JP2022506722A - 胃腸障害の治療のための物質および方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2018年11月5日に出願された米国仮出願第16/181,177号の利益を主張し、その内容は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
驚くべきことに、(3S,4R,3’R)-6-[4-(4-アミノ-5-クロロ-2-メトキシ-ベンゾイルアミノ)-3-メトキシ-ピペリジン-1-イル]-ヘキサン酸1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3’-イルエステルの二塩酸塩が三水和物形態で存在することができることが見出された。三水和物形態(化合物1)は、より広範囲の保存条件の抵抗性ならびに水和賦形剤および/または吸湿性賦形剤とともに製剤化される能力を含む、無水物形態よりも多くの利点を有する。無水物形態(FW=610.01g/mol)と三水和物(FW=664.06g/mol)との間の式量の違いにより、間違った形態が使用された場合には(例えば、無水物が意図されている場合に三水和物が使用され、三水和物が意図されている場合に無水物が使用される)、最終製剤において約8%~9%の不足となる。したがって、いくつかの実施形態では、どの形態が組成物中に存在するかを同定するために使用され得るX線粉末回折ピークも本明細書で提供される。
いくつかの実施形態では、化合物1(本明細書で提供されるバルク組成物、医薬組成物、剤形、キット、またはこれらのいずれかを含む医薬品中の化合物1を含む)は、結晶形態であり、結晶形態は、7.74°±0.5°(>50%相対強度)および20.95°±0.5°(100%相対強度)にXRPD2シータ(2θ)ピークを有する。いくつかの実施形態では、化合物1は、7.6°±0.2°(>50%相対強度)、および20.7°±0.2°(100%相対強度)にXRPD2シータ(2θ)ピークを有する。他の実施形態では、化合物1は、アモルファス形態である。
いくつかの実施形態では、化合物1を含むバルク組成物が本明細書で提供される。バルク組成物は、例えば、少なくとも1kgの化合物1、少なくとも10kgの化合物1、少なくとも50kgの化合物1、少なくとも100kgの化合物1、少なくとも150kgの化合物1、少なくとも200kgの化合物1、少なくとも250kgの化合物1、少なくとも300kgの化合物1、少なくとも350kgの化合物1、少なくとも400kgの化合物1、少なくとも450kgの化合物1、または少なくとも500kgの化合物1を含む組成物を含み得る。いくつかの実施形態では、バルク組成物は、約50kg~約500kgの化合物1、約100kg~約400kgの化合物1、約100kg~約300kgの化合物1、約150kg~250kgの化合物1、約200kg~約350kgの化合物1、または約200kg~約300kgの化合物1を含む。
化合物1および薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物も本明細書で提供される。医薬的に許容される賦形剤には、例えば、米国食品医薬品局によってヒトまたは家畜での使用が許容されるものとして承認されている、補助剤、担体、流動促進剤、甘味剤、希釈剤、防腐剤、染料/着色剤、香味増強剤、界面活性剤、湿潤剤、分散剤、懸濁化剤、安定剤、等張剤、溶媒、または乳化剤が含まれ得る。
特定の実施形態では、バルク組成物、医薬組成物、剤形、キット、または医薬品は、無水物形態または三水和物形態存在する(3S、4R,3’R)-6-[4-(4-アミノ-5-クロロ-2-メトキシ-ベンゾイルアミノ)-3-メトキシ-ピペリジン-1-イル]-ヘキサン酸1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3’-イルエステル二塩酸塩の総重量に対して、少なくとも約5.0重量%、少なくとも約5.5重量%、少なくとも約6.0重量%、少なくとも約6.5重量%、少なくとも約7.0重量%、少なくとも約7.5重量%、少なくとも約8.0重量%、少なくとも約8.5重量%、少なくとも約9.0重量%、少なくとも約9.5重量%、少なくとも約10.0重量%、少なくとも約10.5重量%、少なくとも約11.0重量%、少なくとも約11.5重量%、または少なくとも約12.0重量%の水を含む。いくつかの実施形態では、バルク組成物、医薬組成物、剤形、キット、または医薬品は、三水和物形態および(存在する場合には)無水物形態で存在する(3S,4R,3’R)-6-[4-(4-アミノ-5-クロロ-2-メトキシ-ベンゾイルアミノ)-3-メトキシ-ピペリジン-1-イル]-ヘキサン酸1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3’-イルエステル二塩酸塩の総重量に対して、約6.5重量%~約10重量%、または約7.5重量%~約9.0重量%、または約8.5重量%の水を含む。いくつかの実施形態では、三水和物形態のみが存在する。特定の実施形態では、無水物形態も存在し、水含有量は、三水和物形態および無水物形態の両方の(3S,4R,3’R)-6-[4-(4-アミノ-5-クロロ-2-メトキシ)-ベンゾイルアミノ)-3-メトキシ-ピペリジン-1-イル]-ヘキサン酸1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3’-イルエステル二塩酸塩の総重量に対して評価される。いくつかの実施形態では、バルク組成物、医薬組成物、剤形、キット、または医薬品は、三水和物形態および(存在する場合には)無水物形態で存在する(3S,4R,3’R)-6-[4-(3S,4R,3’R)4-アミノ-5-クロロ-2-メトキシ-ベンゾイルアミノ)-3-メトキシ-ピペリジン-1-イル]-ヘキサン酸1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3’-イルエステル二塩酸塩の総重量に対して、少なくとも約7.5重量%の水を含む。バルク組成物、医薬組成物、剤形、キット、または医薬品の水含有量は、化合物の三水和物形態で存在する水を含む。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される化合物1を含むバルク組成物、医薬組成物、剤形、医薬品、またはキットは、(3S,4R,3’R)-6-[4-(4-アミノ-5-クロロ-2-メトキシ-ベンゾイルアミノ)-3-メトキシ-ピペリジン-1-イル]-ヘキサン酸1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3’-イルエステル二塩酸塩の無水形態を含むバルク組成物、医薬組成物、剤形、医薬品、またはキットと比較して安定性が増加している。例えば、いくつかの実施形態では、本明細書で提供される化合物1を含むバルク組成物、医薬組成物、剤形、医薬品、またはキットは、無水化合物を含むバルク組成物、医薬組成物、剤形、医薬品、またはキットと比較して、経時的により安定な重量を有する。特定の実施形態では、本明細書で提供される化合物1を含むバルク組成物、医薬組成物、剤形、医薬品、またはキットは、少なくとも3ヶ月間、少なくとも6ヶ月、少なくとも9ヶ月、少なくとも12ヶ月、少なくとも15ヶ月、少なくとも18ヶ月、少なくとも24ヶ月、少なくとも30ヶ月、少なくとも36ヶ月、少なくとも42ヶ月、または少なくとも48ヶ月にわたって、10%未満、9%未満、8%未満、7%未満、6%未満、5%未満、4%未満、3%未満、2.5%未満、2%未満、1.5%未満、1%未満、または0.5%未満の質量変化を有する。いくつかの実施形態では、質量の変化は、質量の増加である。いくつかの実施形態では、質量の変化は、質量の減少である。いくつかの実施形態では、化合物1を含むバルク組成物、医薬組成物、剤形、医薬品、またはキットは、特定の条件下で、無水化合物を含むバルク組成物、医薬組成物、剤形、医薬品、またはキットよりも安定である。例えば、いくつかの実施形態では、環境は、10%超、20%超、30%超、40%超、50%超、60%超、70%超、80%超、90%超、10%以上、20%以上、30%以上、40%以上、50%以上、60%以上、70%以上、80%以上、90%以上、または約60%以上の相対湿度を有する。いくつかの実施形態では、温度は、15℃~35℃または20℃~30℃である。特定の実施形態では、温度は、約25℃である。他の実施形態では、温度は、35℃未満、30℃未満、10℃超、15℃超、または20℃超である。特定の実施形態では、本明細書で提供される化合物1を含むバルク組成物、医薬組成物、剤形、医薬品、またはキットは、15℃~35℃(20℃~30℃、または約25℃)および30%超(50%超または約60%など)の相対湿度の環境で保存した場合、少なくとも3ヶ月、少なくとも6ヶ月、少なくとも9ヶ月、少なくとも12ヶ月、少なくとも18ヶ月、少なくとも24ヶ月、または少なくとも36ヶ月間にわたって、8%未満、4%未満、または2%未満の質量変化(質量の増加など)を有する。
障害の治療を必要とする対象において障害を治療する方法であって、それを必要とする対象に治療有効量の化合物1を投与することを含む、方法が本明細書でさらに提供される。いくつかの実施形態では、化合物1および薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物が対象に投与される。胃腸運動の改善を必要とする対象において胃腸運動を改善する方法であって、それを必要とする対象に治療有効量の化合物1を投与すること、または化合物1および薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物を投与することを含む、方法が本明細書でさらに提供される。さらに、障害の治療を必要とする対象において障害を治療することまたは胃腸運動の改善を必要とする対象において胃腸運動を改善することにおける、化合物1または化合物1を含む医薬組成物の使用、および障害の治療を必要とする対象において障害を治療するためまたは胃腸運動の改善を必要とする対象において胃腸運動を改善するための医薬品の製造における、化合物1の使用が本明細書で提供される。
いくつかの態様では、化合物1を製造する方法および化合物1を含むバルク組成物が本明細書で提供される。化合物1のバルク組成物を製造する方法の開発において、驚くべきことに、(3S,4R,3’R)-6-[4-(4-アミノ-5-)クロロ-2-メトキシ-ベンゾイルアミノ)-3-メトキシ-ピペリジン-1-イル]-ヘキサン酸1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3’-イルエステルの二塩酸塩の湿った混合物を単に乾燥させることにより、(非水)残留溶媒を用いて化合物1を含む組成物を常に確実に生成しないことが見出された。むしろ、いくつかの実施形態では、異なる温度および圧力範囲の段階的手順は、化合物1を含む組成物を大規模に製造するための手順の重要な態様である。さらに、(3S,4R,3’R)-6-[4-(4-アミノ-5-クロロ-2-メトキシ-ベンゾイルアミノ)-3-メトキシ-ピペリジン-1-イル]-ヘキサン酸1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3’-イルエステルの無水二塩酸塩の少なくとも3つの結晶形態、および化合物1(三水和物)の少なくとも1つの結晶形態が存在し、特定の溶媒および温度条件下でこれらの形態の特定のものは互換できることが見出された。本明細書に記載の化合物1を製造する方法は、低(非水)残留溶媒を使用して化合物1を再現可能に生成し得、実験室規模および商業規模の製造の両方に好適であり得る。化合物1を製造する方法はまた、良好な取り扱い特性、例えば、低い凝集性および/または良好な流動性を有する結晶形態を生じさせ得る。
(a)遊離塩基(3S,4R,3’R)-6-[4-(4-アミノ-5-クロロ-2-メトキシ-ベンゾイルアミノ)-3-メトキシ-ピペリジン-1-イル]-ヘキサン酸1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3’-イルエステルと有機溶媒とを合わせて混合物を形成することと、
(b)塩酸を添加することによって混合物のpHを3.5~4.5に調整することと、
(c)沈殿物が形成されるまで混合物を攪拌することと、
(d)沈殿物を単離し、単離された沈殿物を形成することと、
(e)単離された沈殿物を減圧下で乾燥させて、(3S,4R,3’R)-6-[4-(4-アミノ-5-クロロ-2-メトキシ-ベンゾイルアミノ)-3-メトキシ-ピペリジン-1-イル]-ヘキサン酸1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3’-イルエステル二塩酸塩の三水和物形態(化合物1)を生成することを含む。
いくつかの実施形態では、単離された沈殿物は、6.5重量%~10重量%の水含有量に達するまで、減圧下で乾燥されて、化合物1を生成する。特定の実施形態では、単離された沈殿物は、6.5重量%、6.6重量%6.7重量%、6.8重量%、6.9重量%、7.0重量%、7.1重量%、7.2重量%、7.3重量%、7.4重量%、7.5重量%、7.6重量%、7.7重量%、7.8重量%、7.9重量%、または8.0重量%~8.4重量%、8.5重量%、8.6重量%、8.7重量%、8.8重量%、8.9重量%、9.0重量%、9.1重量%、9.2重量%、9.3重量%、9.4重量%、9.5重量%、9.6重量、9.7重量%、9.8重量%、9.9重量%、または10.0重量%の水含有量に達するまで、本明細書に記載の減圧などの減圧下で乾燥される。いくつかの実施形態では、単離された沈殿物は、7.5重量%~9.0重量%の水含有量に達するまで、減圧下で乾燥されて、化合物1を生成する。特定の実施形態では、単離された沈殿物は、7.6重量%~8.8重量%の水含有量に達するまで、減圧下で乾燥されて、化合物1を生成する。さらに別の実施形態では、単離された沈殿物は、約8.2重量%の水含有量に達するまで、減圧下で乾燥されて、化合物1を生成する。単離された沈殿物の水含有量は、三水和物形態(化合物1)で存在する水を含む。
いくつかの実施形態では、単離された沈殿物を乾燥させるために使用される減圧は、約20mmHg~約60mmHg、または約20mmHg~約55mmHg、または約20mmHg~約50mmHg、または約25mmHg~約50mmHg、または約25mmHg~約45mmHg、または約30mmHg~約40mmHg、または約35mmHgである。いくつかの実施形態では、減圧は、約20mmHg~約60mmHgである。他の実施形態では、減圧は、約25mmHg~約50mmHgである。特定の実施形態では、減圧は、約30mmHg~約50mmHgである。さらに別の実施形態では、減圧は、約30mmHg~約40mmHg、または約35mmHgである。
いくつかの実施形態では、化合物1を生成するために単離された沈殿物を乾燥するのに必要な時間は、生成される化合物1の量、もしくは使用される遊離塩基の量、もしくは単離される沈殿物の量、または乾燥した単離された沈殿物の量に関連する。いくつかの実施形態では、少なくとも約100kgの遊離塩基(3S,4R,3’R)-6-[4-(4-アミノ-5-クロロ-2-メトキシ-ベンゾイルアミノ)-3-メトキシ-ピペリジン-1-イル]-ヘキサン酸1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3’-イルエステルを有機溶媒と合わせ、少なくとも約150kg以上の遊離塩基を有機溶媒と合わせ、少なくとも約175kg以上の遊離塩基を有機溶媒と合わせ、少なくとも約200kgの遊離塩基を有機溶媒と合わせ、少なくとも約250kgの遊離塩基を有機溶媒と合わせ、少なくとも約300kgの遊離塩基を有機溶媒と合わせ、少なくとも約350kgの遊離塩基を有機溶媒と合わせ、少なくとも約400kgの遊離塩基を有機溶媒と合わせ、少なくとも約450kgの遊離塩基を有機溶媒と合わせ、または少なくとも約500kgの遊離塩基を有機溶媒と合わせる。いくつかの実施形態では、例えば、大容量反応器を使用して、少なくとも約1メートルトンの遊離塩基を有機溶媒と合わせる。いくつかの実施形態では、約100kg~約2000kgの遊離塩基を有機溶媒と合わせ、約100kg~約1,000kgの遊離塩基を有機溶媒と合わせ、約100kg~約800kgの遊離塩基を有機溶媒と合わせ、約100kg~約600kgの遊離塩基を有機溶媒と合わせ、約100kg~約400kgの遊離塩基を有機溶媒と合わせ、約150kg~約2000kgの遊離塩基を有機溶媒と合わせ、約150kg~約1,000kgの遊離塩基を有機溶媒と合わせ、約150kg~約800kgの遊離塩基を有機溶媒と合わせ、約150kg~約600kgの遊離塩基を有機溶媒と合わせ、約150kg~約400kgの遊離塩基を有機溶媒と合わせ、約150kg~約300kgの遊離塩基を有機溶媒と合わせ、約150kg~約250kgの遊離塩基を有機溶媒と合わせ、約200kg~約350kgの遊離塩基を有機溶媒と合わせ、または約200kg~約300kgの遊離塩基を有機溶媒と合わせる。本明細書に記載されるように、いくつかの実施形態では、遊離塩基を有機溶媒および水と合わせて、混合物を作成する。したがって、本明細書に記載の有機溶媒と合わされる任意の量の遊離塩基について、いくつかの実施形態では、その量の遊離塩基を有機溶媒および水と合わせて、混合物を形成する。
本明細書で提供される化合物1を含むバルク組成物を製造する方法は、いくつかの実施形態では、1つ以上の追加の工程を含み得る。
本明細書に記載の他の実施形態のいずれかと組み合わせ得るいくつかの実施形態では、化合物1を生成する方法は、1つ以上の再結晶化工程を含む。したがって、例えば、いくつかの実施形態では、単離された沈殿物が工程(d)で形成された後および単離された沈殿物が工程(e)で乾燥される前に、単離された沈殿物の少なくとも一部が再結晶化溶媒に溶解されて再結晶化混合物が形成され、再結晶化された沈殿物が形成されるまで再結晶化混合物を攪拌し、再結晶化沈殿物を単離して単離された沈殿物を形成する。この単離された沈殿物は、例えば、工程(e)に供され、乾燥されて、化合物1を形成し得るか、またはいくつかの実施形態では、1つ以上の追加の工程、例えば、別の再結晶もしくは洗浄工程、またはそれらの組み合わせに供され得る。
他の実施形態では、単離された沈殿物の少なくとも一部は、減圧下で乾燥される前に、1回以上洗浄される。いくつかの実施形態では、単離された沈殿物の少なくとも一部は、減圧下で乾燥される前に、水性洗浄物で1回以上洗浄される。いくつかの実施形態では、1回以上洗浄された単離された沈殿物は、再結晶化混合物から単離された。他の実施形態では、1回以上洗浄された単離された沈殿物は、再結晶化されていない。特定の実施形態では、水性洗浄物は、有機溶媒を含む。いくつかの実施形態では、有機溶媒は、1つ以上のアルコールを含む。いくつかの実施形態では、有機溶媒は、1つ以上のC1~C8、またはC1~C6、またはC1~C4アルコールを含む。特定の実施形態では、有機溶媒は、イソプロパノール、n-プロパノール、エタノール、もしくはメタノール、またはそれらの任意の組み合わせを含む。いくつかの実施形態では、有機溶媒は、エタノールおよびn-プロパノールを含む。さらに別の実施形態では、有機溶媒は、イソプロパノールを含む。いくつかの実施形態では、単離された沈殿物の少なくとも一部は、減圧下で乾燥される前に、水性洗浄物で1回以上洗浄され、水性洗浄物は、有機溶媒および水を含む。いくつかの実施形態では、水性洗浄物は、水および1つ以上のアルコール、例えば、水およびイソプロパノール、n-プロパノール、エタノール、もしくはメタノール、またはそれらの任意の組み合わせを含む。いくつかの実施形態では、水性洗浄物は、約5重量%~約15重量%または約8重量%~約12重量%の水を含む。いくつかの実施形態では、水性洗浄物は、3:7未満、または1:4未満、例えば、約1:9の体積比で水および有機溶媒を含む。いくつかの実施形態では、単離された沈殿物は、減圧下で乾燥されて化合物1を生成する前に、イソプロパノールおよび水を含む洗浄水溶液で1回以上洗浄される。したがって、いくつかの実施形態では、化合物1を製造する方法(化合物1を含むバルク組成物を製造する方法など)は、遊離塩基(3S,4R,3’R)-6-[4-(4-アミノ-5-クロロ-2-メトキシ-ベンゾイルアミノ)-3-メトキシ-ピペリジン-1-イル]-ヘキサン酸1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3’-イルエステルを有機溶媒と合わせて混合物を形成すること、塩酸を添加することによって混合物のpHを3.5~4.5に調整することと、沈殿物が形成されるまで混合物を攪拌することと、沈殿物を単離することと、単離された沈殿物を洗浄することと、洗浄後、単離された沈殿物を減圧下で乾燥させて、(3S,4R,3’R)-6-[4-(4-アミノ-5-クロロ-2-メトキシ-ベンゾイルアミノ)-3-メトキシ-ピペリジン-1-イル]-ヘキサン酸1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3’-イルエステル二塩酸塩(化合物1)の三水和物形態を生成することを含む。いくつかの実施形態では、単離された沈殿物は、水性洗浄物で洗浄され、水性洗浄物は、有機溶媒および約5~15重量%の水を含む。
実施形態I-1.(3S,4R,3’R)-6-[4-(4-アミノ-5-クロロ-2-メトキシ-ベンゾイルアミノ)-3-メトキシ-ピペリジン-1-イル]-ヘキサン酸1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3’-イルエステル二塩酸塩の三水和物形態と、
(b)塩酸を添加することによって混合物のpHを3.5~4.5に調整することと、
(c)沈殿物が形成されるまで混合物を攪拌することと、
(d)沈殿物を単離して、単離された沈殿物を形成することと、
(e)6.5重量%~10重量%の水含有量に達するまで、単離された沈殿物を減圧下で乾燥させて、(3S,4R,3’R)-6-[4-(4-アミノ-5-クロロ-2-メトキシ-ベンゾイルアミノ)-3-メトキシ-ピペリジン-1-イル]-ヘキサン酸1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3’-イルエステル二塩酸塩の三水和物形態を生成することを含む、方法。
4,000Lの反応器に、イソプロピルアルコール(300kg)および水(80L)中の約250kgの粗(3S,4R,3’R)-6-[4-(4-アミノ-5-クロロ-2-メトキシ-ベンゾイルアミノ)-3-メトキシ-ピペリジン-1-イル]-ヘキサン酸1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3’-イルエステルを充填した。次いで、窒素雰囲気下で、80rpmで攪拌しながら、80kgの32%HClをゆっくりと入れ、混合物の温度を45℃未満に保ち、pHを約4.0に維持した。添加が完了したら、溶液温度を25℃に冷却し、生成物が沈殿するまで少なくとも2時間攪拌を続けた。次いで、800kgのイソプロピルアルコールを2~4時間にわたって反応器に充填し、混合物をさらに90分間攪拌した。粗沈殿物(283kg)を遠心分離により単離した。粗生成物を以下の方法で結晶化により精製した:水(100L)を粗生成物に添加した。部分真空を適用し、次いで反応器を窒素でパージした。攪拌を80rpmに設定し、水性混合物の温度を55℃にした。固形物が溶解するまで混合物を55℃で攪拌し、次いで溶液を濾過して、任意の異物固形物を除去した。溶液に、330kgのイソプロピルアルコールを添加した(これにより、約100L:420Lの水:イソプロパノールとなった)。溶液の温度を25℃にし、次いで物質が沈殿するまで80rpmで少なくとも2時間攪拌した。沈殿物を遠心分離によって単離した。
PerkinElmer TGA-7を使用して、無水物および三水和物についての熱重量分析(TGA)曲線を作成した。3~5ミリグラムの試料をアルミニウム試料パンに量り取り、乾燥窒素下で5℃/分で25℃から250℃まで実施した。プロットを可能にするために、データをExcelにエクスポートした。(3S,4R,3’R)-6-[4-(4-アミノ-5-クロロ-2-メトキシ-ベンゾイルアミノ)-3-メトキシ-ピペリジン-1-イル]-ヘキサン酸1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3’-イルエステル,二塩酸塩,三水和物の試料は、63℃で8.2%の%損失を示し、これは、化合物1分子あたり3分子の水の損失に相当する。
水蒸気等温線は、25℃に平衡化された表面測定システムDVS-1を使用して得られた。約7mgの三水和物化合物をガラス試料ホルダー上に薄層に広げ、実施の開始前に相対湿度(RH)0%で事前乾燥した。次いで、試料を0%RHから90%RHまで走査し、1時間あたり2%RHの速度で0%RHに戻すことにより、等温線を取得した。結果を図4に示す。
Bruker D5000 X線回折計を使用し、無水物形態および三水和物の試料についてX線粉末回折(XRPD)を行った。D5000は、2.2kW CuアノードX線管、Anton Parr TTK-1低温ステージ、および高速位置検出器(PSD)を備えていた。CuKα放射線(λ=1.5418Å)を使用して、すべての粉末パターンを取得した。Kβ線を除去するために、デュアルフォイルのニッケルフィルターをX線の受信経路に配置した。物質をフロントローデイング方式の試料ホルダーに取り付け、分析した。4°未満から40°2シータ(2θ)の範囲にわたり、0.02°の工程サイズで、1工程あたり0.2秒間および0.5秒間、走査を行った。
1H-核磁気共鳴分光法(1H-NMR):約6mgの三水和物を1gの重水素化溶媒(ジメチルスルホキシド(DMSO)-C45 99.9%d、0.05%v/vテトラメチルシラン(TMS)を含む)に溶解した。Varian Gemini 300 MHz FT-NMR分光計を使用して、1H-NMRスペクトルを取得した。ピークリストを以下の表1に示す。代表的な1H-NMRスペクトルは図6に提供される。
(3S,4R,3’R)-6-[4-(4-アミノ-5-クロロ-2-メトキシ-ベンゾイルアミノ)-3-メトキシ-ピペリジン-1-イル]-ヘキサン酸1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3’-イルエステルの二塩酸塩,無水物形態を、温度および湿度が制御された安定チャンバー中に最長12ヶ月間入れた。温度を25℃とし、相対湿度は60%とした。HPLC法を使用して、時間ゼロ、次いで3、6、9、および12ヶ月で試料を分析した。HPLC条件は以下の通りとした:
カラム:Inertsil C8-3、長さ250mm、直径3mm、粒子サイズ5um
移動相A:2000mLの水+3mLのギ酸
移動相B:1000mLのメタノール+3mLのギ酸
流量:0.6mL/分
検出波長:275nm
注入量:20uL
時間:50分
(3S,4R,3’R)-6-[4-(4-アミノ-5-クロロ-2-メトキシ-ベンゾイルアミノ)-3-メトキシ-ピペリジン-1-イル]-ヘキサン酸1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3’-イルエステルの二塩酸塩の三水和物形態を、温度および湿度を制御した安定チャンバー中に最長36ヶ月間入れた。温度を25℃とし、相対湿度は60%とした。上記の実施例において記載したように、HPLC法を使用して、ゼロ時、次いで3、6、9、12、18、24、および36ヶ月で試料を分析した。結果を以下の表4に示す。
温度および相対湿度の制御条件下(温度=室温、および相対湿度>30%)でGMP施設に保存することにより、最長11年間にわたる純度および強度に関する安定性について、三水和物形態を評価した。結果を以下の表5に示す。
約90の異なる結晶成長条件下で物質を再結晶化し、X線粉末回折(XRPD)を使用して回収された固体を分析することにより、(3S,4R,3’R)-6-[4-(4-アミノ-5-クロロ-2-メトキシ-ベンゾイルアミノ)-3-メトキシ-ピペリジン-1-イル]-ヘキサン酸1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3’-イルエステルの二塩酸塩無水物について多形スクリーニングを行った。非競合的スラリー実験、続いて固体のX線回折を使用して、二次スクリーニングを行った。このスクリーニングから、塩無水物の3つの異なる固体状態の結晶形態(形態I、形態II、および形態III)が同定され、三水和物の固体結晶形態が同定された(形態IV)。アモルファス形態も同定された。さらに、特定の条件下で形態Iを形態IVに変換することができることが発見された。
ストレス条件下でのバルク安定性:約20~30mgの二塩酸塩の三水和物形態をHPLCバイアルに量り取り、25℃および60%相対湿度(開放)、40℃および75%相対湿度(開放)、および60℃(閉鎖)で1週間および2週間、ストレスをかけた。表11および図8~10に示されるように、三水和物形態は、1週間または2週間のいずれかにわたり、すべての温度および湿度で物理的および化学的に安定であった。
Claims (86)
- 少なくとも75重量%の前記(3S,4R,3’R)-6-[4-(4-アミノ-5-クロロ-2-メトキシ-ベンゾイルアミノ)-3-メトキシ-ピペリジン-1-イル]-ヘキサン酸1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3’-イルエステル二塩酸塩の三水和物形態を含み、前記重量が、前記少なくとも1つの容器の重量を除く、請求項1に記載のバルク組成物。
- (3S,4R,3’R)-6-[4-(4-アミノ-5-クロロ-2-メトキシ-ベンゾイルアミノ)-3-メトキシ-ピペリジン-1-イル]-ヘキサン酸1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3’-イルエステル二塩酸塩の無水物形態をさらに含み、前記三水和物形態と前記無水物形態との比率が、少なくとも約4対1である、請求項1または2に記載のバルク組成物。
- 無水物形態または三水和物形態で存在する(3S,4R,3’R)-6-[4-(4-アミノ-5-クロロ-2-メトキシ-ベンゾイルアミノ)-3-メトキシ-ピペリジン-1-イル]-ヘキサン酸1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3’-イルエステル二塩酸塩の総重量に対して、少なくとも約6.5重量%の水を含む、請求項1または2に記載のバルク組成物。
- 前記三水和物形態と前記無水物形態との比率が、少なくとも約11対1である、請求項3に記載のバルク組成物。
- 無水物形態または三水和物形態で存在する(3S,4R,3’R)-6-[4-(4-アミノ-5-クロロ-2-メトキシ-ベンゾイルアミノ)-3-メトキシ-ピペリジン-1-イル]-ヘキサン酸1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3’-イルエステル二塩酸塩の総重量に対して、少なくとも約7.5重量%の水を含む、請求項1~4のいずれか一項に記載のバルク組成物。
- 前記三水和物形態が、結晶形態であり、前記結晶形態が、7.74±0.5°および20.95±0.5°にXRPDピークを有する、請求項1~6のいずれか一項に記載のバルク組成物。
- (3S,4R,3’R)-6-[4-(4-アミノ-5-クロロ-2-メトキシ-ベンゾイルアミノ)-3-メトキシ-ピペリジン-1-イル]-ヘキサン酸1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3’-イルエステル二塩酸塩の無水物形態をさらに含み、前記三水和物形態と前記無水物形態との比率が、少なくとも約4対1である、請求項8に記載の医薬組成物。
- 無水物形態または三水和物形態で存在する(3S,4R,3’R)-6-[4-(4-アミノ-5-クロロ-2-メトキシ-ベンゾイルアミノ)-3-メトキシ-ピペリジン-1-イル]-ヘキサン酸1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3’-イルエステル二塩酸塩の総重量に対して、約6.5重量%~約10重量%の水を含む、請求項8に記載の医薬組成物。
- 前記三水和物形態と前記無水物形態との比率が、少なくとも約11対1である、請求項9に記載の医薬組成物。
- 無水物形態または三水和物形態で存在する(3S,4R,3’R)-6-[4-(4-アミノ-5-クロロ-2-メトキシ-ベンゾイルアミノ)-3-メトキシ-ピペリジン-1-イル]-ヘキサン酸1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3’-イルエステル二塩酸塩の総重量に対して、約7.5重量%~約9重量%の水を含む、請求項8~11のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 1重量%未満の前記(3S,4R,3’R)-6-[4-(4-アミノ-5-クロロ-2-メトキシ-ベンゾイルアミノ)-3-メトキシ-ピペリジン-1-イル]-ヘキサン酸1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3’-イルエステル二塩酸塩の無水物形態を含む、請求項8~12のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記三水和物形態が、結晶形態であり、前記結晶形態が、7.74±0.5°および20.95±0.5°にXRPDピークを有する、請求項8~13のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 請求項8~14のいずれか一項に記載の医薬組成物を含む、剤形。
- 前記剤形が、1つ以上の錠剤または1つ以上のカプセル剤を含む、請求項15に記載の剤形。
- 請求項15または16に記載の剤形と、包装と、を含む、キット。
- 前記包装が、ブリスターパックである、請求項17に記載のキット。
- 胃腸運動の改善を必要とする対象において胃腸運動を改善する方法であって、それを必要とする前記対象に、治療有効量の請求項8~14のいずれか一項に記載の医薬組成物または請求項15もしくは16に記載の剤形を投与することを含む、方法。
- 前記胃腸運動の改善を必要とする対象が、胃腸障害を有する、請求項19に記載の方法。
- 胃腸障害の治療を必要とする対象において胃腸障害を治療する方法であって、それを必要とする前記対象に、治療有効量の請求項8~14のいずれか一項に記載の医薬組成物または請求項15もしくは16に記載の剤形を投与することを含む、方法。
- 前記胃腸障害が、胃食道逆流症(GERD)、機能性消化不良または機能性運動障害、胃不全麻痺、麻痺性イレウス、術後イレウス、嘔吐、悪心、胸焼け、偽性腸閉塞、過敏性腸症候群(IBS)、便秘、経腸栄養不耐性(EFI)、および食道炎からなる群から選択される、請求項20または21に記載の方法。
- 前記GERDが、プロトンポンプ阻害剤(PPI)抵抗性GERDである、請求項22に記載の使用。
- 前記便秘が、オピエート誘発性便秘(OIC)、慢性特発性便秘(CIC)、または過敏性腸症候群便秘型(IBSc)に関連する便秘である、請求項22に記載の使用。
- 前記食道炎が、びらん性食道炎(EE)または好酸球性食道炎(EoE)である、請求項22に記載の使用。
- 前記IBSが、過敏性腸症候群便秘型(IBSc)である、請求項22に記載の使用。
- 前記胃不全麻痺が、糖尿病性胃不全麻痺、または特発性もしくは機能性胃不全麻痺である、請求項22に記載の使用。
- 前記胃腸障害が、プロトンポンプ阻害剤(PPI)抵抗性GERD、嘔吐、胃不全麻痺、オピエート誘発性便秘(OIC)、慢性特発性便秘(CIC)、びらん性食道炎(EE)、好酸球性食道炎(EoE)、機能性消化不良(FD)または機能性運動障害(FMD)、偽性腸閉塞症、過敏性腸症候群便秘型(IBSc)、経腸栄養不耐性(EFI)、および術後イレウスからなる群から選択される、請求項20または21に記載の使用。
- 前記胃腸障害が、術後イレウス、慢性胃スピロヘータ病、便秘、巨大結腸、胃炎、胃腸うっ滞、および皺胃排出欠陥症からなる群から選択される、請求項20または21に記載の使用。
- 前記胃炎が、萎縮性胃炎である、請求項29に記載の使用。
- 胃腸運動の改善を必要とする対象において胃腸運動を改善するための医薬品の製造における、(3S,4R,3’R)-6-[4-(4-アミノ-5-クロロ-2-メトキシ-ベンゾイルアミノ)-3-メトキシ-ピペリジン-1-イル]-ヘキサン酸1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3’-イルエステル二塩酸塩の三水和物形態の使用。
- 前記胃腸運動の改善を必要とする対象が、胃腸障害を有する、請求項31に記載の使用。
- 胃腸運動の治療を必要とする対象において胃腸障害を治療するための医薬品の製造における、(3S,4R,3’R)-6-[4-(4-アミノ-5-クロロ-2-メトキシ-ベンゾイルアミノ)-3-メトキシ-ピペリジン-1-イル]-ヘキサン酸1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3’-イルエステル二塩酸塩の三水和物形態の使用。
- 前記胃腸障害が、胃食道逆流症(GERD)、機能性消化不良または機能性運動障害、胃不全麻痺、麻痺性イレウス、術後イレウス、嘔吐、悪心、胸焼け、偽性腸閉塞、過敏性腸症候群(IBS)、便秘、経腸栄養不耐性(EFI)、および食道炎からなる群から選択される、請求項32または33に記載の使用。
- 前記GERDが、プロトンポンプ阻害剤(PPI)抵抗性GERDである、請求項34に記載の使用。
- 前記便秘が、オピエート誘発性便秘(OIC)、慢性特発性便秘(CIC)、または過敏性腸症候群便秘型(IBSc)に関連する便秘である、請求項34に記載の使用。
- 前記食道炎が、びらん性食道炎(EE)または好酸球性食道炎(EoE)である、請求項34に記載の使用。
- 前記IBSが、過敏性腸症候群便秘型(IBSc)である、請求項34に記載の使用。
- 前記胃不全麻痺が、糖尿病性胃不全麻痺、または特発性もしくは機能性胃不全麻痺である、請求項34に記載の使用。
- 前記胃腸障害が、プロトンポンプ阻害剤(PPI)抵抗性GERD、嘔吐、胃不全麻痺、オピエート誘発性便秘(OIC)、慢性特発性便秘(CIC)、びらん性食道炎(EE)、好酸球性食道炎(EoE)、機能性消化不良(FD)または機能性運動障害(FMD)、偽性腸閉塞症、過敏性腸症候群便秘型(IBSc)、経腸栄養不耐性(EFI)、および術後イレウスからなる群から選択される、請求項32または33に記載の使用。
- 前記胃腸障害が、術後イレウス、慢性胃スピロヘータ病、便秘、巨大結腸、胃炎、胃腸うっ滞、および皺胃排出欠陥症からなる群から選択される、請求項32または33に記載の使用。
- 前記胃炎が、萎縮性胃炎である、請求項41に記載の使用。
- 胃腸運動の改善を必要とする対象において胃腸運動の改善に使用するための化合物であって、前記化合物が、(3S,4R,3’R)-6-[4-(4-アミノ-5-クロロ-2-メトキシ-ベンゾイルアミノ)-3-メトキシ-ピペリジン-1-イル]-ヘキサン酸1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3’-イルエステル二塩酸塩の三水和物形態である、化合物。
- 前記胃腸運動の改善を必要とする対象が、胃腸障害を有する、請求項43に記載の使用のための化合物。
- 胃腸障害の治療を必要とする対象において胃腸障害の治療に使用するための化合物であって、前記化合物が、(3S,4R,3’R)-6-[4-(4-アミノ-5-クロロ-2-メトキシ-ベンゾイルアミノ)-3-メトキシ-ピペリジン-1-イル]-ヘキサン酸1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3’-イルエステル二塩酸塩の三水和物形態である、化合物。
- 前記胃腸障害が、胃食道逆流症(GERD)、機能性消化不良または機能性運動障害、胃不全麻痺、麻痺性イレウス、術後イレウス、嘔吐、悪心、胸焼け、偽性腸閉塞、過敏性腸症候群(IBS)、便秘、経腸栄養不耐性(EFI)、および食道炎からなる群から選択される、請求項44または45に記載の使用のための化合物。
- 前記GERDが、プロトンポンプ阻害剤(PPI)抵抗性GERDである、請求項46に記載の使用のための化合物。
- 前記便秘が、オピエート誘発性便秘(OIC)、慢性特発性便秘(CIC)、または過敏性腸症候群便秘型(IBSc)に関連する便秘である、請求項46に記載の使用のための化合物。
- 前記食道炎が、びらん性食道炎(EE)または好酸球性食道炎(EoE)である、請求項46に記載の使用のための化合物。
- 前記IBSが、過敏性腸症候群便秘型(IBSc)である、請求項46に記載の使用のための化合物。
- 前記胃不全麻痺が、糖尿病性胃不全麻痺、または特発性もしくは機能性胃不全麻痺である、請求項46に記載の使用のための化合物。
- 前記胃腸障害が、プロトンポンプ阻害剤(PPI)抵抗性GERD、嘔吐、胃不全麻痺、オピエート誘発性便秘(OIC)、慢性特発性便秘(CIC)、びらん性食道炎(EE)、好酸球性食道炎(EoE)、機能性消化不良(FD)または機能性運動障害(FMD)、偽性腸閉塞症、過敏性腸症候群便秘型(IBSc)、経腸栄養不耐性(EFI)、および術後イレウスからなる群から選択される、請求項44または45に記載の使用のための化合物。
- 前記胃腸障害が、術後イレウス、慢性胃スピロヘータ病、便秘、巨大結腸、胃炎、胃腸うっ滞、および皺胃排出欠陥症からなる群から選択される、請求項44または45に記載の使用のための化合物。
- 前記胃炎が、萎縮性胃炎である、請求項53に記載の使用のための化合物。
- 胃腸運動の改善を必要とする対象において胃腸運動を改善するのに使用するための医薬組成物であって、前記医薬組成物が、(3S,4R,3’R)-6-[4-(4-アミノ-5-クロロ-2-メトキシ-ベンゾイルアミノ)-3-メトキシ-ピペリジン-1-イル]-ヘキサン酸1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3’-イルエステル二塩酸塩の三水和物形態を含む、医薬組成物。
- 前記胃腸運動の改善を必要とする対象が、胃腸障害を有する、請求項55に記載の使用のための医薬組成物。
- 胃腸障害の治療を必要とする対象において胃腸障害の治療に使用するための医薬組成物であって、前記医薬組成物が、(3S,4R,3’R)-6-[4-(4-アミノ-5-クロロ-2-メトキシ-ベンゾイルアミノ)-3-メトキシ-ピペリジン-1-イル]-ヘキサン酸1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3’-イルエステル二塩酸塩の三水和物形態を含む、医薬組成物。
- 前記胃腸障害が、胃食道逆流症(GERD)、機能性消化不良または機能性運動障害、胃不全麻痺、麻痺性イレウス、術後イレウス、嘔吐、悪心、胸焼け、偽性腸閉塞、過敏性腸症候群(IBS)、便秘、経腸栄養不耐性(EFI)、および食道炎からなる群から選択される、請求項56または57に記載の使用のための医薬組成物。
- 前記GERDが、プロトンポンプ阻害剤(PPI)抵抗性GERDである、請求項58に記載の使用のための医薬組成物。
- 前記便秘が、オピエート誘発性便秘(OIC)、慢性特発性便秘(CIC)、または過敏性腸症候群便秘型(IBSc)に関連する便秘である、請求項58に記載の使用のための医薬組成物。
- 前記食道炎が、びらん性食道炎(EE)または好酸球性食道炎(EoE)である、請求項58に記載の使用のための医薬組成物。
- 前記IBSが、過敏性腸症候群便秘型(IBSc)である、請求項58に記載の使用のための医薬組成物。
- 前記胃不全麻痺が、糖尿病性胃不全麻痺または特発性もしくは機能性胃不全麻痺である、請求項58に記載の使用のための医薬組成物。
- 前記胃腸障害が、プロトンポンプ阻害剤(PPI)抵抗性GERD、嘔吐、胃不全麻痺、オピエート誘発性便秘(OIC)、慢性特発性便秘(CIC)、びらん性食道炎(EE)、好酸球性食道炎(EoE)、機能性消化不良(FD)または機能性運動障害(FMD)、偽性腸閉塞症、過敏性腸症候群便秘型(IBSc)、経腸栄養不耐性(EFI)、および術後イレウスからなる群から選択される、請求項56または57に記載の使用のための医薬組成物。
- 前記胃腸障害が、術後イレウス、慢性胃スピロヘータ病、便秘、巨大結腸、胃炎、胃腸うっ滞、および皺胃排出欠陥症からなる群から選択される、請求項56または57に記載の使用のための医薬組成物。
- 前記胃炎が、萎縮性胃炎である、請求項65に記載の使用のための医薬組成物。
- 前記必要とする対象が、ヒトである、請求項19~26のいずれか一項に記載の方法、請求項31~40のいずれか一項に記載の使用、請求項43~52のいずれか一項に記載の使用のための化合物、または請求項55~64のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
- 前記必要とする対象が、非ヒト動物である、請求項19~21もしくは26~28のいずれか一項に記載の方法、請求項31~33もしくは40~42のいずれか一項に記載の使用、請求項43~45もしくは52~54のいずれか一項に記載の使用のための化合物、または請求項55~57もしくは64~66のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
- 前記非ヒト動物が、反芻動物、ウマ(equine)、ネコ、イヌ、ウサギ、またはモルモットである、請求項68に記載の方法、使用、使用のための化合物、または使用のための医薬組成物。
- 前記反芻動物が、ヒツジ、ウシ、ヤク、バイソン、または水牛である、請求項69に記載の方法、使用、使用のための化合物、または使用のための医薬組成物。
- 前記ウマ(equine)が、ウマ(horse)またはロバである、請求項69に記載の方法、使用、使用のための化合物、または使用のための医薬組成物。
- 前記必要とする対象が、新生児である、請求項19~28もしくは67~71のいずれか一項に記載の方法、請求項31~42もしくは67~71のいずれか一項に記載の使用、請求項43~54もしくは67~71のいずれか一項に記載の使用のための化合物、または請求項55~71のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
- 前記医薬組成物が、非経口投与される、請求項19~28もしくは67~72のいずれか一項に記載の方法、請求項31~42もしくは67~72のいずれか一項に記載の使用、請求項43~54もしくは67~72のいずれか一項に記載の使用のための化合物、または請求項55~72のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
- 前記医薬組成物が、経口投与される、請求項19~28もしくは67~72のいずれか一項に記載の方法、請求項31~42もしくは67~72のいずれか一項に記載の使用、請求項43~54もしくは67~72のいずれか一項に記載の使用のための化合物、または請求項55~72のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
- 前記医薬組成物が、胃管を介して投与される、請求項19~28もしくは67~72のいずれか一項に記載の方法、請求項31~42もしくは67~72のいずれか一項に記載の使用、請求項43~54もしくは67~72のいずれか一項に記載の使用のための化合物、または請求項55~72のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
- 前記三水和物形態が、結晶形態であり、前記結晶形態が、7.74±0.5°および20.95±0.5°にXRPD2-シータ(2θ)ピークを有する、請求項19~30もしくは67~75のいずれか一項に記載の方法、請求項31~42もしくは67~75のいずれか一項に記載の使用、請求項43~54もしくは67~75のいずれか一項に記載の使用のための化合物、または請求項55~75のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
- 前記三水和物形態が、結晶形態であり、前記結晶形態が、7.74°±0.5°に50%超の相対強度XRPD2-シータ(2θ)ピーク、および20.95°±0.5°に100%相対強度XRPD2-シータ(2θ)ピークを有する、請求項1~7のいずれか一項に記載のバルク組成物、または請求項8~14のいずれか一項に記載の医薬組成物、または請求項15もしくは16に記載の剤形、または請求項17もしくは18に記載のキット、または請求項19~30もしくは67~76のいずれか一項に記載の方法、または請求項31~42もしくは67~76のいずれか一項に記載の使用、または請求項43~54もしくは67~76のいずれか一項に記載の使用のための化合物、または請求項55~76のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
- 前記三水和物形態が、結晶形態であり、前記結晶形態が、10.3°±0.2°、13.6°±0.2°、14.8°±0.2°、15.0°±0.2°、15.4°±0.2°、17.5°±0.2°、18.3°±0.2°、18.6°±0.2°、19.2°±0.2°、21.3°±0.2°、22.0°±0.2°、23.6°±0.2°、24.3°±0.2°、25.2°±0.2°、26.0°±0.2°、27.2°±0.2°、30.1°±0.2°、32.4°±0.2°、33.4°±0.2°、38.2°±0.2°、および39.4°±0.2°からなる群から選択される2つ以上のXRPD2-シータ(2θ)ピークを有する、請求項1~7もしくは77のいずれか一項に記載のバルク組成物、または請求項8~14もしくは77のいずれか一項に記載の医薬組成物、または請求項15、16、もしくは77のいずれか一項に記載の剤形、または請求項17、18、もしくは77のいずれか一項に記載のキット、または請求項19~30もしくは67~77のいずれか一項に記載の方法、または請求項31~42もしくは67~77のいずれか一項に記載の使用、または請求項43~54もしくは67~77のいずれか一項に記載の使用のための化合物、または請求項55~77のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
- 前記三水和物形態が、結晶形態であり、前記結晶形態が、7.6°±0.2°および20.7°±0.2にXRPD2シータ(2θ)ピークを有する、請求項1~7、77、もしくは78のいずれか一項に記載のバルク組成物、または請求項8~14、77、もしくは78のいずれか一項に記載の医薬組成物、または請求項15、16、77、もしくは78のいずれか一項に記載の剤形、または請求項17、18、77、もしくは78のいずれか一項に記載のキット、または請求項19~30もしくは67~78のいずれか一項に記載の方法、または請求項31~42もしくは67~78のいずれか一項に記載の使用、または請求項43~54もしくは67~78のいずれか一項に記載の使用のための化合物、または請求項55~78のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
- 前記7.6°±0.2°のXRPD2シータ(2θ)ピークが、50%超の相対強度を有し、前記20.7°±0.2°のXRPD2-シータ(2θ)ピークが、100%相対強度を有する、請求項79に記載のバルク組成物、医薬組成物、剤形、キット、方法、使用、使用のための化合物、または使用のための医薬組成物。
- 前記結晶形態が、10.3°±0.2°、13.6°±0.2°、14.8°±0.2°、15.0°±0.2°、15.4°±0.2°、17.5°±0.2°、18.3°±0.2°、18.6°±0.2°、19.2°±0.2°、21.3°±0.2°、22.0°±0.2°23.6°±0.2°、24.3°±0.2°、25.2°±0.2°、26.0°±0.2°、27.2°±0.2°、30.1°±0.2°、32.4°±0.2°、33.4°±0.2°、38.2°±0.2°、および39.4°±0.2°からなる群から選択される2つ以上のXRPD2シータ(2θ)ピークをさらに有する、請求項79または80に記載のバルク組成物、医薬組成物、剤形、キット、方法、使用、使用のための化合物、または使用のための医薬組成物。
- 前記バルク組成物、医薬組成物、剤形、キット、または医薬品が、約6000ppm未満の有機溶媒を含む、請求項1~7もしくは77~81のいずれか一項に記載のバルク組成物、または請求項8~14もしくは77~81のいずれか一項に記載の医薬組成物、または請求項15、16、もしくは77~81のいずれか一項に記載の剤形、または請求項17、18、もしくは77~81のいずれか一項に記載のキット、請求項19~30もしくは67~81のいずれか一項に記載の方法、または請求項31~42もしくは67~81のいずれか一項に記載の使用、または請求項43~54もしくは67~81のいずれか一項に記載の使用のための化合物、または請求項55~81のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
- 前記バルク組成物、医薬組成物、剤形、キット、または医薬品が、約5000ppm未満、約4000ppm未満、約3000ppm未満、または約2000ppm未満の有機溶媒を含む、請求項82に記載のバルク組成物、または医薬組成物、または剤形、またはキット、または方法、または使用のための化合物、または使用のための医薬組成物。
- 前記有機溶媒が、1つ以上のC1~C8アルコールを含む、請求項82または83に記載のバルク組成物、または医薬組成物、または剤形、またはキット、または方法、または使用のための化合物、または使用のための医薬組成物。
- 前記有機溶媒が、エタノール、n-プロパノール、もしくはイソプロパノール、またはそれらの組み合わせを含む、請求項82~84のいずれか一項に記載のバルク組成物、または医薬組成物、または剤形、またはキット、または方法、または使用のための化合物、または使用のための医薬組成物。
- 前記有機溶媒が、イソプロパノールを含む、請求項82~85のいずれか一項に記載のバルク組成物、または医薬組成物、または剤形、またはキット、または方法、または使用のための化合物、または使用のための医薬組成物。
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ES2203327B1 (es) | 2002-06-21 | 2005-06-16 | Almirall Prodesfarma, S.A. | Nuevos carbamatos de quinuclidina y composiciones farmaceuticas que los contienen. |
US8138204B2 (en) | 2004-01-07 | 2012-03-20 | Aryx Therapeutics, Inc. | Stereoisomeric compounds and methods for the treatment of gastrointestinal and central nervous system disorders |
ATE464308T1 (de) * | 2004-01-07 | 2010-04-15 | Aryx Therapeutics | Stereoisomere verbindungen und verfahren zur behandlung von erkrankungen des magen-darm-trakts und des zentralen nervensystems |
CN1918157B (zh) * | 2004-01-07 | 2010-06-23 | ARYx医疗有限公司 | 立体异构化合物及治疗胃肠道和中枢神经系统紊乱的方法 |
US8524736B2 (en) | 2004-01-07 | 2013-09-03 | Armetheon, Inc. | Stereoisomeric compounds and methods for the treatment of gastrointestinal and central nervous system disorders |
CA2620379C (en) | 2005-08-31 | 2015-02-24 | Aryx Therapeutics, Inc. | Synthetic methods and intermediates for stereoisomeric compounds useful for the treatment of gastrointestinal and central nervous system disorders |
WO2010062959A1 (en) * | 2008-11-26 | 2010-06-03 | Aryx Therapeutics, Inc. | 5-ht4 receptor agonists for treating irritable bowel syndrome and colonic hypersensitivity |
WO2013024164A1 (en) | 2011-08-18 | 2013-02-21 | Shire Ag | Combinations of a 5-ht4 receptor agonist and a pde4 inhibitor for use in therapy |
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