TW202016066A

TW202016066A - 製備鄰甲醯氨基苯胺類化合物的新方法

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Publication number: TW202016066A
Application number: TW108125750A
Authority: TW
Inventors: 費尼德拉塞卡里; 賈佳迪須帕巴; 阿莫爾奈安涅希瓦卡瓦傑; 巴拉特厄特塔拉欣德; 亞歷山大Ｇｍ克勞森納
Original assignee: 印度商皮埃企業有限公司
Priority date: 2018-07-20
Filing date: 2019-07-19
Publication date: 2020-05-01
Also published as: EP3823953B1; IL279890B1; CN112469687B; MX2021000226A; CN112469687A; KR20210034580A; IL279890A; IL279890B2; EP3823953A1; WO2020016841A1; TWI813725B

Abstract

本發明涉及製備式I化合物的新方法；

用的式III化合物或式XII化合物又通過本發明的新方法獲得，

其中，R² 、R³ 、R⁴ 、R⁸ 、m、n、p、A、Q、T、W¹ 、LG₁ 和LG₂ 各自如描述中所定義。

Description

製備鄰甲醯氨基苯胺類化合物的新方法

本發明涉及製備式I的鄰甲醯氨基苯胺類化合物的新方法

其中，R² 、R³ 、R⁴ _、 R⁸ 、m、n、p、A、Q和T如下面的描述中所定義，可用作殺蟲劑。

我們知道1-雜芳基吡唑-5-羧酸是農業化學工業中的重要中間體，例如，可用於合成鄰甲醯氨基苯醯胺類化合物，用於保護作物免受有害害蟲的侵害。在文獻中已經公開了幾種方法，通過它們可以獲得這些中間體。

1,3-二羰基或相應的1,3-雙親電化合物與肼反應生成吡唑的方法在《合成》(2004年.第43-52頁)有描述。然而，根據其他文獻，即WO2003016282和《四面體》(2003年. 第59卷，第2197-2205頁)，在這樣的反應中形成的產物包含區域異構吡唑的混合物，這意味著從所需產物的合成中分離是一個挑戰。

WO2007144100描述了使用二異丁基氫化鋁（DIBAL）或氫化鋁鋰（LiAlH₄ ）製備四唑基取代的N-（芳基或雜芳基）吡唑-5-羧酸的方法。該方法的典型缺點是它需要非常低的溫度條件，並且使用DIBAL作為試劑是不經濟的。

WO2010069502描述了四唑基取代的鄰甲醯氨基苯胺類可以通過使四唑基取代的N-雜芳基吡唑酸與鄰氨基苯甲醯胺反應來製備。還描述了四唑基取代的鄰甲醯氨基苯胺類可通過使四唑基取代的苯並惡嗪酮與適當的胺反應來製備。但是，這兩種方法很少能提供良好的產率。

WO2010112178描述了製備1-吡啶基吡唑-5-羧酸或酯的方法，首先通過三鹵代取代的乙炔酮與吡啶基肼反應得到在二氫吡唑環上具有三鹵甲基取代基的中間體，然後進行脫水和氧化步驟。然而，三鹵代取代的乙炔酮是昂貴的原料，這使得該方法在經濟上行不通。

WO2011157664和WO2013030100公開了以下製備四唑基取代的1-雜芳基吡唑-5-羧酸酯或1-芳基吡唑-5-羧酸酯的方法：

。

WO2013030100還公開了由四唑基取代的吡唑羧酸製備四唑基取代的鄰甲醯氨基苯甲醯胺類化合物的方法。

WO2011073101描述了製備1-烷基-或1-芳基-取代的5-吡唑-羧酸的方法：先將取代的1,3-二氧戊環或1,4-二惡烷與烷基或芳基肼反應轉化為1-烷基-或1-芳基-取代的二氫-1H-吡唑，然後將所述吡唑轉化為1-烷基-或1-芳基-取代的5-吡唑羧酸。

另一現有技術DE102006032168公開了以下兩種製備1-雜芳基吡唑-5-羧酸作為關鍵中間體的方法：

；和

。

WO2011009551描述了製備1-雜芳基取代的吡唑-5-羧酸的方法：先使三鹵代取代的烷氧基烯酮或烯胺酮與肼反應，得到1-雜芳基取代的二氫-1H-吡唑作為中間體，然後除去水再進行氧化。

WO2013007604描述了製備四唑基取代的鄰甲醯氨基苯胺類化合物的方法：先使吡唑羧酸與鄰氨基苯甲酸酯反應，然後水解得到酸中間體然後與適當的胺反應。

發表在《合成快報》，2005（第20篇，第3079-3082頁）的文章公開了一種用5-溴-1,1,1-三氯（氟）-4-甲氧基戊-3-烯-2-酮合成一種有用的中間體如1-苯基-N-吡唑基甲基嘧啶酮的方法，獲得60-70％的中等產率。

現有技術中描述的這些方法具有缺點，例如所需中間體或產物的產率低，或合成方法不適於商業規模，或涉及極端反應條件或冗長的反應順序使得它們不經濟。

因此，仍然需要一種的方法，使其能夠消除至少一個已知方法的相關缺點。

因此，提供一種製備式I的鄰甲醯氨基苯胺類的新穎且經濟上可行的方法是本發明的一個目的。

另一個目的是提供用於製備式I的鄰甲醯氨基苯胺的新型中間體。

幸運的是，本發明通過提供一種新的高產率和經濟上有競爭力的方法為這些目的提供了解決方案，該方法可以製備鄰甲醯氨基苯胺類和/或新的用於製備這種鄰甲醯氨基苯甲醯胺類的關鍵中間體，克服了現有技術中描述的方法的至少一個缺點。

根據本發明，通過找到製備鄰甲醯氨基苯胺醯胺類化合物的方法，實現了這些目的，其中式III化合物

其中，R² 、R³ 、R⁸ 、n、m、T、Q、W¹ 和LG₂ 各自如描述中所定義，通過使式V化合物與式IV化合物反應獲得，

其中，R² 、R³ 、R⁸ 、n、m、T、Q、W¹ 、LG₁ 、LG₂ 和LG₃ 各自如描述中所定義。

式V化合物通過使式VI化合物鹵化反應獲得，

其中，R² 、R⁸ 、m、T、W¹ 和LG₂ 各自如描述中所定義。

通過使式VII化合物與式VIII化合物反應，得到式VI化合物

其中，R² 、R⁸ 、m、T、W¹ 、LG₂ 和LG₄ 各自如描述中所定義。

通過使式IX化合物與式X化合物反應，得到式VIII化合物

其中，LG₂ 、LG₄ 和LG₅ 各自如描述中所定義。

最後，式III化合物與肼化合物反應，得到式I化合物。

本發明詳細描述定義

本文提供的用於本公開中使用的術語的定義僅用於說明目的，並且決不限制本發明公開的本發明的範圍。

本文所用的“包含”、“包括”、“具有”、“擁有”、“以...為特徵”或其任何其他變體旨在涵蓋非排他性包含，但須受明確指明的除外。例如，組合、混合、過程或方法包含的要素表的不一定局限於這些要素，但可以包括沒有明確列出的該組合、混合、步驟或方法固有的其他要素。

過渡詞“由...組成”排除任何未指定的元素、步驟或成分。如果在申請專利範圍中（除了通常與之相關的雜項之外），這樣的申請專利範圍將包含除所述材料之外的材料。當“由…組成”一詞出現在申請專利範圍正文的一個條款中，而不是緊接在序言之後時，它只限制該條款所規定的要素；其他因素也未從整個申請專利範圍中排除。

過渡詞“基本上由...組成”用於定義包括材料、步驟、特徵、成分或要素的組合物或方法，條件是這些附加材料、步驟、特徵、成分或要素不實質上影響權利請求保護的發明的基本要素和新穎特徵。術語“基本上由......組成”佔據“包含”和“由......組成”之間的中間地帶。

此外，除非有相反的明確說明，否則“或”是指包含性的“或”而不是排他性的“或”。例如，條件A“或”B滿足以下任何一個：A為真（或存在）且B為假（或不存在），A為假（或不存在）且B為真（或現在），A和B都為真（或存在）。

此外，在本發明的要素或成分之前的不定冠詞“a”和“an”不限制該要素或成分的實例(即出現次數)的數量。因此，“a”或“an”應該被理解為包括一個或至少一個，並且要素或成分的單數單詞形式也包括複數，除非該數明顯是單數的。

本發明的化合物可以以純的形式或作為不同可能的異構形式的混合物存在，例如立體異構體或結構異構體。各種立體異構體包括對映異構體、非對映異構體、手性異構體、阻轉異構體、構象異構體、旋轉異構體、互變異構體、光學異構體、多晶型物和幾何異構體。這些異構體的任何所需混合物都屬於本發明的申請專利範圍。本領域技術人員將理解，當相對於其他異構體富集時或當與其他異構體分離時，一種立體異構體可以更具活性和/或可以表現出有益效果。另外，本領域技術人員知道分離、富集和/或選擇性製備所述異構體的過程或方法或技術。

現就本說明中使用的各種術語的含義給予說明。

術語“烷基”，獨立使用或在“烷基硫”或“鹵代烷基”或-N(烷基)或烷基羰基烷基或烷基磺醯胺基等複合詞中使用，包括直鏈或支鏈C₁ 到C₂₄ 烷基，優選C₁ 到C₁₅ 烷基，優選C₁ 到C₁₀ 烷基，更優選C₁ 到C₆ 烷基。烷基的非限制性例子包括甲基、乙基、丙基、1-甲基乙基、1-甲基乙基、戊基、1-甲基丁基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、2-甲基丙基、1-甲基戊基、1-甲基戊基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1,1,2-三甲基丙基、1,2,2-三甲基丙基，1-乙基1-甲基丙基和l-乙基2-甲基丙基或不同異構體。如果烷基在複合取代基的末端，例如，在烷基環烷基中，起始的複合取代基的部分，例如環烷基，可以以相同或不同方式且獨立地被烷基單取代或多取代。這同樣適用於其他自由基如烯基、烷基、羥基、鹵素、羰基、羰基氧基等位於末端的複合取代基。

術語“烯基”，獨立使用或在複合詞中使用，包括直鏈或C₂ 到C₂₄ 烯烴、優選C₂ 到C₁₅ 烯烴、更優選C₂ 到C₁₀ 烯烴、更優選C₂ 到C₆ 烯烴的支鏈。烯烴的非限制性例子包括乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、1-甲基-1-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、2-甲基-1-丁烯基、1-甲基-1-丁烯基、2-甲基-1-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、3-甲基-3-丁烯基、2-甲基-3-丁烯基、3-甲基-3-丁烯基、1-1-二甲-2-丁烯基、1,2-二甲基-2-丙烯、1-乙基-1-丙烯、1-乙基-2-丙烯、1-乙基-2-戊烯、3-甲基-1-戊烯、2-甲基-1-戊烯、3-甲基-2-戊烯、3-甲基-2-戊烯、3-甲基-3-戊烯、3-甲基-3-戊烯、4-甲基-4-戊烯、3-甲基-4-戊烯、3-甲基-4-戊烯、1,1-二甲基-2-丁烯基、l,l-二甲基-3-丁烯基、1,2-二甲基-2-丁烯基、1,2-二甲基-3-丁烯基、1,3-二甲基-3-丁烯基、2,3-二甲基-3-丁烯基、2,3-二甲基-3-丁烯基、2,3-二甲基-3-丁烯基、3,3-二甲基-3-丁烯基、1-乙基-1-丁烯基、1-乙基-2-丁烯基、2-乙基-2-丁烯基、2-乙基-2-丁烯基、2-乙基-2-丁烯基、2-乙基-2-丁烯基、2-乙基-2-丁烯基、1-乙基-2-丁烯基、l-乙基-2-甲基-l-丙烯和l-乙基-2-甲基-2-丙烯及其異構體。烯烴也包括多烯，如1,2-丙二烯和2,4-己二烯。除非在其他地方有明確的定義，這個定義也適用於烯烴作為複合取代基的一部分，例如鹵代烯烴等。

炔基的非限制性例子包括乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-甲基-2-丙炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基，4-戊炔基、1-甲基-2-丁炔基、1-甲基-3-丁炔基、2-甲基-3-丁炔基、3-甲基-1-丁炔基、1,1-二甲基-2-丙炔基、1-乙基-2-丙炔基、1-己炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基、5-己炔基、1-甲基-2-戊炔基、1-甲基-3-戊炔基、1-甲基-4-戊炔基、2-甲基-3-戊炔基、2-甲基-4-戊炔基、3-甲基-1-戊炔基、3-甲基-4-戊炔基、4-甲基-1-戊炔基、4-甲基-2-戊炔基、1,1-二甲基-2-丁炔基、1,1-二甲基-3-丁炔基、1,2-二甲基-3-丁炔基、2,2-二甲基-3-丁炔基、3,3-二甲基-1-丁炔基、1-乙基-2-丁炔基、1-乙基-3-丁炔基、2-乙基-3-丁炔基和1-乙基-1-甲基-2-丙炔基和不同的異構體。除非在別處明確限定，否則該定義也適用於作為複合取代基的一部分的炔基，例如鹵代炔基等。術語“炔基”還可包括由多個三鍵組成的部分，例如2,5-己二炔基。

“環烷基”是指閉合形成環的烷基。非限制性實例包括但不限於環丙基、環丁基、環戊基和環己基。除非在別處明確限定，否則該定義也適用於作為複合取代基的一部分的環烷基，例如環烷基烷基等。

“環烯基”是指烯基封閉形成環，包括單環、部分不飽和的烴基。非限制性實例包括但不限於環戊烯基和環己烯基。除非在別處明確限定，否則該定義也適用於作為複合取代基的一部分的環烯基，例如環烯基烷基等。

環炔基是指炔基封閉形成環，包括單環、部分不飽和的基團。除非在別處具體限定，否則該定義也適用於作為複合取代基的一部分的環炔基，例如環炔基烷基等。

“環烷氧基”，“環烯氧基”等類似詞具有類似的定義。環烷氧基的非限制性實例包括環丙氧基，環戊氧基和環己氧基。除非在別處明確限定，否則該定義也適用於環烷氧基作為複合取代基的一部分，例如環烷氧基烷基等。

“鹵素”，獨立或以複合詞如“鹵代烷基”，包括氟、氯、溴或碘。此外，當用於諸如“鹵代烷基”的複合詞時，所述烷基可以部分或完全被鹵素原子取代，所述鹵素原子可以相同或不同。

“鹵代烷基”的非限制性實例包括氯甲基、溴甲基、二氯甲基、三氯甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯氟甲基、二氯氟甲基、氯二氟甲基、1-氯乙基、1-溴乙基、1-氟乙基、2-氟乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、2-氯-2-氟乙基、2-氯-2,2-二氟乙基、2,2-二氯-2-氟乙基、2,2,2-三氯乙基、五氟乙基、1,1,2-二氟乙基-二氯-2,2,2-三氟乙基和1,1,1-三氟丙-2-基。除非在別處明確限定，否則這個定義也適用於鹵代烷基作為複合取代基的一部分，例如鹵代烷基氨基烷基等。

“鹵代烯基”和“鹵代炔基”的定義類似，除了烯基和炔基代替烷基作為取代基的一部分存在。

“鹵代烷氧基”是指直鏈或支鏈烷氧基，其中這些基團中的一些或所有氫原子可以被如上所述的鹵素原子取代。鹵代烷氧基的非限制性實例包括氯甲氧基，溴甲氧基，二氯甲氧基，三氯甲氧基，氟甲氧基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，氯氟甲氧基，二氯氟甲氧基，氯二氟甲氧基，1-氯乙氧基，1-溴乙氧基，1-氟乙氧基，2-氟乙氧基，2,2-二氟乙氧基，2,2,2-三氟乙氧基，2-氯-2-氟乙氧基，2-氯-2,2-二氟乙氧基，2,2-二氯-2-氟乙氧基，2,2,2-三氯乙氧基，五氟乙氧基和1,1,1-三氟丙-2-氧基。除非在別處明確限定，否則該定義也適用於鹵代烷氧基作為複合取代基的一部分的基團，例如鹵代烷氧基烷基等。

術語“鹵代烷硫基”是指直鏈或支鏈烷硫基團，其中這些基團中至少一個至多所有氫原子可被如上所述的鹵素原子取代。鹵代烷硫基的非限制性實例包括氯甲硫基，碘甲硫基，溴甲硫基，二氯甲硫基，三氯甲硫基，氟甲硫基，二氟甲硫基，三氟甲硫基，氯氟甲硫基，二氯氟甲硫基，氯二氟甲硫基，1-氯乙硫基，1-溴乙硫基，1-氟乙硫基，2-氟乙硫基，2,2-二氟乙硫基，2,2,2-三氟乙硫基，2-氯-2-氟乙硫基，2-氯-2,2-二氟乙硫基，2,2-二氯-2-氟乙硫基，2,2,2-三氯乙硫基，五氟乙硫基和1,1,1-三氟-2-基硫基。除非在別處明確限定，否則該定義也適用於鹵代烷硫基作為複合取代基的一部分的基團，例如鹵代烷硫基烷基等。

“鹵代烷基亞磺醯基”的實例包括CF₃ S(O)、CCl₃ S(O)、CF₃ CH₂ S(O)。“鹵代烷基磺醯基”的非限制性實例包括CF₃ S(O)₂ 、CCl₃ S(O)₂ 、CF₃ CH₂ S(O)₂ 和CF₃ CF₂ S(O)₂ 。

術語“羥基”表示-OH，氨基表示-NRR，其中R可以是H或任何可能的取代基，例如烷基。羰基表示-C（O）-，羰基氧基表示-OC（O）-，亞磺醯基表示SO，磺醯基表示S(O)₂ 。

術語“烷氧基”獨立使用或以複合詞的形式使用，包括C₁ 至C₁ 烷氧基、優選C₁ 至C₁₅ 烷氧基、更優選C₁ 至C₁₀ 烷氧基、最優選C₁ 至C₆ 烷氧基。烷氧基的實例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、1-甲基乙氧基、丁氧基、1-甲基丙氧基、2-甲基丙氧基、1,1-二甲基乙氧基、戊氧基、1-甲基丁氧基、2-甲基丁氧基、3-甲基丁氧基、2,2-二甲基丙氧基、1-乙基丙氧基、己氧基、1,1-二甲基丙氧基、1,2-二甲基丙氧基、1-甲基戊氧基、2-甲基戊氧基、3-甲基戊氧基、4-甲基戊氧基、1,1-二甲基丁氧基、1,2-二甲基丁氧基、1,3-二甲基丁氧基、2,2-二甲基丁氧基、2,3-二甲基丁氧基、3,3-二甲基丁氧基、1-乙基丁氧基、2-乙基丁氧基、1,1,2-三甲基丙氧基、1,2,2-三甲基丙氧基、1-乙基-1-甲基丙氧基和1-乙基-2-甲基丙氧基和不同的異構體。除非在別處具體限定，否則該定義也適用於烷氧基作為複合取代基的一部分，例如鹵代烷氧基、炔基烷氧基等。

術語“烷氧基烷基”表示烷基被烷氧基取代。“烷氧基烷基”的非限制性實例包括CH₃ OCH₂ , CH₃ OCH₂ CH₂ , CH₃ CH₂ OCH₂ , CH₃ CH₂ CH₂ CH₂ OCH₂ 和CH₃ CH₂ OCH₂ CH₂ 。

術語“烷氧基烷氧基”表示烷氧基被烷氧基取代。

術語“烷硫基”包括支鏈或直鏈烷硫基部分，例如甲硫基、乙硫基、丙硫基、1-甲硫基硫基、丁硫基、1-甲基丙硫基、2-甲基丙硫基、1,1-二甲基乙硫基、戊硫基、1-甲基丁硫基、2-甲基丁硫基、3-甲基丁硫基、2,2-二甲基丙硫基、1-乙基丙硫基、己硫基、1,1-二甲基丙硫基、1,2-二甲基丙硫基、1-甲基戊硫基、2-甲基戊硫基、3-甲基戊硫基、4-甲基戊硫基、1,1-二甲基丁硫基、1,2-二甲基丁硫基、1,3-二甲基丁硫基、2,2-二甲基丁硫基、2,3-二甲基丁硫基、3,3-二甲基丁硫基、1-乙基丁硫基、2-乙基丁硫基、1,1,2-三甲基丙硫基、1,2,2-二甲基丁硫基、2-三甲基丙硫基、1-乙基-1-甲基丙硫基和1-乙基-2-甲基丙硫基以及不同的異構體。

鹵代環烷基、鹵代環烯基、烷基環烷基、環烷基烷基、環烷氧基烷基、烷基亞磺醯基烷基、烷基磺醯基烷基、鹵代烷基羰基、環烷基羰基、鹵代烷氧基烷基等的定義與上述例子類似。

術語“烷基硫代烷基”表示烷基被烷硫基取代。“烷基硫代烷基”的非限制性實例包括-CH₂ SCH₂ 、-CH₂ SCH₂ CH₂ 、CH₃ CH₂ SCH₂ 、CH₃ CH₂ CH₂ CH₂ SCH₂ 和CH₃ CH₂ SCH₂ CH₂ 。“烷基硫代烷氧基”表示烷氧基被烷硫基取代。“環烷基代烷基氨基”表示烷基氨基被環烷基取代。

烷氧基烷氧基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、環烷基氨基烷基、環烷基氨基羰基等的定義與“烷基硫代烷基”或“環烷基代烷基氨基”類似。

“烷氧基羰基”是通過羰基（-CO-）與骨架鍵合的烷氧基。除非在別處具體限定，否則該定義也適用於烷氧基羰基作為複合取代基的一部分，例如環烷基烷氧基羰基等。

術語“烷氧基羰基烷基氨基”表示烷基氨基被烷氧基羰基取代。

“烷基羰基烷基氨基”表示烷基氨基被烷基羰基取代。術語烷硫基烷氧基羰基、環烷基烷基氨基烷基等類似地定義。

“烷基亞磺醯基”的非限制性例子包括但不限於甲基亞磺醯基、乙基亞磺醯基、丙基亞磺醯基、1-甲基乙基亞磺醯基、丁基亞磺醯基、1-甲基丙基亞磺醯基、2-甲基丁基亞磺醯基、1-甲基丁基亞磺醯基、2-甲基丁基亞磺醯基、2-甲基丁基亞磺醯基、1-乙基丙基亞磺醯基、1-乙基丙基亞磺醯基、1-2-二甲基丙基亞磺醯基、2-甲基戊基磺醯、3-甲基戊基磺醯、4-甲基戊基磺醯、1,1-二甲基丁基磺醯、1,3-二甲基丁基磺醯、2,3-二甲基丁基磺醯、3,3-二甲基丁基磺醯、1-乙基丁基磺醯、1,1,2-三甲基丙基磺醯、1-乙基1-甲基丙基磺醯和1-乙基2-甲基丙基磺醯及其異構體。“芳基亞磺醯基”一詞包括Ar-S(O)，其中Ar可以是任何羧基或雜環。除非另有特別定義，否則這一定義也適用於烷基亞磺醯基作為複合取代基的一部分，例如鹵代烷基亞磺醯基等。

“烷基磺醯基”的非限制性實例包括甲磺醯基，乙基磺醯基，丙基磺醯基、1-甲基乙基磺醯基、丁基磺醯基、1-甲基丙基磺醯基、2-甲基丙基磺醯基、1,1-二甲基乙基磺醯基、戊基磺醯基、1-甲基丁基磺醯基、2-甲基丁基磺醯基、3-甲基丁基磺醯基、2,2-二甲基丙基磺醯基、1-乙基丙基磺醯基、己基磺醯基、1,1-二甲基丙基磺醯基、1,2-二甲基丙基磺醯基、1-甲基戊基磺醯基、2-甲基戊基磺醯基、3-甲基戊基磺醯基、4-甲基戊基磺醯基、1,1-二甲基丁基磺醯基、1,2-二甲基丁基磺醯基、1,3-二甲基丁基磺醯基、2,2-二甲基丁基磺醯基、2,3-二甲基丁基磺醯基、3,3-二甲基丁基磺醯基、1-乙基丁基磺醯基、2-乙基丁基磺醯基、1,1,2-三甲基丙基磺醯基、1,2,2-三甲基丙基磺醯基、1-乙基-1-甲基丙基磺醯基和1-乙基-2-甲基丙基磺醯基和不同的異構體。術語“芳基磺醯基”包括Ar-S(O)₂ ，其中Ar可以是任何碳環或雜環。除非另有說明，否則該定義也適用於烷基磺醯基作為複合取代基的一部分，例如烷基磺醯基烷基等。

“烷基胺基”、“二烷基胺基”等術語的定義與上述示例類似。

術語“碳環”或“碳環的”包括“芳族碳環系統”和“非芳族碳環系統”或多環或雙環（螺環，稠合，橋連，非稠合）環化合物，其中環可以是芳族的或非芳香族（其中芳香族表示滿足休克爾規則且非芳香族表示不滿足休克爾規則）。

“雜環”或“雜環的”包括“芳香雜環”或“雜芳基環系統”和“非芳香雜環系統”或多環或雙環（螺環，稠合，橋連，非稠合）環化合物，環可以是芳香族的或非芳香族，其中雜環含有至少一個選自N，O，S(O)_0-2 的雜原子，和/或雜環的C環成員可以被C(=O)、C(=S)、C(=CR*R*)和C=NR*取代（*表示整數）。

“非芳族雜環”或“非芳族雜環”是指含有1至4個選自氧、氮和硫的雜原子的三至十五元、優選三至十二元飽和或部分不飽和的雜環：單環、雙環或三環雜環，除碳環成員外，還含有1-3個氮原子和/或一個氧或硫原子或一個或兩個氧和/或硫原子；如果環含有多個氧原子、則它們不直接相鄰；例如（但不限於）環氧乙烷基、氮丙啶基、氧雜環丁烷基、氮雜環丁烷基、硫雜環丁基、2-四氫呋喃基、3-四氫呋喃基、2-四氫噻吩基、3-四氫噻吩基、1-吡咯烷基、2-吡咯烷基、3-吡咯烷基、3-異惡唑烷基、4-異惡唑烷基、5-異惡唑烷基、3-異噻唑烷基、4-異噻唑烷基、5-異噻唑烷基、1-吡唑烷基、3-吡唑烷基、4-吡唑烷基、5-吡唑烷基、2-惡唑烷基、4-惡唑烷基、5-惡唑烷基、2-噻唑烷基、4-噻唑烷基、5-噻唑烷基、1-咪唑烷基、2-咪唑烷基、4-咪唑烷基、1,2,4-惡二唑烷-3-基、1,2,4-惡二唑烷-5-基、1,2,4-噻二唑烷-3-基、1,2,4-噻二唑烷-5-基、1,2,4-三唑烷-1-基、1,2,4-三唑烷-3-基、1,3,4-惡二唑烷-2-基、1,3,4-噻二唑烷-2-基、1,3,4-三唑烷-1-基、1,3,4-三唑烷-2-基、2,3-二氫呋喃-2-基、2,3-二氫呋喃-3-基、2,4-二氫呋喃-2-基、2,4-二氫呋喃-3-基、2,3-二氫噻吩-2-基、2,3-二氫噻吩-3-基、2,4-二氫噻吩-2-基、2,4-二氫噻吩-3-基、吡咯啉基、2-吡咯啉-2-基、2-吡咯-3-基、3-吡咯-2-基、3-吡咯-3-基、2-異惡唑啉-3-基、3-異惡唑啉-3-基、4-異惡唑啉-3-基、2-異惡唑啉-4-基、3-異惡唑啉-4-基、4-異惡唑啉-4-基、2-異惡唑啉-5-基、3-異惡唑啉-5-基、4-異惡唑啉-5-基、2-異噻唑啉-3-基、3-異噻唑啉-3-、4-異噻唑啉-3-基、2-異噻唑啉-4-基、3-異噻唑啉-4-基、4-異噻唑啉-4-基、2-異噻唑啉-5-基、3-異噻唑啉-5-基、4-異噻唑啉-5-基、2,3-二氫吡唑-1-基、2,3-二氫吡唑-2-基、2,3-二氫吡唑-3-基、2,3-二氫吡唑-4-基、2,3-二氫吡唑-5-基、3,4-二氫吡唑-1-基、3,4-二氫吡唑-3-基、3,4-二氫吡唑-4-基、3,4-二氫吡唑-5-基、4,5-二氫吡唑-1-基、4,5-二氫吡唑-3-基、4,5-二氫吡唑-4-基、4,5-二氫吡唑-5-基、2,3-二氫惡唑-2-基、2,3-二氫惡唑-3-基、2,3-二氫惡唑-4-基、2,3-二氫惡唑-5-基、3,4-二氫惡唑-2-基、3,4-二氫惡唑-3-基、3,4-二氫惡唑-4-基、3,4-二氫惡唑-5-基、3,4-二氫惡唑-2-基、3,4-二氫惡唑-3-基、3,4-二氫惡唑-4-基、呱啶基、2點二乙烯基、3-呱啶基、4-呱啶基、吡嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基、1,3-二惡烷-5-基、2-四氫吡喃基、4-四氫吡喃基、2-四氫噻吩基、3-六氫噠嗪基、4-六氫噠嗪基、2-六氫嘧啶基、4-六氫嘧啶基、5-六氫嘧啶基、2-呱嗪基、1,3,5-六氫三嗪-2-基、1,2,4-六氫三嗪-3-基、環絲氨酸、2,3,4,5-四氫[1H]氮雜卓-1-或-2-或-3-或-4-或-5-或-6-或-7-基、3,4,5,6-四氫[2H]氮雜卓-2-或-3-或-4-或-5-或-6-或-7-基、2,3,4,7-四氫[1H]氮雜卓-1-或-2-或-3-或-4-或-5-或-6-或-7-基、2,3,6,7-四氫[1H]氮雜卓-1-或-2-或-3-或-4-或-5-或-6-或-7-基、六氫氮雜-1-或-2-或-3-或-4-基、四-和六氫氧雜環庚烯基，如2,3,4,5-四氫[1H]氧雜環庚烷-2-或-3-或-4-或-5-或-6-或-7-基、2,3,4,7-四氫[1H]氧雜-2-酮或-3-或-4-或-5-或-6-或-7-基、2,3,6,7-四氫[1H]氧雜-2-酮或-3-或-4-或-5-或-6-或-7-基、六氫氮雜-1-或-2-或-3-或-4-基、四-和六氫-1,3-二氮雜基、四-和六氫-1,4-二氮雜基、四-和六氫-1,3-氧氮雜基、四-和六氫-1,4-氧氮雜基、四-和六氫-1,3-二氧雜環庚烯基、四氫和六氫-1,4-二氧雜環庚烯基。除非在別處具體限定，否則該定義也適用於雜環烷基作為複合取代基的一部分，例如雜環基烷基等。

術語“雜芳基”是指含有1-4個選自氧、氮和硫基團的雜原子的5或6元完全不飽和的單環環系；如果環含有多個氧原子，則它們不直接相鄰；含有一至四個氮原子或一至三個氮原子和一個硫或氧原子的5-元雜芳基：除碳原子外，可含有一至四個氮原子或一至三個氮原子的5-元雜芳基。一個硫或氧原子作為環成員，例如（但不限於）呋喃基、噻吩基、吡咯基、異惡唑基、異噻唑基、吡唑基、惡唑基、噻唑基、咪唑基、1,2,4-惡二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,2,4-三唑基、1,3,4-惡二唑基、1,3,4-噻二唑基、1,3,4-三唑基、四唑基；含有一至四個氮原子的氮鍵合的5-元雜芳基，或含有一至三個氮原子的苯並稠合的氮鍵合的5-元雜芳基：除碳原子外，可含有一至四個氮原子的五元雜芳基或者一至三個氮原子作為環成員並且其中兩個相鄰的碳環成員或一個氮和一個相鄰的碳環成員可以通過丁-1,3-二烯-1,4-二基橋接，其中一個或兩個碳原子可被氮原子取代，其中這些環通過一個氮環成員與骨架連接，例如（但不限於）1-吡咯基、1-吡唑基、1,2,4-三唑-1-基、1-咪唑基、1,2,3-三唑-1-基和1,3,4-三唑-1-基。

含有1-4個氮原子的6-元雜芳基：除碳原子外，還可分別含有1-3個和1-4個氮原子作為環成員的6-元雜芳基，例如（但不限於）2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、3-噠嗪基、4-噠嗪基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、2-吡嗪基、1,3,5-三嗪-2-基、1,2,4-三嗪-3-基和1,2,4,5-四嗪-3-基；含有一至三個氮原子或一個氮原子和一個氧或硫原子的苯並稠合的5-元雜芳基：例如（但不限於）吲哚-1-基、吲哚-2-基、吲哚-3-基、吲哚-4-基、吲哚-5-基、吲哚-6-基、吲哚-7-基、苯並咪唑-1-基、苯並咪唑-2-基、苯並咪唑-4-基、苯並咪唑-5-基、吲唑-l-基、吲唑-3-基、吲唑-4-基、吲唑-5-基、吲唑-6-基、吲唑-7-基、吲唑-2-基、1-苯並呋喃-2-基、1-苯並呋喃-3-基、1-苯並呋喃-4-基、1-苯並呋喃-5-基、1-苯並呋喃-6-基、1-苯並呋喃-7-基、1-苯並噻吩-2-基、1-苯並噻吩-3-基、1-苯並噻吩-4-基、1-苯並噻吩-5-基、1-苯並噻吩-6-基、1-苯並噻吩-7-基、1,3-苯並噻唑-2-基、1,3-苯並噻唑-4-基、1,3-苯並噻唑-5-基、1,3-苯並噻唑-6-基、1,3-苯並噻唑-7-基、1,3-苯並惡唑-2-基、1,3-苯並惡唑-4-基、1,3-苯並惡唑-5-基、1,3-苯並惡唑-6-基和1,3-苯並惡唑-7-基；含有一至三個氮原子的苯並稠合的6-元雜芳基：例如（但不限於）喹啉-2-基、喹啉-3-基、喹啉-4-基、喹啉-5-基、喹啉-6-基、喹啉-7-基、喹啉-8-基、異喹啉-1-基、異喹啉-3-基、異喹啉-4-基、異喹啉-5-基、異喹啉-6-基、異喹啉-7-基和異喹啉啉-8-基。

除非在別處具體限定，否則該定義也適用於作為複合取代基的一部分的雜芳基，例如雜芳基烷基等。

“三烷基甲矽烷基”包括連接並通過矽原子連接的3個支鏈和/或直鏈烷基，例如三甲基甲矽烷基、三乙基甲矽烷基和叔丁基二甲基甲矽烷基。“鹵代烷基甲矽烷基”表示三個烷基中的至少一個被鹵素原子部分或完全取代，所述鹵素原子可以相同或不同。術語“烷氧基三烷基甲矽烷基”表示三個烷基中的至少一個被一個或多個可以相同或不同的烷氧基取代。術語“三烷基甲矽烷氧基”表示通過氧連接的三烷基甲矽烷基部分。

“烷基羰基”的實例包括C(O)CH₃ 、C(O)CH₂ CH₂ CH₃ 和C(O)CH(CH₃ )₂ 。“烷氧基羰基”的實例包括CH₃ OC(=O)、CH₃ CH₂ OC(=O)、CH₃ CH₂ CH₂ OC(=O)、(CH₃ )₂ CHOC(=O)和不同的丁氧基或戊氧基羰基異構體。“烷基氨基羰基”的實例包括CH₃ NHC(=O)、CH₃ CH₂ NHC(=O)、CH₃ CH₂ CH₂ NHC(=O)、(CH₃ )₂ CHNHC(=O)和不同的丁氨基-或戊基氨基羰基異構體。“二烷基氨基羰基”的實例包括(CH₃ )₂ NC(=O)、(CH₃ CH₂ )₂ NC(=O)、CH₃ CH₂ (CH₃ )NC(=O)、CH₃ CH₂ CH₂ (CH₃ )NC(=O)和(CH₃ )₂ CHN(CH₃ )C(=O)。“烷氧基烷基羰基”的實例包括CH₃ OCH₂ C(=O)、CH₃ OCH₂ CH₂ C(=O)、CH₃ CH₂ OCH₂ C(=O)、CH₃ CH₂ CH₂ CH₂ OCH₂ C(=O)和CH₃ CH₂ OCH₂ CH₂ C(=O)。“烷基硫代烷基羰基”的實例包括CH₃ SCH₂ C(=O)、CH₃ SCH₂ CH₂ C(=O)、CH₃ CH₂ SCH₂ C(=O)、CH₃ CH₂ CH₂ CH₂ SCH₂ C(=O)和CH₃ CH₂ SCH₂ CH₂ C(=O)。鹵代烷基磺醯基羰基、烷基磺醯基氨基羰基、烷基硫代烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基氨基等的定義與此類似。

“烷基氨基烷基羰基”的非限制性實例包括CH₃ NHCH₂ C(=O)、CH₃ NHCH₂ CH₂ C(=O)、CH₃ CH₂ NHCH₂ C(=O)、CH₃ CH₂ CH₂ CH₂ NHCH₂ C(=O)和CH₃ CH₂ NHCH₂ CH₂ C(=O)。

“醯胺”指的是A-R'C = ONR''-B，其中R'和R''表示取代基，A和B表示任何基團。

“硫代醯胺”是指A-R'C=SNR''-B，其中R'和R''表示取代基，A和B表示任何基團。

取代基中的碳原子總數由“C_i -C_j ”首碼表示，其中i和j是1至21的數。例如，C₁ -C₃ 烷基磺醯基表示甲基磺醯基至丙基磺醯基；C₂ 烷氧基烷基表示CH₃ OCH₂ ；C₃ 烷氧基烷基表示例如CH₃ CH(OCH₃ )、CH₃ OCH₂ CH₂ 或CH₃ CH₂ OCH₂ ；C₄ 烷氧基烷基表示被含有總共四個碳原子的烷氧基取代的烷基的各種異構體，實例包括CH₃ CH₂ CH₂ OCH₂ 和CH₃ CH₂ OCH₂ CH₂ 。在上述敘述中，當式（I）化合物由一個或多個雜環組成時，所有取代基通過任何可用的碳或氮通過置換所述碳或氮上的氫而連接到這些環上。

當化合物被帶有下標的取代基取代時，所述取代基表示所述取代基的數目可以超過1，所述取代基（當它們超過1時）獨立地選自所定義的取代基。此外，當(R)_m 中的下標m表示範圍從例如0到4的整數時，則取代基的數目可以從0和4之間的整數中選擇。

當基團含有可以是氫的取代基時，則當該取代基被認為是氫時，可以認為所述基團未被取代。

本文中的實施例及其各種特徵和有利的細節將參照描述中的非限制性實施例進行說明。為避免不必要地模糊本文實施例，省略了對已知組件和處理技術的描述。這裡使用的示例僅旨在便於理解可以實踐本文的實施例的方式，並且進一步使本領域技術人員能夠實踐本文的實施例。因此，這些實施例不應被解釋為限制本文實施方案的範圍。

具體實施方案的描述將充分地揭示本文實施方案的大致性質，使其他人可以通過應用當前知識，能夠修改和/或適應應用這些具體實施方式而不脫離一般概念，因此，這種適應和修改應被理解為具有本發明同樣地意義和範圍。需要理解的是，這裡使用的片語或術語是為了描述的目的，而不是為了限制。因此，雖然這裡的實施例是以首選實施例的形式描述的，但那些精通該技術的人將認識到，在這裡描述的實施例的精神和範圍內，通過修改可以實踐這裡的實施例。

在本詳述中包含的對文檔、步驟、材料、裝置、物品等的任何討論僅僅是為了提供本發明的背景。任何或所有這些事項構成現有技術基礎的一部分，或與本申請的優先日期之前的任何地方存在的與披露有關的領域的一般常識，不得視為承認。

儘管在描述和描述/申請專利範圍中提到的數值可能構成本發明的本發明的關鍵部分，但是如果該偏差遵循相同的科學，則與這些數值的任何偏差仍然是本發明的範圍內。

如果合適，通過本發明的新穎和創新方法合成的化合物可以作為不同可能的異構形式的混合物存在，尤其是立體異構體的混合物，例如E和Z、蘇式和赤型，還有光學異構體，但如果合適的話也是互變異構體。E和Z異構體以及蘇型和赤型異構體和光學異構體，以及這些異構體的任何所需混合物和可能的互變異構形式都被公開和請求權利。

本發明涉及製備式I化合物的新方法；

其中， R⁸ 選自氫、羥基、氯、溴、碘、C₁ -C₆ -烷氧基、C₃ -C₈ -環烷氧基或NR^1a R^1b ；其中， R^1a 和R^1b 獨立地選自氫、C₁ -C₆ -烷基、C₁ -C₆ -鹵代烷基、C₃ -C₆ -環烷基、(C₁ -C₆ -烷基)-C₃ -C₆ -環烷基和(C₃ -C₆ -環烷基)-C₁ -C₆ -烷基基團，或者 R^1a 和R^1b 與它們所連接的N原子一起形成N=S(=O)_0-2 (C₁ -C₆ -烷基)₂ 或3-或4-或5-或6-元包含一個或多個選自N、O和S的雜原子的雜環；雜環的C原子可以用C(=O)、C(=S)和C(=NR⁷ )代替，其中，雜環可以被至少一個選自鹵素、氰基、硝基、羥基、C₁ -C₆ -烷基、C₁ -C₆ -鹵代烷基、C₃ -C₆ -環烷基、C₃ -C₆ -鹵代環烷基、C₁ -C₆ -烷氧基、C₁ -C₆ -鹵代烷氧基、C₁ -C₆ -烷硫基、C₁ -C₆ -烷基亞磺醯基、C₁ -C₆ -烷基磺醯基、C₁ -C₆ -鹵代烷硫基、C₁ -C₆ -鹵代烷基亞磺醯基和C₁ -C₆ -鹵代烷基磺醯基的基團取代，且 R⁷ 選自氫、羥基、氰基、C₁ -C₆ -烷基、C₁ -C₆ -鹵代烷基、C₁ -C₆ -烷氧基、C₁ -C₆ -鹵代烷氧基、C₃ -C₆ -環烷基、C₃ -C₆ -鹵代環烷基、C₃ -C₆ -環烷氧基、C₃ -C₆ -鹵代環烷氧基基團； W¹ 選自O、S或NR⁵ ，其中，R⁵ 選自氫、羥基、氰基、硝基、鹵素、C₁ -C₆ -烷基、C₁ -C₆ -鹵代烷基、C₁ -C₆ -烷氧基、C₁ -C₆ -鹵代烷氧基、C₃ -C₆ -環烷基、C₃ -C₆ -鹵代環烷基基團；或 W¹ 和R⁸ 與它們所連接的碳原子一起可形成惡唑啉環

，其中，

表示與T的連接點，且 R⁶ 為獨立的氫或C₁ -C₆ -烷基；芳基或雜芳基環或環系統； R² 選自氫、鹵素、氰基、硝基、C₁ -C₆ -烷基、C₁ -C₆ -鹵代烷基和C₃ -C₆ -環烷基基團； A為N或C； R³ 選自氫、鹵素、氰基、硝基、羥基、C₁ -C₆ -烷基、C₁ -C₆ -鹵代烷基、C₃ -C₆ -環烷基、C₃ -C₆ -鹵代環烷基、C₁ -C₆ -烷氧基、C₁ -C₆ -鹵代烷氧基、C₁ -C₆ -烷硫基、C₁ -C₆ -烷基亞磺醯基、C₁ -C₆ -烷基磺醯基、C₁ -C₆ -鹵代烷硫基、C₁ -C₆ -鹵代烷基亞磺醯基和C₁ -C₆ -鹵代烷基磺醯基基團； R⁴ 選自氫、鹵素、氰基、硝基、羥基、C₁ -C₆ -烷基、C₁ -C₆ -鹵代烷基、C₃ -C₆ -環烷基、C₃ -C₆ -鹵代環烷基、C₁ -C₆ -烷氧基、C₁ -C₆ -鹵代烷氧基、C₁ -C₆ -烷硫基、C₁ -C₆ -烷基亞磺醯基、C₁ -C₆ -烷基磺醯基、C₁ -C₆ -鹵代烷硫基、C₁ -C₆ -鹵代烷基亞磺醯基、C₁ -C₆ -鹵代烷基磺醯基或NR^a R^b 基團；其中，R^a 和R^b 獨立地選自氫、C₁ -C₆ -烷基、C₃ -C₆ -環烷基基團或R^a 和R^b 與它們所連接的N原子一起形成取代或未取代的3-至6-元雜環，其中，3-至6-元雜環上的取代基選自鹵素、氰基、硝基、羥基、C₁ -C₆ -烷基、C₁ -C₆ -鹵代烷基、C₃ -C₆ -環烷基、C₃ -C₆ -鹵代環烷基、C₁ -C₆ -烷氧基、C₁ -C₆ -鹵代烷氧基、C₁ -C₆ -烷硫基、C₁ -C₆ -烷基亞磺醯基、C₁ -C₆ -烷基磺醯基、C₁ -C₆ -鹵代烷硫基、C₁ -C₆ -鹵代烷基亞磺醯基和C₁ -C₆ -鹵代烷基磺醯基基團； Q為3-，4-或5-元雜環； n為0到4的整數； m為0到6的整數；且 p為0到5的整數。

在一個具體實施方案中，本發明涉及製備式I化合物的新方法；其中， R⁸ 選自羥基、氯、C₁ -C₆ -烷氧基或NR^1a R^1b 基團，其中，R^1a 和R^1b 獨立地選自氫、C₁ -C₆ -烷基、(C₁ -C₆ -烷基)-C₃ -C₆ -環烷基和(C₃ -C₆ -環烷基)-C₁ -C₆ -烷基基團； W¹ 為O；T為苯基；R² 選自氫、鹵素、氰基和C₁ -C₆ -烷基基團；A為N；R³ 選自氫、鹵素和C₁ -C₆ -鹵代烷基；R⁴ 選自氫或鹵素；Q為5元雜環；n為整數1；m為整數2；p為1或2的整數。

在另一個具體實施方案中，本發明涉及製備式I化合物的新方法；其中， R⁸ 為NR^1a R^1b ，其中，R^1a 為氫；和R^1b 為C₁ -C₆ -烷基，(C₁ -C₆ -烷基)-C₃ -C₆ -環烷基和(C₃ -C₆ -環烷基)-C₁ -C₆ -烷基；W¹ 為O；T為苯基；R² 選自鹵素、氰基和C₁ -C₆ -烷基基團；A為N；R³ 為C₁ -C₆ -鹵代烷基；R⁴ 為鹵素；Q為四唑基環；n為整數1；m為整數2； p為整數1。

在另一個具體實施方案中，本發明涉及製備式I化合物的新方法；其中， R⁸ 為NR^1a R^1b ，其中，R^1a 為氫；和R^1b 為甲基或1-環丙基乙基；W¹ 為O；T為苯基；R² 為4-氰基和2-甲基，或2-溴和4-氯；A為N；R³ 為5-三氟甲基；R⁴ 為3-氯；Q為2-四唑基環；n為整數1；m為整數2；p是整數1。

下面描述的是製備式I化合物的方法。

該方法的步驟（ a ）：在該方法的步驟（a）中，式VIII化合物和式VII化合物在合適的溶劑和任選合適的偶聯劑中反應，得到式VI化合物；

其中， LG₂ 選自氟、氯、溴、碘或OR¹² ，其中，R¹² 選自氫、取代或未被取代的C₁ -C₆ -烷基、取代或未被取代的芳基-C₁ -C₆ -烷基、取代或未被取代的芳基、-(C=O)-C₁ -C₆ -烷基、-(C=O)-C₁ -C₆ -鹵代烷基、-(C=O)O-C₁ -C₆ -烷基、-(C=O)O-鹵代C₁ -C₆ -烷基、SO₂ -C₁ -C₆ -烷基、SO₂ -C₁ -C₆ -鹵代烷基、取代或未被取代的SO₂ -芳基和烷硫基基團； LG₄ 選自氯、溴、碘、N(OR¹³ )R¹³ 、OR¹³ 或

，其中，R¹³ 選自氫、取代或未被取代的C₁ -C₆ -烷基、取代或未被取代的芳基-C₁ -C₆ -烷基、取代或未被取代的芳基、-(C=O)-C₁ -C₆ -烷基、-(C=O)-C₁ -C₆ -鹵代烷基、-(C=O)O-C₁ -C₆ -烷基、-(C=O)O-鹵代C₁ -C₆ -烷基、SO₂ -C₁ -C₆ -烷基、SO₂ -C₁ -C₆ -鹵代烷基、取代或未被取代的SO₂ -芳基和烷硫基基團，其中，R¹² 和R¹³ 的C₁ -C₆ -烷基、芳基-C₁ -C₆ -烷基、芳基和SO₂ -芳基上的取代基獨立地選自鹵素、氰基、硝基、羥基、C₁ -C₆ -烷基、C₁ -C₆ -鹵代烷基、C₃ -C₆ -環烷基、C₃ -C₆ -鹵代環烷基、C₁ -C₆ -烷氧基、C₁ -C₆ -鹵代烷氧基、C₁ -C₆ -烷硫基、C₁ -C₆ -烷基亞磺醯基、C₁ -C₆ -烷基磺醯基、C₁ -C₆ -鹵代烷硫基、C₁ -C₆ -鹵代烷基亞磺醯基和C₁ -C₆ -鹵代烷基磺醯基基團， W² 和A¹ 獨立地選自O、S或NR⁵ ，且 R⁹ 選自氫、鹵素、氰基、C₁ -C₆ -烷基、C₁ -C₆ -鹵代烷基、C₁ -C₆ -烷氧基、C₁ -C₆ -鹵代烷氧基、C₃ -C₆ -環烷基、C₃ -C₆ -鹵代環烷基、C₁ -C₆ -烷硫基、C₁ -C₆ -鹵代烷硫基、C₁ -C₆ -烷基亞磺醯基、C₁ -C₆ -鹵代烷基亞磺醯基、C₁ -C₆ -烷基磺醯基、C₁ -C₆ -鹵代烷基磺醯基、芳基和芳烷基基團； R² 、R⁵ 、R⁸ 、m、T和W¹ 各自如上文所定義。

在一個實施方案中，可以分離式VI的化合物。

在另一個實施方案中，可以不分離式VI化合物。

適用於方法步驟（a）的合適溶劑選自脂族、脂環族或芳族烴，例如石油醚、正己烷、正庚烷、環己烷、甲基環己烷、苯、甲苯、二甲苯或十氫萘；鹵代烴，例如氯苯、二氯苯、二氯甲烷、氯仿、四氯甲烷、二氯乙烷或三氯乙烷；醚類如二乙醚、二異丙醚、甲基叔丁基醚、甲基叔戊基醚、二惡烷、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、1,2-二乙氧基乙烷、環戊基甲基醚或苯甲醚；腈類，如乙腈、丙腈、正丁醇或異丁腈或苄腈；醯胺類如N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基甲醯胺、N-甲基吡咯烷酮或己基乙基膦醯胺；二甲基亞碸等亞碸類；磺基碸等碸類；醇類如甲醇、乙醇或異丙醇。

為了偶聯式VIII化合物和式VII化合物來形成式VI化合物，可使用下列偶聯劑：吡啶、1-或2-或3-甲基吡啶、三乙胺、N,N-二異丙基乙胺、2,6-二叔丁基吡啶、1,5-二氮雜雙環（4.3.0）非5-烯、1,8-二氮雜雙環十一碳-7-烯、二異丙基氨基化鋰、雙（三甲基甲矽烷基）氨基鈉和鉀雙（三甲基甲矽烷基）醯胺或其組合。

式VI化合物的形成在0至120℃的溫度範圍內進行。

反應時間不是決定性的，取決於所用的批量大小、溫度、試劑和溶劑。通常，反應時間可以從幾分鐘到幾小時不等。

該方法的步驟（a）通常在標準壓力條件下進行。然而，也可以在減壓或高壓條件下進行。

式VIII化合物，其中LG₄ 為N(OR¹³ )R¹³ , OR¹³ , 或

，通過文獻中已知的方法獲得，例如，《合成》（2013），45（7），925-930。

在一個實施方案中，式VIII化合物通過使式X化合物與式IX化合物在合適的溶劑和任選的合適試劑中反應獲得；

其中，LG₅ 為羥基或鹵素；且LG₂ 和LG₄ 各自如上文所定義。

適用於製備式VIII化合物的溶劑選自脂族，脂環族或芳族烴，例如石油醚、正己烷、正庚烷、環己烷、甲基環己烷、苯、甲苯、二甲苯或十氫萘；鹵代烴，例如氯苯、二氯苯、二氯甲烷、氯仿、四氯甲烷、二氯乙烷或三氯乙烷；醚類如二乙醚、二異丙醚、甲基叔丁基醚、甲基叔戊基醚、二惡烷、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、1,2-二乙氧基乙烷、環戊基甲基醚或苯甲醚；腈類，如乙腈、丙腈、正丁醇或異丁腈或苄腈；醯胺類如N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基甲醯胺、N-甲基吡咯烷酮或己基乙基膦醯胺；二甲基亞碸等亞碸類；磺基碸等碸類；醇類如甲醇、乙醇或異丙醇。

用於獲得式VIII化合物的合適試劑選自吡啶、1-或2-或3-甲基吡啶、三乙胺、N,N-二異丙基乙胺、2,6-二叔丁基吡啶、1,5-二氮雜雙環（4.3.0）非5-烯、1,8-二氮雜雙環十一碳-7-烯、二異丙基氨基鋰、雙（三甲基甲矽烷基）氨基鈉和雙（三甲基甲矽烷基）氨基鉀或其組合。

式VIII化合物的形成在0至120℃的溫度範圍內進行。

形成式VIII化合物的方法通常在標準壓力條件下進行，也可以在減壓或高壓條件下進行。

在一個實施方案中，可以分離式VIII的化合物。

在一個實施方案中，可以不分離式VIII化合物。

該方法的步驟 (b) ：在方法步驟（b）中，在合適的溶劑中使用合適的鹵化劑將式VI化合物鹵化成式V化合物；

其中，LG₁ 選自氯、溴或碘；且R² 、R⁸ 、m、T、W¹ 和LG₂ 各自如上文所定義。

合適的鹵化劑選自N-鹵代琥珀醯亞胺、X₂ 、N-鹵代糖和鹵代乙內醯脲。

N-鹵代琥珀醯亞胺選自N-氯代琥珀醯亞胺、N-溴代琥珀醯亞胺和N-碘代琥珀醯亞胺。優選地，N-鹵代琥珀醯亞胺為N-氯代琥珀醯亞胺和N-溴代琥珀醯亞胺。

X₂ 選自Cl₂ 、Br₂ 或I₂ 。

N-鹵代糖選自N-氯代糖，N-溴代糖和N-碘代糖。優選地，N-鹵代糖為N-氯代糖和N-溴代糖。

N-鹵代乙內醯脲選自N-氯乙內醯脲、N-溴乙內醯脲和N-碘乙內醯脲。優選地，N-鹵代乙內醯脲為N-氯乙內醯脲和N-溴乙內醯脲。

通過加入自由基引發劑可以加速鹵化反應，如加入過氧化二苯甲醯、過氧化氫、過氧化二碳酸二（正丙基）酯、過氧化苯甲酸叔丁酯、過氧化甲乙酮、2,5-二甲基-2,5-二（叔丁基過氧化物）-3-己炔、二（叔丁基）過氧化物、丙酮過氧化物、二枯基過氧化物、偶氮二異丁腈、雙（2-乙基己基）過氧二碳酸酯、（過氧雙（丙烷-2,2-二基））二苯、過乙酸、間氯過苯甲酸、Payne試劑、單過苯二甲酸鎂、三氟過乙酸、三氯過乙酸、2,4-二過苯甲酸、卡羅酸和胡蘿蔔素鉀。

當使用X₂ 作為鹵化劑進行鹵化反應時，可以通過使用光源hv 加速。

適用於鹵化式VI化合物的合適溶劑選自脂族，脂環族或芳族烴，例如石油醚、正己烷、正庚烷、環己烷、甲基環己烷、苯、甲苯、二甲苯、或十氫化萘；鹵代烴，例如氯苯、二氯苯、二氯甲烷、氯仿、四氯甲烷、二氯乙烷或三氯乙烷；醚類如二乙醚、二異丙醚、甲基叔丁基醚、甲基叔戊基醚、二惡烷、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、1,2-二乙氧基乙烷、環戊基甲基醚或苯甲醚；腈類，如乙腈、丙腈、正丁醇或異丁腈或苄腈；醯胺類如N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基甲醯胺、N-甲基吡咯烷酮或己基乙基膦醯胺；二甲基亞碸等亞碸類；磺基碸等碸類；醇類如甲醇、乙醇或異丙醇。

鹵化反應在0至120℃的溫度範圍內進行。

鹵化反應通常在標準壓力條件下進行，但也可以在減壓或高壓條件下進行。

在一個實施方案中，可以分離式V化合物。

在一個實施方案中，可以不分離式V化合物。

該方法的步驟 (c) ：在該方法的步驟（c）中，式V化合物與式IV化合物在合適的溶劑中反應，得到式III化合物；

LG₃ 選自氫、鹵素、Si(R¹¹ )₃ 和鹼金屬鈉/鉀和鋰，其中，R¹¹ 選自氫、鹵素、羥基、C₁ -C₆ -烷基、C₁ -C₆ -鹵代烷基、C₃ -C₆ -環烷基、C₃ -C₆ -鹵代環烷基、C₁ -C₆ -烷氧基和 C₁ -C₆ -鹵代烷氧基基團； R² 、R³ 、R⁸ 、m、n、Q、T、W¹ 、LG₁ 和LG₂ 各自如上文所定義。

用於式IV化合物取代LG₁ 形成式III化合物的合適溶劑選自脂族、脂環族或芳族烴，例如石油醚、正己烷、n-庚烷、環己烷、甲基環己烷、苯、甲苯、二甲苯或十氫化萘；鹵代烴，例如氯苯、二氯苯、二氯甲烷、氯仿、四氯甲烷、二氯乙烷或三氯乙烷；醚類如二乙醚、二異丙醚、甲基叔丁基醚、甲基叔戊基醚、二惡烷、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、1,2-二乙氧基乙烷、環戊基甲基醚或苯甲醚；腈類，如乙腈、丙腈、正丁醇或異丁腈或苄腈；醯胺類如N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基甲醯胺、N-甲基吡咯烷酮或己基乙基膦醯胺；二甲基亞碸等亞碸類；磺基碸等碸類；醇類如甲醇、乙醇或異丙醇。

式III化合物的形成在15至150℃的溫度範圍內進行。

式III化合物的形成通常在標準壓力條件下進行，但該鹵化反應也可以在減壓或高壓條件下進行。

在一個實施方案中，可以分離式III的化合物。

在一個實施方案中，可以不分離式III的化合物。

已經發現，在該方法的步驟(d)中，用式IV化合物取代LG₁ 對本發明也是至關重要的，因為沒有現有技術公開或建議將公式V的化合物與式IV的化合物耦合。

還發現該反應是高度區域選擇性的。例如，當Q是四唑基環時，R³ 為三氟甲基，LG₁ 為鹵素，LG₂ 為OMe，且n為整數1，產物III-1的形成率高於產物III-2的形成率：

其中，R² 、R⁸ 、W¹ 和T如上文所定義。

該方法的步驟 (d) ：在該方法的步驟（d）中，式III化合物與式II化合物在合適的溶劑中使用合適的脫水劑進行反應得到式I化合物；

其中，R² 、R³ 、R⁴ 、R⁸ 、m、n、p、A、Q、T、W¹ 和LG₂ 各自如上文所定義。

特別地，式VIII、VI、V和III化合物中的取代基LG₂ 選自氯、溴或OR¹² ，其中，R¹² 為C₁ -C₆ -烷基。

更特別地，式VIII、VI、V和III化合物中的取代基LG₂ 為OR¹² ，其中，R¹² 為C₁ -C₃ -烷基。

最特別地，式VIII、VI、V和III化合物中的取代基LG₂ 為甲氧基。

特別地，式VIII化合物中的取代基LG₄ 選自氯或OR¹³ ，其中，R¹³ 選自氫或C₁ -C₆ -烷基。

更特別地，式VIII化合物中的取代基LG₄ 為氯。

特別地，化合物V中的取代基LG₁ 選自氯或溴。

更特別地，化合物V中的取代基LG₁ 為溴。

特別地，式IV化合物中的取代基LG₃ 是選自鈉、鉀和鋰的鹼金屬。

更特別地，化合物IV中的取代基LG₃ 為鈉。

該方法的步驟（d）中適用的溶劑是選自脂族、脂環族或芳族烴，例如石油醚、正己烷、正庚烷、環己烷、甲基環己烷、苯、甲苯、二甲苯或十氫萘；鹵代烴，例如氯苯、二氯苯、二氯甲烷、氯仿、四氯甲烷、二氯乙烷或三氯乙烷；醚類如二乙醚、二異丙醚、甲基叔丁基醚、甲基叔戊基醚、二惡烷、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、1,2-二乙氧基乙烷、環戊基甲基醚或苯甲醚；腈類，如乙腈、丙腈、正丁醇或異丁腈或苄腈；醯胺類如N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基甲醯胺、N-甲基吡咯烷酮或己基乙基膦醯胺；二甲基亞碸等亞碸類；磺基碸等碸類；醇類如甲醇、乙醇或異丙醇。

適合於該方法的步驟（d）中所示的反應的合適的脫水試劑選自鹽酸、硫酸、原甲酸、五氧化二磷、磷醯氯、氧化鈣、氯化鐵（III）、N,N'-二環己基碳二亞胺、氰尿醯氯和伯吉斯試劑。

該方法的步驟（d）在15至150℃的溫度範圍內進行。

該方法的步驟（d）通常在標準壓力條件下進行，也可以在減壓或高壓條件下進行。

令人驚訝的是，龐大的化合物如式III化合物可以與式II化合物環化。該方法的步驟（d）不僅是新穎的而且是非常創新和創造性的方法，因為本領域普通技術人員不會預期或獲悉具有比如T和Q的龐大基團的式III化合物可以用式II化合物環化。本發明的發明人出奇以外的地能夠使式III化合物與式II化合物環化，形成式I化合物，產率高達>90％。

該方法的備選步驟 (i & ii) ：或者，通過鹵化式VIII化合物得到式XI化合物，然後使式XI化合物與式VII化合物反應，可得到式V化合物；

其中，R² 、R⁸ 、m、T、W¹ 、LG₁ 、LG₂ 和LG₄ 各自如上所定義。

在一個實施方案中，可以分離式XI的化合物。

在一個實施方案中，可以不分離式XI化合物。

該方法的備選步驟（i）是在0至120℃的溫度範圍內進行的。

在該方法的備選步驟（i）中合適的鹵化劑選自N-氯代琥珀醯亞胺、N-溴代琥珀醯亞胺和N-碘代琥珀醯亞胺、N-氯代糖、N-溴代糖和N-碘代糖、N-氯代茶鹼、N-溴代乙內醯脲和N-碘乙內醯脲、Cl₂ 、Br₂ 或I₂ 。

該方法的備選步驟（i）可以通過使用選自下組的自由基引發劑加速：hν、過氧化二苯甲醯、過氧化氫、過氧化二碳酸二（正丙基）酯、過氧化苯甲酸叔丁酯、過氧化甲乙酮、2,5-二甲基-2,5-二（叔丁基過氧）-3-己炔、二（叔丁基）過氧化物、丙酮過氧化物、過氧化二枯基、偶氮二異丁腈、雙（2-乙基己基）過氧二碳酸酯、（過氧雙（丙烷-2,2-二基））二苯、過乙酸、間氯過苯甲酸、Payne試劑、單過苯二甲酸鎂、三氟過氧乙酸、三氯過乙酸、2,4-二過苯甲酸、卡羅酸和卡路酸鉀。

該方法的備選步驟（ii）在0至120℃的溫度下進行。

該方法的備選步驟（ii）可以通過使用選自下組的合適偶聯劑來輔助：吡啶、1-或2-或3-甲基吡啶、三乙胺、N,N-二異丙基乙胺、2,6-二-叔丁基吡啶、1,5-二氮雜雙環（4.3.0）非5-烯、1,8-二氮雜雙環十一碳-7-烯、二異丙基氨基鋰、雙（三甲基甲矽烷基）氨基鈉和雙（三甲基甲矽烷基）氨基鉀或其組合。

該方法的備選步驟 (iii & iv) ：或者，式I化合物可通過使式V化合物與式II化合物反應得到式XII化合物，然後使式XII化合物與式IV化合物反應來製備；

其中，R² 、R³ 、R⁴ 、R⁸ 、m、n、p、A、Q、T、W¹ 、LG₁ 、LG₂ 和LG₃ 各自如上所定義。

在一個實施方案中，可以分離式XII化合物。

在一個實施方案中，可以不分離式XII化合物。

該方法的備選步驟（iii）在15至150℃的溫度下使用文獻中已知的合適試劑進行。

該方法的備選步驟（iii）可以通過使用合適的下列脫水劑來輔助：鹽酸、硫酸、原甲酸、五氧化二磷、磷醯氯、氧化鈣、氯化鐵（III）、N,N'-二環己基碳二亞胺、氰尿醯氯和伯吉斯試劑。

該方法的備選步驟（ii）在15至150℃的溫度下進行。

在該方法的備選步驟（i）、（ii）、（iii）和（iv）中的合適溶劑選自石油醚、正己烷、正庚烷、環己烷、甲基環己烷、苯、甲苯、二甲苯、十氫化萘、氯苯、二氯苯、二氯甲烷、氯仿、四氯甲烷、二氯乙烷、三氯乙烷、乙醚、二異丙醚、甲基叔丁基醚、甲基叔戊基醚、二惡烷、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、1,2-二乙氧基乙烷、環戊基甲基醚、苯甲醚、乙腈、丙腈、正丁腈、異丁腈、苄腈、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基甲醯胺、N-甲基吡咯烷酮、己-1-乙基磷醯胺、二甲基亞碸、環丁碸、甲醇、乙醇、異丙醇或其組合。

式VII、VI、V、III和1的化合物，其中R⁸ 為氫、羥基、氯、溴、碘、C₁ -C₆ -烷氧基或使用文獻中已知的方法把C₃ -C₈ -環烷氧基分別被轉化為式VII、VI、V、III和1化合物，其中R⁸ 為NR^1a R^1b ，R^1a 和R^1b 各自如上文所定義。

例如，R⁸ 為OMe的式VI化合物可以通過CN106565675中報導的方法轉化R⁸ 為OH的式VI化合物。

在另一個實例中，通過《四面體快報》(1993), 34(51), 8267-70中報導的方法，R⁸ 為OH的式V化合物可以轉化為R⁸ 為Cl的式V化合物。

在另一個實例中，通過《有機化學》(2017), 82(19), 10470-10478中報導的方法，R⁸ 為OH或Cl的式XII化合物可以轉化為R⁸ 為NR^1a R^1b 的式XII化合物。

式VI、V、III和XII表徵的化合物（其中W¹ 是NR⁵ 或S），可以通過文獻中已知的方法轉化成相應的羰基化合物。

例如，通過《綠色化學》，第15卷，第8期，第2252-2260頁中報導的方法，W¹ 為NR⁵ 的式VI化合物可以轉化為W¹ 為O的式VI化合物。

在另一個實例中，通過《化學研究雜誌》（2003）、《綱要》（6）第348-350頁或《合成》(2008), (21), 3443-3446或《化學學報》(1994), 24(2), 80-83中報導的方法，W¹ 為S的式III的化合物可以轉化為W¹ 為O的式III的化合物。

由式VI、V、III、XII和VII表徵的化合物（其中W¹ 和R⁸ 與它們所連接的碳原子一起形成

），可以通過《四面體快報》（1986），27（50），第6111-6114頁或《高級合成與催化》（2017），359（15），第2596-2604頁報導的方法轉化成相應的羧酸。

例如，可以使用上述文獻中報導的方法將式XII-a或XII-b的化合物轉化為式XII的化合物。

在式I化合物的製備中，形成了幾種新化合物。

這些新化合物也包括在本發明的範圍內。

因此，本發明還涉及式VIII化合物，

其中，LG₂ 為C₁ -C₆ -烷氧基或碘化物、氯化物和溴化物等鹵素；且LG₄ 為碘化物、氯化物和溴化物等鹵素。

本發明還進一步涉及式XIII化合物，

其中， R¹⁰ 為氫、LG₁ 或

；其中， LG₁ 選自氟、氯、溴或碘基團， R³ 選自氫、鹵素、氰基、硝基、羥基、C₁ -C₆ -烷基、C₁ -C₆ -鹵代烷基、C₃ -C₆ -環烷基、C₃ -C₆ -鹵代環烷基、C₁ -C₆ -烷氧基、C₁ -C₆ -鹵代烷氧基、C₁ -C₆ -烷硫基、C₁ -C₆ -烷基亞磺醯基、C₁ -C₆ -烷基磺醯基、C₁ -C₆ -鹵代烷硫基、C₁ -C₆ -鹵代烷基亞磺醯基和 C₁ -C₆ -鹵代烷基磺醯基基團， Q為3-、4-或5-元雜環，且 n為0到4的整數； R⁸ 選自氫、羥基、氯、溴、碘、C₁ -C₆ -烷氧基、C₃ -C₈ -環烷氧基或NR^1a R^1b 基團；其中， R^1a 和R^1b 獨立地選自氫、C₁ -C₆ -烷基、C₁ -C₆ -鹵代烷基、C₃ -C₆ -環烷基、(C₁ -C₆ -烷基)-C₃ -C₆ -環烷基和(C₃ -C₆ -環烷基)-C₁ -C₆ -烷基基團，或 R^1a 和R^1b 與它們所連接的N原子一起形成N=S(=O)_0-2 (C₁ -C₆ -烷基)₂ 或包含一個或多個選自N，O和S的雜原子的3-或4-或5-或6-元雜環；雜環的C原子可以用C(=O)、C(=S)和C(=NR⁷ )，其中，雜環可以被至少一個選自鹵素、氰基、硝基、羥基、C₁ -C₆ -烷基、C₁ -C₆ -鹵代烷基、C₃ -C₆ -環烷基、C₃ -C₆ -鹵代環烷基、C₁ -C₆ -烷氧基、C₁ -C₆ -鹵代烷氧基、C₁ -C₆ -烷硫基、C₁ -C₆ -烷基亞磺醯基、C₁ -C₆ -烷基磺醯基、C₁ -C₆ -鹵代烷硫基、C₁ -C₆ -鹵代烷基亞磺醯基、C₁ -C₆ -鹵代烷基磺醯基基團取代，且 R⁷ 選自氫、羥基、氰基、C₁ -C₆ -烷基、C₁ -C₆ -鹵代烷基、C₁ -C₆ -烷氧基、C₁ -C₆ -鹵代烷氧基、C₃ -C₆ -環烷基、C₃ -C₆ -鹵代環烷基、C₃ -C₆ -環烷氧基、C₃ -C₆ -鹵代環烷氧基基團； W¹ 選自O、S或NR⁵ ； R⁵ 選自氫、羥基、氰基、硝基、鹵素、C₁ -C₆ -烷基、C₁ -C₆ -鹵代烷基、C₁ -C₆ -烷氧基、C₁ -C₆ -鹵代烷氧基、C₃ -C₆ -環烷基、C₃ -C₆ -鹵代環烷基基團；或 W¹ 和R⁸ 與它們所連接的碳原子一起可形成惡唑啉環

，其中，

表示與T的連接點； R⁶ 為獨立的氫或C₁ -C₆ -烷基；和芳基或雜芳基環或環系統； R² 選自氫、鹵素、氰基、硝基、C₁ -C₆ -烷基、C₁ -C₆ -鹵代烷基和C₃ -C₆ -環烷基基團； m為整數2；且 LG₂ 為C₁ -C₆ -烷氧基或碘化物、氯化物和溴化物等鹵素。

特別地，本發明涉及式XIII化合物，其中 R¹⁰ 為氫、LG₁ 或

；其中， LG₁ 為氯或溴， R³ 為C₁ -C₆ -鹵代烷基， Q為5元雜環，且 n為整數1； R⁸ 選自羥基、氯、C₁ -C₆ -烷氧基或NR^1a R^1b ；其中， R^1a 為氫，且 R^1b 為C₁ -C₆ -烷基、(C₁ -C₆ -烷基)-C₃ -C₆ -環烷基或(C₃ -C₆ -環烷基)-C₁ -C₆ -烷基； W¹ 選自O；T為苯基；R² 選自鹵素、氰基、C₁ -C₆ -烷基；m為整數2；且LG₂ 為甲氧基或乙氧基。

更特別地，本發明涉及式XIII化合物，其中， R¹⁰ 為氫、LG₁ 或

；其中， LG₁ 為溴， R³ 為5-三氟甲基， Q為2-四唑基環，且 n為整數1； R⁸ 為NR^1a R^1b ；其中， R^1a 為氫，且 R^1b 為甲基或1-環丙基乙基； W¹ 選自O；T為苯基；R² 為4-氰基和2-甲基或2-溴和4-氯；m為整數2；且LG₂ 為甲氧基。

本發明還涉及式XI和XII化合物；

其中，R² 、R⁴ 、R⁸ 、m、p、A、T、W¹ 、LG₁ 、LG₂ 、LG₄ 各自如上文所定義。

本領域已知的試劑，例如有機和無機酸以及有機和無機堿可用於輔助或加速或促進該方法的步驟（a至d）或該方法的備選步驟（I至iv）。

在製備實施例中可以看到可用於本發明方法的試劑和催化劑的非限制性代表性實例。

本發明在非限制性實施例中有進一步詳細說明。應該理解的是，這些方法的變化和變形也可能是本文廣泛公開的本發明的範圍。

方案 1 ：

步驟 a&b ： 5- 氰基 -2- （ 4- 甲氧基 -2- 氧代戊 -3- 烯醯胺基） -N,3- 二甲基苯甲醯胺（ VI-1 ）的合成： 在0℃下將草醯氯（X-1）（2.4mL，27.7mmol）的二氯甲烷（5mL）溶液加入到攪拌的2-甲氧基丙-1-烯（IX-1）（1.3mL，13.87mmol）和吡啶（2.3mL，29.1mmol）的二氯甲烷（15mL）溶液中，時間超過5分鐘。將所得混合物在0℃下攪拌30分鐘，然後蒸餾出二氯甲烷。將殘餘物在0℃下溶於乙腈（20mL）中，並將2-氨基-5-氰基-N,3-二基苯甲醯胺（VII-1）（2.6g，13.87mmol）加入到所得反應混合物中。將反應混合物在50℃下攪拌2小時。冷卻反應混合物並倒入碎冰中。過濾沉澱物，用水和己烷洗滌，得到粗產物，經快速色譜純化，得到純的5-氰基-2-（4-甲氧基-2-氧代戊-3-烯醯胺基）-N,3-二甲苯苯甲醯胺（VI-1）（1.6 g）。¹ H-NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 10.54 (bs, 1H), 7.61-7.63 (m, 2H), 6.56 (s, 1H), 6.15-6.16 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 2.98 (d, 3H), 2.45 (s, 3H), 2.31 (s, 3H). LCMS: [314]^M-H .

步驟 c ： 2- （ 5- 溴 -4- 甲氧基 -2- 氧代戊 -3- 烯醯胺基） -5- 氰基 -N,3- 二甲基苯甲醯胺（ V-1 ）的合成： 在0℃下將溴（0.07mL，1.3mmol）的二氯甲烷（1mL）溶液滴加到攪拌的5-氰基-2-（4-甲氧基-2-氧代戊-3-烯醯胺基）-N,3-的二甲基苯甲醯胺（VI-1）（0.4g，1.3mmol）的二氯甲烷（2mL）溶液中。將得到的反應混合物在0℃下攪拌15分鐘，然後在0℃下加入吡啶（0.1mL，1.3mmol）的二氯甲烷（0.5mL）溶液。反應完成後，將反應混合物用二氯甲烷（20mL）稀釋。隨後用飽和碳酸氫鈉水溶液（20mL）洗滌二氯甲烷層，接著用水（20mL）洗滌，然後用2N氯化氫水溶液（10mL）洗滌，最後用鹽水溶液（20mL）洗滌。二氯甲烷層用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，得到粗2-（5-溴-4-甲氧基-2-氧代戊-3-烯醯胺基）-5-氰基-N,3-二甲基苯甲醯胺（V-1 ; 0.4g，1.0mmol，78％產率）。¹ H-NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 10.6 (bs, 1H), 7.61-7.64 (m, 2H), 6.66 (s, 1H), 6.12-6.13 (m, 1H), 4.55 (s, 2H), 3.89 (s, 3H), 2.98 (d, 3H), 2.32 (s, 3H). LCMS: [392]^M-H .

步驟 d ： 5- 氰基 -2- （ 4- 甲氧基 -2- 氧代 -5- （ 5- （三氟甲基） -2H- 四唑 -2- 基）戊 -3- 烯醯胺基） -N,3- 二甲基苯甲醯胺（ III-1 ）的合成： 在25℃下將5-（三氟甲基）四唑-1-鈉（IV-1）（0.1g，0.6mmol）加入攪拌的2-（5-溴-4-甲氧基-2-氧代戊-3-烯醯胺基）-5-氰基-N,3-二甲基苯甲醯胺（V-1）（0.2g，0.50mmol）的氰腈（3mL）溶液中。在攪拌下將所得反應混合物加熱至50℃並保持4小時。反應完成後，將反應混合物冷卻至25℃，除去揮發物，得到粗品5-氰基-2-（4-甲氧基-2-氧代-5-（5-（三氟甲基）-2H-四唑-2-基）戊-3-烯醯胺基-N,3-二甲基苯甲醯胺（III-1；0.2g，0.4mmol，87％產率）。¹ H-NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 10.81 (bs, 1H), 7.62-7.65 (m, 2H), 6.84 (s, 1H), 6.44-6.45 (m, 1H), 6.18 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 2.99 (d, 3H), 2.33 (s, 3H).¹⁹ F-NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ. -63.57 (s) LCMS: [561]^M-H .

步驟 e ： 1- （ 3- 氯吡啶 -2- 基） -N- （ 4- 氰基 -2- 甲基 -6- 甲基氨基甲醯基）苯基） -3- （（ 5- （三氟甲基） -2H- 四唑 -2- 基）甲基） -1H- 吡唑 -5- 甲醯胺（ I-1 ）的合成）： 在25℃下將3-氯-2-肼基吡啶（II-1）（32mg，0.2mmol）和5-氰基-2-（4-甲氧基-2-氧基-5-（5-（三氟甲基）-2H-四唑-2-基）戊-3-烯醯胺基-N,3-二甲基苯甲醯胺（III-1）（100mg，0.2mmol）的甲醇（2mL）溶液攪拌1小時。反應完成後，將4M鹽酸的甲醇（1mL）溶液加入到反應混合物中，並在25℃下攪拌1小時。減壓蒸餾除去甲醇，得到1-（3-氯吡啶-2-基）-N-（4-氰基-2-甲基-6-（甲基氨基甲醯基）苯基）-3-（（5-（三氟甲基）-2H-四唑-2-基）甲基）-1H-吡唑-5-甲醯胺（I-1）（116mg，0.2mmol，96％產率）。¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ. 10.52 (s, 1H), 8.47 (dd, 1H), 8.36 (m, 1H), 8.15 (dd, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.59 (m, 1H), 7.38 (s, 1H), 6.32 (s, 2H), 2.64 (d, 3H), 2.18 (s, 3H),¹⁹ F-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ. -62.61(s) LCMS: [543]^M-H .

方案 2 ：

1- （ 3- 氯吡啶 -2- 基） -N- （ 4- 氰基 -2- 甲基 -6- （甲基氨基甲醯基）苯基） -3- （（ 5- （三氟甲基） -2H- 四唑 -2- 基）甲基） -1H- 吡唑 -5- 甲醯胺（ I-1 ）的合成 在25℃下將5-（三氟甲基）四唑-1-鈉（IV-1）（0.1g，0.6mmol）加入攪拌的2-（5-溴-4-甲氧基-2-氧代戊-3-烯醯胺）-5-氰基-N,3-二甲基苯甲醯胺（V-1）（0.2g，0.5mmol）的乙腈（3mL）溶液中。在攪拌下將所得反應混合物加熱至50℃並保持3小時。反應完成後，將反應混合物冷卻至25℃。將3-氯-2-肼基吡啶（II-1）（73mg，0.5mmol）加入到反應混合物中並在25℃下攪拌1小時。反應完成後，將4M鹽酸的二惡烷溶液（1mL）加入到反應混合物中並在25℃下攪拌1小時。在減壓下蒸餾出揮發物，得到粗1-（3-氯吡啶-2-基）-N-（4-氰基-2-甲基-6-（甲基氨基甲醯基）苯基）-3-（（5-（三氟甲基）-2H-四唑-2-基）甲基）-1H-吡唑-5-甲醯胺（I-1）（201mg，0.37mmol，74％產率）。¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ. 10.52 (s, 1H), 8.47 (dd, 1H), 8.36 (m, 1H), 8.15 (dd, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.59 (m, 1H), 7.38 (s, 1H), 6.32 (s, 2H), 2.64 (d, 3H), 2.18 (s, 3H),¹⁹ F-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ. -62.61(s) LCMS: [543]^M-H

無

Claims

一種製備式I化合物的方法，
其中， R⁸ 選自氫、羥基、氯、溴、碘、C₁ -C₆ -烷氧基、C₃ -C₈ -環烷氧基或NR^1a R^1b 基團；其中， R^1a 和R^1b 獨立地選自氫，C₁ -C₆ -烷基, C₁ -C₆ -鹵代烷基, C₃ -C₆ -環烷基, (C₁ -C₆ -烷基)-C₃ -C₆ -環烷基和(C₃ -C₆ -環烷基)-C₁ -C₆ -烷基基團，或 R^1a 和R^1b 與它們所連接的N原子一起形成N=S(=O)_0-2 (C₁ -C₆ -烷基)₂ 或3-或4-或5-或6-元包含一個或多個選自N、O和S的雜原子的雜環；雜環的C原子可以用C(=O)、C(=S)和C(=NR⁷ )代替，其中，雜環可以被至少一個選自鹵素、氰基、硝基、羥基、C₁ -C₆ -烷基、C₁ -C₆ -鹵代烷基、C₃ -C₆ -環烷基、C₃ -C₆ -鹵代環烷基、C₁ -C₆ -烷氧基、C₁ -C₆ -鹵代烷氧基、C₁ -C₆ -烷硫基、C₁ -C₆ -烷基亞磺醯基、C₁ -C₆ -烷基磺醯基、C₁ -C₆ -鹵代烷硫基、C₁ -C₆ -鹵代烷基亞磺醯基和C₁ -C₆ -鹵代烷基磺醯基的基團取代，且 R⁷ 選自氫、羥基、氰基、C₁ -C₆ -烷基、C₁ -C₆ -鹵代烷基、C₁ -C₆ -烷氧基、C₁ -C₆ -鹵代烷氧基、C₃ -C₆ -環烷基、C₃ -C₆ -鹵代環烷基、C₃ -C₆ -環烷氧基、C₃ -C₆ -鹵代環烷氧基基團； W¹ 選自O、S或NR⁵ ，其中，R⁵ 選自氫、羥基、氰基、硝基、鹵素、C₁ -C₆ -烷基、C₁ -C₆ -鹵代烷基、C₁ -C₆ -烷氧基、C₁ -C₆ -鹵代烷氧基、C₃ -C₆ -環烷基、C₃ -C₆ -鹵代環烷基基團；或 W¹ 和R⁸ 與它們所連接的碳原子一起可形成惡唑啉環
，其中，
表示與T的連接點，且 R⁶ 為獨立的氫或C₁ -C₆ -烷基；芳基或雜芳基環或環系統； R² 選自氫、鹵素、氰基、硝基、C₁ -C₆ -烷基、C₁ -C₆ -鹵代烷基和C₃ -C₆ -環烷基基團； A為N或C； R³ 選自氫、鹵素、氰基、硝基、羥基、C₁ -C₆ -烷基、C₁ -C₆ -鹵代烷基、C₃ -C₆ -環烷基、C₃ -C₆ -鹵代環烷基、C₁ -C₆ -烷氧基、C₁ -C₆ -鹵代烷氧基、C₁ -C₆ -烷硫基、C₁ -C₆ -烷基亞磺醯基、C₁ -C₆ -烷基磺醯基、C₁ -C₆ -鹵代烷硫基、C₁ -C₆ -鹵代烷基亞磺醯基和C₁ -C₆ -鹵代烷基磺醯基基團； R⁴ 選自氫、鹵素、氰基、硝基、羥基、C₁ -C₆ -烷基、C₁ -C₆ -鹵代烷基、C₃ -C₆ -環烷基、C₃ -C₆ -鹵代環烷基、C₁ -C₆ -烷氧基、C₁ -C₆ -鹵代烷氧基、C₁ -C₆ -烷硫基、C₁ -C₆ -烷基亞磺醯基、C₁ -C₆ -烷基磺醯基、C₁ -C₆ -鹵代烷硫基、C₁ -C₆ -鹵代烷基亞磺醯基、C₁ -C₆ -鹵代烷基磺醯基或NR^a R^b 基團；其中，R^a 和R^b 獨立地選自氫、C₁ -C₆ -烷基、C₃ -C₆ -環烷基基團或R^a 和R^b 與它們所連接的N原子一起形成取代或未取代的3-至6-元雜環，其中，3-至6-元雜環上的取代基選自鹵素、氰基、硝基、羥基、C₁ -C₆ -烷基、C₁ -C₆ -鹵代烷基、C₃ -C₆ -環烷基、C₃ -C₆ -鹵代環烷基、C₁ -C₆ -烷氧基、C₁ -C₆ -鹵代烷氧基、C₁ -C₆ -烷硫基、C₁ -C₆ -烷基亞磺醯基、C₁ -C₆ -烷基磺醯基、C₁ -C₆ -鹵代烷硫基、C₁ -C₆ -鹵代烷基亞磺醯基和C₁ -C₆ -鹵代烷基磺醯基基團； Q為3-，4-或5-元雜環； n為0到4的整數； m為0到6的整數；且 p為0到5的整數；所述方法包括下列步驟： a)    通過在合適的溶劑中任選使用合適的偶聯劑使式VIII化合物和式VII化合物反應，得到式VI化合物；
其中， LG₂ 選自氟、氯、溴、碘或OR¹² ，其中，R¹² 選自氫、取代或未被取代的C₁ -C₆ -烷基、取代或未被取代的芳基-C₁ -C₆ -烷基、取代或未被取代的芳基、-(C=O)-C₁ -C₆ -烷基、-(C=O)-C₁ -C₆ -鹵代烷基、-(C=O)O-C₁ -C₆ -烷基、-(C=O)O-鹵代C₁ -C₆ -烷基、SO₂ -C₁ -C₆ -烷基、SO₂ -C₁ -C₆ -鹵代烷基、取代或未被取代的SO₂ -芳基和烷硫基基團； LG₄ 選自氯、溴、碘、N(OR¹³ )R¹³ 、OR¹³ 或
，其中，R¹³ 選自氫、取代或未被取代的C₁ -C₆ -烷基、取代或未被取代的芳基-C₁ -C₆ -烷基、取代或未被取代的芳基、-(C=O)-C₁ -C₆ -烷基、-(C=O)-C₁ -C₆ -鹵代烷基、-(C=O)O-C₁ -C₆ -烷基、-(C=O)O-鹵代C₁ -C₆ -烷基、SO₂ -C₁ -C₆ -烷基、SO₂ -C₁ -C₆ -鹵代烷基、取代或未被取代的SO₂ -芳基和烷硫基基團，其中，R¹² 和R¹³ 的C₁ -C₆ -烷基、芳基-C₁ -C₆ -烷基、芳基和SO₂ -芳基上的取代基獨立地選自鹵素、氰基、硝基、羥基、C₁ -C₆ -烷基、C₁ -C₆ -鹵代烷基、C₃ -C₆ -環烷基、C₃ -C₆ -鹵代環烷基、C₁ -C₆ -烷氧基、C₁ -C₆ -鹵代烷氧基、C₁ -C₆ -烷硫基、C₁ -C₆ -烷基亞磺醯基、C₁ -C₆ -烷基磺醯基、C₁ -C₆ -鹵代烷硫基、C₁ -C₆ -鹵代烷基亞磺醯基和 C₁ -C₆ -鹵代烷基磺醯基基團， W² 和A¹ 獨立地選自O、S或NR⁵ ，且 R⁹ 選自氫、鹵素、氰基、C₁ -C₆ -烷基、C₁ -C₆ -鹵代烷基、C₁ -C₆ -烷氧基、C₁ -C₆ -鹵代烷氧基、C₃ -C₆ -環烷基、C₃ -C₆ -鹵代環烷基、C₁ -C₆ -烷硫基、C₁ -C₆ -鹵代烷硫基、C₁ -C₆ -烷基亞磺醯基、C₁ -C₆ -鹵代烷基亞磺醯基、C₁ -C₆ -烷基磺醯基、C₁ -C₆ -鹵代烷基磺醯基、芳基和芳烷基基團； R² 、R⁵ 、R⁸ 、m、T和W¹ 各自如上文所定義； b)    在合適的溶劑中，使用合適的鹵化劑和任選地在自由基引發劑使式VI化合物鹵化，得到式V的化合物；
其中， LG₁ 選自氟、氯、溴或碘；且 R² 、R⁸ 、m、T、W¹ 和LG₂ 各自如上文所定義， c)    使式V化合物和式IV化合物在合適的溶劑中反應，得到式III化合物；
其中， LG₃ 選自基團氫、鹵素、Si(R¹¹ )₃ 和鹼金屬鈉/鉀和鋰，其中，R¹¹ 選自氫、鹵素、羥基、C₁ -C₆ -烷基、C₁ -C₆ -鹵代烷基、C₃ -C₆ -環烷基、C₃ -C₆ -鹵代環烷基、C₁ -C₆ -烷氧基和C₁ -C₆ -鹵代烷氧基基團； R² 、R³ 、R⁸ 、m、n、Q、T、W¹ 、LG₁ 和LG₂ 各自如上文所定義； d)    式III化合物與式II化合物在合適的溶劑和合適的脫水劑中反應，得到式I化合物；
其中，式VI、V和III的化合物可以分離或不分離， R² 、R³ 、R⁴ 、R⁸ 、m、n、p、A、Q、T、W¹ 和LG₂ 各自如上述所定義，且所有式VII、VI、V和III的化合物（其中R⁸ 是氫、羥基、氯、溴、碘、C₁ -C₆ -烷氧基或C₃ -C₈ -環烷氧基）可任選地被分別轉化為式VII、VI、V和III的化合物（其中R⁸ 為NR^1a R^1b ，R^1a 和R^1b 各自如此文所定義）。
如請求項1所述的方法，其中， R⁸ 選自羥基、氯、C₁ -C₆ -烷氧基或NR^1a R^1b ，其中，R^1a 和R^1b 獨立地選自氫、C₁ -C₆ -烷基、(C₁ -C₆ -烷基)-C₃ -C₆ -環烷基和(C₃ -C₆ -環烷基)-C₁ -C₆ -烷基基團； W¹ 為O；T為苯基；R² 選自氫、鹵素、氰基和C₁ -C₆ -烷基；A為N；R³ 選自基團氫、鹵素和C₁ -C₆ -鹵代烷基；R⁴ 選自氫或鹵素；Q為5元雜環；n為整數1；m為整數2；p為1或2的整數； LG₂ 選自氯、溴或OR¹² ，其中，R¹² 為C₁ -C₆ -烷基； LG₄ 選自氯或OR¹³ ，其中，R¹³ 選自氫或C₁ -C₆ -烷基；且 LG₁ 選自氯或溴；為鈉、鉀和鋰等鹼金屬。
如請求項1所述的方法，其中， R⁸ 為NR^1a R^1b ，其中，R^1a 為氫；和R^1b 為C₁ -C₆ -烷基, (C₁ -C₆ -烷基)-C₃ -C₆ -環烷基和(C₃ -C₆ -環烷基)-C₁ -C₆ -烷基；W¹ 為O；T為苯基；R² 選自鹵素、氰基和C₁ -C₆ -烷基；A為N；R³ 為C₁ -C₆ -鹵代烷基；R⁴ 為鹵素；Q為四唑基環；n為整數1；m為整數2；p為整數1；LG₂ 為OR¹² ，其中，R¹² 為C₁ -C₃ -烷基；LG₄ 為氯；LG₁ 為溴；且LG₃ 為鈉。
如請求項1所述的方法，其中， R⁸ 為NR^1a R^1b ，其中，R^1a 為氫；和R^1b 為甲基或1-環丙基乙基；W¹ 為O；T為苯基；R² 為4-氰基和2-甲基，或2-溴和4-氯；A為N；R³ 為5-三氟甲基；R⁴ 為3-氯；Q為2-四唑基環；n為整數1；m為整數2；p為整數1；LG₂ 為甲氧基；LG₄ 為氯；LG₁ 為溴；且LG₃ 為鈉。
如請求項1所述的方法，其中所述方法包括前步驟：通過使式IX化合物和式X化合物在合適的溶劑和任選的合適試劑中反應獲得式VIII化合物，
其中， LG₅ 為羥基或鹵素；LG₂ 和LG₄ 各自如請求項1中所定義；合適的溶劑選自石油醚、正己烷、正庚烷、環己烷、甲基環己烷、苯、甲苯、二甲苯、十氫化萘、氯苯、二氯苯、二氯甲烷、氯仿、四氯甲烷、二氯乙烷、三氯乙烷、乙醚、二異丙醚、甲基叔丁基醚、甲基叔戊基醚、二惡烷、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、1,2-二乙氧基乙烷、環戊基甲基醚、苯甲醚、乙腈、丙腈、正丁腈、異丁腈、苄腈或其組合；合適的試劑選自吡啶、1-或2-或3-甲基吡啶、三乙胺、N,N-二異丙基乙胺、2,6-二叔丁基吡啶、1,5-二氮雜雙環（4.3.0））非5-烯、1,8-二氮雜雙環十一碳-7-烯、二異丙基氨基化鋰、雙（三甲基甲矽烷基）氨基鈉和雙（三甲基甲矽烷基）氨基鉀或其組合；且式VIII化合物可以分離或不分離。
如請求項1所述的方法，其中步驟（a）、（b）、（c）和（d）中的合適溶劑選自脂族、脂環族或芳族烴、鹵代烴、醚、腈類、醯胺類、醇類或其組合。
如請求項1所述的方法，其中步驟（a）、（b）、（c）和（d）中的合適溶劑選自石油醚、正己烷、正庚烷、環己烷、甲基環己烷、苯、甲苯、二甲苯、十氫化萘、氯苯、二氯苯、二氯甲烷、氯仿、四氯甲烷、二氯乙烷、三氯乙烷、乙醚、二異丙醚、甲基叔丁基醚、甲基叔戊基醚、二惡烷、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、1,2-二乙氧基乙烷、環戊基甲基醚、苯甲醚、乙腈、丙腈、正丁腈、異丁腈、苯甲腈、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基甲醯苯胺、N-甲基吡咯烷酮、己-1-乙基磷醯胺、二甲基亞碸、環丁碸、甲醇、乙醇、異丙醇或其組合。
如請求項1所述的方法，其中 a) 步驟（a）在0至120℃的溫度下進行；且 b) 步驟（a）中合適的偶聯劑選自吡啶、1-或2-或3-甲基吡啶、三乙胺、N,N-二異丙基乙胺、2,6-二叔丁基吡啶、1,5-二氮雜雙環（4.3.0）非5-烯、1,8-二氮雜雙環十一碳-7-烯、二異丙基氨基鋰、雙（三甲基甲矽烷基）氨基鈉和雙（三甲基甲矽烷基）氨基鉀或其組合。
如請求項1所述的方法，其中 a) 步驟（b）在0至120°C的溫度範圍內進行；且 b) 步驟（b）中合適的鹵化劑選自N-氯代琥珀醯亞胺、N-溴代琥珀醯亞胺和N-碘代琥珀醯亞胺、N-氯代糖、N-溴代糖和N-碘代糖、N-氯代乙內醯脲、N-溴代乙內醯脲和N- 碘乙內醯脲、Cl₂ 、Br₂ 或I₂ ；且 c) 步驟（b）中的自由基引發劑選自：hv、過氧化二苯甲醯、過氧化氫、過氧二碳酸二（正丙基）酯、過氧化苯甲酸叔丁酯、過氧化甲乙酮、2,5-二甲基-2,5-二（叔丁基過氧）-3-己炔、二（叔丁基）過氧化物、丙酮過氧化物、二枯基過氧化物、偶氮二異丁腈、雙（2-乙基己基）過氧二碳酸酯、（過氧雙（丙烷-2,2-二基））二苯、過乙酸、間氯過苯甲酸、Payne試劑、單過苯二甲酸鎂、三氟過乙酸、三氯過乙酸、2,4-二過苯甲酸、卡羅酸和胡蘿蔔素鉀。
如請求項1所述的方法，其中步驟（c）在15至150℃的溫度下進行。
如請求項1所述的方法，其中 a) 步驟（d）在15至150℃的溫度下進行；且 b) 步驟（d）合適的脫水劑選自鹽酸、硫酸、原甲酸、五氧化二磷、磷醯氯、氧化鈣、氯化鐵（III）、N,N'-二環己基碳二亞胺、氰尿醯氯和伯吉斯試劑。
一種式VIII化合物，
其中，LG₂ 為C₁ -C₆ -烷氧基或鹵素碘化物、氯化物和溴化物；且LG₄ 為選自碘化物、氯化物和溴化物的鹵素。
一種式XIII化合物，
其中， R¹⁰ 為氫、LG₁ 或
；其中， LG₁ 選自氟、氯、溴或碘， R³ 選自氫、鹵素、氰基、硝基、羥基、C₁ -C₆ -烷基、C₁ -C₆ -鹵代烷基、C₃ -C₆ -環烷基、C₃ -C₆ -鹵代環烷基、C₁ -C₆ -烷氧基、C₁ -C₆ -鹵代烷氧基、C₁ -C₆ -烷硫基、C₁ -C₆ -烷基亞磺醯基、C₁ -C₆ -烷基磺醯基、C₁ -C₆ -鹵代烷硫基、C₁ -C₆ -鹵代烷基亞磺醯基和C₁ -C₆ -鹵代烷基磺醯基基團， Q為3-，4-或5-元雜環，且 n為0到4的整數； R⁸ 選自氫、羥基、氯、溴、碘、C₁ -C₆ -烷氧基、C₃ -C₈ -環烷氧基或NR^1a R^1b ；其中， R^1a 和R^1b 獨立地選自氫、C₁ -C₆ -烷基、C₁ -C₆ -鹵代烷基、C₃ -C₆ -環烷基、(C₁ -C₆ -烷基)-C₃ -C₆ -環烷基和(C₃ -C₆ -環烷基)-C₁ -C₆ -烷基基團，或者雜環的C原子可以用C(=O), C(=S)和C(=NR⁷ )R^1a 和R^1b 與它們所連接的N原子一起形成N=S(=O)_0-2 (C₁ -C₆ -烷基)₂ 或3-或4-或5-或6-元包含一個或多個選自N、O和S的雜原子的雜環；雜環的C原子可以用C(=O)、C(=S)和C(=NR⁷ )代替，其中，雜環可以被至少一個選自鹵素、氰基、硝基、羥基、C₁ -C₆ -烷基、C₁ -C₆ -鹵代烷基、C₃ -C₆ -環烷基、C₃ -C₆ -鹵代環烷基、C₁ -C₆ -烷氧基、C₁ -C₆ -鹵代烷氧基、C₁ -C₆ -烷硫基、C₁ -C₆ -烷基亞磺醯基、C₁ -C₆ -烷基磺醯基、C₁ -C₆ -鹵代烷硫基、C₁ -C₆ -鹵代烷基亞磺醯基、C₁ -C₆ -鹵代烷基磺醯基的基團取代，且 R⁷ 選自氫、羥基、氰基、C₁ -C₆ -烷基、C₁ -C₆ -鹵代烷基、C₁ -C₆ -烷氧基、C₁ -C₆ -鹵代烷氧基、C₃ -C₆ -環烷基、C₃ -C₆ -鹵代環烷基、C₃ -C₆ -環烷氧基、C₃ -C₆ -鹵代環烷氧基基團； W¹ 選自O、S或NR⁵ ； R⁵ 選自氫、羥基、氰基、硝基、鹵素、C₁ -C₆ -烷基、C₁ -C₆ -鹵代烷基、C₁ -C₆ -烷氧基、C₁ -C₆ -鹵代烷氧基、C₃ -C₆ -環烷基、C₃ -C₆ -鹵代環烷基基團；或 W¹ 和R⁸ 與它們所連接的碳原子一起可形成惡唑啉環
，其中，
表示與T的連接點；且 R⁶ 獨立地為氫或C₁ -C₆ -烷基；和芳基或雜芳基環或環系統； R² 選自氫、鹵素、氰基、硝基、C₁ -C₆ -烷基、C₁ -C₆ -鹵代烷基和C₃ -C₆ -環烷基基團； m為整數2；且 LG₂ 為C₁ -C₆ -烷氧基或選自碘化物，氯化物和溴化物的鹵素。
如請求項13所述的化合物，其中， R¹⁰ 為氫、LG₁ 或
；其中， LG₁ 為氯或溴， R³ 為C₁ -C₆ -鹵代烷基， Q為5元雜環，且 n為整數1； R⁸ 選自羥基、氯、C₁ -C₆ -烷氧基或NR^1a R^1b ；其中， R^1a 為氫，且 R^1b 為C₁ -C₆ -烷基、(C₁ -C₆ -烷基)-C₃ -C₆ -環烷基或(C₃ -C₆ -環烷基)-C₁ -C₆ -烷基； W¹ 選自O；T為苯基；R² 選自鹵素，氰基，C₁ -C₆ -烷基；m為整數2；且LG₂ 為甲氧基或乙氧基。
如請求項13所述的化合物，其中， R¹⁰ 為氫、LG₁ 或
；其中， LG₁ 為溴， R³ 為5-三氟甲基， Q為2-四唑基環，且 n為整數1； R⁸ 為NR^1a R^1b ；其中， R^1a 為氫，且 R^1b 為甲基或1-環丙基乙基； W¹ 選自O；T為苯基；R² 為4-氰基和2-甲基，或2-溴和4-氯；m為整數2；和LG₂ 為甲氧基。