推移而改變。在某些實施例中，在溫度之範圍內逐步乾燥經分離沈澱物產生包含化合物1之組合物(諸如散裝組合物)，其具有比在單一溫度或較窄溫度範圍下乾燥經分離沈澱物所達成之水準更低的殘餘有機溶劑水準。舉例而言，在一些實施例中，逐步乾燥經分離沈澱物生產包含化合物1之組合物(諸如散裝組合物)，其具有低於6000 ppm之殘餘有機溶劑含量。在其他實施例中，逐步乾燥經分離沈澱物生產包含化合物1之組合物(諸如散裝組合物)，其具有低於約5000 ppm、或低於約4000 ppm、或低於約3000 ppm或低於約2000 ppm之殘餘有機溶劑含量。在一些實施例中，該有機溶劑包含一或多種醇。在一些實施例中，有機溶劑包含一或多種C1
-C8
或C1
-C6
或C1
-C4
醇。在某些實施例中，有機溶劑包含異丙醇、正丙醇、乙醇或甲醇，或其任何組合。在一些實施例中，有機溶劑包含乙醇及正丙醇。在另外其他實施例中，有機溶劑包含異丙醇。
在一些實施例中，在約10℃至約50℃之間的溫度下且接著在約35℃至約70℃之間的溫度下在減壓下乾燥經分離沈澱物，以生產化合物1。在某些實施例中，在約20℃至約50℃之間的溫度下且接著在約35℃至約60℃之間的溫度下；或在約25℃至約45℃之間的溫度下且接著在約40℃至約55℃之間的溫度下，在減壓下乾燥經分離沈澱物。在某些實施例中，在約20℃至約40℃之間的溫度下；接著在約30℃至約50℃之間的溫度下；接著在約35℃至約55℃之間的溫度下；且接著在約40℃至約60℃之間的溫度下，在減壓下乾燥經分離沈澱物。在某些實施例中，在約25℃至約35℃之間的溫度下，接著在約35℃至約45℃之間的溫度下，接著在約40℃至約50℃之間的溫度下，且接著在約45℃至約55℃之間的溫度下，在減壓下乾燥經分離沈澱物。
在一些實施例中，在減壓下乾燥經分離沈澱物持續特定時間段及特定溫度或溫度範圍。舉例而言，在某些實施例中，進行逐步乾燥包含在特定溫度或溫度範圍下乾燥經分離沈澱物持續特定時間段。在某些實施例中，以此方式乾燥經分離沈澱物提供包含化合物1之組合物(諸如散裝組合物)，其具有比將以其他方式達成之水準更低的殘餘有機溶劑水準。在一些實施例中，在約10℃至約50℃之間的溫度下持續約0.5小時至約10小時，且接著在約35℃至約70℃之間的溫度下持續約0.5小時至約10小時，在減壓下乾燥經分離沈澱物，以生產化合物1或包含化合物1之散裝組合物。在某些實施例中，在約20℃至約50℃之間的溫度下持續約0.5小時至約10小時，且接著在約35℃至約60℃之間的溫度下持續約0.5小時至約10小時；或在約25℃至約45℃之間的溫度下持續約0.5小時至約10小時，且接著在約40℃至約55℃之間的溫度下持續約0.5小時至約10小時，在減壓下乾燥經分離沈澱物。在某些實施例中，在約20℃至約40℃之間的溫度下持續約0.5小時至約4小時；接著在約30℃至約50℃之間的溫度下持續約0.5小時至約4小時；接著在約35℃至約55℃之間的溫度下持續約0.5小時至約4小時；且接著在約40℃至約60℃之間的溫度下，在減壓下乾燥經分離沈澱物。在某些實施例中，進行在約40℃至約60℃之溫度下乾燥經分離沈澱物之步驟持續約0.5至10小時或持續約2至10小時或持續約3至7小時。在某些實施例中，在約25℃至約35℃之間的溫度下持續約0.5小時至約3小時；接著在約35℃至約45℃之間的溫度下持續約0.5小時至約3小時；接著在約40℃至約50℃之間的溫度下持續約0.5小時至約3小時；且接著在約45℃至約55℃之間的溫度下，在減壓下乾燥經分離沈澱物。在另其他實施例中，在約25℃至約35℃之間的溫度下持續約0.5至約2.5小時；接著在約35℃至約45℃之間的溫度下持續約0.5至約2.5小時；接著在約40℃至約50℃之間的溫度下持續約0.5至約2.5小時；且接著在約45℃至約55℃之間的溫度下，在減壓下乾燥經分離沈澱物。在某些實施例中，進行在約45℃至約55℃之溫度下乾燥經分離沈澱物之步驟持續約0.5至15小時或持續約2至12小時或持續約3至10小時或持續約3至7小時或持續約4至8小時。在另其他實施例中，在約30℃之溫度下持續約0.5至約2.5小時；接著在約40℃之溫度下持續約0.5至約2.5小時；接著在約45℃之溫度下持續約0.5至約2.5小時；且接著在約50℃之溫度下，在減壓乾燥經分離沈澱物。在某些實施例中，進行在約50℃之溫度下乾燥經分離沈澱物之步驟持續約0.5至15小時或持續約2至12小時或持續約3至10小時或持續約3至7小時或持續約4至8小時。
在本文所提供之方法之其他實施例中，在減壓下乾燥經分離沈澱物持續約2小時至約20小時、約2小時至約18小時、約2小時至約16小時、約2小時至約14小時、約2小時至約12小時、約2小時至約10小時、約2小時至約8小時、約2小時至約6小時、約3小時至約20小時、約3小時至約18小時、約3小時至約16小時、約3小時至約14小時、約3小時至約12小時、約3小時至約10小時、約3小時至約8小時、約3小時至約6小時、約5小時至約20小時、約5小時至約18小時、約5小時至約16小時、約5小時至約14小時、約5小時至約12小時、約5小時至約10小時、約5小時至約8小時、約7小時至約20小時、約7小時至約18小時、約7小時至約16小時、約7小時至約14小時、約7小時至約12小時或約7小時至約10小時。在本文所提供之方法之其他實施例中，在減壓下乾燥經分離沈澱物持續約3小時至約10小時。在其他實施例中，在減壓下乾燥經分離沈澱物持續約5小時至約10小時。在另外其他實施例中，在減壓下乾燥經分離沈澱物持續約7小時至約10小時。
在一些實施例中，在減壓下乾燥約150 kg至約400 kg之間或約200 kg至約300 kg之間的經分離沈澱物持續約3小時至約10小時、或約5小時至約10小時或約7小時至約10小時，以生產化合物1。在某些實施例中，在減壓下乾燥經分離沈澱物(諸如約150 kg至約400 kg之間) (例如，約3小時至約12小時、或約5小時至約12小時、或約3小時至約10小時、或約5小時至約10小時或約7小時至約10小時)直至存在低於約6000 ppm有機溶劑、或低於約5000 ppm有機溶劑、或低於約4000 ppm有機溶劑、或低於約3000 ppm有機溶劑、或低於約2000 ppm有機溶劑，以生產化合物1。在一些實施例中，該有機溶劑包含一或多種醇。在一些實施例中，有機溶劑包含一或多種C1
-C8
或C1
-C6
或C1
-C4
醇。在某些實施例中，有機溶劑包含異丙醇、正丙醇、乙醇或甲醇，或其任何組合。在一些實施例中，有機溶劑包含乙醇及正丙醇。在另外其他實施例中，有機溶劑包含異丙醇。
在一些實施例中，在約20 mm Hg至約60 mm Hg、或約25 mm Hg至約45 mm Hg或約35 mm Hg之減壓下，乾燥約150 kg至約400 kg之間或約200 kg至約300 kg之間的經分離沈澱物持續約3小時至約15小時、或約5小時至約12小時或約7小時至約10小時，以生產化合物1。在某些實施例中，在減壓下乾燥經分離沈澱物(諸如約150 kg至約400 kg之間) (例如，約20 mm Hg至約60 mm Hg、或約25 mm Hg至約45 mm Hg、或約35 mm Hg，例如約3小時至約15小時、或約5小時至約12小時或約7小時至約10小時)直至存在低於約6000 ppm有機溶劑、或低於約5000 ppm有機溶劑、或低於約4000 ppm有機溶劑、或低於約3000 ppm有機溶劑或低於約2000 ppm有機溶劑，以生產化合物1。在一些實施例中，該有機溶劑包含一或多種醇。在一些實施例中，有機溶劑包含一或多種C1
-C8
或C1
-C6
或C1
-C4
醇。在某些實施例中，有機溶劑包含異丙醇、正丙醇、乙醇或甲醇，或其任何組合。在一些實施例中，有機溶劑包含乙醇及正丙醇。在另外其他實施例中，有機溶劑包含異丙醇。
在一些實施例中，對於本文所提供之乾燥經分離沈澱物之方法中之任一者，所陳述溫度為在乾燥期間分離沈澱物之溫度。在其他實施例中，該溫度為接觸經分離沈澱物之至少部分的一或多種加熱元件之溫度。舉例而言，在一些實施例中，使用帶夾套之容器在乾燥期間控制經分離沈澱物之溫度。在一些實施例中，帶夾套之容器為帶夾套之分批反應器。在某些實施例中，帶夾套之容器為帶夾套之真空乾燥器，諸如錐形乾燥器、螺旋形乾燥器或槳葉乾燥器。因此，在一些實施例中，乾燥經分離沈澱物之方法中所陳述之溫度為帶夾套之容器之夾套溫度。在一些實施例中，使用具有夾套之錐形乾燥器來乾燥經分離沈澱物，且在方法中所陳述之溫度為夾套溫度。
在一些實施例中，使用特定溫度或壓力或時間、或溫度或壓力或時間之範圍或其任何組合產生包含化合物1之散裝組合物，其具有特定穩定性、或有機溶劑含量、或水含量、或三水合物與無水形式之比率、或XRPD光譜，或此等之不同組合，如本文中所描述。在一些實施例中，如本文中所描述之用於乾燥經分離沈澱物的溫度或壓力或時間、或其範圍或前述中之任一者之組合可與例如以下合併：用於所描述之製程中的任何量之沈澱物或經分離沈澱物或游離鹼或化合物1；或一或多個額外步驟，諸如再結晶或洗滌；或本文中所描述之其他病況或步驟中之任一者。C. 數量
在一些實施例中，乾燥經分離沈澱物以生產化合物1所需的時間量係關於所製備化合物1之量、或所使用游離鹼之量、或經分離沈澱物之量或經乾燥之經分離沈澱物之量。在一些實施例中，至少約100 kg游離鹼(3S, 4R, 3'R)-6-[4-(4-胺基-5-氯-2-甲氧基-苯甲醯胺基)-3-甲氧基-哌啶-1-基]-己酸1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3'-基酯與有機溶劑合併，至少約150 kg游離鹼與有機溶劑合併，至少約175 kg游離鹼與有機溶劑合併，至少約200 kg游離鹼與有機溶劑合併，至少約250 kg游離鹼與有機溶劑合併，至少約300 kg游離鹼與有機溶劑合併，至少約350 kg游離鹼與有機溶劑合併，至少約400 kg游離鹼與有機溶劑合併，至少約450 kg游離鹼與有機溶劑合併，或至少約500 kg游離鹼與有機溶劑合併。在一些實施例中，例如使用大電容反應器，至少約1公噸游離鹼與有機溶劑合併。在一些實施例中，約100 kg至約2,000 kg之間的游離鹼與有機溶劑合併，約100 kg至約1,000 kg之間的游離鹼與有機溶劑合併，約100 kg至約800 kg之間的游離鹼與有機溶劑合併，約100 kg至約600 kg之間的游離鹼與有機溶劑合併，約100 kg至約400 kg之間的游離鹼與有機溶劑合併，約150 kg至約2,000 kg之間的游離鹼與有機溶劑合併，約150 kg至約1,000 kg之間的游離鹼與有機溶劑合併，約150 kg至約800 kg之間的游離鹼與有機溶劑合併，約150 kg至約600 kg之間的游離鹼與有機溶劑合併，約150 kg至約400 kg之間的游離鹼與有機溶劑合併，約150 kg至約300 kg之間的游離鹼與有機溶劑合併，約150 kg至約250 kg之間的游離鹼與有機溶劑合併，約200 kg至約350 kg之間的游離鹼與有機溶劑合併，或約200 kg至約300 kg之間的游離鹼與有機溶劑合併。如本文中所描述，在一些實施例中，游離鹼與有機溶劑及水合併以製備混合物。因此，對於與如本文中所描述之有機溶劑合併的任何量之游離鹼，在一些實施例中，該量之游離鹼與有機溶劑及水合併以形成混合物。
在一些實施例中，分離至少約100 kg沈澱物，分離至少約150 kg沈澱物，分離至少約175 kg沈澱物，分離至少約200 kg沈澱物，分離至少約250之沈澱物，分離至少約300 kg沈澱物，分離至少約350 kg沈澱物，分離至少約400 kg沈澱物，分離至少約450 kg沈澱物，或分離至少約500 kg沈澱物。在某些實施例中，例如使用大電容反應器，分離至少1公噸沈澱物。在一些實施例中，分離約100 kg至約2,000 kg之間的沈澱物，分離約100 kg至約1,000 kg之間的沈澱物，分離約100 kg至約800 kg之間的沈澱物，分離約100 kg至約600 kg之間的沈澱物，分離約100 kg至約400 kg之間的沈澱物，分離約150 kg至約2,000 kg之間的沈澱物，分離約150 kg至約1,000 kg之間的沈澱物，分離約150 kg至約800 kg之間的沈澱物，分離約150 kg至約600 kg之間的沈澱物，分離約150 kg至約400 kg之間的沈澱物，分離約150 kg至約300 kg之間的沈澱物，分離約150 kg至約250 kg之間的沈澱物，分離約200 kg至約350 kg之間的沈澱物，或分離約200 kg至約300 kg之間的沈澱物。
在一些實施例中，乾燥至少約100 kg經分離沈澱物，乾燥至少約150 kg經分離沈澱物，乾燥至少約175 kg經分離沈澱物，乾燥至少約200 kg經分離沈澱物，乾燥至少約250 kg經分離沈澱物，乾燥至少約300 kg經分離沈澱物，乾燥至少約350 kg經分離沈澱物，乾燥至少約400 kg經分離沈澱物，乾燥至少約450 kg經分離沈澱物，或乾燥至少約500 kg經分離沈澱物。在商用中，例如使用大電容乾燥器，乾燥至少1公噸經分離沈澱物。在一些實施例中，乾燥約100 kg至約2,000 kg之間的經分離沈澱物，乾燥約100 kg至約1,000 kg之間的經分離沈澱物，乾燥約100 kg至約800 kg之間的經分離沈澱物，乾燥約100 kg至約600 kg之間的經分離沈澱物，乾燥約100 kg至約400 kg之間的經分離沈澱物，乾燥約150 kg至約2,000 kg之間的經分離沈澱物，乾燥約150 kg至約1,000 kg之間的經分離沈澱物，乾燥約150 kg至約800 kg之間的經分離沈澱物，乾燥約150 kg至約600 kg之間的經分離沈澱物，乾燥約150 kg至約400 kg之間的經分離沈澱物，乾燥約150 kg至約300 kg之間的經分離沈澱物，乾燥約150 kg至約250 kg之間的經分離沈澱物，乾燥約200 kg至約350 kg之間的經分離沈澱物，或乾燥約200 kg至約300 kg之間的經分離沈澱物。
在另其他實施例中，生產至少約100 kg化合物1，生產至少約150 kg化合物1，生產至少約175 kg化合物1，生產至少約200 kg化合物1，生產至少約250 kg化合物1，生產至少約300 kg化合物1，生產至少約350 kg化合物1，生產至少約400 kg化合物1，生產至少約450 kg化合物1，或生產至少約500 kg化合物1。在某些實施例中，例如使用商用生產設備，生產至少1公噸化合物1。在一些實施例中，生產約100 kg至約2,000 kg之間的化合物1，生產約100 kg至約1,000 kg之間的化合物1，生產約100 kg至約800 kg之間的化合物1，生產約100 kg至約600 kg之間的化合物1，生產約100 kg至約400 kg之間的化合物1，生產約150 kg至約2,000 kg之間的化合物1，生產約150 kg至約1,000 kg之間的化合物1，生產約150 kg至約800 kg之間的化合物1，生產約150 kg至約600 kg之間的化合物1，生產約150 kg至約400 kg之間的化合物1，生產約150 kg至約300 kg之間的化合物1，生產約150 kg至約250 kg之間的化合物1，生產約200 kg至約350 kg之間的化合物1，或生產約200 kg至約300 kg之間的化合物1。D. 額外步驟
在一些實施例中，本文所提供之生產包含化合物1之散裝組合物的方法可包含一或多個額外步驟。
舉例而言，在一些實施例中，在攪拌混合物直至在步驟(c)中形成沈澱物之後或期間，在分離沈澱物之前將額外溶劑添加至混合物中。在一些實施例中，額外溶劑包含有機溶劑。在某些實施例中，有機溶劑包含一或多種醇。在一些實施例中，有機溶劑包含一或多種C1
-C8
或C1
-C6
或C1
-C4
醇。在某些實施例中，有機溶劑包含異丙醇、正丙醇、乙醇或甲醇，或其任何組合。在一些實施例中，有機溶劑包含乙醇及正丙醇。在另外其他實施例中，有機溶劑包含異丙醇。在一些實施例中，調節步驟(c)中之混合物以使得其包含水及有機溶劑，其中水以5重量%至15重量%或約8重量%至約12重量%存在。在一些實施例中，調節步驟(c)中之混合物以使得其包含體積比小於3:7之水及有機溶劑。在一些實施例中，調節步驟(c)中之混合物以使得其包含體積比小於1:4之水及有機溶劑。在某些實施例中，調節步驟(c)中之混合物以使得其包含按體積計體積比小於1:3、小於1:4、小於1:5、小於1:6、小於1:7、小於1:8或小於1:9之水及有機溶劑。在某些實施例中，比率為約1:9。在一些實施例中，該有機溶劑包含一或多種醇。在此等實施例中之任一者中，有機溶劑可包含一或多種C1
-C8
或C1
-C6
或C1
-C4
醇。在一些實施例中，有機溶劑包含乙醇及正丙醇。在某些實施例中，有機溶劑包含異丙醇。在某些實施例中，有機溶劑為異丙醇。a. 再結晶
在可與本文中所描述之任何其他實施例合併的一些實施例中，生產化合物1之方法包含一或多個再結晶步驟。因此，舉例而言，在一些實施例中，在步驟(d)中形成經分離沈澱物之後，且在步驟(e)中乾燥經分離沈澱物之前，將經分離沈澱物之至少一部分溶解於再結晶溶劑中以形成再結晶混合物，攪拌再結晶混合物直至形成再結晶沈澱物，且分離再結晶沈澱物以形成經分離沈澱物。此經分離沈澱物可例如用於步驟(e)且經乾燥以形成化合物1，或在一些實施例中，可經受一或多個額外步驟，諸如另一種再結晶或洗滌步驟，或其組合。
可使用任何適合再結晶條件。在某些實施例中，使用包含水及有機溶劑之再結晶溶劑。在一些實施例中，有機溶劑包含一或多種醇，例如異丙醇、正丙醇、乙醇、或甲醇，或其任何組合。在一些實施例中，再結晶溶劑包含水及有機溶劑，其中水以5重量%至15重量%或約8重量%至約12重量%存在。在一些實施例中，再結晶溶劑包含體積比小於3:7之水及有機溶劑。在某些實施例中，再結晶溶劑包含體積比小於1:4之水及有機溶劑。在某些實施例中，再結晶溶劑包含按體積計體積比小於1:3、小於1:4、小於1:5、小於1:6、小於1:7、小於1:8或小於1:9之水及有機溶劑。在某些實施例中，比率為約1:9。在此等實施例中之任一者中，有機溶劑可包含一或多種C1
-C8
或C1
-C6
或C1
-C4
醇。在一些實施例中，有機溶劑包含乙醇及正丙醇。在某些實施例中，有機溶劑包含異丙醇。在某些實施例中，有機溶劑為異丙醇。在一些實施例中，使用包含按體積計體積比小於3:7 (諸如小於1:4，例如約1:9)之水及有機溶劑的再結晶溶劑以比使用更高比率的水與有機溶劑(諸如異丙醇)更高的產量生產結晶形式之化合物1。在某些實施例中，在攪拌之前過濾再結晶混合物直至形成再結晶沈澱物。在一些實施例中，藉由離心、過濾或其他手段來分離再結晶沈澱物以形成經分離沈澱物。
在一些實施例中，當再結晶經分離沈澱物之至少一部分時，在低於50℃之溫度下攪拌再結晶混合物。在一些實施例中，在45℃或更低、40℃或更低、35℃或更低、30℃或更低、25℃或更低或20℃或更低之溫度下攪拌混再結晶合物。在某些實施例中，在20℃至45℃之間、20℃至40℃之間、20℃至35℃之間、25℃至45℃之間、25℃至40℃之間或25℃至35℃之間的溫度下攪拌再結晶混合物。在一些實施例中，在30℃或更低之溫度下攪拌再結晶混合物。在某些實施例中，在低於50℃ (諸如(例如) 20℃至40℃、或25℃至35℃或約30℃)之溫度下再結晶經分離沈澱物之至少一部分以使用更高再結晶溫度更高的產量生產結晶形式之化合物1。
在某些實施例中，在低於50℃ (諸如(例如) 20℃至40℃之間或25℃至35℃之間或約30℃)的溫度下再結晶經分離沈澱物之至少一部分及使用包含按體積計體積比小於3:7 (諸如小於1:4，例如約1:9)的水及有機溶劑之再結晶溶劑以比使用更高的再結晶溫度或更高比率的水與有機溶劑更高的產量生產結晶形式之化合物1。在一些實施例中，與在相同製程中使用不同有機溶劑相比，在再結晶中使用異丙醇作為有機溶劑亦促成更高產量。
因此，在一些實施例中，製備化合物1之方法(諸如製備包含化合物1之散裝組合物的方法)包含使游離鹼(3S, 4R, 3'R)-6-[4-(4-胺基-5-氯-2-甲氧基-苯甲醯胺基)-3-甲氧基-哌啶-1-基]-己酸1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3'-基酯與有機溶劑合併以形成混合物；藉由添加鹽酸將混合物之pH調節至3.5於4.5之間；攪拌混合物直至形成沈澱物；分離沈澱物；將經分離沈澱物之至少一部分溶解於再結晶溶劑中以形成再結晶混合物；攪拌再結晶混合物直至形成再結晶沈澱物；分離再結晶沈澱物以形成經分離沈澱物；及在減壓下乾燥經分離沈澱物以生產三水合物形式之(3S, 4R, 3'R)-6-[4-(4-胺基-5-氯-2-甲氧基-苯甲醯胺基)-3-甲氧基-哌啶-1-基]-己酸1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3'-基酯二鹽酸鹽(化合物1)。b. 洗滌步驟
在其他實施例中，在減壓下乾燥之前將經分離沈澱物之至少一部分洗滌一或多次。在一些實施例中，在減壓下乾燥之前，用水性洗滌劑將經分離沈澱物之至少一部分洗滌一或多次。在一些實施例中，將洗滌一或多次之經分離沈澱物自再結晶混合物分離。在其他實施例中，洗滌一或多次之經分離沈澱物尚未再結晶。在某些實施例中，水性洗滌劑包含有機溶劑。在一些實施例中，該有機溶劑包含一或多種醇。在一些實施例中，有機溶劑包含一或多種C1
-C8
或C1
-C6
或C1
-C4
醇。在某些實施例中，有機溶劑包含異丙醇、正丙醇、乙醇或甲醇，或其任何組合。在一些實施例中，有機溶劑包含乙醇及正丙醇。在另外其他實施例中，有機溶劑包含異丙醇。在一些實施例中，在減壓下乾燥之前，用水性洗滌劑將經分離沈澱物之至少一部分洗滌一或多次，其中水性洗滌劑包含有機溶劑及水。在一些實施例中，水性洗滌劑包含水及一或多種醇，例如水及異丙醇、正丙醇、乙醇、或甲醇，或其任何組合。在一些實施例中，水性洗滌劑包含約5重量%至約15重量%或約8重量%至約12重量%之水。在一些實施例中，水性洗滌劑包含體積比小於3:7或小於1:4 (諸如約1:9)之水及有機溶劑。在一些實施例中，在減壓下乾燥之前，用包含異丙醇及水之水性洗滌劑將經分離沈澱物洗滌一或多次以生產化合物1。因此，在一些實施例中，製備化合物1之方法(諸如製備包含化合物1之散裝組合物的方法)包含使游離鹼(3S, 4R, 3'R)-6-[4-(4-胺基-5-氯-2-甲氧基-苯甲醯胺基)-3-甲氧基-哌啶-1-基]-己酸1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3'-基酯與有機溶劑合併以形成混合物；藉由添加鹽酸將混合物之pH調節至3.5與4.5之間；攪拌混合物直至形成沈澱物；分離沈澱物；洗滌經分離沈澱物；且在洗滌之後，在減壓下乾燥經分離沈澱物，以生產三水合物形式之(3S, 4R, 3'R)-6-[4-(4-胺基-5-氯-2-甲氧基-苯甲醯胺基)-3-甲氧基-哌啶-1-基]-己酸1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3'-基酯二鹽酸鹽(化合物1)。在一些實施例中，用水性洗滌劑洗滌經分離沈澱物，其中水性洗滌劑包含有機溶劑及約5重量%至15重量%水。
在一些實施例中，如本文中所描述之用於洗滌經分離沈澱物或用於再結晶或其組合的溫度或溶劑(包括有機溶劑與水之比率或百分比)或其範圍或前述中之任一者之組合可與例如以下合併：用於所描述之製程中的任何量之沈澱物或經分離沈澱物或游離鹼或化合物1；或本文中所描述之乾燥步驟中的溫度或壓力或時間中之任一者或其範圍或此等中之任一者之組合；或本文中所描述之其他條件或步驟中之任一者。在一些實施例中，在製備如本文中所描述之散裝組合物之製程中，包括如本文中所描述之一或多個再結晶或洗滌步驟或其組合產生包含化合物1之散裝組合物，其具有特定穩定性、或有機溶劑含量、或水含量、或三水合物與無水形式之比率、或XRPD光譜或此等之各種組合，如本文中所描述。
所提供之描述闡述大量例示性組態、方法、參數及類似者。然而，應認識到，此描述並不意欲作為本發明之範疇之限制，而替代地作為例示性實施例之描述提供。
所列舉之實施例
實施例I-1。一種散裝組合物，其包含三水合物形式之(3S, 4R, 3'R)-6-[4-(4-胺基-5-氯-2-甲氧基-苯甲醯胺基)-3-甲氧基-哌啶-1-基]-己酸1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3'-基酯二鹽酸鹽，該鹽具有下式：
，
及至少一種容器。
實施例I-2。如實施例I-1之散裝組合物，其包含至少75重量%的三水合物形式之(3S, 4R, 3'R)-6-[4-(4-胺基-5-氯-2-甲氧基-苯甲醯胺基)-3-甲氧基-哌啶-1-基]-己酸1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3'-基酯二鹽酸鹽，其中該重量排除該至少一種容器之重量。
實施例I-3。如實施例I-1或I-2之散裝組合物，其進一步包含無水形式之(3S, 4R, 3'R)-6-[4-(4-胺基-5-氯-2-甲氧基-苯甲醯胺基)-3-甲氧基-哌啶-1-基]-己酸1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3'-基酯二鹽酸鹽，其中該三水合物形式與該無水形式之比率為至少約4比1。
實施例I-4。如實施例I-1或I-2之散裝組合物，其相對於以無水或三水合物形式存在之(3S, 4R, 3'R)-6-[4-(4-胺基-5-氯-2-甲氧基-苯甲醯胺基)-3-甲氧基-哌啶-1-基]-己酸1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3'-基酯二鹽酸鹽之總重量，包含至少約6.5重量%水。
實施例I-5。如實施例I-3之散裝組合物，其中該三水合物形式與該無水形式之比率為至少約11比1。
實施例I-6。如實施例I-1至I-4中任一項之散裝組合物，其相對於以無水或三水合物形式存在之(3S, 4R, 3'R)-6-[4-(4-胺基-5-氯-2-甲氧基-苯甲醯胺基)-3-甲氧基-哌啶-1-基]-己酸1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3'-基酯二鹽酸鹽之總重量，包含至少約7.5重量%水。
實施例I-7。如實施例I-1至I-6中任一項之散裝組合物，其中三水合物形式呈結晶形式，且其中該結晶形式在7.74±0.5°及20.95±0.5°處具有XRPD峰。
實施例I-8。一種醫藥組合物，其包含三水合物形式之(3S, 4R, 3'R)-6-[4-(4-胺基-5-氯-2-甲氧基-苯甲醯胺基)-3-甲氧基-哌啶-1-基]-己酸1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3'-基酯二鹽酸鹽，該鹽具有下式：
，
及醫藥學上可接受之賦形劑。
實施例I-9。如實施例I-8之醫藥組合物，其進一步包含無水形式之(3S, 4R, 3'R)-6-[4-(4-胺基-5-氯-2-甲氧基-苯甲醯胺基)-3-甲氧基-哌啶-1-基]-己酸1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3'-基酯二鹽酸鹽，其中該三水合物形式與該無水形式之比率為至少約4比1。
實施例I-10。如實施例I-8之醫藥組合物，其相對於以無水或三水合物形式存在之(3S, 4R, 3'R)-6-[4-(4-胺基-5-氯-2-甲氧基-苯甲醯胺基)-3-甲氧基-哌啶-1-基]-己酸1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3'-基酯二鹽酸鹽之總重量，包含約6.5重量%至約10重量%之間的水。
實施例I-11。如實施例I-9之醫藥組合物，其中該三水合物形式與該無水形式之比率為至少約11比1。
實施例I-12。如實施例I-8至I-11中任一項之醫藥組合物，其相對於以無水或三水合物形式存在之(3S, 4R, 3'R)-6-[4-(4-胺基-5-氯-2-甲氧基-苯甲醯胺基)-3-甲氧基-哌啶-1-基]-己酸1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3'-基酯二鹽酸鹽之總重量，包含約7.5重量%至約9重量%之間的水。
實施例I-13。如實施例I-8至I-12中任一項之醫藥組合物，其包含少於1重量%的無水形式之(3S, 4R, 3'R)-6-[4-(4-胺基-5-氯-2-甲氧基-苯甲醯胺基)-3-甲氧基-哌啶-1-基]-己酸1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3'-基酯二鹽酸鹽。
實施例I-14。如實施例I-8至I-13中任一項之醫藥組合物，其中三水合物形式呈結晶形式，且其中該結晶形式在7.74±0.5°及20.95±0.5°處具有XRPD峰。
實施例I-15。一種劑型，其包含如實施例I-8至I-14中任一項之醫藥組合物。
實施例I-16。如實施例I-15之劑型，其中該劑型包含一或多種錠劑或一或多種膠囊。
實施例I-17。一種套組，其包含如實施例I-15或I-16之劑型，及封裝。
實施例I-18。如實施例I-17之套組，其中該封裝為泡殼封裝。
實施例I-19。一種改善有需要之個體之胃腸運動的方法，其包含向有需要之該個體投與治療有效量的如實施例I-8至I-14中任一項之醫藥組合物，或如實施例如I-15或I-16之劑型。
實施例I-20。如實施例I-19之方法，其中有需要之該個體患有胃腸病症。
實施例I-21。一種治療有需要之個體之胃腸病症的方法，其包含向有需要之該個體投與治療有效量的如實施例I-8至I-14中任一項之醫藥組合物，或如實施例I-15或I-16之劑型。
實施例I-22。如實施例I-20或I-21之方法，其中該胃腸病症選自由以下組成之群：胃食道逆流病(GERD)、功能性消化不良或功能性運動障礙、胃輕癱、麻痺性腸阻塞、術後腸阻塞、嘔吐、噁心、胃灼熱、假性腸阻塞、腸躁症候群(IBS)、便秘、腸道攝食不耐受(EFI)及食道炎。
實施例I-23。如實施例I-22之用途，其中該GERD為質子泵抑制劑(PPI)抗性GERD。
實施例I-24。如實施例I-22之用途，其中該便秘為鴉片劑誘導之便秘(OIC)、慢性特發性便秘(CIC)或與便秘型腸躁症候群(IBSc)相關聯之便秘。
實施例I-25。如實施例I-22之用途，其中該食道炎為糜爛性食道炎(EE)或嗜酸性食道炎(EoE)。
實施例I-26。如實施例I-22之用途，其中該IBS為便秘型腸躁症候群(IBSc)。
實施例I-27。如實施例I-22之用途，其中該胃輕癱為糖尿病性胃輕癱，或特發性或功能性胃輕癱。
實施例I-28。如實施例I-20或I-21之用途，其中該胃腸病症選自由以下組成之群：質子泵抑制劑(PPI)抗性GERD、嘔吐、胃輕癱、鴉片劑誘導之便秘(OIC)、慢性特發性便秘(CIC)、糜爛性食道炎(EE)、嗜酸性食道炎(EoE)、功能性消化不良(FD)或功能性運動障礙(FMD)、假性腸梗阻、便秘型腸躁症候群(IBSc)、腸道攝食不耐受(EFI)及術後腸阻塞。
實施例I-29。如實施例I-20或I-21之用途，其中該胃腸病症選自由以下組成之群：術後腸阻塞、慢性青草病、便秘、巨結腸、胃炎、胃腸鬱滯及皺胃排空缺陷。
實施例I-30。如實施例I-29之用途，其中該胃炎為萎縮性胃炎。
實施例I-31。一種三水合物形式之(3S, 4R, 3'R)-6-[4-(4-胺基-5-氯-2-甲氧基-苯甲醯胺基)-3-甲氧基-哌啶-1-基]-己酸1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3'-基酯二鹽酸鹽之用途，其用於製造用於改善有需要之個體之胃腸運動的藥劑。
實施例I-32。如實施例I-31之用途，其中有需要之該個體患有胃腸病症。
實施例I-33。一種三水合物形式之(3S, 4R, 3'R)-6-[4-(4-胺基-5-氯-2-甲氧基-苯甲醯胺基)-3-甲氧基-哌啶-1-基]-己酸1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3'-基酯二鹽酸鹽之用途，其用於製造用於治療有需要之個體之胃腸病症的藥劑。
實施例I-34。如實施例I-32或I-33之用途，其中該胃腸病症選自由以下組成之群：胃食道逆流病(GERD)、功能性消化不良或功能性運動障礙、胃輕癱、麻痺性腸阻塞、術後腸阻塞、嘔吐、噁心、胃灼熱、假性腸阻塞、腸躁症候群(IBS)、便秘、腸道攝食不耐受(EFI)及食道炎。
實施例I-35。如實施例I-34之用途，其中該GERD為質子泵抑制劑(PPI)抗性GERD。
實施例I-36。如實施例I-34之用途，其中該便秘為鴉片劑誘導之便秘(OIC)、慢性特發性便秘(CIC)或與便秘型腸躁症候群(IBSc)相關聯之便秘。
實施例I-37。如實施例I-34之用途，其中該食道炎為糜爛性食道炎(EE)或嗜酸性食道炎(EoE)。
實施例I-38。如實施例I-34之用途，其中該IBS為便秘型腸躁症候群(IBSc)。
實施例I-39。如實施例I-34之用途，其中該胃輕癱為糖尿病性胃輕癱，或特發性或功能性胃輕癱。
實施例I-40。如實施例I-32或I-33之用途，其中該胃腸病症選自由以下組成之群：質子泵抑制劑(PPI)抗性GERD、嘔吐、胃輕癱、鴉片劑誘導之便秘(OIC)、慢性特發性便秘(CIC)、糜爛性食道炎(EE)、嗜酸性食道炎(EoE)、功能性消化不良(FD)或功能性運動障礙(FMD)、假性腸梗阻、便秘型腸躁症候群(IBSc)、腸道攝食不耐受(EFI)及術後腸阻塞。
實施例I-41。如實施例I-32或I-33之用途，其中該胃腸病症選自由以下組成之群：術後腸阻塞、慢性青草病、便秘、巨結腸、胃炎、胃腸鬱滯及皺胃排空缺陷。
實施例I-42。如實施例I-41之用途，其中該胃炎為萎縮性胃炎。
實施例I-43。一種化合物，其用於改善有需要之個體之胃腸運動，其中該化合物為三水合物形式之(3S, 4R, 3'R)-6-[4-(4-胺基-5-氯-2-甲氧基-苯甲醯胺基)-3-甲氧基-哌啶-1-基]-己酸1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3'-基酯二鹽酸鹽。
實施例I-44。如用於實施例I-43之化合物，其中有需要之該個體患有胃腸病症。
實施例I-45。一種化合物，其用於治療有需要之個體之胃腸病症，其中該化合物為三水合物形式之(3S, 4R, 3'R)-6-[4-(4-胺基-5-氯-2-甲氧基-苯甲醯胺基)-3-甲氧基-哌啶-1-基]-己酸1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3'-基酯二鹽酸鹽。
實施例I-46。如用於實施例I-44或I-45之化合物，其中該胃腸病症選自由以下組成之群：胃食道逆流病(GERD)、功能性消化不良或功能性運動障礙、胃輕癱、麻痺性腸阻塞、術後腸阻塞、嘔吐、噁心、胃灼熱、假性腸阻塞、腸躁症候群(IBS)、便秘、腸道攝食不耐受(EFI)及食道炎。
實施例I-47。如用於實施例I-46之化合物，其中該GERD為質子泵抑制劑(PPI)抗性GERD。
實施例I-48。如用於實施例I-46之化合物，其中該便秘為鴉片劑誘導之便秘(OIC)、慢性特發性便秘(CIC)或與便秘型腸躁症候群(IBSc)相關聯之便秘。
實施例I-49。如用於實施例I-46之化合物，其中該食道炎為糜爛性食道炎(EE)或嗜酸性食道炎(EoE)。
實施例I-50。如用於實施例I-46之化合物，其中該IBS為便秘型腸躁症候群(IBSc)。
實施例I-51。如用於實施例I-46之化合物，其中該胃輕癱為糖尿病性胃輕癱，或特發性或功能性胃輕癱。
實施例I-52。如用於實施例I-44或I-45之化合物，其中該胃腸病症選自由以下組成之群：質子泵抑制劑(PPI)抗性GERD、嘔吐、胃輕癱、鴉片劑誘導之便秘(OIC)、慢性特發性便秘(CIC)、糜爛性食道炎(EE)、嗜酸性食道炎(EoE)、功能性消化不良(FD)或功能性運動障礙(FMD)、假性腸梗阻、便秘型腸躁症候群(IBSc)、腸道攝食不耐受(EFI)及術後腸阻塞。
實施例I-53。如用於實施例I-44或I-45之化合物，其中該胃腸病症選自由以下組成之群：術後腸阻塞、慢性青草病、便秘、巨結腸、胃炎、胃腸鬱滯及皺胃排空缺陷。
實施例I-54。如用於實施例I-53之化合物，其中該胃炎為萎縮性胃炎。
實施例I-55。一種醫藥組合物，其用於改善有需要之個體之胃腸運動，其中該醫藥組合物包含三水合物形式之(3S, 4R, 3'R)-6-[4-(4-胺基-5-氯-2-甲氧基-苯甲醯胺基)-3-甲氧基-哌啶-1-基]-己酸1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3'-基酯二鹽酸鹽。
實施例I-56。如用於實施例I-55之醫藥組合物，其中有需要之該個體患有胃腸病症。
實施例I-57。一種醫藥組合物，其用於治療有需要之個體之胃腸病症，其中該醫藥組合物包含三水合物形式之(3S, 4R, 3'R)-6-[4-(4-胺基-5-氯-2-甲氧基-苯甲醯胺基)-3-甲氧基-哌啶-1-基]-己酸1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3'-基酯二鹽酸鹽。
實施例I-58。如用於實施例I-56或I-57之醫藥組合物，其中該胃腸病症選自由以下組成之群：胃食道逆流病(GERD)、功能性消化不良或功能性運動障礙、胃輕癱、麻痺性腸阻塞、術後腸阻塞、嘔吐、噁心、胃灼熱、假性腸阻塞、腸躁症候群(IBS)、便秘、腸道攝食不耐受(EFI)及食道炎。
實施例I-59。如用於實施例I-58之醫藥組合物，其中該GERD為質子泵抑制劑(PPI)抗性GERD。
實施例I-60。如用於實施例I-58之醫藥組合物，其中該便秘為鴉片劑誘導之便秘(OIC)、慢性特發性便秘(CIC)或與便秘型腸躁症候群(IBSc)相關聯之便秘。
實施例I-61。如用於實施例I-58之醫藥組合物，其中該食道炎為糜爛性食道炎(EE)或嗜酸性食道炎(EoE)。
實施例I-62。如用於實施例I-58之醫藥組合物，其中該IBS為便秘型腸躁症候群(IBSc)。
實施例I-63。如用於實施例I-58之醫藥組合物，其中該胃輕癱為糖尿病性胃輕癱，或特發性或功能性胃輕癱。
實施例I-64。如用於實施例I-56或I-57之醫藥組合物，其中該胃腸病症選自由以下組成之群：質子泵抑制劑(PPI)抗性GERD、嘔吐、胃輕癱、鴉片劑誘導之便秘(OIC)、慢性特發性便秘(CIC)、糜爛性食道炎(EE)、嗜酸性食道炎(EoE)、功能性消化不良(FD)或功能性運動障礙(FMD)、假性腸梗阻、便秘型腸躁症候群(IBSc)、腸道攝食不耐受(EFI)及術後腸阻塞。
實施例I-65。如用於實施例I-56或I-57之醫藥組合物，其中該胃腸病症選自由以下組成之群：術後腸阻塞、慢性青草病、便秘、巨結腸、胃炎、胃腸鬱滯及皺胃排空缺陷。
實施例I-66。如用於實施例I-65之醫藥組合物，其中該胃炎為萎縮性胃炎。
實施例I-67。如實施例I-19至I-26中任一項之方法、如實施例I-31至I-40中任一項之用途、如用於實施例I-43至I-52中任一項之化合物或如用於實施例I-55至I-64中任一項之醫藥組合物，其中有需要之該個體為人類。
實施例I-68。如實施例I-19至I-21或I-26至I-28中任一項之方法、如實施例I-31至I-33或I-40至I-42中任一者之用途、如用於實施例I-43至I-45或I-52至I-54中任一項之化合物或如用於實施例I-55至I-57或I-64至I-66中任一項之醫藥組合物，其中有需要之該個體為非人類動物。
實施例I-69。如實施例I-68之方法、用途、供使用之化合物或供使用之醫藥組合物，其中該非人類動物為反芻動物、馬科動物、貓、狗、兔或天竺鼠。
實施例I-70。如實施例I-69之方法、用途、供使用之化合物或供使用之醫藥組合物，其中該反芻動物為綿羊、母牛、犛牛、野牛或水牛。
實施例I-71。如實施例I-69之方法、用途、供使用之化合物或供使用之醫藥組合物，其中該馬科動物為馬或驢。
實施例I-72。如實施例I-19至I-28或I-67至I-71中任一項之方法、如實施例I-31至I-42或I-67至I-71中任一者之用途、如用於實施例I-43至I-54或I-67至I-71中任一項之化合物或如用於實施例I-55至I-71中任一項之醫藥組合物，其中有需要之該個體為新生兒。
實施例I-73。如實施例I-19至I-28或I-67至I-72中任一項之方法、如實施例I-31至I-42或I-67至I-72中任一者之用途、如用於實施例I-43至I-54或I-67至I-72中任一項之化合物或如用於實施例I-55至I-72中任一項之醫藥組合物，其中非經腸投與該醫藥組合物。
實施例I-74。如實施例I-19至I-28或I-67至I-72中任一項之方法、如實施例I-31至I-42或I-67至I-72中任一者之用途、如用於實施例I-43至I-54或I-67至I-72中任一項之化合物或如用於實施例I-55至I-72中任一項之醫藥組合物，其中經口投與該醫藥組合物。
實施例I-75。如實施例I-19至I-28或I-67至I-72中任一項之方法、如實施例I-31至I-42或I-67至I-72中任一者之用途、如用於實施例I-43至I-54或I-67至I-72中任一項之化合物或如用於實施例I-55至I-72中任一項之醫藥組合物，其中經由胃管投與該醫藥組合物。
實施例I-76。如實施例I-19至I-30或I-67至I-75中任一項之方法、如實施例I-31至I-42或I-67至I-75中任一者之用途、如用於實施例I-43至I-54或I-67至I-75中任一項之化合物或如用於實施例I-55至I-75中任一項之醫藥組合物，其中該三水合物形式呈結晶形式，且其中該結晶形式在7.74±0.5°及20.95±0.5°處具有XRPD 2-θ (2θ)峰。
實施例I-77。如實施例I-1至I-7中任一項之散裝組合物、或如實施例I-8至I-14中任一項之醫藥組合物、或如實施例I-15或I-16之劑型、或如實施例I-17或I-18之套組、或如實施例I-19至I-30或I-67至I-76中任一項之方法、或如實施例I-31至I-42或I-67至I-76中任一者之用途、或如用於實施例I-43至I-54或I-67至I-76中任一項之化合物或如用於實施例I-55至I-76中任一項之醫藥組合物，其中該三水合物形式呈結晶形式，且其中該結晶形式在7.74°±0.5°處具有大於50%相對強度之XRPD 2-θ (2θ)峰且在20.95°±0.5°處具有100%相對強度之XRPD 2-θ (2θ)峰。
實施例I-78。如實施例I-1至I-7或I-77中任一項之散裝組合物、或如實施例I-8至I-14或I-77中任一項之醫藥組合物、或如實施例I-15、I-16或I-77中任一項之劑型、或如實施例I-17、I-18或I-77中任一項之套組、或如實施例I-19至I-30或I-67至I-77中任一項之方法、或如實施例I-31至I-42或I-67至I-77中任一者之用途、或如用於實施例I-43至I-54或I-67至I-77中任一項之化合物或如用於實施例I-55至I-77中任一項之醫藥組合物，其中該三水合物形式呈結晶形式，且其中該結晶形式具有兩個或更多個選自由以下組成之群的XRPD 2-θ (2θ)峰：10.3°±0.2°、13.6°±0.2°、14.8°±0.2°、15.0°±0.2°、15.4°±0.2°、17.5°±0.2°、18.3°±0.2°、18.6°±0.2°、19.2°±0.2°、21.3°±0.2°、22.0°±0.2°、23.6°±0.2°、24.3°±0.2°、25.2°±0.2°、26.0°±0.2°、27.2°±0.2°、30.1°±0.2°、32.4°±0.2°、33.4°±0.2°、38.2°±0.2°及39.4°±0.2°。
實施例I-79。如實施例I-1至I-7、I-77或I-78中任一項之散裝組合物、或如實施例I-8至I-14、I-77或I-78中任一項之醫藥組合物、或如實施例I-15、I-16、I-77或I-78中任一項之劑型、或如實施例I-17、I-18、I-77或I-78中任一項之套組、或如實施例I-19至I-30或I-67至I-78中任一項之方法、或如實施例I-31至I-42或I-67至I-78中任一者之用途、或如用於實施例I-43至I-54或I-67至I-78中任一項之化合物或如用於實施例I-55至I-78中任一項之醫藥組合物，其中該三水合物形式呈結晶形式，且其中該結晶形式在7.6°±0.2°及20.7°±0.2°處具有XRPD 2-θ (2θ)峰。
實施例I-80。如實施例I-79之散裝組合物、醫藥組合物、劑型、套組、方法、用途、供使用之化合物或供使用之醫藥組合物，其中該7.6°±0.2° XRPD 2-θ (2θ)峰具有大於50%相對強度，且該20.7°±0.2° XRPD 2-θ (2θ)峰具有100%相對強度。
實施例I-81。如實施例I-79或I-80之散裝組合物、醫藥組合物、劑型、套組、方法、用途、供使用之化合物或供使用之醫藥組合物，其中該結晶形式進一步具有兩個或更多個選自由以下組成之群的XRPD 2-θ (2θ)峰：10.3°±0.2°、13.6°±0.2°、14.8°±0.2°、15.0°±0.2°、15.4°±0.2°、17.5°±0.2°、18.3°±0.2°、18.6°±0.2°、19.2°±0.2°、21.3°±0.2°、22.0°±0.2°、23.6°±0.2°、24.3°±0.2°、25.2°±0.2°、26.0°±0.2°、27.2°±0.2°、30.1°±0.2°、32.4°±0.2°、33.4°±0.2°、38.2°±0.2°及39.4°±0.2°。
實施例I-82。如實施例I-1至I-7或I-77至I-81中任一項之散裝組合物、或如實施例I-8至I-14或I-77至I-81中任一項之醫藥組合物、或如實施例I-15、I-16或I-77至I-81中任一項之劑型、或如實施例I-17、I-18或I-77至I-81中任一項之套組、如實施例I-19至I-30或I-67至I-81中任一項之方法、或如實施例I-31至I-42或I-67至I-81中任一者之用途、或如用於實施例I-43至I-54或I-67至I-81中任一項之化合物或如用於實施例I-55至I-81中任一項之醫藥組合物，其中該散裝組合物、該醫藥組合物、該劑型、該套組或該藥劑包含低於約6000 ppm有機溶劑。
實施例I-83。如實施例I-82之散裝組合物、或醫藥組合物、或劑型、或套組、或方法、或供使用之化合物或供使用之醫藥組合物，其中該散裝組合物、該醫藥組合物、該劑型、該套組或該藥劑包含低於約5000 ppm、低於約4000 ppm、低於約3000 ppm或低於約2000 ppm有機溶劑。
實施例I-84。如實施例I-82或I-83之散裝組合物、或醫藥組合物、或劑型、或套組、或方法、或供使用之化合物或供使用之醫藥組合物，其中該有機溶劑包含一或多種C1
-C8
醇。
實施例I-85。如實施例I-82至I-84中任一項之散裝組合物、或醫藥組合物、或劑型、或套組、或方法、或供使用之化合物或供使用之醫藥組合物，其中該有機溶劑包含乙醇、正丙醇、或異丙醇，或其組合。
實施例I-86。如實施例I-82至I-85中任一項之散裝組合物、或醫藥組合物、或劑型、或套組、或方法、或供使用之化合物或供使用之醫藥組合物，其中該有機溶劑包含異丙醇。
實施例II-1。一種製備三水合物形式之(3S, 4R, 3'R)-6-[4-(4-胺基-5-氯-2-甲氧基-苯甲醯胺基)-3-甲氧基-哌啶-1-基]-己酸1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3'-基酯二鹽酸鹽之方法，該鹽具有下式：
，
該方法包含：
(a)將游離鹼(3S, 4R, 3'R)-6-[4-(4-胺基-5-氯-2-甲氧基-苯甲醯胺基)-3-甲氧基-哌啶-1-基]-己酸1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3'-基酯與有機溶劑合併以形成混合物；
(b)藉由添加鹽酸將該混合物之pH調節至3.5與4.5之間；
(c)攪拌該混合物直至形成沈澱物；
(d)分離該沈澱物以形成經分離沈澱物；以及
(e)在減壓下乾燥該經分離沈澱物直至達成6.5重量%至10重量%之間的水含量，以生產三水合物形式之(3S, 4R, 3'R)-6-[4-(4-胺基-5-氯-2-甲氧基-苯甲醯胺基)-3-甲氧基-哌啶-1-基]-己酸1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3'-基酯二鹽酸鹽。
實施例II-2。如實施例II-1之方法，其中在減壓下乾燥該經分離沈澱物直至有機溶劑含量低於約6000 ppm。
實施例II-3。如實施例II-1或II-2之方法，其中該有機溶劑包含一或多種醇。
實施例II-4。如實施例II-1至II-3中任一項之方法，其中該有機溶劑包含乙醇、正丙醇、或異丙醇，或其組合。
實施例II-5。如實施例II-1至II-4中任一項之方法，其中該有機溶劑包含異丙醇。
實施例II-6。如實施例II-1至II-5中任一項之方法，其中該游離鹼與水及有機溶劑合併以形成該混合物。
實施例II-7。如實施例II-1至II-6中任一項之方法，其中該游離鹼與水及有機溶劑合併以形成該混合物，其中該水相對於該有機溶劑以約5重量%至約15重量%存在於該混合物中。
實施例II-8。如實施例II-1至II-7中任一項之方法，其中與該游離鹼合併之該有機溶劑包含一或多種醇。
實施例II-9。如實施例II-1至II-8中任一項之方法，其中與該游離鹼合併之該有機溶劑包含一或多種C1
-C8
醇。
實施例II-10。如實施例II-1至II-9中任一項之方法，其中與該游離鹼合併之該有機溶劑包含異丙醇。
實施例II-11。如實施例II-1至II-10中任一項之方法，其中在約20℃至約60℃之間的溫度下在減壓下乾燥該經分離沈澱物。
實施例II-12。如實施例II-1至II-11中任一項之方法，其中在減壓下乾燥該經分離沈澱物持續約3小時至約12小時。
實施例II-13。如實施例II-1至II-12中任一項之方法，其中在約25℃至約35℃之間的溫度下，接著在約30℃至約45℃之間的溫度下，接著在約30℃至約50℃之間的溫度下，且接著在約30℃至約55℃之間的溫度下，在減壓下乾燥該經分離沈澱物。
實施例II-14。如實施例II-1至II-13中任一項之方法，其中在約25℃至約35℃之間的溫度下，接著在約35℃至約45℃之間的溫度下，接著在約40℃至約50℃之間的溫度下，且接著在約45℃至約55℃之間的溫度下，在減壓下乾燥該經分離沈澱物。
實施例II-15。如實施例II-1至II-14中任一項之方法，其中在約25℃至約35℃之間的溫度下持續約0.5至約2.5小時；接著在約35℃至約45℃之間的溫度下持續約0.5至約2.5小時；接著在約40℃至約50℃之間的溫度下持續約0.5至約2.5小時；且接著在約45℃至約55℃之間的溫度下，在減壓下乾燥該經分離沈澱物。
實施例II-16。如實施例II-1至II-15中任一項之方法，其中在減壓下乾燥該經分離沈澱物直至達成7.5重量%至9.0重量%之間的水含量，以生產三水合物形式之(3S, 4R, 3'R)-6-[4-(4-胺基-5-氯-2-甲氧基-苯甲醯胺基)-3-甲氧基-哌啶-1-基]-己酸1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3'-基酯二鹽酸鹽。
實施例II-17。如實施例II-1至II-16中任一項之方法，其中該減壓為約20 mm Hg至約60 mm Hg。
實施例II-18。如實施例II-1至II-17中任一項之方法，其中該減壓為約30 mm Hg至約55 mm Hg。
實施例II-19。如實施例II-1至II-18中任一項之方法，其中該三水合物形式呈結晶形式，且其中該結晶形式在7.74±0.5°及20.95±0.5°處具有XRPD峰。
實施例II-20。如實施例II-1至II-19中任一項之方法，其中至少100 kg之該游離鹼與該有機溶劑合併以形成該混合物。
實施例II-21。如實施例II-1至II-20中任一項之方法，其中分離至少100 kg之沈澱物。
實施例II-22。如實施例II-1至II-21中任一項之方法，其中乾燥至少100 kg之經分離沈澱物。
實施例II-23。如實施例II-1至II-22中任一項之方法，其中生產至少100 kg之該三水合物形式。
實施例II-24。如實施例II-1至II-23中任一項之方法，其中至少200 kg之該游離鹼與該有機溶劑合併以形成該混合物。
實施例II-25。如實施例II-1至II-24中任一項之方法，其中分離至少200 kg之沈澱物。
實施例II-26。如實施例II-1至II-25中任一項之方法，其中乾燥至少200 kg之經分離沈澱物。
實施例II-27。如實施例II-1至II-26中任一項之方法，其中產生至少200 kg之該三水合物形式。
實施例II-28。如實施例II-1至II-27中任一項之方法，其中在步驟(b)之後且在步驟(c)之前，調節該混合物以包含體積比小於3:7之水及異丙醇。
實施例II-29。如實施例II-1至II-28中任一項之方法，其中在步驟(b)之後且在步驟(c)之前，調節該混合物以包含體積比小於1:4之水及異丙醇。
實施例II-30。如實施例II-1至II-28中任一項之方法，其中在步驟(b)之後且在步驟(c)之前，調節該混合物以包含水及異丙醇，其中水以5重量%至15重量%存在。
實施例II-31。如實施例II-1至II-30中任一項之方法，其中步驟(c)中之該混合物在40℃或更低之溫度下攪拌以形成該沈澱物。
實施例II-32。如實施例II-1至II-31中任一項之方法，其中步驟(c)中之該混合物在30℃或更低之溫度下攪拌以形成該沈澱物。
實施例II-33。如實施例II-1至II-32中任一項之方法，其中在步驟(d)之後且在步驟(e)之前，將該經分離沈澱物之至少一部分溶解於再結晶溶劑中以形成再結晶混合物，該再結晶混合物經攪拌直至形成再結晶沈澱物，且該再結晶沈澱物經分離以形成經分離沈澱物。
實施例II-34。如實施例II-33之方法，其中該再結晶混合物包含體積比小於3:7之水及異丙醇。
實施例II-35。如實施例II-33之方法，其中該再結晶混合物包含體積比小於1:4之水及異丙醇。
實施例II-36。如實施例II-33之方法，其中該再結晶混合物包含5重量%至10重量%之水。
實施例II-37。如實施例II-33之方法，其中該再結晶混合物包含異丙醇及水，其中該水以5重量%至10重量%存在。
實施例II-38。如實施例II-33或II-37中任一項之方法，其中在40℃或更低之溫度下攪拌該再結晶混合物以形成該再結晶沈澱物。
實施例II-39。如實施例II-33或II-37中任一項之方法，其中在30℃或更低之溫度下攪拌該再結晶混合物以形成該再結晶沈澱物。
實施例II-40。如實施例II-1至II-39中任一項之方法，其中在乾燥之前洗滌該經分離沈澱物。
實施例II-41。如實施例II-40之方法，其中用洗滌溶劑洗滌該經分離沈澱物，該洗滌溶劑包含體積比小於3:7之水及異丙醇。
實施例II-42。如實施例II-40或II-41之方法，其中用洗滌溶劑洗滌該經分離沈澱物，該洗滌溶劑包含體積比小於1:4之水及異丙醇。
實施例II-43。如實施例II-1至II-39中任一項之方法，其中在減壓下乾燥之前用水性洗滌劑洗滌該經分離沈澱物，其中該水性洗滌劑包含有機溶劑及約5重量%至約15重量%水。
實施例II-44。如實施例II-1至II-43中任一項之方法，其中在減壓下乾燥該經分離沈澱物直至該有機溶劑含量低於約5000 ppm、低於約4000 ppm、低於約3000 ppm或低於約2000 ppm。
實施例II-45。如實施例II-44之方法，其中該有機溶劑包含一或多種醇。
實施例II-46。如實施例II-2、II-44或II-45中任一項之方法，其中該有機溶劑包含一或多種C1
-C8
醇。
實施例II-47。如實施例II-44至II-46中任一項之方法，其中該有機溶劑包含異丙醇。
實施例II-48。如實施例II-1至II-47中任一項之方法，其中在減壓下乾燥該經分離沈澱物直至該異丙醇含量低於約6000 ppm。
實施例II-49。如實施例II-1至II-48中任一項之方法，其中在減壓下乾燥該經分離沈澱物直至該異丙醇含量低於約5000 ppm、低於約4000 ppm、低於約3000 ppm或低於約2000 ppm。
實施例II-50。如實施例II-1至II-49中任一項之方法，其中該三水合物形式呈結晶形式，且其中該結晶形式在7.74°±0.5°處具有大於50%相對強度之XRPD2-θ (2θ)峰，且在20.95°±0.5°處具有100%相對強度之XRPD 2-θ (2θ)峰。
實施例II-51。如實施例II-1至II-50中任一項之方法，其中該三水合物形式呈結晶形式，且其中該結晶形式具有兩個或更多個選自由以下組成之群的XRPD 2-θ (2θ)峰：10.3°±0.2°、13.6°±0.2°、14.8°±0.2°、15.0°±0.2°、15.4°±0.2°、17.5°±0.2°、18.3°±0.2°、18.6°±0.2°、19.2°±0.2°、21.3°±0.2°、22.0°±0.2°、23.6°±0.2°、24.3°±0.2°、25.2°±0.2°、26.0°±0.2°、27.2°±0.2°、30.1°±0.2°、32.4°±0.2°、33.4°±0.2°、38.2°±0.2°及39.4°±0.2°。
實施例II-52。如實施例II-1至II-51中任一項之方法，其中該三水合物形式呈結晶形式，且其中該結晶形式在7.6°±0.2°及20.7°±0.2°處具有XRPD 2-θ (2θ)峰。
實施例II-53。如實施例II-52之方法，其中該7.6°±0.2° XRPD 2-θ (2θ)峰具有大於50%相對強度，且該20.7°±0.2° XRPD 2-θ (2θ)峰具有100%相對強度。
實施例II-54。如實施例II-52或II-53之方法，其中該結晶形式進一步具有兩個或更多個選自由以下組成之群的XRPD 2-θ (2θ)峰：10.3°±0.2°、13.6°±0.2°、14.8°±0.2°、15.0°±0.2°、15.4°±0.2°、17.5°±0.2°、18.3°±0.2°、18.6°±0.2°、19.2°±0.2°、21.3°±0.2°、22.0°±0.2°、23.6°±0.2°、24.3°±0.2°、25.2°±0.2°、26.0°±0.2°、27.2°±0.2°、30.1°±0.2°、32.4°±0.2°、33.4°±0.2°、38.2°±0.2°及39.4°±0.2°。
實施例II-55。一種治療有需要之個體之胃腸病症的方法，其包含向有需要之該個體投與治療有效量的三水合物形式之(3S, 4R, 3'R)-6-[4-(4-胺基-5-氯-2-甲氧基-苯甲醯胺基)-3-甲氧基-哌啶-1-基]-己酸1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3'-基酯二鹽酸鹽，該鹽具有下式：
。
實施例II-56。如實施例II-55之方法，其中該胃腸病症選自由以下組成之群：質子泵抑制劑(PPI)抗性GERD、嘔吐、胃輕癱、鴉片劑誘導之便秘(OIC)、慢性特發性便秘(CIC)、糜爛性食道炎(EE)、嗜酸性食道炎(EoE)、功能性消化不良(FD)或功能性運動障礙(FMD)、假性腸阻塞、便秘型腸躁症候群(IBSc)、腸道攝食不耐受(EFI)及術後腸阻塞。
實施例II-57。如實施例II-55之方法，其中該胃腸病症選自由以下組成之群：術後腸阻塞、慢性青草病、便秘、巨結腸、胃炎、腸胃鬱滯及皺胃排空缺陷。
實施例III-1。一種散裝組合物，其包含三水合物形式之(3S, 4R, 3'R)-6-[4-(4-胺基-5-氯-2-甲氧基-苯甲醯胺基)-3-甲氧基-哌啶-1-基]-己酸1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3'-基酯二鹽酸鹽，該鹽具有下式：
，
及至少一種容器。
實施例III-2。如實施例III-1之散裝組合物，其包含至少75重量%的三水合物形式之(3S, 4R, 3'R)-6-[4-(4-胺基-5-氯-2-甲氧基-苯甲醯胺基)-3-甲氧基-哌啶-1-基]-己酸1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3'-基酯二鹽酸鹽，其中該重量排除該至少一種容器之重量。
實施例III-3。如實施例III-1之散裝組合物，其進一步包含無水形式之(3S, 4R, 3'R)-6-[4-(4-胺基-5-氯-2-甲氧基-苯甲醯胺基)-3-甲氧基-哌啶-1-基]-己酸1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3'-基酯二鹽酸鹽，其中該三水合物形式與該無水形式之比率為至少約4比1。
實施例III-4。如實施例III-1之散裝組合物，其相對於以無水或三水合物形式存在之(3S, 4R, 3'R)-6-[4-(4-胺基-5-氯-2-甲氧基-苯甲醯胺基)-3-甲氧基-哌啶-1-基]-己酸1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3'-基酯二鹽酸鹽之總重量，包含約6.5重量%至約10重量%之間的水。
實施例III-5。如實施例III-2之散裝組合物，其中該三水合物形式呈結晶形式，且其中該結晶形式在7.74±0.5°及20.95±0.5°處具有XRPD峰。
實施例III-6。一種醫藥組合物，其包含三水合物形式之(3S, 4R, 3'R)-6-[4-(4-胺基-5-氯-2-甲氧基-苯甲醯胺基)-3-甲氧基-哌啶-1-基]-己酸1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3'-基酯二鹽酸鹽，該鹽具有下式：
，
及醫藥學上可接受之賦形劑。
實施例III-7。如實施例III-6之醫藥組合物，其進一步包含無水形式之(3S, 4R, 3'R)-6-[4-(4-胺基-5-氯-2-甲氧基-苯甲醯胺基)-3-甲氧基-哌啶-1-基]-己酸1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3'-基酯二鹽酸鹽，其中該三水合物形式與該無水形式之比率為至少約4比1。
實施例III-8。如實施例III-6之醫藥組合物，其相對於以無水或三水合物形式存在之(3S, 4R, 3'R)-6-[4-(4-胺基-5-氯-2-甲氧基-苯甲醯胺基)-3-甲氧基-哌啶-1-基]-己酸1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3'-基酯二鹽酸鹽之總重量，包含約6.5重量%至約9重量%之間的水。
實施例III-9。如實施例III-6之醫藥組合物，其包含少於1重量%的無水形式之(3S, 4R, 3'R)-6-[4-(4-胺基-5-氯-2-甲氧基-苯甲醯胺基)-3-甲氧基-哌啶-1-基]-己酸1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3'-基酯二鹽酸鹽。
實施例III-10。如實施例III-6之醫藥組合物，其中三水合物形式呈結晶形式，且其中該結晶形式在7.74±0.5°及20.95±0.5°處具有XRPD峰。
實施例III-11。一種治療有需要之個體之胃腸病症的方法，其包含向有需要之該個體投與治療有效量的如實施例III-6之醫藥組合物。
實施例III-12。如實施例III-11之方法，其中該胃腸病症選自由以下組成之群：胃食道逆流病(GERD)、功能性消化不良或功能性運動障礙、胃輕癱、麻痺性腸阻塞、術後腸阻塞、嘔吐、噁心、胃灼熱、假性腸阻塞、腸躁症候群(IBS)、便秘、腸道攝食不耐受(EFI)及食道炎。
實施例III-13。如實施例III-12之方法，其中該GERD為質子泵抑制劑(PPI)抗性GERD。
實施例III-14。如實施例III-12之方法，其中便秘為鴉片劑誘導之便秘(OIC)、慢性特發性便秘(CIC)或與便秘型腸躁症候群(IBSc)相關聯之便秘。
實施例III-15。如實施例III-12之方法，其中該食道炎為糜爛性食道炎(EE)或嗜酸性食道炎(EoE)。
實施例III-16。如實施例III-12之方法，其中該IBS為便秘型腸躁症候群(IBSc)。
實施例III-17。如實施例III-12之方法，其中該胃輕癱為糖尿病性胃輕癱，或特發性或功能性胃輕癱。
實施例III-18。如實施例III-12之方法，其中有需要之該個體為新生兒。
實施例III-19。如實施例III-11之方法，其中非經腸投與該醫藥組合物。
實施例III-20。如實施例III-11之方法，其中經口投與該醫藥組合物。
實施例III-21。如實施例III-11之方法，其中經由胃管投與該醫藥組合物。
實施例III-22。如實施例III-11之方法，其中該胃腸病症選自由以下組成之群：術後腸阻塞、慢性青草病、便秘、巨結腸、胃炎、腸胃鬱滯及皺胃排空缺陷。
實施例III-23。如實施例III-22之方法，其中有需要之該個體為非人類動物。
實施例III-24。如實施例III-11之方法，其中該醫藥組合物包含少於1重量%的無水形式之(3S, 4R, 3'R)-6-[4-(4-胺基-5-氯-2-甲氧基-苯甲醯胺基)-3-甲氧基-哌啶-1-基]-己酸1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3'-基酯二鹽酸鹽。
實施例III-25。一種改善有需要之個體之胃腸運動的方法，其向有需要之該個體投與治療有效量的如實施例III-6之醫藥組合物。
實施例III-26。如實施例III-25之方法，其中有需要之該個體為新生兒。
實施例III-27。如實施例III-25之方法，其中非經腸投與該醫藥組合物。
實施例III-28。如實施例III-25之方法，其中經口投與該醫藥組合物。
實施例III-29。如實施例III-25之方法，其中經由胃管投與該醫藥組合物。
實施例III-30。如實施例III-25之方法，其中該醫藥組合物包含少於1重量%的無水形式之(3S, 4R, 3'R)-6-[4-(4-胺基-5-氯-2-甲氧基-苯甲醯胺基)-3-甲氧基-哌啶-1-基]-己酸1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3'-基酯二鹽酸鹽。
實例
以下實例僅為說明性的且不意欲以任何方式限制本發明之任何態樣。實例 1 ： 合成 (3S, 4R, 3'R)-6-[4-(4- 胺基 -5- 氯 -2- 甲氧基 - 苯甲醯胺基 )-3- 甲氧基 - 哌啶 -1- 基 ]- 己酸 1- 氮雜雙環 [2.2.2] 辛 -3'- 基 酯二鹽酸鹽三水合物
向4,000-L反應器中饋入含約250 kg粗製(3S, 4R, 3'R)-6-[4-(4-胺基-5-氯-2-甲氧基-苯甲醯胺基)-3-甲氧基-哌啶-1-基]-己酸1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3'-基酯之異丙醇(300 kg)及水(80L)。接著，在氮氣氛圍下，且以80 rpm攪拌，緩慢引入80 kg 32% HCl，保持混合物之溫度低於45℃且pH為約4.0。當完成添加時，將溶液溫度冷卻至25℃且基序攪拌至少2小時直至產物沈澱。接著，歷經2至4小時之時間段將800 kg異丙醇饋入反應器中，且將混合物攪拌另外90分鐘。藉由離心分離粗製沈澱物(283 kg)。藉由以下列下方式進行結晶來純化粗產物：將水(100 L)添加至粗產物。施加部分真空，且接著用氮氣吹掃反應器。將攪動設定為80 rpm，且使水性混合物之溫度達至55℃。在55℃下攪拌混合物直至固體溶解，接著過濾溶液以便移除任何外來固體物質。向溶液中添加330 kg異丙醇(得到約100 L:420 L之水:異丙醇)。使溶液之溫度達至25℃，且接著以80 rpm攪拌至少2小時直至物質沈澱。藉由離心分離沈澱物。
接著將濕二鹽酸鹽(252 kg)饋入錐形乾燥器中，且將乾燥器之夾套溫度設定為30℃並施加真空(壓力= 35 mmHg)持續1小時20分鐘。接著仍在35 mmHg壓力下使夾套溫度達至40℃，持續1小時及10分鐘。接著使夾套溫度達至45℃持續1小時。最後，使夾套溫度達至50℃直至產物中之水%為8.0至8.4% (如藉由卡爾費雪(Karl Fisher)分析所量測)，且異丙醇含量低於5,000 ppm。在50℃下2小時之後，水含量為8.46%且異丙醇含量為50,238 ppm。在50℃下5小時之後，含量分別為8.40%及1,994 ppm，且停止乾燥。實例 2 ：利用熱影像分析之脫水概況
使用Perkin Elmer TGA-7產生無水物及三水合物之熱影像分析(TGA)曲線。將三至五毫克樣品稱取至鋁樣品盤中，且在乾燥氮氣下以5℃/分鐘之速度自25℃至250℃運行。將資料導出至Excel以使得能夠繪圖。(3S, 4R, 3'R)-6-[4-(4-胺基-5-氯-2-甲氧基-苯甲醯胺基)-3-甲氧基-哌啶-1-基]-己酸1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3'-基酯二鹽酸鹽三水合物之樣品在63℃時展現8.2%之損失%，對應於每分子化合物損失3分子水。
無水物及三水合物之代表性TGA掃描展示於圖5中。兩者不同之處在於針對三水合物中觀測到之脫水質量損失之外觀且如所預期自無水物之缺失。三水合物之脫水在開始加熱後立即開始且在約50℃時完成。低於100℃之完全脫水符合三水合物作為通道型水合物之分配。實例 3 ：水蒸汽吸附等溫線
使用平衡至25℃之表面量測系統DVS-1來獲得水蒸汽等溫線。在開始運行之前，將約7 mg三水合化合物在玻璃樣品架上鋪展成薄層且在0%相對濕度(RH)下預乾燥。接著藉由以每小時2%RH之速率自0%RH掃描樣品至90%RH且返回至0%RH來獲得等溫線。結果展示於圖4中。
如圖式中所展示，在化合物之薄層上快速發生脫水及再水合。影響再平衡速率之因素包括床深度及/或樣品質量，以及自臨界濕度之濕度變化幅度。舉例而言，將床深度自1公釐增加至7公釐引起脫水或再水合之速率之改變。當使用0%RH及55%RH作為濕度驅動時，在數分鐘內建立1 mm層之再平衡但建立7 mm層需要數小時。若選擇更接近臨界RH (15-20%RH)之相對濕度(RH)，則吾人預期再平衡時間將會更長。
臨界相對濕度隨溫度增加而增加。保持三水合物所需之最小相對濕度為20%RH (25℃)、25%RH (40℃)、30%RH (50℃)及50%RH (60℃)。在高溫下使用極高濕度來保持水合物可能為不合理的，此係因為在40℃及更高之溫度下，在100%RH下觀察到潮解。實例 4 ： X 射線粉末繞射
使用Bruker D5000 X射線繞射儀對無水形式及三水合物之樣品執行X射線粉末繞射(XRPD)。D5000裝配有2.2 kW Cu陽極x射線管、Anton Parr TTK-1低溫級及高速位置靈敏偵測器(position sensitive detector；PSD)。Cu Kα輻射(λ=1.5418 Å)用於獲得所有粉末圖案。在X射線之接收路徑中置放雙箔鎳過濾器，以移除Kβ輻射物。安裝物質且在前裝載樣品架上進行分析。在低於4°至40° 2-θ (2θ)之範圍內進行掃描，步長為0.02°，每步0.2及0.5秒。
無水物及三水合物形式之代表性XRPD圖案展示於圖3中。各形式為獨特的結晶相，其由個別繞射圖而顯而易見。無水物形式在4.55°±0.5° (＞50%相對強度)處及在13.50°±0.5°處展現主要特定峰，後者為最強的峰(100%相對強度)。
三水合物形式在7.74°±0.5° (＞50%相對強度)處及在20.95°±0.5°處展現主要特定峰，後者為最強峰(100%相對強度)。來自XRPD分析之三水合物之更詳細的峰清單包括(以2-θ° (2θ)計)約7.6°±0.2°、10.3°±0.2°、13.6°±0.2°、14.8°±0.2°、15.0°±0.2°、15.4°±0.2°、17.5°±0.2°、18.3°±0.2°、18.6°±0.2°、19.2°±0.2°、20.7°±0.2°、21.3°±0.2°、22.0°±0.2°、23.6°±0.2°、24.3°±0.2°、25.2°±0.2°、26.0°±0.2°、27.2°±0.2°、30.1°±0.2°、32.4°±0.2°、33.4°±0.2°、38.2°±0.2°、39.4°±0.2°。
在三水合物脫水及再水合期間，未觀測到過渡狀態，確切而言，視各個別晶體中保留之水量而定，物質以一種形式或另一形式存在。在原位脫水及再水合作用期間，在不同水準下，在相同圖案中觀測到兩種形式。實例 5 ：三水合物之 NMR 特徵
1 H- 核磁共振光譜 (1
H-NMR)
：將約6 mg三水合物溶解於1 g氘化溶劑(二甲亞碸(DMSO)-C45 99.9% d，具有0.05% v/v四甲基矽烷(TMS))中。Varian Gemini 300 MHz FT-NMR光譜儀用於獲得1
H-NMR光譜。一系列峰提供於下表1中。代表性1
H-NMR光譜提供於圖6中。表 1.
三水合物之1
H-NMR峰清單
| 化學位移(ppm) | 峰類型 | 積分 |
| 10.76 | 寬單重峰 | 1.14 |
| 9.44 | 寬單重峰 | 0.89 |
| 8.11, 8.51 | 寬二重峰 | 1.01 |
| 7.72 | 單重峰 | 0.93 |
| 6.53 | 單重峰 | 1.00 |
| 6.06 | 寬單重峰 | 2.00 |
| 4.97, 4.96, 4.94 | 寬多重峰 | 0.91 |
| ~4.20-~4.10 | 寬多重峰 | 0.96 |
| 3.86 | 單重峰 | 21.53 |
| 3.79, 3.75 | 寬多重峰 | |
| 3.69 | 寬峰 | |
| 3.65, 3.62, 3.60, 3.57 | 二重峰，二重峰 | |
| 3.46 | 單重峰 | |
| ~3.38 | 寬峰 | |
| 3.34 | 單重峰 | |
| ~3.24-~3.08 | 重疊多重峰 | |
| ~3.08-~2.96 | 寬峰 | |
| 2.42, 2.39, 2.37 | 三重峰 | 2.15 |
| ~2.24-~2.18 | 寬多重峰 | 1.21 |
| ~2.02-~1.64 | 重疊多重峰 | 10.44 |
| 1.63, 1.61, 1.58, 1.56, 1.53 | 三重峰，三重峰 | |
| 1.35, 1.33, 1.30, 1.28, ~1.25 | 三重峰，三重峰 | 2.11 |
| 1.05, 1.03 | 二重峰 | 0.13 |
| 0.00 | 單重峰 | NA (TMS) |
13 C- 核磁共振光譜 (13
C-NMR)
：將約46 mg三水合物溶解於1 mL氘化溶劑(氧化氘，Aldrich，99.9% D，TPAS 0.75%)中。使用Varian Gemini 300 MHz FT-NMR光譜儀來獲得13
C-NMR光譜。一系列峰提供於下表2中。代表性13
C-NMR光譜提供於圖7中。表 2.
三水合物之13
C-NMR峰清單
實例 6 ： 無水形式之二鹽酸鹽在受控溫度及濕度下的 12 個月穩定性
| 化學位移(ppm) | 相對峰高度 |
| 188.305 | NA (TPAS) |
| 178.368 | 81 |
| 68.659 | 82 |
| 160.787 | 85 |
| 151.267 | 84 |
| 134.247 | 59 |
| 113.575 | 88 |
| 112.604 | 82 |
| 101.171 | 55 |
| 76.757 | 63 |
| 70.297 | 77 |
| 60.322 | 75 |
| 59.350 | 52 |
| 58.834 | 72 |
| 55.736 | 73 |
| 54.355 | 45 |
| 54.051 | 36 |
| 49.845 | 53 |
| 49.473 | 76 |
| 48.638 | 79 |
| 36.241 | 69 |
| 28.179 | 67 |
| 26.965 | 45 |
| 26.411 | 70 |
| 26.168 | 74 |
| 25.978 | 66 |
| 22.395 | 64 |
| 19.168 | 67 |
| 0.000 | NA (TPAS) |
將二鹽酸鹽，無水形式之(3S, 4R, 3'R)-6-[4-(4-胺基-5-氯-2-甲氧基-苯甲醯胺基)-3-甲氧基-哌啶-1-基]-己酸1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3'-基酯置放於溫度及濕度受控之穩定腔室中長達12個月。將溫度設定為25℃，且將相對濕度設定為60%。在零時，接著在3、6、9及12個月時使用HPLC方法分析樣品。HPLC條件為如下：
管柱：Inertsil C8-3，250 mm長度，3 mm直徑，5 μm粒徑
流動相A：2000 mL水+ 3 mL甲酸
流動相B：1000 mL甲醇+ 3 mL甲酸
流速：0.6 mL/min
偵測波長：275 nm
注射量：20 uL
時間：50分鐘
結果展示於下表3中。儘管化合物之純度保持在最初針對活性物質設定之規格內(純度HPLC面積%)，但活性醫藥成分(API)之濃度隨時間推移由於水含量增加(自零時的0.45%至6個月時之8.47%，及接著長達12個月穩定)而降低。活性成分之濃度降低約8%，其使產物超出最初針對此物質設定之良好生產規範(Good Manufacturing Practice；GMP)合格規格的可接受範圍。表 3.
無水物形式之二鹽酸鹽在25℃/60%RH下之穩定性
實例 7 ： 三水合物形式之二鹽酸鹽在嚴格控制之溫度及濕度之條件下的 36 個月 穩定性
| 時間(月) | 0 | 3 | 6 | 9 | 12 |
| 純度HPLC (面積%) | 99.3 | 99.2 | 99.3 | 99.2 | 99.3 |
| 水含量 | 0.45% | 6.47% | 8.47% | 8.20% | 8.43% |
將三水合物形式之(3S, 4R, 3'R)-6-[4-(4-胺基-5-氯-2-甲氧基-苯甲醯胺基)-3-甲氧基-哌啶-1-基]-己酸1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3'-基酯之二鹽酸鹽置放於溫度及濕度受控之穩定腔室中長達36個月。將溫度設定為25℃，且將相對濕度設定為60%。在零時，接著在3、6、9、12、18、24及36個月時使用如上文實例中所描述之HPLC方法來分析樣品。結果展示於下表4中。表 4.
三水合物形式之二鹽酸鹽在25℃/60%RH下之穩定性
| 時間(月) | 0 | 3 | 6 | 9 | 12 | 18 | 24 | 36 |
| 純度HPLC (面積%) | 99.8 | 100.2 | 100 | 99.9 | 99.1 | 100 | 99.6 | 99.5 |
| 水含量 | 8.5% | 8.6% | 8.6% | 8.4% | 8.4% | 8.6% | 8.6% | 8.6% |
結果展示三水合物形式在純度及濃度方面穩定至少36個月。API之水含量長達36個月並未變化。在合成API後36個月之後，此批物質將通過用於人類中之GMP認證。實例 8 ： 三水合物形式之二鹽酸鹽在散裝儲存於 GMP 儲存設備中時的穩定性
藉由在溫度及相對濕度之受控條件下(溫度=室溫及相對濕度＞30%)將三水合物形式儲存於GMP設備中，歷經長達11年之時間段內針對在純度及濃度方面之穩定性來評估該三水合物形式。結果呈現於下表5中。表 5.
三水合物形式之二鹽酸鹽在室溫及RH＞30%下散裝儲存時的穩定性
| 測試年份 | 2007 | 2018 (1號料桶) | 2018 (2號料桶) |
| 純度HPLC (面積%) | 99.6 | 99.6 | 99.6 |
| 水含量 | 8.8% | 8.4% | 8.7% |
此等結果證實，當在通常應用於GMP儲存設備中之溫度及濕度條件下儲存時，三水合物形式之API在GMP儲存下為穩定的。實例 9 ：多晶型篩選
藉由在約90種不同晶體生長條件下使物質再結晶且使用X射線粉末繞射(XRPD)來分析所回收固體，對(3S, 4R, 3'R)-6-[4-(4-胺基-5-氯-2-甲氧基-苯甲醯胺基)-3-甲氧基-哌啶-1-基]-己酸1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3'-基酯之無水二鹽酸鹽進行多晶型篩選。使用非競爭性漿料實驗進行二次篩選，隨後進行固體之X射線繞射。自此篩選，鑑別出三種不同固態結晶形式之無水鹽(形式I、形式II及形式III)，且鑑別出固態結晶形式之三水合物(形式IV)。亦鑑別出非晶形式。此外，發現形式I在某些條件下可轉化為形式IV。
再結晶面板之晶體生長或不飽和條件概括於下表6中。各再結晶面板含有22-32個孔，其中各孔含有不同的溶劑組合物。用於多晶型篩選之三個面板的溶劑基質及篩選條件提供於表7、8及9中，其亦列出基於X射線繞射資料之各結晶實驗的所得結晶形式。表 6.
溶劑再結晶面板之概述。
表 7.
面板I基質(飽和/生長溫度= 40℃)。面板之上半部分列出溶劑:共溶劑之溶劑比率。面板之結果在下半部分中。
表 8.
面板II基質(飽和/生長溫度= 30℃)。面板之上半部分列出溶劑:共溶劑之溶劑比率。面板之結果在下半部分中。
表 9.
面板III基質(飽和/生長溫度= 50℃)。面板之上半部分列出溶劑:共溶劑之溶劑比率。面板之結果在下半部分中。
| 面板 | 實驗編號 ( 孔編號 ) | 標度 (mL) | 飽和溫度 ( ℃ ) | 生長溫度 ( ℃ ) | 氮氣流速 (psig) |
| I | 22 | 5-10 | 40 | 40 | 5 |
| II | 32 | 10 | 30 | 30 | 7 |
| III | 32 | 10 | 50 | 50 | 10 |
| 孔 | 溶劑系統 | 溶劑體積 (mL) | 溶質質量 (mg) | 所回收固體 | 形式 |
| 1 | 甲醇 | 5 | 250 | 白色/棕色 | 非晶形式 |
| 2 | 乙醇 | 10 | 100 | 淡褐色 | 形式I |
| 3 | 1丙醇 | 10 | 50 | 淡褐色 | 形式IV |
| 4 | 乙二醇 | 10 | 100 | 非晶形式 | |
| 5 | 水 | 10 | 150 | 淺棕色 | 非晶形式 |
| 6 | MEK | 10 | 50 | 淡褐色 | 不溶解 |
| 7 | 二氯甲烷 | 10 | 50 | 不溶解 | |
| 8 | 氯仿 | 10 | 50 | 淡褐色 | 不溶解 |
| 9 | 丙酮 | 10 | 50 | 不溶解 | |
| 10 | 2丙醇 | 10 | 50 | 形式I | |
| 11 | 1丁醇 | 10 | 50 | 形式I | |
| 12 | DMF | 10 | 50 | 淡褐色 | 形式1 |
| 13 | DMA | 10 | 50 | 淺黃色 | |
| 14 | 丁胺 | 10 | 150 | 淺棕色 | 針形凝膠 |
| 15 | MTBE | 10 | 50 | 不溶解 | |
| 16 | 乙酸異丙酯 | 10 | 50 | 不溶解 | |
| 17 | 硝基甲烷 | 10 | 50 | 淡褐色 | 形式I |
| 18 | 異丙基醚 | 10 | 50 | 不溶解 | |
| 19 | EtOAc | 10 | 25 | 不溶解 | |
| 20 | 乙腈 | 10 | 25 | 白色 | 形式I |
| 21 | 甲苯 | 10 | 25 | 不溶解 | |
| 22 | 庚烷 | 10 | 25 | 不溶解 |
| 溶劑 | 1 | 2 | 3 | 4 | 共溶劑 | |
| EtOH | A | 9:1 | 7:3 | 3:7 | 1:9 | 水 |
| MeOH | B | 9:1 | 7:3 | 3:7 | 1:9 | 1-丙醇 |
| 水 | C | 9:1 | 7:3 | 3:7 | 1:9 | 2-丙醇 |
| 丁胺 | D | 9:1 | 7:3 | 3:7 | 1:9 | 1-丁醇 |
| 1-丙醇 | E | 9:1 | 7:3 | 3:7 | 1:9 | ACN |
| EtOH | F | 9:1 | 7:3 | 3:7 | 1:9 | 1-丙醇 |
| DMF | G | 9:1 | 7:3 | 3:7 | 1:9 | 甲苯 |
| DMA | H | 9:1 | 7:3 | 3:7 | 1:9 | 硝基甲烷 |
| EtOH | A | 形式II | 非晶形式 | 非晶形式 | 非晶形式 | 水 |
| MeOH | B | 形式II | 形式II | 形式II+IV | 形式IV | 1-丙醇 |
| 水 | C | 非晶形式 | 非晶形式 | 非晶形式 | 形式IV | 2-丙醇 |
| 丁胺 | D | 凝膠 | 凝膠 | 凝膠 | 凝膠 | 1-丁醇 |
| 1-丙醇 | E | 形式IV | 形式II | 形式IV | 形式IV | ACN |
| EtOH | F | 形式IV | 形式IV | 形式IV | 形式IV | 1-丙醇 |
| DMF | G | 形式IV | 形式I | 凝膠 | 不溶解 | 甲苯 |
| DMA | H | 形式IV | 形式IV | 形式IV | 硝基甲烷 |
| 溶劑 | 1 | 2 | 3 | 4 | 共溶劑 | |
| EtOH | A | 9:1 | 7:3 | 3:7 | 1:9 | 水 |
| MeOH | B | 9:1 | 7:3 | 3:7 | 1:9 | 1-丙醇 |
| 水 | C | 9:1 | 7:3 | 3:7 | 1:9 | 2-丙醇 |
| DMF | D | 9:1 | 7:3 | 3:7 | 1:9 | 甲醇 |
| 1-丙醇 | E | 9:1 | 7:3 | 3:7 | 1:9 | ACN |
| EtOH | F | 9:1 | 7:3 | 3:7 | 1:9 | 1-丙醇 |
| DMF | G | 9:1 | 7:3 | 3:7 | 1:9 | 甲苯 |
| DMA | H | 9:1 | 7:3 | 3:7 | 1:9 | 硝基甲烷 |
| EtOH | A | III+非晶形式 | 非晶形式 | 非晶形式 | 非晶形式 | 水 |
| MeOH | B | 非晶形 | II | II | I | 1-丙醇 |
| 水 | C | 非晶形式 | 非晶形式 | 非晶形式 | II | 2-丙醇 |
| DMF | D | III+非晶形式 | II | III | III | 甲醇 |
| 1-丙醇 | E | I | I | I+非晶形式 | I | ACN |
| EtOH | F | 非晶形式 | II+I | I | I | 1-丙醇 |
| DMF | G | IV | II | 不溶解 | 不溶解 | 甲苯 |
| DMA | H | 低溶膠 | IV | I | I | 硝基甲烷 |
多晶型篩選之非競爭性漿料實驗
：進行非競爭性漿料實驗作為補充多晶型篩選方法。當製備多晶型物質之懸浮液時，任何溶解度降低之多晶形式(熱力學上更穩定的形式)可成核。成核形式可經由溶劑介導之相變將所有殘餘固體轉化為成核形式。藉由將過量固體添加至若干不同的溶劑系統中來製備經分離形式I之懸浮液。在環境溫度下劇烈攪拌懸浮液持續3週。藉由真空過濾收集剩餘固體且藉由粉末X射線繞射進行分析，以判定固體之結晶形式是否發生任何變化。非競爭性漿料研究之結果展示於下表10中。表 10.
非競爭性漿料實驗之概述
| 溶劑 | 反溶劑 | 溫度 | 所得形式 |
| 1-丙醇 | 水 | 環境 | 形式1 |
| 乙醇 | 水 | 環境 | 形式1 |
| 甲醇 | 水 | 環境 | 形式1 |
| 水 | 水 | 環境 | 形式1 |
| 乙腈 | 水 | 環境 | 形式1 |
基於漿料實驗之結果，判定形式I是否為熱力學上最穩定的無水形式。
表8 (面板II)中之再結晶資料展示，可藉由自水:2-丙醇溶劑混合物以按體積計小於3:7之比率(按體積計小於30%水及70%異丙醇)且在未超過40℃之溫度下再結晶來獲得三水合物形式IV。用於實驗中之某些溶劑(諸如DMA及DMF)可能由於其高沸點而難以自組合物(諸如散裝組合物)移除。在某些情形下，嘗試自組合物移除此等高沸點溶劑需要可對所需化合物去穩定的條件，諸如需要加熱以及極低壓力。實例 10 ： 三水合物形式之二鹽酸鹽之整體穩定性
在加壓條件下之整體穩定性 ：
將約20-30 mg三水合物形式之二鹽酸鹽稱取至HPLC小瓶中且在25℃及60%相對濕度(敞開)、40℃及75%相對濕度(敞開)及60℃ (封閉)下加壓一週及兩週。如表11及圖8至圖10中所展示，三水合物形式在所有溫度及濕度下物理上及化學上穩定一週或兩週。
表11：一週或兩週之物理及化學穩定性
| 多晶型 | 三水合物形式 |
| 初始純度( 零時) | 99.75% |
| 固態， 25 ℃/60% 相對濕度，敞開 | |
| 1週後之純度 | 99.74% |
| 2週後之純度 | 99.79% |
| 1週後之XRPD | 三水合物形式(圖8) |
| 2週後之XRPD | 三水合物形式(圖8) |
| 1週後之物理外觀 | 白色粉末 |
| 2週後之物理外觀 | 白色粉末 |
| 固態， 40 ℃/75% 相對濕度，敞開 | |
| 1週後之純度 | 99.75% |
| 2週後之純度 | 99.79% |
| 1週後之XRPD | 三水合物形式(圖9) |
| 2週後之XRPD | 三水合物形式(圖9) |
| 1週後之物理外觀 | 白色粉末 |
| 2週後之物理外觀 | 聚結物 |
| 固態， 60 ℃ ，封閉 | |
| 1週後之純度 | 99.75% |
| 2週後之純度 | 99.75% |
| 1週後之XRPD | 三水合物形式(圖10) |
| 2週後之XRPD | 三水合物形式(圖10) |
| 1週後之物理外觀 | 白色粉末 |
| 2週後之物理外觀 | 白色粉末 |
在極高濕度中之整體穩定性 ：
在25℃及97%相對濕度(敞開)、40℃及96%相對濕度(敞開)及60℃及96%相對濕度(敞開)下，對三水合物形式之二鹽酸鹽加壓一週。如表12中所展示，三水合物形式在25℃及97%相對濕度(敞開)下物理上及化學上穩定一週，但當溫度升高至40℃或60℃時經歷液化，使得其在化學上不太穩定。
表12：在高濕度下一週的物理及化學穩定性
| 多晶型 | 三水合物形式 | |
| 初始純度( 零時) | 99.75% | |
| 固態， 25 ℃/97% 相對濕度 | ||
| 1週後之純度 | 99.63% | 聚結物，白色粉末 |
| 固態， 40 ℃/96% 相對濕度 | ||
| 1週後之純度 | 99.25% | 潮解 |
| 固態， 60 ℃/96% 相對濕度 | ||
| 1週後之純度 | 95.42% | 潮解 |
圖1為二鹽酸鹽在25℃(左側兩條線)及50℃(右側兩條線)下之水蒸汽吸附等溫線。
圖2描繪無水物及三水合物形式之(3S, 4R, 3'R)-6-[4-(4-胺基-5-氯-2-甲氧基-苯甲醯胺基)-3-甲氧基-哌啶-1-基]-己酸1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3'-基酯二鹽酸鹽之傅立葉轉換紅外(Fourier transform infrared；FTIR)光譜。
圖3描繪無水物(底部)及三水合物(頂部)形式之(3S, 4R, 3'R)-6-[4-(4-胺基-5-氯-2-甲氧基-苯甲醯胺基)-3-甲氧基-哌啶-1-基]-己酸1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3'-基酯二鹽酸鹽之X射線粉末繞射(X-ray powder diffraction；XRPD)圖。
圖4為二鹽酸鹽在25℃下之水蒸汽吸附等溫線。
圖5提供無水物(頂線)及三水合物(底線)形式之熱影像分析掃描。
圖6為三水合物形式之代表性1
H-NMR光譜。
圖7為三水合物形式之代表性13
C-NMR光譜。
圖8描繪在實驗開始時(零時，底部)；在25℃及60%相對濕度(relative humidity；RH)下，敞開，持續一週(中部)及在25℃及60%相對濕度(RH)下，敞開，持續兩週(頂部)的三水合物形式之XRPD圖。
圖9描繪在開始實驗時(零時，底部)；在40℃及75%相對濕度(RH)下，敞開，持續一週(中部)，及在40℃及75%相對濕度(RH)下，敞開，持續兩週(頂部)的三水合物形式之XRPD圖。
圖10描繪在開始實驗時(零時，底部)，在60℃下且封閉一週(中部)，及在60℃下且封閉兩週(頂部)的三水合物形式之XRPD圖。
Claims (86)
- 一種散裝組合物，其包含三水合物形式之(3S, 4R, 3'R)-6-[4-(4-胺基-5-氯-2-甲氧基-苯甲醯胺基)-3-甲氧基-哌啶-1-基]-己酸1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3'-基酯二鹽酸鹽，該鹽具有下式：， 及至少一種容器。
- 如請求項1之散裝組合物，其包含至少75重量%的三水合物形式之(3S, 4R, 3'R)-6-[4-(4-胺基-5-氯-2-甲氧基-苯甲醯胺基)-3-甲氧基-哌啶-1-基]-己酸1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3'-基酯二鹽酸鹽，其中該重量排除該至少一種容器之重量。
- 如請求項1或2之散裝組合物，其進一步包含無水形式之(3S, 4R, 3'R)-6-[4-(4-胺基-5-氯-2-甲氧基-苯甲醯胺基)-3-甲氧基-哌啶-1-基]-己酸1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3'-基酯二鹽酸鹽，其中該三水合物形式與該無水形式之比率為至少約4比1。
- 如請求項1或2之散裝組合物，其相對於以無水或三水合物形式存在之(3S, 4R, 3'R)-6-[4-(4-胺基-5-氯-2-甲氧基-苯甲醯胺基)-3-甲氧基-哌啶-1-基]-己酸1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3'-基酯二鹽酸鹽之總重量，包含至少約6.5重量%水。
- 如請求項3之散裝組合物，其中該三水合物形式與該無水形式之比率為至少約11比1。
- 如請求項1至4中任一項之散裝組合物，其相對於以無水或三水合物形式存在之(3S, 4R, 3'R)-6-[4-(4-胺基-5-氯-2-甲氧基-苯甲醯胺基)-3-甲氧基-哌啶-1-基]-己酸1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3'-基酯二鹽酸鹽之總重量，包含至少約7.5重量%水。
- 如請求項1至6中任一項之散裝組合物，其中該三水合物形式呈結晶形式，且其中該結晶形式在7.74±0.5°及20.95±0.5°處具有XRPD峰。
- 一種醫藥組合物，其包含三水合物形式之(3S, 4R, 3'R)-6-[4-(4-胺基-5-氯-2-甲氧基-苯甲醯胺基)-3-甲氧基-哌啶-1-基]-己酸1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3'-基酯二鹽酸鹽，該鹽具有下式：， 及醫藥學上可接受之賦形劑。
- 如請求項8之醫藥組合物，其進一步包含無水形式之(3S, 4R, 3'R)-6-[4-(4-胺基-5-氯-2-甲氧基-苯甲醯胺基)-3-甲氧基-哌啶-1-基]-己酸1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3'-基酯二鹽酸鹽，其中該三水合物形式與該無水形式之比率為至少約4比1。
- 如請求項8之醫藥組合物，其相對於以無水或三水合物形式存在之(3S, 4R, 3'R)-6-[4-(4-胺基-5-氯-2-甲氧基-苯甲醯胺基)-3-甲氧基-哌啶-1-基]-己酸1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3'-基酯二鹽酸鹽之總重量，包含約6.5重量%至約10重量%之間的水。
- 如請求項9之醫藥組合物，其中該三水合物形式與該無水形式之比率為至少約11比1。
- 如請求項8至11中任一項之醫藥組合物，其相對於以無水或三水合物形式存在之(3S, 4R, 3'R)-6-[4-(4-胺基-5-氯-2-甲氧基-苯甲醯胺基)-3-甲氧基-哌啶-1-基]-己酸1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3'-基酯二鹽酸鹽之總重量，包含約7.5重量%至約9重量%之間的水。
- 如請求項8至12中任一項之醫藥組合物，其包含少於1重量%的無水形式之(3S, 4R, 3'R)-6-[4-(4-胺基-5-氯-2-甲氧基-苯甲醯胺基)-3-甲氧基-哌啶-1-基]-己酸1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3'-基酯二鹽酸鹽。
- 如請求項8至13中任一項之醫藥組合物，其中該三水合物形式呈結晶形式，且其中該結晶形式在7.74±0.5°及20.95±0.5°處具有XRPD峰。
- 一種劑型，其包含如請求項8至14中任一項之醫藥組合物。
- 如請求項15之劑型，其中該劑型包含一或多種錠劑或一或多種膠囊。
- 一種套組，其包含如請求項15或16之劑型，及封裝。
- 如請求項17之套組，其中該封裝為泡殼封裝。
- 一種改善有需要之個體之胃腸運動的方法，其包含向有需要之該個體投與治療有效量的如請求項8至14中任一項之醫藥組合物或如請求項15或16之劑型。
- 如請求項19之方法，其中有需要之該個體患有胃腸病症。
- 一種治療有需要之個體之胃腸病症的方法，其包含向有需要之該個體投與治療有效量的如請求項8至14中任一項之醫藥組合物或如請求項15或16之劑型。
- 如請求項20或21之方法，其中該胃腸病症選自由以下組成之群：胃食道逆流病(gastroesophageal reflux disease；GERD)、功能性消化不良或功能性運動障礙、胃輕癱、麻痺性腸阻塞、術後腸阻塞、嘔吐、噁心、胃灼熱、假性腸阻塞、腸躁症候群(irritable bowel syndrome；IBS)、便秘、腸道攝食不耐受(enteral feeding intolerance；EFI)及食道炎。
- 如請求項22之用途，其中該GERD為質子泵抑制劑(proton pump inhibitor；PPI)抗性GERD。
- 如請求項22之用途，其中該便秘為鴉片劑誘導之便秘(opiate induced constipation；OIC)、慢性特發性便秘(chronic idiopathic constipation；CIC)或與便秘型腸躁症候群(irritable bowel syndrome constipation type；IBSc)相關聯之便秘。
- 如請求項22之用途，其中該食道炎為糜爛性食道炎(erosive esophagitis；EE)或嗜酸性食道炎(eosinophilic esophagitis；EoE)。
- 如請求項22之用途，其中該IBS為便秘型腸躁症候群(IBSc)。
- 如請求項22之用途，其中該胃輕癱為糖尿病性胃輕癱，或特發性或功能性胃輕癱。
- 如請求項20或21之用途，其中該胃腸病症選自由以下組成之群：質子泵抑制劑(PPI)抗性GERD、嘔吐、胃輕癱、鴉片劑誘導之便秘(OIC)、慢性特發性便秘(CIC)、糜爛性食道炎(EE)、嗜酸性食道炎(EoE)、功能性消化不良(functional dyspepsia；FD)或功能性運動障礙(functional motility disorder；FMD)、假性腸梗阻、便秘型腸躁症候群(IBSc)、腸道攝食不耐受(EFI)及術後腸阻塞。
- 如請求項20或21之用途，其中該胃腸病症選自由以下組成之群：術後腸阻塞、慢性青草病(chronic grass sickness)、便秘、巨結腸、胃炎、腸胃鬱滯及皺胃排空缺陷。
- 如請求項29之用途，其中該胃炎為萎縮性胃炎。
- 一種三水合物形式之(3S, 4R, 3'R)-6-[4-(4-胺基-5-氯-2-甲氧基-苯甲醯胺基)-3-甲氧基-哌啶-1-基]-己酸1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3'-基酯二鹽酸鹽之用途，其用於製造用於改善有需要之個體之胃腸運動的藥劑。
- 如請求項31之用途，其中有需要之該個體患有胃腸病症。
- 一種三水合物形式之(3S, 4R, 3'R)-6-[4-(4-胺基-5-氯-2-甲氧基-苯甲醯胺基)-3-甲氧基-哌啶-1-基]-己酸1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3'-基酯二鹽酸鹽之用途，其用於製造用於治療有需要之個體之胃腸病症的藥劑。
- 如請求項32或33之用途，其中該胃腸病症選自由以下組成之群：胃食道逆流病(GERD)、功能性消化不良或功能性運動障礙、胃輕癱、麻痺性腸阻塞、術後腸阻塞、嘔吐、噁心、胃灼熱、假性腸阻塞、腸躁症候群(IBS)、便秘、腸道攝食不耐受(EFI)及食道炎。
- 如請求項34之用途，其中該GERD為質子泵抑制劑(PPI)抗性GERD。
- 如請求項34之用途，其中該便秘為鴉片劑誘導之便秘(OIC)、慢性特發性便秘(CIC)或與便秘型腸躁症候群(IBSc)相關聯之便秘。
- 如請求項34之用途，其中該食道炎為糜爛性食道炎(EE)或嗜酸性食道炎(EoE)。
- 如請求項34之用途，其中該IBS為便秘型腸躁症候群(IBSc)。
- 如請求項34之用途，其中該胃輕癱為糖尿病性胃輕癱，或特發性或功能性胃輕癱。
- 如請求項32或33之用途，其中該胃腸病症選自由以下組成之群：質子泵抑制劑(PPI)抗性GERD、嘔吐、胃輕癱、鴉片劑誘導之便秘(OIC)、慢性特發性便秘(CIC)、糜爛性食道炎(EE)、嗜酸性食道炎(EoE)、功能性消化不良(FD)或功能性運動障礙(FMD)、假性腸梗阻、便秘型腸躁症候群(IBSc)、腸道攝食不耐受(EFI)及術後腸阻塞。
- 如請求項32或33之用途，其中該胃腸病症選自由以下組成之群：術後腸阻塞、慢性青草病、便秘、巨結腸、胃炎、腸胃鬱滯及皺胃排空缺陷。
- 如請求項41之用途，其中該胃炎為萎縮性胃炎。
- 一種化合物，其用於改善有需要之個體之胃腸運動，其中該化合物為三水合物形式之(3S, 4R, 3'R)-6-[4-(4-胺基-5-氯-2-甲氧基-苯甲醯胺基)-3-甲氧基-哌啶-1-基]-己酸1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3'-基酯二鹽酸鹽。
- 如用於請求項43之化合物，其中有需要之該個體患有胃腸病症。
- 一種化合物，其用於治療有需要之個體之胃腸病症，其中該化合物為三水合物形式之(3S, 4R, 3'R)-6-[4-(4-胺基-5-氯-2-甲氧基-苯甲醯胺基)-3-甲氧基-哌啶-1-基]-己酸1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3'-基酯二鹽酸鹽。
- 如用於請求項44或45之化合物，其中該胃腸病症選自由以下組成之群：胃食道逆流病(GERD)、功能性消化不良或功能性運動障礙、胃輕癱、麻痺性腸阻塞、術後腸阻塞、嘔吐、噁心、胃灼熱、假性腸阻塞、腸躁症候群(IBS)、便秘、腸道攝食不耐受(EFI)及食道炎。
- 如用於請求項46之化合物，其中該GERD為質子泵抑制劑(PPI)抗性GERD。
- 如用於請求項46之化合物，其中該便秘為鴉片劑誘導之便秘(OIC)、慢性特發性便秘(CIC)或與便秘型腸躁症候群(IBSc)相關聯之便秘。
- 如用於請求項46之化合物，其中該食道炎為糜爛性食道炎(EE)或嗜酸性食道炎(EoE)。
- 如用於請求項46之化合物，其中該IBS為便秘型腸躁症候群(IBSc)。
- 如用於請求項46之化合物，其中該胃輕癱為糖尿病性胃輕癱，或特發性或功能性胃輕癱。
- 如用於請求項44或45之化合物，其中該胃腸病症選自由以下組成之群：質子泵抑制劑(PPI)抗性GERD、嘔吐、胃輕癱、鴉片劑誘導之便秘(OIC)、慢性特發性便秘(CIC)、糜爛性食道炎(EE)、嗜酸性食道炎(EoE)、功能性消化不良(FD)或功能性運動障礙(FMD)、假性腸梗阻、便秘型腸躁症候群(IBSc)、腸道攝食不耐受(EFI)及術後腸阻塞。
- 如用於請求項44或45之化合物，其中該胃腸病症選自由以下組成之群：術後腸阻塞、慢性青草病、便秘、巨結腸、胃炎、胃腸鬱滯及皺胃排空缺陷。
- 如用於請求項53之化合物，其中該胃炎為萎縮性胃炎。
- 一種醫藥組合物，其用於改善有需要之個體之胃腸運動，其中該醫藥組合物包含三水合物形式之(3S, 4R, 3'R)-6-[4-(4-胺基-5-氯-2-甲氧基-苯甲醯胺基)-3-甲氧基-哌啶-1-基]-己酸1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3'-基酯二鹽酸鹽。
- 如用於請求項55之醫藥組合物，其中有需要之該個體患有胃腸病症。
- 一種醫藥組合物，其用於治療有需要之個體之胃腸病症，其中該醫藥組合物包含三水合物形式之(3S, 4R, 3'R)-6-[4-(4-胺基-5-氯-2-甲氧基-苯甲醯胺基)-3-甲氧基-哌啶-1-基]-己酸1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3'-基酯二鹽酸鹽。
- 如用於請求項56或57之醫藥組合物，其中該胃腸病症選自由以下組成之群：胃食道逆流病(GERD)、功能性消化不良或功能性運動障礙、胃輕癱、麻痺性腸阻塞、術後腸阻塞、嘔吐、噁心、胃灼熱、假性腸阻塞、腸躁症候群(IBS)、便秘、腸道攝食不耐受(EFI)及食道炎。
- 如用於請求項58之醫藥組合物，其中該GERD為質子泵抑制劑(PPI)抗性GERD。
- 如用於請求項58之醫藥組合物，其中該便秘為鴉片劑誘導之便秘(OIC)、慢性特發性便秘(CIC)或與便秘型腸躁症候群(IBSc)相關聯之便秘。
- 如用於請求項58之醫藥組合物，其中該食道炎為糜爛性食道炎(EE)或嗜酸性食道炎(EoE)。
- 如用於請求項58之醫藥組合物，其中該IBS為便秘型腸躁症候群(IBSc)。
- 如用於請求項58之醫藥組合物，其中該胃輕癱為糖尿病性胃輕癱，或特發性或功能性胃輕癱。
- 如用於請求項56或57之醫藥組合物，其中該胃腸病症選自由以下組成之群：質子泵抑制劑(PPI)抗性GERD、嘔吐、胃輕癱、鴉片劑誘導之便秘(OIC)、慢性特發性便秘(CIC)、糜爛性食道炎(EE)、嗜酸性食道炎(EoE)、功能性消化不良(FD)或功能性運動障礙(FMD)、假性腸梗阻、便秘型腸躁症候群(IBSc)、腸道攝食不耐受(EFI)及術後腸阻塞。
- 如用於請求項56或57之醫藥組合物，其中該胃腸病症選自由以下組成之群：術後腸阻塞、慢性青草病、便秘、巨結腸、胃炎、胃腸鬱滯及皺胃排空缺陷。
- 如用於請求項65之醫藥組合物，其中該胃炎為萎縮性胃炎。
- 如請求項19至26中任一項之方法、如請求項31至40中任一項之用途、如用於請求項43至52中任一項之化合物或如用於請求項55至64中任一項之醫藥組合物，其中有需要之該個體為人類。
- 如請求項19至21或26至28中任一項之方法、如請求項31至33或40至42中任一項之用途、如用於請求項43至45或52至54中任一項之化合物或如用於請求項55至57或64至66中任一項之醫藥組合物，其中有需要之該個體為非人類動物。
- 如請求項68之方法、用途、供使用之化合物或供使用之醫藥組合物，其中該非人類動物為反芻動物、馬科動物、貓、狗、兔或天竺鼠。
- 如請求項之69方法、用途、供使用之化合物或供使用之醫藥組合物，其中該反芻動物為綿羊、母牛、犛牛、野牛或水牛。
- 如請求項69之方法、用途、供使用之化合物或供使用之醫藥組合物，其中該馬科動物為馬或驢。
- 如請求項19至28或67至71中任一項之方法、如請求項31至42或67至71中任一項之用途、如用於請求項43至54或67至71任一項之化合物或如用於請求項55至71中任一項之醫藥組合物，其中有需要之該個體為新生兒。
- 如請求項19至28或67至72中任一項之方法、如請求項31至42或67至72中任一項之用途、如用於請求項43至54或67至72中任一項之化合物或如用於請求項55至72中任一項之醫藥組合物，其中非經腸投與該醫藥組合物。
- 如請求項19至28或67至72中任一項之方法、如請求項31至42或67至72中任一項之用途、如用於請求項43至54或67至72中任一項之化合物或如用於請求項55至72中任一項之醫藥組合物，其中經口投與該醫藥組合物。
- 如請求項19至28或67至72中任一項之方法、如請求項31至42或67至72中任一項之用途、如用於請求項43至54或67至72中任一項之化合物或如用於請求項55至72中任一項之醫藥組合物，其中經由胃管投與該醫藥組合物。
- 如請求項19至30或67至75中任一項之方法、如請求項31至42或67至75中任一項之用途、如用於請求項43至54或67至75中任一項之化合物或如用於請求項55至75中任一項之醫藥組合物，其中該三水合物形式呈結晶形式，且其中該結晶形式在7.74±0.5°及20.95±0.5°處具有XRPD 2-θ (2θ)峰。
- 如請求項1至7中任一項之散裝組合物、或如請求項8至14中任一項之醫藥組合物、或如請求項15或16之劑型、或如請求項17或18之套組、或如請求項19至30或67至76中任一項之方法、或如請求項31至42或67至76中任一項之用途、或如用於請求項43至54或67至76中任一項之化合物或如用於請求項55至76中任一項之醫藥組合物，其中該三水合物形式呈結晶形式，且其中該結晶形式在7.74°±0.5°處具有大於50%相對強度之XRPD 2-θ (2θ)峰且在20.95°±0.5°處具有100%相對強度之XRPD 2-θ (2θ)峰。
- 如請求項1至7或77中任一項之散裝組合物、或如請求項8至14或77中任一項之醫藥組合物、或如請求項15、16或77中任一項之劑型、或如請求項17、18或77中任一項之套組、或如請求項19至30或67至77中任一項之方法、或如請求項31至42或67至77中任一項之用途、或如用於請求項43至54或67至77中任一項之化合物或如用於請求項55至77中任一項之醫藥組合物，其中該三水合物形式呈結晶形式，且其中該結晶形式具有兩個或更多個選自由以下組成之群的XRPD 2-θ (2θ)峰：10.3°±0.2°、13.6°±0.2°、14.8°±0.2°、15.0°±0.2°、15.4°±0.2°、17.5°±0.2°、18.3°±0.2°、18.6°±0.2°、19.2°±0.2°、21.3°±0.2°、22.0°±0.2°、23.6°±0.2°、24.3°±0.2°、25.2°±0.2°、26.0°±0.2°、27.2°±0.2°、30.1°±0.2°、32.4°±0.2°、33.4°±0.2°、38.2°±0.2°及39.4°±0.2°。
- 如請求項1至7、77或78中任一項之散裝組合物、或如請求項8至14、77或78中任一項之醫藥組合物、或如請求項15、16、77或78中任一項之劑型、或如請求項17、18、77或78中任一項之套組、或如請求項19至30或67至78中任一項之方法、或如請求項31至42或67至78中任一項之用途、或如用於請求項43至54或67至78中任一項之化合物或如用於請求項55至78中任一項之醫藥組合物，其中該三水合物形式呈結晶形式，且其中該結晶形式在7.6°±0.2°及20.7°±0.2°處具有XRPD 2-θ (2θ)峰。
- 如請求項79之散裝組合物、醫藥組合物、劑型、套組、方法、用途、供使用之化合物或供使用之醫藥組合物，其中該7.6°±0.2° XRPD 2-θ (2θ)峰具有大於50%相對強度，且該20.7°±0.2° XRPD 2-θ (2θ)峰具有100%相對強度。
- 如請求項79或80之散裝組合物、醫藥組合物、劑型、套組、方法、用途、供使用之化合物或供使用之醫藥組合物，其中該晶形進一步具有兩個或更多個選自由以下組成之群的XRPD 2-θ (2θ)峰：10.3°±0.2°、13.6°±0.2°、14.8°±0.2°、15.0°±0.2°、15.4°±0.2°、17.5°±0.2°、18.3°±0.2°、18.6°±0.2°、19.2°±0.2°、21.3°±0.2°、22.0°±0.2°、23.6°±0.2°、24.3°±0.2°、25.2°±0.2°、26.0°±0.2°、27.2°±0.2°、30.1°±0.2°、32.4°±0.2°、33.4°±0.2°、38.2°±0.2°及39.4°±0.2°。
- 如請求項1至7或77至81中任一項之散裝組合物、或如請求項8至14或77至81中任一項之醫藥組合物、或如請求項15、16或77至81中任一項之劑型、或如請求項17、18或77至81中任一項之套組、如請求項19至30或67至81中任一項之方法、或如請求項31至42或67至81中任一項之用途、或如用於請求項43至54或67至81中任一項之化合物或如用於請求項55至81中任一項之醫藥組合物，其中該散裝組合物、該醫藥組合物、該劑型、該套組或該藥劑包含低於約6000 ppm有機溶劑。
- 如請求項82之散裝組合物、或醫藥組合物、或劑型、或套組、或方法、或供使用之化合物或供使用之醫藥組合物，其中該散裝組合物、該醫藥組合物、該劑型、該套組或該藥劑包含低於約5000 ppm、低於約4000 ppm、低於約3000 ppm或低於約2000 ppm有機溶劑。
- 如請求項82或83之散裝組合物、或醫藥組合物、或劑型、或套組、或方法、或供使用之化合物或供使用之醫藥組合物，其中該有機溶劑包含一或多種C1 -C8 醇。
- 如請求項82至84中任一項之散裝組合物、或醫藥組合物、或劑型、或套組、或方法、或供使用之化合物或供使用之醫藥組合物，其中該有機溶劑包含乙醇、正丙醇、或異丙醇，或其組合。
- 如請求項82至85中任一項之散裝組合物、或醫藥組合物、或劑型、或套組、或方法、或供使用之化合物或供使用之醫藥組合物，其中該有機溶劑包含異丙醇。
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| US8524736B2 (en) | 2004-01-07 | 2013-09-03 | Armetheon, Inc. | Stereoisomeric compounds and methods for the treatment of gastrointestinal and central nervous system disorders |
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| WO2010062959A1 (en) * | 2008-11-26 | 2010-06-03 | Aryx Therapeutics, Inc. | 5-ht4 receptor agonists for treating irritable bowel syndrome and colonic hypersensitivity |
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