TW202017597A - 抗體於治療神經退化性疾病的用途 - Google Patents
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Abstract
本揭示內容是關於利用單株抗體來治療諸如阿茲海默症等神經退化性疾病的方法，其中該單株抗體對Siglec-3受器具有結合親和力。依據本揭示內容某些實施方式，該單株抗體可增加免疫細胞對神經毒性胜肽的吞噬作用，據以提供有治療需要之個體神經保護的功效。
Description
本揭示內容是關於治療疾病的領域。更具體來說，本揭示內容是關於抗-Siglec-3抗體於治療神經退化性疾病的用途。
神經退化是一種漸進性且不可逆之神經損傷及死亡的過程。包含肌肉萎縮性脊髓側索硬化症(amyotrophic lateral sclerosis, ALS)、 帕金森氏症(Parkinson's disease, PD)、阿茲海默症(Alzheimer's disease, AD)、亨汀頓氏舞蹈症(Huntington's disease, HD)、額顳葉失智症(frontotemporal dementia)及脊髓小腦萎縮症(spinocerebellar ataxias, SCA)等神經性疾病皆被視為由神經退化過程所造成。該些疾病具有不同的病理生理學，其中某些疾病會導致記憶及認知障礙，其餘則會影響病患的行動能力、語言能力及呼吸。
目前尚無可逆轉神經退化過程的治療方法。即使美國食品藥物管理局(Food and Drug Administration, FDA)已核准數種治療藥物，舉例來說，用以治療肌肉萎縮性脊髓側索硬化症的利魯唑(riluzole)及依達拉奉(edaravone)，用以治療帕金森氏症的沙芬醯胺(safinamide)，以及用以治療阿茲海默症的多奈哌齊(donepezil)及加蘭他敏(galantamine)；然而，該些藥物皆僅能減緩疾病的進程，而無法治癒神經退化性疾病。此外，已知神經退化病患在長時間服用該些藥物後，有可能會對該些藥物產生抗性，因而降低治療的功效。
有鑑於此，相關領域亟需一種可有效治療神經退化性疾病的新穎方法，據以改善病患的生活品質及壽命。
發明內容旨在提供本揭示內容的簡化摘要，以使閱讀者對本揭示內容具備基本的理解。此發明內容並非本揭示內容的完整概述，且其用意並非在指出本發明實施例的重要/關鍵元件或界定本發明的範圍。
本揭示內容之一態樣是關於一抗體於製備一用以治療神經退化性疾病之藥物或藥學組合物的用途。該藥物或藥學組合物包含一有效量之抗體，以及一藥學上可接受的載體。
依據本揭示內容之實施方式，該抗體包含一輕鏈變異(light chain variable, VL)區及一重鏈變異(heavy chain variable, VH)區，其中該VL區包含一第一輕鏈互補性決定區(complementarity determining region)(CDR-L1)、一第二輕鏈CDR (CDR-L2)及一第三輕鏈CDR (CDR-L3)；且該VH區包含一第一重鏈CDR (CDR-H1)、一第二重鏈CDR (CDR-H2)，及一第三重鏈CDR (CDR-H3)。
依據本揭示內容某些實施方式，CDR-L1 具有VYY的胺基酸序列，CDR-L2具有ISSAG (序列編號：1)的胺基酸序列，且CDR-L3則具有QYFNFP (序列編號：2)的胺基酸序列。在該些實施方式中，CDR-H1具有NNGW (序列編號：3)的胺基酸序列，CDR-H2具有GIGPYGGSTF (序列編號：4)的胺基酸序列，且CDR-H3具有SRFIGSYSHM (序列編號：5)的胺基酸序列。
較佳地，抗體之VL區包含至少85%相似於序列編號：6的胺基酸序列，且抗體之VH區包含至少85%相似於序列編號：7的胺基酸序列。更佳地，抗體之VL區包含至少90%相似於序列編號：6的胺基酸序列，且抗體之VH區包含至少90%相似於序列編號：7的胺基酸序列。最佳地，抗體之VL區及VH區分別包含至少95%相似於序列編號：6及7的胺基酸序列。在一特定實施例中，抗體之VL區包含100%相似於序列編號：6的胺基酸序列，且抗體之VH區包含100%相似於序列編號：7的胺基酸序列。
本揭示內容亦提供一種用以治療一個體之神經退化性疾病的方法。該方法包含對該個體投予一有效量之本揭示內容的抗體、藥物或藥學組合物。
例示性之可利用本發明抗體、藥物、藥學組合物及/或方法治療的神經退化性疾病包含，但不限於，肌肉萎縮性脊髓側索硬化症、帕金森氏症、阿茲海默症、亨汀頓氏舞蹈症、額顳葉失智症、脊髓小腦萎縮症、第三型小腦脊髓幹運動失調症候群(Machado-Joseph disease, MJD)、齒狀紅核蒼白球肌萎縮症(dentatorubral pallidoluysian atrophy, DRPLA)、脊髓延髓性肌肉萎縮症(spinal and bulbar muscular atrophy, SBMA)，以及X染色體脆折症運動失調症候群(fragile X-associated tremor and ataxia syndrome, FXTAS)。依據本揭示內容某些實施方式，神經退化性疾病是阿茲海默症。
該個體較佳是一哺乳動物；舉例來說，人類、小鼠、大鼠、天竺鼠、倉鼠、猴子、豬、狗、貓、馬、綿羊、山羊、牛及兔子。
在參閱下文實施方式後，本發明所屬技術領域中具有通常知識者當可輕易瞭解本發明之基本精神及其他發明目的，以及本發明所採用之技術手段與實施態樣。
為了使本揭示內容的敘述更加詳盡與完備，下文針對了本發明的實施態樣與具體實施例提出了說明性的描述；但這並非實施或運用本發明具體實施例的唯一形式。實施方式中涵蓋了多個具體實施例的特徵以及用以建構與操作這些具體實施例的方法步驟與其順序。然而，亦可利用其他具體實施例來達成相同或均等的功能與步驟順序。
I. 定義
雖然用以界定本發明較廣範圍的數值範圍與參數皆是約略的數值，此處已盡可能精確地呈現具體實施例中的相關數值。然而，任何數值本質上不可避免地含有因個別測試方法所致的標準偏差。在此處，「約」通常係指實際數值在一特定數值或範圍的正負10%、5%、1%或0.5%之內。或者是，「約」一詞代表實際數值落在平均值的可接受標準誤差之內，視本發明所屬技術領域中具有通常知識者的考量而定。除了實驗例之外，或除非另有明確的說明，當可理解此處所用的所有範圍、數量、數值與百分比（例如用以描述材料用量、時間長短、溫度、操作條件、數量比例及其他相似者）均經過「約」的修飾。因此，除非另有相反的說明，本說明書與附隨申請專利範圍所揭示的數值參數皆為約略的數值，且可視需求而更動。至少應將這些數值參數理解為所指出的有效位數與套用一般進位法所得到的數值。在此處，將數值範圍表示成由一端點至另一段點或介於二端點之間；除非另有說明，此處所述的數值範圍皆包含端點。
除非本說明書另有定義，此處所用的科學與技術詞彙之含義與本發明所屬技術領域中具有通常知識者所理解與慣用的意義相同。此外，在不和上下文衝突的情形下，本說明書所用的單數名詞涵蓋該名詞的複數型；而所用的複數名詞時亦涵蓋該名詞的單數型。
「抗體」(antibody)一詞在本揭示內容具有最廣泛的定義，且具體來說包含單株抗體(包含全長單株抗體)、多株抗體、多效抗體(例如雙效抗體)及具有特定生物活性的抗體片段。「抗體片段」(antibody fragment)一詞包含一全長抗體的一部分，一般為其抗原結合或變異區。例示性的抗體片段包含Fab、Fab′、F(ab′)2
及Fv片段；雙價抗體(diantibody)；直線性抗體(linear antibody)；單鏈抗體分子；以及由抗體片段所形成的雙特異性抗體。
一抗體的「變異區」(variable region)或「變異域」(variable domain)係指該抗體重鏈或輕鏈的胺基末端域。該些位置為抗體最易變動的部分，且包含抗原結合位點。「變異」(variable)一詞係指變異域中某些部分在抗體間序列差異廣泛且用於每種特定抗體對其特定抗原的結合及專一性的實情。然而，變異性並非均勻分佈於抗體的整個變異域。其主要集中於輕鏈及重鏈變異域中3個CDR或高度變異區域。變異域中更加高度保守的部分稱作框架區域(framework region, FR)。天然重鏈和輕鏈的變異域各自包含四個FR，它們大多採取β-折疊片構形，通過形成環狀連接且在有些情況中形成β-折疊片結構一部分的三個CDR連接。每條抗體鏈中的CDR通過FR非常接近的保持在一起，並與另一條鏈的CDR一起促成抗體的抗原結合位點的形成。恆定域不直接參與抗體與抗原的結合，但具有不同的作用功效，例如抗體於抗體相關細胞毒殺(antibody-dependent cellular toxicity)的作用。
「互補性決定區域」(complementarity determining region, CDR)在本說明書是指一抗體分子的高變異區域，其可與結合抗原之三維立體表面形成互補表面。由N端到C端，各抗體重鏈及輕鏈皆包含三個CDR (CDR 1、CDR 2及CDR3)。因此，一抗原結合位置包含共6個CDR，其分別為位於重鏈變異區域的3個CDR (即CDR-H1、CDR-H2及CDR-H3)，以及位於輕鏈變異區域的3個CDR (即CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3)。因此，HLA-DR抗原結合位點共包含6個CDR，分別為3個位於重鏈變異區域的3個CDR，以及3個位於輕鏈變異區域的3個CDR。
依據重鏈恆定域之胺基酸序列的不同，抗體(免疫球蛋白)可分為不同類型。五種主要的免疫球蛋白類型包含：IgA、IgD、IgE、IgG及IgM，其中可再細分為次類型(同型(isotype))，例如IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1及IgA2。對應不同類型之免疫球蛋白的重鏈恆定域分別稱為α、δ、ε、γ及μ。習知技藝人士皆知不同類型之免疫球蛋白的次單元結構及三維構型，或舉例來說，可參見Abbas et al. Cellular and Mol. Immunology, 4th ed. (2000)。一抗體可為一較大融合分子(由抗體與一或多其他蛋白或胜肽共價或非共價結合所形成)的一部分。
本揭示內容及請求保護之發明概念亦包含抗體之胺基酸序列的微小變異，其中胺基酸序列的變異維持至少85%序列相似度，例如至少85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列相似度。可藉由特定修飾來改變抗體的特性，而不影響其生理活性。舉例來說，可改變及/或刪除某些胺基酸而不影響本發明抗體的生理活性(即治療HBV感染之能力)。特別是，保留性胺基酸取代亦包含於其中。保留性取代為具有相似/相關側鏈之胺基酸間的相互取代。一般來說，由基因編碼的胺基酸可分為四大類：(1) 酸性胺基酸，即天門冬胺酸(aspartate)、麩胺酸(glutamate)；(2)鹼性胺基酸，即離胺酸(lysine)、精胺酸(arginine)、組胺酸(histidine)；(3)非極性胺基酸，即丙胺酸(alanine)、纈胺酸(valine)、白胺酸(leucine)、異白胺酸(isoleucine)、脯胺酸(proline)、苯丙胺酸(phenylalanine)、甲硫胺酸(methionine)、色胺酸(tryptophan)；以及(4)非帶電極性胺基酸，即甘胺酸(glycine)、天門冬醯胺(asparagine)、麩醯胺酸(glutamine)、半胱胺酸(cysteine)、絲胺酸(serine)、蘇胺酸(threonine)、酪胺酸(tyrosine)。較佳的分類是：絲胺酸及蘇胺酸係屬脂肪羥基(aliphatic-hydroxy)類；天冬醯胺酸及麩醯胺係屬含醯胺(amide-containing)類；丙胺酸、纈胺酸、白胺酸及異白胺酸係屬脂肪類；而苯丙胺酸、色胺酸及酪胺酸則屬芳香(aromatic)類。舉例來說，當可想見若以異白胺酸或纈胺酸取代白胺酸、以麩胺酸取代天門冬胺酸、以絲胺酸取代蘇胺酸，或是以一結構相似的胺基酸取代另一胺基酸時，並不會造成分子結合或蛋白特性的顯著改變，特別是當該取代位置不是位於骨架區域時，胺基酸之間的取代更不會影響上述特性。可藉由檢測抗體衍生物之特定活性來瞭解一胺基酸的改變是否可形成一具功能性的抗體。可利用本發明所屬技術領域具有通常知識者所知的方法來製備抗體片段或類似物。片段或類似物之較佳的胺基及羧基末端是鄰近功能域的邊界。在一實施例中，是對本發明抗體的一胺基酸殘基(例如纈胺酸)進行保留性置換(例如以白胺酸進行置換)。在其他實施例中，是以其他適合的胺基酸殘基來對本發明抗體的二個胺基酸殘基進行保留性置換；舉例來說，可以例示性之甲硫胺酸(M)及 離胺酸(K)、離胺酸(K)及脯胺酸(P)、色胺酸(W)及異白胺酸(I)、異白胺酸(I)及脯胺酸(P)、天門冬醯胺(N)及纈胺酸(V)，以及麩醯胺酸(G)及離胺酸(K)等胺基酸對來置換纈胺酸(V)及精胺酸(R)。
此處針對蛋白質或核酸片段之胺基酸序列或核苷酸序列所述的「序列相似度百分比」(Percent (%) sequence identity)係指一候選蛋白質或核酸片段的胺基酸/核苷酸殘基與一參考蛋白質或核酸片段的胺基酸/核苷酸殘基完全相同的百分比。於進行上述比對時，可將所述的候選蛋白質/核酸片段與所述的蛋白質或核酸片段並排，並於必要時引入間隙，以使二序列形成最高的序列相似度。在計算相似度時，保守性置換之胺基酸殘基視為不同的殘基；簡併密碼子的核苷酸殘基也視為不同的殘基，譬如同樣編碼天門冬醯胺酸(asparagine, Asn, N)的密碼子AAU和AAC之間，視為有一個不同的殘基。相關領域已有多種方法可供進行上述並排，譬如可公開取得的軟體如BLAST、BLAST-2、ALIGN或Megalign(DNASTAR)等。本發明所屬技術領域中具有通常知識者在進行並排時，可選擇適當的參數與計算方式，以得到最佳的排列方式。在本說明書中，二胺基酸/核苷酸序列間的序列比較是採用美國國家生物科技資訊中心(Nation Center for Biotechnology Information，簡稱NCBI)所提供的蛋白質-蛋白質BLAST分析資料庫Blastp或核苷酸-核苷酸BLAST分析資料庫Blastn來進行。一候選序列A相較於一參考序列B的胺基酸/核苷酸序列相似度(在本說明書中亦稱之為序列A與序列B具有特定百分比(%)的胺基酸/核苷酸序列相似度)的計算方式如下:
其中X是利用Blastp或Blastn分析資料庫對序列A、B進行排列後所得到的相同胺基酸/核苷酸殘基數目(identical matches)，而Y是A、B二序列中較短者的胺基酸/核苷酸殘基總數。
「有效量」(effective amount) 在此處係指一藥物的用量足以產生欲求的療效反應。有效量亦指一種化合物或組合物，其治療利益效果超越其毒性或有害影響。具體的有效量取決於多種因素，如欲治療的特定狀況、患者的生理條件(如，患者體重、年齡或性別)、接受治療的哺乳動物或動物的類型、治療持續時間、目前療法(如果有的話)的本質以及所用的具體配方和化合物或其衍生物的結構。舉例來說，可將有效量表示成藥物的總重量(譬如以公克、毫克或微克為單位)或表示成藥物重量與體重之比例(其單位為毫克/公斤(mg/kg))。或者是，可將有效量表示成活性成分(例如，本揭示內容之單株抗體)的濃度，例如莫耳濃度、重量濃度、體積濃度、重量莫耳濃度、莫耳分率、重量分率及混合比值。習知技藝人士可依據動物模式的劑量來計算藥物(如本揭示內容之抗體)的人體等效劑量(human equivalent dose, HED)。舉例來說，習知技藝人士可依據美國食品藥物管理局(US Food and Drug Administration, FDA)所公告之「估算成人健康志願者在初始臨床治療測式之最大安全起始劑量」(Estimating the Maximum Safe Starting Dose in Initial Clinical Trials for Therapeutics in Adult Healthy Volunteers)來估算人體使用之最高安全劑量。
在本揭示內容中，「治療」(treat)一詞包含部份或完全預防、改善、減輕及/或處理與神經退化性疾病相關之病徵(symptom)、次要病徵(secondary disorder)或症狀(condition)。「治療」(treat)一詞於本說明書中亦指對一個體應用或投予一或多本發明抗體，該個體係患有與神經退化性疾病相關之病徵、次要病徵或症狀，以達到部份或完全減輕、減緩、治癒疾病、延遲發病、抑制病程發展、降低疾病嚴重性，及/或降低一或多種與與神經退化性疾病相關之病徵、症狀、或次要病徵的發生。與神經退化性疾病相關之病徵、次要病徵或症狀包含，但不限於，記憶力衰退、冷漠、焦慮、躁動、情緒變化、認知能力下降、移動緩慢、缺乏自發性的運動、靜止性震顫、僵硬、不協調及行為障礙。在此「治療」(treat)亦可指投予至患有早期該些病徵或症狀之個體，以降低該個體發展與神經退化性疾病相關之病徵、次要病徵及/或症狀的風險。當一治療可減少一或多種病症或臨床標記時，則該治療為「有效的」(effective)。或者是，當一治療可降低、減緩或終止疾病病程、病徵或症狀的發展時，則該治療為「有效的」(effective)。
「藥學上可接受的」(pharmaceutically acceptable)一詞是指當投予至人體後，通常被視為安全的分子或組合物，例如該些具有生理相容性及不會產生過敏或類似不當反應(例如胃部不適及暈眩等)的分子或組合物。較佳地，「藥學上可接受的」(pharmaceutically acceptable)一詞在本說明書中是指經由美國聯邦或州政府之管理機構認可且可應用於動物或人類的分子或組合物。
「個體」(subject)或「病患」(subject)在本揭示內容為可互換的詞彙，係指包含人類等可接受本發明抗體、藥物、藥學組合物及/或方法治療的哺乳動物。除非特定指出，否則「個體」(subject)一詞同時意指男性及女性。
II. 發明詳細說明
不同神經退化性疾病共有的病理特徵為累積於神經元的神經毒性胜肽(neurotoxic peptide)。舉例來說，阿茲海默症病患腦部的特徵在於具有由β-類澱粉蛋白(beta-amyloid, Aβ)胜肽所形成的細胞外類澱粉蛋白斑；該種高度不溶性蛋白斑會造成腦突觸損傷，進而使阿茲海默症病患的記憶及認知能力受損。帕金森氏症的病理特徵為廣泛累積之由α-突觸核蛋白原纖維(alpha-synuclein fibril)所組成的細胞沉積物(即，路易氏體(Lewy body))；已知該種累積沉積物會損害神經元，進而影響帕金森氏症病患的心智能力、行為及行動。至於亨汀頓氏舞蹈症，已知IT15
基因突變會導致亨汀頓(huntingtin, Htt)蛋白中聚麩醯胺酸的異常擴增，而該聚麩醯胺酸擴增會使Htt蛋白易於聚集且累積在腦部，干擾亨汀頓氏舞蹈症病患的突觸訊號傳遞。有鑑於該些神經毒性胜肽在神經退化性疾病之發生及進程中扮演著重要的角色，相關領域亟需一種可有效消除神經毒性胜肽的方法，據以治療有治療需要之個體(例如，罹患或疑似罹患神經退化性疾病之個體，或是有罹患神經退化性疾病之風險的個體)。
本揭示內容至少部分是基於發明人發現對唾液酸結合性類免疫球蛋白凝集素-3 (sialic acid-binding immunoglobulin-like lectin, Siglec-3)具有專一性之抗體可增強免疫細胞對神經毒性胜肽(例如，Aβ胜肽)的吞噬作用(phagocytosis)，因此可用以移除神經元的神經毒性胜肽，據以提供有治療需要之個體神經保護的功效。本揭示內容因此是關於一種對Siglec-3具有結合專一性的單株抗體(monoclonal antibody, mAb)或其片段，以及該單株抗體或抗體片段於製備用以治療神經退化性疾病之藥物或藥學組合物的用途。
依據本揭示內容的實施方式，本發明單株抗體係命名為抗體10C8，其包含一VL區及一VH區，其中該VL區包含CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3，且該VH區包含CDR-H1、CDR-H2及CDR-H3。依據某些實施方式，單株抗體10C8的CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3分別具有 VYY、ISSAG (序列編號：1)及QYFNFP (序列編號：2)的胺基酸序列，且單株抗體10C8的CDR-H1、CDR-H2及CDR-H3分別具有NNGW (序列編號：3)、GIGPYGGSTF (序列編號：4)及SRFIGSYSHM (序列編號：5)的胺基酸序列。
依據某些實施方式，單株抗體10C8的VL區包含至少85% (即，85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%)相似於序列編號：6的胺基酸序列，且單株抗體10C8的VH區包含至少85% (即，85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%)相似於序列編號：7的胺基酸序列。當可想見，該VL及VH區的骨架序列可有所變異(例如以保留性或非保留性胺基酸殘基進行置換)，而不會影響本發明抗體的結合親和力及/或專一性。較佳地，以一或多具有相似特性的胺基酸殘基來保留性置換骨架區的序列；舉例來說，以異白胺酸、丙胺酸、纈胺酸、脯胺酸、苯丙胺酸或色胺酸(一非極性胺基酸殘基)來取代白胺酸(另一非極性胺基酸殘基)；以麩胺酸(一酸性胺基酸殘基)取代天門冬胺酸(另一酸性胺基酸殘基)；或是以精胺酸或組胺酸(一鹼性胺基酸殘基)來取代離胺酸(另一鹼性胺基酸殘基)。依據較佳的實施方式，單株抗體10C8的VL及VH區分別包含至少90%相似於序列編號：6及7的胺基酸序列。更佳地，單株抗體10C8的VL及VH區分別包含至少95%相似於序列編號：6及7的胺基酸序列。在本揭示內容一特定實施例中，單株抗體10C8的VL及VH區分別包含100%相似於序列編號：6及7的胺基酸序列。
依據本揭示內容某些實施例，本發明單株抗體(即，單株抗體10C8)可增加單核球/巨噬細胞等免疫細胞的吞噬活性。相較於IgG對照組， 投予單株抗體10C8可增加免疫細胞對神經毒性胜肽(例如，Aβ胜肽)的攝取(uptake)。
據此，本揭示內容的另一態樣是關於一種藥學組合物或藥物，其包含本發明抗體(即，單株抗體10C8)或其片段；以及非必要的，一藥學上可接受的載體。
一般來說，本發明單株抗體/抗體片段的重量約佔藥學組合物或藥物總重的0.1%到99%。在某些實施方式中，該單株抗體/抗體片段的重量至少佔藥學組合物或藥物總重的1%。在某些實施方式中，該單株抗體/抗體片段的重量至少佔藥學組合物或藥物總重的5%。在某些實施方式中，該單株抗體/抗體片段的重量至少佔藥學組合物或藥物總重的10%。在其他實施方式中，該單株抗體/抗體片段的重量至少佔藥學組合物或藥物總重的25%。
可將本發明藥學組合物配製為固體、半固體或液體形式，例如錠劑、膠囊、粉末、顆粒、軟膏、溶液、栓劑及注射液。據此，可藉由諸如口服、頰部、直腸、非腸胃道、靜脈注射及腹腔注射等不同路徑來投予本發明單株抗體/抗體片段。在藥劑形式中，可單獨投予本發明單株抗體/抗體片段，或是與其他已知用以治療由神經退化性疾病所造成之疾病及病症的藥學活性劑合併投予。本發明所屬技術領域具有通常知識者可依據投予路徑的不同來選擇適當的劑型。最佳的投予路徑會因疾病或病症的本質或嚴重程度不同而有所差異。
可使用之固體賦形劑可以包含一或多種物質，該物質可以是調味劑、潤滑劑、增溶劑、懸浮劑、填充劑、助流劑、壓縮助劑、粘合劑、片劑崩解劑或包覆性材料。若以粉末形式存在，該賦形劑係為一可與細碎活性成分混合的細碎的固體。若以片劑方式存在，活性成分是與一具有壓縮特性的賦形劑，以適當比例壓縮為所需的形狀及大小。粉末及片劑最好包含高達99%的活性成分。適用於本發明之固體賦形劑可以是磷酸鈣、硬脂酸鎂、滑石、糖、乳糖、糊精、澱粉、明膠、纖維素、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉，以及聚乙烯吡咯烷酮等。
亦可將本揭示內容之單株抗體/抗體片段配製為無菌溶液或懸浮液形式之液體藥學組合物，其係可以靜脈內、動脈內、肌肉內、皮下、脊內、腹腔或顱內等方式注射至個體。
可將本揭示內容之藥學組合物或藥物配製為適用於非口服施予的劑型，例如注射施予，其包含，但不限於皮下、彈丸注射(bolus injection)、肌肉內、腹腔內及靜脈內注射。藥學組合物或藥物可配製成油性或水性的等張懸浮液、溶液或乳膠，且可包含處方藥劑，例如懸浮、穩定或分散藥劑。或者是，藥學組合物或藥物可以製成乾燥形式，例如粉末、晶體或冷凍乾燥的固體，並附與使用前為無菌且無熱原(pyrogen-free)的水或等張生理食鹽水。組合物亦可置於無菌的安瓶或小瓶中。
當本發明單株抗體/抗體片段係配製為靜脈內、經皮或皮下注射等投予劑型時，可將單株抗體製為無熱原之非口服可接受的液體溶液。在考量到pH值、等張性及穩定性等因素下，本發明所屬技術領域中具有通常知識者皆知如何製備該非口服可接受的液體溶液。除了本發明單株抗體/抗體片段外，一較佳之用以靜脈內、經皮或皮下注射的藥學組合物或藥物應包含一等張賦形劑，例如氯化鈉注射液、林格氏注射液、葡萄糖注射液、葡萄糖及氯化鈉注射液、乳酸林格氏注射液或其他習知之賦形劑。本發明藥學組合物或藥物亦可包含穩定劑、防腐劑、緩衝液、抗氧化劑或其他本發明所屬領域具有通常知識者所知的添加劑。靜脈投予本揭示內容之藥學組合物或藥物的間隔時間會隨著疾病的嚴重程度及每位個體之狀況與潛在特異反應的不同而有所差異。在連續靜脈內投予時，每次投予本發明單株抗體的間隔時間可為12到24小時。醫療人員可決定最終之靜脈治療的療程。
本揭示內容的另一態樣是關於一種用以治療一有治療需要之個體(例如，一罹患或疑似罹患神經退化性疾病之個體，或是一有罹患神經退化性疾病之風險的個體)之神經退化性疾病的方法。該方法包含對該個體投予一有效量之本發明抗體或其片段，或是包含該抗體或其片段之藥學組合物或藥物。
該投予至個體的有效劑量約為每公斤個體體重0.01到1,000毫克，例如每公斤個體體重0.01、0.02、0.03、0.04、0.05、0.06、0.07、0.08、0.09、0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100、150、200、250、300、350、400、450、500、550、600、650、700、750、800、850、900、950或1,000毫克；較佳地，約為每公斤個體體重0.1到100毫克。可以單一等分投予該劑量，或是以多等分進行投予。習知技藝人士或臨床人員可依據病患的生理狀況或疾病的嚴重程度來調整投予劑量或療程。
例示性之可利用本發明單株抗體、抗體片段、藥物、藥學組合物及/或方法治療之神經退化性疾病包含，但不限於，肌肉萎縮性脊髓側索硬化症、帕金森氏症、阿茲海默症、亨汀頓氏舞蹈症、額顳葉失智症、脊髓小腦萎縮症、第三型小腦脊髓幹運動失調症候群、齒狀紅核蒼白球肌萎縮症、脊髓延髓性肌肉萎縮症、X染色體脆折症運動失調症候群，以及其他與神經毒性胜肽相關及/或由神經毒性胜肽造成的疾病或病症(例如，路易氏體失智症(Lewy body dementia, LBD))。在較佳的實施方式中，神經退化性疾病是阿茲海默症。
基本上，可接受本發明抗體或其片段、藥物、藥學組合物及/或方法治療之個體為一哺乳動物，舉例來說，人類、小鼠、大鼠、天竺鼠、倉鼠、猴子、豬、狗、貓、馬、綿羊、山羊、牛及兔子。較佳地，該個體是一人類。
本發明單株抗體、抗體片段、藥物、藥學組合物可以一適當的路徑投予至個體體內，例如口服、腸內、鼻腔、黏膜或非口服投予，其中非口服投予可以是肌肉內、靜脈內或腹腔內注射。
當可想見，可單獨對個體施予本發明方法，亦或是可與其他對預防或治療神經退化性疾病有所助益的額外療法共同施予。依據所需/治療目的不同，本發明方法可於投予該額外療法之前、期間或之後進行投予。
下文提出多個實驗例來說明本發明的某些態樣，以利本發明所屬技術領域中具有通常知識者實作本發明，且不應將這些實驗例視為對本發明範圍的限制。據信習知技藝者在閱讀了此處提出的說明後，可在不需過度解讀的情形下，完整利用並實踐本發明。此處所引用的所有公開文獻，其全文皆視為本說明書的一部分。
實施例
材料及方法
製備人類
CD14+
單核球
利用標準密度梯度離心由健康人類供體之全血分離其周邊血液單核細胞(peripheral blood mononuclear cell, PBMC)。接著，藉由高梯度磁選以抗-CD14微珠由PBMC純化CD14+
細胞。
乳膠珠的吞噬分析
為測量抗-人類Siglec-3單株抗體的短期功效，以抗-Siglec-3 單株抗體(融合瘤細胞株10C8)於37°C預處理人類CD14+
單核球(5 × 105
，於100微升中) 1小時，之後加入綠色螢光乳膠珠(最終濃度：0.025 %或0.005 %)於37°C培養1小時。以PBS洗滌檢體一次後，利用4 %三聚甲醛於冰上進行固定。30分鐘後，以PBS洗滌檢體一次，並加入0.5 % TRITONTM
X-100，於室溫反應15分鐘以通透細胞。利用流式細胞儀來測量吞噬作用的反應量，並將結果表示為平均螢光強度(mean fluorescence intensity, MFI)。
為測量抗-人類Siglec-3單株抗體的長期功效，以抗-Siglec-3 單株抗體(融合瘤細胞株10C8)於37°C預處理人類CD14+
單核球(5 × 105
，於100微升中) 24小時，之後加入綠色螢光乳膠珠(最終濃度：0.025 %或0.005 %)於37°C培養1小時。以PBS洗滌檢體一次後，利用4 %三聚甲醛於冰上進行固定30分鐘。以PBS洗滌檢體一次後，加入0.5 % TRITONTM
X-100，並於室溫反應15分鐘以通透細胞。利用流式細胞儀來測量吞噬作用的反應量，並將結果表示為MFI。
類澱粉蛋白
β1-42
吞噬試驗
為測量抗-人類Siglec-3單株抗體的短期功效，以抗-Siglec-3 單株抗體(融合瘤細胞株10C8)於37°C預處理人類CD14+
單核球(5 × 105
，於100微升中) 1小時，之後加入綠色螢光類澱粉蛋白β1-42
寡聚物(最終濃度：每毫升5或20微克)於37°C培養1小時。以PBS洗滌檢體一次後，利用4 %三聚甲醛於冰上進行固定。30分鐘後，以PBS洗滌檢體一次，並加入0.5 % TRITONTM
X-100，於室溫反應15分鐘以通透細胞。利用流式細胞儀來測量吞噬作用的反應量，並將結果表示為MFI。
為測量抗-人類Siglec-3單株抗體的長期功效，以抗-Siglec-3 單株抗體(融合瘤細胞株10C8)於37°C預處理人類CD14+
單核球(5 × 105
，於100微升中) 24小時，之後加入綠色螢光類澱粉蛋白β1-42
寡聚物(最終濃度：每毫升5或20微克)於37°C培養1小時。以PBS洗滌檢體一次後，利用4 %三聚甲醛於冰上進行固定30分鐘。以PBS洗滌檢體一次後，加入0.5 % TRITONTM
X-100，於室溫反應15分鐘以通透細胞。利用流式細胞儀來測量吞噬作用的反應量，並將結果表示為MFI。
流式細胞儀分析
將抗-Siglec-3單株抗體(融合瘤細胞株10C8；每毫升3微克)或抗-PD-1單株抗體(每毫升3微克)加入人類CD14+
單核球後，於37°C培養24小時。接著以抗-Silgec-3、抗-CD80、抗-CD86及抗-MHC II抗體染色細胞，並以流式細胞儀進行分析，據以決定投予抗-Siglec-3單株抗體處理是否會影響人類CD14+
單核球之Silgec-3、CD80、CD86及MHC II的表現量。
統計分析
將數值表示為平均值±標準差。所有的實驗皆至少重覆3次。以Studentt
試驗評估分析結果。當P值為0.05時，即視為具有顯著差異。
實施例1 單株抗體10C8對人類CD14+
單核球的功效
1.1 細胞標記的表現量
為評估本發明單株抗體(即，單株抗體10C8) 是否會影響單核球上Siglec-3、CD80、CD86及MHC II的表現量，對人類CD14+
單核球投予單株抗體10C8處理後，以抗-Siglec-3、抗-CD80、抗-CD86及抗-MHC II抗體染色細胞，接著利用流式細胞儀分析該些細胞標記的表現量。第1圖之結果指出，單株抗體10C8會降低Siglec-3的表現量，且提升CD86及MHC II的表現量。至於CD80，其表現量則不會受單株抗體10C8處理之影響(第1圖)。
1.2 吞噬分析
為評估單株抗體10C8對單核球之吞噬活性的作用，如材料及方式所述，以單株抗體10C8處理人類CD14+
單核球1小時(短期測試，第2A圖)或24小時(長期測試，第2B圖)後，加入特定抗原(即，綠色螢光乳膠珠或類澱粉蛋白β1-42
寡聚物)混合。第2圖及第3圖分別闡述該些結果。
相較於hIgG1對照組，單株抗體10C8於短期(第2A圖)及長期(第2B圖)測試中，皆會以劑量相關的方式增加單核球對乳膠珠的攝取。第3A圖及第3B圖的結果更進一步證實單株抗體10C8的增強功效，其中相較於IgG對照組，投予單株抗體10C8可增加單核球對類澱粉蛋白β1-42
寡聚物的攝取量。
該些結果證明單株抗體10C8可藉由增加細胞吞噬作用來移除神經毒性胜肽(即，類澱粉蛋白β1-42
寡聚物)；因此可用以治療諸如神經退化性疾病(例如，阿茲海默症)等與神經毒性胜肽相關的疾病。
雖然上文實施方式中揭露了本發明的具體實施例，然其並非用以限定本發明，本發明所屬技術領域中具有通常知識者，在不悖離本發明之原理與精神的情形下，當可對其進行各種更動與修飾，因此本發明之保護範圍當以附隨申請專利範圍所界定者為準。
無
為讓本發明的上述與其他目的、特徵、優點與實施例能更明顯易懂，所附圖式之說明如下：
第1圖是依據本揭示內容實施例1.1所繪示之流式細胞儀分析結果，其中是對人類CD14+
單核球投予特定處理後，以流式細胞儀進行分析。無處理：經磷酸鹽緩衝液(phosphate buffered saline, PBS)處理之單核球；hIgG1：經人類IgG1同型(isotype)抗體處理之單核球；10C8：經單株抗體10C8處理之單核球；同型染色對照組：以同型對照抗體染色之單核球；
第2A及2B是依據本揭示內容實施例1.2所繪示之柱狀圖，其分別闡述人類CD14+
單核球之平均螢光強度(mean fluorescence intensity, MFI)的倍數改變量，其中是對單核球投予特定處理後，加入0.025%或0.05% 綠色螢光乳膠珠(latex bead)共同培養；以流式細胞儀來分析單核球的MFI；以及
第3A及3B圖是依據本揭示內容實施例1.2所繪示之柱狀圖，其分別闡述表現Aβ1-42
胜肽之單核球的百分比，其中是對人類CD14+
單核球投予特定處理後，加入每毫升20微克之綠色螢光Aβ1-42
胜肽共同培養；以流式細胞儀來分析表現Aβ1-42
胜肽的單核球百分比。
無
Claims (4)
- 一種抗體於製備一藥物以治療一神經退化性疾病之用途，其中該抗體包含： 一輕鏈變異區，其包含VYY、ISSAG (序列編號：1)及QYFNFP (序列編號：2)的胺基酸序列；以及 一重鏈變異區，其包含NNGW (序列編號：3)、GIGPYGGSTF (序列編號：4)及SRFIGSYSHM (序列編號：5)的胺基酸序列。
- 如請求項1所述之用途，其中該輕鏈變異區包含至少85%相似於序列編號：6的胺基酸序列，且該重鏈變異區包含至少85%相似於序列編號：7的胺基酸序列。
- 如請求項2所述之用途，其中該輕鏈變異區包含100%相似於序列編號：6的胺基酸序列，且該重鏈變異區包含100%相似於序列編號：7的胺基酸序列。
- 如請求項1所述之用途，其中該神經退化性疾病是肌肉萎縮性脊髓側索硬化症(amyotrophic lateral sclerosis, ALS)、 帕金森氏症(Parkinson's disease, PD)、阿茲海默症(Alzheimer's disease, AD)、亨汀頓氏舞蹈症(Huntington's disease, HD)、額顳葉失智症(frontotemporal dementia, FTD)、脊髓小腦萎縮症(spinocerebellar ataxias, SCA)、第三型小腦脊髓幹運動失調症候群(Machado-Joseph disease, MJD)、齒狀紅核蒼白球肌萎縮症(dentatorubral pallidoluysian atrophy, DRPLA)、脊髓延髓性肌肉萎縮症(spinal and bulbar muscular atrophy, SBMA)或X染色體脆折症運動失調症候群(fragile X-associated tremor and ataxia syndrome, FXTAS)。
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| AU2003285878B2 (en) * | 2002-11-07 | 2011-04-28 | Immunogen, Inc. | Anti-CD33 antibodies and method for treatment of acute myeloid leukemia using the same |
| AU2004247015B2 (en) * | 2003-05-14 | 2010-12-16 | Immunogen, Inc. | Drug conjugate composition |
| MXPA06007190A (es) * | 2003-12-22 | 2006-08-23 | Glaxo Group Ltd | Inmunoglobulinas neutralizantes nogo-a para tratamiento de enfermedades neurologicas. |
| DE102009045006A1 (de) * | 2009-09-25 | 2011-04-14 | Technische Universität Dresden | Anti-CD33 Antikörper und ihre Anwendung zum Immunotargeting bei der Behandlung von CD33-assoziierten Erkrankungen |
| SG177025A1 (en) * | 2010-06-21 | 2012-01-30 | Agency Science Tech & Res | Hepatitis b virus specific antibody and uses thereof |
| US20120079622A1 (en) * | 2010-09-24 | 2012-03-29 | Pioneer Hi-Bred International, Inc. | Yield Enhancement in Plants by Modulation of a ZM-LOBDP1 Protein |
| UA112062C2 (uk) * | 2010-10-04 | 2016-07-25 | Бьорінгер Інгельхайм Інтернаціональ Гмбх | Cd33-зв'язувальний агент |
| WO2012074097A1 (ja) * | 2010-12-03 | 2012-06-07 | 協和発酵キリン株式会社 | 抗ｃｄ３３抗体 |
| US9255154B2 (en) * | 2012-05-08 | 2016-02-09 | Alderbio Holdings, Llc | Anti-PCSK9 antibodies and use thereof |
| US20130309223A1 (en) * | 2012-05-18 | 2013-11-21 | Seattle Genetics, Inc. | CD33 Antibodies And Use Of Same To Treat Cancer |
| US8846369B2 (en) * | 2012-12-21 | 2014-09-30 | Algenol Biofuels Inc. | Cyanobacterium sp. host cell and vector for production of chemical compounds in cyanobacterial cultures |
| CA2918194C (en) * | 2013-03-27 | 2022-12-06 | The General Hospital Corporation | Methods and agents for treating alzheimer's disease |
| MX2016007576A (es) * | 2013-12-13 | 2016-10-03 | Genentech Inc | Anticuerpos e inmunoconjugados anti-cd33. |
| US11174313B2 (en) * | 2015-06-12 | 2021-11-16 | Alector Llc | Anti-CD33 antibodies and methods of use thereof |
| JP7376977B2 (ja) * | 2015-06-12 | 2023-11-09 | アレクトル エルエルシー | 抗ｃｄ３３抗体及びその使用方法 |
| EA039366B1 (ru) * | 2015-06-24 | 2022-01-19 | Джей Си Ар ФАРМАСЬЮТИКАЛЗ КО., ЛТД. | Антитело к рецептору трансферрина человека, проникающее через гематоэнцефалический барьер |
| US10253300B2 (en) * | 2015-08-11 | 2019-04-09 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Adapted rhinovirus C |
| WO2017075432A2 (en) * | 2015-10-29 | 2017-05-04 | Alector Llc | Anti-siglec-9 antibodies and methods of use thereof |
| CN105367658B (zh) * | 2015-12-02 | 2020-06-16 | 朱进 | 人源抗唾液酸结合免疫球蛋白样凝集素-9的抗体IgG及其应用 |
| CN106831989A (zh) * | 2017-01-04 | 2017-06-13 | 中国人民解放军南京军区军事医学研究所 | 人源抗唾液酸结合免疫球蛋白样凝集素‑7的抗体IgG及其应用 |
| PE20200486A1 (es) * | 2017-08-03 | 2020-03-03 | Alector Llc | Anticuerpos anti-cd33 y metodos para utilizarlos |
| US12103969B2 (en) * | 2018-09-25 | 2024-10-01 | Academia Sinica | Anti-Siglec antibody, pharmaceutical composition comprising the same, and uses thereof |
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