TW201929861A - 包含㗁唑啶-2-酮-嘧啶衍生物之調配物 - Google Patents

包含㗁唑啶-2-酮-嘧啶衍生物之調配物 Download PDF

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馬可 保羅 德
拉傑西 Ａ 庫瑪
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Abstract

本發明係關於包含式(I)㗁唑啶-2-酮-嘧啶化合物之新穎性局部醫藥組合物，
，
製造此等組合物之方法，以及此等組合物之用途。本發明亦關於一種式(I)化合物之新穎性結晶形態。

Description

包含㗁唑啶-2-酮-嘧啶衍生物之調配物
本發明係關於新穎性局部醫藥組合物，其包含式(I)㗁唑啶-2-酮-嘧啶化合物
，
製造此類組合物之方法，以及此類組合物之用途。本發明亦關於一種式(I)化合物之新穎性結晶形態。
式(I)化合物適用於治療或預防選自以下各者之疾病或病症：非黑素瘤皮膚癌，諸如基底細胞癌及鱗狀細胞癌(squamous cell carcinoma；SCC)；其癌前階段，諸如原位鱗狀細胞癌(squamous cell carcinoma in situ；SCCis)、光化性角化症(actinic keratosis；AK)、日光性角化症(solar keratosis)及慢性皮膚曬傷(chronically sun damaged skin)；及由皮膚纖維母細胞之失調造成之其他過度增生性皮膚病症，諸如皮膚纖維化、硬皮病、肥厚性疤痕及瘢痕瘤。
式(I)化合物描述於國際專利申請案WO2014072956中。
需要識別組合物及此等組合物之用途，此等組合物可改良功效、生物可用性、穩定性及/或患者之接受度，且可降低潛在的副作用。
此外需要識別式(I)化合物之新穎、較穩定的形態。
藉由以下操作來達成此等目標：提供如本文中所描述之一種組合物；提供該組合物以用於治療疾病，特別是如本文中所描述之用於治療皮膚疾病；及提供如本文中所描述之一種用以生產該組合物之方法；以及以結晶形態提供該式(I)化合物。
式(I)化合物由於其有限溶解度而呈現與局部蓋倫組合物有關之特定困難，此係因為溶解度為影響藥物負載之重要因素。
此外，必須解決其他挑戰，尤其是關於光穩定性及對與用於局部組合物之賦形劑接觸的氧化的穩定性。舉例而言，非晶形(I)化合物顯示某一光誘發性降解趨勢；以描述於WO2014072956中之光穩定性分析法觀測到8%降解。
此外，非晶形(I)化合物在活體外光毒性分析法(3T3)顯示弱正信號，其中光刺激因子(photoirritation factor；PIF)為7，此指示光毒性潛能增加。
根據本發明，已發現，可獲得包含具有合適藥物負載之式(I)化合物的穩定醫藥組合物，且其適合於與日光曝露一起使用。因此，藉由根據本發明之組合物降低了不良光敏副作用之風險。
已研究了若干其他類型之局部組合物，該等局部組合物中之一些作為用於比較之參考實例包括於實例章節中。
根據本發明，亦已發現，可以結晶形態獲得式(I)化合物，與自WO2014072956所知的呈非晶形態之式(I)化合物相比，呈結晶形態之式(I)化合物顯示光穩定性增強。
本說明書中所使用之術語具有以下含義：
如本文中所使用，「活性劑」係指式(I)化合物
。
「活性劑」亦意欲表示非晶及結晶形態，諸如多晶型物。「活性劑」亦意欲表示其溶劑合物、其醫藥學上可接受之鹽及其混合物。「活性劑」亦意欲表示展現特定固態屬性之材料，該等屬性係諸如「活性劑」之特定晶體形狀及/或研磨形態，例如呈微粉化形態。
如本文中所使用，「對羥基苯甲酸酯」係指下式化合物

其中R表示C1-6 烷基，且其中該C1-6 烷基為僅由碳原子及氫原子組成、不含不飽和基團且具有一至六個碳原子之直鏈或分支鏈烴鏈。C1-6 烷基之實例包括但不限於甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基(異丙基)、正丁基、正戊基及1,1-二甲基乙基(第三丁基)。
如本文中所使用，「非溶劑化」係指不進一步包含併入至晶格結構中之一或多種溶劑之分子的分子、原子及/或離子之結晶形態。
如本文中所使用，「醫藥學上可接受之鹽」係指保留本發明之化合物之生物有效性及屬性且通常不會在生物學上或在其他方面不良的鹽。在許多情況下，本發明之化合物能夠由於胺基及/或羧基或其類似基團之存在而形成酸鹽及/或鹼鹽。
如本文中所使用，「賦形劑」係指可為本發明之局部醫藥組合物之成分且不為活性劑的物質。
如本文中所使用，術語「受試者」係指靈長類(例如人類，男性或女性)、狗、兔、天竺鼠、豬、大鼠及小鼠。在某些實施例中，受試者為靈長類。在又其他實施例中，受試者為人類。
如本中文所使用，術語「抑制(inhibit/inhibition/inhibiting)」係指降低或抑止既定病狀、症狀或病症或疾病，或顯著降低生物活動或過程之基線活性。
如本文中所使用，術語「治療(treat/treating/treatment)」任何疾病或病症係指緩解或改善疾病或病症(亦即，減緩或遏制疾病或其臨床症狀中之至少一者之進展)；或緩解或改善與疾病或病症相關聯之至少一種物理參數或生物標記，包括患者不可辨別之彼等物理參數或生物標記。
如本文中所使用，術語「預防(prevent/preventing/prevention)」任何疾病或病症係指對疾病或病症之預防性治療；或延遲該疾病或病症之肇始或進展。
如本文中所使用，若受試者將在生物學、醫學或生活品質上受益於治療，則此類受試者「需要」此類治療。
如本文中所使用，術語「每日兩次」係指早晨一次及晚間一次。
如本文中所使用，除非本文中另有指示或與上下文明顯矛盾，否則本發明之上下文中(尤其在申請專利範圍之上下文中)所使用的術語「一(a/an)」、「該」及類似術語應被認作涵蓋單數及複數兩者。
貫穿本說明書且在後繼申請專利範圍中，除非上下文另有要求，否則詞語「包含(comprise)」或諸如「包含(comprises/comprising)」之變化形式以及詞語「含有(contain)」或諸如「含有(contains/containing)」之變化形式應被理解為暗示包括所陳述之整體或步驟或整體或步驟群組，但不排除任何其他整體或步驟或整體或步驟群組。
應進一步理解，如本說明書及申請專利範圍中所提供/揭示的本發明之各種實施例、偏好及範圍可與其他特定特徵組合以提供其他實施例。
在第一態樣中，本發明提供一種局部醫藥組合物，該組合物為水包油乳膏，其包含以該組合物之總重量計高達0.35%重量比之式(I)化合物、乳化劑，及：
以該組合物之總重量計為0.4至2.9%重量比之選自苄醇、苯氧基乙醇及苯乙醇之群的抗微生物防腐劑；或
以該組合物之總重量計為0.01至0.6%重量比之選自對羥基苯甲酸酯之群的抗微生物防腐劑。
在第一態樣之一個實施例中，本發明提供一種局部醫藥組合物，該組合物為水包油乳膏，其包含以該組合物之總重量計高達0.35%重量比之式(I)化合物、乳化劑，及以該組合物之總重量計為0.8至2.3%重量比之選自苄醇、苯氧基乙醇及苯乙醇之群的抗微生物防腐劑。
已發現，根據本發明之局部醫藥組合物允許活性劑被調配成穩定的組合物且允許合適的穿透及滲透概況，從而有利於活性劑穿透至不同皮膚層中，同時限制通過皮膚滲透至全身循環中。
可根據WO2014072956中所描述之方法獲得活性劑。特別適合用作本發明組合物之活性劑的是呈結晶形態之式(I)化合物。本發明組合物中之活性劑之量可在某一範圍內變化，且可以按本發明之組合物之重量計高達0.35重量%存在。可由熟習此項技術者在常規實驗中測定活性劑之合適量；通常，其範圍為0.05至0.35%重量比，或0.05至0.30%重量比，較佳地為0.10至0.27%重量比，諸如0.10、0.15、0.20或0.25%重量比，更佳地為0.20至0.27%重量比，諸如0.20或0.25%重量比。
如本文中所使用，「乳膏」係指半固體劑型。
如本文中所使用，「水包油乳膏」係指呈乳液形態之乳膏，其中油相為分散相且水相為連續相。
根據本發明之水包油乳膏中之典型賦形劑為溶劑及一或多種乳化劑。可添加諸如一或多種賦形劑之額外賦形劑。此類賦形劑可例如選自增稠劑、緩衝劑及防腐劑之群。
如本文中所使用，「液晶乳膏」係指具有形成多層界面活性劑及水包圍油滴之液晶網狀物之潛能的乳膏。
可由熟習此項技術者測定本發明之上下文中之溶劑 的合適組成。溶劑可選自由以下各者之群中選擇之一或多種溶劑：
a) 脂肪酸酯，諸如脂肪酸甘油酯；較佳地為中長鏈三甘油酯。在較佳實施例中，本發明之局部醫藥組合物包含10至20%重量比之脂肪酸甘油酯。在另一較佳實施例中，本發明之局部醫藥組合物包含10至20%重量比之中長鏈三甘油酯，最佳地為14至16%重量比之中長鏈三甘油酯。較佳中長鏈三甘油酯為Miglyol® 812、Miglyol® 810及Crodamol® GTCC，最佳地為Miglyol® 812。
b) 具有穿透增強活性之溶劑，諸如二乙二醇單乙醚(Transcutol® )或油醇。在較佳實施例中，本發明之局部醫藥組合物含有2至30%重量比之具有穿透增強活性之溶劑。在較佳實施例中，本發明之局部醫藥組合物包含2至30%重量比之二乙二醇單乙醚，最佳地為8至12%重量比之二乙二醇單乙醚。
c) 二醇或三醇，諸如丙二醇、二丙二醇、丁二醇或甘油，或醇類，諸如乙醇或異丙醇；較佳地為丙二醇。在較佳實施例中，本發明之局部醫藥組合物含有2至15%重量比之二醇。在另一較佳實施例中，本發明之局部醫藥組合物含有2至15%重量比之丙二醇，最佳地為4至6%重量比之丙二醇。
d) 水，較佳地為純化水或蒸餾水。在較佳實施例中，本發明之局部醫藥組合物含有30至70%重量比之水，最佳地為40至60%重量比之水。
在較佳實施例中，本發明之局部醫藥組合物之溶劑由中長鏈三甘油酯、二乙二醇單乙醚、丙二醇及水之混合物組成。在更佳實施例中，本發明之局部醫藥組合物之溶劑由中長鏈三甘油酯、二乙二醇單乙醚、丙二醇及水之混合物組成，且其中三甘油酯之量以組合物之總重量計為14至16%重量比，二乙二醇單乙醚之量以組合物之總重量計為8至12%重量比，丙二醇之量以組合物之總重量計為4至6%重量比，且水以組合物之總重量計為40至60%重量比。
乳化劑 為防止乳液晶粒聚結之試劑。可由熟習此項技術者在常規實驗中測定本發明之上下文中之合適乳化劑；在本發明之上下文中，乳化劑以組合物之總重量計為0.05至10%重量比，較佳地為0.2至6.0%重量比。如本文中所使用，乳化劑可選自由以下各者之群中選擇之一或多種試劑：
a) 聚環氧乙烷(C8 至C20 )烷基醚，諸如聚乙二醇21十八烷基醚(Brij® S721)、聚乙二醇2十八烷基醚(Brij® S2)、聚乙二醇20十八烷基醚(Brij® S20)、聚乙二醇十六烷基醚(Cetomacrogol® 1000)及PEG-100十八烷基醚(Myrj® S100)；較佳地為聚乙二醇21十八烷基醚。在較佳實施例中，本發明之局部醫藥組合物含有0.2至4.0%重量比之聚乙二醇十八烷基醚。在另一較佳實施例中，本發明之局部醫藥組合物含有0.2至4.0%重量比之聚乙二醇21十八烷基醚，最佳地為0.7至1.5%重量比之聚乙二醇21十八烷基醚。
b) 單硬脂酸甘油酯40-55。在較佳實施例中，本發明之局部醫藥組合物含有0.8至5%重量比之單硬脂酸甘油酯40-55，最佳地為1.5至2.5%重量比之單硬脂酸甘油酯40-55。
c) 其他乳化劑，諸如陰離子界面活性劑，諸如烷基硫酸鈉，例如十六烷基十八烷基硫酸鈉及月桂基硫酸鈉、多庫酯鈉、月桂酸及磷脂；羥基硬脂酸聚乙二醇甘油酯(Kolliphor® RH40)；杏仁油PEG-6酯(Labrafil® M1944CS)；聚乙二醇脫水山梨糖醇單油酸酯(Tween® 80)；聚乙二醇脫水山梨糖醇單硬脂酸酯(Tween® 60)；脫水山梨糖醇硬脂酸酯(Span® 60)及卵磷脂。
在較佳實施例中，本發明之局部醫藥組合物含有乳化劑。在另一較佳實施例中，本發明之局部醫藥組合物含有乳化劑，其中乳化劑為聚乙二醇21十八烷基醚及單硬脂酸甘油酯40-55之混合物。在更佳實施例中，本發明之局部醫藥組合物含有乳化劑，其中乳化劑為聚乙二醇21十八烷基醚及單硬脂酸甘油酯40-55之混合物，其中聚乙二醇21十八烷基醚之量以組合物之總重量計為0.7至1.5%重量比，且單硬脂酸甘油酯40-55之量以組合物之總重量計為1.5至2.5%重量比。
增稠劑 為調節乳液黏度之賦形劑。可由熟習此項技術者在常規實驗中測定在發明之上下文中之合適增稠劑；在本發明之上下文中，增稠劑以組合物之總重量計為4至12%重量比，較佳地為6.0至10.0%重量比。如本文中所使用，增稠劑可選自由以下各者之群中選擇之一或多種試劑：
a) 亦充當共乳化劑之增稠劑，諸如脂肪醇；較佳地為(C10 至C25 )脂肪醇。在較佳實施例中，本發明之局部醫藥組合物含有4至12%重量比之(C10 至C25 )脂肪醇。在另一較佳實施例中，本發明之局部醫藥組合物含有6.0至10.0%重量比之 (C10 至C25 )脂肪醇，更佳地為6.0至10.0%重量比之十六烷醇及十八烷醇之混合物，甚至更佳地，本發明之局部醫藥組合物含有3.0至5.0%重量比之十八烷醇及3.0至5.0%重量比之十六烷醇。
b) 其他增稠劑，諸如纖維素，例如羥丙基纖維素(HPC)、羥丙基甲基纖維素(羥丙甲纖維素，HPMC)、羥乙基纖維素(HEC)或羧甲基纖維素(纖維素膠，CMC)；卡波姆(carbomer)，例如carbopol® 910、carbopol® 934、carbopol® 934P、carbopol® 940、carbopol® 941及carbopol® 974；Noveon® 聚卡波非(polycarbophil)；聚乙烯醇，例如Mowiol® 26-88；聚乙烯吡咯啶酮(聚維酮，PVP)；聚乙烯聚吡咯啶酮(交聯普維酮(crospovidone)，PVPP)；三仙膠；玻尿酸鈉及玻尿酸(玻糖醛酸(hyaluronan)，HA)。
在較佳實施例中，本發明之局部醫藥組合物含有增稠劑。在另一較佳實施例中，本發明之局部醫藥組合物含有增稠劑，其中增稠劑為十八烷醇及十六烷醇之混合物。在更佳實施例中，本發明之局部醫藥組合物含有增稠劑，其中增稠劑為十八烷醇及十六烷醇之混合物，其中十八烷醇之量以組合物之總重量計為3.0至5.0%重量比，且十六烷醇之量以組合物之總重量計為3.0至5.0%重量比。
緩衝劑 用以將乳液之pH維持於某一窄範圍內且包含適當量之酸及鹼的混合物。可由熟習此項技術者在常規實驗中測定本發明之上下文中之合適緩衝劑；在本發明之上下文中，緩衝劑被選擇成使得乳液之最終pH值為pH 5.0至pH 5.8，較佳地為pH 5.2至pH 5.6。如本文中所使用，緩衝劑可例如選自由檸檬酸、乳酸及/或其適當鹽之群中選擇之一或多種試劑。
在較佳實施例中，本發明之局部醫藥組合物含有緩衝劑。在另一較佳實施例中，本發明之局部醫藥組合物含有緩衝劑，其中緩衝劑為檸檬酸/檸檬酸鹽緩衝液。在更佳實施例中，本發明之局部醫藥組合物含有緩衝劑，其中緩衝劑為檸檬酸/檸檬酸鹽緩衝液，其中檸檬酸/檸檬酸鹽之量為確保將乳液之最終pH值維持為pH 5.0至pH 5.8、較佳地為pH 5.2至pH 5.6以避免降解產物之形成增加所必要的量。
抗微生物防腐劑 用以防止乳液之細菌生長、黴變、醱酵、氧化或其任何組合。
本發明之局部醫藥組合物含有合適的抗微生物防腐劑。本發明之上下文中之合適的抗微生物防腐劑為產生在化學及物理穩定性方面穩定且適合於與日光曝露一起使用之調配物的抗微生物防腐劑，例如苄醇、苯氧基乙醇及苯乙醇。合適的防腐劑之量可取決於抗微生物防腐劑之性質。
在一個實施例中，本發明之局部醫藥組合物含有0.8至2.3%重量比之選自苄醇、苯氧基乙醇及苯乙醇之群的抗微生物防腐劑。在更佳實施例中，本發明之局部醫藥組合物含有0.8至2.3%重量比之苄醇作為抗微生物防腐劑，在甚至更佳實施例中，本發明之局部醫藥組合物含有0.8至1.0%重量比之苄醇作為抗微生物防腐劑，在最佳實施例中，本發明之局部醫藥組合物含有1.0%重量比之苄醇作為防腐劑。
在較佳實施例中，本發明之局部醫藥組合物由以下各者組成：


本文中描述本發明之以下所列舉實施例。應認識到，各所列舉實施例中所指定之特徵可與其他指定特徵組合，以提供本發明之其他實施例。
A1) 一種局部醫藥組合物，其呈水包油乳膏之形態，其包含以該組合物之總重量計高達0.35%重量比之式(I)化合物
，
乳化劑，及：
以該組合物之總重量計為0.4至2.9%重量比之選自苄醇、苯氧基乙醇及苯乙醇之群的抗微生物防腐劑；或
以該組合物之總重量計為0.01至0.6%重量比之選自對羥基苯甲酸酯之群的抗微生物防腐劑。
A2) 如實施例A1之局部醫藥組合物，其包含0.05至0.35%重量比之式(I)化合物。
A3) 如實施例A1或A2之局部醫藥組合物，其包含以該組合物之總重量計為0.8至2.3%重量比之選自苄醇、苯氧基乙醇及苯乙醇之群的抗微生物防腐劑；或
以該組合物之總重量計為0.05至0.3%重量比之選自對羥基苯甲酸酯之群的抗微生物防腐劑。
A4) 如實施例A1之局部醫藥組合物，其包含以該組合物之總重量計為0.8至2.3%重量比之選自苄醇、苯氧基乙醇及苯乙醇之群的抗微生物防腐劑。
A5) 如實施例A2之局部醫藥組合物，其包含以該組合物之總重量計為0.8至2.3%重量比之選自苄醇、苯氧基乙醇及苯乙醇之群的抗微生物防腐劑。
A6) 如實施例A1至A5中任一項之局部醫藥組合物，其包含脂肪酸甘油酯。
A7) 如實施例A6之局部醫藥組合物，其中脂肪酸甘油酯之含量以該組合物之總重量計為10至20%重量比。
A8) 如實施例A6或A7之局部醫藥組合物，其中該等脂肪酸甘油酯為中長鏈三甘油酯。
A9) 如實施例A8之局部醫藥組合物，其中脂肪酸甘油酯之含量以該組合物之總重量計為14至16%重量比。
A10) 如實施例A9之局部醫藥組合物，其中中長鏈三甘油酯之含量以該組合物之總重量計為15%重量比。
A11) 如實施例A8至A10中任一項之局部醫藥組合物，其中該等中長鏈三甘油酯選自Miglyol® 812、Miglyol® 810及Crodamol® GTCC。
A12) 如實施例A11之局部醫藥組合物，其中該等中長鏈三甘油酯為Miglyol® 812。
A13) 如實施例A1至A12中任一項之局部醫藥組合物，其包含具有穿透增強活性之溶劑。
A14) 如實施例A13之局部醫藥組合物，其中具有穿透增強活性之溶劑之含量以該組合物之總重量計為2至30%重量比。
A15) 如實施例A14之局部醫藥組合物，其中具有穿透增強活性之溶劑之含量以該組合物之總重量計為8至12%重量比。
A16) 如實施例A15之局部醫藥組合物，其中具有穿透增強活性之溶劑之含量以該組合物之總重量計為10%重量比。
A17) 如實施例A13至A16中任一項之局部醫藥組合物，其中具有穿透增強活性之該等溶劑為二乙二醇單乙醚。
A18) 如實施例A1至A17中任一項之局部醫藥組合物，其包含二醇。
A19) 如實施例A18之局部醫藥組合物，其中二醇之含量以該組合物之總重量計為2至15%重量比。
A20) 如實施例A19之局部醫藥組合物，其中二醇之含量以該組合物之總重量計為4至6%重量比。
A21) 如實施例A20之局部醫藥組合物，其中二醇之含量以該組合物之總重量計為5%重量比。
A22) 如實施例A18至A21中任一項之局部醫藥組合物，其中該等二醇為丙二醇。
A23) 如實施例A1至A22中任一項之局部醫藥組合物，其中水之含量以該組合物之總重量計為30至70%重量比。
A24) 如實施例A22之局部醫藥組合物，其中水之含量以該組合物之總重量計為40至60%重量比。
A25) 如實施例A23或A24之局部醫藥組合物，其中該水為蒸餾或純化水。
A26) 如實施例A1至A25中任一項之局部醫藥組合物，其中該乳化劑之含量以該組合物之總重量計為0.05至10%重量比。
A27) 如實施例A26之局部醫藥組合物，其中該乳化劑之含量以該組合物之總重量計為0.2至6.0%重量比。
A28) 如實施例A26或A27之局部醫藥組合物，其中該乳化劑選自由聚環氧乙烷(C8 至C20 )烷基醚及單硬脂酸甘油酯40-55組成之群之一或多員。
A29) 如實施例A28之局部醫藥組合物，其中該等聚環氧乙烷(C8 至C20 )烷基醚選自由以下各者組成之群之一或多員：聚乙二醇21十八烷基醚、聚乙二醇2十八烷基醚、聚乙二醇20十八烷基醚、聚乙二醇十六烷基醚及PEG-100十八烷基醚。
A30) 如實施例A29之局部醫藥組合物，其中該等聚環氧乙烷(C8 至C20 )烷基醚為聚乙二醇21十八烷基醚。
A31) 如實施例A28至A30中任一項之局部醫藥組合物，其中該乳化劑為聚乙二醇21十八烷基醚及單硬脂酸甘油酯40-55之混合物。
A32) 如實施例A31之局部醫藥組合物，其中聚乙二醇21十八烷基醚之含量以該組合物之總重量計為0.7至1.5%重量比，且單硬脂酸甘油酯40-55之含量以該組合物之總重量計為1.5至2.5%重量比。
A33) 如實施例A32之局部醫藥組合物，其中聚乙二醇21十八烷基醚之含量以該組合物之總重量計為0.9至1.3%重量比，且單硬脂酸甘油酯40-55之含量以該組合物之總重量計為2.0%重量比。
A34) 如實施例A1至A33中任一項之局部醫藥組合物，其包含增稠劑。
A35) 如實施例A34之局部醫藥組合物，其包含亦充當共乳化劑之增稠劑。
A36) 如實施例A35之局部醫藥組合物，其中亦充當共乳化劑之該增稠劑選自(C10 至C25 )脂肪醇之群之一或多員。
A37) 如實施例A36之局部醫藥組合物，其中(C10 至C25 )脂肪醇之含量以該組合物之總重量計為4至12%重量比。
A38) 如實施例A37之局部醫藥組合物，其中(C10 至C25 )脂肪醇之含量以該組合物之總重量計為6.0至10.0%重量比。
A39) 如實施例A36至A38中任一項之局部醫藥組合物，其中該等(C10 至C25 )脂肪醇為十六烷醇及十八烷醇之混合物。
A40) 如實施例A39之局部醫藥組合物，其中十六烷醇之含量以該組合物之總重量計為3.0至5.0%重量比，且十八烷醇之含量以該組合物之總重量計為3.0至5.0%重量比。
A41) 如實施例A40之局部醫藥組合物，其中十六烷醇之含量以該組合物之總重量計為4.0%重量比，且十八烷醇之含量以該組合物之總重量計為4.0%重量比。
A42) 如實施例A1至A41中任一項之局部醫藥組合物，其包含緩衝劑。
A43) 如實施例A42之局部醫藥組合物，其中該緩衝劑被選擇成使得該組合物之最終pH值為pH 5.0至pH 5.8。
A44) 如實施例A43之局部醫藥組合物，其中該緩衝劑被選擇成使得該組合物之最終pH值為pH 5.2至pH 5.6。
A45) 如實施例A43或A44之局部醫藥組合物，其中該緩衝劑被選擇成使得該組合物之最終pH值為pH 5.4。
A46) 如實施例A42至A45中任一項之局部醫藥組合物，其中該緩衝劑為檸檬酸/檸檬酸鹽緩衝液。
A47) 如實施例A1至A46中任一項之局部醫藥組合物，其中該抗微生物防腐劑之含量以該組合物之總重量計為0.8至1.0%重量比。
A48) 如實施例A47之局部醫藥組合物，其中該抗微生物防腐劑為苄醇。
A49) 如實施例A48之局部醫藥組合物，其中苄醇之含量以該組合物之總重量計為1.0%重量比。
A50) 如實施例A1至A49中任一項之局部醫藥組合物，其中式(I)化合物之含量以該組合物之總重量計高達0.30%重量比。
A51) 如實施例A50之局部醫藥組合物，其中式(I)化合物之含量以該組合物之總重量計為0.05至0.30%重量比。
A52) 如實施例A51之局部醫藥組合物，其中式(I)化合物之含量以該組合物之總重量計為0.10至0.27%重量比。
A53) 如實施例A52之局部醫藥組合物，其中式(I)化合物之含量以該組合物之總重量計為0.20至0.27%重量比。
A54) 如實施例A53之局部醫藥組合物，其中式(I)化合物之含量以該組合物之總重量計為0.25%重量比。
A55) 一種局部醫藥組合物，其由以下各者組成：
A56) 一種局部醫藥組合物，其由以下各者組成
A57) 一種局部醫藥組合物，其由以下各者組成：
A58) 一種局部醫藥組合物，其由以下各者組成
A59) 一種局部醫藥組合物，其由以下各者組成
A60) 一種用以製備如實施例A1至A59中任一項之局部醫藥組合物之方法，其包含以下步驟
(a) 於合適溶劑中製備該式(I)化合物之溶液/懸浮液；
(b) 製備不包括水、該乳化劑及該抗微生物防腐劑且視情況不包括該增稠劑的該醫藥組合物之剩餘溶劑組分之熔融物；
(c) 將步驟(a)之該溶液/懸浮液添加至步驟(b)之該熔融物中以獲得含有該式(I)化合物之熔融物；
(d) 製備水相；
(e) 將步驟(c)之該熔融物與步驟(d)之該水相混合且將該混合物冷卻以獲得該水包油乳膏。
A61) 如實施例A60之方法，其中在步驟(a)中，將該式(I)化合物溶解/懸浮於具有穿透增強活性之溶劑中。
A62) 如實施例A60或A61之方法，其中在步驟(b)中，由脂肪酸甘油酯、二醇、乳化劑、抗微生物防腐劑及增稠劑製備該熔融物。
A63) 如實施例A60至A62中任一項之方法，其中在步驟(d)中，該水相為pH 5.2至5.6之緩衝水溶液。
A64) 如實施例A60至A63中任一項之方法，其中步驟(a)中所使用之該式(I)化合物呈如實施例B1至B6之結晶形態。
A65) 如實施例A1至A59中任一項之組合物，其中該組合物係由呈如實施例B1至B6之結晶形態之該式(I)化合物製備。
A66) 如實施例A1至A59或A65中任一項之組合物，其用於治療或預防選自清單A至K中之任一者之疾病或病症。
A67) 一種如實施例A1至A59或A65中任一項之組合物之用途，該組合物用於治療或預防選自清單A至K中之任一者之疾病或病症。
A68) 一種如實施例A1至A59或A65中任一項之組合物之用途，該組合物用於製造用於治療或預防選自清單A至K中之任一者之疾病或病症之藥劑。
A69) 一種治療受試者中選自清單A至K中之任一者之疾病或病症之方法，其包含向該受試者投與治療有效量之如實施例A1至A59或A65中任一項之組合物的步驟。
A70) 一種預防受試者中選自清單A至K中之任一者之疾病或病症之方法，其包含向該受試者投與治療有效量之如實施例A1至A59或A65中任一項之組合物的步驟。
A71) 如實施例A1至A59或A65中任一項之組合物，其用於治療皮膚原位鱗狀細胞癌(cSCCis)。
A72) 一種如實施例A1至A59或A65中任一項之組合物之用途，該組合物用於治療皮膚原位鱗狀細胞癌(cSCCis)。
A73) 一種如實施例A1至A59或A65中任一項之組合物之用途，該組合物用於製造用於治療皮膚原位鱗狀細胞癌(cSCCis)之藥劑。
A74) 一種治療受試者中之皮膚原位鱗狀細胞癌(cSCCis)之方法，其包含向該受試者投與治療有效量之如實施例A1至A59或A65中任一項之組合物的步驟。
A75) 如實施例A71使用之組合物，其中該組合物之施用為每日兩次。
A76) 如實施例A72之用途，其中該組合物之施用為每日兩次。
A77) 如實施例A73之用途，其中該藥劑每日施用兩次。
A78) 如實施例A74之方法，其中該組合物每日施用兩次。
A79) 如實施例A71或A75使用之組合物，其中該式(I)化合物之總日劑量為0.21 mg。
A80)如實施例A72或A76之用途，其中該式(I)化合物之總日劑量為0.21 mg。
A81) 如實施例A73或A77之用途，其中該式(I)化合物之總日劑量為0.21 mg。
A82) 如實施例A74或A78之方法，其中該式(I)化合物之總日劑量為0.21 mg。
B1) 一種式(I)化合物之結晶形態
。
B2) 如實施例B1之結晶形態，其為非溶劑化。
B3) 如實施例B1或B2之結晶形態，其特徵為包含在度數2θ ± 0.5度下給出之以下峰值之X射線粉末繞射圖案：3.97、7.96、19.22、14.40。
B4) 如實施例B1或B2之結晶形態，其具有與圖1中所示之X射線粉末繞射光譜實質上相同的X射線繞射光譜。
B5) 如實施例B1或B2之結晶形態，其具有與圖2中所示之差示掃描熱量測定曲線實質上相同的差示掃描熱量測定曲線。
B6) 如實施例B1或B2之結晶形態，其具有與圖3中所示之熱解重量分析圖解實質上相同的熱解重量分析圖解。
B7) 如實施例B1至B6中任一項之結晶形態，其用作醫藥。
B8) 一種組合，其包含治療有效量之如實施例B1至B6中任一項之結晶形態，及一或多種治療活性劑。
B9) 如實施例B1至B6中任一項之結晶形態，其用於治療或預防選自清單A至K中之任一者之疾病或病症。
B10) 一種如實施例B1至B6中任一項之結晶形態之用途，該結晶形態用於治療或預防選自清單A至K中之任一者之疾病或病症。
B11) 一種如實施例B1至B6中任一項之結晶形態之用途，該結晶形態用於製造用於治療或預防選自清單A至K中之任一者之疾病或病症之藥劑。
B12) 一種治療受試者中選自清單A至K中之任一者之疾病或病症之方法，其包含向該受試者投與治療有效量之如實施例B1至B6中任一項之形態的步驟。
B13) 一種預防受試者中選自清單A至K中之任一者之疾病或病症之方法，其包含向該受試者投與治療有效量之如實施例B1至B6中任一項之形態的步驟。
B14) 如實施例B1至B6中任一項之結晶形態，其用於治療皮膚原位鱗狀細胞癌(cSCCis)。
B15) 一種如實施例B1至B6中任一項之結晶形態之用途，該結晶形態用於治療皮膚原位鱗狀細胞癌(cSCCis)。
B16) 一種如實施例B1至B6中任一項之結晶形態之用途，該結晶形態用於製造用於治療皮膚原位鱗狀細胞癌(cSCCis)之藥劑。
B17) 一種治療受試者中之皮膚原位鱗狀細胞癌(cSCCis)之方法，其包含向該受試者投與治療有效量之如實施例B1至B6中任一項之形態的步驟。
疾病及病症之清單 ：
清單A：非黑素瘤皮膚癌，諸如基底細胞癌及鱗狀細胞癌(SCC)；其癌前階段，諸如原位鱗狀細胞癌(SCCis)、光化性角化症(AK)、日光性角化症及慢性皮膚曬傷；及由皮膚纖維母細胞之失調造成之其他過度增生性皮膚病症，諸如皮膚纖維化、硬皮病、肥厚性疤痕及瘢痕瘤。
清單B：非黑素瘤皮膚癌。
清單C：基底細胞癌及鱗狀細胞癌(SCC)。
清單D：非黑素瘤皮膚癌之癌前階段。
清單E：原位鱗狀細胞癌(SCCis)、光化性角化症(AK)、日光性角化症及慢性皮膚曬傷。
清單F：由皮膚纖維母細胞之失調造成之過度增生性皮膚病症；除非黑素瘤皮膚癌及其癌前階段以外。
清單G：皮膚纖維化、硬皮病、肥厚性疤痕及瘢痕瘤。
清單H：原位鱗狀細胞癌(SCCis)。
清單J：皮膚原位鱗狀細胞癌(cSCCis)。
清單K：瘢痕瘤。
藉由以下實例來說明本發明。
縮寫 ：
AUC 血漿濃度-時間曲線下之面積
BLQ低於定量下限
℃ 攝氏度
DAD 二極體陣列偵測器
DSC 差示掃描熱量測定
DVS 動態氣相吸附
FBS 胎牛血清
h 小時
HOT 氚化水
IR 紅外線光譜分析
LC 液相層析
LC-MS/MS 液相層析-聯合質譜分析
LLNA 局部淋巴結分析法
LLOQ 定量下限
LSC 液體閃爍計數
m 月
MBq 百萬貝克
MS 質譜分析
PBS 磷酸鹽緩衝鹽水
PEG 聚乙二醇
RH 相對濕度
rpm 轉/分鐘
RRT 相對滯留時間
RT 室溫
SEM 掃描電子顯微法
T 溫度
TGA 熱解重量分析
TGA-FTIR 與IR偵測器一致之熱解重量分析
ULOQ 定量上限
v/v 體積/體積
wt.%或重量% 重量百分比
XRPD X射線粉末繞射
方法 ：
TG 方法
儀器 Mettler 850
溫度 範圍為30℃至300℃
掃描速率 20 K/min
氮氣流 45.0 mL/min
DSC 方法
儀器 Perkin Elmer Diamond及TA儀器Q2000
溫度範圍 30.00℃至300.00℃
掃描速率 20.00℃/min
氮氣流 20.0 mL/min
XRPD 方法
儀器 Bruker D8 Advance
輻照 CuKα (30 kV，40 mA)
發散 片層2.5 mm (Soller隙縫)及6 mm (抗散射隙縫)
量測 片層V12 (變數)
掃描類型 連續掃描
步進時間 針對Lynxeye ＞ 40 s，針對Vantec偵測器＞ 100 s
掃描範圍 2°至40° (2θ值)
IR 方法
儀器 Bruker Vertex SYS-IR-00002
型號 ATR
掃描範圍 4000 cm-1至600 cm-1
技術 壓縮於ATR單元上之純樣本
顯微法
光學顯微法 Olympus BX51
SEM儀器 Zeiss SUPRA 40
HPLC 方法 1
儀器 Agilent 1200
管柱 Phenomenex Gemini C18，150*3.0 mm，3.0 μm
管柱溫度 40℃
流動速率 0.7 mL/min
注入 3 μL
偵測 248 nm/DAD
移動相組合物：
移動相A 於水中之20 mM (NH4 )2 HPO4
移動相B 乙腈
梯度：
HPLC 方法 2
原理 具有UV偵測之RP HPLC
設備 HP 1290 (Agilent)
管柱 Acquity UPLC BEH C18
長度為50 mm，內徑為2.1 mm，粒徑為1.7 μm，或等效者
流動速率 0.4 ml/min
偵測 248 nm
管柱溫度 40℃
自動取樣器溫度 25℃
進樣針洗滌 乙醇
注入體積 2 μL之測試及參考溶液
移動相組合物：
移動相A 10 mM乙酸銨緩衝液:乙腈(95/5 v/v)
移動相B 水/乙腈(5/95 v/v)
梯度：
LC-MS/MS 方法 1
LC條件
分析管柱 來自Supelco之Ascentis Express C18 50 x 2.1 mm，2.7 μm
注入體積 2 μL (20 μL迴路)
管柱烘箱 50℃
移動相：
A：於水中之0.1%甲酸
B：乙腈
流動速率：0.7 mL/min
梯度：
LC系統泵 Agilent Binary泵1200及1100
自動取樣器 PAL HTS-xt，AB Sciex。
質譜儀 API6500，AB Sciex。
MS條件 Turbo Spray，正離子模式。
LC-MS/MS 方法 2
LC條件
分析管柱 來自Supelco之Ascentis Express C18 50 x 2.1 mm，2.7 μm
注入體積 15 μL (20 μL迴路)
管柱烘箱 50℃
移動相：
A：於水中之0.1%甲酸
B：乙腈(UHPLC-MS級別)
流動速率：0.7 mL/min
梯度：


質譜儀 來自Applied Biosystems之TQ 6500
移動相MS
清潔 具有300 μL/min之恆定流動之乙腈(UHPLC-MS級別)
自動取樣器洗滌
溶液 自動取樣器洗滌1：乙腈HPLC
自動取樣器洗滌2：甲醇-2丙醇-四氫呋喃(1-1-1，v-v-v)
管柱壓力 約3200 psi
離子化源及
條件 ESI正離子化模式
源溫度600℃
位置10中之碰撞活化解離(用N2氣體)
氣簾(N2 )流動速率：20 psi
氣體1 (空氣)：40 psi及氣體2 (空氣)：40 psi
IS電壓：5500 V
入口電位：10 V
MS/MS模式 Centroid，MRM (MS/MS)
LC-MS/MS 方法 3
LC條件
分析管柱 來自Supelco之Ascentis Express C18 50 x 2.1 mm，2.7 μm
注入體積 3 μL (20 μL迴路)
管柱烘箱 50℃
移動相：
A：於水中之0.1%甲酸
B：乙腈(UHPLC-MS級別)
流動速率：0.7 mL/min
梯度：
LC系統泵 Agilent Binary泵1200及1100
質譜儀 Triple Quad 5500，Applied Biosystems (TS-013-819)
MS條件 Turbo Spray，正離子模式。
移動相MS
清潔 具有300 μL/min之恆定流動之乙腈(UHPLC-MS級別)
自動取樣器洗滌
溶液 自動取樣器洗滌1：乙腈HPLC
自動取樣器洗滌2：甲醇-2丙醇-四氫呋喃(1-1-1，v-v-v)
管柱壓力 約3200 psi
離子化源及
條件 ESI正離子化模式
源溫度600℃
位置7中之碰撞活化解離(用N2 氣體)
氣簾(N2 )流動速率：20 psi
氣體1 (空氣)：40 psi及氣體2 (空氣)：40 psi
IS電壓：5500 V
入口電位：10 V
MS/MS模式 Centroid，MRM (MS/MS)
LCMS 方法 4
儀器 Agilent 1200 LC結合6130 Quadrupole MS
管柱 Agilent Poroshell 120 SB-C18 75*3.0 mm，2.7µm
流動速率 0.8 ml/min
溫度 40℃
移動相：
A：於水中之0.1%甲酸
B：乙腈
梯度：
實例
1. 醫藥組合物
a) 水包油乳膏組合物及製備
使用以下步驟以製備水包油乳膏組合物：
1. 將無水檸檬酸及脫水檸檬酸鈉添加至水中且在攪拌下加熱至70℃，直至獲得澄清溶液。
2. 在另一容器中，將中長鏈三甘油酯、十八烷醇、十六烷醇、單硬脂酸甘油酯40-55、聚乙二醇21十八烷基醚、抗微生物防腐劑及丙二醇在70℃下在攪拌下混合。向熔融物中添加於二乙二醇單乙醚中之式(I)化合物的溶液/懸浮液。
3. 將來自步驟2之混合物轉移至來自步驟1之混合物中，同時在低至適度真空下攪拌且均質化，且在攪拌下持續均質化。
4. 將乳膏在攪拌下冷卻至25℃ ± 5℃。
表 1 ：醫藥組合物，水包油乳膏
b) 參考液晶乳膏組合物及製備
使用以下步驟以製備液晶乳膏組合物：
1. 將三仙膠分散於丙二醇中以形成三仙膠預混物。將此三仙膠預混物接著轉移至水中且添加卡波莫974P (其在25℃下被預攪拌)。
2. 將來自步驟1之混合物在75℃下攪拌直至均相凝膠形成。
3. 將式(I)化合物懸浮於二乙二醇單乙醚之一個等分試樣中。
4. 在另一容器中，將以下組分混合：聚乙二醇十八烷基醚、玉米油、十六烷醇、癸醯基己醯基聚乙二醇甘油酯、苄醇及來自步驟3之式(I)化合物懸浮液。
5. 將步驟4之混合物接著攪拌於75℃下直至形成澄清溶液。
6. 在攪拌及75℃之下均質化下將步驟5之溶液接著添加至在步驟2中獲得之凝膠中。
7. 允許步驟6之均質化混合物冷卻至40℃。
8. 將2 N NaOH溶液接著添加至步驟7之材料中，藉此持續攪拌及均質化。
9. 在攪拌下允許混合物冷卻至室溫。
表 2 ：醫藥組合物，液晶乳膏
2. 式 (I) 化合物之賦形劑相容性
製備於各別介質中之式(I)化合物的飽和溶液且保持於50℃下1個月。藉由HPLC (HPLC方法1)分析降解產物。
表 3 ：式(I)化合物之賦形劑相容性
當曝露於提供氧化潛能之賦形劑(諸如PEG及油醇)時，式(I)化合物顯示某一降解趨勢。中長鏈三甘油酯展現與式(I)化合物之格外良好的相容性。
3. 式 (I) 化合物之活體外 3T3 NRU 光毒性分析法
用於光毒性評估之標準臨床前活體外分析法為「活體外3T3中性紅攝取(NRU)光毒性測試(in vitro 3T3 neutral red uptake (NRU) phototoxicity test)」(OECD (2004)，在活體外3T3 NRU光毒性測試中。Guideline for testing of chemicals，第432號；亦參見J. Schuemann等人；Toxicological Sciences 139(1)，(2014)，第245-256頁)。
式(I)化合物在此測試中顯示光刺激因子(PIF)為7。
4. 在小鼠中用醫藥組合物之 UV 局部淋巴結分析法 (LLNA)
局部淋巴結分析法(G. F. Gerberick等人；Methods 41 (2007)，第54-60頁)評定化合物及組合物之光敏潛能。反覆向小鼠給藥組合物，接著使該等小鼠曝露於具有至少10 J/cm2 之光劑量之UV-Vis輻射。接著分析淋巴結重量、耳重量及淋巴結單元計數。
表 4.1 ：LLNA分析法，研究設計

表 4.2 ：LLNA分析法，結果
n = 6 n = 6
結果表明皮膚刺激及淋巴節活化在此用於參考變數 Y 組合物之活體內分析法中在模擬日光存在下之增強，而具有由變數 A 例示之經降低苄醇含量的根據本發明之醫藥組合物並未顯示此類發現。經輻照動物與未經輻照動物之間的淋巴結參數無統計學上顯著之差異。
5. 醫藥組合物之穩定性測試
化學穩定性 ：
對如上文在倒置儲存下於10 g鋁導管中所製備之醫藥組合物進行穩定性測試。在5℃/環境RH、25℃/60% RH、40℃/75% RH及如所指示之其他條件下執行測試。
表 5.1 ：組合物變數 B 之資料：
RRT 0.66、RRT 1.08及RRT 1.37下之雜質為來自原料藥(drug substance)之副產物，不包括於總雜質中。
組合物變數 B 在5℃、25℃/60% RH之長期條件、12個月儲存之後的加速條件30℃/75% RH及6個月儲存之後的40℃/75% RH下顯示良好穩定性資料。
表 5.2 ：組合物參考變數 Y 之資料：
表 5.3 ：組合物參考變數 X 之資料：
與參考變數 X 組合物相比，醫藥組合物變數 B 明確顯示降解方面之較好穩定性。
6. 真皮投與之後的曝露
a) 以 活體外人類皮膚穿透 / 滲透分析法測試醫藥組合物
在用於式(I)化合物之靜態Franz槽中測試本發明之組合物穿透至皮節化健康人類皮膚中以及滲透通過皮節化健康人類皮膚。
皮膚製備
已皮節化至約500 μm之厚度之人類腹部整形手術皮膚直徑25 mm的冷凍皮膚鑽片獲自Alphenyx (CSO) Technopole Grand Luminy (Pépinière Biotech)，Marseille，France。在開始實驗之前，將皮膚鑽片保持於-20℃下術後不超過6個月。將解凍皮膚鑽片組裝於自動化Logan® 擴散槽系統(Logan Instruments Corp，Somerset，NJ，USA)之Franz槽之供體與受體室之間(T. J. Franz；J Invest Derm；64(3) (1975)，第190-195頁)。
皮膚完整性測定
藉由評估氚化水(HOT)滲透通過皮膚測定在每一Franz槽中皮膚之完整性；在預平衡之後，將500 μL之HOT (約0.1 MBq/mL)施用於固定於槽上之皮膚的表面上。在30分鐘平衡後，用棉簽自皮膚移除HOT；取樣3.5 mL受體相(下文描述受體液之組成)以便量測滲透貫穿皮膚之HOT的份額。使用液體閃爍系統Tri-Carb 3110 (Perkin Elmer Instr. Co.，Meriden，CT，USA)來量測受體相中之放射活性。為了淬滅校正，使用外部標準方法。藉助於密封標準品(Perkin Elmer儀器)建立淬滅校正曲線。
活體外穿透至人類皮膚中及且滲透貫穿人類皮膚之測定
將皮膚用作膜，組裝於Logan® 系統中之靜態Franz擴散槽(約7 mL體積，約1.5 cm直徑)隔離供體及受體室。將受體室填充受體液(PBS/FBS，2/1，v/v；pH=7.4)以模擬人類生理條件及自皮膚全身移除藥物。此外，受體液含有100 U/mL之1%青黴素/鏈黴素混合物(v/v)以防止微生物污染。
分別地，用於擴散之有效皮膚區域為1.77 cm2 且受體室之體積在6.33至7.00 mL之範圍內。使用32 ±1℃下之循環水浴來使槽溫度保持恆定。在整個實驗期間不斷使用電磁攪拌器棒以確保受體液均一性。
將測試組合物之等分試樣(300 mg之標稱重量)以單劑量之形式施用在安裝於Franz擴散槽上的皮膚樣本上(對應於0 h之取樣時間)。將組合物保持於皮膚上24 h或48 h。
用帶孔之封口膜(Parafilm® M)半封閉Franz擴散槽之供體室。
樣本之收集及處置
對於滲透貫穿皮膚之式(I)化合物的測定，在施用之後4、10、18、24、30、36、42及48 h時自受體室收集受體液之0.5 mL的等分試樣。對於經24 h研究持續時間之調配物B，未取樣受體液。將作為樣本及作為用於沖洗導管之體積之取自受體室的3.3 mL之體積每次用相同體積之新鮮受體液自動替代，以便在整個分析期間使總受體液體積保持恆定。將受體液冷凍且保持於-20℃下直至化合物定量之生物分析。
在治療期結束時，用棉花棒仔細移除每一皮膚樣本之表面上之殘餘調配物，且將施用區域用含有水之棉尖洗滌且用心棉花棒平緩乾燥。重複該程序三次。使用商業黏著帶(Scotch® 550，3M)藉由20條膠帶條帶將角質層接著自人類皮膚分離。丟棄所有膠帶。取得及稱量經剝離皮膚之經處理區域之12 mm直徑的活檢體。將經剝離皮膚活檢體樣本冷凍且保持於-20℃下直至式(I)化合物之定量的生物分析。
用於以下各者之測定之分析方法：
受體液中之HOT LSC：藉由Packard TRI-Carb 3110TR LSC Counter (Perkin Elmer，Zürich，Switzerland)中之LSC量測受體相中之放射活性。為了淬滅校正，使用外部標準方法。藉助於密封標準品(Packard說明書)建立淬滅校正曲線。
式(I)化合物 LC-MS/MS方法1；LLOQ：0.250 ng/mL (受體液)，2.50 ng/g (皮膚樣本)
表 6.1 ：以活體外人類皮膚穿透/滲透分析法測試醫藥組合物，結果
所表示之資料為n = 4個複本之平均值
式(I)化合物通過皮膚之滲透率(流量)表明活體內低全身性曝露。
b) 在多次向小型豬局部投藥之後的皮膚及血漿曝露
在小型豬毒性研究(Göttingen SPF/母/n=3)中研究在用變數 B 組合物局部治療之後的皮膚及血漿曝露。
在2週內將組合物每日一次施用至10%之身體表面區域且將皮膚在閉塞下在每次施用之後洗滌6 h。
血漿：
將血液樣本收集至含有作為抗凝劑之K3 EDTA之導管中。將導管置放於冰水中持續最多15 min直至離心(10 min，1500 g，+4℃)。將血漿接著轉移至經獨特標記之1.8 mL NUNC 2D編碼導管中且在-65℃或低於-65℃下冷凍直至生物分析。
在解凍之後且在吸取之前對所有冷凍血漿樣本進行超音波處理大約5分鐘。
1. 在96孔板中吸取50 µL之血漿樣本：標準品、QC、空白、零及已發生樣本。
2. 將25 μL之[D8]式(I)化合物於乙腈-水(1-1，v-v)中的5.00 ng/mL工作溶液添加至孔中。替代添加25 μL之乙腈-水(1-1，v-v)之空白樣本除外。
3. 將150 μL之於水中之0.1%甲酸添加至所有孔中。
4. 將板密封且在96-DW Eppendorf Mix Mate上以1600 rpm混合大約2分鐘。
5. 對96孔板使用正壓處理器且將200 μL體積之樣本裝載於isolute SLE+ 96孔板(200 μL)上。施加30-60 psi壓力以起始裝載且接著等待5分鐘以用於完全裝載。
6. 用400 μL乙酸乙酯在新96孔收集板中溶離兩次且施加真空(5-6 psi)。在溶離之每一步驟之後等待大約30秒。
7. 在氮氣流下在50ºC下蒸發至乾燥。
8. 用150 μL之乙腈/於水中之0.1%甲酸(1-1，v-v)復原乾燥殘餘物。
9. 將板密封且在96-DW Eppendorf Mix Mate上以1600 rpm混合大約5分鐘。將板置放於自動取樣器之冷卻堆中直至分析。注入15 μL至LC-MS/MS中。
皮膚
此外，在來自每一動物之屍檢處收集來自本申請案(用含有測試項之組合物(非安慰劑乳膏)處理的皮膚)之兩個皮膚活檢體(A及B)。
將皮膚樣本置放於FastPrep導管中且即刻冷凍於乾冰上並儲存於-65℃或低於-65℃下直至生物分析。
將皮膚組織放入Lysing Matrix D導管(針對2 mL)中。添加充分體積之乙腈以獲得5之最終稀釋度(認為1 g之組織等於1 mL；認為1 mL之乙腈等於1 g)。使用Fast Prep均質器將皮膚組織樣本在4℃下以4.0 M/s均勻化20 s (2次循環)且接著以10000 rpm離心10分鐘(5417R Eppendorf離心機)。
針對未知、空白及零樣本：
1. 將200 μL之乙腈/於水中之0.1%甲酸(1-1，v-v)添加至96深孔板中。
2. 添加25 μL之皮膚均質物。
3. 添加25 μL之於乙腈/水(7:3，v/v)中之內標[D8]式(I)化合物工作溶液。針對空白樣本，替代添加25 μL之乙腈/水(7:3，v/v)。
4. 將板密封且在96-DW Mix Mate上以1400 rpm混合大約2分鐘。
5. 將板置放於自動取樣器之冷卻堆中直至分析。注入3 μL至LC-MS/MS系統中。
針對乙腈中之標準物：
1. 將200 μL之乙腈/於水中之0.1%甲酸(1-1，v-v)添加至96深孔板中。
2. 添加25 μL之於乙腈/水(7:3，v/v)中之對應式(I)化合物工作溶液。
3. 添加25 μL之於乙腈/水(7:3，v/v)中之內標[D8]式(I)化合物工作溶液。
4. 將板密封且在96-DW Mix Mate上以1400 rpm混合大約2分鐘。
5. 將板置放於自動取樣器之冷卻堆中直至分析。注入3 μL至LC-MS/MS系統中。
分析方法：
將血漿樣本使用蛋白質沈澱提取且藉由根據LC-MS/MS方法2在正離子模式中使用電噴霧電離(ESI)之LC-MS/MS來分析。
將皮膚樣本使用Fast Prep用乙腈來均質化且藉由根據LC-MS/MS方法3在正離子模式中使用電噴霧電離(ESI)之LC-MS/MS來分析。
LLOQ 及 ULOQ ：
-血漿：使用50 μL之血漿之0.0400 ng/mL及20.0 ng/mL
-皮膚：使用25 μL之皮膚均質物之5.00 ng/g及5000 ng/g
表 6.2 ：以小型豬分析法測試醫藥組合物，結果
7. 藉由在乙醇中加熱及冷卻之式 (I) 化合物的結晶
在乙醇中加熱呈非晶形態之式(I)化合物以回流1 h且形成澄清溶液。將此溶液冷卻至室溫。將最終懸浮液過濾且將固體在真空中在50度下乾燥以得到呈結晶形態之式(I)化合物，其中產率為71%且HPLC純度＞98% (HPLC方法1)。
結晶形態不為溶劑化，略具吸濕性，且特徵為184℃之熔點、66.5 J/g之焓，及約89℃至97℃之玻璃轉變溫度。1H NMR符合呈非晶形態之式(I)化合物中之一者。LCMS (方法4): 507.1[M-H], 509.1[M+H]。
表 7.1 ：來自呈結晶形態之式(I)化合物在公差為±0.5之情況下的X射線粉末繞射圖案之最顯著2θ峰值的清單(包括資訊之低/弱峰值)。
式 (I) 化合物之其他結晶形態
基於25℃及50℃下之不同介質中之平衡，以及來自不同介質之結晶及沈澱實驗指示：根據本發明之式(I)化合物之結晶形態為迄今為止所識別的最穩定形態。儘管可能存在來自此等實驗之其他結晶形態之指示，但分離及特性化此類形態之嘗試已失敗。
呈非晶形態之式 (I) 化合物與呈結晶形態之式 (I) 化合物的水溶解度比較 ：
藉由搖瓶方法測定熱力學溶解度。將式(I)化合物精確稱量至玻璃瓶中。添加介質且在環境條件下使用電磁攪拌器將樣本保持攪拌24 h。在24 h之後，藉由使用0.4微米PVDC過濾管過濾來移除過量的式(I)化合物。藉由HPLC (HPLC方法1)定量溶液之含量。
表 7.2 ：式(I)化合物之水溶解度
與呈非晶形態之式(I)化合物相比，呈結晶形態之式(I)化合物顯示略微較好的溶解度。然而發現水溶解度仍低。
呈非晶形態之式 (I) 化合物與呈結晶形態之式 (I) 化合物在賦形劑中的溶解度比較 ：
藉由搖瓶方法測定熱力學溶解度。將式(I)化合物精確稱量至玻璃瓶中。添加介質且在環境條件下使用電磁攪拌器將樣本保持攪拌24 h。在24 h之後，藉由使用0.4微米PVDC過濾管過濾來移除過量的式(I)化合物。藉由HPLC (HPLC方法1)定量溶液之含量。
表 7.3 ：式(I)化合物之賦形劑溶解度
與呈非晶形態之式(I)化合物相比，發現呈結晶形態之式(I)化合物的溶解度降低。發現總有機物溶解度為低至適度。
呈非晶形態之式 (I) 化合物與呈結晶形態之式 (I) 化合物的光穩定性比較 ：
針對光穩定性之測定，將5-10 mg之式(I)化合物溶解於乙醇中。將溶液(0.5 ml)轉移至聚丙烯小瓶中且接著使用截止值在290 nm之氙氣燈來曝露於光。曝光遵循ICH準則且描述於下表7.4中。在曝光期間將樣本保持於15℃下。在曝光之後，將樣本藉由HPLC (HPLC方法1)分析，且與保持於相同條件下之非曝光樣本進行比較。
表 7.4 ：式(I)化合物之光穩定性
當源自曝露於光之後的非晶形態時，觀測到式(I)化合物在乙醇溶液中適度降解。重複使用呈結晶形態之式(I)化合物的實驗降低了降解程度。
圖1：呈結晶形態之式(I)化合物的x射線粉末繞射(x-ray powder diffraction；XRPD)光譜。
圖2：呈結晶形態之式(I)化合物的差示掃描熱量測定(Differential scanning calorimetry；DSC)曲線。
圖3：呈結晶形態之式(I)化合物的熱解重量分析(Thermogravimetric analysis；TGA)圖解。
圖4：呈結晶形態之式(I)化合物的FT-IR光譜。
圖5：呈結晶形態之式(I)化合物的掃描電子顯微鏡(Scanning electron microscope；SEM)圖像。

Claims (22)

  1. 一種呈水包油乳膏形態之局部醫藥組合物，其包含以該組合物總重量計高達0.35%重量比之式(I)化合物， 乳化劑，及： 以該組合物總重量計為0.4至2.9%重量比之選自苄醇、苯氧基乙醇及苯乙醇之群的抗微生物防腐劑；或 以該組合物總重量計為0.01至0.6%重量比之選自對羥基苯甲酸酯之群的抗微生物防腐劑。
  2. 如請求項1之局部醫藥組合物，其包含0.05至0.35%重量比之式(I)化合物。
  3. 如請求項1或2之局部醫藥組合物，其包含：以該組合物總重量計為0.8至2.3%重量比之選自苄醇、苯氧基乙醇及苯乙醇之群的抗微生物防腐劑；或以該組合物總重量計為0.05至0.3%重量比之選自對羥基苯甲酸酯之群的抗微生物防腐劑。
  4. 如請求項1或2之局部醫藥組合物，其包含以該組合物總重量計為0.8至2.3%重量比之選自苄醇、苯氧基乙醇及苯乙醇之群的抗微生物防腐劑。
  5. 如請求項1或2之局部醫藥組合物，其包含以該組合物總重量計為10至20%重量比之中長鏈三甘油酯。
  6. 如請求項1或2之局部醫藥組合物，其包含以該組合物總重量計為2至30%重量比之二乙二醇單乙醚。
  7. 如請求項1或2之局部醫藥組合物，其包含以該組合物總重量計為0.7至1.5%重量比之聚乙二醇21十八烷基醚，及以該組合物總重量計為1.5至2.5%重量比之單硬脂酸甘油酯40-55。
  8. 如請求項1或2之局部醫藥組合物，其包含以該組合物總重量計為3.0至5.0%重量比之十六烷醇，及以該組合物總重量計為3.0至5.0%重量比之十八烷醇。
  9. 如請求項1或2之局部醫藥組合物，其包含經選擇使得該組合物之最終pH值為pH 5.2至pH 5.6的緩衝劑。
  10. 一種式(I)化合物之結晶形態。
  11. 如請求項10之結晶形態，其中特徵為包含在度數2θ ± 0.5度下給出以下峰值之X射線粉末繞射圖案：3.97、7.96、19.22、14.40。
  12. 如請求項10之結晶形態，其具有與圖1中所示之X射線粉末繞射光譜實質上相同的X射線繞射光譜。
  13. 如請求項10之結晶形態，其具有差示掃描熱量測定曲線係與圖2所示者實質上相同。
  14. 如請求項10至13中任一項之結晶形態，其用作醫藥。
  15. 一種組合，其包含治療有效量之如請求項10至13之結晶形態，及一或多種治療活性劑。
  16. 一種用以製備如請求項1至9中任一項之局部醫藥組合物之方法，其包含以下步驟 (a) 於合適溶劑中製備該式(I)化合物之溶液/懸浮液； (b) 製備不包括水、該乳化劑及該抗微生物防腐劑且視情況不包括增稠劑的該醫藥組合物之剩餘溶劑組分之熔融物； (c) 將步驟(a)之該溶液/懸浮液添加至步驟(b)之該熔融物中以獲得含有該式(I)化合物之熔融物； (d) 製備水相； (e) 將步驟(c)之該熔融物與步驟(d)之該水相混合且將該混合物冷卻以獲得該水包油乳膏。
  17. 如請求項16之方法，其中步驟(a)中所使用之該式(I)化合物呈如請求項10至13中任一項之結晶形態。
  18. 如請求項1或2之局部醫藥組合物，其中該組合物係由呈如請求項10至13中任一項之結晶形態之式(I)化合物製備。
  19. 一種如請求項1至9或18中任一項之局部醫藥組合物之用途，該局部醫藥組合物用於製造用於治療或預防選自以下各者之疾病或病症之藥劑：非黑素瘤皮膚癌，諸如基底細胞癌及鱗狀細胞癌(SCC)；其癌前階段，諸如原位鱗狀細胞癌(SCCis)、光化性角化症(AK)、日光性角化症及慢性皮膚曬傷；及由皮膚纖維母細胞之失調造成之其他過度增生性皮膚病症，諸如皮膚纖維化、硬皮病、肥厚性疤痕或瘢痕瘤。
  20. 如請求項19之用途，其中該藥劑用於治療皮膚原位鱗狀細胞癌(cSCCis)。
  21. 一種如請求項10至13中任一項之結晶形態之用途，該結晶形態用於製造用於治療或預防選自以下各者之疾病或病症之藥劑：非黑素瘤皮膚癌，諸如基底細胞癌及鱗狀細胞癌(SCC)；其癌前階段，諸如原位鱗狀細胞癌(SCCis)、光化性角化症(AK)、日光性角化症及慢性皮膚曬傷；及由皮膚纖維母細胞之失調造成之其他過度增生性皮膚病症，諸如皮膚纖維化、硬皮病、肥厚性疤痕或瘢痕瘤。
  22. 如請求項21之用途，其中該藥劑用於治療皮膚原位鱗狀細胞癌(cSCCis)。
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