TW202002963A - 用於尿石素（urolithin）化合物之生物合成製備的組合物及方法以及其用途 - Google Patents

用於尿石素（urolithin）化合物之生物合成製備的組合物及方法以及其用途 Download PDF

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Abstract

本發明係關於用於尿石素化合物之生物合成製備的組合物及方法、含有其之醫藥組合物及套組，以及使用其之方法。

Description

用於尿石素(UROLITHIN)化合物之生物合成製備的組合物及方法以及其用途
本發明大體上係關於用於尿石素(urolithin)化合物之生物合成製備的組合物及方法以及經生物合成尿石素用於治療且預防粒線體疾病及病況的用途。
尿石素為可藉由消化道微生物群由土耳其鞣酸代謝產生的經取代之二苯并哌喃-6-酮衍生物。尿石素經展示具有抗氧化劑、抗癌及消炎特性。在常見食品來源中未發現尿石素，且其生物可用性大部分視影響尿石素產生的微生物群組合物中之較強個體間可變性而定。已描述尿石素化合物之化學合成。參見例如US 9,573,922。然而，仍然缺少用於製造大規模尿石素的穩固且有成本效益的生物合成方法。
本申請案藉由提供用於由代謝前驅體及益生菌生物合成製造尿石素化合物的組合物及方法來滿足此需求。亦提供使用經生物合成尿石素以用於治療及預防粒線體疾病或病況之方法。
本文提供一種組合物，其包含： (a)第一組分，其選自由以下組成之群：石榴提取物、并沒食子鞣質或其鹽、土耳其鞣酸或其鹽及其混合物，及 (b)第二組分，其包含一或多種益生菌物種。
在一些實施例中，第二組分包含選自由以下組成之群的一或多種益生菌物種：乳酸桿菌(Lactobacillus )、雙叉桿菌(Bifidobacterium )、芽孢桿菌(Bacillus )、鏈球菌(Streptococcus )、腸球菌(Enterococcus )、阿克曼氏菌(Akkermansia )及酵母菌(Saccharomyces )。在一些實施例中，第二組分包含選自由以下組成之群的一或多種益生菌物種：乳酸桿菌、雙叉桿菌、阿克曼氏菌及鏈球菌。在一些實施例中，第二組分包含選自由以下組成之群的一或多種益生菌物種：嗜黏蛋白阿克曼氏菌(Akkermansia muciniphila )、嗜酸乳酸桿菌(Lactobacillus acidophilus ) (例如，嗜酸乳酸桿菌La-14)、胚芽乳酸桿菌(Lactobacillus plantarum )、鼠李糖乳酸桿菌(Lactobacillus rhamnosus ) (例如，鼠李糖乳酸桿菌Lr-32)、洛德乳酸桿菌(Lactobacillus reuteri )、酪蛋白乳酸桿菌(Lactobacillus casei )、德氏乳酸桿菌(Lactobacillus delbrueckii ) (例如，德氏乳酸桿菌保加利亞亞種(Lactobacillus delbrueckii subsp. bulgaricus ))、副酪蛋白乳酸桿菌(Lactobacillus paracasei ) (例如，副酪蛋白乳酸桿菌Lpc-37)、唾液乳酸桿菌(Lactobacillus salivarius )、雙岐雙叉桿菌(Bifidobacterium bifidum ) (例如，雙岐雙叉桿菌Bb-02、雙岐雙叉桿菌/ 乳酸雙叉桿菌(Bifidobacterium bifidum/lactis ) Bb-02)、短型雙叉桿菌(Bifidobacterium breve )、嬰兒雙叉桿菌(Bifidobacterium infantis )、乳酸雙叉桿菌(Bifidobacterium lactis ) (例如，乳酸雙叉桿菌Bl-04)、長型雙叉桿菌(Bifidobacterium longum ) (例如，長型雙叉桿菌Bl-05)、假小鏈雙叉桿菌(Bifidobacterium pseudocatenulatum ) (例如，假小鏈雙叉桿菌INIA P815)及嗜熱鏈球菌(Streptococcus thermophilus )。在一些實施例中，第二組分包含選自由以下組成之群的一或多種益生菌物種：嗜黏蛋白阿克曼氏菌、嗜酸乳酸桿菌、嬰兒雙叉桿菌、胚芽乳酸桿菌、鼠李糖乳酸桿菌、洛德乳酸桿菌、假小鏈雙叉桿菌及短型雙叉桿菌。
在一些實施例中，組合物進一步包含脂質。在一些實施例中，脂質選自由以下組成之群：魚油或其鹽、藻油、奇亞籽油(chia seed oil)、黑茴香油、紅葡萄籽油、紅覆盆子籽油、蔓越莓籽油、南瓜籽油、二十碳五烯酸或其鹽或酯、二十二碳六烯酸或其鹽或酯、乙基二十碳五烯酸或其鹽或酯、ω-3酸乙酯及其混合物。在一些實施例中，組合物進一步包含奶。在一些實施例中，奶選自由以下組成之群：人奶、牛奶、山羊奶、燕麥奶、米漿、杏仁奶、腰果奶、亞麻奶及椰奶。在一些實施例中，組合物進一步包含糖，包括(但不限於)葡萄糖、果糖、N-乙醯葡萄胺糖、半乳糖、蔗糖(sucrose)、甘露糖、麥芽糖或乳糖。在一些實施例中，組合物進一步包含噬菌體，包括(但不限於)肌尾噬菌體科(Myoviridae ) (例如，LH01- 肌尾噬菌體科、T4D- 肌尾噬菌體科及LL12- 肌尾噬菌體科)、長尾噬菌體科(Siphorviridae ) (例如，LL5- 長尾噬菌體科)或噬菌體PBC1 。
本文亦提供一種套組，其包含： (a)第一組分，其選自由以下組成之群：石榴提取物、并沒食子鞣質或其鹽、土耳其鞣酸或其鹽及其混合物，及 (b)第二組分，其包含一或多種益生菌物種。
在一些實施例中，第二組分包含選自由以下組成之群的一或多種益生菌物種：乳酸桿菌、雙叉桿菌、芽孢桿菌、鏈球菌、腸球菌、阿克曼氏菌及酵母菌。在一些實施例中，第二組分包含選自由以下組成之群的一或多種益生菌物種：乳酸桿菌、雙叉桿菌、阿克曼氏菌及鏈球菌。在一些實施例中，第二組分包含選自由以下組成之群的一或多種益生菌物種：嗜黏蛋白阿克曼氏菌、嗜酸乳酸桿菌(例如，嗜酸乳酸桿菌La-14)、胚芽乳酸桿菌、鼠李糖乳酸桿菌(例如，鼠李糖乳酸桿菌Lr-32)、洛德乳酸桿菌、酪蛋白乳酸桿菌、德氏乳酸桿菌(例如，德氏乳酸桿菌保加利亞亞種)、副酪蛋白乳酸桿菌(例如，副酪蛋白乳酸桿菌Lpc-37)、唾液乳酸桿菌、雙岐雙叉桿菌(例如，雙岐雙叉桿菌Bb-02、雙岐雙叉桿菌/乳酸雙叉桿菌Bb-02)、短型雙叉桿菌、嬰兒雙叉桿菌、乳酸雙叉桿菌(例如，乳酸雙叉桿菌Bl-04)、長型雙叉桿菌(例如，長型雙叉桿菌Bl-05)、假小鏈雙叉桿菌(例如，假小鏈雙叉桿菌INIA P815)及嗜熱鏈球菌。在一些實施例中，第二組分包含選自由以下組成之群的一或多種益生菌物種：嗜黏蛋白阿克曼氏菌、嗜酸乳酸桿菌、嬰兒雙叉桿菌、胚芽乳酸桿菌、鼠李糖乳酸桿菌、洛德乳酸桿菌、假小鏈雙叉桿菌及短型雙叉桿菌。
在一些實施例中，套組進一步包含脂質。在一些實施例中，脂質選自由以下組成之群：魚油或其鹽、藻油、奇亞籽油、黑茴香油、紅葡萄籽油、紅覆盆子籽油、蔓越莓籽油、南瓜籽油、二十碳五烯酸或其鹽或酯、二十二碳六烯酸或其鹽或酯、乙基二十碳五烯酸或其鹽或酯、ω-3酸乙酯及其混合物。在一些實施例中，套組進一步包含奶。在一些實施例中，奶選自由以下組成之群：人奶、牛奶、山羊奶、燕麥奶、米漿、杏仁奶、腰果奶、亞麻奶及椰奶。在一些實施例中，套組進一步包含葡萄糖，包括(但不限於)葡萄糖、果糖、N-乙醯葡萄胺糖、半乳糖、蔗糖、甘露糖、麥芽糖或乳糖。在一些實施例中，套組進一步包含噬菌體，包括(但不限於)肌尾噬菌體科(例如，LH01- 肌尾噬菌體科、T4D- 肌尾噬菌體科及LL12- 肌尾噬菌體科)、長尾噬菌體科(例如，LL5- 長尾噬菌體科)或噬菌體PBC1 。
本文亦提供一種用於製備式(I)化合物之方法：
Figure 02_image001
其中R1 、R2 、R3 、R4 、R5 、R6 、R7 及R8 各自獨立地選自由以下組成之群：H及-OH，或其鹽； 該方法包含： (i)組合(a)第一組分與(b)第二組分，該第一組分選自由以下組成之群：石榴提取物、并沒食子鞣質或其鹽、土耳其鞣酸或其鹽及其混合物，該第二組分包含一或多種益生菌物種，且 (ii)在至少15℃之溫度下培養步驟(i)之所得組合至少1小時。
在一些實施例中，步驟(ii)包含在至少30℃之溫度下培養步驟(i)之所得組合至少8小時。
第一組分及益生菌物種為約1:1至25:1 (w/w)。在一些實施例中，步驟(i)進一步包含將奶、魚油、藻油、奇亞籽油、二十碳五烯酸、二十二碳六烯酸、乙基二十碳五烯酸、ω-3酸乙酯、葡萄糖、噬菌體或其混合物與第一組分及一或多種益生菌物種組合。在一些實施例中，R1 、R3 、R4 、R5 、R7 及R8 皆為H，且R2 及R6 皆為-OH。在一些實施例中，R1 、R3 、R4 、R5 、R6 、R7 及R8 皆為H，且R2 為-OH。
在一些實施例中，第二組分包含選自由以下組成之群的一或多種益生菌物種：乳酸桿菌、雙叉桿菌、芽孢桿菌、鏈球菌、腸球菌、阿克曼氏菌及酵母菌。在一些實施例中，第二組分包含選自由以下組成之群的一或多種益生菌物種：乳酸桿菌、雙叉桿菌、阿克曼氏菌及鏈球菌。在一些實施例中，第二組分包含選自由以下組成之群的一或多種益生菌物種：嗜黏蛋白阿克曼氏菌、嗜酸乳酸桿菌(例如，嗜酸乳酸桿菌La-14)、胚芽乳酸桿菌、鼠李糖乳酸桿菌(例如，鼠李糖乳酸桿菌Lr-32)、洛德乳酸桿菌、酪蛋白乳酸桿菌、德氏乳酸桿菌(例如，德氏乳酸桿菌保加利亞亞種)、副酪蛋白乳酸桿菌(例如，副酪蛋白乳酸桿菌Lpc-37)、唾液乳酸桿菌、雙岐雙叉桿菌(例如，雙岐雙叉桿菌Bb-02、雙岐雙叉桿菌/乳酸雙叉桿菌Bb-02)、短型雙叉桿菌、嬰兒雙叉桿菌、乳酸雙叉桿菌(例如，乳酸雙叉桿菌Bl-04)、長型雙叉桿菌(例如，長型雙叉桿菌Bl-05)、假小鏈雙叉桿菌(例如，假小鏈雙叉桿菌INIA P815)及嗜熱鏈球菌。在一些實施例中，第二組分包含選自由以下組成之群的一或多種益生菌物種：嗜黏蛋白阿克曼氏菌、嗜酸乳酸桿菌、嬰兒雙叉桿菌、胚芽乳酸桿菌、鼠李糖乳酸桿菌、洛德乳酸桿菌、假小鏈雙叉桿菌及短型雙叉桿菌。
在另一態樣中，本文亦提供一種組合物，其包含式(I)化合物：
Figure 02_image004
其中R1 、R2 、R3 、R4 、R5 、R6 、R7 及R8 各自獨立地選自由以下各者組成之群：H及-OH，或其鹽，其中組合物藉由以下製備： (i)組合(a)第一組分與(b)第二組分，該第一組分選自由以下組成之群：石榴提取物、并沒食子鞣質或其鹽、土耳其鞣酸或其鹽及其混合物，該第二組分包含一或多種益生菌物種，且 (ii)在至少15℃之溫度下培養步驟(i)之所得組合至少1小時。
在一些實施例中，步驟(ii)包含在至少30℃之溫度下培養步驟(i)之所得組合至少8小時。
在一些實施例中，第二組分包含選自由以下組成之群的一或多種益生菌物種：乳酸桿菌、雙叉桿菌、芽孢桿菌、鏈球菌、腸球菌、阿克曼氏菌及酵母菌。在一些實施例中，第二組分包含選自由以下組成之群的一或多種益生菌物種：乳酸桿菌、雙叉桿菌、阿克曼氏菌及鏈球菌。在一些實施例中，第二組分包含選自由以下組成之群的一或多種益生菌物種：嗜黏蛋白阿克曼氏菌、嗜酸乳酸桿菌(例如，嗜酸乳酸桿菌La-14)、胚芽乳酸桿菌、鼠李糖乳酸桿菌(例如，鼠李糖乳酸桿菌Lr-32)、洛德乳酸桿菌、酪蛋白乳酸桿菌、德氏乳酸桿菌(例如，德氏乳酸桿菌保加利亞亞種)、副酪蛋白乳酸桿菌(例如，副酪蛋白乳酸桿菌Lpc-37)、唾液乳酸桿菌、雙岐雙叉桿菌(例如，雙岐雙叉桿菌Bb-02、雙岐雙叉桿菌/乳酸雙叉桿菌Bb-02)、短型雙叉桿菌、嬰兒雙叉桿菌、乳酸雙叉桿菌(例如，乳酸雙叉桿菌Bl-04)、長型雙叉桿菌(例如，長型雙叉桿菌Bl-05)、假小鏈雙叉桿菌(例如，假小鏈雙叉桿菌INIA P815)及嗜熱鏈球菌。在一些實施例中，第二組分包含選自由以下組成之群的一或多種益生菌物種：嗜黏蛋白阿克曼氏菌、嗜酸乳酸桿菌、嬰兒雙叉桿菌、胚芽乳酸桿菌、鼠李糖乳酸桿菌、洛德乳酸桿菌、假小鏈雙叉桿菌及短型雙叉桿菌。
在另一態樣中，本文中亦提供用於治療或預防粒線體疾病或病況之方法，其包含向有需要之個體投與本文中所描述之組合物中之任一者。在另一態樣中，本文中亦提供用於提高代謝速率之方法，其包含向有需要之個體投與本文中所描述之組合物中之任一者。在另一態樣中，本文中亦提供用於增強或維持肌肉生長或效能之方法，其包含向有需要之個體投與本文中所描述之組合物中之任一者。在另一態樣中，本文中亦提供用於延長生命期之方法，其包含向有需要之個體投與本文中所描述之組合物中之任一者。
在另一態樣中，本文中亦提供組合物，其包含：(a)第一組分，其選自由以下組成之群：石榴提取物、并沒食子鞣質或其鹽、土耳其鞣酸或其鹽及其混合物，及(b)益菌助生質組分。在另一態樣中，本文中亦提供用於製備式(I)化合物之方法：
Figure 02_image006
其中R1 、R2 、R3 、R4 、R5 、R6 、R7 及R8 各自獨立地選自由以下組成之群：H及-OH，或其鹽；該等方法包含：(i)組合(a)第一組分與(b)益菌助生質組分，該第一組分選自由以下組成之群：石榴提取物、并沒食子鞣質或其鹽、土耳其鞣酸或其鹽及其混合物，且(ii)在至少20℃之溫度下培養步驟(i)之所得組合至少8小時。
相關申請案之交叉參考
本申請案主張2018年4月30日申請之美國臨時申請案第62/664,752號之權益，該臨時申請案以全文引用之方式併入本文中。
呈現以下描述以使得一般熟習此項技術者能夠製得及使用各種實施例。僅提供特定組合物、技術及應用之描述作為實例。一般熟習此項技術者將容易地對本文中所描述之實例之各種修改顯而易見，且本文中所定義之通用原理可在不脫離各種實施例之精神及範疇的情況下應用於其他實例及應用。因此，各種實施例不意欲限於本文中所描述及展示之實例，而係符合與申請專利範圍一致的範疇。
除非另外定義，否則本文中所使用之全部技術及科學術語具有與本發明所屬領域的一般熟習此項技術者通常所理解相同之含義。本文中所提及之所有專利、申請案、公開之申請案及其他公開案以全文引用之方式併入本文中。若此部分中所闡述之定義與以引用之方式併入本文中之專利、申請案或其他公開案中所闡述之定義相反或以其他方式與其不符，則相對於以引用之方式併入本文中之定義，以此部分中所闡述之定義為主。
除非上下文另外明確規定，否則如本文中及隨附申請專利範圍中所使用，單數形式「一(a/an)」及「該」包括複數個指示物。應進一步注意，申請專利範圍可經起草以排除任何視情況選用之要素。因而，此陳述意欲與對所主張要素之敍述結合充當使用諸如「僅僅(solely)」、「僅(only)」及其類似者之此類排他性術語或使用「否定性」限制之前提基礎。
如本文中所使用，術語「包括」、「含有」及「包含」以其開放、非限制性意義使用。
為提供更簡潔之描述，本文中給出之一些定量表述並未用術語「約」限定。應理解，不論是否明確使用術語「約」，本文中給出之每個量意欲指實際給出值，且其亦意欲指將基於一般熟習此項技術者合理推斷的此給出值之近似值，包括關於此給出值之歸因於實驗及/或量測條件之等效值及近似值。
除非另外指明，否則本發明實施例之方法及技術一般根據此項技術中熟知且如整個本說明書中所引用及論述之各種一般及更特定參考文獻中所描述的習知方法來進行。
應理解，為清晰起見在單獨實施例之上下文中描述的本發明之某些特徵亦可在單一實施例中以組合形式提供。相反地，為簡潔起見在單一實施例之上下文中描述的本發明之各種特徵亦可單獨地或以任何適合子組合形式提供。特定言之，關於特定方法步驟、試劑或條件的實施例之所有組合由本發明包涵且揭示於本文中，就如同單獨且明確地揭示每一種組合一般。
「醫藥學上可接受之鹽」為無毒、生物可耐受或以其他方式生物學上適用於向個體投與的鹽形式。通常參見Berge等人(1977)J. Pharm. Sci. 66, 1-19。特定醫藥學上可接受之鹽為藥理學上有效且適用於與個體組織接觸而無異常毒性、刺激或過敏反應的鹽。尿石素化合物之生物合成製備
在一個態樣中，本發明係關於一種用於製備尿石素化合物之生物合成方法。尿石素為藉由消化道微生物群由土耳其鞣酸代謝產生的經取代之二苯并哌喃-6-酮衍生物。Cerda等人(2005)J. Agric. Food Chem. 53, 5571。尿石素經展示具有抗氧化劑、抗癌及消炎特性。舉例而言，尿石素與抗壞血酸之抗氧化劑及其前驅體中之一些相比展現強效抗氧化劑特性。Bialonska等人(2009)J. Agric. Food Chem. 57, 10181; Larrosa等人(2010)J. Nutri. Biochem. 21, 717。尿石素亦能夠以25-50 µM誘導人類結腸癌細胞之細胞凋亡。Kasimsetty等人(2010)J. Agric. Food Chem. 58, 2180。最近，UA經展示在秀麗隱桿線蟲(C. elegans )中誘導粒線體自噬(mitophagy)且延長生命期。Ryu等人(2016)Nat. Med. 22, 879。
尿石素在自然界不常見，且其在具有高并沒食子鞣質含量之植物中發現，該等植物諸如尼羅河檉柳(Tamarix nilotica )及石榴(Punica granatum )。已在影響尿石素產生之微生物群組合物中觀測到較強個體間可變性。Cerda等人(2005)。尿石素在食用富含并沒食子鞣質或土耳其鞣酸之食品之後6-8小時開始出現於血漿中，從而表明其在結腸中產生。Cerda等人(2004)Euro. J. Nutrition 43, 205。亦可化學地合成尿石素。參見例如US 9573922。本文中提供用於生物合成製備尿石素化合物之可靠及有成本效益的方法。
本文中描述一種用於製備式(I)化合物之方法：
Figure 02_image008
其中R1 、R2 、R3 、R4 、R5 、R6 、R7 及R8 各自獨立地選自由以下組成之群：H及-OH，或其鹽； 該方法包含： (i) 組合(a)第一組分與(b)第二組分，該第一組分選自由以下組成之群：石榴提取物、石榴汁、并沒食子鞣質或其鹽、土耳其鞣酸或其鹽及其混合物，該第二組分包含一或多種益生菌物種，且 (ii)在至少15℃之溫度下培養步驟(i)之所得組合至少1小時。
在一些實施例中，步驟(ii)包含在至少30℃之溫度下培養步驟(i)之所得組合至少8小時。
在一些實施例中，第二組分包含選自由以下組成之群的一或多種益生菌物種：乳酸桿菌、雙叉桿菌、芽孢桿菌、鏈球菌、腸球菌、阿克曼氏菌及酵母菌。在一些實施例中，第二組分包含選自由以下組成之群的一或多種益生菌物種：乳酸桿菌、雙叉桿菌、阿克曼氏菌及鏈球菌。在一些實施例中，第二組分包含選自由以下組成之群的一或多種益生菌物種：嗜黏蛋白阿克曼氏菌、嗜酸乳酸桿菌(例如，嗜酸乳酸桿菌La-14及嗜酸乳酸桿菌LA85)、胚芽乳酸桿菌(例如，胚芽乳酸桿菌Lp90)、鼠李糖乳酸桿菌(例如，鼠李糖乳酸桿菌Lr-32及鼠李糖乳酸桿菌LRa05)、洛德乳酸桿菌(例如，洛德乳酸桿菌LR08)、酪蛋白乳酸桿菌(例如，酪蛋白乳酸桿菌LC89)、德氏乳酸桿菌(例如，德氏乳酸桿菌保加利亞亞種)、副酪蛋白乳酸桿菌(例如，副酪蛋白乳酸桿菌Lpc-37)、唾液乳酸桿菌(例如，唾液乳酸桿菌 LS97 )、醱酵乳酸桿菌(Lactobacillus fermentum ) (例如，醱酵乳酸桿菌LF15)、捲曲乳酸桿菌(Lactobacillus crispatus ) (例如，捲曲乳酸桿菌LCr86)、雙岐雙叉桿菌(例如，雙岐雙叉桿菌Bb-02、雙岐雙叉桿菌/ 乳酸雙叉桿菌Bb-02)、短型雙叉桿菌、嬰兒雙叉桿菌、乳酸雙叉桿菌(例如，乳酸雙叉桿菌Bl-04)、長型雙叉桿菌(例如，長型雙叉桿菌Bl-05、長型雙叉桿菌BL21及嬰兒長型雙叉桿菌BI45)、假小鏈雙叉桿菌(例如，假小鏈雙叉桿菌INIA P815)、產異尿石素土耳其鞣酸桿菌(Ellagibacter isourolithinifaciens ) (例如，產異尿石素土耳其鞣酸桿菌DSM 104140)、香蕉生腸桿菌(Enterorhabdus musicola ) DSM 19490 (例如，香蕉生腸桿菌DSM 19490)、盲腸桿菌(Enterorhabdus caecimuris ) (例如，盲腸桿菌DSM 21839)、產雌馬酚阿德勒克羅伊茨菌(Adlercreutzia equolifaciens ) (例如，產雌馬酚阿德勒克羅伊茨桿菌DSM 19450)、隱藏不解糖桿菌(Asaccharobacter celatus) (例如，隱藏不解糖桿菌DSM 18785)、盲腸柯林斯菌(Parvibacter caecicola ) (例如，盲腸柯林斯菌DSM 22242)、產尿石素戈登氏桿菌(Gordonibacter urolithinfaciens ) (CEBAS 1/15P)、帕梅拉戈登氏桿菌(Gordonibacter pamelaeae ) (例如，帕梅拉戈登氏桿菌7-10-1-b)及嗜熱鏈球菌。在一些實施例中，第二組分包含選自由以下組成之群的一或多種益生菌物種：嗜黏蛋白阿克曼氏菌、嗜酸乳酸桿菌、嬰兒雙叉桿菌、胚芽乳酸桿菌、鼠李糖乳酸桿菌、洛德乳酸桿菌、假小鏈雙叉桿菌及短型雙叉桿菌。
在一個態樣中，本發明係關於一種用於製備式(I)化合物之方法：
Figure 02_image010
其中R1 、R2 、R3 、R4 、R5 、R6 、R7 及R8 各自獨立地選自由以下組成之群：H及-OH，或其鹽； 該方法包含： (i)組合(a)第一組分與(b)第二組分，該第一組分選自由以下組成之群：石榴提取物、并沒食子鞣質或其鹽、土耳其鞣酸或其鹽及其混合物，該第二組分包含選自由以下組成之群的一或多種益生菌物種：嗜黏蛋白阿克曼氏菌、嗜酸乳酸桿菌、嬰兒雙叉桿菌、胚芽乳酸桿菌、鼠李糖乳酸桿菌、洛德乳酸桿菌、假小鏈雙叉桿菌屬及短型雙叉桿菌，且 (ii)在至少15℃之溫度下培養步驟(i)之所得組合至少1小時。
在一些實施例中，步驟(ii)包含在至少30℃之溫度下培養步驟(i)之所得組合至少8小時。 第一組分
組合中之第一組分選自由以下組成之群：石榴提取物、石榴汁、并沒食子鞣質或其鹽、土耳其鞣酸或其鹽及其混合物。
石榴果為對人類及動物健康有益的天然產物之豐富來源，該等天然產物包括多酚，大部分該等天然產物為并沒食子鞣質。除石榴汁之外，亦已產生呈無水及液體形式兩者之石榴提取物，以提供獲得石榴果中之此等天然產物之替代來源。研究已表明，石榴提取物併入來自果實之大部分多酚，且與石榴汁相比在血漿及尿液中提供并沒食子鞣質代謝物之類似生物可用性。Seeram等人(2008)J. Med. Food 11, 390。石榴提取物經展示發揮抗氧化劑、抗癌及消炎活性。參見例如Singh等人(2002)J. Agric. Food Chem. 50, 81；Negi等人(2003)Food Chem. 80, 393；Lansky等人(2006)J. Ethnopharmacology 。
可產生呈無水及液體形式兩者之石榴提取物。液體形式可為藉由在壓榨石榴果得到果汁之後所獲得的水果殘餘物之提取所產生的液體濃縮提取物。提取可使用經壓榨石榴果表皮(skin)、果肉、種子、果皮(peel)、外殼(rind)及/或假種皮(aril)來進行。無水形式可藉由固相萃取獲自液體濃縮物，且含有高含量之多酚，該等多酚包括可為游離及寡聚兩者之并沒食子鞣質及土耳其鞣酸。
在一些實施例中，每盎司液體形式石榴提取物可含有以五倍子酸當量量測的呈大於約10 mg、大於約20 mg、大於約30 mg、大於約40 mg、大於約50 mg、大於約60 mg、大於約70 mg、大於約80 mg、大於約90 mg、大於約100 mg、大於約110 mg、大於約120 mg、大於約130 mg、大於約140 mg、大於約150 mg、大於約160 mg、大於約170 mg、大於約180 mg、大於約190 mg、大於約200 mg、大於約250 mg、大於約300 mg、大於約350 mg、大於約400 mg、大於約450 mg或大於約500 mg之的多酚之量。在一些實施例中，每盎司液體形式石榴提取物可含有以五倍子酸當量量測的呈約10 mg至約20 mg、約20 mg至約30 mg、約30 mg至約40 mg、約40 mg至約50 mg、約50 mg至約60 mg、約60 mg至約70 mg、約70 mg至約80 mg、約80 mg至約90 mg、約90 mg至約100 mg、約100 mg至約110 mg、約110 mg至約120 mg、約120 mg至約130 mg、約130 mg至約140 mg、約140 mg至約150 mg、約150 mg至約160 mg、約160 mg至約170 mg、約170 mg至約180 mg、約180 mg至約190 mg、約190 mg至約200 mg、約210 mg至約250 mg、約250 mg至約300 mg、約300 mg至約400 mg、約400 mg至約450 mg、約450 mg至約500 mg、約10 mg至約100 mg、約100 mg至約200 mg、約200 mg至約300 mg、約300 mg至約400 mg或約400 mg至約500 mg的多酚之量。
在一些實施例中，每公克無水形式石榴提取物可含有以五倍子酸當量量測的呈大於約100 mg、大於約150 mg、大於約200 mg、大於約250 mg、大於約300 mg、大於約350 mg、大於約400 mg、大於約450 mg、大於約500 mg、大於約550 mg、大於約600 mg、大於約650 mg、大於約700 mg、大於約750 mg、大於約800 mg、大於約850 mg、大於約900 mg或大於約950 mg的多酚之量。在一些實施例中，每公克無水形式石榴提取物可含有以五倍子酸當量量測的呈約100 mg、至約150 mg、約150 mg至約200 mg、約200 mg至約250 mg、約250 mg至約300 mg、約300 mg至約350 mg、約350 mg至約400 mg、約400 mg至約450 mg、約450 mg至約500 mg、約500 mg至約550 mg、約550 mg至約600 mg、約600 mg至約650 mg、約650 mg至約700 mg、約700 mg至約750 mg、約750 mg至約800 mg、約800 mg至約850 mg、約850 mg至約900 mg或約900 mg至約950 mg的多酚之量。
在一個態樣中，石榴提取物可含有液體形式及無水形式兩者。在一些實施例中，無水形式提供以五倍子酸當量量測的呈石榴提取物中總多酚含量之大於約20%、或大於約25%、或大於約30%、或大於約35%、或大於約40%、或大於約45%、或大於約50%、或大於約55%、或大於約60%、或大於約65%、或大於約70%、或大於約75%、或大於約80%、或大於約85%、或大於約90%、或大於95%的多酚之量。在一些實施例中，無水形式提供以五倍子酸當量量測的呈石榴提取物中總多酚含量之小於20%、或小於約25%、或小於約30%、或小於約35%、或小於約40%、或小於約45%、或小於約50%、或小於約55%、或小於約60%、或小於約65%、或小於約70%、或小於約75%、或小於約80%、或小於約85%、或小於約90%、或小於95%的多酚之量。
在一些實施例中，液體形式提供以五倍子酸當量量測的呈石榴提取物中總多酚含量之大於約20%、或大於約25%、或大於約30%、或大於約35%、或大於約40%、或大於約45%、或大於約50%、或大於約55%、或大於約60%、或大於約65%、或大於約70%、或大於約75%、或大於約80%、或大於約85%、或大於約90%、或大於95%的多酚之量。在一些實施例中，液體形式提供以五倍子酸當量量測的呈石榴提取物中總多酚含量之小於20%、或小於約25%、或小於約30%、或小於約35%、或小於約40%、或小於約45%、或小於約50%、或小於約55%、或小於約60%、或小於約65%、或小於約70%、或小於約75%、或小於約80%、或小於約85%、或小於約90%、或小於95%的多酚之量。
在另一態樣中，石榴提取物可在自石榴果之提取製程之後含有所添加多酚。所添加多酚可包括(但不限於)并沒食子鞣質、土耳其鞣酸及其他類黃酮，該等類黃酮諸如槲皮素(quercetin)、堪非醇(kaempferol)及葉黃酮糖苷(luteolin glycoside)。在一些實施例中，所添加多酚提供以五倍子酸當量量測的呈石榴提取物中總多酚含量之大於約20%、或大於約25%、或大於約30%、或大於約35%、或大於約40%、或大於約45%、或大於約50%、或大於約55%、或大於約60%、或大於約65%、或大於約70%、或大於約75%、或大於約80%、或大於約85%、或大於約90%、或大於95%的多酚之量。在一些實施例中，所添加多酚提供以五倍子酸當量量測的呈石榴提取物中總多酚含量之小於20%、或小於約25%、或小於約30%、或小於約35%、或小於約40%、或小於約45%、或小於約50%、或小於約55%、或小於約60%、或小於約65%、或小於約70%、或小於約75%、或小於約80%、或小於約85%、或小於約90%、或小於95%的多酚之量。
在另一態樣中，石榴提取物包含呈石榴提取物之重量之大於約20%、或大於約25%、或大於約30%、或大於約35%、或大於約40%、或大於約45%、或大於約50%、或大於約55%、或大於約60%、或大於約65%、或大於約70%、或大於約75%、或大於約80%、或大於約85%、或大於約90%、或大於95%之土耳其鞣酸。
并沒食子鞣質為可在諸如草莓、覆盆子、石榴、胡桃、碧根果及黑莓之果實、堅果及種子中發現的多酚。特定言之，藉由擠壓整個果實產生之石榴汁經展示相對於其他常見食用果汁具有最高并沒食子鞣質濃度。石榴汁已呈現通常歸因於其高多酚含量的強效抗氧化劑特性及抗癌效果。參見例如Afaq等人(2005)Int. J. Cancer 113, 423; Seeram等人(2005)J. Nutr. Biochem. 16, 360; Adams等人(2006)J. Agric. Food Chem. 54, 980; Malik等人(2005)Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 102, 14813; Adams等人(2010)Cancer Prev. Res. 3, 108。安石榴甙(Punicalagin)為石榴汁中之最大并沒食子鞣質，具有＞ 1000 g/mol之分子量且擔負果汁之至少一半抗氧化劑特性。除石榴汁之外，石榴提取物或濃縮物亦含有高水準之并沒食子鞣質。
可用於本文中所描述之組合物及方法中的并沒食子鞣質包括(但不限於)栗木鞣花素(castalagin)、栗木素(castalin)、木麻黃鞣素(casuarictin)、大丁香素(grandinin)、二聚櫟木鞣花素(roburin) A、特里馬素(tellimagrandin) II、欖黃仁素(terflavin) B、櫟木鞣花素(vescalagin)、石槽素(punicacortein) A、石槽素B、石槽素C、石槽素D、石榴葉鞣質(punicafolin)、石榴皮葡萄糖酸鞣質(punigluconin)、安石榴甙、長梗馬兜鈴素(pedunculagin)、石榴皮鞣素(punicalin)、石榴皮素(granatin) A、石榴皮素B、5-O-沒食子石槽素(galloylpunicacortein) D、2-O-沒食子石榴皮鞣素(galloylpunicalin)、大麻黃鞣寧(casuarinin)、加拉巴酸二內酯(gallagyldilactone)、鞣料雲實素(corilagin)及木麻黃素(strictinin)。
在超過700個較高植物物種中發現土耳其鞣酸，該等較高植物物種包括榿木屬(genusAlnus ) (樺木科(Betulaceae))、樺木屬(genusBetula ) (樺木科)、胡桃屬(genusJuglans ) (胡桃科(Juglandaceae))、栗屬(genusCastanea ) (山毛櫸科(Fagaceae))及櫟屬(genusQuercus ) (山毛櫸科)之植物。土耳其鞣酸亦已自漿果(例如，蔓越莓、覆盆子及草莓)、梨、桃、李子、葡萄、蘋果、奇異果、石榴及若干堅果(例如，胡桃及山核桃)提取。土耳其鞣酸亦可自蒸餾飲品提取。通常，此等植物自鞣酸(諸如并沒食子鞣質)之水解產生土耳其鞣酸。此等植物中之土耳其鞣酸之含量隨植物物種及品種而變化，且很大程度上可受氣候及天氣條件影響。舉例而言，已觀測到與光週期性及溫度條件相關聯的土耳其鞣酸含量之季節性波動。一種用於以高比例產率產生土耳其鞣酸之方法已經報導且係基於用濃縮鹼及碳酸氫鈉處理五倍子鞣質(Chinese gallotannin)之水溶液，隨後用空氣或氧氣充氣。Ukrainian第23109A號。
Figure 02_image012
土耳其鞣酸
土耳其鞣酸具有廣泛且不同的生物活性譜。除其之抗氧化劑活性之外，土耳其鞣酸已顯示抗高血壓、抗癌、抗病毒及消炎特性。參見例如Berkeban等人(2015)Nutrients 7, 5256; Umesalma等人(2011)Eur. J. Pharmacol. 660, 249; Han等人(2006)Anticancer Res. 26, 3601; Cornelio等人(2013)Mediat. Inflamm. 2013, 164202; Nonaca等人(1990)Chem. Pharm. Bull. 38, 2151。
在另一態樣中，第一組分為并沒食子鞣質之鹽及/或土耳其鞣酸之鹽。在一些實施例中，該鹽為醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，醫藥學上可接受之鹽包括(但不限於)酸加成鹽，由無機酸形成，諸如氫氯酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸及其類似者；或由有機酸形成，諸如乙酸、草酸、丙酸、丁二酸、順丁烯二酸、酒石酸及其類似者。此等鹽可來源於無機酸或有機酸。醫藥學上可接受之鹽的非限制性實例包括(但不限於)硫酸鹽、焦硫酸鹽、硫酸氫鹽、亞硫酸鹽、亞硫酸氫鹽、磷酸鹽、磷酸一氫鹽、磷酸二氫鹽、偏磷酸鹽、焦磷酸鹽、氯化物、溴化物、碘化物、乙酸鹽、丙酸鹽、癸酸鹽、辛酸鹽、丙烯酸鹽、甲酸鹽、異丁酸鹽、己酸鹽、庚酸鹽、丙炔酸鹽、乙二酸鹽、丙二酸鹽、丁二酸鹽、辛二酸鹽、癸二酸鹽、反丁烯二酸鹽、順丁烯二酸鹽、丁炔-1,4-二酸鹽、己炔-1,6-二酸鹽、苯甲酸鹽、氯苯甲酸鹽、甲基苯甲酸鹽、二硝基苯甲酸鹽、羥基苯甲酸鹽、甲氧基苯甲酸鹽、鄰苯二甲酸鹽、磺酸鹽、甲基磺酸鹽、丙基磺酸鹽、苯磺酸鹽、二甲苯磺酸鹽、萘-1-磺酸鹽、萘-2-磺酸鹽、苯乙酸鹽、苯丙酸鹽、苯丁酸鹽、檸檬酸鹽、乳酸鹽、γ-羥丁酸鹽、乙醇酸鹽、酒石酸鹽及扁桃酸鹽。在一些實施例中，當存在於母體化合物中之酸性質子經例如鹼金屬離子、鹼土金屬離子或鋁離子之金屬離子置換時或與有機鹼配位時，形成醫藥學上可接受之鹽。來源於醫藥學上可接受之有機無毒鹼之鹽包括(但不限於)以下之鹽：一級胺、二級胺及三級胺、經取代之胺(包括天然存在的經取代之胺)、環狀胺及鹼離子交換樹脂，諸如異丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、2-二乙胺乙醇、緩血酸胺、三甲胺、二環己胺、咖啡鹼、普魯卡因(procaine)、海卓胺、膽鹼、甜菜鹼、乙二胺、葡糖胺、N-乙基還原葡糖胺、N-甲基還原葡糖胺、可 可豆鹼、嘌呤、哌嗪、哌啶、N-乙基哌啶、多元胺樹脂、胺基酸(諸如離胺酸、精胺酸、組胺酸)及其類似者。醫藥學上可接受之鹼加成鹽之實例包括來源於無機鹼之彼等，諸如鈉鹽、鉀鹽、鋰鹽、銨鹽、鈣鹽、鎂鹽、鐵鹽、鋅鹽、銅鹽、錳鹽、鋁鹽及其類似者。在一些實施例中，有機無毒鹼為L-胺基酸(諸如L-離胺酸及L-精胺酸)、緩血酸胺、N-乙基還原葡糖胺及N-甲基還原葡糖胺。可接受之無機鹼包括(但不限於)氫氧化鋁、氫氧化鈣、氫氧化鉀、碳酸鈉、氫氧化鈉及其類似者。其他適合醫藥學上可接受之鹽之清單見於Remington's Pharmaceutical Sciences, 第17版, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985中。
在另一態樣中，第一組分包含石榴提取物、并沒食子鞣質或其鹽、或土耳其鞣酸或其鹽之混合物。在一些實施例中，第一組分包含一或多種并沒食子鞣質及土耳其鞣酸。在一些實施例中，第一組分包含一或多種并沒食子鞣質。在一些實施例中，第一組分包含一或多種并沒食子鞣質及石榴提取物。在一些實施例中，第一組分包含土耳其鞣酸及石榴提取物。在一些實施例中，第一組分包含一或多種尿石素。在一些實施例中，第一組分包含一或多種并沒食子鞣質、土耳其鞣酸及石榴提取物。在一些實施例中，第一組分包含安石榴甙及土耳其鞣酸。在一些實施例中，第一組分包含安石榴甙及石榴提取物。在一些實施例中，第一組分包含安石榴甙、石榴提取物及土耳其鞣酸。
在一些實施例中，第一組分包含一或多種并沒食子鞣質及土耳其鞣酸之鹽。在一些實施例中，第一組分包含一或多種并沒食子鞣質之鹽。在一些實施例中，第一組分包含一或多種并沒食子鞣質及石榴提取物之鹽。在一些實施例中，第一組分包含土耳其鞣酸及石榴提取物之鹽。在一些實施例中，第一組分包含一或多種并沒食子鞣質、土耳其鞣酸及石榴提取物之鹽。在一些實施例中，第一組分包含安石榴甙及土耳其鞣酸之鹽。在一些實施例中，第一組分包含安石榴甙及石榴提取物之鹽。在一些實施例中，第一組分包含安石榴甙、土耳其鞣酸及石榴提取物之鹽。在一些實施例中，除石榴提取物之外或作為其替代物，亦可使用石榴汁。
在另一態樣中，第一組分呈食品產品或膳食補充劑之形式。 第二組分
組合中之第二組分為一或多種益生菌物種。益生菌為在以適當量投與時可向人類及動物帶來健康益處的活微生物。益生菌可見於醱酵乳製品、益生菌強化食品中且呈凍乾形式。益生菌之不同菌株可基於特異性能力及酶促活性在甚至一個物種內發揮不同效果。尚未完全理解益生菌實現其有益作用之作用機制，且若干已知或假定機制包括(但不限於)生物轉化、發炎之減少、先天性免疫反應之模擬、結合位點之競爭性排除及生長受質之產生。
常見益生菌微生物包括(但不限於)乳酸桿菌、雙叉桿菌、芽孢桿菌、鏈球菌、腸球菌及酵母菌。乳酸桿菌為在人類消化道(例如，胃腸道)及泌尿生殖道中發現的最常見益生菌中之一者。乳酸桿菌亦在諸如優格(yogurt)之食品中發現。各種乳酸桿菌物種用於諸如優格、泡菜(kimchi)、蘋果汁、啤酒及醃菜之食品生產中的受控醱酵。該等乳酸桿菌物種亦用於治療腹瀉、陰道感染及皮膚病症。胚芽乳酸桿菌為乳酸桿菌屬之分佈廣泛的成員，其在3.2或更高之任何pH水準下及在15與45℃之間的任何溫度下具有通用生長能力。除食品生產之外，胚芽乳酸桿菌亦已展示對治療大腸急躁症及潰瘍性結腸炎之功效。參見例如Niedzielin等人(2001)Eur. J. Gastroenterology & Hepatology 13, 1143; Venturi等人(1999)Alimentary Pharmcol. & Ther 13, 1103。鼠李糖乳酸桿菌為通常見於健康女性生殖泌尿道中之革蘭氏陽性異型醱酵(heterofermentative)兼性厭氧桿狀體。鼠李糖乳酸桿菌GG菌株已針對其健康益處(包括治療急性胃腸炎、異位性皮膚炎、泌尿生殖道感染及焦慮症)經充分研究。參見例如Gruber等人(2007)Allergy 62, 1270; Sindhu等人(2014)Clin. Infect. Dis. 58, 1107。洛德乳酸桿菌為抑制哺乳動物及鳥類之消化道且可產生羅伊氏菌素(reuterin)、羅伊特菌素(reutericin) 6及羅伊氏環素(reutericyclin)的革蘭氏陽性細菌。嗜酸乳酸桿菌天然地存在於人體內，尤其存在於消化道(例如，胃腸道)及口腔內。嗜酸乳酸桿菌可將糖醱酵成乳酸且在相對較低pH條件下生長。此等菌株中之一些具有益生菌特徵且商業上用於乳製品，諸如優格及奶。嗜酸乳酸桿菌之生長藉由酪蛋白乳酸桿菌(另一商業益生菌)補充。含有某些酪蛋白乳酸桿菌菌株之飲品經展示改善消化、增加免疫性且提高膽固醇水準。唾液乳酸桿菌為通常在人類消化道(例如，胃腸道)及口腔中發現之另一物種。歸功於其之快速生長，唾液乳酸桿菌遏制了病原菌。保加利亞乳酸桿菌為一直研究之第一益生菌物種中之一者，且其為用於優格生產的主要細菌中之一者。保加利亞乳酸桿菌在食用優格之健康人類之胃腸道運輸中存活。Mater等人(2005)FEMS Microbiol. Lett. 250, 185。副酪蛋白乳酸桿菌菌株可發現於乳製品、植物及人類及動物消化道(例如，胃腸道)中。副酪蛋白乳酸桿菌之醱酵特性使其適用於加工食品及膳食補充劑。Felten等人(1999)J. Clinical Microbiol. 37, 729。
雙叉桿菌為構成哺乳動物中之結腸微生物群之主要細菌屬中之一者。各種物種可發現於哺乳動物之消化道(例如，胃腸道)、陰道及口腔中。此屬中之細菌產生乳酸及乙酸作為葡萄糖使用之副產物。嬰兒雙叉桿菌經展示緩解大腸急躁症之症狀且降低發炎水準。參見例如Clarke等人(2012)Alimentary Pharmcol. & Ther . 35, 403; Osman等人(2006)BMC Gastroenterology 6, 31。短型雙叉桿菌可發現於人類嬰兒糞便中且可使甘露糖醇及山梨糖醇醱酵。研究亦已展示短型雙叉桿菌對潰瘍性結腸炎之復發發揮預防性效果。參見例如Ishikawa等人(2013)J. Amer. Col. Nutri. 22, 56。乳酸雙叉桿菌通常發現於生牛奶中且亦可存在於人類消化道(例如，胃腸道)。除用作乳酪及乾酪之菌元(starter)培養物之外，乳酸雙叉桿菌亦支援健康膽固醇水準及糖及纖維之消化。雙岐雙叉桿菌之缺乏已與人類中之假絲酵母菌(Candida)感染相關聯，此係由於其與假絲酵母菌及酵母菌(yeast)之過度生長競爭。雙岐雙叉桿菌減少急性腹瀉之機會且幫助維持陰道內穩定。長型雙叉桿菌顯著存在於嬰兒的消化道(例如，胃腸道)中，且隨著宿主衰老而逐漸減小。長型雙叉桿菌經展示適用於與習知療法組合來治療潰瘍性結腸炎。
鏈球菌為以鏈或對形式生長之革蘭氏陽性細菌屬。數十年來，已使用嗜熱鏈球菌連同保加利亞乳酸桿菌一起製作優格。此兩種物種在生產製程期間可具有協同效應。
嗜黏蛋白阿克曼氏菌為革蘭氏陰性橢圓形細菌。最近已發現嗜黏蛋白阿克曼氏菌，且該嗜黏蛋白阿克曼氏菌通常發現於包括人類的大量動物物種之消化道(例如，胃腸道)中且已展示其降低大腸急躁症中之發炎水準。Van Passel等人(2011)PloS ONE 6, e16876。嗜黏蛋白阿克曼氏菌需要蛋白質來源及糖來源，包括(但不限於)葡萄糖、果糖、N-乙醯葡萄胺糖、半乳糖、蔗糖、麥芽糖或乳糖。
在一個態樣中，第二組分包含選自由以下組成之群的一或多種益生菌物種：乳酸桿菌、雙叉桿菌、芽孢桿菌、鏈球菌、腸球菌、阿克曼氏菌及酵母菌。在一些實施例中，第二組分包含選自由以下組成之群的一或多種益生菌物種：乳酸桿菌、雙叉桿菌、阿克曼氏菌及鏈球菌。在一些實施例中，第二組分包含選自由以下組成之群的一或多種益生菌物種：嗜黏蛋白阿克曼氏菌、嗜酸乳酸桿菌(例如，嗜酸乳酸桿菌La-14)、胚芽乳酸桿菌、鼠李糖乳酸桿菌(例如，鼠李糖乳酸桿菌Lr-32)、洛德乳酸桿菌、酪蛋白乳酸桿菌、德氏乳酸桿菌(例如，德氏乳酸桿菌保加利亞亞種)、副酪蛋白乳酸桿菌(例如，副酪蛋白乳酸桿菌Lpc-37)、唾液乳酸桿菌、雙岐雙叉桿菌(例如，雙岐雙叉桿菌Bb-02、雙岐雙叉桿菌/乳酸雙叉桿菌Bb-02)、短型雙叉桿菌、嬰兒雙叉桿菌、乳酸雙叉桿菌(例如，乳酸雙叉桿菌Bl-04)、長型雙叉桿菌(例如，長型雙叉桿菌Bl-05)、假小鏈雙叉桿菌(例如，假小鏈雙叉桿菌INIA P815)及嗜熱鏈球菌。在一些實施例中，第二組分包含選自由以下組成之群的一或多種益生菌物種：嗜黏蛋白阿克曼氏菌、嗜酸乳酸桿菌、嬰兒雙叉桿菌、胚芽乳酸桿菌、鼠李糖乳酸桿菌、洛德乳酸桿菌、假小鏈雙叉桿菌及短型雙叉桿菌。
在一些實施例中，第二組分包含以下之混合物：嗜黏蛋白阿克曼氏菌、嗜酸乳酸桿菌(例如，嗜酸乳酸桿菌La-14)、胚芽乳酸桿菌、鼠李糖乳酸桿菌(例如，鼠李糖乳酸桿菌Lr-32)、洛德乳酸桿菌、酪蛋白乳酸桿菌、德氏乳酸桿菌(例如，德氏乳酸桿菌保加利亞亞種)、副酪蛋白乳酸桿菌(例如，副酪蛋白乳酸桿菌Lpc-37)、唾液乳酸桿菌、雙岐雙叉桿菌(例如，雙岐雙叉桿菌Bb-02、雙岐雙叉桿菌/乳酸雙叉桿菌Bb-02)、短型雙叉桿菌、嬰兒雙叉桿菌、乳酸雙叉桿菌(例如，乳酸雙叉桿菌Bl-04)、長型雙叉桿菌(例如，長型雙叉桿菌Bl-05)、假小鏈雙叉桿菌(例如，假小鏈雙叉桿菌INIA P815)及嗜熱鏈球菌。在一些實施例中，第二組分包含以下之混合物：嗜酸乳酸桿菌(例如，嗜酸乳酸桿菌La-14)、胚芽乳酸桿菌、鼠李糖乳酸桿菌(例如，鼠李糖乳酸桿菌Lr-32)、洛德乳酸桿菌、酪蛋白乳酸桿菌、德氏乳酸桿菌(例如，德氏乳酸桿菌保加利亞亞種)、副酪蛋白乳酸桿菌(例如，副酪蛋白乳酸桿菌Lpc-37)、雙岐雙叉桿菌(例如，雙岐雙叉桿菌Bb-02、雙岐雙叉桿菌/乳酸雙叉桿菌Bb-02)、短型雙叉桿菌、乳酸雙叉桿菌(例如，乳酸雙叉桿菌Bl-04)、長型雙叉桿菌(例如，長型雙叉桿菌Bl-05)、假小鏈雙叉桿菌(例如，假小鏈雙叉桿菌INIA P815)及嗜熱鏈球菌。在一些實施例中，第二組分包含以下之混合物：嗜黏蛋白阿克曼氏菌、嗜酸乳酸桿菌(例如，嗜酸乳酸桿菌La-14)、胚芽乳酸桿菌、德氏乳酸桿菌(例如，德氏乳酸桿菌保加利亞亞種)、嬰兒雙叉桿菌、乳酸雙叉桿菌(例如，乳酸雙叉桿菌Bl-04)、假小鏈雙叉桿菌(例如，假小鏈雙叉桿菌INIA P815)及嗜熱鏈球菌。在一些實施例中，第二組分包含以下之混合物：嗜酸乳酸桿菌、乳酸雙叉桿菌、胚芽乳酸桿菌、唾液乳酸桿菌、雙岐雙叉桿菌、長型雙叉桿菌、鼠李糖乳酸桿菌及酪蛋白乳酸桿菌。在一些實施例中，第二組分包含以下之混合物：酪蛋白乳酸桿菌、長型雙叉桿菌、保加利亞乳酸桿菌、嗜熱鏈球菌及嗜酸乳酸桿菌。在一些實施例中，第二組分包含以下之混合物：嗜熱鏈球菌、嗜酸乳酸桿菌、酪蛋白乳酸桿菌、德氏乳酸桿菌(例如，德氏乳酸桿菌保加利亞亞種)、鼠李糖乳酸桿菌及雙岐雙叉桿菌。在一些實施例中，第二組分包含以下之混合物：嗜酸乳酸桿菌La-14、乳酸雙叉桿菌Bl-04、副酪蛋白乳酸桿菌Lpc-37、鼠李糖乳酸桿菌Lr-32、雙岐雙叉桿菌/乳酸雙叉桿菌Bb-02、假小鏈雙叉桿菌INIA P815及長型雙叉桿菌Bl-05。在一些實施例中，第二組分包含以下中之一或多者：產異尿石素土耳其鞣酸桿菌(例如，產異尿石素土耳其鞣酸桿菌DSM 104140)、香蕉生腸桿菌DSM 19490 (例如，香蕉生腸桿菌DSM 19490)、盲腸桿菌(例如，盲腸桿菌DSM 21839)、產雌馬酚阿德勒克羅伊茨菌(例如，產雌馬酚阿德勒克羅伊茨菌DSM 19450)、隱藏不解糖桿菌(例如，隱藏不解糖桿菌DSM 18785)、盲腸柯林斯菌(例如，盲腸柯林斯菌DSM 22242)、產尿石素戈登氏桿菌(CEBAS 1/15P)及帕梅拉戈登氏桿菌(例如，帕梅拉戈登氏桿菌7-10-1-b)。
在一些實施例中，第二組分包含以下之混合物：嗜黏蛋白阿克曼氏菌、嗜酸乳酸桿菌、嬰兒雙叉桿菌、胚芽乳酸桿菌、鼠李糖乳酸桿菌、洛德乳酸桿菌及短型雙叉桿菌。在一些實施例中，第二組分包含嗜黏蛋白阿克曼氏菌及嗜酸乳酸桿菌。在一些實施例中，第二組分包含嗜黏蛋白阿克曼氏菌及嬰兒雙叉桿菌。在一些實施例中，第二組分包含嗜黏蛋白阿克曼氏菌及胚芽乳酸桿菌。在一些實施例中，第二組分為嗜黏蛋白阿克曼氏菌及鼠李糖乳酸桿菌。在一些實施例中，第二組分包含嗜黏蛋白阿克曼氏菌及洛德乳酸桿菌。在一些實施例中，第二組分包含嗜黏蛋白阿克曼氏菌及短型雙叉桿菌。在一些實施例中，第二組分包含嗜酸乳酸桿菌及嬰兒雙叉桿菌。在一些實施例中，第二組分包含嗜酸乳酸桿菌及胚芽乳酸桿菌。在一些實施例中，第二組分包含嗜酸乳酸桿菌及鼠李糖乳酸桿菌。在一些實施例中，第二組分包含嗜酸乳酸桿菌及洛德乳酸桿菌。在一些實施例中，第二組分包含嗜酸乳酸桿菌及短型雙叉桿菌。在一些實施例中，第二組分包含嬰兒雙叉桿菌及胚芽乳酸桿菌。在一些實施例中，第二組分包含嬰兒雙叉桿菌及鼠李糖乳酸桿菌。在一些實施例中，第二組分包含嬰兒雙叉桿菌及洛德乳酸桿菌。在一些實施例中，第二組分包含嬰兒雙叉桿菌及短型雙叉桿菌。在一些實施例中，第二組分包含胚芽乳酸桿菌及鼠李糖乳酸桿菌。在一些實施例中，第二組分包含胚芽乳酸桿菌及洛德乳酸桿菌。在一些實施例中，第二組分包含胚芽乳酸桿菌及短型雙叉桿菌。在一些實施例中，第二組分包含洛德乳酸桿菌及短型雙叉桿菌。在一些實施例中，第二組分為胚芽乳酸桿菌、鼠李糖乳酸桿菌及洛德乳酸桿菌。在一些實施例中，第二組分包含嬰兒雙叉桿菌、假小鏈雙叉桿菌、短型雙叉桿菌及嗜酸乳酸桿菌。在一些實施例中，第二組分包含嗜黏蛋白阿克曼氏菌、嬰兒雙叉桿菌、短型雙叉桿菌及嗜酸乳酸桿菌。在一些實施例中，第二組分包含嗜黏蛋白阿克曼氏菌、胚芽乳酸桿菌、鼠李糖乳酸桿菌及洛德乳酸桿菌。在一些實施例中，第二組分包含嬰兒雙叉桿菌、胚芽乳酸桿菌、鼠李糖乳酸桿菌、洛德乳酸桿菌及短型雙叉桿菌。在一些實施例中，第二組分包含胚芽乳酸桿菌、鼠李糖乳酸桿菌、洛德乳酸桿菌及短型雙叉桿菌。在一些實施例中，第二組分包含胚芽乳酸桿菌、鼠李糖乳酸桿菌、洛德乳酸桿菌、假小鏈雙叉桿菌及嬰兒雙叉桿菌。在一些實施例中，第二組分包含嗜黏蛋白阿克曼氏菌、嗜酸乳酸桿菌、嬰兒雙叉桿菌、胚芽乳酸桿菌、鼠李糖乳酸桿菌、洛德乳酸桿菌及短型雙叉桿菌。
在一些實施例中，第二組分包含選自由以下組成之群的一或多種益生菌物種：嗜酸乳酸桿菌、乳酸雙叉桿菌、胚芽乳酸桿菌、唾液乳酸桿菌、雙岐雙叉桿菌、長型雙叉桿菌、鼠李糖乳酸桿菌及酪蛋白乳酸桿菌。在另一態樣中，第二組分包含選自由以下組成之群的一或多種益生菌物種：嗜酸乳酸桿菌La-14、乳酸雙叉桿菌Bl-04、副酪蛋白乳酸桿菌Lpc-37、鼠李糖乳酸桿菌Lr-32、雙岐雙叉桿菌/乳酸雙叉桿菌Bb-02、假小鏈雙叉桿菌INIA P815及長型雙叉桿菌Bl-05。在另一態樣中，第二組分包含選自由以下組成之群的一或多種益生菌物種：嗜熱鏈球菌、嗜酸乳酸桿菌、酪蛋白乳酸桿菌、保加利亞乳酸桿菌、鼠李糖乳酸桿菌(Lactobacillus rhamnosus i)及雙岐雙叉桿菌。在又另一態樣中，第二組分包含選自由以下組成之群的一或多種益生菌物種：酪蛋白乳酸桿菌、保加利亞乳酸桿菌、長型雙叉桿菌、嗜熱鏈球菌、假小鏈雙叉桿菌及嗜酸乳酸桿菌。
在另一態樣中，第二組分呈食品產品或膳食補充劑之形式。在一些實施例中，第二組分呈優格之形式。
在另一態樣中，第二組分之一或多種益生菌物種在製造時以大於約1 CFU/公克、大於約5 CFU/公克、大於約10 CFU/公克、大於約50 CFU/公克、大於約100 CFU/公克、大於約500 CFU/公克、大於約1,000 CFU/公克、大於約5,000 CFU/公克、大於約10,000 CFU/公克、大於約50,000 CFU/公克、大於約100,000 CFU/公克、大於約500,000 CFU/公克、大於約100萬 CFU/公克、大於約5000萬 CFU/公克、大於約1億CFU/公克、大於約1.5億CFU/公克、大於約2億CFU/公克、大於約2.5億CFU/公克、大於約3億CFU/公克、大於約3.5億CFU/公克、大於約4億CFU/公克、大於約4.5億CFU/公克、大於約5億CFU/公克、大於約5.5億CFU/公克、大於約6億CFU/公克、大於約6.5億CFU/公克、大於約7億CFU/公克、大於約7.5億CFU/公克、大於約8億CFU/公克、大於約8.5億CFU/公克、大於約9億CFU/公克、大於約9.5億CFU/公克、大於約10億CFU/公克、大於約20億CFU/公克、大於約30億CFU/公克、大於約40億CFU/公克、大於約50億CFU/公克、大於約60億CFU/公克、大於約70億CFU/公克、大於約80億CFU/公克、大於約90億CFU/公克、大於約100億CFU/公克、大於約200億CFU/公克、大於約300億CFU/公克、大於約400億CFU/公克或大於約500億CFU/公克存在。在一些實施例中，第二組分中之一或多種益生菌物種以約1 CFU/公克至約100 CFU/公克、約100 CFU/公克至約1,000 CFU/公克、約1,000 CFU/公克至約10,000 CFU/公克、約10,000 CFU/公克至約100,000 CFU/公克、約100,000 CFU/公克至約100萬CFU/公克、約100萬CFU/公克至約1億CFU/公克、約1億CFU/公克至約2億CFU/公克、約2億CFU/公克至約3億CFU/公克、約3億CFU/公克至約4億CFU/公克、約4億CFU/公克至約5億CFU/公克、約5億CFU/公克至約6億CFU/公克、約6億CFU/公克至約7億CFU/公克、約7億CFU/公克至約8億CFU/公克、約8億CFU/公克至約9億CFU/公克、約9億CFU/公克至約10億CFU/公克、約10億CFU/公克至約20億CFU/公克、約20億CFU/公克至約30億CFU/公克、約30億CFU/公克至約40億CFU/公克、約40億CFU/公克至約50億CFU/公克、約50億CFU/公克至約60億CFU/公克、約60億CFU/公克至約70億CFU/公克、約70億CFU/公克至約80億CFU/公克、約80億CFU/公克至約90億CFU/公克、約90億CFU/公克至約100億CFU/公克、約100億CFU/公克至約200億CFU/公克、約200億CFU/公克至約300億CFU/公克、約300億CFU/公克至約400億CFU/公克或約400億CFU/公克至約500億CFU/公克存在。
在另一態樣中，第一組分之重量與第二組分中之有活性益生菌物種之重量的比率為約1:1至5:1、約5:1至10:1、約10:1至15:1、約15:1至20:1、約20:1至25:1、約25:1至50:1或約50:1至100:1。在一些實施例中，比率為約6:1至7:1。在一些實施例中，比率為約1:1至25:1。
在一些實施例中，第二組分自方法缺失，且方法包含組合如本文中所描述之第一組分及一或多種額外組分。 額外組分
在另一態樣中，方法包含添加一或多種額外組分。在一些實施例中，額外組分包含一或多種脂質。此類額外組分(例如，脂質)包括(但不限於)：脂肪酸，諸如ω-3、α-次亞麻油酸、二十碳五烯酸或其鹽或酯、二十二碳六烯酸或其鹽或酯、ω-6、花生四烯酸或其酯或鹽、亞麻油酸或其酯或鹽、乙基二十碳五烯酸或其鹽或酯、ω-3酸乙酯、藻l油、魚油、奇亞籽油、諸如卵磷脂之磷脂、植物固醇(phytoesterols)、維生素、葉黃素、番茄紅素及玉米黃素。一或多種額外組分(例如，脂質)可呈油、肉、家禽、含油魚、巧克力、乳製品、堅果或種子之形式。
在一些實施例中，額外組分包含一或多種類型之奶。在一些實施例中，奶為藉由哺乳動物之乳腺產生的富含營養之液體食品。在一些實施例中，奶為由植物提取物、小麥、種子或堅果製造之非哺乳動物奶。一或多種類型之奶包括(但不限於)人奶、牛奶、山羊奶、米漿、燕麥奶、大麻奶、豆奶、蕎麥奶、莧菜奶(amaranth milk)、藜麥奶、奇亞子奶、高樑奶、木薯奶、粟奶、畫眉草奶(teff milk)、胡桃奶、開心果奶、山核桃奶、榛子奶、杏仁奶、腰果奶、亞麻奶及椰奶。奶可為全脂奶、部分脫脂奶、脫脂奶、乳酪、生乳或未經巴氏殺菌之奶、鈣強化奶、過濾奶、無乳糖奶、具有DHA (亦即，二十二碳六烯酸)之奶、ω-3奶、有機奶、益菌助生質纖維奶、脫水奶(evaporated milk)、煉乳(condensed milk)、奶粉或UHT奶(亦即，超高溫預殺菌(Ultra High-Temperature Preseurization))。非哺乳動物奶(例如，基於植物之奶、基於穀物之奶、基於堅果之奶)可市售獲得或藉由此項技術中已知之方法使用諸如浸泡(例如，於水中)、瀝乾、研磨、粗濾及重組之一或多個步驟來製備。在一些實施例中，非哺乳動物奶藉由以下製備：將對應穀物或堅果與水以1:4體積比組合，浸泡24-48小時，完全瀝乾，將瀝乾穀物或堅果與新鮮水以1:3體積比置放至摻合器中，完全摻合，粗濾且添加水至所需稠度。在一些實施例中，奶不含麩質。在一些實施例中，額外組分包含克弗(kefir)。在一些實施例中，克弗為素食克弗或有機克弗。
在另一態樣中，額外組分包含配方(例如，嬰兒或幼兒配方)。配方可包括(但不限於)奶粉配方、無乳配方、無大豆配方、無乳糖配方及素食配方中之一或多者。在一些實施例中，額外組分包含菊糖或胡桃。
在另一態樣中，方法進一步包含添加醫藥學上可接受之載劑、賦形劑、黏合劑或稀釋劑之步驟。醫藥學上可接受之賦形劑為無毒且以其他方式生物學上適用於向個體投與的物質。此類賦形劑有助於本文中所描述之化合物之投與且與活性成分相容。醫藥學上可接受之賦形劑之實例包括(但不限於)穩定劑、潤滑劑、界面活性劑、稀釋劑、抗氧化劑、黏合劑、著色劑、膨化劑、乳化劑或口味調節劑。醫藥學上可接受之載劑、賦形劑、黏合劑或稀釋劑可在步驟(i)期間或之後添加。醫藥學上可接受之載劑、賦形劑、黏合劑或稀釋劑可在步驟(ii)期間或之後添加。
在另一態樣中，額外組分包含糖。糖包括(但不限於)單醣(例如，果糖、半乳糖、葡萄糖、甘露糖、塔格糖、木糖)、雙醣(例如，異麥芽糖、異麥芽酮糖、乳糖、麥芽糖、蔗糖、海藻糖、海藻酮糖(trehalulose))及糖醇(例如，赤藻糖醇、丙三醇、氫化澱粉水解產物、異麥芽酮糖醇、乳糖醇、麥芽糖醇、甘露糖醇、山梨糖醇、木糖醇)。在一些實施例中，糖選自由以下組成之群：葡萄糖、果糖、N-乙醯葡萄胺糖、半乳糖、蔗糖、甘露糖、麥芽糖及乳糖。在一些實施例中，糖呈糖漿之形式。
在另一態樣中，額外組分包含優格菌元。在一些實施例中，優格菌元包含酪蛋白乳酸桿菌(L. casei )、長型雙叉桿菌(B. longum )、保加利亞乳酸桿菌(L. bulgaricus )、嗜熱鏈球菌(S. termophilus )或嗜酸乳酸桿菌(L. acidophilus )。在一些實施例中，優格菌元包含嗜熱鏈球菌(S. thermophilus )、嗜酸乳酸桿菌、酪蛋白乳酸桿菌、德氏乳酸桿菌保加利亞亞種(L. delbrueckii subsp. bulgaricus )、鼠李糖乳酸桿菌(L. rhamnosus )或雙岐雙叉桿菌。在一些實施例中，優格菌元包含酪蛋白乳酸桿菌、長型雙叉桿菌、保加利亞乳酸桿菌、嗜熱鏈球菌及嗜酸乳酸桿菌。在一些實施例中，優格菌元包含嗜熱鏈球菌、嗜酸乳酸桿菌、酪蛋白乳酸桿菌、德氏乳酸桿菌保加利亞亞種、鼠李糖乳酸桿菌及雙岐雙叉桿菌。
在另一態樣中，額外組分包含噬菌體，包括(但不限於)肌尾噬菌體科(例如，LH01- 肌尾噬菌體科、T4D- 肌尾噬菌體科及LL12- 肌尾噬菌體科)、長尾噬菌體科(例如，LL5- 長尾噬菌體科)或噬菌體PBC1 。
在一些實施例中，第一組分為土耳其鞣酸，第二組分為300億CFU。嬰兒雙叉桿菌(B infantis )、長型雙叉桿菌、乳酸雙叉桿菌(B. lactis )、短型乳酸桿菌(L. brevis )、胚芽乳酸桿菌(L. plantarum )、嗜酸乳酸桿菌、動物雙叉桿菌(B. animalis )、瑞士乳酸桿菌(L. helveticus )及鼠李糖乳酸桿菌以及額外組分為低聚半乳糖(galactoligasaccharide)及胡桃奶。在一些實施例中，第一組分為土耳其鞣酸，第二組分為300億CFU。嬰兒雙叉桿菌、長型雙叉桿菌、乳酸雙叉桿菌、短型乳酸桿菌、胚芽乳酸桿菌、嗜酸乳酸桿菌、動物雙叉桿菌、瑞士乳酸桿菌及鼠李糖乳酸桿菌以及額外組分為低聚半乳糖及榛子奶。在一些實施例中，第一組分 為土耳其鞣酸，第二組分為300億CFU。嬰兒雙叉桿菌、長型雙叉桿菌、乳酸雙叉桿菌、短型乳酸桿菌、胚芽乳酸桿菌、嗜酸乳酸桿菌、動物雙叉桿菌、瑞士乳酸桿菌及鼠李糖乳酸桿菌以及額外組分為低聚半乳糖及腰果奶。在一些實施例中，第一組分為土耳其鞣酸，第二組分為300億CFU。嬰兒雙叉桿菌、長型雙叉桿菌、乳酸雙叉桿菌、短型乳酸桿菌、胚芽乳酸桿菌、嗜酸乳酸桿菌、動物雙叉桿菌、瑞士乳酸桿菌及鼠李糖乳酸桿菌以及額外組分為低聚半乳糖及畫眉草奶。在一些實施例中，第一組分為土耳其鞣酸，第二組分為300億CFU。嬰兒雙叉桿菌、長型雙叉桿菌、乳酸雙叉桿菌、短型乳酸桿菌、胚芽乳酸桿菌、嗜酸乳酸桿菌、動物雙叉桿菌、瑞士乳酸桿菌及鼠李糖乳酸桿菌以及額外組分為低聚半乳糖及藜麥奶。在一些實施例中，第一組分為土耳其鞣酸，第二組分為300億CFU。嬰兒雙叉桿菌、長型雙叉桿菌、乳酸雙叉桿菌、短型乳酸桿菌、胚芽乳酸桿菌、嗜酸乳酸桿菌、動物雙叉桿菌、瑞士乳酸桿菌及鼠李糖乳酸桿菌以及額外組分為低聚半乳糖及蕎麥奶。在一些實施例中，第一組分為土耳其鞣酸，第二組分為300億CFU。嬰兒雙叉桿菌、長型雙叉桿菌、乳酸雙叉桿菌、短型乳酸桿菌、胚芽乳酸桿菌、嗜酸乳酸桿菌、動物雙叉桿菌、瑞士乳酸桿菌及鼠李糖乳酸桿菌以及額外組分為低聚半乳糖及莧菜奶。在一些實施例中，第一組分為土耳其鞣酸，第二組分為嗜酸乳酸桿菌、乳酸雙叉桿菌、胚芽乳酸桿菌、唾液乳酸桿菌(L. salivarius )、雙岐雙叉桿菌(B. bifidum )、長型雙叉桿菌、鼠李糖乳酸桿菌及酪蛋白乳酸桿菌，且額外組分為益生菌優格菌元及海藻油。在一些實施例中，第一組分為土耳其鞣酸，第二組分為嗜酸乳酸桿菌、乳酸雙叉桿菌、胚芽乳酸桿菌、唾液乳酸桿菌、雙岐雙叉桿菌、長型雙叉桿菌、鼠李糖乳酸桿菌及酪蛋白乳酸桿菌，且額外組分為益生菌優格菌元及魚油。在一些實施例中，第一組分為土耳其鞣酸，第二組分為嗜酸乳酸桿菌、乳酸雙叉桿菌、胚芽乳酸桿菌、唾液乳酸桿菌、雙岐雙叉桿菌、長型雙叉桿菌、鼠李糖乳酸桿菌及酪蛋白乳酸桿菌，且額外組分為益生菌優格菌元及Intellimune油(intellimune oil)。在一些實施例中，第一組分為土耳其鞣酸，第二組分為嗜酸乳酸桿菌、乳酸雙叉桿菌、胚芽乳酸桿菌、唾液乳酸桿菌、雙岐雙叉桿菌、長型雙叉桿菌、鼠李糖乳酸桿菌及酪蛋白乳酸桿菌，且額外組分為益生菌優格菌元及有機甘蔗糖(cane sugar)。在一些實施例中，第一組分為土耳其鞣酸，第二組分為嗜酸乳酸桿菌、乳酸雙叉桿菌、胚芽乳酸桿菌、唾液乳酸桿菌、雙岐雙叉桿菌、長型雙叉桿菌、鼠李糖乳酸桿菌及酪蛋白乳酸桿菌，且額外組分為益生菌優格菌元及嬰兒配方。
在一些實施例中，第二組分自方法缺失，且方法包含組合如本文中所描述之第一組分及一或多種額外組分。在一些實施例中，一或多種額外組分包含益菌助生質纖維奶。在一些實施例中，一或多種額外組分包含克弗。 反應條件
在一個態樣中，各種組分(例如，所組合第一組分及第二組分，視情況包括任何額外組分)可在大於約15℃、大於約20℃、大於約25℃、大於約30℃、大於約35℃、大於約40℃、大於約45℃、大於約50℃、大於約55℃或大於約60℃下培養。在另一態樣中，各種組分(例如，所組合第一組分及第二組分，視情況包括任何額外組分)可在低於約15℃、低於約20℃、低於約25℃、低於約30℃、低於約35℃、低於約40℃、低於約45℃、低於約50℃、低於約55℃或低於約60℃下培養。在一些實施例中，第一組分及第二組分可在約15-20℃、約20-25℃、約25-30℃、約30-35℃、約35-40℃、約40-45℃、約45-50℃、約50-55℃、約55-60℃、約15-25℃、約25-35℃、約35-45℃或約45-60℃下培養。
在一些實施例中，各種組分(例如，所組合第一組分及第二組分，視情況包括任何額外組分)可在第一溫度下培養且接著在第二溫度下培養。第一溫度可呈大於約15℃、大於約20℃、大於約25℃、大於約30℃、大於約35℃、大於約40℃、大於約45℃、大於約50℃、大於約55℃或大於約60℃。在另一態樣中，第一溫度可呈低於約15℃、低於約20℃、低於約25℃、低於約30℃、低於約35℃、低於約40℃、低於約45℃、低於約50℃、低於約55℃或低於約60℃。在一些實施例中，各種組分(例如，所組合第一組分及第二組分，視情況包括任何額外組分)可在約15-20℃、約20-25℃、約25-30℃、約30-35℃、約35-40℃、約40-45℃、約45-50℃、約50-55℃、約55-60℃、約15-25℃、約25-35℃、約35-45℃或約45-55℃下培養。第二溫度可呈大於約15℃、大於約20℃、大於約25℃、大於約30℃、大於約35℃、大於約40℃、大於約45℃、大於約50℃、大於約55℃或大於約60℃。在另一態樣中，第二溫度可呈低於約15℃、低於約20℃、低於約25℃、低於約30℃、低於約35℃、低於約40℃、低於約45℃、低於約50℃、低於約55℃或低於約60℃。在一些實施例中，第一組分及第二組分可在約15-20℃、約20-25℃、約25-30℃、約30-35℃、約35-40℃、約40-45℃、約45-50℃、約50-55℃、約55-60℃、約15-25℃、約25-35℃、約35-45℃或約45-60℃下培養。在一些實施例中，將各種組分(例如，所組合第一組分及第二組分，視情況包括任何額外組分)在第一溫度下培養持續比在第二溫度下培養更長的時間段。在一些實施例中，將各種組分(例如，所組合第一分及第二組分，視情況包括任何額外組分)在第二溫度下培養持續比在第一溫度下培養更長的時間段。
在另一態樣中，可將各種組分(例如，所組合第一組分及第二組分，視情況包括任何額外組分)培養大於1分鐘、大於2分鐘、大於4分鐘、大於6分鐘、大於8分鐘、大於10分鐘、大於15分鐘、大於20分鐘、大於25分鐘、大於30分鐘、大於40分鐘、大於50分鐘、大於60分鐘、大於70分鐘、大於80分鐘、大於90分鐘、大於100分鐘、大於120分鐘、大於140分鐘、大於160分鐘、大於180分鐘、大於240分鐘、大於300分鐘、大於360分鐘、大於420分鐘、大於480分鐘、大於540分鐘、大於600分鐘、大於660分鐘、大於720分鐘或大於780分鐘。在一些實施例中，可將各種組分(例如，所組合第一組分及第二組分，視情況包括任何額外組分)培養少於1分鐘、少於2分鐘、少於4分鐘、少於6分鐘、少於8分鐘、少於10分鐘、少於15分鐘、少於20分鐘、少於25分鐘、少於30分鐘、少於40分鐘、少於50分鐘、少於60分鐘、少於70分鐘、少於80分鐘、少於90分鐘、少於100分鐘、少於120分鐘、少於140分鐘、少於160分鐘、少於180分鐘、少於200分鐘、少於250分鐘、少於300分鐘、少於400分鐘、少於500分鐘、少於600分鐘、少於700分鐘、少於800分鐘、少於900分鐘或少於1000分鐘。在一些實施例中，可將第一組分及第二組分培養約1-5分鐘、約5-10分鐘、約10-15分鐘、約15-20分鐘、約20-25分鐘、約25-30分鐘、約30-35分鐘、約35-40分鐘、約40-45分鐘、約45-50分鐘、約50-60分鐘、約60-80分鐘、約80-100分鐘、約100-200分鐘、約200-300分鐘、約300-400分鐘、約400-500分鐘、約500-600分鐘、約600-700分鐘、約700-800分鐘、約800-900分鐘或約900-1000分鐘。
在一些實施例中，所有培養步驟在適用於製作優格之容器中實行。在一些實施例中，容器為優格製造機或其組件。在一些實施例中，優格製造機經組態以用於家庭用途或用於工業用途。在一些實施例中，容器(例如，優格製造機)具有至少2個、至少3個、至少4個、至少5個、至少6個、至少7個、至少8個、至少9個、至少10個、至少11個、至少12個、至少13個、至少14個、至少15個或至少20個罐。在一些實施例中，容器(例如，優格製造機)經組態以施加約10-100 kPa、約10-30 kPa、約30 -50 kPa、約50-60 kPa、約60-70 kPa、約70-80 kPa或約80-100 kPa之壓力。
在另一態樣中，方法進一步包含添加一或多種脂質(例如，本文中所描述之任何脂質)。在一些實施例中，在步驟(ii)之前添加脂質。在一些實施例中，在步驟(ii)期間添加脂質。在一些實施例中，在與第二組分組合之前將脂質與第一組分組合。在一些實施例中，在與第一組分組合之前將脂質與第二組分組合。在一些實施例中，在組合第一組分及第二組分之後添加脂質。
在另一態樣中，方法進一步包含添加一或多種糖(例如，本文中所描述之任何糖)。在一些實施例中，在步驟(ii)之前(亦即，在至少15℃之溫度下培養步驟(i)之所得組合至少1小時或在至少30℃之溫度下培養該所得組合至少8小時之前)添加糖。在一些實施例中，在步驟(ii)期間添加糖。在一些實施例中，在與第二組分組合之前將糖與第一組分組合。在一些實施例中，在與第一組分組合之前將糖與第二組分組合。在一些實施例中，在第一組分及第二組分彼此組合之後添加糖。
在另一態樣中，方法進一步包含添加一或多種類型之奶。在一些實施例中，在步驟(ii)之前添加奶。在一些實施例中，在步驟(ii)期間添加奶。在一些實施例中，在與第二組分組合之前將奶與第一組分組合。在一些實施例中，在與第一組分組合之前將奶與第二組分組合。在一些實施例中，在第一組分及第二組分彼此組合之後添加奶。在一些實施例中，將第一組分及第二組分添加至奶。在一些實施例中，在添加至第一組分及第二組分之組合之前培養奶。在一些實施例中，在大於30℃、大於40℃、大於50℃、大於60℃、大於70℃、大於80℃、大於90℃或大於100℃下培養奶。在一些實施例中，將奶培養至少1分鐘、5分鐘、10分鐘、15分鐘、20分鐘、25分鐘或30分鐘。在一些實施例中，在培養之後，在添加至第一組分及/或第二組分之前冷卻奶。在一些實施例中，在添加至第一組分及/或第二組分之前將奶冷卻至低於70℃、低於60℃、低於50℃、低於40℃、低於30℃或低於20℃。
在另一態樣中，方法進一步包含添加配方(例如，嬰兒配方)。在一些實施例中，在步驟(ii)之前添加配方。在一些實施例中，在步驟(ii)期間添加配方。在一些實施例中，在與第二組分組合之前將配方與第一組分組合。在一些實施例中，在與第一組分組合之前將配方與第二組分組合。在一些實施例中，在第一組分及第二組分彼此組合之後添加配方。在一些實施例中，將第一組分及第二組分添加至配方。在一些實施例中，在添加至第一組分及第二組分之組合之前培養配方。在一些實施例中，在大於30℃、大於40℃、大於50℃、大於60℃、大於70℃、大於80℃、大於90℃或大於100℃下培養配方。在一些實施例中，將配方培養至少1分鐘、5分鐘、10分鐘、15分鐘、20分鐘、25分鐘或30分鐘。在一些實施例中，在培養之後，在添加至第一組分及/或第二組分之前冷卻配方。在一些實施例中，在添加至第一組分及/或第二組分之前將配方冷卻至低於70℃、低於60℃、低於50℃、低於40℃、低於30℃或低於20℃。
在一些實施例中，在滅菌容器中組合第一組分、第二組分及視情況選用之額外組分。在一些實施例中，容器包含玻璃、金屬、塑膠，或前述中之任一者的混合物。在一些實施例中，容器藉由在水中煮沸至少5分鐘、10分鐘、15分鐘、20分鐘、25分鐘或30分鐘來滅菌。在一些實施例中，容器藉由蒸汽滅菌來滅菌，其中將飽和蒸氣在100-200℃之範圍內的溫度下注入壓力腔室中持續足以提供滅菌之一段時間。在一些實施例中，容器藉由乾熱法滅菌。在一些實施例中，容器適用於製作優格。在一些實施例中，滅菌容器為優格製造機或其組件。在一些實施例中，優格製造機經組態以用於家庭用途或用於工業用途。在一些實施例中，容器(例如，優格製造機)具有至少2個、至少3個、至少4個、至少5個、至少6個、至少7個、至少8個、至少9個、至少10個、至少11個、至少12個、至少13個、至少14個、至少15個或至少20個罐。在一些實施例中，容器(例如，優格製造機)經組態以施加約10-100 kPa、約10-30 kPa、約30-50 kPa、約50-60 kPa、約60-70 kPa、約70-80 kPa或約80-100 kPa之壓力。
在一些實施例中，使容器在沸水中滅菌約5-30分鐘，隨後添加奶且培養奶直至其達到約50-70℃為止。接著使奶在混合於第一組分及第二組分中之前冷卻至低於50℃。在一些實施例中，使容器以乾熱法滅菌約10-45分鐘，隨後添加奶且培養奶直至其達到約50-70℃為止。接著使奶在混合於海藻油或魚油之前冷卻至低於50℃以形成菌元培養物。接著將第一組分及第二組分添加至培養物。
在另一態樣中，本文中所描述之方法產生按總產物(例如，總優格產物)之重量計呈大於約0.005%、或大於約0.010%、或大於約0.015%、或大於約0.020%、或大於約0.025%、或大於約0.030%、或大於約0.035%、或大於約0.040%、或大於約0.045%、或大於約0.050%、或大於約0.055%、或大於約0.060%、或大於約0.065%、或大於約0.070%、或大於約0.075%、或大於0.080%、或大於0.090%、或大於0.10%之尿石素A。在一些實施例中，本文中所描述之方法產生按總產物(例如，總優格產物)之重量計呈小於0.010%、或小於約0.020%、或小於約0.030%、或小於約0.040%、或小於約0.050%、或小於約0.060%、或小於約0.070%、或小於約0.080%、或小於約0.090%、或小於約0.10%、或小於約0.20%、或小於約0.30%、或小於約0.40%、或小於約0.50%、或小於約1.0%、或小於2.0%之尿石素A。
在另一態樣中，本文中所描述之方法產生按總產物(例如，總優格產物)之重量計呈大於約0.005%、或大於約0.010%、或大於約0.015%、或大於約0.020%、或大於約0.025%、或大於約0.030%、或大於約0.035%、或大於約0.040%、或大於約0.045%、或大於約0.050%、或大於約0.055%、或大於約0.060%、或大於約0.065%、或大於約0.070%、或大於約0.075%、或大於0.080%、或大於0.090%、或大於0.10%之尿石素B。在一些實施例中，本文中所描述之方法產生按總產物(例如，總優格產物)之重量計呈小於0.010%、或小於約0.020%、或小於約0.030%、或小於約0.040%、或小於約0.050%、或小於約0.060%、或小於約0.070%、或小於約0.080%、或小於約0.090%、或小於約0.10%、或小於約0.20%、或小於約0.30%、或小於約0.40%、或小於約0.50%、或小於約1.0%、或小於2.0%之尿石素B。
在另一態樣中，本文中所描述之方法產生按總產物(例如，總優格產物)之重量計呈大於約0.005%、或大於約0.015%、或大於約0.025%、或大於約0.035%、或大於約0.045%、或大於約0.055%、或大於約0.065%、或大於約0.075%、或大於約0.085%、或大於約0.095%、或大於約0.10%、或大於約0.15%、或大於約0.20%、或大於約0.25%、或大於約0.30%、或大於0.40%、或大於0.50%的尿石素A及尿石素B之組合。在一些實施例中，本文中所描述之方法產生按總產物(例如，總優格產物)之重量計呈小於5.0%、或小於約2.5%、或小於約1.0%、或小於約0.9%、或小於約0.80%、或小於約0.70%、或小於約0.60%、或小於約0.50%、或小於約0.40%、或小於約0.30%、或小於約0.20%、或小於約0.10%、或小於約0.080%、或小於約0.060%、或小於約0.040%、或小於0.020%、或小於0.010%的尿石素A及尿石素B之組合。
在一些實施例中，組合物可經受下游純化以產生UA或UB。下游純化可藉由此項技術中已知之任何製程實現，該等製程包括(但不限於)過濾、離心、提取、結晶、層析及蒸餾。在一些實施例中，進一步濃縮組合物或純化化合物。在一些實施例中，濃縮化合物具有比濃縮步驟之前的濃度高至少2倍、3倍、4倍、5倍、6倍、7倍、8倍、9倍、10倍、20倍、30倍、50倍、75倍或100倍之濃度。在一些實施例中，組合物或純化化合物可經受下游調配及/或封裝。在一些實施例中，以食品產品或膳食補充劑之形式調配組合物或純化化合物。
在另一態樣中，下游純化之後尿石素A或尿石素B之純度按純化產物之總重量計為大於約20%、或大於約25%、或大於約30%、或大於約35%、或大於約40%、或大於約45%、或大於約50%、或大於約55%、或大於約60%、或大於約65%、或大於約70%、或大於約75%、或大於約80%、或大於約85%、或大於約90%、或大於95%。
在一些實施例中，在添加反應混合物之前將額外組分加熱至約40-45℃、約50-55℃、約60-65℃、約70-75℃、約80-85℃、約90-95℃或約100-110℃。在一些實施例中，在添加反應混合物之前將額外組分冷卻至約55-60℃、約50-55℃、約45-50℃、約40-45℃、約35-40℃、約30-35℃、約25-30℃或約20-65℃。在一些實施例中，額外組分選自由以下組成之群：牛奶、山羊奶、腰果奶、燕麥奶、大麻奶及椰奶。在一些實施例中，將奶加熱至約80-85℃，接著在添加反應混合物之前冷卻至約40-50℃。
在一些實施例中，式(I)化合物存在於步驟(ii)之所得混合物中(例如，在至少30℃之溫度下培養步驟(i)之組合至少8小時之後)。在其他實施例中，在攝取混合物或該混合物向個體之其他投與之後，步驟(ii)之所得混合物含有在消化道(例如，胃腸道)中轉化成式(I)化合物的一或多種中間化合物。將由本文中所提供之方法產生的中間物轉化成式(I)化合物可為藉由個體之消化道(例如，胃腸道)中之微生物群代謝一或多種中間化合物的結果。在一些實施例中，個體之消化道(例如，胃腸道)中之微生物群包括本文中所描述之一或多種益生菌物種。
在另一態樣中，本發明係關於一種用於製備式(I)化合物之方法：
Figure 02_image014
其中R1 、R2 、R3 、R4 、R5 、R6 、R7 及R8 各自獨立地選自由以下組成之群：H及-OH，或其鹽； 該方法包含：(i)組合(a)第一組分與(b)益菌助生質組分，該第一組分選自由以下組成之群：石榴提取物、并沒食子鞣質或其鹽、土耳其鞣酸或其鹽及其混合物，且 (ii)在至少15℃之溫度下培養步驟(i)之所得組合至少1小時。
在一些實施例中，步驟(ii)包含在至少30℃之溫度下培養步驟(i)之所得組合至少8小時。在一些實施例中，益菌助生質組分包含益菌助生質纖維。在一些實施例中，益菌助生質纖維可獲自以下中之一或多者：香蕉、洋蔥、大蒜、菊芋(Jerusalem artichoke)、蘋果、菊苣根、燕麥片、蘆筍、蒲公英葉、大麥及豆類。在一些實施例中，益菌助生質組分包含克弗。
本文中所描述之任何第一組分及任何反應條件可用於本文中所描述之方法中。
在一些實施例中，第一組分為土耳其鞣酸(ellatic acid)，且第二組分為克弗奶(例如，克弗原味低脂牛奶、益生菌芒果椰子奶克弗(probiotic mango coconut milk kefir)、純克弗或薑黃克弗(ginger turmeric kefir))。組合物
在一些態樣中，本文中提供一種組合物，其包含： (a)第一組分，其選自由以下組成之群：石榴提取物、石榴汁、并沒食子鞣質或其鹽、土耳其鞣酸或其鹽及其混合物，及 (b)第二組分，其包含一或多種益生菌物種。
在一些實施例中，第二組分包含選自由以下組成之群的一或多種益生菌物種：乳酸桿菌、雙叉桿菌、芽孢桿菌、鏈球菌、腸球菌、阿克曼氏菌及酵母菌。在一些實施例中，第二組分包含選自由以下組成之群的一或多種益生菌物種：乳酸桿菌、雙叉桿菌、阿克曼氏菌及鏈球菌。在一些實施例中，第二組分包含選自由以下組成之群的一或多種益生菌物種：嗜黏蛋白阿克曼氏菌、嗜酸乳酸桿菌(例如，嗜酸乳酸桿菌La-14及嗜酸乳酸桿菌LA85)、胚芽乳酸桿菌(例如，胚芽乳酸桿菌Lp90)、鼠李糖乳酸桿菌(例如，鼠李糖乳酸桿菌Lr-32及鼠李糖乳酸桿菌LRa05)、洛德乳酸桿菌(例如，洛德乳酸桿菌LR08)、酪蛋白乳酸桿菌(例如，酪蛋白乳酸桿菌LC89)、德氏乳酸桿菌(例如，德氏乳酸桿菌保加利亞亞種)、副酪蛋白乳酸桿菌(例如，副酪蛋白乳酸桿菌Lpc-37)、唾液乳酸桿菌(例如，唾液乳酸桿菌 LS97 )、醱酵乳酸桿菌(例如，醱酵乳酸桿菌LF15)、捲曲乳酸桿菌(例如，捲曲乳酸桿菌LCr86)、雙岐雙叉桿菌(例如，雙岐雙叉桿菌Bb-02、雙岐雙叉桿菌/乳酸雙叉桿菌Bb-02)、短型雙叉桿菌、嬰兒雙叉桿菌、乳酸雙叉桿菌(例如，乳酸雙叉桿菌Bl-04)、長型雙叉桿菌(例如，長型雙叉桿菌Bl-05、長型雙叉桿菌BL21及嬰兒長型雙叉桿菌BI45)、假小鏈雙叉桿菌(例如，假小鏈雙叉桿菌INIA P815)、產異尿石素土耳其鞣酸桿菌(例如，產異尿石素土耳其鞣酸桿菌DSM 104140)、香蕉生腸桿菌DSM 19490 (例如，香蕉生腸桿菌DSM 19490)、盲腸桿菌(例如，盲腸桿菌DSM 21839)、產雌馬酚阿德勒克羅伊茨菌(例如，產雌馬酚阿德勒克羅伊茨桿菌DSM 19450)、隱藏不解糖桿菌(例如，隱藏不解糖桿菌DSM 18785)、盲腸柯林斯菌(例如，盲腸柯林斯菌DSM 22242)、產尿石素戈登氏桿菌(CEBAS 1/15P)、帕梅拉戈登氏桿菌(例如，帕梅拉戈登氏桿菌7-10-1-b)及嗜熱鏈球菌。在一些實施例中，第二組分包含選自由以下組成之群的一或多種益生菌物種：嗜黏蛋白阿克曼氏菌、嗜酸乳酸桿菌、嬰兒雙叉桿菌、胚芽乳酸桿菌、鼠李糖乳酸桿菌、洛德乳酸桿菌、假小鏈雙叉桿菌及短型雙叉桿菌。
在一些實施例中，第二組分包含以下之混合物：嗜黏蛋白阿克曼氏菌、嗜酸乳酸桿菌(例如，嗜酸乳酸桿菌La-14)、胚芽乳酸桿菌、鼠李糖乳酸桿菌(例如，鼠李糖乳酸桿菌Lr-32)、洛德乳酸桿菌、酪蛋白乳酸桿菌、德氏乳酸桿菌(例如，德氏乳酸桿菌保加利亞亞種)、副酪蛋白乳酸桿菌(例如，副酪蛋白乳酸桿菌Lpc-37)、唾液乳酸桿菌、雙岐雙叉桿菌(例如，雙岐雙叉桿菌Bb-02、雙岐雙叉桿菌/乳酸雙叉桿菌Bb-02)、短型雙叉桿菌、嬰兒雙叉桿菌、乳酸雙叉桿菌(例如，乳酸雙叉桿菌Bl-04)、長型雙叉桿菌(例如，長型雙叉桿菌Bl-05)、假小鏈雙叉桿菌(例如，假小鏈雙叉桿菌INIA P815)及嗜熱鏈球菌。在一些實施例中，第二組分包含以下之混合物：嗜酸乳酸桿菌(例如，嗜酸乳酸桿菌La-14)、胚芽乳酸桿菌、鼠李糖乳酸桿菌(例如，鼠李糖乳酸桿菌Lr-32)、洛德乳酸桿菌、酪蛋白乳酸桿菌、德氏乳酸桿菌(例如，德氏乳酸桿菌保加利亞亞種)、副酪蛋白乳酸桿菌(例如，副酪蛋白乳酸桿菌Lpc-37)、雙岐雙叉桿菌(例如，雙岐雙叉桿菌Bb-02、雙岐雙叉桿菌/乳酸雙叉桿菌Bb-02)、短型雙叉桿菌、乳酸雙叉桿菌(例如，乳酸雙叉桿菌Bl-04)、長型雙叉桿菌(例如，長型雙叉桿菌Bl-05)、假小鏈雙叉桿菌(例如，假小鏈雙叉桿菌INIA P815)及嗜熱鏈球菌。在一些實施例中，第二組分包含以下之混合物：嗜黏蛋白阿克曼氏菌、嗜酸乳酸桿菌(例如，嗜酸乳酸桿菌La-14)、胚芽乳酸桿菌、德氏乳酸桿菌(例如，德氏乳酸桿菌保加利亞亞種)、嬰兒雙叉桿菌、乳酸雙叉桿菌(例如，乳酸雙叉桿菌Bl-04)、假小鏈雙叉桿菌(例如，假小鏈雙叉桿菌INIA P815)及嗜熱鏈球菌。在一些實施例中，第二組分包含以下之混合物：嗜酸乳酸桿菌、乳酸雙叉桿菌、胚芽乳酸桿菌、唾液乳酸桿菌、雙岐雙叉桿菌、長型雙叉桿菌、鼠李糖乳酸桿菌及酪蛋白乳酸桿菌。在一些實施例中，第二組分包含以下之混合物：酪蛋白乳酸桿菌、長型雙叉桿菌、保加利亞乳酸桿菌、嗜熱鏈球菌及嗜酸乳酸桿菌。在一些實施例中，第二組分包含以下之混合物：嗜熱鏈球菌、嗜酸乳酸桿菌、酪蛋白乳酸桿菌、德氏乳酸桿菌(例如，德氏乳酸桿菌保加利亞亞種)、鼠李糖乳酸桿菌、假小鏈雙叉桿菌及雙岐雙叉桿菌。在一些實施例中，第二組分包含以下之混合物：嗜酸乳酸桿菌La-14、乳酸雙叉桿菌Bl-04、副酪蛋白乳酸桿菌Lpc-37、鼠李糖乳酸桿菌Lr-32、雙岐雙叉桿菌/乳酸雙叉桿菌Bb-02、假小鏈雙叉桿菌INIA P815及長型雙叉桿菌Bl-05。在一些實施例中，第二組分包含以下中之一或多者：產異尿石素土耳其鞣酸桿菌(例如，產異尿石素土耳其鞣酸桿菌DSM 104140)、香蕉生腸桿菌DSM 19490 (例如，香蕉生腸桿菌DSM 19490)、盲腸桿菌(例如，盲腸桿菌DSM 21839)、產雌馬酚阿德勒克羅伊茨菌(例如，產雌馬酚阿德勒克羅伊茨菌DSM 19450)、隱藏不解糖桿菌(例如，隱藏不解糖桿菌DSM 18785)、盲腸柯林斯菌(例如，盲腸柯林斯菌DSM 22242)、產尿石素戈登氏桿菌(CEBAS 1/15P)及帕梅拉戈登氏桿菌(例如，帕梅拉戈登氏桿菌7-10-1-b)。
在一個態樣中，組合物按組合物之總重量計包含呈大於約20%、或大於約25%、或大於約30%、或大於約35%、或大於約40%、或大於約45%、或大於約50%、或大於約55%、或大於約60%、或大於約65%、或大於約70%、或大於約75%、或大於約80%、或大於約85%、或大於約90%、或大於95%之第一組分。在另一態樣中，組合物按組合物之總重量計包含呈小於20%、或小於約25%、或小於約30%、或小於約35%、或小於約40%、或小於約45%、或小於約50%、或小於約55%、或小於約60%、或小於約65%、或小於約70%、或小於約75%、或小於約80%、或小於約85%、或小於約90%、或小於95%之第一組分。
在另一態樣中，第一組分以約1-1000 mg、1000-2000 mg、2000-3000 mg、3000-4000 mg、4000-5000 mg、5000-6000 mg、6000-7000 mg、7000-8000 mg、8000-9000 mg、9000-10000 mg、1-200 mg、200-400 mg、400-600 mg、600-800 mg、800-1000 mg、1000-1200 mg、1200-1400 mg、1400-1600 mg、1600-1800 mg、1800-2000 mg、2000-2200 mg、2200-2400 mg、2400-2600 mg、2600-2800 mg、2800-3000 mg、3200-3400 mg、3400-3600 mg、3600-3800 mg、3800-4000 mg、4000-4200 mg、4200-4400 mg、4400-4600 mg、4600-4800 mg、4800-5000 mg、5000-5200 mg、5200-5400 mg、5400-5600 mg、5600-5800 mg、5800-6000 mg、6000-6200 mg、6200-6400 mg、6400-6600 mg、6600-6800 mg、6800-7000 mg、7000-7200 mg、7200-7400 mg、7400-7600 mg、7600-7800 mg、7800-8000 mg、8000-8200 mg、8200-8400 mg、8400-8600 mg、8600-8800 mg、8800-9000 mg、9000-9200 mg、9200-9400 mg、9400-9600 mg、9600-9800 mg或9800-10000 mg存在。在一些實施例中，第一組分以約5-10 g、10-20 g、20-30 g、30-40 g、40-50 g、50-75 g或75-100 g存在。
在另一態樣中，組合物按組合物之總重量計包含呈大於約20%、或大於約25%、或大於約30%、或大於約35%、或大於約40%、或大於約45%、或大於約50%、或大於約55%、或大於約60%、或大於約65%、或大於約70%、或大於約75%、或大於約80%、或大於約85%、或大於約90%、或大於95%之第二組分。在另一態樣中，組合物按組合物之總重量計包含呈小於20%、或小於約25%、或小於約30%、或小於約35%、或小於約40%、或小於約45%、或小於約50%、或小於約55%、或小於約60%、或小於約65%、或小於約70%、或小於約75%、或小於約80%、或小於約85%、或小於約90%、或小於95%之第二組分。
在另一態樣中，第二組分呈約1 CFU至約100 CFU、約100 CFU至約1,000 CFU、約1,000 CFU至約10,000 CFU、約10,000 CFU至約100,000 CFU、約100,000 CFU至約100萬CFU、約100萬CFU至約1000萬CFU、約1000萬CFU至約1億CFU、約1億CFU至約2億CFU、約2億CFU至約4億CFU、約4億CFU至約6億CFU、約6億CFU至約8億CFU、約8億CFU至約10億CFU、約10億CFU至約20億CFU、約20億CFU至約30億CFU、約30億CFU至約40億CFU、約40億CFU至約50億CFU、約50億CFU至約60億CFU、約60億CFU至約70億CFU、約70億CFU至約80億CFU、約80億CFU至約90億CFU、約90億CFU至約10億CFU、約10億CFU至約100億CFU、約100億CFU至約500億CFU、約500億CFU至約1000億CFU、約1000億CFU至約2000億CFU、約2000億CFU至約3000億CFU、約3000億CFU至約4000億CFU、約4000億CFU至約5000億CFU、約5000億CFU至約6000億CFU、約6000億CFU至約7000億CFU、約7000億CFU至約8000億CFU、約8000億CFU至約9000億CFU、約9000億CFU至約10000億CFU、約10000億CFU至約15000億CFU、約15000億CFU至約20000億CFU、約20000億CFU至約25000億CFU、約25000億CFU至約30000億CFU、約30000億CFU至約35000億CFU、約35000億CFU至約40000億CFU、約40000億CFU至約45000億CFU或約45000億CFU至約50000億CFU。
在另一態樣中，組合物包含呈約1-1000 mg、1000-2000 mg、2000-3000 mg、3000-4000 mg、4000-5000 mg、5000-6000 mg、6000-7000 mg、7000-8000 mg、8000-9000 mg、9000-10000 mg、1-200 mg、200-400 mg、400-600 mg、600-800 mg、800-1000 mg、1000-1200 mg、1200-1400 mg、1400-1600 mg、1600-1800 mg、1800-2000 mg、2000-2200 mg、2200-2400 mg、2400-2600 mg、2600-2800 mg、2800-3000 mg、3000-3200 mg、3200-3400 mg、3400-3600 mg、3600-3800 mg、3800-4000 mg、4000-4200 mg、4200-4400 mg、4400-4600 mg、4600-4800 mg、4800-5000 mg、5000-5200 mg、5200-5400 mg、5400-5600 mg、5600-5800 mg、5800-6000 mg、6000-6200 mg、6200-6400 mg、6400-6600 mg、6600-6800 mg、6800-7000 mg、7000-7200 mg、7200-7400 mg、7400-7600 mg、7600-7800 mg、7800-8000 mg、8000-8200 mg、8200-8400 mg、8400-8600 mg、8600-8800 mg、8800-9000 mg、9000-9200 mg、9200-9400 mg、9400-9600 mg、9600-9800 mg、9800-10000 mg、1-5 g、5-10 g、10-20 g、20-30 g、30-40 g、40-50 g、50-70 g、70-100 g、100-245 g、245-300 g、300-400 g、400-500 g、500-600 g、600-700 g、700-800 g、800-900 g或900-1000 g的組合量之第一組分及第二組分。
在一些實施例中，組合物按組合物之總重量計包含呈大於約20%、或大於約25%、或大於約30%、或大於約35%、或大於約40%、或大於約45%、或大於約50%、或大於約55%、或大於約60%、或大於約65%、或大於約70%、或大於約75%、或大於約80%、或大於約85%、或大於約90%、或大於95%的組合量之第一組分及第二組分。在一些實施例中，組合物按組合物之總重量計包含呈小於20%、或小於約25%、或小於約30%、或小於約35%、或小於約40%、或小於約45%、或小於約50%、或小於約55%、或小於約60%、或小於約65%、或小於約70%、或小於約75%、或小於約80%、或小於約85%、或小於約90%、或小於95%的組合量之第一組分及第二組分。
在另一態樣中，第一組分包含石榴提取物、并沒食子鞣質或其鹽、或土耳其鞣酸或其鹽之混合物。在一些實施例中，第一組分包含一或多種并沒食子鞣質及土耳其鞣酸。在一些實施例中，第一組分包含一或多種并沒食子鞣質。在一些實施例中，第一組分包含一或多種并沒食子鞣質及石榴提取物。在一些實施例中，第一組分包含土耳其鞣酸及石榴提取物。在一些實施例中，第一組分包含一或多種尿石素。在一些實施例中，第一組分包含一或多種并沒食子鞣質、土耳其鞣酸及石榴提取物。在一些實施例中，第一組分包含安石榴甙及土耳其鞣酸。在一些實施例中，第一組分包含安石榴甙及石榴提取物。在一些實施例中，第一組分包含安石榴甙、石榴提取物及土耳其鞣酸。
在一些實施例中，第一組分包含一或多種并沒食子鞣質及土耳其鞣酸之鹽。在一些實施例中，第一組分包含一或多種并沒食子鞣質之鹽。在一些實施例中，第一組分包含一或多種并沒食子鞣質及石榴提取物之鹽。在一些實施例中，第一組分包含土耳其鞣酸及石榴提取物之鹽。在一些實施例中，第一組分包含一或多種并沒食子鞣質、土耳其鞣酸及石榴提取物之鹽。在一些實施例中，第一組分包含安石榴甙及土耳其鞣酸之鹽。在一些實施例中，第一組分包含安石榴甙及石榴提取物之鹽。在一些實施例中，第一組分包含安石榴甙、土耳其鞣酸及石榴提取物之鹽。在一些實施例中，除石榴提取物之外或作為其替代物，亦可使用石榴汁。
在一個態樣中，第二組分包含以下之混合物：嗜黏蛋白阿克曼氏菌、嗜酸乳酸桿菌、嬰兒雙叉桿菌、胚芽乳酸桿菌、鼠李糖乳酸桿菌、洛德乳酸桿菌及短型雙叉桿菌。在一些實施例中，第二組分包含嗜黏蛋白阿克曼氏菌及嗜酸乳酸桿菌。在一些實施例中，第二組分包含嗜黏蛋白阿克曼氏菌及嬰兒雙叉桿菌。在一些實施例中，第二組分包含嗜黏蛋白阿克曼氏菌及胚芽乳酸桿菌。在一些實施例中，第二組分為嗜黏蛋白阿克曼氏菌及鼠李糖乳酸桿菌。在一些實施例中，第二組分包含嗜黏蛋白阿克曼氏菌及洛德乳酸桿菌。在一些實施例中，第二組分包含嗜黏蛋白阿克曼氏菌及短型雙叉桿菌。在一些實施例中，第二組分包含嗜酸乳酸桿菌及嬰兒雙叉桿菌。在一些實施例中，第二組分包含嗜酸乳酸桿菌及胚芽乳酸桿菌。在一些實施例中，第二組分包含嗜酸乳酸桿菌及鼠李糖乳酸桿菌。在一些實施例中，第二組分包含嗜酸乳酸桿菌及洛德乳酸桿菌。在一些實施例中，第二組分包含嗜酸乳酸桿菌及短型雙叉桿菌。在一些實施例中，第二組分包含嬰兒雙叉桿菌及胚芽乳酸桿菌。在一些實施例中，第二組分包含嬰兒雙叉桿菌及鼠李糖乳酸桿菌。在一些實施例中，第二組分包含嬰兒雙叉桿菌及洛德乳酸桿菌。在一些實施例中，第二組分包含嬰兒雙叉桿菌及短型雙叉桿菌。在一些實施例中，第二組分包含胚芽乳酸桿菌及鼠李糖乳酸桿菌。在一些實施例中，第二組分包含胚芽乳酸桿菌及洛德乳酸桿菌。在一些實施例中，第二組分包含胚芽乳酸桿菌及短型雙叉桿菌。在一些實施例中，第二組分包含洛德乳酸桿菌及短型雙叉桿菌。在一些實施例中，第二組分為胚芽乳酸桿菌、鼠李糖乳酸桿菌、假小鏈雙叉桿菌及洛德乳酸桿菌。在一些實施例中，第二組分包含嬰兒雙叉桿菌、短型雙叉桿菌及嗜酸乳酸桿菌。在一些實施例中，第二組分包含嗜黏蛋白阿克曼氏菌、嬰兒雙叉桿菌、短型雙叉桿菌及嗜酸乳酸桿菌。在一些實施例中，第二組分包含嗜黏蛋白阿克曼氏菌、胚芽乳酸桿菌、鼠李糖乳酸桿菌及洛德乳酸桿菌。在一些實施例中，第二組分包含嬰兒雙叉桿菌、胚芽乳酸桿菌、鼠李糖乳酸桿菌、洛德乳酸桿菌及短型雙叉桿菌。在一些實施例中，第二組分包含胚芽乳酸桿菌、鼠李糖乳酸桿菌、洛德乳酸桿菌、假小鏈雙叉桿菌及短型雙叉桿菌。在一些實施例中，第二組分包含胚芽乳酸桿菌、鼠李糖乳酸桿菌、洛德乳酸桿菌及嬰兒雙叉桿菌。在一些實施例中，第二組分包含嗜黏蛋白阿克曼氏菌、嗜酸乳酸桿菌、嬰兒雙叉桿菌、胚芽乳酸桿菌、鼠李糖乳酸桿菌、洛德乳酸桿菌及短型雙叉桿菌。
在另一態樣中，第二組分之一或多種益生菌物種在製造時以大於約1CFU/公克、大於約5CFU/公克、大於約10CFU/公克、大於約50CFU/公克、大於約100CFU/公克、大於約500CFU/公克、大於約1,000CFU/公克、大於約5,000CFU/公克、大於約10,000CFU/公克、大於約50,000CFU/公克、大於約100,000CFU/公克、大於約500,000CFU/公克、大於約100萬CFU/公克、大於約5000萬CFU/公克、大於約1億CFU/公克、大於約1.5億CFU/公克、大於約2億CFU/公克、大於約2.5億CFU/公克、大於約3億CFU/公克、大於約3.5億CFU/公克、大於約4億CFU/公克、大於約4.5億CFU/公克、大於約5億CFU/公克、大於約5.5億CFU/公克、大於約6億CFU/公克、大於約6.5億CFU/公克、大於約7億CFU/公克、大於約7.5億CFU/公克、大於約8億CFU/公克、大於約8.5億CFU/公克、大於約9億CFU/公克、大於約9.5億CFU/公克、大於約10億CFU/公克、大於約20億CFU/公克、大於約30億CFU/公克、大於約40億CFU/公克、大於約50億CFU/公克、大於約60億CFU/公克、大於約70億CFU/公克、大於約80億CFU/公克、大於約90億CFU/公克、大於約100億CFU/公克、大於約200億CFU/公克、大於約300億CFU/公克、大於約400億CFU/公克或大於約500億CFU/公克存在。在一些實施例中，第二組分中之一或多種益生菌物種以約1CFU/公克至約100CFU/公克、約100CFU/公克至約1,000CFU/公克、約1,000CFU/公克至約10,000CFU/公克、約10,000CFU/公克至約100,000CFU/公克、約100,000CFU/公克至約100萬CFU/公克、約100萬CFU/公克至約1000萬CFU/公克、約1000萬CFU/公克至約2000萬CFU/公克、約2000萬CFU/公克至約3000萬CFU/公克、約3000萬CFU/公克至約4000萬CFU/公克、約4000萬CFU/公克至約5000萬CFU/公克、約5000萬CFU/公克至約6000萬CFU/公克、約6000萬CFU/公克至約7000萬CFU/公克、約7000萬CFU/公克至約8000萬CFU/公克、約8000萬CFU/公克至約9000萬CFU/公克、約9000萬CFU/公克至約1億CFU/公克、約1億CFU/公克至約2億CFU/公克、約2億CFU/公克至約3億CFU/公克、約3億CFU/公克至約4億CFU/公克、約4億CFU/公克至約5億CFU/公克、約5億CFU/公克至約6億CFU/公克、約6億CFU/公克至約7億CFU/公克、約7億CFU/公克至約8億CFU/公克、約8億CFU/公克至約9億CFU/公克、約9億CFU/公克至約10億CFU/公克、約10億CFU/公克至約20億CFU/公克、約20億CFU/公克至約30億CFU/公克、約30億CFU/公克至約40億CFU/公克、約40億CFU/公克至約50億CFU/公克、約50億CFU/公克至約60億CFU/公克、約60億CFU/公克至約70億CFU/公克、約70億CFU/公克至約80億CFU/公克、約80億CFU/公克至約90億CFU/公克、約90億CFU/公克至約100億CFU/公克、約100億CFU/公克至約200億CFU/公克、約200億CFU/公克至約300億CFU/公克、約300億CFU/公克至約400億CFU/公克或約400億CFU/公克至約500億CFU/公克存在。
在另一態樣中，第一組分之重量與第二組分中之有活性益生菌物種之重量的比率為約1:1至5:1、約5:1至10:1、約10:1至15:1、約15:1至20:1、約20:1至25:1、約25:1至50:1或約50:1至100:1。在一些實施例中，比率為約6:1至7:1。在一些實施例中，比率為約1:1至25:1。
在一些實施例中，第一組分為土耳其鞣酸，第二組分為300億CFU。嬰兒雙叉桿菌、長型雙叉桿菌、乳酸雙叉桿菌、短型乳酸桿菌、胚芽乳酸桿菌、嗜酸乳酸桿菌、動物雙叉桿菌、瑞士乳酸桿菌及鼠李糖乳酸桿菌以及額外組分為低聚半乳糖及胡桃奶。在一些實施例中，第一組分為土耳其鞣酸，第二組分為300億CFU。嬰兒雙叉桿菌、長型雙叉桿菌、乳酸雙叉桿菌、短型乳酸桿菌、胚芽乳酸桿菌、嗜酸乳酸桿菌、動物雙叉桿菌、瑞士乳酸桿菌及鼠李糖乳酸桿菌以及額外組分為低聚半乳糖及榛子奶。在一些實施例中，第一組分為土耳其鞣酸，第二組分為300億CFU。嬰兒雙叉桿菌、長型雙叉桿菌、乳酸雙叉桿菌、短型乳酸桿菌、胚芽乳酸桿菌、嗜酸乳酸桿菌、動物雙叉桿菌、瑞士乳酸桿菌及鼠李糖乳酸桿菌以及額外組分為低聚半乳糖及腰果奶。在一些實施例中，第一組分為土耳其鞣酸，第二組分為300億CFU。嬰兒雙叉桿菌、長型雙叉桿菌、乳酸雙叉桿菌、短型乳酸桿菌、胚芽乳酸桿菌、嗜酸乳酸桿菌、動物雙叉桿菌、瑞士乳酸桿菌及鼠李糖乳酸桿菌以及額外組分為低聚半乳糖及畫眉草奶。在一些實施例中，第一組分為土耳其鞣酸，第二組分為300億CFU。嬰兒雙叉桿菌、長型雙叉桿菌、乳酸雙叉桿菌、短型乳酸桿菌、胚芽乳酸桿菌、嗜酸乳酸桿菌、動物雙叉桿菌、瑞士乳酸桿菌及鼠李糖乳酸桿菌以及額外組分為低聚半乳糖及藜麥奶。在一些實施例中，第一組分為土耳其鞣酸，第二組分為300億CFU。嬰兒雙叉桿菌、長型雙叉桿菌、乳酸雙叉桿菌、短型乳酸桿菌、胚芽乳酸桿菌、嗜酸乳酸桿菌、動物雙叉桿菌、瑞士乳酸桿菌及鼠李糖乳酸桿菌以及額外組分為低聚半乳糖及蕎麥奶。在一些實施例中，第一組分為土耳其鞣酸，第二組分為300億CFU。嬰兒雙叉桿菌、長型雙叉桿菌、乳酸雙叉桿菌、短型乳酸桿菌、胚芽乳酸桿菌、嗜酸乳酸桿菌、動物雙叉桿菌、瑞士乳酸桿菌及鼠李糖乳酸桿菌以及額外組分為低聚半乳糖及莧菜奶。在一些實施例中，第一組分為土耳其鞣酸，第二組分為嗜酸乳酸桿菌、乳酸雙叉桿菌、胚芽乳酸桿菌、唾液乳酸桿菌、雙岐雙叉桿菌、長型雙叉桿菌、鼠李糖乳酸桿菌及酪蛋白乳酸桿菌，且額外組分為益生菌優格菌元及海藻油。在一些實施例中，第一組分為土耳其鞣酸，第二組分為嗜酸乳酸桿菌、乳酸雙叉桿菌、胚芽乳酸桿菌、唾液乳酸桿菌、雙岐雙叉桿菌、長型雙叉桿菌、鼠李糖乳酸桿菌及酪蛋白乳酸桿菌，且額外組分為益生菌優格菌元及魚油。在一些實施例中，第一組分為土耳其鞣酸，第二組分為嗜酸乳酸桿菌、乳酸雙叉桿菌、胚芽乳酸桿菌、唾液乳酸桿菌、雙岐雙叉桿菌、長型雙叉桿菌、鼠李糖乳酸桿菌及酪蛋白乳酸桿菌，且額外組分為益生菌優格菌元及Intellimune油。在一些實施例中，第一組分為土耳其鞣酸，第二組分為嗜酸乳酸桿菌、乳酸雙叉桿菌、胚芽乳酸桿菌、唾液乳酸桿菌、雙岐雙叉桿菌、長型雙叉桿菌、鼠李糖乳酸桿菌及酪蛋白乳酸桿菌，且額外組分為益生菌優格菌元及有機甘蔗糖。在一些實施例中，第一組分為土耳其鞣酸，第二組分為嗜酸乳酸桿菌、乳酸雙叉桿菌、胚芽乳酸桿菌、唾液乳酸桿菌、雙岐雙叉桿菌、長型雙叉桿菌、鼠李糖乳酸桿菌及酪蛋白乳酸桿菌，且額外組分為益生菌優格菌元及嬰兒配方。
在一些實施例中，第二組分自組合物缺失，且組合物包含如本文中所描述之第一組分及一或多種額外組分。
在另一態樣中，組合物可進一步包含一或多種額外組分，諸如脂質。額外組分(例如，脂質)包括(但不限於)：脂肪酸，諸如ω-3、α-次亞麻油酸、二十碳五烯酸或其鹽或酯、二十二碳六烯酸或其鹽或酯、ω-6、花生四烯酸或其酯或鹽、亞麻油酸或其酯或鹽、乙基二十碳五烯酸或其鹽或酯、ω-3酸乙酯、藻油、魚油、奇亞籽油、磷脂(諸如卵磷脂)、植物固醇、維生素、葉黃素、番茄紅素及玉米黃素。一或多種額外組分(例如，脂質)可呈油、肉、家禽、含油魚、巧克力、乳製品、堅果或種子之形式。在一些實施例中，組合物進一步包含魚油、藻油、奇亞籽油、二十碳五烯酸、二十二碳六烯酸、乙基二十碳五烯酸、ω-3酸乙酯，或其混合物。在一些實施例中，組合物進一步包含魚油及藻油。在一些實施例中，組合物進一步包含奇亞籽油及乙基二十碳五烯酸。在一些實施例中，組合物進一步包含魚油及ω-3酸乙酯。在一些實施例中，組合物進一步包含藻油及二十碳五烯酸。在一些實施例中，組合物進一步包含藻油及二十二碳六烯酸。在一些實施例中，組合物進一步包含藻油及乙基二十碳五烯酸。在一些實施例中，組合物進一步包含藻油及ω-3酸乙酯。在一些實施例中，組合物進一步包含二十碳五烯酸及二十二碳六烯酸。在一些實施例中，組合物進一步包含二十碳五烯酸及乙基二十碳五烯酸。在一些實施例中，組合物進一步包含二十碳五烯酸及ω-3酸乙酯。在一些實施例中，組合物進一步包含二十二碳六烯酸及乙基二十碳五烯酸。在一些實施例中，組合物進一步包含二十二碳六烯酸及ω-3酸乙酯。在一些實施例中，組合物進一步包含乙基二十碳五烯酸及ω-3酸乙酯。在一些實施例中，組合物進一步包含魚油、藻油及乙基二十碳五烯酸。在一些實施例中，組合物進一步包含魚油、藻油及ω-3酸乙酯。在一些實施例中，組合物進一步包含二十碳五烯酸、二十二碳六烯酸及乙基二十碳五烯酸。在一些實施例中，組合物進一步包含二十二碳六烯酸、乙基二十碳五烯酸及ω-3酸乙酯。在一些實施例中，組合物進一步包含魚油、二十碳五烯酸及二十二碳六烯酸。在一些實施例中，組合物進一步包含奇亞籽油、藻油、二十碳五烯酸、二十二碳六烯酸、乙基二十碳五烯酸及ω-3酸乙酯。
在一些實施例中，組合物進一步包含魚油、二十碳五烯酸或二十二碳六烯酸之鹽。在一些實施例中，該鹽為醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，醫藥學上可接受之鹽包括(但不限於)酸加成鹽，由無機酸形成，諸如氫氯酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸及其類似者；或由有機酸形成，諸如乙酸、草酸、丙酸、丁二酸、順丁烯二酸、酒石酸及其類似者。此等鹽可來源於無機酸或有機酸。醫藥學上可接受之鹽的非限制性實例包括(但不限於)硫酸鹽、焦硫酸鹽、硫酸氫鹽、亞硫酸鹽、亞硫酸氫鹽、磷酸鹽、磷酸一氫鹽、磷酸二氫鹽、偏磷酸鹽、焦磷酸鹽、氯化物、溴化物、碘化物、乙酸鹽、丙酸鹽、癸酸鹽、辛酸鹽、丙烯酸鹽、甲酸鹽、異丁酸鹽、己酸鹽、庚酸鹽、丙炔酸鹽、乙二酸鹽、丙二酸鹽、丁二酸鹽、辛二酸鹽、癸二酸鹽、反丁烯二酸鹽、順丁烯二酸鹽、丁炔-1,4-二酸鹽、己炔-1,6-二酸鹽、苯甲酸鹽、氯苯甲酸鹽、甲基苯甲酸鹽、二硝基苯甲酸鹽、羥基苯甲酸鹽、甲氧基苯甲酸鹽、鄰苯二甲酸鹽、磺酸鹽、甲基磺酸鹽、丙基磺酸鹽、苯磺酸鹽、二甲苯磺酸鹽、萘-1-磺酸鹽、萘-2-磺酸鹽、苯乙酸鹽、苯丙酸鹽、苯丁酸鹽、檸檬酸鹽、乳酸鹽、γ-羥丁酸鹽、乙醇酸鹽、酒石酸鹽及扁桃酸鹽。在一些實施例中，當存在於母體化合物中之酸性質子經例如鹼金屬離子、鹼土金屬離子或鋁離子之金屬離子置換時或與有機鹼配位時，形成醫藥學上可接受之鹽。來源於醫藥學上可接受之有機無毒鹼之鹽包括(但不限於)以下之鹽：一級胺、二級胺及三級胺、經取代之胺(包括天然存在的經取代之胺)、環狀胺及鹼離子交換樹脂，諸如異丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、2-二乙胺乙醇、緩血酸胺、三甲胺、二環己胺、咖啡鹼、普魯卡因、海卓胺、膽鹼、甜菜鹼、乙二胺、葡糖胺、N-乙基還原葡糖胺、N-甲基還原葡糖胺、可可豆鹼、嘌呤、哌嗪、哌啶、N-乙基哌啶、多元胺樹脂、胺基酸(諸如離胺酸、精胺酸、組胺酸)及其類似者。醫藥學上可接受之鹼加成鹽之實例包括(但不限於)來源於無機鹼之彼等，諸如鈉鹽、鉀鹽、鋰鹽、銨鹽、鈣鹽、鎂鹽、鐵鹽、鋅鹽、銅鹽、錳鹽、鋁鹽及其類似者。在一些實施例中，有機無毒鹼為L-胺基酸(諸如L-離胺酸及L-精胺酸)、緩血酸胺、N-乙基還原葡糖胺及N-甲基還原葡糖胺。可接受之無機鹼包括(但不限於)氫氧化鋁、氫氧化鈣、氫氧化鉀、碳酸鈉、氫氧化鈉及其類似者。其他適合醫藥學上可接受之鹽之清單見於Remington's Pharmaceutical Sciences, 第17版, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985中。在一些實施例中，組合物進一步包含魚油之鹽。在一些實施例中，組合物進一步包含二十碳五烯酸之鹽。在一些實施例中，組合物進一步包含二十二碳六烯酸之鹽。
在一些實施例中，額外組分包含一或多種類型之奶。在一些實施例中，奶為藉由哺乳動物之乳腺產生的富含營養之液體食品。在一些實施例中，奶為由植物提取物、小麥、種子或堅果製造之非哺乳動物奶。一或多種類型之奶包括(但不限於)人奶、牛奶、山羊奶、米漿、燕麥奶、大麻奶、豆奶、蕎麥奶、莧菜奶、藜麥奶、奇亞子奶、高樑奶、木薯奶、粟奶、畫眉草奶、胡桃奶、開心果奶、山核桃奶、榛子奶、杏仁奶、腰果奶、亞麻奶及椰奶。奶可為全脂奶、部分脫脂奶、脫脂奶、乳酪、生乳或未經巴氏殺菌之奶、鈣強化奶、過濾奶、無乳糖奶、具有DHA (亦即，二十二碳六烯酸)之奶、ω-3奶、有機奶、益菌助生質纖維奶、脫水奶、煉乳、奶粉或UHT奶(亦即，超高溫預殺菌)。在一些實施例中，奶不含麩質。在一些實施例中，額外組分包含克弗。在一些實施例中，克弗為素食克弗或有機克弗。
在另一態樣中，組合物進一步包含配方(例如，嬰兒或幼兒配方)。配方包括(但不限於)奶粉配方、無乳配方、無大豆配方、無乳糖配方及素食配方。在一些實施例中，額外組分包含菊糖或胡桃。
在另一態樣中，組合物進一步包含優格菌元。在一些實施例中，優格菌元包含酪蛋白乳酸桿菌、長型雙叉桿菌、保加利亞乳酸桿菌、嗜熱鏈球菌或嗜酸乳酸桿菌。在一些實施例中，優格菌元包含嗜熱鏈球菌、嗜酸乳酸桿菌、酪蛋白乳酸桿菌、德氏乳酸桿菌保加利亞亞種、鼠李糖乳酸桿菌或雙岐雙叉桿菌。在一些實施例中，優格菌元包含酪蛋白乳酸桿菌、長型雙叉桿菌、保加利亞乳酸桿菌、嗜熱鏈球菌及嗜酸乳酸桿菌。在一些實施例中，優格菌元包含嗜熱鏈球菌、嗜酸乳酸桿菌、酪蛋白乳酸桿菌、德氏乳酸桿菌保加利亞亞種、鼠李糖乳酸桿菌及雙岐雙叉桿菌。
在另一態樣中，組合物進一步包含糖。在一些實施例中，糖選自由以下組成之群：葡萄糖、果糖、N-乙醯葡萄胺糖、半乳糖、蔗糖、甘露糖、麥芽糖及乳糖。在一些實施例中，糖呈糖漿之形式。
在一些實施例中，組合物進一步包含噬菌體，包括(但不限於)肌尾噬菌體科(例如，LH01- 肌尾噬菌體科、T4D- 肌尾噬菌體科及LL12- 肌尾噬菌體科)、長尾噬菌體科(例如，LL5- 長尾噬菌體科)或噬菌體PBC1 。
在另一態樣中，組合物進一步包含尿石素A (UA)及/或尿石素B (UB)。
Figure 108115118-A0304-0001
在一些實施例中，第二組分自組合物缺失，且組合物包含如本文中所描述之第一組分及一或多種額外組分。在一些實施例中，一或多種額外組分包含益菌助生質纖維奶。在一些實施例中，一或多種額外組分包含克弗。
在一些實施例中，組合物包含石榴提取物及嗜黏蛋白阿克曼氏菌。在一些實施例中，組合物包含石榴提取物及嗜酸乳酸桿菌。在一些實施例中，組合物包含石榴提取物及嬰兒雙叉桿菌。在一些實施例中，組合物包含石榴提取物及胚芽乳酸桿菌。在一些實施例中，組合物包含石榴提取物及假小鏈雙叉桿菌。在一些實施例中，組合物包含石榴提取物及鼠李糖乳酸桿菌。在一些實施例中，組合物包含石榴提取物及洛德乳酸桿菌。在一些實施例中，組合物包含石榴提取物及短型雙叉桿菌。在一些實施例中，組合物包含石榴提取物、嗜黏蛋白阿克曼氏菌及嗜酸乳酸桿菌。在一些實施例中，組合物包含石榴提取物、嬰兒雙叉桿菌及胚芽乳酸桿菌。在一些實施例中，組合物包含石榴提取物、鼠李糖乳酸桿菌及洛德乳酸桿菌。在一些實施例中，組合物包含石榴提取物、鼠李糖乳酸桿菌、洛德乳酸桿菌及短型雙叉桿菌。在一些實施例中，組合物包含石榴提取物、嗜酸乳酸桿菌、嬰兒雙叉桿菌及短型雙叉桿菌。在一些實施例中，組合物包含石榴提取物、胚芽乳酸桿菌、鼠李糖乳酸桿菌及洛德乳酸桿菌。在一些實施例中，組合物包含石榴提取物、嬰兒雙叉桿菌、胚芽乳酸桿菌、鼠李糖乳酸桿菌、洛德乳酸桿菌及短型雙叉桿菌。在一些實施例中，組合物包含石榴提取物、嗜黏蛋白阿克曼氏菌、嗜酸乳酸桿菌、嬰兒雙叉桿菌、胚芽乳酸桿菌、鼠李糖乳酸桿菌、洛德乳酸桿菌及短型雙叉桿菌。
在一些實施例中，組合物包含一或多種并沒食子鞣質及嗜黏蛋白阿克曼氏菌。在一些實施例中，組合物包含一或多種并沒食子鞣質及嗜酸乳酸桿菌。在一些實施例中，組合物包含一或多種并沒食子鞣質及假小鏈雙叉桿菌。在一些實施例中，組合物包含一或多種并沒食子鞣質及嬰兒雙叉桿菌。在一些實施例中，組合物包含一或多種并沒食子鞣質及胚芽乳酸桿菌。在一些實施例中，組合物包含一或多種并沒食子鞣質及鼠李糖乳酸桿菌。在一些實施例中，組合物包含一或多種并沒食子鞣質及洛德乳酸桿菌。在一些實施例中，組合物包含一或多種并沒食子鞣質及短型雙叉桿菌。在一些實施例中，組合物包含一或多種并沒食子鞣質、嗜黏蛋白阿克曼氏菌及嗜酸乳酸桿菌。在一些實施例中，組合物包含一或多種并沒食子鞣質、嬰兒雙叉桿菌及胚芽乳酸桿菌。在一些實施例中，組合物包含一或多種并沒食子鞣質、鼠李糖乳酸桿菌及洛德乳酸桿菌。在一些實施例中，組合物包含一或多種并沒食子鞣質、鼠李糖乳酸桿菌、洛德乳酸桿菌及短型雙叉桿菌。在一些實施例中，組合物包含一或多種并沒食子鞣質、嗜酸乳酸桿菌、嬰兒雙叉桿菌及短型雙叉桿菌。在一些實施例中，組合物包含一或多種并沒食子鞣質、胚芽乳酸桿菌、鼠李糖乳酸桿菌及洛德乳酸桿菌。在一些實施例中，組合物包含一或多種并沒食子鞣質、嬰兒雙叉桿菌、胚芽乳酸桿菌、鼠李糖乳酸桿菌、洛德乳酸桿菌及短型雙叉桿菌。在一些實施例中，組合物包含一或多種并沒食子鞣質、嗜黏蛋白阿克曼氏菌、嗜酸乳酸桿菌、嬰兒雙叉桿菌、胚芽乳酸桿菌、鼠李糖乳酸桿菌、洛德乳酸桿菌及短型雙叉桿菌。
在一些實施例中，組合物包含土耳其鞣酸及嗜黏蛋白阿克曼氏菌。在一些實施例中，組合物包含土耳其鞣酸及嗜酸乳酸桿菌。在一些實施例中，組合物包含土耳其鞣酸及嬰兒雙叉桿菌。在一些實施例中，組合物包含土耳其鞣酸及胚芽乳酸桿菌。在一些實施例中，組合物包含土耳其鞣酸及鼠李糖乳酸桿菌。在一些實施例中，組合物包含土耳其鞣酸及洛德乳酸桿菌。在一些實施例中，組合物包含土耳其鞣酸及短型雙叉桿菌。在一些實施例中，組合物包含土耳其鞣酸及假小鏈雙叉桿菌。在一些實施例中，組合物包含土耳其鞣酸、嗜黏蛋白阿克曼氏菌及嗜酸乳酸桿菌。在一些實施例中，組合物包含土耳其鞣酸、嬰兒雙叉桿菌及胚芽乳酸桿菌。在一些實施例中，組合物包含土耳其鞣酸、鼠李糖乳酸桿菌及洛德乳酸桿菌。在一些實施例中，組合物包含土耳其鞣酸、鼠李糖乳酸桿菌、洛德乳酸桿菌及短型雙叉桿菌。在一些實施例中，組合物包含土耳其鞣酸、嗜酸乳酸桿菌、嬰兒雙叉桿菌及短型雙叉桿菌。在一些實施例中，組合物包含土耳其鞣酸、胚芽乳酸桿菌、鼠李糖乳酸桿菌及洛德乳酸桿菌。在一些實施例中，組合物包含土耳其鞣酸、嬰兒雙叉桿菌、胚芽乳酸桿菌、鼠李糖乳酸桿菌、洛德乳酸桿菌及短型雙叉桿菌。在一些實施例中，組合物包含土耳其鞣酸、嗜黏蛋白阿克曼氏菌、嗜酸乳酸桿菌、嬰兒雙叉桿菌、胚芽乳酸桿菌、鼠李糖乳酸桿菌、洛德乳酸桿菌及短型雙叉桿菌。
在一些實施例中，組合物包含一或多種并沒食子鞣質、土耳其鞣酸及嗜黏蛋白阿克曼氏菌。在一些實施例中，組合物包含一或多種并沒食子鞣質、土耳其鞣酸及嗜酸乳酸桿菌。在一些實施例中，組合物包含一或多種并沒食子鞣質、土耳其鞣酸及嬰兒雙叉桿菌。在一些實施例中，組合物包含一或多種并沒食子鞣質、土耳其鞣酸及假小鏈雙叉桿菌。在一些實施例中，組合物包含一或多種并沒食子鞣質、土耳其鞣酸及胚芽乳酸桿菌。在一些實施例中，組合物包含一或多種并沒食子鞣質、土耳其鞣酸及鼠李糖乳酸桿菌。在一些實施例中，組合物包含一或多種并沒食子鞣質、土耳其鞣酸及洛德乳酸桿菌。在一些實施例中，組合物包含一或多種并沒食子鞣質、土耳其鞣酸及短型雙叉桿菌。在一些實施例中，組合物包含一或多種并沒食子鞣質、土耳其鞣酸、嗜黏蛋白阿克曼氏菌及嗜酸乳酸桿菌。在一些實施例中，組合物包含一或多種并沒食子鞣質、土耳其鞣酸、嬰兒雙叉桿菌及胚芽乳酸桿菌。在一些實施例中，組合物包含一或多種并沒食子鞣質、土耳其鞣酸、鼠李糖乳酸桿菌及洛德乳酸桿菌。在一些實施例中，組合物包含一或多種并沒食子鞣質、土耳其鞣酸、鼠李糖乳酸桿菌、洛德乳酸桿菌及短型雙叉桿菌。在一些實施例中，組合物包含一或多種并沒食子鞣質、土耳其鞣酸、嗜酸乳酸桿菌、嬰兒雙叉桿菌及短型雙叉桿菌。在一些實施例中，組合物包含一或多種并沒食子鞣質、土耳其鞣酸、胚芽乳酸桿菌、鼠李糖乳酸桿菌及洛德乳酸桿菌。在一些實施例中，組合物包含一或多種并沒食子鞣質、土耳其鞣酸、嬰兒雙叉桿菌、胚芽乳酸桿菌、鼠李糖乳酸桿菌、洛德乳酸桿菌及短型雙叉桿菌。在一些實施例中，組合物包含一或多種并沒食子鞣質、土耳其鞣酸、嗜黏蛋白阿克曼氏菌、嗜酸乳酸桿菌、嬰兒雙叉桿菌、胚芽乳酸桿菌、鼠李糖乳酸桿菌、洛德乳酸桿菌及短型雙叉桿菌。
在一些實施例中，組合物包含石榴提取物、土耳其鞣酸及嗜黏蛋白阿克曼氏菌。在一些實施例中，組合物包含石榴提取物、土耳其鞣酸及嗜酸乳酸桿菌。在一些實施例中，組合物包含石榴提取物、土耳其鞣酸及嬰兒雙叉桿菌。在一些實施例中，組合物包含石榴提取物、土耳其鞣酸及胚芽乳酸桿菌。在一些實施例中，組合物包含石榴提取物、土耳其鞣酸及假小鏈雙叉桿菌。在一些實施例中，組合物包含石榴提取物、土耳其鞣酸及鼠李糖乳酸桿菌。在一些實施例中，組合物包含石榴提取物、土耳其鞣酸及洛德乳酸桿菌。在一些實施例中，組合物包含石榴提取物、土耳其鞣酸及短型雙叉桿菌。在一些實施例中，組合物包含石榴提取物、土耳其鞣酸、嗜黏蛋白阿克曼氏菌及嗜酸乳酸桿菌。在一些實施例中，組合物包含石榴提取物、土耳其鞣酸、嬰兒雙叉桿菌及胚芽乳酸桿菌。在一些實施例中，組合物包含石榴提取物、土耳其鞣酸、鼠李糖乳酸桿菌及洛德乳酸桿菌。在一些實施例中，組合物包含石榴提取物、土耳其鞣酸、鼠李糖乳酸桿菌、洛德乳酸桿菌及短型雙叉桿菌。在一些實施例中，組合物包含石榴提取物、土耳其鞣酸、嗜酸乳酸桿菌、嬰兒雙叉桿菌及短型雙叉桿菌。在一些實施例中，組合物包含石榴提取物、土耳其鞣酸、胚芽乳酸桿菌、鼠李糖乳酸桿菌及洛德乳酸桿菌。在一些實施例中，組合物包含石榴提取物、土耳其鞣酸、假小鏈雙叉桿菌、嬰兒雙叉桿菌、胚芽乳酸桿菌、鼠李糖乳酸桿菌、洛德乳酸桿菌及短型雙叉桿菌。在一些實施例中，組合物包含石榴提取物、土耳其鞣酸、嗜黏蛋白阿克曼氏菌、嗜酸乳酸桿菌、嬰兒雙叉桿菌、胚芽乳酸桿菌、鼠李糖乳酸桿菌、洛德乳酸桿菌及短型雙叉桿菌。
在一些實施例中，組合物包含石榴提取物、一或多種并沒食子鞣質、土耳其鞣酸、嗜黏蛋白阿克曼氏菌及嗜酸乳酸桿菌。在一些實施例中，組合物包含石榴提取物、一或多種并沒食子鞣質、土耳其鞣酸、嬰兒雙叉桿菌及胚芽乳酸桿菌。在一些實施例中，組合物包含石榴提取物、一或多種并沒食子鞣質、土耳其鞣酸、鼠李糖乳酸桿菌及洛德乳酸桿菌。在一些實施例中，組合物包含石榴提取物、一或多種并沒食子鞣質、土耳其鞣酸、鼠李糖乳酸桿菌、洛德乳酸桿菌及短型雙叉桿菌。在一些實施例中，組合物包含石榴提取物、一或多種并沒食子鞣質、土耳其鞣酸、嗜酸乳酸桿菌、嬰兒雙叉桿菌及短型雙叉桿菌。在一些實施例中，組合物包含石榴提取物、一或多種并沒食子鞣質、土耳其鞣酸、胚芽乳酸桿菌、鼠李糖乳酸桿菌及洛德乳酸桿菌。在一些實施例中，組合物包含石榴提取物、一或多種并沒食子鞣質、土耳其鞣酸、嬰兒雙叉桿菌、胚芽乳酸桿菌、鼠李糖乳酸桿菌、洛德乳酸桿菌及短型雙叉桿菌。在一些實施例中，組合物包含石榴提取物、一或多種并沒食子鞣質、土耳其鞣酸、嗜黏蛋白阿克曼氏菌、嗜酸乳酸桿菌、嬰兒雙叉桿菌、胚芽乳酸桿菌、鼠李糖乳酸桿菌、洛德乳酸桿菌及短型雙叉桿菌。
在一些實施例中，組合物包含石榴提取物、一或多種并沒食子鞣質、土耳其鞣酸、一或多種尿石素、嗜黏蛋白阿克曼氏菌及嗜酸乳酸桿菌。在一些實施例中，組合物包含石榴提取物、一或多種并沒食子鞣質、土耳其鞣酸、一或多種尿石素、嬰兒雙叉桿菌及胚芽乳酸桿菌。在一些實施例中，組合物包含石榴提取物、一或多種并沒食子鞣質、土耳其鞣酸、一或多種尿石素、鼠李糖乳酸桿菌及洛德乳酸桿菌。在一些實施例中，組合物包含石榴提取物、一或多種并沒食子鞣質、土耳其鞣酸、一或多種尿石素、鼠李糖乳酸桿菌、洛德乳酸桿菌及短型雙叉桿菌。在一些實施例中，組合物包含石榴提取物、一或多種并沒食子鞣質、土耳其鞣酸、一或多種尿石素、嗜酸乳酸桿菌、嬰兒雙叉桿菌及短型雙叉桿菌。在一些實施例中，組合物包含石榴提取物、一或多種并沒食子鞣質、土耳其鞣酸、一或多種尿石素、胚芽乳酸桿菌、鼠李糖乳酸桿菌及洛德乳酸桿菌。在一些實施例中，組合物包含石榴提取物、一或多種并沒食子鞣質、土耳其鞣酸、一或多種尿石素、嬰兒雙叉桿菌、胚芽乳酸桿菌、鼠李糖乳酸桿菌、洛德乳酸桿菌及短型雙叉桿菌。在一些實施例中，組合物包含石榴提取物、一或多種并沒食子鞣質、土耳其鞣酸、一或多種尿石素、嗜黏蛋白阿克曼氏菌、嗜酸乳酸桿菌、嬰兒雙叉桿菌、胚芽乳酸桿菌、鼠李糖乳酸桿菌、洛德乳酸桿菌及短型雙叉桿菌。在一些實施例中，組合物包含石榴提取物、一或多種并沒食子鞣質、土耳其鞣酸、UA、嬰兒雙叉桿菌、胚芽乳酸桿菌、鼠李糖乳酸桿菌、洛德乳酸桿菌、假小鏈雙叉桿菌及短型雙叉桿菌。在一些實施例中，組合物包含石榴提取物、一或多種并沒食子鞣質、土耳其鞣酸、UB、嗜黏蛋白阿克曼氏菌、嗜酸乳酸桿菌、嬰兒雙叉桿菌、胚芽乳酸桿菌、鼠李糖乳酸桿菌、洛德乳酸桿菌、假小鏈雙叉桿菌及短型雙叉桿菌。
在一些實施例中，組合物包含石榴提取物、一或多種并沒食子鞣質、土耳其鞣酸、魚油、嗜黏蛋白阿克曼氏菌及嗜酸乳酸桿菌。在一些實施例中，組合物包含石榴提取物、一或多種并沒食子鞣質、土耳其鞣酸、魚油、嬰兒雙叉桿菌及胚芽乳酸桿菌。在一些實施例中，組合物包含石榴提取物、一或多種并沒食子鞣質、土耳其鞣酸、魚油、鼠李糖乳酸桿菌及洛德乳酸桿菌。在一些實施例中，組合物包含石榴提取物、一或多種并沒食子鞣質、土耳其鞣酸、魚油、鼠李糖乳酸桿菌、洛德乳酸桿菌、假小鏈雙叉桿菌及短型雙叉桿菌。在一些實施例中，組合物包含石榴提取物、一或多種并沒食子鞣質、土耳其鞣酸、魚油、嗜酸乳酸桿菌、嬰兒雙叉桿菌及短型雙叉桿菌。在一些實施例中，組合物包含石榴提取物、一或多種并沒食子鞣質、土耳其鞣酸、魚油、胚芽乳酸桿菌、鼠李糖乳酸桿菌及洛德乳酸桿菌。在一些實施例中，組合物包含石榴提取物、一或多種并沒食子鞣質、土耳其鞣酸、魚油、嬰兒雙叉桿菌、胚芽乳酸桿菌、鼠李糖乳酸桿菌、洛德乳酸桿菌及短型雙叉桿菌。在一些實施例中，組合物包含石榴提取物、一或多種并沒食子鞣質、土耳其鞣酸、魚油、嗜黏蛋白阿克曼氏菌、嗜酸乳酸桿菌、嬰兒雙叉桿菌、胚芽乳酸桿菌、鼠李糖乳酸桿菌、洛德乳酸桿菌及短型雙叉桿菌。
在一些實施例中，組合物包含石榴提取物、一或多種并沒食子鞣質、土耳其鞣酸、魚油、乙基二十碳五烯酸、ω-3酸乙酯、嗜黏蛋白阿克曼氏菌及嗜酸乳酸桿菌。在一些實施例中，組合物包含石榴提取物、一或多種并沒食子鞣質、土耳其鞣酸、奇亞籽油、乙基二十碳五烯酸、ω-3酸乙酯、嬰兒雙叉桿菌及胚芽乳酸桿菌。在一些實施例中，組合物包含石榴提取物、一或多種并沒食子鞣質、土耳其鞣酸、魚油、乙基二十碳五烯酸、ω-3酸乙酯、鼠李糖乳酸桿菌及洛德乳酸桿菌。在一些實施例中，組合物包含石榴提取物、一或多種并沒食子鞣質、土耳其鞣酸、魚油、乙基二十碳五烯酸、ω-3酸乙酯、鼠李糖乳酸桿菌、洛德乳酸桿菌及短型雙叉桿菌。在一些實施例中，組合物包含石榴提取物、一或多種并沒食子鞣質、土耳其鞣酸、魚油、乙基二十碳五烯酸、ω-3酸乙酯、嗜酸乳酸桿菌、嬰兒雙叉桿菌及短型雙叉桿菌。在一些實施例中，組合物包含石榴提取物、一或多種并沒食子鞣質、土耳其鞣酸、魚油、乙基二十碳五烯酸、ω-3酸乙酯、胚芽乳酸桿菌、鼠李糖乳酸桿菌及洛德乳酸桿菌。在一些實施例中，組合物包含石榴提取物、一或多種并沒食子鞣質、土耳其鞣酸、魚油、乙基二十碳五烯酸、ω-3酸乙酯、嬰兒雙叉桿菌、胚芽乳酸桿菌、鼠李糖乳酸桿菌、洛德乳酸桿菌及短型雙叉桿菌。在一些實施例中，組合物包含石榴提取物、一或多種并沒食子鞣質、土耳其鞣酸、魚油、乙基二十碳五烯酸、ω-3酸乙酯、嗜黏蛋白阿克曼氏菌、嗜酸乳酸桿菌、嬰兒雙叉桿菌、胚芽乳酸桿菌、鼠李糖乳酸桿菌、洛德乳酸桿菌及短型雙叉桿菌。
在一些實施例中，組合物包含石榴提取物、一或多種并沒食子鞣質、土耳其鞣酸、魚油、乙基二十碳五烯酸、ω-3酸乙酯、一或多種奶、嗜黏蛋白阿克曼氏菌及嗜酸乳酸桿菌。在一些實施例中，組合物包含石榴提取物、一或多種并沒食子鞣質、土耳其鞣酸、魚油、乙基二十碳五烯酸、ω-3酸乙酯、一或多種奶、嬰兒雙叉桿菌及胚芽乳酸桿菌。在一些實施例中，組合物包含石榴提取物、一或多種并沒食子鞣質、土耳其鞣酸、魚油、乙基二十碳五烯酸、ω-3酸乙酯、一或多種奶、鼠李糖乳酸桿菌及洛德乳酸桿菌。在一些實施例中，組合物包含石榴提取物、一或多種并沒食子鞣質、土耳其鞣酸、魚油、乙基二十碳五烯酸、ω-3酸乙酯、一或多種奶、鼠李糖乳酸桿菌、洛德乳酸桿菌及短型雙叉桿菌。在一些實施例中，組合物包含石榴提取物、一或多種并沒食子鞣質、土耳其鞣酸、魚油、乙基二十碳五烯酸、ω-3酸乙酯、一或多種奶、嗜酸乳酸桿菌、嬰兒雙叉桿菌及短型雙叉桿菌。在一些實施例中，組合物包含石榴提取物、一或多種并沒食子鞣質、土耳其鞣酸、魚油、乙基二十碳五烯酸、ω-3酸乙酯、一或多種奶、胚芽乳酸桿菌、鼠李糖乳酸桿菌及洛德乳酸桿菌。在一些實施例中，組合物包含石榴提取物、一或多種并沒食子鞣質、土耳其鞣酸、魚油、乙基二十碳五烯酸、ω-3酸乙酯、一或多種奶、嬰兒雙叉桿菌、胚芽乳酸桿菌、鼠李糖乳酸桿菌、洛德乳酸桿菌及短型雙叉桿菌。在一些實施例中，組合物包含石榴提取物、一或多種并沒食子鞣質、土耳其鞣酸、魚油、乙基二十碳五烯酸、ω-3酸乙酯、一或多種奶、嗜黏蛋白阿克曼氏菌、嗜酸乳酸桿菌、嬰兒雙叉桿菌、胚芽乳酸桿菌、鼠李糖乳酸桿菌、洛德乳酸桿菌及短型雙叉桿菌。
在一些實施例中，組合物包含一或多種并沒食子鞣質、土耳其鞣酸、魚油、嗜黏蛋白阿克曼氏菌及嗜酸乳酸桿菌之鹽。在一些實施例中，組合物包含一或多種并沒食子鞣質、土耳其鞣酸、魚油、嬰兒雙叉桿菌及胚芽乳酸桿菌之鹽。在一些實施例中，組合物包含一或多種并沒食子鞣質、土耳其鞣酸、二十碳五烯酸、二十二碳六烯酸、鼠李糖乳酸桿菌及洛德乳酸桿菌之鹽。在一些實施例中，組合物包含一或多種并沒食子鞣質、土耳其鞣酸、二十碳五烯酸、二十二碳六烯酸、鼠李糖乳酸桿菌、洛德乳酸桿菌及短型雙叉桿菌之鹽。在一些實施例中，組合物包含一或多種并沒食子鞣質、土耳其鞣酸、二十碳五烯酸、二十二碳六烯酸、嗜酸乳酸桿菌、嬰兒雙叉桿菌及短型雙叉桿菌之鹽。在一些實施例中，組合物包含一或多種并沒食子鞣質、土耳其鞣酸、二十碳五烯酸、二十二碳六烯酸、胚芽乳酸桿菌、鼠李糖乳酸桿菌及洛德乳酸桿菌之鹽。在一些實施例中，組合物包含一或多種并沒食子鞣質、土耳其鞣酸、二十碳五烯酸、二十二碳六烯酸、嬰兒雙叉桿菌、胚芽乳酸桿菌、鼠李糖乳酸桿菌、洛德乳酸桿菌及短型雙叉桿菌之鹽。在一些實施例中，組合物包含一或多種并沒食子鞣質、土耳其鞣酸、二十碳五烯酸、二十二碳六烯酸、嗜黏蛋白阿克曼氏菌、嗜酸乳酸桿菌、嬰兒雙叉桿菌、胚芽乳酸桿菌、鼠李糖乳酸桿菌、洛德乳酸桿菌及短型雙叉桿菌之鹽。
在一些態樣中，本文中亦提供一種組合物，其包含： (a)第一組分，其選自由以下組成之群：石榴提取物、石榴汁、并沒食子鞣質或其鹽、土耳其鞣酸或其鹽及其混合物，及 (b)益菌助生質組分。
在一些實施例中，益菌助生質組分包含益菌助生質纖維。在一些實施例中，益菌助生質纖維可獲自以下中之一或多者：香蕉、洋蔥、大蒜、菊芋、蘋果、菊苣根、燕麥片、蘆筍、蒲公英葉、大麥及豆類。在一些實施例中，益菌助生質組分包含克弗。在一些實施例中，第一組分為土耳其鞣酸，且第二組分為克弗奶(例如，克弗原味低脂牛奶、益生菌芒果椰子奶克弗、純克弗或薑黃克弗)。
在一個態樣中，本文中提供一種藉由本文中所描述之方法中之任一者產生的尿石素(例如，UA或UB)。在一些實施例中，尿石素為優格組合物之部分。
在血漿中循環的尿石素之典型濃度在約0.2-20 µM之範圍內。Espin等人(2013)Evid. based Complement Alternat. Med. 2013, 270418。在另一態樣中，本文中所提供之組合物包含有效的將尿石素升高至高於個體內之天然水準的一定量之第一組分及一定量之第二組分。在一些實施例中，組合物包含有效的治療或預防疾病或病況的一定量之第一組分及一定量之第二組分，該疾病或病況可受益於將尿石素升高至高於個體內之天然水準。在一些實施例中，組合物包含有效的將尿石素升高至高於個體內之天然水準以治療或預防粒線體疾病或病況的一定量之第一組分及一定量之第二組分。在一些實施例中，粒線體疾病或病況選自由以下組成之群：衰老、糖尿病、肥胖症及神經退化性疾病。在一些實施例中，組合物包含有效的將尿石素升高至高於個體內之天然水準以增強或維持肌肉生長或效能的一定量之第一組分及一定量之第二組分。在一些實施例中，組合物包含有效的將尿石素升高至高於個體內之天然水準以延長生命期的一定量之第一組分及一定量之第二組分。在一些實施例中，經升高尿石素水準比天然水準高至少約2倍、約3倍、約4倍、約5倍、約6倍、約7倍、約8倍、約9倍、約10倍、約15倍、約20倍、約30倍、約40倍、約50倍、約75倍或約100倍。在一些實施例中，尿石素水準在個別個體內之增加可藉由與如在向個體投與組合物之前所測定(例如，所量測)的個體之尿石素水準進行比較來評估。在其他實施例中，尿石素水準在個別個體內之增加可藉由與相當的個體群之正常(例如，平均)尿石素水準進行比較來評估。醫藥組合物
本發明亦係關於包含組合物及醫藥學上可接受之載劑、賦形劑、黏合劑或稀釋劑的醫藥組合物。
醫藥組合物可包含本文中所描述之組合物中之任一者。在一些實施例中，醫藥組合物包含藉由本文中所描述之方法產生的化合物。在一些實施例中，醫藥組合物包含本文中所描述的第一組分及第二組分之任何組合。
在一些實施例中，醫藥組合物包含一或多種醫藥學上可接受之賦形劑。醫藥學上可接受之賦形劑為無毒且以其他方式生物學上適用於向個體投與的物質。此類賦形劑有助於本文中所描述之化合物之投與且與活性成分相容。醫藥學上可接受之賦形劑之實例包括(但不限於)穩定劑、潤滑劑、界面活性劑、稀釋劑、抗氧化劑、黏合劑、著色劑、膨化劑、乳化劑或口味調節劑。在一些實施例中，根據實施例之醫藥組合物為無菌組合物。醫藥組合物可使用熟習此項技術者已知或可利用之混配技術來製備。實施例亦涵蓋無菌組合物，包括符合控管此類組合物之國家及地區法規的組合物。
本文中所描述之醫藥組合物及化合物可根據此項技術中已知用於製備各種劑型之習知方法調配成於適合醫藥溶劑或載劑中之溶液、乳液、懸浮液、分散液或諸如環糊精之包合複合物，或與固體載劑一起調配成丸劑、錠劑、條劑(bar)、口含錠、栓劑、藥囊、糖衣錠、顆粒、散劑、復水用散劑或膠囊。本文中所提供之醫藥組合物可藉由適合遞送途徑投與，諸如經口及非經腸。在一些實施例中，組合物經調配以用於靜脈內或經口投與。
對於經口投與，醫藥組合物可以固體形式提供，諸如錠劑或膠囊，或作為溶液、乳液或懸浮液提供。為製備口服組合物，醫藥組合物可經調配以產生一定劑量的所組合第一組分及第二組分，例如，每日約1 mg/kg至約100 mg/kg、或每日約100 mg/kg至約1 g/kg、或每日約1 g/kg至約20 g/kg。在一些實施例中，第一組分之劑量為每日約1 mg/kg至約50 mg/kg、每日50 mg/kg至約1 g/kg或每日約1 g/kg至約10 g/kg。在一些實施例中，第二組分之劑量為每日約1 mg/kg至約50 mg/kg、每日50 mg/kg至約1 g/kg、或每日約1 g/kg至約10 g/kg。口服錠劑可包括與相容的醫藥學上可接受之賦形劑混合的活性成分，該等賦形劑諸如稀釋劑、崩解劑、黏合劑、潤滑劑、甜味劑、調味劑、著色劑及防腐劑。適合惰性填充劑包括碳酸鈉及碳酸鈣、磷酸鈉及磷酸鈣、乳糖、澱粉、糖、葡萄糖、甲基纖維素、硬脂酸鎂、甘露糖醇、山梨糖醇及其類似物。例示性液體口服賦形劑包括乙醇、丙三醇、水及其類似物。澱粉、聚乙烯-吡咯啶酮(PVP)、羥基乙酸澱粉鈉、微晶纖維素及褐藻酸為例示性崩解劑。黏合劑可包括澱粉及明膠。若存在，潤滑劑可為硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石。視需要，錠劑可包覆有諸如單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯之材料以延遲在消化道(例如，胃腸道)中之吸收，或可包覆有腸溶包衣。
用於經口投與之膠囊包括硬明膠膠囊及軟明膠膠囊。為製備硬明膠膠囊，活性成分可與固體、半固體或液體稀釋劑混合。軟明膠膠囊可藉由將活性成分與水、油(諸如花生油或橄欖油)、液體石蠟、短鏈脂肪酸之單甘油酯與二甘油酯之混合物、聚乙二醇400或丙二醇混合來製備。
用於經口投與之液體可呈懸浮液、溶液、乳液或糖漿之形式或可經凍乾或呈現為乾燥產物以供在使用之前用水或其他適合媒劑復原。此類液體組合物可視情況含有：醫藥學上可接受之賦形劑，諸如懸浮劑(例如，山梨糖醇、甲基纖維素、海藻酸鈉、明膠、羥乙基纖維素、羧甲基纖維素、硬脂酸鋁凝膠及其類似物)；非水性媒劑，例如油(例如，杏仁油或經分餾椰子油)、丙二醇、乙醇或水；防腐劑(例如，對羥基苯甲酸甲酯或對羥基苯甲酸丙酯或山梨酸)；濕潤劑，諸如卵磷脂；及視需要，調味劑或著色劑。
第一組分及第二組分可一起或單獨地調配。在一些實施例中，將第一組分調配為食品產品或膳食補充劑。在一些實施例中，將第二組分調配為食品產品。在一些實施例中，將第二組分調配為優格。食品 產品及膳食補充劑
本發明亦係關於呈食品產品或膳食補充劑之形式的組合物。
食品產品包含可使用或製備以用作食品的物質。食品產品可呈固體或液體(例如，飲料)之形式。食品產品可含有果實、植物、蔬菜、堅果或種子，或果汁、提取物、果醬、濃縮物、小麥，或前述中之任一者之醇。食品產品亦可含有奶、優格、肉、魚，或其加工產物。食品產品可包含植物之花、葉或莖皮。食品產品可為由天然食品製備之產物。食品產品可為醫療食品、功能性食品、食品添加劑或營養食品。醫療食品包含專門調配且意欲用於具有單獨正常飲食無法滿足之獨特營養需要的疾病或病況之膳食管理的食品。醫療食品可用於口服攝取或管餵食。功能性食品包含對健康具有超出基礎營養之潛在正面效果的食品。食品添加劑包含添加至食品之任何物質，其中該食品添加劑之預定用途直接地或間接地使得或可合理地預期使得其變成組分或以其他方式影響任何食品之特徵。食品添加劑之添加可在食品之生產、加工、處理、封裝、運輸或儲存期間進行。營養食品包含提供大量營養物質之食品。在一些實施例中，營養食品亦包含極少卡路里。
膳食補充劑包含意欲對飲食進行補充之製品。膳食補充劑可為合成或天然的。膳食補充劑可包含一種組分或超過一種呈組合之組分。在一些實施例中，膳食補充劑為對人類或動物飲食之添加劑，其並非天然或習知食品。膳食補充劑可包含維生素、胺基酸、益生菌、礦物、纖維、脂肪酸、色素、多酚、脂質或蛋白質。在一些實施例中，膳食補充劑可調配為如本文中所論述之醫藥組合物。在一些實施例中，膳食補充劑意欲通過口腔以丸劑、膠囊、錠劑或液體形式服用。在一些實施例中，膳食補充劑包含作為膳食補充劑之標籤。在一些實施例中，膳食補充劑包含非膳食成分，諸如填充劑、人工著色料、甜味劑、調味劑或黏合劑。
在一些實施例中，食品產品或膳食補充劑包含治療或預防可受益於投與尿石素化合物之病況的有效量之組合物。在一些實施例中，病況為粒線體疾病，諸如衰老、糖尿病、肥胖症或神經退化性疾病。在一些實施例中，病況為肌肉機能缺乏、肌肉生長缺乏或代謝缺乏。
在血漿中循環的尿石素之典型濃度在約0.2-20 µM之範圍內。Espin等人(2013)Evid. based Complement Alternat. Med. 2013, 270418。在一些實施例中，本文中所提供之食品產品或膳食補充劑包含有效的將尿石素升高至高於個體內之天然水準的一定量之第一組分及一定量之第二組分。在一些實施例中，食品產品或膳食補充劑包含有效的治療或預防疾病或病況的一定量之第一組分及一定量之第二組分，該疾病或病況可受益於將尿石素升高至高於個體內之天然水準。在一些實施例中，食品產品或膳食補充劑包含有效的將尿石素升高至高於個體內之天然水準以治療或預防粒線體疾病或病況的一定量之第一組分及一定量之第二組分。在一些實施例中，粒線體疾病或病況選自由以下組成之群：衰老、糖尿病、肥胖症及神經退化性疾病。在一些實施例中，食品產品或膳食補充劑包含有效的將尿石素升高至高於個體內之天然水準以增強或維持肌肉生長或效能的一定量之第一組分及一定量之第二組分。在一些實施例中，食品產品或膳食補充劑包含有效的將尿石素升高至高於個體內之天然水準以延長生命期的一定量之第一組分及一定量之第二組分。在一些實施例中，經升高尿石素水準比天然水準高至少約2倍、約3倍、約4倍、約5倍、約6倍、約7倍、約8倍、約9倍、約10倍、約15倍、約20倍、約30倍、約40倍、約50倍、約75倍或約100倍。套組
本文中提供套組，其包含： (a) 第一組分，其選自由以下組成之群：石榴提取物、并沒食子鞣質或其鹽、土耳其鞣酸或其鹽及其混合物，及 (b) 第二組分，其包含一或多種益生菌物種。
在一些實施例中，第二組分包含選自由以下組成之群的一或多種益生菌物種：乳酸桿菌、雙叉桿菌、芽孢桿菌、鏈球菌、腸球菌、阿克曼氏菌及酵母菌。在一些實施例中，第二組分包含選自由以下組成之群的一或多種益生菌物種：乳酸桿菌、雙叉桿菌、阿克曼氏菌及鏈球菌。在一些實施例中，第二組分包含選自由以下組成之群的一或多種益生菌物種：嗜黏蛋白阿克曼氏菌、嗜酸乳酸桿菌(例如，嗜酸乳酸桿菌La-14及嗜酸乳酸桿菌LA85)、胚芽乳酸桿菌(例如，胚芽乳酸桿菌Lp90)、鼠李糖乳酸桿菌(例如，鼠李糖乳酸桿菌Lr-32及鼠李糖乳酸桿菌LRa05)、洛德乳酸桿菌(例如，洛德乳酸桿菌LR08)、酪蛋白乳酸桿菌(例如，酪蛋白乳酸桿菌LC89)、德氏乳酸桿菌(例如，德氏乳酸桿菌保加利亞亞種)、副酪蛋白乳酸桿菌(例如，副酪蛋白乳酸桿菌Lpc-37)、唾液乳酸桿菌(例如，唾液乳酸桿菌 LS97 )、醱酵乳酸桿菌(例如，醱酵乳酸桿菌LF15)、捲曲乳酸桿菌(例如，捲曲乳酸桿菌LCr86)、雙岐雙叉桿菌(例如，雙岐雙叉桿菌Bb-02、雙岐雙叉桿菌/乳酸雙叉桿菌Bb-02)、短型雙叉桿菌、嬰兒雙叉桿菌、乳酸雙叉桿菌(例如，乳酸雙叉桿菌Bl-04)、長型雙叉桿菌(例如，長型雙叉桿菌Bl-05、長型雙叉桿菌BL21及嬰兒長型雙叉桿菌BI45)、假小鏈雙叉桿菌(例如，假小鏈雙叉桿菌INIA P815)、產異尿石素土耳其鞣酸桿菌(例如，產異尿石素土耳其鞣酸桿菌DSM 104140)、香蕉生腸桿菌DSM 19490 (例如，香蕉生腸桿菌DSM 19490)、盲腸桿菌(例如，盲腸桿菌DSM 21839)、產雌馬酚阿德勒克羅伊茨菌(例如，產雌馬酚阿德勒克羅伊茨桿菌DSM 19450)、隱藏不解糖桿菌(例如，隱藏不解糖桿菌DSM 18785)、盲腸柯林斯菌(例如，盲腸柯林斯菌DSM 22242)、產尿石素戈登氏桿菌(CEBAS 1/15P)、帕梅拉戈登氏桿菌(例如，帕梅拉戈登氏桿菌7-10-1-b)及嗜熱鏈球菌。在一些實施例中，第二組分包含選自由以下組成之群的一或多種益生菌物種：嗜黏蛋白阿克曼氏菌、嗜酸乳酸桿菌、嬰兒雙叉桿菌、胚芽乳酸桿菌、鼠李糖乳酸桿菌、洛德乳酸桿菌、假小鏈雙叉桿菌及短型雙叉桿菌。
在一個態樣中，套組可含有治療或預防有需要個體之病況的使用說明書。在一些實施例中，病況可受益於投與尿石素化合物。在一些實施例中，病況為粒線體疾病，諸如衰老、糖尿病、肥胖症及神經退化性疾病。在一些實施例中，病況為肌肉機能缺乏、肌肉生長缺乏或代謝缺乏。套組可另外含有可用於投與化合物或組合物之任何材料或裝備，諸如小瓶、注射器或IV袋。 套組亦可含有無菌封裝。
在另一態樣中，套組可含有本文中所描述之任何組合物。在另一態樣中，套組可含有本文中所描述之任何醫藥組合物。
在一些實施例中，套組包含尿石素A (UA)及/或尿石素B (UB) (例如，藉由本文中所描述的任何方法來製備)。在一些實施例中，套組包含土耳其鞣酸及一或多種并沒食子鞣質。在一些實施例中，套組包含土耳其鞣酸及一或多種尿石素。在一些實施例中，套組包含石榴提取物及一或多種尿石素。在一些實施例中，套組包含石榴提取物、一或多種并沒食子鞣質及一或多種尿石素。在一些實施例中，套組包含石榴提取物、土耳其鞣酸及一或多種尿石素。在一些實施例中，套組包含石榴提取物、一或多種并沒食子鞣質、土耳其鞣酸及一或多種尿石素。在一些實施例中，套組包含石榴提取物、一或多種并沒食子鞣質、土耳其鞣酸及UA。在一些實施例中，套組包含石榴提取物、一或多種并沒食子鞣質、土耳其鞣酸及UB。
在一些實施例中，套組包含以下之混合物：嗜黏蛋白阿克曼氏菌、嗜酸乳酸桿菌(例如，嗜酸乳酸桿菌La-14)、胚芽乳酸桿菌、鼠李糖乳酸桿菌(例如，鼠李糖乳酸桿菌Lr-32)、洛德乳酸桿菌、酪蛋白乳酸桿菌、德氏乳酸桿菌(例如，德氏乳酸桿菌保加利亞亞種)、副酪蛋白乳酸桿菌(例如，副酪蛋白乳酸桿菌Lpc-37)、唾液乳酸桿菌、雙岐雙叉桿菌(例如，雙岐雙叉桿菌Bb-02、雙岐雙叉桿菌/乳酸雙叉桿菌Bb-02)、短型雙叉桿菌、嬰兒雙叉桿菌、乳酸雙叉桿菌(例如，乳酸雙叉桿菌Bl-04)、長型雙叉桿菌(例如，長型雙叉桿菌Bl-05)及嗜熱鏈球菌。在一些實施例中，套組包含以下之混合物：嗜酸乳酸桿菌(例如，嗜酸乳酸桿菌La-14)、胚芽乳酸桿菌、鼠李糖乳酸桿菌(例如，鼠李糖乳酸桿菌Lr-32)、洛德乳酸桿菌、酪蛋白乳酸桿菌、德氏乳酸桿菌(例如，德氏乳酸桿菌保加利亞亞種)、副酪蛋白乳酸桿菌(例如，副酪蛋白乳酸桿菌Lpc-37)、雙岐雙叉桿菌(例如，雙岐雙叉桿菌Bb-02、雙岐雙叉桿菌/乳酸雙叉桿菌Bb-02)、短型雙叉桿菌、乳酸雙叉桿菌(例如，乳酸雙叉桿菌Bl-04)、長型雙叉桿菌(例如，長型雙叉桿菌Bl-05)、假小鏈雙叉桿菌(例如，假小鏈雙叉桿菌INIA P815)及嗜熱鏈球菌。在一些實施例中，套組包含以下之混合物：嗜黏蛋白阿克曼氏菌、嗜酸乳酸桿菌(例如，嗜酸乳酸桿菌La-14)、胚芽乳酸桿菌、德氏乳酸桿菌(例如，德氏乳酸桿菌保加利亞亞種)、嬰兒雙叉桿菌、乳酸雙叉桿菌(例如，乳酸雙叉桿菌Bl-04)、假小鏈雙叉桿菌(例如，假小鏈雙叉桿菌INIA P815)及嗜熱鏈球菌。在一些實施例中，套組包含以下之混合物：嗜酸乳酸桿菌、乳酸雙叉桿菌、胚芽乳酸桿菌、唾液乳酸桿菌、雙岐雙叉桿菌、長型雙叉桿菌、鼠李糖乳酸桿菌及酪蛋白乳酸桿菌。在一些實施例中，套組包含以下之混合物：酪蛋白乳酸桿菌、長型雙叉桿菌、保加利亞乳酸桿菌、嗜熱鏈球菌、假小鏈雙叉桿菌及嗜酸乳酸桿菌。在一些實施例中，套組包含以下之混合物：嗜熱鏈球菌、嗜酸乳酸桿菌、酪蛋白乳酸桿菌、德氏乳酸桿菌(例如，德氏乳酸桿菌保加利亞亞種)、鼠李糖乳酸桿菌及雙岐雙叉桿菌。在一些實施例中，套組包含以下之混合物：嗜酸乳酸桿菌La-14、乳酸雙叉桿菌Bl-04、副酪蛋白乳酸桿菌Lpc-37、鼠李糖乳酸桿菌Lr-32、雙岐雙叉桿菌/乳酸雙叉桿菌Bb-02、假小鏈雙叉桿菌INIA P815及長型雙叉桿菌Bl-05。在一些實施例中，𡘷組包含以下中之一或多者：產異尿石素土耳其鞣酸桿菌(例如，產異尿石素土耳其鞣酸桿菌DSM 104140)、香蕉生腸桿菌DSM 19490 (例如，香蕉生腸桿菌DSM 19490)、盲腸桿菌(例如，盲腸桿菌DSM 21839)、產雌馬酚阿德勒克羅伊茨菌(例如，產雌馬酚阿德勒克羅伊茨菌DSM 19450)、隱藏不解糖桿菌(例如，隱藏不解糖桿菌DSM 18785)、盲腸柯林斯菌(例如，盲腸柯林斯菌DSM 22242)、產尿石素戈登氏桿菌(CEBAS 1/15P)及帕梅拉戈登氏桿菌(例如，帕梅拉戈登氏桿菌7-10-1-b)。
在一些實施例中，套組包含胚芽乳酸桿菌、鼠李糖乳酸桿菌及洛德乳酸桿菌。在一些實施例中，套組包含嬰兒雙叉桿菌、短型雙叉桿菌及嗜酸乳酸桿菌。在一些實施例中，套組包含嗜黏蛋白阿克曼氏菌、嬰兒雙叉桿菌、短型雙叉桿菌及嗜酸乳酸桿菌。在一些實施例中，套組包含嗜黏蛋白阿克曼氏菌、胚芽乳酸桿菌、鼠李糖乳酸桿菌及洛德乳酸桿菌。在一些實施例中，套組包含嬰兒雙叉桿菌、胚芽乳酸桿菌、鼠李糖乳酸桿菌、洛德乳酸桿菌及短型雙叉桿菌。在一些實施例中，套組包含胚芽乳酸桿菌、鼠李糖乳酸桿菌、洛德乳酸桿菌及短型雙叉桿菌。在一些實施例中，套組包含胚芽乳酸桿菌、鼠李糖乳酸桿菌、洛德乳酸桿菌及嬰兒雙叉桿菌。在一些實施例中，套組包含嗜黏蛋白阿克曼氏菌、嗜酸乳酸桿菌、嬰兒雙叉桿菌、胚芽乳酸桿菌、鼠李糖乳酸桿菌、洛德乳酸桿菌及短型雙叉桿菌。
在一些實施例中，套組包含石榴提取物及嗜黏蛋白阿克曼氏菌。在一些實施例中，套組包含石榴提取物及嗜酸乳酸桿菌。在一些實施例中，套組包含石榴提取物及嬰兒雙叉桿菌。在一些實施例中，套組包含石榴提取物及胚芽乳酸桿菌。在一些實施例中，套組包含石榴提取物及鼠李糖乳酸桿菌。在一些實施例中，套組包含石榴提取物及洛德乳酸桿菌。在一些實施例中，套組包含石榴提取物及短型雙叉桿菌。在一些實施例中，套組包含石榴提取物及假小鏈雙叉桿菌。在一些實施例中，套組包含石榴提取物、嗜黏蛋白阿克曼氏菌及嗜酸乳酸桿菌。在一些實施例中，套組包含石榴提取物、嬰兒雙叉桿菌及胚芽乳酸桿菌。在一些實施例中，套組包含石榴提取物、鼠李糖乳酸桿菌及洛德乳酸桿菌。在一些實施例中，套組包含石榴提取物、鼠李糖乳酸桿菌、洛德乳酸桿菌及短型雙叉桿菌。在一些實施例中，套組包含石榴提取物、嗜酸乳酸桿菌、嬰兒雙叉桿菌及短型雙叉桿菌。在一些實施例中，套組包含石榴提取物、胚芽乳酸桿菌、鼠李糖乳酸桿菌及洛德乳酸桿菌。在一些實施例中，套組包含石榴提取物、嬰兒雙叉桿菌、胚芽乳酸桿菌、鼠李糖乳酸桿菌、洛德乳酸桿菌及短型雙叉桿菌。在一些實施例中，套組包含石榴提取物、嗜黏蛋白阿克曼氏菌、嗜酸乳酸桿菌、嬰兒雙叉桿菌、胚芽乳酸桿菌、鼠李糖乳酸桿菌、洛德乳酸桿菌及短型雙叉桿菌。
在一些實施例中，套組包含一或多種并沒食子鞣質及嗜黏蛋白阿克曼氏菌。在一些實施例中，套組包含一或多種并沒食子鞣質及嗜酸乳酸桿菌。在一些實施例中，套組包含一或多種并沒食子鞣質及嬰兒雙叉桿菌。在一些實施例中，套組包含一或多種并沒食子鞣質及胚芽乳酸桿菌。在一些實施例中，套組包含一或多種并沒食子鞣質及鼠李糖乳酸桿菌。在一些實施例中，套組包含一或多種并沒食子鞣質及洛德乳酸桿菌。在一些實施例中，套組包含一或多種并沒食子鞣質及短型雙叉桿菌。在一些實施例中，套組包含一或多種并沒食子鞣質及假小鏈雙叉桿菌。在一些實施例中，套組包含一或多種并沒食子鞣質、嗜黏蛋白阿克曼氏菌及嗜酸乳酸桿菌。在一些實施例中，套組包含一或多種并沒食子鞣質、嬰兒雙叉桿菌及胚芽乳酸桿菌。在一些實施例中，套組包含一或多種并沒食子鞣質、鼠李糖乳酸桿菌及洛德乳酸桿菌。在一些實施例中，套組包含一或多種并沒食子鞣質、鼠李糖乳酸桿菌、洛德乳酸桿菌及短型雙叉桿菌。在一些實施例中，套組包含一或多種并沒食子鞣質、嗜酸乳酸桿菌、嬰兒雙叉桿菌及短型雙叉桿菌。在一些實施例中，套組包含一或多種并沒食子鞣質、胚芽乳酸桿菌、鼠李糖乳酸桿菌及洛德乳酸桿菌。在一些實施例中，套組包含一或多種并沒食子鞣質、嬰兒雙叉桿菌、胚芽乳酸桿菌、鼠李糖乳酸桿菌、洛德乳酸桿菌及短型雙叉桿菌。在一些實施例中，套組包含一或多種并沒食子鞣質、嗜黏蛋白阿克曼氏菌、嗜酸乳酸桿菌、嬰兒雙叉桿菌、胚芽乳酸桿菌、鼠李糖乳酸桿菌、洛德乳酸桿菌及短型雙叉桿菌。在一些實施例中，除石榴提取物之外或作為其替代物，亦可使用石榴汁。
在一些實施例中，套組包含土耳其鞣酸及嗜黏蛋白阿克曼氏菌。在一些實施例中，套組包含土耳其鞣酸及嗜酸乳酸桿菌。在一些實施例中，套組包含土耳其鞣酸及嬰兒雙叉桿菌。在一些實施例中，套組包含土耳其鞣酸及胚芽乳酸桿菌。在一些實施例中，套組包含土耳其鞣酸及鼠李糖乳酸桿菌。在一些實施例中，套組包含土耳其鞣酸及洛德乳酸桿菌。在一些實施例中，套組包含土耳其鞣酸及假小鏈雙叉桿菌。在一些實施例中，套組包含土耳其鞣酸及短型雙叉桿菌。在一些實施例中，套組包含土耳其鞣酸、嗜黏蛋白阿克曼氏菌及嗜酸乳酸桿菌。在一些實施例中，套組包含土耳其鞣酸、嬰兒雙叉桿菌及胚芽乳酸桿菌。在一些實施例中，套組包含土耳其鞣酸、鼠李糖乳酸桿菌及洛德乳酸桿菌。在一些實施例中，套組包含土耳其鞣酸、鼠李糖乳酸桿菌、洛德乳酸桿菌及短型雙叉桿菌。在一些實施例中，套組包含土耳其鞣酸、嗜酸乳酸桿菌、嬰兒雙叉桿菌及短型雙叉桿菌。在一些實施例中，套組包含土耳其鞣酸、胚芽乳酸桿菌、鼠李糖乳酸桿菌及洛德乳酸桿菌。在一些實施例中，套組包含土耳其鞣酸、嬰兒雙叉桿菌、胚芽乳酸桿菌、鼠李糖乳酸桿菌、洛德乳酸桿菌及短型雙叉桿菌。在一些實施例中，套組包含土耳其鞣酸、嗜黏蛋白阿克曼氏菌、嗜酸乳酸桿菌、嬰兒雙叉桿菌、胚芽乳酸桿菌、鼠李糖乳酸桿菌、洛德乳酸桿菌及短型雙叉桿菌。
在一些實施例中，套組包含一或多種并沒食子鞣質、土耳其鞣酸及嗜黏蛋白阿克曼氏菌。在一些實施例中，套組包含一或多種并沒食子鞣質、土耳其鞣酸及嗜酸乳酸桿菌。在一些實施例中，套組包含一或多種并沒食子鞣質、土耳其鞣酸及假小鏈雙叉桿菌。在一些實施例中，套組包含一或多種并沒食子鞣質、土耳其鞣酸及嬰兒雙叉桿菌。在一些實施例中，套組包含一或多種并沒食子鞣質、土耳其鞣酸及胚芽乳酸桿菌。在一些實施例中，套組包含一或多種并沒食子鞣質、土耳其鞣酸及鼠李糖乳酸桿菌。在一些實施例中，套組包含一或多種并沒食子鞣質、土耳其鞣酸及洛德乳酸桿菌。在一些實施例中，套組包含一或多種并沒食子鞣質、土耳其鞣酸及短型雙叉桿菌。在一些實施例中，套組包含一或多種并沒食子鞣質、土耳其鞣酸、嗜黏蛋白阿克曼氏菌及嗜酸乳酸桿菌。在一些實施例中，套組包含一或多種并沒食子鞣質、土耳其鞣酸、嬰兒雙叉桿菌及胚芽乳酸桿菌。在一些實施例中，套組包含一或多種并沒食子鞣質、土耳其鞣酸、鼠李糖乳酸桿菌及洛德乳酸桿菌。在一些實施例中，套組包含一或多種并沒食子鞣質、土耳其鞣酸、鼠李糖乳酸桿菌、洛德乳酸桿菌及短型雙叉桿菌。在一些實施例中，套組包含一或多種并沒食子鞣質、土耳其鞣酸、嗜酸乳酸桿菌、嬰兒雙叉桿菌及短型雙叉桿菌。在一些實施例中，套組包含一或多種并沒食子鞣質、土耳其鞣酸、胚芽乳酸桿菌、鼠李糖乳酸桿菌及洛德乳酸桿菌。在一些實施例中，套組包含一或多種并沒食子鞣質、土耳其鞣酸、嬰兒雙叉桿菌、胚芽乳酸桿菌、鼠李糖乳酸桿菌、洛德乳酸桿菌及短型雙叉桿菌。在一些實施例中，套組包含一或多種并沒食子鞣質、土耳其鞣酸、嗜黏蛋白阿克曼氏菌、嗜酸乳酸桿菌、嬰兒雙叉桿菌、胚芽乳酸桿菌、鼠李糖乳酸桿菌、洛德乳酸桿菌及短型雙叉桿菌。
在一些實施例中，套組包含石榴提取物、土耳其鞣酸及嗜黏蛋白阿克曼氏菌。在一些實施例中，套組包含石榴提取物、土耳其鞣酸及嗜酸乳酸桿菌。在一些實施例中，套組包含石榴提取物、土耳其鞣酸及嬰兒雙叉桿菌。在一些實施例中，套組包含石榴提取物、土耳其鞣酸及假小鏈雙叉桿菌。在一些實施例中，套組包含石榴提取物、土耳其鞣酸及胚芽乳酸桿菌。在一些實施例中，套組包含石榴提取物、土耳其鞣酸及鼠李糖乳酸桿菌。在一些實施例中，套組包含石榴提取物、土耳其鞣酸及洛德乳酸桿菌。在一些實施例中，套組包含石榴提取物、土耳其鞣酸及短型雙叉桿菌。在一些實施例中，套組包含石榴提取物、土耳其鞣酸、嗜黏蛋白阿克曼氏菌及嗜酸乳酸桿菌。在一些實施例中，套組包含石榴提取物、土耳其鞣酸、嬰兒雙叉桿菌及胚芽乳酸桿菌。在一些實施例中，套組包含石榴提取物、土耳其鞣酸、鼠李糖乳酸桿菌及洛德乳酸桿菌。在一些實施例中，套組包含石榴提取物、土耳其鞣酸、鼠李糖乳酸桿菌、洛德乳酸桿菌及短型雙叉桿菌。在一些實施例中，套組包含石榴提取物、土耳其鞣酸、嗜酸乳酸桿菌、嬰兒雙叉桿菌及短型雙叉桿菌。在一些實施例中，套組包含石榴提取物、土耳其鞣酸、胚芽乳酸桿菌、鼠李糖乳酸桿菌及洛德乳酸桿菌。在一些實施例中，套組包含石榴提取物、土耳其鞣酸、嬰兒雙叉桿菌、胚芽乳酸桿菌、鼠李糖乳酸桿菌、洛德乳酸桿菌及短型雙叉桿菌。在一些實施例中，套組包含石榴提取物、土耳其鞣酸、嗜黏蛋白阿克曼氏菌、嗜酸乳酸桿菌、嬰兒雙叉桿菌、胚芽乳酸桿菌、鼠李糖乳酸桿菌、洛德乳酸桿菌及短型雙叉桿菌。
在一些實施例中，套組包含石榴提取物、一或多種并沒食子鞣質、土耳其鞣酸、嗜黏蛋白阿克曼氏菌及嗜酸乳酸桿菌。在一些實施例中，套組包含石榴提取物、一或多種并沒食子鞣質、土耳其鞣酸、嬰兒雙叉桿菌及胚芽乳酸桿菌。在一些實施例中，套組包含石榴提取物、一或多種并沒食子鞣質、土耳其鞣酸、鼠李糖乳酸桿菌及洛德乳酸桿菌。在一些實施例中，套組包含石榴提取物、一或多種并沒食子鞣質、土耳其鞣酸、鼠李糖乳酸桿菌、洛德乳酸桿菌及短型雙叉桿菌。在一些實施例中，套組包含石榴提取物、一或多種并沒食子鞣質、土耳其鞣酸、嗜酸乳酸桿菌、嬰兒雙叉桿菌及短型雙叉桿菌。在一些實施例中，套組包含石榴提取物、一或多種并沒食子鞣質、土耳其鞣酸、胚芽乳酸桿菌、鼠李糖乳酸桿菌及洛德乳酸桿菌。在一些實施例中，套組包含石榴提取物、一或多種并沒食子鞣質、土耳其鞣酸、嬰兒雙叉桿菌、胚芽乳酸桿菌、鼠李糖乳酸桿菌、洛德乳酸桿菌及短型雙叉桿菌。在一些實施例中，套組包含石榴提取物、一或多種并沒食子鞣質、土耳其鞣酸、嗜黏蛋白阿克曼氏菌、嗜酸乳酸桿菌、嬰兒雙叉桿菌、胚芽乳酸桿菌、鼠李糖乳酸桿菌、洛德乳酸桿菌及短型雙叉桿菌。
本文中所描述之套組可進一步包含尿石素A (UA)或/及尿石素B (UB) (例如，藉由本文中所描述之任何方法來製備)。在一些實施例中，套組包含石榴提取物、一或多種并沒食子鞣質、土耳其鞣酸、一或多種尿石素、嗜黏蛋白阿克曼氏菌及嗜酸乳酸桿菌。在一些實施例中，套組包含石榴提取物、一或多種并沒食子鞣質、土耳其鞣酸、一或多種尿石素、嬰兒雙叉桿菌及胚芽乳酸桿菌。在一些實施例中，套組包含石榴提取物、一或多種并沒食子鞣質、土耳其鞣酸、一或多種尿石素、鼠李糖乳酸桿菌及洛德乳酸桿菌。在一些實施例中，套組包含石榴提取物、一或多種并沒食子鞣質、土耳其鞣酸、一或多種尿石素、鼠李糖乳酸桿菌、洛德乳酸桿菌及短型雙叉桿菌。在一些實施例中，套組包含石榴提取物、一或多種并沒食子鞣質、土耳其鞣酸、一或多種尿石素、嗜酸乳酸桿菌、嬰兒雙叉桿菌及短型雙叉桿菌。在一些實施例中，套組包含石榴提取物、一或多種并沒食子鞣質、土耳其鞣酸、一或多種尿石素、胚芽乳酸桿菌、鼠李糖乳酸桿菌及洛德乳酸桿菌。在一些實施例中，套組包含石榴提取物、一或多種并沒食子鞣質、土耳其鞣酸、一或多種尿石素、嬰兒雙叉桿菌、胚芽乳酸桿菌、鼠李糖乳酸桿菌、洛德乳酸桿菌及短型雙叉桿菌。在一些實施例中，套組包含石榴提取物、一或多種并沒食子鞣質、土耳其鞣酸、一或多種尿石素、嗜黏蛋白阿克曼氏菌、嗜酸乳酸桿菌、嬰兒雙叉桿菌、胚芽乳酸桿菌、鼠李糖乳酸桿菌、洛德乳酸桿菌及短型雙叉桿菌。在一些實施例中，套組包含石榴提取物、一或多種并沒食子鞣質、土耳其鞣酸、UA、嬰兒雙叉桿菌、胚芽乳酸桿菌、鼠李糖乳酸桿菌、洛德乳酸桿菌及短型雙叉桿菌。在一些實施例中，套組包含石榴提取物、一或多種并沒食子鞣質、土耳其鞣酸、UB、嗜黏蛋白阿克曼氏菌、嗜酸乳酸桿菌、嬰兒雙叉桿菌、胚芽乳酸桿菌、鼠李糖乳酸桿菌、洛德乳酸桿菌及短型雙叉桿菌。
在另一態樣中，套組可進一步包含魚油或其鹽、藻油、二十碳五烯酸或其鹽或酯、二十二碳六烯酸或其鹽或酯、乙基二十碳五烯酸或酯酸、ω-3酸乙酯，或其混合物。在一些實施例中，套組包含石榴提取物、一或多種并沒食子鞣質、土耳其鞣酸、魚油、嗜黏蛋白阿克曼氏菌及嗜酸乳酸桿菌。在一些實施例中，套組包含石榴提取物、一或多種并沒食子鞣質、土耳其鞣酸、魚油、嬰兒雙叉桿菌及胚芽乳酸桿菌。在一些實施例中，套組包含石榴提取物、一或多種并沒食子鞣質、土耳其鞣酸、奇亞籽油、鼠李糖乳酸桿菌及洛德乳酸桿菌。在一些實施例中，套組包含石榴提取物、一或多種并沒食子鞣質、土耳其鞣酸、魚油、鼠李糖乳酸桿菌、洛德乳酸桿菌及短型雙叉桿菌。在一些實施例中，套組包含石榴提取物、一或多種并沒食子鞣質、土耳其鞣酸、魚油、嗜酸乳酸桿菌、嬰兒雙叉桿菌及短型雙叉桿菌。在一些實施例中，套組包含石榴提取物、一或多種并沒食子鞣質、土耳其鞣酸、魚油、胚芽乳酸桿菌、鼠李糖乳酸桿菌及洛德乳酸桿菌。在一些實施例中，套組包含石榴提取物、一或多種并沒食子鞣質、土耳其鞣酸、魚油、嬰兒雙叉桿菌、胚芽乳酸桿菌、鼠李糖乳酸桿菌、洛德乳酸桿菌及短型雙叉桿菌。在一些實施例中，套組包含石榴提取物、一或多種并沒食子鞣質、土耳其鞣酸、魚油、嗜黏蛋白阿克曼氏菌、嗜酸乳酸桿菌、嬰兒雙叉桿菌、胚芽乳酸桿菌、鼠李糖乳酸桿菌、洛德乳酸桿菌及短型雙叉桿菌。
在一些實施例中，套組包含石榴提取物、一或多種并沒食子鞣質、土耳其鞣酸、魚油、乙基二十碳五烯酸、ω-3酸乙酯、嗜黏蛋白阿克曼氏菌及嗜酸乳酸桿菌。在一些實施例中，套組包含石榴提取物、一或多種并沒食子鞣質、土耳其鞣酸、魚油、乙基二十碳五烯酸、ω-3酸乙酯、嬰兒雙叉桿菌及胚芽乳酸桿菌。在一些實施例中，套組包含石榴提取物、一或多種并沒食子鞣質、土耳其鞣酸、魚油、乙基二十碳五烯酸、ω-3酸乙酯、鼠李糖乳酸桿菌及洛德乳酸桿菌。在一些實施例中，套組包含石榴提取物、一或多種并沒食子鞣質、土耳其鞣酸、魚油、乙基二十碳五烯酸、ω-3酸乙酯、鼠李糖乳酸桿菌、洛德乳酸桿菌及短型雙叉桿菌。在一些實施例中，套組包含石榴提取物、一或多種并沒食子鞣質、土耳其鞣酸、魚油、乙基二十碳五烯酸、ω-3酸乙酯、嗜酸乳酸桿菌、嬰兒雙叉桿菌及短型雙叉桿菌。在一些實施例中，套組包含石榴提取物、一或多種并沒食子鞣質、土耳其鞣酸、魚油、乙基二十碳五烯酸、ω-3酸乙酯、胚芽乳酸桿菌、鼠李糖乳酸桿菌及洛德乳酸桿菌。在一些實施例中，套組包含石榴提取物、一或多種并沒食子鞣質、土耳其鞣酸、魚油、乙基二十碳五烯酸、ω-3酸乙酯、嬰兒雙叉桿菌、胚芽乳酸桿菌、鼠李糖乳酸桿菌、洛德乳酸桿菌及短型雙叉桿菌。在一些實施例中，套組包含石榴提取物、一或多種并沒食子鞣質、土耳其鞣酸、魚油、乙基二十碳五烯酸、ω-3酸乙酯、嗜黏蛋白阿克曼氏菌、嗜酸乳酸桿菌、嬰兒雙叉桿菌、胚芽乳酸桿菌、鼠李糖乳酸桿菌、洛德乳酸桿菌及短型雙叉桿菌。
在另一態樣中，套組可進一步包含一或多種奶。在一些實施例中，奶為藉由哺乳動物之乳腺產生的富含營養之液體食品。在一些實施例中，奶為由植物提取物、小麥、種子或堅果製造之非哺乳動物奶。一或多種類型之奶包括(但不限於)人奶、牛奶、山羊奶、米漿、燕麥奶、大麻奶、豆奶、蕎麥奶、莧菜奶、藜麥奶、奇亞子奶、高樑奶、木薯奶、粟奶、畫眉草奶、胡桃奶、開心果奶、山核桃奶、榛子奶、杏仁奶、腰果奶、亞麻奶及椰奶。奶可為全脂奶、部分脫脂奶、脫脂奶、乳酪、生乳或未經巴氏殺菌之奶、鈣強化奶、過濾奶、無乳糖奶、具有DHA (亦即，二十二碳六烯酸)之奶、ω-3奶、有機奶、益菌助生質纖維奶、脫水奶、煉乳、奶粉或UHT奶(亦即，超高溫預殺菌)。在一些實施例中，奶不含麩質。在一些實施例中，額外組分包含克弗。在一些實施例中，克弗為素食克弗或有機克弗。
在一些實施例中，套組包含石榴提取物、一或多種并沒食子鞣質、土耳其鞣酸、魚油、乙基二十碳五烯酸、ω-3酸乙酯、一或多種奶、嗜黏蛋白阿克曼氏菌及嗜酸乳酸桿菌。在一些實施例中，套組包含石榴提取物、一或多種并沒食子鞣質、土耳其鞣酸、奇亞籽油、乙基二十碳五烯酸、ω-3酸乙酯、一或多種奶、嬰兒雙叉桿菌及胚芽乳酸桿菌。在一些實施例中，套組包含石榴提取物、一或多種并沒食子鞣質、土耳其鞣酸、魚油、乙基二十碳五烯酸、ω-3酸乙酯、一或多種奶、鼠李糖乳酸桿菌及洛德乳酸桿菌。在一些實施例中，套組包含石榴提取物、一或多種并沒食子鞣質、土耳其鞣酸、魚油、乙基二十碳五烯酸、ω-3酸乙酯、一或多種奶、鼠李糖乳酸桿菌、洛德乳酸桿菌及短型雙叉桿菌。在一些實施例中，套組包含石榴提取物、一或多種并沒食子鞣質、土耳其鞣酸、魚油、乙基二十碳五烯酸、ω-3酸乙酯、一或多種奶、嗜酸乳酸桿菌、嬰兒雙叉桿菌及短型雙叉桿菌。在一些實施例中，套組包含石榴提取物、一或多種并沒食子鞣質、土耳其鞣酸、魚油、乙基二十碳五烯酸、ω-3酸乙酯、一或多種奶、胚芽乳酸桿菌、鼠李糖乳酸桿菌及洛德乳酸桿菌。在一些實施例中，套組包含石榴提取物、一或多種并沒食子鞣質、土耳其鞣酸、魚油、乙基二十碳五烯酸、ω-3酸乙酯、一或多種奶、嬰兒雙叉桿菌、胚芽乳酸桿菌、鼠李糖乳酸桿菌、洛德乳酸桿菌及短型雙叉桿菌。在一些實施例中，套組包含石榴提取物、一或多種并沒食子鞣質、土耳其鞣酸、魚油、乙基二十碳五烯酸、ω-3酸乙酯、一或多種奶、嗜黏蛋白阿克曼氏菌、嗜酸乳酸桿菌、嬰兒雙叉桿菌、胚芽乳酸桿菌、鼠李糖乳酸桿菌、洛德乳酸桿菌及短型雙叉桿菌。
在一些實施例中，套組包含一或多種并沒食子鞣質、土耳其鞣酸、魚油、嗜黏蛋白阿克曼氏菌及嗜酸乳酸桿菌之鹽。在一些實施例中，套組包含一或多種并沒食子鞣質、土耳其鞣酸、魚油、嬰兒雙叉桿菌及胚芽乳酸桿菌之鹽。在一些實施例中，套組包含一或多種并沒食子鞣質、土耳其鞣酸、二十碳五烯酸、二十二碳六烯酸、鼠李糖乳酸桿菌及洛德乳酸桿菌之鹽。在一些實施例中，套組包含一或多種并沒食子鞣質、土耳其鞣酸、二十碳五烯酸、二十二碳六烯酸、鼠李糖乳酸桿菌、洛德乳酸桿菌及短型雙叉桿菌之鹽。在一些實施例中，套組包含一或多種并沒食子鞣質、土耳其鞣酸、二十碳五烯酸、二十二碳六烯酸、嗜酸乳酸桿菌、嬰兒雙叉桿菌及短型雙叉桿菌之鹽。在一些實施例中，套組包含一或多種并沒食子鞣質、土耳其鞣酸、二十碳五烯酸、二十二碳六烯酸、胚芽乳酸桿菌、鼠李糖乳酸桿菌及洛德乳酸桿菌之鹽。在一些實施例中，套組包含一或多種并沒食子鞣質、土耳其鞣酸、二十碳五烯酸、二十二碳六烯酸、嬰兒雙叉桿菌、胚芽乳酸桿菌、鼠李糖乳酸桿菌、洛德乳酸桿菌及短型雙叉桿菌之鹽。在一些實施例中，套組包含一或多種并沒食子鞣質、土耳其鞣酸、二十碳五烯酸、二十二碳六烯酸、嗜黏蛋白阿克曼氏菌、嗜酸乳酸桿菌、嬰兒雙叉桿菌、胚芽乳酸桿菌、鼠李糖乳酸桿菌、洛德乳酸桿菌及短型雙叉桿菌之鹽。
在另一態樣中，套組進一步包含配方(例如，嬰兒或幼兒配方)。配方可包括(但不限於)配方、無乳配方、無大豆配方、無乳糖配方及素食配方。
在另一態樣中，套組進一步包含糖。在一些實施例中，糖選自由以下組成之群：葡萄糖、果糖、N-乙醯葡萄胺糖、半乳糖、蔗糖、甘露糖、麥芽糖及乳糖。在一些實施例中，糖呈糖漿之形式。
在一些實施例中，套組進一步包含噬菌體，包括(但不限於)肌尾噬菌體科(例如，LH01- 肌尾噬菌體科、T4D- 肌尾噬菌體科及LL12- 肌尾噬菌體科)、長尾噬菌體科(例如，LL5- 長尾噬菌體科)或噬菌體PBC1 。
在一些實施例中，第一組分為土耳其鞣酸，第二組分為300億CFU。嬰兒雙叉桿菌、長型雙叉桿菌、乳酸雙叉桿菌、短型乳酸桿菌、胚芽乳酸桿菌、嗜酸乳酸桿菌、動物雙叉桿菌、瑞士乳酸桿菌及鼠李糖乳酸桿菌以及額外組分為低聚半乳糖及胡桃奶。在一些實施例中，第一組分為土耳其鞣酸，第二組分為300億CFU。嬰兒雙叉桿菌、長型雙叉桿菌、乳酸雙叉桿菌、短型乳酸桿菌、胚芽乳酸桿菌、嗜酸乳酸桿菌、動物雙叉桿菌、瑞士乳酸桿菌及鼠李糖乳酸桿菌以及額外組分為低聚半乳糖及榛子奶。在一些實施例中，第一組分為土耳其鞣酸，第二組分為300億CFU。嬰兒雙叉桿菌、長型雙叉桿菌、乳酸雙叉桿菌、短型乳酸桿菌、胚芽乳酸桿菌、嗜酸乳酸桿菌、動物雙叉桿菌、瑞士乳酸桿菌及鼠李糖乳酸桿菌以及額外組分為低聚半乳糖及腰果奶。在一些實施例中，第一組分為土耳其鞣酸，第二組分為300億CFU。嬰兒雙叉桿菌、長型雙叉桿菌、乳酸雙叉桿菌、短型乳酸桿菌、胚芽乳酸桿菌、嗜酸乳酸桿菌、動物雙叉桿菌、瑞士乳酸桿菌及鼠李糖乳酸桿菌以及額外組分為低聚半乳糖及畫眉草奶。在一些實施例中，第一組分為土耳其鞣酸，第二組分為300億CFU。嬰兒雙叉桿菌、長型雙叉桿菌、乳酸雙叉桿菌、短型乳酸桿菌、胚芽乳酸桿菌、嗜酸乳酸桿菌、動物雙叉桿菌、瑞士乳酸桿菌及鼠李糖乳酸桿菌以及額外組分為低聚半乳糖及藜麥奶。在一些實施例中，第一組分為土耳其鞣酸，第二組分為300億CFU。嬰兒雙叉桿菌、長型雙叉桿菌、乳酸雙叉桿菌、短型乳酸桿菌、胚芽乳酸桿菌、嗜酸乳酸桿菌、動物雙叉桿菌、瑞士乳酸桿菌及鼠李糖乳酸桿菌以及額外組分為低聚半乳糖及蕎麥奶。在一些實施例中，第一組分為土耳其鞣酸，第二組分為300億CFU。嬰兒雙叉桿菌、長型雙叉桿菌、乳酸雙叉桿菌、短型乳酸桿菌、胚芽乳酸桿菌、嗜酸乳酸桿菌、動物雙叉桿菌、瑞士乳酸桿菌及鼠李糖乳酸桿菌以及額外組分為低聚半乳糖及莧菜奶。在一些實施例中，第一組分為土耳其鞣酸，第二組分為嗜酸乳酸桿菌、乳酸雙叉桿菌、胚芽乳酸桿菌、唾液乳酸桿菌、雙岐雙叉桿菌、長型雙叉桿菌、鼠李糖乳酸桿菌及酪蛋白乳酸桿菌，且額外組分為益生菌優格菌元及海藻油。在一些實施例中，第一組分為土耳其鞣酸，第二組分為嗜酸乳酸桿菌、乳酸雙叉桿菌、胚芽乳酸桿菌、唾液乳酸桿菌、雙岐雙叉桿菌、長型雙叉桿菌、鼠李糖乳酸桿菌及酪蛋白乳酸桿菌，且額外組分為益生菌優格菌元及魚油。在一些實施例中，第一組分為土耳其鞣酸，第二組分為嗜酸乳酸桿菌、乳酸雙叉桿菌、胚芽乳酸桿菌、唾液乳酸桿菌、雙岐雙叉桿菌、長型雙叉桿菌、鼠李糖乳酸桿菌及酪蛋白乳酸桿菌，且額外組分為益生菌優格菌元及Intellimune油。在一些實施例中，第 一組分為土耳其鞣酸，第二組分為嗜酸乳酸桿菌、乳酸雙叉桿菌、胚芽乳酸桿菌、唾液乳酸桿菌、雙岐雙叉桿菌、長型雙叉桿菌、鼠李糖乳酸桿菌及酪蛋白乳酸桿菌，且額外組分為益生菌優格菌元及有機甘蔗糖。在一些實施例中，第一組分為土耳其鞣酸，第二組分為嗜酸乳酸桿菌、乳酸雙叉桿菌、胚芽乳酸桿菌、唾液乳酸桿菌、雙岐雙叉桿菌、長型雙叉桿菌、鼠李糖乳酸桿菌及酪蛋白乳酸桿菌，且額外組分為益生菌優格菌元及嬰兒配方。
在另一態樣中，套組按套組中之所組合第一組分及第二組分之重量計包含呈大於約20%、或大於約25%、或大於約30%、或大於約35%、或大於約40%、或大於約45%、或大於約50%、或大於約55%、或大於約60%、或大於約65%、或大於約70%、或大於約75%、或大於約80%、或大於約85%、或大於約90%、或大於95%之第一組分。在另一態樣中，套組按套組中之所組合第一組分及第二組分之重量計包含呈小於20%、或小於約25%、或小於約30%、或小於約35%、或小於約40%、或小於約45%、或小於約50%、或小於約55%、或小於約60%、或小於約65%、或小於約70%、或小於約75%、或小於約80%、或小於約85%、或小於約90%、或小於95%之第一組分。
在另一態樣中，第一組分以約1-1000 mg、1000-2000 mg、2000-3000 mg、3000-4000 mg、4000-5000 mg、5000-6000 mg、6000-7000 mg、7000-8000 mg、8000-9000 mg、9000-10000 mg、1-200 mg、200-400 mg、400-600 mg、600-800 mg、800-1000 mg、1000-1200 mg、1200-1400 mg、1400-1600 mg、1600-1800 mg、1800-2000 mg、2000-2200 mg、2200-2400 mg、2400-2600 mg、2600-2800 mg、2800-3000 mg、3200-3400 mg、3400-3600 mg、3600-3800 mg、3800-4000 mg、4000-4200 mg、4200-4400 mg、4400-4600 mg、4600-4800 mg、4800-5000 mg、5000-5200 mg、5200-5400 mg、5400-5600 mg、5600-5800 mg、5800-6000 mg、6000-6200 mg、6200-6400 mg、6400-6600 mg、6600-6800 mg、6800-7000 mg、7000-7200 mg、7200-7400 mg、7400-7600 mg、7600-7800 mg、7800-8000 mg、8000-8200 mg、8200-8400 mg、8400-8600 mg、8600-8800 mg、8800-9000 mg、9000-9200 mg、9200-9400 mg、9400-9600 mg、9600-9800 mg、9800-10000 mg、10-20 g、20-30 g、30-40 g、40-50 g、50-75 g、75-100 g、100-150 g或150-200 g存在於套組中。
在另一態樣中，套組按套組中之所組合第一組分及第二組分之重量計包含呈大於約20%、或大於約25%、或大於約30%、或大於約35%、或大於約40%、或大於約45%、或大於約50%、或大於約55%、或大於約60%、或大於約65%、或大於約70%、或大於約75%、或大於約80%、或大於約85%、或大於約90%、或大於95%之第二組分。在另一態樣中，套組按套組中之所組合第一組分及第二組分之重量計包含呈小於20%、或小於約25%、或小於約30%、或小於約35%、或小於約40%、或小於約45%、或小於約50%、或小於約55%、或小於約60%、或小於約65%、或小於約70%、或小於約75%、或小於約80%、或小於約85%、或小於約90%、或小於95%之第二組分。
在另一態樣中，第二組分以1 CFU至約100 CFU、約100 CFU至約1,000 CFU、約1,000 CFU至約10,000 CFU、約10,000 CFU至約100,000 CFU、約100,000 CFU至約100萬CFU、約100萬CFU至約1000萬CFU、約1000萬CFU至約1億CFU、約1億CFU至約2億CFU、約2億CFU至約4億CFU、約4億CFU至約6億CFU、約6億CFU至約8億CFU、約8億CFU至約10億CFU、約10億CFU至約20億CFU、約20億CFU至約30億CFU、約30億CFU至約40億CFU、約40億CFU至約50億CFU、約50億CFU至約60億CFU、約60億CFU至約70億CFU、約70億CFU至約80億CFU、約80億CFU至約90億CFU、約90億CFU至約10億CFU、約10億CFU至約100億CFU、約100億CFU至約500億CFU、約500億CFU至約1000億CFU、約1000億CFU至約2000億CFU、約2000億CFU至約3000億CFU、約3000億CFU至約4000億CFU、約4000億CFU至約5000億CFU、約5000億CFU至約6000億CFU、約6000億CFU至約7000億CFU、約7000億CFU至約8000億CFU、約8000億CFU至約9000億CFU、約9000億CFU至約10000億CFU、約10000億CFU至約15000億CFU、約15000億CFU至約20000億CFU、約20000億CFU至約25000億CFU、約25000億CFU至約30000億CFU、約30000億CFU至約35000億CFU、約35000億CFU至約40000億CFU、約40000億CFU至約45000億CFU或約45000億CFU至約50000億CFU存在於套組中。
在另一態樣中，套組包含呈約1-1000 mg、1000-2000 mg、2000-3000 mg、3000-4000 mg、4000-5000 mg、5000-6000 mg、6000-7000 mg、7000-8000 mg、8000-9000 mg、9000-10000 mg、1-200 mg、200-400 mg、400-600 mg、600-800 mg、800-1000 mg、1000-1200 mg、1200-1400 mg、1400-1600 mg、1600-1800 mg、1800-2000 mg、2000-2200 mg、2200-2400 mg、2400-2600 mg、2600-2800 mg、2800-3000 mg、3000-3200 mg、3200-3400 mg、3400-3600 mg、3600-3800 mg、3800-4000 mg、4000-4200 mg、4200-4400 mg、4400-4600 mg、4600-4800 mg、4800-5000 mg、5000-5200 mg、5200-5400 mg、5400-5600 mg、5600-5800 mg、5800-6000 mg、6000-6200 mg、6200-6400 mg、6400-6600 mg、6600-6800 mg、6800-7000 mg、7000-7200 mg、7200-7400 mg、7400-7600 mg、7600-7800 mg、7800-8000 mg、8000-8200 mg、8200-8400 mg、8400-8600 mg、8600-8800 mg、8800-9000 mg、9000-9200 mg、9200-9400 mg、9400-9600 mg、9600-9800 mg、9800-10000 mg、10-20 g、20-30 g、30-40 g、40-50 g、50-75 g、75-100 g、100-150 g或150-200 g的所組合量之第一組分及第二組分。
在一些實施例中，套組按套組中之所組合第一組分、第二組分及額外組分之重量計包含呈大於約20%、或大於約25%、或大於約30%、或大於約35%、或大於約40%、或大於約45%、或大於約50%、或大於約55%、或大於約60%、或大於約65%、或大於約70%、或大於約75%、或大於約80%、或大於約85%、或大於約90%或大於95%的所組合量之第一組分及第二組分。在一些實施例中，套組按套組中之所組合第一組分、第二組分及額外組分之重量計包含呈小於20%、或小於約25%、或小於約30%、或小於約35%、或小於約40%、或小於約45%、或小於約50%、或小於約55%、或小於約60%、或小於約65%、或小於約70%、或小於約75%、或小於約80%、或小於約85%、或小於約90%或小於95%的所組合量之第一組分及第二組分。
在另一態樣中，第一組分之重量與第二組分中之有活性益生菌物種之重量的比率為約1:1至5:1、約5:1至10:1、約10:1至15:1、約15:1至20:1、約20:1至25:1、約25:1至50:1或約50:1至100:1。在一些實施例中，比率為約6:1至7:1。在一些實施例中，比率為約1:1至25:1。
在另一態樣中，套組包含醫藥組合物，該醫藥組合物包含第一組分及醫藥學上可接受之載劑、賦形劑、黏合劑或稀釋劑。在另一態樣中，套組包含醫藥組合物，該醫藥組合物包含第二組分及醫藥學上可接受之載劑、賦形劑、黏合劑或稀釋劑。
本文中所描述之第一組分或第二組分可根據此項技術中已知用於製備各種劑型之習知方法調配成於適合醫藥溶劑或載劑中之溶液、乳液、懸浮液、分散液或諸如環糊精之包合複合物，或與固體載劑一起調配成丸劑、錠劑、口含錠、栓劑、藥囊、糖衣錠、顆粒、散劑、復水用散劑或膠囊。本文中所提供的組分可藉由適合遞送途徑投與，諸如經口或非經腸。在一些實施例中，組分經調配以用於經口投與。
第一組分及第二組分可單獨地調配於兩種調配物中或一起調配於一種調配物中。在一些實施例中，第一組分或第二組分根據此項技術中已知用於製備各種劑型之習知方法一起調配成於適合醫藥溶劑或載劑中之溶液、乳液、懸浮液、分散液或諸如環糊精之包合複合物，或與固體載劑一起調配成丸劑、錠劑、條劑、口含錠、栓劑、藥囊、糖衣錠、顆粒、散劑、復水用散劑或膠囊。在一些實施例中，單獨地調配第一組分及第二組分。在一些實施例中，以不同形式調配第一組分及第二組分。在一些實施例中，將第一組分調配成液體，且將第二組分調配成固體。在一些實施例中，將第一組分調配成固體，且將第二組分調配成液體。在一些實施例中，將第一組分調配成溶液或懸浮液，且將第二組分調配成丸劑或錠劑。在一些實施例中，將第一組分調配成丸劑或錠劑，且將第二組分調配成溶液或懸浮液。套組之第一組分及第二組分可一起或單獨地以任何方式及與任何賦形劑或本文中所描述之其他成分一起調配。
在一些實施例中，第一組分及第二組分經調配以用於同時投與。在一些實施例中，第一組分及第二組分經調配以用於依序投與。在一些實施例中，第一組分及第二組分經調配以用於經由不同途徑投與。在一些實施例中，第一組分及第二組分以相同途徑投與。在一些實施例中，第一組分之投與及第二組分之投與相隔1-30 min、30-60 min、60-120 min、120-180 min、180-240 min、240-300 min或300-600 min。在一些實施例中，在第二組分之前(例如，在30分鐘、1、2、3、4、5、6、12或24小時，或1、2或3天之前)投與第一組分。在一些實施例中，在第一組分之前(例如，在30分鐘、1、2、3、4、5、6、12或24小時，或1、2或3天之前)投與第二組分。
在另一態樣中，第一組分或第二組分可呈食品產品或膳食補充劑之形式。在一些實施例中，第一組分或第二組分以天然食品之形式投與，包括果實、蔬菜、植物、肉、奶、堅果或種子。在一些實施例中，第一組分或第二組分以加工食品產品之形式投與，包括果汁、提取物、濃縮物、果醬或酒精。在一些實施例中，第一組分以石榴果汁、濃縮物或水果之形式投與。
在其他態樣中，套組可用於本文中所描述之方法中之任一者，包括例如用於治療或預防粒線體疾病、提高代謝速率或延長生命期。
在血漿中循環的尿石素之典型濃度在約0.2-20 µM之範圍內。Espin等人(2013)Evid. based Complement Alternat. Med. 2013, 270418。在一些實施例中，本文中所提供之套組包含有效的將尿石素升高至高於個體內之天然水準的一定量之第一組分及一定量之第二組分。在一些實施例中，套組有效的包含治療或預防疾病或病況的一定量之第一組分及一定量之第二組分，該疾病或病況可受益於將尿石素升高至高於個體內之天然水準。在一些實施例中，套組包含有效的將尿石素升高至高於個體內之天然水準以治療或預防粒線體疾病或病況的一定量之第一組分及一定量之第二組分。在一些實施例中，粒線體疾病或病況選自由以下組成之群：衰老、糖尿病、肥胖症及神經退化性疾病。在一些實施例中，套組包含有效的將尿石素升高至高於個體內之天然水準以增強或維持肌肉生長或效能的一定量之第一組分及一定量之第二組分。在一些實施例中，套組包含有效的將尿石素升高至高於個體內之天然水準以延長生命期的一定量之第一組分及一定量之第二組分。在一些實施例中，經升高尿石素水準比天然水準高至少約2倍、約3倍、約4倍、約5倍、約6倍、約7倍、約8倍、約9倍、約10倍、約15倍、約20倍、約30倍、約40倍、約50倍、約75倍或約100倍。
在另一態樣中，提供用於治療罹患或易患本文中所描述之病況之個體的套組，該等套組包含第一容器及使用說明書，該第一容器包含一定劑量的如本文中所揭示之組合物。容器可為此項技術中已知且適合於儲存及遞送調配物的彼等容器中之任一者。在某些實施例中，套組進一步包含第二容器，該第二容器包含用於製備待向個體投與之調配物的醫藥學上可接受之載劑、稀釋劑、佐劑等。
套組可視情況包括調配物之製備及投與、調配物之副作用及任何其他相關資訊的適當說明書。說明書可呈任何適合型式，包括(但不限於)印刷品、錄影帶、電腦可讀磁碟、光碟或對基於網際網路之說明書的指示。
套組可含有足夠劑量的本文中所描述之組合物(包括其醫藥組合物)以提供有效治療持續經延長週期，諸如1-3天、1-5天、一週、2週、3週、4週、6週、8週、3個月、4個月、5個月、6個月、7個月、8個月、9個月或更久。
套組亦可包括多個劑量之組合物及使用說明書且可以足以在藥房(例如醫院藥房及配藥房)中儲存及使用之量經封裝。在某些實施例中，套組可包括一定劑量的如本文中所揭示之至少一種組合物。
套組可包括如本文中所描述的以單位劑型或以多次使用形式封裝的組合物。套組亦可包括多個單位之單位劑型。
套組亦可包含用於遞送其組合物之構件。
在一些實施例中，第二組分自套組缺失，且套組包含如本文中所描述之第一組分及一或多種額外組分。在一些實施例中，一或多種額外組分包含益菌助生質纖維奶。在一些實施例中，一或多種額外組分包含克弗。
本文中亦提供套組，其包含： (a) 第一組分，其選自由以下組成之群：石榴提取物、并沒食子鞣質或其鹽、土耳其鞣酸或其鹽及其混合物，及 (b) 益菌助生質組分。
在一些實施例中，益菌助生質組分包含益菌助生質纖維。在一些實施例中，益菌助生質纖維可獲自以下中之一或多者：香蕉、洋蔥、大蒜、菊芋、蘋果、菊苣根、燕麥片、蘆筍、蒲公英葉、大麥及豆類。在一些實施例中，益菌助生質組分包含克弗。在一些實施例中，第一組分為土耳其鞣酸，且第二組分為克弗奶(例如，克弗原味低脂牛奶、益生菌芒果椰子奶克弗、純克弗或薑黃克弗)。尿石素化合物
本發明亦係關於一種組合物，其包含式(I)化合物：
Figure 02_image020
其中R1 、R2 、R3 、R4 、R5 、R6 、R7 及R8 各自獨立地選自由以下組成之群：H及-OH，或其鹽，該化合物藉由包含以下之方法製備： (i)組合(a)第一組分與(b)第二組分，該第一組分選自由以下組成之群：石榴提取物、石榴汁、并沒食子鞣質或其鹽、土耳其鞣酸或其鹽及其混合物，該第二組分包含一或多種益生菌物種，且 (ii)在至少15℃之溫度下培養步驟(i)之所得組合至少1小時。
在一些實施例中，步驟(ii)包含在至少30℃之溫度下培養步驟(i)之所得組合至少8小時。
在一些實施例中，在優格製造機中製備式(I)化合物。
在一些實施例中，第二組分包含選自由以下組成之群的一或多種益生菌物種：乳酸桿菌、雙叉桿菌、芽孢桿菌、鏈球菌、腸球菌、阿克曼氏菌及酵母菌。在一些實施例中，第二組分包含選自由以下組成之群的一或多種益生菌物種：乳酸桿菌、雙叉桿菌、阿克曼氏菌及鏈球菌。在一些實施例中，第二組分包含選自由以下組成之群的一或多種益生菌物種：嗜黏蛋白阿克曼氏菌、嗜酸乳酸桿菌(例如，嗜酸乳酸桿菌La-14)、胚芽乳酸桿菌、鼠李糖乳酸桿菌(例如，鼠李糖乳酸桿菌Lr-32)、洛德乳酸桿菌、酪蛋白乳酸桿菌、德氏乳酸桿菌(例如，德氏乳酸桿菌保加利亞亞種)、副酪蛋白乳酸桿菌(例如，副酪蛋白乳酸桿菌Lpc-37)、唾液乳酸桿菌、雙岐雙叉桿菌(例如，雙岐雙叉桿菌Bb-02、雙岐雙叉桿菌/乳酸雙叉桿菌Bb-02)、短型雙叉桿菌、嬰兒雙叉桿菌、乳酸雙叉桿菌(例如，乳酸雙叉桿菌Bl-04)、長型雙叉桿菌(例如，長型雙叉桿菌Bl-05)、假小鏈雙叉桿菌(例如，假小鏈雙叉桿菌INIA P815)及嗜熱鏈球菌。在一些實施例中，第二組分包含選自由以下組成之群的一或多種益生菌物種：嗜黏蛋白阿克曼氏菌、嗜酸乳酸桿菌、嬰兒雙叉桿菌、胚芽乳酸桿菌、鼠李糖乳酸桿菌、洛德乳酸桿菌、假小鏈雙叉桿菌及短型雙叉桿菌。
在一些實施例中，第二組分包含以下之混合物：嗜黏蛋白阿克曼氏菌、嗜酸乳酸桿菌(例如，嗜酸乳酸桿菌La-14)、胚芽乳酸桿菌、鼠李糖乳酸桿菌(例如，鼠李糖乳酸桿菌Lr-32)、洛德乳酸桿菌、酪蛋白乳酸桿菌、德氏乳酸桿菌(例如，德氏乳酸桿菌保加利亞亞種)、副酪蛋白乳酸桿菌(例如，副酪蛋白乳酸桿菌Lpc-37)、唾液乳酸桿菌、雙岐雙叉桿菌(例如，雙岐雙叉桿菌Bb-02、雙岐雙叉桿菌/乳酸雙叉桿菌Bb-02)、短型雙叉桿菌、嬰兒雙叉桿菌、乳酸雙叉桿菌(例如，乳酸雙叉桿菌Bl-04)、長型雙叉桿菌(例如，長型雙叉桿菌Bl-05)、假小鏈雙叉桿菌(例如，假小鏈雙叉桿菌INIA P815)及嗜熱鏈球菌。在一些實施例中，第二組分包含以下之混合物：嗜酸乳酸桿菌(例如，嗜酸乳酸桿菌La-14)、胚芽乳酸桿菌、鼠李糖乳酸桿菌(例如，鼠李糖乳酸桿菌Lr-32)、洛德乳酸桿菌、酪蛋白乳酸桿菌、德氏乳酸桿菌(例如，德氏乳酸桿菌保加利亞亞種)、副酪蛋白乳酸桿菌(例如，副酪蛋白乳酸桿菌Lpc-37)、雙岐雙叉桿菌(例如，雙岐雙叉桿菌Bb-02、雙岐雙叉桿菌/乳酸雙叉桿菌Bb-02)、短型雙叉桿菌、乳酸雙叉桿菌(例如，乳酸雙叉桿菌Bl-04)、長型雙叉桿菌(例如，長型雙叉桿菌Bl-05)、假小鏈雙叉桿菌(例如，假小鏈雙叉桿菌INIA P815)及嗜熱鏈球菌。在一些實施例中，第二組分包含以下之混合物：嗜黏蛋白阿克曼氏菌、嗜酸乳酸桿菌(例如，嗜酸乳酸桿菌La-14)、胚芽乳酸桿菌、德氏乳酸桿菌(例如，德氏乳酸桿菌保加利亞亞種)、嬰兒雙叉桿菌、乳酸雙叉桿菌(例如，乳酸雙叉桿菌Bl-04)、假小鏈雙叉桿菌(例如，假小鏈雙叉桿菌INIA P815)及嗜熱鏈球菌。在一些實施例中，第二組分包含以下之混合物：嗜酸乳酸桿菌、乳酸雙叉桿菌、胚芽乳酸桿菌、唾液乳酸桿菌、雙岐雙叉桿菌、長型雙叉桿菌、鼠李糖乳酸桿菌及酪蛋白乳酸桿菌。在一些實施例中，第二組分包含以下之混合物：酪蛋白乳酸桿菌、長型雙叉桿菌、保加利亞乳酸桿菌、嗜熱鏈球菌及嗜酸乳酸桿菌。在一些實施例中，第二組分包含以下之混合物：嗜熱鏈球菌、嗜酸乳酸桿菌、酪蛋白乳酸桿菌、德氏乳酸桿菌保加利亞亞種、鼠李糖乳酸桿菌、假小鏈雙叉桿菌及雙岐雙叉桿菌。在一些實施例中，第二組分包含以下之混合物：嗜酸乳酸桿菌La-14、乳酸雙叉桿菌Bl-04、副酪蛋白乳酸桿菌Lpc-37、鼠李糖乳酸桿菌Lr-32、雙岐雙叉桿菌/乳酸雙叉桿菌Bb-02、假小鏈雙叉桿菌INIA P815及長型雙叉桿菌Bl-05。
在一個態樣中，組合物可按式(I)化合物之總重量計包含呈大於約0.01%、或大於約0.025%、或大於約1.0%、或大於約5.0%、或大於約10%、或大於約20%、或大於約30%、或大於約45%、或大於約50%、或大於約55%、或大於約60%、或大於約65%、或大於約70%、或大於約75%、或大於約80%、或大於約85%、或大於約90%或大於95%之尿石素A。在一些實施例中，藉由本文中所描述之方法產生的組合物按式(I)化合物之總重量計包含呈小於0.5%、或小於1.0%、或小於5.0%、或小於10%、或小於約20%、或小於約30%、或小於約35%、或小於約40%、或小於約45%、或小於約50%、或小於約55%、或小於約60%、或小於約65%、或小於約70%、或小於約75%、或小於約80%、或小於約85%、或小於約90%或小於95%之尿石素A。
在另一態樣中，組合物可按式(I)化合物之總重量計包含呈大於約0.01%、或大於約0.025%、或大於約1.0%、或大於約5.0%、或大於約10%、或大於約20%、或大於約30%、或大於約40%、或大於約45%、或大於約50%、或大於約55%、或大於約60%、或大於約65%、或大於約70%、或大於約75%、或大於約80%、或大於約85%、或大於約90%或大於95%之尿石素B。在一些實施例中，藉由本文中所描述之方法產生的組合物按式(I)化合物之總重量計包含呈小於0.5%、或小於1.0%、或小於5.0%、或小於10%、或小於約20%、或小於約25%、或小於約30%、或小於約35%、或小於約40%、或小於約45%、或小於約50%、或小於約55%、或小於約60%、或小於約65%、或小於約70%、或小於約75%、或小於約80%、或小於約85%、或小於約90%或小於95%之尿石素B。
在另一態樣中，組合物可按式(I)化合物之總重量計包含呈大於約0.5%、或大於約2.0%、或大於約10%、或大於約20%、或大於約30%、或大於約40%、或大於約50%、或大於約55%、或大於約60%、或大於約65%、或大於約70%、或大於約75%、或大於約80%、或大於約85%、或大於約90%或大於95%的尿石素A及尿石素B之組合。在一些實施例中，藉由本文中所描述的方法產生之組合物按式(I)化合物之總重量計包含呈小於0.5%、或小於1.0%、或小於5.0%、或小於10%、或小於20%、或小於約25%、或小於約30%、或小於約35%、或小於約40%、或小於約45%、或小於約50%、或小於約55%、或小於約60%、或小於約65%、或小於約70%、或小於約75%、或小於約80%、或小於約85%、或小於約90%或小於95%的尿石素A及尿石素B之組合。
在一些實施例中，第二組分自方法缺失，且方法包含組合如本文中所描述之第一組分及一或多種額外組分。在一些實施例中，一或多種額外組分包含益菌助生質纖維奶。在一些實施例中，一或多種額外組分包含克弗。
本文中亦提供一種組合物，其包含式(I)化合物：
Figure 02_image022
其中R1 、R2 、R3 、R4 、R5 、R6 、R7 及R8 各自獨立地選自由以下組成之群：H及-OH，或其鹽，該化合物藉由包含以下之方法製備： (i)組合(a)第一組分與(b)益菌助生質組分，該第一組分選自由以下組成之群：石榴提取物、石榴汁、并沒食子鞣質或其鹽、土耳其鞣酸或其鹽及其混合物，且 (ii)在至少15℃之溫度下培養步驟(i)之所得組合至少1小時。
在一些實施例中，步驟(ii)包含在至少30℃之溫度下培養步驟(i)之所得組合至少8小時。在一些實施例中，益菌助生質組分包含益菌助生質纖維。在一些實施例中，益菌助生質纖維可獲自以下中之一或多者：香蕉、洋蔥、大蒜、菊芋、蘋果、菊苣根、燕麥片、蘆筍、蒲公英葉、大麥及豆類。在一些實施例中，益菌助生質組分包含克弗。在一些實施例中，第一組分為土耳其鞣酸，且第二組分為克弗奶(例如，克弗原味低脂牛奶、益生菌芒果椰子奶克弗、純克弗或薑黃克弗)。
在一些實施例中，組合物可經受下游純化以產生UA或UB，且/或封裝。下游純化可藉由此項技術中已知之任何製程實現，該等製程包括(但不限於)過濾、離心、提取、結晶、層析及蒸餾。在一些實施例中，進一步濃縮組合物或純化化合物。在一些實施例中，濃縮化合物具有比濃縮步驟之前的濃度高至少2倍、3倍、4倍、5倍、6倍、7倍、8倍、9倍、10倍、20倍、30倍、50倍、75倍或100倍之濃度。在一些實施例中，組合物或純化化合物可經受下游調配。在一些實施例中，以食品產品或膳食補充劑之形式調配組合物或純化化合物。
在另一態樣中，純化之後組合物中尿石素A或尿石素B之純度按式(I)化合物之總重量計為大於約20%、或大於約25%、或大於約30%、或大於約35%、或大於約40%、或大於約45%、或大於約50%、或大於約55%、或大於約60%、或大於約65%、或大於約70%、或大於約75%、或大於約80%、或大於約85%、或大於約90%或大於95%。
本文中所描述之組合物可用於治療或預防粒線體疾病或病況或用於維持或提高代謝速率。治療
本發明亦係關於一種用於治療或預防粒線體疾病或病況或維持或提高代謝速率之方法。該方法包含向有需要之個體投與組合物，該組合物包含： (a) 第一組分，其選自由以下組成之群：石榴提取物、石榴汁、并沒食子鞣質或其鹽、土耳其鞣酸或其鹽及其混合物，及 (b) 第二組分，其包含一或多種益生菌物種。
在一些實施例中，第二組分包含選自由以下組成之群的一或多種益生菌物種：乳酸桿菌、雙叉桿菌、芽孢桿菌、鏈球菌、腸球菌、阿克曼氏菌及酵母菌。在一些實施例中，第二組分包含選自由以下組成之群的一或多種益生菌物種：乳酸桿菌、雙叉桿菌、阿克曼氏菌及鏈球菌。在一些實施例中，第二組分包含選自由以下組成之群的一或多種益生菌物種：嗜黏蛋白阿克曼氏菌、嗜酸乳酸桿菌(例如，嗜酸乳酸桿菌La-14及嗜酸乳酸桿菌LA85)、胚芽乳酸桿菌(例如，胚芽乳酸桿菌Lp90)、鼠李糖乳酸桿菌(例如，鼠李糖乳酸桿菌Lr-32及鼠李糖乳酸桿菌LRa05)、洛德乳酸桿菌(例如，洛德乳酸桿菌LR08)、酪蛋白乳酸桿菌(例如，酪蛋白乳酸桿菌LC89)、德氏乳酸桿菌(例如，德氏乳酸桿菌保加利亞亞種)、副酪蛋白乳酸桿菌(例如，副酪蛋白乳酸桿菌Lpc-37)、唾液乳酸桿菌(例如，唾液乳酸桿菌 LS97 )、醱酵乳酸桿菌(例如，醱酵乳酸桿菌LF15)、捲曲乳酸桿菌(例如，捲曲乳酸桿菌LCr86)、雙岐雙叉桿菌(例如，雙岐雙叉桿菌Bb-02、雙岐雙叉桿菌/乳酸雙叉桿菌Bb-02)、短型雙叉桿菌、嬰兒雙叉桿菌、乳酸雙叉桿菌(例如，乳酸雙叉桿菌Bl-04)、長型雙叉桿菌(例如，長型雙叉桿菌Bl-05、長型雙叉桿菌BL21及嬰兒長型雙叉桿菌BI45)、假小鏈雙叉桿菌(例如，假小鏈雙叉桿菌INIA P815)、產異尿石素土耳其鞣酸桿菌(例如，產異尿石素土耳其鞣酸桿菌DSM 104140)、香蕉生腸桿菌DSM 19490 (例如，香蕉生腸桿菌DSM 19490)、盲腸桿菌(例如，盲腸桿菌DSM 21839)、產雌馬酚阿德勒克羅伊茨菌(例如，產雌馬酚阿德勒克羅伊茨桿菌DSM 19450)、隱藏不解糖桿菌(例如，隱藏不解糖桿菌DSM 18785)、盲腸柯林斯菌(例如，盲腸柯林斯菌DSM 22242)、產尿石素戈登氏桿菌(CEBAS 1/15P)、帕梅拉戈登氏桿菌(例如，帕梅拉戈登氏桿菌7-10-1-b)及嗜熱鏈球菌。在一些實施例中，第二組分包含選自由以下組成之群的一或多種益生菌物種：嗜黏蛋白阿克曼氏菌、嗜酸乳酸桿菌、嬰兒雙叉桿菌、胚芽乳酸桿菌、鼠李糖乳酸桿菌、洛德乳酸桿菌、假小鏈雙叉桿菌及短型雙叉桿菌。
在一些實施例中，第二組分包含以下之混合物：嗜黏蛋白阿克曼氏菌、嗜酸乳酸桿菌(例如，嗜酸乳酸桿菌La-14)、胚芽乳酸桿菌、鼠李糖乳酸桿菌(例如，鼠李糖乳酸桿菌Lr-32)、洛德乳酸桿菌、酪蛋白乳酸桿菌、德氏乳酸桿菌(例如，德氏乳酸桿菌保加利亞亞種)、副酪蛋白乳酸桿菌(例如，副酪蛋白乳酸桿菌Lpc-37)、唾液乳酸桿菌、雙岐雙叉桿菌(例如，雙岐雙叉桿菌Bb-02、雙岐雙叉桿菌/乳酸雙叉桿菌Bb-02)、短型雙叉桿菌、嬰兒雙叉桿菌、乳酸雙叉桿菌(例如，乳酸雙叉桿菌Bl-04)、長型雙叉桿菌(例如，長型雙叉桿菌Bl-05)及嗜熱鏈球菌。在一些實施例中，第二組分包含以下之混合物：嗜酸乳酸桿菌(例如，嗜酸乳酸桿菌La-14)、胚芽乳酸桿菌、鼠李糖乳酸桿菌(例如，鼠李糖乳酸桿菌Lr-32)、洛德乳酸桿菌、酪蛋白乳酸桿菌、德氏乳酸桿菌(例如，德氏乳酸桿菌保加利亞亞種)、副酪蛋白乳酸桿菌(例如，副酪蛋白乳酸桿菌Lpc-37)、雙岐雙叉桿菌(例如，雙岐雙叉桿菌Bb-02、雙岐雙叉桿菌/乳酸雙叉桿菌Bb-02)、短型雙叉桿菌、乳酸雙叉桿菌(例如，乳酸雙叉桿菌Bl-04)、長型雙叉桿菌(例如，長型雙叉桿菌Bl-05)及嗜熱鏈球菌。在一些實施例中，第二組分包含以下之混合物：嗜黏蛋白阿克曼氏菌、嗜酸乳酸桿菌(例如，嗜酸乳酸桿菌La-14)、胚芽乳酸桿菌、德氏乳酸桿菌(例如，德氏乳酸桿菌保加利亞亞種)、嬰兒雙叉桿菌、乳酸雙叉桿菌(例如，乳酸雙叉桿菌Bl-04)、假小鏈雙叉桿菌(例如，假小鏈雙叉桿菌INIA P815)及嗜熱鏈球菌。在一些實施例中，第二組分包含以下之混合物：嗜酸乳酸桿菌、乳酸雙叉桿菌、胚芽乳酸桿菌、唾液乳酸桿菌、雙岐雙叉桿菌、長型雙叉桿菌、鼠李糖乳酸桿菌及酪蛋白乳酸桿菌。在一些實施例中，第二組分包含以下之混合物：酪蛋白乳酸桿菌、長型雙叉桿菌、保加利亞乳酸桿菌、嗜熱鏈球菌、假小鏈雙叉桿菌及嗜酸乳酸桿菌。在一些實施例中，第二組分包含以下之混合物：嗜熱鏈球菌、嗜酸乳酸桿菌、酪蛋白乳酸桿菌、德氏乳酸桿菌保加利亞亞種、鼠李糖乳酸桿菌及雙岐雙叉桿菌。在一些實施例中，第二組分包含以下之混合物：嗜酸乳酸桿菌La-14、乳酸雙叉桿菌Bl-04、副酪蛋白乳酸桿菌Lpc-37、鼠李糖乳酸桿菌Lr-32、雙岐雙叉桿菌/乳酸雙叉桿菌Bb-02、假小鏈雙叉桿菌INIA P815及長型雙叉桿菌Bl-05。在一些實施例中，第二組分包含以下中之一或多者：產異尿石素土耳其鞣酸桿菌(例如，產異尿石素土耳其鞣酸桿菌DSM 104140)、香蕉生腸桿菌DSM 19490 (例如，香蕉生腸桿菌DSM 19490)、盲腸桿菌(例如，盲腸桿菌DSM 21839)、產雌馬酚阿德勒克羅伊茨菌(例如，產雌馬酚阿德勒克羅伊茨菌DSM 19450)、隱藏不解糖桿菌(例如，隱藏不解糖桿菌DSM 18785)、盲腸柯林斯菌(例如，盲腸柯林斯菌DSM 22242)、產尿石素戈登氏桿菌(CEBAS 1/15P)及帕梅拉戈登氏桿菌(例如，帕梅拉戈登氏桿菌7-10-1-b)。
在一個態樣中，將第一組分及第二組分調配成一種組合物且以作為一種組合物投與。在一些實施例中，組合物進一步包含醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，組合物呈食品產品或膳食補充劑之形式。在一些實施例中，組合物進一步包含醫藥學上可接受之載劑、賦形劑、黏合劑或稀釋劑。本文中所提供之組合物可藉由適合遞送途徑投與，諸如經口或非經腸。對於經口投與，組合物可以固體形式(諸如錠劑或膠囊)或作為溶液、乳液或懸浮液提供。
在另一態樣中，第一組分及第二組分經單獨地調配且同時地投與。在一些實施例中，方法包含一種醫藥組合物，該醫藥組合物包含第一組分及醫藥學上可接受之載劑、賦形劑、黏合劑或稀釋劑。在一些實施例中，方法包含一種醫藥組合物，該醫藥組合物包含第二組分及醫藥學上可接受之載劑、賦形劑、黏合劑或稀釋劑。
在另一態樣中，組合物進一步包含諸如脂質之額外組分。額外組分(例如，脂質)包括(但不限於)魚油或其鹽、藻油、二十碳五烯酸或其鹽或酯、二十二碳六烯酸或其鹽或酯、乙基二十碳五烯酸或其鹽或酯、ω-3酸乙酯或其混合物。在一些實施例中，將脂質與第一組分一起調配。在一些實施例中，將脂質與第二組分一起調配。
在一些實施例中，額外組分包含一或多種類型之奶。在一些實施例中，奶為藉由哺乳動物之乳腺產生的富含營養之液體食品。在一些實施例中，奶為由植物提取物、小麥、種子或堅果製造之非哺乳動物奶。一或多種類型之奶包括(但不限於)人奶、牛奶、山羊奶、米漿、燕麥奶、大麻奶、豆奶、蕎麥奶、莧菜奶、藜麥奶、奇亞子奶、高樑奶、木薯奶、粟奶、畫眉草奶、胡桃奶、開心果奶、山核桃奶、榛子奶、杏仁奶、腰果奶、亞麻奶及椰奶。奶可為全脂奶、部分脫脂奶、脫脂奶、乳酪、生乳或未經巴氏殺菌菌元之奶、鈣強化奶、過濾奶、無乳糖奶、具有DHA (亦即，二十二碳六烯酸)之奶、ω-3奶、有機奶、益菌助生質纖維奶、脫水奶、煉乳、奶粉或UHT奶(亦即，超高溫預殺菌)。在一些實施例中，奶不含麩質。在一些實施例中，額外組分包含克弗。在一些實施例中，克弗為素食克弗或有機克弗。
在另一態樣中，組合物進一步包含配方(例如，嬰兒或幼兒配方)。配方可包括(但不限於)奶粉配方、無乳配方、無大豆配方、無乳糖配方或素食配方。在一些實施例中，額外組分包含菊糖或胡桃。
在另一態樣中，組合物進一步包含糖。在一些實施例中，糖選自由以下組成之群：葡萄糖、果糖、N-乙醯葡萄胺糖、半乳糖、蔗糖、甘露糖、麥芽糖及乳糖。在一些實施例中，糖呈糖漿之形式。
在其他態樣中，組合物進一步包含噬菌體，包括(但不限於)肌尾噬菌體科(例如，LH01- 肌尾噬菌體科、T4D- 肌尾噬菌體科及LL12- 肌尾噬菌體科)、長尾噬菌體科(例如，LL5- 長尾噬菌體科)或噬菌體PBC1 。
在其他態樣中，第一組分及第二組分經單獨地調配且依序地投與。在一些實施例中，第一組分及第二組分經由不同途徑投與。在一些實施例中，第一組分及第二組分經由相同途徑投與。在一些實施例中，第一組分之投與及第二組分之投與相隔1-30 min、30-60 min、60-120 min、120-180 min、180-240 min、240-300 min或300-600 min。在一些實施例中，在第二組分之前投與第一組分。在一些實施例中，在第一組分之前投與第二組分。在一些實施例中，將第一組分調配成丸劑、錠劑或膠囊，而將第二組分調配成溶液或懸浮液。在一些實施例中，將第一組分調配成溶液或懸浮液，而將第二組分調配成丸劑、錠劑或膠囊。在一些實施例中，將第一組分調配成食品產品，而將第二組分調配成食品添加劑。在一些實施例中，將第一組分調配成食品添加劑，而將第二組分調配成食品產品。在一些實施例中，將第一組分調配成膳食補充劑，而將第二組分調配成食品產品。在一些實施例中，將第一組分調配成膳食補充劑，而將第二組分調配成膳食補充劑。
在另一態樣中，可將第一組分或第二組分調配成本文中所描述之任何醫藥組合物。在另一態樣中，可將第一組分及/或第二組分調配成優格。
在一些實施例中，將第一組分及第二組分提供為套組。
在另一態樣中，第一組分之給藥方案為約1-1000 mg/天、1000-2000 mg/天、2000-3000 mg/天、3000-4000 mg/天、4000-5000 mg/天、1-100 mg/天、100-200 mg/天、200-300 mg/天、300-400 mg/天、400-500 mg/天、500-600 mg/天、600-700 mg/天、700-800 mg/天、800-900 mg/天、900-1000 mg/天、1000-1100 mg/天、1100-1200 mg/天、1200-1300 mg/天、1300-1400 mg/天、1400-1500 mg/天、1500-1600 mg/天、1600-1700 mg/天、1700-1800 mg/天、1800-1900 mg/天、1900-2000 mg/天、2000-2100 mg/天、2100-2200 mg/天、2200-2300 mg/天、2300-2400 mg/天、2400-2500 mg/天、2500-2600 mg/天、2600-2700 mg/天、2700-2800 mg/天、2800-2900 mg/天、2900-3000 mg/天、3000-3100 mg/天、3100-3200 mg/天、3200-3300 mg/天、3300-3400 mg/天、3400-3500 mg/天、3500-3600 mg/天、3600-3700 mg/天、3700-3800 mg/天、3800-3900 mg/天、3900-4000 mg/天、4000-4100 mg/天、4100-4200 mg/天、4200-4300 mg/天、4300-4400 mg/天、4400-4500 mg/天、4500-4600 mg/天、4600-4700 mg/天、4700-4800 mg/天、4800-4900 mg/天、4900-5000 mg/天、1-50 mg/天、50-100 mg/天、100-150 mg/天、150-200 mg/天、200-250 mg/天、250-300 mg/天、300-350 mg/天、350-400 mg/天、400-450 mg/天、450-500 mg/天、500-550 mg/天、550-600 mg/天、600-650 mg/天、650-700 mg/天、700-750 mg/天、750-800 mg/天、800-850 mg/天、850-900 mg/天、900-950 mg/天、950-1000 mg/天、1000-1050 mg/天、1050-1100 mg/天、1100-1150 mg/天、1150-1200 mg/天、1200-1250 mg/天、1250-1300 mg/天、1350-1400 mg/天、1400-1450 mg/天、1450-1500 mg/天、1500-2500 mg/天或2500-5000 mg/天持續1-7天、1-14天、1-60天、1-120天、21-240天或120-364天。在一些實施例中，第一組分之給藥方案為約5-10 g/天、10-20 g/天、20-30 g/天、30-40 g/天、40-50 g/天、50-75 g/天或75-100 g/天。
在一些實施例中，第二組分之給藥方案為以約100萬-10億CFU/天、10億-20億CFU/天、20億-30億CFU/天、30億-40億CFU/天、40億-50億CFU/天、100萬-1億CFU/天、1億-2億CFU/天、2億-3億CFU/天、3億-4億CFU/天、4億-5億CFU/天、5億-6億CFU/天、6億-7億CFU/天、7億-8億CFU/天、8億-9億CFU/天、9億-10億CFU/天、10億-11億CFU/天、11億-12億CFU/天、12億-13億CFU/天、13億-14億CFU/天、14億-15億CFU/天、15億-16億CFU/天、16億-17億CFU/天、17億-18億CFU/天、18億-19億CFU/天、19億-20億CFU/天、20億-21億CFU/天、21億-22億CFU/天、22億-23億CFU/天、23億-24億CFU/天、24億-25億CFU/天、25億-26億CFU/天、26億-27億CFU/天、27億-28億CFU/天、28億-29億CFU/天、29億-30億CFU/天、30億-31億CFU/天、31億-32億CFU/天、32億-33億CFU/天、33億-34億CFU/天、34億-35億CFU/天、35億-36億CFU/天、36億-37億CFU/天、37億-38億CFU/天、38億-39億CFU/天、39億-40億CFU/天、40億-41億CFU/天、41億-42億CFU/天、42億-43億CFU/天、43億-44億CFU/天、44億-45億CFU/天、45億-46億CFU/天、46億-47億CFU/天、47億-48億CFU/天、48億-49億CFU/天、49億-50億CFU/天、50億-60億CFU/天、60億-80億CFU/天、80億-100億CFU/天、10-100億CFU/天、100-500億CFU/天、500-1000億CFU/天、1000-1500億CFU/天、1500-2000億CFU/天、2000-2500億CFU/天、2500-3000億CFU/天、3000-3500億CFU/天、3500-4000億CFU/天、4000-4500億CFU/天、4500-5000億CFU/天、5000-5500億CFU/天、5500-6000億CFU/天、6000-6500億CFU/天、6500-7000億CFU/天、7000-7500億CFU/天、7500-8000億CFU/天、8000-8500億CFU/天、8500-9000億CFU/天、9000-9500億CFU/天、9500-10000億CFU/天、10000-20000億CFU/天、20000-30000億CFU/天、30000-40000億CFU/天或40000-50000億CFU/天持續1-7天、1-14天、1-60天、1-120天、21-240天或120-364天。
在另一態樣中，第一組分之重量與第二組分中之有活性益生菌物種之重量的比率為約1:1至5:1、約5:1至10:1、約10:1至15:1、約15:1至20:1、約20:1至25:1、約25:1至50:1或約50:1至100:1。在一些實施例中，比率為約6:1至7:1。在一些實施例中，比率為約1:1至25:1。
在一些實施例中，第二組分自方法缺失，且方法包含向個體投與如本文中所描述之第一組分及一或多種額外組分。在一些實施例中，一或多種額外組分包含益菌助生質纖維奶。在一些實施例中，一或多種額外組分包含克弗。
本發明亦係關於一種用於治療或預防粒線體疾病或病況或維持或提高代謝速率之方法。該方法包含向有需要之個體投與組合物，該組合物包含： (a) 第一組分，其選自由以下組成之群：石榴提取物、石榴汁、并沒食子鞣質或其鹽、土耳其鞣酸或其鹽及其混合物，及 (b) 益菌助生質組分。
在一些實施例中，益菌助生質組分包含益菌助生質纖維。在一些實施例中，益菌助生質纖維可獲自以下中之一或多者：香蕉、洋蔥、大蒜、菊芋、蘋果、菊苣根、燕麥片、蘆筍、蒲公英葉、大麥及豆類。在一些實施例中，益菌助生質組分包含克弗。在一些實施例中，第一組分為土耳其鞣酸，且第二組分為克弗奶(例如，克弗原味低脂牛奶、益生菌芒果椰子奶克弗、純克弗或薑黃克弗)。
本發明亦係關於一種治療或預防粒線體疾病或病況或維持或提高代謝速率之方法，該方法包含向有需要之個體投與組合物，該組合物包含式(I)化合物：
Figure 02_image024
其中R1 、R2 、R3 、R4 、R5 、R6 、R7 及R8 各自獨立地選自由以下組成之群：H及-OH，或其鹽，其中式(I)化合物藉由包含以下之方法製備： (i) 組合(a)第一組分與(b)第二組分，該第一組分選自由以下組成之群：石榴提取物、并沒食子鞣質或其鹽、土耳其鞣酸或其鹽及其混合物，該第二組分包含一或多種益生菌物種，且 (ii)在至少15℃之溫度下培養步驟(i)之所得組合至少1小時。
在一些實施例中，步驟(ii)包含在至少30℃之溫度下培養步驟(i)之所得組合至少8小時。
在一些實施例中，第二組分包含選自由以下組成之群的一或多種益生菌物種：乳酸桿菌、雙叉桿菌、芽孢桿菌、鏈球菌、腸球菌、阿克曼氏菌及酵母菌。在一些實施例中，第二組分包含選自由以下組成之群的一或多種益生菌物種：乳酸桿菌、雙叉桿菌、阿克曼氏菌及鏈球菌。在一些實施例中，第二組分包含選自由以下組成之群的一或多種益生菌物種：嗜黏蛋白阿克曼氏菌、嗜酸乳酸桿菌(例如，嗜酸乳酸桿菌La-14)、胚芽乳酸桿菌、鼠李糖乳酸桿菌(例如，鼠李糖乳酸桿菌Lr-32)、洛德乳酸桿菌、酪蛋白乳酸桿菌、德氏乳酸桿菌(例如，德氏乳酸桿菌保加利亞亞種)、副酪蛋白乳酸桿菌(例如，副酪蛋白乳酸桿菌Lpc-37)、唾液乳酸桿菌、雙岐雙叉桿菌(例如，雙岐雙叉桿菌Bb-02、雙岐雙叉桿菌/乳酸雙叉桿菌Bb-02)、短型雙叉桿菌、嬰兒雙叉桿菌、乳酸雙叉桿菌(例如，乳酸雙叉桿菌Bl-04)、長型雙叉桿菌(例如，長型雙叉桿菌Bl-05)、假小鏈雙叉桿菌(例如，假小鏈雙叉桿菌INIA P815)及嗜熱鏈球菌。在一些實施例中，第二組分包含選自由以下組成之群的一或多種益生菌物種：嗜黏蛋白阿克曼氏菌、嗜酸乳酸桿菌、嬰兒雙叉桿菌、胚芽乳酸桿菌、鼠李糖乳酸桿菌、洛德乳酸桿菌、假小鏈雙叉桿菌及短型雙叉桿菌。
在一些實施例中，第二組分包含以下之混合物：嗜黏蛋白阿克曼氏菌、嗜酸乳酸桿菌(例如，嗜酸乳酸桿菌La-14)、胚芽乳酸桿菌、鼠李糖乳酸桿菌(例如，鼠李糖乳酸桿菌Lr-32)、洛德乳酸桿菌、酪蛋白乳酸桿菌、德氏乳酸桿菌(例如，德氏乳酸桿菌保加利亞亞種)、副酪蛋白乳酸桿菌(例如，副酪蛋白乳酸桿菌Lpc-37)、唾液乳酸桿菌、雙岐雙叉桿菌(例如，雙岐雙叉桿菌Bb-02、雙岐雙叉桿菌/乳酸雙叉桿菌Bb-02)、短型雙叉桿菌、嬰兒雙叉桿菌、乳酸雙叉桿菌(例如，乳酸雙叉桿菌Bl-04)、長型雙叉桿菌(例如，長型雙叉桿菌Bl-05)、假小鏈雙叉桿菌(例如，假小鏈雙叉桿菌INIA P815)及嗜熱鏈球菌。在一些實施例中，第二組分包含以下之混合物：嗜酸乳酸桿菌(例如，嗜酸乳酸桿菌La-14)、胚芽乳酸桿菌、鼠李糖乳酸桿菌(例如，鼠李糖乳酸桿菌Lr-32)、洛德乳酸桿菌、酪蛋白乳酸桿菌、德氏乳酸桿菌(例如，德氏乳酸桿菌保加利亞亞種)、副酪蛋白乳酸桿菌(例如，副酪蛋白乳酸桿菌Lpc-37)、雙岐雙叉桿菌(例如，雙岐雙叉桿菌Bb-02、雙岐雙叉桿菌/乳酸雙叉桿菌Bb-02)、短型雙叉桿菌、乳酸雙叉桿菌(例如，乳酸雙叉桿菌Bl-04)、長型雙叉桿菌(例如，長型雙叉桿菌Bl-05)、假小鏈雙叉桿菌(例如，假小鏈雙叉桿菌INIA P815)及嗜熱鏈球菌。在一些實施例中，第二組分包含以下之混合物：嗜黏蛋白阿克曼氏菌、嗜酸乳酸桿菌(例如，嗜酸乳酸桿菌La-14)、胚芽乳酸桿菌、德氏乳酸桿菌(例如，德氏乳酸桿菌保加利亞亞種)、嬰兒雙叉桿菌、乳酸雙叉桿菌(例如，乳酸雙叉桿菌Bl-04)及嗜熱鏈球菌。在一些實施例中，第二組分包含以下之混合物：嗜酸乳酸桿菌、乳酸雙叉桿菌、胚芽乳酸桿菌、唾液乳酸桿菌、雙岐雙叉桿菌、長型雙叉桿菌、鼠李糖乳酸桿菌及酪蛋白乳酸桿菌。在一些實施例中，第二組分包含以下之混合物：酪蛋白乳酸桿菌、長型雙叉桿菌、保加利亞乳酸桿菌、嗜熱鏈球菌、假小鏈雙叉桿菌及嗜酸乳酸桿菌。在一些實施例中，第二組分包含以下之混合物：嗜熱鏈球菌、嗜酸乳酸桿菌、酪蛋白乳酸桿菌、德氏乳酸桿菌保加利亞亞種、鼠李糖乳酸桿菌及雙岐雙叉桿菌。在一些實施例中，第二組分包含以下之混合物：嗜酸乳酸桿菌La-14、乳酸雙叉桿菌Bl-04、副酪蛋白乳酸桿菌Lpc-37、鼠李糖乳酸桿菌Lr-32、雙岐雙叉桿菌/乳酸雙叉桿菌Bb-02及長型雙叉桿菌Bl-05。
方法可進一步包含在步驟(ii)之後添加醫藥學上可接受之載劑、賦形劑、黏合劑或稀釋劑的步驟。醫藥學上可接受之賦形劑為無毒且以其他方式生物學上適用於向個體投與的物質。此類賦形劑有助於本文中所描述之化合物之投與且與活性成分相容。醫藥學上可接受之賦形劑之實例包括穩定劑、潤滑劑、界面活性劑、稀釋劑、抗氧化劑、黏合劑、著色劑、膨化劑、乳化劑或口味調節劑。
方法可進一步包含以下步驟：根據此項技術中已知用於製備各種劑型之習知方法將式(I)化合物調配成於適合醫藥溶劑或載劑中之溶液、乳液、懸浮液、分散液或諸如環糊精之包合複合物，或與固體載劑一起調配成丸劑、錠劑、口含錠、栓劑、藥囊、糖衣錠、顆粒、散劑、復水用散劑或膠囊。本文中所提供之醫藥組合物可藉由適合遞送途徑投與，諸如經口及非經腸。在一些實施例中，組合物經調配以用於靜脈內或經口投與。
對於經口投與，方法可包含將化合物調配成固體形式，諸如錠劑或膠囊，或調配為溶液、乳液或懸浮液。為製備口服組合物，化合物可經調配以產生例如每日約1 mg/kg至約5 mg/kg、或每日約5 mg/kg至約10 mg/kg、或每日約10 mg/kg至約50 mg/kg之劑量。在一些實施例中，一份口服組合物包含呈約100 mg之化合物。口服錠劑可包括與相容的醫藥學上可接受之賦形劑混合的活性成分，該等賦形劑諸如稀釋劑、崩解劑、黏合劑、潤滑劑、甜味劑、調味劑、著色劑及防腐劑。適合惰性填充劑包括碳酸鈉及碳酸鈣、磷酸鈉及磷酸鈣、乳糖、澱粉、糖、葡萄糖、甲基纖維素、硬脂酸鎂、甘露糖醇、山梨糖醇及其類似物。例示性液體口服賦形劑包括乙醇、丙三醇、水及其類似物。澱粉、聚乙烯-吡咯啶酮(PVP)、羥基乙酸澱粉鈉、微晶纖維素及褐藻酸為例示性崩解劑。黏合劑可包括澱粉及明膠。若存在，潤滑劑可為硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石。視需要，錠劑可包覆有諸如單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯之材料以延遲在消化道(例如，胃腸道)中之吸收，或可包覆有腸溶包衣。
用於經口投與之膠囊包括硬明膠膠囊及軟明膠膠囊。為製備硬明膠膠囊，活性成分可與固體、半固體或液體稀釋劑混合。軟明膠膠囊可藉由將活性成分與水、油(諸如花生油或橄欖油)、液體石蠟、短鏈脂肪酸之單甘油酯與二甘油酯之混合物、聚乙二醇400或丙二醇混合來製備。
用於經口投與之液體可呈懸浮液、溶液、乳液或糖漿之形式或可經凍乾或呈現為乾燥產物以供在使用之前用水或其他適合媒劑復原。此類液體組合物可視情況含有：醫藥學上可接受之賦形劑，諸如懸浮劑(例如，山梨糖醇、甲基纖維素、海藻酸鈉、明膠、羥乙基纖維素、羧甲基纖維素、硬脂酸鋁凝膠及其類似物)；非水性媒劑，例如油(例如，杏仁油或經分餾椰子油)、丙二醇、乙醇或水；防腐劑(例如，對羥基苯甲酸甲酯或對羥基苯甲酸丙酯或山梨酸)；濕潤劑，諸如卵磷脂；及視需要，調味劑或著色劑。
在另一態樣中，組合物進一步包含脂質。脂質包括(但不限於)魚油或其鹽、藻油、奇亞籽油、黑茴香油、紅葡萄籽油、紅覆盆子籽油、蔓越莓籽油、南瓜籽油、二十碳五烯酸或其鹽或酯、二十二碳六烯酸或其鹽或酯、乙基二十碳五烯酸或其鹽或酯、ω-3酸乙酯或其混合物。
在另一態樣中，組合物進一步包含糖。在一些實施例中，糖選自由以下組成之群：葡萄糖、果糖、N-乙醯葡萄胺糖、半乳糖、蔗糖、甘露糖、麥芽糖及乳糖。在一些實施例中，糖呈糖漿之形式。
組合物可進一步包含一或多種奶。在一些實施例中，奶為藉由哺乳動物之乳腺產生的富含營養之液體食品。在一些實施例中，奶為由植物提取物、小麥、種子或堅果製造之非哺乳動物奶。一或多種類型之奶包括(但不限於)人奶、牛奶、山羊奶、米漿、燕麥奶、大麻奶、豆奶、蕎麥奶、莧菜奶、藜麥奶、奇亞子奶、高樑奶、木薯奶、粟奶、畫眉草奶、胡桃奶、開心果奶、山核桃奶、榛子奶、杏仁奶、腰果奶、亞麻奶及椰奶。奶可為全脂奶、部分脫脂奶、脫脂奶、乳酪、生乳或未經巴氏殺菌之奶、鈣強化奶、過濾奶、無乳糖奶、具有DHA (亦即，二十二碳六烯酸)之奶、ω-3奶、有機奶、益菌助生質纖維奶、脫水奶、煉乳、奶粉或UHT奶(亦即，超高溫預殺菌)。在一些實施例中，奶不含麩質。在一些實施例中，額外組分包含克弗。在一些實施例中，克弗為素食克弗或有機克弗。
在另一態樣中，組合物進一步包含噬菌體，包括(但不限於)肌尾噬菌體科(例如，LH01- 肌尾噬菌體科、T4D- 肌尾噬菌體科及LL12- 肌尾噬菌體科)、長尾噬菌體科(例如，LL5- 長尾噬菌體科)或噬菌體PBC1 。
在一些實施例中，第二組分自組合物缺失，且組合物包含如本文中所描述之第一組分及一或多種額外組分。在一些實施例中，一或多種額外組分包含益菌助生質纖維奶。在一些實施例中，一或多種額外組分包含克弗。
本發明亦係關於一種治療或預防粒線體疾病或病況或維持或提高代謝速率之方法，該方法包含向有需要之個體投與組合物，該組合物包含式(I)化合物：
Figure 02_image026
其中R1 、R2 、R3 、R4 、R5 、R6 、R7 及R8 各自獨立地選自由以下組成之群：H及-OH，或其鹽，其中式(I)化合物藉由包含以下之方法製備： (j) 組合(a)第一組分與(b)益菌助生質組分，該第一組分選自由以下組成之群：石榴提取物、并沒食子鞣質或其鹽、土耳其鞣酸或其鹽及其混合物，且 (ii)在至少15℃之溫度下培養步驟(i)之所得組合至少1小時。
在一些實施例中，步驟(ii)包含在至少30℃之溫度下培養步驟(i)之所得組合至少8小時。 在一些實施例中，益菌助生質組分包含益菌助生質纖維。在一些實施例中，益菌助生質纖維可獲自以下中之一或多者：香蕉、洋蔥、大蒜、菊芋、蘋果、菊苣根、燕麥片、蘆筍、蒲公英葉、大麥及豆類。在一些實施例中，益菌助生質組分包含克弗。在一些實施例中，第一組分為土耳其鞣酸，且第二組分為克弗奶(例如，克弗原味低脂牛奶、益生菌芒果椰子奶克弗、純克弗或薑黃克弗)。
在一些實施例中，組合物可經受下游純化以產生UA或UB。下游純化可藉由此項技術中已知之任何製程實現，該等製程包括(但不限於)過濾、離心、提取、結晶、層析及蒸餾。在一些實施例中，進一步濃縮組合物或純化化合物。在一些實施例中，濃縮化合物具有比濃縮步驟之前的濃度高至少2倍、3倍、4倍、5倍、6倍、7倍、8倍、9倍、10倍、20倍、30倍、50倍、75倍或100倍之濃度。在一些實施例中，組合物或純化化合物可經受下游調配及/或封裝。
在一些實施例中，以食品產品或膳食補充劑之形式調配組合物或純化化合物。在一些實施例中，組合物作為優格投與。在一些實施例中，優格以約50 g、約75 g、約100 g、約150 g、約200 g、約250 g、約300 mg、約400 g、約500 g、約600 g、約700 g、約800 g、約900 g或約1000 g/天之量投與。在一些實施例中，優格以約50-1000 g、約50-100 g、約100-250 g、約250-500 g、約500-750 g或約750-1000 g/天之量投與。
在一些實施例中，組合物或純化化合物作為口服錠劑或膠囊投與。在一些實施例中，純化化合物為UA。在一些實施例中，UA以約25 mg、約50 mg、約75 mg、約100 mg、約150 mg、約200 mg、約250 mg、約300 mg、約400 mg、約500 mg、約600 mg、約700 mg、約800 mg、約900 mg或約1000 mg/天之量投與。在一些實施例中，UA以約25-1000 mg、約25-100 mg、約100-250 mg、約250-500 mg、約500-750 mg或約750-1000 mg/天之量投與。在一些實施例中，純化化合物為UB。在一些實施例中，UB以約25 mg、約50 mg、約75 mg、約100 mg、約150 mg、約200 mg、約250 mg、約300 mg、約400 mg、約500 mg、約600 mg、約700 mg、約800 mg、約900 mg或約1000 mg/天之量投與。在一些實施例中，UB以約25-1000 mg、約25-100 mg、約100-250 mg、約250-500 mg、約500-750 mg或約750-1000 mg/天之量投與。
在另一態樣中，個體可為哺乳動物患者(諸如動物或人類)、線蟲、真菌、真核細胞或細菌。在一些實施例中，個體為秀麗隱桿線蟲或酵母菌。
在另一態樣中，疾病或病況包括肌肉生長或肌肉效能之缺乏及粒線體疾病，包括(但不限於)：衰老，諸如阿茲海默氏病(Alzheimer's disease)、帕金森氏病(Parkinson's disease)及肌肉萎縮性側索硬化症(amyotrophic lateral sclerosis)；神經退化性病症，諸如亨廷頓氏病(Huntington's disease)、AIDS癡呆綜合征(AIDS dementia complex)、腎上腺腦白質營養不良(adrenoleukodystrophy)、亞歷山大病(Alexander disease)、亞爾培氏病(Alper's disease)、貝敦氏病(Batten disease)、牛海綿狀腦病(Bovine spongiform encephalopathy)、共濟失調毛細管擴張症(ataxia telangiectasia)、卡納萬病(Canavan disease)、皮質基底核退化症、帕金森氏病、阿茲海默氏病、肌肉萎縮性側索硬化症、萊姆病(Lyme disease)及多發性硬化症；代謝失調，諸如糖尿病、肥胖症、胰島素抗性及代謝症候群，或其任何組合。
在一些實施例中，粒線體疾病或病症為衰老、糖尿病、肥胖症及神經退化性疾病。神經退化性疾病包括(但不限於)阿茲海默氏病、肌肉萎縮性側索硬化症、弗里德賴希共濟失調(Friedreich's ataxia)、亨廷頓氏病、路易體疾病(Lewy body disease)、帕金森氏病、脊髓性肌萎縮症。
在一些實施例中，粒線體疾病或病症為神經肌肉病症、神經元不穩定性之病症、神經退化性病症或粒線體肌病。在又其他實施例中，粒線體疾病或病症為弗里德賴希共濟失調(Friedrich's Ataxia)、肌肉萎縮症、多發性硬化症、癲癇症(seizure disorder)、偏頭痛、阿茲海默氏病、帕金森氏病、肌肉萎縮性側索硬化症、缺血、腎小管酸中毒(renal tubular acidosis)、年齡相關之神經退化及認知減退、化學療法疲勞(chemotherapy fatigue)、年齡相關或化學療法誘導之絕經或月經循環或排卵不規則性、粒線體肌病、粒線體破壞(例如，鈣積聚、興奮性毒性、氧化氮暴露、藥物誘導之毒性破壞或低氧)、粒線體失調(mitochondrial deregulation)、庫賈氏病(Creutzfeldt-Jakob disease)、路易體癡呆(dementia with Lewy bodies)、嚴重家族性失眠(fatal familial insomnia)、多發性系統萎縮症、亨廷頓氏病、肯尼迪病(Kennedy's disease)、額顳葉變性(frontotemporal lobar degeneration)、馬查多-約瑟夫病(Machado-Joseph disease)、克拉培病(Krabbe disease)、神經性棘紅細胞增多症(neuroacanthocytosis)、皮克病(Pick's disease)、尼曼-皮克病(Niemann-Pick disease)、進行性核上麻痹、原發性側向硬化症、山多夫氏病(Sandhoff disease)、彌漫性脫髓鞘硬化症(diffuse myelinoclastic sclerosis)、雷夫蘇姆病(Refsum disease)、脊髓小腦共濟失調(spinocerebellar ataxia)、脊髓癆(tabes dorsalis)、脊髓亞急性組合變性、泰-薩克斯病(Tay-Sachs disease)、傳染性海綿狀腦病(transmissible spongiform encephalopathy)、刺蝟搖擺症候群(wobbly hedgehog syndrome)、中毒性腦病(toxic encephalopathy)、巴特症候群(Barth syndrome)、β氧化缺陷(beta-oxidation defects)、肉毒鹼-醯基-肉毒鹼缺乏(carnitine-acyl-carnitine deficiency)、肉毒鹼缺乏(carnitine deficiency)、肌酸缺乏症候群(creatine deficiency syndrome)、輔酶Q10缺乏(co-enzyme Q10 deficiency)、錯合物I缺乏(complex I deficiency)、錯合物II缺乏(complex II deficiency)、錯合III缺法乏(complex III deficiency)、錯合IV缺乏(complex IV deficiency)、錯合V缺乏(complex V deficiency)、慢性進行性外部眼肌麻痺症候群(chronic progressive external ophthalmoplegia syndrome)、CPT I缺乏(CPT I deficiency)、CPT II缺乏(CPT II deficiency)、卡恩斯-賽爾症候群(Kearns-Sayre syndrome)、乳酸中毒(lactic acidosis)、腦白質障礙(leukodystrohpy)、雷氏病(Leigh disease)、拉夫特病(Luft disease)、粒線體腦肌病乳酸中毒及類中風症候群(mitochondrial encephalomyopathy lactic acidosis and stroke-like episodes，MELAS)、早老症(progeria)、科凱恩氏症候群(Cockayne syndrome)、肌痙攣癲癇症及破損性紅肌纖維病(myoclonic epilepsy and ragged-red fiber disease，MERRF)、粒線體隱性共濟失調症候群(mitochondrial recessive ataxia syndrome)、粒線體細胞病(mitochondrial cytopathy)、粒線體DNA耗竭(mitochondrial DNA depletion)、粒線體腦病(mitochondrial encephalopathy)、肌肉神經胃腸症及腦病(myoneurogastointestinal disorder and encephalopathy)、神經病、共濟失調及色素性視網膜炎、皮爾森症候群(Pearson syndrome)、丙酮酸羧化酶缺乏(pyruvate carboxylase deficiency)、丙酮酸去氫酶缺乏(pyruvate dehydrogenase deficiency)、POLG2突變、腦病及可能的肝病或心肌症、醯基輔酶A去氫酶缺乏(acyl-CoA dehydrongenase deficiency)或其任何組合。
在一些實施例中，疾病為與癡呆相關聯之疾病。在某些實施例中，與癡呆相關聯之疾病選自由以下組成之群：阿茲海默氏病、血管性癡呆、路易體癡呆(DLB)、帕金森氏病、額顳葉型癡呆(frontotemporal dementia)、庫賈氏病、正常壓力腦積水(Normal pressure hydrocephalus)、亨廷頓氏病及韋尼克-科爾薩科夫症候群(Wernicke-Korsakoff syndrome)，及其任何組合。
在一些實施例中，疾病為與缺乏認知效能相關聯之疾病。在一些實施例中，疾病為焦慮症、抑鬱症、記憶喪失或PTSD。
在一些實施例中，本發明提供用於維持或增強個體內之肌肉效能或肌肉生長之方法。肌肉效能可包括(但不限於)肌肉或一組肌肉產生力以產生、維持、保持及修改作為功能活性之前提條件之姿勢及移動的能力。在一些實施例中，方法維持或增強肌肉強度、肌肉持久性、速度、肌肉力量、最大肌肉長度或肌肉中之氧含量。在一些實施例中，方法在體力勞動或鍛煉之後或期間維持肌肉效能。在一些實施例中，方法減少體力勞動或鍛煉之後的肌肉疲勞、肌肉酸性或肌肉緊張。在一些實施例中，方法減少刺激之後的肌肉反應時間。在一些實施例中，方法增加肌肉質量或肌肉中之粒線體質量。在一些實施例中，方法維持或增加肌原纖維之數目及蛋白質合成之速率。在一些實施例中，方法減少肌肉中之發炎反應或氧化應激。在一些實施例中，個體具有肌肉效能或肌肉生長之缺乏。在一些實施例中，個體不具有肌肉效能或肌肉生長之缺乏。
本發明亦係針對一種延長生命期之方法。在某些實施例中，該方法相對於身體質量指數、物理效能、心臟健康、性效能、精神健康、飲食或物質用途維持或增強個體之健康因素。身體效能可包括運動效能及整體健康。身體效能可指在保留足夠能量以用於娛樂及放鬆之情況下完成每日活動的能力。心臟健康可包括心臟及血管之健康。精神健康可包括情感、心理及社會健康。
本發明亦係針對一種維持或提高代謝速率之方法。代謝速率可指代謝之速率，其藉由利用每單位時間動物所使用或產生的能量之量來量測。代謝速率可包括(但不限於)基底代謝速率(每日動物休息時所使用的能量之量)。代謝速率受個體大小、重量、活動等級及身體表面影響。
如本文中所使用，術語「治療(treat/treatment)」係指用於獲得有益或所需結果(包括臨床結果)的方法。出於本發明之目的，有益或所需結果包括(但不限於)：降低現有疾病、症狀或病況之嚴重程度或抑制其惡化，緩解症狀及/或消除症狀之程度及/或預防與病況相關聯的症狀之惡化，遏制疾病、症狀或病況之發展，減輕疾病、症狀或病況，使疾病、病症或症況消退(就負性症狀之嚴重程度或頻率而言)，或使疾病或病況之症狀終止。有益或所需結果亦可減緩、停止或逆轉疾病或病況之進展性病程。
如本文中所使用，個體可為哺乳動物患者(諸如人類或動物(例如，貓、狗、牛、大鼠、小鼠、馬或其他家養哺乳動物))、線蟲、真菌、真核細胞或細菌。在一些實施例中，個體為秀麗隱桿線蟲或酵母菌。
在另一態樣中，本文中所提供之方法可誘導存在於個體(例如，秀麗隱隱桿線蟲或酵母菌)中之粒線體之數目之增加。在一些實施例中，增加大於約10%、或大於約20%、或大於約30%、或大於約40%、或大於約50%、或大於約60%、或大於約70%、或大於約80%、或大於約90%、或大於約100%、或大於約250%、或大於約500%、或大於約750%、或大於約1000%、或大於2000%。在一些實施例中，增加為約10%-25%、約25%-50%、約50%-100%、約100%-250%、約250%-500%、約500%-750%、約750%-1000%、約1000%-1500%、約1500%-2000%、約10%-100%、約100%-500%、約500%-2000%或約10%-2000%。
在另一態樣中，本文中所提供之方法可誘導個體(例如，秀麗隱桿線蟲、酵母菌或哺乳動物)之生長。在一些實施例中，生長為個體之大小。在一些實施例中，生長為個體之重量。在一些實施例中，生長大於約10%、或大於約20%、或大於約30%、或大於約40%、或大於約50%、或大於約60%、或大於約70%、或大於約80%、或大於約90%、或大於約100%、或大於約250%、或大於約500%、或大於約750%、或大於約1000%、或大於2000%。在一些實施例中，生長為約10%-25%、約25%-50%、約50%-100%、約100%-250%、約250%-500%、約500%-750%、約750%-1000%、約1000%-1500%、約1500%-2000%、約10%-100%、約100%-500%、約500%-2000%或約10%-2000%。
在另一態樣中，本文中所提供之方法可誘導個體(例如，秀麗隱桿線蟲、酵母菌或哺乳動物)中之尿石素水準之增加。在一些實施例中，增加大於約10%、或大於約20%、或大於約30%、或大於約40%、或大於約50%、或大於約60%、或大於約70%、或大於約80%、或大於約90%、或大於約100%、或大於約250%、或大於約500%、或大於約750%、或大於約1000%、或大於2000%。在一些實施例中，增加為約10%-25%、約25%-50%、約50%-100%、約100%-250%、約250%-500%、約500%-750%、約750%-1000%、約1000%-1500%、約1500%-2000%、約10%-100%、約100%-500%、約500%-2000%或約10%-2000%。
在另一態樣中，本文中所提供之方法可誘導個體(例如，秀麗隱桿線蟲、酵母菌或哺乳動物)中之活性氧物質(ROS)之減少或氧化應激之減少。ROS之實例包括(但不限於)過氧化物、超氧化物、單態氧、羥基及α-氧。在一些實施例中，ROS來自外源性來源。在一些實施例中，ROS來自內源性來源。在一些實施例中，ROS減少大於約10%、或大於約20%、或大於約30%、或大於約40%、或大於約50%、或大於約60%、或大於約70%、或大於約80%、或大於約90%、或大於約100%、或大於約250%、或大於約500%、或大於約750%、或大於約1000%、或大於2000%。在一些實施例中，ROS減少為約10%-25%、約25%-50%、約50%-100%、約100%-250%、約250%-500%、約500%-750%、約750%-1000%、約1000%-1500%、約1500%-2000%、約10%-100%、約100%-500%、約500%-2000%或約10%-2000%。
在一些實施例中，氧化應激可藉由此項技術中已知之任何氧化應激生物標記之水準來量測。氧化應激生物標記之實例包括(但不限於)脂質過氧化(例如，硫基巴比妥酸反應性物質或經氧化低密度脂蛋白(LDL))、蛋白質氧化(例如，蛋白質羰基或蛋白質硝化)、DNA氧化(例如，8-側氧基-7,8-二氫-2'-去氧鳥苷(deoxyguansine))、超氧化歧化酶及麩胱甘肽系統(例如，麩胱甘肽過氧化酶或經還原麩胱甘肽)。在一些實施例中，一或多種氧化應激生物標記之水準減少大於約10%、或大於約20%、或大於約30%、或大於約40%、或大於約50%、或大於約60%、或大於約70%、或大於約80%、或大於約90%、或大於約100%、或大於約250%、或大於約500%、或大於約750%、或大於約1000%、或大於2000%。在一些實施例中，一或多種氧化應激生物標記之水準減少約10%-25%、約25%-50%、約50%-100%、約100%-250%、約250%-500%、約500%-750%、約750%-1000%、約1000%-1500%、約1500%-2000%、約10%-100%、約100%-500%、約500%-2000%或約10%-2000%。
在另一態樣中，本文中所提供之方法可誘導個體(例如，哺乳動物)中之肌肉質量之增加。在一些實施例中，增加大於約10%、或大於約20%、或大於約30%、或大於約40%、或大於約50%、或大於約60%、或大於約70%、或大於約80%、或大於約90%、或大於約100%、或大於約250%、或大於約500%、或大於約750%、或大於約1000%、或大於2000%。在一些實施例中，增加為約10%-25%、約25%-50%、約50%-100%、約100%-250%、約250%-500%、約500%-750%、約750%-1000%、約1000%-1500%、約1500%-2000%、約10%-100%、約100%-500%、約500%-2000%或約10%-2000%。在一些實施例中，個體為人類。 實例
提供以下實例以說明本發明但不限制本發明。熟習此項技術者將認識到，以下程序可使用一般熟習此項技術者已知之方法修改。實例 1 ： 用牛奶、山羊奶、大麻奶、腰果奶及椰奶生物合成製備尿石素
材料 ：土耳其鞣酸90%石榴提取物獲自PureBulk。全部未經處理及有機的奶獲自Organic Pastures，且未經巴氏殺菌及未經均質化。有機、無乳糖、全脂奶獲自Horizon且用所添加維生素D巴氏殺菌。含有嗜酸乳酸桿菌、乳酸雙叉桿菌、胚芽乳酸桿菌、唾液乳酸桿菌、雙岐雙叉桿菌、長型雙叉桿菌、鼠李糖乳酸桿菌及酪蛋白乳酸桿菌之益生菌摻合物(PB)獲自Nutrition Now PB8。含有酪蛋白乳酸桿菌、長型雙叉桿菌、保加利亞乳酸桿菌、嗜熱鏈球菌及嗜酸乳酸桿菌之益生菌優格菌元獲自Yogourmet。含有嗜熱鏈球菌、嗜酸乳酸桿菌、酪蛋白乳酸桿菌、德氏乳酸桿菌保加利亞亞種、鼠李糖乳酸桿菌及雙岐雙叉桿菌之素食優格菌元獲自Cultures for Health。含有嗜酸乳酸桿菌La-14、乳酸雙叉桿菌Bl-04、副酪蛋白乳酸桿菌Lpc-37、鼠李糖乳酸桿菌Lr-32、雙岐雙叉桿菌/乳酸雙叉桿菌Bb-02、長型雙叉桿菌Bl-05、LH01- 肌尾噬菌體科、T4D- 肌尾噬菌體科、LL5- 長尾噬菌體科及LL12- 肌尾噬菌體科之益菌助生質生命延長(LE)來自LifeExtension Florassist且呈150億CFU/膠囊之液體膠囊之形式。海藻油(Nordic Naturals)含有EPA (97.5 mg/軟膠囊)、DHA (195 mg/軟膠囊)及其他ω-3 (65 mg/軟膠囊)。魚油含有EPA (734 mg/軟膠囊)及DHA (267 mg/軟膠囊)，且獲自GNC High Potency Fish Oil Triple Str。含有2 g ω 6脂肪酸/tsp及1 g ω 9脂肪酸/tsp之Intellimune油獲自Intellimune Nutrients。椰漿(Coconut crème)及椰奶分別獲自Let's Do Organic Heavy Coconut Cream (13.5盎司)及Thai Kitchen Organic Coconut Milk (13.66盎司)。山羊奶獲自Summerhill Dairy。大麻奶藉由將來自Manitoba Harvest之1/4杯有機去殼大麻種子及1茶匙有機糖組合於2杯過濾水中，隨後摻合2 min且經由篩粗濾來獲得。腰果奶藉由以下獲得：浸泡原始無鹽腰果1-2小時，隨後瀝乾及沖洗；接著，將3/4杯經浸泡腰果混合於3杯過濾水及1.5 tsp龍舌蘭花蜜中。無大豆有機嬰兒配方獲自Neocate Infant。將Good Belly Pomegranate Blackberry Probiotic Shot、Chobani Pomegranate Yogurt及Stoneyfield Organic Strawberry Yogurt用作對照。有機甘蔗糖獲自Kirkland。
方法 ：容器(瓶)在沸水中加熱15分鐘以滅菌。接著將奶加熱至約82℃，接著冷卻至約46℃。將優格菌元培養物(5g/qt)添加至½杯奶且添加至批料中，隨後倒入瓶中。土耳其鞣酸、益生菌物種及其他組分添加於瓶中且在該瓶中混合。將瓶在大致21℃ (室溫)下培養14小時。
結果： 表 1. 用牛奶、山羊奶、腰果奶、大麻奶及椰奶生物合成製備 UA
Figure 108115118-A0304-0002
 實例 2 ：用燕麥奶生物合成製備尿石素
材料 ：除實例1中所指示之材料之外，亦使用鋼切燕麥(steel cut oat)。
方法 ：將燕麥浸泡於水中15分鐘且接著瀝乾至乾燥。在水中沖洗經浸泡燕麥且接著視情況與2個帝王椰棗(medjool dates)、1 tsp香草及一小撮鹽組合。將混合物保持於水中且混合直至細膩為止。混合物接著經由篩或堅果奶袋過濾2-3次且在約2-4℃下儲存於冰箱中3-4天。接著遵循描述於實例1中之程序。
結果： 表 2 . 用 燕麥奶生物合成製備 UA
Figure 108115118-A0304-0003
 實例 3. 用配方 生物合成製備尿石素
材料 ：除實例1中所指示之材料之外，基於大豆之幼兒配方亦獲自Baby's Only Soy Organic Toddler Formula。
方法 ：遵循類似於描述於實例1中之程序。
結果： 表 3 . 用配方 生物合成製備 UA
Figure 108115118-A0304-0004
 實例 4. 評定藉由生物合成製備方法產生的組合物之安全性、藥物動力學及藥效學
主要指標： 1. 藉由生物合成製備方法產生的組合物之安全概況 2. 藥物動力學及藥效學。
研究設計
在此研究中，研究藉由生物合成製備方法產生的組合物之安全性、藥物動力學及藥效學。在接受調配成膳食補充劑或醫藥組合物的第一口服劑量之組合物之前但在篩檢及知情同意書之後，使符合條件的個體在第1天經歷血液及尿液採樣以確立尿石素、肌肉質量及氧化應激生物標記之基線水準。組合物使用實例1或實例2 (例如，實例1中之樣品編號4或實例2中之樣品編號2)中描述的相同方法來製備。隨後，各個體接受以下劑量中之一者： 1. 半份之每日劑量持續7天； 2. 一份之每日劑量持續7天； 3. 兩份之每日劑量持續7天； 4. 三份之每日劑量持續7天； 5. 半份之每日劑量持續4週； 6. 一份之每日劑量持續4週； 7. 兩份之每日劑量持續4週； 8. 三份之每日劑量持續4週。
各個體在每日投藥組合物期間經歷連續血液及尿液取樣。若可行，則各個體經歷兩週洗滌週期，在該兩週洗滌週期中，在個體符合測試不同劑量的條件之前不給與組合物。
納入/排除標準 ● 納入標準： 1. 健康男性或女性，年齡＞18歲。 2. 已簽署，知情同意書。 3. 有生育可能性之女性必須具有陰性尿液懷孕測試結果且必須同意在研究期間及其後一個月使用適當避孕(激素或屏障生育控制方法或禁欲)。 4. 健康的，如藉由實驗室結果及醫療史所測定。 5. 同意在整個研究中維持當前身體活動等級。 6. 同意在參與之前30天及在研究7期間避免研究化合物。 7. 同意在參與之前7天及在研究期間避免營養酵母菌、乳清蛋白質、能量飲料、石榴、石榴汁、葡萄柚、葡萄柚汁及酒精 8. 願意且能夠遵守預約問診、蜂巢式電話通話、治療計劃、實驗室測試且完成如方案中所指定之其他研究程序。 ● 排除標準： 1. 懷孕、哺乳或在試驗過程期間計劃懷孕的女性。 2. 作為吸煙者之個體 3. 不穩定醫學病況，如藉由調查員所測定 4. 免疫功能不全個體，諸如已經歷器官移植之個體或診斷患有人類免疫缺乏病毒(HIV)之個體 5. 在篩選時臨床上顯著之異常實驗室結果(例如，AST、ALT或ALP ＞ 2 × ULN及/或膽紅素＞ 1 × ULN) 6. 在試驗過程期間已計劃手術之個體 7. 在篩檢之前小於5年所診斷之任何癌症(除成功地治療的基底細胞癌以外)之病史或當前診斷。可接受患有在診斷之後超過5年處於完全緩解之癌症的個體 8. 血液/出血病症之病史 9. 在過去2個月進行過血液捐獻 10. 在過去6個月內酒精濫用(＞ 2標準酒精飲料/天)或藥物濫用 11. 在隨機分組之前30天內參與臨床研究試驗 12. 對在研究期間所提供之研究補充劑成分過敏或敏感 13. 認知減弱及/或不能給出知情同意書之個體。 14. 在調查員之意見中可有害地影響個體完成研究或其量測之能力或可對個體造成顯著風險的任何其他情況
臨床資料及樣品收集 ● 身高、體重、溫度、BP、心跳速率、人口資料 ● 尿石素水準(例如，UA及UB)、肌肉質量以及包括脂質過氧化水準(例如，硫基巴比妥酸反應性物質或經氧化低密度脂蛋白(LDL))、蛋白質氧化水準(例如，蛋白質羰基或蛋白質硝化)、DNA氧化水準(例如，8-側氧基-7,8-二氫-2'-去氧鳥苷)、超氧化歧化酶水準及麩胱甘肽系統(例如，麩胱甘肽過氧化酶或經還原麩胱甘肽)之氧化應激生物標記。 ● 不良事件實例 5. 用 各種類型的奶及其他成分生物合成製備尿石素
材料 ：藜麥奶、莧菜奶及蕎麥奶藉由上文所描述之方法產生。簡要地，該等材料藉由以下來製備：將對應穀物或堅果與水以1:4體積比組合，浸泡24-48小時，完全瀝乾，將瀝乾穀物或堅果與新鮮水以1:3體積比(對於藜麥奶)或1:4體積比(對於莧菜奶及蕎麥奶)置放至摻合器中，完全摻合，粗濾且添加水至所需稠度。土耳其鞣酸使用來自殼之石榴提取物製備。益生菌摻合物含有：300億CFU。嬰兒雙叉桿菌、長型雙叉桿菌、乳酸雙叉桿菌、短型乳酸桿菌、胚芽乳酸桿菌、嗜酸乳酸桿菌、動物雙叉桿菌、瑞士乳酸桿菌、鼠李糖乳酸桿菌及低聚半乳糖(GOS) 231 mg且獲自Lifted Naturals。菊糖獲自Blue Weber Agave。
方法 ：將罐消毒且沖洗。將1膠囊益生菌摻合物添加至500 mL奶且混合。將160 mL各混合物倒入瓶中且與土耳其鞣酸及菊糖混合。將瓶在25℃下培養24小時。表 4. 用 各種類型之奶及其他成分生物合成製備 UA
Figure 108115118-A0304-0005
 實例 6. 用 各種類型之奶及其他成分生物合成製備尿石素
方法 ：除培養係在37℃下持續48小時以外，遵循類似於描述於實例5中之程序。榛子奶、胡桃奶及腰果奶獲自Elmhurst (未加糖)。表 5. 用 各種類型的奶及其他成分生物合成製備 UA
Figure 108115118-A0304-0006
Figure 108115118-A0101-11-0001-1

Claims (62)

  1. 一種組合物，其包含： (a)第一組分，其選自由以下組成之群：石榴提取物、并沒食子鞣質或其鹽、土耳其鞣酸或其鹽及其混合物，及 (b)第二組分，其包含選自由以下組成之群的一或多種益生菌物種：乳酸桿菌(Lactobacillus )、雙叉桿菌(Bifidobacterium )、芽孢桿菌(Bacillus )、鏈球菌(Streptococcus )、腸球菌(Enterococcus )、阿克曼氏菌(Akkermansia )及酵母菌(Saccharomyces )。
  2. 如請求項1之組合物，其中該第二組分包含選自由以下組成之群的一或多種益生菌物種：嗜黏蛋白阿克曼氏菌(Akkermansia muciniphila )、嗜酸乳酸桿菌(Lactobacillus acidophilus ) (例如，嗜酸乳酸桿菌La-14)、胚芽乳酸桿菌(Lactobacillus plantarum )、鼠李糖乳酸桿菌(Lactobacillus rhamnosus ) (例如，鼠李糖乳酸桿菌Lr-32)、洛德乳酸桿菌(Lactobacillus reuteri )、酪蛋白乳酸桿菌(Lactobacillus casei )、德氏乳酸桿菌(Lactobacillus delbrueckii ) (例如，德氏乳酸桿菌保加利亞亞種(Lactobacillus delbrueckii subsp. bulgaricus ))、副酪蛋白乳酸桿菌(Lactobacillus paracasei ) (例如，副酪蛋白乳酸桿菌Lpc-37)、唾液乳酸桿菌(Lactobacillus salivarius )、雙岐雙叉桿菌(Bifidobacterium bifidum ) (例如，雙岐雙叉桿菌Bb-02、雙岐雙叉桿菌/乳酸雙叉桿菌(Bifidobacterium bifidum/lactis ) Bb-02)、短型雙叉桿菌(Bifidobacterium breve )、嬰兒雙叉桿菌(Bifidobacterium infantis )、乳酸雙叉桿菌(Bifidobacterium lactis ) (例如，乳酸雙叉桿菌Bl-04)、長型雙叉桿菌(Bifidobacterium longum ) (例如，長型雙叉桿菌Bl-05)、假小鏈雙叉桿菌(Bifidobacterium pseudocatenulatum ) (例如，假小鏈雙叉桿菌INIA P815)及嗜熱鏈球菌(Streptococcus thermophilus )。
  3. 如請求項1之組合物，其中該第二組分包含選自由以下組成之群的一或多種益生菌物種：嗜黏蛋白阿克曼氏菌、嗜酸乳酸桿菌、嬰兒雙叉桿菌、胚芽乳酸桿菌、鼠李糖乳酸桿菌、洛德乳酸桿菌、假小鏈雙叉桿菌及短型雙叉桿菌。
  4. 如請求項1之組合物，其中該第一組分與該第二組分之比率為約1:1至25:1 (w/w)。
  5. 如請求項1至4中任一項之組合物，其中該益生菌物種在製造時為至少1 CFU (例如，1、101 、102 、103 、104 、105 、106 、107 、108 、109 、1010 、1011 或1012 CFU)/公克。
  6. 如請求項1至5中任一項之組合物，其進一步包含脂質。
  7. 如請求項1至4中任一項之組合物，其中該脂質選自由以下組成之群：魚油或其鹽、藻油、奇亞籽油、二十碳五烯酸或其鹽或酯、二十二碳六烯酸或其鹽或酯、乙基二十碳五烯酸或其鹽或酯、ω-3酸乙酯或其混合物。
  8. 如請求項1至7中任一項之組合物，其進一步包含奶。
  9. 如請求項8之組合物，其中該奶選自由以下組成之群：豆奶、人奶、牛奶、山羊奶、燕麥奶、杏仁奶、米漿、大麻奶、腰果奶及椰奶。
  10. 如請求項1至9中任一項之組合物，其進一步包含配方(例如，嬰兒或幼兒配方)。
  11. 如請求項10之組合物，其中該配方選自由以下組成之群：奶粉配方、無乳配方、無大豆配方、無乳糖配方及素食配方。
  12. 如請求項1至11中任一項之組合物，其進一步包含糖。
  13. 如請求項12之組合物，其中該糖選自由以下組成之群：葡萄糖、果糖、N-乙醯葡萄胺糖、半乳糖、蔗糖、甘露糖、麥芽糖及乳糖。
  14. 如請求項1至13中任一項之組合物，其進一步包含選自由以下組成之群的噬菌體：LH01- 肌尾噬菌體科(Myoviridae )、T4D- 肌尾噬菌體科、LL12- 肌尾噬菌體科、LL5- 長尾噬菌體科(Siphorviridae )及PBC1 。
  15. 如請求項1至14中任一項之組合物，其進一步包含尿石素(urolithin) A、尿石素B或其混合物。
  16. 如請求項1至15中任一項之組合物，其進一步包含醫藥學上可接受之載劑、賦形劑、黏合劑或稀釋劑。
  17. 如請求項1至16中任一項之組合物，其中該組合物呈食品產品或膳食補充劑之形式。
  18. 一種套組，其包含： (a) 第一組分，其選自由以下組成之群：石榴提取物、并沒食子鞣質或其鹽、土耳其鞣酸或其鹽及其混合物，及 (b) 第二組分，其包含選自由以下組成之群的一或多種益生菌物種：乳酸桿菌、雙叉桿菌、芽孢桿菌、鏈球菌、腸球菌、阿克曼氏菌及酵母菌。
  19. 如請求項18之套組，其中該第二組分包含選自由以下組成之群的一或多種益生菌物種：嗜黏蛋白阿克曼氏菌、嗜酸乳酸桿菌(例如，嗜酸乳酸桿菌La-14)、胚芽乳酸桿菌、鼠李糖乳酸桿菌(例如，鼠李糖乳酸桿菌Lr-32)、洛德乳酸桿菌、酪蛋白乳酸桿菌、德氏乳酸桿菌(例如，德氏乳酸桿菌保加利亞亞種)、副酪蛋白乳酸桿菌(例如，副酪蛋白乳酸桿菌Lpc-37)、唾液乳酸桿菌、雙岐雙叉桿菌(例如，雙岐雙叉桿菌Bb-02、雙岐雙叉桿菌/乳酸雙叉桿菌Bb-02)、短型雙叉桿菌、嬰兒雙叉桿菌、乳酸雙叉桿菌(例如，乳酸雙叉桿菌Bl-04)、長型雙叉桿菌(例如，長型雙叉桿菌Bl-05)、假小鏈雙叉桿菌(例如，假小鏈雙叉桿菌INIA P815)及嗜熱鏈球菌。
  20. 如請求項18之套組，其中該第二組分包含選自由以下組成之群的一或多種益生菌物種：嗜黏蛋白阿克曼氏菌、嗜酸乳酸桿菌、嬰兒雙叉桿菌、胚芽乳酸桿菌、鼠李糖乳酸桿菌、洛德乳酸桿菌、假小鏈雙叉桿菌及短型雙叉桿菌。
  21. 如請求項18至20中任一項之套組，其中該第一組分與該第二組分之比率為約1:1至25:1 (w/w)。
  22. 如請求項18至21中任一項之套組，其中該益生菌物種為至少1 CFU (例如，1、101 、102 、103 、104 、105 、106 、107 、108 、109 、1010 、1011 或1012 CFU)/公克。
  23. 如請求項18至22中任一項之套組，其進一步包含脂質。
  24. 如請求項23之套組，其中該脂質選自由以下組成之群：魚油或其鹽、藻油、奇亞籽油、二十碳五烯酸或其鹽或酯、二十二碳六烯酸或其鹽或酯、乙基二十碳五烯酸或其鹽或酯、ω-3酸乙酯或其混合物。
  25. 如請求項18至24中任一項之套組，其進一步包含奶。
  26. 如請求項25之套組，其中該奶選自由以下組成之群：豆奶、人奶、牛奶、山羊奶、燕麥奶、杏仁奶、米漿、腰果奶、大麻奶及椰奶。
  27. 如請求項18至26中任一項之套組，其進一步包含配方(例如，嬰兒或幼兒配方)。
  28. 如請求項27之套組，其中該配方選自由以下組成之群：奶粉配方、無乳配方、無大豆配方、無乳糖配方及素食配方。
  29. 如請求項18至28中任一項之套組，其進一步包含糖。
  30. 如請求項29之套組，其中該糖選自由以下組成之群：葡萄糖、果糖、N-乙醯葡萄胺糖、半乳糖、蔗糖、甘露糖、麥芽糖及乳糖。
  31. 如請求項18至30中任一項之套組，其進一步包含選自由以下組成之群的噬菌體：LH01- 肌尾噬菌體科、T4D- 肌尾噬菌體科、LL12- 肌尾噬菌體科、LL5- 長尾噬菌體科及PBC1 。
  32. 如請求項18至31中任一項之套組，其進一步包含尿石素A、尿石素B或其混合物。
  33. 一種用於製備式(I)化合物之方法：
    Figure 03_image028
    其中R1 、R2 、R3 、R4 、R5 、R6 、R7 及R8 各自獨立地選自由以下組成之群：H及-OH，或其鹽； 該方法包含： (i)組合(a)第一組分與(b)第二組分，該第一組分選自由以下組成之群：石榴提取物、并沒食子鞣質或其鹽、土耳其鞣酸或其鹽及其混合物，該第二組分包含選自由以下組成之群的一或多種益生菌物種：乳酸桿菌、雙叉桿菌、芽孢桿菌、鏈球菌、腸球菌、阿克曼氏菌及酵母菌，且 (ii)在至少30℃之溫度下培養步驟(i)之該所得組合至少8小時。
  34. 如請求項33之方法，其中該第二組分包含選自由以下組成之群的一或多種益生菌物種：嗜黏蛋白阿克曼氏菌、嗜酸乳酸桿菌(例如，嗜酸乳酸桿菌La-14)、胚芽乳酸桿菌、鼠李糖乳酸桿菌(例如，鼠李糖乳酸桿菌Lr-32)、洛德乳酸桿菌、酪蛋白乳酸桿菌、德氏乳酸桿菌(例如，德氏乳酸桿菌保加利亞亞種)、副酪蛋白乳酸桿菌(例如，副酪蛋白乳酸桿菌Lpc-37)、唾液乳酸桿菌、雙岐雙叉桿菌(例如，雙岐雙叉桿菌Bb-02、雙岐雙叉桿菌/乳酸雙叉桿菌Bb-02)、短型雙叉桿菌、嬰兒雙叉桿菌、乳酸雙叉桿菌(例如，乳酸雙叉桿菌Bl-04)、長型雙叉桿菌(例如，長型雙叉桿菌Bl-05)、假小鏈雙叉桿菌(例如，假小鏈雙叉桿菌INIA P815)及嗜熱鏈球菌。
  35. 如請求項33之方法，其中該第二組分包含選自由以下組成之群的一或多種益生菌物種：嗜黏蛋白阿克曼氏菌、嗜酸乳酸桿菌、嬰兒雙叉桿菌、胚芽乳酸桿菌、鼠李糖乳酸桿菌、洛德乳酸桿菌、假小鏈雙叉桿菌及短型雙叉桿菌。
  36. 如請求項33至35中任一項之方法，其進一步包含在步驟(ii)之後添加醫藥學上可接受之載劑、賦形劑、黏合劑或稀釋劑的步驟。
  37. 如請求項33至36中任一項之方法，其中該第一組分與該益生菌物種之比率為約1:1至25:1 (w/w)。
  38. 如請求項33至37中任一項之方法，其中該益生菌物種為至少1 CFU (例如，1、101 、102 、103 、104 、105 、106 、107 、108 、109 、1010 、1011 或1012 CFU)/公克。
  39. 如請求項33至38中任一項之方法，其中步驟(i)進一步包含將奶、魚油、藻油、奇亞籽油、二十碳五烯酸或其鹽或酯、二十二碳六烯酸或其鹽或酯、乙基二十碳五烯酸或其鹽或酯、ω-3酸乙酯、糖、噬菌體或其混合物與該第一組分及該一或多種益生菌物種組合。
  40. 如請求項39之方法，其中該奶選自由以下組成之群：豆奶、人奶、牛奶、山羊奶、燕麥奶、杏仁奶、米漿、腰果奶、大麻奶及椰奶。
  41. 如請求項33至40中任一項之方法，其中步驟(i)進一步包含將配方(例如，嬰兒或幼兒配方)與該第一組分及該一或多種益生菌物種組合。
  42. 如請求項41之方法，其中該配方選自由以下組成之群：奶粉配方、無乳配方、無大豆配方、無乳糖配方及素食配方。
  43. 如請求項39之方法，其中該糖選自由以下組成之群：葡萄糖、果糖、N-乙醯葡萄胺糖、半乳糖、蔗糖、甘露糖、麥芽糖及乳糖。
  44. 如請求項39之方法，其中該噬菌體選自由以下組成之群：LH01- 肌尾噬菌體科、T4D- 肌尾噬菌體科、LL12- 肌尾噬菌體科、LL5- 長尾噬菌體科及PBC1 。
  45. 如請求項33至44中任一項之方法，其中R1 、R3 、R4 、R5 、R7 及R8 各自為H，且R2 及R6 各自為-OH。
  46. 如請求項33至44中任一項之方法，其中R1 、R3 、R4 、R5 、R6 、R7 及R8 各自為H，且R2 為-OH。
  47. 一種組合物，其包含式(I)化合物：
    Figure 03_image030
    其中R1 、R2 、R3 、R4 、R5 、R6 、R7 及R8 各自獨立地選自由以下組成之群：H及-OH，或其鹽，該化合物藉由如請求項33至46中任一項之方法製備。
  48. 如請求項47之組合物，其中該組合物呈食品產品或膳食補充劑之形式。
  49. 一種治療或預防粒線體疾病或病況之方法，該方法包含向有需要之個體投與如請求項1至17或47至48中任一項之組合物。
  50. 如請求項49之方法，其中該疾病選自由以下組成之群：衰老、糖尿病、肥胖症及神經退化性疾病。
  51. 一種維持或提高代謝速率之方法，該方法包含向個體投與如請求項1至17或47至48中任一項之組合物。
  52. 一種增強或維持肌肉生長或效能之方法，該方法包含向個體投與如請求項1至17或47至48中任一項之組合物。
  53. 一種延長生命期之方法，該方法包含向個體投與如請求項1至17或47至48中任一項之組合物。
  54. 如請求項49至53中任一項之方法，其中該投與係經口。
  55. 一種組合物，其包含： (a)第一組分，其選自由以下組成之群：石榴提取物、并沒食子鞣質或其鹽、土耳其鞣酸或其鹽及其混合物，及 (b)益菌助生質組分。
  56. 如請求項55之組合物，其中該益菌助生質組分包含益菌助生質纖維。
  57. 如請求項56之組合物，其中該益菌助生質纖維係獲自以下中之一或多者：香蕉、洋蔥、大蒜、菊芋(Jerusalem artichoke)、蘋果、菊苣根、燕麥片、蘆筍、蒲公英葉、大麥及豆類。
  58. 如請求項55之組合物，其中該益菌助生質組分包含克弗(kefir)。
  59. 一種用於製備式(I)化合物之方法：
    Figure 03_image032
    其中R1 、R2 、R3 、R4 、R5 、R6 、R7 及R8 各自獨立地選自由以下組成之群：H及-OH，或其鹽； 該方法包含： (i)組合(a)第一組分與(b)益菌助生質組分，該第一組分選自由以下組成之群：石榴提取物、并沒食子鞣質或其鹽、土耳其鞣酸或其鹽及其混合物，且 (ii)在至少20℃之溫度下培養步驟(i)之該所得組合至少8小時。
  60. 如請求項59之方法，其中該益菌助生質組分包含益菌助生質纖維。
  61. 如請求項60之方法，其中該益菌助生質纖維係獲自以下中之一或多者：香蕉、洋蔥、大蒜、菊芋、蘋果、菊苣根、燕麥片、蘆筍、蒲公英葉、大麥及豆類。
  62. 如請求項59之方法，其中該益菌助生質組分包含克弗。
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