TW201929873A - 含有亞鐵胺基酸螯合物之組合物用於製造抑制血管新生之醫藥品的用途 - Google Patents

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TW201929873A
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林村源
陳木桂
詹勳錦
傅嘉慧
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普惠德生技股份有限公司
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Abstract

本發明提供一種含有亞鐵胺基酸螯合物之組合物用於製造抑制血管新生之醫藥品的用途，其中醫藥品含有有效劑量之亞鐵胺基酸螯合物之組合物以及其藥學上可接受的載劑。本發明證實施予含有亞鐵胺基酸螯合物之組合物可有效抑制血管新生。

Description

含有亞鐵胺基酸螯合物之組合物用於製造抑制血管新生之醫藥品的用途
本發明係涉及一種含有亞鐵胺基酸螯合物之組合物的用途，特別是用於製造抑制血管新生之醫藥品的用途。
在人體內，血管新生一般是發生在內部血管壁中的細胞進行緩慢遷移、生長和分化的過程，而誘發血管新生的方法是經由血管外部的細胞群藉由釋放不同化學物質，例如血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)來達成。
血管新生是人體重要的作用機制，當組織中因缺氧而需要血管時，將促使血管內皮生長因子分泌量增加，以造就新血管的生長機會。其中，當腫瘤轉移、糖尿病視網膜病變、高度近視之視網膜病變或老化型視網膜病變都會造成血管新生。現有技術中，Avastin® (bevacizumab)是一種重組的人化單株抗體，可選擇性地結合至血管內皮生長因子，並與位於內皮細胞表面上的受體Flt-1及KDR結合，藉由中和血管內皮生長因子的生物活性而降低腫瘤的血管形成，以達成抑制腫瘤生長的效果。
然而，蛋白質療法中，由於分子量與電荷的緣故，口服、靜脈注射、動脈注射、肌肉注射都無法有效將蛋白質投遞到需要的部位，除了蛋白質在傳遞途中可能遭清除代謝外，也可能會傳遞至不需要的組織而造成浪費。
有鑑於此，如何發展出易於遞送且可抑制血管新生的藥物，現有技術實有待改善的必要。
為了克服現有技術之缺點，本發明的目的在於提供一種含有亞鐵胺基酸螯合物之組合物用於製造抑制血管新生之醫藥品的用途，其中含有亞鐵胺基酸螯合物之組合物具有抑制血管新生之功效。
為達到上述之發明目的，本發明提供一種含有亞鐵胺基酸螯合物之組合物用於製造抑制血管新生之醫藥品的用途，其中醫藥品含有有效劑量之亞鐵胺基酸螯合物之組合物以及其藥學上可接受的載劑。
依據本發明，「含有亞鐵胺基酸螯合物之組合物」係由無機鐵與胺基酸混合所製得之含有亞鐵胺基酸螯合物(ferrous amino acid chelate)之組合物。
較佳的，所述之含有亞鐵胺基酸螯合物之組合物中的亞鐵胺基酸螯合物之亞鐵與胺基酸的螯合比例係介於1：1至1：4之間。
較佳的，所述之含有亞鐵胺基酸螯合物之組合物中的亞鐵胺基酸螯合物之亞鐵與胺基酸的螯合比例係介於1：1.5至1：2.5之間。
較佳的，所述之含有亞鐵胺基酸螯合物之組合物之有效劑量於小鼠係介於每日每公斤0.2毫克(mg/kg/day)至15 mg/kg/day；較佳的，介於0.3 mg/kg/day至14 mg/kg/day；更佳的，介於0.4 mg/kg/day至12 mg/kg/day。
較佳的，所述之含有亞鐵胺基酸螯合物之組合物之有效劑量於人係介於0.016 mg/kg/day至1.22 mg/kg/day；較佳的，介於0.024 mg/kg/day至1.14 mg/kg/day；更佳的，介於0.032 mg/kg/day至0.98 mg/kg/day。以上劑量是根據2005年美國食品藥物管理局所公告之實驗初期估算方法(Estimating the maximum safe starting dose in initial clinical trials for therapeutics in adult healthy volunteers)計算而得。
較佳的，所述之含有亞鐵胺基酸螯合物之組合物係由無機鐵與胺基酸混合並歷經60ºC至90ºC加熱8小時至48小時所製得之含有亞鐵胺基酸螯合物之組合物，其中無機鐵與胺基酸之重量比例係介於1：1.2至1：1.5之間。
更佳的，所述之無機鐵係硫酸亞鐵、氯化亞鐵、焦磷酸亞鐵或其組合；該胺基酸係甘胺酸。
更佳的，所述之含有亞鐵胺基酸螯合物之組合物係含有重量百分比為95%至100%的亞鐵甘胺酸螯合物；又更佳的，重量百分比為98%至99.9%的亞鐵甘胺酸螯合物。
本發明所述之「有效劑量」係指在劑量上及對於所需要之時間段而言對達成所要抑制血管新生的有效之量；依據本發明，係指透過施予特定範圍量之含有亞鐵胺基酸螯合物之組合物，能夠使得抑制人類臍帶靜脈內皮細胞(human umbilical vein endothelial cell，HUVEC)遷移、侵襲減少，或是HUVEC細胞無法形成細胞管柱；依據本發明，另指能抑制血管新生的有效之量。
本發明所述之「醫藥學上可接受之載劑」包含，但不限於還原劑(reducing agent)、溶劑(solvent)、乳化劑(emulsifier)、懸浮劑(suspending agent)、分解劑(decomposer)、黏結劑(binding agent)、賦形劑(excipient)、安定劑(stabilizing agent)、螯合劑(chelating agent)、稀釋劑(diluent)、膠凝劑(gelling agent)、防腐劑(preservative)、潤滑劑(lubricant)、表面活性劑(surfactant)，及其他類似或適用本發明之載劑。
較佳的，所述還原劑包含，但不限抗壞血酸(ascorbic acid)、檸檬酸(citric acid)、乙酸(acetic acid)、丙酸(propionic acid)、丁酸(butyric acid)、乳酸(lactic acid)、羥琥珀酸(malic acid)、磺酸(sulfonic acid)、丁二酸(succinic acid)或其組合。
本發明所述之「醫藥品」可以多種形式存在，該等形式包含，但不限於液體、半固體及固體藥劑形式，諸如溶液(solution)、乳劑(emulsion)、懸浮液(suspension)、粉末(powder)、錠劑(tablet)、丸劑(pill)、口含錠(lozenge)、片劑(troche)、口嚼膠(chewing gum)、膠囊(slurry)、脂質體、栓劑以及其他類似或適用本發明之劑型。
較佳的，所述之醫藥品係經腸道的或非經腸道的劑型。
更佳的，所述之該經腸道的劑型係口服劑型，其口服劑型係溶液、乳劑、懸浮液、粉末、錠劑、丸劑、口含錠、片劑、口嚼膠或膠囊。
較佳的，所述之該血管新生係包括，但不限於與以下相關：癌症或眼部疾病。
更佳的，所述之癌症包括，但不限於黑色素瘤(melanoma)、肝癌(liver cancer)、結腸癌(colon cancer)、肺癌(lung cancer)、胃癌(gastric cancer)、食道癌(esophageal cancer)、腦部腫瘤(brain tumor)、頭頸癌(head and neck cancer)、食道癌(esophageal cancer)、胸廓腫瘤(chest wall tumors)、胸腺瘤(thymoma)、縱隔腫瘤(mediastinal tumor)、乳癌(breast cancer)、腹骨盆(abdomen-pelvis tumor)、膽囊癌(gallbladder cancer)、膽道癌(biliary tract cancer)、胰臟癌(pancreatic cancer)、小腸腫瘤(small intestinal tumor)、大腸腫瘤(large intestinal tumor)、肛門癌(anal cancer)、膀胱癌(bladder cancer)、腎細胞癌(renal cell carcinoma)、子宮頸癌(cervix cancer)、子宮內膜癌(endometrial cancer)、卵巢癌(ovarian cancer)、子宮肉瘤(uterine sarcoma)、前列腺癌(prostate cancer)、血癌(leukemia)或皮膚癌(skin cancer)。
更佳的，所述之肝癌包括，但不限於肝細胞癌(hepatoma)或肝腺癌(liver adenocarcinoma)。
更佳的，所述之肺癌包括，但不限於小細胞肺癌(small cell lung cancer)或非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)。
更佳的，所述之腦部腫瘤包括，但不限於低度星狀細胞瘤(low-grade astrocytoma)、高度星狀細胞瘤(high-grade astrocytoma)、垂體腺瘤(pituitary adenoma)、腦脊髓膜瘤(meningioma)、中樞神經淋巴瘤(CNS lymphoma)、寡樹突神經膠細胞瘤(oligodendroglioma)、顱咽管瘤(craniopharyngioma)、室管膜瘤(ependymoma)或膠質細胞腫瘤(brain stem tumor)。
更佳的，所述之頭頸癌包括，但不限於喉癌(laryngeal cancer)、口咽癌(oropharyngeal cancer)、鼻咽癌(nasopharyngeal tumor)、唾液腺腫瘤(salivary gland tumor)、下咽癌(hypopharyngeal cancer)、甲狀腺癌(thyroid cancer) 或口腔腫瘤(oral cavity tumor) 。
更佳的，所述之眼部疾病包括，但不限於糖尿病性視網膜病、糖尿病性黃斑水腫、老年性黃斑部病變、青年性黃斑部病變、角膜血管新生、脈絡膜血管新生、早產兒視網膜病變、色素性視網膜炎、砂眼、青光眼、乾眼症、神經眼部疾病、視網膜動脈阻塞、眼色素層炎、脈絡膜炎、中心性漿液性脈絡膜視網膜病變、中心性滲出性脈絡膜視網膜病變、息肉狀脈絡膜血管病變或雷射後併發症。
本發明提供一種含有亞鐵胺基酸螯合物之組合物用於製造治療血管新生相關疾病之醫藥品的用途，其中醫藥品含有有效劑量之亞鐵胺基酸螯合物之組合物以及其藥學上可接受的載劑。
較佳的，所述之血管新生相關疾病包括，但不限於癌症或眼部疾病。
本發明的優點在於本創作之含有亞鐵胺基酸螯合物之組合物可有效防止HUVEC細胞癌細胞誘導之遷移、細胞侵襲與管柱形成的功效，進而能有效抑制血管生成的效果。此外，A1組合物亦能防止HUVEC細胞受到VEGF誘導之遷移、細胞侵襲與管柱形成的功效，進而能有效抑制血管生成的效果。
以下配合圖式及本發明之較佳實施例，進一步闡述本發明為達成目的所採取的技術手段。
製備例1、含有亞鐵胺基酸螯合物之組合物的製備
本實施例係用以製備含有亞鐵胺基酸螯合物之組合物，其係以下述方式製備。首先，將硫酸亞鐵與甘胺酸(純度98%以上)以重量比1：1.3混合並歷經60ºC至90ºC加熱8小時至48小時，以獲得該含有亞鐵胺基酸螯合物之組合物，其中亞鐵胺基酸螯合物之亞鐵與胺基酸螯合比例係介於1：1至1：4之間，並以A1組合物代稱該組合物。
製備例2、條件培養基(conditioned medium)的收集
收集乳癌細胞(MDA-MB-231)的條件培養基(conditioned medium)：(1)種植3×105 顆細胞至六孔細胞培養盤裡，細胞種完後靜置至隔日；(2)利用磷酸鹽緩衝溶液(phosphate buffered saline, PBS)清洗細胞一次，以無血清的洛斯維派克紀念研究所-1640 (Roswell park memorial institute, RPMI-1640)做為培養基，放置37ºC培養箱培養48小時；(3)收集培養後的培養基，低速離心五分鐘，收集上清液即為條件培養基。
實施例1、A1組合物對於細胞生長的影響
實驗細胞為人類臍帶靜脈內皮細胞(HUVEC)，並將細胞以每孔2×104 顆細胞種植於24孔盤中。其中，實驗組分別為控制組(未添加A1組合物)、50 mg/mL A1組合物(取自製備例1)、及100 mg/mL A1組合物(取自製備例1)三重複，放置0小時、24小時、48小時及72小時後，以MTT試驗偵測OD 565數值，以觀察A1組合物對細胞生長情形的影響。
請參閱圖1及圖2所示，以控制組做為比例基準，無論是施予50 mg/mL或100 mg/mL A1組合物於0小時、24小時、48小時及72小時，對於HUVEC細胞生長皆無顯著影響。
實施例2、A1組合物對於細胞管柱形成的影響
管柱形成試驗：(1)將基質膠放入4ºC融解一個晚上；(2)收集HUVEC細胞，用PBS清洗一次後，使細胞懸浮在含0.5% FBS的M199培養基，並置入37ºC培養箱使細胞飢餓兩小時；(3)將96孔細胞培養盤置於冰上，加入60 mL已完全融解的基質膠，接著放入37ºC培養箱使其凝固一個小時以上；(4)取飢餓過的HUVEC細胞為每毫升2×105 顆，接著低速離心5分鐘，去除培養基；(5)將離心後的細胞均勻懸浮於500 mL之不同劑量之A1的培養基如下： a) 對照組：無血清M199培養基； b) 50 mg/mL A1組：含有50 mg/mL A1組合物的無血清M199培養基； c) 100 mg/mL A1組：含有100 mg/mL A1組合物的無血清M199培養基； 以上各組分別取100 mL到分別覆蓋有基質膠(matrigel-coated)的96孔細胞培養盤中，每個條件三重複；(6)置於37ºC培養箱，觀察4小時。
請參閱圖3所示，對照組可明顯觀察到有形成單細胞層的環狀結構為血管新生的態樣；然而，無論於50 mg/mL或100 mg/mL A1組別中的細胞皆呈現聚集狀態、且未能形成單細胞層的環狀結構。因此，A1組合物有助於抑制HUVEC細胞之管柱形成。
實施例3、條件培養基誘導下A1組合物對於細胞遷移的影響
細胞遷移分析(migration assay)：(1)收集HUVEC細胞，用PBS清洗一次後，使細胞懸浮在1 mL含1%胎牛血清(fetal bovine serum, FBS)的M199培養基，置入37ºC培養箱裡使細胞飢餓兩小時；(2)取300 mL含有1×105 顆細胞的HUVEC細胞液種入上層腔室(chamber)中，並添加1 mL配置含有不同劑量之A1的培養基如下： a) 正對照組：1% FBS之M199；接著將上層腔室放入含600 mL 10% FBS之M199之24孔細胞培養盤中； b) 對照組：1% FBS之M199培養基；接著將上層腔室放入含600 mL條件培養基(取自製備例2)之24孔細胞培養盤中； c) 10 mg/mL A1組：含有10 mg/mL A1組合物的1% FBS之M199培養基；接著將上層腔室放入含600 mL條件培養基(取自製備例2)之24孔細胞培養盤中； d) 25 mg/mL A1組：含有25 mg/mL A1組合物的1% FBS之M199培培養基；接著將上層腔室放入含600 mL條件培養基(取自製備例2)之24孔細胞培養盤中； e) 50 mg/mL A1組：含有50 mg/mL A1組合物的1% FBS之M199培培養基；接著將上層腔室放入含600 mL條件培養基(取自製備例2)之24孔細胞培養盤中； f) 100 mg/mL A1組：含有100 mg/mL A1組合物的1% FBS之M199培培養基；接著將上層腔室放入含600 mL條件培養基(取自製備例2)之24孔細胞培養盤中； (3)將含有上層腔室的24孔細胞培養盤置入37ºC培養箱裡，使細胞爬行4小時；(4)取出上層腔室，並將細胞培養液移除，接著將上層腔室浸入甲醇中，固定細胞8分鐘後，取出上層腔室風乾；(5)用10倍稀釋的吉姆薩染液(Giemsa solution)染上層腔室的細胞，接著用棉花棒將上層腔室的上方擦拭乾淨；(6)最後計數爬行後的細胞。
請參閱圖4及圖5所示，以對照組做為比較基準，隨著A1組合物濃度的增加，爬行後的細胞跟著遞減，尤其是50 mg/mL與100 mg/mL A1組別相較於對照組減少約60%。因此，A1組合物能抑制HUVEC細胞爬行，使HUVEC細胞不會受條件培養基的影響而進行爬行。
實施例4、條件培養基誘導下A1組合物對於細胞侵襲的影響
細胞侵襲實驗(invasion assay)：(1)將細胞侵襲室(invasion chamber)置於室溫狀態；(2)收集HUVEC細胞，用PBS清洗一次後，使細胞懸浮在1 mL含1% FBS的M199 medium，置入37ºC培養箱裡使細胞飢餓兩小時；(3)加500 mL無血清培養基到細胞侵襲室中，置入37ºC培養箱裡培養兩小時，使細胞侵襲室內的基質膠(matrigel)復水；(4)取300 mL含有5×104 顆細胞之細胞液種入細胞侵襲室中，並於添加1 mL配置含有不同劑量之A1培養基如下： a) 對照組：1% FBS之M199培養基； b) 10 mg/mL A1組：含有10 mg/mL A1組合物的1% FBS之M199培養基； c) 25 mg/mL A1組：含有25 mg/mL A1組合物的1% FBS之M199培養基； d) 50 mg/mL A1組：含有50 mg/mL A1組合物的1% FBS之M199培養基； e) 100 mg/mL A1組：含有100 mg/mL A1組合物的1% FBS之M199培養基； 接著將細胞侵襲室放入含有600 mL條件培養基(取自製備例2)之24孔細胞培養盤中；(5)將含有細胞侵襲室的24孔細胞培養盤置入37ºC培養箱裡，使細胞爬行16小時；(6)取出細胞侵襲室，並將細胞培養液移除，接著將細胞侵襲室浸入甲醇中，固定細胞8分鐘後，取出細胞侵襲室風乾；(7)用10倍稀釋的吉姆薩染液染細胞侵襲室內的細胞1小時，接著用棉花棒將細胞侵襲室的上方擦拭乾淨；(8) 最後計數侵襲的細胞。
請參閱圖6及圖7所示，以對照組做為比較基準，隨著A1組合物濃度的增加，侵襲的細胞跟著遞減，尤其是100 mg/mL A1組別相較於對照組減少約70%。因此，A1組合物能抑制HUVEC細胞侵襲情形，使HUVEC細胞不會受條件培養基的影響而進行侵襲。
實施例5、條件培養基誘導下A1組合物對於細胞管柱形成的影響
管柱形成試驗(tube formation assay)：(1)將基質膠放入4ºC融解一個晚上；(2)收集HUVEC細胞，用PBS清洗一次後，使細胞懸浮在含0.5% FBS的M199培養基，並置入37ºC培養箱使細胞飢餓兩小時；(3)將96孔細胞培養盤置於冰上，加入60 mL已完全融解的基質膠，接著放入37ºC培養箱使其凝固一個小時以上；(4)取飢餓過的HUVEC細胞為每毫升2×104 顆，接著低速離心5分鐘，去除培養基；(5)將離心後的細胞均勻懸浮於500 mL之： a) 對照組：條件培養基； b) 50 mg/mL A1組：含有50 mg/mL A1組合物的條件培養基； c) 100 mg/mL A1組：含有100 mg/mL A1組合物的條件培養基； 以上各組分別取100 mL到分別覆蓋有基質膠(matrigel-coated)的96孔細胞培養盤中，每個條件三重複；(6)置於37ºC培養箱，觀察3小時。
請參閱圖8所示，對照組可明顯觀察到有形成單細胞層的環狀結構為血管新生的態樣；然而，無論於50 mg/mL或100 mg/mL A1組別中的細胞仍然呈現分散的狀態。因此，A1組合物有助於抑制HUVEC細胞受癌細胞誘導之管柱形成。
綜上所述，A1組合物具有防止HUVEC細胞受到癌細胞誘導之遷移、細胞侵襲與管柱形成的功效，進而能有效抑制血管生成的效果。
實施例6、VEGF與A1組合物對於細胞生長的影響
重組人類血管內皮生長因子(VEGF)購買自R&D systems; Cat No. 293-VE 。實驗細胞為HUVEC，並將細胞以每孔2×104 顆細胞種植於24孔盤中。其中，實驗組分別為控制組(未添加VEGF)、1 ng/mL VEGF、5 ng/mL VEGF、10 ng/mL VEGF、及20 ng/mL VEGF三重複，放置0小時、24小時、48小時及72小時後，以MTT試驗偵測OD 565數值，以觀察A1組合物對細胞生長情形的影響。
請參閱圖9所示，以控制組做為比例基準，由於VEGF具有促進細胞生長增值的效果，因此於高濃度10 ng/mL VEGF與20 ng/mL VEGF組別中的細胞數有增加情形，於其他濃度組別中1 ng/mL VEGF與5 ng/mL VEGF組別細胞生長無顯著影響。
此外，以0 mg/mL、50 mg/mL或100 mg/mL A1組合物預處理24小時，再給予10 ng/mL VEGF放置0小時、24小時、48小時及72小時後，各個時間點中各組細胞生長比率皆無顯著影響。
實施例7、VEGF誘導下A1組合物對於細胞遷移的影響
細胞遷移分析：(1)收集HUVEC細胞，用PBS清洗一次後，使細胞懸浮在1 mL含1% FBS的M199培養基，置入37ºC培養箱裡使細胞飢餓兩小時；(2)取300 mL含有1×105 顆細胞的HUVEC細胞液種入上層腔室(chamber)中，並添加1 mL配置含有不同劑量之A1的培養基如下： a)對照組：1% FBS之M199培養基； b) 50 mg/mL A1組：含有50 mg/mL A1組合物的1% FBS之M199培養基； c) 100 mg/mL A1組：含有100 mg/mL A1組合物的1% FBS之M199培養基； d) 250 mg/mL A1組：含有250 mg/mL A1組合物的1% FBS之M199培養基； e) 500 mg/mL A1組：含有500 mg/mL A1組合物的1% FBS之M199培養基； 接著將上層腔室放入含有10 ng/mL VEGF重組蛋白的無血清M199培養基之24孔細胞培養盤中；(3)將含有上層腔室的24孔細胞培養盤置入37ºC培養箱裡，使細胞爬行4小時；(4)取出上層腔室，並將細胞培養液移除，接著將上層腔室浸入甲醇中，固定細胞8分鐘後，取出上層腔室風乾；(5)用10倍稀釋的吉姆薩染液染上層腔室的細胞，接著用棉花棒將上層腔室的上方擦拭乾淨；(6)最後計數爬行後的細胞。
請參閱圖10所示，以對照組做為比較基準，隨著A1組合物濃度的增加，爬行後的細胞跟著遞減，尤其是250 mg/mL與500 mg/mL A1組別相較於對照組減少約80%以上。因此，A1組合物能抑制HUVEC細胞爬行，使HUVEC細胞不會受VEGF誘導而進行爬行。
綜上所述，A1組合物具有防止HUVEC細胞受到VEGF誘導之遷移、細胞侵襲與管柱形成的功效，進而能有效抑制血管生成的效果。
根據本發明可作之不同修正及變化對於熟悉該項技術者而言均顯然不會偏離本發明的範圍與精神。雖然本發明已敘述特定的較佳具體事實，必須瞭解的是本發明不應被不當地限制於該等特定具體事實上。事實上，在實施本發明之已述模式方面，對於熟習該項技術者而言顯而易知之不同修正亦被涵蓋於下列申請專利範圍之內。
圖1為本發明50 mg/mL、100 mg/mL之A1組合物與控制組施予人類臍帶靜脈內皮細胞(human umbilical vein endothelial cell，HUVEC)以MTT試驗偵測OD 565數值之折線圖。 圖2為本發明50 mg/mL、100 mg/mL之A1組合物與控制組施予HUVEC以MTT試驗偵測OD 565數值後，以各時間點之控制組做為基準之柱狀圖。 圖3為本發明50 mg/mL、100 mg/mL之A1組合物與對照組施予HUVEC細胞後之管柱形成情形之照片。 圖4為本發明10 mg/mL、25 mg/mL、50 mg/mL、100 mg/mL之A1組合物、正對照組與對照組施予HUVEC細胞後以條件培養基誘導之細胞爬行之染色圖。 圖5為本發明10 mg/mL、25 mg/mL、50 mg/mL、100 mg/mL之A1組合物與對照組施予HUVEC細胞後以條件培養基誘導之細胞爬行之以對照組做為基準細胞數之柱狀圖。 圖6為本發明10 mg/mL、25 mg/mL、50 mg/mL、100 mg/mL之A1組合物與對照組施予HUVEC細胞後以條件培養基誘導之細胞侵襲之染色圖。 圖7為本發明25 mg/mL、50 mg/mL、100 mg/mL之A1組合物與對照組施予HUVEC細胞後以條件培養基誘導之細胞侵襲之以對照組做為基準細胞數之柱狀圖。 圖8為本發明50 mg/mL、100 mg/mL之A1組合物與對照組施予HUVEC細胞後以條件培養基誘導之細胞管柱形成情形之照片。 圖9為1 ng/mL、5 ng/mL、10 ng/mL、20 ng/mL VEGF與控制組施予HUVEC以MTT試驗偵測OD 565數值之折線圖。 圖10為本發明50 mg/mL、100 mg/mL、250 mg/mL、500 mg/mL之A1組合物與對照組施予HUVEC細胞後，以VEGF誘導細胞爬行，並以對照組做為基準細胞數之柱狀圖。

Claims (10)

  1. 一種含有亞鐵胺基酸螯合物之組合物用於製造抑制血管新生之醫藥品的用途，其中醫藥品含有有效劑量之亞鐵胺基酸螯合物之組合物以及其藥學上可接受的載劑。
  2. 如請求項1所述之用途，其中含有亞鐵胺基酸螯合物之組合物中的亞鐵胺基酸螯合物之亞鐵與胺基酸的螯合比例係介於1：1至1：4之間。
  3. 如請求項1所述之用途，其中含有亞鐵胺基酸螯合物之組合物中的亞鐵胺基酸螯合物之亞鐵與胺基酸的螯合比例係介於1：1.5至1：2.5之間。
  4. 如請求項1所述之用途，其中含有亞鐵胺基酸螯合物之組合物之有效劑量係介於每日每公斤0.016毫克(mg/kg/day)至1.22 mg/kg/day。
  5. 如請求項1至4中任一項所述之用途，其中含有亞鐵胺基酸螯合物之組合物係由無機鐵與胺基酸混合並歷經60ºC至90ºC加熱8小時至48小時所製得之含有亞鐵胺基酸螯合物之組合物，其中無機鐵與胺基酸之重量比例係介於1：1.2至1：1.5之間。
  6. 如請求項5所述之用途，其中無機鐵係硫酸亞鐵、氯化亞鐵、焦磷酸亞鐵或其組合；該胺基酸係甘胺酸。
  7. 如請求項5所述之用途，其中醫藥品含有藥學上可接受的載劑包括還原劑，該還原劑係抗壞血酸(ascorbic acid)、檸檬酸(citric acid)、乙酸(acetic acid)、丙酸(propionic acid)、丁酸(butyric acid)、乳酸(lactic acid)、羥琥珀酸(malic acid)、磺酸(sulfonic acid)、丁二酸(succinic acid)或其組合。
  8. 如請求項1所述之用途，其中醫藥品係經腸道的或非經腸道的劑型。
  9. 如請求項8所述之用途，其中該經腸道的劑型係口服劑型，其口服劑型係溶液、乳劑、懸浮液、粉末、錠劑、丸劑、口含錠、片劑、口嚼膠或膠囊。
  10. 如請求項1所述之用途，其中該血管新生係與以下相關：癌症或眼部疾病。
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