JP2022037081A - ベンズアゾール化合物ならびに該化合物の作製方法および使用方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2015年8月4日提出の米国特許仮出願第62/200,778号の恩典を主張し、これはその全体が参照により本明細書に組み入れられる。
本開示は、ベンズアゾール化合物に関し、インターロイキン受容体関連キナーゼ(IRAK)を含むキナーゼを阻害するため、ならびに関連疾患および状態を処置するためなどの、前記化合物を作製および使用するための方法の態様に関する。
インターロイキン-1受容体関連キナーゼ(IRAK)は、トール様受容体(TLR)およびインターロイキン-1受容体(IL-1R)シグナル伝達プロセスなどの、シグナル伝達プロセスの重要なメディエーターである。IRAKは、炎症、アポトーシス、および細胞分化を制御するシグナル伝達ネットワークの調節に関係があるとされてきた。4つのIRAK遺伝子がヒトゲノムにおいて同定されており(IRAK1、IRAK2、IRAK3およびIRAK4)、研究によって別個の重複しない生物学的役割が明らかにされている。IRAK1およびIRAK4はキナーゼ活性を示すことが判明している。
本明細書において開示するのは、特に免疫調節物質として有用な、ベンズアゾール化合物、およびそのような化合物を含む組成物であり、特に、本発明の化合物は、例としてIRAK阻害剤などの、キナーゼ阻害剤である。一定の開示する態様は、式I
を有するベンズアゾール化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、N-オキシド、もしくはプロドラッグに関する。式Iに関して、XはOまたはSであり;YはOまたはSであり;ZはNまたはCR9であり;Het-1はヘテロシクリルであり;R1およびR2は、独立にH、脂肪族、ヘテロ脂肪族、ヘテロシクリル、アリール、芳香脂肪族であるか、またはそれらが結合している窒素と一緒に複素環を形成し;R3、R4、R5、R6およびR9は独立にH、脂肪族、ハロ、ヘテロ脂肪族、-O-脂肪族、ヘテロシクリル、アリール、芳香脂肪族、-O-ヘテロシクリル、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、アシル、アミド、アミノ、スルホニル、スルホンアミド、スルファニル、スルフィニルまたはハロアルキルであり;R7はH、脂肪族、ヘテロ脂肪族、ヘテロシクリル、アリールまたは芳香脂肪族であり;各R8は独立に脂肪族、ハロ、ヘテロ脂肪族、-O-脂肪族、ヘテロシクリル、アリール、芳香脂肪族、-O-ヘテロシクリル、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、アシル、アミド、アミノ、スルホニル、スルホンアミド、スルファニル、スルフィニルまたはハロアルキルであり;かつmは0からHet-1上の可能な置換基の数までである。いくつかの態様において、XはOであり、かつ他の態様において、XはSである。
は
から選択される。
下記式を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、N-オキシド、もしくはプロドラッグ:
式中、
XはOまたはSであり;
YはOまたはSであり;
ZはNまたはCR9であり;
Het-1はヘテロシクリルであり;
R1およびR2は、独立にH、脂肪族、ヘテロ脂肪族、ヘテロシクリル、アリール、芳香脂肪族であるか、またはそれらが結合している窒素と一緒に複素環を形成し;
R3、R4、R5、R6、およびR9は独立にH、脂肪族、ハロ、ヘテロ脂肪族、-O-脂肪族、ヘテロシクリル、アリール、芳香脂肪族、-O-ヘテロシクリル、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、アシル、アミド、アミノ、スルホニル、スルホンアミド、スルファニル、スルフィニル、またはハロアルキルであり;
R7はH、脂肪族、ヘテロ脂肪族、ヘテロシクリル、アリール、または芳香脂肪族であり;
各R8は独立に脂肪族、ハロ、ヘテロ脂肪族、-O-脂肪族、ヘテロシクリル、アリール、芳香脂肪族、-O-ヘテロシクリル、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、アシル、アミド、アミノ、スルホニル、スルホンアミド、スルファニル、スルフィニル、またはハロアルキルであり;かつ
mは0からHet-1上の可能な置換基の数までである。
[本発明1002]
Het-1がヘテロアリールである、本発明1001の化合物。
[本発明1003]
Het-1がフラン、チオフェン、ピラゾール、ピロール、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、イソキサゾール、イソチアゾール、1,2,3-トリアゾール、1,2,4-トリアゾール、1,3,4-トリアゾール、1,2,3-オキサジアゾール、1,2,4-オキサジアゾール、1,3,4-オキサジアゾール、1,2,5-オキサジアゾール、1,2,3-チアジアゾール、1,2,4-チアジアゾール、1,3,4-チアジアゾール、1,2,5-チアジアゾール、テトラゾール、ピリミジン、ピリジン、1,2,3-トリアジン、1,2,4-トリアジン、1,3,5-トリアジン、ピラジン、ピリダジン、キノリン、イソキノリン、インドール、イソインドール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンゾイミダゾール、ベンゾピラゾール、ベンゾトリアゾール、ピロロ[2,3-b]ピリジン、ピロロ[3,2-b]ピリジン、ピロロ[2,3-c]ピリジン、ピロロ[3,2-c]ピリジン、ピロロ[3,4-b]ピリジン、またはピロロ[3,4-c]ピリジンから選択される、本発明1001の化合物。
[本発明1004]
Het-1がピリジン、ピラゾール、またはピロロ[2,3-b]ピリジンである、本発明1003の化合物。
[本発明1005]
Het-1が
から選択され;かつ
R10およびR23がH、脂肪族、ヘテロ脂肪族、-O-脂肪族、ヘテロシクリル、アリール、芳香脂肪族、-O-ヘテロシクリル、ヒドロキシル、シアノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、アシル、アミド、アミノ、スルホニル、スルホンアミド、またはハロアルキルから選択される、本発明1004の化合物。
[本発明1006]
が
から選択される、本発明1001の化合物。
[本発明1007]
各R8が独立にハロ、C1-6ハロアルキル、C1-6アルキル、-OC1-6アルキル、アミノ、または-CH2OP(O)(OR24)2から選択され;かつ
各R24が独立にH、C1-6アルキル、またはリン酸部分と共に薬学的に許容される塩基付加塩を形成する対イオンである、本発明1001の化合物。
[本発明1008]
少なくとも1つのR8が-NH2、-CH3、-CF3、-CF2H、または-CH2CF3である、本発明1007の化合物。
[本発明1009]
式
を有する、本発明1001の化合物。
[本発明1010]
式
を有する、本発明1001の化合物。
[本発明1011]
前記化合物が
から選択される式を有し;かつ
R10およびR23がH、脂肪族、ヘテロ脂肪族、-O-脂肪族、ヘテロシクリル、アリール、芳香脂肪族、-O-ヘテロシクリル、ヒドロキシル、シアノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、アシル、アミド、アミノ、スルホニル、スルホンアミド、またはハロアルキルから選択される、本発明1001~1008のいずれかの化合物。
[本発明1012]
前記化合物が
から選択される式を有し;
R10がH、脂肪族、アリール、またはヘテロシクリルであり;かつ
R11、R12、およびR13が独立にH、脂肪族、ハロゲン、ヘテロ脂肪族、-O-脂肪族、ヘテロシクリル、アリール、芳香脂肪族、-O-ヘテロシクリル、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、アシル、アミド、アミノ、スルホニル、スルホンアミド、スルファニル、スルフィニル、またはハロアルキルである、本発明1001~1008のいずれかの化合物。
[本発明1013]
前記化合物が
から選択される式を有し;かつ
R14、R15、R16、R17、およびR18が独立にH、脂肪族、ハロゲン、ヘテロ脂肪族、-O-脂肪族、ヘテロシクリル、アリール、芳香脂肪族、-O-ヘテロシクリル、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、アシル、アミド、アミノ、スルホニル、スルホンアミド、スルファニル、スルフィニル、またはハロアルキルである、本発明1001~1008のいずれかの化合物。
[本発明1014]
前記化合物が式
を有し;
R19、R20、R21、およびR22が独立にH、脂肪族、ハロゲン、ヘテロ脂肪族、-O-脂肪族、ヘテロシクリル、アリール、芳香脂肪族、-O-ヘテロシクリル、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、アシル、アミド、アミノ、スルホニル、スルホンアミド、スルファニル、スルフィニル、またはハロアルキルであり;かつ
R23がH、脂肪族、アリール、またはヘテロシクリルである、本発明1001~1008のいずれかの化合物。
[本発明1015]
XがOである、本発明1001~1014のいずれかの化合物。
[本発明1016]
XがSである、本発明1001~1014のいずれかの化合物。
[本発明1017]
前記化合物が
から選択される式を有し;
R10およびR23が独立にH、脂肪族、アリール、またはヘテロシクリルであり;かつ
R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、およびR22が独立にH、脂肪族、ハロゲン、ヘテロ脂肪族、-O-脂肪族、ヘテロシクリル、アリール、芳香脂肪族、-O-ヘテロシクリル、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、アシル、アミド、アミノ、スルホニル、スルホンアミド、スルファニル、スルフィニル、またはハロアルキルである、本発明1001の化合物。
[本発明1018]
前記化合物が
から選択される式を有し;
R10およびR23が独立にH、脂肪族、アリール、またはヘテロシクリルであり;かつ
R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、およびR22が独立にH、脂肪族、ハロゲン、ヘテロ脂肪族、-O-脂肪族、ヘテロシクリル、アリール、芳香脂肪族、-O-ヘテロシクリル、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、アシル、アミド、アミノ、スルホニル、スルホンアミド、スルファニル、スルフィニル、またはハロアルキルである、本発明1001の化合物。
[本発明1019]
R5がアミノ、アリール、またはヘテロアリールである、本発明1001~1018のいずれかの化合物。
[本発明1020]
R5が式-NRRを有するアミノであり、ここで各Rは独立に脂肪族であるか、または両方のR基はそれらに結合した窒素と一緒に複素環を形成する、本発明1001~1019のいずれかの化合物。
[本発明1021]
R5が
から選択される環式アミノである、本発明1001~1020のいずれかの化合物。
[本発明1022]
R5が
である、本発明1001~1020のいずれかの化合物。
[本発明1023]
R1およびR2が独立にH、脂肪族、ヘテロ脂肪族であるか、またはそれらに結合した窒素と一緒に脂肪族複素環を形成する、本発明1001~1022のいずれかの化合物。
[本発明1024]
R1がHまたはアルキルであり、かつR2が脂肪族またはヘテロ脂肪族である、本発明1001~1023のいずれかの化合物。
[本発明1025]
R1およびR2が、それらに結合した窒素と一緒に、
から選択され;
Raが脂肪族、ハロアルキル、またはアシルであり;
nが1または2であり;かつ
pが0、1、または2である、本発明1001~1023のいずれかの化合物。
[本発明1026]
RaがCH3、CF3、CF2H、またはRbC(O)-であり;かつ
Rbが脂肪族またはハロアルキルである、本発明1025の化合物。
[本発明1027]
R3、R4、R6、およびR7がHである、本発明1001~1026のいずれかの化合物。
[本発明1028]
I-1:5-(6-アミノピリジン-3-イル)-N-(2-モルホリノ-5-(ピペリジン-1-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-6-イル)フラン-2-カルボキサミド;
I-2:N-(2-モルホリノ-5-(ピペリジン-1-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-6-イル)-5-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)フラン-2-カルボキサミド;
I-3:N-(2-モルホリノ-5-(ピペリジン-1-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-6-イル)-5-(1H-ピラゾール-4-イル)フラン-2-カルボキサミド;
I-4:N-(2-モルホリノ-5-(ピペリジン-1-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-6-イル)-5-(1H-ピラゾール-3-イル)フラン-2-カルボキサミド;
I-5:5-(6-アミノピリジン-3-イル)-N-(2-モルホリノ-5-(ピペリジン-1-イル)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)フラン-2-カルボキサミド;
I-6:N-(2-モルホリノ-5-(ピペリジン-1-イル)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)-5-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)フラン-2-カルボキサミド;
I-7:N-(2-モルホリノ-5-(ピペリジン-1-イル)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)-5-(1H-ピラゾール-4-イル)フラン-2-カルボキサミド;
I-8:N-(2-モルホリノ-5-(ピペリジン-1-イル)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)-5-(1H-ピラゾール-3-イル)フラン-2-カルボキサミド;
I-9:5-(2-メチルピリジン-4-イル)-N-(2-モルホリノ-5-(ピペリジン-1-イル)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)フラン-2-カルボキサミド;
I-10:5-(2-メチルピリジン-4-イル)-N-(2-モルホリノ-5-(ピペリジン-1-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-6-イル)フラン-2-カルボキサミド;
I-11:2-(6-アミノピリジン-3-イル)-N-(2-モルホリノ-5-(ピペリジン-1-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-6-イル)チアゾール-4-カルボキサミド;
I-12:N-(2-モルホリノ-5-(ピペリジン-1-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-6-イル)-2-(1H-ピラゾール-4-イル)チアゾール-4-カルボキサミド;
I-13:N-(2-モルホリノ-5-(ピペリジン-1-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-6-イル)-2-(1H-ピラゾール-3-イル)チアゾール-4-カルボキサミド;
I-14:2-(2-メチルピリジン-4-イル)-N-(2-モルホリノ-5-(ピペリジン-1-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-6-イル)チアゾール-4-カルボキサミド;
I-15:5-(6-アミノピリジン-3-イル)-N-(2-(4-メチルピペラジン-1-イル)-5-(ピペリジン-1-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-6-イル)フラン-2-カルボキサミド;
I-16:N-(2-(4-メチルピペラジン-1-イル)-5-(ピペリジン-1-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-6-イル)-5-(1H-ピラゾール-4-イル)フラン-2-カルボキサミド;
I-17:N-(2-(4-メチルピペラジン-1-イル)-5-(ピペリジン-1-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-6-イル)-5-(1H-ピラゾール-3-イル)フラン-2-カルボキサミド;
I-18:N-(2-(4-メチルピペラジン-1-イル)-5-(ピペリジン-1-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-6-イル)-5-(2-メチルピリジン-4-イル)フラン-2-カルボキサミド;
I-19:2-(6-アミノピリジン-3-イル)-N-(2-(4-メチルピペラジン-1-イル)-5-(ピペリジン-1-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-6-イル)チアゾール-4-カルボキサミド;
I-20:N-(2-(4-メチルピペラジン-1-イル)-5-(ピペリジン-1-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-6-イル)-2-(1H-ピラゾール-4-イル)チアゾール-4-カルボキサミド;
I-21:N-(2-(4-メチルピペラジン-1-イル)-5-(ピペリジン-1-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-6-イル)-2-(1H-ピラゾール-3-イル)チアゾール-4-カルボキサミド;
I-22:N-(2-(4-メチルピペラジン-1-イル)-5-(ピペリジン-1-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-6-イル)-2-(2-メチルピリジン-4-イル)チアゾール-4-カルボキサミド;
I-23:N-(5-(4-フルオロピペリジン-1-イル)-2-モルホリノベンゾ[d]オキサゾール-6-イル)-5-(1H-ピラゾール-4-イル)フラン-2-カルボキサミド;
I-24:N-(5-(4-フルオロピペリジン-1-イル)-2-モルホリノベンゾ[d]オキサゾール-6-イル)-5-(2-メチルピリジン-4-イル)フラン-2-カルボキサミド;
I-25:N-(5-(4-フルオロピペリジン-1-イル)-2-モルホリノベンゾ[d]オキサゾール-6-イル)-2-(1H-ピラゾール-4-イル)チアゾール-4-カルボキサミド;
I-26:N-(5-(4-フルオロピペリジン-1-イル)-2-モルホリノベンゾ[d]オキサゾール-6-イル)-2-(2-メチルピリジン-4-イル)チアゾール-4-カルボキサミド;
I-27:N-(5-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)-2-モルホリノベンゾ[d]オキサゾール-6-イル)-5-(1H-ピラゾール-4-イル)フラン-2-カルボキサミド;
I-28:N-(5-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)-2-モルホリノベンゾ[d]オキサゾール-6-イル)-5-(2-メチルピリジン-4-イル)フラン-2-カルボキサミド;
I-29:N-(5-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)-2-モルホリノベンゾ[d]オキサゾール-6-イル)-2-(1H-ピラゾール-4-イル)チアゾール-4-カルボキサミド;
I-30:N-(5-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)-2-モルホリノベンゾ[d]オキサゾール-6-イル)-2-(2-メチルピリジン-4-イル)チアゾール-4-カルボキサミド;
I-31:N-(2,5-ジ(ピペリジン-1-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-6-イル)-5-(1H-ピラゾール-4-イル)フラン-2-カルボキサミド;
I-32:N-(2,5-ジ(ピペリジン-1-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-6-イル)-5-(1H-ピラゾール-3-イル)フラン-2-カルボキサミド;
I-33:N-(2,5-ジ(ピペリジン-1-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-6-イル)-5-(2-メチルピリジン-4-イル)フラン-2-カルボキサミド;
I-34:2-(6-アミノピリジン-3-イル)-N-(2,5-ジ(ピペリジン-1-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-6-イル)チアゾール-4-カルボキサミド;
I-35:N-(2,5-ジ(ピペリジン-1-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-6-イル)-2-(1H-ピラゾール-4-イル)チアゾール-4-カルボキサミド;
I-36:N-(2,5-ジ(ピペリジン-1-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-6-イル)-2-(1H-ピラゾール-3-イル)チアゾール-4-カルボキサミド;
I-37:N-(2,5-ジ(ピペリジン-1-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-6-イル)-2-(2-メチルピリジン-4-イル)チアゾール-4-カルボキサミド;
I-38:N-(5-(3-フルオロピペリジン-1-イル)-2-モルホリノベンゾ[d]オキサゾール-6-イル)-5-(1H-ピラゾール-4-イル)フラン-2-カルボキサミド;
I-39:N-(5-(3-フルオロピペリジン-1-イル)-2-モルホリノベンゾ[d]オキサゾール-6-イル)-5-(2-メチルピリジン-4-イル)フラン-2-カルボキサミド;
I-40:N-(5-(3-フルオロピペリジン-1-イル)-2-モルホリノベンゾ[d]オキサゾール-6-イル)-2-(1H-ピラゾール-4-イル)チアゾール-4-カルボキサミド;
I-41:N-(5-(3-フルオロピペリジン-1-イル)-2-モルホリノベンゾ[d]オキサゾール-6-イル)-2-(2-メチルピリジン-4-イル)チアゾール-4-カルボキサミド;
I-42:N-(5-(3,3-ジフルオロピペリジン-1-イル)-2-モルホリノベンゾ[d]オキサゾール-6-イル)-5-(1H-ピラゾール-4-イル)フラン-2-カルボキサミド;
I-43:N-(5-(3,3-ジフルオロピペリジン-1-イル)-2-モルホリノベンゾ[d]オキサゾール-6-イル)-5-(2-メチルピリジン-4-イル)フラン-2-カルボキサミド;
I-44:N-(5-(3,3-ジフルオロピペリジン-1-イル)-2-モルホリノベンゾ[d]オキサゾール-6-イル)-2-(1H-ピラゾール-4-イル)チアゾール-4-カルボキサミド;
I-45:N-(5-(3,3-ジフルオロピペリジン-1-イル)-2-モルホリノベンゾ[d]オキサゾール-6-イル)-2-(2-メチルピリジン-4-イル)チアゾール-4-カルボキサミド;
I-46:N-(2-モルホリノ-5-(ピロリジン-1-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-6-イル)-5-(1H-ピラゾール-4-イル)フラン-2-カルボキサミド;
I-47:N-(2-モルホリノ-5-(ピロリジン-1-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-6-イル)-2-(1H-ピラゾール-4-イル)チアゾール-4-カルボキサミド;
I-48:N-(2,5-ジモルホリノベンゾ[d]オキサゾール-6-イル)-5-(1H-ピラゾール-4-イル)フラン-2-カルボキサミド;
I-49:N-(2,5-ジモルホリノベンゾ[d]オキサゾール-6-イル)-2-(1H-ピラゾール-4-イル)チアゾール-4-カルボキサミド;
I-50:N-(2-((2-メトキシエチル)(メチル)アミノ)-5-(ピペリジン-1-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-6-イル)-5-(1H-ピラゾール-4-イル)フラン-2-カルボキサミド;
I-51:N-(2-((2-メトキシエチル)(メチル)アミノ)-5-(ピペリジン-1-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-6-イル)-2-(1H-ピラゾール-4-イル)チアゾール-4-カルボキサミド;
I-52:N-(2-((2-モルホリノエチル)アミノ)-5-(ピペリジン-1-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-6-イル)-2-(1H-ピラゾール-4-イル)チアゾール-4-カルボキサミド;
I-53:N-(2-(メチル(2-モルホリノエチル)アミノ)-5-(ピペリジン-1-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-6-イル)-5-(1H-ピラゾール-4-イル)フラン-2-カルボキサミド;
I-54:N-(2-(メチル(2-モルホリノエチル)アミノ)-5-(ピペリジン-1-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-6-イル)-2-(1H-ピラゾール-4-イル)チアゾール-4-カルボキサミド;
I-55:N-(2-((2-モルホリノエチル)アミノ)-5-(ピペリジン-1-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-6-イル)-5-(1H-ピラゾール-4-イル)フラン-2-カルボキサミド;
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、N-オキシド、プロドラッグ、もしくは組み合わせから選択される、本発明1001の化合物。
[本発明1029]
本発明1001~1028のいずれかの化合物と、薬学的に許容される賦形剤とを含む、組成物。
[本発明1030]
追加の治療剤をさらに含む、本発明1029の組成物。
[本発明1031]
その必要がある対象に、本発明1001~1028のいずれかの化合物または本発明1029~1030のいずれかの組成物の治療的有効量を投与する段階を含む、方法。
[本発明1032]
IRAK調節剤または阻害剤を要する疾患または状態を処置するための方法である、本発明1031の方法。
[本発明1033]
疾患または状態が自己免疫疾患、炎症性障害、心血管疾患、神経障害、神経変性障害、アレルギー性疾患、多臓器不全、腎疾患、血小板凝集、がん、移植、精子運動能、赤血球欠乏、移植片拒絶、肺損傷、呼吸器疾患、虚血状態、細菌感染症、ウイルス感染症、免疫調節障害、またはそれらの組み合わせである、本発明1032の方法。
[本発明1034]
疾患または状態が筋萎縮性側索硬化症(ALS)、全身性エリテマトーデス、慢性関節リウマチ、I型糖尿病、炎症性腸疾患、胆汁性肝硬変、ブドウ膜炎、多発性硬化症、クローン病、潰瘍性大腸炎、水疱性類天疱瘡、サルコイドーシス、乾癬、自己免疫性筋炎、膵炎、カポジ肉腫、骨髄異形成症候群、ウェゲナー肉芽腫症、魚鱗癬、グレーブス眼症、または喘息である、本発明1032の方法。
[本発明1035]
疾患または状態が関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、橋本甲状腺炎、多発性硬化症、全身性硬化症、重症筋無力症、I型糖尿病、ブドウ膜炎、後部ブドウ膜炎、アレルギー性脳脊髄炎、糸球体腎炎、リウマチ熱および感染後糸球体腎炎を含む感染後自己免疫疾患、炎症性および過剰増殖性皮膚疾患、乾癬、アトピー性皮膚炎、接触皮膚炎、湿疹性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、扁平苔癬、天疱瘡、水疱性類天疱瘡、表皮水疱症、じん麻疹、血管浮腫、血管炎、紅斑、皮膚好酸球増加症、エリテマトーデス、ざ瘡、円形脱毛症、角結膜炎、春季カタル、ベーチェット病に関連するブドウ膜炎、角膜炎、ヘルペス性角膜炎、円錐角膜、角膜上皮ジストロフィー、角膜白斑、眼天疱瘡、モーレン潰瘍、強膜炎、グレーブス眼症、フォークト・小柳・原田症候群、サルコイドーシス、花粉アレルギー、可逆性閉塞性気道疾患、気管支喘息、アルギー性喘息、内因性喘息、外因性喘息、塵埃喘息、慢性もしくは難治性喘息、遅発型喘息および気道過敏症、気管支炎、胃潰瘍、虚血性疾患および血栓症が原因の血管損傷、虚血性腸疾患、炎症性腸疾患、壊死性腸炎、熱傷に関連する腸の病変、セリアック病、直腸炎、好酸球性胃腸炎、肥満細胞症、クローン病、潰瘍性大腸炎、片頭痛、鼻炎、湿疹、間質性腎炎、グッドパスチャー症候群、溶血性尿毒症症候群、糖尿病性腎症、多発性筋炎、ギラン・バレー症候群、メニエール病、多発神経炎(polyneuritis)、多発神経炎(multiple neuritis)、単神経炎、神経根障害、甲状腺機能亢進症、バセドウ病、赤芽球ろう、再生不良性貧血、低形成性貧血、特発性血小板減少性紫斑病、自己免疫性溶血性貧血、無顆粒球症、悪性貧血、巨赤芽球性貧血、赤血球形成不全、骨粗鬆症、サルコイドーシス、肺線維症、特発性間質性肺炎、皮膚筋炎、尋常性白斑、尋常性魚鱗癬、光線過敏性、皮膚T細胞リンパ腫、慢性リンパ性白血病、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症、大動脈炎症候群、結節性多発動脈炎、心筋症、強皮症、ウェゲナー肉芽腫、シェーグレン症候群、脂肪症、好酸球性筋膜炎、歯肉,歯周組織,歯槽骨,歯のセメント質の病変、糸球体腎炎、脱毛を防ぐこと,もしくは毛髪の発生を提供すること,および/もしくは発毛および育毛を促進することによる男性型脱毛症もしくは老人性脱毛症、筋ジストロフィー、膿皮症およびセザリー症候群、アジソン病、保存,移植,もしくは虚血性疾患後に起こる臓器の虚血再灌流傷害、内毒素ショック、偽膜性大腸炎、薬物もしくは放射線が原因の大腸炎、虚血性急性腎不全、慢性腎不全、肺酸素もしくは薬物が原因の中毒症、肺がん、肺気腫、白内障、シデローシス、網膜色素変性症、老人性黄斑変性症、硝子体瘢痕(vitreal scarring)、角膜アルカリ熱傷、多形性紅斑皮膚炎(dermatitis erythema multiforme)、線状IgA水疱性皮膚炎およびセメント皮膚炎(cement dermatitis)、歯肉炎、歯周炎、敗血症、膵炎、環境汚染,加齢,発がん,がん転移,および高山病が原因の疾患、ヒスタミンもしくはロイコトリエン-C4放出が原因の疾患、ベーチェット病、自己免疫性肝炎、原発性胆汁性肝硬変、硬化性胆管炎、肝部分切除、急性肝壊死、毒素,ウイルス性肝炎,ショック,もしくはアノキシアが原因の壊死、B型ウイルス性肝炎、非A/非B型肝炎、肝硬変、アルコール性肝硬変を含むアルコール性肝疾患、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、肝不全、劇症肝不全、遅発性肝不全、慢性肝不全の急性憎悪、化学療法効果の増強、サイトメガロウイルス感染症、HCMV感染症、AIDS、がん、老人性認知症、パーキンソン病、外傷、または慢性細菌感染症である、本発明1032の方法。
[本発明1036]
追加の治療剤を投与する段階をさらに含む、本発明1031~1035のいずれかの方法。
[本発明1037]
追加の治療剤が、がん免疫療法剤である、本発明1036の方法。
[本発明1038]
がん免疫療法剤が抗PD-1抗体、抗PD-L1抗体、抗CTLA-4抗体、抗KIR抗体、抗LAG3抗体、抗CD137抗体、抗SLAM抗体、PI3K阻害剤、インドールジオキシゲナーゼ(IDO)阻害剤、トリプトファンジオキシゲナーゼ阻害剤、またはそれらの組み合わせを含む、本発明1037の方法。
[本発明1039]
がん免疫療法剤がニボルマブ、ペンブロリズマブ、ランブロリズマブ、ピディリズマブ、BMS-936559、MPDL3280A、AMP-224、MEDI4736、イピリムマブ、トレメリムマブ、リリルマブ(lirilumab)、BMS-986016、ウレルマブ、エロツズマブ、イデラリシブ、AZD8186、INCB40093、INCB50465、1-メチルトリプトファン、インドキシモド(indoximod)、NSC 36398(ジヒドロケルセチン、タキシフォリン)、NLG919、INCB024360(エパカドスタット)、F001287、またはその組み合わせから選択される、本発明1037または本発明1038の方法。
[本発明1040]
本発明1001~1028のいずれかの化合物または本発明1029~1030のいずれかの組成物と追加の治療剤とが、実質的に同時に投与される、本発明1036~1039のいずれかの方法。
[本発明1041]
本発明1001~1028のいずれかの化合物または本発明1029~1030のいずれかの組成物と追加の治療剤とが、任意の順で逐次的に投与される、本発明1036~1039のいずれかの方法。
[本発明1042]
本発明1001~1028のいずれかの化合物または本発明1029~1030のいずれかの組成物と追加の治療剤との両方からの重複する有益な効果を対象が経験するような期間内で、本発明1001~1028のいずれかの化合物または本発明1029~1030のいずれかの組成物と追加の治療剤とが投与される、本発明1036~1039のいずれかの方法。
[本発明1043]
IRAKタンパク質を本発明1001~1028のいずれかの化合物の有効量と接触させる段階を含む、IRAKタンパク質を阻害または調節するための方法。
[本発明1044]
前記化合物が0超~5μMのEC50を有する、本発明1043の方法。
[本発明1045]
前記化合物が0超~1μMのEC50を有する、本発明1044の方法。
[本発明1046]
IRAKタンパク質が対象内に存在している、本発明1043~1045のいずれかの方法。
[本発明1047]
IRAKタンパク質を接触させる段階が、IRAKタンパク質をインビトロで接触させることを含む、本発明1043~1045のいずれかの方法。
本発明の前述および他の目的、特徴、および利点は、以下の詳細な説明からより明らかになるであろう。
I. 定義
以下の用語および方法の説明は、本開示をより良く記載するため、および本開示の実施において当業者を誘導するために提供する。単数形「a」、「an」、および「the」は、文脈が明らかにそうではないと示さないかぎり、1つまたは複数を意味する。「または」なる用語は、文脈が明らかにそうではないと示さないかぎり、記載した二者択一の要素の1つの要素または複数の要素の組み合わせを意味する。本明細書において用いられる「含む(comprises)」は「含む(includes)」を意味する。従って「AまたはBを含む」とは、追加の要素を除外することなく、「A、B、またはAおよびBを含む」ことを意味する。本明細書において引用する特許および特許出願を含むすべての参照文献は、参照により本明細書に組み入れられる。
におけるなどの、-O-または-N(Rg)などの1つまたは2つのヘテロ原子基が任意に挿入された-(CH2)2-5-環を形成するものが含まれる。
(i)患者または対象において、特に、そのような患者または対象が状態に罹りやすいが、まだそれを有すると診断されていない場合に、疾患または状態が発生するのを予防すること;
(ii)疾患または状態を阻害すること、例えば、その発生を停止または遅延させること;
(iii)疾患または状態を軽減すること、例えば、疾患もしくは状態またはその症状の退行を引き起こすこと;あるいは
(iv)疾患または状態を安定化すること。
A. ベンズアゾール化合物
本明細書において開示するのは、ベンズアゾール化合物であり、該化合物の作製方法および該化合物の使用方法である。1つの態様において、開示する化合物は、チロシンキナーゼ阻害剤である。特定の態様において、化合物はIL-17シグナル伝達経路などの、1つまたは複数のサイトカインシグナル伝達経路を阻止する際に有用である。一定の態様のために、ベンズアゾール化合物は、インターロイキン-1受容体関連キナーゼ(IRAK)経路の阻害が治療的に有用である状態を処置するために有用である。いくつかの態様において、化合物はIRAK1、IRAK2、IRAK3またはIRAK4などの、IRAKタンパク質を直接阻害する。
またはその薬学的に許容される塩、溶媒、水和物、N-オキシド、プロドラッグ、もしくは組み合わせを有する。式Iに関して、Het-1はヘテロシクリル、典型的にはヘテロアリールであり;XはOまたはSであり;YはOまたはNであり;かつZはSまたはCR9である。R1およびR2は、独立にH;アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、およびシクロアルケニルを含む脂肪族;ヘテロ脂肪族;ヘテロアリールおよびヘテロシクロ脂肪族を含むヘテロシクリル;アリールもしくは芳香脂肪族であるか、またはそれらが結合している窒素と一緒に、置換されていてもよい複素環を形成する。R3、R4、R5、R6およびR9は独立にH;アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニルおよびシクロアルキニルを含む脂肪族;ハロゲン;ヘテロ脂肪族;アルコキシなどの-O-脂肪族;ヘテロアリールおよびヘテロシクロ脂肪族を含むヘテロシクリル;アリール;芳香脂肪族;-O-ヘテロシクリル;ヒドロキシル;ニトロ;シアノ;カルボキシル;カルボキシルエステル;アシル;アミド;アミノ;スルホニル;スルホンアミド;スルファニル;スルフィニル;もしくはハロアルキルであり;R7はH;アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、およびシクロアルケニルを含む脂肪族;ヘテロ脂肪族;ヘテロアリールおよびヘテロシクロ脂肪族を含むヘテロシクリル;アリールもしくは芳香脂肪族であるか、またはR4およびR5、R5およびR7、R7およびR6ならびに/もしくはR6およびR9などの任意の2つの隣接基は独立に、アリール、ヘテロアリール、シクロ脂肪族もしくはヘテロシクリル環を一緒に形成してもよい。各R8は独立にアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニルおよびシクロアルキニルを含む脂肪族;ハロゲン;ヘテロ脂肪族;アルコキシなどの-O-脂肪族;ヘテロアリールおよびヘテロシクロ脂肪族を含むヘテロシクリル;アリール;芳香脂肪族;-O-ヘテロシクリル;ヒドロキシル;ニトロ:シアノ;カルボキシル;カルボキシルエステル;アシル;アミド;アミノ;スルホニル;スルホンアミド;スルファニル;スルフィニル;またはハロアルキルであり;かつmは0~1、2、3、4、5、または少なくとも6などの、0からHet-1上の可能な置換基の数までである。Het-1は無置換(mが0の場合)であっても、または置換されていてもよい。Het-1が無置換である場合、当業者であればすべての炭素およびヘテロ原子上に、原子価の要求を満たすのに十分な暗黙の水素があることを理解するであろう。開示するベンズアゾール化合物の特定の態様において、各R8は独立にハロ、-CF3、-CF2Hよび-CH2CF3などのC1-6ハロアルキル、C1-6アルキル、-OC1-6アルキル、アミノまたは-CH2OP(O)(OR24)2から選択され、ここで各R24は独立にH、C1-6アルキル、または例えばリン酸部分と共に薬学的に許容される塩基付加塩を形成する対イオンである。一定の態様において、少なくとも1つのR8は-NH2などのアミノ;メチルなどのC1-C6アルキルなどのアルキル;または-CF3、-CF2Hもしくは-CH2CF3などのハロアルキルである。特定の態様において、mは1であり、かつR8は-NH2またはメチルである。
によって表され、ここでR10およびR23はH、脂肪族、ヘテロ脂肪族、-O-脂肪族、ヘテロシクリル、アリール、芳香脂肪族、-O-ヘテロシクリル、ヒドロキシル、シアノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、アシル、アミド、アミノ、スルホニル、スルホンアミド、またはハロアルキルから選択される。
から選択される環式アミノである。他の態様において、R5は
から選択される。
から選択され、ここでRaは脂肪族、ハロアルキルまたはアシルであり;nは1または2であり;かつpは0、1または2である。
Raは、CH3、CF3、CF2H、またはRbC(O)-などの、アルキル、ハロアルキルまたはアシルであってもよい。いくつかの態様において、Rbは、アルキルまたはハロアルキルなどの、脂肪族またはハロアルキルであり、かつ一定の態様において、RbはCH3、CF3またはCF2Hである。
を有する化合物となる。式IIおよびIIIに関して、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、m、Het-1およびXは式Iについての前述の定義のとおりである。
から選択される式を有する化合物となる。式IV、VおよびVIに関して、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、X、YおよびZは式Iについての前述の定義のとおりであり、かつR10およびR23はH、脂肪族、ヘテロ脂肪族、-O-脂肪族、ヘテロシクリル、アリール、芳香脂肪族、-O-ヘテロシクリル、ヒドロキシル、シアノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、アシル、アミド、アミノ、スルホニル、スルホンアミド、またはハロアルキルから選択される。これらの式中のR8などの一定の置換基は、環内の原子に直接結合されていると示されない。これは、置換基が環上の任意の可能な位置または位置の組み合わせに結合され得ることを示す。これは、置換基が水素以外である場合の特定の留意点である。
から選択される式を有する。式VIIおよびVIIIに関して、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R9、X、YおよびZは式Iについての前述の定義のとおりである。R10はH、脂肪族、アリールまたはヘテロシクリルである。R11、R12およびR13は独立にH;アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニルおよびシクロアルキニルを含む脂肪族;ハロゲン;ヘテロ脂肪族;アルコキシなどの-O-脂肪族;ヘテロアリールおよびヘテロシクロ脂肪族を含むヘテロシクリル;アリール;芳香脂肪族;-O-ヘテロシクリル;ヒドロキシル;ニトロ;シアノ;カルボキシル;カルボキシルエステル;アシル;アミド;アミノ;スルホニル;スルホンアミド;スルファニル;スルフィニル;またはハロアルキルである。いくつかの例において、R10、R11、R12およびR13はすべてHである。
から選択される式を有する。式IXおよびXに関して、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R9、X、YおよびZは式Iについての前述の定義のとおりであり、かつR14、R15、R16、R17およびR18は独立にH;アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニルおよびシクロアルキニルを含む脂肪族;ハロゲン;ヘテロ脂肪族;アルコキシなどの-O-脂肪族;ヘテロアリールおよびヘテロシクロ脂肪族を含むヘテロシクリル;アリール;芳香脂肪族;-O-ヘテロシクリル;ヒドロキシル;ニトロ;シアノ;カルボキシル;カルボキシルエステル;アシル;アミド;アミノ;スルホニル;スルホンアミド;スルファニル;スルフィニル;またはハロアルキルである。
を有する。式XIに関して、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R9、X、YおよびZは式Iについての前述の定義のとおりである。R19、R20、R21およびR22は独立にH;アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニルおよびシクロアルキニルを含む脂肪族;ハロゲン;ヘテロ脂肪族;アルコキシなどの-O-脂肪族;ヘテロアリールおよびヘテロシクロ脂肪族を含むヘテロシクリル;アリール;芳香脂肪族;-O-ヘテロシクリル;ヒドロキシル;ニトロ;シアノ;カルボキシル;カルボキシルエステル;アシル;アミド;アミノ;スルホニル;スルホンアミド;スルファニル;スルフィニル;またはハロアルキルである。R23はH、脂肪族、アリールまたはヘテロシクリルである。式XIのいくつかの態様において、R19、R20、R21、R22およびR23はHである。
式Iの例示的化合物には、以下に挙げる化合物およびその薬学的に許容される塩が含まれるが、それらに限定されない。
I-1:5-(6-アミノピリジン-3-イル)-N-(2-モルホリノ-5-(ピペリジン-1-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-6-イル)フラン-2-カルボキサミド;
I-2:N-(2-モルホリノ-5-(ピペリジン-1-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-6-イル)-5-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)フラン-2-カルボキサミド;
I-3:N-(2-モルホリノ-5-(ピペリジン-1-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-6-イル)-5-(1H-ピラゾール-4-イル)フラン-2-カルボキサミド;
I-4:N-(2-モルホリノ-5-(ピペリジン-1-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-6-イル)-5-(1H-ピラゾール-3-イル)フラン-2-カルボキサミド;
I-5:5-(6-アミノピリジン-3-イル)-N-(2-モルホリノ-5-(ピペリジン-1-イル)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)フラン-2-カルボキサミド;
I-6:N-(2-モルホリノ-5-(ピペリジン-1-イル)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)-5-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)フラン-2-カルボキサミド;
I-7:N-(2-モルホリノ-5-(ピペリジン-1-イル)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)-5-(1H-ピラゾール-4-イル)フラン-2-カルボキサミド;
I-8:N-(2-モルホリノ-5-(ピペリジン-1-イル)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)-5-(1H-ピラゾール-3-イル)フラン-2-カルボキサミド;
I-9:5-(2-メチルピリジン-4-イル)-N-(2-モルホリノ-5-(ピペリジン-1-イル)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)フラン-2-カルボキサミド;
I-10:5-(2-メチルピリジン-4-イル)-N-(2-モルホリノ-5-(ピペリジン-1-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-6-イル)フラン-2-カルボキサミド;
I-11:2-(6-アミノピリジン-3-イル)-N-(2-モルホリノ-5-(ピペリジン-1-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-6-イル)チアゾール-4-カルボキサミド;
I-12:N-(2-モルホリノ-5-(ピペリジン-1-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-6-イル)-2-(1H-ピラゾール-4-イル)チアゾール-4-カルボキサミド;
I-13:N-(2-モルホリノ-5-(ピペリジン-1-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-6-イル)-2-(1H-ピラゾール-3-イル)チアゾール-4-カルボキサミド;
I-14:2-(2-メチルピリジン-4-イル)-N-(2-モルホリノ-5-(ピペリジン-1-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-6-イル)チアゾール-4-カルボキサミド;
I-15:5-(6-アミノピリジン-3-イル)-N-(2-(4-メチルピペラジン-1-イル)-5-(ピペリジン-1-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-6-イル)フラン-2-カルボキサミド;
I-16:N-(2-(4-メチルピペラジン-1-イル)-5-(ピペリジン-1-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-6-イル)-5-(1H-ピラゾール-4-イル)フラン-2-カルボキサミド;
I-17:N-(2-(4-メチルピペラジン-1-イル)-5-(ピペリジン-1-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-6-イル)-5-(1H-ピラゾール-3-イル)フラン-2-カルボキサミド;
I-18:N-(2-(4-メチルピペラジン-1-イル)-5-(ピペリジン-1-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-6-イル)-5-(2-メチルピリジン-4-イル)フラン-2-カルボキサミド;
I-19:2-(6-アミノピリジン-3-イル)-N-(2-(4-メチルピペラジン-1-イル)-5-(ピペリジン-1-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-6-イル)チアゾール-4-カルボキサミド;
I-20:N-(2-(4-メチルピペラジン-1-イル)-5-(ピペリジン-1-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-6-イル)-2-(1H-ピラゾール-4-イル)チアゾール-4-カルボキサミド;
I-21:N-(2-(4-メチルピペラジン-1-イル)-5-(ピペリジン-1-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-6-イル)-2-(1H-ピラゾール-3-イル)チアゾール-4-カルボキサミド;
I-22:N-(2-(4-メチルピペラジン-1-イル)-5-(ピペリジン-1-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-6-イル)-2-(2-メチルピリジン-4-イル)チアゾール-4-カルボキサミド;
I-23:N-(5-(4-フルオロピペリジン-1-イル)-2-モルホリノベンゾ[d]オキサゾール-6-イル)-5-(1H-ピラゾール-4-イル)フラン-2-カルボキサミド;
I-24:N-(5-(4-フルオロピペリジン-1-イル)-2-モルホリノベンゾ[d]オキサゾール-6-イル)-5-(2-メチルピリジン-4-イル)フラン-2-カルボキサミド;
I-25:N-(5-(4-フルオロピペリジン-1-イル)-2-モルホリノベンゾ[d]オキサゾール-6-イル)-2-(1H-ピラゾール-4-イル)チアゾール-4-カルボキサミド;
I-26:N-(5-(4-フルオロピペリジン-1-イル)-2-モルホリノベンゾ[d]オキサゾール-6-イル)-2-(2-メチルピリジン-4-イル)チアゾール-4-カルボキサミド;
I-27:N-(5-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)-2-モルホリノベンゾ[d]オキサゾール-6-イル)-5-(1H-ピラゾール-4-イル)フラン-2-カルボキサミド;
I-28:N-(5-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)-2-モルホリノベンゾ[d]オキサゾール-6-イル)-5-(2-メチルピリジン-4-イル)フラン-2-カルボキサミド;
I-29:N-(5-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)-2-モルホリノベンゾ[d]オキサゾール-6-イル)-2-(1H-ピラゾール-4-イル)チアゾール-4-カルボキサミド;
I-30:N-(5-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)-2-モルホリノベンゾ[d]オキサゾール-6-イル)-2-(2-メチルピリジン-4-イル)チアゾール-4-カルボキサミド;
I-31:N-(2,5-ジ(ピペリジン-1-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-6-イル)-5-(1H-ピラゾール-4-イル)フラン-2-カルボキサミド;
I-32:N-(2,5-ジ(ピペリジン-1-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-6-イル)-5-(1H-ピラゾール-3-イル)フラン-2-カルボキサミド;
I-33:N-(2,5-ジ(ピペリジン-1-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-6-イル)-5-(2-メチルピリジン-4-イル)フラン-2-カルボキサミド;
I-34:2-(6-アミノピリジン-3-イル)-N-(2,5-ジ(ピペリジン-1-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-6-イル)チアゾール-4-カルボキサミド;
I-35:N-(2,5-ジ(ピペリジン-1-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-6-イル)-2-(1H-ピラゾール-4-イル)チアゾール-4-カルボキサミド;
I-36:N-(2,5-ジ(ピペリジン-1-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-6-イル)-2-(1H-ピラゾール-3-イル)チアゾール-4-カルボキサミド;
I-37:N-(2,5-ジ(ピペリジン-1-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-6-イル)-2-(2-メチルピリジン-4-イル)チアゾール-4-カルボキサミド;
I-38:N-(5-(3-フルオロピペリジン-1-イル)-2-モルホリノベンゾ[d]オキサゾール-6-イル)-5-(1H-ピラゾール-4-イル)フラン-2-カルボキサミド;
I-39:N-(5-(3-フルオロピペリジン-1-イル)-2-モルホリノベンゾ[d]オキサゾール-6-イル)-5-(2-メチルピリジン-4-イル)フラン-2-カルボキサミド;
I-40:N-(5-(3-フルオロピペリジン-1-イル)-2-モルホリノベンゾ[d]オキサゾール-6-イル)-2-(1H-ピラゾール-4-イル)チアゾール-4-カルボキサミド;
I-41:N-(5-(3-フルオロピペリジン-1-イル)-2-モルホリノベンゾ[d]オキサゾール-6-イル)-2-(2-メチルピリジン-4-イル)チアゾール-4-カルボキサミド;
I-42:N-(5-(3,3-ジフルオロピペリジン-1-イル)-2-モルホリノベンゾ[d]オキサゾール-6-イル)-5-(1H-ピラゾール-4-イル)フラン-2-カルボキサミド;
I-43:N-(5-(3,3-ジフルオロピペリジン-1-イル)-2-モルホリノベンゾ[d]オキサゾール-6-イル)-5-(2-メチルピリジン-4-イル)フラン-2-カルボキサミド;
I-44:N-(5-(3,3-ジフルオロピペリジン-1-イル)-2-モルホリノベンゾ[d]オキサゾール-6-イル)-2-(1H-ピラゾール-4-イル)チアゾール-4-カルボキサミド;
I-45:N-(5-(3,3-ジフルオロピペリジン-1-イル)-2-モルホリノベンゾ[d]オキサゾール-6-イル)-2-(2-メチルピリジン-4-イル)チアゾール-4-カルボキサミド;
I-46:N-(2-モルホリノ-5-(ピロリジン-1-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-6-イル)-5-(1H-ピラゾール-4-イル)フラン-2-カルボキサミド;
I-47:N-(2-モルホリノ-5-(ピロリジン-1-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-6-イル)-2-(1H-ピラゾール-4-イル)チアゾール-4-カルボキサミド;
I-48:N-(2,5-ジモルホリノベンゾ[d]オキサゾール-6-イル)-5-(1H-ピラゾール-4-イル)フラン-2-カルボキサミド;
I-49:N-(2,5-ジモルホリノベンゾ[d]オキサゾール-6-イル)-2-(1H-ピラゾール-4-イル)チアゾール-4-カルボキサミド;
I-50:N-(2-((2-メトキシエチル)(メチル)アミノ)-5-(ピペリジン-1-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-6-イル)-5-(1H-ピラゾール-4-イル)フラン-2-カルボキサミド;
I-51:N-(2-((2-メトキシエチル)(メチル)アミノ)-5-(ピペリジン-1-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-6-イル)-2-(1H-ピラゾール-4-イル)チアゾール-4-カルボキサミド;
I-52:N-(2-((2-モルホリノエチル)アミノ)-5-(ピペリジン-1-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-6-イル)-2-(1H-ピラゾール-4-イル)チアゾール-4-カルボキサミド;
I-53:N-(2-(メチル(2-モルホリノエチル)アミノ)-5-(ピペリジン-1-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-6-イル)-5-(1H-ピラゾール-4-イル)フラン-2-カルボキサミド;
I-54:N-(2-(メチル(2-モルホリノエチル)アミノ)-5-(ピペリジン-1-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-6-イル)-2-(1H-ピラゾール-4-イル)チアゾール-4-カルボキサミド;または
I-55:N-(2-((2-モルホリノエチル)アミノ)-5-(ピペリジン-1-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-6-イル)-5-(1H-ピラゾール-4-イル)フラン-2-カルボキサミド。
開示するベンズアゾール化合物は、以下に例示し、また有機合成の分野の技術者であれば理解されるであろうとおりに調製することができる。例示的合成は、スキーム1による以下の第一の反応段階を含んでもよい。
アニリン2をCS2と塩基存在下で反応させて、ベンズアゾール4を生成する。Xは典型的には酸素または硫黄であり、LG1は脱離基である。適切な脱離基には、フッ化物、塩化物、臭化物、ヨウ化物、メシレートまたはトシレートが含まれるが、それらに限定されない。反応は極性溶媒などの適切な溶媒中で実施する。適切な溶媒には、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、またはそれらの組み合わせなどのアルコールが含まれるが、それらに限定されない。塩基は反応を促進する任意の塩基であり得る。例示的な塩基には、水酸化物、特に水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、および水酸化リチウムなどの、金属水酸化物が含まれるが、それらに限定されない。反応は反応を促進するのに適した温度で実施する。適切な反応は典型的には50℃~100℃である。
ベンズアゾール4をアミン6と反応させて、化合物8を生成する。反応は反応を促進するのに適した溶媒中で実施する。適切な溶媒には、ジオキサンなどの非プロトン性溶媒が含まれる。反応は典型的には、60℃~100℃などの、反応を促進するのに適した温度まで加熱する。
化合物8をニトロ化剤および/または混合物と反応させて、化合物10を生成する。適切なニトロ化剤および/または混合物には、発煙硝酸などの硝酸、発煙硝酸/硫酸または硝酸/無水酢酸が含まれるが、それらに限定されない。
化合物10をアミン12と反応させて、化合物14を生成する。反応は反応を促進するのに適した溶媒中で実施する。適切な溶媒には、ジオキサンまたはアセトニトリルなどの非プロトン性溶媒が含まれる。反応は、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミン(DIEA)などの塩基存在下で実施してもよい。または、反応中で2モル当量以上のアミン12を用いることによるなどの、過剰のアミンを塩基として用いてもよい。反応は典型的には、75℃~120℃などの、反応を促進するのに適した温度まで加熱する。
化合物14上のニトロ官能基を還元して、化合物16を生成する。H2/パラジウム炭素、H2/酸化白金(IV)、H2/ラネーニッケル、Fe/HCl、Fe/酢酸、亜鉛/酸、亜鉛/塩化アンモニウム、または塩化スズなどの、任意の適切な還元剤を用いることができる。反応は、メタノール、エタノール、プロパノール、もしくはイソプロパノールを含むアルコール;酢酸;水;またはそれらの組み合わせなどの、適切な溶媒中で実施する。当業者であれば、化合物16は、ニトロ基を還元するために用いる方法に応じて、遊離塩基またはHCl塩もしくは酢酸塩などの塩として生成され得ることを理解するであろう。
化合物16をカルボン酸18と反応させて、化合物20を生成する。Yは酸素または硫黄であり、かつZは窒素またはCRであり、ここでRは典型的にはHまたは脂肪族である。カルボン酸18を任意の適切な方法により活性化し、次いで化合物16上のアミンと反応させる。適切な活性化法には:塩化チオニル処理により酸塩化物を生成すること;1-[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]-1H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-b]ピリジニウム3-オキシドヘキサフルオロホスフェート(HATU)およびジイソプロピルエチルアミン(DIEA)などの塩基での処理による;カルボニルジイミダゾール(CDI)処理による;またはジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)もしくは1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(EDC)などのカルボジイミド処理によるものが含まれるが、それらに限定されない。反応は反応を促進するのに適した溶媒中で実施する。適切な溶媒には、クロロホルム、ジクロロメタン、ジオキサン、トルエン、アセトニトリル、DMF、テトラヒドロフラン、またはそれらの組み合わせが含まれるが、それらに限定されない。
2つの環の間の結合を形成するのに適した任意のカップリング反応を用い、化合物20を化合物22とカップリングさせて、化合物24を生成する。上の例ではボロン酸カップリングを示し、ここで化合物20上の脱離基LG2は、ブロモまたはヨードなどのハロである。他の適切なカップリング官能基には、トリアルキルスズまたはボロン酸ピナコールエステルなどのボロン酸エステルが含まれる。カップリング反応は典型的には、適切な触媒存在下で進行する。ボロン酸カップリングについて、触媒は典型的には、PdCl2(dppf)2、酢酸パラジウムおよびトリフェニルホスフィン、またはテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)などのパラジウム触媒である。反応は、炭酸ナトリウム、カリウムまたはセシウムを含む、金属炭酸塩などの塩基存在下で実施し、かつジオキサン/水またはDME/エタノール/水などの適切な溶媒または溶媒混合物中で実施する。反応を、50℃~140℃、典型的には約120℃などの適切な温度で加熱し、かつ/または1時間~3日、6時間~24時間、もしくは12時間~18時間などの適切な期間撹拌して、反応が完了まで進行するのを促進してもよい。反応はマイクロ波中で実施してもよく、これは典型的には反応時間を短縮する。次いで、化合物24を反応混合物から単離し、適切な技術により精製する。
本発明の化合物を単独で、互いとの組み合わせで、または他の確立された治療法の補助として、もしくはそれらとの組み合わせで用いてもよい。別の局面において、本発明の化合物を、処置中の障害または状態に対して有用な他の治療剤との組み合わせで用いてもよい。これらの化合物は同時に、または任意の順で逐次的に投与してもよい。化合物は、対象がベンズアゾール化合物および追加の治療剤の両方からの重複する有益な効果を経験するような期間内で投与してもよい。ベンズアゾール化合物および追加の治療剤を同じ投与経路により、または異なる経路により投与してもよい。本発明の化合物を、本項に記載の1つまたは複数の薬剤との組み合わせを含む、1つまたは複数の追加の治療剤との組み合わせで投与することが、特に意図される。
鎮痛剤-モルヒネ、フェンタニル、ヒドロモルホン、オキシコドン、コデイン、アセトアミノフェン、ヒドロコドン、ブプレノルフィン、トラマドール、ベンラファキシン、フルピルチン、メペリジン、ペンタゾシン、デキストロモラミド、ジピパノン;
抗生物質-アミノ配糖体(例えば、アミカシン、ゲンタマイシン、カナマイシン、ネオマイシン、ネチルマイシン、トブラマイシン、およびパロマイシン)、カルバペネム(例えば、エルタペネム、ドリペネム、イミペネム、シラスタチン、およびメロペネム)、セファロスポリン(例えば、セファドロキシル、セファゾリン、セファロチン、セファレキシン、セファクロル、セファマンドール、セフォキシチン、セフプロジル、セフロキシム、セフィキシム、セフジニル、セフジトレン、セフォペラゾン、セフォタキシム、セフポドキシム、セフタジジム、セフチブテン、セフチゾキシム、セフトリアキソン、セフェピム、およびセフォビプロール(cefobiprole))、糖ペプチド(例えば、テイコプラニン、バンコマイシン、およびテラバンシン)、リンコサミド(例えば、クリンダマイシンおよびインコマイシン(incomysin))、リポペプチド)例えば、ダプトマイシン)、マクロライド(アジスロマイシン、クラリスロマイシン、ジリスロマイシン、エリスロマイシン、ロキシスロマイシン、トロレアンドマイシン、テリスロマイシン、およびスペクチノマイシン)、モノバクタム(例えば、アズトレオナム)、ニトロフラン(例えば、フラゾリドンおよびニトロフラントイン)、ペニシリン(penicilllin)(例えば、アモキシシリン、アンピシリン、アズロシリン、カルベニシリン、クロキサシリン、ジクロキサシリン、フルクロキサシリン、メズロシリン、メチシリン、ナフシリン、オキサシリン、ペニシリンG、ペニシリンV、ピペラシリン、テモシリン、およびチカルシリン)、ペニシリン組合せ(例えば、アモキシシリン/クラブラン酸、アンピシリン/スルバクタム、ピペラシリン/タゾバクタム、およびチカルシリン/クラブラン酸)、ポリペプチド(例えば、バシトラシン、コリスチン、およびポリミキシンB)、キノロン(例えば、シプロフロキサシン、エノキサシン、ガチフロキサシン、レボフロキサシン、ロメフロキサシン、モキシフロキサシン、ナリジクス酸、ノルフロキサシン、オフロキサシン、トロバフロキサシン、グレパフロキサシン、スパルフロキサシン、およびテマフロキサシン)、スルホンアミド(例えば、マフェニド、スルホンアミドクリソイジン、スルファセタミド、スルファジアジン、スルファジアジン銀、スルファメチゾール、スルファメトキサゾール、スルファニルイミド、スルファサラジン、スルフイソキサゾール、トリメトプリム、およびトリメトプリム-スルファメトキサゾール(sulfamethoxaxzole))、テトラサイクリン(例えば、デメクロサイクリン、ドキシサイクリン、ミノサイクリン、オキシテトラサイクリン、およびテトラサイクリン)、抗ミコバクテリア化合物(例えば、クロファジミン、ダプソン、カプレオマイシン、シクロセリン、エタンブトール、エチオナミド、イソニアジド、ピラジンアミド、リファンビシン(リファンピン)、リファブチン、リファペンチン、およびストレプトマイシン)、ならびにアルスフェナミン、クロラムフェニコール、ホスホマイシン、フシジン酸、リネゾリド、メトロニダゾール、ムピロシン、プラテンシマイシン、キヌプリシン(quinuprisin)/ダルフォプリスチン、リファキシミン、チアンフェニコール、チゲサイクリン、およびチミダゾールなどの他の治療剤;
抗体-抗TNFα抗体、例えば、インフリキシマブ(レミケード(商標))、アダリムマブ、ゴリムマブ、セルトリズマブ;抗B細胞抗体、例えば、リツキシマブ;抗IL-6抗体、例えば、トシリズマブ;抗IL-1抗体、例えば、アナキンラ;抗PD-1および/または抗PD-L1抗体、例えば、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、ピディリズマブ、BMS-936559、MPDL3280A、AMP-224、MEDI4736;イキセキズマブ、ブロダルマブ、オファツムマブ、シルクマブ、クレノリキシマブ、クラザキウマブ(clazakiumab)、フェザキヌマブ、フレチクマブ(fletikumab)、マブリリムマブ、オクレリズマブ、サリルマブ、セクキヌマブ、トラリズマブ、ザノリムマブ;
抗凝固剤-ワルファリン(クマジン(商標))、アセノクマロール、フェンプロクモン、アトロメンチン、フェニンジオン、ヘパリン、フォンダパリヌクス、イドラパリヌクス、リバロキサバン、アピキサバン、ヒルジン、レピルジン、ビバリルジン、アルガトロバン、ダビガトラン、キシメラガトラン、バトロキソビン、ヘメンチン(hementin);
抗炎症剤-ステロイド、例えば、ブデソニド、非ステロイド性抗炎症剤、例えば、アミノサリチル酸(例えば、スルファサラジン、メサラミン、オルサラジン、およびバルサラジド)、シクロオキシゲナーゼ阻害剤(ロフェコキシブ、セレコキシブなどのCOX-2阻害剤)、ジクロフェナク、エトドラク、ファモチジン、フェノプロフェン、フルルビプロフェン、ケトプロフェン、ケトロラク、イブプロフェン、インドメタシン、メクロフェナム酸、メフェナム酸、メロキシカム、ナムブメトン(nambumetone)、ナプロキセン、オキサプロジン、ピロキシカム、サルサラート、スリンダク、トルメチン;
免疫抑制剤-メルカプトプリン、副腎皮質ステロイド、例えば、デキサメサゾン、ヒドロコルチゾン、プレドニゾン、メチルプレドニゾロンおよびプレドニゾロン、シクロホスファミドなどのアルキル化剤、シクロスポリン、シロリムスおよびタクロリムスなどのカルシニューリン阻害剤、ミコフェノール酸、ミコフェノール酸モフェチルおよびアザチオプリンなどのイノシン一リン酸デヒドロゲナーゼの阻害剤(IMPDH)、ならびに様々な抗体(例えば、抗リンパ球グロブリン(ALG)、抗胸腺細胞グロブリン(ATG)、モノクローナル抗T細胞抗体(OKT3))および放射線照射を含む、細胞免疫を抑制する一方で受容者の液性免疫応答を無傷に保つよう設計された薬剤。アザチオプリンは現在Salix Pharmaceuticals, Inc.から商標名Azasanで入手可能;メルカプトプリンは現在Gate Pharmaceuticals, Inc.から商標名Purinetholで入手可能;プレドニゾンおよびプレドニゾロンは現在Roxane Laboratories, Inc.から入手可能;メチルプレドニゾロンは現在Pfizerから入手可能;シロリムス(ラパマイシン)は現在Wyeth-Ayerstから商標名Rapamuneで入手可能;タクロリムスは現在Fujisawaから商標名Prografで入手可能;シクロスポリンは現在Novartisから商標名SandimmuneおよびAbbottから商標名Gengrafで入手可能;ミコフェノール酸モフェチルおよびミコフェノール酸などのIMPDH阻害剤は現在Rocheから商標名CellceptおよびNovartisから商標名Myforticで入手可能;アザチオプリンは現在Glaxo Smith Klineから商標名Imuranで入手可能;および抗体は現在Ortho Biotechから商標名Orthoclone、Novartisから商標名Simulect(バシリキシマブ)およびRocheから商標名Zanapax(daclizumab)で入手可能;および
グアニル酸シクラーゼ-C受容体アゴニストまたは腸の分泌促進物質、例えば、リナクロチド、Linzessの名前で販売。
開示するベンズアゾール化合物を単独で、任意の組み合わせで、および少なくとも1つの第二の治療剤との組み合わせで、またはその補助として用いてもよく、かつさらにベンズアゾール化合物、および少なくとも1つの第二の治療剤を、対象への投与のための組成物を生成するのに有用な任意の適切な添加剤との組み合わせで用いてもよい。添加剤は、対象に送達するための組成物を希釈するため、製剤の加工を容易にするため、製剤に有利な材料特性を提供するため、送達デバイスからの分散を容易にするため、製剤を安定化するため(例えば、抗酸化剤または緩衝剤)、製剤に快適または美味な味または硬さを提供するためなどの、様々な目的のために薬学的組成物に含まれうる。典型的な添加剤には、例として:薬学的に許容される賦形剤;薬学的に許容される担体;ならびに/またはラクトース、グルコース、ラフィノース、メレチトース、ラクチトール、マルチトール、トレハロース、スクロース、マンニトール、デンプン、もしくはそれらの組み合わせなどの、単糖、二糖、および多糖類、糖アルコールや、他のポリオールなどの補助剤;ソルビトール、ジホスファチジルコリン、およびレシチンなどの界面活性物質;増量剤;リン酸およびクエン酸緩衝剤などの緩衝剤;ステアリン酸マグネシウムなどの抗粘着剤;糖類(スクロースおよびラクトースなどの二糖類を含む)、多糖類(デンプン、セルロース、微結晶セルロース、セルロースエーテル(ヒドロキシプロピルセルロースなどの)などの)、ゼラチン、合成ポリマー(ポリビニルピロリドン、ポリアルキレングリコールなどの)などの結合剤;コーティング(ヒドロキシプロピルメチルセルロース、シェラック、トウモロコシタンパク質ゼイン、およびゼラチンを含むセルロースエーテルなどの);放出補助剤(腸溶コーティングなどの);崩壊剤(クロスポビドン、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム、およびデンプングリコール酸ナトリウムなどの);充填剤(第二リン酸カルシウム、植物脂肪および油、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、ソルビトール、炭酸カルシウム、およびステアリン酸マグネシウムなどの);香料および甘味剤(ミント、サクランボ、アニス、モモ、アンズまたは甘草、キイチゴ、およびバニラなどの;滑沢剤(ミネラル、例えば、タルクもしくはシリカ、脂肪、例えば、植物ステアリン、ステアリン酸マグネシウムまたはステアリン酸などの);保存剤(抗酸化剤、例えば、ビタミンA、ビタミンE、ビタミンC、パルミチン酸レチニル、およびセレン、アミノ酸、例えば、システインおよびメチオニン、クエン酸およびクエン酸ナトリウム、パラベン、例えば、メチルパラベンおよびプロピルパラベンなどの);着色剤;圧縮補助剤;乳化剤;カプセル化剤;ガム;造粒剤;およびそれらの組み合わせが含まれるが、それらに限定されない。
A. 疾患/障害
開示するベンズアゾール化合物、ならびにその組み合わせおよび/または組成物を、様々な疾患および/または障害を改善、処置または予防するために用いてもよい。特定の態様において、ベンズアゾール化合物、ベンズアゾール化合物の組み合わせ、またはその組成物を、自己免疫疾患、炎症性障害、心血管疾患、神経障害、神経変性障害、アレルギー性疾患、喘息、膵炎、多臓器不全、腎疾患、血小板凝集、がん、移植、精子運動能、赤血球欠乏、移植片拒絶、肺損傷、呼吸器疾患、虚血状態、細菌感染症および/またはウイルス感染症を処置または予防するために用いてもよい。
開示する化合物(またはそのプロドラッグ)を含む薬学的組成物を、通常の混合、溶解、造粒、糖衣錠作製、水ひ、乳化、カプセル化、捕捉または凍結乾燥工程により製造してもよい。組成物を、薬学的に使用し得る製剤を提供するために、1つまたは複数の生理的に許容される賦形剤、希釈剤、担体、アジュバントまたは補助剤を用いて通常の様式で製剤してもよい。
ベンズアゾール化合物またはベンズアゾール化合物の組み合わせは一般に、所期の結果を達成するのに有効な量、例えば、特定の状態を処置または予防するのに有効な量で用いることになる。ベンズアゾール化合物、またはその組成物は、治療的利益を達成するために治療的に、または予防的利益を達成するために予防的に投与することができる。治療的利益とは、患者が根元障害にまだ苦しんでいるにもかかわらず、患者が感情または状態の改善を報告するような、処置中の根元障害の根絶もしくは改善、および/または根元障害に関連する症状の1つもしくは複数の根絶もしくは改善を意味する。例えば、アレルギーを患っている患者への化合物の投与は、根元的アレルギー反応が根絶または改善される場合だけでなく、患者がアレルゲンへの曝露後にアレルギーに関連する症状の重症度または持続期間の低減を報告する場合にも、治療的利益を提供する。別の例として、喘息の状況における治療的利益には、喘息発作開始後の呼吸の改善または喘息エピソードの頻度もしくは重症度の軽減が含まれる。治療的利益には、改善が実現されるかどうかにかかわらず、疾患の進行の停止または遅延も含まれる。
実施例1
5-フルオロベンゾ[d]オキサゾール-2-チオールの調製
エタノール(200mL)中の2-アミノ-4-フルオロフェノール(10g、78.8mmol)、二硫化炭素(35mL)、および水酸化カリウム(5.3g、94.6mmol)の溶液を終夜加熱還流した。反応混合物を濃縮乾固し、次いで水で希釈した。この溶液を1M HClで中和し、次いで酢酸エチルで数回洗浄した。合わせた有機相を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮して、9.3g(収率70%)の所望の5-フルオロベンゾ[d]オキサゾール-2-チオールを得た。
。
5-フルオロ-N-(2-メトキシエチル)-N-メチルベンゾ[d]オキサゾール-2-アミンの調製
ジオキサン(6mL)中の5-フルオロベンゾ[d]オキサゾール-2-チオール(1.17g、6.92mmol)および(2-メトキシエチル)メチルアミン(3.7mL、34.1mmol)の溶液を85℃で終夜加熱した。反応混合物を濃縮乾固し、得られた生成物、5-フルオロ-N-(2-メトキシエチル)-N-メチルベンゾ[d]オキサゾール-2-アミンを未精製で用いた。
5-フルオロ-N-(2-メトキシエチル)-N-メチル-6-ニトロベンゾ[d]オキサゾール-2-アミンの調製
氷浴中で冷却したH2SO4(9mL)中の5-フルオロ-N-(2-メトキシエチル)-N-メチル-6-ニトロベンゾ[d]オキサゾール-2-アミン(6.92mmol)の溶液に、発煙HNO3(600μL)を滴加した。反応混合物を室温まで戻し、次いで35℃で終夜緩やかに加熱した。LC-MSによりモニターした時点で反応は完了しており、室温まで冷却した。次いで、反応混合物を氷上に加え、4M NaOHを加えてpH9まで塩基性化した。生成した固体をろ過し、乾燥して、所望の生成物N-(2-メトキシエチル)-N-メチル-6-ニトロ-5-(ピペリジン-1-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-2-アミン(1.25g、4.62mmol)を収率67%で得た。
N-(2-メトキシエチル)-N-メチル-6-ニトロ-5-(ピペリジン-1-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-2-アミンの調製
ジオキサン(40mL)中の5-フルオロ-N-(2-メトキシエチル)-N-メチル-6-ニトロベンゾ[d]オキサゾール-2-アミン(1.24g、4.63mmol)、ピペリジン(915μL、9.26mmol)の溶液を95℃で5時間加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物を減圧下で濃縮し、Siゲルクロマトグラフィにより、ヘキサン中0~90%酢酸エチルで溶出して精製した。所望のN-(2-メトキシエチル)-N-メチル-6-ニトロ-5-(ピペリジン-1-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-2-アミン生成物は35%EtOAc/Hexで溶出され、1.22g(収率79%)を得た。LC-MS (m/z): 335.3。
N2-(2-メトキシエチル)-N2-メチル-5-(ピペリジン-1-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-2,6-ジアミン塩酸塩の調製
水(1mL)およびエタノール(20mL)中のN-(2-メトキシエチル)-N-メチル-6-ニトロ-5-(ピペリジン-1-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-2-アミン(1.22g、3.65mmol)および濃塩酸(600μL)の溶液に、鉄粉(2g、36.5mmol)を加えた。混合物を約1時間加熱還流し、その時点でLC-MSモニタリングにより反応は完了していた。混合物をセライトを通してろ過し、減圧下で濃縮し、未精製で用いた。LC-MS (m/z): 305.7。
2-ブロモ-N-(2-((2-メトキシエチル)(メチル)アミノ)-5-(ピペリジン-1-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-6-イル)チアゾール-4-カルボキサミドの調製
CH2Cl2(5mL)中のN2-(2-メトキシエチル)-N2-メチル-5-(ピペリジン-1-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-2,6-ジアミン塩酸塩(170mg、0.5mmol)、2-ブロモチアゾール-4-カルボン酸(125mg、0.6mmol)、およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(435μL、2.5mmol)の溶液を室温で終夜撹拌した。溶液を減圧下で濃縮し、次いで酢酸エチルで希釈し、水、飽和NaHCO3溶液、および食塩水で洗浄した。Na2SO4で乾燥後、溶液を減圧下で濃縮し、Siゲルクロマトグラフィにより、ヘキサン中0~100%酢酸エチルで溶出して精製した。生成物は80~100%EtOAc/Hexで溶出し、2-ブロモ-N-(2-((2-メトキシエチル)(メチル)アミノ)-5-(ピペリジン-1-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-6-イル)チアゾール-4-カルボキサミド(204mg、0.413mmol、収率83%)を淡カーキ色固体で得た。
。
N-(2-((2-メトキシエチル)(メチル)アミノ)-5-(ピペリジン-1-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-6-イル)-2-(1H-ピラゾール-4-イル)チアゾール-4-カルボキサミド(I-51)の調製
マイクロ波バイアル中、ジオキサン(3.5mL)中の2-ブロモ-N-(2-((2-メトキシエチル)(メチル)アミノ)-5-(ピペリジン-1-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-6-イル)チアゾール-4-カルボキサミド(75mg、0.15mmol)、ピラゾール-4-ボロン酸ピナコールエステル(87mg、0.45mmol)、および2M Na2CO3水溶液(225μL、0.45mmol)の混合物を調製した。窒素ガス雰囲気下で容器をパージした後、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(17mg、0.015mmol)および反応混合物をマイクロ波中、120℃で1時間、LC-MSによりモニターしながら加熱した。混合物をセライトを通してろ過し、溶媒を濃縮した。粗製反応混合物をSiゲルクロマトグラフィにより、CH2Cl2中0~12%2M NH3/MeOHで溶出して精製した。この固体をEtOAcでさらに粉砕して、N-(2-((2-メトキシエチル)(メチル)アミノ)-5-(ピペリジン-1-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-6-イル)-2-(1H-ピラゾール-4-イル)チアゾール-4-カルボキサミド(38mg、0.079mmol、収率53%)を得た。
。
化合物I-1からI-55を上の実施例1~7と類似の様式で作製した。化合物I-1からI-54の特徴付けデータを以下に示す。
THP-1細胞(IFNγでプライミングした)におけるLPS誘導性IL23p19検定
材料および装置
THP-1細胞(ATCC、Cat#TIB-202)、ジメチルスルホキシド(DMSO)(Sigma-Aldrich、Cat#D2650)、RPMI 1640(Cellgro、Cat#10-040-CM)、ウシ胎仔血清(Sigma、Cat#F4135)、ウシ血清アルブミン(BSA)(Sigma-Aldrich、Cat#A7906)、LPS(血清型K-235、Sigma、製品番号L 2143)、IFNγ(Peprotech、Cat#300-02)
捕捉抗体:ヒトIL-23p19 ELISA(e-Bioscience、Cat. #14-7238-85)、検出抗体:一次マウスビオチン化抗ヒトIL-12(p40/p70)(e-Bioscience、Cat. #13-7129-85)、二次HRP結合ストレプトアビジン(R&D Systems、Cat#DY998)、1×PBST洗浄緩衝液(PBS-Tween錠)(VWR International、Cat#80058-558)、ELISAブロッキング緩衝液(1%BSA含有PBS)、ELISA希釈緩衝液(1%BSA含有PBS)、384穴平底、MaxiSorp黒色イムノプレート(Thermo Scientific、Cat#12-565-346)、384穴平底、白色組織培養プレート(Thermo Scientific、Cat#12-565-343)、Super Signal ELISA Pico Chemiluminescent Substrate(Thermo Scientific、Cat#37070)、Cell Titer Glo試薬(Promega、Cat#G7573)、陽性対照、IKK2VI阻害剤(Calbiochem、Cat#401483)、AquaMax 4000プレートウォッシャー(Molecular Devices)、ルミノメーター、Wallac Victor2 1420 Multilabel Counter。
THP-1細胞刺激:
第1日に、384穴プレート中に50K/ウェルのTHP-1細胞を播種し、10%FBS含有RPMI培地中、IFNγ(50ng/mL)で約18時間プライミングした。第2日に、化合物をDMSO中で5mMから3倍希釈で連続希釈し、次いで10%FBS含有RPMI培地中で1:125希釈した。384穴組織培養プレート中、50μL/ウェルの2×化合物を50μL/ウェルのTHP-1細胞(IFNyでプライミングした)に二つ組で加えた。細胞を化合物と共に37℃、5%CO2で1時間プレインキュベートし、その後、10μL/ウェルの11×LPSを加えて、最終濃度1ug/mL LPSとした。第3日に、37℃、5%CO2で18時間の刺激後、検定プレートを遠心分離し、70μL/ウェルの上清を回収した。70μL/ウェルの上清中のIL-23p19タンパク質をサンドイッチELISAにより測定し、25μl/ウェルのCell Titer Glo試薬を残りの細胞に加えて、化合物毒性を測定した。
Maxisorp immuno ELISAプレートを、25μL/ウェルの抗IL-23p19捕捉抗体/PBS(2.5ug/mL)により室温で終夜プレコートした。1×PBSTで洗浄した後、プレートを100μL/ウェルのPBS中1%BSAを用い、室温で2時間ブロックした。プレートを1×PBSTで3回洗浄し、70μL/ウェルの上清を加えた。プレートを室温で2時間、振盪しながらインキュベートし、1×PBSTで3回洗浄した。25μL/ウェルのビオチン標識抗IL-12(p40/p70)検出抗体/1%BSA含有PBS(100ng/mL)を加え、プレートを室温で2時間、振盪しながらインキュベートした。1×PBSTで3回洗浄した後、25μL/ウェルのストレプトアビジン-HRP(1:200)/1%BSA含有PBSを加え、プレートを室温で20分間、振盪しながらインキュベートした。プレートを1×PBSTで3回洗浄し、25μL/ウェルのSuper Signal ELISA Pico Chemiluminescent Substrateを加えた。プレートをルミノメーターで読み取り、化学発光値を曲線当てはめ、EC50計算、およびデータベース保存のためにAthena(Rigel)に入力した。結果を表1に示す。
DC細胞を用いての化合物スクリーニング
材料
ヒトPBMC細胞(全細胞、Cat No. PB002)
10%FBS含有RPMI増殖培地
IFNγ(Peprotech、Cat No. 300-02)
GMCSF(Peprotech、Cat No. 300-03)およびIL4(Peprotech Cat No. 200-04)
白色透明底96穴プレート(Fisher、Cat No. 07-200-587、Corning #3903)
LPS(PBS中で2.5mg/ml保存液を作製)(Sigma Aldrich、Cat No. L2018-5MG)
Cell Titer Glo試薬(Promega、Cat No. G7573)
陽性対照、IKK2VI阻害剤(Calbiochem、Cat No. 401483)。
I. PBMC細胞のDC細胞への分化:
販売業者から得たヒトPBMC細胞(4億個)を、15mlのRPMI培地(10%FBS)を含むT-175フラスコに移し、37℃で2時間インキュベートした。2時間後、浮遊細胞を含む培地を注意深く吸引し、GMCSF(100ng/ml)およびIL4(20ng/ml)を含む新鮮RPMI培地(10%FBS)12mlを加え、フラスコを37℃のインキュベーター中で7日間維持した。
24時間のインキュベーション後、ウェルごとに2×濃縮試験化合物を含む100μlのRPMI培地を、前述の細胞培養培地に加え(最終濃度が1×になる)、プレートを37℃で1時間プレインキュベートした後、LPSで刺激した。
ヒトIL-23(p19/p40) ELISAプロトコル(e-Biosciences)
材料:
96穴高結合不透明白色プレート(Pierce、Cat No. 15042);
1×PBS;1×TBST洗浄緩衝液;
ブロッキング液:PBS中0.5%カゼイン(BDH、Cat No. 440203H);
希釈液:PBS中1%BSA(10%BSA、Fisher、Cat No. 37525);
捕捉抗体:ラット抗ヒトIL-23(p19)(e-Biosciences、Cat. No. 14-7238-85);
検出抗体:一次マウスビオチン化抗ヒトIL-12(p40/p70)(e-biosciences、Cat No. 13-7129-85);
二次HRP結合ストレプトアビジン(R&D Systems、Cat No. DY998);
rヒトIL-23(e-biosciences、Cat No. 34-8239)(推奨出発濃度=5ng/ml/RPMI細胞培養培地);
細胞培養上清(65μl、IFNγ(50ng/ml-1000U/ml)でプライミングし、0.01%SACで刺激したTHP-1細胞から);
SuperSignal ELISA Pico Chemiluminescent substrate(Pierce、Cat No. 37069)。
10.5mlのPBSに50μlの抗IL23(p19)を加え、捕捉抗体(2.5μg/ml)を加えた。混合物をよく混合し、100μlのコーティング溶液をPierce製96穴白色プレートの各ウェルに加えた。ウェルにカバーをし、4℃で終夜インキュベートした。
抗IL23(p19)-抗体コートしたプレートをTBSTを用いて2回洗浄し(プレート洗浄機を用いて)、200μlの0.5%カゼインを用い、振盪しながら室温で1.5~2時間ブロックした。
プレートをTBSTを用いて2回洗浄し、上清を上のプレブロック/IL23(p19)-抗体コートした96穴プレートに移し(65μl/ウェル)、振盪しながら室温で1.5時間インキュベートした。
Claims (14)
- 下記式を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、もしくはN-オキシド:
式中、
XはOまたはSであり;
YはSであり;
ZはNであり;
Het-1は
であり;
R1およびR2は、独立にH、脂肪族、ヘテロ脂肪族、ヘテロシクリル、アリール、芳香脂肪族であるか、またはそれらが結合している窒素と一緒に複素環を形成し;
各R8は独立に脂肪族、ハロ、ヘテロ脂肪族、-O-脂肪族、ヘテロシクリル、アリール、芳香脂肪族、-O-ヘテロシクリル、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、アシル、アミド、アミノ、スルホニル、スルホンアミド、スルファニル、スルフィニル、またはハロアルキルであり;
R10およびR23はH、脂肪族、ヘテロ脂肪族、-O-脂肪族、ヘテロシクリル、アリール、芳香脂肪族、-O-ヘテロシクリル、ヒドロキシル、シアノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、アシル、アミド、アミノ、スルホニル、スルホンアミド、またはハロアルキルより選択され;かつ
RおよびR’はそれぞれ独立に脂肪族であるか、またはRおよびR’はそれらに結合した窒素と一緒に複素環を形成し、
かつ、ここで、
アミノは、-NH2、-NHR、または-NRRなる基を意味し、ここで各Rは独立にH、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリールもしくは複素環から選択されるか、または2つのR基はそれらに結合した窒素と一緒に、1つまたは2つのヘテロ原子基が挿入されていてもよい複素環を形成し;かつ
脂肪族は、1~25個の炭素原子を含む、置換されていてもよい直鎖、分岐鎖、または環状の炭化水素系の部分を意味し;ここで、1つまたは複数の水素原子を置換している任意の各置換基は、独立して、-R60、ハロ、=O、-OR70、-SR70、-N(R80)2、ハロアルキル、ペルハロアルキル、-CN、-NO2、=N2、-N3、-SO2R70、-SO3 -M+、-SO3R70、-OSO2R70、-OSO3 -M+、-OSO3R70、-P(O)(O-)2(M+)2、-P(O)(O-)2M2+、-P(O)(OR70)O-M+、-P(O)(OR70)2、-C(O)R70、-C(S)R70、-C(NR70)R70、-CO2 -M+、-CO2R70、-C(S)OR70、-C(O)N(R80)2、-C(NR70)(R80)2、-OC(O)R70、-OC(S)R70、-OCO2 -M+、-OCO2R70、-OC(S)OR70、-NR70C(O)R70、-NR70C(S)R70、-NR70CO2 -M+、-NR70CO2R70、-NR70C(S)OR70、-NR70C(O)N(R80)2、-NR70C(NR70)R70および-NR70C(NR70)N(R80)2であり、ここでR60はC1-6アルキルであり;各R70は各出現時に独立に水素またはR60であり;各R80は各出現時に独立にR70であるか、または2つのR80基は、それらが結合している窒素原子と一緒に、O、NおよびSから選択され、そのうちNはHもしくはC1-C3アルキル置換を有していてもよい、1~4個の同じまたは異なる追加のヘテロ原子を含んでいてもよい、3~7員ヘテロアリシクリルを形成し;かつ各M+は正味の1の正電荷を有する対イオンであり;かつ1つの炭素上の任意の2個の水素原子は、=O、=NR70、=N-OR70、=N2または=Sで置き換えられ得る。 - 各R8が独立にハロ、C1-6ハロアルキル、C1-6アルキル、-OC1-6アルキル、アミノ、または-CH2OP(O)(OR24)2から選択され;かつ
各R24が独立にH、C1-6アルキル、またはリン酸部分と共に薬学的に許容される塩基付加塩を形成する対イオンである、請求項1記載の化合物。 - 少なくとも1つのR8が-NH2、-CH3、-CF3、-CF2H、または-CH2CF3である、請求項2記載の化合物。
- RおよびR’は独立に脂肪族であるか、またはRおよびR’はそれらに結合した窒素と一緒に複素環を形成する、請求項1~3のいずれか一項記載の化合物。
- I-11:2-(6-アミノピリジン-3-イル)-N-(2-モルホリノ-5-(ピペリジン-1-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-6-イル)チアゾール-4-カルボキサミド;
I-12:N-(2-モルホリノ-5-(ピペリジン-1-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-6-イル)-2-(1H-ピラゾール-4-イル)チアゾール-4-カルボキサミド;
I-13:N-(2-モルホリノ-5-(ピペリジン-1-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-6-イル)-2-(1H-ピラゾール-3-イル)チアゾール-4-カルボキサミド;
I-14:2-(2-メチルピリジン-4-イル)-N-(2-モルホリノ-5-(ピペリジン-1-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-6-イル)チアゾール-4-カルボキサミド;
I-19:2-(6-アミノピリジン-3-イル)-N-(2-(4-メチルピペラジン-1-イル)-5-(ピペリジン-1-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-6-イル)チアゾール-4-カルボキサミド;
I-20:N-(2-(4-メチルピペラジン-1-イル)-5-(ピペリジン-1-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-6-イル)-2-(1H-ピラゾール-4-イル)チアゾール-4-カルボキサミド;
I-21:N-(2-(4-メチルピペラジン-1-イル)-5-(ピペリジン-1-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-6-イル)-2-(1H-ピラゾール-3-イル)チアゾール-4-カルボキサミド;
I-22:N-(2-(4-メチルピペラジン-1-イル)-5-(ピペリジン-1-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-6-イル)-2-(2-メチルピリジン-4-イル)チアゾール-4-カルボキサミド;
I-25:N-(5-(4-フルオロピペリジン-1-イル)-2-モルホリノベンゾ[d]オキサゾール-6-イル)-2-(1H-ピラゾール-4-イル)チアゾール-4-カルボキサミド;
I-26:N-(5-(4-フルオロピペリジン-1-イル)-2-モルホリノベンゾ[d]オキサゾール-6-イル)-2-(2-メチルピリジン-4-イル)チアゾール-4-カルボキサミド;
I-29:N-(5-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)-2-モルホリノベンゾ[d]オキサゾール-6-イル)-2-(1H-ピラゾール-4-イル)チアゾール-4-カルボキサミド;
I-30:N-(5-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)-2-モルホリノベンゾ[d]オキサゾール-6-イル)-2-(2-メチルピリジン-4-イル)チアゾール-4-カルボキサミド;
I-34:2-(6-アミノピリジン-3-イル)-N-(2,5-ジ(ピペリジン-1-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-6-イル)チアゾール-4-カルボキサミド;
I-35:N-(2,5-ジ(ピペリジン-1-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-6-イル)-2-(1H-ピラゾール-4-イル)チアゾール-4-カルボキサミド;
I-36:N-(2,5-ジ(ピペリジン-1-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-6-イル)-2-(1H-ピラゾール-3-イル)チアゾール-4-カルボキサミド;
I-37:N-(2,5-ジ(ピペリジン-1-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-6-イル)-2-(2-メチルピリジン-4-イル)チアゾール-4-カルボキサミド;
I-40:N-(5-(3-フルオロピペリジン-1-イル)-2-モルホリノベンゾ[d]オキサゾール-6-イル)-2-(1H-ピラゾール-4-イル)チアゾール-4-カルボキサミド;
I-41:N-(5-(3-フルオロピペリジン-1-イル)-2-モルホリノベンゾ[d]オキサゾール-6-イル)-2-(2-メチルピリジン-4-イル)チアゾール-4-カルボキサミド;
I-44:N-(5-(3,3-ジフルオロピペリジン-1-イル)-2-モルホリノベンゾ[d]オキサゾール-6-イル)-2-(1H-ピラゾール-4-イル)チアゾール-4-カルボキサミド;
I-45:N-(5-(3,3-ジフルオロピペリジン-1-イル)-2-モルホリノベンゾ[d]オキサゾール-6-イル)-2-(2-メチルピリジン-4-イル)チアゾール-4-カルボキサミド;
I-47:N-(2-モルホリノ-5-(ピロリジン-1-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-6-イル)-2-(1H-ピラゾール-4-イル)チアゾール-4-カルボキサミド;
I-49:N-(2,5-ジモルホリノベンゾ[d]オキサゾール-6-イル)-2-(1H-ピラゾール-4-イル)チアゾール-4-カルボキサミド;
I-51:N-(2-((2-メトキシエチル)(メチル)アミノ)-5-(ピペリジン-1-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-6-イル)-2-(1H-ピラゾール-4-イル)チアゾール-4-カルボキサミド;
I-52:N-(2-((2-モルホリノエチル)アミノ)-5-(ピペリジン-1-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-6-イル)-2-(1H-ピラゾール-4-イル)チアゾール-4-カルボキサミド;
I-54:N-(2-(メチル(2-モルホリノエチル)アミノ)-5-(ピペリジン-1-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-6-イル)-2-(1H-ピラゾール-4-イル)チアゾール-4-カルボキサミド;
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、もしくはN-オキシドから選択される、請求項1記載の化合物。 - 請求項1~7のいずれか一項記載の化合物と、薬学的に許容される賦形剤とを含む、組成物。
- 請求項1~7のいずれか一項記載の化合物を含む、対象における疾患または状態の処置における使用のための組成物。
- IRAK調節剤または阻害剤を要する疾患または状態の処置における使用のための、請求項9記載の組成物。
- 疾患または状態が自己免疫疾患、炎症性障害、心血管疾患、神経障害、神経変性障害、アレルギー性疾患、多臓器不全、腎疾患、血小板凝集、がん、移植、精子運動能、赤血球欠乏、移植片拒絶、肺損傷、呼吸器疾患、虚血状態、細菌感染症、ウイルス感染症、免疫調節障害、またはそれらの組み合わせである、請求項10記載の組成物。
- 疾患または状態が筋萎縮性側索硬化症(ALS)、全身性エリテマトーデス、慢性関節リウマチ、I型糖尿病、炎症性腸疾患、胆汁性肝硬変、ブドウ膜炎、多発性硬化症、クローン病、潰瘍性大腸炎、水疱性類天疱瘡、サルコイドーシス、乾癬、自己免疫性筋炎、膵炎、カポジ肉腫、骨髄異形成症候群、ウェゲナー肉芽腫症、魚鱗癬、グレーブス眼症、喘息、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、橋本甲状腺炎、多発性硬化症、全身性硬化症、重症筋無力症、I型糖尿病、ブドウ膜炎、後部ブドウ膜炎、アレルギー性脳脊髄炎、糸球体腎炎、リウマチ熱および感染後糸球体腎炎を含む感染後自己免疫疾患、炎症性および過剰増殖性皮膚疾患、乾癬、アトピー性皮膚炎、接触皮膚炎、湿疹性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、扁平苔癬、天疱瘡、水疱性類天疱瘡、表皮水疱症、じん麻疹、血管浮腫、血管炎、紅斑、皮膚好酸球増加症、エリテマトーデス、ざ瘡、円形脱毛症、角結膜炎、春季カタル、ベーチェット病に関連するブドウ膜炎、角膜炎、ヘルペス性角膜炎、円錐角膜、角膜上皮ジストロフィー、角膜白斑、眼天疱瘡、モーレン潰瘍、強膜炎、グレーブス眼症、フォークト・小柳・原田症候群、サルコイドーシス、花粉アレルギー、可逆性閉塞性気道疾患、気管支喘息、アレルギー性喘息、内因性喘息、外因性喘息、塵埃喘息、慢性もしくは難治性喘息、遅発型喘息および気道過敏症、気管支炎、胃潰瘍、虚血性疾患および血栓症が原因の血管損傷、虚血性腸疾患、炎症性腸疾患、壊死性腸炎、熱傷に関連する腸の病変、セリアック病、直腸炎、好酸球性胃腸炎、肥満細胞症、クローン病、潰瘍性大腸炎、片頭痛、鼻炎、湿疹、間質性腎炎、グッドパスチャー症候群、溶血性尿毒症症候群、糖尿病性腎症、多発性筋炎、ギラン・バレー症候群、メニエール病、多発神経炎(polyneuritis)、多発神経炎(multiple neuritis)、単神経炎、神経根障害、甲状腺機能亢進症、バセドウ病、赤芽球ろう、再生不良性貧血、低形成性貧血、特発性血小板減少性紫斑病、自己免疫性溶血性貧血、無顆粒球症、悪性貧血、巨赤芽球性貧血、赤血球形成不全、骨粗鬆症、サルコイドーシス、肺線維症、特発性間質性肺炎、皮膚筋炎、尋常性白斑、尋常性魚鱗癬、光線過敏性、皮膚T細胞リンパ腫、慢性リンパ性白血病、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症、大動脈炎症候群、結節性多発動脈炎、心筋症、強皮症、ウェゲナー肉芽腫、シェーグレン症候群、脂肪症、好酸球性筋膜炎、歯肉,歯周組織,歯槽骨,歯のセメント質の病変、糸球体腎炎、脱毛を防ぐこと,もしくは毛髪の発生を提供すること,および/もしくは発毛および育毛を促進することによる男性型脱毛症もしくは老人性脱毛症、筋ジストロフィー、膿皮症およびセザリー症候群、アジソン病、保存,移植,もしくは虚血性疾患後に起こる臓器の虚血再灌流傷害、内毒素ショック、偽膜性大腸炎、薬物もしくは放射線が原因の大腸炎、虚血性急性腎不全、慢性腎不全、肺酸素もしくは薬物が原因の中毒症、肺がん、肺気腫、白内障、シデローシス、網膜色素変性症、老人性黄斑変性症、硝子体瘢痕(vitreal scarring)、角膜アルカリ熱傷、多形性紅斑皮膚炎(dermatitis erythema multiforme)、線状IgA水疱性皮膚炎およびセメント皮膚炎(cement dermatitis)、歯肉炎、歯周炎、敗血症、膵炎、環境汚染,加齢,発がん,がん転移,および高山病が原因の疾患、ヒスタミンもしくはロイコトリエン-C4放出が原因の疾患、ベーチェット病、自己免疫性肝炎、原発性胆汁性肝硬変、硬化性胆管炎、肝部分切除、急性肝壊死、毒素,ウイルス性肝炎,ショック,もしくはアノキシアが原因の壊死、B型ウイルス性肝炎、非A/非B型肝炎、肝硬変、アルコール性肝硬変を含むアルコール性肝疾患、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、肝不全、劇症肝不全、遅発性肝不全、慢性肝不全の急性憎悪、化学療法効果の増強、サイトメガロウイルス感染症、HCMV感染症、AIDS、がん、老人性認知症、パーキンソン病、外傷、または慢性細菌感染症である、請求項10記載の組成物。
- がん免疫療法剤をさらに含む、請求項9~12のいずれか一項記載の組成物。
- がん免疫療法剤が抗PD-1抗体、抗PD-L1抗体、抗CTLA-4抗体、抗KIR抗体、抗LAG3抗体、抗CD137抗体、抗SLAM抗体、PI3K阻害剤、インドールジオキシゲナーゼ(IDO)阻害剤、トリプトファンジオキシゲナーゼ阻害剤、またはそれらの組み合わせを含むか;または
がん免疫療法剤がニボルマブ、ペンブロリズマブ、ランブロリズマブ、ピディリズマブ、BMS-936559、MPDL3280A、AMP-224、MEDI4736、イピリムマブ、トレメリムマブ、リリルマブ(lirilumab)、BMS-986016、ウレルマブ、エロツズマブ、イデラリシブ、AZD8186、INCB40093、INCB50465、1-メチルトリプトファン、インドキシモド(indoximod)、NSC 36398(ジヒドロケルセチン、タキシフォリン)、NLG919、INCB024360(エパカドスタット)、F001287、またはその組み合わせから選択される、
請求項13記載の組成物。
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