CN112469687A - 制备邻甲酰胺基苯甲酰胺类化合物的新方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及用式III化合物或式XII化合物制备式I化合物的新方法；
所述式III化合物或式XII化合物反过来可通过本发明的新方法获得，
其中，R2、R3、R4、R8、m、n、p、A、Q、T、W1、LG1和LG2各自如说明书中所定义。
Description
【技术领域】
本发明涉及制备式I的邻甲酰胺基苯甲酰胺类化合物的新方法
其中，R2、R3、R4、R8、m、n、p、A、Q和T如说明书中所定义，
其可用作杀虫剂。
【背景技术和要解决的问题】
1-杂芳基吡唑-5-羧酸农业化学工业中的重要的中间体，例如，可用在邻甲酰胺基苯甲酰胺类化合物的合成中，用于保护农作物免受有害害虫侵害。文献中已经公开了几种方法，通过这些方法可以获得这些中间体。
在《合成》(2004，第43-52页)中描述了通过1,3-二羰基或相应的1,3-双亲电子化合物与肼反应合成吡唑的方法。但是，根据其他参考文献，即WO2003016282和《四面体》(2003，第1卷，第59期，2197-2205)中，在这种反应中形成的产物含有区域异构吡唑的混合物，这意味着在合成所需产物的过程中把所需产物分离出来是一个挑战。
WO2007144100描述了一种使用了氢化二异丁基铝(DIBAL)或氢化铝锂(LiAlH4)制备四唑基取代的N-(芳基或杂芳基)吡唑-5-羧酸的方法。该方法的典型缺点是，它需要非常低的温度条件，并且使用DIBAL作为试剂是不经济的。
W02010069502描述了通过使四唑基取代的N-杂芳基吡唑酸与蒽酰胺反应来制备四唑基取代的邻甲酰胺基苯甲酰胺类化合物的方法。它还描述了通过使四唑基取代的苯并恶嗪酮与适当的胺反应来制备四唑基取代的邻甲酰胺基苯甲酰胺类化合物的方法。但是，这两种方法很少能提供良好的产率。
WO2010112178描述了一种通过使三卤代乙炔酮与吡啶基肼反应制备1-吡啶基吡唑-5-羧酸或酯的方法，该方法首先获得在二氢吡唑环上具有三卤甲基取代基的中间体，然后进行脱水和氧化步骤。然而，三卤代乙炔酮是昂贵的原料，所以该方法不太经济。
WO2011157664和WO2013030100公开了以下制备四唑基取代的1-杂芳基吡唑-5-羧酸酯或1-芳基吡唑-5-羧酸酯的方法：
WO2013030100还公开了一种用四唑基取代的吡唑羧酸制备四唑基取代的邻甲酰胺基苯甲酰胺类化合物的方法。
WO2011073101描述了一种制备1-烷基或1-芳基取代的5-吡唑羧酸的方法，该方法包括以下步骤：首先将取代的1,3-二氧戊环或1,4-二恶烷转化为1-烷基或1-芳基取代的二氢-1H-吡唑与烷基或芳基肼反应，然后将所述吡唑进一步转化为1-烷基或1-芳基取代的5-吡唑羧酸。
另一种现有技术DE102006032168公开了以下两种制备1-杂芳基吡唑-5-羧酸作为关键中间体的方法：
WO2011009551描述了一种制备1-杂芳基取代的吡唑-5-羧酸的方法，该方法通过使三卤代烷氧基烯酮或烯胺酮与肼反应以获得1-杂芳基取代的二氢-1H-吡唑作为中间体，然后脱水和氧化。
WO2013007604描述了一种制备四唑基取代的邻甲酰胺基苯甲酰胺类化合物的方法，该方法通过使吡唑羧酸与邻氨基苯甲酸酯反应，然后水解，获得酸中间体，然后使其与合适的胺反应。
在《合成快报》(2005年第20期，第3079–3082页)发表的文章公开了一种由5-溴-1,1,1-三氯(氟)-4-甲氧基戊-3-烯-2-酮合成有用的中间体的方法，该方法具有60-70％的中等产率。
现有技术中描述的这些方法具有例如所需中间体或产物的收率低，或者合成方法不适合商业规模，或者涉及极端的反应条件或冗长的反应次序使其不经济等缺点。
因此，仍然需要一种能消除与已知过程相关的至少一个缺点的方法。
【发明内容】
因此，本发明的目的之一是提供一种新颖且经济上可行的方法来制备式I的邻甲酰胺基苯甲酰胺类化合物。
另一个目的是提供用于制备式I的邻甲酰胺基苯甲酰胺类化合物的新型中间体。
令人惊讶地，本发明通过提供新颖、高产率且经济的方法给出了这些目的的解决方案，该方法可以通过制备邻甲酰胺基苯甲酰胺类化合物和/或新型的关键中间体来制备此类邻甲酰胺基苯甲酰胺类化合物，从而克服了在现有技术中描述方法的至少一个缺点。
本发明通过找到制备邻甲酰胺基苯甲酰胺类化合物的方法来实现这些目的，其中式III化合物
其中，R2、R3、R8、n、m、T、Q、W1和LG2各自如说明书中所定义，
可通过使式V化合物与式IV化合物反应来获得。
其中，R2、R3、R8、n、m、T、Q、W1、LG1、LG2和LG3各自如说明书中所定义。
式V化合物可通过卤化反应由式VI化合物
其中，R2、R8、m、T、W1和LG2各自如说明书中所定义，
式VI化合物可通过使式VII化合物与式VIII化合物反应来获得
其中，R2、R8、m、T、W1、LG2和LG4各自如说明书中所定义。
式VIII化合物可通过使式IX化合物与式X化合物反应来获得。
其中，LG2、LG4和LG5各自如说明书中所定义。
最后，使式III化合物与肼化合物反应得到式I化合物。
【具体实施方式】
【发明详述】
通用定义
本发明中所提供的术语定义仅用于说明目的，决不限制本发明公开的本发明的范围
本文所用的“包含”、“包括”、“具有”、“拥有”、“以...为特征”或其任何其他变体旨在涵盖非排他性包含，但须受明确指明的除外。例如，组合、混合、过程或方法包含的要素表的不一定局限于这些要素，但可以包括没有明确列出的该组合、混合、步骤或方法固有的其他要素。
过渡词“由...组成”排除任何未指定的元素、步骤或成分。如果在权利要求中(除了通常与之相关的杂项之外)，这样的权利要求将包含除所述材料之外的材料。当“由…组成”一词出现在权利要求正文的一个条款中，而不是紧接在序言之后时，它只限制该条款所规定的要素；其他因素也未从整个权利要求中排除。
过渡词“基本上由...组成”用于定义包括材料、步骤、特征、成分或要素的组合物或方法，条件是这些附加材料、步骤、特征、成分或要素不实质上影响本发明的基本要素和新颖特征。术语“基本上由......组成”占据“包含”和“由......组成”之间的中间地带。
此外，除非有相反的明确说明，否则“或”是指包含性的“或”而不是排他性的“或”。例如，条件A“或”B满足以下任何一个：A为真(或存在)且B为假(或不存在)，A为假(或不存在)且B为真(或现在)，A和B都为真(或存在)。
此外，在本发明的要素或成分之前的不定冠词“a”和“an”不限制该要素或成分的实例(即出现次数)的数量。因此，“a”或“an”应该被理解为包括一个或至少一个，并且要素或成分的单数单词形式也包括复数，除非该数明显是单数的。
本发明的化合物可以以纯的形式或作为不同可能的异构形式(例如立体异构体或结构异构体)的混合物存在。各种立体异构体包括对映异构体、非对映异构体、手性异构体、阻转异构体、构象异构体、旋转异构体、互变异构体、光学异构体、多晶型物和几何异构体。这些异构体的任何所需混合物都属于本发明的权利要求的范围。本领域技术人员将理解，当相对于其他异构体富集时或当与其他异构体分离时，一种立体异构体可以更具活性和/或可以表现出有益效果。另外，本领域技术人员知道分离、富集和/或选择性制备所述异构体的过程或方法或技术。
现就本说明中使用的各种术语的含义给予说明:
术语“烷基”(独立使用或在“烷基硫”或“卤代烷基”或-N(烷基)或烷基羰基烷基或烷基磺酰胺基等复合词中使用)，包括直链或支链C1到C24烷基，优选C1到C15烷基，优选C1到C10烷基，更优选C1到C6烷基。烷基的非限制性例子包括甲基、乙基、丙基、1-甲基乙基、1-甲基乙基、戊基、1-甲基丁基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、2-甲基丙基、1-甲基戊基、1-甲基戊基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1,1,2-三甲基丙基、1,2,2-三甲基丙基，1-乙基1-甲基丙基和l-乙基2-甲基丙基或不同异构体。如果烷基在复合取代基的末端，例如，在烷基环烷基中，起始的复合取代基的部分，例如环烷基，可以以相同或不同方式且独立地被烷基单取代或多取代。这同样适用于其他自由基如烯基、烷基、羟基、卤素、羰基、羰基氧基等位于末端的复合取代基。
术语“烯基”(独立使用或在复合词中使用)，包括直链或C2到C24烯烃、优选C2到C15烯烃、更优选C2到C10烯烃、更优选C2到C6烯烃的支链。烯烃的非限制性例子包括乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、1-甲基-1-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、2-甲基-1-丁烯基、1-甲基-1-丁烯基、2-甲基-1-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、3-甲基-3-丁烯基、2-甲基-3-丁烯基、3-甲基-3-丁烯基、1-1-二甲-2-丁烯基、1,2-二甲基-2-丙烯、1-乙基-1-丙烯、1-乙基-2-丙烯、1-乙基-2-戊烯、3-甲基-1-戊烯、2-甲基-1-戊烯、3-甲基-2-戊烯、3-甲基-2-戊烯、3-甲基-3-戊烯、3-甲基-3-戊烯、4-甲基-4-戊烯、3-甲基-4-戊烯、3-甲基-4-戊烯、1,1-二甲基-2-丁烯基、l,l-二甲基-3-丁烯基、1,2-二甲基-2-丁烯基、1,2-二甲基-3-丁烯基、1,3-二甲基-3-丁烯基、2,3-二甲基-3-丁烯基、2,3-二甲基-3-丁烯基、2,3-二甲基-3-丁烯基、3,3-二甲基-3-丁烯基、1-乙基-1-丁烯基、1-乙基-2-丁烯基、2-乙基-2-丁烯基、2-乙基-2-丁烯基、2-乙基-2-丁烯基、2-乙基-2-丁烯基、2-乙基-2-丁烯基、1-乙基-2-丁烯基、l-乙基-2-甲基-l-丙烯和l-乙基-2-甲基-2-丙烯及其异构体。烯烃也包括多烯，如1,2-丙二烯和2,4-己二烯。除非在其他地方有明确的定义，这个定义也适用于烯烃作为复合取代基的一部分，例如卤代烯烃等。
炔烃的非限制性实例包括乙炔基，1-丙炔基，2-丙炔基，1-丁炔基，2-丁炔基，3-丁炔基，1-甲基-2-丙炔基，1-戊炔基，2-戊炔基，3-戊炔基，4-戊炔基，1-甲基-2-丁炔基，1-甲基-3-丁炔基，2-甲基-3-丁炔基，3-甲基-1-丁炔基，1,1-二甲基-2-丙炔基，1-乙基-2-丙炔基，1-己炔基，2-己炔基，3-己炔基，4-己炔基，5-己炔基，1-甲基-2-戊炔基，1-甲基-3-戊炔基，1-甲基-4-戊炔基，2-甲基-3-戊炔基，2-甲基-4-戊炔基，3-甲基-1-戊炔基，3-甲基-4-戊炔基，4-甲基-1-戊炔基，4-甲基-2-戊炔基，1,1-二甲基-2-丁炔基，1,1-二甲基-3-丁炔基，1,2-二甲基-3-丁炔基，2,2-二甲基-3-丁炔基，3,3-二甲基-1-丁炔基，1-乙基-2-丁炔基，1-乙基-3-丁炔基，2-乙基-3-丁炔基和1-乙基-1-甲基-2-丙炔基以及不同的异构体。除非在别处具体限定，否则定义也适用于作为复合取代基的一部分的炔基，例如卤代炔基等。术语“炔基”还可包括由多个三键组成的部分，例如2,5-己二炔基。
“环烷基”是指闭合形成环的烷基。非限制性实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基和环己基。除非在别处明确限定，否则该定义也适用于作为复合取代基的一部分的环烷基，例如环烷基烷基等。
“环烯基”是指烯基封闭形成环，包括单环、部分不饱和的烃基。非限制性实例包括但不限于环戊烯基和环己烯基。除非在别处明确限定，否则该定义也适用于作为复合取代基的一部分的环烯基，例如环烯基烷基等。
“环炔基”是指炔基封闭形成环，包括单环、部分不饱和的基团。除非在别处具体限定，否则该定义也适用于作为复合取代基的一部分的环炔基，例如环炔基烷基等。
“环烷氧基”，“环烯氧基”等类似词具有类似的定义。环烷氧基的非限制性实例包括环丙氧基，环戊氧基和环己氧基。除非在别处明确限定，否则该定义也适用于环烷氧基作为复合取代基的一部分，例如环烷氧基烷基等。
“卤素”(独立或以复合词如“卤代烷基”)包括氟、氯、溴或碘。此外，当用于诸如“卤代烷基”的复合词时，所述烷基可以部分或完全被卤素原子取代，所述卤素原子可以相同或不同。
“卤代烷基”的非限制性实例包括氯甲基、溴甲基、二氯甲基、三氯甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯氟甲基、二氯氟甲基、氯二氟甲基、1-氯乙基、1-溴乙基、1-氟乙基、2-氟乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、2-氯-2-氟乙基、2-氯-2,2-二氟乙基、2,2-二氯-2-氟乙基、2,2,2-三氯乙基、五氟乙基、1,1,2-二氟乙基-二氯-2,2,2-三氟乙基和1,1,1-三氟丙-2-基。除非在别处明确限定，否则这个定义也适用于卤代烷基作为复合取代基的一部分，例如卤代烷基氨基烷基等。
“卤代烯基”和“卤代炔基”的定义类似，不同的是烯基和炔基代替烷基作为取代基的一部分存在。
“卤代烷氧基”是指直链或支链烷氧基，其中这些基团中的一些或所有氢原子可以被如上所述的卤素原子取代。卤代烷氧基的非限制性实例包括氯甲氧基、溴甲氧基、二氯甲氧基、三氯甲氧基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氯氟甲氧基、二氯氟甲氧基、氯二氟甲氧基、1-氯乙氧基、1-溴乙氧基、1-氟乙氧基、2-氟乙氧基、2,2-二氟乙氧基、2,2,2-三氟乙氧基、2-氯-2-氟乙氧基、2-氯-2,2-二氟乙氧基、2,2-二氯-2-氟乙氧基、2,2,2-三氯乙氧基、五氟乙氧基和1,1,1-三氟丙-2-氧基。除非在别处明确限定，否则该定义也适用于卤代烷氧基作为复合取代基的一部分的基团，例如卤代烷氧基烷基等。
术语“卤代烷硫基”是指直链或支链烷硫基团，其中这些基团中至少一个至多所有氢原子可被如上所述的卤素原子取代。卤代烷硫基的非限制性实例包括氯甲硫基、碘甲硫基、溴甲硫基、二氯甲硫基、三氯甲硫基、氟甲硫基、二氟甲硫基、三氟甲硫基、氯氟甲硫基、二氯氟甲硫基、氯二氟甲硫基、1-氯乙硫基、1-溴乙硫基、1-氟乙硫基、2-氟乙硫基、2,2-二氟乙硫基、2,2,2-三氟乙硫基、2-氯-2-氟乙硫基、2-氯-2,2-二氟乙硫基、2,2-二氯-2-氟乙硫基、2,2,2-三氯乙硫基、五氟乙硫基和1,1,1-三氟-2-基硫基。除非在别处明确限定、否则该定义也适用于卤代烷硫基作为复合取代基的一部分的基团，例如卤代烷硫基烷基等。
“卤代烷基亚磺酰基”的实例包括CF3S(O)、CCl3S(O)、CF3CH2S(O)。“卤代烷基磺酰基”的非限制性实例包括CF3S(O)2、CCl3S(O)2、CF3CH2S(O)2和CF3CF2S(O)2。
“羟基”表示-OH，氨基表示-NRR，其中R可以是H或任何可能的取代基，例如烷基。羰基表示-C(O)-，羰基氧基表示-OC(O)-，亚磺酰基表示SO，磺酰基表示S(O)2。
术语“烷氧基”(单独使用或以复合词的形式使用)包括C1至C24烷氧基，优选C1至C15烷氧基，更优选C1至C10烷氧基，最优选C1至C6烷氧基。烷氧基的实例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、1-甲基乙氧基、丁氧基、1-甲基丙氧基、2-甲基丙氧基、1,1-二甲基乙氧基、戊氧基、1-甲基丁氧基、2-甲基丁氧基、3-甲基丁氧基、2,2-二甲基丙氧基、1-乙基丙氧基、己氧基、1,1-二甲基丙氧基、1,2-二甲基丙氧基、1-甲基戊氧基、2-甲基戊氧基、3-甲基戊氧基、4-甲基戊氧基、1,1-二甲基丁氧基、1,2-二甲基丁氧基、1,3-二甲基丁氧基、2,2-二甲基丁氧基、2,3-二甲基丁氧基、3,3-二甲基丁氧基、1-乙基丁氧基、2-乙基丁氧基、1,1,2-三甲基丙氧基、1,2,2-三甲基丙氧基、1-乙基-1-甲基丙氧基和1-乙基-2-甲基丙氧基和不同的异构体。除非在别处具体限定，否则该定义也适用于烷氧基作为复合取代基的一部分，例如卤代烷氧基、炔基烷氧基等。
术语“烷氧基烷基”表示烷基被烷氧基取代。“烷氧基烷基”的非限制性实例包括CH3OCH2、CH3OCH2CH2、CH3CH2OCH2、CH3CH2CH2CH2OCH2和CH3CH2OCH2CH2。
术语“烷氧基烷氧基”表示烷氧基被烷氧基取代。
术语“烷硫基”包括支链或直链烷硫基基团，例如甲硫基、乙硫基、丙硫基、1-甲硫基硫基、丁硫基、1-甲基丙硫基、2-甲基丙硫基、1,1-二甲基乙硫基、戊硫基、1-甲基丁硫基、2-甲基丁硫基、3-甲基丁硫基、2,2-二甲基丙硫基、1-乙基丙硫基、己硫基、1,1-二甲基丙硫基、1,2-二甲基丙硫基、1-甲基戊硫基、2-甲基戊硫基、3-甲基戊硫基、4-甲基戊硫基、1,1-二甲基丁硫基、1,2-二甲基丁硫基、1,3-二甲基丁硫基、2,2-二甲基丁硫基、2,3-二甲基丁硫基、3,3-二甲基丁硫基、1-乙基丁硫基、2-乙基丁硫基、1,1,2-三甲基丙硫基、1,2,2-二甲基丁硫基、2-三甲基丙硫基、1-乙基-1-甲基丙硫基和1-乙基-2-甲基丙硫基以及不同的异构体。
卤代环烷基、卤代环烯基、烷基环烷基、环烷基烷基、环烷氧基烷基、烷基亚磺酰基烷基、烷基磺酰基烷基、卤代烷基羰基、环烷基羰基、卤代烷氧基烷基等的定义与上述例子类似。
术语“烷基硫代烷基”表示烷基被烷硫基取代。“烷基硫代烷基”的非限制性实例包括-CH2SCH2、-CH2SCH2CH2、CH3CH2SCH2、CH3CH2CH2CH2SCH2和CH3CH2SCH2CH2。“烷基硫代烷氧基”表示烷氧基被烷硫基取代。“环烷基代烷基氨基”表示烷基氨基被环烷基取代。
烷氧基烷氧基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、环烷基氨基烷基、环烷基氨基羰基等的定义与“烷基硫代烷基”或“环烷基代烷基氨基”类似。
“烷氧基羰基”是通过羰基(-CO-)与骨架键合的烷氧基。除非在别处具体限定，否则该定义也适用于烷氧基羰基作为复合取代基的一部分，例如环烷基烷氧基羰基等。
术语“烷氧基羰基烷基氨基”表示烷基氨基被烷氧基羰基取代。
“烷基羰基烷基氨基”表示烷基氨基被烷基羰基取代。术语烷硫基烷氧基羰基、环烷基烷基氨基烷基等的定义与此类似。
“烷基亚磺酰基”的非限制性例子包括但不限于甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、丙基亚磺酰基、1-甲基乙基亚磺酰基、丁基亚磺酰基、1-甲基丙基亚磺酰基、2-甲基丁基亚磺酰基、1-甲基丁基亚磺酰基、2-甲基丁基亚磺酰基、2-甲基丁基亚磺酰基、1-乙基丙基亚磺酰基、1-乙基丙基亚磺酰基、1-2-二甲基丙基亚磺酰基、2-甲基戊基磺酰、3-甲基戊基磺酰、4-甲基戊基磺酰、1,1-二甲基丁基磺酰、1,3-二甲基丁基磺酰、2,3-二甲基丁基磺酰、3,3-二甲基丁基磺酰、1-乙基丁基磺酰、1,1,2-三甲基丙基磺酰、1-乙基1-甲基丙基磺酰和1-乙基2-甲基丙基磺酰及其异构体。“芳基亚磺酰基”一词包括Ar-S(O)，其中Ar可以是任何羧基或杂环。除非另有专门定义，否则这一定义也适用于烷基亚磺酰基作为复合取代基的一部分，例如卤代烷基亚磺酰基等。
“烷基磺酰基”的非限制性例子包括但不限于甲基磺酰基、乙基磺酰基、丙基磺酰基、1-甲基乙基磺酰基、丁基磺酰基、1-甲基丙基磺酰基、2-甲基丁基磺酰基、1-甲基丁基磺酰基、2-甲基丁基磺酰基、3-甲基丁基磺酰基、2,2-甲基丙基磺酰基、1-乙基丙基磺酰基、1-乙基丙基磺酰基、1,2-二甲基丙基磺酰基、1-甲基磺酰基、2-甲基戊基磺基、3-甲基戊基磺基、4-甲基戊基磺基、1,1-二甲基丁基磺基、1,2-二甲基丁基磺基、2,2-二甲基丁基磺基、2,3-二甲基丁基磺基、3,3-二甲基丁基磺基、1-乙基丁基磺基、1,1,2-三甲基丙基磺基、1-乙基1-甲基丙基磺基、l-乙基2-甲基丙基磺基及其异构体。“芳基磺酰基”一词包括Ar-S(O)2，其中Ar可以是任何羧基或杂环。除非另有定义，这个定义也适用于烷基磺酰基作为复合取代基的一部分，例如烷基磺基烷基等。
“烷基胺基”、“二烷基胺基”等术语的定义与上述示例类似。
术语“碳环”或“碳环的”或“碳环基的”包括“芳族碳环系”和“非芳族碳环系”或多环或双环(螺环、稠合、桥连、非稠合)环化合物，其中环可以是芳族的或非芳香族(其中芳香族表示符合休克尔规则，非芳香族表示不满足休克尔规则)。
术语“杂环”或“杂环的”包括“芳香杂环”或“杂芳基环系”和“非芳香杂环系”或多环或双环(螺环，稠合，桥连，非稠合)环化合物，环可以是芳香族的或非芳香族的，其中杂环含有至少一个选自N、O、S(O)0-2的杂原子，和/或杂环的C环成员可以被C(＝O)、C(＝S)、C(＝CR*R*)和C＝NR*取代(*表示整数)。
术语“非芳族杂环”或“非芳族杂环”是指含有1至4个选自氧、氮和硫的杂原子的三至十五元(优选三至十二元)饱和或部分不饱和的杂环：单环，双环或三环杂环，除碳环成员外，还含有1-3个氮原子和/或一个氧或硫原子或一个或两个氧和/或硫原子；如果环含有多个氧原子，则它们不直接相邻；例如(但不限于)环氧乙烷基、氮丙啶基、氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、硫杂环丁基、2-四氢呋喃基、3-四氢呋喃基、2-四氢噻吩基、3-四氢噻吩基、1-吡咯烷基、2-吡咯烷基、3-吡咯烷基、3-异恶唑烷基、4-异恶唑烷基、5-异恶唑烷基、3-异噻唑烷基、4-异噻唑烷基、5-异噻唑烷基、1-吡唑烷基、3-吡唑烷基、4-吡唑烷基、5-吡唑烷基、2-恶唑烷基、4-恶唑烷基、5-恶唑烷基、2-噻唑烷基、4-噻唑烷基、5-噻唑烷基、1-咪唑烷基、2-咪唑烷基、4-咪唑烷基、1,2,4-恶二唑烷-3-基、1,2,4-恶二唑烷-5-基、1,2,4-噻二唑烷-3-基、1,2,4-噻二唑烷-5-基、1,2,4-三唑烷-1-基、1,2,4-三唑烷-3-基、1,3,4-恶二唑烷-2-基、1,3,4-噻二唑烷-2-基、1,3,4-三唑烷-1-基、1,3,4-三唑烷-2-基、2,3-二氢呋喃-2-基、2,3-二氢呋喃-3-基、2,4-二氢呋喃-2-基、2,4-二氢呋喃-3-基、2,3-二氢噻吩-2-基、2,3-二氢噻吩-3-基、2,4-二氢噻吩-2-基、2,4-二氢噻吩-3-基、吡咯啉基、2-吡咯啉-2-基、2-吡咯-3-基、3-吡咯-2-基、3-吡咯-3-基、2-异恶唑啉-3-基、3-异恶唑啉-3-基、4-异恶唑啉-3-基、2-异恶唑啉-4-基、3-异恶唑啉-4-基、4-异恶唑啉-4-基、2-异恶唑啉-5-基、3-异恶唑啉-5-基、4-异恶唑啉-5-基、2-异噻唑啉-3-基、3-异噻唑啉-3-基、4-异噻唑啉-3-基、2-异噻唑啉-4-基、3-异噻唑啉-4-基、4-异噻唑啉-4-基、2-异噻唑啉-5-基、3-异噻唑啉-5-基、4-异噻唑啉-5-基、2,3-二氢吡唑-1-基、2,3-二氢吡唑-2-基、2,3-二氢吡唑-3-基、2,3-二氢吡唑-4-基、2,3-二氢吡唑-5-基、3,4-二氢吡唑-1-基、3,4-二氢吡唑-3-基、3,4-二氢吡唑-4-基、3,4-二氢吡唑-5-基、4,5-二氢吡唑-1-基、4,5-二氢吡唑-3-基、4,5-二氢吡唑-4-基、4,5-二氢吡唑-5-基、2,3-二氢恶唑-2-基、2,3-二氢恶唑-3-基、2,3-二氢恶唑-4-基、2,3-二氢恶唑-5-基、3,4-二氢恶唑-2-基、3,4-二氢恶唑-3-基、3,4-二氢恶唑-4-基、3,4-二氢恶唑-5-基、3,4-二氢恶唑-2-基、3,4-二氢恶唑-3-基、3,4-二氢恶唑-4-基、哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-哌啶基、吡嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、1,3-二恶烷-5-基、2-四氢吡喃基、4-四氢吡喃基、2-四氢噻吩基、3-六氢哒嗪基、4-六氢哒嗪基、2-六氢嘧啶基、4-六氢嘧啶基、5-六氢嘧啶基、2-哌嗪基、1,3,5-六氢三嗪-2-基、1,2,4-六氢三嗪-3-基、环丝氨酸、2,3,4,5-四氢[1H]氮杂卓-1-或-2-或-3-或-4-或-5-或-6-或-7-基、3,4,5,6-四氢[2H]氮杂卓-2-或-3-或-4-或-5-或-6-或-7-基、2,3,4,7-四氢[1H]氮杂卓-1-或-2-或-3-或-4-或-5-或-6-或-7-基、2,3,6,7-四氢[1H]氮杂卓-1-或-2-或-3-或-4-或-5-或-6-或-7-基、六氢氮杂-1-或-2-或-3-或-4-基、四-和六氢氧杂环庚烯基、如2,3,4,5-四氢[1H]氧杂环庚烷-2-或-3-或-4-或-5-或-6-或-7-基、2,3,4,7-四氢[1H]氧杂-2-酮或-3-或-4-或-5-或-6-或-7-基、2,3,6,7-四氢[1H]氧杂-2-酮或-3-或-4-或-5-或-6-或-7-基、六氢氮杂-1-或-2-或-3-或-4-基、四-和六氢-1,3-二氮杂基、四-和六氢-1,4-二氮杂基、四-和六氢-1,3-氧氮杂基、四-和六氢-1,4-氧氮杂基、四-和六氢-1,3-二氧杂环庚烯基、四氢和六氢-1,4-二氧杂环庚烯基。除非在别处具体限定，否则该定义也适用于杂环烷基作为复合取代基的一部分，例如杂环基烷基等。
术语“杂芳基”是指包含氧、氮和硫族中的一至四个杂原子的5或6元全不饱和单环系；如果该环含有一个以上的氧原子，它们并不直接相邻；5元杂芳基包含一至四个氮原子或一至三个氮原子及一个硫或氧原子：除了碳原子外，五元杂芳基还可含有一至四个氮原子或一至三个氮原子及一个硫或氧原子作为环成员，例如(但不限于)呋喃基、噻吩基、吡咯基、异恶唑基、异噻唑基、吡唑基、恶唑基、噻唑基、咪唑基、1,2,4-恶二唑基、1,2,4-噻二唑基1,2,4,4-三唑基、1,3,4-恶二唑基、1,3,4-噻二唑基、1,3,4-三唑基、四唑基；含有一至四个氮原子的氮键合的5-元杂芳基，或含有一至三个氮原子的苯并稠合的氮键合的5-元杂芳基：除碳原子外，可含有一至四个氮原子的五元杂芳基或者一至三个氮原子作为环成员并且其中两个相邻的碳环成员或一个氮和一个相邻的碳环成员可以通过丁-1,3-二烯-1,4-二基桥接，其中一个或两个碳原子可被氮原子取代，其中这些环通过一个氮环成员与骨架连接，例如(但不限于)1-吡咯基、1-吡唑基、1,2,4-三唑-1-基、1-咪唑基、1,2,3-三唑-1-基和1,3,4-三唑-1-基。
含有1-4个氮原子的6-元杂芳基：6-元杂芳基，其除碳原子外，还可分别含有1-3个和1-4个氮原子作为环成员，例如(但不限于)2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、3-哒嗪基、4-哒嗪基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、2-吡嗪基、1,3,5-三嗪-2-基、1,2,4-三嗪-3-基和1,2,4,5-四嗪-3-基；含有一至三个氮原子或一个氮原子和一个氧或硫原子的苯并稠合的5-元杂芳基：例如(但不限于)吲哚-1-基、吲哚-2-基、吲哚-3-基、吲哚-4-基、吲哚-5-基、吲哚-6-基、吲哚-7-基、苯并咪唑-1-基、苯并咪唑-2-基、苯并咪唑-4-基、苯并咪唑-5-基、吲唑-l-基、吲唑-3-基、吲唑-4-基、吲唑-5-基、吲唑-6-基、吲唑-7-基、吲唑-2-基、1-苯并呋喃-2-基、1-苯并呋喃-3-基、1-苯并呋喃-4-基、1-苯并呋喃-5-基、1-苯并呋喃-6-基、1-苯并呋喃-7-基、1-苯并噻吩-2-基、1-苯并噻吩-3-基基团、1-苯并噻吩-4-基、1-苯并噻吩-5-基、1-苯并噻吩-6-基、1-苯并噻吩-7-基、1,3-苯并噻唑-2-基、1,3-苯并噻唑-4-基、1,3-苯并噻唑-5-基、1,3-苯并噻唑-6-基、1,3-苯并噻唑-7-基、1,3-苯并恶唑-2-基、1,3-苯并恶唑-4-基、1,3-苯并恶唑-5-基、1,3-苯并恶唑-6-基和1,3-苯并恶唑-7-基；含有一至三个氮原子的苯并稠合的6-元杂芳基：例如(但不限于)喹啉-2-基、喹啉-3-基、喹啉-4-基、喹啉-5-基、喹啉-6-基、喹啉-7-基、喹啉-8-基、异喹啉-1-基、异喹啉-3-基、异喹啉-4-基、异喹啉-5-基、异喹啉-6-基、异喹啉-7-基和异喹啉啉-8-基。
除非在其他地方特别定义，该定义也适用于作为复合取代基的一部分的杂芳基，例如杂芳基烷基等。
“三烷基甲硅烷基”包括3个支链和/或直链烷基自由基，它们附属于并连接在硅原子上，例如三甲基甲硅烷基，三乙基甲硅烷基和叔丁基二甲基甲硅烷基。“卤代烷基甲硅烷基”表示三个烷基中的至少一个被卤素原子部分或完全取代，所述卤素原子可以相同或不同。“烷氧基三烷基甲硅烷基”表示三个烷基中的至少一个被一个或多个可以相同或不同的烷氧基取代。“三烷基甲硅烷氧基”表示通过氧连接的三烷基甲硅烷基部分。
“烷基羰基”的非限制性实例包括C(O)CH3、C(O)CH2CH2CH3和和C(O)CH(CH3)2。“烷氧基羰基”的实例包括CH3OC(＝O)、CH3CH2OC(＝O)、CH3CH2CH2OC(＝O)、(CH3)2CHOC(＝O)和不同的丁氧基或戊氧基羰基异构体。“烷基氨基羰基”的实例包括CH3NHC(＝O)、CH3CH2NHC(＝O)、CH3CH2CH2NHC(＝O)、(CH3)2CHNHC(＝O)和不同的丁氨基-或戊基氨基羰基异构体。“二烷基氨基羰基”的实例包括(CH3)2NC(＝O)、(CH3CH2)2NC(＝O)、CH3CH2(CH3)NC(＝O)、CH3CH2CH2(CH3)NC(＝O)和(CH3)2CHN(CH3)C(＝O)。“烷氧基烷基羰基”的实例包括CH3OCH2C(＝O)、CH3OCH2CH2C(＝O)、CH3CH2OCH2C(＝O)、CH3CH2CH2CH2OCH2C(＝O)和CH3CH2OCH2CH2C(＝O)。“烷基硫代烷基羰基”的实例包括CH3SCH2C(＝O)、CH3SCH2CH2C(＝O)、CH3CH2SCH2C(＝O)、CH3CH2CH2CH2SCH2C(＝O)和CH3CH2SCH2CH2C(＝O)。卤代烷基磺酰基羰基、烷基磺酰基氨基羰基、烷基硫代烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基氨基等的定义与此类似。
“烷基氨基烷基羰基”的非限制性实例包括CH3NHCH2C(＝O)、CH3NHCH2CH2C(＝O)、CH3CH2NHCH2C(＝O)、CH3CH2CH2CH2NHCH2C(＝O)和CH3CH2NHCH2CH2C(＝O)。
“酰胺”指的是A-R'C＝ONR”-B，其中R'和R”表示取代基，A和B表示所有基团。
“硫代酰胺”是指A-R'C＝SNR”-B，其中R'和R”表示取代基，A和B表示所有基团。
取代基中的碳原子总数由“Ci-Cj”前缀表示，其中i和j是数字1至21。例如，C1-C3烷基磺酰基表示甲基磺酰基至丙基磺酰基；C2烷氧基烷基表示CH3OCH2；C3烷氧基烷基表示例如CH3CH(OCH3)、CH3OCH2CH2或CH3CH2OCH2；C4烷氧基烷基表示被含有总共四个碳原子的烷氧基取代的烷基的各种异构体，实例包括CH3CH2CH2OCH2和CH3CH2OCH2CH2。在上述叙述中，当式(I)化合物由一个或多个杂环组成时，所有取代基通过任何可用的碳或氮通过取代所述碳或氮上的氢而连接到这些环上。
当化合物被带有下标的取代基取代时，所述取代基表示所述取代基的数目可以超过1，所述取代基(当它们超过1时)独立地选自所定义的取代基。此外，当(R)m中的下标m表示范围从例如0到4的整数时，则取代基的数目可以从0和4之间的整数中选择。
当基团含有可以是氢的取代基时，则当该取代基被认为是氢时，可以认为所述基团未被取代。
本文中的实施方案及其各种特征和有利的细节将参照说明书中的非限制性实施方案进行说明。为避免不必要地模糊本文实施方案，省略了对已知成分和处理技术的描述。这里使用的示例仅旨在便于理解可以实践本文的实施方案的方式，并且进一步使本领域技术人员能够实践本文的实施方案。因此，这些实施方案不应被解释为限制本发明实施方案的范围。
具体实施方案的描述将充分地揭示本文实施方案的大致性质，使其他人可以通过应用当前知识，能够修改和/或适应应用这些具体实施方式而不脱离一般概念，因此，这种适应和修改，应被理解为具有本发明同样地意义和范围。需要理解的是，这里使用的词组或术语是为了描述目的，不对本发明施加限制。因此，虽然这里的实施方案是以首选实施方案的形式描述的，但那些精通该技术的人将认识到，在这里描述的实施方案的精神和范围内，通过修改可以实践这里的实施方案。
在本详述中包含的对文档、步骤、材料、装置、物品等的任何讨论仅仅是为了提供本发明的背景，不应视为承认这些事项构成现有技术基础的一部分，或是本申请的最先日期之前存在的本领域的一般常识。
尽管在说明书和说明书/权利要求中提到的数值可能构成本发明的本发明的关键部分，但是如果该偏差遵循相同的科学，则与这些数值的任何偏差仍然是本发明的范围内。
如果合适，本发明的发明化合物可以作为不同可能的异构形式的混合物存在，尤其是立体异构体的混合物，例如E和Z、苏式和赤型、光学异构体，还有互变异构体(如果合适)。E和Z异构体以及苏型和赤型异构体和光学异构体的任何所需混合物和可能的互变异构形式都被是本公开和权利要求的范围。
本发明涉及制备式I化合物的新方法；
其中，
R8选自氢、羟基、氯、溴、碘、C1-C6-烷氧基、C3-C8-环烷氧基或NR1aR1b；
其中，
R1a和R1b独立地选自氢、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C3-C6-环烷基、(C1-C6-烷基)-C3-C6-环烷基和(C3-C6-环烷基)-C1-C6-烷基，或
R1a和R1b与它们所连接的N原子一起形成N＝S(＝O)0-2(C1-C6-烷基)2或包含一个或多个选自N、O和S的杂原子的3或4或5或6元杂环；并且杂环的C原子可以被C(＝O、C(＝S)和C(＝NR7)取代，
其中，
杂环环可以被至少一个卤素、氰基、硝基、羟基、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C3-C6-环烷基、C3-C6-卤代环烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C1-C6-烷硫基、C1-C6-烷基亚磺酰基、C1-C6-烷基磺酰基、C1-C6-卤代烷硫基、C1-C6-卤代烷基亚磺酰基、C1-C6-卤代烷基磺酰基取代，并且
R7选自氢、羟基、氰基、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C3-C6-环烷基、C3-C6-卤代环烷基、C3-C6-环烷氧基、C3-C6-卤代环烷氧基；
W1选自O、S或NR5，
其中，R5选自氢、羟基、氰基、硝基、卤素、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C3-C6-环烷基、C3-C6-卤代环烷基；
或
W1和R8与它们所连接的碳原子一起可以形成恶唑啉环
其中，
R6为独立的氢或C1-C6-烷基；
芳基或杂芳基环或环系统；
R2选自氢、卤素、氰基、硝基、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基和C3-C6-环烷基；
A为N或C；
R3选自氢、卤素、氰基、硝基、羟基、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C3-C6-环烷基、C3-C6-卤代环烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C1-C6-烷硫基、C1-C6-烷基亚磺酰基、C1-C6-烷基磺酰基、C1-C6-卤代烷硫基、C1-C6-卤代烷基亚磺酰基和C1-C6-卤代烷基磺酰基；
R4选自氢、卤素、氰基、硝基、羟基、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C3-C6-环烷基、C3-C6-卤代环烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C1-C6-烷硫基、C1-C6-烷基亚磺酰基、C1-C6-烷基磺酰基、C1-C6-卤代烷硫基、C1-C6-卤代烷基亚磺酰基、C1-C6-卤代烷基磺酰基或NRaRb；
其中，Ra和Rb独立地选自氢、C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基，或者Ra和Rb与它们所连接的N原子一起形成取代或未取代的3至6元杂环，
其中，3至6元杂环上的取代基选自卤素、氰基、硝基、羟基、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C3-C6-环烷基、C3-C6-卤代环烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C1-C6-烷硫基、C1-C6-烷基亚磺酰基、C1-C6-烷基磺酰基、C1-C6-卤代烷硫基、C1-C6-卤代烷基亚磺酰基和C1-C6-卤代烷基磺酰基；
Q为3、4或5元杂环环；
n为0到4的整数；
m为0到6的整数；且
p为0到5的整数。
在一个特定的实施方案中，本发明涉及一种制备式I化合物的新方法；
其中，
R8选自羟基、氯、C1-C6-烷氧基或NR1aR1b，
其中，R1a和R1b独立地选自氢、C1-C6-烷基、(C1-C6-烷基)-C3-C6-环烷基和(C3-C6-环烷基)-C1-C6-烷基；
W1为O；T为苯基；R2选自氢、卤素、氰基和C1-C6-烷基；A为N；R3选自氢、卤素和C1-C6-卤代烷基；R4选自氢或卤素；Q为5元杂环环；n为整数1；m为整数2；p为整数1或2。
在另一个特定的实施方案中，本发明涉及制备式I化合物的新方法；
其中，
R8为NR1aR1b，其中，R1a为氢；且R1b为C1-C6-烷基、(C1-C6-烷基)-C3-C6-环烷基和(C3-C6-环烷基)-C1-C6-烷基；W1为O；T为苯基；R2选自卤素、氰基和C1-C6-烷基；A为N；R3为C1-C6-卤代烷基；R4为卤素；Q为四唑基环；n为整数1；m为整数2；p为整数1。
在另一个特定的实施方案中，本发明涉及制备式I化合物的新方法；
其中，
R8为NR1aR1b，其中，R1a为氢；且R1b为甲基或1-环丙基乙基；W1为O；T为苯基；R2为4-氰基和2-甲基，或2-溴和4-氯；A为N；R3为5-三氟甲基；R4为3-氯；Q为一个2-四唑基环；n为整数1；m为整数2；p为整数1。
下文将描述制备式I化合物的方法。
第(a)步:该方法的第(a)步为在合适的溶剂中，任选地使用合适的偶联剂使式VIII化合物和式VII化合物反应，获得式VI的化合物；
其中，
LG2选自氟、氯、溴、碘或OR12，
其中，R12选自氢、取代或未取代的C1-C6-烷基、取代或未取代的芳基-C1-C6-烷基、取代或未取代的芳基、-(C＝O)-C1-C6-烷基、-(C＝O)-C1-C6-卤代烷基、-(C＝O)O-C1-C6-烷基、-(C＝O)O-卤代C1-C6-烷基、SO2-C1-C6-烷基、SO2-C1-C6-卤代烷基、取代或未取代的SO2-芳基和烷硫基；
LG4选自氯、溴、碘、N(OR13)R13、OR13或
其中，R13选自氢、取代或未取代的C1-C6-烷基、取代或未取代的芳基-C1-C6-烷基、取代或未取代的芳基、-(C＝O)-C1-C6-烷基、-(C＝O)-C1-C6-卤代烷基、-(C＝O)O-C1-C6-烷基、-(C＝O)O-卤代C1-C6-烷基、SO2-C1-C6-烷基、SO2-C1-C6-卤代烷基、取代或未取代的SO2-芳基和烷硫基，
其中，R12和R13的C1-C6-烷基、芳基-C1-C6-烷基、芳基和SO2-芳基上的取代基独立地选自卤素、氰基、硝基、羟基、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C3-C6-环烷基、C3-C6-卤代环烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C1-C6-烷硫基、C1-C6-烷基亚磺酰基、C1-C6-烷基磺酰基、C1-C6-卤代烷硫基、C1-C6-卤代烷基亚磺酰基和C1-C6-卤代烷基磺酰基，
W2和A1独立地选自O、S或NR5，并且
R9选自氢、卤素、氰基、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C3-C6-环烷基、C3-C6-卤代环烷基、C1-C6-烷硫基、C1-C6-卤代烷硫基、C1-C6-烷基亚磺酰基、C1-C6-卤代烷基亚磺酰基、C1-C6-烷基磺酰基、C1-C6-卤代烷基磺酰基、芳基和芳基烷基；
R2、R5、R8、m、T和W1各自如上文所定义。
在一个实施方案中，可以分离式VI化合物。
在另一个实施方案中，可以不分离式VI化合物。
用于第(a)步的合适溶剂选自脂族、脂环族或芳族烃，例如石油醚、正己烷、正庚烷、环己烷、甲基环己烷、苯、甲苯、二甲苯或十氢化萘；卤代烃，例如氯苯、二氯苯、二氯甲烷、氯仿、四氯甲烷、二氯乙烷或三氯乙烷；醚，例如乙醚、二异丙醚、甲基叔丁基醚、甲基叔戊基醚、二恶烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、1,2-二乙氧基乙烷、环戊基甲基醚或苯甲醚；腈，例如乙腈、丙腈、正丁腈或异丁腈或苄腈；酰胺，例如N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基甲酰苯胺、N-甲基吡咯烷酮或己乙基磷酰基内酰胺；亚砜，例如二甲基亚砜；砜，如环丁砜；醇，例如甲醇、乙醇或异丙醇。
为了使式VIII化合物与式VII化合物偶联以形成式VI化合物，可以使用以下偶联剂：吡啶、1-或2-或3-甲基吡啶、三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、2,6-二叔丁基吡啶、1,5-二氮杂双环(4.3.0)壬-5-烯、1,8-二氮杂双环十一碳-7-烯、二异丙基氨基锂/双(三甲基甲硅烷基)氨基钠和双(三甲基甲硅烷基)氨基钾或其组合。
式VI的化合物的形成在0-120℃的温度范围内进行。
反应时间不是关键，具体取决于批量大小、温度、所用试剂和溶剂。通常，反应时间可以为几分钟到几小时不等。
第(a)步通常在标准压力条件下进行，但也可以在减压或高压条件下进行。
式VIII的化合物(其中LG4为N(OR13)R13、OR13或
)可以通过文献中已知的方法[例如，在《合成》(2013，45(7)，925-930)]中所述的方法获得。
在一个实施方案中，式VIII化合物可以通过在合适的溶剂和任选的合适的试剂中使式X化合物与式IX化合物反应而获得；
其中，LG5为羟基或卤素；且LG2和LG4各自如上文所定义。
用于制备式VIII化合物的合适溶剂选自脂族、脂环族或芳族烃，例如石油醚、正己烷、正庚烷、环己烷、甲基环己烷、苯、甲苯、二甲苯或萘烷卤代烃，例如氯苯、二氯苯、二氯甲烷、氯仿、四氯甲烷、二氯乙烷或三氯乙烷；醚，例如乙醚、二异丙醚、甲基叔丁基醚、甲基叔戊基醚、二恶烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、1,2-二乙氧基乙烷、环戊基甲基醚或苯甲醚；腈，例如乙腈、丙腈、正丁腈或异丁腈或苄腈；酰胺，例如N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基甲酰苯胺、N-甲基吡咯烷酮或己乙基磷酰基内酰胺；亚砜，例如二甲基亚砜；砜，如环丁砜；醇，例如甲醇、乙醇或异丙醇。
用于获得式VIII化合物的合适试剂选自吡啶、1-或2-或3-甲基吡啶、三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、2,6-二叔丁基吡啶、1,5-二氮杂双环(4.3.0)壬-5-烯、1,8-二氮杂双环-7-烯、二异丙基氨基锂、双(三甲基甲硅烷基)氨基钠和双(三甲基甲硅烷基)氨基钾或它们的组合。
式VIII的化合物的形成在0-120℃的温度范围内进行。
反应时间不是关键，具体取决于批量大小、温度、所用试剂和溶剂。通常，反应时间可以为几分钟到几小时不等。
式VIII化合物的形成方法通常在标准压力条件下进行，但也可以在减压或高压条件下进行。
在一个实施方案中，可以分离式VIII化合物。
在一个实施方案中，可以不分离式VIII的化合物。
第(b)步:在第(b)步为通过在合适的溶剂中使用合适的卤化剂将式Ⅵ化合物卤化成式Ⅴ化合物；
其中，LG1选自氯、溴或碘；且R2、R8、m、T、W1和LG2各自如上文所定义。
合适的卤化剂选自N-卤代琥珀酰亚胺、X2、N-卤代糖精和卤代乙内酰脲。
N-卤代琥珀酰亚胺选自N-氯代琥珀酰亚胺、N-溴代琥珀酰亚胺和N-碘代琥珀酰亚胺。优选地，N-卤代琥珀酰亚胺为N-氯代琥珀酰亚胺和N-溴代琥珀酰亚胺。
X2选自Cl2、Br2或I2。
N-卤代糖精选自N-氯代糖精、N-溴代糖精和N-碘代糖精。优选的N-卤代糖精为N-氯代糖精和N-溴代糖精。
N-卤代乙内酰脲选自N-氯乙内酰脲、N-溴乙内酰脲和N-碘乙内酰脲。优选的N-卤代乙内酰脲为N-氯乙内酰脲和N-溴乙内酰脲。
可以通过加入自由基引发剂来加速卤化反应，所述自由基引发剂的例子有过氧化二苯甲酰、过氧化氢、过氧化二碳酸正丙酯、过氧化苯甲酸叔丁酯、过氧化甲乙酮、2,5-二甲基-2,5-二(叔丁基过氧)-3-己炔、过氧化二叔丁基、过氧化丙酮、过氧化二枯基、偶氮二异丁腈、双(2-乙基己基)过氧化二碳酸酯、(过氧化双(丙烷-2,2-二基))二苯、过乙酸、间氯过苯甲酸、佩恩氏试剂、单过苯甲酸镁、三氟乙酸、三氯过氧乙酸、2,4-二聚过苯甲酸、卡洛酸和卡洛酸钾。
使用X2作为卤化剂进行卤化反应时，可以通过使用引发剂hv促进卤化反应。
用于卤化式VI化合物的合适溶剂选自脂族、脂环族或芳族烃，例如石油醚、正己烷、正庚烷、环己烷、甲基环己烷、苯、甲苯、二甲苯或十氢化萘；卤代烃，例如氯苯、二氯苯、二氯甲烷、氯仿、四氯甲烷、二氯乙烷或三氯乙烷；醚，例如乙醚、二异丙醚、甲基叔丁基醚、甲基叔戊基醚、二恶烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、1,2-二乙氧基乙烷、环戊基甲基醚或苯甲醚；腈，例如乙腈、丙腈、正丁腈或异丁腈或苄腈；酰胺，例如N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基甲酰苯胺、N-甲基吡咯烷酮或己乙基磷酰基内酰胺；亚砜，例如二甲基亚砜；砜，如环丁砜；醇，例如甲醇、乙醇或异丙醇。
该卤化反应在0-120℃的温度范围内进行。
反应时间不是关键，具体取决于批次大小、温度、所用试剂和溶剂。通常，反应时间可以为几分钟到几小时不等。
该卤化反应通常在标准压力条件下进行，但也可以在减压或高压条件下进行。
在一个实施方案中，可以分离式V化合物。
在一个实施方案中，可以不分离式V化合物。
第(c)步:第(c)步为在合适的溶剂中使式V化合物与式IV化合物反应，得到式III化合物；
LG3选自氢、卤素、Si(R11)3和钠、钾和锂等碱金属，
其中，R11选自氢、卤素、羟基、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C3-C6-环烷基、C3-C6-卤代环烷基、C1-C6-烷氧基和C1-C6-卤代烷氧基；
R2、R3、R8、m、n、Q、T、W1、LG1和LG2各自如上文所定义。
在用式IV化合物取代LG1得到式III化合物的反应中，合适的溶剂选自脂族、脂环族或芳族烃，例如石油醚、正己烷、正庚烷、环己烷、甲基环己烷、苯、甲苯、二甲苯或十氢化萘；卤代烃，例如氯苯、二氯苯、二氯甲烷、氯仿、四氯甲烷、二氯乙烷或三氯乙烷；醚，例如乙醚、二异丙醚、甲基叔丁基醚、甲基叔戊基醚、二恶烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、1,2-二乙氧基乙烷、环戊基甲基醚或苯甲醚；腈，例如乙腈、丙腈、正丁腈或异丁腈或苄腈；酰胺，例如N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺，N-甲基甲酰苯胺、N-甲基吡咯烷酮或己乙基磷酰基内酰胺；亚砜，例如二甲基亚砜；砜，如环丁砜；醇，例如甲醇、乙醇或异丙醇。
得到式III化合物的反应在15至150℃的温度范围内进行。
反应时间不是关键，具体取决于批次大小、温度、所用试剂和溶剂。通常，反应时间可以为几分钟到几小时不等。
得到式III化合物的反应通常在标准压力条件下进行，但也可以在减压或高压条件下进行。
在一个实施方案中，可以分离式III化合物。
在一个实施方案中，可以不分离式III化合物。
已经发现，在第(d)步中用式IV化合物代替LG1对于本发明也很关键，因为没有现有技术公开或暗示了式V化合物与式IV化合物的偶联。
还发现该反应是高度区域选择性的。例如，当Q为四唑基环，R3为三氟甲基，LG1为卤素，LG2为OMe且n为整数1时，产物III-1的形成百分比高于产物III-2的百分比：
其中，R2、R8、W1和T如上文所定义。
第(d)步:第(d)步为在适当的溶剂中使用适当的脱水剂使式III化合物与式II化合物反应，获得式I化合物；
其中，R2、R3、R4、R8、m、n、p、A、Q、T、W1和LG2各自如上文所定义。
特别情况下，式VIII、VI、V和III化合物中的LG2取代基可以是氯、溴或OR12，其中，R12为C1-C6-烷基。
更特别情况下，式VIII，VI，V和III化合物中的LG2取代基为OR12，其中，R12为C1-C3-烷基。
最特别情况下，式VIII、VI、V和III化合物中的LG2取代基为甲氧基。
特别情况下，在式VIII化合物中的LG4取代基选自氯或OR13(其中R13选自氢或C1-C6-烷基)。
更特别情况下，式VIII化合物中的LG4取代基为氯。
特别情况下，式V化合物中的LG1取代基选自氯或溴。
更特别情况下，式V化合物中的LG1取代基为溴。
特别情况下，式IV化合物中的LG3取代基为钠、钾和锂等碱金属。
更特别情况下，式IV化合物中的LG3取代基为钠。
第(d)步中有用的合适溶剂选自脂族、脂环族或芳族烃，例如石油醚、正己烷、正庚烷、环己烷、甲基环己烷、苯、甲苯、二甲苯或十氢化萘；卤代烃，例如氯苯、二氯苯、二氯甲烷、氯仿、四氯甲烷、二氯乙烷或三氯乙烷；醚，例如乙醚、二异丙醚、甲基叔丁基醚、甲基叔戊基醚、二恶烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、1,2-二乙氧基乙烷、环戊基甲基醚或苯甲醚；腈，例如乙腈、丙腈、正丁腈或异丁腈或苄腈；酰胺，例如N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基甲酰苯胺、N-甲基吡咯烷酮或己乙基磷酰基内酰胺；亚砜，例如二甲基亚砜；砜，如环丁砜；醇，例如甲醇、乙醇或异丙醇。
可促进在第(d)步中所述的反应合适的脱水剂选自盐酸、硫酸、原甲酸、五氧化二磷、磷酰氯、氧化钙、氯化铁(III)、N,N'-二环己基碳二亚胺、三聚氯氰和伯氏试剂。
第(d)步在15至150℃的温度范围内进行。
反应时间不是关键，具体取决于批次大小、温度、所用试剂和溶剂。通常，反应时间可以为几分钟到几小时不等。
第(d)步通常在标准压力条件下进行，但也可以在减压或高压条件下进行。
令人惊奇的是，大分子化合物如式III化合物可以与式II化合物环化。第(d)步不仅新颖，而且有创新性，因为本领域普通技术人员还没预料到或知道具有大体积基团(如T和Q)的式III化合物可以被式II化合物环合。本发明的发明人出乎意料并且令人惊奇地能够用式II化合物将式III化合物环化，从而以高达>90％的高产率生成式I化合物。
备用方法第(i&ii)步：或者，可以通过卤化式VIII化合物，获得式XI化合物，然后使式XI化合物与式VII化合物反应，得到式V化合物；
其中，R2、R8、m、T、W1、LG1、LG2和LG4各自如上文所定义。
在一个实施方案中，可以分离式XI化合物。
在一个实施方案中，可以不分离式XI化合物。
备用方法第(i)步在0-120℃的温度范围内进行。
在备用方法第(i)步中的合适的卤化剂选自N-氯琥珀酰亚胺、N-溴琥珀酰亚胺和N-碘琥珀酰亚胺、N-氯糖精、N-溴糖精和N-碘糖精、N-氯乙内酰脲、N-溴乙二酰脲和N-碘乙内酰脲、Cl2、Br2或I2。
可以通过使用以下自由基引发剂来加速备用方法第(i)步：hν、过氧化二苯甲酰、过氧化氢、过氧化二碳酸正丙酯、过氧化苯甲酸叔丁酯、过氧化甲乙酮2,5-二甲基-2,5-二(叔丁基过氧)-3-己炔、过氧化二叔丁基、过氧化丙酮、过氧化二枯基、偶氮二异丁腈、双(2-乙基己基)过氧化二碳酸酯、(过氧化双(丙烷-2,2-二基))二苯、过氧乙酸、间氯过氧苯甲酸、佩恩试剂、单过苯甲酸镁、三氟乙酸、三氯过氧乙酸、2,4-二硝基过苯甲酸，卡罗酸和卡托酸钾。
备用方法第(ii)步在0-120℃的温度范围内进行。
备用方法第(ii)步可以用以下合适的偶联剂来辅助：吡啶、1-或2-或3-甲基吡啶、三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、2,6-二叔-丁基吡啶、1,5-二氮杂双环(4.3.0)壬-5-烯、1,8-二氮杂双环-7-烯、二异丙基氨基锂、双(三甲基甲硅烷基)氨基钠和双(三甲基甲硅烷基)氨基钾或它们的组合。
备用方法第(iii&iv)步:或者，可以通过使式V化合物与式II化合物反应，得到式XII化合物，然后使式XII化合物与式IV化合物反应来制备式I化合物；
其中，R2、R3、R4、R8、m、n、p、A、Q、T、W1、LG1、LG2和LG3各自如上文所定义。
在一个实施方案中，可以分离式XII的化合物。
在一个实施方案中，可以不分离式XII的化合物。
备用的第(iii)步在15至150℃的温度范围内，任选使用文献中已知的合适试剂进行。
备用方法第(iii)步可以用合适的脱水剂来辅助。合适的脱水剂的例子有盐酸、硫酸、原甲酸、五氧化二磷、磷酰氯、氧化钙、氯化铁(III)、N,N'-二环己基碳二亚胺、氰尿酰氯和伯吉斯试剂。
备用方法第(ii)步在15至150℃的温度范围内进行。
备用方法第(i)、(ii)、(iii)和(iv)步中的合适溶剂选自石油醚、正己烷、正庚烷、环己烷、甲基环己烷、苯、甲苯、二甲苯、萘烷、氯苯、二氯苯、二氯甲烷、氯仿、四氯甲烷、二氯乙烷、三氯乙烷、乙醚、二异丙醚、甲基叔丁基醚、甲基叔戊醚、二恶烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、1,2-二乙氧基乙烷、环戊基甲基醚、苯甲醚、乙腈、丙腈、正丁腈、异丁腈、苄腈、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基甲酰苯胺、N-甲基吡咯烷酮、6-己基乙基正膦酸酯、二甲基亚砜、环丁砜、甲醇、乙醇、异丙醇或其组合。
R8为氢、羟基、氯、溴、碘、C1-C6烷氧基或C3-C8环烷氧基的式VII，VI，V，III和1化合物可使用文献中已知的方法分别转化成R8为NR1aR1b的式VII，VI，V，III和1化合物(其中R1a和R1b各自如上文所定义)。
例如，可以通过CN106565675中报导的方法将R8为OMe的式VI化合物转化为其中R8为OH的式VI化合物。
在另一个实例中，通过《四面体通讯》(1993，34(51)，8267-70)中报导的方法，可以将R8为OH的式V化合物(其中)转化为R8为Cl的式V化合物。
在另一个实例中，通过《有机化学杂志》(2017)，82(19)，10470-10478)中报导的方法，R8为OH或Cl的式XII化合物可转化为R8为NR1aR1b的式XII化合物。
可以通过文献中已知的方法将例如由式VI，V，III和XII表征的化合物(其中W1为NR5或S)转化为相应的羰基化合物。
例如，可以通过在《绿色化学》(第15卷，第8期，第2252-2260页)中报导的方法将W1为NR5的式VI化合物转化为W1为O的式VI化合物。
在另一个实例中，可以通过《化学研究杂志》[(2003)，摘要(6)第348-350页]、《合成》[(2008)，(21)，3443-3446]或《化学学报》[(1994)，24(2)，80-83]中报导的方法将W1为S的式III化合物转化为W1为O的式III化合物。
可以将由式VI，V，III，XII和VII表征的化合物(其中W1和R8与它们所连接的碳原子一起形成
)通过《四面体通讯》[(1986)，27(50)，第6111-6114页]或《高级合成与催化》[(2017)，359(15)，第2596-2604页]中报导的方法转化为相应的羧酸。
例如，可以使用上述文献中报导的方法将式XII-a或XII-b化合物转化为式XII化合物。
在制备式I化合物的过程中会形成几种新化合物。
这些新型化合物也包括在本发明的范围内。
因此，本发明进一步涉及式VIII化合物，
其中，LG2为C1-C6-烷氧基或碘、氯和溴等卤素；LG4为碘化物、氯化物和溴化物等卤素。
本发明还进一步涉及式XIII化合物，
其中，
R10为氢、LG1、或
其中，
LG1选自氟、氯、溴或碘，
R3选自氢、卤素、氰基、硝基、羟基、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C3-C6-环烷基、C3-C6-卤代环烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C1-C6-烷硫基、C1-C6-烷基亚磺酰基、C1-C6-烷基磺酰基、C1-C6-卤代烷硫基、C1-C6-卤代烷基亚磺酰基和C1-C6-卤代烷基磺酰基，
Q为3、4或5元杂环，并且
n为0到4的整数；
R8选自氢、羟基、氯、溴、碘、C1-C6-烷氧基、C3-C8-环烷氧基或NR1aR1b；
其中，
R1a和R1b独立地选自氢、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C3-C6-环烷基、(C1-C6-烷基)-C3-C6-环烷基和(C3-C6-环烷基)-C1-C6-烷基，或者
R1a和R1b与它们所连接的N原子一起形成N＝S(＝O)0-2(C1-C6-烷基)2或包含一个或多个选自N、O和S的杂原子的3或4或5或6元杂环环；并且杂环环的C原子可以被C(＝O)、C(＝S)和C(＝NR7)取代，
其中，
该杂环环可以被至少一种选自卤素、氰基、硝基、羟基、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C3-C6-环烷基、C3-C6-卤代环烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C1-C6-烷硫基、C1-C6-烷基亚磺酰基、C1-C6-烷基磺酰基、C1-C6-卤代烷硫基、C1-C6-卤代烷基亚磺酰基、C1-C6-卤代烷基磺酰基的基团取代，并且
R7选自氢、羟基、氰基、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C3-C6-环烷基、C3-C6-卤代环烷基、C3-C6-环烷氧基、C3-C6-卤代环烷氧基；
W1选自O、S或NR5；
R5选自氢、羟基、氰基、硝基、卤素、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C3-C6-环烷基、C3-C6-卤代环烷基；
或者
W1和R8与它们所连接的碳原子一起可以形成恶唑啉环
其中，
R6为独立的氢或C1-C6-烷基；和
芳基或杂芳基环或环系统；
R2选自氢、卤素、氰基、硝基、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基和C3-C6-环烷基；
m为整数2；且
LG2为C1-C6-烷氧基或碘化物、氯化物和溴化物等卤素。
特别地，本发明涉及式XIII化合物，其中
R10为氢、LG1、或
其中，
LG1为氯或溴，
R3为C1-C6-卤代烷基，
Q为5元杂环环，且
n为整数1；
R8选自羟基、氯、C1-C6-烷氧基或NR1aR1b；
其中，
R1a为氢，且
R1b为C1-C6-烷基、(C1-C6-烷基)-C3-C6-环烷基或(C3-C6-环烷基)-C1-C6-烷基；
W1选自O；T为苯基；R2选自卤素、氰基、C1-C6-烷基；m为整数2；且LG2为甲氧基或乙氧基。
更特别地，本发明涉及式XIII的化合物，其中
其中，
R10为氢、LG1或
其中，
LG1为溴，
R3为5-三氟甲基，
Q为2-四唑基环，且
n为整数1；
R8为NR1aR1b；
其中，
R1a为氢，且
R1b为甲基或1-环丙基乙基；
W1选自O；T为苯基；R2为4-氰基和2-甲基，或2-溴和4-氯；m为整数2；LG2为甲氧基。
本发明还涉及式XI和XII化合物；
其中，R2、R4、R8、m、p、A、T、W1、LG1、LG2、LG4各自如上文所定义。
本领域已知的试剂(例如有机和无机酸以及有机和无机碱)可以用于辅助或加速或促进该方法的第(a至d)步或备用方法第(I至iv)步。
本发明有用的试剂和催化剂的非限制性、代表性实例可以在制备实施例子中看到。
下面将通过非限制性实施例进一步详细描述本发明。应当理解，在本文广泛公开的本发明的范围内，可以对该方法进行变化和修改。
方案1:
第a&b步:5-氰基-2-(4-甲氧基-2-氧戊基-3-烯氨基)-N，3-二甲基苯甲酰胺(VI-1)的合成:
在0℃下将草酰氯(X-1)(2.4mL，27.7mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液添加到2-甲氧基丙-1-烯(IX-1)(1.3mL，13.87mmol)和吡啶(2.3mL，29.1mmol)的二氯甲烷(15mL)搅拌溶液中，持续5分钟。将所得混合物在0℃下搅拌30分钟，然后蒸馏出二氯甲烷。将残余物在0℃下溶解于乙腈(20mL)中，然后将2-氨基-5-氰基-N,3-二甲基甲基苯甲酰胺(VII-1)(2.6g，13.87mmol)加入到得到的反应混合物中。将反应混合物在50℃下搅拌2小时。将反应混合物冷却并倒入碎冰中。过滤沉淀物，用水和己烷洗涤，得到粗产物，将其通过快速色谱纯化，得到纯的5-氰基-2-(4-甲氧基-2-氧戊基-3-烯氨基)-N,3-二甲基苯甲酰胺(VI-1)(1.6g)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ10.54(bs,1H),7.61-7.63(m,2H),6.56(s,1H),6.15-6.16(m,1H),3.83(s,3H),2.98(d,3H),2.45(s,3H),2.31(s,3H).
LCMS:[314]M-H.
第c步:2-(5-溴-4-甲氧基-2-氧戊基-3-烯氨基)-5-氰基-N,3-二甲基苯甲酰胺(V-1)的合成:
在0℃下将溴(0.07mL，1.3mmol)的二氯甲烷(1mL)溶液滴加到5-氰基-2-(4-甲氧基-2-氧戊基-3-烯氨基)-N,3-二甲基苯甲酰胺(VI-1)(0.4g，1.3mmol)的二氯甲烷(2mL)搅拌溶液中。将得到的反应混合物在0℃下搅拌15分钟，然后在0℃下添加吡啶(0.1mL，1.3mmol)的二氯甲烷(0.5mL)溶液。反应完成后，将反应混合物用二氯甲烷(20mL)稀释。二氯甲烷层随后依次用饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)、水(20mL)、2N氯化氢水溶液(10mL)、盐水溶液(20mL)洗涤。用无水硫酸钠干燥二氯甲烷层，并减压浓缩，得到粗产物2-(5-溴-4-甲氧基-2-氧戊基-3-烯氨基)-5-氰基-N,3-二甲基苯甲酰胺(V-1；0.4g，1.0mmol，78％产率)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ10.6(bs,1H),7.61-7.64(m,2H),6.66(s,1H),6.12-6.13(m,1H),4.55(s,2H),3.89(s,3H),2.98(d,3H),2.32(s,3H).
LCMS:[392]M-H.
第d步:5-氰基-2-(4-甲氧基-2-氧代-5-(5-(三氟甲基)-2H-四唑-2-基)戊基-3-烯氨基)-N,3-二甲基苯甲酰胺(III-1)的合成:
在25℃下将5-(三氟甲基)四唑-1-钠(IV-1)(0.1g，0.6mmol)加入到2-(5-溴-4-甲氧基-2-氧戊基-3-烯氨基)-5-氰基-N,3-二甲基苯甲酰胺(V-1)(0.2g，0.50mmol)的乙腈(3mL)搅拌溶液中。在搅拌下将所得反应混合物加热至50℃，持续4小时。在反应完成后，将反应混合物冷却至25℃，并除去挥发物，得到粗产物5-氰基-2-(4-甲氧基-2-氧代-5-(5-(三氟甲基)-2H-四唑-2-基)戊基-3-烯氨基)-N,3-二甲基苯甲酰胺(III-1；0.2g，0.4mmol，87％产率)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ10.81(bs,1H),7.62-7.65(m,2H),6.84(s,1H),6.44-6.45(m,1H),6.18(s,2H),3.82(s,3H),2.99(d,3H),2.33(s,3H).
19F-NMR(400MHz,CDCl3)δ.-63.57(s)
LCMS:[561]M-H.
第e步:1-(3-氯吡啶-2-基)-N-(4-氰基-2-甲基-6-(甲基氨基甲酰基)苯基)-3-((5-(三氟甲基)-2H-四唑-2-基)甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(I-1)的合成:
将3-氯-2-肼基吡啶(II-1)(32mg，0.2mmol)和5-氰基-2-(4-甲氧基-2-氧代-5-(5-(三氟甲基)-2H-四唑-2-基)戊基-3-烯氨基)-N,3-二甲基苯甲酰胺(III-1)(100mg，0.2mmol)的甲醇溶液(2mL)在25℃下搅拌1小时，反应完成后，向反应混合物中加入4M盐酸的甲醇溶液(1毫升)，在25℃下搅拌1小时。减压得到1-(3-氯吡啶-2-基)-N-(4-氰基-2-甲基-6-(甲基氨基甲酰基)苯基)-3-((5-(三氟甲基)-2H-四唑-2-基)甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(I-1)(116mg，0.2mmol，96％产率)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ.10.52(s,1H),8.47(dd,1H),8.36(m,1H),8.15(dd,1H),7.85(d,1H),7.73(d,1H),7.59(m,1H),7.38(s,1H),6.32(s,2H),2.64(d,3H),2.18(s,3H),
19F-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ.-62.61(s)
LCMS:[543]M-H.
方案2:
1-(3-氯吡啶-2-基)-N-(4-氰基-2-甲基-6-(甲基氨基甲酰基)苯基)-3-((5-(三氟甲基)-2H-四唑-2-基)甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(I-1)的合成
在25℃下将5-(三氟甲基)四唑-1-钠(IV-1)(0.1g，0.6mmol)添加到2-(5-溴-4-甲氧基-2-氧戊基-3-烯氨基)-5-氰基-N,3-二甲基苯甲酰胺(V-1)(0.2g，0.5mmol)的乙腈(3mL)搅拌溶液中。在搅拌下将所得反应混合物加热至50℃，持续保持3小时。反应完成后，将反应混合物冷却至25℃。将3-氯-2-肼基吡啶(II-1)(73mg，0.5mmol)加入反应混合物中，并在25℃下搅拌1小时。反应完成后，将4M盐酸的二恶烷溶液(1mL)加入到反应混合物中，并在25℃下搅拌1小时。减压蒸出挥发物，得到粗制的1-(3-氯吡啶-2-基)-N-(4-氰基-2-甲基-6-(甲基氨基甲酰基)苯基)-3-((5-(三氟甲基)-2H-四唑-2-基)甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(I-1)(201mg，0.37mmol，74％产率)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ.10.52(s,1H),8.47(dd,1H),8.36(m,1H),8.15(dd,1H),7.85(d,1H),7.73(d,1H),7.59(m,1H),7.38(s,1H),6.32(s,2H),2.64(d,3H),2.18(s,3H),
19F-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ.-62.61(s)
LCMS:[543]M-H
Claims (15)
1.一种制备式I化合物的方法，
其中，
R8选自氢、羟基、氯、溴、碘、C1-C6-烷氧基、C3-C8-环烷氧基或NR1aR1b；
其中，
R1a和R1b独立地选自氢、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C3-C6-环烷基、(C1-C6-烷基)-C3-C6-环烷基和(C3-C6-环烷基)-C1-C6-烷基，或
R1a和R1b与它们所连接的N原子一起形成N＝S(＝O)0-2(C1-C6-烷基)2或包含一个或多个选自N、O和S的杂原子的3或4或5或6元杂环；并且杂环的C原子可以被C(＝O、C(＝S)和C(＝NR7)取代，
其中，
该杂环环可以被至少一个卤素、氰基、硝基、羟基、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C3-C6-环烷基、C3-C6-卤代环烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C1-C6-烷硫基、C1-C6-烷基亚磺酰基、C1-C6-烷基磺酰基、C1-C6-卤代烷硫基、C1-C6-卤代烷基亚磺酰基、C1-C6-卤代烷基磺酰基取代，并且
R7选自氢、羟基、氰基、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C3-C6-环烷基、C3-C6-卤代环烷基、C3-C6-环烷氧基、C3-C6-卤代环烷氧基；
W1选自O、S或NR5，
其中，R5选自氢、羟基、氰基、硝基、卤素、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C3-C6-环烷基、C3-C6-卤代环烷基；
或者
W1和R8与它们所连接的碳原子一起可以形成恶唑啉环
其中，
R6为独立的氢或C1-C6-烷基；
芳基或杂芳基环或环系统；
R2选自氢、卤素、氰基、硝基、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基和C3-C6-环烷基；
A为N或C；
R3选自氢、卤素、氰基、硝基、羟基、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C3-C6-环烷基、C3-C6-卤代环烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C1-C6-烷硫基、C1-C6-烷基亚磺酰基、C1-C6-烷基磺酰基、C1-C6-卤代烷硫基、C1-C6-卤代烷基亚磺酰基和C1-C6-卤代烷基磺酰基；
R4选自氢、卤素、氰基、硝基、羟基、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C3-C6-环烷基、C3-C6-卤代环烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C1-C6-烷硫基、C1-C6-烷基亚磺酰基、C1-C6-烷基磺酰基、C1-C6-卤代烷硫基、C1-C6-卤代烷基亚磺酰基、C1-C6-卤代烷基磺酰基或NRaRb；
其中，Ra和Rb独立地选自氢、C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基，或者Ra和Rb与它们所连接的N原子一起形成取代或未取代的3至6元杂环，
其中，3至6元杂环上的取代基选自卤素、氰基、硝基、羟基、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C3-C6-环烷基、C3-C6-卤代环烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C1-C6-烷硫基、C1-C6-烷基亚磺酰基、C1-C6-烷基磺酰基、C1-C6-卤代烷硫基、C1-C6-卤代烷基亚磺酰基和C1-C6-卤代烷基磺酰基；
Q为3、4或5元杂环环；
n为0到4的整数；
m为0到6的整数；且
p为0到5的整数；
所述方法包括以下步骤：
a)该方法的第(a)步为在合适的溶剂中，任选地使用合适的偶联剂使式VIII化合物和式VII化合物反应，得到式VI化合物；
其中，
LG2选自氟、氯、溴、碘或OR12，
其中，R12选自氢、取代或未取代的C1-C6-烷基、取代或未取代的芳基-C1-C6-烷基、取代或未取代的芳基、-(C＝O)-C1-C6-烷基、-(C＝O)-C1-C6-卤代烷基、-(C＝O)O-C1-C6-烷基、-(C＝O)O-卤代C1-C6-烷基、SO2-C1-C6-烷基、SO2-C1-C6-卤代烷基、取代或未取代的SO2-芳基和烷硫基；
LG4选自氯、溴、碘、N(OR13)R13、OR13或
其中，R13选自氢、取代或未取代的C1-C6-烷基、取代或未取代的芳基-C1-C6-烷基、取代或未取代的芳基、-(C＝O)-C1-C6-烷基、-(C＝O)-C1-C6-卤代烷基、-(C＝O)O-C1-C6-烷基、-(C＝O)O-卤代C1-C6-烷基、SO2-C1-C6-烷基、SO2-C1-C6-卤代烷基、取代或未取代的SO2-芳基和烷硫基，
其中，R12和R13的C1-C6-烷基、芳基-C1-C6-烷基、芳基和SO2-芳基上的取代基独立地选自卤素、氰基、硝基、羟基、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C3-C6-环烷基、C3-C6-卤代环烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C1-C6-烷硫基、C1-C6-烷基亚磺酰基、C1-C6-烷基磺酰基、C1-C6-卤代烷硫基、C1-C6-卤代烷基亚磺酰基和C1-C6-卤代烷基磺酰基，
W2和A1独立地选自O、S或NR5，并且
R9选自氢、卤素、氰基、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C3-C6-环烷基、C3-C6-卤代环烷基、C1-C6-烷硫基、C1-C6-卤代烷硫基、C1-C6-烷基亚磺酰基、C1-C6-卤代烷基亚磺酰基、C1-C6-烷基磺酰基、C1-C6-卤代烷基磺酰基、芳基和芳基烷基；
R2、R5、R8、m、T和W1各自如上文所定义；
b)在合适的溶剂中使用合适的自由基引发剂将式Ⅵ化合物卤化，得到式Ⅴ化合物；
其中，
LG1选自氯、溴或碘；且
R2、R8、m、T、W1和LG2各自如上文所定义，
c)在合适的溶剂中使式V化合物与式IV化合物反应，得到式III化合物；
其中，
LG3选自氢、卤素、Si(R11)3和钠、钾和锂等碱金属，
其中，R11选自氢、卤素、羟基、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C3-C6-环烷基、C3-C6-卤代环烷基、C1-C6-烷氧基和C1-C6-卤代烷氧基；
R2、R3、R8、m、n、Q、T、W1、LG1和LG2各自如上文所定义；
d)在适当的溶剂中使用适当的脱水剂使式III化合物与式II化合物反应，获得式I化合物；
其中，
式VI、V和III的化合物可以分离也可以不分离，
R2、R3、R4、R8、m、n、p、A、Q、T、W1和LG2各自如上文所定义，并且
R8为氢、羟基、氯、溴、碘、C1-C6-烷氧基或C3-C8-环烷氧基的式VII，VI，V和III化合物可以分别被转化为R8为NR1aR1b(R1a和R1b各自如上文所定义)的式VII，VI，V和III化合物。
2.如权利要求1所述的方法，
其中，
R8选自羟基、氯、C1-C6-烷氧基或NR1aR1b，
其中，R1a和R1b独立地选自氢、C1-C6-烷基、(C1-C6-烷基)-C3-C6-环烷基和(C3-C6-环烷基)-C1-C6-烷基；
W1为O；T为苯基；R2选自氢、卤素、氰基和C1-C6-烷基；A为N；R3选自氢、卤素和C1-C6-卤代烷基；R4选自氢或卤素；Q为5元杂环环；n为整数1；m为整数2；p为整数1或2；
LG2选自氯、溴或者OR12，
其中，R12为C1-C6-烷基；
LG4选自氯或OR13，
其中，R13选自氢或C1-C6-烷基；且
LG1选自氯或溴；LG3为碱金属钠、钾或锂。
3.如权利要求1所述的方法，
其中，
R8为NR1aR1b，其中，R1a为氢；R1b为C1-C6-烷基、(C1-C6-烷基)-C3-C6-环烷基和(C3-C6-环烷基)-C1-C6-烷基；W1为O；T为苯基；R2选自卤素、氰基和C1-C6-烷基；A为N；R3为C1-C6-卤代烷基；R4为卤素；Q为四唑基环；n为整数1；m为整数2；p为整数1；LG2为OR12，其中，R12为C1-C3-烷基；LG4为氯；LG1为溴；且LG3为钠。
4.如权利要求1所述的方法，
其中，
R8为NR1aR1b，其中，R1a为氢；R1b为甲基或1-环丙基乙基；W1为O；T为苯基；R2为4-氰基和2-甲基，或2-溴和4-氯；A为N；R3为5-三氟甲基；R4为3-氯；Q为2-四唑基环；n为整数1；m为整数2；p为整数1；LG2为甲氧基；LG4为氯；LG1为溴；且LG3为钠。
5.如权利要求1所述的方法，其中所述方法包括在合适的溶剂和任选的合适的试剂中使式IX化合物和式X化合物反应，得到式VIII化合物的预处理步骤，
其中，
LG5为羟基或卤素；且LG2和LG4如权利要求1所定义；
合适的溶剂选自石油醚、正己烷、正庚烷、环己烷、甲基环己烷、苯、甲苯、二甲苯、十氢化萘、氯苯、二氯苯、二氯甲烷、氯仿、四氯甲烷、二氯乙烷、三氯乙烷、二乙醚、二异丙醚、甲基叔丁基醚、甲基叔戊醚、二恶烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、1,2-二乙氧基乙烷、环戊基甲基醚、苯甲醚、乙腈、丙腈、正丁腈、异-丁腈、苄腈或其组合；
合适的试剂选自吡啶、1-或2-或3-甲基吡啶、三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、2,6-二叔丁基吡啶、1,5-二氮杂双环(4.3.0)壬-5-烯、1,8-二氮杂双环-7-烯、二异丙基氨基锂、钠双(三甲基硅烷基)酰胺，和钾双(三甲硅基)氨基或它们的组合；和
式VIII化合物可以分离也可以不分离。
6.如权利要求1所述的方法，其中第(a)，(b)，(c)和(d)步中的合适溶剂选自脂族、脂环族或芳族烃、卤代烃、醚、腈、酰胺、醇或其组合。
7.如权利要求1所述的方法，其中第(a)，(b)，(c)和(d)步的合适溶剂选自石油醚、正己烷、正庚烷、环己烷、甲基环己烷、苯、甲苯、二甲苯、十氢萘、氯苯、二氯苯、二氯甲烷、氯仿、四氯甲烷、二氯乙烷、三氯乙烷、乙醚、二异丙醚、甲基叔丁基醚、甲基叔戊醚、二恶烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃1,2-二甲氧基乙烷、1,2-二乙氧基乙烷、环戊基甲基醚、苯甲醚、乙腈、丙腈、正丁腈、异丁腈、苄腈、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基甲酰苯胺、N-甲基吡咯烷酮、己-1-乙基磷酰内酯、二甲基亚砜、环丁砜、甲醇、乙醇、异丙醇或其组合。
8.如权利要求1所述的方法，其中
a)第(a)步在0至120℃的温度范围内进行；且
b)第(a)步中合适的偶联剂选自吡啶、1-或2-或3-甲基吡啶、三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、2,6-二叔丁基吡啶、1,5-二氮杂双环(4.3.0)壬-5-烯、1,8-二氮杂双环十一烷基-7-烯、二异丙基氨基锂、双(三甲基甲硅烷基)酰胺钠和双(三甲基甲硅烷基)酰胺钾或其组合。
9.如权利要求1所述的方法，其中
a)第(b)步在0至120℃的温度范围内进行；且
b)第(b)步中的合适的卤化剂选自N-氯琥珀酰亚胺、N-溴琥珀酰亚胺和N-碘琥珀酰亚胺、N-氯糖精、N-溴糖精和N-碘糖精、N-氯乙内酰脲、N-溴乙内酰脲和N-碘乙内酰脲、Cl2、Br2或I2；和
c)第(b)步中的自由基引发剂选自hν、过氧化二苯甲酰、过氧化氢、过氧化二碳酸正丙酯、过氧化苯甲酸叔丁酯、过氧化甲乙酮、2,5-二甲基-2,5-双(叔丁基过氧)-3-己炔、过氧化二叔丁基、过氧化丙酮、过氧化二枯基、偶氮二异丁腈、双(2-乙基己基)过氧化二碳酸酯、(过氧化双(丙烷-2,2-二基))二苯、过氧乙酸、间氯过苯甲酸、佩恩试剂、单过苯甲酸镁、三氟乙酸、三氯过氧乙酸、2,4-二聚过苯甲酸、卡洛酸和卡洛酸钾。
10.如权利要求1所述的方法，其中第(c)步在15至150℃的温度范围内进行。
11.如权利要求1所述的方法，其中
a)第(d)步在15至150℃的温度范围内进行；且
b)第(d)步中的合适的脱水剂选自盐酸、硫酸、原甲酸、五氧化二磷、磷酰氯、氧化钙、氯化铁(III)、N,N'-二环己基碳二亚胺、氰尿酰氯和伯吉斯试剂。
12.式VIII化合物，
其中，LG2为C1-C6-烷氧基或碘化物、氯化物和溴化物等卤素；LG4为碘化物、氯化物和溴化物等卤素。
13.式XIII化合物，
其中，
R10为氢、LG1或
其中，
LG1选自氟、氯、溴或碘，
R3选自氢、卤素、氰基、硝基、羟基、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C3-C6-环烷基、C3-C6-卤代环烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C1-C6-烷硫基、C1-C6-烷基亚磺酰基、C1-C6-烷基磺酰基、C1-C6-卤代烷硫基、C1-C6-卤代烷基亚磺酰基和C1-C6-卤代烷基磺酰基，
Q为3、4或5元杂环环，且
n为0到4的整数；
R8选自氢、羟基、氯、溴、碘、C1-C6-烷氧基、C3-C8-环烷氧基或NR1aR1b；
其中，
R1a和R1b独立地选自氢、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C3-C6-环烷基、(C1-C6-烷基)-C3-C6-环烷基和(C3-C6-环烷基)-C1-C6-烷基，或
R1a和R1b与它们所连接的N原子一起形成N＝S(＝O)0-2(C1-C6-烷基)2或包含一个或多个选自N、O和S的杂原子的3或4或5或6元杂环环；并且杂环的C原子可以被C(＝O、C(＝S)和C(＝NR7)取代，
其中，
杂环环可以被至少一个卤素、氰基、硝基、羟基、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C3-C6-环烷基、C3-C6-卤代环烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C1-C6-烷硫基、C1-C6-烷基亚磺酰基、C1-C6-烷基磺酰基、C1-C6-卤代烷硫基、C1-C6-卤代烷基亚磺酰基、C1-C6-卤代烷基磺酰基，并且
R7选自氢、羟基、氰基、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C3-C6-环烷基、C3-C6-卤代环烷基、C3-C6-环烷氧基、C3-C6-卤代环烷氧基；
W1选自O、S或NR5；
R5选自氢、羟基、氰基、硝基、卤素、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C3-C6-环烷基、C3-C6-卤代环烷基；
或者
W1和R8与它们所连接的碳原子一起可以形成恶唑啉环
其中，
R6为独立的氢或C1-C6-烷基；和
芳基或杂芳基环或环系统；
R2选自氢、卤素、氰基、硝基、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基和C3-C6-环烷基；
m为整数2；并且
LG2为C1-C6-烷氧基或碘化物、氯化物和溴化物等卤素。
14.如权利要求13所述的化合物，
其中，
R10为氢、LG1或
其中，
LG1为氯或溴，
R3为C1-C6-卤代烷基，
Q为5元杂环环，且
n为整数1；
R8选自羟基、氯、C1-C6-烷氧基或NR1aR1b；
其中，
R1a为氢，且
R1b为C1-C6-烷基、(C1-C6-烷基)-C3-C6-环烷基或(C3-C6-环烷基)-C1-C6-烷基；
W1选自O；T为苯基；R2选自卤素、氰基、C1-C6-烷基；m为整数2；LG2为甲氧基或乙氧基。
15.如权利要求13所述的化合物，
其中，
R10为氢、LG1或
其中，
LG1为溴，
R3为5-三氟甲基，
Q为2-四唑基环，且
n为整数1；
R8为NR1aR1b；
其中，
R1a为氢，且
R1b为甲基或1-环丙基乙基；
W1选自O；T为苯基；R2为4-氰基和2-甲基，或2-溴和4-氯；m为整数2；LG2为甲氧基。
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