KR20210108950A - 위장 장애의 치료를 위한 물질 및 방법 - Google Patents
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Abstract
본 명세서에는 (3S, 4R, 3'R)-6-[4-(4-아미노-5-클로로-2-메톡시-벤조일아미노)-3-메톡시-피페리딘-1-일]-헥산산 1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3'-일 에스테르 이염산염의 삼수화물 형태를 포함하는 벌크 조성물이 제공된다. 또한 삼수화물 형태를 포함하는 약제학적 조성물 및 투여 형태 및 대상체에서 삼수화물 형태로 위장관 장애를 치료하기 위한 방법 및 용도가 제공된다. 일부 실시형태에서, 위장관 장애는 위식도 역류 질환은 위식도 역류 질환(GERD), 소화불량(예컨대, 기능성 소화불량 또는 기능성 운동성 장애), 위마비, 마비성 장폐, 수술 후 장폐색, 구토, 메스꺼움, 속쓰림, 가성 장폐색증, 과민성 대장 증후군(IBS), 변비, 장내 섭식 불내증(EFI) 또는 식도염이다. 일부 실시형태에서, 위장관 장애는 수술 후 장폐색, 만성 풀병, 변비, 거대결장, 위염, 위장관 정체 또는 주름위 비움 결함이다.
Description
관련 출원의 교차 참조
본 출원은 2018년 11월 5일자로 출원된 미국 비(非)-임시 출원 제16/181,177호를 우선권 주장하며, 상기 출원의 내용은 그 전문이 본 명세서에 참조로 포함된다.
기술분야
본 개시내용은 (3S, 4R, 3'R)-6-[4-(4-아미노-5-클로로-2-메톡시-벤조일아미노)-3-메톡시-피페리딘-1-일]-헥산산 1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3'-일 에스테르 이염산염의 삼수화물 형태를 포함하는 벌크 조성물 및 약제학적 조성물 및 이러한 형태를 사용하여 위장관 장애를 치료하는 방법에 관한 것이다.
벤즈아미드 유도체 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 위장관 운동성의 자극제로서 작용할 수 있다. 이들 화합물 중 다수는 도파민 D2 수용체의 길항제이며, 이것은 또한 위장관계에서 중요한 역할을 한다. 위장관계에서의 도파민작용성 효과는 메스꺼움 및 구토를 포함할 수 있다. 따라서 이들 벤즈아미드 중 일부는 효과적인 구토방지제(anti-emetic agent)이며, 이들은 암 화학요법 또는 방사선요법 동안, 특히 고도로 구토유발 화합물, 예컨대, 시스플라틴이 사용되는 경우에 구토를 제어하는 데 사용될 수 있다. 이러한 구토 방지 작용은 5HT3-수용체라고 불리는 특정 부위에 세로토닌(5HT)의 작용을 차단하는 벤즈아미드의 능력의 결과인 것으로 여겨진다.
일부 벤즈아미드 유도체의 두 번째 두드러진 작용은 식도에서부터 근위 소장을 통해 위장관 평활근 활동을 활성화시켜 식도 및 소장 통과를 가속화할뿐만 아니라 위 비움(gastric emptying)을 용이하게 하고 하부 식도 괄약근 긴장을 증가시키는 것이다. 현재 일부 벤즈아미드 유도체의 1차 평활근 효과는 장 벽의 근육층신경얼기 내의 인터뉴런에 위치된 5HT4 수용체라고 지칭되는 세로토닌 수용체의 클래스에 대한 효능제 작용의 결과라고 여겨진다.
강력한 5-HT4 효능제인 벤즈아미드 시사프라이드(Cisapride)는 20년 초과 전에 소개되었으며, 그것은 주로 위식도 역류 질환(GERD: gastroesophageal reflux disease)을 치료하는 데 사용되어 왔다. 벤즈아미드 클래스의 다른 5-HT4 효능제가 그 다음 환자에게 소개되었다. 운동촉진제(prokinetic agent)로서의 활성으로 인해서, 일부 5-HT4 효능제가 또한 소화불량, 위마비, 변비, 수술 후 장폐색 및 가성 장폐색증을 치료하는 데 유용한 것으로 보인다.
그러나 시사프라이드를 포함한 많은 화합물은 심실 빈맥, 심실 세동, 다원성 심실빈맥(torsades de pointer)및 QT 연장과 같은 중증 심장 부정맥과 연관된다. 5HT4 수용체 효능제의 안전성은 또한 간 사이토크롬 P-450 대사로 인해서 불리한 약물 상호작용에 의해서 제한될 수 있다. 따라서, 당업계에서 필요한 것은 위장 장애를 치료하는 데 사용될 수 있는 심장 부정맥 발생률이 낮은 벤즈아미드 5-HT4 효능제이다.
나로나프라이드 ((3S, 4R, 3'R)-6-[4-(4-아미노-5-클로로-2-메톡시-벤조일아미노)-3-메톡시-피페리딘-1-일]-헥산산 1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3'-일 에스테르 이염산염)은 동물 및 인간에서 위장관 장애를 치료하는 데 사용하기에 안전하다고 밝혀진 경구용으로 생물학적으로 이용 가능한 선택적인 세로토닌 5-HT4 수용체 효능제이고, 불리한 심혈관 효과의 발생률이 낮다. 본 명세서에 참조에 의해 포함된 미국 특허 제7,176,218호; 미국 특허 제7,282,509호; 미국 특허 제7,326,787호; 미국 특허 제7,629,466호; 미국 특허 제8,138,204호; 및 미국 특허 제8,524,736호를 참고하기 바란다. 임상 용도를 위한 나로나프라이드의 개선된 형태 및 이의 벌크 조성물을 제조하는 방법이 당업계에 필요하다.
일부 양태에서, 본 명세서에는 하기 화학식을 갖는 (3S, 4R, 3'R)-6-[4-(4-아미노-5-클로로-2-메톡시-벤조일아미노)-3-메톡시-피페리딘-1-일]-헥산산 1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3'-일 에스테르 이염산염의 삼수화물 형태:
다른 양태에서, 본 명세서에는 하기 화학식을 갖는 (3S, 4R, 3'R)-6-[4-(4-아미노-5-클로로-2-메톡시-벤조일아미노)-3-메톡시-피페리딘-1-일]-헥산산 1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3'-일 에스테르 이염산염의 삼수화물 형태:
및 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는, 약제학적 조성물이 제공된다.
특정 양태에서, 본 명세서에는 약제학적 조성물을 포함하는 투여 형태가 제공된다.
또한 본 명세서에는 위장관 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에서 위장관 장애를 치료하는 방법이 제공되며, 이 방법은 이를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 (3S, 4R, 3'R)-6-[4-(4-아미노-5-클로로-2-메톡시-벤조일아미노)-3-메톡시-피페리딘-1-일]-헥산산 1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3'-일 에스테르 이염산염의 삼수화물 형태를 포함하는 본 명세서에 제공된 약제학적 조성물 또는 본 명세서에 제공된 투여 형태를 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시형태에서, 위장관 장애는 위식도 역류 질환(GERD), 기능성 소화 불량 또는 기능성 운동 장애, 위 마비, 마비성 장폐색, 수술 후 장폐색, 구토, 메스꺼움, 속쓰림, 가성 장폐색증, 과민성 대장 증후군(IBS: irritable bowel syndrome), 변비, 장내 섭식 불내증(EFI: enteral feeding intolerance) 및 식도염으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 이를 필요로 하는 대상체는 인간이다. 다른 실시형태에서, 위장관 장애는 수술 후 장폐색, 만성 풀병(grass sickness), 변비, 거대결장, 위염, 위장관 정체 및 주름위 비움 결함(abomasal emptying defect)으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 이를 필요로 하는 대상체는 비-인간 동물, 예컨대, 반추동물, 말과(equine), 고양이, 개, 토끼 또는 기니피그이다.
다른 실시형태에서, 본 명세서에는 위장관 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에서 위장관 장애를 치료하기 위한 의약의 제조에서의 (3S, 4R, 3'R)-6-[4-(4-아미노-5-클로로-2-메톡시-벤조일아미노)-3-메톡시-피페리딘-1-일]-헥산산 1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3'-일 에스테르 이염산염의 삼수화물 형태의 용도가 제공된다. 일부 실시형태에서, 위장관 장애는 위식도 역류 질환(GERD), 기능성 소화 불량 또는 기능성 운동 장애, 위 마비, 마비성 장폐색, 수술 후 장폐색, 구토, 메스꺼움, 속쓰림, 가성 장폐색증, 과민성 대장 증후군(IBS), 변비, 장내 섭식 불내증(EFI) 및 식도염으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 이를 필요로 하는 대상체는 인간이다. 다른 실시형태에서, 위장관 장애는 수술 후 장폐색, 만성 풀병, 변비, 거대결장, 위염, 위장관 정체 및 주름위 비움 결함으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 이를 필요로 하는 대상체는 비-인간 동물, 예컨대, 반추동물, 말과, 고양이, 개, 토끼 또는 기니피그이다.
추가의 다른 양태에서, 본 명세서에는 위장관 장애 치료를 필요로 하는 대상체에서 위장관 장애를 치료하는 데 사용하기 위한, 화합물 또는 화합물을 포함하는 약제학적 조성물이 제공되며, 여기서 화합물은 (3S, 4R, 3'R)-6-[4-(4-아미노-5-클로로-2-메톡시-벤조일아미노)-3-메톡시-피페리딘-1-일]-헥산산 1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3'-일 에스테르 이염산염의 삼수화물 형태이다. 일부 실시형태에서, 위장관 장애는 위식도 역류 질환(GERD), 기능성 소화 불량 또는 기능성 운동 장애, 위 마비, 마비성 장폐색, 수술 후 장폐색, 구토, 메스꺼움, 속쓰림, 가성 장폐색증, 과민성 대장 증후군(IBS), 변비, 장내 섭식 불내증(EFI) 및 식도염으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 이를 필요로 하는 대상체는 인간이다. 다른 실시형태에서, 위장관 장애는 수술 후 장폐색, 만성 풀병, 변비, 거대결장, 위염, 위장관 정체 및 주름위 비움 결함으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 이를 필요로 하는 대상체는 비-인간 동물, 예컨대, 반추동물, 말과, 고양이, 개, 토끼 또는 기니피그이다.
다른 양태에서, 본 명세서에는 위장관 운동성의 개선 필요로 하는 대상체에서 위장관 운동성을 개선시키는 방법이 제공되며, 이 방법은 이를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 (3S, 4R, 3'R)-6-[4-(4-아미노-5-클로로-2-메톡시-벤조일아미노)-3-메톡시-피페리딘-1-일]-헥산산 1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3'-일 에스테르 이염산염의 삼수화물 형태를 포함하는 본 명세서에 제공된 약제학적 조성물 또는 본 명세서에 제공된 투여 형태를 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시형태에서, 이를 필요로 하는 대상체는 위장관 장애를 갖는다. 일부 실시형태에서, 위장관 장애는 위식도 역류 질환(GERD), 기능성 소화 불량 또는 기능성 운동 장애, 위 마비, 마비성 장폐색, 수술 후 장폐색, 구토, 메스꺼움, 속쓰림, 가성 장폐색증, 과민성 대장 증후군(IBS), 변비, 장내 섭식 불내증(EFI) 및 식도염으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 이를 필요로 하는 대상체는 인간이다. 다른 실시형태에서, 위장관 장애는 수술 후 장폐색, 만성 풀병, 변비, 거대결장, 위염, 위장관 정체 및 주름위 비움 결함으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 이를 필요로 하는 대상체는 비-인간 동물, 예컨대, 반추동물, 말과, 고양이, 개, 토끼 또는 기니피그이다.
다른 실시형태에서, 본 명세서에는 위장관 운동성의 개선을 필요로 하는 대상체에서 위장관 운동성을 개선시키기 위한 의약의 제조에서의 (3S, 4R, 3'R)-6-[4-(4-아미노-5-클로로-2-메톡시-벤조일아미노)-3-메톡시-피페리딘-1-일]-헥산산 1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3'-일 에스테르 이염산염의 삼수화물 형태의 용도가 제공된다. 일부 실시형태에서, 이를 필요로 하는 대상체는 위식도 역류 질환(GERD), 기능성 소화 불량 또는 기능성 운동 장애, 위 마비, 마비성 장폐색, 수술 후 장폐색, 구토, 메스꺼움, 속쓰림, 가성 장폐색증, 과민성 대장 증후군(IBS), 변비, 장내 섭식 불내증(EFI) 및 식도염으로 이루어진 군으로부터 선택된 위장관 장애를 갖는다. 일부 실시형태에서, 이를 필요로 하는 대상체는 인간이다. 다른 실시형태에서, 위장관 장애는 수술 후 장폐색, 만성 풀병, 변비, 거대결장, 위염, 위장관 정체 및 주름위 비움 결함으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 이를 필요로 하는 대상체는 비-인간 동물, 예컨대, 반추동물, 말과, 고양이, 개, 토끼 또는 기니피그이다.
추가의 다른 양태에서, 본 명세서에는 위장관 운동성의 개선을 필요로 하는 대상체에서 위장관 운동성을 개선시키는 데 사용하기 위한, 화합물 또는 화합물을 포함하는 약제학적 조성물이 제공되며, 여기서 화합물은 (3S, 4R, 3'R)-6-[4-(4-아미노-5-클로로-2-메톡시-벤조일아미노)-3-메톡시-피페리딘-1-일]-헥산산 1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3'-일 에스테르 이염산염의 삼수화물 형태이다. 일부 실시형태에서, 이를 필요로 하는 대상체는 위장관 장애를 갖는다. 일부 실시형태에서, 위장관 장애는 위식도 역류 질환(GERD), 기능성 소화 불량 또는 기능성 운동 장애, 위 마비, 마비성 장폐색, 수술 후 장폐색, 구토, 메스꺼움, 속쓰림, 가성 장폐색증, 과민성 대장 증후군(IBS), 변비, 장내 섭식 불내증(EFI) 및 식도염으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 이를 필요로 하는 대상체는 인간이다. 다른 실시형태에서, 위장관 장애는 수술 후 장폐색, 만성 풀병, 변비, 거대결장, 위염, 위장관 정체 및 주름위 비움 결함으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 이를 필요로 하는 대상체는 비-인간 동물, 예컨대, 반추동물, 말과, 고양이, 개, 토끼 또는 기니피그이다.
도 1은 25℃(2개의 좌측 선) 및 50℃(2개의 우측 선)에서 이염산염의 수증기 흡착 등온선이다.
도 2는 (3S, 4R, 3'R)-6-[4-(4-아미노-5-클로로-2-메톡시-벤조일아미노)-3-메톡시-피페리딘-1-일]-헥산산 1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3'-일 에스테르 이염산염의 무수물 형태 및 삼수화물 형태의 푸리에 변환 적외선(FTIR) 스펙트럼을 도시한다.
도 3은 (3S, 4R, 3'R)-6-[4-(4-아미노-5-클로로-2-메톡시-벤조일아미노)-3-메톡시-피페리딘-1-일]-헥산산 1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3'-일 에스테르 이염산염의 무수물(하단) 형태 및 삼수화물(상단) 형태의 X선 분말 회절(XRPD) 패턴을 도시한다.
도 4는 25℃에서 이염산염의 수증기 흡착 등온선이다.
도 5는 무수물(상단 선) 형태 및 삼수화물(하단 선) 형태에 대한 열화상 분석 스캔을 제공한다.
도 6은 삼수화물 형태의 대표적인 1H-NMR 스펙트럼이다.
도 7은 삼수화물 형태의 대표적인 13C-NMR 스펙트럼이다.
도 8은 실험의 시작 시(0시간, 하단), 25℃ 및 60% 상대 습도(RH), 개방 공간에서 1주 동안(중간) 및 25℃ 및 60% 상대 습도(RH), 개방 공간에서 2주 동안(상단) 삼수화물 형태의 XRPD 패턴을 도시한다.
도 9는 실험의 시작 시(0시간, 하단), 40℃ 및 75% 상대 습도(RH), 개방 공간에서 1주 동안(중간) 및 40℃ 및 75% 상대 습도(RH), 개방 공간에서 2주 동안(상단) 삼수화물 형태의 XRPD 패턴을 도시한다.
도 10은 실험의 시작 시(0 시간, 하단), 60℃ 및 폐쇄 공간에서 1주 동안(중간) 및 60℃ 및 폐쇄 공간에서 2주 동안(상단) 삼수화물 형태의 XRPD 패턴을 도시한다.
도 2는 (3S, 4R, 3'R)-6-[4-(4-아미노-5-클로로-2-메톡시-벤조일아미노)-3-메톡시-피페리딘-1-일]-헥산산 1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3'-일 에스테르 이염산염의 무수물 형태 및 삼수화물 형태의 푸리에 변환 적외선(FTIR) 스펙트럼을 도시한다.
도 3은 (3S, 4R, 3'R)-6-[4-(4-아미노-5-클로로-2-메톡시-벤조일아미노)-3-메톡시-피페리딘-1-일]-헥산산 1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3'-일 에스테르 이염산염의 무수물(하단) 형태 및 삼수화물(상단) 형태의 X선 분말 회절(XRPD) 패턴을 도시한다.
도 4는 25℃에서 이염산염의 수증기 흡착 등온선이다.
도 5는 무수물(상단 선) 형태 및 삼수화물(하단 선) 형태에 대한 열화상 분석 스캔을 제공한다.
도 6은 삼수화물 형태의 대표적인 1H-NMR 스펙트럼이다.
도 7은 삼수화물 형태의 대표적인 13C-NMR 스펙트럼이다.
도 8은 실험의 시작 시(0시간, 하단), 25℃ 및 60% 상대 습도(RH), 개방 공간에서 1주 동안(중간) 및 25℃ 및 60% 상대 습도(RH), 개방 공간에서 2주 동안(상단) 삼수화물 형태의 XRPD 패턴을 도시한다.
도 9는 실험의 시작 시(0시간, 하단), 40℃ 및 75% 상대 습도(RH), 개방 공간에서 1주 동안(중간) 및 40℃ 및 75% 상대 습도(RH), 개방 공간에서 2주 동안(상단) 삼수화물 형태의 XRPD 패턴을 도시한다.
도 10은 실험의 시작 시(0 시간, 하단), 60℃ 및 폐쇄 공간에서 1주 동안(중간) 및 60℃ 및 폐쇄 공간에서 2주 동안(상단) 삼수화물 형태의 XRPD 패턴을 도시한다.
본 명세서에는 하기 화학식을 갖는 (3S, 4R, 3'R)-6-[4-(4-아미노-5-클로로-2-메톡시-벤조일아미노)-3-메톡시-피페리딘-1-일]-헥산산 1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3'-일 에스테르 이염산염의 삼수화물 형태(화합물 1)가 제공된다:
또한 본 명세서에는 화합물 1 및 용기를 포함하는 벌크 조성물이 제공된다. 다른 양태에서, 본 명세서에는 화합물 1 및 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물이 제공된다. 추가로 본 명세서에는 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 화합물 1 또는 치료 유효량의 화합물 1을 포함하는 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에서 장애를 치료하는 방법; 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에서 장애를 치료하는 데 있어서의 화합물 1 또는 화합물 1을 포함하는 약제학적 조성물의 용도; 및 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에서 장애를 치료하기 위한 의약의 제조에서의 화합물 1의 용도가 제공된다.
I. 화합물 1
놀랍게도 (3S, 4R, 3'R)-6-[4-(4-아미노-5-클로로-2-메톡시-벤조일아미노)-3-메톡시-피페리딘-1-일]-헥산산 1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3'-일 에스테르의 이염산염이 삼수화물 형태로 존재할 수 있음을 발견하였다. 삼수화물 형태(화합물 1)는 더 넓은 범위의 저장 조건에 대한 내성 및 수화 및/또는 흡습성 부형제와 함께 제형화될 수 있는 능력을 포함하여 무수물 형태에 비해 많은 이점을 갖는다. 무수물 형태(FW=610.01 g/mol)와 삼수화물(FW=664.06 g/mol) 간의 화학식량의 차이는, 잘못된 형태가 사용되는 경우 (예를 들어, 무수형이 의도되는 경우 삼수화물이 사용되거나 또는 삼수화물이 의도되는 경우 무수형이 사용되어) 최종 제형에서 대략 8% 내지 9% 결손이 야기될 것이다. 따라서, 본 명세서에는 또한 X선 분말 회절 피크가 제공되는데, 이것은 일부 실시형태에서, 어느 형태가 조성물에 존재하는지를 식별하는 데 사용될 수 있다.
A. X선 분말 회절(XRPD)
일부 실시형태에서, 화합물 1(본 명세서에 제공된 바와 같은 이들 중 임의의 것을 포함하는 벌크 조성물, 약제학적 조성물, 투여 형태, 키트 또는 의약 중의 화합물 1 포함)은 결정 형태로 존재하고, 결정 형태는 7.74°±0.5°(50% 초과의 상대 강도) 및 20.95°±0.5°(100% 상대 강도)에서 XRPD 2-쎄타(2θ) 피크를 갖는다. 일부 실시형태에서, 화합물 1은 7.6°±0.2°(50% 초과의 상대 강도) 및 20.7°±0.2°(100% 상대 강도)에서 XRPD 2-쎄타(2θ) 피크를 갖는다. 다른 실시형태에서, 화합물 1은 무정형 형태로 존재한다.
일부 실시형태에서, 화합물 1은 결정 형태로 존재하고, 결정 형태는 (도 2-쎄타(2θ)) 7.74°±0.5°, 및 20.95°±0.5°에서 XRPD 피크, 및 10.3°±0.2°, 13.6°±0.2°, 14.8°±0.2°, 15.0°±0.2°, 15.4°±0.2°, 17.5°±0.2°, 18.3°±0.2°, 18.6°±0.2°, 19.2°±0.2°, 21.3°±0.2°, 22.0°±0.2°, 23.6°±0.2°, 24.3°±0.2°, 25.2°±0.2°, 26.0°±0.2°, 27.2°±0.2°, 30.1°±0.2°, 32.4°±0.2°, 33.4°±0.2°, 38.2°±0.2° 및 39.4°±0.2°로 이루어진 군으로부터 선택된 XRPD 2-쎄타(2θ) 피크 중 적어도 1개, 적어도 2개, 적어도 3개, 적어도 4게, 적어도 5개, 적어도 6개, 적어도 7개, 적어도 8개, 적어도 9개, 적어도 10개, 적어도 11개, 적어도 12개, 적어도 13개, 적어도 14개, 적어도 15개, 적어도 16개, 적어도 17개, 적어도 18개, 적어도 19개, 적어도 20개 또는 각각을 갖는다.
일부 실시형태에서, 화합물 1은 결정 형태로 존재하고, 결정 형태는 7.6°±0.2°, 10.3°±0.2° 및 20.7°±0.2°에서 XRPD 2-쎄타(2θ) 피크를 갖는다. 특정 실시형태에서, 화합물 1은 결정 형태로 존재하고, 결정 형태는 7.6°±0.2°, 10.3°±0.2°, 19.2°±0.2° 및 20.7°±0.2°에서 XRPD 2-쎄타(2θ) 피크를 갖는다. 다른 실시형태에서, 화합물 1은 결정 형태로 존재하고, 결정 형태는 7.6°±0.2°, 10.3°±0.2°, 19.2°±0.2°, 20.7°±0.2° 및 33.4°±0.2°에서 XRPD 2-쎄타(2θ) 피크를 갖는다. 더 추가의 실시형태에서, 화합물 1은 결정 형태로 존재하고, 결정 형태는 7.6°±0.2°, 10.3°±0.2°, 19.2°±0.2°, 20.7°±0.2°, 33.4°±0.2° 및 38.2°±0.2°에서 XRPD 2-쎄타(2θ) 피크를 갖는다. 일부 실시형태에서, 화합물 1은 결정 형태로 존재하고, 결정 형태는 7.6°±0.2°, 10.3°±0.2°, 13.6°±0.2°, 19.2°±0.2°, 20.7°±0.2°, 33.4°±0.2° 및 38.2°±0.2°에서 XRPD 2-쎄타(2θ) 피크를 갖는다. 추가 실시형태에서, 화합물 1은 결정 형태로 존재하고, 결정 형태는 7.6°±0.2°, 10.3°±0.2°, 13.6°±0.2°, 19.2°±0.2°, 20.7°±0.2°, 30.1°±0.2°, 33.4°±0.2° 및 38.2°±0.2°에서 XRPD 2-쎄타(2θ) 피크를 갖는다. 특정 실시형태에서, 화합물 1은 결정 형태로 존재하고, 결정 형태는 7.6°±0.2°, 10.3°±0.2°, 13.6°±0.2°, 19.2°±0.2°, 20.7°±0.2°, 26.0°±0.2°, 30.1°±0.2°, 33.4°±0.2° 및 38.2°±0.2°에서 XRPD 2-쎄타(2θ) 피크를 갖는다. 더 추가의 실시형태에서, 화합물 1은 결정 형태로 존재하고, 결정 형태는 7.6°±0.2°, 10.3°±0.2°, 13.6°±0.2°, 14.8°±0.2°, 15.0°±0.2°, 15.4°±0.2°, 17.5°±0.2°, 18.3°±0.2°, 18.6°±0.2°, 19.2°±0.2°, 20.7°±0.2°, 21.3°±0.2°, 22.0°±0.2°, 23.6°±0.2°, 24.3°±0.2°, 25.2°±0.2°, 26.0°±0.2°, 27.2°±0.2°, 30.1°±0.2°, 32.4°±0.2°, 33.4°±0.2°, 38.2°±0.2° 및 39.4°±0.2°로 이루어진 군으로부터 선택된 XRPD 2-쎄타(2θ) 피크 중 적어도 3개, 적어도 4게, 적어도 5개, 적어도 6개, 적어도 7개, 적어도 8개, 적어도 9개, 적어도 10개, 적어도 11개, 적어도 12개, 적어도 13개, 적어도 14개, 적어도 15개, 적어도 16개, 적어도 17개, 적어도 18개, 적어도 19개, 적어도 20개, 적어도 21개, 적어도 22개 또는 각각을 갖는다. 일부 실시형태에서, 화합물 1의 결정 형태는 이들 피크 중 적어도 3개를 갖는다. 다른 실시형태에서, 화합물 1의 결정 형태는 이들 피크 중 적어도 4개를 갖는다. 다른 실시형태에서, 화합물 1의 결정 형태는 이들 피크 중 적어도 5개를 갖는다. 다른 실시형태에서, 화합물 1의 결정 형태는 이들 피크 중 적어도 6개를 갖는다. 다른 실시형태에서, 화합물 1의 결정 형태는 이들 피크 중 적어도 7개를 갖는다. 다른 실시형태에서, 화합물 1의 결정 형태는 이들 피크 중 적어도 8개를 갖는다. 다른 실시형태에서, 화합물 1의 결정 형태는 이들 피크 중 적어도 9개를 갖는다. 다른 실시형태에서, 화합물 1의 결정 형태는 이들 피크 중 적어도 10개를 갖는다. 특정 실시형태에서, 7.6°±0.2° 및 20.7°±0.2°에서 XRPD 2-쎄타(2θ) 피크를 갖는 화합물 1의 결정 형태(예를 들어, 본 명세서에 기재된 바와 같은 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개 또는 그 초과의 XRPD 피크를 갖는 결정 형태 포함)의 경우, 7.6°±0.2°에서의 피크는 50% 초과의 상대 강도를 갖고, 20.7°±0.2°에서의 피크는 100% 상대 강도이다.
B. 벌크 조성물
일부 실시형태에서, 본 명세서에는 화합물 1을 포함하는 벌크 조성물이 제공된다. 벌크 조성물은 예를 들어, 적어도 1 kg의 화합물 1, 적어도 10 kg의 화합물 1, 적어도 50 kg의 화합물 1, 적어도 100 kg의 화합물 1, 적어도 150 kg의 화합물 1, 적어도 200 kg의 화합물 1, 적어도 250 kg의 화합물 1, 적어도 300 kg의 화합물 1, 적어도 350 kg의 화합물 1, 적어도 400 kg의 화합물 1, 적어도 450 kg의 화합물 1, 또는 적어도 500 kg의 화합물 1을 포함하는 조성물을 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 벌크 조성물은 약 50 kg 내지 약 500 kg의 화합물 1, 약 100 kg 내지 약 400 kg의 화합물 1, 약 100 kg 내지 약 300 kg의 화합물 1, 약 150 kg 내지 약 250 kg의 화합물 1, 약 200 kg 내지 약 350 kg의 화합물 1 또는 약 200 kg 내지 약 300 kg의 화합물 1을 포함한다.
추가 실시형태에서, 본 명세서에는 화합물 1 및 적어도 하나의 용기를 포함하는 벌크 조성물이 제공된다. 임의의 적합한 용기가 사용될 수 있다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, 용기는 박스, 버킷, 통, 병, 자(jar), 백(bag), 상자(crate), 원통형 용기(pail), 트레이 또는 타프(tarp)이다. 일부 실시형태에서, 벌크 조성물은 화합물 1 및 2개 이상의 용기, 예컨대, 3개의 용기, 4개의 용기, 5개의 용기 또는 5개 초과의 용기를 포함한다. 2개 이상의 용기를 포함하는 벌크 조성물에서, 일부 실시형태에서 2개 이상의 용기 각각은 동일한 유형이거나, 예를 들어, 그것은 각각 통이고, 각각 원통형 용기이고, 각각 박스이고, 그 등등이다. 2개 이상의 용기를 포함하는 벌크 조성물의 다른 실시형태에서, 적어도 2개의 용기는 상이한 유형을 갖는다. 특정 실시형태에서, 벌크 조성물은 화합물 1 및 적어도 하나의 용기를 포함하며, 여기서 각각의 용기는 박스, 버킷, 통, 병, 자, 백, 상자, 원통형 용기, 트레이 또는 타프로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다. 특정 실시형태에서, 용기는 뚜껑, 예를 들어, 스크류-탑 뚜껑 또는 스냅 온 뚜껑을 포함한다. 일부 실시형태에서, 뚜껑은 탈착 가능한 반면, 다른 실시형태에서 그것은 예를 들어, 테더(tether)에 의해서 부착된다. 용기는 임의의 적합한 물질 또는 물질의 조합물을 포함할 수 있다. 예를 들어, 일부 실시형태에서 용기는 유리, 금속, 플라스틱, 판지, 나무 도는 이들의 임의의 조합물을 포함한다. 벌크 조성물이 2개 이상의 용기를 포함하는 실시형태에서, 일부 실시형태에서 각각의 용기는 동일한 물질을 포함하는 반면, 다른 실시형태에서 용기 중 적어도 2개는 상이한 물질을 포함한다. 일부 실시형태에서, 벌크 조성물 중 1개 이상의 용기는 오염물이 존재하지 않는다. 예를 들어, 일부 실시형태에서 1개 이상의 용기는 포유동물, 예컨대, 인간에게 투여하도록 의도된 활성 약제학적 성분(API)을 저장하는 데 사용하기에 적합하다.
일부 실시형태에서, 벌크 조성물의 화합물 1의 적어도 일부는 하나 이상의 용기의 내부에 존재한다. 특정 실시형태에서, 벌크 조성물 중 적어도 10%, 적어도 20%, 적어도 30%, 적어도 40%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 99%는 1개 이상의 용기 내에 위치된다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에는 화합물 1 및 2개 이상의 용기를 포함하는 벌크 조성물이 제공되며, 여기서 각각의 용기는 화합물 1의 적어도 일부를 함유한다. 특정 실시형태에서, 전체에서 화합물 1 중 적어도 10%, 적어도 20%, 적어도 30%, 적어도 40%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 99%는 2개 이상의 용기 내에 위치된다. 벌크 조성물의 화합물 1의 적어도 일부는 일부 실시형태에서, 2개 이상의 용기에 균일하게 분포될 수 있거나 다른 실시형태에서 불균일하게 분포될 수 있다.
일부 실시형태에서, 벌크 조성물은 적어도 50 중량%, 적어도 55 중량%, 적어도 60 중량%, 적어도 65 중량%, 적어도 70 중량%, 적어도 75 중량%, 적어도 80 중량%, 적어도 85 중량%, 적어도 90 중량%, 적어도 95 중량%, 적어도 96 중량%, 적어도 97 중량%, 적어도 98 중량%, 적어도 99 중량% 또는 적어도 99.9 중량%의 화합물 1을 포함하고, 여기서 중량%는 용기의 중량을 제외한다. 특정 실시형태에서, 벌크 조성물은 용기의 중량을 제외하고, 적어도 75 중량%의 화합물 1을 포함한다.
일부 실시형태에서, 벌크 조성물은 약 6000 ppm 미만의 유기 용매를 포함한다. 일부 실시형태에서, 벌크 조성물은 약 5500 ppm 미만, 약 5000 ppm 미만, 약 4500 ppm 미만, 약 4000 ppm 미만, 약 3500 ppm 미만, 약 3000 ppm 미만, 약 2500 ppm 미만 또는 약 2000 ppm 미만의 유기 용매를 포함한다. 일부 실시형태에서, 유기 용매는 1종 이상의 알코올을 포함한다. 일부 실시형태에서, 유기 용매는 1종 이상의 C1-C8 또는 C1-C6 또는 C1-C4 알코올을 포함한다. 특정 실시형태에서, 유기 용매는 이소프로판올, n-프로판올, 에탄올 또는 메탄올 또는 이들의 임의의 조합물을 포함한다. 일부 실시형태에서, 유기 용매는 이소프로판올을 포함한다.
C. 약제학적 조성물, 투여 형태 및 키트
또한 본 명세서에는 화합물 1 및 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물이 제공된다. 약제학적으로 허용 가능한 부형제는 예를 들어, 아주반트, 담체, 활택제, 감미료, 희석제, 보존제, 염료/착색제, 향미 개선제, 계면활성제, 습윤제, 분산제, 현탁화제, 안정화제, 등장제, 용매 또는 유화제를 포함할 수 있고, 이것은 미국 식품의약국에 의해서 인간 또는 가축에서 사용하기에 허용 가능한 것으로 승인되어 있다.
일부 실시형태에서, 약제학적 조성물은 고체이다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, 약제학적 조성물은 분말 또는 정제이다. 특정 실시형태에서, 화합물 1의 고체 형태 또는 화합물 1을 포함하는 고체 약제학적 조성물은 이를 필요로 하는 대상체에게 경구로 투여된다(예를 들어, 분말, 하나 이상의 정제 또는 하나 이상의 캡슐). 특정 실시형태에서, 약제학적 조성물은 액체를 제조하기에 적합한 매질과 배합되며, 액체는 이를 필요로 하는 대상체에게 투여된다. 일부 실시형태에서, 액체는 비경구로(예를 들어, 정맥내로) 투여된다. 다른 실시형태에서, 액체는 예컨대, 위장관을 통해(예를 들어, 위장관을 통해 경구로 또는 직장으로) 장내로 투여된다. 일부 실시형태에서, 액체는 예컨대, 주사기, 컵 또는 숟가락으로 경구로 투여된다. 일부 실시형태에서, 적합한 매질은 수성이다.
추가로 본 명세서에는 본 명세서에 기재된 바와 같은 약제학적 조성물을 포함하는 투여 형태가 제공된다. 일부 실시형태에서, 투여 형태는 하나 이상의 정제 또는 하나 이상의 캡슐을 포함한다. 일부 실시형태에서, 투여 형태는 밀봉된 바이알 내의 분말이고, 이것은 투여 전에 적합한 매질과 배합된다. 일부 실시형태에서, 적합한 매질은 수성이다.
보다 더 추가의 실시형태에서, 본 명세서에는 본 명세서에 기재된 바와 같은 투여 형태 및 포장재를 포함하는 키트가 제공된다. 임의의 적합한 포장재가 사용될 수 있다. 일부 실시형태에서, 포장재는 병 또는 블리스터 팩 또는 바이알을 포함한다. 일부 실시형태에서, 키트는 투여 형태를 포함하고, 여기서 투여 형태는 하나 이상의 정제 또는 하나 이상의 캡슐 및 포장재를 포함하고, 여기서 포장재는 블리스터 팩이다. 일부 실시형태에서, 블리스터 팩은 플라스틱 필름 또는 포일 필름 또는 플라스틱 및 포일을 포함하는 필름으로 밀봉된다. 일부 실시형태에서, 키트는 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하기 전에 투여 형태와 혼합될 적합한 매질을 포함한다. 예를 들어, 일부 실시형태에서 키트는 밀봉된 바이알 내의 분말 및 별개의 용기(예컨대, 바이알 또는 주사기 또는 병) 내의 수성 매질로서의 투여 형태를 포함하고, 투여 형태는 이를 필요로 하는 대상체에게 투여(예를 들어, 경구)되기 전에 수성 매질과 배합된다.
일부 실시형태에서, 약제학적 조성물, 투여 형태 또는 키트는 약 6000 ppm 미만의 유기 용매를 포함한다. 일부 실시형태에서, 약제학적 조성물, 투여 형태 또는 키트는 약 5500 ppm 미만, 약 5000 ppm 미만, 약 4500 ppm 미만, 약 4000 ppm 미만, 약 3500 ppm 미만, 약 3000 ppm 미만, 약 2500 ppm 미만 또는 약 2000 ppm 미만의 유기 용매를 포함한다. 일부 실시형태에서, 유기 용매는 1종 이상의 알코올을 포함한다. 일부 실시형태에서, 유기 용매는 1종 이상의 C1-C8 또는 C1-C6 또는 C1-C4 알코올을 포함한다. 특정 실시형태에서, 유기 용매는 이소프로판올, n-프로판올, 에탄올 또는 메탄올 또는 이들의 임의의 조합물을 포함한다. 일부 실시형태에서, 유기 용매는 이소프로판올을 포함한다.
D. 물 함량 및 비율
특정 실시형태에서, 벌크 조성물, 약제학적 조성물, 투여 형태, 키트 또는 의약은 무수물 형태 또는 삼수화물 형태의 (3S, 4R, 3'R)-6-[4-(4-아미노-5-클로로-2-메톡시-벤조일아미노)-3-메톡시-피페리딘-1-일]-헥산산 1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3'-일 에스테르 이염산염의 총 중량에 대해 적어도 약 5.0%, 적어도 약 5.5%, 적어도 약 6.0%, 적어도 약 6.5%, 적어도 약 7.0%, 적어도 약 7.5%, 적어도 약 8.0%, 적어도 약 8.5%, 적어도 약 9.0%, 적어도 약 9.5%, 적어도 약 10.0%, 적어도 약 10.5%, 적어도 약 11.0%, 적어도 약 11.5%, 또는 적어도 약 12.0 중량%의 물을 포함한다. 일부 실시형태에서, 벌크 조성물, 약제학적 조성물, 투여 형태, 키트 또는 의약은 삼수화물 형태 및 (존재하는 경우) 무수물 형태로 존재하는 (3S, 4R, 3'R)-6-[4-(4-아미노-5-클로로-2-메톡시-벤조일아미노)-3-메톡시-피페리딘-1-일]-헥산산 1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3'-일 에스테르 이염산염의 총 중량에 대해 약 6.5 중량% 내지 약 10 중량% 또는 약 7.5 중량% 내지 약 9.0 중량% 또는 약 8.5 중량%의 물을 포함한다. 일부 실시형태에서, 삼수화물 형태만 존재한다. 특정 실시형태에서, 무수물 형태가 또한 존재하고, 물 함량은 삼수화물 및 무수물 형태 둘 다의 (3S, 4R, 3'R)-6-[4-(4-아미노-5-클로로-2-메톡시-벤조일아미노)-3-메톡시-피페리딘-1-일]-헥산산 1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3'-일 에스테르 이염산염의 총 중량에 대해서 평가된다. 일부 실시형태에서, 벌크 조성물, 약제학적 조성물, 투여 형태, 키트 또는 의약은 삼수화물 형태 및 (존재하는 경우) 무수물 형태로 존재하는 (3S, 4R, 3'R)-6-[4-(4-아미노-5-클로로-2-메톡시-벤조일아미노)-3-메톡시-피페리딘-1-일]-헥산산 1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3'-일 에스테르 이염산염의 총 중량에 대해 약 7.5 중량%의 물을 포함한다. 벌크 조성물, 약제학적 조성물, 투여 형태, 키트 또는 의약의 물 함량은 화합물의 삼수화물 형태에 존재하는 물을 포함한다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 벌크 조성물, 약제학적 조성물, 투여 형태, 키트 또는 의약은 (3S, 4R, 3'R)-6-[4-(4-아미노-5-클로로-2-메톡시-벤조일아미노)-3-메톡시-피페리딘-1-일]-헥산산 1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3'-일 에스테르 이염산염의 무수물 형태를 더 포함한다. 특정 실시형태에서, 화합물 1 대 무수물 형태의 비는 적어도 약 2 대 1, 적어도 약 3 대 1, 적어도 약 4 대 1, 적어도 약 5 대 1, 적어도 약 6 대 1, 적어도 약 7 대 1, 적어도 약 8 대 1, 적어도 약 9 대 1, 적어도 약 10 대 1, 적어도 약 11 대 1 또는 적어도 약 12 대 1이다. 일부 실시형태에서, 벌크 조성물, 약제학적 조성물, 투여 형태, 키트 또는 의약은 (3S, 4R, 3'R)-6-[4-(4-아미노-5-클로로-2-메톡시-벤조일아미노)-3-메톡시-피페리딘-1-일]-헥산산 1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3'-일 에스테르 이염산염의 무수물 형태를 포함하고, 화합물 1 대 무수물 형태의 비는 적어도 4 대 1 또는 적어도 11 대 1이다.
E. 안정성
일부 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 화합물 1을 포함하는 벌크 조성물, 약제학적 조성물, 투여 형태, 의약 또는 키트는 (3S, 4R, 3'R)-6-[4-(4-아미노-5-클로로-2-메톡시-벤조일아미노)-3-메톡시-피페리딘-1-일]-헥산산 1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3'-일 에스테르 이염산염의 무수물 형태를 포함하는 벌크 조성물, 약제학적 조성물, 투여 형태, 의약 또는 키트에 비해서 증가된 안정성을 갖는다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 화합물 1을 포함하는 벌크 조성물, 약제학적 조성물, 투여 형태, 의약 또는 키트는 무수 화합물을 포함하는 벌크 조성물, 약제학적 조성물, 투여 형태, 의약 또는 키트와 비교할 때 시간에 따라서 더 안정적인 중량을 갖는다. 특정 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 화합물 1을 포함하는 벌크 조성물, 약제학적 조성물, 투여 형태, 의약 또는 키트는 적어도 3개월, 적어도 6개월, 적어도 9개월, 적어도 12개월, 적어도 15개월, 적어도 18개월, 적어도 24개월, 적어도 30개월, 적어도 36개월, 적어도 42개월 또는 적어도 48개월에 걸쳐서 10% 미만, 9% 미만, 8% 미만, 7% 미만, 6% 미만, 5% 미만, 4% 미만, 3% 미만, 2.5% 미만, 2% 미만, 1.5% 미만, 1% 미만 또는 0.5% 미만의 질량 변화를 갖는다. 일부 실시형태에서, 질량 변화는 질량 증가이다. 일부 실시형태에서, 질량 변화는 질량 감소이다. 일부 실시형태에서, 화합물 1을 포함하는 벌크 조성물, 약제학적 조성물, 투여 형태, 의약 또는 키트는 무수 화합물을 포함하는 벌크 조성물, 약제학적 조성물, 투여 형태, 의약 또는 키트보다 특정 조건에서 더 안정적이다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, 환경은 10% 초과, 20% 초과, 30% 초과, 40% 초과, 50% 초과, 60% 초과, 70% 초과, 80% 초과, 90% 초과, 10% 이상, 20% 이상, 30% 이상, 40% 이상, 50% 이상, 60% 이상, 70% 이상, 80% 이상, 90% 이상 또는 약 60%의 상대 습도를 갖는다. 일부 실시형태에서, 온도는 15℃ 내지 35℃ 또는 20℃ 내지 30℃이다. 특정 실시형태에서, 온도는 약 25℃이다. 다른 실시형태에서, 온도는 35℃ 미만, 30℃ 미만, 10℃ 초과, 15℃ 초과 또는 20℃ 초과이다. 특정 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 화합물 1을 포함하는 벌크 조성물, 약제학적 조성물, 투여 형태, 의약 또는 키트는 15℃ 내지 35℃(예컨대, 20℃ 내지 30℃ 또는 약 25℃) 및 30% 초과(예컨대, 50% 또는 약 60% 초과)의 상대 습도의 환경에서 저장되는 경우 적어도 3개월, 적어도 6개월, 적어도 9개월, 적어도 12개월, 적어도 18개월, 적어도 24개월 또는 적어도 36개월에 걸쳐서 8% 미만, 4% 미만 또는 2% 미만의 질량 변화(예컨대, 질량 증가)를 갖는다.
II. 화합물 1의 사용 방법
추가로 본 명세서에는 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 화합물 1을 투여하는 단계를 포함하는, 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에서 장애를 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시형태에서, 화합물 1 및 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물이 대상체에게 투여된다. 추가로 본 명세서에는 위장관 운동성 개선을 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 화합물 1을 투여하거나, 화합물 1 및 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 위장관 운동성 개선을 필요로 하는 대상체에서 위장관 운동성을 개선시키는 방법이 제공된다. 또한, 본 명세서에는 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에서 장애를 치료하거나, 위장관 운동성 개선을 필요로 하는 대상체에서 위장관 운동성을 개선시키기 위한 화합물 1 또는 화합물 1을 포함하는 약제학적 조성물의 용도 및 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에서 장애를 치료하거나, 위장관 운동성 개선을 필요로 하는 대상체에서 위장관 운동성을 개선시키기 위한 의약의 제조에서의 화합물 1의 용도가 제공된다.
장애의 치료를 필요로 하는 대상체에서 장애를 치료하는 일부 실시형태에서(예컨대, 방법, 화합물 1의 용도, 의약의 제조에서의 화합물 1을 포함하는 약제학적 조성물의 용도 또는 화합물 1의 용도), 장애는 위장관 장애이다. 위장관 운동성 개선을 필요로 하는 대상체에서 위장관 운동성을 개선시키는 일부 실시형태에서(예컨대, 방법, 화합물 1의 용도, 의약의 제조에서의 화합물 1을 포함하는 약제학적 조성물의 용도 또는 화합물 1의 용도), 이를 필요로 하는 대상체는 위장관 장애를 갖는다. 특정 실시형태에서, 위장관 장애는 위식도 역류 질환(GERD), 소화불량(예컨대, 기능성 소화불량 또는 기능성 운동성 장애), 위마비, 마비성 장폐, 수술 후 장폐색, 구토, 메스꺼움, 속쓰림, 가성 장폐색증, 과민성 대장 증후군(IBS), 변비, 장내 섭식 불내증(EFI), 식도염, 만성 풀병, 거대결장, 위염, 위장관 정체 또는 주름위 비움 결함이다.
일부 실시형태에서, 이를 필요로 하는 대상체는 인간이다. 특정 실시형태에서, 여기서 위장관 운동성 개선을 필요로 하는 대상체는 인간이고, 위장관 장애는 위식도 역류 질환(GERD), 소화불량(예컨대, 기능성 소화불량 또는 기능성 운동성 장애), 위마비, 마비성 장폐, 수술 후 장폐색, 구토, 메스꺼움, 속쓰림, 가성 장폐색증, 과민성 대장 증후군(IBS), 변비, 장내 섭식 불내증(EFI) 또는 식도염이다. 다른 실시형태에서, 위장관 운동성 개선을 필요로 하는 대상체는 비-인간 포유동물, 예컨대, 반추동물(예를 들어, 양, 소, 야크, 들소 또는 버팔로), 말과(예를 들어, 말(조랑말 포함) 또는 당나귀), 고양이, 개, 토끼 또는 기니피그이다. 일부 실시형태에서, 여기서 위장관 운동성 개선을 필요로 하는 대상체는 비-인간 포유동물이고, 위장관 장애는 수술 후 장폐색, 만성 풀병, 변비, 거대결장, 위염, 위장관 정체 또는 주름위 비움 결함이다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에는 위식도 역류 질환(GERD)의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 화합물 1을 투여하거나, 위식도 역류 질환의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 화합물 1 및 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, GERD의 치료를 필요로 하는 대상체에서 GERD를 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에는 GERD를 치료하는 데 사용하기 위한 화합물 1 또는 화합물 1을 포함하는 약제학적 조성물 또는 GERD를 치료하기 위한 의약의 제조에서의 화합물 1의 용도가 제공된다. 위장관 운동성 개선을 필요로 하는 대상체에서 위장관 운동성을 개선시키기 위한 치료 방법, 이러한 개선에 사용하기 위한 화합물 1 또는 이러한 개선에 사용하기 위한 화합물 1을 포함하는 약제학적 조성물 또는 이러한 개선을 위한 의약의 제조에서의 화합물의 용도의 실시형태에서, 위장관 운동성 개선을 필요로 하는 대상체는 위장관 장애를 갖고, 여기서 위장관 장애는 GERD이다. GERD는 위 내용물이 식도로 역류하는 것을 특징으로 하는 질환이다. 위식도 역류 질환의 병인에서 중요한 요소 중 하나는 하부 식도 괄약근의 실패로 인한 압력 장벽의 감소이다. 하부 식도 괄약근의 실패는 낮은 기저 압력, 괄약근 이완 또는 보상되지 않은 위 내압 증가로 인해 발생할 수 있다. 질환 병인의 다른 요인은 위 비움 지연, 연동 장애로 인한 불충분한 식도 청소 또는 식도 점막을 손상시킬 수 있는 역류 물질의 부식 특성을 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, GERD는 양성자 펌프 저해제(PPI) 내성 GERD이다. PPI 내성 GERD는 예를 들어, PPI의 투여로 개선되지 않은 대상체나, 대상체의 주된 증상호소가 PPI의 투여로 50% 미만 개선된 대상체에서의 GERD를 포함할 수 있다. 따라서, 일부 실시형태에서, 본 명세서에는 GERD의 치료 방법; 이를 치료하는 데 사용하기 위한 화합물 1; 이를 치료하는 데 사용하기 위한 화합물 1을 포함하는 약제학적 조성물; 또는 GERD를 치료하기 위한 의약의 제조에서의 화합물 1의 용도가 제공되며, 여기서 GERD는 PPI-내성 GERD이다. 일부 실시형태에서, 이를 필요로 하는 대상체는 인간이다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에는 소화불량의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 화합물 1을 투여하거나, 소화불량의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 화합물 1 및 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 소화불량의 치료를 필요로 하는 대상체에서 소화불량을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에는 소화불량을 치료하는 데 사용하기 위한 화합물 1 또는 화합물 1을 포함하는 약제학적 조성물 또는 소화불량을 치료하기 위한 의약의 제조에서의 화합물 1의 용도가 제공된다. 위장관 운동성 개선을 필요로 하는 대상체에서 위장관 운동성을 개선시키기 위한 치료 방법, 이러한 개선에 사용하기 위한 화합물 1, 이러한 개선에 사용하기 위한 화합물 1을 포함하는 약제학적 조성물 또는 이러한 개선을 위한 의약의 제조에서의 화합물의 용도의 실시형태에서, 위장관 운동성 개선을 필요로 하는 대상체는 위장관 장애를 갖고, 여기서 위장관 장애는 소화불량이다. 소화불량은 소화 능력 또는 기능의 손상을 특징으로 하는 병태이며, 일차 위장 기능장애의 증상 또는 충수염, 담낭 장애 또는 영양 실조와 같은 다른 장애의 합병증으로 발생할 수 있다. 따라서, 일부 실시형태에서, 소화불량의 치료는 충수염과 연관된 소화불량의 치료, 담낭 장애와 연관된 소화불량의 치료 또는 영양 실조와 연관된 소화불량의 치료 또는 기능성 소화불량(FD)의 치료 또는 이들 모두의 치료를 포함한다. 일부 실시형태에서, 소화불량의 치료는 기능성 소화불량(FD)의 치료이다. 기능성 소화불량은 또한 기능성 운동성 장애(FMD)라고 지칭될 수 있다. 일부 실시형태에서, 위장관 운동성 개선을 필요로 하는 대상체는 인간이다. 다른 실시형태에서, 위장관 운동성 개선을 필요로 하는 대상체는 비-인간 동물, 예컨대, 반추동물(예컨대, 양, 소, 야크, 들소 또는 버팔로), 말과(예컨대, 말(조랑말을 포함할 수 있음) 또는 당나귀), 고양이, 개, 토끼 또는 기니피그이다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에는 위마비의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 화합물 1을 투여하거나, 위마비의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 화합물 1 및 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 위마비의 치료를 필요로 하는 대상체에서 위마비를 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에는 위마비를 치료하는 데 사용하기 위한 화합물 1 또는 화합물 1을 포함하는 약제학적 조성물 또는 위마비를 치료하기 위한 의약의 제조에서의 화합물 1의 용도가 제공된다. 위장관 운동성 개선을 필요로 하는 대상체에서 위장관 운동성을 개선시키기 위한 치료 방법, 이러한 개선에 사용하기 위한 화합물 1, 이러한 개선에 사용하기 위한 화합물 1을 포함하는 약제학적 조성물 또는 이러한 개선을 위한 의약의 제조에서의 화합물의 용도의 실시형태에서, 위장관 운동성 개선을 필요로 하는 대상체는 위장관 장애를 갖고, 여기서 위장관 장애는 위마비이다. 위마비는 위의 운동 이상으로 인한 위의 마비이며 당뇨병, 진행성 전신 경화증, 신경성 식욕 부진 또는 근이영양증과 같은 질병의 합병증일 수 있다. 일부 실시형태에서, 위마비의 치료는 당뇨병성 위마비의 치료, 진행성 전신 경화증과 연관된 위마비의 치료, 신경성 식욕 부진과 연관된 위마비의 치료 또는 근이영양증과 연관된 위마비의 치료 또는 이들 중 임의의 조합의 치료를 포함한다. 일부 실시형태에서, 위마비는 특발성 위마비 또는 기능성 위마비이다. 일부 실시형태에서, 이를 필요로 하는 대상체는 인간이다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에는 마비성 장폐색의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 화합물 1을 투여하거나, 마비성 장폐색의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 화합물 1 및 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 마비성 장폐색의 치료를 필요로 하는 대상체에서 마비성 장폐색을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에는 마비성 장폐색을 치료하는 데 사용하기 위한 화합물 1 또는 화합물 1을 포함하는 약제학적 조성물 또는 마비성 장폐색을 치료하기 위한 의약의 제조에서의 화합물 1의 용도가 제공된다. 위장관 운동성 개선을 필요로 하는 대상체에서 위장관 운동성을 개선시키기 위한 치료 방법, 이러한 개선에 사용하기 위한 화합물 1 또는 이러한 개선에 사용하기 위한 화합물 1을 포함하는 약제학적 조성물 또는 이러한 개선을 위한 의약의 제조에서의 화합물의 용도의 일부 실시형태에서, 위장관 운동성 개선을 필요로 하는 대상체는 위장관 장애를 갖고, 여기서 위장관 장애는 마비성 장폐색이다. 일부 실시형태에서, 위장관 운동성 개선을 필요로 하는 대상체는 인간이다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에는 수술 후 장폐색의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 화합물 1을 투여하거나, 수술 후 장폐색의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 화합물 1 및 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 수술 후 장폐색의 치료를 필요로 하는 대상체에서 수술 후 장폐색을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에는 수술 후 장폐색을 치료하는 데 사용하기 위한 화합물 1 또는 화합물 1을 포함하는 약제학적 조성물 또는 수술 후 장폐색을 치료하기 위한 의약의 제조에서의 화합물 1의 용도가 제공된다. 위장관 운동성 개선을 필요로 하는 대상체에서 위장관 운동성을 개선시키기 위한 치료 방법, 이러한 개선에 사용하기 위한 화합물 1 또는 이러한 개선에 사용하기 위한 화합물 1을 포함하는 약제학적 조성물 또는 이러한 개선을 위한 의약의 제조에서의 화합물의 용도의 일부 실시형태에서, 위장관 운동성 개선을 필요로 하는 대상체는 위장관 장애를 갖고, 여기서 위장관 장애는 수술 후 장폐색이다. 수술 후 장폐색은 수술 후 근 긴장 장애로 인한 장폐색이다. 수술 후 장폐색을 치료하는 일부 실시형태에서, 이를 필요로 하는 대상체는 인간이다. 다른 실시형태에서, 이를 필요로 하는 대상체는 비-인간 동물, 예컨대, 말과 동물, 예를 들어, 말(이것은 조랑말을 포함할 수 있음)이다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에는 메스꺼움 또는 구토의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 화합물 1을 투여하거나, 메스꺼움 또는 구토의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 화합물 1 및 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 메스꺼움 또는 구토의 치료를 필요로 하는 대상체에서 메스꺼움 또는 구토를 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에는 메스꺼움의 치료에 사용하기 위한 또는 구토의 치료에 사용하기 위한 화합물 1, 또는 화합물 1을 포함하는 약제학적 조성물, 또는 메스꺼움의 치료 또는 구토의 치료를 위한 의약의 제조에서의 화합물 1의 용도가 제공된다. 위장관 운동성 개선을 필요로 하는 대상체에서 위장관 운동성을 개선시키기 위한 치료 방법, 이러한 개선에 사용하기 위한 화합물 1 또는 이러한 개선에 사용하기 위한 화합물 1을 포함하는 약제학적 조성물 또는 이러한 개선을 위한 의약의 제조에서의 화합물의 용도의 실시형태에서, 위장관 운동성 개선을 필요로 하는 대상체는 위장관 장애를 갖고, 여기서 위장관 장애는 메스꺼움이다. 다른 실시형태에서, 위장관 장애는 구토이다. 일부 실시형태에서, 위장관 운동성 개선을 필요로 하는 대상체는 인간이다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에는 속쓰림의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 화합물 1을 투여하거나, 속쓰림 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 화합물 1 및 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 속쓰림의 치료를 필요로 하는 대상체에서 속쓰림을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에는 속쓰림을 치료하는 데 사용하기 위한 화합물 1 또는 화합물 1을 포함하는 약제학적 조성물 또는 속쓰림을 치료하기 위한 의약의 제조에서의 화합물 1의 용도가 제공된다. 위장관 운동성 개선을 필요로 하는 대상체에서 위장관 운동성을 개선시키기 위한 치료 방법, 이러한 개선에 사용하기 위한 화합물 1 또는 이러한 개선에 사용하기 위한 화합물 1을 포함하는 약제학적 조성물 또는 이러한 개선을 위한 의약의 제조에서의 화합물의 용도의 실시형태에서, 위장관 운동성 개선을 필요로 하는 대상체는 위장관 장애를 갖고, 여기서 위장관 장애는 속쓰림이다. 일부 실시형태에서, 이를 필요로 하는 대상체는 인간이다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에는 가성 장폐색증의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 화합물 1을 투여하거나, 가성 장폐색증을 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 화합물 1 및 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 가성 장폐색증의 치료를 필요로 하는 대상체에서 가성 장폐색증을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에는 가성 장폐색증을 치료하는 데 사용하기 위한 화합물 1 또는 화합물 1을 포함하는 약제학적 조성물 또는 가성 장폐색증을 치료하기 위한 의약의 제조에서의 화합물 1의 용도가 제공된다. 위장관 운동성 개선을 필요로 하는 대상체에서 위장관 운동성을 개선시키기 위한 치료 방법, 이러한 개선에 사용하기 위한 화합물 1 또는 이러한 개선에 사용하기 위한 화합물 1을 포함하는 약제학적 조성물 또는 이러한 개선을 위한 의약의 제조에서의 화합물의 용도의 실시형태에서, 위장관 운동성 개선을 필요로 하는 대상체는 위장관 장애를 갖고, 여기서 위장관 장애는 가성 장폐색증이다. 가성 장폐색증은 변비, 급경련통(colicky pain) 및 구토를 특징으로 하지만 물리적 폐색의 증거는 없는 병태이다. 일부 실시형태에서, 가성 장폐색증의 치료는 가성 장폐색증과 연관된 변비의 치료, 가성 장폐색증과 연관된 급경련통의 치료 또는 가성 장폐색증과 연관된 구토의 치료 또는 이들 모두의 치료를 포함한다. 일부 실시형태에서, 이를 필요로 하는 대상체는 인간이다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에는 과민성 대장 증후군(IBS)의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 화합물 1을 투여하거나, IBS의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 화합물 1 및 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, IBS의 치료를 필요로 하는 대상체에서 IBS를 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에는 IBS를 치료하는 데 사용하기 위한 화합물 1 또는 화합물 1을 포함하는 약제학적 조성물 또는 IBS를 치료하기 위한 의약의 제조에서의 화합물 1의 용도가 제공된다. 위장관 운동성 개선을 필요로 하는 대상체에서 위장관 운동성을 개선시키기 위한 치료 방법, 이러한 개선에 사용하기 위한 화합물 1 또는 이러한 개선에 사용하기 위한 화합물 1을 포함하는 약제학적 조성물 또는 이러한 개선을 위한 의약의 제조에서의 화합물의 용도의 실시형태에서, 위장관 운동성 개선을 필요로 하는 대상체는 위장관 장애를 갖고, 여기서 위장관 장애는 IBS이다. IBS는 비정상적인 결장 수축으로 인한 복통을 특징으로 하고, 종종 변비 및 설사와 연관된 병태이다. 따라서, 일부 실시형태에서, IBS의 치료는 IBS와 연관된 복통의 치료 또는 IBS와 연관된 변비의 치료 또는 IBS와 연관된 설사의 치료를 포함한다. 일부 실시형태에서, IBS는 과민성 대장 증후군 만성 변비 유형(IBSc)이다. 일부 실시형태에서, 이를 필요로 하는 대상체는 인간이다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에는 변비의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 화합물 1을 투여하거나, 변비의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 화합물 1 및 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 변비의 치료를 필요로 하는 대상체에서 변비를 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에는 변비를 치료하는 데 사용하기 위한 화합물 1 또는 화합물 1을 포함하는 약제학적 조성물 또는 변비를 치료하기 위한 의약의 제조에서의 화합물 1의 용도가 제공된다. 위장관 운동성 개선을 필요로 하는 대상체에서 위장관 운동성을 개선시키기 위한 치료 방법, 이러한 의약의 제조에 사용하기 위한 화합물 1 또는 화합물 1을 포함하는 약제학적 조성물 또는 이의 제조에서의 화합물의 용도의 실시형태에서, 위장관 운동성 개선을 필요로 하는 대상체는 위장관 장애를 갖고, 여기서 위장관 장애는 변비이다. 변비는 드물거나 어려운 대변 배출을 특징으로 하는 질환으로, 장 근육 긴장 또는 장 경련과 같은 병태로 인해 발생할 수 있다. 따라서, 일부 실시형태에서, 변비의 치료는 장 근육 긴장과 연관된 변비의 치료, 장 경련과 연관된 변비의 치료, IBS와 연관된 변비의 치료, 가성 장폐색증과 연관된 변비의 치료, 아편-유도 변비(OIC)의 치료, 만성 특발성 변비(CIC)의 치료 또는 과민성 장 변비 유형(IBSc)과 연관된 변비의 치료를 포함한다. 일부 실시형태에서, 변비는 만성 변비이다. 일부 실시형태에서, 이를 필요로 하는 대상체는 인간이다. 다른 실시형태에서, 이를 필요로 하는 대상체는 비-인간 포유동물, 예컨대, 고양이 또는 개이다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에는 장내 섭식 불내증(EFI)의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 화합물 1을 투여하거나, EFI의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 화합물 1 및 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, EFI의 치료를 필요로 하는 대상체에서 EFI를 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에는 EFI를 치료하는 데 사용하기 위한 화합물 1 또는 화합물 1을 포함하는 약제학적 조성물 또는 EFI를 치료하기 위한 의약의 제조에서의 화합물 1의 용도가 제공된다. 위장관 운동성 개선을 필요로 하는 대상체에서 위장관 운동성을 개선시키기 위한 치료 방법, 이러한 개선에 사용하기 위한 화합물 1 또는 이러한 개선에 사용하기 위한 화합물 1을 포함하는 약제학적 조성물 또는 이러한 개선을 위한 의약의 제조에서의 화합물의 용도의 실시형태에서, 위장관 운동성 개선을 필요로 하는 대상체는 위장관 장애를 갖고, 여기서 위장관 장애는 EFI이다. 중증 환자에서 EFI는 일반적이다. 이것은 종종 구토, 복부 팽만감, 불편함, 높은 비위관 배출량, 간격으로 측정된 높은 위 잔류 부피(GRV: gastric residual volume), 설사, 췌장 및 대변 통과 감소 또는 비정상적인 복부 방사선 사진 중 하나 이상을 특징으로 한다. EFI를 앓고 있는 중증 환자는 ICU의 장기 입원 및 생존율 감소와 연관된다. 일부 실시형태에서, EFI의 치료는 EFI와 연관된 구토의 치료, EFI와 연관된 복부 팽만감의 치료, EFI와 연관된 불편함의 치료, EFI와 연관된 높은 비위관 배출량의 치료, EFI와 연관된 높은 위 잔류 부피(GRV)의 치료, EFI와 연관된 설사의 치료 또는 EFI와 연관된 췌장 및 대변 통과의 감소의 치료 중 하나 이상을 포함한다. 일부 실시형태에서, 이를 필요로 하는 대상체는 인간이다.
더 추가의 실시형태에서, 본 명세서에는 식도염의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 화합물 1을 투여하거나, 식도염의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 화합물 1 및 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 식도염의 치료를 필요로 하는 대상체에서 식도염을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에는 식도염을 치료하는 데 사용하기 위한 화합물 1 또는 화합물 1을 포함하는 약제학적 조성물 또는 식도염을 치료하기 위한 의약의 제조에서의 화합물 1의 용도가 제공된다. 위장관 운동성 개선을 필요로 하는 대상체에서 위장관 운동성을 개선시키기 위한 치료 방법, 이러한 개선에 사용하기 위한 화합물 1 또는 이러한 개선에 사용하기 위한 화합물 1을 포함하는 약제학적 조성물 또는 이러한 개선을 위한 의약의 제조에서의 화합물의 용도의 실시형태에서, 위장관 운동성 개선을 필요로 하는 대상체는 위장관 장애를 갖고, 여기서 위장관 장애는 식도염이다. 식도염은 식도 내막의 염증을 포함하며, 예를 들어, 위에서 식도로의 산의 역류(예를 들어, GERD) 또는 식도 조직의 알레르기성 염증에 의해서 유발될 수 있다. 일부 실시형태에서, 식도염은 미란성 식도염(EE) 또는 호산구성 식도염(EoE)이다. 따라서, 일부 실시형태에서 식도염의 치료는 미란성 식도염 또는 호산구성 식도염의 치료를 포함한다. 일부 실시형태에서, 이를 필요로 하는 대상체는 인간이다.
추가의 실시형태에서, 본 명세서에는 만성 풀병의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 화합물 1을 투여하거나, 치료 유효량의 화합물 1 및 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 만성 풀병의 치료를 필요로 하는 대상체에서 만성 풀병을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에는 만성 풀병의 치료를 필요로 하는 대상체에서 만성 풀병을 치료하는 데 사용하기 위한 화합물 1 또는 화합물 1을 포함하는 약제학적 조성물 또는 만성 풀병을 치료하기 위한 의약의 제조에서의 화합물 1의 용도가 제공된다. 위장관 운동성 개선을 필요로 하는 대상체에서 위장관 운동성을 개선시키기 위한 치료 방법, 이러한 개선에 사용하기 위한 화합물 1 또는 이러한 개선에 사용하기 위한 화합물 1을 포함하는 약제학적 조성물 또는 이러한 개선을 위한 의약의 제조에서의 화합물의 용도의 실시형태에서, 위장관 운동성 개선을 필요로 하는 대상체는 위장관 장애를 갖고, 여기서 위장관 장애는 만성 풀병이다. 만성 풀병의 치료를 필요로 하는 대상체에서 만성 풀병을 치료하기 위한 치료 방법, 이러한 치료에 사용하기 위한 화합물 1 또는 이러한 치료에 사용하기 위한 화합물 1을 포함하는 약제학적 조성물 또는 이러한 치료를 위한 의약의 제조에서의 화합물의 용도의 실시형태에서, 만성 풀병의 치료를 필요로 하는 대상체는 비-인간 동물, 예컨대, 말과 또는 반추동물이다. 일부 실시형태에서, 말과는 말(조랑말일 수 있음) 또는 당나귀이다. 일부 실시형태에서, 반추동물은 양이다. 만성 풀병은 자율(불수의) 신경계 손상으로 인한 장 활동의 장애를 포함하며, 자율 근긴장이상의 형태이다. 말과에서의 만성 풀병은 또한 말과 자율신경장애(dysautonomia)라고 공지될 수 있다.
다른 실시형태에서, 본 명세서에는 거대결장의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 화합물 1을 투여하거나, 치료 유효량의 화합물 1 및 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 거대결장의 치료를 필요로 하는 대상체에서 거대결장을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에는 거대결장을 치료하는 데 사용하기 위한 화합물 1 또는 화합물 1을 포함하는 약제학적 조성물 또는 거대결장을 치료하기 위한 의약의 제조에서의 화합물 1의 용도가 제공된다. 위장관 운동성 개선을 필요로 하는 대상체에서 위장관 운동성을 개선시키기 위한 치료 방법, 이러한 개선에 사용하기 위한 화합물 1 또는 이러한 개선에 사용하기 위한 화합물 1을 포함하는 약제학적 조성물 또는 이러한 개선을 위한 의약의 제조에서의 화합물의 용도의 실시형태에서, 위장관 운동성 개선을 필요로 하는 대상체는 위장관 장애를 갖고, 여기서 위장관 장애는 거대결장이다. 거대결장의 치료를 필요로 하는 대상체에서 거대결장을 치료하기 위한 치료 방법, 이러한 치료에 사용하기 위한 화합물 1 또는 이러한 치료에 사용하기 위한 화합물 1을 포함하는 약제학적 조성물 또는 이러한 치료를 위한 의약의 제조에서의 화합물의 용도의 실시형태에서, 거대결장의 치료를 필요로 하는 대상체는 비-인간 동물, 예컨대, 반려 동물이다. 특정 실시형태에서, 이를 필요로 하는 대상체는 고양이 또는 개이다. 거대결장은 결장(대장이라고도 함)의 비정상적인 확장을 포함하며, 종종 장의 연동 운동의 마비가 동반된다.
더 추가의 실시형태에서, 본 명세서에는 위염의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 화합물 1을 투여하거나, 치료 유효량의 화합물 1 및 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 위염의 치료를 필요로 하는 대상체에서 위염을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에는 위염을 치료하는 데 사용하기 위한 화합물 1 또는 화합물 1을 포함하는 약제학적 조성물 또는 위염을 치료하기 위한 의약의 제조에서의 화합물 1의 용도가 제공된다. 위장관 운동성 개선을 필요로 하는 대상체에서 위장관 운동성을 개선시키기 위한 치료 방법, 이러한 개선에 사용하기 위한 화합물 1 또는 이러한 개선에 사용하기 위한 화합물 1을 포함하는 약제학적 조성물 또는 이러한 개선을 위한 의약의 제조에서의 화합물의 용도의 실시형태에서, 위장관 운동성 개선을 필요로 하는 대상체는 위장관 장애를 갖고, 여기서 위장관 장애는 위염이다. 위염의 치료를 필요로 하는 대상체에서 위염을 치료하기 위한 치료 방법, 이러한 치료에 사용하기 위한 화합물 1 또는 이러한 치료에 사용하기 위한 화합물 1을 포함하는 약제학적 조성물 또는 이러한 치료를 위한 의약의 제조에서의 화합물의 용도의 실시형태에서, 위염의 치료를 필요로 하는 대상체는 비-인간 동물, 예컨대, 반려 동물이다. 특정 실시형태에서, 이를 필요로 하는 대상체는 고양이이다. 특정 실시형태에서, 위염은 위축성 위염이다. 위염은 위 점막의 염증이며, 증상은 급성 구토, 식욕 감소, 탈수, 무기력 또는 우울증, 갈증 증가, 구토물 또는 대변에서의 혈액, 복통을 포함할 수 있다.
특정 실시형태에서, 본 명세서에는 위장관 정체의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 화합물 1을 투여하거나, 치료 유효량의 화합물 1 및 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 위장관 정체의 치료를 필요로 하는 대상체에서 위장관 정체를 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에는 위장관 정체를 치료하는 데 사용하기 위한 화합물 1 또는 화합물 1을 포함하는 약제학적 조성물 또는 위장관 정체를 치료하기 위한 의약의 제조에서의 화합물 1의 용도가 제공된다. 위염의 치료를 필요로 하는 대상체에서 위장관 정체를 치료하기 위한 치료 방법, 이러한 치료에 사용하기 위한 화합물 1 또는 이러한 치료에 사용하기 위한 화합물 1을 포함하는 약제학적 조성물 또는 이러한 치료를 위한 의약의 제조에서의 화합물의 용도의 실시형태에서, 위장관 정체의 치료를 필요로 하는 대상체는 토끼 또는 기니피그이다. 위장관 정체는 위장관 운동이 둔화되거나 완전히 중단되는 것이다. 예를 들어, 토끼 또는 기니피그에서, 장은 스트레스, 탈수, 또 다른 기저 장애 또는 질병(예컨대, 가스, 치아 문제, 감염 또는 요로 장애)으로부터의 통증, 장 막힘 또는 불충분한 식이 섬유질을 포함할 수 있는 다양한 이유로 정체될 수 있습니다. 치료하지 않고 방치하면, 정상적인 장 운동(연동운동(peristalsis))의 둔화 또는 완전한 중단은 사망을 야기할 수 있다.
다른 실시형태에서, 본 명세서에는 주름위 비움 결함의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 화합물 1을 투여하거나, 치료 유효량의 화합물 1 및 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 주름위 비움 결함의 치료를 필요로 하는 대상체에서 주름위 비움 결함을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에는 주름위 비움 결함을 치료하는 데 사용하기 위한 화합물 1 또는 화합물 1을 포함하는 약제학적 조성물 또는 주름위 비움 결함을 치료하기 위한 의약의 제조에서의 화합물 1의 용도가 제공된다. 위장관 운동성 개선을 필요로 하는 대상체에서 위장관 운동성을 개선시키기 위한 치료 방법, 이러한 개선에 사용하기 위한 화합물 1 또는 이러한 개선에 사용하기 위한 화합물 1을 포함하는 약제학적 조성물 또는 이러한 개선을 위한 의약의 제조에서의 화합물의 용도의 실시형태에서, 위장관 운동성 개선을 필요로 하는 대상체는 위장관 장애를 갖고, 여기서 위장관 장애는 주름위 비움 결함이다. 위염의 치료를 필요로 하는 대상체에서 주름위 비움 결함을 치료하기 위한 치료 방법, 이러한 치료에 사용하기 위한 화합물 1 또는 이러한 치료에 사용하기 위한 화합물 1을 포함하는 약제학적 조성물 또는 이러한 치료를 위한 의약의 제조에서의 화합물의 용도의 실시형태에서, 주름위 비움 결함의 치료를 필요로 하는 대상체는 비-인간 동물, 예컨대, 반추동물, 예를 들어, 가축 반추동물이다. 일부 실시형태에서, 반추동물은 양, 소(황소를 포함할 수 있음), 야크, 들소 또는 버팔로이다. 주름위 비움 결함은 주름위의 팽창 및 충격을 특징으로 하는, 주름위 비움의 둔화 또는 완전 중단이다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에는 송아지에게 유효량의 화합물 1 또는 유효량의 화합물 1 및 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 초유 수유 송아지(colostrum-fed calf)에 대한 수동 면역의 전달을 증가시키는 방법이 제공된다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에는 초유 수유 송아지에 대한 수동 면역의 전달을 증가시키는 데 사용하기 위한 화합물 1 또는 화합물 1을 포함하는 약제학적 조성물 또는 초유 수유 송아지에 대한 수동 면역의 전달을 증가시키기 위한 의약의 제조에서의 화합물 1의 용도가 제공된다. 일부 실시형태에서, 초유 수유 송아지는 초유 수유 낙농 송아지이다. 신생아 송아지는 출생 후 최초 24시간 동안 초유를 섭취하여 소장 상피 세포에서 모체 IgG(모체 항체)의 능동적 흡수를 통해 수동 면역을 획득해야 한다. 초유 수유 송아지의 소장으로부터 흡수되는 IgG의 질량은 부분적으로 주름위 비움 속도(반추 동물의 위의 네 번째 공간인 주름위 비움 속도)에 따라 달라질 수 있다. 주름위 비움 속도는 초유 IgG가 소장의 IgG 흡수 부위로 전달되는 속도에 영향을 미칠 수 있다. 일부 실시형태에서, 주름위 비움 속도의 증가는 흡수의 겉보기 효율을 증가시키는데, 그 이유는 초유 IgG가 소장의 흡수 부위에 더 일찍 그리고 더 높은 내강 농도로 도달할 수 있기 때문이다.
본 명세서에 기재된 바와 같이, 위장관 운동성 개선을 필요로 하는 대상체에서 위장관 운동성을 개선시키기 위한 치료 방법, 이러한 개선에 사용하기 위한 화합물 1 또는 이러한 개선에 사용하기 위한 화합물 1을 포함하는 약제학적 조성물 또는 이러한 개선을 위한 의약의 제조에서의 화합물의 용도가 제공된다. 불량한 위장관 운동성은 위의 불량한 운동성, 소장의 불량한 운동성, 대장의 불량한 운동성 또는 골반저의 불량한 운동성 또는 이들의 조합을 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 불량한 위장관 운동성은 운동성의 완전 중단을 포함한다. 불량한 위장관 운동성과 연관된 증상은 예를 들어, 변비, 구토, 팽만감, 설사 또는 메스꺼움을 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 불량한 위장관 운동성은 위장관 장애, 예컨대, 본 명세서에 기재된 위장관 장애 중 하나와 연관된다. 특정 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 위장관 운동성의 개선은 위 운동성의 개선 또는 장 운동성의 개선 또는 이들의 조합을 포함한다. 특정 실시형태에서, 장 운동성의 개선은 소장의 운동성의 개선 또는 대장의 운동성의 개선 또는 이들의 조합을 포함한다. 일부 실시형태에서, 위장관 운동성의 개선은 식도로부터 근위 소장을 통해 위장관 평활근 활동을 증가시키는 것을 포함한다. 특정 실시형태에서, 이것은 식도 및 소장 통과를 가속화하고, 또한 위 비움을 용이하게 하고, 식도 괄약근 긴장을 증가시킬 수 있다. 일부 실시형태에서, 위장관 운동성의 개선은 기능성 운동성 장애의 치료를 포함한다. 따라서, 일부 실시형태에서, 본 명세서에는 기능성 운동성 장애(FMD)의 치료 방법, 이를 치료하기 위한 의약의 제조에 사용하기 위한 화합물 1 또는 화합물 1을 포함하는 약제학적 조성물 또는 이의 제조에서의 화합물의 용도가 제공된다. 기능성 운동성 장애는 또한 기능성 소화불량(FD)이라고 불릴 수 있다. 위장관 운동성을 개선시키는 일부 실시형태에서, 이를 필요로 하는 대상체는 인간이다. 다른 실시형태에서, 위장관 운동성 개선을 필요로 하는 대상체는 비-인간 동물, 예컨대, 반추동물(예컨대, 양, 소, 야크, 들소 또는 버팔로), 말과(예컨대, 말(조랑말을 포함할 수 있음) 또는 당나귀), 고양이, 개, 토끼 또는 기니피그이다.
본 명세서에 제공된 방법 및 용도의 일부 실시형태에서, 대상체는 신생아이다. 일부 실시형태에서, 신생아는 신생아 인간이다. 다른 실시형태에서, 신생아는 소 신생아, 예컨대, 초유 수유 송아지이다. 일부 실시형태에서, 화합물 1 또는 화합물 1을 포함하는 약제학적 조성물 및 약제학적으로 허용 가능한 부형제는 대상체에게 비경구(예컨대, 정맥내)로 투여된다. 일부 실시형태에서, 그것은 피하로 투여된다. 다른 실시형태에서, 그것은 근육내로 투여된다. 더 추가의 실시형태에서, 그것은 복강내로 투여된다. 일부 실시형태에서, 그것은 직장내로 투여된다. 특정 실시형태에서, 그것은 경구로 투여된다. 다른 실시형태에서, 그것은 위관(gastric tube)을 통해서 투여된다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, 화합물 1의 고체 형태(예컨대, 분말 또는 정제) 또는 화합물 1을 포함하는 고체 약제학적 조성물(예컨대, 화합물 1을 포함하는 분말 또는 정제 조성물)은 적합한 매질에 용해되어 액체를 형성하고, 액체는 비경구(예컨대, 정맥내) 또는 경구로 또는 위관에 의해서 투여된다. 특정 실시형태에서, 화합물 1의 고체 형태 또는 화합물 1을 포함하는 고체 약제학적 조성물은 이를 필요로 하는 대상체에게 경구로 투여된다(예를 들어, 분말, 하나 이상의 정제 또는 하나 이상의 캡슐). 일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 이를 필요로 하는 대상체에게 투여되거나 또는 본 명세서에 기재된 바와 같은 의약의 제조에서 사용되는 (예컨대, 약제학적 조성물 중의) 화합물 1은 본 명세서에 기재된 특성 중 하나 이상, 예를 들어, 본 명세서에 기재된 바와 같은 하나 이상의 XRPD 피크를 갖는 결정 형태를 갖는다.
하기를 필요로 하는 대상체에서 본 명세서에 기재된 장애를 치료하거나 본 명세서에 기재된 바와 같은 위장관 운동성을 개선시키기 위한 본 명세서에 제공된 방법 및 용도 중 임의의 것(예를 들어, 치료 방법, 사용하기 위한 화합물 1, 사용하기 위한 화합물 1을 포함하는 약제학적 조성물 또는 의약의 제조에서의 화합물 1의 용도)의 특정 실시형태에서, 이를 필요로 하는 대상체는 동물이다. 일부 실시형태에서, 동물은 포유동물이다. 특정 실시형태에서, 동물은 인간이다. 다른 실시형태에서, 동물은 비-인간 동물이다. 특정 실시형태에서, 동물은 반추동물, 예컨대, 가축 반추동물이다. 일부 실시형태에서, 반추동물은 양, 소(황소를 포함할 수 있음), 야크, 들소 또는 버팔로이다. 다른 실시형태에서, 포유동물은 말과, 예컨대, 가축 말과이다. 특정 실시형태에서, 말과는 말(조랑말 포함) 또는 당나귀이다. 다른 실시형태에서, 동물은 고양이, 개, 토끼 또는 기니피그이다. 특정 실시형태에서, 동물은 반려 동물, 예를 들어, 애완용 말, 애완용 당나귀, 애완용 고양이, 애완용 개, 애완용 토끼 또는 애완용 기니피그이다. 다른 실시형태에서, 동물은 식품 제조를 위해서 사용되는 동물, 예컨대, 양, 소, 들소, 버팔로 또는 야크이다. 따라서, 본 명세서에는 인간에서 본 명세서에 기재된 장애를 치료하거나 본 명세서에 기재된 바와 같은 위장관 운동성을 개선시키는 방법, 이러한 치료 또는 개선에 사용하기 위한 화합물 1, 이러한 치료 또는 개선에 사용하기 위한 화합물 1을 포함하는 약제학적 조성물 또는 이러한 치료 또는 개선에 사용하기 위한 의약의 제조에서의 화합물 1의 용도가 제공된다. 또 다른 양태에서, 본 명세서에는 비-인간 동물에서 본 명세서에 기재된 장애를 치료하거나 본 명세서에 기재된 바와 같은 위장관 운동성을 개선시키는 방법, 이러한 치료 또는 개선에 사용하기 위한 화합물 1, 이러한 치료 또는 개선에 사용하기 위한 화합물 1을 포함하는 약제학적 조성물 또는 이러한 치료 또는 개선에 사용하기 위한 의약의 제조에서의 화합물 1의 용도가 제공된다.
본 명세서에 기재된 바와 같이, 특별한 안정성 또는 유기 용매 함량 또는 물 함량 또는 삼수화물 대 무수물 형태의 비 또는 XRPD 스펙트럼 또는 이들의 다양한 조합을 갖는 화합물 1을 포함하는 벌크 조성물, 약제학적 조성물, 키트 및 투여 형태가 제공된다. 이들 약제학적 조성물, 투여 형태 또는 키트 중 임의의 것은 일부 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 바와 같은 하기를 필요로 하는 대상체에서 장애를 치료하거나 위장관 운동성을 촉진시키기 위해서 본 명세서에 기재된 방법 및 용도에서 사용될 수 있다. 일부 실시형태에서, 이들 벌크 조성물 중 임의의 것은 본 명세서에 제공된 바와 같이 하기를 필요로 하는 대상체에서 장애를 치료하거나 위장관 운동성을 촉진시키기 위해서 본 명세서에 기재된 방법 및 용도에서 사용될 수 있거나 본 명세서에 제공된 바와 같이 하기를 필요로 하는 대상체에서, 장애를 치료하거나 위장관 운동성을 촉진시키기 위해서 본 명세서에 기재된 방법 및 용도에 사용하기 위한 약제학적 제형 또는 투여 형태 또는 키트의 제조에 사용될 수 있다.
III. 화합물 1의 제조 방법
일부 양태에서, 본 명세서에는 화합물 1 및 화합물 1을 포함하는 벌크 조성물의 제조 방법이 제공된다. 화합물 1의 벌크 조성물의 제조 방법의 개발 시에, 놀랍게도 (3S, 4R, 3'R)-6-[4-(4-아미노-5-클로로-2-메톡시-벤조일아미노)-3-메톡시-피페리딘-1-일]-헥산산 1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3'-일 에스테르의 이염산염의 습윤 혼합물을 단지 건조하는 것이 적은 (물이 아닌) 잔류 용매를 갖는 화합물 1을 포함하는 조성물을 항상 실현 가능하게 제조하는 것은 아니라는 것을 발견하였다. 더욱이, 일부 실시형태에서, 상이한 온도 및 압력 범위의 단계식 절차가 화합물 1을 포함하는 조성물을 큰 규모로 제조하기 위한 절차의 핵심 양태이다. 추가로, (3S, 4R, 3'R)-6-[4-(4-아미노-5-클로로-2-메톡시-벤조일아미노)-3-메톡시-피페리딘-1-일]-헥산산 1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3'-일 에스테르의 무수 이염산염의 적어도 3개의 결정 형태 및 화합물 1의 적어도 1개의 결정 형태(삼수화물)가 존재하고, 특정 용매 및 온도 조건 하에서 이들 형태 중 특정 형태가 상호교환될 수 있다는 것을 발견하였다. 본 명세서에 기재된 화합물 1의 제조 방법은 적은 (물이 아닌) 잔류 용매를 갖는 화합물 1을 재현 가능하게 생성할 수 있고, 실험실 규모 및 상업적인 규모 제조 둘 다에서 적합할 수 있다. 화합물 1의 제조 방법은 또한 양호한 취급 특성, 예를 들어, 낮은 응집을 갖고/갖거나 양호하게 유동하는 결정 형태를 생성할 수 있다.
일부 실시형태에서, 화합물 1의 제조 방법(예컨대, 화합물 1을 포함하는 벌크 조성물의 제조 방법)은 하기 단계를 포함한다:
(a) 유리 염기 (3S, 4R, 3'R)-6-[4-(4-아미노-5-클로로-2-메톡시-벤조일아미노)-3-메톡시-피페리딘-1-일]-헥산산 1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3'-일 에스테르를 유기 용매와 배합하여 혼합물을 형성하는 단계;
(b) 염산을 첨가하여 혼합물의 pH를 3.5 내지 4.5로 조정하는 단계;
(c) 침전물이 형성될 때까지 혼합물을 교반하는 단계;
(d) 침전물을 단리하여 단리된 침전물을 형성하는 단계; 및
(e) 단리된 침전물을 감압 하에서 건조하여 (3S, 4R, 3'R)-6-[4-(4-아미노-5-클로로-2-메톡시-벤조일아미노)-3-메톡시-피페리딘-1-일]-헥산산 1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3'-일 에스테르 이염산염의 삼수화물 형태(화합물 1)를 생성하는 단계.
임의의 적합한 유기 용매를 유리 염기와 배합하여 혼합물을 형성할 수 있다. 일부 실시형태에서, 유기 용매는 1종 이상의 화합물, 예컨대, 1종 이상의 유기 화합물 또는 적어도 1종의 유기 화합물 및 1종 이상의 비-유기 화합물을 포함한다. 특정 실시형태에서, 유기 용매는 1종 이상의 알코올을 포함한다. 일부 실시형태에서, 유기 용매는 1종 이상의 C1-C8 또는 C1-C6 또는 C1-C4 알코올을 포함한다. 특정 실시형태에서, 유기 용매는 메탄올, 에탄올, n-프로판올 또는 이소프로판올 중 하나 이상을 포함한다. 일부 실시형태에서, 유기 용매는 이소프로판올을 포함한다. 일부 실시형태에서, 유기 용매는 에탄올 및 n-프로판올을 포함한다. 더 추가의 실시형태에서, 유기 용매는 적어도 1종의 유기 화합물 및 1종 이상의 비-유기 화합물을 포함한다.
특정 실시형태에서, 유리 염기를 유기 용매 및 물과 배합하여 혼합물을 형성한다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, 유리 염기를 물 및 유기 용매와 배합하여 혼합물을 형성하며, 여기서 유기 용매는 1종 이상의 알코올, 예컨대, 이소프로판올을 포함한다. 일부 실시형태에서, 혼합물은 예를 들어, 다양한 양의 물을 포함할 수 있다. 특정 실시형태에서, 혼합물은 유기 용매 및 적어도 1 중량%의 물, 적어도 5 중량%의 물, 적어도 10 중량%의 물, 20 중량% 이하의 물, 15 중량% 이하의 물, 10 중량% 이하의 물, 약 1 중량% 내지 약 20 중량%의 물, 약 5 중량% 내지 약 15 중량%의 물, 약 8 중량% 내지 약 12 중량%의 물, 또는 약 10 중량%의 물을 포함하며, 여기서 물의 중량%는 혼합물 중의 유기 용매의 중량에 대한 것이다. 특정 실시형태에서, 혼합물은 유기 용매 및 유기 용매의 양에 대해서 약 5 중량% 내지 약 15 중량%의 물을 포함한다. 다른 실시형태에서, 유기 용매는 약 8 중량% 내지 약 12 중량%의 물을 포함한다. 일부 실시형태에서, 혼합물은 유기 용매 및 약 10 중량%의 물을 포함한다. 특정 실시형태에서, 혼합물은 유기 용매(여기서 유기 용매는 1종 이상의 알코올을 포함함); 및 물을 포함하며, 여기서 물은 약 5 중량% 내지 약 15 중량%, 약 8 중량% 내지 약 12 중량%, 또는 약 10 중량%로 존재하고, 여기서 물의 중량%는 유기 용매의 양에 대한 것이다. 더 추가의 실시형태에서, 혼합물은 유기 용매(여기서 유기 용매는 에탄올, n-프로판올 또는 이소프로판올 또는 이들의 임의의 조합물을 포함함); 및 물을 포함하며, 여기서 물은 유기 용매의 양에 대해서 약 5 중량% 내지 약 15 중량%, 약 8 중량% 내지 약 12 중량%, 또는 약 10 중량%로 존재한다. 더 추가의 실시형태에서, 혼합물은 유기 용매(여기서 유기 용매는 이소프로판올을 포함함); 및 물을 포함하며, 여기서 물은 유기 용매의 양에 대해서 약 5 중량% 내지 약 15 중량%, 약 8 중량% 내지 약 12 중량%, 또는 약 10 중량%로 존재한다. 특정 실시형태에서, 혼합물은 물 및 유기 용매를 3:7 미만의 부피비로 포함한다. 특정 실시형태에서, 혼합물은 물 및 유기 용매를 1:4 미만의 부피비로 포함한다. 특정 실시형태에서, 혼합물은 물 및 유기 용매를 부피 기준으로 1:3 미만, 1:4 미만, 1:5 미만, 1:6 미만, 1:7 미만, 1:8 미만 또는 1:9 미만의 부피비로 포함한다. 특정 실시형태에서, 비는 약 1:9이다. 이들 실시형태 중 임의의 것에서, 유기 용매는 1종 이상의 C1-C8 또는 C1-C6 또는 C1-C4 알코올을 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 유기 용매는 에탄올 및 n-프로판올을 포함한다. 특정 실시형태에서, 유기 용매는 이소프로판올을 포함한다. 특정 실시형태에서, 유기 용매는 이소프로판올이다. 일부 실시형태에서, 물 및 유기 용매를 부피 기준으로 3:7 미만(예컨대, 1:4 미만, 예를 들어, 약 1:9)의 부피 비로 포함하는 혼합물은 더 높은 비율의 물 및 유기 용매를 포함하는 혼합물을 사용한 공정보다 더 높은 화합물 1의 결정 형태의 수율을 초래한다.
특정 실시형태에서, 혼합물의 pH는 유리 염기 및 유기 용매 및 선택적으로 물로 형성된 혼합물에 염산의 수성 용액을 첨가함으로써 염산을 사용하여 조정된다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, 염산은 진한 염산이다. 특정 실시형태에서, 염산은 약 30% 내지 약 45 중량%의 염산 또는 약 30% 내지 약 40 중량%의 염산 또는 약 35% 내지 약 40 중량%의 염산 또는 약 37 중량%의 염산을 포함하는 수성 용액으로서 첨가된다. 일부 실시형태에서, 상이한 농도의 수성 염산, 예를 들어, 20 중량%, 또는 15 중량%, 또는 10 중량%, 또는 5 중량%의 수성 염산이 사용된다. 다른 실시형태에서, 혼합물의 pH는 혼합물을 통해서 기체 염화수소를 버블링하여 염산을 형성함으로써 염산을 사용하여 조정된다. 본 명세서에 제공된 방법의 일부 실시형태에서, 혼합물의 pH는 염산을 첨가함으로써 3.5 내지 4.5 또는 3.6 내지 4.4 또는 3.7 내지 4.3 또는 3.8 내지 4.2 또는 3.9 내지 4.1 또는 약 4.0로 조정된다.
일부 실시형태에서, 혼합물은 침전물이 형성될 때까지 50℃ 미만의 온도에서 교반된다. 일부 실시형태에서, 혼합물은 침전물이 형성될 때까지 45℃ 이하 또는 40℃ 이하, 35℃ 이하, 30℃ 이하, 25℃ 이하 또는 20℃ 이하의 온도에서 교반된다. 특정 실시형태에서, 혼합물은 침전물이 형성될 때까지 20℃ 내지 45℃, 20℃ 내지 40℃, 20℃ 내지 35℃, 25℃ 내지 45℃, 25℃ 내지 40℃ 또는 25℃ 내지 35℃의 온도에서 교반된다. 일부 실시형태에서, 혼합물은 침전물이 형성될 때까지 30℃ 이하의 온도에서 교반된다. 특정 실시형태에서, 침전물이 형성될 때까지 50℃ 미만(예를 들어, 20℃ 내지 40℃ 또는 25℃ 내지 35℃ 또는 약 30℃ 등)의 온도에서의 혼합물의 교반은 더 높은 온도에서의 혼합물의 교반보다 더 높은 수율로 공정으로부터의 화합물 1의 결정 형태를 야기한다.
특정 실시형태에서, 침전물이 형성된 후 그것은 단리되어 단리된 침전물을 생성한다. 특정 실시형태에서, 침전물은 혼합물로부터 직접 단리되어 단리된 침전물을 형성한다. 다른 실시형태에서, 침전물을 단리하여 단리된 침전물을 형성하기 전에 침전물을 형성한 후 하나 이상의 단계, 예컨대, 하나 이상의 재결정화 단계가 일어난다. 침전물은 임의의 적합한 수단, 예컨대, 원심분리, 여과 또는 다른 수단에 의해서 단리되어 단리된 침전물을 형성할 수 있다. 단리된 침전물은 감압 하에 건조되기 전에 하나 이상의 추가 단계(예컨대, 하나 이상의 세척 단계)를 거칠 수 있다.
본 명세서에 기재된 임의의 다른 실시형태와 조합될 수 있는 특정 실시형태에서, 단리된 침전물을 감압 하에서 건조하기 전에 물을 하나 이상의 단계에서 첨가한다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, 유리 염기는 유기 용매 및 물과 조합되어 혼합물을 형성하거나; 또는 물이 유리 염기와 유기 용매를 조합하여 형성된 혼합물에 첨가되거나; 또는 물이 염산에 첨가되어 혼합물의 pH를 조정하거나; 또는 pH가 조정된 후 물이 혼합물에 첨가되거나; 또는 침전물이 형성된 후 그러나 침전물을 단리하기 전에 물이 혼합물에 첨가하거나; 또는 재결정화 또는 세척과 같은 본 명세서에 기재된 임의의 추가 단계 동안 또는 추가 단계 전에 또는 추가 단계 후에 물이 첨가된다. 일부 실시형태에서, 염산의 첨가에 의해서 혼합물의 pH를 조정하는 동안, 물은 유기 용매 및 유리 염기와 배합되어 혼합물을 형성하는 것과 같은 방법 동안 2회 이상 첨가된다.
A. 물 및 유기 용매 함량
일부 실시형태에서, 단리된 침전물은 6.5 중량% 내지 10 중량%의 물 함량에 도달되어 화합물 1을 생성할 때까지 감압 하에서 건조된다. 특정 실시형태에서, 단리된 침전물은 감압, 예컨대, 본 명세서에 기재된 감압 하에서, 6.5 중량%, 6.6 중량% 6.7 중량%, 6.8 중량%, 6.9 중량%, 7.0 중량%, 7.1 중량%, 7.2 중량%, 7.3 중량%, 7.4 중량%, 7.5 중량%, 7.6 중량%, 7.7 중량%, 7.8 중량%, 7.9 중량% 또는 8.0 중량% 내지 8.4 중량%, 8.5 중량%, 8.6 중량% 8.7 중량%, 8.8 중량%, 8.9 중량%, 9.0 중량%, 9.1 중량%, 9.2 중량%, 9.3 중량%, 9.4 중량%, 9.5 중량%, 9.6 중량%, 9.7 중량%, 9.8 중량%, 9.9 중량% 또는 10.0 중량%의 물 함량에 도달될 때까지 건조된다. 일부 실시형태에서, 단리된 침전물은 7.5 중량% 내지 9.0 중량%의 물 함량에 도달되어 화합물 1을 생성할 때까지 감압 하에서 건조된다. 특정 실시형태에서, 단리된 침전물은 7.6 중량% 내지 8.8 중량%의 물 함량에 도달되어 화합물 1을 생성할 때까지 감압 하에서 건조된다. 더 추가의 실시형태에서, 단리된 침전물은 약 8.2 중량%의 물 함량에 도달되어 화합물 1을 생성할 때까지 감압 하에서 건조된다. 단리된 침전물의 물 함량은 삼수화물 형태(화합물 1)에 존재하는 물을 포함한다.
일부 실시형태에서, 단리된 침전물은 감압, 예컨대, 본 명세서에 기재된 감압 하에서 유기 용매 함량이 약 6000 ppm 미만일 때가지 건조된다. 일부 실시형태에서, 그것은 감압 하에서 유기 용매 함량이 약 5500 ppm 미만, 약 5000 ppm 미만, 약 4500 ppm 미만, 약 4000 ppm 미만, 약 3500 ppm 미만, 약 3000 ppm 미만, 약 2500 ppm 미만 또는 약 2000 ppm 미만일 때까지 건조된다. 특정 실시형태에서, 그것은 감압 하에서 유기 용매 함량이 약 5000 ppm 미만 또는 약 4000 ppm 미만일 때까지 건조된다. 일부 실시형태에서, 유기 용매는 1종 이상의 알코올을 포함한다. 일부 실시형태에서, 유기 용매는 1종 이상의 C1-C8 또는 C1-C6 또는 C1-C4 알코올을 포함한다. 특정 실시형태에서, 유기 용매는 이소프로판올, n-프로판올, 에탄올 또는 메탄올 또는 이들의 임의의 조합물을 포함한다. 일부 실시형태에서, 유기 용매는 에탄올 및 n-프로판올을 포함한다. 일부 실시형태에서, 유기 용매는 이소프로판올을 포함한다.
B. 건조 조건
일부 실시형태에서, 단리된 침전물을 건조하는 데 사용되는 감압은 약 20 mm Hg 내지 약 60 mm Hg 또는 약 20 mm Hg 내지 약 55 mm Hg 또는 약 20 mm Hg 내지 약 50 mm Hg 또는 약 25 mm Hg 내지 약 50 mm Hg 또는 약 25 mm Hg 내지 약 45 mm Hg 또는 약 30 mm Hg 내지 약 40 mm Hg 또는 약 35 mm Hg이다. 일부 실시형태에서, 감압은 약 20 mm Hg 내지 약 60 mm Hg이다. 다른 실시형태에서, 감압은 약 25 mm Hg 내지 약 50 mm Hg이다. 특정 실시형태에서, 감압은 약 30 mm Hg 내지 약 50 mm Hg이다. 더 추가의 실시형태에서, 감압은 약 30 mm Hg 내지 약 40 mm Hg 또는 약 35 mm Hg이다.
본 명세서에 제공된 방법의 일부 실시형태에서, 단리된 침전물은 감압 하에서 약 10℃ 내지 약 70℃ 또는 약 20℃ 내지 약 60℃ 또는 약 25℃ 내지 약 55℃ 또는 약 30℃ 내지 약 50℃의 온도에서 건조된다. 일부 실시형태에서, 단리된 침전물은 하나 이상의 단계로 감압 하에서 건조되고, 예를 들어, 여기서 단리된 침전물의 온도는 건조 공정 동안 시간에 따라서 변화된다. 특정 실시형태에서, 단리된 침전물을 다양한 온도에 걸쳐서 단계식으로 건조시키는 것은 단일 온도 또는 더 좁은 온도 범위에서 단리된 침전물을 건조시켜 달성되는 것보다 더 낮은 잔류 유기 용매 수준을 갖는 화합물 1을 포함하는 조성물(예컨대, 벌크 조성물)을 야기한다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, 단리된 침전물을 단계식으로 건조시키는 것은 6000 ppm 미만의 잔류 유기 용매 함량을 갖는 화합물 1을 포함하는 조성물(예컨대, 벌크 조성물)을 생성한다. 다른 실시형태에서, 단리된 침전물을 단계식으로 건조시키는 것은 약 5000 ppm 미만 또는 약 4000 ppm 미만 또는 약 3000 ppm 미만 또는 약 2000 ppm 미만의 잔류 유기 용매 함량을 갖는 화합물 1을 포함하는 조성물(예컨대, 벌크 조성물)을 생성한다. 일부 실시형태에서, 유기 용매는 1종 이상의 알코올을 포함한다. 일부 실시형태에서, 유기 용매는 1종 이상의 C1-C8 또는 C1-C6 또는 C1-C4 알코올을 포함한다. 특정 실시형태에서, 유기 용매는 이소프로판올, n-프로판올, 에탄올 또는 메탄올 또는 이들의 임의의 조합물을 포함한다. 일부 실시형태에서, 유기 용매는 에탄올 및 n-프로판올을 포함한다. 더 추가의 실시형태에서, 유기 용매는 이소프로판올을 포함한다.
일부 실시형태에서, 단리된 침전물은 감압 하에서 약 10℃ 내지 약 50℃의 온도에서, 이어서 약 35℃ 내지 약 70℃의 온도에서 건조되어 화합물 1을 생성한다. 특정 실시형태에서, 단리된 침전물은 감압 하에서 약 20℃ 내지 약 50℃의 온도, 이어서 약 35℃ 내지 약 60℃의 온도에서; 또는 약 25℃ 내지 약 45℃, 이어서 약 40℃ 내지 약 55℃의 온도에서 건조된다. 특정 실시형태에서, 단리된 침전물은 감압 하에서 약 20℃ 내지 약 40℃의 온도에서; 이어서 약 30℃ 내지 약 50℃의 온도; 이어서 약 35℃ 내지 약 55℃의 온도에서; 이어서 약 40℃ 내지 약 60℃의 온도에서 건조된다. 특정 실시형태에서, 단리된 침전물은 감압 하에서 약 25℃ 내지 약 35℃의 온도에서, 이어서 약 35℃ 내지 약 45℃의 온도에서, 이어서 약 40℃ 내지 약 50℃의 온도에서, 이어서 약 45℃ 내지 약 55℃의 온도에서 건조된다.
일부 실시형태에서, 단리된 침전물은 감압 하에서 명시된 시간 기간 동안 그리고 명시된 온도 또는 온도 범위 동안 건조된다. 예를 들어, 특정 실시형태에서, 단계식으로 건조를 수행하는 것은 명시된 온도 또는 온도 범위에서 특정 시간 기간 동안 단리된 침전물을 건조하는 것을 포함한다. 특정 실시형태에서, 단리된 침전물을 이러한 방식으로 건조하는 것은 달리 달성되는 것보다 더 낮은 수준의 잔류 유기 용매를 갖는 화합물 1을 포함하는 조성물(예컨대, 벌크 조성물)을 제공한다. 일부 실시형태에서, 단리된 침전물은 감압 하에서 약 10℃ 내지 약 50℃의 온도에서 약 0.5시간 내지 약 10시간 동안, 이어서 약 35℃ 내지 약 70℃의 온도에서 약 0.5시간 내지 약 10시간 동안 건조되어 화합물 1 또는 화합물 1을 포함하는 벌크 조성물을 생성한다. 특정 실시형태에서, 단리된 침전물은 감압 하에서 약 20℃ 내지 약 50℃의 온도에서 약 0.5시간 내지 약 10시간 동안, 이어서 약 35℃ 내지 약 60℃의 온도에서 약 0.5시간 내지 약 10시간 동안; 또는 약 25℃ 내지 약 45℃에서 약 0.5시간 내지 약 10시간 동안, 이어서 약 40℃ 내지 약 55℃의 온도에서 약 0.5시간 내지 약 10시간 동안 건조된다. 특정 실시형태에서, 단리된 침전물은 감압 하에서 약 20℃ 내지 약 40℃의 온도에서 약 0.5시간 내지 약 4시간 동안; 이어서 약 30℃ 내지 약 50℃의 온도에서 약 0.5시간 내지 약 4시간 동안; 이어서 약 35℃ 내지 약 55℃의 온도에서 약 0.5시간 내지 약 4시간 동안; 이어서 약 40℃ 내지 약 60℃의 온도에서 건조된다. 특정 실시형태에서, 단리된 침전물을 약 40℃ 내지 약 60℃의 온도에서 건조하는 단계는 약 0.5 내지 10시간 동안 또는 약 2 내지 10시간 동안 또는 약 3 내지 7시간 동안 수행된다. 특정 실시형태에서, 단리된 침전물은 감압 하에서 약 25℃ 내지 약 35℃의 온도에서 약 0.5시간 내지 약 3시간 동안; 이어서 약 35℃ 내지 약 45℃의 온도에서 약 0.5시간 내지 약 3시간 동안; 이어서 약 40℃ 내지 약 50℃의 온도에서 약 0.5시간 내지 약 3시간 동안; 이어서 약 45℃ 내지 약 55℃의 온도에서 건조된다. 추가의 다른 실시형태에서, 단리된 침전물은 감압 하에서 약 25℃ 내지 약 35℃의 온도에서 약 0.5 내지 약 2.5시간 동안; 이어서 약 35℃ 내지 약 45℃의 온도에서 약 0.5 내지 약 2.5시간 동안; 이어서 약 40℃ 내지 약 50℃의 온도에서 약 0.5 내지 약 2.5시간 동안; 이어서 약 45℃ 내지 약 55℃의 온도에서 건조된다. 특정 실시형태에서, 단리된 침전물을 약 45℃ 내지 약 55℃의 온도에서 건조하는 단계는 약 0.5 내지 15시간 동안 또는 약 2 내지 12시간 동안 또는 약 3 내지 10시간 동안 또는 약 3 내지 7시간 동안 또는 약 4 내지 8시간 동안 수행된다. 추가의 다른 실시형태에서, 단리된 침전물은 감압 하에서 약 30℃의 온도에서 약 0.5 내지 약 2.5시간 동안; 이어서 약 40℃의 온도에서 약 0.5 내지 약 2.5시간 동안; 이어서 약 45℃의 온도에서 약 0.5 내지 약 2.5시간 동안; 이어서 약 50℃의 온도에서 건조된다. 특정 실시형태에서, 단리된 침전물을 약 50℃의 온도에서 건조하는 단계는 약 0.5 내지 15시간 동안 또는 약 2 내지 12시간 동안 또는 약 3 내지 10시간 동안 또는 약 3 내지 7시간 동안 또는 약 4 내지 8시간 동안 수행된다.
본 명세서에 제공된 방법의 다른 실시형태에서, 단리된 침전물은 감압 하에서 약 2시간 내지 약 20시간, 약 2시간 내지 약 18시간, 약 2시간 내지 약 16시간, 약 2시간 내지 약 14시간, 약 2시간 내지 약 12시간, 약 2시간 내지 약 10시간, 약 2시간 내지 약 8시간, 약 2시간 내지 약 6시간, 약 3시간 내지 약 20시간, 약 3시간 내지 약 18시간, 약 3시간 내지 약 16시간, 약 3시간 내지 약 14시간, 약 3시간 내지 약 12시간, 약 3시간 내지 약 10시간, 약 3시간 내지 약 8시간, 약 3시간 내지 약 6시간, 약 5시간 내지 약 20시간, 약 5시간 내지 약 18시간, 약 5시간 내지 약 16시간, 약 5시간 내지 약 14시간, 약 5시간 내지 약 12시간, 약 5시간 내지 약 10시간, 약 5시간 내지 약 8시간, 약 7시간 내지 약 20시간, 약 7시간 내지 약 18시간, 약 7시간 내지 약 16시간, 약 7시간 내지 약 14시간, 약 7시간 내지 약 12시간 또는 약 7시간 내지 약 10시간 동안 건조된다. 본 명세서에 제공된 방법의 다른 실시형태에서, 단리된 침전물은 감압 하에서 약 3시간 내지 약 10시간 동안 건조된다. 다른 실시형태에서, 단리된 침전물은 감압 하에서 약 5시간 내지 약 10시간 동안 건조된다. 더 추가의 실시형태에서, 단리된 침전물은 감압 하에서 약 7시간 내지 약 10시간 동안 건조된다.
일부 실시형태에서, 약 150 kg 내지 약 400 kg 또는 약 200 kg 내지 약 300 kg의 단리된 침전물은 감압 하에서 약 3시간 내지 약 10시간 또는 약 5시간 내지 약 10시간 또는 약 7시간 내지 약 10시간 동안 건조되어 화합물 1을 생성한다. 특정 실시형태에서, 단리된 침전물(예컨대, 약 150 kg 내지 약 400 kg)은 감압 하에서(예를 들어, 약 3시간 내지 약 12시간, 또는 약 5시간 내지 약 12시간, 또는 약 3시간 내지 약 10시간, 또는 약 5시간 내지 약 10시간, 또는 약 7시간 내지 약 10시간 동안) 약 6000 ppm 미만의 유기 용매, 또는 약 5000 ppm 미만의 유기 용매, 또는 약 4000 ppm 미만의 유기 용매, 또는 약 3000 ppm 미만의 유기 용매, 또는 약 2000 ppm 미만의 유기 용매가 존재할 때까지 건조되어 화합물 1을 생성한다. 일부 실시형태에서, 유기 용매는 1종 이상의 알코올을 포함한다. 일부 실시형태에서, 유기 용매는 1종 이상의 C1-C8 또는 C1-C6 또는 C1-C4 알코올을 포함한다. 특정 실시형태에서, 유기 용매는 이소프로판올, n-프로판올, 에탄올 또는 메탄올 또는 이들의 임의의 조합물을 포함한다. 일부 실시형태에서, 유기 용매는 에탄올 및 n-프로판올을 포함한다. 더 추가의 실시형태에서, 유기 용매는 이소프로판올을 포함한다.
일부 실시형태에서, 약 150 kg 내지 약 400 kg 또는 약 200 kg 내지 약 300 kg의 단리된 침전물은 약 20 mm Hg 내지 약 60 mm Hg, 또는 약 25 mm Hg 내지 약 45 mm Hg, 또는 약 35 mm Hg의 감압 하에서, 약 3시간 내지 약 15시간, 또는 약 5시간 내지 약 12시간, 또는 약 7시간 내지 약 10시간 동안 건조되어 화합물 1을 생성한다. 특정 실시형태에서, 단리된 침전물(예컨대, 약 150 kg 내지 약 400 kg)은 감압 하에서(예를 들어, 약 20 mm Hg 내지 약 60 mm Hg, 또는 약 25 mm Hg 내지 약 45 mm Hg, 또는 약 35 mm Hg, 예를 들어 약 3시간 내지 약 15시간, 또는 약 5시간 내지 약 12시간, 또는 약 7시간 내지 약 10시간) 약 6000 ppm 미만의 유기 용매 또는 약 5000 ppm 미만의 유기 용매 또는 약 4000 ppm 미만의 유기 용매 또는 약 3000 ppm 미만의 유기 용매 또는 약 2000 ppm 미만의 유기 용매가 존재할 때까지 건조되어 화합물 1을 생성한다. 일부 실시형태에서, 유기 용매는 1종 이상의 알코올을 포함한다. 일부 실시형태에서, 유기 용매는 1종 이상의 C1-C8 또는 C1-C6 또는 C1-C4 알코올을 포함한다. 특정 실시형태에서, 유기 용매는 이소프로판올, n-프로판올, 에탄올 또는 메탄올 또는 이들의 임의의 조합물을 포함한다. 일부 실시형태에서, 유기 용매는 에탄올 및 n-프로판올을 포함한다. 더 추가의 실시형태에서, 유기 용매는 이소프로판올을 포함한다.
본 명세서에 제공된 단리된 침전물을 건조하는 방법 중 임의의 것을 위해서, 일부 실시형태에서 언급된 온도는 건조 동안 단리된 침전물의 온도이다. 다른 실시형태에서, 그것은 단리된 침전물의 적어도 부분과 접촉하는 하나 이상의 가열 부재의 온도이다. 예를 들어, 일부 실시형태에서 단리된 침전물의 온도는 자켓이 있는 용기를 사용하여 건조 동안 제어된다. 일부 실시형태에서, 자켓이 있는 용기는 자켓이 있는 배치 반응기이다. 특정 실시형태에서, 자켓이 있는 용기는 자켓이 있는 진공 건조기, 예컨대, 콘 건조기(cone dryer), 스피럴 건조기(spiral dryer) 또는 패들 건조기(paddle dryer)이다. 따라서, 일부 실시형태에서, 단리된 침전물의 건조 방법에서 언급된 온도는 자켓이 있는 용기의 온도이다. 일부 실시형태에서, 단리된 침전물은 자켓이 있는 콘 건조기를 사용하여 건조되고, 방법에서 언급된 온도는 자켓의 온도이다.
일부 실시형태에서, 명시된 온도 또는 압력 또는 시간 또는 온도 또는 압력 또는 시간의 범위 또는 이들의 임의의 조합 중 하나의 사용은 본 명세서에 기재된 바와 같은, 특별한 안정성 또는 유기 용매 함량 또는 물 함량 또는 삼수화물 대 무수물 형태의 비 또는 XRPD 스펙트럼 또는 이들의 다양한 조합을 갖는 화합물 1을 포함하는 벌크 조성물을 초래한다. 일부 실시형태에서, 단리된 침전물을 건조하기 위한 본 명세서에 기재된 바와 같은 온도 또는 압력 또는 시간 또는 이들의 범위 또는 이들 중 임의의 것의 조합은 예를 들어, 기재된 방법에서 사용되는 침전물 또는 단리된 침전물 또는 유리 염기 또는 화합물 1의 양; 또는 하나 이상의 추가 단계, 예컨대, 재결정화 또는 세척; 또는 본 명세서에 기재된 다른 조건 또는 단계 중 임의의 것과 조합될 수 있다.
C. 양
일부 실시형태에서, 단리된 침전물을 건조하여 화합물 1을 생성하는 데 필요한 시간의 양은 제조될 화합물 1의 양 또는 사용되는 유리 염기의 양 또는 단리되는 침전물의 양 또는 건조되는 단리된 침전물의 양에 관련된다. 일부 실시형태에서, 적어도 약 100 kg의 유리 염기 (3S, 4R, 3'R)-6-[4-(4-아미노-5-클로로-2-메톡시-벤조일아미노)-3-메톡시-피페리딘-1-일]-헥산산 1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3'-일 에스테르가 유기 용매와 배합되거나, 적어도 약 150 kg의 유리 염기가 유기 용매와 배합되거나 적어도 약 175 kg의 유리 염기가 유기 용매와 배합되거나, 적어도 약 200 kg의 유리 염기가 유기 용매와 배합되거나, 적어도 약 250 kg의 유리 염기가 유기 용매와 배합되거나, 적어도 약 300 kg의 유리 염기가 유기 용매와 배합되거나, 적어도 약 350 kg의 유리 염기가 유기 용매와 배합되거나, 적어도 약 400 kg의 유리 염기가 유기 용매와 배합되거나, 적어도 약 450 kg의 유리 염기가 유기 용매와 배합되거나 또는 적어도 약 500 kg의 유리 염기가 유기 용매와 배합된다. 일부 실시형태에서, 예를 들어, 큰 용량의 반응기를 사용하는 경우, 적어도 약 1 메트릭 톤의 유리 염기가 유기 용매와 배합된다. 일부 실시형태에서, 약 100 kg 내지 약 2,000 kg의 유리 염기가 유기 용매와 배합되거나, 약 100 kg 내지 약 1,000 kg의 유리 염기가 유기 용매와 배합되거나, 약 100 kg 내지 약 800 kg의 유리 염기가 유기 용매와 배합되거나, 약 100 kg 내지 약 600 kg의 유리 염기가 유기 용매와 배합되거나, 약 100 kg 내지 약 400 kg의 유리 염기가 유기 용매와 배합되거나, 약 150 kg 내지 약 2,000 kg의 유리 염기가 유기 용매와 배합되거나, 약 150 kg 내지 약 1,000 kg의 유리 염기가 유기 용매와 배합되거나, 약 150 kg 내지 약 800 kg의 유리 염기가 유기 용매와 배합되거나, 약 150 kg 내지 약 600 kg의 유리 염기가 유기 용매와 배합되거나, 약 150 kg 내지 약 400 kg의 유리 염기가 유기 용매와 배합되거나, 약 150 kg 내지 약 300 kg의 유리 염기가 유기 용매와 배합되거나, 약 150 kg 내지 약 250 kg의 유리 염기가 유기 용매와 배합되거나, 약 200 kg 내지 약 350 kg의 유리 염기가 유기 용매와 배합되거나, 또는 약 200 kg 내지 약 300 kg의 유리 염기가 유기 용매와 배합된다. 본 명세서에 기재된 바와 같이, 일부 실시형태에서 유리 염기는 유기 용매 및 물과 배합되어 혼합물을 제조한다. 따라서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 유기 용매와 배합되는 유리 염기의 양 중 임의의 것의 경우, 일부 실시형태에서 유기 염기의 양은 유기 용매 및 물과 배합되어 혼합물을 형성한다.
일부 실시형태에서, 적어도 약 100 kg의 침전물이 단리되거나, 적어도 약 150 kg의 침전물이 단리되거나, 적어도 약 175 kg의 침전물이 단리되거나, 적어도 약 200 kg의 침전물이 단리되거나, 적어도 약 250 kg의 침전물이 단리되거나, 적어도 약 300 kg의 침전물이 단리되거나, 적어도 약 350 kg의 침전물이 단리되거나, 적어도 약 400 kg의 침전물이 단리되거나, 적어도 약 450 kg의 침전물이 단리되거나 또는 적어도 약 500 kg의 침전물이 단리된다. 특정 실시형태에서, 예를 들어, 큰 용량의 반응기를 사용하는 경우, 적어도 1 메트릭 톤의 침전물이 단리된다. 일부 실시형태에서, 약 100 kg 내지 약 2,000 kg의 침전물이 단리되거나, 약 100 kg 내지 약 1,000 kg의 침전물이 단리되거나, 약 100 kg 내지 약 800 kg의 침전물이 단리되거나, 약 100 kg 내지 약 600 kg의 침전물이 단리되거나, 약 100 kg 내지 약 400 kg의 침전물이 단리되거나, 약 150 kg 내지 약 2,000 kg의 침전물이 단리되거나, 약 150 kg 내지 약 1,000 kg의 침전물이 단리되거나, 약 150 kg 내지 약 800 kg의 침전물이 단리되거나, 약 150 kg 내지 약 600 kg의 침전물이 단리되거나, 약 150 kg 내지 약 400 kg의 침전물이 단리되거나, 약 150 kg 내지 약 300 kg의 침전물이 단리되거나, 약 150 kg 내지 약 250 kg의 침전물이 단리되거나, 약 200 kg 내지 약 350 kg의 침전물이 단리되거나, 또는 약 200 kg 내지 약 300 kg의 침전물이 단리된다.
일부 실시형태에서, 적어도 약 100 kg의 단리된 침전물이 건조되거나, 적어도 약 150 kg의 단리된 침전물이 건조되거나, 적어도 약 175 kg의 단리된 침전물이 건조되거나, 적어도 약 200 kg의 단리된 침전물이 건조되거나, 적어도 약 250 kg의 단리된 침전물이 건조되거나, 적어도 약 300 kg의 단리된 침전물이 건조되거나, 적어도 약 350 kg의 단리된 침전물이 건조되거나, 적어도 약 400 kg의 단리된 침전물이 건조되거나, 적어도 약 450 kg의 단리된 침전물이 건조되거나 또는 적어도 약 500 kg의 단리된 침전물이 건조된다. 상업적으로, 예를 들어 큰 용량의 건조기를 사용하여, 적어도 1 메트릭 톤의 단리된 침전물이 건조된다. 일부 실시형태에서, 약 100 kg 내지 약 2,000 kg의 단리된 침전물이 건조되거나, 약 100 kg 내지 약 1,000 kg의 단리된 침전물이 건조되거나, 약 100 kg 내지 약 800 kg의 단리된 침전물이 건조되거나, 약 100 kg 내지 약 600 kg의 단리된 침전물이 건조되거나, 약 100 kg 내지 약 400 kg의 단리된 침전물이 건조되거나, 약 150 kg 내지 약 2,000 kg의 단리된 침전물이 건조되거나, 약 150 kg 내지 약 1,000 kg의 단리된 침전물이 건조되거나, 약 150 kg 내지 약 800 kg의 단리된 침전물이 건조되거나, 약 150 kg 내지 약 600 kg의 단리된 침전물이 건조되거나, 약 150 kg 내지 약 400 kg의 단리된 침전물이 건조되거나, 약 150 kg 내지 약 300 kg의 단리된 침전물이 건조되거나, 약 150 kg 내지 약 250 kg의 단리된 침전물이 건조되거나, 약 200 kg 내지 약 350 kg의 단리된 침전물이 건조되거나, 또는 약 200 kg 내지 약 300 kg의 단리된 침전물이 건조된다.
추가의 다른 실시형태에서, 적어도 약 100 kg의 화합물 1이 생성되거나, 적어도 약 150 kg의 화합물 1이 생성되거나, 적어도 약 175 kg의 화합물 1이 생성되거나, 적어도 약 200 kg의 화합물 1이 생성되거나, 적어도 약 250 kg의 화합물 1이 생성되거나, 적어도 약 300 kg의 화합물 1이 생성되거나, 적어도 약 350 kg의 화합물 1이 생성되거나, 적어도 약 400 kg의 화합물 1이 생성되거나, 적어도 약 450 kg의 화합물 1이 생성되거나 또는 적어도 약 500 kg의 화합물 1이 생성된다. 특정 실시형태에서, 예를 들어 상업적인 생산 설비를 사용하여, 적어도 1 메트릭 톤의 화합물 1이 생성된다. 일부 실시형태에서, 약 100 kg 내지 약 2,000 kg의 화합물 1이 생성되거나, 약 100 kg 내지 약 1,000 kg의 화합물 1이 생성되거나, 약 100 kg 내지 약 800 kg의 화합물 1이 생성되거나, 약 100 kg 내지 약 600 kg의 화합물 1이 생성되거나, 약 100 kg 내지 약 400 kg의 화합물 1이 생성되거나, 약 150 kg 내지 약 2,000 kg의 화합물 1이 생성되거나, 약 150 kg 내지 약 1,000 kg의 화합물 1이 생성되거나, 약 150 kg 내지 약 800 kg의 화합물 1이 생성되거나, 약 150 kg 내지 약 600 kg의 화합물 1이 생성되거나, 약 150 kg 내지 약 400 kg의 화합물 1이 생성되거나, 약 150 kg 내지 약 300 kg의 화합물 1이 생성되거나, 약 150 kg 내지 약 250 kg의 화합물 1이 생성되거나, 약 200 kg 내지 약 350 kg의 화합물 1이 생성되거나 또는 약 200 kg 내지 약 300 kg의 화합물 1이 생성된다.
D. 추가 단계
본 명세서에 제공된 화합물 1을 포함하는 벌크 조성물의 제조 방법은 일부 실시형태에서, 하나 이상의 추가 단계를 포함한다.
예를 들어, 일부 실시형태에서, 침전물이 단계 (c)에서 형성될 때까지 혼합물을 교반한 후 또는 교반하는 동안, 침전물이 단리되기 전에 추가 용매가 혼합물에 첨가된다. 일부 실시형태에서, 추가 용매는 유기 용매를 포함한다. 특정 실시형태에서, 유기 용매는 1종 이상의 알코올을 포함한다. 일부 실시형태에서, 유기 용매는 1종 이상의 C1-C8 또는 C1-C6 또는 C1-C4 알코올을 포함한다. 특정 실시형태에서, 유기 용매는 이소프로판올, n-프로판올, 에탄올 또는 메탄올 또는 이들의 임의의 조합물을 포함한다. 일부 실시형태에서, 유기 용매는 에탄올 및 n-프로판올을 포함한다. 더 추가의 실시형태에서, 유기 용매는 이소프로판올을 포함한다. 일부 실시형태에서, 단계 (c)에서 혼합물은 그것이 물 및 유기 용매를 포함하도록 조정되며, 여기서 물은 5% 내지 15 중량%, 또는 약 8% 내지 약 12 중량%로 존재한다. 일부 실시형태에서, 단계 (c)에서 혼합물은 그것이 물 및 유기 용매를 3:7 미만의 부피비로 포함하도록 조정된다. 일부 실시형태에서, 단계 (c)에서 혼합물은 그것이 물 및 유기 용매를 1:4 미만의 부피비로 포함하도록 조정된다. 특정 실시형태에서, 단계 (c)에서 혼합물은 물 및 유기 용매를 부피 기준으로 1:3 미만, 1:4 미만, 1:5 미만, 1:6 미만, 1:7 미만, 1:8 미만 또는 1:9 미만의 부피비로 포함하도록 조정된다. 특정 실시형태에서, 비는 약 1:9이다. 일부 실시형태에서, 유기 용매는 1종 이상의 알코올을 포함한다. 이들 실시형태 중 임의의 것에서, 유기 용매는 1종 이상의 C1-C8 또는 C1-C6 또는 C1-C4 알코올을 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 유기 용매는 에탄올 및 n-프로판올을 포함한다. 특정 실시형태에서, 유기 용매는 이소프로판올을 포함한다. 특정 실시형태에서, 유기 용매는 이소프로판올이다.
a. 재결정화
본 명세서에 기재된 다른 실시형태 중 임의의 것과 조합될 수 있는 일부 실시형태에서, 화합물 1의 제조 방법은 하나 이상의 재결정화 단계를 포함한다. 따라서, 예를 들어, 일부 실시형태에서, 단리된 침전물이 단계 (d)에서 형성된 후, 그리고 단리된 침전물이 단계 (e)에서 건조되기 전에, 단리된 침전물 중 적어도 일부는 재결정화 용매에 용해되어 재결정화 혼합물을 형성하고, 재결정화 혼합물은 재결정화된 침전물이 형성될 때까지 교반되고, 재결정화된 침전물은 단리되어 단리된 침전물을 형성한다. 이러한 단리된 침전물은 예를 들어, 단계 (e)에서 취해지고 건조되어 화합물 1을 형성할 수 있거나, 또는 일부 실시형태에서, 하나 이상의 추가 단계, 예컨대, 또 다른 재결정화 또는 세척 단계 또는 이들의 조합에 적용될 수 있다.
임의의 적합한 재결정화 조건이 사용될 수 있다. 특정 실시형태에서, 물 및 유기 용매를 포함하는 재결정화 용매가 사용된다. 일부 실시형태에서, 유기 용매는 1종 이상의 알코올, 예를 들어 이소프로판올, n-프로판올, 에탄올 또는 메탄올 또는 이들의 임의의 조합물을 포함한다. 일부 실시형태에서, 재결정화 용매는 물 및 유기 용매를 포함하고, 여기서 물은 5% 내지 15 중량%, 또는 약 8% 내지 약 12 중량%로 존재한다. 일부 실시형태에서, 재결정화 용매는 물 및 유기 용매를 3:7 미만의 부피비로 포함한다. 특정 실시형태에서, 재결정화 용매는 물 및 유기 용매를 1:4 미만의 부피비로 포함한다. 특정 실시형태에서, 재결정화 용매는 물 및 유기 용매를 부피 기준으로 1:3 미만, 1:4 미만, 1:5 미만, 1:6 미만, 1:7 미만, 1:8 미만 또는 1:9 미만의 부피비로 포함한다. 특정 실시형태에서, 비는 약 1:9이다. 이들 실시형태 중 임의의 것에서, 유기 용매는 1종 이상의 C1-C8 또는 C1-C6 또는 C1-C4 알코올을 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 유기 용매는 에탄올 및 n-프로판올을 포함한다. 특정 실시형태에서, 유기 용매는 이소프로판올을 포함한다. 특정 실시형태에서, 유기 용매는 이소프로판올이다. 일부 실시형태에서, 물 및 유기 용매를 3:7 미만의 부피비(예컨대, 1:4 미만, 예를 들어 약 1:9)로 포함하는 재결정화 용매를 사용하면 더 높은 물 대 유기 용매(예컨대, 이소프로판올)의 비율을 사용한 것보다 더 높은 수율로 화합물 1의 결정 형태를 생성한다. 특정 실시형태에서, 재결정화 혼합물은 재결정화된 침전물이 형성될 때까지 교반 전에 여과된다. 일부 실시형태에서, 재결정화된 침전물은 원심분리, 여과 또는 다른 수단에 의해서 단리되어 단리된 침전물을 형성한다.
일부 실시형태에서, 단리된 침전물 중 적어도 일부를 재결정화하는 경우, 재결정화 혼합물은 50℃ 미만의 온도에서 교반된다. 일부 실시형태에서, 재결정화 혼합물은 45℃ 이하 또는, 40℃ 이하, 35℃ 이하, 30℃ 이하, 25℃ 이하 또는 20℃ 이하의 온도에서 교반된다. 특정 실시형태에서, 재결정화 혼합물은 20℃ 내지 45℃, 20℃ 내지 40℃, 20℃ 내지 35℃, 25℃ 내지 45℃, 25℃ 내지 40℃ 또는 25℃ 내지 35℃의 온도에서 교반된다. 일부 실시형태에서, 재결정화 혼합물은 30℃ 이하의 온도에서 교반된다. 특정 실시형태에서, 단리된 침전물 중 적어도 일부를 50℃ 미만의 온도(예를 들어, 20℃ 내지 40℃ 또는 25℃ 내지 35℃, 또는 약 30℃ 등)에서 재결정화하는 것은 더 높은 재결정화 온도를 사용하는 것보다 더 높은 수율로 화합물 1의 결정 형태를 생성한다.
특정 실시형태에서, 단리된 침전물 중 적어도 일부를 50℃ 미만의 온도(예를 들어, 20℃ 내지 40℃ 또는 25℃ 내지 35℃, 또는 약 30℃ 등)에서 그리고 물 및 유기 용매를 3:7 미만의 부피비(예컨대, 미만 1:4, 예를 들어 약 1:9)로 포함하는 재결정화 용매를 사용하여 재결정화하는 것은 더 높은 재결정화 온도 또는 더 높은 물 대 유기 용매의 비를 사용하는 것보다 더 높은 수율로 화합물 1의 결정 형태를 생성한다. 일부 실시형태에서, 재결정화에서 유기 용매로서 이소프로판올을 사용하는 것은 또한 동일한 방법에서 상이한 용매를 사용하는 것에 비해서 더 높은 수율에 기여한다.
따라서, 일부 실시형태에서, 화합물 1의 제조 방법(예컨대, 화합물 1을 포함하는 벌크 조성물의 제조 방법)은 유리 염기 (3S, 4R, 3'R)-6-[4-(4-아미노-5-클로로-2-메톡시-벤조일아미노)-3-메톡시-피페리딘-1-일]-헥산산 1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3'-일 에스테르를 유기 용매와 배합하여 혼합물을 형성하는 단계; 염산을 첨가하여 혼합물의 pH를 3.5 내지 4.5로 조정하는 단계; 침전물이 형성될 때까지 혼합물을 교반하는 단계; 침전물을 단리하는 단계; 단리된 침전물 중 적어도 일부를 재결정화 용매에 용해시켜 재결정화 혼합물을 형성하는 단계; 침전물이 형성될 때까지 재결정화 혼합물을 교반하는 단계; 재결정화된 침전물을 단리하여 단리된 침전물을 형성하는 단계; 및 단리된 침전물을 감압 하에서 건조하여 (3S, 4R, 3'R)-6-[4-(4-아미노-5-클로로-2-메톡시-벤조일아미노)-3-메톡시-피페리딘-1-일]-헥산산 1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3'-일 에스테르 이염산염의 삼수화물 형태(화합물 1)를 생성하는 단계를 포함한다.
b. 세척 단계
다른 실시형태에서, 단리된 침전물 중 적어도 일부 중 감압 하에서 건조되기 전에 1회 이상 세척된다. 일부 실시형태에서, 단리된 침전물 중 적어도 일부 중 감압 하에서 건조되기 전에 수성 세척액으로 1회 이상 세척된다. 일부 실시형태에서, 1회 이상 세척될 단리된 침전물은 재결정화 혼합물로부터 단리되었다. 다른 실시형태에서, 1회 이상 세척될 단리된 침전물은 재결정화되지 않았다. 특정 실시형태에서, 수성 세척액은 유기 용매를 포함한다. 일부 실시형태에서, 유기 용매는 1종 이상의 알코올을 포함한다. 일부 실시형태에서, 유기 용매는 1종 이상의 C1-C8 또는 C1-C6 또는 C1-C4 알코올을 포함한다. 특정 실시형태에서, 유기 용매는 이소프로판올, n-프로판올, 에탄올 또는 메탄올 또는 이들의 임의의 조합물을 포함한다. 일부 실시형태에서, 유기 용매는 에탄올 및 n-프로판올을 포함한다. 더 추가의 실시형태에서, 유기 용매는 이소프로판올을 포함한다. 일부 실시형태에서, 단리된 침전물 중 적어도 일부 중 감압 하에서 건조되기 전에 수성 세척액으로 1회 이상 세척되고, 여기서 수성 세척액은 유기 용매 및 물을 포함한다. 일부 실시형태에서, 수성 세척액은 물 및 1종 이상의 알코올, 예를 들어, 물 및 이소프로판올, n-프로판올, 에탄올 또는 메탄올 또는 이들의 임의의 조합물을 포함한다. 일부 실시형태에서, 수성 세척액은 약 5% 내지 약 15 중량%, 또는 약 8% 내지 약 12 중량%의 물을 포함한다. 일부 실시형태에서, 수성 세척액은 물 및 유기 용매를 3:7 미만 또는 1:4 미만, 예컨대, 약 1:9의 부피비로 포함한다. 일부 실시형태에서, 단리된 침전물은 감압 하에서 건조되어 화합물 1을 생성하기 전에 이소프로판올 및 물을 포함하는 수성 세척 용액으로 1회 이상 세척된다. 따라서, 일부 실시형태에서, 화합물 1의 제조 방법(예컨대, 화합물 1을 포함하는 벌크 조성물의 제조 방법)은 유리 염기 (3S, 4R, 3'R)-6-[4-(4-아미노-5-클로로-2-메톡시-벤조일아미노)-3-메톡시-피페리딘-1-일]-헥산산 1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3'-일 에스테르를 유기 용매와 배합하여 혼합물을 형성하는 단계; 염산을 첨가하여 혼합물의 pH를 3.5 내지 4.5로 조정하는 단계; 침전물이 형성될 때까지 혼합물을 교반하는 단계; 침전물을 단리하는 단계; 단리된 침전물을 세척하는 단계; 및 세척 후 단리된 침전물을 감압 하에서 건조하여 (3S, 4R, 3'R)-6-[4-(4-아미노-5-클로로-2-메톡시-벤조일아미노)-3-메톡시-피페리딘-1-일]-헥산산 1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3'-일 에스테르 이염산염의 삼수화물 형태(화합물 1)를 생성하는 단계를 포함한다. 일부 실시형태에서, 단리된 침전물은 수성 세척액으로 세척되고, 여기서 수성 세척액은 유기 용매 및 약 5% 내지 15 중량%의 물을 포함한다.
일부 실시형태에서, 단리된 침전물을 세척하기 위한 또는 재결정화하기 위한 또는 이들의 조합을 위한 본 명세서에 기재된 바와 같은 온도 또는 용매(유기 용매 및 물의 비율 또는 백분율 포함) 또는 이들의 범위 또는 이들 중 임의의 것의 조합은 예를 들어, 기재된 방법에서 사용되는 침전물 또는 단리된 침전물 또는 유리 염기 또는 화합물 1의 양; 또는 본 명세서에 기재된 건조 단계에서 온도 또는 압력 또는 시간 또는 이들의 범위 중 임의의 것 또는 이들의 조합; 또는 본 명세서에 기재된 다른 조건 또는 단계 중 임의의 것과 조합될 수 있다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 벌크 조성물의 제조 방법에 본 명세서에 기재된 바와 같은 하나 이상의 재결정화 또는 세척 단계 또는 이들의 조합을 포함시키는 것은 본 명세서에 기재된 바와 같은, 특별한 안정성 또는 유기 용매 함량 또는 물 함량 또는 삼수화물 대 무수물 형태의 비 또는 XRPD 스펙트럼 또는 이들의 다양한 조합을 갖는 화합물 1을 포함하는 벌크 조성물을 초래한다.
제공된 설명은 다수의 예시적인 구성, 방법, 파라미터 등을 언급한다. 그러나, 이러한 설명은 본 개시내용의 범주를 제한하는 것으로 의도되지 않으며, 대신에 예시적인 실시형태의 설명으로서 제공된다.
번호 매긴 실시형태
실시형태 I-1. 하기 화학식을 갖는 (3S, 4R, 3'R)-6-[4-(4-아미노-5-클로로-2-메톡시-벤조일아미노)-3-메톡시-피페리딘-1-일]-헥산산 1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3'-일 에스테르 이염산염의 삼수화물 형태:
및 적어도 하나의 용기를 포함하는, 벌크 조성물.
실시형태 I-2. 실시형태 I-1에 있어서, 적어도 75 중량%의 (3S, 4R, 3'R)-6-[4-(4-아미노-5-클로로-2-메톡시-벤조일아미노)-3-메톡시-피페리딘-1-일]-헥산산 1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3'-일 에스테르 이염산염의 삼수화물 형태를 포함하되, 중량은 적어도 하나의 용기를 제외한 것인, 벌크 조성물.
실시형태 I-3. 실시형태 I-1 또는 I-2에 있어서, (3S, 4R, 3'R)-6-[4-(4-아미노-5-클로로-2-메톡시-벤조일아미노)-3-메톡시-피페리딘-1-일]-헥산산 1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3'-일 에스테르 이염산염의 무수물 형태를 더 포함하되, 삼수화물 형태 대 무수물 형태의 비는 적어도 약 4 대 1인, 벌크 조성물.
실시형태 I-4. 실시형태 I-1 또는 I-2에 있어서, 무수물 형태 또는 삼수화물 형태로 존재하는 (3S, 4R, 3'R)-6-[4-(4-아미노-5-클로로-2-메톡시-벤조일아미노)-3-메톡시-피페리딘-1-일]-헥산산 1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3'-일 에스테르 이염산염의 총 중량에 대해 적어도 약 6.5 중량%의 물을 포함하는, 벌크 조성물.
실시형태 I-5. 실시형태 I-3에 있어서, 삼수화물 형태 대 무수물 형태의 비는 적어도 약 11 대 1인, 벌크 조성물.
실시형태 I-6. 실시형태 I-1 내지 I-4 중 어느 하나에 있어서, 무수물 형태 또는 삼수화물 형태로 존재하는 (3S, 4R, 3'R)-6-[4-(4-아미노-5-클로로-2-메톡시-벤조일아미노)-3-메톡시-피페리딘-1-일]-헥산산 1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3'-일 에스테르 이염산염의 총 중량에 대해 적어도 약 7.5 중량%의 물을 포함하는, 벌크 조성물.
실시형태 I-7. 실시형태 I-1 내지 I-6 중 어느 하나에 있어서, 삼수화물 형태는 결정 형태로 존재하고, 결정 형태는 7.74±0.5° 및 20.95±0.5°에서 XRPD 피크를 갖는, 벌크 조성물.
실시형태 I-8. 하기 화학식을 갖는 (3S, 4R, 3'R)-6-[4-(4-아미노-5-클로로-2-메톡시-벤조일아미노)-3-메톡시-피페리딘-1-일]-헥산산 1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3'-일 에스테르 이염산염의 삼수화물 형태:
및 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는, 약제학적 조성물.
실시형태 I-9. 실시형태 I-8에 있어서, (3S, 4R, 3'R)-6-[4-(4-아미노-5-클로로-2-메톡시-벤조일아미노)-3-메톡시-피페리딘-1-일]-헥산산 1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3'-일 에스테르 이염산염의 무수물 형태를 더 포함하되, 삼수화물 형태 대 무수물 형태의 비는 적어도 약 4 대 1인, 약제학적 조성물.
실시형태 I-10. 실시형태 I-8에 있어서, 무수물 형태 또는 삼수화물 형태로 존재하는 (3S, 4R, 3'R)-6-[4-(4-아미노-5-클로로-2-메톡시-벤조일아미노)-3-메톡시-피페리딘-1-일]-헥산산 1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3'-일 에스테르 이염산염의 총 중량에 대해 적어도 약 6.5 중량% 내지 약 10 중량%의 물을 포함하는, 약제학적 조성물.
실시형태 I-11. 실시형태 I-9에 있어서, 삼수화물 형태 대 무수물 형태의 비는 적어도 약 11 대 1인, 약제학적 조성물.
실시형태 I-12. 실시형태 I-8 내지 I-11 중 어느 하나에 있어서, 무수물 형태 또는 삼수화물 형태로 존재하는 (3S, 4R, 3'R)-6-[4-(4-아미노-5-클로로-2-메톡시-벤조일아미노)-3-메톡시-피페리딘-1-일]-헥산산 1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3'-일 에스테르 이염산염의 총 중량에 대해 적어도 약 7.5 중량% 내지 약 9 중량%의 물을 포함하는, 약제학적 조성물.
실시형태 I-13. 실시형태 I-8 내지 I-12 중 어느 하나에 있어서, 1 중량% 미만의 (3S, 4R, 3'R)-6-[4-(4-아미노-5-클로로-2-메톡시-벤조일아미노)-3-메톡시-피페리딘-1-일]-헥산산 1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3'-일 에스테르 이염산염의 무수물 형태를 포함하는, 약제학적 조성물.
실시형태 I-14. 실시형태 I-8 내지 I-13 중 어느 하나에 있어서, 삼수화물 형태는 결정 형태로 존재하고, 결정 형태는 7.74±0.5° 및 20.95±0.5°에서 XRPD 피크를 갖는, 약제학적 조성물.
실시형태 I-15. 실시형태 I-8 내지 I-14 중 어느 하나의 약제학적 조성물을 포함하는, 투여 형태.
실시형태 I-16. 실시형태 I-15에 있어서, 투여 형태는 하나 이상의 정제 또는 하나 이상의 캡슐을 포함하는, 투여 형태.
실시형태 I-17. 실시형태 I-15 또는 I-16의 투여 형태 및 포장재를 포함하는, 키트.
실시형태 I-18. 실시형태 I-17에 있어서, 포장재는 블리스터 팩인, 키트.
실시형태 I-19. 위장관 운동 개선을 필요로 하는 대상체에서 위장관 운동을 개선시키는 방법으로서, 위장관 운동을 개선을 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 실시형태 I-8 내지 I-14 중 어느 하나의 약제학적 조성물 또는 실시형태 I-15 또는 I-16의 투여 형태를 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
실시형태 I-20. 실시형태 I-19에 있어서, 위장관 운동 개선을 필요로 하는 대상체는 위장관 장애를 갖는, 방법.
실시형태 I-21. 위장관 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에서 위장관 장애를 치료하는 방법으로서, 위장관 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 실시형태 I-8 내지 I-14 중 어느 하나의 약제학적 조성물 또는 실시형태 I-15 또는 I-16의 투여 형태를 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
실시형태 I-22. 실시형태 I-20 또는 I-21에 있어서, 위장관 장애는 위식도 역류 질환(GERD), 기능성 소화 불량 또는 기능성 운동 장애, 위 마비, 마비성 장폐색, 수술 후 장폐색, 구토, 메스꺼움, 속쓰림, 가성 장폐색증, 과민성 대장 증후군(IBS), 변비, 장내 섭식 불내증(EFI) 및 식도염으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
실시형태 I-23. 실시형태 I-22에 있어서, GERD는 양성자 펌프 저해제(PPI) 내성 GERD인, 용도.
실시형태 I-24. 실시형태 I-22에 있어서, 변비는 아편 유도 변비(OIC), 만성 특발성 변비(CIC) 또는 과민성 대장 증후군 변비 유형(IBSc)과 연관된 변비인, 용도.
실시형태 I-25. 실시형태 I-22에 있어서, 식도염은 미란성 식도염(EE) 또는 호산구성 식도염(EoE)인, 용도.
실시형태 I-26. 실시형태 I-22에 있어서, IBS는 과민성 대장 증후군 만성 변비 유형(IBSc)인, 용도.
실시형태 I-27. 실시형태 I-22에 있어서, 위마비는 당뇨병성 위마비이거나, 특발성 또는 기능성 위마비인, 용도.
실시형태 I-28. 실시형태 I-20 또는 I-21에 있어서, 위장관 장애는 양성자 펌프 저해제(PPI) 내성 GERD, 구토, 위마비, 아편 유도 변비(OIC), 만성 특발성 변비(CIC), 미란성 식도염(EE), 호산구성 식도염(EoE), 기능성 소화불량(FD) 또는 기능성 운동성 장애(FMD), 가성 장폐색증, 과민성 대장 증후군 만성 변비 유형(IBSc), 장내 섭식 불내증(EFI) 및 수술 후 장폐색으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 용도.
실시형태 I-29. 실시형태 I-20 또는 I-21에 있어서, 위장관 장애는 수술 후 장폐색, 만성 풀병, 변비, 거대결장, 위염, 위장관 정체 및 주름위 비움 결함으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 용도.
실시형태 I-30. 실시형태 I-29에 있어서, 위염은 위축성 위염인, 용도.
실시형태 I-31. 위장관 운동의 개선을 필요로 하는 대상체에서 위장관 운동을 개선시키기 위한 의약의 제조에서의 (3S, 4R, 3'R)-6-[4-(4-아미노-5-클로로-2-메톡시-벤조일아미노)-3-메톡시-피페리딘-1-일]-헥산산 1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3'-일 에스테르 이염산염의 삼수화물 형태의 용도.
실시형태 I-32. 실시형태 I-31에 있어서, 위장관 운동 개선을 필요로 하는 대상체는 위장관 장애를 갖는, 용도.
실시형태 I-33. 위장관 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에서 위장관 장애를 치료하기 위한 의약의 제조에서의 (3S, 4R, 3'R)-6-[4-(4-아미노-5-클로로-2-메톡시-벤조일아미노)-3-메톡시-피페리딘-1-일]-헥산산 1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3'-일 에스테르 이염산염의 삼수화물 형태의 용도.
실시형태 I-34. 실시형태 I-32 또는 I-33에 있어서, 위장관 장애는 위식도 역류 질환(GERD), 기능성 소화 불량 또는 기능성 운동 장애, 위 마비, 마비성 장폐색, 수술 후 장폐색, 구토, 메스꺼움, 속쓰림, 가성 장폐색증, 과민성 대장 증후군(IBS), 변비, 장내 섭식 불내증(EFI) 및 식도염으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 용도.
실시형태 I-35. 실시형태 I-34에 있어서, GERD는 양성자 펌프 저해제(PPI) 내성 GERD인, 용도.
실시형태 I-36. 실시형태 I-34에 있어서, 변비는 아편 유도 변비(OIC), 만성 특발성 변비(CIC) 또는 과민성 대장 증후군 변비 유형(IBSc)과 연관된 변비인, 용도.
실시형태 I-37. 실시형태 I-34에 있어서, 식도염은 미란성 식도염(EE) 또는 호산구성 식도염(EoE)인, 용도.
실시형태 I-38. 실시형태 I-34에 있어서, IBS는 과민성 대장 증후군 만성 변비 유형(IBSc)인, 용도.
실시형태 I-39. 실시형태 I-34에 있어서, 위마비는 당뇨병성 위마비이거나, 특발성 또는 기능성 위마비인, 용도.
실시형태 I-40. 실시형태 I-32 또는 I-33에 있어서, 위장관 장애는 양성자 펌프 저해제(PPI) 내성 GERD, 구토, 위마비, 아편 유도 변비(OIC), 만성 특발성 변비(CIC), 미란성 식도염(EE), 호산구성 식도염(EoE), 기능성 소화불량(FD) 또는 기능성 운동성 장애(FMD), 가성 장폐색증, 과민성 대장 증후군 만성 변비 유형(IBSc), 장내 섭식 불내증(EFI) 및 수술 후 장폐색으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 용도.
실시형태 I-41. 실시형태 I-32 또는 I-33에 있어서, 위장관 장애는 수술 후 장폐색, 만성 풀병, 변비, 거대결장, 위염, 위장관 정체 및 주름위 비움 결함으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 용도.
실시형태 I-42. 실시형태 I-41에 있어서, 위염은 위축성 위염인, 용도.
실시형태 I-43. 위장관 운동 개선을 필요로 하는 대상체에서 위장관 운동을 개선시키는 데 사용하기 위한 화합물로서, 화합물은 (3S, 4R, 3'R)-6-[4-(4-아미노-5-클로로-2-메톡시-벤조일아미노)-3-메톡시-피페리딘-1-일]-헥산산 1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3'-일 에스테르 이염산염의 삼수화물 형태인, 화합물.
실시형태 I-44. 실시형태 I-43에 있어서, 위장관 운동 개선을 필요로 하는 대상체는 위장관 장애를 갖는, 화합물.
실시형태 I-45. 위장관 장애 치료를 필요로 하는 대상체에서 위장관 장애를 치료하는 데 사용하기 위한 화합물로서, 화합물은 (3S, 4R, 3'R)-6-[4-(4-아미노-5-클로로-2-메톡시-벤조일아미노)-3-메톡시-피페리딘-1-일]-헥산산 1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3'-일 에스테르 이염산염의 삼수화물 형태인, 화합물.
실시형태 I-46. 실시형태 I-44 또는 I-45에 있어서, 위장관 장애는 위식도 역류 질환(GERD), 기능성 소화 불량 또는 기능성 운동 장애, 위 마비, 마비성 장폐색, 수술 후 장폐색, 구토, 메스꺼움, 속쓰림, 가성 장폐색증, 과민성 대장 증후군(IBS), 변비, 장내 섭식 불내증(EFI) 및 식도염으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물.
실시형태 I-47. 실시형태 I-46에 있어서, GERD는 양성자 펌프 저해제(PPI) 내성 GERD인, 화합물.
실시형태 I-48. 실시형태 I-46에 있어서, 변비는 아편 유도 변비(OIC), 만성 특발성 변비(CIC) 또는 과민성 대장 증후군 변비 유형(IBSc)과 연관된 변비인, 화합물.
실시형태 I-49. 실시형태 I-46에 있어서, 식도염은 미란성 식도염(EE) 또는 호산구성 식도염(EoE)인, 화합물.
실시형태 I-50. 실시형태 I-46에 있어서, IBS는 과민성 대장 증후군 만성 변비 유형(IBSc)인, 화합물.
실시형태 I-51. 실시형태 I-46에 있어서, 위마비는 당뇨병성 위마비이거나, 특발성 또는 기능성 위마비인, 화합물.
실시형태 I-52. 실시형태 I-44 또는 I-45에 있어서, 위장관 장애는 양성자 펌프 저해제(PPI) 내성 GERD, 구토, 위마비, 아편 유도 변비(OIC), 만성 특발성 변비(CIC), 미란성 식도염(EE), 호산구성 식도염(EoE), 기능성 소화불량(FD) 또는 기능성 운동성 장애(FMD), 가성 장폐색증, 과민성 대장 증후군 만성 변비 유형(IBSc), 장내 섭식 불내증(EFI) 및 수술 후 장폐색으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물.
실시형태 I-53. 실시형태 I-44 또는 I-45에 있어서, 위장관 장애는 수술 후 장폐색, 만성 풀병, 변비, 거대결장, 위염, 위장관 정체 및 주름위 비움 결함으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물.
실시형태 I-54. 실시형태 I-53에 있어서, 위염은 위축성 위염인, 화합물.
실시형태 I-55. 위장관 운동 개선을 필요로 하는 대상체에서 위장관 운동을 개선시키는 데 사용하기 위한 약제학적 조성물로서, 약제학적 조성물은 (3S, 4R, 3'R)-6-[4-(4-아미노-5-클로로-2-메톡시-벤조일아미노)-3-메톡시-피페리딘-1-일]-헥산산 1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3'-일 에스테르 이염산염의 삼수화물 형태인, 약제학적 조성물.
실시형태 I-56. 실시형태 I-55에 있어서, 위장관 운동 개선을 필요로 하는 대상체는 위장관 장애를 갖는, 약제학적 조성물.
실시형태 I-57. 위장관 장애 치료를 필요로 하는 대상체에서 위장관 장애를 치료하는 데 사용하기 위한 약제학적 조성물로서, 약제학적 조성물은 (3S, 4R, 3'R)-6-[4-(4-아미노-5-클로로-2-메톡시-벤조일아미노)-3-메톡시-피페리딘-1-일]-헥산산 1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3'-일 에스테르 이염산염의 삼수화물 형태인, 약제학적 조성물.
실시형태 I-58. 실시형태 I-56 또는 I-57에 있어서, 위장관 장애는 위식도 역류 질환(GERD), 기능성 소화 불량 또는 기능성 운동 장애, 위 마비, 마비성 장폐색, 수술 후 장폐색, 구토, 메스꺼움, 속쓰림, 가성 장폐색증, 과민성 대장 증후군(IBS), 변비, 장내 섭식 불내증(EFI) 및 식도염으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 약제학적 조성물.
실시형태 I-59. 실시형태 I-58에 있어서, GERD는 양성자 펌프 저해제(PPI) 내성 GERD인, 약제학적 조성물.
실시형태 I-60. 실시형태 I-58에 있어서, 변비는 아편 유도 변비(OIC), 만성 특발성 변비(CIC) 또는 과민성 대장 증후군 변비 유형(IBSc)과 연관된 변비인, 약제학적 조성물.
실시형태 I-61. 실시형태 I-58에 있어서, 식도염은 미란성 식도염(EE) 또는 호산구성 식도염(EoE)인, 약제학적 조성물.
실시형태 I-62. 실시형태 I-58에 있어서, IBS는 과민성 대장 증후군 만성 변비 유형(IBSc)인, 약제학적 조성물.
실시형태 I-63. 실시형태 I-58에 있어서, 위마비는 당뇨병성 위마비이거나, 특발성 또는 기능성 위마비인, 약제학적 조성물.
실시형태 I-64. 실시형태 I-56 또는 I-57에 있어서, 위장관 장애는 양성자 펌프 저해제(PPI) 내성 GERD, 구토, 위마비, 아편 유도 변비(OIC), 만성 특발성 변비(CIC), 미란성 식도염(EE), 호산구성 식도염(EoE), 기능성 소화불량(FD) 또는 기능성 운동성 장애(FMD), 가성 장폐색증, 과민성 대장 증후군 만성 변비 유형(IBSc), 장내 섭식 불내증(EFI) 및 수술 후 장폐색으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 약제학적 조성물.
실시형태 I-65. 실시형태 I-56 또는 I-57에 있어서, 위장관 장애는 수술 후 장폐색, 만성 풀병, 변비, 거대결장, 위염, 위장관 정체 및 주름위 비움 결함으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 약제학적 조성물.
실시형태 I-66. 실시형태 I-65에 있어서, 위염은 위축성 위염인, 약제학적 조성물.
실시형태 I-67. 실시형태 I-19 내지 I-26, 실시형태 I-31 내지 I-40, 실시형태 I-43 내지 I-52 또는 실시형태 I-55 내지 I-64 중 어느 하나에 있어서, 이를 필요로 하는 대상체는 인간인, 방법, 용도, 화합물 또는 약제학적 조성물.
실시형태 I-68. 실시형태 I-19 내지 I-21 또는 I-26 내지 I-28, 실시형태 I-31 내지 I-33 또는 I-40 내지 I-42, 실시형태 I-43 내지 I-45 또는 I-52 내지 I-54, 또는 실시형태 I-55 내지 I-57 또는 I-64 내지 I-66 중 어느 하나에 있어서, 이를 필요로 하는 대상체는 비-인간 동물인, 방법, 용도, 화합물 또는 약제학적 조성물.
실시형태 I-69. 실시형태 I-68에 있어서, 비-인간 동물은 반추동물, 말과, 고양이, 개, 토끼 또는 기니피그인, 방법, 용도, 화합물 또는 약제학적 조성물.
실시형태 I-70. 실시형태 I-69에 있어서, 반추동물은 양, 소, 야크, 들소 또는 버팔로인, 방법, 용도, 화합물 또는 약제학적 조성물.
실시형태 I-71. 실시형태 I-69에 있어서, 말과는 말 또는 당나귀인, 방법, 용도, 화합물 또는 약제학적 조성물.
실시형태 I-72. 실시형태 I-19 내지 I-28 또는 I-67 내지 I-71, 실시형태 I-31 내지 I-42 또는 I-67 내지 I-71, 실시형태 I-43 내지 I-54 또는 I-67 내지 I-71 또는 실시형태 I-55 내지 I-71 중 어느 하나에 있어서, 이를 필요로 하는 대상체는 신생아인, 방법, 용도, 화합물 또는 약제학적 조성물.
실시형태 I-73. 실시형태 I-19 내지 I-28 또는 I-67 내지 I-72; 실시형태 I-31 내지 I-42 또는 I-67 내지 I-72; 실시형태 I-43 내지 I-54 또는 I-67 내지 I-72; 또는 실시형태 I-55 내지 I-72 중 어느 하나에 있어서, 약제학적 조성물은 비경구로 투여되는, 방법, 용도, 화합물 또는 약제학적 조성물.
실시형태 I-74. 실시형태 I-19 내지 I-28 또는 I-67 내지 I-72; 실시형태 I-31 내지 I-42 또는 I-67 내지 I-72; 실시형태 I-43 내지 I-54 또는 I-67 내지 I-72; 또는 실시형태 I-55 내지 I-72 중 어느 하나에 있어서, 약제학적 조성물은 경구로 투여되는, 방법, 용도, 화합물 또는 약제학적 조성물.
실시형태 I-75. 실시형태 I-19 내지 I-28 또는 I-67 내지 I-72; 실시형태 I-31 내지 I-42 또는 I-67 내지 I-72; 실시형태 I-43 내지 I-54 또는 I-67 내지 I-72; 또는 실시형태 I-55 내지 I-72 중 어느 하나에 있어서, 약제학적 조성물은 위관을 통해서 투여되는, 방법, 용도, 화합물 또는 약제학적 조성물.
실시형태 I-76. 실시형태 I-19 내지 I-30 또는 I-67 내지 I-75; 실시형태 I-31 내지 I-42 또는 I-67 내지 I-75; 실시형태 I-43 내지 I-54 또는 I-67 내지 I-75; 또는 실시형태 I-55 내지 I-75 중 어느 하나에 있어서, 삼수화물 형태는 결정 형태로 존재하고, 결정 형태는 7.74±0.5° 및 20.95±0.5°에서 XRPD 2-쎄타(2θ) 피크를 갖는, 방법, 용도, 화합물 또는 약제학적 조성물.
실시형태 I-77. 실시형태 I-1 내지 I-7; 또는 실시형태 I-8 내지 I-14; 또는 실시형태 I-15 또는 I-16; 또는 실시형태 I-17 또는 I-18; 또는 실시형태 I-19 내지 I-30 또는 I-67 내지 I-76; 또는 실시형태 I-31 내지 I-42 또는 I-67 내지 I-76; 또는 실시형태 I-43 내지 I-54 또는 I-67 내지 I-76; 또는 실시형태 I-55 내지 I-76 중 어느 하나에 있어서, 삼수화물 형태는 결정 형태로 존재하고, 결정 형태는 7.74°±0.5°에서 50% 초과의 상대 강도 XRPD 2-쎄타(2θ) 피크 및 20.95°±0.5°에서 100% 상대 강도 XRPD 2-쎄타(2θ) 피크를 갖는, 벌크 조성물, 약제학적 조성물, 투여 형태 또는 키트 또는 방법 또는 용도 또는 화합물.
실시형태 I-78. 실시형태 I-1 내지 I-7 또는 I-77; 또는 실시형태 I-8 내지 I-14 또는 I-77; 또는 실시형태 I-15, I-16, 또는 I-77; 또는 실시형태 I-17, I-18, 또는 I-77; 또는 실시형태 I-19 내지 I-30 또는 I-67 내지 I-77; 또는 실시형태 I-31 내지 I-42 또는 I-67 내지 I-77; 또는 실시형태 I-43 내지 I-54 또는 I-67 내지 I-77; 또는 실시형태 I-55 내지 I-77 중 어느 하나에 있어서, 삼수화물 형태는 결정 형태로 존재하고, 결정 형태는 10.3°±0.2°, 13.6°±0.2°, 14.8°±0.2°, 15.0°±0.2°, 15.4°±0.2°, 17.5°±0.2°, 18.3°±0.2°, 18.6°±0.2°, 19.2°±0.2°, 21.3°±0.2°, 22.0°±0.2°, 23.6°±0.2°, 24.3°±0.2°, 25.2°±0.2°, 26.0°±0.2°, 27.2°±0.2°, 30.1°±0.2°, 32.4°±0.2°, 33.4°±0.2°, 38.2°±0.2° 및 39.4°±0.2°로 이루어진 군으로부터 선택된 2개 이상의 XRPD 2-쎄타(2θ) 피크를 갖는, 벌크 조성물, 약제학적 조성물, 투여 형태 또는 키트 또는 방법 또는 용도 또는 화합물.
실시형태 I-79. 실시형태 I-1 내지 I-7, I-77, 또는 I-78; 또는 실시형태 I-8 내지 I-14, I-77, 또는 I-78; 또는 실시형태 I-15, I-16, I-77, 또는 I-78; 또는 실시형태 I-17, I-18, I-77, 또는 I-78; 또는 실시형태 I-19 내지 I-30 또는 I-67 내지 I-78; 또는 실시형태 I-31 내지 I-42 또는 I-67 내지 I-78; 또는 실시형태 I-43 내지 I-54 또는 I-67 내지 I-78; 또는 실시형태 I-55 내지 I-78 중 어느 하나에 있어서, 삼수화물 형태는 결정 형태로 존재하고, 결정 형태는 7.6°±0.2° 및 20.7°±0.2°에서 XRPD 2-쎄타(2θ) 피크를 갖는, 벌크 조성물, 약제학적 조성물, 투여 형태 또는 키트 또는 방법 또는 용도 또는 화합물.
실시형태 I-80. 실시형태 I-79에 있어서, 7.6°±0.2° XRPD 2-쎄타(2θ) 피크는 50% 초과의 상대 강도를 갖고, 20.7°±0.2° XRPD 2-쎄타(2θ) 피크는 100% 상대 강도를 갖는, 벌크 조성물, 약제학적 조성물, 투여 형태, 키트, 방법, 용도, 화합물.
실시형태 I-81. 실시형태 I-79 또는 I-80에 있어서, 결정 형태는 10.3°±0.2°, 13.6°±0.2°, 14.8°±0.2°, 15.0°±0.2°, 15.4°±0.2°, 17.5°±0.2°, 18.3°±0.2°, 18.6°±0.2°, 19.2°±0.2°, 21.3°±0.2°, 22.0°±0.2° 23.6°±0.2°, 24.3°±0.2°, 25.2°±0.2°, 26.0°±0.2°, 27.2°±0.2°, 30.1°±0.2°, 32.4°±0.2°, 33.4°±0.2°, 38.2°±0.2° 및 39.4°±0.2°로 이루어진 군으로부터 선택된 2개 이상의 XRPD 2-쎄타(2θ) 피크를 더 갖는, 벌크 조성물, 약제학적 조성물, 투여 형태, 키트, 방법, 용도, 화합물.
실시형태 I-82. 실시형태 I-1 내지 I-7, 또는 I-77 내지 I-81; 또는 실시형태 I-8 내지 I-14, 또는 I-77 내지 I-81; 또는 실시형태 I-15, I-16, 또는 I-77 내지 I-81; 또는 실시형태 I-17, I-18, 또는 I-77 내지 I-81; 실시형태 I-19 내지 I-30 또는 I-67 내지 I-81; 또는 실시형태 I-31 내지 I-42 또는 I-67 내지 I-81; 또는 실시형태 I-43 내지 I-54 또는 I-67 내지 I-81; 또는 실시형태 I-55 내지 I-81 중 어느 하나에 있어서, 벌크 조성물, 약제학적 조성물, 투여 형태, 키트 또는 의약은 약 6000 ppm 미만의 유기 용매를 포함하는, 벌크 조성물, 약제학적 조성물, 투여 형태 또는 키트 또는 방법 또는 용도 또는 화합물.
실시형태 I-83. 실시형태 I-82에 있어서, 벌크 조성물, 약제학적 조성물, 투여 형태, 키트 또는 의약은 약 5000 ppm 미만, 약 4000 ppm 미만, 약 3000 ppm 미만 또는 약 2000 ppm 미만의 유기 용매를 포함하는, 벌크 조성물, 약제학적 조성물, 투여 형태 또는 키트 또는 방법 또는 용도 또는 화합물.
실시형태 I-84. 실시형태 I-82 또는 I-83에 있어서, 유기 용매는 1종 이상의 C1-C8 알코올을 포함하는, 벌크 조성물, 약제학적 조성물, 투여 형태 또는 키트 또는 방법 또는 용도 또는 화합물.
실시형태 I-85. 실시형태 I-82 내지 I-84 중 어느 하나에 있어서, 유기 용매는 에탄올, n-프로판올 또는 이소프로판올 또는 이들의 조합물을 포함하는, 벌크 조성물 또는 약제학적 조성물 또는 투여 형태 또는 키트 또는 방법 또는 화합물.
실시형태 I-86. 실시형태 I-82 내지 I-85 중 어느 하나에 있어서, 유기 용매는 이소프로판올을 포함하는, 벌크 조성물 또는 약제학적 조성물 또는 투여 형태 또는 키트 또는 방법 또는 화합물.
실시형태 II-1. 하기 화학식을 갖는 (3S, 4R, 3'R)-6-[4-(4-아미노-5-클로로-2-메톡시-벤조일아미노)-3-메톡시-피페리딘-1-일]-헥산산 1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3'-일 에스테르 이염산염의 삼수화물 형태의 제조 방법으로서:
(a) 유리 염기 (3S, 4R, 3'R)-6-[4-(4-아미노-5-클로로-2-메톡시-벤조일아미노)-3-메톡시-피페리딘-1-일]-헥산산 1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3'-일 에스테르를 유기 용매와 배합하여 혼합물을 형성하는 단계;
(b) 염산을 첨가하여 혼합물의 pH를 3.5 내지 4.5로 조정하는 단계;
(c) 침전물이 형성될 때까지 혼합물을 교반하는 단계;
(d) 침전물을 단리하여 단리된 침전물을 형성하는 단계; 및
(e) 단리된 침전물을 감압 하에서 6.5 중량% 내지 10 중량%의 물 함량에 도달될 때까지 건조하여 (3S, 4R, 3'R)-6-[4-(4-아미노-5-클로로-2-메톡시-벤조일아미노)-3-메톡시-피페리딘-1-일]-헥산산 1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3'-일 에스테르 이염산염의 삼수화물 형태를 생성하는 단계를 포함하는, 방법.
실시형태 II-2. 실시형태 II-1에 있어서, 단리된 침전물은 감압 하에서 유기 용매 함량이 약 6000 ppm 미만일 때까지 건조되는, 방법.
실시형태 II-3. 실시형태 II-1 또는 II-2에 있어서, 유기 용매는 1종 이상의 알코올을 포함하는, 방법.
실시형태 II-4. 실시형태 II-1 내지 II-3 중 어느 하나에 있어서, 유기 용매는 에탄올, n-프로판올 또는 이소프로판올 또는 이들의 조합물을 포함하는, 방법.
실시형태 II-5. 실시형태 II-1 내지 II-4 중 어느 하나에 있어서, 유기 용매는 이소프로판올을 포함하는, 방법.
실시형태 II-6. 실시형태 II-1 내지 II-5 중 어느 하나에 있어서, 유리 염기는 물 및 유기 용매와 배합되어 혼합물을 형성하는, 방법.
실시형태 II-7. 실시형태 II-1 내지 II-6 중 어느 하나에 있어서, 유리 염기는 물 및 유기 용매와 배합되어 혼합물을 형성하고, 물은 유기 용매에 대해 약 5% 내지 약 15 중량%로 혼합물 중에 존재하는, 방법.
실시형태 II-8. 실시형태 II-1 내지 II-7 중 어느 하나에 있어서, 유리 염기와 배합되는 유기 용매는 1종 이상의 알코올을 포함하는, 방법.
실시형태 II-9. 실시형태 II-1 내지 II-8 중 어느 하나에 있어서, 유리 염기와 배합되는 유기 용매는 1종 이상의 C1-C8 알코올을 포함하는, 방법.
실시형태 II-10. 실시형태 II-1 내지 II-9 중 어느 하나에 있어서, 유리 염기와 배합되는 유기 용매는 이소프로판올을 포함하는, 방법.
실시형태 II-11. 실시형태 II-1 내지 II-10 중 어느 하나에 있어서, 단리된 침전물은 감압 하에서 약 20℃ 내지 약 60℃의 온도에서 건조되는, 방법.
실시형태 II-12. 실시형태 II-1 내지 II-11 중 어느 하나에 있어서, 단리된 침전물은 감압 하에서 약 3시간 내지 약 12시간 동안 건조되는, 방법.
실시형태 II-13. 실시형태 II-1 내지 II-12 중 어느 하나에 있어서, 단리된 침전물은 감압 하에서 약 25℃ 내지 약 35℃의 온도에서, 이어서 약 30℃ 내지 약 45℃의 온도에서, 이어서 약 30℃ 내지 약 50℃의 온도에서, 이어서 약 30℃ 내지 약 55℃의 온도에서 건조되는, 방법.
실시형태 II-14. 실시형태 II-1 내지 II-13 중 어느 하나에 있어서, 단리된 침전물은 감압 하에서 약 25℃ 내지 약 35℃의 온도에서, 이어서 약 35℃ 내지 약 45℃의 온도에서, 이어서 약 40℃ 내지 약 50℃의 온도에서, 이어서 약 45℃ 내지 약 55℃의 온도에서 건조되는, 방법.
실시형태 II-15. 실시형태 II-1 내지 II-14 중 어느 하나에 있어서, 단리된 침전물은 감압 하에서 약 25℃ 내지 약 35℃의 온도에서 약 0.5 내지 약 2.5시간 동안; 이어서 약 35℃ 내지 약 45℃의 온도에서 약 0.5 내지 약 2.5시간 동안; 이어서 약 40℃ 내지 약 50℃의 온도에서 약 0.5 내지 약 2.5시간 동안; 이어서 약 45℃ 내지 약 55℃의 온도에서 건조되는, 방법.
실시형태 II-16. 실시형태 II-1 내지 II-15 중 어느 하나에 있어서, 단리된 침전물은 감압 하에서 7.5 중량% 내지 9.0 중량%의 물 함량에 도달될 때까지 건조되어 (3S, 4R, 3'R)-6-[4-(4-아미노-5-클로로-2-메톡시-벤조일아미노)-3-메톡시-피페리딘-1-일]-헥산산 1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3'-일 에스테르 이염산염의 삼수화물 형태를 생성하는, 방법.
실시형태 II-17. 실시형태 II-1 내지 II-16 중 어느 하나에 있어서, 감압은 약 20 mm Hg 내지 약 60 mm Hg인, 방법.
실시형태 II-18. 실시형태 II-1 내지 II-17 중 어느 하나에 있어서, 감압은 약 30 mm Hg 내지 약 55 mm Hg인, 방법.
실시형태 II-19. 실시형태 II-1 내지 II-18 중 어느 하나에 있어서, 삼수화물 형태는 결정 형태로 존재하고, 결정 형태는 7.74±0.5° 및 20.95±0.5°에서 XRPD 피크를 갖는, 방법.
실시형태 II-20. 실시형태 II-1 내지 II-19 중 어느 하나에 있어서, 적어도 100 kg의 유리 염기가 유기 용매와 배합되어 혼합물을 형성하는, 방법.
실시형태 II-21. 실시형태 II-1 내지 II-20 중 어느 하나에 있어서, 적어도 100 kg의 침전물이 단리되는, 방법.
실시형태 II-22. 실시형태 II-1 내지 II-21 중 어느 하나에 있어서, 적어도 100 kg의 단리된 침전물 건조되는, 방법.
실시형태 II-23. 실시형태 II-1 내지 II-22 중 어느 하나에 있어서, 적어도 100 kg의 삼수화물 형태가 생성되는, 방법.
실시형태 II-24. 실시형태 II-1 내지 II-23 중 어느 하나에 있어서, 적어도 200 kg의 유리 염기가 유기 용매와 배합되어 혼합물을 형성하는, 방법.
실시형태 II-25. 실시형태 II-1 내지 II-24 중 어느 하나에 있어서, 적어도 200 kg의 침전물이 단리되는, 방법.
실시형태 II-26. 실시형태 II-1 내지 II-25 중 어느 하나에 있어서, 적어도 200 kg의 단리된 침전물 건조되는, 방법.
실시형태 II-27. 실시형태 II-1 내지 II-26 중 어느 하나에 있어서, 적어도 200 kg의 삼수화물 형태가 생성되는, 방법.
실시형태 II-28. 실시형태 II-1 내지 II-27 중 어느 하나에 있어서, 단계 (b) 이후 그리고 단계 (c) 이전에, 혼합물은 물 및 이소프로판올을 3:7 미만의 부피비로 포함하도록 조정되는, 방법.
실시형태 II-29. 실시형태 II-1 내지 II-28 중 어느 하나에 있어서, 단계 (b) 이후 그리고 단계 (c) 이전에, 혼합물은 물 및 이소프로판올을 1:4 미만의 부피비로 포함하도록 조정되는, 방법.
실시형태 II-30. 실시형태 II-1 내지 II-28 중 어느 하나에 있어서, 단계 (b) 이후 그리고 단계 (c) 이전에, 혼합물은 물 및 이소프로판올을 포함하도록 조정되며, 물은 5 중량% 내지 15 중량%로 존재하는, 방법.
실시형태 II-31. 실시형태 II-1 내지 II-30 중 어느 하나에 있어서, (c)에서 혼합물은 40℃ 이하의 온도에서 교반되어 침전물을 형성하는, 방법.
실시형태 II-32. 실시형태 II-1 내지 II-31 중 어느 하나에 있어서, (c)에서 혼합물은 30℃ 이하의 온도에서 교반되어 침전물을 형성하는, 방법.
실시형태 II-33. 실시형태 II-1 내지 II-32 중 어느 하나에 있어서, 단계 (d) 이후에, 그리고 단계 (e) 이전에, 단리된 침전물 중 적어도 일부는 재결정화 용매에 용해되어 재결정화 혼합물을 형성하고, 재결정화 혼합물은 재결정화된 침전물이 형성될 때까지 교반되고, 재결정화된 침전물은 단리되어 단리된 침전물을 형성하는, 방법.
실시형태 II-34. 실시형태 II-33에 있어서, 재결정화 혼합물은 물 및 이소프로판올을 3:7 미만의 부피비로 포함하는, 방법.
실시형태 II-35. 실시형태 II-33에 있어서, 재결정화 혼합물은 물 및 이소프로판올을 1:4 미만의 부피비로 포함하는, 방법.
실시형태 II-36. 실시형태 II-33에 있어서, 재결정화 혼합물은 물 및 이소프로판올을 5 중량% 내지 10 중량%로 포함하는, 방법.
실시형태 II-37. 실시형태 II-33에 있어서, 재결정화 혼합물은 이소프로판올 및 물을 포함하고, 물은 5 중량% 내지 10 중량%로 존재하는, 방법.
실시형태 II-38. 실시형태 II-33 또는 II-37에 있어서, 재결정화 혼합물은 40℃ 이하의 온도에서 교반되어 재결정화 침전물을 형성하는, 방법.
실시형태 II-39. 실시형태 II-33 또는 II-37에 있어서, 재결정화 혼합물은 30℃ 이하의 온도에서 교반되어 재결정화 침전물을 형성하는, 방법.
실시형태 II-40. 실시형태 II-1 내지 II-39 중 어느 하나에 있어서, 단리된 침전물은 건조 전에 세척되는, 방법.
실시형태 II-41. 실시형태 II-40에 있어서, 단리된 침전물은 물 및 이소프로판올을 3:7 미만의 부피비로 포함하는 세척 용매로 세척되는, 방법.
실시형태 II-42. 실시형태 II-40 또는 II-41에 있어서, 단리된 침전물은 물 및 이소프로판올을 1:4 미만의 부피비로 포함하는 세척 용매로 세척되는, 방법.
실시형태 II-43. 실시형태 II-1 내지 II-39 중 어느 하나에 있어서, 단리된 침전물은 감압 하에서 건조되기 전에 수성 세척액으로 세척되고, 수성 세척액은 유기 용매 및 약 5% 내지 약 15 중량%의 물을 포함하는, 방법.
실시형태 II-44. 실시형태 II-1 내지 II-43 중 어느 하나에 있어서, 단리된 침전물은 유기 용매 함량이 약 5000 ppm 미만, 약 4000 ppm 미만, 약 3000 ppm 미만 또는 약 2000 ppm 미만일 때까지 감압 하에서 건조되는, 방법.
실시형태 II-45. 실시형태 II-44에 있어서, 유기 용매는 1종 이상의 알코올을 포함하는, 방법.
실시형태 II-46. 실시형태 II-2, II-44, 또는 II-45에 있어서, 유기 용매는 1종 이상의 C1-C8 알코올을 포함하는, 방법.
실시형태 II-47. 실시형태 II-44 내지 II-46 중 어느 하나에 있어서, 유기 용매는 이소프로판올을 포함하는, 방법.
실시형태 II-48. 실시형태 II-1 내지 II-47 중 어느 하나에 있어서, 단리된 침전물은 감압 하에서 이소프로판올 함량이 약 6000 ppm 미만일 때까지 건조되는, 방법.
실시형태 II-49. 실시형태 II-1 내지 II-48 중 어느 하나에 있어서, 단리된 침전물은 이소프로판올 함량이 약 5000 ppm 미만, 약 4000 ppm 미만, 약 3000 ppm 미만 또는 약 2000 ppm 미만일 때까지 감압 하에서 건조되는, 방법.
실시형태 II-50. 실시형태 II-1 내지 II-49 중 어느 하나에 있어서, 삼수화물 형태는 결정 형태로 존재하고, 결정 형태는 7.74°±0.5°에서 50% 초과의 상대 강도 XRPD 2-쎄타(2θ) 피크 및 20.95°±0.5°에서 100% 상대 강도 XRPD 2-쎄타(2θ) 피크를 갖는, 방법.
실시형태 II-51. 실시형태 II-1 내지 II-50 중 어느 하나에 있어서, 결정 형태는 10.3°±0.2°, 13.6°±0.2°, 14.8°±0.2°, 15.0°±0.2°, 15.4°±0.2°, 17.5°±0.2°, 18.3°±0.2°, 18.6°±0.2°, 19.2°±0.2°, 21.3°±0.2°, 22.0°±0.2° 23.6°±0.2°, 24.3°±0.2°, 25.2°±0.2°, 26.0°±0.2°, 27.2°±0.2°, 30.1°±0.2°, 32.4°±0.2°, 33.4°±0.2°, 38.2°±0.2° 및 39.4°±0.2°로 이루어진 군으로부터 선택된 2개 이상의 XRPD 2-쎄타(2θ) 피크를 갖는, 방법.
실시형태 II-52. 실시형태 II-1 내지 II-51 중 어느 하나에 있어서, 삼수화물 형태는 결정 형태로 존재하고, 결정 형태는 7.6°±0.2° 및 20.7°±0.2°에서 XRPD 2-쎄타(2θ) 피크를 갖는, 방법.
실시형태 II-53. 실시형태 II-52에 있어서, 7.6°±0.2° XRPD 2-쎄타(2θ) 피크는 50% 초과의 상대 강도를 갖고, 20.7°±0.2° XRPD 2-쎄타(2θ) 피크는 100% 상대 강도를 갖는, 방법.
실시형태 II-54. 실시형태 II-52 또는 II-53에 있어서, 결정 형태는 10.3°±0.2°, 13.6°±0.2°, 14.8°±0.2°, 15.0°±0.2°, 15.4°±0.2°, 17.5°±0.2°, 18.3°±0.2°, 18.6°±0.2°, 19.2°±0.2°, 21.3°±0.2°, 22.0°±0.2° 23.6°±0.2°, 24.3°±0.2°, 25.2°±0.2°, 26.0°±0.2°, 27.2°±0.2°, 30.1°±0.2°, 32.4°±0.2°, 33.4°±0.2°, 38.2°±0.2° 및 39.4°±0.2°로 이루어진 군으로부터 선택된 2개 이상의 XRPD 2-쎄타(2θ) 피크를 더 갖는, 방법.
실시형태 II-55. 위장관 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에서 위장관 장애를 치료하는 방법으로서, 위장관 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 하기 화학식을 갖는 (3S, 4R, 3'R)-6-[4-(4-아미노-5-클로로-2-메톡시-벤조일아미노)-3-메톡시-피페리딘-1-일]-헥산산 1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3'-일 에스테르 이염산염의 삼수화물을 투여하는 단계를 포함하는, 방법:
실시형태 II-56. 실시형태 II-55에 있어서, 위장관 장애는 양성자 펌프 저해제(PPI) 내성 GERD, 구토, 위마비, 아편 유도 변비(OIC), 만성 특발성 변비(CIC), 미란성 식도염(EE), 호산구성 식도염(EoE), 기능성 소화불량(FD) 또는 기능성 운동성 장애(FMD), 가성 장폐색증, 과민성 대장 증후군 만성 변비 유형(IBSc), 장내 섭식 불내증(EFI) 및 수술 후 장폐색으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
실시형태 II-57. 실시형태 II-55에 있어서, 위장관 장애는 수술 후 장폐색, 만성 풀병, 변비, 거대결장, 위염, 위장관 정체 및 주름위 비움 결함으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
실시형태 III-1. 하기 화학식을 갖는 (3S, 4R, 3'R)-6-[4-(4-아미노-5-클로로-2-메톡시-벤조일아미노)-3-메톡시-피페리딘-1-일]-헥산산 1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3'-일 에스테르 이염산염의 삼수화물 형태:
및 적어도 하나의 용기를 포함하는, 벌크 조성물.
실시형태 III-2. 실시형태 III-1에 있어서, 적어도 75 중량%의 (3S, 4R, 3'R)-6-[4-(4-아미노-5-클로로-2-메톡시-벤조일아미노)-3-메톡시-피페리딘-1-일]-헥산산 1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3'-일 에스테르 이염산염의 삼수화물 형태를 포함하되, 중량은 적어도 하나의 용기를 제외한 것인, 벌크 조성물.
실시형태 III-3. 실시형태 III-1에 있어서, (3S, 4R, 3'R)-6-[4-(4-아미노-5-클로로-2-메톡시-벤조일아미노)-3-메톡시-피페리딘-1-일]-헥산산 1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3'-일 에스테르 이염산염의 무수물 형태를 더 포함하되, 삼수화물 형태 대 무수물 형태의 비는 적어도 약 4 대 1인, 벌크 조성물.
실시형태 III-4. 실시형태 III-1에 있어서, 무수물 형태 또는 삼수화물 형태로 존재하는 (3S, 4R, 3'R)-6-[4-(4-아미노-5-클로로-2-메톡시-벤조일아미노)-3-메톡시-피페리딘-1-일]-헥산산 1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3'-일 에스테르 이염산염의 총 중량에 대해 적어도 약 6.5 중량% 내지 약 10 중량%의 물을 포함하는, 약제학적 조성물.
실시형태 III-5. 실시형태 III-2에 있어서, 삼수화물 형태는 결정 형태로 존재하고, 결정 형태는 7.74±0.5° 및 20.95±0.5°에서 XRPD 피크를 갖는, 벌크 조성물.
실시형태 III-6. 하기 화학식을 갖는 (3S, 4R, 3'R)-6-[4-(4-아미노-5-클로로-2-메톡시-벤조일아미노)-3-메톡시-피페리딘-1-일]-헥산산 1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3'-일 에스테르 이염산염의 삼수화물 형태:
및 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는, 약제학적 조성물.
실시형태 III-7. 실시형태 III-6에 있어서, (3S, 4R, 3'R)-6-[4-(4-아미노-5-클로로-2-메톡시-벤조일아미노)-3-메톡시-피페리딘-1-일]-헥산산 1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3'-일 에스테르 이염산염의 무수물 형태를 더 포함하되, 삼수화물 형태 대 무수물 형태의 비는 적어도 약 4 대 1인, 약제학적 조성물.
실시형태 III-8. 실시형태 III-6에 있어서, 무수물 형태 또는 삼수화물 형태로 존재하는 (3S, 4R, 3'R)-6-[4-(4-아미노-5-클로로-2-메톡시-벤조일아미노)-3-메톡시-피페리딘-1-일]-헥산산 1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3'-일 에스테르 이염산염의 총 중량에 대해 적어도 약 6.5 중량% 내지 약 9 중량%의 물을 포함하는, 약제학적 조성물.
실시형태 III-9. 실시형태 III-6에 있어서, 1 중량% 미만의 (3S, 4R, 3'R)-6-[4-(4-아미노-5-클로로-2-메톡시-벤조일아미노)-3-메톡시-피페리딘-1-일]-헥산산 1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3'-일 에스테르 이염산염의 무수물 형태를 포함하는, 약제학적 조성물.
실시형태 III-10. 실시형태 III-6에 있어서, 삼수화물 형태는 결정 형태로 존재하고, 결정 형태는 7.74±0.5° 및 20.95±0.5°에서 XRPD 피크를 갖는, 약제학적 조성물.
실시형태 III-11. 위장관 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에서 위장관 장애를 치료하는 방법으로서, 위장관 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 실시형태 III-6의 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
실시형태 III-12. 실시형태 III-11에 있어서, 위장관 장애는 위식도 역류 질환(GERD), 기능성 소화 불량 또는 기능성 운동 장애, 위 마비, 마비성 장폐색, 수술 후 장폐색, 구토, 메스꺼움, 속쓰림, 가성 장폐색증, 과민성 대장 증후군(IBS), 변비, 장내 섭식 불내증(EFI) 및 식도염으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
실시형태 III-13. 실시형태 III-12에 있어서, GERD는 양성자 펌프 저해제(PPI) 내성 GERD인, 방법.
실시형태 III-14. 실시형태 III-12에 있어서, 변비는 아편 유도 변비(OIC), 만성 특발성 변비(CIC) 또는 과민성 대장 증후군 변비 유형(IBSc)과 연관된 변비인, 방법.
실시형태 III-15. 실시형태 III-12에 있어서, 식도염은 미란성 식도염(EE) 또는 호산구성 식도염(EoE)인, 방법.
실시형태 III-16. 실시형태 III-12에 있어서, IBS는 과민성 대장 증후군 만성 변비 유형(IBSc)인, 방법.
실시형태 III-17. 실시형태 III-12에 있어서, 위마비는 당뇨병성 위마비이거나, 특발성 또는 기능성 위마비인, 방법.
실시형태 III-18. 실시형태 III-12에 있어서, 이를 필요로 하는 대상체는 신생아인, 방법.
실시형태 III-19. 실시형태 III-11에 있어서, 약제학적 조성물은 비경구로 투여되는, 방법.
실시형태 III-20. 실시형태 III-11에 있어서, 약제학적 조성물은 경구로 투여되는, 방법.
실시형태 III-21. 실시형태 III-11에 있어서, 약제학적 조성물은 위관을 통해서 투여되는, 방법.
실시형태 III-22. 실시형태 III-11에 있어서, 위장관 장애는 수술 후 장폐색, 만성 풀병, 변비, 거대결장, 위염, 위장관 정체 및 주름위 비움 결함으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
실시형태 III-23. 실시형태 III-22에 있어서, 이를 필요로 하는 대상체는 비-인간 동물인, 방법.
실시형태 III-24. 실시형태 III-11에 있어서, 약제학적 조성물은 1 중량% 미만의 (3S, 4R, 3'R)-6-[4-(4-아미노-5-클로로-2-메톡시-벤조일아미노)-3-메톡시-피페리딘-1-일]-헥산산 1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3'-일 에스테르 이염산염의 무수물 형태를 포함하는, 방법.
실시형태 III-25. 위장관 운동성의 개선을 필요로 하는 대상체에서 위장관 운동성을 개선시키는 방법으로서, 위장관 운동성의 개선을 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 실시형태 III-6의 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
실시형태 III-26. 실시형태 III-25에 있어서, 이를 필요로 하는 대상체는 신생아인, 방법.
실시형태 III-27. 실시형태 III-25에 있어서, 약제학적 조성물은 비경구로 투여되는, 방법.
실시형태 III-28. 실시형태 III-25에 있어서, 약제학적 조성물은 경구로 투여되는, 방법.
실시형태 III-29. 실시형태 III-25에 있어서, 약제학적 조성물은 위관을 통해서 투여되는, 방법.
실시형태 III-30. 실시형태 III-25에 있어서, 약제학적 조성물은 1 중량% 미만의 (3S, 4R, 3'R)-6-[4-(4-아미노-5-클로로-2-메톡시-벤조일아미노)-3-메톡시-피페리딘-1-일]-헥산산 1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3'-일 에스테르 이염산염의 무수물 형태를 포함하는, 방법.
실시예
하기 실시예는 단지 예시이며, 본 개시내용의 임의의 양태를 어떠한 방식으로도 제한하도록 의미하지 않는다.
실시예 1: (3S, 4R, 3'R)-6-[4-(4-아미노-5-클로로-2-메톡시-벤조일아미노)-3-메톡시-피페리딘-1-일]-헥산산 1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3'-일 에스테르, 이염산염, 삼수화물의 합성
4,000-L 반응기에 이소프로필 알코올(300 kg) 및 물(80 L) 중의 대략 250 kg의 조 (3S, 4R, 3'R)-6-[4-(4-아미노-5-클로로-2-메톡시-벤조일아미노)-3-메톡시-피페리딘-1-일]-헥산산 1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3'-일 에스테르를 넣었다. 이어서, 질소 분위기 하에서 그리고 80 rpm에서 교반하면서, 혼합물의 온도를 45℃ 미만으로 유지시키고, pH 를 대략 4.0으로 유지시키면서 80 kg의 32% HCl을 서서히 도입하였다. 첨가가 완결된 경우, 용액 온도를 25℃까지 냉각하고, 생성물이 침전될 때까지 적어도 2시간 동안 교반을 계속하였다. 이어서, 800 kg의 이소프로필 알코올을 2 내지 4시간의 기간에 걸쳐서 반응기에 넣고, 혼합물을 추가로 90분 동안 교반하였다. 조 침전물(283 kg)을 원심분리에 의해서 단리하였다. 조 생성물을 하기 방식으로 결정화에 의해서 정제하였다: 물(100 L)을 조 생성물에 첨가하였다. 부분 진공을 가하고, 이어서 반응기에 질소를 퍼징하였다. 교반을 80 rpm으로 설정하고, 수성 혼합물의 온도를 55℃로 만들었다. 혼합물을 고체가 용해될 때까지 55℃에서 교반하고, 이어서 임의의 외부 고체 물질을 제거하기 위해서 용액을 여과하였다. 용액에 330 kg의 이소프로필 알코올을 첨가하였다(대략 100L:420L 물:이소프로판올을 생성함). 용액의 온도를 25℃로 만들고, 이어서 물질이 침전될 때까지 80 rpm에서 적어도 2시간 동안 교반하였다. 침전물을 원심분리에 의해서 단리하였다.
이어서 습윤 이염산염(252 kg)을 콘 건조기에 넣고, 건조기의 자켓 온도를 30℃로 설정하고, 1시간 20분 동안 진공을 적용하였다(압력 = 35 mmHg). 이어서 자켓 온도를 여전히 35 mmHg의 압력 하에서 1시간 10분 동안 40℃로 만들었다. 이어서 자켓 온도를 1시간 동안 45℃로 만들었다. 마지막으로, 자켓 온도를 생성물 중의 물 %가 칼 피셔 분석에 의해서 측정할 때 8.0 내지 8.4%이고, 이소프로판올 함량이 5,000 ppm 미만일 때까지 50℃로 만들었다. 50℃에서 2시간 후, 물 함량은 8.46%이었고, 이소프로판올 함량은 50,238 ppm이었다. 50℃에서 5시간 후, 이러한 함량은 각각 8.40% 및 1,994 ppm이었고, 건조를 중단하였다.
실시예 2: 열화상 분석에 의한 탈수 프로파일
Perkin Elmer TGA-7을 사용하여 무수물 및 삼수화물에 대해서 열화상 분석(TGA) 곡선을 생성하였다. 3 내지 5 밀리그램의 샘플을 알루미늄 샘플 팬에서 칭량하고, 25℃에서 250℃까지 5℃/분으로 무수 질소 하에서 수행하였다. 데이터를 Excel에 엑스포팅하여 플로팅하였다. (3S, 4R, 3'R)-6-[4-(4-아미노-5-클로로-2-메톡시-벤조일아미노)-3-메톡시-피페리딘-1-일]-헥산산 1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3'-일 에스테르, 이염산염, 삼수화물의 샘플은 63℃에 의해서 8.2%의 손실 %를 나타내었는데, 이것은 화합물 분자당 3몰의 물의 손실에 상응한다.
무수물 및 삼수화물에 대한 대표적인 TGA 스캔을 도 5에 도시한다. 이 둘은 삼수화물에 대해 관찰된 탈수 질량 손실의 외관이 상이하고, 무수물에서는 예상된 바와 같이 부재한다. 삼수화물의 탈수는 가열 시작 즉시 시작되어 대략 50℃까지 완결된다. 100℃ 미만의 완전한 탈수는 채널 유형 수화물로서의 삼수화물의 배정과 일치한다.
실시예 3: 수증기 흡착 등온선
25℃로 평형화된 Surface Measurements System DVS-1을 사용하여 수증기 등온선을 얻었다. 약 7 mg의 삼수화물 화합물을 유리 샘플 홀더 상에 박층으로 펴고, 실행을 시작하기 전에 0% 상대 습도(RH)에서 사전 건조하였다. 이어서, 시간당 2% RH의 속도로 0% RH에서 90% RH까지 샘플을 스캔하고, 0% RH로 다시 스캔하여 등온선을 얻었다. 결과를 도 4에 도시한다.
도면에 도시된 바와 같이, 탈수 및 재수화는 화합물의 박층에 걸쳐 빠르게 일어난다. 재평형 속도에 영향을 미치는 요인은 층 깊이 및/또는 샘플 질량, 임계 습도로 인한 습도 변화의 크기를 포함한다. 예를 들어, 층 깊이를 1 mm에서 7 mm로 증가시키면 탈수 또는 재수화에 대한 속도가 변화되었다. 습도 드라이버로 0% RH 및 55% RH가 사용되는 경우, 재평형은 1 mm 층의 경우에는 수 분 내에 설정되었지만, 7 mm 층의 경우 수 시간이 필요하였다. 임계 RH(15 내지 20% RH)에 더 가까운 상대 습도(RH)가 선택된 경우, 재평형 시간은 전반적으로 더 길었을 것으로 예상된다.
임계 상대 습도는 온도가 증가함에 따라 증가하였다. 삼수화물을 유지하는 데 필요한 최소 상대 습도는 20%RH(25℃), 25%RH(40℃), 30%RH(50℃) 및 50%RH(60℃)였다. 수화물을 유지하기 위해 고온에서 매우 높은 습도를 사용하는 것은 40℃ 이상의 온도에 대해 100%RH에서 조해(deliquescence)가 관찰되었기 때문에 권장되지 않을 수 있다.
실시예 4: X선 분말 회절
Bruker D5000 X선 회절계를 사용하여 무수물 형태 및 삼수화물의 샘플에 대해 X선 분말 회절(XRPD)을 수행하였다. D5000에 2.2 kW Cu 애노드 X선관, Anton Parr TTK-1 저온 스테이지 및 고속 위치 감지 검출기(PSD)를 장착하였다. Cu Kα 방사선(λ = 1.5418 Å)을 사용하여 모든 분말 패턴을 얻었다. Kβ 방사선을 제거하기 위해 이중 포일, 니켈 필터를 X선의 수신 경로에 배치하였다. 물질을 장착하고, 전면 로딩 샘플 홀더에서 분석하였다. 4° 내지 40° 2-쎄타(2θ) 범위에 걸쳐서 0.02° 단계 크기에서 단계당 0.2초 및 0.5초 동안 스캔을 수행하였다.
무수물 및 삼수화물 형태에 대한 대표적인 XRPD 패턴을 도 3에 도시한다. 각각의 형태는 개별적인 회절 패턴에서 입증된 바와 같이 고유한 결정상이다. 무수물 형태는 4.55°±0.5°(50% 초과의 상대 강도) 및 13.50°±0.5°에서 주요 특정 피크를 나타내며, 후자는 가장 강한 피크(100% 상대 강도)이다.
삼수화물 형태는7.74°±0.5°(50% 초과의 상대 강도) 및 20.95°±0.5°에서 주요 특정 피크를 나타내며, 후자는 가장 강한 피크(100% 상대 강도)이다. XRPD 분석으로부터의 삼수화물에 대한 보다 상세한 피크 목록은 (도 2-쎄타(2θ) 단위) 대략 7.6°±0.2°, 10.3°±0.2°, 13.6°±0.2°, 14.8°±0.2°, 15.0°±0.2°, 15.4°±0.2°, 17.5°±0.2°, 18.3°±0.2°, 18.6°±0.2°, 19.2°±0.2°, 20.7°±0.2°, 21.3°±0.2°, 22.0°±0.2°, 23.6°±0.2°, 24.3°±0.2°, 25.2°±0.2°, 26.0°±0.2°, 27.2°±0.2°, 30.1°±0.2°, 32.4°±0.2°, 33.4°±0.2°, 38.2°±0.2°, 39.4°±0.2°를 포함한다.
삼수화물의 탈수 및 재수화 동안, 전이 상태는 관찰되지 않았으며, 오히려 물질은 각각의 개별 결정에 보유된 물의 양에 따라 하나의 형태 또는 다른 형태로 존재한다. 동일계 탈수 및 재수화 동안, 두 형태는 다양한 수준에서 동일한 패턴으로 관찰되었다.
실시예 5: 삼수화물의 NMR 특징규명
1 H-핵 자기 공명 분광학( 1 H-NMR): 대략 6 mg의 삼수화물을 1 g의 중수소화 용매(디메틸설폭시드(DMSO)-C45 99.9% d, 0.05% v/v 테트라메틸실란(TMS) 함유)에 용해시켰다. Varian Gemini 300 MHz FT-NMR 분광계를 사용하여 1H-NMR 스펙트럼을 얻었다. 피크의 목록을 하기 표 1에 제공한다. 대표적인 1H-NMR 스펙트럼을 도 6에 제공한다.
13 C-핵 자기 공명 분광학( 13 C-NMR): 대략 46 mg의 삼수화물을 1 mL의 중수소화 용매(산화중수소, Aldrich, 99.9% D, TPAS 0.75%)에 용해시켰다. Varian Gemini 300 MHz FT-NMR 분광계를 사용하여 13C-NMR 스펙트럼을 얻었다. 피크의 목록을 하기 표 2에 제공한다. 대표적인 13C-NMR 스펙트럼을 도 7에 제공한다.
실시예 6: 제어된 온도 및 습도 하에서 이염산염의 무수물 형태의 12-개월 안정성
(3S, 4R, 3'R)-6-[4-(4-아미노-5-클로로-2-메톡시-벤조일아미노)-3-메톡시-피페리딘-1-일]-헥산산 1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3'-일 에스테르의 이염산염, 무수물 형태를 온도 및 습도가 제어되는 안정성 챔버에 최대 12개월 동안 넣었다. 온도를 25℃로 설정하고, 상대 습도를 60%로 설정하였다. 샘플을 HPLC 방법을 사용하여 0시간, 이어서 3, 6, 9 및 12개월에 검정하였다. HPLC 조건은 하기와 같았다:
컬럼: Inertsil C8-3, 길이 250 mm, 직경 3 mm, 입자 크기 5 um
이동상 A: 2000 mL 물 + 3 mL 포름산
이동상 B: 1000 mL 메탄올 + 3 mL 포름산
유량: 0.6 mL/min
검출 파장: 275 nm
주입 부피: 20 uL
시간: 50분
결과를 하기 표 3에 도시한다. 화합물의 순도는 활성 물질에 대해 본래 설정된 사양(순도 HPLC 면적 %) 이내로 유지되었지만, 수분 함량 증가로 인해 시간에 따라 활성 약제학적 성분(API)의 농도가 감소하였다(0시간에 0.45%에서 6개월에 8.47%까지, 그 다음 12개월까지 안정적임). 이는 활성 성분의 농도의 대략 8% 감소인데, 이것은 생성물이 이 물질에 대해 본래 설정된 GMP(Good Manufacturing Practice) 방출 사양의 허용 범위를 벗어난 것이다.
실시예 7: 엄격하게 제어된 온도 및 습도 조건 하에서 이염산염의 삼수화물 형태의 36-개월 안정성
(3S, 4R, 3'R)-6-[4-(4-아미노-5-클로로-2-메톡시-벤조일아미노)-3-메톡시-피페리딘-1-일]-헥산산 1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3'-일 에스테르의 이염산염의 삼수화물 형태를 온도 및 습도가 제어되는 안정성 챔버에 최대 36개월 동안 넣었다. 온도를 25℃로 설정하고, 상대 습도를 60%로 설정하였다. 샘플을 상기 실시예에 기재된 바와 같은 HPLC 방법을 사용하여 0시간, 이어서 3, 6, 9, 12, 18, 24 및 36개월에 검정하였다. 결과를 하기 표 4에 도시한다.
본 결과는, 삼수화물 형태가 순도 및 농도 둘 다와 관련하여 적어도 36개월 동안 안정적이라는 것을 나타낸다. API의 물 함량은 최대 36개월 동안 변화하지 않았다. 물질의 이러한 배치는 API의 합성 후 36개월 이후에 인간에서 사용하기 위한 GMP 인증을 통과할 것이다.
실시예 8: GMP 저장 설비에서 벌크로 저장되는 경우 이염산염의 삼수화물 형태의 안정성
삼수화물 형태를 제어된 온도 및 상대 습도 조건(온도 = 실온 및 30% 초과의 상대 습도) 하에서 GMP 시설에 저장함으로써 최대 11년의 기간 동안 순도 및 농도에 대한 안정성을 평가하였다. 결과를 하기 표 5에 제시한다.
이러한 결과는, API의 삼수화물 형태가 GMP 저장 설비에서 일반적으로 적용되는 온도 및 습도 조건 하에서 저장되는 경우 GMP 저장 하에서 안정적임을 입증한다.
실시예 9: 다형체 스크리닝
대략 90가지의 상이한 결정 성장 조건 하에서 물질을 재결정화하고, X선 분말 회절(XRPD)을 사용하여 회수된 고체를 분석함으로써 (3S, 4R, 3'R)-6-[4-(4-아미노-5-클로로-2-메톡시-벤조일아미노)-3-메톡시-피페리딘-1-일]-헥산산 1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3'-일 에스테르의 무수 이염산염에서 다형체 스크리닝을 수행하였다. 비경쟁 슬러리 실험, 그 다음 고체의 X선 회절을 사용하여 2차 스크리닝을 수행하였다. 이러한 스크리닝으로부터, 무수염의 3가지 상이한 고체 상태 결정 형태(형태 I, 형태 II 및 형태 III)가 확인되었고, 삼수화물의 고체 상태 결정 형태(형태 IV)가 확인되었다. 무정형 형태가 또한 확인되었다. 추가로, 특정 조건 하에서 형태 I이 형태 IV로 전환될 수 있음을 발견하였다.
재결정화 패널에 대한 결정 성장 또는 불포화 조건을 하기 표 6에 요약한다. 각각의 재결정화 패널은 22 내지 32개의 웰을 포함하고, 각각의 웰은 상이한 용매 조성을 함유한다. 다형체 스크리닝의 3개의 패널에 사용된 용매 매트릭스 및 스크리닝의 조건을 표 7, 8 및 9에 제공하는데, 이것은 또한 X선 회절 데이터를 기반으로 각각의 결정화 실험의 생성된 결정 형태를 열거한다.
다형체 스크리닝을 위한 비경쟁 슬러리 실험: 보충 다형체 스크리닝 방법으로 비경쟁 슬러리 실험을 수행하였다. 다형성 물질의 현탁액이 준비되면, 용해도가 더 낮은 임의의 다형성 형태(열역학적으로 더 안정적인 형태)는 핵을 형성할 수 있다. 유핵 형태는 용매-매개 상 전이를 통해서 모든 잔류 고체를 유핵 형태로 전환할 수 있다. 과량의 고체를 몇몇 상이한 용매 시스템에 첨가함으로써 단리된 형태 I의 현탁액을 제조하였다. 현탁액을 주변 온도에서 3주 동안 격렬하게 교반하였다. 남아있는 고체를 진공 여과로 수집하고, 분말 X선 회절로 분석하여 고체의 결정 형태에 어떤 변화가 발생했는지를 결정하였다. 비경쟁 슬러리 작업의 결과를 하기 표 10에 제시한다.
슬러리 실험의 결과에 기초하여, 형태 I이 가장 열역학적으로 안정적인 무수물 형태인 것으로 결정되었다.
표 8(패널 II)의 재결정화 데이터는, 삼수화물 형태 IV가 40℃를 초과하지 않는 온도에서 3:7 미만의 부피비(30 부피% 미만의 물 및 70 부피%의 이소프로판올)의 물:2-프로판올 용매 혼합물로부터 재결정화함으로써 수득될 수 있음을 나타낸다. 실험에 사용된 특정 용매, 예컨대, DMA 및 DMF는 높은 비등점으로 인해 조성물(예컨대, 벌크 조성물)에서 제거하기 어려울 수 있다. 일부 상황에서, 이러한 고 비등 용매를 조성물에서 제거하려면 매우 낮은 압력과 조합하여 가열이 필요한 것과 같은, 목적하는 화합물을 불안정하게 만들 수 있는 조건이 필요하다.
실시예 10: 이염산염의 삼수화물 형태의 벌크 안정성
스트레스 조건 하에서의 벌크 안정성: 약 20 내지 30 mg의 이염산염의 삼수화물 형태를 HPLC 바이알에 칭량하고, 25℃ 및 60% 상대 습도(개방), 40℃ 및 75% 상대 습도(개방) 및 60℃(폐쇄)에서 1주 및 2주 동안 스트레스를 가했다. 표 11 및 도 8 내지 도 10에 나타낸 바와 같이, 삼수화물 형태는 모든 온도 및 습도에서 1주 또는 2주 동안 물리적으로 그리고 화학적으로 안정적이었다.
매우 높은 습도에서의 벌크 안정성: 이염산염의 삼수화물 형태를 25℃ 및 97% 상대 습도(개방), 40℃ 및 96% 상대 습도(개방) 및 60℃ 및 96% 상대 습도(개방)에서 1주 동안 스트레스를 가했다. 표 12에 제시된 바와 같이, 삼수화물 형태는 1주 동안 25℃ 및 97% 상대 습도(개방)에서 물리적으로 그리고 화학적으로 안정하였지만, 온도가 40℃ 또는 60℃로 상승되는 경우 액화되어 화학적으로 덜 안정적이 되었다.
Claims (86)
- 하기 화학식을 갖는 (3S, 4R, 3'R)-6-[4-(4-아미노-5-클로로-2-메톡시-벤조일아미노)-3-메톡시-피페리딘-1-일]-헥산산 1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3'-일 에스테르 이염산염의 삼수화물 형태:
,
및 적어도 하나의 용기를 포함하는, 벌크 조성물. - 제1항에 있어서, 적어도 75 중량%의 (3S, 4R, 3'R)-6-[4-(4-아미노-5-클로로-2-메톡시-벤조일아미노)-3-메톡시-피페리딘-1-일]-헥산산 1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3'-일 에스테르 이염산염의 삼수화물 형태를 포함하되, 중량은 상기 적어도 하나의 용기를 제외한 것인, 벌크 조성물.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, (3S, 4R, 3'R)-6-[4-(4-아미노-5-클로로-2-메톡시-벤조일아미노)-3-메톡시-피페리딘-1-일]-헥산산 1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3'-일 에스테르 이염산염의 무수물 형태를 더 포함하되, 삼수화물 형태 대 무수물 형태의 비는 적어도 약 4 대 1인, 벌크 조성물.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 무수물 형태 또는 삼수화물 형태로 존재하는 (3S, 4R, 3'R)-6-[4-(4-아미노-5-클로로-2-메톡시-벤조일아미노)-3-메톡시-피페리딘-1-일]-헥산산 1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3'-일 에스테르 이염산염의 총 중량에 대해 적어도 약 6.5 중량%의 물을 포함하는, 벌크 조성물.
- 제3항에 있어서, 상기 삼수화물 형태 대 무수물 형태의 비는 적어도 약 11 대 1인, 벌크 조성물.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 무수물 형태 또는 삼수화물 형태로 존재하는 (3S, 4R, 3'R)-6-[4-(4-아미노-5-클로로-2-메톡시-벤조일아미노)-3-메톡시-피페리딘-1-일]-헥산산 1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3'-일 에스테르 이염산염의 총 중량에 대해 적어도 약 7.5 중량%의 물을 포함하는, 벌크 조성물.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 삼수화물 형태는 결정 형태로 존재하고, 상기 결정 형태는 7.74±0.5° 및 20.95±0.5°에서 XRPD 피크를 갖는, 벌크 조성물.
- 하기 화학식을 갖는 (3S, 4R, 3'R)-6-[4-(4-아미노-5-클로로-2-메톡시-벤조일아미노)-3-메톡시-피페리딘-1-일]-헥산산 1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3'-일 에스테르 이염산염의 삼수화물 형태:
,
및 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는, 약제학적 조성물. - 제8항에 있어서, (3S, 4R, 3'R)-6-[4-(4-아미노-5-클로로-2-메톡시-벤조일아미노)-3-메톡시-피페리딘-1-일]-헥산산 1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3'-일 에스테르 이염산염의 무수물 형태를 더 포함하되, 삼수화물 형태 대 무수물 형태의 비는 적어도 약 4 대 1인, 약제학적 조성물.
- 제8항에 있어서, 무수물 형태 또는 삼수화물 형태로 존재하는 (3S, 4R, 3'R)-6-[4-(4-아미노-5-클로로-2-메톡시-벤조일아미노)-3-메톡시-피페리딘-1-일]-헥산산 1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3'-일 에스테르 이염산염의 총 중량에 대해 적어도 약 6.5 중량% 내지 약 10 중량%의 물을 포함하는, 약제학적 조성물.
- 제9항에 있어서, 상기 삼수화물 형태 대 무수물 형태의 비는 적어도 약 11 대 1인, 약제학적 조성물.
- 제8항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 무수물 형태 또는 삼수화물 형태로 존재하는 (3S, 4R, 3'R)-6-[4-(4-아미노-5-클로로-2-메톡시-벤조일아미노)-3-메톡시-피페리딘-1-일]-헥산산 1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3'-일 에스테르 이염산염의 총 중량에 대해 적어도 약 7.5 중량% 내지 약 9 중량%의 물을 포함하는, 약제학적 조성물.
- 제8항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 1 중량% 미만의 (3S, 4R, 3'R)-6-[4-(4-아미노-5-클로로-2-메톡시-벤조일아미노)-3-메톡시-피페리딘-1-일]-헥산산 1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3'-일 에스테르 이염산염의 무수물 형태를 포함하는, 약제학적 조성물.
- 제8항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 삼수화물 형태는 결정 형태로 존재하고, 상기 결정 형태는 7.74±0.5° 및 20.95±0.5°에서 XRPD 피크를 갖는, 약제학적 조성물.
- 제8항 내지 제14항 중 어느 한 항의 약제학적 조성물을 포함하는, 투여 형태.
- 제15항에 있어서, 투여 형태는 하나 이상의 정제 또는 하나 이상의 캡슐을 포함하는, 투여 형태.
- 제15항 또는 제16항의 투여 형태 및 포장재를 포함하는, 키트.
- 제17항에 있어서, 상기 포장재는 블리스터 팩(blister pack)인, 키트.
- 위장관 운동성 개선을 필요로 하는 대상체에서 위장관 운동성을 개선시키는 방법으로서, 상기 위장관 운동성을 개선을 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 제8항 내지 제14항 중 어느 한 항의 약제학적 조성물 또는 제15항 또는 제16항의 투여 형태를 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
- 제19항에 있어서, 상기 위장관 운동성 개선을 필요로 하는 대상체는 위장관 장애를 갖는, 방법.
- 위장관 장애 치료를 필요로 하는 대상체에서 위장관 장애를 치료하는 방법으로서, 상기 위장관 장애 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 제8항 내지 제14항 중 어느 한 항의 약제학적 조성물 또는 제15항 또는 제16항의 투여 형태를 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
- 제20항 또는 제21항에 있어서, 상기 위장관 장애는 위식도 역류 질환(GERD: gastroesophageal reflux disease), 기능성 소화 불량 또는 기능성 운동 장애, 위 마비, 마비성 장폐색, 수술 후 장폐색, 구토, 메스꺼움, 속쓰림, 가성 장폐색증, 과민성 대장 증후군(IBS: irritable bowel syndrome), 변비, 장내 섭식 불내증(EFI: enteral feeding intolerance) 및 식도염으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
- 제22항에 있어서, 상기 GERD는 양성자 펌프 저해제(PPI: proton pump inhibitor) 내성 GERD인, 용도.
- 제22항에 있어서, 상기 변비는 아편 유도 변비(OIC: opiate induced constipation), 만성 특발성 변비(CIC: chronic idiopathic constipation) 또는 과민성 대장 증후군 변비 유형(IBSc: irritable bowel syndrome constipation type)과 연관된 변비인, 용도.
- 제22항에 있어서, 상기 식도염은 미란성 식도염(EE: erosive esophagitis) 또는 호산구성 식도염(EoE: eosinophilic esophagitis)인, 용도.
- 제22항에 있어서, 상기 IBS는 과민성 대장 증후군 만성 변비 유형(IBSc)인, 용도.
- 제22항에 있어서, 상기 위마비는 당뇨병성 위마비이거나, 특발성 또는 기능성 위마비인, 용도.
- 제20항 또는 제21항에 있어서, 상기 위장관 장애는 양성자 펌프 저해제(PPI) 내성 GERD, 구토, 위마비, 아편 유도 변비(OIC), 만성 특발성 변비(CIC), 미란성 식도염(EE), 호산구성 식도염(EoE), 기능성 소화불량(FD) 또는 기능성 운동성 장애(FMD), 가성 장폐색증, 과민성 대장 증후군 만성 변비 유형(IBSc), 장내 섭식 불내증(EFI) 및 수술 후 장폐색으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 용도.
- 제20항 또는 제21항에 있어서, 상기 위장관 장애는 수술 후 장폐색, 만성 풀병(grass sickness), 변비, 거대결장, 위염, 위장관 정체 및 주름위 비움 결함(abomasal emptying defect)으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 용도.
- 제29항에 있어서, 상기 위염은 위축성 위염인, 용도.
- 위장관 운동의 개선을 필요로 하는 대상체에서 위장관 운동을 개선시키기 위한 의약의 제조에서의 (3S, 4R, 3'R)-6-[4-(4-아미노-5-클로로-2-메톡시-벤조일아미노)-3-메톡시-피페리딘-1-일]-헥산산 1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3'-일 에스테르 이염산염의 삼수화물 형태의 용도.
- 제31항에 있어서, 상기 위장관 운동성 개선을 필요로 하는 대상체는 위장관 장애를 갖는, 용도.
- 위장관 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에서 위장관 장애를 치료하기 위한 의약의 제조에서의 (3S, 4R, 3'R)-6-[4-(4-아미노-5-클로로-2-메톡시-벤조일아미노)-3-메톡시-피페리딘-1-일]-헥산산 1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3'-일 에스테르 이염산염의 삼수화물 형태의 용도.
- 제32항 또는 제33항에 있어서, 상기 위장관 장애는 위식도 역류 질환(GERD), 기능성 소화 불량 또는 기능성 운동 장애, 위 마비, 마비성 장폐색, 수술 후 장폐색, 구토, 메스꺼움, 속쓰림, 가성 장폐색증, 과민성 대장 증후군(IBS), 변비, 장내 섭식 불내증(EFI) 및 식도염으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 용도.
- 제34항에 있어서, 상기 GERD는 양성자 펌프 저해제(PPI) 내성 GERD인, 용도.
- 제34항에 있어서, 상기 변비는 아편 유도 변비(OIC), 만성 특발성 변비(CIC) 또는 과민성 대장 증후군 변비 유형(IBSc)과 연관된 변비인, 용도.
- 제34항에 있어서, 상기 식도염은 미란성 식도염(EE) 또는 호산구성 식도염(EoE)인, 용도.
- 제34항에 있어서, 상기 IBS는 과민성 대장 증후군 만성 변비 유형(IBSc)인, 용도.
- 제34항에 있어서, 상기 위마비는 당뇨병성 위마비이거나, 특발성 또는 기능성 위마비인, 용도.
- 제32항 또는 제33항에 있어서, 상기 위장관 장애는 양성자 펌프 저해제(PPI) 내성 GERD, 구토, 위마비, 아편 유도 변비(OIC), 만성 특발성 변비(CIC), 미란성 식도염(EE), 호산구성 식도염(EoE), 기능성 소화불량(FD) 또는 기능성 운동성 장애(FMD), 가성 장폐색증, 과민성 대장 증후군 만성 변비 유형(IBSc), 장내 섭식 불내증(EFI) 및 수술 후 장폐색으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 용도.
- 제32항 또는 제33항에 있어서, 상기 위장관 장애는 수술 후 장폐색, 만성 풀병, 변비, 거대결장, 위염, 위장관 정체 및 주름위 비움 결함으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 용도.
- 제41항에 있어서, 상기 위염은 위축성 위염인, 용도.
- 위장관 운동 개선을 필요로 하는 대상체에서 위장관 운동을 개선시키는 데 사용하기 위한 화합물로서, 상기 화합물은 (3S, 4R, 3'R)-6-[4-(4-아미노-5-클로로-2-메톡시-벤조일아미노)-3-메톡시-피페리딘-1-일]-헥산산 1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3'-일 에스테르 이염산염의 삼수화물 형태인, 화합물.
- 제43항에 있어서, 상기 위장관 운동성 개선을 필요로 하는 대상체는 위장관 장애를 갖는, 화합물.
- 위장관 장애 치료를 필요로 하는 대상체에서 위장관 장애를 치료하는 데 사용하기 위한 화합물로서, 상기 화합물은 (3S, 4R, 3'R)-6-[4-(4-아미노-5-클로로-2-메톡시-벤조일아미노)-3-메톡시-피페리딘-1-일]-헥산산 1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3'-일 에스테르 이염산염의 삼수화물 형태인, 화합물.
- 제44항 또는 제45항에 있어서, 상기 위장관 장애는 위식도 역류 질환(GERD), 기능성 소화 불량 또는 기능성 운동 장애, 위 마비, 마비성 장폐색, 수술 후 장폐색, 구토, 메스꺼움, 속쓰림, 가성 장폐색증, 과민성 대장 증후군(IBS), 변비, 장내 섭식 불내증(EFI) 및 식도염으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물.
- 제46항에 있어서, 상기 GERD는 양성자 펌프 저해제(PPI) 내성 GERD인, 화합물.
- 제46항에 있어서, 상기 변비는 아편 유도 변비(OIC), 만성 특발성 변비(CIC) 또는 과민성 대장 증후군 변비 유형(IBSc)과 연관된 변비인, 화합물.
- 제46항에 있어서, 상기 식도염은 미란성 식도염(EE) 또는 호산구성 식도염(EoE)인, 화합물.
- 제46항에 있어서, 상기 IBS는 과민성 대장 증후군 만성 변비 유형(IBSc)인, 화합물.
- 제46항에 있어서, 상기 위마비는 당뇨병성 위마비이거나, 특발성 또는 기능성 위마비인, 화합물.
- 제44항 또는 제45항에 있어서, 상기 위장관 장애는 양성자 펌프 저해제(PPI) 내성 GERD, 구토, 위마비, 아편 유도 변비(OIC), 만성 특발성 변비(CIC), 미란성 식도염(EE), 호산구성 식도염(EoE), 기능성 소화불량(FD) 또는 기능성 운동성 장애(FMD), 가성 장폐색증, 과민성 대장 증후군 만성 변비 유형(IBSc), 장내 섭식 불내증(EFI) 및 수술 후 장폐색으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물.
- 제44항 또는 제45항에 있어서, 상기 위장관 장애는 수술 후 장폐색, 만성 풀병, 변비, 거대결장, 위염, 위장관 정체 및 주름위 비움 결함으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물.
- 제53항에 있어서, 상기 위염은 위축성 위염인, 화합물.
- 위장관 운동 개선을 필요로 하는 대상체에서 위장관 운동을 개선시키는 데 사용하기 위한 약제학적 조성물로서, 상기 약제학적 조성물은 (3S, 4R, 3'R)-6-[4-(4-아미노-5-클로로-2-메톡시-벤조일아미노)-3-메톡시-피페리딘-1-일]-헥산산 1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3'-일 에스테르 이염산염의 삼수화물 형태인, 약제학적 조성물.
- 제55항에 있어서, 상기 위장관 운동성 개선을 필요로 하는 대상체는 위장관 장애를 갖는, 약제학적 조성물.
- 위장관 장애 치료를 필요로 하는 대상체에서 위장관 장애를 치료하는 데 사용하기 위한 약제학적 조성물로서, 상기 약제학적 조성물은 (3S, 4R, 3'R)-6-[4-(4-아미노-5-클로로-2-메톡시-벤조일아미노)-3-메톡시-피페리딘-1-일]-헥산산 1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3'-일 에스테르 이염산염의 삼수화물 형태인, 약제학적 조성물.
- 제56항 또는 제57항에 있어서, 상기 위장관 장애는 위식도 역류 질환(GERD), 기능성 소화 불량 또는 기능성 운동 장애, 위 마비, 마비성 장폐색, 수술 후 장폐색, 구토, 메스꺼움, 속쓰림, 가성 장폐색증, 과민성 대장 증후군(IBS), 변비, 장내 섭식 불내증(EFI) 및 식도염으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 약제학적 조성물.
- 제58항에 있어서, 상기 GERD는 양성자 펌프 저해제(PPI) 내성 GERD인, 약제학적 조성물.
- 제58항에 있어서, 상기 변비는 아편 유도 변비(OIC), 만성 특발성 변비(CIC) 또는 과민성 대장 증후군 변비 유형(IBSc)과 연관된 변비인, 약제학적 조성물.
- 제58항에 있어서, 상기 식도염은 미란성 식도염(EE) 또는 호산구성 식도염(EoE)인, 약제학적 조성물.
- 제58항에 있어서, 상기 IBS는 과민성 대장 증후군 만성 변비 유형(IBSc)인, 약제학적 조성물.
- 제58항에 있어서, 상기 위마비는 당뇨병성 위마비이거나, 특발성 또는 기능성 위마비인, 약제학적 조성물.
- 제56항 또는 제57항에 있어서, 상기 위장관 장애는 양성자 펌프 저해제(PPI) 내성 GERD, 구토, 위마비, 아편 유도 변비(OIC), 만성 특발성 변비(CIC), 미란성 식도염(EE), 호산구성 식도염(EoE), 기능성 소화불량(FD) 또는 기능성 운동성 장애(FMD), 가성 장폐색증, 과민성 대장 증후군 만성 변비 유형(IBSc), 장내 섭식 불내증(EFI) 및 수술 후 장폐색으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 약제학적 조성물.
- 제56항 또는 제57항에 있어서, 상기 위장관 장애는 수술 후 장폐색, 만성 풀병, 변비, 거대결장, 위염, 위장관 정체 및 주름위 비움 결함으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 약제학적 조성물.
- 제65항에 있어서, 상기 위염은 위축성 위염인, 약제학적 조성물.
- 제19항 내지 제26항, 제31항 내지 제40항, 제43항 내지 제52항 또는 제55항 내지 제64항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 이를 필요로 하는 대상체는 인간인, 방법, 용도, 화합물 또는 약제학적 조성물.
- 제19항 내지 제21항 또는 제26항 내지 제28항, 제31항 내지 제33항 또는 제40항 내지 제42항, 제43항 내지 제45항 또는 제52항 내지 제54항 또는 제55항 내지 제57항 또는 제64항 내지 제66항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 이를 필요로 하는 대상체는 비-인간 동물인, 방법, 용도, 화합물 또는 약제학적 조성물.
- 제68항에 있어서, 상기 비-인간 동물은 반추동물, 말과(equine), 고양이, 개, 토끼 또는 기니피그인, 방법, 용도, 화합물 또는 약제학적 조성물.
- 제69항에 있어서, 상기 반추동물은 양, 소, 야크, 들소 또는 버팔로인, 방법, 용도, 화합물 또는 약제학적 조성물.
- 제69항에 있어서, 상기 말과는 말 또는 당나귀인, 방법, 용도, 화합물 또는 약제학적 조성물.
- 제19항 내지 제28항 또는 제67항 내지 제71항, 제31항 내지 제42항 또는 제67항 내지 제71항, 제43항 내지 제54항 또는 제67항 내지 제71항 또는 제55항 내지 제71항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 이를 필요로 하는 대상체는 신생아인, 방법, 용도, 화합물 또는 약제학적 조성물.
- 제19항 내지 제28항 또는 제67항 내지 제72항, 제31항 내지 제42항 또는 제67항 내지 제72항, 제43항 내지 제54항 또는 제67항 내지 제72항 또는 제55항 내지 제72항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 비경구로 투여되는, 방법, 용도, 화합물 또는 약제학적 조성물.
- 제19항 내지 제28항 또는 제67항 내지 제72항, 제31항 내지 제42항 또는 제67항 내지 제72항, 제43항 내지 제54항 또는 제67항 내지 제72항 또는 제55항 내지 제72항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 경구로 투여되는, 방법, 용도, 화합물 또는 약제학적 조성물.
- 제19항 내지 제28항 또는 제67항 내지 제72항, 제31항 내지 제42항 또는 제67항 내지 제72항, 제43항 내지 제54항 또는 제67항 내지 제72항 또는 제55항 내지 제72항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 위관을 통해서 투여되는, 방법, 용도, 화합물 또는 약제학적 조성물.
- 제19항 내지 제30항 또는 제67항 내지 제75항; 제31항 내지 제42항 또는 제67항 내지 제75항; 제43항 내지 제54항 또는 제67항 내지 제75항; 또는 제55항 내지 제75항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 삼수화물 형태는 결정 형태로 존재하고, 상기 결정 형태는 7.74±0.5° 및 20.95±0.5°에서 XRPD 2-쎄타(2θ) 피크를 갖는, 방법, 용도, 화합물 또는 약제학적 조성물.
- 제1항 내지 제7항; 또는 제8항 내지 제14항; 또는 제15항 또는 제16항; 또는 제17항 또는 제18항; 또는 제19항 내지 제30항 또는 제67항 내지 제76항; 또는 제31항 내지 제42항 또는 제67항 내지 제76항; 또는 제43항 내지 제54항 또는 제67항 내지 제76항; 또는 제55항 내지 제76항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 삼수화물 형태는 결정 형태로 존재하고, 상기 결정 형태는 7.74°±0.5°에서 50% 초과의 상대 강도 XRPD 2-쎄타(2θ) 피크 및 20.95°±0.5°에서 100% 상대 강도 XRPD 2-쎄타(2θ) 피크를 갖는, 벌크 조성물, 약제학적 조성물, 투여 형태 또는 키트 또는 방법 또는 용도 또는 화합물.
- 제1항 내지 제7항 또는 제77항; 또는 제8항 내지 제14항 또는 제77항; 또는 제15항, 제16항 또는 제77항; 또는 제17항, 제18항 또는 제77항; 또는 제19항 내지 제30항 또는 제67항 내지 제77항; 또는 제31항 내지 제42항 또는 제67항 내지 제77항; 또는 제43항 내지 제54항 또는 제67항 내지 제77항; 또는 제55항 내지 제77항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 삼수화물 형태는 결정 형태로 존재하고, 상기 결정 형태는 10.3°±0.2°, 13.6°±0.2°, 14.8°±0.2°, 15.0°±0.2°, 15.4°±0.2°, 17.5°±0.2°, 18.3°±0.2°, 18.6°±0.2°, 19.2°±0.2°, 21.3°±0.2°, 22.0°±0.2°, 23.6°±0.2°, 24.3°±0.2°, 25.2°±0.2°, 26.0°±0.2°, 27.2°±0.2°, 30.1°±0.2°, 32.4°±0.2°, 33.4°±0.2°, 38.2°±0.2° 및 39.4°±0.2°로 이루어진 군으로부터 선택된 2개 이상의 XRPD 2-쎄타(2θ) 피크를 갖는, 벌크 조성물, 약제학적 조성물, 투여 형태 또는 키트 또는 방법 또는 용도 또는 화합물.
- 제1항 내지 제7항, 제77항 또는 제78항; 또는 제8항 내지 제14항, 제77항 또는 제78항; 또는 제15항, 제16항, 제77항 또는 제78항; 또는 제17항, 제18항, 제77항 또는 제78항; 또는 제19항 내지 제30항 또는 제67항 내지 제78항; 또는 제31항 내지 제42항 또는 제67항 내지 제78항; 또는 제43항 내지 제54항 또는 제67항 내지 제78항; 또는 제55항 내지 제78항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 삼수화물 형태는 결정 형태로 존재하고, 상기 결정 형태는 7.6°±0.2° 및 20.7°±0.2°에서 XRPD 2-쎄타(2θ) 피크를 갖는, 벌크 조성물, 약제학적 조성물, 투여 형태 또는 키트 또는 방법 또는 용도 또는 화합물.
- 제79항에 있어서, 상기 7.6°±0.2° XRPD 2-쎄타(2θ) 피크는 50% 초과의 상대 강도를 갖고, 상기 20.7°±0.2° XRPD 2-쎄타(2θ) 피크는 100% 상대 강도를 갖는, 벌크 조성물, 약제학적 조성물, 투여 형태, 키트, 방법, 용도, 화합물.
- 제79항 또는 제80항에 있어서, 상기 결정 형태는 10.3°±0.2°, 13.6°±0.2°, 14.8°±0.2°, 15.0°±0.2°, 15.4°±0.2°, 17.5°±0.2°, 18.3°±0.2°, 18.6°±0.2°, 19.2°±0.2°, 21.3°±0.2°, 22.0°±0.2° 23.6°±0.2°, 24.3°±0.2°, 25.2°±0.2°, 26.0°±0.2°, 27.2°±0.2°, 30.1°±0.2°, 32.4°±0.2°, 33.4°±0.2°, 38.2°±0.2° 및 39.4°±0.2°로 이루어진 군으로부터 선택된 2개 이상의 XRPD 2-쎄타(2θ) 피크를 더 갖는, 벌크 조성물, 약제학적 조성물, 투여 형태, 키트, 방법, 용도, 화합물.
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