TW202031642A - 6-(1-丙烯醯基呱啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)尼克醯胺的製備工藝 - Google Patents

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Abstract

本發明涉及大於1公斤的大量製備6-(1-丙烯醯基呱啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)尼克醯胺（化合物I）的工藝。該工藝提供了良好的產率和至少95％純度的終產品，並提供可控且安全的反應。

Description

6-(1-丙烯醯基呱啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)尼克醯胺的製備工藝
本發明涉及6-(1-丙烯醯基呱啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)尼克醯胺的製備工藝。
6-(1-丙烯醯基呱啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)尼克醯胺（化合物I）是一種取代的尼克醯胺類Bruton酪氨酸激酶（BTK）抑制劑。化合物I可用於治療癌症、炎症和自身免疫疾病（WO2015/028662）。WO2015/028662公開了製備約50克化合物I的方法。
現需要有效且可控制純度的化合物I的製備工藝，尤其是超過1公斤的大量製備。
本發明涉及高純度和高產率製備6-(1-丙烯醯基呱啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)尼克醯胺（化合物I）的工藝。該工藝適用於大量生產（超過1公斤、優選超過2公斤、超過4公斤、或超過10公斤）。該工藝提供化合物I的純度≥90％、或≥95％、或≥98％、或≥99％。
Figure 02_image001
化合物I
在第一個實施方案A中，化合物I由6-氯-2-(4-苯氧基苯基)尼克醯胺（INA）製備，並使用叔丁氧基羰基（t-Boc）作為保護基。該工藝包括以下步驟： （a）INA、SMC和第一種鈀催化劑的混合物在60-140℃下加熱，得到INB，
Figure 02_image003
Figure 02_image005
Figure 02_image007
INA                SMC                  INB 其中PG為叔丁氧基羰基的保護基； （b）INB在氫氣氛圍下由第二種鈀催化劑催化氫化，得到INC；
Figure 02_image009
INC （c）INC在氯化氫溶液中脫保護，得到固體IND-HCl鹽；
Figure 02_image011
IND-HCl鹽 （d）IND-HCl鹽與丙烯醯氯或3-氯丙醯氯在鹼性條件下反應，得到6-(1-丙烯醯基呱啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)尼克醯胺。
Figure 02_image013
Figure 02_image015
Figure 02_image001
丙烯醯氯    3-氯丙基氯                化合物I
在步驟（a）中，在低氧含量（＜2%）的氮氣氛圍下反應器中的6-氯-2-(4-苯氧基苯基)尼克醯胺（INA）、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)叔丁酯-3,6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸鹽（SMC）和一個合適的鈀催化劑在鹼性水/有機溶劑混合溶劑中反應，得到5-氨基甲醯基-6-(4-苯氧基苯基)-3',6'-二氫-[2,4'-聯吡啶]-1'(2'H)-羧酸叔丁酯（INB）粗品。反應溫度為60-140℃，優選60-100℃，更優選75-85℃。反應時間通常為1-4小時。Pd載量（Pd催化劑與反應物INA的摩爾比）為0.5-5％。較高的Pd載量加速反應，但也增加成本和雜質。INB粗品可以不用柱層析而通過重結晶和/或打漿（例如用四氫呋喃和乙酸乙酯）進一步純化至至少90%純度。
本發明中使用的合適鈀催化劑包括有機鈀化合物，例如三(二亞苄基丙酮)二鈀(0)（Pd2 (dba)3 ）、四(三苯基膦)鈀(0)、雙(三苯基膦)鈀(II)二氯化物（Pd(PPh3 )2 Cl2 ）、[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)（Pd(dppf)Cl2 ）和無機鈀化合物，包括Pd(OAc)2 和各種配體，例如Ph3 P、Ph2 Cy和Cy3 P-HBF4 。
在步驟（b）中，反應器中INB的有機溶液在氫氣氛圍下通過合適的鈀催化劑催化氫化，得到4-(5-氨基甲醯基-6-(4-苯氧基苯基)吡啶-2-叔丁酯)-呱啶-1-羧酸酯（INC）粗品。反應溫度為15-50℃，優選20-45℃。反應時間通常為2-10小時。鈀催化劑可以是Pd/C或Pd(OH)2 /C，優選為Pd(OH)2 /C，其更適用於工藝。
在步驟（c）中，將氯化氫氣體或氯化氫溶液加入到INC的有機溶液中，並在10-40℃下攪拌4-9小時以脫去保護基團（t-Boc）並生成2-(4-苯氧基苯基)-6-(呱啶-4-基)尼克醯胺（IND）鹽酸鹽固體。IND-HCl鹽從反應介質析出，容易通過過濾或離心收集，適用於大批量生產。在一個實施方案中，將氯化氫氣體鼓泡到INC的溶液中。在另一個實施方案中，將氯化氫的有機溶液（例如氯化氫的乙酸乙酯或乙醇溶液）加入到INC的有機溶液（例如INC在乙醇或二氯甲烷中）中。或者將INC的有機溶液加入到氯化氫的有機溶液中。固體IND-HCl鹽在乙酸乙酯中打漿可達到至少90%純度，優選至少95%。
在步驟（d）中，IND-HCl鹽與丙烯醯氯在鹼性溶液（pH 8-14，例如碳酸氫鹽溶液HCO3 - 、碳酸鹽溶液CO3 -2 、磷酸鹽溶液PO4 -3 或氫氧化物溶液OH- ）中，在低溫（0-8℃或2-6℃）下反應以減少雜質生成並獲得化合物I。溶液的溶劑可以是有機溶劑（例如四氫呋喃或二氯甲烷），含水或不含水。反應時間通常為1-5小時或1-3小時。或者，在步驟（d）中，IND-HCl鹽先與3-氯丙醯氯在中等鹼性強度的溶液（pH 10-12，例如碳酸鹽溶液或磷酸鹽溶液）中反應生成中間體INE，然後用強鹼性溶液（例如氫氧化物溶液）將pH增加至14以生成化合物I。溶液的溶劑可以是混有水或沒混有水的有機溶劑（例如四氫呋喃或二氯甲烷）。
Figure 02_image017
INE
化合物I可以通過四氫呋喃/水打漿進一步純化，以提高純度至至少90%，優選至少95%。
在第二個實施方案B中，化合物I由6-氯-2-(4-苯氧基苯基)煙酸/酯（INA'）製備，並使用t-Boc作為保護基。該工藝包括以下步驟： （a）INA'、SMC和第一種鈀催化劑的混合物在60-140℃下加熱，得到INB'，
Figure 02_image019
Figure 02_image021
INA'                      INB' 其中R為H或C1-4 烷基， PG是叔丁氧基羰基的保護基； （b）當R為H，INB'先與草醯氯反應，再與氨水反應從而被醯胺化得到INB，或當R為C1-4 烷基，INB'與氨水反應從而被醯胺化得到INB；
Figure 02_image007
INB （c）INB在氫氣氛圍下由第二種鈀催化劑催化氫化，得到INC； （d）INC在氯化氫溶液中脫保護，得到固體IND-HCl鹽；和 （e）IND-HCl鹽與丙烯醯氯或3-氯丙醯氯在鹼性條件下反應，得到化合物I。
實施方案B與A類似，不同之處如下。在實施方案B中，原料是INA'（酸或酯），不是INA（醯胺）。步驟（a）的產物是INB'（酸或酯），其在氫化前需被醯胺化為INB。在步驟（b）中，當R為H，INB'先與草醯氯在有機溶劑（例如四氫呋喃）中在15-50℃下反應2-10小時，得到醯氯中間體，然後再與20-35%（w/w）氨水溶液在15-50°C下反應1-5小時。在步驟（b）中，當R是C1-4 烷基，INB'的有機溶液（例如四氫呋喃）與20-35%（w/w）氨水溶液在15-75℃下反應4-20小時。
在第三個實施方案C中，化合物I由6-氯-2-(4-苯氧基苯基)尼克醯胺（INA）製備，並使用苄基或苄氧羰基作為保護基。該工藝包括以下步驟： （a）INA、SMC'和第一種鈀催化劑的混合物在60-140℃下加熱，得到INB，
Figure 02_image003
Figure 02_image024
Figure 02_image026
INA               SMC'                     INB 其中PG1 是苄基或苄氧羰基的保護基； （b）INB在氫氣氛圍下由第二種鈀催化劑催化氫化，得到IND；
Figure 02_image028
IND （c）IND與丙烯醯氯或3-氯丙醯氯在鹼性條件下反應，得到6-(1-丙烯醯基呱啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)尼克醯胺。
實施方案C與A類似，不同之處在於實施方案C在步驟（a）中使用含有苄基或苄氧羰基的保護基團。這種保護基在氫化過程中不穩定，並在步驟（b）中脫保護生成IND。然後，IND可在鹼性條件下與丙烯醯氯或3-氯丙醯氯反應生成化合物I。在步驟（b）之後，任選地可以將氯化氫溶液加入到IND中以生成固體IND-HCl鹽，然後再使其與丙烯醯氯或3-氯丙醯氯反應。
在第四個實施方案D中，化合物I由6-氯-2-(4-苯氧基苯基)煙酸/酯（INA'）製備，並使用苄基或苄氧羰基作為保護基。該工藝包括以下步驟： （a）INA'、SMC'和第一種鈀催化劑的混合物在60-140℃加熱，得到INB'，
Figure 02_image019
Figure 02_image030
Figure 02_image032
INA'               SMC'                     INB' 其中R為H或C1-4 烷基， PG1 是苄基或苄氧羰基的保護基； （b）當R為H，INB'先與草醯氯反應，再與氨水反應，或當R是C1-4 烷基，INB'與氨水反應得到INB；
Figure 02_image026
INB （c）INB在氫氣氛圍下由第二種鈀催化劑催化氫化，得到IND； （d）IND與丙烯醯氯或3-氯丙醯氯在鹼性條件下反應，得到6-(1-丙烯醯基呱啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)尼克醯胺。
實施例D與C類似，不同之處如下。在實施方案D中，原料是INA'（酸或酯），不是INA（醯胺）。步驟（a）的產物是INB'（酸或酯），其在氫化之前需要被醯胺化為INB。在步驟（b）中，當R為H，INB'先與草醯氯在有機溶劑（例如四氫呋喃）中在15-50℃下反應2-10小時，得到醯氯中間體，然後再與20-35%（w/w）氨水溶液在15-50°C下反應1-5小時。在步驟（b）中，當R是C1-4 烷基，INB'的有機溶液（例如四氫呋喃）與20-35%（w/w）氨水在15-75℃下反應4-20小時。
原料INA可以通過2,6-二氯尼克醯胺（SMA）、SMB和鈀催化劑在鹼性溶劑或溶劑混合物（例如碳酸鈉或碳酸鉀、1,4-二氧六環、二甲基乙醯胺、乙醇/甲醇）中在60-140℃下加熱8-12小時製備。
Figure 02_image034
Figure 02_image036
Figure 02_image003
SMA                 SMB                 INA
原料INA'可以通過2,6-二氯煙酸/酯（SMA'）、SMB和鈀催化劑在鹼性溶劑或溶劑混合物（例如碳酸鈉或碳酸鉀、1,4-二氧六環、二甲基乙醯胺）中在60-140℃下加熱8-12小時製備。
Figure 02_image039
Figure 02_image036
Figure 02_image041
SMA'                 SMB                  INA'
在製備INA或INA'的過程中，使用硼酸酯SMB。SMB比相應的硼酸反應更好，其減少了雙偶聯副反應並提高了氯的區域選擇性。INA粗品可以在四氫呋喃中進一步打漿以提高純度至至少90%。
2,6-二氯尼克醯胺（SMA）可以從供應商處獲得。或者，SMA可以通過2,6-二氯煙酸（SM1）與草醯氯（(COCl)2 ）在10-30℃下反應4-12小時，其再在有機溶劑中與氨水在10-30°C下反應1-3小時製備。
2,6-二氯煙酸/酯（SMA'）可以從供應商處獲得。
本工藝提供了化合物I的高產率製備。從INA或INA'到化合物I的總收率為約55-70%，從SMA或SMA'到化合物I的總收率為約30-50%。
以下實施例進一步舉例說明本發明。這些實施例僅用於舉例說明本發明，不應被解釋為限制。
實施例
實施例1-6總結在方案A中。
Figure 02_image043
實施例 1. 2,6- 二氯尼克醯胺（ SMA ）的製備
在氮氣氛圍下向反應罐中充入2,6-二氯煙酸（SM1 ，39.8 kg，207 mol）、二甲基甲醯胺（1.9 kg，26 mol）和四氫呋喃（189.9 kg）。將草酸醯氯（36.0 kg，283 mol）緩慢滴加到上述溶液中，同時將溫度保持在15~25°C，加完攪拌8小時。在50°C以下將反應液減壓濃縮至體積2.5~3.5 V，然後降溫至20~30°C，再滴加到冷卻至0~10°C的四氫呋喃（106.1 kg）和氨水（180.0 kg）的攪拌溶液中。加完將反應混合物升溫至20~30°C並攪拌1.5小時，然後在50°C以下減壓濃縮至無餾出物。將所得殘留降溫至15~25°C，攪拌2~4小時，離心。濾餅用水（40.4 kg）洗滌，並與甲基叔丁基醚（148.5 kg）混合。將所得混合物升溫至45~55°C，攪拌3~5小時，然後降溫至20~30°C，攪拌1~3小時，離心。濾餅用甲基叔丁基醚（6.8 kg）洗滌後，在35~45°C下減壓（低於-0.080 MPa）乾燥16小時，得到SMA（30.48 kg，收率77%，純度99.6%）。實施例 2. 6- 氯 -2-(4- 苯氧基苯基 ) 尼克醯胺（ INA ）的製備
向SMB（58.7 kg，198.2 mol）的乙醇（120.0 kg）和甲醇（36.3 kg）混合溶液中加入SMA（30.0 kg，157 mol）和碳酸鈉（66.6 kg，628 mol），用氮氣置換三次，然後加入三(二亞苄基丙酮)二鈀（4.32 kg，4.7 mol），繼續通入氮氣吹掃2~5分鐘。升溫至75~85°C，攪拌12小時。降溫至15~25°C，攪拌4~6小時，過濾。濾餅用乙醇（30.3 kg）浸泡10~20分鐘，再過濾。所得濾餅加入四氫呋喃（268.4 kg），升溫至45~55°C，攪拌2~4.5小時，然後降溫至20~30°C，過濾，收集濾液。濾餅在另一批四氫呋喃（62.4 kg）中浸泡10~20分鐘，過濾，收集濾液。濾餅再次在四氫呋喃（60.3 kg）中浸泡10~20分鐘，過濾，收集濾液。將三批濾液合併，在50°C以下減壓濃縮。殘渣加入乙醇（60.1 kg），在50°C以下減壓濃縮。殘渣加入另一批乙醇（60.4 kg），在50°C以下減壓濃縮。再將殘渣加入乙醇（90.1 kg），加熱至75~85°C，攪拌1.5~2.5小時，降溫至15~25°C，攪拌4~6小時，離心。濾餅用乙醇（30.1 kg）洗滌後，在35~45°C下減壓（低於-0.080 MPa）乾燥16小時，得到INA（39.23 kg，收率77%，純度93.1%）。實施例 3. 5- 氨基甲醯基 -6-(4- 苯氧基苯基 )-3',6'- 二氫 -[2,4'- 聯吡啶 ]-1'(2'H)- 羧酸叔丁酯（ INB ）的製備
向反應罐中加入INA（31.7 kg，90.7 mol，93.1%純度）、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)叔丁酯-3,6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸鹽（SMC ，30.8 kg，99.7 mol）、碳酸鈉（25.1 kg，237 mol）、乙醇（118.7 kg）和水（148.2 kg），通入氮氣直至罐內氧氣含量小於1.0%，然後加入雙三苯基磷二氯化鈀（1.18 kg，1.68 mol）。將反應混合物加熱至75~85°C，攪拌2.5小時，降溫至15~25°C後再攪拌1~3小時，過濾。濾餅依次用乙醇（26.2 kg）和水（35.8 kg）洗滌，加到四氫呋喃（261.7 kg）中，升溫至45~55°C，攪拌2~4小時，然後降溫至20~30°C，過濾，收集濾液。再用四氫呋喃洗滌濾餅兩次（分別用59.3 kg和59.7 kg四氫呋喃），收集濾液。將三批濾液合併，在60°C以下減壓濃縮。殘渣加入乙酸乙酯（148.1 kg），在60°C以下減壓濃縮。加入另一批乙酸乙酯（147.5 kg），將混合物在60°C以下減壓濃縮。再將所得殘渣加入乙酸乙酯（147.5 kg），升溫至65~75°C，攪拌2~4小時後，降溫至15~25°C，再攪拌2~4小時，離心。用乙酸乙酯（59.0 kg）洗滌濾餅，在35~45°C下減壓（低於-0.080 MPa）乾燥12~16小時，得到INB（30.44 kg，收率71%，純度98.7%）。實施例 4. 4-(5- 氨基甲醯基 -6-(4- 苯氧基苯基 ) 吡啶 -2- 叔丁酯 )- 呱啶 -1- 羧酸酯（ INC ）的製備
將20%氫氧化鈀碳（2.03 kg）和四氫呋喃（32.0 kg）的混合物在氮氣氛圍下攪拌5~10分鐘，然後加入INB（14.85 kg，31.5 mol）和四氫呋喃（47 kg），以及額外的四氫呋喃（32.0 kg）。用氮氣將反應混合物置換3次，然後用氫氣置換3次，同時將溫度保持在20~25°C。將反應混合物升溫至35~45°C，在0.10~0.20 MPa的氫氣壓力下攪拌4小時。將反應液過濾，用四氫呋喃洗滌濾餅兩次（30 kg×2）。將三批濾液合併，得到INC粗品溶液（181.5 kg）。將兩個獨立的反應批次（共用30.5 kg純INB）合併，得到INC粗品的四氫呋喃溶液（365.3 kg），加入活性炭（3.00 kg），升溫至45~55°C，攪拌1~3小時，再降溫至20~30°C，加入矽藻土（15.2 kg），過濾，用四氫呋喃洗滌兩次（分別用62.2 kg和61.1 kg）。將三批濾液合併，在50°C以下減壓濃縮。殘渣加入乙醇（244.0 kg）並在50°C以下減壓濃縮。加入更多乙醇（246.1 kg），在50°C以下減壓濃縮。再將殘渣加入乙酸乙酯（262.3 kg）和乙醇（43.5 kg），在20~55°C下攪拌至溶清，得到INC溶液（純度99.1%）。實施例 5. 2-(4- 苯氧基苯基 )-6-( 呱啶 -4- 基 ) 尼克醯胺（ IND ）的製備
上述INC溶液用氮氣置換三次，通入氯化氫氣體（11.7 kg），在10~40°C下攪拌反應混合物7小時，降溫至15~25°C，攪拌1~3小時，離心。濾餅用乙酸乙酯（60.8 kg）洗滌，在30~50°C下減壓（70 KPa以下）乾燥24小時，得到IND-HCl鹽（26.3 kg，收率99%，純度99.4%）。實施例 6. 6-(1- 丙烯醯基呱啶 -4- 基 )-2-(4- 苯氧基苯基 ) 尼克醯胺（ INF ）的製備
在氮氣氛圍下，將IND-HCl鹽（10.0 kg，24.4 mol）、四氫呋喃（105.5 kg）和水（125.4 kg）加入反應罐中，在15~25°C下攪拌20~40分鐘，然後在20~40分鐘內分批加入碳酸氫鈉（10.3 kg，123 mol）。將反應混合物冷卻至-2~6°C，加入丙烯醯氯（3.8k g，42.0 mol），攪拌1~3小時。高效液相色譜顯示IND未完全消耗，因此加入更多丙烯醯氯，繼續攪拌直到反應完全（0.68 kg丙烯醯氯分三批加入，反應持續16小時）。將混合物升溫至5~20°C，加水（98.9 kg），攪拌20~40分鐘，過濾。濾餅用水（20 kg）洗滌，再與另一批水（100.8 kg）混合，在15~25°C下攪拌1~2小時，過濾。濾餅依次用水（21.2 kg）和乙醇（5.0 kg）洗滌，然後將濾餅加入二氯甲烷（200.6 kg）中，加熱至40~45°C，攪拌澄清。降溫至15~25°C，加入鹽酸溶液（300.7 kg，0.18%），攪拌10~20分鐘，將兩層分離。有機相分別用水（51.0 kg水和50.2 kg水）、碳酸鈉溶液（0.42%，pH 8~9）和水（50.0 kg）連續洗滌，減壓濃縮。殘渣加入乙醇（100.0 kg）並在45°C以下減壓濃縮。殘渣再次加入乙醇（80.0 kg），在15~25°C下攪拌1~2小時並過濾。濾餅用乙醇洗滌，在20~30°C下減壓乾燥14小時，得到INF（7.47 kg，收率72%，純度99.5%）。
現將本發明以及製備和應用本發明的方式和工藝做了充分、清楚、簡明和準確的描述，使本發明所屬領域的技術人員能夠重複製備和應用本發明。應當理解，上述描述了本發明的優選實施例，並且可以在不偏離請求項所述的本發明的範圍內對其進行改進。為了進一步指出並明確要求本發明的範圍，以下為說明書中的請求項。
無
無

Claims (7)

  1. 一種製備6-(1-丙烯醯基呱啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)尼克醯胺（化合物I）的方法，包括： a)   在60-140°C下加熱INA、SMC和第一種鈀催化劑的混合物得到INB，
    Figure 03_image003
    Figure 03_image005
    Figure 03_image007
    INA                 SMC                      INB 其中PG為叔丁氧基羰基的保護基； b)  用第二種鈀催化劑催化氫化INB得到INC；
    Figure 03_image009
    INC c)   INC用氯化氫溶液脫保護得到固體的IND-HCl鹽；
    Figure 03_image011
    IND-HCl鹽 d)  在鹼性條件下將IND-HCl鹽與丙烯醯氯或3-氯丙基氯反應得到6-(1-丙烯醯呱啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)尼克醯胺。
    Figure 03_image013
    Figure 03_image015
    Figure 03_image001
    丙烯醯氯    3-氯丙基氯               化合物I
  2. 一種製備6-(1-丙烯醯基呱啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)尼克醯胺（化合物I）的方法，包括： a)   在60-140°C下加熱INA'、SMC和第一種鈀催化劑的混合物得到INB'，
    Figure 03_image019
    Figure 03_image005
    Figure 03_image021
    INA'                 SMC                     INB' 其中R為H或C1-4 烷基； b)  當R為H，先與草醯氯反應，再和氨水反應，或當R為C1-4 烷基，與氨水反應，從而醯胺化INB'得到INB；
    Figure 03_image007
    INB c)   用第二種鈀催化劑催化氫化INB得到INC；
    Figure 03_image009
    INC d)  INC用氯化氫溶液脫保護得到固體的IND-HCl鹽；
    Figure 03_image011
    IND-HCl鹽 e)   在鹼性條件下將IND-HCl鹽與丙烯醯氯或3-氯丙基氯反應得到6-(1-丙烯醯呱啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)尼克醯胺。
    Figure 03_image013
    Figure 03_image015
    Figure 03_image001
    丙烯醯氯    3-氯丙基氯                化合物I
  3. 一種製備6-(1-丙烯醯基呱啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)尼克醯胺（化合物I）的方法，包括： a)   在60-140°C下加熱INA、SMC'和第一種鈀催化劑的混合物得到INB，
    Figure 03_image003
    Figure 03_image024
    Figure 03_image026
    INA                 SMC'                      INB 其中PG1 為苄基或羧苄基的保護基； b)  用第二種鈀催化劑催化氫化INB得到IND；
    Figure 03_image028
    IND c)   在鹼性條件下將IND與丙烯醯氯或3-氯丙基氯反應得到6-(1-丙烯醯呱啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)尼克醯胺。
    Figure 03_image013
    Figure 03_image015
    Figure 03_image001
    丙烯醯氯   3-氯丙基氯                化合物I
  4. 一種製備6-(1-丙烯醯基呱啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)尼克醯胺（化合物I）的方法，包括： a)   在60-140°C下加熱INA'、SMC'和第一種鈀催化劑的混合物得到INB'，
    Figure 03_image019
    Figure 03_image030
    Figure 03_image032
    INA'                SMC'                    INB' 其中R為H或C1-4 烷基， PG1 為苄基或羧苄基的保護基； b)  當R為H，先與草醯氯反應，再和氨水反應，或當R為C1-4 烷基，與氨水反應，從而醯胺化INB'得到INB；
    Figure 03_image047
    INB c)   用第二種鈀催化劑催化氫化INB得到IND；
    Figure 03_image028
    IND d)  在鹼性條件下將IND與丙烯醯氯或3-氯丙基氯反應得到6-(1-丙烯醯呱啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)尼克醯胺。
    Figure 03_image013
    Figure 03_image015
    Figure 03_image001
    丙烯醯氯    3-氯丙基氯                化合物I
  5. 根據請求項1或3所述的方法，還包括將2,6-二氯尼克醯胺（SMA）、SMB和鈀催化劑在鹼性溶劑或溶劑混合物種在60-140°C下加熱8-12小時以製備INA的步驟。
    Figure 03_image034
    Figure 03_image036
    Figure 03_image003
    SMA                   SMB                 INA
  6. 根據請求項5所述的方法，還包括將2,6-二氯煙酸與草醯氯（(COCl)2 ）反應，再與氨水在有機溶劑中反應得到SMA的步驟。
  7. 根據請求項2或4所述的方法，還包括將2,6-二氯煙酸/酯（SMA'）、SMB和鈀催化劑在鹼性溶劑或溶劑混合物種在60-140°C下加熱8-12小時以製備INA'的步驟。
    Figure 03_image039
    Figure 03_image036
    Figure 03_image049
    SMA'                 SMB                INA'
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