TW202007400A - 產品 - Google Patents

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Abstract

本發明提供包含活的生物治療產品之腸溶劑型。

Description

產品
本發明係關於包含活的生物治療產品之醫藥產品。本發明亦係關於製造該等醫藥產品之方法及包含該等產品之套組。
人類腸被認為在子宮內係無菌的，但其在出生後立即暴露於各種各樣的母體及環境微生物。其後，發生微生物定殖及演替之動態時期，其受到諸如遞送模式、環境、飲食及宿主基因型等因素之影響，所有該等因素皆影響腸道微生物區之組成，特別是在生命早期。隨後，微生物區穩定且變成成人樣。人類腸道微生物區含有超過500-1000種不同種系型，其基本上屬於兩個主要之細菌分類，類桿菌門(Bacteroidete)及硬壁菌門(Firmicute)。由人類腸道細菌定殖產生之成功共生關係已產生眾多種代謝、結構、保護及其他有益功能。定殖之腸道之增強之代謝活性確保原本不可消化之飲食組分降解，同時釋放副產品，從而為宿主提供重要的營養來源。類似地，腸道微生物區之免疫重要性係公認的且在具有受損之免疫系統之無菌動物中進行例示，該受損之免疫系統在引入共生細菌後功能性重構。
已在胃腸道病症(例如發炎性腸病(IBD))中記錄微生物區組成之顯著變化。舉例而言，在IBD患者中，梭菌屬(Clostridium)第XIVa簇細菌之水準減少，而大腸桿菌(E.coli)之數量增加，表明腸道內共生體及病生菌之平衡發生了變化。有趣的是，此微生物生態失調亦與T效應細胞群中之不平衡相關。
認識到某些細菌菌株可對哺乳動物腸道具有潛在正面效應，已提出各種菌株用於預防、治療及治癒各種疾病。使用活細菌生物體來治療生理病況之揭示案之實例包括歐洲專利第1280541號(其揭示氫營養生物體在治療包括刺激性腸症候群在內之一系列疾病中的用途)、歐洲專利第1448995號(其揭示多形 類桿菌(Bacteroides thetaiotamicron)在治療發炎性疾病中之用途)、歐洲專利公開案第2763685號(其揭示人羅斯拜瑞氏菌(Roseburia hominis)作為免疫調節劑之用途)、歐洲專利第3209310號(其揭示鶉雞腸球菌(Enterococcus gallinarum)作為抗癌療法之用途)及歐洲專利公開案第3206700號(其揭示雙叉桿菌屬(Bifidobacterium)在治療包括嚴重氣喘在內之一系列自體免疫/發炎病況中的用途)。
該等生物體用作由美國FDA分類為活的生物治療產品(「LBP」)之一類醫藥劑中的活性成分。在FDA於2012年2月公開且於2016年更新之指南(Guidance for Industry：Early Clinical Trials with Live Biotherapeutic Products：Chemistry,Manufacturing,and Control Information)中，LBP被定義為生物產品：1)含有活的生物體，例如細菌；2)適用於預防、治療或治癒人類之疾病或病症；及3)並非疫苗。在FDA之指南文件中進一步指出，(與益生菌產品不同)LBP經受由監管機構之與醫藥劑一樣嚴格之審查。
儘管LBP為一系列疾病狀態提供令人興奮且創新之療法，但對於經調配以使得尤其在投與之前長期儲存之後活性成分有活力地遞送至患者，其仍然具有挑戰。
熟習此項技術者將意識到已廣泛使用之活性醫藥成分(「API」)，其需要腸道遞送以(例如)避免a)在胃中之酸性環境中降解，例如質子幫浦抑制劑，例如奧美拉唑(omeprazole)、艾美拉唑(esomeprazole)及泮托拉唑(pantoprazole)，或b)對胃引起刺激效應，例如阿斯匹林(aspirin)。
熟悉之收件者亦將意識到即使在長期儲存之後亦能使該等API可靠地遞送至腸之調配方法。一種該方法係將API調配於腸溶包衣之錠劑中，亦即調配於經胃耐受材料之一或多層包覆之錠劑核中。當該等錠劑口服投與患者時，腸溶包衣材料不溶於胃之酸性介質中，且因此防止胃中含有之API之釋放。然 而，一旦錠劑進入腸中且在那裡遇到酸性較弱之介質，則會發生包衣之溶解且釋放API。實際上，對於在遞送至腸之特定區時展現最佳效能之API，已研發pH依賴性包衣，在包衣暴露於具有特定pH之介質時，該包衣溶解且釋放包含在其中之API。舉例而言，Eudragit®系列腸溶聚合物在pH 5.5或以上(對於L 30 D-55及L 100-55等級)、pH 6.0或以上(對於L 100及L 12,5等級)及高於pH 7.0(對於S 100、S 12,5及FS 30 D等級)溶解。
該等聚合物通常以可用於包覆錠劑核之溶液或分散液之形式供應，或以可由錠劑製造商製成溶液或分散液且接著用於包覆錠劑核之粉劑形式供應。
用於製備用於腸遞送之API之替代(儘管相關)之調配方法係在膠囊(例如軟或硬明膠膠囊)中提供調配物且接著用腸溶聚合物(例如上文論述之彼等腸溶聚合物)包覆膠囊。另外，為了防止API自包衣之膠囊中無意地排出，通常的做法係另外將由兩片形成之膠囊封邊以牢固地密封膠囊。
儘管該等方法已成功地用於在商業規模上調配用於腸遞送之某些API，但已發現，其不一定適用於更敏感之API，特別是LBP。
本揭示案認識到，調配活的產品之此困難之主要原因之一係活細菌所經受之惡劣條件。在許多LBP或益生菌調配物中，細菌以凍乾形式提供。此係藉由冷凍乾燥實現，該冷凍乾燥係使用低溫度及壓力來提供乾燥之粉末產品且細菌群體暴露於該等條件導致活的生物體之損失的過程。
即使凍乾過程可經最佳化以使得細菌群體中活的生物體之損失最小化，但本揭示案認識到在調配過程中仍有其他步驟可導致細菌進一步損失。
舉例而言，通常在凍乾後，將獲得之粉末與賦形劑摻和。由混合裝置施加之剪切力可使細菌失活。另外，對於嫌氧生物體，混合裝置中氧之存在亦可導致活細胞損失。
對於一些應用，期望將LBP遞送至腸。正如熟習此項技術者所認識，此可經由對例如含有LBP之錠劑核或習用膠囊使用胃耐受包衣來實現。已發現，在一些實施例中，此步驟對細菌存活率有顯著不利影響。
不期望受限於理論，在本揭示案中預計，此係由於在腸溶包衣施加於劑型內部(例如錠劑核或膠囊之內部)期間所使用之溶劑之進入，其在包衣乾燥期間中殺死活細菌及/或暴露於升高之溫度。
本揭示案亦認識到，一旦調配，細菌群體之存活率仍存在風險。在劑型投與之前，其可在投與之前存儲數月，如果不是幾年的話。隨著時間之推移，對調配物之細微改變可不利地影響活細胞計數產生，例如大氣水分之攝取，或賦形劑與LBP不相容，且該等問題可能僅在延長時段內變得明顯。
此外，本揭示案認識到，經調配產品之投與亦可減少活細胞數。一旦攝取，產品在到達腸之前在胃中遇到強酸性環境。與天然存在之相應細菌相比，調配產品以保護細菌免受胃環境之影響以便以足夠數量在此階段中存活，可提供顯著之治療益處。如上所解釋，增強腸溶包衣膠囊中提供之API之胃耐受性之一種方法係將膠囊封邊。然而，在LBP之背景下，封邊過程(其需要使用溶劑及/或升高之溫度進行乾燥)現在已經與細菌存活率之降低相關聯。
儘管許多腸溶包衣之益生菌產品已經商業化，但所述生物體通常以極高細胞計數調配，以允許由於上述效應而減少活的生物體。然而，熟習此項技術者將認識到，該方法不允許用於醫藥產品(例如LBP)，其中監管當局要求界定數量之生物體之可靠遞送。
另外，許多益生菌調配物係基於具有天然高耐酸性之細菌，例如乳桿菌屬(Lactobacillus spp)(例如乾酪乳桿菌(L.casei))或可形成保護性孢子之彼等細菌，例如芽孢桿菌屬(Bacillus spp)，例如克勞氏芽孢桿菌屬(B.clausii)，其可接著在腸之相對良性環境中發芽。然而，許多LBP本身不具有耐酸性或不生成 孢子，且因此需要更高水準之保護。
調配LBP之另一困難係許多治療活性生物體係嫌氧的，且彼等生物體在產品製備期間或在儲存期間暴露於空氣中(例如自空氣進入含有彼等生物體之產品內部)係有問題的，且可導致活細胞數減少。
因此，儘管已試圖生產包含LBP之醫藥產品用於活的腸溶遞送，但本揭示案認識到該等劑型之商業規模生產存在挑戰。因此，仍然需要可用於以醫藥學上可接受之可靠性向患者遞送有效體積之LBP且可以商業規模製造的調配物，以及提供該等調配物之方法。
根據本發明之第一態樣，提供包含活的生物治療產品之經口投與之腸溶劑型，該劑型i)包含抗氧化劑，其中抗氧化劑為半胱胺酸，ii)不包含碳酸鈉或碳酸鈣，及/或iii)不含麥芽糊精。
本發明人已發現，賦形劑之上文提及之選擇(或在選項ii)或iii)之情形下，避免)有利地且意外地提供在2℃至8℃下儲存時儲藏穩定至少12個月的劑型。
如本文所用術語儲藏穩定用於表示當劑型在2℃至8℃之溫度下在防潮包裝中儲存至少12個月後，劑型之活細胞計數(每克之CFU計數，不包括膠囊殼(若存在)或腸溶包衣(若存在))減少不超過3 log。在某些實施例中，當劑型在2℃至8℃之溫度下在防潮包裝中儲存至少12個月後，劑型之活細胞計數減少不超過2 log，且在某些其他實施例中，當劑型在2℃至8℃之溫度下在防潮包裝中儲存至少12個月後，劑型之活細胞計數減少不超過1 log。在本發明之實施例中，當在5℃之溫度下在防潮包裝中儲存6個月後，劑型之活細胞計數減少不超過3 log。在某些實施例中，劑型之活細胞計數在6個月儲存期間減少不超過2 log，在某些其他實施例中，劑型之活細胞計數在6個月儲存期間減少不超過1 log。在某些其他實施例中，劑型之活細胞計數在6個月儲存期間減少不超 過0.5 log。在某些其他實施例中，劑型之活細胞計數在21個月儲存期間減少不超過1 log。
關於本發明劑型之特徵i)，許多抗氧化劑為醫藥調配領域之技術人員已知的。本發明人已有利地發現，如下文之實例中所展現，半胱胺酸在維持治療活性細菌之活細胞計數方面優於習用之抗氧化劑(例如抗壞血酸)。
在本發明之實施例中，可採用除半胱胺酸之外之抗氧化劑。該等抗氧化劑包括精胺酸、抗壞血酸(及其鹽及酯，例如抗壞血酸棕櫚酸酯、抗壞血酸鈉)、丁酸化試劑(例如丁酸化羥基茴香醚或丁酸化羥基甲苯)、檸檬酸、異抗壞血酸、富馬酸、麩胺酸、麩胱甘肽、蘋果酸、甲硫胺酸、硫代甘油、三胺五乙酸、偏亞硫酸氫鹽(例如偏亞硫酸氫鈉、偏亞硫酸氫鉀)、丙酸、沒食子酸丙酯、尿酸、甲醛次硫酸鈉、亞硫酸鹽(例如亞硫酸鈉)、硫代硫酸鈉、二氧化硫、瑞香草酚、生育酚(游離或酯化)、尿酸(及其鹽)及其鹽及/或酯。
儘管半胱胺酸被認為係某些醫藥產品之調配中之抗氧化劑，但其在包含LBP之劑型調配中之用途尚不清楚。鑒於已知半胱胺酸多年來展現殺菌效應，半胱胺酸可促進LBP長期穩定之發現係令人驚訝的。就此而言，可參考Berglin等人(Journal of Bacteriology，1982年10月，152(1),81-8)，尤其該文章之開頭段落，其概述半胱胺酸之抑菌效應。儘管具有此效應，然而，現在已在下文之實例中展現，半胱胺酸不會對LBP發揮其抑菌效應，且(如上文所提及)實際上增強本發明劑型之穩定性。
本發明之特徵ii)(不包括碳酸鈉或碳酸鈣)係本發明人已意外地鑑別為有助於產品穩定性從而允許向患者遞送醫藥學上可接受之水準之LBP的又一調配方法。
在LBP之調配中照慣例使用一系列放出氣體之賦形劑。實際上，科學文獻中明確提出了該等賦形劑之使用。舉例而言，在Kim等人之論文(Interna tional Journal of Food Science and Technology 2017,52,519-530)中，提出使用碳酸鈣作為囊封劑來增強模擬胃條件下及冷凍儲存時之LBP存活率。在Majkows ka等人(Polish Journal of Food and Nutrition Sciences,2003，第12/53卷，SI 2，第64-68頁)，提出了使用碳酸鈣來補充飲食鈣。在由Hyperbiotics商業化之名稱為PRO-15之益生菌之產品報告(https：//www.powerofprobiotics.com/Hyperbiotics-PRO-15.html)中，解釋了在該產品中使用碳酸鈉係‘以控制錠劑內及腸內崩解錠劑附近之pH’。在綜述市售益生菌調配物之文章(https：//livingwellnessblog.wordpress.com/2013/01/23/probiotic-paradox/)中，作者David Peterson博士解釋，「為提高存活率，益生菌不僅應冷藏，且應防酸。許多公司不使用防酸。其他公司試圖使用碳酸鈣(一種抗酸劑)防酸。此中和胃酸之殺菌效應及膽汁及胰液釋放之刺激。
鑒於該等建議，毫不奇怪的是，過多之商業化LBP產品包含放出氣體之賦形劑，例如碳酸鈉或碳酸鈣。該等產品之實例包括Hyperbiotics之PRO-15、Guts & Glory之Probiotic Power 60膠囊、American Health之Probiotic CD及Kyodophilus之Kyolic，僅舉幾個例子。
儘管如此，本發明人已意外地發現，當腸溶劑型通過胃或活體外測試中之模擬胃環境時，包含與酸接觸時放出氣體之賦形劑實際上對LBP之存活率具有有害效應。不期望受限於理論，據信，此係由於當劑型暴露於實際或模擬胃環境時微量酸之進入。倘若此係LBP不穩定之原因，則出於兩個原因，此係令人驚訝的。首先，鑒於腸溶劑型係由在劑型到達腸之前不允許生物介質進入之材料製備，故不期望酸性介質自胃環境進入。其次，即使技術人員預期來自胃環境之少量酸性介質可在進入腸之前進入劑型，其將藉由上述參考文獻教導，使用賦形劑(例如碳酸鈉或碳酸鈣)實際上將防止由酸性介質引起之LBP存活率之損失。然而，現在已經發現情況恰恰相反。
因此，在本發明之實施例中，本發明劑型不包含碳酸鈉及/或碳酸鈣。
由於本發明人已發現麥芽糊精可與LBP不相容，故本發明之第三特徵(不包括麥芽糊精)亦有益於提供包含LBP之儲藏穩定劑型。
如上文所解釋，本發明劑型係可經口投與之腸溶劑型，亦即能僅在選擇性介質(亦即腸環境)中溶解、從而防止其內容物在胃中釋放者。如本文所述之該胃保護劑類型可包含有效量之LBP(亦即活的厭氧菌)及抗氧化劑，其中LBP之有效量(以菌落形成單位(CFU)表示)在模擬胃環境中減少不超過1 log。胃保護性質可藉由(例如)以下測定：(a)將本文所述之劑型暴露於pH 1.2之酸性介質中30分鐘，(b)將劑型暴露於pH 6.8之腸道介質中45分鐘，及(c)比較暴露後相對於暴露之前之CFU。
熟習此項技術者將熟悉可經口投與之腸溶劑型，且該等劑型包括錠劑、膠囊、顆粒及其他微米或奈米調配物，例如藻酸鹽囊封之粒子，且本發明之實施例，劑型可為該等劑型中之任一者。在一些情形下，錠劑或膠囊尤佳。
技術人員亦將熟悉用於使劑型腸溶之技術。此通常係藉由將腸溶包衣施加至劑型(例如錠劑或膠囊)而實現，且腸溶包衣劑型構成本發明之實施例。可在本發明中使用之腸溶包衣材料包括在pH 5.5或以上溶解之聚合物(例如Eudragit L 30 D-55及L 100-55等級)、在pH 6.0或以上溶解之彼等聚合物(對於Eudragit L 100及L 12,5等級)及/或在pH 7.0以上溶解之彼等聚合物(對於Eudragit S 100、S 12,5及FS 30 D等級)。另外或或者，在本發明劑型包含膠囊之情況下，除了腸溶包衣之外，膠囊亦可經封邊以防止胃介質在兩個膠囊半部之間之連接處進入。
在替代實施例中，劑型可為固有之腸溶劑型。本發明人已發現，使用該等類型、特別是固有之腸溶膠囊，提供了高度有效且直接之方法來有活力地調配LBP。
如本文所用術語‘固有之腸溶膠囊’用於指(部分或全部)由在暴露於具有弱酸性、中性或鹼性pH之介質時溶解、從而將膠囊之內容物釋放至介質中之材料形成的膠囊。在本發明之實施例中，當有暴露於pH為約4.0或以上、約4.5或以上、約5.0或以上、約5.5或以上、約6.0或以上、約6.5或以上或約7.0或以上之介質時，固有之腸溶膠囊釋放其內容物。同樣，術語‘腸溶’用於指材料在暴露於pH為約4.0或以上、約4.5或以上、約5.0或以上、約5.5或以上、約6.0或以上、約6.5或以上或約7.0或以上之介質時溶解。
膠囊由於其固有腸溶性質而無需原本可能對LBP造成潛在損害之後填充處理，例如包覆、乾燥及/或封邊。因此，在本發明之實施例中，固有之腸溶膠囊不包含連續包衣(亦即覆蓋整個膠囊者)及/或未經封邊。
固有之腸溶膠囊可為單層或多層，及/或全部或部分由在特定pH下溶解之胃腸材料形成。在多層實施例中，一或多層可由在特定pH下溶解之腸溶材料形成。
固有之腸溶膠囊可由任何材料形成，當暴露於具有弱酸性、中性或鹼性pH之介質時，該(等)材料允許膠囊完全或部分溶解。在本發明之實施例中，固有之腸溶膠囊可部分或全部由脂肪酸、蠟、蟲膠、塑膠、植物纖維、腸溶聚合物或其混合物形成。可用於本發明之腸溶材料(或用於產生固有之腸溶劑型，或在替代實施例中，腸溶包衣)包括(但不限於)甲基丙烯酸酯聚合物、丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物、聚乙酸乙烯酯鄰苯二甲酸酯、蟲膠、海藻酸鈉、玉米醇溶蛋白、糊精、直鏈澱粉澱粉及澱粉衍生物，及纖維素及纖維素衍生物，包括鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素、琥珀酸羥丙基甲基乙酸纖維素、琥珀酸乙酸纖維素、苯三甲酸乙酸纖維素、鄰苯二甲酸乙酸纖維素或其混合物。塑化劑亦可包含在形成固有之腸溶膠囊之材料中。可用於產生固有之腸溶膠囊之材料的實例以及製備該等膠囊之方法提供於歐洲專 利第2722104號中，其內容以引用方式併入本文中。固有之腸溶膠囊之實例由Capsugel以商標名enTRinsic DDT或ECDDT提供。
本發明中採用之膠囊可採取任何形狀、形式或構築，條件係其可封閉以在包含在其中之LBP周圍提供腸溶密封。舉例而言，膠囊可為硬的或軟的。 在本發明之實施例中，膠囊係兩部分膠囊或多部分膠囊(亦即藉由聯接兩個以上部分而封閉之膠囊)。
對於兩部分膠囊或多部分膠囊，膠囊部分可藉由機械聯接膠囊之兩個或更多個部分而封閉。可採用導致在LBP周圍形成密封之任何形式之機械相互作用。設想之機械相互作用之實例包括推入式聯接、摩擦聯接及/或螺紋聯接。
如本文所用術語“活的生物治療產品」或「LBP」係指包含活的細菌且可有效預防、治療或治療疾病或病況且不是疫苗的產品。
在本發明之實施例中，LBP由厭氧菌組成或包含厭氧菌。在某些實施例中，LBP包含為專性厭氧菌之細菌或由其組成。如上文所提及，使用習用腸溶調配方法，厭氧菌之調配特別具有挑戰性。然而，本發明人已發現，該等生物體可根據本發明有活力地調配。
另外或或者，可根據本發明調配之細菌可為氫營養的。
可根據本發明調配之生物體包括術語以下屬之彼等生物體：腸球菌屬(Enterococcus)(例如鶉雞腸球菌、酪黃腸球菌(Enterococcus caselliflavus)、糞腸球菌(Enterococcus faecalis)或屎腸球菌(Enterococcus faecium))、布勞特氏菌(Blautia)(例如氫營養布勞特氏菌(Blautia hydrogenotrophica)、糞便布勞特氏菌(Blautia stercoris)、韋氏布勞特氏菌(Blautia wexlerae)、球形布勞特氏菌(Blautia coccoides)或延長布勞特氏菌(Blautia producta))、類桿菌(例如多形類桿菌、馬賽類桿菌(Bacteroides massiliensis)、脆弱類桿菌(Bacteroides fragilis)、卵形類桿菌(Bacteroides ovatus)、普通類桿菌(Bacteroides vulgatus)、多氏類桿菌(Bacteroides dorei)或卡瑞類桿菌(Bacteroides copricola))、梭菌屬(Faecalibacterium)(例如普拉梭菌(Faecalibacterium prausnitzii))、拜瑞曲科斯菌(Bariatricus)(例如馬賽拜瑞曲科斯菌(Bariatricus massiliensis))、雙叉桿菌屬(Bifidobacterium)(例如短雙叉桿菌(Bifidobacterium breve)、青春雙叉桿菌(Bifidobacterium adolescentis)或長雙叉桿菌(Bifidobacterium longum))、羅斯拜瑞氏菌屬(Roseburia)(例如人羅斯拜瑞氏菌、腸道羅斯拜瑞氏菌(Roseburia intestinalis)或食葡萄糖羅斯拜瑞氏菌(Roseburia inulinivorans))、梭桿菌屬(Flavonifractor)(例如普氏梭桿菌(Flavonifractor plautii))、厭氧棍狀菌屬(Anaerotruncus)(例如人結腸厭氧棍狀菌(Anaerotruncus colihominis))、副類桿菌屬(Parabacteroide)(例如狄氏副類桿菌(Parabacteroides distasonis)、戈氏副類桿菌(Parabacteroides goldsteinii)、糞副類桿菌(Parabacteroides merdae)或約氏副類桿菌(Parabacteroides johnsonii))、丹毒梭菌屬(Erysipelatoclostridium)(例如分枝丹毒梭菌(Erysipelatoclostridium ramosum))、巨球菌屬(Megasphaera)(例如馬賽巨球菌(Megasphaera massiliensis)、埃氏巨球菌(Megasphaera elsdenii))、片球菌屬(Pediococcus)(例如乳酸片球菌(Pediococcus acidilacticii))、真細菌屬(Eubacterium)(例如扭曲真桿菌(Eubacterium contortum)、斷鏈真桿菌(fissicatena)、挑剔真桿菌(Eubacterium eligens)、龐大真桿菌(Eubacterium hadrum)、霍氏真桿菌(Eubacterium hallii)或直腸真桿菌(Eubacterium rectale))、瘤胃球菌屬(Ruminococcus)(例如扭鏈瘤胃球菌(Ruminococcus torques)、活潑瘤胃球菌(Ruminococcus gnavus)或布氏瘤胃球菌(Ruminococcus bromii))、假解黃酮菌(Pseudoflavonifractor)(例如多毛假解黃酮菌(Pseudoflavonifractor capillosus))、梭菌屬(例如繫結梭菌(Clostridium nexile)、海氏梭菌(Clostridium hylemonae)、酪酸梭菌(Clostridium butyricum)、第三梭菌(Clostridium tertium)、雙孢梭菌(Clostridium disporicum)、雙酶梭菌(Clostridium bifermentans)、無害芽胞梭菌(Clostridium inocuum)、馬猶姆貝梭菌(Clostridium mayombei)、鮑氏梭菌 (Clostridium bolteae)、巴氏梭菌(Clostridium bartletti)、共生梭菌(Clostridium symbiosum)或梭狀芽胞桿菌(Clostridium orbiscindens))，或糞球菌屬(Coprococcus)(例如陪伴糞球菌(Coprococcus comes)或靈巧糞球菌(Coprococcus cattus))、雙叉桿菌屬(例如短雙叉桿菌、青春雙叉桿菌或長雙叉桿菌)、醋酸弧菌屬(Acetivibrio)(例如產乙醇醋酸弧菌(Acetovibrio ethanolgignens))、多爾氏菌屬(Dorea)(例如長鏈多爾氏菌(Dorea longicatena))或毛螺菌科(Lachnospiraceae)。該等生物體之實例包括以下中揭示之彼等生物體：歐洲專利第1280541號、第1448995號及第3209310號、歐洲專利公開案第3206700號、第2763685號及英國專利申請案第1423084.1號，該等案件之內容全部以引用方式併入本文中。可根據本發明調配之生物體之其他實例包括英國專利申請案第1510470.6號、第1510468.0號、第1510469.8號、第1510466.4號及第1510467.2號中揭示之彼等生物體，該等案件之內容全部以引用方式併入本文中。在本發明之實施例中，劑型不包含屬於梭菌屬第IV或XIVa簇之生物體。
在本發明之實施例中，LBP並非習用益生菌，例如其不屬於乳桿菌屬、雙叉桿菌屬，及/或並非乳酸菌。
在一些實施例中，LBP可包含專性厭氧菌組或由其成。在其他實施例中，LBP可包含兼性厭氧菌及/或微需氧細菌或由其組成。
在示例性實施例中，LBP包含不結孢子細菌或由其組成。
在一些實施例中，本發明劑型包含一或多種特定屬之細菌菌株，且不含任何其他屬之細菌，或僅包含微量或生物學上無關之量的來自另一屬之細菌。
在一些實施例中，本發明劑型包含一或多種特定物種之細菌菌株，且不含任何其他物種之細菌，或僅包含微量或生物學上無關之量的來自另一物種之細菌。
在某些實施例中，本發明劑型含有單一細菌菌株或物種，且不含任何其他細菌菌株或物種。該等劑型可僅包含微量或生物學上無關之量的其他細菌菌株或物種。
在一些實施例中，本發明劑型包含超過一種細菌菌株。舉例而言，在一些實施例中，本發明劑型包含相同物種內之超過一種菌株(例如超過1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25、30、35、40或45種菌株)，且視情況不含來自任何其他物種之細菌。
在一些實施例中，本發明劑型包含相同物種內之少於50種菌株(例如少於45、40、35、30、25、20、15、12、10、9、8、7、6、5、4或3種菌株)，且視情況不含來自任何其他物種之細菌。在一些實施例中，本發明劑型包含相同物種內之1-40、1-30、1-20、1-19、1-18、1-15、1-10、1-9、1-8、1-7、1-6、1-5、1-4、1-3、1-2、2-50、2-40、2-30、2-20、2-15、2-10、2-5、6-30、6-15、16-25或31-50種菌株，且視情況不含來自任何其他物種之細菌。本發明包含上述之任何組合。
在一些實施例中，劑型包含微生物共生物種。舉例而言，在一些實施例中，劑型包含特定細菌菌株作為微生物共生物種之部分。舉例而言，在一些實施例中，劑型包含與來自其他屬之一或多種(例如至少2、3、4、5、10、15或20種)其他細菌菌株組合存在的細菌菌株，其可與該其他屬在腸中活體內共生生活。
舉例而言，在一些實施例中，劑型包含與來自不同屬之細菌菌株組合之特定細菌菌株。在一些實施例中，微生物共生物種包含自單一生物體(例如人類)之糞便樣品獲得之兩種或更多種細菌菌株。在一些實施例中，微生物共生物種在自然界中不能一起發現。舉例而言，在一些實施例中，微生物共生物種包含自至少兩個不同生物體之糞便樣品獲得之細菌菌株。在一些實施例中，兩 個不同生物體係來自相同物種，例如兩個不同人類。在一些實施例中，兩個不同生物體係嬰兒人類及成人人類。在一些實施例中，兩個不同生物體係人類及非人類哺乳動物。
在某些實施例中，本發明提供上述醫藥劑型，其中細菌菌株之量係相對於劑型之重量(不包括膠囊體(若存在)及任何腸溶包衣(若存在))每克約1×103至約1×1011個菌落形成單位。
在一些態樣中，本文揭示之醫藥劑型包含一或多種醫藥學上可接受之賦形劑。出於本文揭示之醫藥組合物之目的之示例性醫藥學上可接受之賦形劑包括(但不限於)黏合劑、崩解劑、超級崩解劑、潤滑劑、稀釋劑、填充劑、矯味劑、助流劑、吸收劑、增溶劑、螯合劑、乳化劑、增稠劑、分散劑、穩定劑、懸浮劑、吸附劑、造粒劑、防腐劑、緩衝劑、著色劑及甜味劑或其組合。黏合劑之實例包括微晶纖維素、羥基丙基甲基纖維素、羧基乙烯基聚合物、聚乙烯基吡咯啶酮、聚乙烯基聚吡咯啶酮、羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素鈉、長角豆屬、幾丁聚醣、棉籽油、葡萄糖結合劑(dextrate)、糊精、乙基纖維素、明膠、葡萄糖、山崳酸甘油酯、半乳甘露聚糖多醣、羥基乙基纖維素、羥基乙基甲基纖維素、羥基丙基纖維素、羥丙甲纖維素、菊糖、乳糖、矽酸鎂鋁、麥芽糊精、甲基纖維素、泊洛沙姆、聚卡波非、聚右旋糖、聚乙二醇、聚氧化乙烯、聚甲基丙烯酸酯、海藻酸鈉、山梨醇、澱粉、蔗糖、葵花油、植物油、托可索侖(tocofersolan)、玉米醇溶蛋白或其組合。崩解劑之實例包括羥基丙基甲基纖維素(HPMC)、低取代之羥基丙基纖維素(L-HPC)、交聯羧甲基纖維素鈉、澱粉羥乙酸鈉、乳糖、矽酸鎂鋁、甲基纖維素、聚克立林鉀、海藻酸鈉、澱粉或其組合。潤滑劑之實例包括硬脂酸、硬脂醯基富馬酸鈉、山崳酸甘油酯、硬脂酸鈣、單硬脂酸甘油酯、棕櫚酸硬脂酸甘油酯、月桂基硫酸鎂、礦物油、棕櫚酸、肉豆蔻酸、泊洛沙姆、聚乙二醇、苯甲酸鈉、氯化鈉、月桂基硫酸鈉、滑石、硬脂 酸鋅、苯甲酸鉀、硬脂酸鎂或其組合。稀釋劑之實例包括滑石、藻酸銨、碳酸鈣、乳酸鈣、磷酸鈣、矽酸鈣、硫酸鈣、纖維素、乙酸纖維素、玉米澱粉、葡萄糖結合劑、糊精、右旋糖、赤蘚醇、乙基纖維素、果糖、富馬酸、棕櫚酸硬脂酸甘油酯、異麥芽酮糖醇、高嶺土、乳糖醇、乳糖、碳酸鎂、氧化鎂、麥芽糊精、麥芽糖、甘露醇、微晶纖維素、聚右旋糖、聚甲基丙烯酸酯、西甲矽油、海藻酸鈉、氯化鈉、山梨醇、澱粉、蔗糖、磺丁基醚β-環糊精、黃蓍膠、海藻糖、木糖醇或其組合。
各種有用填充劑或稀釋劑包括(但不限於)無水磷酸氫鈣、磷酸氫鈣二水合物、三鹼式磷酸鈣、硫酸鈣、粉末化纖維素、矽化微晶纖維素、乙酸纖維素、可壓縮糖、糖粉、葡萄糖結合劑、糊精、右旋糖、果糖、高嶺土、乳糖醇、乳糖、乳糖一水合物、碳酸鎂、氧化鎂、麥芽糊精、麥芽糖、甘露醇、微晶纖維素、聚右旋糖、西甲矽油、海藻酸鈉、氯化鈉、山梨醇、澱粉、預明膠化澱粉、蔗糖、海藻糖及木糖醇或其混合物。
適宜潤滑劑之實例包括(但不限於)硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸鋅、硬脂酸、滑石、山崳酸甘油酯、聚乙二醇、聚氧化乙烯聚合物、月桂基硫酸鈉、月桂基硫酸鎂、油酸鈉、硬脂醯基富馬酸鈉、DL-白胺酸、膠體二氧化矽及業內已知之其他試劑。在一些實施例中，潤滑劑為硬脂酸鎂。
各種有用助流劑包括(但不限於)三鹼式磷酸鈣、矽酸鈣、粉末化纖維素、膠體二氧化矽、矽酸鎂、三矽酸鎂、澱粉及滑石或其混合物。
醫藥學上可接受之表面活性劑包括(但不限於)適用於醫藥劑型之非離子及離子表面活性劑。離子表面活性劑可包括陰離子、陽離子或兩性離子表面活性劑中之一或多者。各種有用表面活性劑包括(但不限於)月桂基硫酸鈉、單油酸鹽、單月桂酸鹽、單棕櫚酸鹽、單硬脂酸鹽或聚氧乙烯山梨醇酐之另一酯、二辛基磺基琥珀酸鈉(DOSS)、卵磷脂、硬脂醇、鯨蠟硬脂醇、膽固醇、聚氧乙 烯蓖麻毒蛋白油、聚氧乙烯脂肪酸甘油酯及泊洛沙姆。
在某些實施例中，本發明提供上述醫藥組合物，其中該細菌菌株經凍乾。在一些情形下，細菌菌株在其中細菌菌株不暴露於高於約100℃、高於約70℃、高於約50℃或高於約30℃之溫度之過程中經凍乾。
在某些實施例中，本發明提供上述醫藥組合物，其中當組合物儲存在2℃至8℃之防潮容器中且容器放置在具有50%相對濕度之氣氛中時，在至少約1年、1.5年、2年、2.5年或3年後，如以每克之菌落形成單位(CFU)量度之細菌菌株之損失不大於3 log、不大於2 log或不大於1 log。另外或或者，在本發明之實施例中，組合物在5℃下之防潮容器中儲存且容器放置在具有50%相對濕度之氣氛中時，在6個月之時段後，如以每克之菌落形成單位(CFU)量度之細菌菌株之損失不大於3 log、不大於2 log、不大於1 log或不大於0.5 log。
在某些實施例中，劑型含有相對於劑型之重量(不包括膠囊體(若存在)及任何腸溶包衣(若存在)如下量之LBP：約1×103至約1×1013CFU/g，例如約1×104至約1×1012CFU/g、約1×106至約1×1011CFU/g、約1×108至約1×1012或約1×108至約1×1010CFU/g。在某些實施例中，劑型可包含至少1×1010CFU/g、至少1×109CFU/g、至少1×108CFU/g、至少1×107CFU/g或至少1×106CFU/g。
如上文所提及，本發明之產品在暴露於酸性介質後令人驚訝地維持高水準之LBP存活率。在本發明之實施例中，在50rpm槳式攪拌下在模擬胃腸環境(即pH為1.2之第一介質)中暴露30分鐘、之後在120rpm槳式攪拌下在pH為6.8之第二介質中暴露45分鐘後，本發明產品中包含之LBP之細胞計數引起活細胞計數減少3 log或更少、2 log或更少或1 log或更少。
LBP活細胞計數(例如用以測定CFU/g)可使用熟習此項技術者已知之技術執行。舉例而言，CFU列舉方法可在凍乾LBP上實施。當進行CFU/g之測定時，測定劑型(亦即不包括膠囊殼(若存在)及腸溶包衣(若存在))中存在之每 克組合物之菌落形成單位數。
劑型中存在之LBP可為共生的，亦即其係自供體(例如人類嬰兒、兒童、青少年或成人)獲得。
在本發明之實施例中，劑型包含生物學上純的單一細菌菌株。如本文所用術語「生物學上純的」係指包含微量或生物學上無關之水準之其他細菌菌株的培養物。在某些實施例中，作為其他細菌物種之細菌細胞總數之比例，劑型包含少於約1%、少於約0.5%、少於約0.2%、少於約0.1%、少於約0.05%、少於約0.02%或少於約0.01%。
在替代實施例中，本發明劑型可包含複數種(例如2、3、4、5或超過5種)細菌菌株。
除了LBP，本發明之醫藥產品亦可包含一或多種賦形劑，包括(例如)稀釋劑、穩定劑、生長刺激劑、填充劑、潤滑劑、助流劑及諸如此類。
除了LBP(且在如上文所述劑型之特徵i)之情形下，半胱胺酸)，本發明劑型可包含一或多種醫藥學上可接受之賦形劑。該等適宜賦形劑之實例可參見醫藥賦形劑之手冊。用於治療用途之可接受之賦形劑為醫藥領域所熟知。
適宜載劑之實例包括乳糖、澱粉、葡萄糖、甲基纖維素、硬脂酸鎂、甘露醇、山梨醇及諸如此類。
適宜稀釋劑之實例包括乙醇、甘油及水。醫藥載劑、賦形劑或稀釋劑之選擇可關於標準醫藥實踐經選擇。
劑型可包含任何適宜黏合劑、潤滑劑、懸浮劑、包覆劑、增溶劑。
適宜黏合劑之實例包括澱粉、明膠、天然糖(例如葡萄糖、無水乳糖、自由流動之乳糖、β-乳糖)、玉米甜味劑、天然及合成樹膠(例如阿拉伯樹膠、黃蓍膠或海藻酸鈉)、羧基甲基纖維素及聚乙二醇。
適宜潤滑劑之實例包括油酸鈉、硬脂酸鈉、硬脂酸鎂、苯甲酸鈉、 乙酸鈉、氯化鈉及諸如此類。
醫藥組合物中可提供防腐劑、穩定劑、染料及甚至矯味劑。
防腐劑之實例包括苯甲酸鈉、山梨酸及對羥基苯甲酸之酯。
亦可使用懸浮劑。
在本發明之實施例中，LBP未經微囊封。
在本發明之實施例中，本發明之產品可包含糖，例如單醣或二醣。另外或或者，糖可為還原糖或非還原糖。在該等實施例中，在產品包含還原糖之情況下，產品中可不包括非還原糖，且反之亦然。在本發明中可用作賦形劑之特定糖的實例包括蔗糖及海藻糖。
本發明之醫藥產品可進一步包含生物前物質。術語「生物前物質」意指藉由選擇性地刺激一種或有限數量之細菌之生長及/或活性而有益地影響LBP之不可消化的成分。生物前物質之實例包括寡醣、寡果醣及半乳寡醣。
LBP(及視情況存在之任何賦形劑中之一或多者)可以凍乾物之形式提供。凍乾物可另外包含其他賦形劑，該等賦形劑與LBP一起經凍乾以便在凍乾期間保護LBP或為凍乾物提供功能性質。作為可存在於凍乾物中之賦形劑之實例，該等賦形劑包括甘露醇、脫脂乳及牛血清白蛋白(BSA)、蔗糖、海藻糖及/或以上鑑別之其他糖之一。可使用甘露醇及蔗糖之混合物作為凍乾介質。
在本發明之某些實施例中，包含LBP之凍乾物亦可包含抗氧化劑(例如半胱胺酸或其鹽)。另外或或者，可存在精胺酸、抗壞血酸(及其鹽及酯，例如抗壞血酸棕櫚酸酯、抗壞血酸鈉)、丁酸化試劑(例如丁酸化羥基茴香醚或丁酸化羥基甲苯)、檸檬酸、異抗壞血酸、富馬酸、麩胺酸、麩胱甘肽、蘋果酸、甲硫胺酸、硫代甘油、三胺五乙酸、偏亞硫酸氫鹽(例如偏亞硫酸氫鈉、偏亞硫酸氫鉀)、丙酸、沒食子酸丙酯、尿酸、甲醒次硫酸鈉、亞硫酸鹽(例如亞硫酸鈉)、硫代硫酸鈉、二氧化硫、瑞香草酚、生育酚(游離或酯化)、尿酸(及其鹽)及其鹽 及/或酯。在該等實施例中，劑型之其餘部分可不含抗氧化劑。
實施例中採用之抗氧化劑(例如半胱胺酸)可以鹽之形式存在。鹽之實例可包括乙酸鹽、丙烯酸鹽、己二酸鹽、海藻酸鹽、天冬胺酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、亞硫酸氫鹽、酒石酸氫鹽、溴化物、丁酸鹽、丁炔-1,4-二酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、己酸鹽、辛酸鹽、氯苯甲酸鹽、氯化物、檸檬酸鹽、環戊烷丙酸鹽、癸酸、二葡糖酸鹽、磷酸二氫鹽、二硝基苯甲酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙磺酸鹽、甲酸鹽、富馬酸鹽、葡庚糖酸鹽、甘油磷酸鹽、羥乙酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、己炔-1,6-二酸鹽、羥基苯甲酸鹽、γ-羥基丁酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基乙磺酸鹽、碘化物、異丁酸鹽、乳酸鹽、馬來酸鹽、丙二酸鹽、甲烷磺酸鹽、扁桃酸鹽、偏磷酸鹽、甲烷磺酸鹽、甲氧基苯甲酸鹽、甲基苯甲酸鹽、磷酸單氫鹽、1-萘磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、菸酸鹽、硝酸鹽、棕櫚酸鹽、果膠酸鹽、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、磷酸鹽、苦味酸鹽、新戊酸鹽、丙酸鹽、焦硫酸鹽、焦磷酸鹽、丙炔酸鹽、鄰苯二甲酸鹽、苯基乙酸鹽、苯基丁酸鹽、丙烷磺酸鹽、柳酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、亞硫酸鹽、琥珀酸鹽、辛二酸鹽、癸二酸鹽、磺酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、甲苯磺酸鹽、十一碳酸鹽及二甲苯磺酸鹽。
凍乾物可與其他賦形劑摻和在一起。因此，在本發明之實施例中，劑型包含i)包含LBP之凍乾物，及ii)一或多種其他賦形劑。亦可在凍乾物中提供一或多種其他賦形劑。
在本發明之實施例中，其他賦予劑可為本文揭示之任何賦形劑，例如本文論述之一或多種抗氧化劑、載劑、稀釋劑、黏合劑、潤滑劑、懸浮劑、包覆劑、增溶劑、穩定劑、生長刺激劑、填充劑、潤滑劑及/或助流劑。
已發現，在儲存時維持LBP存活率，其中LBP之水分水準最小化。據認為，此係由於水分之存在增加LBP對酸性降解之敏感性。因此，在本發明 之產品中，本發明劑型中LBP之含水量小於約10000ppm、小於約5000ppm、小於約2000ppm、小於約1000ppm、小於約500ppm、小於約200ppm或小於約100ppm。
根據本發明之另一態樣，提供製備包含活的生物治療產品之可經口投與之腸溶劑型的方法，其包括i)提供活的生物治療產品及視情況一或多種賦形劑，ii-a)將LBP及賦形劑填充至膠囊中且封閉膠囊以提供填充之膠囊，或ii-b)形成包含LBP及賦形劑之錠劑核以提供錠劑核，其中膠囊係固有之腸溶膠囊，或其中該方法包括iii)將腸溶包衣施加至填充之膠囊或錠劑核的步驟。
在本發明之實施例中，一或多種賦形劑包含抗氧化劑，其中抗氧化劑為半胱胺酸，ii)不包含碳酸鈉或碳酸鈣，及/或iii)不包含麥芽糊精。
在本發明之方法中，活的生物治療產品可藉由凍乾單獨細菌或與一或多種賦形劑之組合來提供以產生凍乾物。本發明方法之步驟i)中提供之賦形劑可包含在凍乾物中，及/或與凍乾物分開。
如上文所提及，由於可避免使用不利地影響LBP存活率的習用腸溶包衣過程步驟，故使用固有之腸溶膠囊與LBP之組合係有利的。因此，在本發明之方法中，封閉之固有之腸溶膠囊不經受包衣、乾燥及/或封邊步驟。
另外，在本發明之方法中，在步驟i)、ii-a)及/或ii-b)期間，LBP不可暴露於高於約50℃、高於約40℃或高於約30℃之溫度。
如上文所提及，在本發明之實施例中，LBP可包含厭氧菌。因此，在用於製備該等產品之本發明之方法中，步驟i)、ii-a)及/或ii-b)係在惰性(亦即無空氣)環境中操作。術語「無空氣環境」在本文中用於指包含少於約10000ppm、少於約5000ppm、少於約2000ppm、少於約1000ppm、少於約500ppm、少於約200ppm或少於約100ppm之氧之環境。熟習此項技術者將明瞭產生該介質之技術，例如用惰性氣體(例如氮氣)沖洗。
本發明劑型可在可含有一或多個劑型之包裝材料中提供。包裝材料可(例如)包含金屬(例如鋁)或塑膠箔，例如泡罩包。另外，產品可包裝在小瓶中。無論包裝之具體類型如何，本發明之產品可包裝在包裝材料中，該包裝材料係不透氣及/或不透水容器。在一些實施例中，包裝可包括減壓下之包裝。
在本發明之實施例中，醫藥產品以包含產品及使用說明書之套組之形式提供。使用說明書可包括在低於約20℃、低於約15℃或低於約10℃之溫度下、例如在冷凍條件下、例如在約2至8℃之溫度下儲存產品之說明書。
在以下實例中進一步闡釋本發明。
比較實例1
在溫度控制之潔淨室中製備包含氫營養布勞特氏菌及甘露醇、蔗糖及半胱胺酸且與碳酸鈣、半胱胺酸及硬脂酸鎂摻和之凍乾物且將其填充至0號腸溶膠囊藥物遞送技術(ECDDT)膠囊(Capsugel®)中。
腸溶包衣膠囊接著經受刺激胃條件(在pH 1.2之酸性介質下1小時)且執行細胞計數。膠囊破裂，從而將其內容物分散至酸性介質中。對該培養基中活的LBP細胞進行計數，且發現發生了顯著損失(相對於囊封時實施之細胞計數超過3 log)。
實例2-本發明產品之儲存穩定性
將甘露醇、半胱胺酸鹽酸鹽及硬脂酸鎂稱重且在溫度控制之潔淨室中混合在一起。接著在惰性氣氛中、在<25℃之溫度下及在<40%之相對濕度下將獲得之混合物與包含氫營養布勞特氏菌、甘露醇、蔗糖及半胱胺酸之凍乾物在摻和器中混合，該摻和器容納在容器模組中。接著將獲得之摻合物填充至容器模組中之0號腸溶膠囊藥物遞送技術(ECDDT)膠囊(Capsugel®)中，接著將獲得之膠囊包裝在不透水/不透氣袋(PET/Alu/PA/PE)中。
將產品儲存在2至8℃，且在i)囊封及ii)囊封後13個月後執行細胞 計數。在囊封時，活細胞計數係1.3×1011，而在十三個月後，計數係6.6×1010。在囊封時，每個膠囊之活細胞計數係4.7×1010，且在儲存15個月後為2.0×1010。在超過12個月之時段內未觀察到細胞計數之顯著損失(<1 log)，此展示產品之儲存穩定性。
實例3-本發明產品之溶解
根據美國藥典<711>，在槳式攪拌下將根據實例2製備之劑型在酸性介質(pH 1.2)中暴露2小時。未觀察到膠囊崩解、破裂或內容物釋放之跡象。接著將產品轉移至模擬腸培養基(pH 6.8)中，使膠囊快速崩解。
實例4-本發明劑型之胃保護性質
使用槳式方法將根據實例2製備之劑型在酸性介質(pH 1.2)中暴露30分鐘。接著將其轉移至模擬腸培養基(pH 6.8)中達45分鐘。該實例在惰性氣氛(用氮氣連續噴射)下運行。將產品暴露於模擬腸培養基中導致LBP自膠囊中完全釋放且實施細胞計數。未觀察到細胞計數之顯著損失(<1 log)。亦在酸性培養基上實施細胞計數，且未檢測到LBP之釋放，證實了本發明劑型之胃保護效應。
實例5-具有抗壞血酸對半胱胺酸之MRX518
製備具有以下組成之包含鶉雞腸球菌之凍乾物：
Figure 108121385-A0202-12-0022-1
凍乾物中之該等凍乾賦形劑：鶉雞腸球菌生質之重量比為1：1。
在冷凍乾燥過程之前及之後實施活細胞之計數，且結果示於下文中。兩種調配物皆經受相同凍乾循環：
Figure 108121385-A0202-12-0022-2
Figure 108121385-A0202-12-0023-3
在不同位點實施凍乾之前及之後之活細胞計數的相同評價且結果示於下文中。同樣，兩種調配物經受相同凍乾循環：
Figure 108121385-A0202-12-0023-5
因此，顯而易見的是，使用半氯胺酸作為抗氧化劑在凍乾循環期間提供顯著且意外的活細胞計數損失之減少。
實例6-鶉雞腸球菌長期穩定性
接著將含有半胱胺酸之凍乾物與無抗氧化劑之賦形劑混合物摻和且囊封在固有之腸溶膠囊內。接著將所得之劑型包裝在alu/alu泡罩包裝中，且在2至8℃之溫度下儲存12個月之時段。
i)在囊封後、ii)囊封後12個月及iii)囊封後21個月對劑型執行活細胞計數。囊封後，觀察到細胞計數為1×1011CFU/g(每個膠囊7×1010)。在12個月之儲存條件後，記錄4×1010CFU/g(每個膠囊3×1010)之計數。儲存21個月後記錄之每個膠囊之CFU為3×1010。此展現該調配不僅在凍乾期間保護LBP，而且亦允許提供儲藏穩定之劑型。
此存活儲存不會延長至天然存在之細菌，相反隨著如本文所述之本發明調配物變化。

Claims (30)

  1. 一種包含活的生物治療產品之可經口投與之儲藏穩定腸溶劑型，該劑型i)包含抗氧化劑，其中該抗氧化劑為半胱胺酸，ii)不包含碳酸鈉或碳酸鈣，及/或iii)不包含麥芽糊精。
  2. 如申請專利範圍第1項之劑型，其中在該劑型於2℃至8℃之溫度下在防潮包裝中儲存12個月後，該活的生物治療產品之活細胞計數(CFU/g)減少不超過1 log。
  3. 如申請專利範圍第1項或第2項之劑型，其中該活的產品包含專性厭氧菌。
  4. 如申請專利範圍第1項至第3項中任一項之劑型，其中該活的生物治療產品包含單一細菌菌株。
  5. 如申請專利範圍第1項至第4項中任一項之劑型，其中該活的生物治療產品基本上由不結孢子細菌組成。
  6. 如申請專利範圍第1項至第5項中任一項之劑型，其中該活的生物治療產品包含屬於物種氫營養布勞特氏菌(Blautia hydrogenotrophica)、鶉雞腸球菌(Enterococcus gallinarum)、多形類桿菌(Bacteroides thetaiotamicron)、人羅斯拜瑞氏菌(Roseburia hominis)及/或短雙叉桿菌(Bifidobacterium breve)之細菌。
  7. 如申請專利範圍第1項至第6項中任一項之劑型，其中該活的生物治療產品包含在不包括膠囊殼(若存在)或腸溶包衣(若存在)之情況下1×10 3CFU/g至1×10 11CFU/g之水準的細菌。
  8. 如申請專利範圍第1項至第7項中任一項之劑型，其中該活的生物治療產品係以凍乾物形式存在。
  9. 如申請專利範圍第8項之劑型，其中該凍乾物另外包含一或多種賦 形劑。
  10. 如申請專利範圍第1項至第9項中任一項之劑型，其進一步包含一或多種賦形劑。
  11. 如申請專利範圍第8項至第10項中任一項之劑型，其中該劑型包含凍乾物及一或多種賦形劑。
  12. 如申請專利範圍第8項至第11項中任一項之劑型，其中該劑型中所包含之該凍乾物係經由凍乾過程製備，在該過程中該活的生物治療產品不暴露於高於約75℃、高於約50℃、高於約40℃或高於約30℃之溫度。
  13. 一種儲藏穩定劑型，其包含有效量之活的厭氧菌及抗氧化劑，其中在該劑型於約2℃至約8℃之溫度下在alu/alu泡罩包裝中儲存21個月後，以菌落形成單位(CFU)表示之該活的厭氧菌之該有效量減少不超過1 log。
  14. 一種胃保護劑型，其包含有效量之活的厭氧菌及抗氧化劑，其中以菌落形成單位(CFU)表示之該活的厭氧菌之該有效量在模擬胃環境中減少不超過1 log，如藉由以下所測定：
    a.將該劑型在pH 1.2下之酸性介質中暴露30分鐘，
    b.將該劑型在pH 6.8下之腸道介質中暴露45分鐘，及
    c.比較(b)之該暴露之後相對於(a)之該暴露之前之CFU。
  15. 如申請專利範圍第13項或第14項之劑型，其中該抗氧化劑為半胱胺酸或其鹽。
  16. 如申請專利範圍第13項或第14項之劑型，其中該抗氧化劑為抗壞血酸或其鹽。
  17. 如申請專利範圍第13項至第16項中任一項之劑型，其中該活的厭氧菌包含兼性厭氧菌、專性厭氧菌或微需氧細菌。
  18. 如申請專利範圍第13項至第17項中任一項之劑型，其中該活的 厭氧菌為不結孢子細菌。
  19. 如申請專利範圍第13項至第18項中任一項之劑型，其中該活的厭氧菌屬於物種氫營養布勞特氏菌、鶉雞腸球菌、多形類桿菌、人羅斯拜瑞氏菌或短雙叉桿菌。
  20. 如申請專利範圍第13項至第19項中任一項之劑型，其中該有效量包含相對於該劑型之重量約1×10 3至約1×10 13CFU/g。
  21. 如申請專利範圍第13項至第20項中任一項之劑型，其中該有效量包含相對於該劑型之重量約1×10 6至約1×10 11CFU/g。
  22. 如申請專利範圍第13項至第21項中任一項之劑型，活的厭氧菌不暴露於高於約50℃之溫度。
  23. 如申請專利範圍第1項至第22項中任一項之劑型，其中該劑型為膠囊。
  24. 如申請專利範圍第23項之劑型，其中該劑型為固有之腸溶膠囊。
  25. 一種製備包含活的生物治療產品之可經口投與之腸溶劑型的方法，該方法包括：
    i)提供活的生物治療產品及視情況一或多種賦形劑，
    ii-a)將該活的生物治療產品及賦形劑填充至膠囊中及封閉該膠囊以提供填充之膠囊，或
    ii-b)形成包含該活的生物治療產品及賦形劑之錠劑核以提供錠劑核，
    其中該膠囊為固有之腸溶膠囊，或其中該方法包括iii)將腸溶包衣施加至該填充之膠囊或錠劑核。
  26. 如申請專利範圍第25項之方法，其中該一或多種賦形劑包含抗氧化劑，其中該抗氧化劑為半胱胺酸，ii)不包含碳酸鈉或碳酸鈣，及/或iii) 不包含麥芽糊精。
  27. 如申請專利範圍第26項之方法，其中該膠囊為固有之腸溶膠囊，且該方法不包括包覆、乾燥及/或封邊步驟。
  28. 如申請專利範圍第25項或第27項之方法，其中在步驟i)、ii-a)及/或ii-b)期間，該活的生物治療劑不暴露於高於約75℃、高於約50℃、高於約40℃或高於約30℃之溫度。
  29. 如申請專利範圍第25項至第28項中任一項之方法，其中步驟i)、ii-a)及/或ii-b)係在惰性環境中操作。
  30. 如申請專利範圍第25項至第29項中任一項之方法，其進一步包括以下步驟：將步驟ii-b)或步驟iii)中獲得之該劑型包裝於不透氣及/或不透水容器中。
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