TW201936583A - 製備（５－氰基－咪唑－１－基）乙酮衍生物之方法及用於此之中間體 - Google Patents

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德商拜耳廠股份有限公司
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Abstract

本發明關於一種製備式(I)之1-(5-氰基-咪唑-1-基)乙烷-2-酮衍生物之方法 藉由在第一步驟中使式(II)之咪唑 與式(III)之酮反應， 其中R1、R2和R3係如說明書中所揭示者定義，及在第二步驟中從所得化合物裂解胺甲醯基，以及關於用於此方法中之特定中間體。

Description

製備(5-氰基-咪唑-1-基)乙酮衍生物之方法及用於此之中間體
本發明關於一種製備(5-氰基-咪唑-1-基)乙酮衍生物之方法及特別有用於此方法中的特定中間體。
已知某些5-取代之咪唑基甲基衍生物可用於作物保護領域，特別是作為殺真菌劑。WO 2016/156290 A1揭示該5-取代之咪唑基甲基衍生物和幾種合成彼等之途徑。該等途徑之一在WO 2016/156290 A1中稱為方法M且包含使適當(5-取代之咪唑-1-基)乙酮衍生物和格任亞試劑反應。各個(5-取代之咪唑-1-基)乙酮衍生物可根據WO2016/156290A1中提及為方法J和K之程序獲得。該等方法提供獲得(5-氰基-咪唑-1-基)乙酮衍生物。然而，彼等有一些缺點。在方法J中，使5-氰基-1H-咪唑係與適當酮反應以便烷基化1-位置之咪唑氮原子。不幸地，該反應不足以區域選擇性地只產生所需的烷基化。也有相當多的3-位置之咪唑氮原子的烷基化。這不僅降低所需化合物的產率，而且還需要費力地分離所得之區域異構物(regioisomer)。方法K藉由在不應被烷基化的咪唑氮原子上引入保護基來解決此問題。然而，該程序涉及兩個額外的方法步驟，即氮原子的保護和去保護。再者，在許多情況下，將氮原子去保護需要使用過渡金屬化合物。從經濟的觀點來看，該使用是不利的。再者，因為過渡金屬化合物可能干擾(5-取代之咪唑-1-基)乙酮衍生物的任 何後續反應，因此必須將其徹底分離。因此，為了以工業規模進行有效合成，需要進一步改良已知的方法。
因此，本發明之目的為提供一種合成(5-氰基-咪唑-1-基)乙酮衍生物的改良方法以及在該方法中特別有用的中間體之新穎化合物。
令人驚訝地，已經發現可以高產率合成(5-氰基-咪唑-1-基)乙酮衍生物，其係藉由使易得的4-胺甲醯基-5-氰基咪唑與適當酮反應及隨後從所得產物中裂解胺甲醯基而不在咪唑氮原子上引入任何保護基。
因此，本發明之主題為一種製備式(I)化合物之方法 其中R1 表示氫、C1-C8-烷基、C1-C8-鹵烷基、C2-C8-烯基、C2-C8-鹵烯基、C2-C8-炔基、C2-C8-鹵炔基、苯基-C2-C8-炔基、[三(C1-C8-烷基)矽基]苯基-C2-C8-炔基、C3-C7-環烷基、雙環烷基、C3-C7-環烷基-C1-C4-烷基、C3-C7-環烷基-C3-C7-環烷基、C3-C7-環烯基、三(C1-C8-烷基)矽基-C1-C4-烷基、三(C1-C8-烷基)矽基-C3-C7-環烷基、或C6-C14-芳基，其中苯基-C2-C8-炔基、[三(C1-C8-烷基)矽基]苯基-C2-C8-炔基、C3-C7-環烷基、雙環烷基、C3-C7-環烷基-C1-C4-烷基、C3-C7-環烷基-C3-C7-環烷基、C3-C7-環烯基、三(C1-C8-烷基)矽基-C1-C4-烷基、三(C1-C8-烷基)矽基-C3-C7-環烷基、和C6-C14-芳基係非經取代或經一或多個選自下列之基團取代：鹵素、氰基、C1-C4-烷基、C1-C4-鹵烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-鹵烷氧基、C1-C4-烷硫基和C1-C4-鹵烷硫基；及 R2 表示氫、C1-C8-烷基、或C6-C14-芳基；藉由在第一步驟A)中使式(II)之咪唑 其中R2係如式(I)中所定義；與式(III)之酮反應， 其中R3 表示氯、溴、碘、C1-C8-烷基磺酸根、或C6-C14-芳基磺酸根，其中C6-C14-芳基磺酸根係非經取代或經一或多個選自鹵素、C1-C4-烷基、和C1-C4-鹵烷基之基團取代；及R1係如式(I)中所定義，以產生式(IV)化合物， 其中R1和R2係如式(I)中所定義，及在另一步驟B)中從式(IV)化合物裂解胺甲醯基。
如整個說明書中所使用，從式(IV)化合物裂解胺甲醯基導致個別式(I)化合物，即胺甲醯基被氫取代。
式(I)提供藉由根據本發明之方法獲得之(5-氰基-咪唑-1-基)乙 酮衍生物的一般定義。上下文顯示之式中所使用的符號之較佳定義給予於下。這些定義適用於式(I)化合物且同樣適用於所有離析物和中間體，例如，式(II)之咪唑、式(III)之酮和式(IV)和(V)之中間體。
R1 較佳地表示C1-C8-烷基、C1-C8-鹵烷基、C2-C7-烯基、C2-C7-鹵烯基、視需要地鹵素-、氰基-、C1-C4-烷基-、C1-C4-鹵烷基-、C1-C4-烷氧基-、C1-C4-鹵烷氧基-、C1-C4-烷硫基-或C1-C4-鹵烷硫基-取代之C3-C7-環烷基或視需要地鹵素-、氰基-、C1-C4-烷基-、C1-C4-鹵烷基-、C1-C4-烷氧基-、C1-C4-鹵烷氧基-、C1-C4-烷硫基-或C1-C4-鹵烷硫基-取代之C6-C14-芳基。
R1 更佳地表示C1-C8-烷基、視需要地鹵素-、氰基-、C1-C4-烷基-、C1-C4-鹵烷基-、C1-C4-烷氧基-、C1-C4-鹵烷氧基-、C1-C4-烷硫基-或C1-C4-鹵烷硫基-取代之C3-C7-環烷基或視需要地鹵素-、氰基-、C1-C4-烷基-、C1-C4-鹵烷基-、C1-C4-烷氧基-、C1-C4-鹵烷氧基-、C1-C4-烷硫基-或C1-C4-鹵烷硫基-取代之C6-C14-芳基。
R1 更佳地表示C1-C4-烷基、視需要地鹵素-、氰基-、C1-C4-烷基-、C1-C4-鹵烷基-、C1-C4-鹵烷氧基-、C1-C4-烷氧基-、C1-C4-烷硫基-或C1-C4-鹵烷硫基-取代之C3-C6-環烷基或視需要地鹵素-、氰基-、C1-C4-烷基-、C1-C4-鹵烷基-、C1-C4-烷氧基-、C1-C4-鹵烷氧基-、C1-C4-烷硫基-或C1-C4-鹵烷硫基-取代之苯基。
R1 更佳地表示甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、三級-丁基、環丙基、1-鹵環丙基、1-(C1-C4-烷基)環丙基、或視需要地鹵素-取代之苯基。
R1 最佳地表示異丙基、三級-丁基、環丙基、1-氯環丙基、1-氟環丙基、1-甲基環丙基、苯基或2,4-二氟苯基。
R2 較佳地表示H、C1-C4-烷基、或苯基。
R2 更佳地表示H、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、三級-丁基、或苯基。
R2 更佳地表示H、甲基、或苯基。
R2 最佳地表示H。
R3 較佳地表示氯、溴、碘、C1-C4-烷基磺酸根、或C6-芳基磺酸根，其中C6-芳基磺酸根係非取代或經一或多個選自鹵素、C1-C4-烷基、和C1-C4-鹵烷基之基團取代。
R3 更佳地表示氯、溴、碘、甲基磺酸根、乙基磺酸根、正丙基磺酸根、異丙基磺酸根、正丁基磺酸根、異丁基磺酸根、三級-丁基磺酸根或苯基磺酸根，其中苯基磺酸根係非經取代或經一或多個選自下列之基團取代：氟、氯、溴、碘、甲基、和CF3。
R3 更佳地表示溴、碘、甲基磺酸根、或4-甲基苯磺酸根。
R3 更佳地表示溴或氯。
R3 最佳地表示溴。
以一般術語或以在較佳範圍內陳述給出於上的符號定義和解釋可根據需要彼此組合，即包括在特定範圍和較佳範圍之間。彼等適用於最終產品及離析物和中間體二者。此外，個別定義可能不適用。
較佳者為彼等其中各個符號具有上述較佳定義的情況。
特佳者為彼等其中各個符號具有上述更佳及/或最佳定義的情況。
因此，特佳的是一種製備式(I)化合物之方法，其中式(I)化合物係以式(Ia)表示 其中R1 表示氫、C1-C8-烷基、C1-C8-鹵烷基、C2-C8-烯基、C2-C8-鹵烯基、C2-C8-炔基、C2-C8-鹵炔基、苯基-C2-C8-炔基、[三(C1-C8-烷基)矽基]苯基-C2-C8-炔基、C3-C7-環烷基、雙環烷基、C3-C7-環烷基-C1-C4-烷基、C3-C7-環烷基-C3-C7-環烷基、C3-C7-環烯基、三(C1-C8-烷基)矽基-C1-C4-烷基、三(C1-C8-烷基)矽基-C3-C7-環烷基、或C6-C14-芳基，其中苯基-C2-C8-炔基、[三(C1-C8-烷基)矽 基]苯基-C2-C8-炔基、C3-C7-環烷基、雙環烷基、C3-C7-環烷基-C1-C4-烷基、C3-C7-環烷基-C3-C7-環烷基、C3-C7-環烯基、三(C1-C8-烷基)矽基-C1-C4-烷基、三(C1-C8-烷基)矽基-C3-C7-環烷基、和C6-C14-芳基係非經取代或經一或多個選自下列之基團取代：鹵素、氰基、C1-C4-烷基、C1-C4-鹵烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-鹵烷氧基、C1-C4-烷硫基和C1-C4-鹵烷硫基，較佳地C1-C8-烷基、C1-C8-鹵烷基、C2-C7-烯基、C2-C7-鹵烯基、視需要地鹵素-、氰基-、C1-C4-烷基-、C1-C4-鹵烷基-、C1-C4-烷氧基-、C1-C4-鹵烷氧基-、C1-C4-烷硫基-或C1-C4-鹵烷硫基-取代之C3-C7-環烷基或視需要地鹵素-、氰基-、C1-C4-烷基-、C1-C4-鹵烷基-、C1-C4-烷氧基-、C1-C4-鹵烷氧基-、C1-C4-烷硫基-或C1-C4-鹵烷硫基-取代之C6-C14-芳基，更佳地C1-C8-烷基、視需要地鹵素-、氰基-、C1-C4-烷基-、C1-C4-鹵烷基-、C1-C4-烷氧基-、C1-C4-鹵烷氧基-、C1-C4-烷硫基-或C1-C4-鹵烷硫基-取代之C3-C7-環烷基或視需要地鹵素-、氰基-、C1-C4-烷基-、C1-C4-鹵烷基-、C1-C4-烷氧基-、C1-C4-鹵烷氧基-、C1-C4-烷硫基-或C1-C4-鹵烷硫基-取代之C6-C14-芳基，更佳地C1-C4-烷基、視需要地鹵素-、氰基-、C1-C4-烷基-、C1-C4-鹵烷基-、C1-C4-鹵烷氧基-、C1-C4-烷氧基-、C1-C4-烷硫基-或C1-C4-鹵烷硫基-取代之C3-C6-環烷基或視需要地鹵素-、氰基-、C1-C4-烷基-、C1-C4-鹵烷基-、C1-C4-烷氧基-、C1-C4-鹵烷氧基-、C1-C4-烷硫基-或C1-C4-鹵烷硫基-取代之苯基，更佳地表示甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、三級-丁基、環丙基、1-鹵環丙基、1-(C1-C4-烷基)環丙基、或視需要地鹵素-取代之苯基及最佳地異丙基、三級-丁基、環丙基、1-氯環丙基、1-氟環丙基、1-甲基環丙基、苯基或2,4-二氟苯基。
在上下式中所給出的符號之定義中，使用通常代表下列取代基的集合術語： 鹵素：氟、氯、溴或碘。鹵素-取代通常由字首鹵基、鹵素或鹵素基表示。
烷基：具有1至8個，較佳地1至6個，及更佳地1至4個碳原子之飽和直鏈或支鏈烴基，例如(但不限於)C1-C6-烷基諸如甲基、乙基、丙基(正丙基)、1-甲基乙基(異丙基)、丁基(正丁基)、1-甲基丙基(二級-丁基)、2-甲基丙基(異丁基)、1,1-二甲基乙基(三級-丁基)、戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1,1,2-三甲基丙基、1,2,2-三甲基丙基、1-乙基-1-甲基丙基和1-乙基-2-甲基丙基。特別地，該基團為C1-C4-烷基，例如甲基、乙基、丙基、1-甲基乙基(異丙基)、丁基、1-甲基丙基(二級-丁基)、2-甲基丙基(異丁基)或1,1-二甲基乙基(三級-丁基)。此定義亦適用於作為複合取代基之部分的烷基，例如環烷基烷基、羥烷基、等等，除非另有定義，如，例如，烷硫基(alkylsulfanyl)、烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、鹵烷基或鹵烷硫基。
烯基：具有2至8個，較佳地2至6個，及更佳地2至4個碳原子及一個在任何位置的雙鍵之直鏈或分支鏈烴基，例如(但不限於)C2-C6-烯基諸如乙烯基、烯丙基、(E)-2-甲基乙烯基、(Z)-2-甲基乙烯基、異丙烯基、高烯丙基(homoallyl)、(E)-丁-2-烯基、(Z)-丁-2-烯基、(E)-丁-1-烯基、(Z)-丁-1-烯基、2-甲基丙-2-烯基、1-甲基丙-2-烯基、2-甲基丙-1-烯基、(E)-1-甲基丙-1-烯基、(Z)-1-甲基丙-1-烯基、戊-4-烯基、(E)-戊-3-烯基、(Z)-戊-3-烯基、(E)-戊-2-烯基、(Z)-戊-2-烯基、(E)-戊-1-烯基、(Z)-戊-1-烯基、3-甲基丁-3-烯基、2-甲基丁-3-烯基、1-甲基丁-3-烯基、3-甲基丁-2-烯基、(E)-2-甲基丁-2-烯基、(Z)-2-甲基丁-2-烯基、(E)-1-甲基丁-2-烯基、(Z)-1-甲基丁-2-烯基、(E)-3-甲基丁-1-烯基、(Z)-3-甲基丁-1-烯基、(E)-2-甲基丁-1-烯基、(Z)-2-甲基丁-1-烯基、(E)-1-甲基丁-1-烯基、(Z)-1-甲基丁-1-烯基、 1,1-二甲基丙-2-烯基、1-乙基丙-1-烯基、1-丙基乙烯基、1-異丙基乙烯基、(E)-3,3-二甲基丙-1-烯基、(Z)-3,3-二甲基丙-1-烯基、己-5-烯基、(E)-己-4-烯基、(Z)-己-4-烯基、(E)-己-3-烯基、(Z)-己-3-烯基、(E)-己-2-烯基、(Z)-己-2-烯基、(E)-己-1-烯基、(Z)-己-1-烯基、4-甲基戊-4-烯基、3-甲基戊-4-烯基、2-甲基戊-4-烯基、1-甲基戊-4-烯基、4-甲基戊-3-烯基、(E)-3-甲基戊-3-烯基、(Z)-3-甲基戊-3-烯基、(E)-2-甲基戊-3-烯基、(Z)-2-甲基戊-3-烯基、(E)-1-甲基戊-3-烯基、(Z)-1-甲基戊-3-烯基、(E)-4-甲基戊-2-烯基、(Z)-4-甲基戊-2-烯基、(E)-3-甲基戊-2-烯基、(Z)-3-甲基戊-2-烯基、(E)-2-甲基戊-2-烯基、(Z)-2-甲基戊-2-烯基、(E)-1-甲基戊-2-烯基、(Z)-1-甲基戊-2-烯基、(E)-4-甲基戊-1-烯基、(Z)-4-甲基戊-1-烯基、(E)-3-甲基戊-1-烯基、(Z)-3-甲基戊-1-烯基、(E)-2-甲基戊-1-烯基、(Z)-2-甲基戊-1-烯基、(E)-1-甲基戊-1-烯基、(Z)-1-甲基戊-1-烯基、3-乙基丁-3-烯基、2-乙基丁-3-烯基、1-乙基丁-3-烯基、(E)-3-乙基丁-2-烯基、(Z)-3-乙基丁-2-烯基、(E)-2-乙基丁-2-烯基、(Z)-2-乙基丁-2-烯基、(E)-1-乙基丁-2-烯基、(Z)-1-乙基丁-2-烯基、(E)-3-乙基丁-1-烯基、(Z)-3-乙基丁-1-烯基、2-乙基丁-1-烯基、(E)-1-乙基丁-1-烯基、(Z)-1-乙基丁-1-烯基、2-丙基丙-2-烯基、1-丙基丙-2-烯基、2-異丙基丙-2-烯基、1-異丙基丙-2-烯基、(E)-2-丙基丙-1-烯基、(Z)-2-丙基丙-1-烯基、(E)-1-丙基丙-1-烯基、(Z)-1-丙基丙-1-烯基、(E)-2-異丙基丙-1-烯基、(Z)-2-異丙基丙-1-烯基、(E)-1-異丙基丙-1-烯基、(Z)-1-異丙基丙-1-烯基、1-(1,1-二甲基乙基)乙烯基、丁-1,3-二烯基、戊-1,4-二烯基、己-1,5-二烯基或甲基己二烯基。特別地，該基團為乙烯基或烯丙基。此定義亦適用於作為複合取代基之部分的烯基，例如鹵烯基、等等，除非另有定義。
炔基：具有2至8個，較佳地2至6個，及更佳地2至4個碳原子及一個在任何位置的參鍵之直鏈或分支鏈烴基，例如(但不限於)C2-C6-炔基，諸如乙炔基、丙-1-炔基、丙-2-炔基、丁-1-炔基、丁-2-炔基、丁-3-炔基、1-甲基丙-2-炔基、戊-1-炔基、戊-2-炔基、 戊-3-炔基、戊-4-炔基、2-甲基丁-3-炔基、1-甲基丁-3-炔基、1-甲基丁-2-炔基、3-甲基丁-1-炔基、1-乙基丙-2-炔基、己-1-炔基、己-2-炔基、己-3-炔基、己-4-炔基、己-5-炔基、3-甲基戊-4-炔基、2-甲基戊-4-炔基、1-甲基戊-4-炔基、2-甲基戊-3-炔基、1-甲基戊-3-炔基、4-甲基戊-2-炔基、1-甲基戊-2-炔基、4-甲基戊-1-炔基、3-甲基戊-1-炔基、2-乙基丁-3-炔基、1-乙基丁-3-炔基、1-乙基丁-2-炔基、1-丙基丙-2-炔基、1-異丙基丙-2-炔基、2,2-二甲基丁-3-炔基、1,1-二甲基丁-3-炔基、1,1-二甲基丁-2-炔基、或3,3-二甲基丁-1-炔基。特別地，該炔基為乙炔基、丙-1-炔基、或丙-2-炔基。此定義亦適用於作為複合取代基之部分的炔基，例如鹵炔基、等等，除非另有定義。
烷氧基：具有1至8個，較佳地1至6個及更佳地1至4個碳原子之飽和直鏈或支鏈烷氧基，例如(但不限於)C1-C6-烷氧基諸如甲氧基、乙氧基、丙氧基、1-甲基乙氧基、丁氧基、1-甲基丙氧基、2-甲基丙氧基、1,1-二甲基乙氧基、戊氧基、1-甲基丁氧基、2-甲基丁氧基、3-甲基丁氧基、2,2-二甲基丙氧基、1-乙基丙氧基、1,1-二甲基丙氧基、1,2-二甲基丙氧基、己氧基、1-甲基戊氧基、2-甲基戊氧基、3-甲基戊氧基、4-甲基戊氧基、1,1-二甲基丁氧基、1,2-二甲基丁氧基、1,3-二甲基丁氧基、2,2-二甲基丁氧基、2,3-二甲基丁氧基、3,3-二甲基丁氧基、1-乙基丁氧基、2-乙基丁氧基、1,1,2-三甲基丙氧基、1,2,2-三甲基丙氧基、1-乙基-1-甲基丙氧基和1-乙基-2-甲基丙氧基。此定義亦適用於作為複合取代基之部分的烷氧基，例如鹵烷氧基、炔基烷氧基、等等，除非另有定義。
烷氧羰基：具有1至8個，較佳地1至6個及更佳地1至4個碳原子之烷氧基(如上述所指明)且經由羰基鍵結至骨架(-C(=O)-)。此定義亦適用於作為複合取代基之部分的烷氧羰基，例如環烷基烷氧羰基、等等，除非另有定義。
烷硫基(Alkylsulfanyl)：具有1至8個，較佳地1至6個及更佳地1至4個碳原子之飽和直鏈或支鏈烷硫基，例如(但不限於)C1-C6-烷硫基諸如甲硫基、乙硫基、丙硫基、1-甲基乙硫基、丁硫基、1- 甲基丙硫基、2-甲基丙硫基、1,1-二甲基乙硫基、戊硫基、1-甲基丁硫基、2-甲基丁硫基、3-甲基丁硫基、2,2-二甲基丙硫基、1-乙基丙硫基、1,1-二甲基丙硫基、1,2-二甲基丙硫基、己硫基、1-甲基戊硫基、2-甲基戊硫基、3-甲基戊硫基、4-甲基戊硫基、1,1-二甲基丁硫基、1,2-二甲基丁硫基、1,3-二甲基丁硫基、2,2-二甲基丁硫基、2,3-二甲基丁硫基、3,3-二甲基丁硫基、1-乙基丁硫基、2-乙基丁硫基、1,1,2-三甲基丙硫基、1,2,2-三甲基丙硫基、1-乙基-1-甲基丙硫基和1-乙基-2-甲基丙硫基。此定義亦適用於作為複合取代基之部分的烷硫基，例如鹵烷硫基、等等，除非另有定義。
烷基亞磺醯基：具有1至8個，較佳地1至6個及更佳地1至4個碳原子之飽和直鏈或支鏈烷基亞磺醯基，例如(但不限於)C1-C6-烷基亞磺醯基諸如甲基亞磺醯基、乙基亞磺醯基、丙基亞磺醯基、1-甲基乙基亞磺醯基、丁基亞磺醯基、1-甲基丙基亞磺醯基、2-甲基丙基亞磺醯基、1,1-二甲基乙基亞磺醯基、戊基亞磺醯基、1-甲基丁基亞磺醯基、2-甲基丁基亞磺醯基、3-甲基丁基亞磺醯基、2,2-二甲基丙基亞磺醯基、1-乙基丙基亞磺醯基、1,1-二甲基丙基亞磺醯基、1,2-二甲基丙基亞磺醯基、己基亞磺醯基、1-甲基戊基亞磺醯基、2-甲基戊基亞磺醯基、3-甲基戊基亞磺醯基、4-甲基戊基亞磺醯基、1,1-二甲基丁基亞磺醯基、1,2-二甲基丁基亞磺醯基、1,3-二甲基丁基亞磺醯基、2,2-二甲基丁基亞磺醯基、2,3-二甲基丁基亞磺醯基、3,3-二甲基丁基亞磺醯基、1-乙基丁基亞磺醯基、2-乙基丁基亞磺醯基、1,1,2-三甲基丙基亞磺醯基、1,2,2-三甲基丙基亞磺醯基、1-乙基-1-甲基丙基亞磺醯基和1-乙基-2-甲基丙基亞磺醯基。此定義亦適用於作為複合取代基之部分的烷基亞磺醯基，例如鹵烷基亞磺醯基、等等，除非另有定義。
烷基磺醯基：具有1至8個，較佳地1至6個及更佳地1至4個碳原子之飽和直鏈或支鏈烷基磺醯基，例如(但不限於)C1-C6-烷基磺醯基諸如甲基磺醯基、乙基磺醯基、丙基磺醯基、1-甲基乙基磺醯基、丁基磺醯基、1-甲基丙基磺醯基、2-甲基丙基磺醯基、1,1- 二甲基乙基磺醯基、戊基磺醯基、1-甲基丁基磺醯基、2-甲基丁基磺醯基、3-甲基丁基磺醯基、2,2-二甲基丙基磺醯基、1-乙基丙基磺醯基、1,1-二甲基丙基磺醯基、1,2-二甲基丙基磺醯基、己基磺醯基、1-甲基戊基磺醯基、2-甲基戊基磺醯基、3-甲基戊基磺醯基、4-甲基戊基磺醯基、1,1-二甲基丁基磺醯基、1,2-二甲基丁基磺醯基、1,3-二甲基丁基磺醯基、2,2-二甲基丁基磺醯基、2,3-二甲基丁基磺醯基、3,3-二甲基丁基磺醯基、1-乙基丁基磺醯基、2-乙基丁基磺醯基、1,1,2-三甲基丙基磺醯基、1,2,2-三甲基丙基磺醯基、1-乙基-1-甲基丙基磺醯基和1-乙基-2-甲基丙基磺醯基。此定義亦適用於作為複合取代基之部分的烷基，例如烷基磺醯基烷基、等等，除非另有定義。
單烷胺基表示具有一個連接至氮原子的具有1至4個碳原子之烷基殘基的胺基。非限制性實例包括甲胺基、乙胺基、正丙胺基、異丙胺基、正丁胺基和三級-丁胺基。
二烷胺基表示具有二個獨立地選自各自連接至氮原子的具有1至4個碳原子之烷基殘基的胺基。非限制性實例包括N,N-二甲胺基、N,N-二乙胺基、N,N-二異丙胺基、N-乙基-N-甲胺基、N-甲基-N-正丙胺基、N-異丙基-N-正丙胺基和N-三級-丁基-N-甲胺基。
環烷基：具有3至10個，較佳地3至8個及更佳地3至6個碳環員之單環飽和烴基，例如(但不限於)環丙基、環戊基和環己基。此定義亦適用於作為複合取代基之部分的環烷基，例如環烷基烷基、等等，除非另有定義。
環烯基：具有3至10個，較佳地3至8個及更佳地3至6個碳環員之單環部分不飽和烴基，例如(但不限於)環丙烯基、環戊烯基和環己烯基。此定義亦適用於作為複合取代基之部分的環烯基，例如環烯基烷基、等等，除非另有定義。
環烷氧基：具有3至10個，較佳地3至8個及更佳地3至6個碳環員之單環飽和環烷氧基，例如(但不限於)環丙氧基、環戊氧基和環己氧基。此定義亦適用於作為複合取代基之部分的環烷氧基，例如環烷氧基烷基、等等，除非另有定義。
鹵烷基：具有1至8個，較佳地1至6個及更佳地1至4個碳原子之直鏈或支鏈烷基(如上述所指明)，其中這些基團中的一些或所有氫原子係置換為如上述所指明之鹵素原子，例如(但不限於)C1-C3-鹵烷基諸如氯甲基、溴甲基、二氯甲基、三氯甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯氟甲基、二氯氟甲基、氯二氟甲基、1-氯乙基、1-溴乙基、1-氟乙基、2-氟乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、2-氯-2-氟乙基、2-氯-2,2-二氟乙基、2,2-二氯-2-氟乙基、2,2,2-三氯乙基、五氟乙基和1,1,1-三氟丙-2-基。此定義亦適用於作為複合取代基之部分的鹵烷基，例如鹵烷胺基烷基、等等，除非另有定義。
鹵烯基和鹵炔基係與鹵烷基類似地定義，除了烷基，烯基和炔基作為取代基的一部分存在。
鹵烷氧基：具有1至8個，較佳地1至6個及更佳地1至4個碳原子之直鏈或支鏈烷氧基(如上述所指明)，其中這些基團中的一些或所有氫原子係置換為如上述所指明之鹵素原子，例如(但不限於)C1-C3-鹵烷氧基諸如氯甲氧基、溴甲氧基、二氯甲氧基、三氯甲氧基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氯氟甲氧基、二氯氟甲氧基、氯二氟甲氧基、1-氯乙氧基、1-溴乙氧基、1-氟乙氧基、2-氟乙氧基、2,2-二氟乙氧基、2,2,2-三氟乙氧基、2-氯-2-氟乙氧基、2-氯-2,2-二氟乙氧基、2,2-二氯-2-氟乙氧基、2,2,2-三氯乙氧基、五氟乙氧基和1,1,1-三氟丙-2-氧基。此定義亦適用於作為複合取代基之部分的鹵烷氧基，例如鹵烷氧基烷基、等等，除非另有定義。
鹵烷硫基：具有1至8個，較佳地1至6個及更佳地1至4個碳原子之直鏈或支鏈烷硫基(如上述所指明)，其中這些基團中的一些或所有氫原子係置換為如上述所指明之鹵素原子，例如(但不限於)C1-C3-鹵烷硫基諸如氯甲硫基、溴甲硫基、二氯甲硫基、三氯甲硫基、氟甲硫基、二氟甲硫基、三氟甲硫基、氯氟甲硫基、二氯氟甲硫基、氯二氟甲硫基、1-氯乙硫基、1-溴乙硫基、1-氟乙硫基、2-氟乙硫基、2,2-二氟乙硫基、2,2,2-三氟乙硫基、2-氯-2-氟乙硫基、 2-氯-2,2-二氟乙硫基、2,2-二氯-2-氟乙硫基、2,2,2-三氯乙硫基、五氟乙硫基和1,1,1-三氟丙-2-硫基。此定義亦適用於作為複合取代基之部分的鹵烷硫基，例如鹵烷硫基烷基、等等，除非另有定義。
芳基：具有6至14碳原子之單-、雙-或三環芳族或部分芳族基團，例如(但不限於)苯基、萘基、四氫萘基、茚基和二氫茚基。至上位一般結構的鍵結可經由芳基殘基的任何可能的環成員進行。芳基較佳係選自苯基、1-萘基和2-萘基。苯基為特佳。
雜芳基：含有至少1個(如果合適的話亦含有2、3、4或5個雜原子)之5或6-員環狀芳族基團，其中雜原子各自彼此獨立地選自S、N和O，且該基團也可為具有高達14個環成員的雙-或三環系統的一部分，其中該環系統係可與一或二個其他環烷基、環烯基、雜環基、芳基及/或雜芳基殘基形成及其中苯并稠合的5或6-員雜芳基為較佳。至上位一般結構的鍵結可經由雜芳基殘基之任何可能的環成員進行。其經由碳環成員之一者連接至骨架之5-員雜芳基的實例為呋喃-2-基、呋喃-3-基、噻吩-2-基、噻吩-3-基、吡咯-2-基、吡咯-3-基、異唑-3-基、異唑-4-基、異唑-5-基、異噻唑-3-基、異噻唑-4-基、異噻唑-5-基、吡唑-3-基、吡唑-4-基、吡唑-5-基、唑-2-基、唑-4-基、唑-5-基、噻唑-2-基、噻唑-4-基、噻唑-5-基、咪唑-2-基、咪唑-4-基、1,2,4-二唑-3-基、1,2,4-二唑-5-基、1,2,4-噻二唑-3-基、1,2,4-噻二唑-5-基、1,2,4-三唑-3-基、1,3,4-二唑-2-基、1,3,4-噻二唑-2-基和1,3,4-三唑-2-基。其經由氮環成員連接至骨架之5-員雜芳基的實例為吡咯-1-基、吡唑-1-基、1,2,4-三唑-1-基、咪唑-1-基、1,2,3-三唑-1-基和1,3,4-三唑-1-基。6-員雜芳基的實例為吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、嗒-3-基、嗒-4-基、嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、嘧啶-5-基、吡-2-基、1,3,5-三-2-基、1,2,4-三-3-基和1,2,4,5-四-3-基。苯并稠合的5-員雜芳基的實例為吲哚-1-基、吲哚-2-基、吲哚-3-基、吲哚-4-基、吲哚-5-基、吲哚-6-基、吲哚-7-基、苯并咪唑-1-基、苯并咪唑-2-基、苯并咪唑-4-基、苯并咪唑-5-基、吲唑-1-基、吲唑-3-基、吲唑-4-基、吲唑-5-基、吲唑-6- 基、吲唑-7-基、吲唑-2-基、1-苯并呋喃-2-基、1-苯并呋喃-3-基、1-苯并呋喃-4-基、1-苯并呋喃-5-基、1-苯并呋喃-6-基、1-苯并呋喃-7-基、1-苯并噻吩-2-基、1-苯并噻吩-3-基、1-苯并噻吩-4-基、1-苯并噻吩-5-基、1-苯并噻吩-6-基、1-苯并噻吩-7-基、1,3-苯并噻唑-2-基、1,3-苯并噻唑-4-基、1,3-苯并噻唑-5-基、1,3-苯并噻唑-6-基、1,3-苯并噻唑-7-基、1,3-苯并唑-2-基、1,3-苯并唑-4-基、1,3-苯并唑-5-基、1,3-苯并唑-6-基和1,3-苯并唑-7-基。苯并稠合的6-員雜芳基的實例為喹啉-2-基、喹啉-3-基、喹啉-4-基、喹啉-5-基、喹啉-6-基、喹啉-7-基、喹啉-8-基、異喹啉-1-基、異喹啉-3-基、異喹啉-4-基、異喹啉-5-基、異喹啉-6-基、異喹啉-7-基和異喹啉-8-基。其為雙環系統的部分之5-或6-員雜芳基的其他實例為1,2,3,4-四氫喹啉-1-基、1,2,3,4-四氫喹啉-2-基、1,2,3,4-四氫喹啉-7-基、1,2,3,4-四氫喹啉-8-基、1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基、1,2,3,4-四氫異喹啉-2-基、1,2,3,4-四氫異喹啉-5-基、1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基和1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基。此定義亦適用於作為複合取代基之部分的雜芳基，例如雜芳基烷基、等等，除非另有定義。
雜環基：含有至少一個，如果合適的話至多四個獨立地選自由下列所組成之群組的雜原子及/或雜基團之三至七員飽和或部分不飽和的雜環基團：N、O、S、S(=O)、S(=O)2和二-(C1-C4)烷基矽基，該基團可被稠合。至上位一般結構的鍵結可經由環碳原子或者如果可能的話，經由雜環基團的環氮原子進行。飽和雜環基團在此意義中為例如(但不限於)氧基、氮基、四氫呋喃-2-基、四氫呋喃-3-基、四氫噻吩-2-基、四氫噻吩-3-基、吡咯啶-2-基、吡咯啶-3-基、異唑啶-3-基、異唑啶-4-基、異唑啶-5-基、異噻唑啶-3-基、異噻唑啶-4-基、異噻唑啶-5-基、吡唑啶-3-基、吡唑啶-4-基、吡唑啶-5-基、唑啶-2-基、唑啶-4-基、唑啶-5-基、噻唑啶-2-基、噻唑啶-4-基、噻唑啶-5-基、咪唑啶-2-基、咪唑啶-4-基、1,2,4-二唑啶-3-基、1,2,4-二唑啶-5-基、1,3,4-二唑啶-2-基、1,2,4-噻二唑啶-3-基、1,2,4-噻二唑啶-5-基、1,3,4-噻二唑啶-2-基、1,2,4-三唑啶-3- 基、1,3,4-三唑啶-2-基、哌啶-2-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、1,3-二烷-5-基、四氫哌喃-2-基、四氫哌喃-4-基、四氫噻吩-2-基、六氫嗒-3-基、六氫嗒-4-基、六氫嘧啶-2-基、六氫嘧啶-4-基、六氫嘧啶-5-基、哌-2-基、1,3,5-六氫三-2-基和1,2,4-六氫三-3-基。部分不飽和雜環基團在此意義中為例如(但不限於)2,3-二氫呋喃-2-基、2,3-二氫呋喃-3-基、2,4-二氫呋喃-2-基、2,4-二氫呋喃-3-基、2,3-二氫噻吩-2-基、2,3-二氫噻吩-3-基、2,4-二氫噻吩-2-基、2,4-二氫噻吩-3-基、2-吡咯啉-2-基、2-吡咯啉-3-基、3-吡咯啉-2-基、3-吡咯啉-3-基、2-異唑啉-3-基、3-異唑啉-3-基、4-異唑啉-3-基、2-異唑啉-4-基、3-異唑啉-4-基、4-異唑啉-4-基、2-異唑啉-5-基、3-異唑啉-5-基、4-異唑啉-5-基、2-異噻唑啉-3-基、3-異噻唑啉-3-基、4-異噻唑啉-3-基、2-異噻唑啉-4-基、3-異噻唑啉-4-基、4-異噻唑啉-4-基、2-異噻唑啉-5-基、3-異噻唑啉-5-基、4-異噻唑啉-5-基、2,3-二氫吡唑-1-基、2,3-二氫吡唑-2-基、2,3-二氫吡唑-3-基、2,3-二氫吡唑-4-基、2,3-二氫吡唑-5-基、3,4-二氫吡唑-1-基、3,4-二氫吡唑-3-基、3,4-二氫吡唑-4-基、3,4-二氫吡唑-5-基、4,5-二氫吡唑-1-基、4,5-二氫吡唑-3-基、4,5-二氫吡唑-4-基、4,5-二氫吡唑-5-基、2,3-二氫唑-2-基、2,3-二氫唑-3-基、2,3-二氫唑-4-基、2,3-二氫唑-5-基、3,4-二氫唑-2-基、3,4-二氫唑-3-基、3,4-二氫唑-4-基、3,4-二氫唑-5-基、3,4-二氫唑-2-基、3,4-二氫唑-3-基、3,4-二氫唑-4-基。苯并稠合的雜環基團的實例為吲哚啉-1-基、吲哚啉-2-基、吲哚啉-3-基、異吲哚啉-1-基、異吲哚啉-2-基、2,3-二氫苯并呋喃-2-基和2,3-二氫苯并呋喃-3-基。此定義亦適用於作為複合取代基之部分的雜環基，例如雜環基烷基、等等，除非另有定義。
視需要地經取代之基團可經單或多取代，其中在多取代情況下的取代基可為相同或不同。
不包括違背自然法則之組合及熟悉該項技術者依據其專業知識而排除之組合。例如，排除具有三或更多個相鄰氧原子的環結構。
在根據本發明之方法的步驟A)中，式(II)之咪唑 係與式(III)之酮反應， 以產生式(IV)化合物 R1、R2和R3係如上所述定義。
較佳的是以1：0.5至1：5，較佳地1：0.7至1：4，更佳1：0.9至1：3，甚至更佳1：1至1：2，及最佳1：1.05至1：1.5的莫耳比反應式(II)之咪唑和式(III)之酮。
較佳的是根據本發明之方法的步驟A)在溶劑的存在下，更佳地在選自乙腈、丙酮、二乙基醚、環戊基甲基醚、三級-丁基甲基醚、四氫呋喃、甲基四氫呋喃之溶劑的存在下，特別是2-甲基四氫呋喃、甲苯、N-甲基-2-吡咯啶酮(NMP)、二甲基甲醯胺(DMF)及其混合物，最佳為在乙腈或丙酮的存在下進行。
步驟A)中所存在之溶劑的較佳量尤其取決於所用溶劑和各個式(II)之咪唑和式(III)在該溶劑中的溶解度而改變。通常，溶劑的量應足以在反應條件下完全溶解式(II)之咪唑和式(III)之酮。該項技術人員經由溶解度試驗可容易地確定適當的量。較佳地，溶劑對式(II)之咪唑和式(III)之酮的合併量之重量比為1：1至1000：1，更佳為 3：1至500：1，更佳為5：1至100：1，最佳為5：1至20：1。
步驟A)較佳在鹼的存在下進行。此等較佳包括鹼金屬或鹼土金屬乙酸鹽、胺化物、碳酸鹽、碳酸氫鹽、氫化物、氫氧化物或醇鹽，例如乙酸鈉、乙酸鉀或乙酸鈣、胺化鋰、胺化鈉、胺化鉀或胺化鈣、碳酸鈉、碳酸鉀或碳酸鈣、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀或碳酸氫鈣、氫化鋰、氫化鈉、氫化鉀或氫化鈣、氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、或氫氧化鈣、正丁基鋰、二級-丁基鋰、三級-丁基鋰、二異丙基胺化鋰、雙(三甲基矽基)胺化鋰、甲醇鈉、乙醇鈉、正或異丙醇鈉、正-、異-、二級-或三級-丁醇鈉或甲醇鉀、乙醇鉀、正或異丙醇、正-、異-、二級-或三級-丁醇鉀；以及鹼性有機氮化合物，例如三甲胺、三乙胺、三丙胺、三丁胺、乙基二異丙胺、N,N-二甲基環己胺、二環己胺、乙基二環己胺、N,N-二甲胺、N,N-二甲基苯甲胺、吡啶、2-甲基-、3-甲基-、4-甲基-、2,4-二甲基-、2,6-二甲基-、3,4-二甲基-和3,5-二甲基吡啶、5-乙基-2-甲基吡啶、4-二甲胺基吡啶、N-甲基哌啶、1,4-二吖雙環[2.2.2]-辛烷(DABCO)、1,5-二吖雙環[4.3.0]-壬-5-烯(DBN)或1,8-二吖雙環[5.4.0]-十一-7-烯(DBU)。
較佳地，該鹼係選自Na2CO3、K2CO3、Cs2CO3、NaOH、KOH、NaOMe、KOMe、KOtBu、NaH及其混合物，更佳地選自Na2CO3、K2CO3、Cs2CO3及其混合物。特佳的鹼為Na2CO3或K2CO3。
步驟A)中所存在之鹼的較佳量可在寬範圍內改變。然而，通常較佳鹼對式(II)之咪唑的莫耳比為1：1至10：1，更佳為1.1：1至5：1，更佳為1.2：1至2：1，最佳為1.2：1至1.5：1。
較佳地，步驟A)係在0℃至50℃，更佳為10℃至40℃，及最佳為20℃至30℃之溫度下進行。
根據本發明之方法的步驟A)的反應時間係取決於反應規模和反應溫度而改變，但通常係介於幾(例如5)分鐘和48小時之間，較佳地介於1到24小時之間。
步驟A)通常在標準壓力(1atm)下進行。然而，也可能在升壓或減壓下進行。
包含式(IV)化合物之所得反應混合物可直接使用於本發明之步驟B)中。然而，較佳的是藉由該項技術中通常已知的程序將反應混合物進行後處理。此允許在根據本發明之方法的步驟B)中進一步處理該化合物之前分離和純化式(IV)化合物。
較佳地，除去反應混合物中所存在之任何溶劑，添加水以形成懸浮液，攪拌所得懸浮液並過濾固體。較佳地，用水洗滌固體並乾燥。通常，所得產物具有高純度且非常適合於在根據本發明之方法的步驟B)中進一步處理。如果需要的話，所得產物可藉由已知技術(例如再結晶或層析)進一步純化。
式(II)之咪唑和式(III)之酮係易於從商業來源獲得或者可藉由已知的方法獲得。式(II)之咪唑可例如如J.P.Ferris等人，J.Org.Chem.1987,52,2355-2361和P.K.Bridson等人，Heterocycles,1995,41,1271-1274中所揭示，或類似於其中所述的方法藉由個別4,5-二氰基咪唑的鹼性水解獲得。
在根據本發明之方法的一較佳具體實例中，式(II)之咪唑係藉由使式(VI)化合物 其中R2係如式(I)中所定義，與鹼金屬氫氧化物水溶液，較佳地氫氧化鈉水溶液反應而獲得。
準用上述關於R2所給出的較佳、更佳和最佳定義。
反應物為易於從商業來源獲得或者可根據公認之方法製備的已知化合物。
較佳的是以1：1至1：5，較佳地1：1.5至1：4，及最佳1：2至1：3的莫耳比反應式(VI)之4,5-二氰基咪唑和鹼金屬氫氧化物。
較佳地，使用0.5至2莫耳鹼金屬氫氧化物水溶液，更佳0.5至2莫耳氫氧化鈉水溶液，及最佳0.8至1.2莫耳氫氧化鈉水溶液。
較佳地，此反應係在20℃至90℃，更佳20℃至80℃，更佳25℃至70℃，及最佳25℃至50℃之溫度下進行。
反應時間係取決於反應規模和反應溫度而改變，但通常係介於幾(例如5)分鐘和48小時之間。
此步驟通常在標準壓力(1atm)下進行。然而，也可能在升壓或減壓下進行。
包含式(II)化合物之所得反應混合物可直接使用於本發明之步驟A)中。然而，較佳的是藉由該項技術中通常已知的程序將反應混合物進行後處理。此允許在根據本發明之方法的步驟A)中進一步處理該化合物之前分離和純化式(II)化合物。
較佳地，藉由添加酸將反應混合物的pH(23℃，1atm)調整至3至8，較佳地4至7，更佳5至7，最佳5.5至6.5。較佳地，該酸係選自氟化氫、氯化氫、溴化氫、碘化氫、硫酸、磷酸、三氟甲磺酸、4-甲基苯磺酸及其混合物，較佳選自鹽酸和硫酸，更佳鹽酸。最佳藉由添加濃鹽酸調整pH值。
較佳地，過濾所得懸浮液，用水洗滌固體並乾燥。通常，所得產物具有高純度且非常適合於在根據本發明之方法的步驟A)中進一步處理。如果需要的話，所得產物可藉由已知技術(例如再結晶或層析)進一步純化。
在根據本發明之方法的步驟B)中，式(IV)化合物 其中R1和R2係如式(I)中所定義，係藉由胺甲醯基的裂解轉化為所需的式(I)化合物。
該裂解可藉由不同的方法達成，例如藉由在酸性環境中加熱式(IV)化合物及/或在促進以氫原子置換胺甲醯基之觸媒的存在下。
較佳地，在步驟B)中從式(IV)化合物裂解胺甲醯基係藉由在第一步驟B1)中用選自氟化氫、氯化氫、溴化氫、碘化氫、硫酸、磷酸、三氟甲磺酸、4-甲基苯磺酸及其混合物之酸處理式(IV)化合物來進行，以產生式(V)之甲酸， 其中R1和R2係如式(I)中所定義，及在進一步的步驟B2)中在具有沸點於1巴為90℃至300℃的有機溶劑或其混合物的存在下將式(V)之甲酸加熱至從50℃至250°C之溫度。
咪唑環的胺甲醯基取代基在酸性條件下轉化至個別羧基通常是已知的且由N.B.Maximov等人描述於Synthesis 2011,9,1465-1471中及M.Skinner等人描述於ACS Macro Lett.2017,6,215-218中。N.B.Maximov等人進一步報導在所述參考文獻中描述的特定條件下，也存在的氰基取代基轉化至羧基。令人驚訝地，在根據本發明之方法的步驟B1)中沒有觀察到該氰基的轉化。
較佳地，步驟B1)中所使用之酸係選自鹽酸和硫酸，更佳地該酸為硫酸。
較佳地，步驟B1)中所使用之酸係呈水溶液存在，更佳地步驟B1)中所使用之酸為硫酸水溶液，較佳地包含10至80重量%H2SO4， 較佳地20至70重量%H2SO4，更佳30至60重量%H2SO4，更佳35至50重量%H2SO4，最佳35至45重量%H2SO4之硫酸水溶液。
步驟B1)中所存在之酸的量可在寬範圍內改變，取決於特別是來自所使用之特定酸和反應溫度。然而，通常酸對式(IV)化合物的較佳莫耳比為1：1至100：1，更佳2：1至80：1，更佳3：1至70：1，更佳4：1至60：1，最佳5：1至50：1。
較佳地，步驟B1)係在20℃至100℃，更佳40℃至99℃，更佳60℃至97℃，及最佳80℃至90℃之溫度下進行。
步驟B1)的反應時間係取決於反應規模和反應溫度而改變，但通常係介於幾(例如5)分鐘和48小時之間，較佳地介於1到24小時之間。
步驟B1)通常在標準壓力(1atm)下進行。然而，也可能在升壓或減壓下進行。
包含式(V)化合物之所得反應混合物可直接使用於本發明之步驟B2)中。然而，較佳的是藉由該項技術中通常已知的程序將反應混合物進行後處理。此允許在根據本發明之方法的步驟B2)中進一步處理該化合物之前分離和純化式(V)化合物。
較佳地，將反應混合物冷卻至0℃至30℃，較佳地0℃至10℃之溫度，例如將反應混合物倒入冰水中。較佳地，將冷卻之反應混合物攪拌並過濾所得懸浮液。較佳地，用水洗滌固體並乾燥。通常，所得產物具有高純度且非常適合於在根據本發明之方法的步驟B2)中進一步處理。如果需要的話，所得產物可藉由已知技術(例如再結晶或層析)進一步純化。
在步驟B2)中，在沸點於1巴下為90℃至300°之有機溶劑或其混合物的存在下將式(V)之甲酸加熱至從50℃至250℃之溫度。該處理導致羧基的裂解及式(I)之形成。
在高溫下從咪唑環裂解羧基取代基通常是已知的，並由J.P.Collman等人描述於Journal of Fluorine Chemistry,2000,201,189-197中。
較佳地，在步驟B2)中，將式(V)之甲酸加熱至從70℃至200℃，更佳90℃至180℃，更佳100℃至150℃，最佳110℃至130℃之溫度。
較佳地，溫度低於步驟B2)中所存在之有機溶劑的沸點。然而，溫度也可能高於該沸點。在後一種情況下，反應需要在適當條件下進行，如回流或高壓，例如在高壓釜中。
較佳地，在根據本發明之方法的步驟B2)中，該有機溶劑係選自硝基苯、二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、二甲亞碸、碳酸丙烯酯、乙酸酐及其混合物。特佳有機溶劑為乙酸酐。
步驟B2)中所存在之溶劑的較佳量取決於所使用之溶劑及個別式(V)化合物在該溶劑中的溶解度而改變。通常，溶劑的量應足以在反應條件下完全溶解式(V)化合物。熟習該項技術人員經由溶解度測試可容易地確定適當量。較佳地溶劑對式(V)化合物之量的重量比為1：1至1000：1，更佳1：1至500：1，更佳2：1至100：1，最佳2：1至10：1。
根據本發明之方法的步驟B2)之反應時間係取決於反應規模和反應溫度而改變，但通常係介於幾(例如5)分鐘和48小時之間。
步驟B2)通常在標準壓力(1atm)下進行。然而，也可能在升壓或減壓下進行。
包含式(I)化合物之所得反應混合物可如此直接使用。然而，較佳的是藉由該項技術中通常已知的程序將反應混合物進行後處理。此允許在進一步處理該化合物之前分離和純化式(I)化合物。
較佳地，除去反應混合物中所存在之任何溶劑，將剩餘產物溶解在適當溶劑(例如甲苯)中，並再次除去溶劑。通常，所得產物具有足夠的純度。如果需要的話，所得產物可藉由已知技術(例如再結晶或層析)進一步純化。
在步驟B2)的一較佳具體實例中，用草酸(較佳草酸在有機溶劑(較佳地醚，特佳三級-丁基甲基醚)中的溶液)處理得自式(V)之甲酸的熱處理之粗製反應混合物。然後攪拌所得混合物直至沉澱物形成， 且較佳地經藉過濾分離沉澱物。較佳地，用有機溶劑(較佳地醚，特佳三級-丁基甲基醚)洗滌分離的沉澱物，及將洗過的固體懸浮在有機溶劑(較佳地醚，特佳三級-丁基甲基醚)中。用鹼(較佳地鹼性碳酸鹽或碳酸氫鹽，特佳碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀或其混合物)處理懸浮液。較佳地，使用鹼的水溶液。分離所產生之相並從有機相中分離出所需的式(I)化合物。該特定後處理提供呈特別高純度的式(I)化合物。
如上所述，式(I)化合物在合成可用於作物保護領域的化合物(特別是WO 2016/156290 A1中所揭示的殺真菌劑)中是有價值的中間體。
在一特定態樣中，本發明係指一種方法，其中式(I)化合物係如上所述合成並使用WO 2016/156290 A1中所揭示的方法M進一步反應至殺真菌劑。
在另一特定態樣中，本發明係指一種方法，其中式(I)化合物係如上所述合成並進一步反應至式(VII)之殺真菌劑 其中R1係如式(I)中所定義；R4 表示氫或C1-C8-烷基；R5 表示氫或C1-C8-烷基；或R4和R5 與彼等所連接的碳原子一起形成C3-C7-環烷基，其中C3-C7-環烷基環係非經取代或經一或多個C1-C4-烷基取代；及Q 表示式(Q-I)之6-員芳族環 其中U1表示CX1或N；U2表示CX2或N；U3表示CX3或N；U4表示CX4或N；U5表示CX5或N；其中X1、X2、X3、X4、和X5彼此獨立表示氫、鹵素、硝基、氰基、氫硫基、五氟-λ6-硫基、C1-C8-烷基、具有1至5個鹵素原子之C1-C8-鹵烷基、C3-C8-環烷基、具有1至5個鹵素原子之C3-C7-鹵環烷基、C1-C8-鹵烷基-C3-C7-環烷基、C3-C7-環烯基、C2-C8-烯基、C2-C8-炔基、C6-C12-雙環烷基、C3-C8-環烷基-C2-C8-烯基、C3-C8-環烷基-C2-C8-炔基、C1-C8-烷氧基、具有1至5個鹵素原子之C1-C8-鹵烷氧基、C1-C8-烷氧羰基、C1-C8-鹵烷氧羰基、C1-C8-烷基次磺醯基(sulfenyl)、C2-C8-烯氧基、C3-C8-炔氧基、C3-C6-環烷氧基、C1-C8-烷基亞磺醯基、C1-C8-烷基磺醯基、三(C1-C8-烷基)-矽氧基、三(C1-C8-烷基)-矽基、三(C1-C8-烷基)-矽基-C2-C8-炔基、三(C1-C8-烷基)-矽基-C2-C8-炔氧基、芳基、芳氧基、芳基次磺醯基(sulfenyl)、雜芳基、雜芳氧基，其中芳基、芳氧基、芳基次磺醯基(sulfenyl)、雜芳基、雜芳氧基係非經取代或經一或多個選自下列之基團取代：鹵素、氰硫基(cyanosulfanyl)、五氟-λ6-硫基、C1-C8-烷基、C1-C8-鹵烷基、C1-C8-氰基烷基、C1-C8-烷氧基、C1-C8-鹵烷氧基、三(C1-C8-烷基)矽基、三(C1-C8-烷基)矽基-C1-C8-烷基、C3-C7-環烷基、C3-C7-鹵環烷基、C3-C7-環烯基、C3-C7-鹵環烯基、C4-C10-環烷基烷基、C4-C10-鹵環烷基烷基、C6-C12- 環烷基環烷基、C1-C8-烷基-C3-C7-環烷基、C1-C8-烷氧基-C3-C7-環烷基、三(C1-C8-烷基)矽基-C3-C7-環烷基、C2-C8-烯基、C2-C8-炔基、C2-C8-烯氧基、C2-C8-鹵烯氧基、C3-C8-炔氧基、C3-C8-鹵炔氧基、C1-C8-氰基烷氧基、C4-C8-環烷基烷氧基、C3-C6-環烷氧基、C1-C8-烷硫基、C1-C8-鹵烷硫基、C1-C8-烷基亞磺醯基、C1-C8-鹵烷基亞磺醯基、C1-C8-烷基磺醯基、C1-C8-鹵烷基磺醯基、C1-C8-烷基磺醯氧基、C1-C8-鹵烷基磺醯氧基、C1-C8-烷氧基烷基、C1-C8-烷硫基烷基、C1-C8-烷氧基烷氧基烷基、C1-C8-鹵烷氧基烷基、苯甲基、苯基、5-員雜芳基、6-員雜芳基、6-員雜芳氧基、苯甲氧基、苯氧基、苯甲硫基、和苯硫基，其中苯甲基、苯基、5-員雜芳基、6-員雜芳基、6-員雜芳氧基、苯甲氧基、苯氧基、苯甲硫基和苯硫基係非經取代或經一或多個選自下列之基團取代：鹵素、CN、硝基、C1-C8-烷基、C1-C4-鹵烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-鹵烷氧基和五氟-λ6-硫基；及其中U1、U2、U3、U4和U5中之最多兩個表示N；或U1和U2或U2和U3或U3和U4一起形成額外的飽和或不飽和4至6-員鹵素-或C1-C8-烷基-取代或非經取代之環；其中式(I)化合物係與式(VIII)之錳化合物反應， 其中各X、Y和Z彼此獨立地表示鹵素；M1 表示Mg或Zn；n 為1或2； m 為0或1；n+m 為2；0z1 10；0z2 10；及R4、R5和Q係如式(VII)中所定義。
如上所述R1係如式(I)中所定義。準用關於式(I)所給出的較佳、更佳和最佳定義。
箭頭，如在式(Q-I)中，描繪所示部分與分子其餘部分的鍵結位置。
R4較佳地表示氫、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、或三級-丁基。
R4更佳地表示氫、甲基或乙基。
R4最佳地表示氫。
R5較佳地表示氫、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、或三級-丁基。
R5更佳地表示氫、甲基或乙基。
R5最佳地表示氫。
R4和R5可與彼等所連接的碳原子一起形成視需要地C1-C4-烷基-取代之C3-C7-環烷基環。
在該具體實例中R4和R5較佳地與彼等所連接的碳原子一起形成非經取代之C3-C6-環烷基環，更佳地非經取代之C3-C5-環烷基環，最佳地環丙基環。
Q較佳地表示含有一或二個氮原子的經取代之6-員芳族雜環或經取代之6-員芳族碳環。取代意指所給出之式的環包含X1、X2、X3、X4或X5中之至少一者不是氫。
Q較佳地亦表示，較佳地經取代，式(Q-I-1)至(Q-I-10)之6-員芳族環 其中X1、X2、X3、X4和X5具有如上所給出之相同定義。X1、X2、X3、X4和X5之較佳定義係給出於下。
Q更佳地表示，較佳地經取代，式(Q-I-1)至(Q-I-3)之苯基、3-吡啶基或4-吡啶基 其中X1、X2、X3、X4和X5具有如上所給出之相同定義。X1、X2、X3、X4和X5之較佳定義係給出於下。
Q更佳地表示，較佳地經取代，式(Q-I-1)或(Q-I-2)之苯基或3-吡啶基 其中X1、X2、X3、X4和X5具有如上所給出之相同定義。X1、X2、X3、X4和X5之較佳定義係給出於下。
Q最佳地表示，較佳地經取代，式(Q-I-1)之苯基 其中X1、X2、X3、X4和X5具有如上所給出之相同定義。X1、X2、X3、X4和X5之較佳定義係給出於下。
X1、X2、X3、X4、和X5彼此獨立較佳地表示氫、鹵素、硝基、氰基、氫硫基、五氟-λ6-硫基、C1-C8-烷基、具有1至5個鹵素原子之C1-C8-鹵烷基、C3-C8-環烷基、具有1至5個鹵素原子之C3-C7-鹵環烷基、C1-C8-鹵烷基-C3-C7-環烷基、C3-C7-環烯基、C2-C8-烯基、C2-C8-炔基、C6-C12-雙環烷基、C3-C8-環烷基-C2-C8-烯基、C3-C8-環烷基-C2-C8-炔基、C1-C8-烷氧基、具有1至5個鹵素原子之C1-C8-鹵烷氧基、C1-C8-烷氧羰基、C1-C8-鹵烷氧羰基、C1-C8-烷基次磺醯基(sulfenyl)、C2-C8-烯氧基、C3-C8-炔氧基、C3-C6-環烷氧基、C1-C8-烷基亞磺醯基、C1-C8-烷基磺醯基、三(C1-C8-烷基)-矽氧基、三(C1-C8-烷基)-矽基、三(C1-C8-烷基)-矽基-C2-C8-炔基、三(C1-C8-烷基)-矽基-C2-C8-炔氧基、C6-C14-芳基、C6-C14-芳氧基、C6-C14-芳基次磺醯基(sulfenyl)、5-或6-員雜芳基、或5-或6-員雜芳氧基，其中C6-C14-芳基、C6-C14-芳氧基、C6-C14-芳基次磺醯基(sulfenyl)、5-或6-員雜芳基，及5-或6-員雜芳氧基係非經取代或經一或多個選自下列之基團取代：鹵素、氰硫基、五氟-λ6-硫基、C1-C8-烷基、C1-C8-鹵烷基、C1-C8-氰基烷基、C1-C8-烷氧基、C1-C8-鹵烷氧基、三(C1-C8-烷基)矽基、三(C1-C8-烷基)矽基-C1-C8-烷基、C3-C7-環烷基、C3-C7-鹵環烷基、C3-C7-環烯基、C3-C7-鹵環烯基、C4-C10-環烷基烷基、C4-C10-鹵環烷基烷基、C6-C12-環烷基環烷基、C1-C8-烷基-C3-C7-環烷基、C1-C8-烷氧基-C3-C7-環烷基、三(C1-C8-烷基)矽基-C3-C7-環烷基、C2-C8-烯基、C2-C8-炔基、C2-C8-烯氧基、C2-C8-鹵烯氧基、C3-C8-炔氧基、C3-C8-鹵炔氧基、C1-C8-氰基烷氧基、C4-C8-環烷基烷氧基、C3-C6-環烷氧基、C1-C8-烷硫基、C1-C8-鹵烷硫基、C1-C8-烷基亞磺醯基、C1-C8-鹵烷基亞磺醯基、C1-C8-烷基磺醯基、 C1-C8-鹵烷基磺醯基、C1-C8-烷基磺醯氧基、C1-C8-鹵烷基磺醯氧基、C1-C8-烷氧基烷基、C1-C8-烷硫基烷基、C1-C8-烷氧基烷氧基烷基、C1-C8-鹵烷氧基烷基、苯甲基、苯基、5-員雜芳基、6-員雜芳基、6-員雜芳氧基、苯甲氧基、苯氧基、苯甲硫基、和苯硫基。
X1、X2、X3、X4、和X5彼此獨立更佳地表示氫、鹵素、硝基、氰基、氫硫基、五氟-λ6-硫基、C1-C8-烷基、C3-C8-環烷基、C1-C8-烷氧基、C1-C8-烷氧羰基、C1-C6-烷基次磺醯基(sulfenyl)、或C3-C6-環烷氧基。
X1、X2、X3、X4、和X5彼此獨立更佳地表示氫、鹵素、C1-C8-烷基、C3-C8-環烷基或C1-C8-烷氧基。
X1、X2、X3、X4、和X5彼此獨立更佳地表示氫、氟、氯、溴、C1-C4-烷基、C3-C5-環烷基或C1-C4-烷氧基。
X1、X2、X3、X4、和X5彼此獨立更佳地表示氫、氟、氯、溴、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、三級-丁基、環丙基、環丁基、環戊基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、或三級-丁氧基。
X1、X2、X3、X4、和X5彼此獨立更佳地表示氫、氟、氯、溴、甲基、環丙基、或甲氧基。
X1 最佳地表示氫或氟。
X2 最佳地表示氫或氯。
X3 最佳地表示氫、氟或甲氧基。
X4 最佳地表示氫、氟、氯、甲基或甲氧基。
X5 更佳地表示氫、氟、溴或環丙基，最佳地氟。
上述以一般術語或以較佳範圍內陳述給出的符號定義和解釋可根據需要彼此組合，即包括在特定範圍和較佳範圍之間。彼等適用於最終產品及對應地適用於離析物和中間體。此外，個別定義可能不適用。
較佳者為彼等其中各個符號具有上述較佳定義的情況。
特佳者為彼等其中各個符號具有上述更佳及/或最佳定義的情況。
因此，特佳為一種方法，其中式(I)化合物係如上所述合成且進一步反應至式(VII)之殺真菌劑，其中式(VII)化合物係以式(VIIa)表示 其中R1’ 表示C1-C8-烷基、視需要地鹵素-、氰基-、C1-C4-烷基-、C1-C4-鹵烷基-、C1-C4-烷氧基-、C1-C4-鹵烷氧基-、C1-C4-烷硫基-或C1-C4-鹵烷硫基-取代之C3-C7-環烷基或視需要地鹵素-、氰基-、C1-C4-烷基-、C1-C4-鹵烷基-、C1-C4-烷氧基-、C1-C4-鹵烷氧基-、C1-C4-烷硫基-或C1-C4-鹵烷硫基-取代之C6-C14-芳基，及X1’、X2’、X3’、X4’和X5’彼此獨立表示氫、鹵素、C1-C8-烷基、C3-C8-環烷基或C1-C8-烷氧基。
R1’ 較佳地表示C1-C4-烷基、視需要地鹵素-、氰基-、C1-C4-烷基-、C1-C4-鹵烷基-、C1-C4-鹵烷氧基-、C1-C4-烷氧基-、C1-C4-烷硫基-或C1-C4-鹵烷硫基-取代之C3-C6-環烷基或視需要地鹵素-、氰基-、C1-C4-烷基-、C1-C4-鹵烷基-、C1-C4-烷氧基-、C1-C4-鹵烷氧基-、C1-C4-烷硫基-或C1-C4-鹵烷硫基-取代之苯基。
R1’ 更佳地表示甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、三級-丁基、環丙基、1-鹵環丙基、1-(C1-C4-烷基)環丙基、或視需要地鹵素-取代之苯基。
R1’ 最佳地表示異丁基、三級-丁基、環丙基、1-氯環丙基、1-氟環丙基、1-甲基環丙基、苯基或2,4-二氟苯基。
X1’、X2’、X3’、X4’、和X5’彼此獨立較佳地表示氫、氟、氯、溴、C1-C4-烷基、C3-C5-環烷基或C1-C4-烷氧基。
X1’、X2’、X3’、X4’、和X5’彼此獨立更佳地表示氫、氟、氯、溴、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、三級-丁基、環丙基、環丁基、環戊基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、或三級-丁氧基。
X1’、X2’、X3’、X4’、和X5’彼此獨立更佳地表示氫、氟、氯、溴、甲基、環丙基、或甲氧基。
X1’ 最佳地表示氫或氟。
X2’ 最佳地表示氫或氯。
X3’ 最佳地表示氫、氟或甲氧基。
X4’ 最佳地表示氫、氟、氯、甲基或甲氧基。
X5’ 更佳地表示氫、氟、溴或環丙基，最佳地氟。
在本發明之此態樣中，式(I)化合物係與式(VIII)之錳化合物反應 X、Y、和Z彼此獨立較佳地表示氯、溴或碘，更佳地氯或溴。n為1或2。
在n為1的情況下，m為1，即錳化合物每個錳原子包含一個有機部分。
在n為2的情況下，m為0，即錳化合物每個錳原子包含兩個有機部分。
M1 較佳地表示Mg。
z1可為在0至10範圍內的任何數字。如果z1大於0，則存在M1X2且可以與錳部分形成錯合物及視需要地存在LiZ。較佳地下列方程式適用：0z1 5，較佳地0z1 3，更佳0z1 2。
z2亦可為在0至10範圍內的任何數字。然而，較佳地z2大於0， 即，存在至少一些LiZ。較佳地下列方程式適用：0<z2 5，較佳地0<z2 3，更佳0<z2 2。
式(I)化合物和式(VIII)之錳化合物較佳係以1：0.4至1：5，更佳1：0.5至1：4，最佳1：0.55至1：3的莫耳比反應。
在所使用的式(VIII)之錳化合物為其中n為1及m為1的式(VIII)之錳化合物的情況下，式(I)化合物對式(VIII)之錳化合物的莫耳比較佳為1：1至1：5，更佳1：1.5至1：4，甚至更佳1：1.7至1：3，最佳1：2至1：2.5。
在所使用的式(VIII)之錳化合物為其中n為2及m為0的式(VIII)之錳化合物的情況下，式(I)化合物對式(VIII)之錳化合物的莫耳比較佳為1：0.4至1：3，更佳1：0.5至1：2，甚至更佳1：0.6至1：1，最佳1：0.7至1：0.8。
較佳的是此步驟在溶劑的存在下，較佳地在非質子性溶劑的存在下，更佳地選自四氫呋喃、甲基四氫呋喃、特別是2-甲基四氫呋喃、二乙基醚、環戊基甲基醚、三級-丁基甲基醚、甲苯、N-甲基吡啶酮(NMP)、二甲基甲醯胺(DMF)及其混合物溶劑，最佳地選自二乙基醚、三級-丁基甲基醚、四氫呋喃、甲苯、及其混合物的存在下進行。
較佳地，此步驟在-10℃至50℃，更佳為-10℃至30℃，及最佳為-5℃至20℃之溫度下進行。
此步驟之反應時間係取決於反應規模和反應溫度而改變，但通常係介於幾(例如5)分鐘和48小時之間。
此步驟通常在標準壓力(1atm)下進行。然而，也可能在升壓或減壓下進行。
較佳地，所得反應混合物係以水或鹵化銨溶液，較佳地NH4Cl水溶液，較佳地飽和NH4Cl水溶液淬滅。
式(VIII)之錳化合物可如P.Knochel等人在Synlett 2015,26,514-518和WO 2007/113294 A1中所揭示者或類似於其中描述的方法獲得。
在一較佳具體實例中，式(VIII)之錳化合物係藉由式(IX)化合物 其中R4、R5、Q和X係如式(VIII)中所定義，和式(X)之鹵化錳MnY2 (X)，其中各Y係如式(VIII)中所定義，在鎂和LiZ的存在下的反應獲得，其中Z係如式(VIII)中所定義。
準用上述關於R4、R5、Q、X、Y、和Z所給出的較佳、更佳和最佳定義。
反應物為易於從商業來源獲得或者可根據公認之方法製備的已知化合物。
此反應較佳為在保護氛圍(較佳地氮或氬氛圍)下進行。
較佳地，該反應係在非質子性溶劑(較佳地選自四氫呋喃、甲基四氫呋喃(特別是2-甲基四氫呋喃)、二乙基醚、環戊基甲基醚、三級-丁基甲基醚、甲苯、及其混合物，最佳地選自二乙基醚、四氫呋喃、甲苯及其混合物)的存在下進行。較佳地，在使用前將存在的任何溶劑乾燥。
較佳地，該反應係在選自銅鹽、鎳鹽、鐵化合物、鈷化合物、I2、C2H4Br2、Cl(CH2)2Br、三級-BuOLi、BCl3、BF3、LiBH4、LiAlH4、NaAlH4、Et3Al、DIBAL-H(氫化二異丁基鋁)、Na[H2Al(OCH2CH2OCH3)]、Me3SiCl、Et2Zn、ICl、SnCl2及其混合物，較佳地選自I2、C2H4Br2、Cl(CH2)2Br、三級-BuOLi、BCl3、BF3、LiBH4、LiAlH4、NaAlH4、Et3Al、DIBAL-H(氫化二異丁基鋁)、Na[H2Al(OCH2CH2OCH3)]、Me3SiCl、Et2Zn、ICl、SnCl2及其混合物之活化劑的存在下進行。特佳地該反應係在I2、C2H4Br2、氫化二異丁基鋁、或Me3SiCl的存在下進行。
該反應較佳在從-10至30℃，更佳為-5℃至5℃之溫度、及從0.5至2巴之壓力下進行。
較佳地，式(IX)化合物和式(X)之鹵化錳係以1：0.4至1：1，更佳1：0.5至1：0.8，最佳約1：0.55至1：0.7的莫耳比反應。
較佳地，式(X)之鹵化錳和LiZ係以1：0.5至1：2，更佳1：0.7至1：1.5，最佳約1：0.8至1：1.2的莫耳比存在。
較佳地，式(IX)化合物和鎂係以1：1至1：2，更佳1：1至1：1.5，最佳約1：1.1至1：1.3的莫耳比存在。
得自式(IX)化合物與式(X)之鹵化錳的反應之反應混合物可藉由該項技術已知的方法進行後處理，例如，藉由蒸發任何有機溶劑，較佳地在減壓下。如果需要的話，所得式(VIII)之錳化合物可藉由已知技術(例如結晶)進一步純化。然而，較佳地包含式(VIII)之錳化合物的所得反應混合物係直接使用於製備式(VII)化合物。
在另一較佳具體實例中，式(VIII)之錳化合物係藉由使式(XI)之格任亞化合物 其中R4、R5、Q和X係如式(VIII)中所定義，和式(XII)之錳鋰錯合物反應而獲得MnY2．z3 LiZ (XII)，其中Y和Z係如式(VIII)中所定義；及z3 為0、1、2、3、4或5。
準用上述關於R4、R5、Q、X、Y、和Z所給出的較佳、更佳和最佳定義。
z3較佳為1、2或3，更佳地1或2，及最佳2。
反應物為易於從商業來源獲得或者可根據公認之方法製備的已知化合物。
例如，式(XI)之格任亞化合物可藉由使式(IX)之個別鹵化物和鎂(較佳地鎂屑)較佳地在活化試劑如銅鹽、鎳鹽、鐵化合物、鈷化合物、I2、C2H4Br2、Cl(CH2)2Br、三級-BuOLi、BCl3、BF3、LiBH4、LiAlH4、NaAlH4、Et3Al、DIBAL-H(氫化二異丁基鋁)、Na[H2Al(OCH2CH2OCH3)]、Me3SiCl、Et2Zn、ICl、SnCl2及其混合物(較佳地I2、C2H4Br2、Cl(CH2)2Br、三級-BuOLi、BCl3、BF3、LiBH4、LiAlH4、NaAlH4、Et3Al、DIBAL-H(氫化二異丁基鋁)、Na[H2Al(OCH2CH2OCH3)]、Me3SiCl、Et2Zn、ICl、SnCl2及其混合物，更佳1,2-二溴乙烷)及非質子性溶劑(較佳地選自四氫呋喃、甲基四氫呋喃(特別是2-甲基四氫呋喃)、二乙基醚、環戊基甲基醚、三級-丁基甲基醚、甲苯、及其混合物，最佳地選自二乙基醚、四氫呋喃、甲苯及其混合物)的存在下反應而獲得。較佳地，在使用前將任何溶劑乾燥。
通常，可將得自式(XI)之格任亞化合物的合成之反應產物後處理，例如用以分離、濃縮、稀釋或純化格任亞化合物或其溶液或懸浮液。然而，較佳的是在與式(XII)之錳鋰錯合物的進一步反應中直接使用格任亞化合物，而不進行任何處理，如分離或純化。
格任亞試劑係以式(XI)表示。然而，如該項技術術人員通常已知的，格任亞化合物在不同的鎂化合物之間經歷溶劑依賴性的平衡，其可以所謂的Schlenck平衡來描述。根據式(XI)之格任亞試劑的Schlenck平衡可示意性說明如下：
此外，已知：通常用於與格任亞試劑之反應的溶劑分子(特別是醚類諸如二乙基醚或THF)，可加至格任亞試劑的鎂，從而形成醚化物。因此，式(XI)不僅包括所描述的結構，也包括由Schleck平衡所產生的結構以及個別溶劑加成物。
關於格任亞試劑之結構的一般資訊，亦參見Milton Orchin,Journal of Chemical Education，第66卷，第7期，1999，第586至588頁。
式(XI)之格任亞化合物和式(XII)之錳鋰錯合物的反應較佳在保護氛圍(較佳地氮或氬氛圍)下進行。
較佳地，該反應係在非質子性溶劑(較佳地選自四氫呋喃、甲基四氫呋喃(特別是2-甲基四氫呋喃)、二乙基醚、環戊基甲基醚、三級-丁基甲基醚、甲苯、及其混合物，最佳地選自二乙基醚、四氫呋喃、甲苯及其混合物)的存在下進行。較佳地，在使用前將存在的任何溶劑乾燥。
反應較佳在從-10至30℃，更佳-5℃至5℃之溫度及從0.5至2巴之壓力下進行。
較佳地，式(XI)之格任亞化合物和式(XII)之錳鋰錯合物係以1：0.8至1：1.5，更佳1：0.9至1：1.4，更佳約1：1至1：1.3，最佳1：1至1：1.2的莫耳比反應。
式(XI)之格任亞試劑較佳係以呈在非質子性溶劑中之溶液，特別是呈在二乙基醚、四氫呋喃、甲苯或其混合物中之溶液，特佳呈在二乙基醚或四氫呋喃中之0.2至1.0莫耳溶液使用。
得自式(XI)之格任亞化合物和式(XII)之錳鋰錯合物的反應之反應混合物可藉由該項技術已知的程序進行後處理，例如，藉由蒸發任何有機溶劑，較佳地在減壓下。如果需要的話，所得式(VIII)之錳化合物可藉由已知技術(例如結晶)進一步純化。然而，較佳地包含式(VIII)之錳化合物的所得反應混合物係直接使用於製備式(VII)化合物。
上述汸法的各個步驟之反應時間係取決於反應規模和反應溫度而改變，但通常係介於幾(例如5)分鐘和48小時之間。
本發明進一步關於式(IV)和(V)的新穎化合物，其特別可用於本發明之方法中且形成本發明的一部分。
因此，本發明之進一步主題為式(IV)化合物 其中R1和R2係如式(I)中所定義。
本發明之另一主題為式(V)化合物 其中R1和R2係如式(I)中所定義。
上述關於式(I)所給出的R1和R2之較佳、更佳和最佳定義準用於式(IV)以及式(V)之化合物。
藉由下列實施例說明本發明。然而，本發明不限於這些實例。
實施例 實施例1： 5-氰基-1H-咪唑-4-甲醯胺(II-01)的合成
將1H-咪唑-4,5-二甲腈(100.0g，0.84mol，1當量(以下縮寫為equiv))溶解在1N NaOH水溶液(2.11L，2.01mol，2.4equiv)中並將所得反應混合物在40℃下攪拌8h。之後，將其冷卻至5℃並加入濃HCl將pH調節至6。將形成的沉澱物過濾，用水(3×350mL)洗滌並在50℃下真空乾燥。獲得所需化合物(II-01)，呈白色固體，92%產率，92%純度(114.7g，0.77mol)。
實施例2： 1-[2-(1-氯環丙基)-2-側氧-乙基]-5-氰基-咪唑-4-甲醯胺(IV-01)的合成
將5-氰基-1H-咪唑-4-甲醯胺(II-01，35.0g，257.1mmol，1equiv)溶解在乾燥乙腈(700mL)中。添加K2CO3(44.9g，321.4mmol，1.25equiv)和2-溴-1-(1-氯環丙基)-乙酮(65.6g，308.6mmol，1.2equiv)並將所得反應混合物在室溫下(23℃，也稱為rt或RT)攪拌16h。之後，在真空中除去溶劑，添加水(600mL)並將所得懸浮液在室溫下攪拌1h。將固體過濾，用水(3×250mL)洗滌並乾燥。獲得所需化合物(IV-01)，呈灰白色固體，68%產率，90%純度(48.0g，171.1mol)。
已類似於實施例2在給定的反應溫度下製備下表1中所列式(IV)化合物。所得產率和純度給出於此表中。此顯示：式(IV)化合物可藉由根據本發明之方法以好至非常好的產率和純度獲得。
實施例3： 1-[2-(1-氯環丙基)-2-側氧-乙基]-5-氰基-咪唑-4-甲醯胺(IV-01)的替代合成
將2-氯-1-(1-氯環丙基)乙酮(33.0g，203.0mmol，1.2equiv)和NaBr(25.3g，243.6mmol，1.45equiv)懸浮於乾燥乙腈(300mL)中並在回流下攪拌5小時。之後，將反應混合物冷卻至室溫，添加5-氰基-1H-咪唑-4-甲醯胺(II-01，25.0g，169.2mmol，1equiv)和K2CO3(29.5g，211.5mmol，1.25equiv)並將所得反應混合物在室溫下攪拌16小時。之後，在真空中除去溶劑，添加水(400mL)並將所得懸浮液在室溫下攪拌1小時。將固體過濾，用水(3×150mL)洗滌並乾燥。獲得所需的化合物(IV-01)，呈灰白色固體，68%產率，78%純度(37.4g，114.9mol)。
實施例4： 1-[2-(1-氯環丙基)-2-側氧-乙基]-5-氰基-咪唑-4-甲酸(V-01)的合成
將1-[2-(1-氯環丙基)-2-側氧-乙基]-5-氰基-咪唑-4-甲醯胺(IV-01，20.0g，70.9mmol，1equiv)溶解在40% H2SO4(377mL)水溶液中並將所得混合物在90℃下攪拌3h。之後，將反應混合物倒入冰水(300mL)中並在5℃下攪拌15min。將所形成的沉澱物過濾，用水(3 x 30mL洗滌，用MTBE(三級-丁基甲基醚)再結晶。獲得到所需的化合物(V-01)，呈灰白色固體，85%產率，92%純度(16.6g，60.2mol)。
已以類似於實施例4在給定的反應溫度和時間下製備下表2中所列式(V)化合物。所得產率和純度給出於此表中。此顯示：式(V)化合物可藉由根據本發明之方法以好至非常好的產率和極佳純度獲得。
實施例5： 3-[2-(1-氯環丙基)-2-側氧-乙基]咪唑-4-甲腈(I-01)的合成
將1-[2-(1-氯環丙基)-2-側氧-乙基]-5-氰基-咪唑-4-甲酸(V-01，500mg，1.81mmol，1equiv)溶解在1.65mL乾燥Ac2O(乙酸酐)中並在120℃下攪拌2h。冷卻至室溫後，添加MTBE(3mL)，將所得混合物在室溫下攪拌15分鐘，過濾並在真空中濃縮濾液。將剩餘的油狀物溶於甲苯(10mL)中，並再次將反應混合物在真空中濃縮。獲 得所需化合物(I-01)，呈棕色油狀物，87%產率，86%純度(385mg，1.58mmol)。
已類似於實施例5製備下表3中所列式(I)化合物。所得產率和純度給出於此表中。此顯示：式(I)化合物可藉由根據本發明之方法以好至非常好的產率和純度獲得。
實施例6： 用替代的後處理以提高純度之3-[2-(1-氯環丙基)-2-側氧-乙基]咪唑-4-甲腈(I-01)的合成，
將1-[2-(1-氯環丙基)-2-側氧-乙基]-5-氰基-咪唑-4-甲酸(V-01，15.0g，56.0mmol，1equiv)溶解在乾燥Ac2O(42mL)中並在120℃下攪拌2h。之後，將反應混合物在真空中濃縮，將剩餘的油狀物溶於MTBE(100mL)中，過濾並在真空中部分除去溶劑(約50mL)。在室溫下滴加草酸(5.9g，64.3mmol，1.15equiv)在MTBE(30mL)中之溶液及將所得混合物攪拌15min。將所形成的沉澱物過濾並用MTBE(3×10mL)洗滌。將所獲得之固體懸浮在MTBE(100mL)中，添加飽和NaHCO3水溶液(130mL)並將得到混合物在室溫下攪拌1.5小時。分離各相，將水相用MTBE(50mL)萃取並在真空中濃縮合併的有機相。獲得所需化合物(I-01)，呈淺棕色固體，85%產率，92%純度(10.5g，46.1mmol)。
類似於實施例6製備下表4中列出的式(I)化合物。所得產率和純度給出於此表中。此顯示：式(I)化合物可藉由根據本發明之方法以好至非常好的產率和極佳純度獲得。

Claims (15)

  1. 一種製備式(I)化合物之方法， 其中R 1 表示氫、C 1-C 8-烷基、C 1-C 8-鹵烷基、C 2-C 8-烯基、C 2-C 8-鹵烯基、C 2-C 8-炔基、C 2-C 8-鹵炔基、苯基-C 2-C 8-炔基、[三(C 1-C 8-烷基)矽基]苯基-C 2-C 8-炔基、C 3-C 7-環烷基、雙環烷基、C 3-C 7-環烷基-C 1-C 4-烷基、C 3-C 7-環烷基-C 3-C 7-環烷基、C 3-C 7-環烯基、三(C 1-C 8-烷基)矽基-C 1-C 4-烷基、三(C 1-C 8-烷基)矽基-C 3-C 7-環烷基、或C 6-C 14-芳基，其中苯基-C 2-C 8-炔基、[三(C 1-C 8-烷基)矽基]苯基-C 2-C 8-炔基、C 3-C 7-環烷基、雙環烷基、C 3-C 7-環烷基-C 1-C 4-烷基、C 3-C 7-環烷基-C 3-C 7-環烷基、C 3-C 7-環烯基、三(C 1-C 8-烷基)矽基-C 1-C 4-烷基、三(C 1-C 8-烷基)矽基-C 3-C 7-環烷基、和C 6-C 14-芳基係非經取代或經一或多個選自下列之基團取代：鹵素、氰基、C 1-C 4-烷基、C 1-C 4-鹵烷基、C 1-C 4-烷氧基、C 1-C 4-鹵烷氧基、C 1-C 4-烷硫基和C 1-C 4-鹵烷硫基；及R 2 表示氫、C 1-C 8-烷基、或C 6-C 14-芳基；其特徵在於使式(II)之咪唑 其中R 2係如式(I)中所定義； 在第一步驟A)中與式(III)之酮反應， 其中R 3 表示氯、溴、碘、C 1-C 8-烷基磺酸根、或C 6-C 14-芳基磺酸根，其中C 6-C 14-芳基磺酸根係非經取代或經一或多個選自下列之基團取代：鹵素、C 1-C 4-烷基、和C 1-C 4-鹵烷基；及R 1係如式(I)中所定義，以產生式(IV)化合物， 其中R 1和R 2係如式(I)中所定義，及在進一步的步驟B)中，從式(IV)化合物裂解胺甲醯基。
  2. 根據申請專利範圍第1項之方法，其中R 1表示C 1-C 8-烷基、視需要地鹵素-、氰基-、C 1-C 4-烷基-、C 1-C 4-鹵烷基-、C 1-C 4-烷氧基-、C 1-C 4-鹵烷氧基-、C 1-C 4-烷硫基-或C 1-C 4-鹵烷硫基-取代之C 3-C 7-環烷基或視需要地鹵素-、氰基-、C 1-C 4-烷基-、C 1-C 4-鹵烷基-、C 1-C 4-烷氧基-、C 1-C 4-鹵烷氧基-、C 1-C 4-烷硫基-或C 1-C 4-鹵烷硫基-取代之C 6-C 14-芳基。
  3. 根據申請專利範圍第1和2項中至少一項之方法，其中R 2表示氫。
  4. 根據申請專利範圍第1至3項中至少一項之方法，其中R 3表示溴。
  5. 根據申請專利範圍第1至4項中至少一項之方法，其中式(II)之咪唑和式(III)之酮係以1：0.5至1：5的莫耳比反應。
  6. 根據申請專利範圍第1至5項中至少一項之方法，其中步驟A)係在選自乙腈、丙酮、二乙基醚、環戊基甲基醚、三級-丁基甲基醚、四氫呋喃、甲基四氫呋喃、甲苯、N-甲基-2-吡咯啶酮、二甲基甲醯胺及其混合物之溶劑的存在下進行。
  7. 根據申請專利範圍第1至6項中至少一項之方法，其中步驟A)係在鹼的存在下進行。
  8. 根據申請專利範圍第1至7項中至少一項之方法，其中在步驟B)中從式(IV)化合物裂解胺甲醯基係藉由在第一步驟B1)中用選自氟化氫、氯化氫、溴化氫、碘化氫、硫酸、磷酸、三氟甲磺酸、4-甲基苯磺酸及其混合物之酸處理式(IV)化合物來進行，以產生式(V)之甲酸， 其中R 1和R 2係如式(I)中所定義，及在進一步的步驟B2)中在具有沸點於1巴為90℃至300℃的有機溶劑或其混合物的存在下將式(V)之甲酸加熱至從50℃至250℃之溫度。
  9. 根據申請專利範圍第8項之方法，其中步驟B1)中所使用之酸為硫酸。
  10. 根據申請專利範圍第8至9項中至少一項之方法，其中步驟B1)中所使用之酸係呈水溶液存在。
  11. 根據申請專利範圍第8至10項中至少一項之方法，其中步驟B2)中所使用之有機溶劑係選自硝基苯、二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、二甲亞碸、碳酸丙烯酯、乙酸酐及其混合物。
  12. 根據申請專利範圍第1至11項中至少一項之方法，其中式(II)之咪唑係藉由使式(VI)化合物 其中R 2係如式(I)中所定義，與鹼金屬氫氧化物水溶液，較佳地氫氧化鈉水溶液反應而製備。
  13. 根據申請專利範圍第1至12項中至少一項之方法，其中式(I)化合物係進一步反應至式(VII)化合物 其中R 1係如根據申請專利範圍第1至2項中任一項中所定義；R 4 表示氫或C 1-C 8-烷基；R 5 表示氫或C 1-C 8-烷基；或R 4和R 5 與彼等所連接的碳原子一起形成C 3-C 7-環烷基，其中C 3-C 7-環烷基環係非經取代或經一或多個C 1-C 4-烷基取代；及Q 表示式(Q-I)之6-員芳族環 其中U 1 表示CX 1或N；U 2 表示CX 2或N；U 3 表示CX 3或N；U 4 表示CX 4或N；U 5 表示CX 5或N；其中X 1、X 2、X 3、X 4、和X 5彼此獨立表示氫、鹵素、硝基、氰基、氫硫基、五氟-λ 6-硫基(sulfanyl)、C 1-C 8-烷基、具有1至5個鹵素原子之C 1-C 8-鹵烷基、C 3-C 8-環烷基、具有1至5個鹵素原子之C 3-C 7-鹵環烷基、C 1-C 8-鹵烷基-C 3-C 7-環烷基、C 3-C 7-環烯基、C 2-C 8-烯基、C 2-C 8-炔基、C 6-C 12-雙環烷基、C 3-C 8-環烷基-C 2-C 8-烯基、C 3-C 8-環烷基-C 2-C 8-炔基、C 1-C 8-烷氧基、具有1至5個鹵素原子之C 1-C 8-鹵烷氧基、C 1-C 8-烷氧羰基、C 1-C 8-鹵烷氧羰基、C 1-C 8-烷基次磺醯基(sulfenyl)、C 2-C 8-烯氧基、C 3-C 8-炔氧基、C 3-C 6-環烷氧基、C 1-C 8-烷基亞磺醯基、C 1-C 8-烷基磺醯基、三(C 1-C 8-烷基)-矽氧基、三(C 1-C 8-烷基)-矽基、三(C 1-C 8-烷基)-矽基-C 2-C 8-炔基、三(C 1-C 8-烷基)-矽基-C 2-C 8-炔氧基、芳基、芳氧基、芳基次磺醯基(sulfenyl)、雜芳基、雜芳氧基，其中芳基、芳氧基、芳基次磺醯基(sulfenyl)、雜芳基、雜芳氧基係非經取代或經一或多個選自下列之基團取代：鹵素、氰硫基、五氟-λ 6-硫基、C 1-C 8-烷基、C 1-C 8-鹵烷基、C 1-C 8-氰基烷基、C 1-C 8-烷氧基、C 1-C 8-鹵烷氧基、三(C 1-C 8-烷基)矽基、三(C 1-C 8-烷基)矽基-C 1-C 8-烷基、C 3-C 7-環烷基、C 3-C 7-鹵環烷基、C 3-C 7-環烯基、C 3-C 7-鹵環烯基、C 4-C 10-環烷基烷基、C 4-C 10-鹵環烷基烷基、C 6-C 12-環烷基環烷基、 C 1-C 8-烷基-C 3-C 7-環烷基、C 1-C 8-烷氧基-C 3-C 7-環烷基、三(C 1-C 8-烷基)矽基-C 3-C 7-環烷基、C 2-C 8-烯基、C 2-C 8-炔基、C 2-C 8-烯氧基、C 2-C 8-鹵烯氧基、C 3-C 8-炔氧基、C 3-C 8-鹵炔氧基、C 1-C 8-氰基烷氧基、C 4-C 8-環烷基烷氧基、C 3-C 6-環烷氧基、C 1-C 8-烷硫基、C 1-C 8-鹵烷硫基、C 1-C 8-烷基亞磺醯基、C 1-C 8-鹵烷基亞磺醯基、C 1-C 8-烷基磺醯基、C 1-C 8-鹵烷基磺醯基、C 1-C 8-烷基磺醯氧基、C 1-C 8-鹵烷基磺醯氧基、C 1-C 8-烷氧基烷基、C 1-C 8-烷硫基烷基、C 1-C 8-烷氧基烷氧基烷基、C 1-C 8-鹵烷氧基烷基、苯甲基、苯基、5-員雜芳基、6-員雜芳基、6-員雜芳氧基、苯甲氧基、苯氧基、苯甲硫基、和苯硫基，其中苯甲基、苯基、5-員雜芳基、6-員雜芳基、6-員雜芳氧基、苯甲氧基、苯氧基、苯甲硫基和苯硫基係非經取代或經一或多個選自下列之基團取代：鹵素、CN、硝基、C 1-C 8-烷基、C 1-C 4-鹵烷基、C 1-C 4-烷氧基、C 1-C 4-鹵烷氧基和五氟-λ 6-硫基；及其中U 1、U 2、U 3、U 4和U 5中之最多兩個表示N；或U 1和U 2或U 2和U 3或U 3和U 4一起形成額外的飽和或不飽和4至6-員鹵素-或C 1-C 8-烷基-取代或非經取代之環；其特徵在於使式(I)化合物與式(VIII)之錳化合物反應， 其中各X、Y和Z彼此獨立地表示鹵素；M 1 表示Mg或Zn；n 為1或2； m 為0或1；n+m 為2；0 z 1 10；0 z 2 10；及R 4、R 5和Q係如式(VII)中所定義。
  14. 一種式(IV)化合物 其中R 1和R 2係如式(I)中所定義。
  15. 一種式(V)化合物 其中R 1和R 2係如式(I)中所定義。
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