TW201918252A - 供使用及遞送至呼吸系統之微生物 - Google Patents

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Abstract

本發明提供用於以複數個粒子形式遞送之包含微生物之製劑、包括用於以複數個粒子形式遞送之微生物製劑的套組及用於投與複數個粒子形式之微生物製劑之裝置。提供經由噴霧或吸入投與微生物之方法。提供將微生物引入呼吸系統之方法。提供用包含微生物之製劑治療病症，包括呼吸道病症及發炎性病症之方法。

Description

供使用及遞送至呼吸系統之微生物
態樣大體上係關於微生物群落，且更特定言之，係關於恢復氨氧化微生物或非致病菌，例如對微生物群落有益的細菌。
細菌及其他微生物普遍存在於環境中。致病菌之發現及疾病之生源說對健康及疾病狀態具有極大影響。微生物為所有活物之環境的正常部分且可為有益的。舉例而言，在腸道中，細菌在正常條件下不為致病性的，且事實上藉由使得正常腸內容物對引起疾病之生物體不太熱情而改善健康。
根據一態樣，提供一種製備，例如製造活體外非致病菌製劑的方法。製備非致病菌製劑之方法可包含提供一定量包含非致病菌之混合物。製備非致病菌製劑之方法可包含使混合物經受形成混合物之複數個粒子的條件，進而製備活體外非致病菌製劑。在一些實施例中，粒子之粒度範圍(PSR)約為5、50、250或500微米或更小。
在一些實施例中，該方法可包含向個體投與非致病菌製劑。
根據一態樣，提供向個體引入非致病菌之方法。引入非致病菌之方法可包含形成包含非致病菌之製劑的複數個粒子。在一些實施例中，粒子之粒度範圍(PSR)約為5、50、250或500微米或更小。引入非致病菌之方法可進一步包含向個體之呼吸系統投與複數個粒子。
根據一態樣，提供一種補充或調節個體之微生物群落的方法。個體之微生物群落可為個體之肺微生物群落。補充或調節個體之微生物群落之方法可包含向個體之呼吸系統投與包含非致病菌之製劑，進而補充或調節個體之微生物群落。在一些實施例中，製劑可包含複數個粒度範圍(PSR)約為5、50、250或500微米或更小的粒子。
在一些實施例中，該方法可包含經由噴霧投與非致病菌。
根據一態樣，提供向個體引入非致病菌之方法。向個體引入非致病菌之方法可包含向個體之呼吸系統投與包含非致病菌之製劑，例如經由噴霧。
在一些實施例中，方法可另外包含提供一定量包含非致病菌之混合物。該方法可包含使混合物經受形成複數個粒子之條件。混合物之複數個粒子的PSR可約為5、50、250、或500微米或更小。在一些實施例中，該方法可包含提供非致病菌之混合物及自混合物分離該量。
根據某些實施例，混合物可進一步包含載劑。載劑可包含液體或氣體。混合物可進一步包含治療劑。在一些實施例中，混合物可進一步包含類固醇。
非致病菌可經由吸入或氣管內遞送來投與。在一些實施例中，複數個粒子中之每一者可包含液滴。粒子可以約0.5 mL/min或更小之流動速率向個體遞送。舉例而言，粒子可以約0.2 mL/min之流動速率向個體遞送。形成複數個粒子之條件可包含機械力或電力。
在一些實施例中，該量之至少1、5、10、20、30、40、50、60、70、80、85、90、95或99%可轉化為在該PSR內之粒子。該量之至少99、99.9、99.99、或99.999%可轉化為在該PSR內之粒子。在一些實施例中，基本上所有量可轉化為在該PSR內之粒子。
根據某些實施例，粒子之PSR可在約1微米與約5微米之間。至少1、5、10、20、30、40、50、60、70、80、85、90、95、或99%之粒子之PSR可在約1微米與約5微米之間。至少99、99.9、99.99、或99.999%之粒子之PSR可在約1微米與約5微米之間。在一些實施例中，基本上所有粒子之PSR可在約1微米與約5微米之間。
粒子之PSR可在約1微米與約10微米之間。至少1、5、10、20、30、40、50、60、70、80、85、90、95、或99%之粒子之PSR可在約1微米與約10微米之間。至少99、99.9、99.99、或99.999%之粒子之PSR可在約1微米與約10微米之間。在一些實施例中，基本上所有粒子之PSR可在約1微米與約10微米之間。
在一些實施例中，粒子之PSR可在約1微米與約50微米之間。至少1、5、10、20、30、40、50、60、70、80、85、90、95、或99%之粒子之PSR可在約1微米與約50微米之間。至少99、99.9、99.99、或99.999%之粒子之PSR可在約1微米與約50微米之間。在一些實施例中，基本上所有粒子之PSR可在約1微米與約50微米之間。
根據某些實施例，粒子之PSR可在約1微米與約100微米之間。至少1、5、10、20、30、40、50、60、70、80、85、90、95、或99%之粒子之PSR可在約1微米與約100微米之間。至少99、99.9、99.99、或99.999%之粒子之PSR可在約1微米與約100微米之間。在一些實施例中，基本上所有粒子之PSR可在約1微米與約100微米之間。
粒子之PSR可在約5微米與約50微米之間。至少1、5、10、20、30、40、50、60、70、80、85、90、95、或99%之粒子之PSR可在約5微米與約50微米之間。至少99、99.9、99.99、或99.999%之粒子之PSR可在約5微米與約50微米之間。在一些實施例中，基本上所有粒子之PSR可在約5微米與約50微米之間。
在一些實施例中，粒子之PSR可在約10微米與約100微米之間。至少1、5、10、20、30、40、50、60、70、80、85、90、95、或99%之粒子之PSR可在約10微米與約100微米之間。至少99、99.9、99.99、或99.999%之粒子之PSR可在約10微米與約100微米之間。在一些實施例中，基本上所有粒子之PSR可在約10微米與約100微米之間。
根據某些實施例，非致病菌可經純化。
非致病菌可為活細菌。在一些實施例中，至少1、5、10、20、30、40、50、60、70、80、85、90、95、或99%之粒子可包含活的非致病菌。複數個粒子中之每一者中之至少1、5、10、20、30、40、50、60、70、80、85、90、95、或99%之非致病菌可為活細菌。複數個粒子中之每一者中之至少99、99.9、99.99、或99.999%之非致病菌可為活細菌。在一些實施例中，複數個粒子中之每一者中之基本上所有非致病菌可為活細菌。
複數個粒子中之每一者中之至少1、5、10、20、30、40、50、60、70、80、85、90、95、或99%之非致病菌可為非致病菌。複數個粒子中之每一者中之至少99、99.9、99.99、或99.999%之非致病菌可為非致病菌。在一些實施例中，複數個粒子中之每一者中之基本上所有非致病菌可為非致病菌。
在一些實施例中，複數個粒子中之每一者中之至少1、5、10、20、30、40、50、60、70、80、85、90、95、或99%之非致病菌可基本上由經分離物種組成。複數個粒子中之每一者中之至少99、99.9、99.99、或99.999%之非致病菌可基本上由經分離物種組成。在一些實施例中，複數個粒子中之每一者中之基本上所有非致病菌可基本上由經分離物種組成。經分離物種可選自由以下組成之群的非致病物種：普雷沃菌屬(Prevotella )、鞘脂單胞菌屬(Sphingomonas )、假單胞菌屬(Pseudomonas )、不動桿菌屬(Acinetobacter )、細梭菌屬(Fusobacterium )、巨型球菌屬(Megasphaera )、範永氏球菌屬(Veillonella )、葡萄球菌屬(Staphylococcus )、鏈球菌屬(Streptococcus )、葡萄球菌屬(Staphylococcus )、棒狀桿菌屬(Corynebacterium )、丙酸桿菌屬(Propionibacterium )、紅球菌屬(Rhodococcus )、微桿菌屬(Microbacterium )、鏈球菌屬、芽孢桿菌屬(Bacillus )、乳桿菌屬(Lactobacillus )、乳球菌屬(Lactococcus )、鏈黴菌屬(Streptomyces )、糞桿菌屬(Faecalibacterium )、擬桿菌屬(Bacteroides )、或雙歧桿菌屬(Bifidobacter )。在一些實施例中，經分離物種可為富養亞硝化單胞菌(Nitrosomonas eutropha ；N . eutropha )。在一些實施例中，經分離物種可為具有ATCC寄存編號PTA-121157之富養亞硝化單胞菌D23。
在一些實施例中，複數個粒子中之每一者中之至少1、5、10、20、30、40、50、60、70、80、85、90、95、或99%之非致病菌可基本上由選擇之細菌物種群落組成。複數個粒子中之每一者中之至少99、99.9、99.99或99.999%之非致病菌可基本上由選擇之細菌物種群落組成。在一些實施例中，複數個粒子中之每一者中之基本上所有非致病菌可基本上由選擇之細菌物種群落組成。在一些實施例中，選擇之細菌群落可包含例如普雷沃菌屬、鞘脂單胞菌屬、假單胞菌屬、不動桿菌屬、細梭菌屬、巨型球菌屬、範永氏球菌屬、葡萄球菌屬、或鏈球菌屬及其組合之物種。在一些實施例中，選擇之細菌群落可包含例如葡萄球菌屬、棒狀桿菌屬、丙酸桿菌屬、紅球菌屬、微桿菌屬、或鏈球菌屬及其組合之物種。在一些實施例中，選擇之細菌群落可包含例如芽孢桿菌屬、乳桿菌屬、乳球菌屬、鏈黴菌屬、糞桿菌屬、擬桿菌屬或雙歧桿菌屬及其組合之物種。
根據某些實施例，非致病菌可包含例如普雷沃菌屬、鞘脂單胞菌屬、假單胞菌屬、不動桿菌屬、細梭菌屬、巨型球菌屬、範永氏球菌屬、葡萄球菌屬、鏈球菌屬、棒狀桿菌屬、丙酸桿菌屬、紅球菌屬、微桿菌屬、芽孢桿菌屬、乳桿菌屬、乳球菌屬、鏈黴菌屬、糞桿菌屬、擬桿菌屬、或雙歧桿菌屬及其組合之物種。在一些實施例中，複數個粒子中之每一者中之至少10、20、50、70、80、90、或95%之非致病菌可選自由以下組成之群的物種：普雷沃菌屬、鞘脂單胞菌屬、假單胞菌屬、不動桿菌屬、細梭菌屬、巨型球菌屬、範永氏球菌屬、葡萄球菌屬、鏈球菌屬、棒狀桿菌屬、丙酸桿菌屬、紅球菌屬、微桿菌屬、芽孢桿菌屬、乳桿菌屬、乳球菌屬、鏈黴菌屬、糞桿菌屬、擬桿菌屬、或雙歧桿菌屬及其組合。
在一些實施例中，非致病菌可包含例如亞硝化單胞菌屬(Nitrosomonas )、亞硝化球菌屬(Nitrosococcus )、亞硝化螺菌屬(Nitrosospira )、亞硝化囊菌屬(Nitrosocystis )、亞硝化葉菌屬(Nitrosolobus )、亞硝化弧菌屬(Nitrosovibrio )及其組合之物種。複數個粒子中之每一者中之至少10、20、50、70、80、90、或95%之非致病菌可選自由以下組成之群的物種：亞硝化單胞菌屬、亞硝化球菌屬、亞硝化螺菌屬、亞硝化囊菌屬、亞硝化葉菌屬、或亞硝化弧菌屬及其組合。
非致病菌可包含氨氧化細菌(AOB)。非致病菌可包含富養亞硝化單胞菌(N . eutropha )。非致病菌可包含具有ATCC寄存編號PTA-121157之富養亞硝化單胞菌D23。在一些實施例中，AOB可能能夠以至少約1皮莫耳/分鐘/毫克蛋白質，例如至少約0.1奈莫耳/分鐘/毫克蛋白質之速率將氨或銨轉化為亞硝酸根。
在一些實施例中，非致病菌可基本上不含AOB。
根據某些實施例，非致病菌可來源於生物樣品。非致病菌可包含存在或可發現於哺乳動物微生物群落、例如人類微生物群落中之細菌。在一些實施例中，非致病菌可包含存在或可發現於哺乳動物微生物群落、例如人類微生物群落中之第一細菌，及存在或可發現於哺乳動物微生物群落、例如人類微生物群落中之除第一細菌以外的物種之第二細菌。非致病菌可包含存在或可發現於哺乳動物微生物群落，例如人類微生物群落中之細菌物種群落。
非致病菌可包含存在或可發現於哺乳動物胃腸道微生物群落，例如口腔、腸、結腸或糞便微生物群落中之細菌或細菌物種群落。在一些實施例中，非致病菌可包含存在或可發現於哺乳動物呼吸道微生物群落，例如鼻腔、氣管或肺微生物群落中之細菌或細菌物種群落。非致病菌可包含存在或可發現於哺乳動物皮膚微生物群落中之細菌或細菌物種群落。非致病菌可包含存在或可發現於健康或非患病哺乳動物，例如人類之微生物群落中之細菌或細菌物種群落。
在一些實施例中，非致病菌可來源於供體。該方法可包含選擇供體。該方法可包含評估供體之可接受性，例如評估供體是否符合預定標準或參考。在一些實施例中，該方法可包含評估供體是否健康，例如生理、正常或非患病。該方法可包含關於健康微生物群落，例如生理、正常或非患病微生物群落來評估供體。該方法可包含關於存在或不存在病況或病症，例如呼吸道病況或病症來評估供體。
根據某些實施例，供體可經選擇。可關於可接受性，例如關於符合預定標準或參考來評估供體。可關於供體是否健康，例如生理、正常或非患病來評估供體。在一些實施例中，可關於健康微生物群落，例如生理正常或非患病微生物群落來評估供體。可關於存在或不存在病況或病症，例如呼吸道病況或病症來評估供體。
供體可基本上無病況或病症，例如呼吸道病況或病症。在一些實施例中，供體可基本上無病況或病症，例如呼吸道病況或病症之症狀。
在一些實施例中，回應於供體評估，供體可被接受或拒絕。在一些實施例中，生物樣品可獲自供體。生物樣品可獲自回應於供體評估之供體。
根據某些實施例，該方法可包含自供體獲得生物樣品。該方法可包含選擇生物樣品。在一些實施例中，該方法可包含關於可接受性，例如關於符合預定標準或參考來評估生物樣品之微生物群落。該方法可包含關於健康微生物群落，例如生理正常或非患病微生物群落來評估生物樣品之微生物群落。該方法可包含關於致病菌之存在來評估生物樣品之微生物群落。在一些實施例中，該方法可包含關於致病菌之臨限值濃度來評估生物樣品之微生物群落。
生物樣品之微生物群落可基本上不含致病菌。生物樣品之微生物群落可基本上不含卡他莫拉菌(M . catarrhalis )、流感嗜血桿菌(H . influenzae )、肺炎鏈球菌(S . pneumoniae )或金黃色葡萄球菌(S . aureus )及其組合。
在一些實施例中，該方法可包含關於卡他莫拉菌、流感嗜血桿菌、肺炎鏈球菌、或金黃色葡萄球菌及其組合之存在來評估生物樣品之微生物群落。該方法可包含關於卡他莫拉菌、流感嗜血桿菌、肺炎鏈球菌、或金黃色葡萄球菌及其組合之臨限值濃度來評估生物樣品之微生物群落。
回應於生物樣品評估，生物樣品可被接受或拒絕。在一些實施例中，非致病菌可來源於回應於生物樣品評估之生物樣品。
根據某些態樣，個體可具有經破壞之微生物群落。個體之微生物群落，例如胃腸道、呼吸道或皮膚微生物群落可包含致病菌。個體之微生物群落，例如胃腸道、呼吸道或皮膚微生物群落可包含卡他莫拉菌、流感嗜血桿菌、肺炎鏈球菌、金黃色葡萄球菌、霍亂弧菌(V . cholerae )、大腸桿菌(E . coli )或來自屬志賀桿菌屬(Shigella )、彎曲桿菌屬(Campylobacter )或沙門氏菌屬(Salmonella )之物種及其組合。
在一些實施例中，該方法可包含向個體投與非致病菌，例如來源於供體之非致病菌。在一些實施例中，來源於供體之非致病菌可與個體之微生物群落中之致病菌競爭。
目標百分比之投與細菌可轉移至個體之呼吸系統。
在一些實施例中，該方法進一步包含治療個體之呼吸道病症。治療呼吸道病症可包含減輕發炎狀態。在一些實施例中，呼吸道病症可為發炎性病況。呼吸道病症可為氣道疾病。呼吸道病症可為心臟、血管或肺部病症。在一些實施例中，呼吸道病症可為哮喘、過敏、一氧化碳中毒、煙塵吸入、肺氣腫、石棉中毒、支氣管炎、肺纖維化、囊性纖維化、栓塞、慢性阻塞性肺病(COPD)、成人呼吸窘迫症候群、肺動脈高血壓、塞氏病(Celiac's disease)或肺炎。
根據某些實施例，製劑可投與第一組織。製劑可經由吸入來投與。第一組織可為沈積組織。在一些實施例中，第一組織可為目標組織。在其他實施例中，第一組織可為除目標組織以外的組織。製劑可施用於第一組織且製劑或製劑產物可輸送至第二組織。製劑或製劑產物可藉由擴散來輸送。在一些實施例中，第二組織為目標組織。
在一些實施例中，沈積組織、目標組織或兩者可與個體之鼻子、鼻咽、喉或氣管相關。目標組織可與氣管(風管)、喉、咽、小氣管、肺段支氣管、亞段支氣管、肺尖、胸膜、胸腔、肺泡管、肺泡、主流支氣管、葉支氣管、門、肺上葉(包括尖段、後段、前段)、肺中葉(包括內側底段及外側段)、或肺下葉(包括上段、後底段或前底段)相關。
目標組織可與所需局部效應相關。在一些實施例中，所需局部效應可涉及治療氣管、肺、鼻腔通道或其他呼吸系統組織之感染、發炎或充血。在一些實施例中，所需局部效應可為治療哮喘、過敏、一氧化碳中毒、煙塵吸入、肺氣腫、石棉中毒、支氣管炎、肺纖維化、囊性纖維化、栓塞、慢性阻塞性肺病(COPD)、成人呼吸窘迫症候群、肺動脈高血壓或肺炎。
目標組織可與所需全身效應相關。所需全身效應可包括治療以下中之一或多者：頭痛、心血管疾病、發炎、免疫反應、自體免疫病症、肝病、感染、神經疾病、精神病症、一氧化氮病症、尿素循環病症、充血、血管擴張病症、皮膚病、眼科病症、傷口癒合、昆蟲叮咬反應、結締組織病症及某些病毒、細菌或真菌感染。
在一些實施例中，投與有效量之製劑可促進內皮功能。
投與有效量之製劑可促進組織之非致病菌定殖。組織可為呼吸系統組織。
在一些實施例中，投與有效量之製劑可調節個體之VO2最大值。投與有效量之製劑可調節個體之心臟代謝速率。
在一些實施例中，投與有效量之製劑可調節個體之微生物群落。微生物群落可與個體之呼吸系統相關。微生物群落可與個體之胃腸道系統相關。微生物群落可與個體之皮膚相關。
在一些實施例中，投與有效量之製劑可改變或更改個體之亞硝酸根或NO水準。投與有效量可改變或更改個體之目標組織處之亞硝酸根或NO水準。投與有效量可全身性地改變或更改亞硝酸根或NO水準。
投與製劑可為裝置輔助式的。
根據某些實施例，製劑可在呼吸道病況發作之前投與。在一些實施例中，製劑可在呼吸道病況發病期間投與。在一些實施例中，製劑可在呼吸道病況消退之後投與。製劑可回應於呼吸道病況症狀、觸發或警告信號而投與。舉例而言，製劑可回應於咳嗽或呼吸困難而投與。
在一些實施例中，該方法可包含確定個體是否需要投與製劑。該方法可包含確定個體是否需要治療呼吸道病症。
製劑可以溶液、懸浮液或液體形式投與。製劑可以液滴、噴霧劑、氣溶膠或霧劑形式投與。
在一些實施例中，製劑可調配為呼吸溶液(例如超細液滴、氣溶膠或霧劑)、氣體或乾燥粉末。製劑可包括微球體或微膠囊。在一些實施例中，製劑可經配製以與個體之呼吸系統相容。製劑可基本上等張。製劑可具有基本生理的pH水準。
在一些實施例中，製劑可調配用於立即釋放。製劑可調配用於延長釋放。製劑可調配用於向目標組織遞送非致病菌。製劑可調配用於向目標組織遞送非致病菌之產物。目標組織可為局部或全身性的。在一些實施例中，製劑可調配用於局部或全身性地向目標組織遞送亞硝酸根或NO。製劑可調配用於經黏膜遞送及/或循環。經黏膜遞送及/或循環可為局部或全身性地。
根據某些實施例，方法可另外包含向個體投與第二量之製劑。
根據某些實施例，製劑可作為組合療法之一部分投與。方法可另外包含與製劑組合投與第二治療。製劑可在起始第二治療之前投與一段時間。製劑可與第二治療同時投與。製劑可在停止第二治療之後投與一段時間。在一些實施例中，第二治療可經由交替投藥模式投與。舉例而言，第二治療可經口或經鼻內投與。
個體可具有治療水準之第二治療。在一些實施例中，第二治療包含手術程序。製劑可在手術或診斷程序之前或之後投與。
在一些實施例中，製劑可與消炎劑結合投與。製劑可與治療相關疾病或病症，或相關疾病或病症之症狀的醫療方法結合投與。製劑可與批准用於治療相關疾病或病症，或相關疾病或病症之症狀的醫療方法結合投與。製劑可與通常用於治療相關疾病或病症，或相關疾病或病症之症狀的醫療方法結合投與。
製劑可與哮喘藥物、感冒及流感藥物、皮質類固醇或抗組織胺結合投與。製劑可與用於哮喘、過敏、一氧化碳中毒、石棉中毒、支氣管炎、肺纖維化、囊性纖維化、栓塞、COPD、成人呼吸窘迫症候群、肺動脈高血壓、或塞氏病之治療性治療組合投與。製劑可與非致病菌之產物結合投與。產物可與促進非致病菌生長或代謝之化合物結合投與。
根據某些實施例，有效量可為非致病菌之治療有效劑量。非致病菌之治療有效劑量可為大約或大於約1×103 、104 、105 、106 、107 、108 、109 、1010 、1011 、1012 、1013 或1014 CFU。
在一些實施例中，製劑可以鎮痛藥形式投與。在一些實施例中，製劑可以預防劑形式投與。在一些實施例中，製劑可自投與。
製劑可每天投與約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23或24次。製劑可每次施用持續大約小於1、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45或大於45分鐘來投與。製劑可投與約1-3、3-5、5-7、7-9、5-10、10-14、12-18、12-21、21-28、28-35、35-42、42-49、49-56、46-63、63-70、70-77、77-84、或84-91天。製劑可每天、每2天、3天、4天、5天、6天、每週或每兩週投與。製劑可按需要投與。
製劑可在個體自睡眠醒來的30、60、90、120、150或180分鐘內投與。製劑可在個體睡覺之前的30、60、90、120、150、或180分鐘內投與。製劑可在個體進食的30、60、90、120、150、或180分鐘內投與。製劑可在個體清潔或淋浴之前30、60、90、120、150或180分鐘投與。製劑可在個體清潔或淋浴之後30、60、90、120、150或180分鐘投與。
在一些實施例中，個體可為女性。在一些實施例中，個體可為男性。個體可表徵為以下種族/人種中之一者：亞洲人、黑人或非裔美國人、西班牙裔或拉丁裔、白人或多種族。個體之年齡可小於1歲，或在1-5、5-10、10-20、20-30、30-40、40-50、50-60歲之間，或超過60歲。
根據某些實施例，製劑可包含含非致病菌之緩衝溶液。製劑可包含含非致病菌之緩衝水溶液。緩衝液可包含磷酸氫二鈉及氯化鎂，例如含50 mM Na2 HPO4 及2 mM MgCl2 之水。緩衝液可基本上由磷酸氫二鈉及氯化鎂，例如含50 mM Na2HPO4及2 mM MgCl2之水組成。緩衝液可由磷酸氫二鈉及氯化鎂，例如含50 mM Na2HPO4及2 mM MgCl2之水組成。
在一些實施例中，製劑可進一步包含促進非致病菌生長或代謝之化合物。製劑可與促進非致病菌生長或代謝之化合物同時投與。在一些實施例中，製劑可進一步包含非致病菌之產物。製劑可與非致病菌之產物同時投與。在一些實施例中，製劑可進一步包含促進NO產生及/或脲酶活性之化合物。製劑可與促進NO產生及/或脲酶活性之化合物同時投與。在一些實施例中，製劑可進一步包含氨、銨鹽及脲中之至少一者。製劑可與氨、銨鹽及脲中之至少一者同時投與。
製劑可進一步包含控制釋放材料。舉例而言，製劑可進一步包含緩慢釋放材料。製劑可進一步包含賦形劑。舉例而言，製劑可進一步包含醫藥學上可接受之賦形劑。在一些實施例中，賦形劑可包含吸收或滲透增強劑、防腐劑、抗氧化劑、緩衝劑、螯合劑、離子交換劑、助溶劑、懸浮劑、增稠劑、界面活性劑、濕潤劑、張力調節劑、酶抑制劑、或用於恰當藥物遞送之媒劑，例如推進劑。製劑可進一步包含黏膜黏附劑。製劑可包括崩解劑、螯合劑、包衣劑、控釋產物或填充劑。
根據某些實施例，製劑可基本上不含其他生物體。製劑可基本上不含非生命物質。
在一些實施例中，製劑可包含約1×103 CFU/mL至約1×1014 CFU/mL之間的非致病菌。製劑可包含約1×109 CFU/mL至約10×109 CFU/mL之間的非致病菌。
在一些實施例中，生物群落友好產物可與包含非致病菌之投與製劑結合使用。
根據另一態樣，提供包含非致病菌之混合物。混合物可形成為複數個粒子。舉例而言，混合物可形成為粒度範圍(PSR)約為5、50、250、或500微米或更小之複數個粒子。
混合物可進一步包含載劑。載劑可為液體或氣體。
在一些實施例中，混合物中之1、5、10、20、30、40、50、60、70、80、85、90、95、或99%之粒子可在PSR內。在一些實施例中，混合物中之複數個粒子中之每一粒子中的1、5、10、20、30、40、50、60、70、80、85、90、95、或99%之非致病菌可為活細菌。在一些實施例中，混合物中之複數個粒子中之每一粒子中的1、5、10、20、30、40、50、60、70、80、85、90、95、或99%之細菌可為非致病菌。在一些實施例中，混合物中之複數個粒子中之每一粒子中的1、5、10、20、30、40、50、60、70、80、85、90、95、或99%之非致病菌可選自由以下組成之群的物種：普雷沃菌屬、鞘脂單胞菌屬、假單胞菌屬、不動桿菌屬、細梭菌屬、巨型球菌屬、範永氏球菌屬、葡萄球菌屬、鏈球菌屬、棒狀桿菌屬、丙酸桿菌屬、紅球菌屬、微桿菌屬、芽孢桿菌屬、乳桿菌屬、乳球菌屬、鏈黴菌屬、糞桿菌屬、擬桿菌屬、或雙歧桿菌屬及其組合。在一些實施例中，混合物中之非致病菌包含AOB。
在一些實施例中，混合物中之非致病菌基本上不含AOB。
根據另一態樣，提供經由噴霧向個體投與之包含非致病菌之製劑。
根據另一態樣，提供經由吸入或氣管內遞送向個體投與之包含非致病菌之製劑。
根據另一態樣，提供用於治療呼吸道病症之包含非致病菌之製劑。
根據另一態樣，提供用於調節個體之微生物群落之包含非致病菌之製劑。微生物群落可為個體之肺或鼻微生物群落。
在一些實施例中，製劑調配為呼吸溶液、氣體或乾燥粒子。製劑可調配為超細液滴、氣溶膠或霧劑。製劑可調配用於噴霧。製劑可調配用於吸入。
製劑中之非致病菌可包含選擇之細菌群落。製劑中之非致病菌可選自由以下組成之群的物種：普雷沃菌屬、鞘脂單胞菌屬、假單胞菌屬、不動桿菌屬、細梭菌屬、巨型球菌屬、範永氏球菌屬、葡萄球菌屬、鏈球菌屬、棒狀桿菌屬、丙酸桿菌屬、紅球菌屬、微桿菌屬、芽孢桿菌屬、乳桿菌屬、乳球菌屬、鏈黴菌屬、糞桿菌屬、擬桿菌屬、或雙歧桿菌屬及其組合。
製劑可封裝用於單次使用。製劑可封裝用於多次使用。
製劑可進一步包含治療劑。舉例而言，製劑可進一步包含類固醇。
根據另一態樣，提供經結構設計以投與包含非致病菌之製劑的裝置。裝置可經結構設計以向沈積組織或目標組織投與製劑。沈積組織或目標組織可在個體之呼吸系統中。
在一些實施例中，裝置為噴霧器。在一些實施例中，裝置為吸入器。
根據另一態樣，提供包含噴霧器及儲集器之裝置。噴霧器可形成粒度範圍(PSR)約為5、50、250或500微米或更小的液滴。儲集器可安置有包含非致病菌之混合物。混合物可進一步包含載劑。
在一些實施例中，裝置可機械輔助式的。在一些實施例中，裝置可為電輔助式的。裝置可提供定量劑量之非致病菌。
根據另一態樣，提供包含裝置及製劑之套組。裝置可經結構設計以投與包含非致病菌之製劑。製劑可包含非致病菌。
在一些實施例中，套組中包含之裝置為噴霧器。在一些實施例中，套組中包含之裝置為吸入器。
在一些實施例中，套組中之裝置經結構設計用於多次使用。套組可包含超過一個劑量的如前述實施方案中任一項所述之包含非致病菌之製劑。
套組可進一步包含說明書。套組可包含關於向個體投與製劑之說明書。舉例而言，套組可包含關於經由吸入或氣管內遞送向個體投與製劑之說明書。套組可包含關於提供包含非致病菌之混合物的說明書。套組可包含關於使混合物經受形成複數個粒子之條件的說明書。舉例而言，套組可包含關於使混合物經受形成複數個粒子之條件的說明書，該複數個粒子之粒度範圍(PSR)約為5、50、250、或500微米或更小。
根據一態樣，提供一種向個體引入氨氧化微生物(AOM)之方法。該方法可包含向個體之呼吸系統投與包含AOM之製劑，例如經由吸入或氣管內遞送。在一些實施例中，該方法可包含投與包含活AOM之製劑。
根據一態樣，提供一種用AOM接種個體之肺的方法。接種個體之肺的方法可包含向個體之肺投與包含AOM之製劑，例如其中AOM穿透肺之目標組織。
在一些實施例中，目標百分比之所投與AOM轉移至個體之呼吸系統。舉例而言，至少10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、或100%之所投與AOM可轉移至個體之沈積目標組織。在一些實施例中，AOM以霧化氣溶膠形式穿透肺之目標組織。霧化氣溶膠製劑之液滴尺寸可約為5、50、250、或500微米或更小。
根據一態樣，提供一種向個體提供一氧化氮(NO)之方法。提供NO之方法可包含向個體之目標組織投與有效量的包含霧化AOM之製劑。目標組織可為個體之呼吸系統組織。霧化AOM可經由吸入、面罩或氣管內裝置提供，進而向個體提供NO。在一些實施例中，亦向個體提供亞硝酸根。
根據一態樣，提供一種治療個體之呼吸道病症之方法。治療呼吸道病症之方法可包含向個體投與有效量的包含AOM之製劑，進而治療呼吸道病症。
在一些實施例中，治療呼吸道病症可包含減輕發炎狀態。呼吸道病症可為發炎病況。在一些實施例中，呼吸道病症可為或包含氣道疾病、心臟病症、血管病症或肺部病症。
在一些實施例中，呼吸道病症可為或有關於哮喘、過敏、一氧化碳中毒、煙塵吸入、石棉中毒、支氣管炎、肺纖維化、囊性纖維化、栓塞、慢性阻塞性肺病(COPD)、成人呼吸窘迫症候群、肺動脈高血壓、塞氏病或肺炎。
在一些實施例中，包含AOM之製劑可向第一組織投與，其中第一組織可為沈積組織或目標組織。製劑可經由吸入向第一組織投與。在一些實施例，例如其中第一組織不為目標組織之實施例中，包含AOM之製劑可施用至第一組織且製劑或製劑產物(例如NO)可例如經由擴散輸送至第二組織。第二組織可為目標組織。
在一些實施例中，沈積組織、目標組織或兩者可與呼吸組織相關。沈積組織、目標組織或兩者可為個體之黏膜。沈積組織、目標組織或兩者可與個體之鼻子、鼻咽、喉或氣管相關。目標組織可為個體之肺泡上皮或肺實質組織。目標組織可與個體之氣管(風管)、喉、咽、小氣管、肺段支氣管、亞段支氣管、肺尖、胸膜、胸腔、肺泡管、肺泡、主流支氣管、葉支氣管、門、肺上葉(包括尖段、後段、前段)、肺中葉(包括內側底段及外側段)、或肺下葉(包括上段、後底段或前底段)相關。
在一些實施例中，目標組織可與所需局部效應相關。所需局部效應可涉及例如治療感染、發炎或充血。所需局部效應可涉及例如治療氣管、肺或其他呼吸系統組織中之至少一者。在一些實施例中，所需局部效應可為治療哮喘、過敏、一氧化碳中毒、煙塵吸入、石棉中毒、支氣管炎、肺纖維化、囊性纖維化、栓塞、慢性阻塞性肺病(COPD)、成人呼吸窘迫症候群、肺動脈高血壓或肺炎。
在一些實施例中，目標組織可與所需全身效應相關。所需全身效應可包括例如治療以下中之一或多者：頭痛、心血管疾病、發炎、免疫反應、自體免疫病症、肝病、感染、神經疾病、精神病症、一氧化氮病症、尿素循環病症、充血、血管擴張病症、皮膚病、眼科病症、傷口癒合、昆蟲叮咬反應、結締組織病症及某些病毒、細菌或真菌感染。
在一些實施例中，投與有效量的包含AOM之製劑可促進內皮功能。在一些實施例中，投與有效量的包含AOM之製劑可改變或更改目標組織或全身的亞硝酸根或NO水準。在一些實施例中，投與有效量的製劑可調節個體之微生物群落，例如與個體之呼吸系統相關的微生物群落。
在一些實施例中，投與包含AOM之製劑可為為裝置輔助式的。
在一些實施例中，包含AOM之製劑可在呼吸道病況發作之前投與。在一些實施例中，包含AOM之製劑可在呼吸道病況發病期間投與。在一些實施例中，包含AOM之製劑可在呼吸道病況消退之後投與。在一些實施例中，可回應於呼吸道病況症狀、觸發或警告信號投與製劑。可回應於咳嗽或呼吸困難投與製劑。在一些實施例中，製劑可在手術或診斷程序之前或之後投與。
在一些實施例中，本文揭示之方法可進一步包含確定個體是否需要治療呼吸道病症。
在一些實施例中，包含AOM之製劑可以溶液、懸浮液或液體形式投與。在一些實施例中，製劑可以液滴、噴霧劑、霧劑或氣溶膠形式投與。在一些實施例中，製劑可調配為呼吸溶液(例如超細液滴、氣溶膠或霧劑)、氣體或乾燥粉末。製劑可包括微球體或微膠囊。
在一些實施例中，製劑可經配製以與個體之呼吸系統相容。舉例而言，製劑可具有基本生理的pH水準。在一些實施例中，製劑可具有生理容積滲透濃度。舉例而言，製劑可基本上等張。
在一些實施例中，包含AOM之製劑可調配用於立即釋放或延長釋放。
在一些實施例中，包含AOM之製劑可調配用於局部或全身性地向目標組織遞送亞硝酸根或NO。製劑或其產物可調配用於經黏膜遞送及/或循環，例如局部或全身性地。
在一些實施例中，本文揭示之方法可進一步包含向個體投與第二量的包含AOM之製劑。
製劑可作為組合療法之一部分投與。在一些實施例中，方法可另外包含與包含AOM之製劑組合投與第二治療。第二治療可包含手術程序。在一些實施例中，包含AOM之製劑可與消炎劑結合投與。製劑可與治療、批准用於治療或通常用於治療相關疾病或病症，或相關疾病或病症之症狀的醫療方法結合投與。
在一些實施例中，包含AOM之製劑可在起始第二治療之前投與一段時間。在一些實施例中，包含AOM之製劑可與第二治療同時投與。在一些實施例中，包含AOM之製劑可在停止第二治療之後投與一段時間。
在一些實施例中，第二治療可經由呼吸系統投與。第二治療可經由交替投藥模式投與，例如經口或經鼻內。
在一些實施例中，個體可具有治療水準之第二治療。
在一些實施例中，包含AOM之製劑可與哮喘藥物、感冒及流感藥物、皮質類固醇或抗組織胺結合投與。
包含AOM之製劑可與一個或多個用於哮喘、過敏、一氧化碳中毒、石棉中毒、支氣管炎、肺纖維化、囊性纖維化、栓塞、COPD、成人呼吸窘迫症候群、肺動脈高血壓或塞氏病之治療性治療結合投與。在一些實施例中，包含AOM之製劑可與亞硝酸根、硝酸根及/或NO結合投與。
在一些實施例中，有效量的AOM或包含AOM之製劑可為治療有效劑量之AOM。治療有效劑量之AOM可為約或大於約1×103 、104 、105 、106 、107 、108 、109 、1010 、1011 、1012 、1013 、或1014 CFU。
在一些實施例中，製劑可以鎮痛藥形式投與。在一些實施例中，製劑可以預防劑形式投與。在一些實施例中，製劑可自投與。
本文揭示之方法可包含每天投與包含AOM之製劑約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23或24次。製劑可投與約1-3、3-5、5-7、7-9、5-10、10-14、12-18、12-21、21-28、28-35、35-42、42-49、49-56、46-63、63-70、70-77、77-84、或84-91天。
在一些實施例中，包含AOM之製劑可在個體自睡眠醒來的30、60、90、120、150、或180分鐘內投與。在一些實施例中，包含AOM之製劑可在個體睡覺之前的30、60、90、120、150、或180分鐘內投與。在一些實施例中，製劑可在個體進食的30、60、90、120、150、或180分鐘內投與。在一些實施例中，製劑可在個體清潔或淋浴之前的30、60、90、120、150、或180分鐘內投與。
在一些實施例中，個體可為女性。在一些實施例中，個體可為男性。個體可表徵為以下種族/人種中之一者：亞洲人、黑人或非裔美國人、西班牙裔或拉丁裔、白人或多種族。在一些實施例中，個體之年齡可小於1歲，或在1-5、5-10、10-20、20-30、30-40、40-50、50-60歲之間，或超過60歲。在一些實施例中，個體可具有經破壞之微生物群落。
在一些實施例中，製劑可包含含AOM之緩衝溶液。製劑可包含含AOM之緩衝水溶液。緩衝溶液可包含磷酸氫二鈉及氯化鎂。在一些實施例中，緩衝液可包含含50 mM Na2 HPO4 及/或2 mM MgCl2 之水。緩衝溶液可基本上由磷酸氫二鈉及氯化鎂組成，例如基本上由含50 mM Na2 HPO4 及/或2 mM MgCl2 之水組成。緩衝溶液可由磷酸氫二鈉及氯化鎂組成，例如由含50 mM Na2 HPO4 及2 mM MgCl2 之水組成。
在一些實施例中，包含AOM之製劑可包含氨、銨鹽及脲中之至少一者。在一些實施例中，製劑可進一步包含促進AOM生長或代謝、NO產生及/或尿素酶活性之化合物或與該化合物同時投與。
在一些實施例中，包含AOM之製劑可包含控制釋放材料。製劑可包含緩慢釋放材料。
在一些實施例中，製劑可進一步包含賦形劑。包含AOM之製劑可包含醫藥學上可接受之賦形劑。賦形劑可包含以下中之一或多者：吸收及滲透增強劑、防腐劑、抗氧化劑、緩衝劑、螯合劑、離子交換劑、助溶劑、懸浮劑、增稠劑、界面活性劑、濕潤劑、張性調節劑、酶抑制劑及用於恰當藥物遞送之媒劑。媒劑可例如為推進劑。在一些實施例中，賦形劑可包含黏膜黏附劑。在一些實施例中，製劑可包括中之以下中之一或多者：崩解劑、螯合劑、包衣劑、控釋產物或填充劑。
在一些實施例中，包含AOM之製劑可基本上不含其他生物體。包含AOM之製劑可進一步包含其他生物體，例如生物體群落。
在一些實施例中，包含AOM之製劑可包含約1×103 CFU/mL至約1×1014 CFU/mL之間的AOM。舉例而言，製劑可包含約1×109 CFU/mL至約10×109 CFU/mL之間的AOM。
在一些實施例中，AOM包含氨氧化細菌(AOB)。AOM可基本上由AOB組成。AOM可由AOB組成。
在一些實施例中，AOM可包含亞硝化單胞菌屬、亞硝化球菌屬、亞硝化螺菌屬、亞硝化囊菌屬、亞硝化葉菌屬、亞硝化弧菌屬及其組合。在一些實施例中，AOM可為富養亞硝化單胞菌(N . eutropha )。在一些實施例中，AOM可為具有ATCC寄存編號PTA-121157之富養亞硝化單胞菌D23。
在一些實施例中，AOM可包含氨氧化古菌(AOA)。AOM可基本上由AOA組成。AOM可由AOA組成。
在一些實施例中，AOM可能能夠以至少約1皮莫耳/分鐘/毫克蛋白質之速率將氨或銨轉化為亞硝酸根。AOM可能能夠以至少約0.1奈莫耳/分鐘/毫克蛋白質之速率將氨或銨轉化為亞硝酸根。
在一些實施例中，本文揭示之方法可包含與所投與之包含AOM之製劑結合使用生物群落友好產物。
根據一態樣，提供經由吸入或氣管內遞送向個體投與之如本文所揭示之包含AOM之製劑。
根據一態樣，提供用於治療個體之呼吸道病症之如本文所揭示之包含AOM之製劑。
在一些實施例中，包含AOM之製劑可封裝用於單次使用。包含AOM之製劑可封裝用於多次使用。
根據一態樣，提供經結構設計以投與如本文所揭示之包含AOM之製劑的裝置。在一些實施例中，裝置經結構設計以向個體之呼吸系統之目標或沈積組織投與包含AOM之製劑。裝置可為噴霧器。裝置可為加壓吸入器或乾燥粉末吸入器。裝置可為氣管內裝置。
根據一態樣，提供包含如本文所揭示之包含AOM之製劑的套組。
本發明涵蓋前述態樣及/或實施例中之任何一或多者之全部組合，以及與實施方式中所列之實施例中之任何一或多者及任何實例之組合。
相關申請案之交叉引用 本申請案主張2017年7月18日申請的標題為「供使用及遞送至呼吸系統之氨氧化微生物(AMMONIA OXIDIZING MICROORGANISMS FOR USE AND DELIVERY TO THE RESPIRATORY SYSTEM)」之美國臨時專利申請案序號62/534,035及2017年11月22日申請的標題為「非致病菌之噴霧(NEBULIZATION OF NONPATHOGENIC BACTERIA)」之美國臨時專利申請案序號62/590,086之優先權，其全部揭示內容出於所有目的各自特此以全文引用的方式併入本文中。
根據一或多個實施例，本發明提供向個體引入非致病菌之各種方法或模式。此等方法或模式包含向個體投與非致病菌，例如包含非致病菌之製劑、組合物、調配物或產物。在至少一些實施例中，非致病菌可因此一般恢復至個體之微生物群落。在至少一些實施例中，非致病菌可包含或基本上由有益細菌組成。
揭示包含非致病菌、基本上由非致病菌組成或由非致病菌組成之製劑、組合物及/或調配物，例如包括美容產品、治療產品、消費產品、非天然產品、天然產品及強化天然產品。本文揭示之此等製劑、組合物及/或調配物用於各種應用，例如美容及/或治療應用。製劑、組合物及/或調配物可以對於預期用途，例如美容或治療應用有效的量投與。提供以各種投與模式向個體投與的包含非致病菌之製劑、組合物及/或調配物。提供用於治療個體之各種病況及/或病症的包含非致病菌之製劑、組合物及/或調配物。揭示經由投與非致病菌治療個體之各種病況及/或病症之方法。亦提供用於向個體投與非致病菌之裝置。
根據一或多個實施例，本發明提供向個體引入氨氧化微生物之各種方法或模式。此等方法或模式包含向個體投與氨氧化微生物，例如包含氨氧化微生物之製劑、組合物、調配物或產物。在至少一些實施例中，氨氧化微生物可因此總體上恢復至個體之微生物群落。在至少一些實施例中，氨氧化微生物可包含或基本上由活氨氧化微生物組成。
揭示包含氨氧化微生物、基本上由氨氧化微生物組成或由氨氧化微生物組成之製劑、組合物及/或調配物，例如包括美容產品、治療產品、消費產品、非天然產品、天然產品及強化天然產品。本文揭示之此等製劑、組合物及/或調配物用於各種應用，例如美容及/或治療應用。製劑、組合物及/或調配物可以對於預期用途，例如美容或治療應用有效的量投與。提供以各種投與模式向個體投與的包含氨氧化微生物之製劑、組合物及/或調配物。提供用於治療個體之各種病況及/或病症的包含氨氧化微生物之製劑、組合物及/或調配物。揭示經由投與氨氧化微生物治療個體之各種病況及/或病症之方法。亦提供用於向個體投與氨氧化微生物之裝置。
例示性非致病菌之微生物學 根據一或多個實施例，可使用或實施基本上任何非致病菌。非致病菌可一般為自養或異養的。此等細菌具有有益特性，例如與各種美容及治療用途結合，根據本文所述之一或多個實施例。
可關於符合預定標準或參考選擇非致病菌。舉例而言，可關於與個體之微生物群落中之致病菌競爭之能力選擇非致病菌。在一些實施例中，可關於產生副產物的能力選擇非致病菌，該等副產物抑制個體之微生物群落中之致病菌的生長或繁殖。
某些細菌，例如包括通常存在於肺之微生物群落中之細菌可抑制致病菌於其中之生長及繁殖。肺之最重要致病菌包括卡他莫拉菌、流感嗜血桿菌及肺炎鏈球菌。儘管不希望受任何特定理論束縛，但來自呼吸道微生物群落之某些非致病菌可產生消炎及抗微生物粒子，包括例如介白素10 (IL-10)、FOXP3及分泌免疫球蛋白A (sIgA)，且誘導Th1反應，其抑制病理性生長。
本發明之非致病菌可來自選自由以下組成之群的屬：普雷沃菌屬、鞘脂單胞菌屬、假單胞菌屬、不動桿菌屬、細梭菌屬、巨型球菌屬、範永氏球菌屬、葡萄球菌屬、或鏈球菌屬及其組合。舉例而言，此類屬之非致病菌可藉由定殖肺或將一或多種產物或副產物遞送至肺而抑制致病菌生長。
同樣，鼻微生物群落之非致病菌可抑制致病菌於其中之生長及繁殖。特定言之，肺炎鏈球菌及金黃色葡萄球菌儘管當存在於鼻腔通道微生物群落中時通常為良性，但有時可變得致病且引起嚴重疾病。未充分理解造成此等細菌之致病狀態的原因，然而，一般咸信定殖為感染之需求。儘管不希望受任何特定理論束縛，但來自鼻微生物群落之某些非致病菌(例如擁擠棒桿菌(C . accolens ))可藉由釋放抑制致病菌之脂肪酸而抑制微生物群落中之肺炎球菌生長。咸信擁擠棒桿菌釋放脂肪酶LipS1，其水解通常發現內襯鼻腔通道之三醯甘油(例如三油酸甘油酯)以釋放油酸，一種抑制肺炎球菌生長之脂肪酸。
本發明之非致病菌可來自選自由以下組成之群的屬：葡萄球菌屬、棒狀桿菌屬、丙酸桿菌屬、紅球菌屬、微桿菌屬、或鏈球菌屬及其組合。舉例而言，此類屬之非致病菌可藉由定殖鼻腔通道或將一或多種產物或副產物遞送至鼻腔通道而抑制致病菌生長。
在一些實施例中，非致病菌可包含一或多種選自由以下組成之群之屬的細菌：芽孢桿菌屬、乳桿菌屬、乳球菌屬、鏈黴菌屬、糞桿菌屬、擬桿菌屬、或雙歧桿菌屬及其組合，例如鼠李糖乳桿菌(L . rhamnosus )、普拉梭菌(F . prausnitzii )及脆弱類桿菌(B . fragilis )。
非致病菌，例如氨氧化微生物可自氨產生亞硝酸根及/或一氧化氮。舉例而言，自養氨氧化細菌(AOB)之特性由Whitlock在美國專利第7,820,420號中充分描述，該專利出於所有目的以全文引用的方式併入本文中。在一些實施例中，參考之氨氧化細菌可適用於任何氨氧化微生物(AOM)，例如氨氧化細菌(AOB)及氨氧化古菌(AOA)。
不希望受任何特定理論束縛，由於亞硝酸根及一氧化氮作為若干生理功能，諸如血管擴張、發炎及傷口癒合之重要組分的作用，此等細菌可對於健康及免疫病理狀況均具有各種有益特性。此等細菌安全地用於人類，因為其生長緩慢、無法在有機碳源上生長、可對皂類及抗生素敏感且從未與動物或人類之任何疾病或感染相關。
氨氧化微生物產生輔酶Q 8 (CoQ8)作為其產生亞硝酸根及一氧化氮之過程的副產物。CoQ8為在其類異戊二烯側鏈中具有8個碳之輔酶Q。不希望受任何特定理論束縛，由於輔酶Q作為若干細胞功能，諸如介導細胞信號傳導及預防細胞死亡(抗老化)之重要組分的作用，此等微生物之有益特性可藉由其產生CoQ8之特定能力進一步增強。
本發明之氨氧化細菌可來自選自由以下組成之群的屬：亞硝化單胞菌屬、亞硝化球菌屬、亞硝化螺菌屬、亞硝化囊菌屬、亞硝化葉菌屬、亞硝化弧菌屬及其組合。氨氧化細菌之實例包括富養亞硝化單胞菌菌株，例如如本文所論述之D23及C91。D23富養亞硝化單胞菌菌株係指稱為AOB D23-100之菌株，在2014年4月8日以寄存編號PTA-121157寄存於美國標準菌庫(ATCC)(10801 University Blvd., Manassas, VA, USA)。寄存編號PTA-121157之核酸序列，例如基因組序列出於所有目的特此以全文引用的方式併入本文中。「AOB D23-100」亦可在整個本發明中稱為D23或B244。
氨氧化古菌之實例包括甲烷短桿菌屬(Methanobrevibacter )、甲烷球形菌屬(Methanosphaera )、甲烷八疊球菌屬(Methanosarcina )、亞硝化暖菌屬(Nitroscaldus )、亞硝化侏儒菌屬(Nitrosopumilus )及亞硝化球菌屬(Nitrososphaera ) (例如維也納亞硝化球菌(Nitrososphaera viennensis )、加爾加亞硝化球菌(Nitrososphaera gargensis ))中之古菌。不同系統型之古菌，例如產甲烷菌及嗜鹽太古菌可包括於本文揭示之製劑中。古菌之實例進一步包括門廣古菌門(Euryarchaeota)(例如甲烷八疊球菌屬)、泉古菌門(Crenarchaeota)、曙古菌門(Aigarchaeota)、及奇古菌門(Thaumarchaeota)之譜系中之古菌(例如Giganthauma karukerense 、Giganthauma insulaporcus 、Caldiarchaeum subterraneum 、共生餐古菌(Cenarchaeum symbiosum ))。
本發明尤其提供富養亞硝化單胞菌菌株D23，一種可增加個體，例如人類個體表面上之一氧化氮及一氧化氮前驅體產生之氨氧化細菌之獨特(例如經最佳化)菌株。在某些實施例中，富養亞硝化單胞菌菌株包含核酸序列，例如基因組，其在低嚴格度、中嚴格度、高嚴格度、或極高嚴格度或其他雜交條件下雜交至國際(PCT)專利申請公開案第WO2015160911號(2015年4月15日申請之國際(PCT)專利申請案序號PCT/US2015/025909，出於所有目的以全文引用的方式併入本文中)之SEQ ID NO: 1，或雜交至在2014年4月8日以寄存編號PTA-121157寄存於ATCC專利倉庫的呈25個小瓶形式之D23菌株(稱為AOB D23-100)之基因組，或其互補物。
除非另外指明，否則本發明之實踐可採用本領域技術內之免疫學、分子生物學及重組DNA技術之習知方法。在文獻中完全解釋此類技術。參見例如Sambrook等人, Molecular Cloning: A Laboratory Manual (當前版本)；及Current Protocols in Molecular Biology (F.M. Ausubel等人編，當前版本)。
氨氧化微生物之微生物學 根據一或多個實施例，可使用或實施基本上任何氨氧化微生物(AOM)。氨氧化微生物可一般為自養的。氨氧化微生物可自氨產生亞硝酸根及/或一氧化氮。
舉例而言，自養氨氧化細菌(AOB)之特性由Whitlock充分描述於美國專利第7,820,420號中。自該申請開始，將氨氧化以產生ATP之自養微生物的類別已擴展至涵蓋氨氧化古菌(AOA)，且古菌已移出細菌類別且移入其自身獨特的類別中。出於本發明之目的，可實施共用氨之氧化特性以產生ATP的任何及所有自養氨氧化微生物。AOM (包括AOB及AOA兩者)共用氨氧化為NO及亞硝酸根之所需特性且所有已知AOM不具有毒性能力，因為其不能使用有機受質來產生ATP。細菌可以較高濃度利用氨，而古菌可以較低濃度利用氨。氨之生理水準在在細菌(AOB)及古菌(AOA)均可利用之範圍內。在整個本發明中對氨氧化細菌之任何特定參考應視為同樣適用於任何氨氧化微生物，例如任何氨氧化古菌，且此等術語全部可在本文中互換使用。
氨氧化細菌(AOB)為普遍存在的革蘭氏陰性專性細菌，具有僅僅自氨轉化為亞硝酸根產生能量之獨特能力。在一些實施例中，亞硝化單胞菌屬之氨氧化細菌(AOB)為革蘭氏陰性專性自養(化學溶性自養(chemolithoautotrophic))細菌，具有僅僅自作為能量來源之氨產生亞硝酸根及一氧化氮之獨特能力。其廣泛存在於土壤及水環境中且為環境硝化過程之主要組分。此等細菌具有有益特性，例如與各種美容及治療用途結合，根據本文所述之一或多個實施例。不希望受任何特定理論束縛，由於亞硝酸根及一氧化氮作為若干生理功能，諸如血管擴張、發炎及傷口癒合之重要組分的作用，此等細菌可對於健康及免疫病理狀況均具有各種有益特性。此等細菌安全地用於人類，因為其生長緩慢、無法在有機碳源上生長、可對皂類及抗生素敏感且從未與動物或人類之任何疾病或感染相關。
氨氧化微生物產生輔酶Q 8 (CoQ8)作為其產生亞硝酸根及一氧化氮之過程的副產物。CoQ8為在其類異戊二烯側鏈中具有8個碳之輔酶Q。不希望受任何特定理論束縛，由於輔酶Q作為若干細胞功能，諸如介導細胞信號傳導及預防細胞死亡(抗老化)之重要組分的作用，此等微生物之有益特性可藉由其產生CoQ8之特定能力進一步增強。
在一些實施例中，氨氧化細菌可催化以下反應。
在中性pH水準下，自大約中性pH條件之銨產生之氨為初始反應之基質。氨轉化為亞硝酸根如下地在分別由氨單加氧酶(AMO)及羥胺氧化還原酶(HAO)催化之兩個步驟中發生： NH3 + 2H+ + 2e- + O2 à NH2 OH + H2 O (A) NH2 OH + H2 O à NO2 - + 4e- + 5H+ (B)
在一些情況下，反應B報導如下，以指示低pH下之亞硝酸(HNO2 )形成： NH2 OH + H2 O à HNO2 + 4e- + 4H+
在某些實施例中，NH4 + 及NH3 在整個本發明中可互換使用。
氨氧化細菌之實例包括富養亞硝化單胞菌菌株，例如如本文所論述之D23及C91，及亞硝化單胞菌屬、亞硝化球菌屬、亞硝化螺菌屬、亞硝化囊菌屬、亞硝化葉菌屬及亞硝化弧菌屬中之其他細菌。D23富養亞硝化單胞菌菌株係指稱為AOB D23-100之菌株，在2014年4月8日以寄存編號PTA-121157寄存於美國標準菌庫(ATCC)(10801 University Blvd., Manassas, VA, USA)。寄存編號PTA-121157之核酸序列，例如基因組序列出於所有目的特此以全文引用的方式併入本文中。「AOB D23-100」亦可在整個本發明中稱為D23或B244。
氨氧化古菌之實例包括甲烷短桿菌屬(Methanobrevibacter )、甲烷球形菌屬(Methanosphaera )、甲烷八疊球菌屬(Methanosarcina )、亞硝化暖菌屬(Nitroscaldus )、亞硝化侏儒菌屬(Nitrosopumilus )及亞硝化球菌屬(Nitrososphaera ) (例如維也納亞硝化球菌(Nitrososphaera viennensis )、加爾加亞硝化球菌(Nitrososphaera gargensis ))中之古菌。不同系統型之古菌，例如產甲烷菌及嗜鹽太古菌可包括於本文揭示之製劑中。古菌之實例進一步包括門廣古菌門(Euryarchaeota)(例如甲烷八疊球菌屬)、泉古菌門(Crenarchaeota)、曙古菌門(Aigarchaeota)、及奇古菌門(Thaumarchaeota)之譜系中之古菌(例如Giganthauma karukerense 、Giganthauma insulaporcus 、Caldiarchaeum subterraneum 、共生餐古菌(Cenarchaeum symbiosum ))。
揭示於國際(PCT)專利申請公開案第WO2015/160911號(2015年4月15日申請之國際(PCT)專利申請案序號PCT/US2015/025909)中之每一核酸序列及胺基酸序列出於所有目的特此以全文引用的方式併入本文中。同樣，揭示於國際(PCT)專利申請公開案第WO2015/160911號(2015年4月15日申請之國際(PCT)專利申請案序號PCT/US2015/025909)中之任何氨氧化細菌亦出於所有目的特此以全文引用的方式併入本文中。在某些實施例中，氨氧化微生物為如本文中所描述之菌株。
根據一或多個實施例，氨氧化微生物可以若干代謝狀態，例如生長狀態、儲存狀態及/或多磷酸鹽負載狀態存在。
根據一或多個實施例，氨氧化微生物可具有所需特性，例如經最佳化之特性，諸如抑制致病菌生長之能力，及增強之產生一氧化氮及一氧化氮前驅體之能力。
作為本文所用之術語，經最佳化之富養亞硝化單胞菌(N . eutropha )係指具有經最佳化之生長速率；經最佳化之NH4 + 氧化速率；及/或經最佳化之NH4 + 抗性之富養亞硝化單胞菌。在一個實施例中，其與天然存在之富養亞硝化單胞菌之差異在於至少一個核苷酸，例如選自氨單加氧酶、羥胺氧化還原酶、細胞色素c554及細胞色素cM 552之基因中之核苷酸。該差異可例如經由選擇富養亞硝化單胞菌之自發產生突變、誘發突變或定向基因工程改造而產生。在一個實施例中，其與天然存在之富養亞硝化單胞菌之差異在於其具有在自然界中不存在於一起的一群對偶基因。此等差異可提供疾病或病況之治療或預防中之一或多者，諸如(但不限於)與低亞硝酸根水準相關之疾病或病況。
任何氨氧化細菌，例如富養亞硝化單胞菌，例如稱為「D23」，亦稱為「B244」或「AOB D23-100」之富養亞硝化單胞菌可具有若干上述特性。任何氨氧化古菌(AOA)亦可具有若干上述特性。
本發明中涵蓋之AOB可包含相對於野生型AOB之突變。此等突變可例如自發地出現、藉由隨機突變誘發引入或藉由定向突變誘發引入。舉例而言，AOB可缺乏一或多個野生型AOB通常包含之基因或調節DNA序列。AOB亦可包含相對於定序菌株或野生型菌株之點突變、取代、插入、缺失及/或重排。AOB可為經最佳化之AOB之純化製劑。
在某些實施例中，AOB為轉殖基因。舉例而言，其可包含一或多個野生型氨氧化細菌缺乏之基因或調節DNA序列。更特定言之，氨氧化細菌可包含例如報導基因、選擇性標記物、編碼酶之基因或啟動子(包括誘導型或阻抑型啟動子)。在一些實施例中，額外基因或調節DNA序列整合至細菌染色體中；在一些實施例中，額外基因或調節DNA序列位於質體上。
在一些實施例中，AOB與天然存在之細菌相差至少一個核苷酸。舉例而言，AOB與天然存在之細菌可相差一基因或蛋白質，其為相關路徑，例如氨代謝路徑、尿素代謝路徑或用於產生一氧化氮或一氧化氮前驅體之路徑的一部分。更特定言之，AOB可包含例如藉由增加路徑之要素的水準或活性而提昇該路徑之活性的突變。
上文所提及之突變可使用任何適合之技術引入。許多方法因將突變引入至給定位置而為人所知。舉例而言，吾人可使用定點突變誘發、寡核苷酸定向突變誘發或位點特異性突變誘發。特定突變誘發方案之非限制性實例描述於例如Mutagenesis, 第13.1-13.105頁(Sambrook及Russell編, Molecular Cloning A Laboratory Manual, 第3卷, 3.增訂版 2001)中。另外，可購自商業供應商之充分表徵之突變誘發方案的非限制性實例包括(但不限於)Altered Sites.RTM. II活體外突變誘發系統(Promega Corp., Madison, Wis.)；Erase-a-Base.RTM.系統(Promega, Madison, Wis.)；GeneTailor.TM.定點突變誘發系統(Invitrogen, Inc., Carlsbad, Calif.)；QuikChange.RTM. II定點突變誘發套組(Stratagene, La Jolla, Calif.)；及Transformer.TM.定點突變誘發套組(BD-Clontech, Mountain View, Calif.)。
在本發明之某些實施例中，氨氧化微生物可為無菌的。氨氧化微生物之製劑(調配物或組合物)可包含無菌氨氧化微生物、基本上由其組成或由其組成。
本發明之氨氧化細菌可來自選自由以下組成之群的屬：亞硝化單胞菌屬、亞硝化球菌屬、亞硝化螺菌屬、亞硝化囊菌屬、亞硝化葉菌屬、亞硝化弧菌屬及其組合。
本發明尤其提供富養亞硝化單胞菌菌株D23，一種可增加個體，例如人類個體表面上之一氧化氮及一氧化氮前驅體產生之氨氧化細菌之獨特(例如經最佳化)菌株。本發明亦提供投與及使用細菌以及包含細菌之製劑、組合物、調配物及產品之方法。
在實施例中，氨氧化細菌，例如富養亞硝化單胞菌為非天然存在的。舉例而言，其可在所選時段期間具有累積之所需突變。在其他實施例中，所需突變可由實驗者引入。在一些實施例中，富養亞硝化單胞菌可為純化製劑，且可為經最佳化之富養亞硝化單胞菌。
在較佳實施例中，富養亞硝化單胞菌菌株為自養的且因此不能引起感染。較佳菌株利用尿素以及氨，以使得在由細菌吸收及利用之前將不需要尿素水解於汗液中。另外，為了在低pH下生長，細菌可吸收NH4 + 離子或尿素。所選菌株亦應能夠在個體(例如人類)之外部皮膚上存活，且耐受彼處之條件。
儘管本發明詳細地提及富養亞硝化單胞菌菌株D23，但製劑、方法、組合物、治療、調配物及產物可在以下中之一或多者之情況下使用：富養亞硝化單胞菌之一或多個其他菌株、亞硝化單胞菌屬之一或多個其他物種及一或多種其他氨氧化微生物，例如氨氧化細菌或其他氨氧化古菌。
在某些實施例中，具有上文所提及之序列特徵之細菌具有以下中之一或多者：(1)如藉由倍增時間所量測之經最佳化之生長速率，(2)如藉由OD600所量測之經最佳化之生長速率，(3)經最佳化之NH4 + 氧化速率，(4)經最佳化之NH4 + 抗性，及(5)經最佳化之NO2 - 抗性。此等特性之特定非限制性子組合指示於以下段落中。
在一些實施例中，本文所述之氨氧化細菌，例如富養亞硝化單胞菌或其無菌組合物具有以下中之一或多者：(1)如藉由倍增時間所量測之經最佳化之生長速率，(2)如藉由OD600所量測之經最佳化之生長速率，(3)經最佳化之NH4 + 氧化速率，(4)經最佳化之NH4 + 抗性，及(5)經最佳化之NO2 - 抗性。舉例而言，細菌可具有來自此段開頭處之清單的特性(1)及(2)；(2)及(3)；(3)及(4)；或(4)及(5)。作為另一實例，細菌可具有來自此段開頭處之清單的特性(1)、(2)及(3)；(1)、(2)及(4)；(1)、(2)及(5)；(1)、(3)及(4)；(1)、(3)及(5)；(1)、(4)及(5)；(2)、(3)及(4)；(2)、(3)及(5)；或(3)、(4)及(5)。作為另一實例，細菌可具有來自此段開頭處之清單的特性(1)、(2)、(3)及(4)；(1)、(2)、(3)及(5)；(1)、(2)、(4)及(5)；(1)、(3)、(4)及(5)；或(2)、(3)、(4)及(5)。在一些實施例中，細菌具有來自此段開頭處之清單的特性(1)、(2)、(3)、(4)及(5)。
在某些實施例中，富養亞硝化單胞菌菌株包含核酸序列，例如基因組，其在低嚴格度、中嚴格度、高嚴格度、或極高嚴格度或其他雜交條件下雜交至國際(PCT)專利申請公開案第WO2015160911號(2015年4月15日申請之國際(PCT)專利申請案序號PCT/US2015/025909)之SEQ ID NO: 1，或雜交至在2014年4月8日以寄存編號PTA-121157寄存於ATCC專利倉庫的呈25個小瓶形式之D23菌株(稱為AOB D23-100)之基因組，或其互補物。
不認為D23菌株為天然產物，而是在實驗室中長時間培養及選擇期間已獲得某些突變及特徵。舉例而言，D23能夠在大於約200或250 mM NH4 + 之條件下生長超過24小時。
在一些實施例中，本文揭示之富養亞硝化單胞菌在噬鐵素豐度中不同於天然存在之細菌。舉例而言，富養亞硝化單胞菌可具有相比於富養亞硝化單胞菌C91升高或降低之噬鐵素水準。一般而言，噬鐵素為幫助細菌自其環境清除鐵的分泌之鐵螯合化合物。一些噬鐵素為肽，且其他噬鐵素為有機小分子。
除非另外指明，否則本發明之實踐可採用本領域技術內之免疫學、分子生物學及重組DNA技術之習知方法。在文獻中完全解釋此類技術。參見例如Sambrook等人, Molecular Cloning: A Laboratory Manual (當前版本)；及Current Protocols in Molecular Biology (F.M. Ausubel等人編，當前版本)。
選擇定義 在整個本發明中，調配物可指組合物或製劑或產物。
非致病菌係指一般不向個體引起損害、疾病或死亡之物種的細菌。非致病菌可包括非有害及非毒性細菌。細菌之非致病特性可特異於給定個體。舉例而言，特定細菌菌株可使某些個體(例如人類)致病，但不使其他類別之個體(例如非人類哺乳動物)致病。一些通常非致病菌可在例如經由攝食進入身體之後，或在倍增至某一數目之活細菌(CFU)之後變得致病。在一些實施例中，「非致病菌」係指通常非致病之菌株。在一些實施例中，「非致病菌」係指已知不引起損害之菌株。在一些實施例中，已知非致病菌不向個體引起損害、疾病或死亡。
非致病菌可包括有益菌。有益菌係指可賦予個體健康益處之活細菌。有益菌可與個體之微生物群落相關，例如向個體之微生物群落提供益處。舉例而言，有益菌可與致病菌競爭，例如消耗稀少的養分，或產生對其他生物體有害之副產物，例如改變對非所需生物體之生長不利的pH水準。有益菌可藉由向個體遞送有益產物或副產物，例如通常抑制致病菌之生長或繁殖的產物或副產物而提供益處。有益菌可另外或替代地遞送促進其他有益菌之生長及代謝的產物或副產物。
氨氧化微生物，例如氨氧化細菌係指能夠以一速率，例如實質速率，例如預定速率將氨或銨氧化為亞硝酸根之微生物。速率，例如預定速率可指銨離子(NH4 + )(例如約200 mM)轉化為亞硝酸根(NO2 - )之轉化率，例如如在活體外分析中或當向個體(例如人類)投與時所測定或量測。速率可為針對例如OD為約0.5之連續培養物，在至少約1皮莫耳/分鐘/毫克蛋白質、0.01、0.1、1、10、25、50、75、125、或150奈莫耳NO2 - /分鐘/毫克蛋白質，例如約0.01-1、0.1-50、50-100、100-150、75-175、75-125、100-125、125-150、或125-175奈莫耳/分鐘/毫克蛋白質，例如約125奈莫耳NO2 - /分鐘/毫克蛋白質之速率處之轉化率。轉化率可在約1皮莫耳/分鐘/毫克蛋白質至約1毫莫耳/分鐘/毫克蛋白質之間。轉化率可為至多約1莫耳NO2 - /分鐘/毫克蛋白質，例如至少約、約或至多約1分莫耳、1厘莫耳、1毫莫耳、或1微莫耳NO2 - /分鐘/毫克蛋白質。
如本文所用，「無菌」係指基本上不含其他生物體的包含生物體之組合物。舉例而言，非致病菌之無菌培養物為基本上不含除非致病菌以外之生物體的培養物。舉例而言，所選細菌物種群落之無菌培養物為基本上不含除來自所選群落之細菌物種以外之生物體的培養物。舉例而言，氨氧化細菌之無菌培養物為基本上不含除氨氧化細菌以外之生物體的培養物。舉例而言，富養亞硝化單胞菌之無菌培養物為基本上不含除富養亞硝化單胞菌以外之生物體的培養物。在一些實施例中，「基本上不含」表示不可藉由用於偵測其他生物體之方法偵測，例如平鋪培養物及檢查集落形態，或用於諸如16S RNA之保守基因的PCR。無菌組合物可包含不為生物體之成分，例如其可包含養分或賦形劑。本文所論述之氨氧化細菌之任何實施例、製劑、組合物或調配物可包含視情況無菌之非致病菌、基本上由其組成或由其組成。
如本文所用，「純化」係指包含如相對於組合物中之其他生物體量測之預定濃度之所選生物體或生物體群落的組合物。舉例而言，非致病菌之純化培養物可含有預定濃度之非致病菌。剩餘部分可為除非致病菌以外之生物體，例如致病菌或其他生物體。在一些實施例中，純化組合物可在不影響所選生物體或生物體群落之「純度」的情況下以改變濃度包含不為生物體之成分。本文中所揭示之組合物可純化至至少10、20、30、40、50、60、70、80、90、95或99%。組合物可純化至至少99、99.9、99.99或99.999%。組合物可純化至基本上不含其他生物體或其中組合物中之基本上所有生物體為所選生物體或生物體群落。舉例而言，組合物可純化至非致病菌、活細菌、經分離細菌物種、所選細菌物種群落及其組合之預定濃度。組合物可經純化以排除所選生物體或生物體群落。舉例而言，本文中所揭示之組合物可基本上不含致病菌、非活細菌、氨氧化細菌及其組合。
如本文所用，「自養生物」，例如自養細菌為能夠藉由使用無機材料作為養分來源及使用光合作用或化合作用作為能量來源而自我補充的任何生物體。自養細菌可自源自其他來源之二氧化碳及ATP合成有機化合物，將氨氧化為亞硝酸根，氧化硫化氫，及將Fe2 + 氧化為Fe3 + 。本發明之自養細菌不能引起感染。
如本文所用，「異養」，例如異養細菌為消耗有機物作為養分及能量來源之任何生物體。異養細菌可消耗有機碳(例如葡萄糖)或有機化學物質(例如碳水化合物、脂質或蛋白質)來進行補充。本發明之異養細菌可能不會引起感染。
如本文所用，「組合」投與意謂在個體罹患病症之過程中向個體遞送兩種(或超過兩種)不同治療，例如在個體已診斷患有病症之後及病症已治癒或消除之前，遞送兩種或超過兩種治療。在一些實施例中，一種療法之遞送在開始遞送第二種療法時仍存在，以致存在重疊。有時在本文中將此稱為「同步」或「伴隨」或「同時遞送」。在其他實施例中，一種治療之傳遞在另一種治療之傳遞開始之前結束。有時在本文中將此稱為「連續」或「依序遞送」。在任一情況之實施例中，療法由於組合投與而更有效。舉例而言，第二治療更有效，例如在較少第二治療之情況下可見等效效應，或第二治療在較大程度上減輕症狀，相比於不存在第一治療而投與第二治療之情況下可見之效應，或在第一治療之情況下可見類似情況。在一些實施例中，遞送使得症狀減輕，或與病症相關之其他參數大於在無另一治療存在下遞送之一種治療所將觀測到的參數。兩種治療之效應可部分累加、完全累加或大於累加(亦即協同)。遞送可使得所遞送之第一治療之效應在遞送第二治療時仍可偵測。在一些實施例中，一或多種治療可在診斷患者患有病症之前遞送。
如本文所用，術語「經分離」係指自其原始或天然環境(例如若其為天然存在的，則為天然環境)移除之材料。舉例而言，存在於活動物中之天然產生之聚核苷酸或多肽未經分離，但藉由人類干預而與天然系統中之一些或所有共存物質分離的相同聚核苷酸或多肽經分離。該等聚核苷酸可為載體之一部分且/或該等聚核苷酸或多肽可為組合物之一部分，且仍經分離以使得此載體或組合物不為自然界中發現其之環境之一部分。
如本文所用，術語「經最佳化之生長速率」係指以下中之一或多者：當在如本文所述之批量條件下培養時，小於約4、5、6、7、8、9或10小時之倍增時間；當在如本文所述之恆化器條件下生長時，小於約16、18、20、22、24、或26小時之倍增時間；或經約1或2天自約0.15之OD600生長至至少約0.3、0.4、0.5、0.6、0.7或0.8。在一實施例中，經最佳化之生長速率為倍增時間比天然存在之細菌短至少10、20、30、40或50%之生長速率。在一實施例中，經最佳化之生長速率為倍增時間比天然存在之富養亞硝化單胞菌短至少10、20、30、40、50%之生長速率。
如本文所用，「經最佳化之NH4 + 氧化速率」係指至少約50、75、125或150微莫耳/分鐘之NH3 或NH4 + 轉化為NO2 - 之速率。舉例而言，速率可為至少約50、75、125或150微莫耳/分鐘之NH4 + (例如約200 mM)轉化為NO2 - 。在一些實施例中，NH3 或NH4 + 轉化為NO2 - 之速率可為至少約1皮莫耳/分鐘/毫克蛋白質，例如至少約0.1奈莫耳/分鐘/毫克蛋白質。在一實施例中，經最佳化之NH4 + 氧化速率為其中相比於在天然存在之細菌，例如富養亞硝化單胞菌之情況下所見，快至少10、20、30、40或50%之NH3 或NH4 + 轉化成NO2 - 之速率。
如本文所用，「經最佳化之NH4 + 抗性」係指在大於50、75、100、125、150、175、200、225、250、275、或300 mM NH3 或NH4 + 之條件下生長至少約24或48小時之能力。在一實施例中，經最佳化之NH4 + 抗性係指相比於天然存在之富養亞硝化單胞菌，在所選濃度之NH3 或NH4 + 存在下生長快至少10、20、30、40或50%，或時間長至少10、20、30、40或50%之能力。
如本文所用，「轉殖基因」意謂包含DNA之一或多個外源部分。外源性DNA來源於另一生物體，例如另一細菌、噬菌體、動物或植物。
如本文所用，治療疾病或病況係指相比於類似但未治療之患者，降低該疾病或病況之至少一種症狀的嚴重度或頻率。治療亦可指相比於類似但未治療之患者，停止、減緩或逆轉疾病或病況之進展。治療可包含解決疾病及/或一或多種症狀之根本原因。
如本文所用，治療有效量係指足以阻止疾病或病況進展、或使得疾病或病況消退、或能夠緩解疾病或病況之症狀、或能夠實現所需結果之劑量。治療有效劑量可例如量測為細菌數目或活細菌數目(例如以CFU)或細菌質量(例如以毫克、公克或公斤)或細菌體積(例如以mm3 )。
如本文所用，術語「活力」係指非致病菌提供有益效應之能力，例如有益菌抑制致病菌生長或繁殖之能力，有益菌產生抑制致病菌生長或繁殖之副產物之能力，或自養細菌，例如氨氧化細菌以預定速率將氨、銨或尿素氧化為亞硝酸根之能力。
在一些實施例中，「活力」可指自養細菌，例如氨氧化細菌以預定速率將氨、銨或尿素氧化為亞硝酸根之能力。在一些實施例中，速率係指以至少約1皮莫耳、0.01、0.1、1、10、25、50、75、125、或150奈莫耳NO2 - /分鐘，例如約0.01-1、0.1-50、50-100、100-150、75-175、75-125、100-125、125-150、或125-175奈莫耳/分鐘，例如約125奈莫耳NO2 - /分鐘之速率將銨離子(NH4 + )(例如約200 mM)轉化為亞硝酸根(NO2 - )。轉化率可為至多約1莫耳NO2 - /分鐘，例如至少約、約或至多約1分莫耳、1厘莫耳、1毫莫耳、或1微莫耳NO2 - /分鐘。活氨氧化微生物可一般包含可培養AOM或另外能夠產生NO、硝酸根或亞硝酸根之AOM。
如本文所用，「個體」可包括動物、哺乳動物、人類、非人類動物、家畜動物或伴侶動物。術語「個體」意欲包括人類及非人類動物，例如脊椎動物、大型動物及靈長類動物。在某些實施例中，個體為哺乳動物個體，且在特定實施例中，個體為人類個體。儘管清楚地預見在人類之情況下之應用，但本文中亦設想獸醫應用，例如在非人類動物之情況下。本發明之術語「非人類動物」包括所有脊椎動物，例如非哺乳動物(諸如禽類，例如雞；兩棲動物；爬行動物)及哺乳動物，諸如非人類靈長類動物、馴養動物及農業上有用的動物，例如尤其為綿羊、狗、貓、母牛、豬、大鼠。術語「非人類動物」包括研究動物，例如尤其為小鼠、大鼠、兔、狗、貓、豬。
「微生物群落」係指在個體之表面上，例如個體之腸、口腔、皮膚及/或其他地方存活之群體，例如一或多種微生物。群體可具有與支持個體之生命相關的一或多種有益功能及/或益處。
「生物群落友好」係指可允許最破低限度地壞個體之微生物群落的某物，例如產品，例如美容產品，例如成品美容產品。舉例而言，生物群落友好係指可施用於個體之產品，其可允許施用點處之微生物群落得以維持、最低限度地破壞及/或能夠在施用產品之後的一段時間之後返回至微生物群落。在實施例中，生物群落友好可指氨氧化微生物友好，例如氨氧化細菌友好在於產品可允許最低限度地破壞個體之氨氧化細菌。在實施例中，「生物群落友好」可稱為「生物群落相容」。
「天然產品」為或可包含可至少部分來源於自然之產品。其可為或包含由活生物體產生之任何東西，且可包含生物體本身。天然產品可包括或包含整個生物體，及生物體之部分(例如植物的葉子)、來自生物體之提取物、來自生物體之有機化合物、來自生物體之純化有機化合物。天然產品可為或包含發現之有機物質及細胞，包括初級代謝物(胺基酸、碳水化合物及核酸)及次級代謝物(發現於有限範圍之物種中之有機化合物，例如聚酮化合物、脂肪酸、萜類、類固醇、苯丙烷類、生物鹼、特殊胺基酸及肽、特殊碳水化合物)。天然產品可為或包含聚合有機材料，諸如纖維素、木質素及蛋白質。
如本文所用，「存在」或「水準」可指組分，例如非致病菌、有益菌、氨氧化微生物、氨、銨離子、尿素、亞硝酸根、一氧化氮、Th1、IL-10、FOXP3、sIgA、不含抗肺炎球菌之脂肪酸、油酸、三油酸甘油酯或脂肪酶LipS1中之任何一或多者之定性或定量之量。存在或水準可包括零值或不存在組分。
如本文所用，術語「界面活性劑」包括可降低兩種液體之間或液體與固體之間的表面張力或界面張力之化合物。界面活性劑可充當洗滌劑、潤濕劑、乳化劑、起泡劑及分散劑。界面活性劑可單獨或與所列之彼等或其他界面活性劑或界面活性劑類化合物組合包括以下中之一或多者：椰油醯胺基丙基甜菜鹼(ColaTeric COAB)、聚乙烯山梨醇酯(例如Tween 80)、乙氧基化月桂醇(RhodaSurf 6 NAT)、月桂醇聚醚硫酸鈉/月桂基葡萄糖苷/椰油醯胺基丙基甜菜鹼(Plantapon 611 L UP)、月桂醇聚醚硫酸鈉(例如RhodaPex ESB 70 NAT)、烷基多葡萄糖苷(例如Plantaren 2000 N UP)、月桂醇聚醚硫酸鈉(Plantaren 200)、Dr. Bronner's橄欖皂、Dr. Bronner's嬰兒皂、月桂基胺氧化物(ColaLux Lo)、十二烷基硫酸鈉(SDS)、聚磺酸酯烷基多葡萄糖苷(PolySufanate 160 P)、月桂基硫酸鈉(Stepanol-WA Extra K)及其組合。Dr. Bronner's橄欖皂及嬰兒皂包含水、有機椰子油、氫氧化鉀、有機橄欖油、有機公平交易大麻油、有機荷荷芭油、檸檬酸及生育酚。界面活性劑可包括月桂基葡萄糖苷類羥丙基磺酸鈉(Suga®nate 160NC)、月桂醯胺丙基甜菜鹼(Cola®Teric LMB)；椰油醯胺丙基羥基磺基甜菜鹼(Cola®Teric CBS)；椰油兩性二乙酸二鈉(Cola®Teric CDCX-LV)；月桂基葡萄糖苷類羥丙基磷酸鈉(Suga®Fax D12)。界面活性劑可包括月桂醯基甲基羥乙基磺酸鈉(Iselux®LQ-CLR-SB)；甲基椰油醯基牛磺酸鈉(Pureact WS Conc.)；Aqua(及)月桂醯基甲基羥乙基磺酸鈉(及)椰油醯胺基丙基甜菜鹼(及)椰油醯基羥乙基磺酸鈉(及)甲基油醯基牛磺酸鈉(Iselux® SFS-SB)。本發明涵蓋其他界面活性劑。
包含非致病微生物之製劑、組合物、調配物及產品 本發明尤其提供包含非致病菌之組合物；包含非致病菌之製劑，例如經純化及/或經最佳化之製劑；包含非致病菌之調配物；及包含非致病菌之各種產品，例如天然產品、非天然產品、強化天然產品、消費型產品、治療產品或美容產品。術語製劑、組合物、調配物及產品可在本文中互換使用。
本文所論述之非致病菌之任何實施例、製劑、組合物、調配物或產品可包含(視情況無菌之)非致病菌(例如活非致病菌或活有益菌)、基本上由其組成或由其組成。在一些實施例中，本文所論述之非致病菌之製劑、組合物、調配物或產品基本上不含其他生物體。本文所論述之非致病菌之製劑、組合物、調配物或產品可基本上不含非生命物質。
製劑可包含或補充有非致病菌之產物或副產物。製劑可包含包括例如Th1、IL-10、FOXP3、sIgA之產物或副產物。製劑可包含包括例如不含抗肺炎球菌之脂肪酸、油酸、三油酸甘油酯或脂肪酶LipS1之產物或副產物。在一些實施例中，製劑可包含或補充有氨氧化微生物之產物或副產物，例如亞硝酸根、硝酸根、一氧化氮、CoQ8。在至少一些實施例中，製劑可包含或補充有促進非致病菌之生長或代謝、促進非致病菌之產物或副產物產生、促進非致病菌之活性或與非致病菌具有協同效應之組合物。舉例而言，製劑可包含或補充有促進尿素酶活性，或與氨氧化微生物，例如氨、銨鹽、尿素及尿素酶具有協同效應之組合物。舉例而言，製劑可補充有NO、亞硝酸根、硝酸根、CoQ8、氨、銨鹽、尿素及尿素酶中之一或多者。補充物可與非致病菌包含於相同調配物中或包含於獨立調配物中用於同時或組合投與。補充調配物可製備用於經由任何遞送模式，例如經由吸入或噴霧來遞送。製劑可包含或補充有消炎劑或提供消炎效應之組合物。舉例而言，製劑可包含或補充有類固醇。
本發明提供用於美容用途之包含非致病菌之製劑。
本發明提供用於醫療用途之包含非致病菌之製劑。
在一些實施例中，非致病菌之製劑可包含足以具有所需美容效應之濃度或量，例如有效量的非致病菌。製劑可經調配及/或遞送以局部及/或全身性地賦予所需美容效應。
在一些實施例中，非致病菌之製劑可包含足以具有所需治療效應，例如至少部分治療病況或疾病之濃度或量，例如有效量的非致病菌。製劑可經調配及/或遞送以局部及/或全身性地賦予所需治療效應。
在一些實施例中，非致病菌之製劑可包含足以改變，例如減少或增加個體中之細菌或細菌屬之量、濃度或比例之濃度或量，例如有效量的非致病菌。細菌可為有益菌。
在一些實施例中，非致病菌之製劑可包含足以調節與個體相關之微生物群落之濃度或量，例如有效量的非致病菌。
在一些實施例中，非致病菌之製劑可包含足以調節個體之微生物群落，例如胃腸道、呼吸道或皮膚微生物群落之濃度或量，例如有效量的非致病菌。在一些實施例中，非致病菌之製劑可包含促進個體之微生物群落之非致病菌定殖之濃度或量，例如有效量的非致病菌。舉例而言，非致病菌之製劑可包含使得當投與時，製劑抑制致病菌生長或繁殖之濃度或量，例如有效量的非致病菌。非致病菌之製劑可包含減輕發炎狀態或促進內皮功能之濃度或量，例如有效量的非致病菌。
在一些實施例中，非致病菌之製劑可包含使得當投與時，非致病菌與個體之微生物群落中之致病菌競爭之濃度或量，例如有效量的非致病菌。本發明尤其提供包含非致病菌、例如有益菌、例如有益菌之純化製劑之非限制性組合物。在一些實施例中，組合物中之有益菌能夠抑制致病菌生長，例如與卡他莫拉菌、流感嗜血桿菌、肺炎鏈球菌或金黃色葡萄球菌相關。
在一些實施例中，非致病菌之製劑可包含足以將非致病菌之產品遞送至個體之微生物群落之濃度或量，例如有效量的非致病菌。本發明尤其提供包含非致病菌、例如擁擠棒桿菌、例如擁擠棒桿菌之純化製劑的非限制性組合物。在一些實施例中，組合物中之擁擠棒桿菌具有選自經最佳化之生長速率及經最佳化之三醯甘油水解速率之至少一種特性。
本發明亦提供具有例如鼠李糖乳桿菌，及一種其他類型之生物體，且不含其他類型之生物體的組合物。在其他實例中，該組合物具有例如鼠李糖乳桿菌，及2、3、4、5、6、7、8、9或10種其他類型之生物體，且不含其他類型之生物體。此組合物中之另一種類型之生物體可例如為細菌，諸如有益菌。出於此目的之適合之有益菌包括例如普雷沃菌屬、鞘脂單胞菌屬、假單胞菌屬、不動桿菌屬、細梭菌屬、巨型球菌屬、範永氏球菌屬、葡萄球菌屬或鏈球菌屬之屬中之彼等。適合之有益菌亦可包括例如芽孢桿菌屬、乳桿菌屬、乳球菌屬、鏈黴菌屬、糞桿菌屬、擬桿菌屬或雙歧桿菌屬之屬中之彼等。
本發明亦提供具有例如擁擠棒桿菌及一種其他類型之生物體，且不含其他類型之生物體的組合物。在其他實例中，該組合物具有例如擁擠棒桿菌，及2、3、4、5、6、7、8、9或10種其他類型之生物體，且不含其他類型之生物體。此組合物中之另一種類型之生物體可例如為細菌，諸如有益菌。出於此目的之適合之有益菌包括例如葡萄球菌屬、棒狀桿菌屬、丙酸桿菌屬、紅球菌屬、微桿菌屬或鏈球菌屬之屬中之彼等。
在一些實施例中，包含非致病菌之組合物提供支持非致病菌活力之條件。舉例而言，組合物可促進生長及代謝或可促進活非致病菌可恢復之休眠狀態(例如冷凍、凍乾或冷凍乾燥)。當組合物促進生長或代謝時，其可含有水及/或非致病菌消耗之養分，例如呈銨、氨、尿素、氧、二氧化碳或微量礦物質形式。在一些實施例中，包含非致病菌之組合物提供支持有益菌活力之條件。舉例而言，組合物可促進生長及代謝或可促進活有益菌可恢復之休眠狀態(例如冷凍、凍乾或冷凍乾燥)。當組合物促進生長或代謝時，其可含有水及/或有益菌消耗之養分，例如呈銨離子、氨、尿素、氧、二氧化碳或微量礦物質形式。
在一些實施例中，一或多種其他生物體，例如除非致病菌以外之生物體可包括於非致病菌之製劑中。舉例而言，可投與選自由細菌、真菌、病毒及噬菌體組成之群的生物體群落或生物體。在一些實施例中，製劑可基本上不含其他生物體。
非致病菌之製劑可包含約103 至約1014 CFU/ml。在一些實施例中，非致病菌之製劑可包含至少約或大於約103 、104 、105 、106 、107 、108 、109 、1010 、1011 、2×1011 、5×1011 、1012 、2×1012 、5×1012 、1013 、2×1013 、5×1013 、或1014 ；或約103 -104 、104 -105 、106 -107 、107 -108 、108 -109 、109 -1010 、1010 -1011 、1011 -1012 、1012 -1013 或1013 -1014 CFU/ml。
在一些實施例中，非致病菌之製劑可包含約1×109 至約10×109 CFU/ml之間。在一些實施例中，投與劑量之製劑可包含約3×1010 CFU，例如每天3×1010 CFU。在一些實施例中，投與劑量之製劑可包含每天約1×109 至約10×109 CFU，例如每天約1×109 至約10×109 CFU。在一些實施例中，投與劑量之製劑可包含每次投與或每天約103 、104 、105 、106 、107 、108 、109 、1010 、1011 、2×1011 、5×1011 、1012 、2×1012 、5×1012 、1013 、2×1013 、5×1013 、或1014 ；或約103 -104 、104 -105 、106 -107 、107 -108 、108 -109 、109 -1010 、1010 -1011 、1011 -1012 、1012 -1013 或1013 -1014 CFU。
在一些實施例中，投與劑量之製劑可包含每週至少約7×1010 CFU，例如21×1010 CFU。在一些實施例中，投與劑量之製劑可包含每週約1×109 至約10×109 CFU，例如每週約1×109 至約10×109 CFU。在一些實施例中，投與劑量之製劑可包含每週約或大於約103 、104 、105 、106 、107 、108 、109 、1010 、1011 、2×1011 、5×1011 、1012 、2×1012 、5×1012 、1013 、2×1013 、5×1013 、或1014 ；或約103 -104 、104 -105 、106 -107 、107 -108 、108 -109 、109 -1010 、1010 -1011 、1011 -1012 、1012 -1013 或1013 -1014 CFU。
在一些實施例中，投與劑量之製劑可包含每月至少約30×1010 CFU，例如90×1010 CFU。在一些實施例中，投與劑量之製劑可包含每月約1×109 至約10×109 CFU，例如每月約1×109 至約10×109 CFU。在一些實施例中，投與劑量之製劑可包含每月約或大於約103 、104 、105 、106 、107 、108 、109 、1010 、1011 、2×1011 、5×1011 、1012 、2×1012 、5×1012 、1013 、2×1013 、5×1013 、或1014 ；或約103 -104 、104 -105 、106 -107 、107 -108 、108 -109 、109 -1010 、1010 -1011 、1011 -1012 、1012 -1013 或1013 -1014 CFU。
在一些實施例中，非致病菌之製劑可包含約0.1毫克(mg)與約1000 mg之間的非致病菌。在某些態樣中，製劑可包含約50 mg與約1000 mg之間的非致病菌。製劑可包含約0.1-0.5 mg、0.2-0.7 mg、0.5-1.0 mg、0.5-2 mg、0.5-5 mg、2.5-5 mg、2.5-7.0 mg、5.0-10 mg、7.5-15 mg、10-15 mg、15-20 mg、15-25 mg、20-30 mg、25-50 mg、25-75 mg、50-75 mg、50-100 mg、75-100 mg、100-200 mg、200-300 mg、300-400 mg、400-500 mg、500-600 mg、600-700 mg、700-800 mg、800-900 mg、900-1000 mg、100-250 mg、250-500 mg、100-500 mg、500-750 mg、750-1000 mg或500-1000 mg。
有利地，調配物可具有促進非致病菌活力，例如代謝活性之pH水準。調配物可具有促進非致病菌之生長或代謝的pH水準。調配物可具有促進個體之微生物群落之非致病菌定殖的pH。舉例而言，尿素將水解為氨且將使pH升高至7至8。某些非致病菌，例如氨氧化細菌在此pH範圍內極具活性且將使pH降低至約6，NH3 在該pH處轉化為銨且不可用。較低pH水準，例如約pH 4亦可接受。
同樣，在一些實施例中，非致病菌之製劑可包含足以向個體遞送NO之有效量的非致病菌，例如氨氧化微生物。在一些實施例中，非致病菌之製劑可包含有效量的氨氧化微生物，使得當投與時，製劑調節、改變或更改目標組織處或循環中之亞硝酸根或NO之水準。舉例而言，非致病菌之製劑可包含有效量的氨氧化微生物，使得當投與時，製劑導致目標組織處或循環中之亞硝酸根或NO的水準增加。
本發明尤其提供包含氨氧化微生物、例如富養亞硝化單胞菌、例如經最佳化之富養亞硝化單胞菌之純化製劑的非限制性組合物。在一些實施例中，組合物中之富養亞硝化單胞菌具有選自經最佳化之生長速率、經最佳化之NH4 + 氧化速率及經最佳化之NH4 + 抗性之至少一種特性。
在一些態樣中，本發明提供具有界定數目之物種的組合物。組合物可僅包括一種類型之物種，例如一種類型之非致病菌或一種類型之氨氧化微生物。本發明提供具有例如富養亞硝化單胞菌及一種其他類型之生物體，且不含其他類型之生物體的組合物。在其他實例中，該組合物具有例如富養亞硝化單胞菌，及2、3、4、5、6、7、8、9或10種其他類型之生物體，且不含其他類型之生物體。此組合物中之另一種類型之生物體可例如為細菌，諸如氨氧化細菌。出於此目的之適合之氨氧化微生物包括亞硝化單胞菌屬、亞硝化球菌屬、亞硝化螺菌屬、亞硝化囊菌屬、亞硝化葉菌屬或亞硝化弧菌屬中之彼等。同樣，該組合物亦可包括AOA。
組合物可基本上不含僅一種類型之物種，例如一種類型之致病菌。本發明提供基本上不含1、2、3、4、5、6、7、8、9或10種類型之生物體的組合物。可基本上自組合物排除之生物體的類型可例如為致病菌。出於此目的之適合之致病菌包括例如卡他莫拉菌、流感嗜血桿菌、肺炎鏈球菌、金黃色葡萄球菌、霍亂弧菌、大腸桿菌或來自物種志賀桿菌屬、彎曲桿菌屬、沙門氏菌屬之致病菌，及其組合。組合物可基本上不含氨氧化微生物，諸如氨氧化細菌。組合物可基本上不含富養亞硝化單胞菌。
本發明尤其提供包含氨氧化微生物之組合物；包含AOM之製劑，例如經純化及/或經最佳化之製劑；包含AOM之調配物；及包含AOM之各種產品，例如天然產品、非天然產品、強化天然產品、消費型產品、治療產品或美容產品。術語製劑、組合物、調配物及產品可在本文中互換使用。
本文所論述之氨氧化微生物之任何實施例、製劑、組合物、調配物或產品可包含(視情況無菌之)氨氧化微生物(例如活氨氧化微生物)、基本上由其組成或由其組成。
製劑可包含或補充有氨氧化微生物之產物或副產物，例如亞硝酸根、硝酸根、一氧化氮、CoQ8。在至少一些實施例中，製劑可包含或補充有促進氨氧化微生物之生長或代謝、促進氨氧化微生物之產物或副產物產生、促進尿素酶活性或與氨氧化微生物(例如氨、銨鹽、尿素及尿素酶)具有協同效應之組合物。舉例而言，製劑可補充有NO、亞硝酸根、硝酸根、CoQ8、氨、銨鹽、尿素及尿素酶中之一或多者。補充物可與氨氧化微生物包含於相同調配物中或包含於獨立調配物中用於同時或組合投與。補充調配物可製備用於經由任何遞送模式，例如吸入形式之NO、亞硝酸根或硝酸根來遞送。製劑可尤其包含氨、銨鹽及尿素中之至少一者。製劑可包含或補充有消炎劑或提供消炎效應之組合物。
本發明提供用於美容用途之包含氨氧化微生物之製劑。
本發明提供用於醫療用途之包含氨氧化微生物之製劑。
在一些實施例中，氨氧化微生物之製劑可包含足以具有所需美容效應之濃度或量，例如有效量的氨氧化微生物。製劑可經調配及/或遞送以局部及/或全身性地賦予所需美容效應。
在一些實施例中，氨氧化微生物之製劑可包含足以具有所需治療效應，例如至少部分治療病況或疾病之濃度或量，例如有效量的氨氧化微生物。製劑可經調配及/或遞送以局部及/或全身性地賦予所需治療效應。
在一些實施例中，氨氧化微生物之製劑可包含足以改變，例如減少或增加個體中之細菌或細菌屬之量、濃度或比例之濃度或量，例如有效量的氨氧化微生物。細菌可為非致病性或致病性的，或潛在致病性的。
在一些實施例中，氨氧化微生物之製劑可包含足以調節與個體相關之微生物群落之濃度或量，例如有效量的氨氧化微生物。
在一些實施例中，氨氧化微生物之製劑可包含足以向個體遞送NO之濃度或量，例如有效量的氨氧化微生物。氨氧化微生物之製劑可包含一定濃度或量，例如有效量的氨氧化微生物，使得當投與時，製劑調節、改變或更改目標組織處或循環中之亞硝酸根或NO之水準。舉例而言，氨氧化微生物之製劑可包含一定濃度或量，例如有效量的氨氧化微生物，使得當投與時，製劑導致目標組織處或循環中之亞硝酸根或NO的水準增加。
本發明尤其提供包含氨氧化微生物、例如富養亞硝化單胞菌、例如經最佳化之富養亞硝化單胞菌之純化製劑的非限制性組合物。在一些實施例中，組合物中之富養亞硝化單胞菌具有選自經最佳化之生長速率、經最佳化之NH4 + 氧化速率及經最佳化之NH4 + 抗性之至少一種特性。
在一些態樣中，本發明提供具有界定數目之物種的組合物。組合物可僅包括一種類型之物種，例如一種類型之氨氧化微生物。本發明亦提供具有例如富養亞硝化單胞菌及一種其他類型之生物體，且不含其他類型之生物體的組合物。在其他實例中，該組合物具有例如富養亞硝化單胞菌，及2、3、4、5、6、7、8、9或10種其他類型之生物體，且不含其他類型之生物體。此組合物中之另一種類型之生物體可例如為細菌，諸如氨氧化細菌。出於此目的之適合之氨氧化微生物包括亞硝化單胞菌屬、亞硝化球菌屬、亞硝化螺菌屬、亞硝化囊菌屬、亞硝化葉菌屬或亞硝化弧菌屬中之彼等。同樣，該組合物亦可包括AOA。
在一些實施例中，包含例如富養亞硝化單胞菌之組合物提供支持富養亞硝化單胞菌活力的條件。舉例而言，該組合物可促進富養亞硝化單胞菌生長及代謝，或可促進休眠狀態(例如冷凍)，自其可回收活的富養亞硝化單胞菌。當組合物促進生長或代謝時，其可含有水及/或富養亞硝化單胞菌消耗之養分，例如銨、氨、尿素、氧氣、二氧化碳或微量礦物質。在一些實施例中，包含氨氧化微生物之組合物提供支持氨氧化微生物活力之條件。舉例而言，該組合物可促進氨氧化微生物生長及代謝或可促進如本文所述之休眠狀態(例如冷凍)或儲存狀態，自其中可回收活的氨氧化微生物。當組合物促進生長或代謝時，其可含有水及/或氨氧化微生物消耗之養分，例如銨離子、氨、尿素、氧氣、二氧化碳或微量礦物質。
在一些實施例中，一個或多個其他生物體，例如除氨氧化微生物以外的生物體可包括在氨氧化微生物之製劑中。舉例而言，生物體群落或選自由乳桿菌屬、鏈球菌屬、雙歧桿菌屬及其組合組成之群之屬的生物體可提供於氨氧化微生物之製劑中。在一些實施例中，製劑可基本上不含其他生物體。
氨氧化微生物之製劑可包含約103 至約1014 CFU/ml。在一些實施例中，氨氧化微生物之製劑可包含至少約或大於約103 、104 、105 、106 、107 、108 、109 、1010 、1011 、2×1011 、5×1011 、1012 、2×1012 、5×1012 、1013 、2×1013 、5×1013 、或1014 ；或約103 -104 、104 -105 、106 -107 、107 -108 、108 -109 、109 -1010 、1010 -1011 、1011 -1012 、1012 -1013 或1013 -1014 CFU/ml。
在一些實施例中，氨氧化微生物之製劑可包含約1×109 至約10×109 CFU/ml。在一些實施例中，投與劑量之製劑可包含約3×1010 CFU，例如每天3×1010 CFU。在一些實施例中，投與劑量之製劑可包含每天約1×109 至約10×109 CFU，例如每天約1×109 至約10×109 CFU。在一些實施例中，投與劑量之製劑可包含每次投與或每天約103 、104 、105 、106 、107 、108 、109 、1010 、1011 、2×1011 、5×1011 、1012 、2×1012 、5×1012 、1013 、2×1013 、5×1013 、或1014 ；或約103 -104 、104 -105 、106 -107 、107 -108 、108 -109 、109 -1010 、1010 -1011 、1011 -1012 、1012 -1013 或1013 -1014 CFU。
在一些實施例中，投與劑量之製劑可包含每週至少約7×1010 CFU，例如21×1010 CFU。在一些實施例中，投與劑量之製劑可包含每週約1×109 至約10×109 CFU，例如每週約1×109 至約10×109 CFU。在一些實施例中，投與劑量之製劑可包含每週約或大於約103 、104 、105 、106 、107 、108 、109 、1010 、1011 、2×1011 、5×1011 、1012 、2×1012 、5×1012 、1013 、2×1013 、5×1013 、或1014 ；或約103 -104 、104 -105 、106 -107 、107 -108 、108 -109 、109 -1010 、1010 -1011 、1011 -1012 、1012 -1013 或1013 -1014 CFU。
在一些實施例中，投與劑量之製劑可包含每月至少約30×1010 CFU，例如90×1010 CFU。在一些實施例中，投與劑量之製劑可包含每月約1×109 至約10×109 CFU，例如每月約1×109 至約10×109 CFU。在一些實施例中，投與劑量之製劑可包含每月約或大於約103 、104 、105 、106 、107 、108 、109 、1010 、1011 、2 × 1011 、5 × 1011 、1012 、2 × 1012 、5 × 1012 、1013 、2 × 1013 、5 × 1013 或1014 ；或約103 -104 、104 -105 、106 -107 、107 -108 、108 -109 、109 -1010 、1010 -1011 、1011 -1012 、1012 -1013 或1013 -1014 CFU。
在一些實施例中，氨氧化微生物之製劑可包含約0.1毫克(mg)至約1000 mg氨氧化微生物。在某些態樣中，製劑可包含約50 mg至約1000 mg氨氧化微生物。製劑可包含約0.1-0.5 mg、0.2-0.7 mg、0.5-1.0 mg、0.5-2 mg、0.5-5 mg、2.5-5 mg、2.5-7.0 mg、5.0-10 mg、7.5-15 mg、10-15 mg、15-20 mg、15-25 mg、20-30 mg、25-50 mg、25-75 mg、50-75 mg、50-100 mg、75-100 mg、100-200 mg、200-300 mg、300-400 mg、400-500 mg、500-600 mg、600-700 mg、700-800 mg、800-900 mg、900-1000 mg、100-250 mg、250-500 mg、100-500 mg、500-750 mg、750-1000 mg或500-1000 mg。
有利地，調配物可具有促進AOM (例如富養亞硝化單胞菌)活力，例如代謝活性之pH水準。尿素將水解為氨且將使pH升高至7至8。AOB在此pH範圍內極具活性且將使pH降低至約6，NH3 在該pH處轉化為銨且不可用。較低pH水準，例如約pH 4亦可接受。
非致病菌可與一或多種醫藥學上或美容上可接受之賦形劑組合。氨氧化微生物可與一或多種醫藥學上或美容上可接受之賦形劑組合。在一些實施例中，「醫藥學上可接受之賦形劑」係指醫藥學上可接受之材料、組合物或媒劑，諸如液體或固體填充劑、稀釋劑、溶劑或囊封材料。在一些實施例中，各賦形劑在以下意義上為「醫藥學上可接受的」：與醫藥調配物之其他成分相容且適合用於與人類及動物之組織或器官接觸而無過度毒性、刺激、過敏反應、免疫原性或其他問題或併發症，與合理的益處/風險比相稱。參見Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 第21版; Lippincott Williams & Wilkins: Philadelphia, Pa., 2005；Handbook of Pharmaceutical Excipients, 第6版; Rowe等人編; The Pharmaceutical Press and the American Pharmaceutical Association: 2009；Handbook of Pharmaceutical Additives, 第3版; Ash及Ash編; Gower Publishing Company: 2007；Pharmaceutical Preformulation and Formulation, 第2版; Gibson編; CRC Press LLC: Boca Raton, Fla., 2009。
在一些實施例中，美容上可接受之賦形劑係指美容上可接受之材料、組合物或媒劑，諸如液體或固體填充劑、稀釋劑、溶劑或囊封材料。在一些實施例中，各賦形劑在以下意義上為美容上可接受的：與美容調配物之其他成分相容且適合用於與人類及動物之組織或器官接觸而無過度毒性、刺激、過敏反應、免疫原性或其他問題或併發症，與合理的益處/風險比相稱。
儘管有可能單獨投與活性成分，例如非致病菌，但在許多實施例中，其存在於醫藥調配物或組合物中。在其他實施例中，活性成分，例如氨氧化微生物可單獨投與，或者存在於醫藥調配物或組合物中。因此，本發明提供包含活性成分及醫藥學上可接受之賦形劑的醫藥調配物。醫藥組合物可採用如下所述之醫藥調配物形式。
根據一或多個實施例，氨氧化微生物之製劑可經調配以促進所需遞送機制或其投藥模式。本文所述之調配物(例如醫藥或美容調配物)包括適合於例如口服、經腸(包括經頰、舌下、唇下及直腸)、非經腸(包括皮下、皮內、肌內、靜脈內及關節內)、吸入(包括可藉助於各種類型之計量劑量、加壓氣溶膠、噴霧器或吹入器產生之細粒粉塵或噴霧，且包括鼻內或經由肺)、鼻內、眼、耳、直腸、注射、泌尿生殖器及局部(包括皮膚、經皮、經黏膜、經頰、舌下及眼內)投與之調配物，但最適合之途徑可視例如接受者之病況或病症而定。
根據一或多個非限制性實施例，包含非致病菌之製劑可以如下形式投與個體，例如出於美容或治療目的：溶液、懸浮液、粉末、液體、滴劑、噴霧劑、氣溶膠、噴霧劑、乳液、泡沫、乳霜、軟膏、凝膠、水凝膠、樹脂、錠劑、膠囊、膜、栓劑、灌腸劑、沖洗劑、子宮托、插入物、貼片(例如經皮貼片)或可植入裝置(例如支架、導管、陰道環或子宮內裝置)。
亦揭示經結構設計以經由所需投藥模式或另外經由靶向遞送來遞送包含活非致病菌之製劑的裝置。
根據一或多個非限制性實施例，包含氨氧化微生物之製劑可以如下形式投與個體，例如出於美容或治療目的：溶液、懸浮液、粉末、液體、滴劑、噴霧劑、氣溶膠、噴霧劑、乳液、泡沫、乳霜、軟膏、凝膠、水凝膠、樹脂、錠劑、膠囊、膜、栓劑、灌腸劑、沖洗劑、子宮托、插入物、貼片(例如經皮貼片)或可植入裝置(例如支架、導管、陰道環或子宮內裝置)。
亦揭示經結構設計以經由所需投藥模式或另外經由靶向遞送來遞送包含活氨氧化微生物之製劑的裝置。
根據一或多個實施例，製劑可調配用於向個體，例如向個體之目標組織、區域、系統或器官靶向遞送。舉例而言，製劑可調配用於遞送至個體之眼、耳、鼻、泌尿生殖系統、呼吸系統或胃腸道系統。在一些實施例中，靶向遞送可基於個體之病況或病症。舉例而言，用於靶向遞送之調配物可基於有待達成之所需局部或全身效應，例如局部或全身治療或美容效應。在一些實施例中，可選擇個體之目標組織、區域、系統或器官以使其與所需局部或全身效應相關聯。
調配物可適宜地以單位劑型呈現且可藉由藥劑學技術中已知之任何方法來製備。通常，方法包括使活性成分(例如非致病菌)(例如氨氧化微生物)與構成一或多種附屬成分之醫藥載劑結合的步驟。一般而言，藉由使活性成分與液體載劑或細粉狀固體載劑或二者均勻且緊密結合，且隨後在必要時將產物塑形成所需調配物，來製備調配物。
調配物可呈現為離散單元形式，諸如各含有預定量之活性成份的膠囊、扁囊劑或錠劑；粉末或顆粒形式；於水性或非水性液體中之溶液或懸浮液形式；或呈水包油液體乳液或油包水液體乳液形式。調配物，例如溶液、氣溶膠、噴霧及霧劑可呈現為多劑型，例如包括預定數目之劑量的封裝單元，或單劑型，例如包括單次劑量之封裝單元。活性成份亦可以大丸劑、舐劑或糊劑形式呈現。各種醫藥學上可接受之載劑及其調配物描述於標準調配物論文，例如E. W. Martin之Remington's Pharmaceutical Sciences中。亦參見Wang, Y. J.及Hanson, M. A., Journal of Parenteral Science and Technology, Technical Report第10期, 增刊42:2 S, 1988。
本文中所揭示之組合物可例如以適合於立即釋放或延長釋放之形式投與。持續釋放系統之適合實例包括適合之聚合材料，例如呈成形物品，例如膜或微膠囊形式之半可滲透聚合物基質；適合之疏水性材料，例如呈可接受油中之乳液形式；或離子交換樹脂。持續釋放系統可經口；經直腸；非經腸；腦池內；陰道內；腹膜內；局部，例如呈粉末、軟膏、凝膠、液滴或經皮貼片形式；經頰；或以噴霧形式投與。
可適當調配用於投與之製劑以得到非致病菌之控制釋放。可適當調配用於投與之製劑以得到氨氧化微生物之控制釋放。舉例而言，醫藥組合物可呈包含可生物降解聚合物、多醣、凝膠狀及/或生物黏附聚合物或兩親媒性聚合物中之一或多者的粒子形式。此等組合物展現允許控制釋放活性物質之某些生物相容性特徵。參見美國專利第5,700,486號。
例示性組合物包括懸浮液，其可含有例如賦予塊體之微晶纖維素、作為懸浮劑之海藻酸或海藻酸鈉、作為黏度增強劑之甲基纖維素、磷酸二鈣、澱粉、硬脂酸鎂及/或乳糖及/或其他賦形劑、黏合劑、增量劑、崩解劑、稀釋劑及潤滑劑、甘露醇、乳糖、蔗糖及/或環糊精。此類調配物中亦可包含高分子量賦形劑，諸如纖維素(晶性纖維素)或聚乙二醇(PEG)。此類調配物亦可包括賦形劑以幫助黏膜黏附，諸如羥丙基纖維素(HPC)、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、羧甲基纖維素鈉(SCMC)、順丁烯二酸酐共聚物(例如Gantrez)及用於控制釋放之藥劑，諸如聚丙烯酸共聚物(例如Carbopol 934)。亦可添加潤滑劑、助滑劑、調味劑、著色劑及穩定劑以便易於製造及使用。界面活性劑可為兩性離子型界面活性劑、非離子型界面活性劑或陰離子型界面活性劑。
可用於本發明之實施例的賦形劑，諸如界面活性劑可包括以下中之一或多者：椰油醯胺基丙基甜菜鹼(ColaTeric COAB)、聚乙烯山梨醇酯(例如Tween 80)、乙氧基化月桂醇(RhodaSurf 6 NAT)、月桂醇聚醚硫酸鈉/月桂基葡萄糖苷/椰油醯胺基丙基甜菜鹼(Plantapon 611 L UP)、月桂醇聚醚硫酸鈉(例如RhodaPex ESB 70 NAT)、烷基多葡萄糖苷(例如Plantaren 2000 N UP)、月桂醇聚醚硫酸鈉(Plantaren 200)、Dr. Bronner's橄欖皂、Dr. Bronner's嬰兒皂、月桂基胺氧化物(ColaLux Lo)、十二烷基硫酸鈉(SDS)、聚磺酸酯烷基多葡萄糖苷(PolySufanate 160 P)、月桂基硫酸鈉(Stepanol-WA Extra K)及其組合。Dr. Bronner's橄欖皂及Dr. Bronner's嬰兒皂包含水、有機椰子油、氫氧化鉀、有機橄欖油、有機公平交易大麻油、有機荷荷芭油、檸檬酸及生育酚。
在一些實施例中，界面活性劑可以允許出現有益副產物，例如亞硝酸根產生之量與活性成分一起使用。在一些實施例中，製劑可具有小於約0.0001%至約10%之界面活性劑。在一些實施例中，製劑可具有約0.1%與約10%之間的界面活性劑。在一些實施例中，所用界面活性劑之濃度可在約0.0001%與約10%之間。在一些實施例中，製劑可基本上不含界面活性劑。
在一些實施例中，調配物可包括可增強非致病菌(例如有益菌)之有效性、其遞送或增強適應症治療之其他組分。
在一些實施例中，調配物可包括可增強氨氧化微生物之有效性、其遞送或增強適應症治療之其他組分。
在一些實施例中，螯合劑可包括於製劑中。螯合劑可為可與另一化合物，例如金屬結合之化合物。螯合劑可在自環境移除非所需化合物中提供輔助，或可在以保護性方式起作用以減少或消除特定化合物與環境之接觸，例如非致病菌，例如非致病菌之製劑，例如賦形劑。螯合劑可在以保護性方式起作用以減少或消除特定化合物與環境之接觸，例如氨氧化微生物，例如氨氧化微生物之製劑，例如賦形劑。在一些實施例中，製劑可基本上不含螯合劑。
調配物亦可含有抗氧化劑、緩衝劑、預防非所需微生物生長之抑菌劑、溶質以及水性及非水性無菌懸浮液，其可包括懸浮劑及增稠劑。調配物可存於單位劑量或多劑量容器(例如密封安瓿及小瓶)中，且可儲存於冷凍乾燥或凍乾條件下，僅需要在即將使用之前添加無菌液體載劑，例如生理鹽水或注射用水。可自前述種類之粉末、顆粒及錠劑製備即用型溶液及懸浮液。例示性組合物包括溶液或懸浮液，其可含有例如適合之無毒、醫藥學上可接受之稀釋劑或溶劑，諸如甘露醇、1,3-丁二醇、水、林格氏溶液、等張氯化鈉溶液或其他適合之分散劑或潤濕劑及懸浮劑，包括合成單甘油酯或二甘油酯，及脂肪酸，包括油酸或Cremaphor。水性載劑可例如為處於約3.0至約8.0之pH、約3.5至約7.4，例如3.5至6.0，例如3.5至約5.0之pH下之等張緩衝溶液。適用緩衝劑包括檸檬酸鈉-檸檬酸及磷酸鈉-磷酸，及乙酸鈉/乙酸緩衝劑。在一些實施例中，組合物不包括氧化劑。
可包括之賦形劑為例如蛋白質，諸如人血清白蛋白或血漿製劑。必要時，醫藥組合物亦可含有少量無毒輔助物質，諸如潤濕劑或乳化劑、防腐劑及pH緩衝劑及其類似物，例如乙酸鈉或脫水山梨醇單月桂酸酯。在一些實施例中，賦形劑，例如醫藥學上可接受之賦形劑或美容上可接受之賦形劑可包含抗黏劑、黏合劑、包衣劑、崩解劑、填充劑、調味劑、著色劑、潤滑劑、助流劑、吸附劑、防腐劑或甜味劑。在一些實施例中，製劑可基本上不含賦形劑。
在一些實施例中，製劑可基本上不含本發明中所列之一或多種化合物或物質。
用於噴霧劑、氣溶膠或霧劑投與之例示性組合物包括生理鹽水中之溶液，其可含有例如苯甲醇或其他適合之防腐劑、增強生物可用性之吸收促進劑及/或其他溶解劑或分散劑。在用於氣溶膠投與之組合物中，活性成分宜藉由使用適合推進劑(例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其他適合氣體)，以來自加壓包裝或噴霧器之氣溶膠噴霧表現形式之形式來遞送。在加壓氣溶膠情況下，劑量單位可藉由提供閥以遞送所計量之量來測定。例如明膠之膠囊及藥筒可經調配以含有活性成分及適合之粉末基質，例如乳糖或澱粉之粉末混合物。在某些實施例中，非致病菌經由亦稱為致動器之氣溶膠配接器以來自定量劑量閥之氣溶膠形式投與。在一些實施例中，氨氧化微生物經由亦稱為致動器之氣溶膠配接器以來自定量劑量閥之氣溶膠形式投與。視情況，亦包括穩定劑，及/或包括用於深度肺遞送之多孔粒子(例如參見美國專利第6,447,743號)。
調配物可提供有載劑，諸如可可脂、合成甘油酯或聚乙二醇。此類載劑在常溫下通常為固體，但在體溫下液化及/或溶解以釋放非致病菌，例如有益菌。在其他實施例中，載劑可在常溫下為固體，但在體溫下液化及/或溶解以釋放氨氧化微生物，例如富養亞硝化單胞菌。
用於局部投與之例示性組合物包括局部載劑，諸如Plastibase (用聚乙烯膠化之礦物油)。在一些態樣中，組合物及/或賦形劑可呈液體、固體或凝膠中之一或多者的形式。舉例而言，液體懸浮液可包括(但不限於)水、生理鹽水、磷酸鹽緩衝生理鹽水或儲存緩衝液。凝膠調配物可包括(但不限於)瓊脂、二氧化矽、聚丙烯酸(例如Carbopol®)、羧甲基纖維素、澱粉、瓜爾膠、海藻酸鹽或聚葡萄胺糖。在一些實施例中，調配物可補充有氨源，包括(但不限於)氯化銨或硫酸銨。
在一些實施例中，非致病菌，例如有益菌組合物經調配以增進有益副產物向皮膚或其他目標組織中之穿透。在一些實施例中，氨氧化微生物，例如富養亞硝化單胞菌組合物經調配以增進NO向皮膚或其他目標組織中之穿透。舉例而言，凝膠形成材料，諸如KY膠凍或各種髮膠將向NO損失於環境空氣呈現擴散障壁，且因此改進皮膚之NO吸收。皮膚中之NO水準一般將不極大地超過20 nM/L，因為該水準活化GC且將引起局部血管舒張及過量NO之氧化破壞。
應理解，除上文所特定提及之成分以外，如本文所述之調配物可包括此項技術中關於所討論類型之調配物習知之其他試劑。
調配物，例如製劑，例如組合物可提供於容器、遞送系統或遞送裝置中，重量(包括或不包括容器之內含物)可為小於約50、100、200、300、400、500、600、700、800、900、1000、1500或2000公克。
適合之單位劑量調配物為含有如上文所述之有效劑量，或其適當部分之非致病菌的調配物。
治療有效量之非致病菌可以單一脈衝劑量、推注劑量或隨時間推移投與之脈衝劑量來投與。因此，在脈衝劑量中，提供非致病菌之推注投與，接著為其中向個體投與非致病菌之時段，接著為第二推注投與。在特定非限制性實例中，脈衝劑量在一天時程期間、在一週時程期間或在一個月時程期間投與。
在一些實施例中，非致病菌之製劑，例如調配物，例如組合物可施用預定天數。此可例如至少部分基於病況或疾病之嚴重度、對治療之反應、施用劑量及劑量頻率。舉例而言，製劑可施用約1-3、3-5、5-7、7-9、5-10、10-14、12-18、12-21、21-28、28-35、35-42、42-49、49-56、46-63、63-70、70-77、77-84、84-91天、 約1個月、約2個月、約3個月。在一些實施例中，持續不定時段，例如超過一年、超過5年、超過10年、超過15年、超過30年、超過50年、超過75年投與非致病菌。在某些態樣中，製劑可施用約16天。
在一些實施例中，非致病菌之製劑，例如調配物，例如組合物可每天施用預定次數。此可例如至少部分基於病況或疾病之嚴重度、對治療之反應、施用劑量及劑量頻率。舉例而言，製劑可每天施用1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24次。
在一些實施例中，非致病菌之製劑，例如調配物，例如組合物可施用預定分鐘或小時數，例如每次施用。此可例如至少部分基於病況或疾病之嚴重度、對治療之反應、施用劑量及劑量頻率。舉例而言，製劑可每次施用時施用小於1、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45或大於45分鐘。製劑可每次施用時施用小於約0.5小時、1小時、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23或24小時。
在一些實施例中，非致病菌之製劑，例如調配物，例如組合物可每天施用一次。在其他實施例中，製劑可每天施用兩次。在一些實施例中，製劑可持續一定天數施用第一預定量，且持續一定後續天數施用第二預定量。在一些實施例中，製劑可施用約16天。
根據某些實施例，適合之單位劑量調配物為含有如上文所述之有效劑量，或其適當部分之氨氧化微生物的調配物。
治療有效量之氨氧化微生物可以單一脈衝劑量、推注劑量或隨時間推移投與之脈衝劑量來投與。因此，在脈衝劑量中，提供氨氧化微生物之推注投與，接著為其中向個體投與氨氧化微生物之時段，接著為第二推注投與。在特定非限制性實例中，脈衝劑量在一天時程期間、在一週時程期間或在一個月時程期間投與。
在一些實施例中，氨氧化微生物之製劑，例如調配物，例如組合物可施用預定天數。此可例如至少部分基於病況或疾病之嚴重度、對治療之反應、施用劑量及劑量頻率。舉例而言，製劑可施用約1-3、3-5、5-7、7-9、5-10、10-14、12-18、12-21、21-28、28-35、35-42、42-49、49-56、46-63、63-70、70-77、77-84、84-91天、約1個月、約2個月、約3個月。製劑可每天、每2天、3天、4天、5天、6天、每週或每兩週投與。製劑可按需要投與。在一些實施例中，持續不定時段，例如超過一年、超過5年、超過10年、超過15年、超過30年、超過50年、超過75年投與氨氧化微生物。在某些態樣中，製劑可施用約16天。
在一些實施例中，氨氧化微生物之製劑，例如調配物，例如組合物可每天施用預定次數。此可例如至少部分基於病況或疾病之嚴重度、對治療之反應、施用劑量及劑量頻率。舉例而言，製劑可每天施用1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24次。
在一些實施例中，氨氧化微生物之製劑，例如調配物，例如組合物可施用預定分鐘或小時數，例如每次施用。此可例如至少部分基於病況或疾病之嚴重度、對治療之反應、施用劑量及劑量頻率。舉例而言，製劑可每次施用時施用小於1、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45或大於45分鐘。製劑可每次施用時施用小於約0.5小時、1小時、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23或24小時。
在一些實施例中，氨氧化微生物之製劑，例如調配物，例如組合物可每天施用一次。在其他實施例中，製劑可每天施用兩次。在一些實施例中，製劑可持續一定天數施用第一預定量，且持續一定後續天數施用第二預定量。在一些實施例中，製劑可施用約16天。
根據一或多個實施例，製劑可一般與相關於個體之生理環境相容。在至少一些實施例中，組合物經調配以具有基本中性pH或生理pH，例如通常在目標位點中存在之pH，用於預期遞送、投與或所需效應。組合物可經調配以具有約5.5與約8.5之間的pH。組合物可經調配以包含與相關於個體之生理環境之目標位點相容的條件，例如pH、張力。
製劑可調配用於經黏膜遞送及/或循環，例如局部或全身性地。在一些實施例中，製劑可經調配以使得非致病菌(例如有益菌)、其產物或其副產物穿透沈積組織或目標組織至少10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、或100%。製劑可經調配以使得10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、或100%之非致病菌(例如有益菌)、其產物或其副產物穿透沈積組織或目標組織或進入循環。
製劑可調配用於經黏膜遞送及/或循環，例如局部或全身性地。在一些實施例中，製劑可經調配以使得氨氧化微生物(例如氨氧化細菌)、其產物或其副產物(例如硝酸根、亞硝酸根、NO或CoQ8)穿透沈積組織或目標組織至少10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、或100%。製劑可經調配以使得10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、或100%之氨氧化微生物(例如氨氧化細菌)、其產物或其副產物穿透沈積組織或目標組織或進入循環。
根據一或多個實施例，製劑可呈向個體投與之溶液、懸浮液、乳液、乳膏、軟膏、凝膠、水凝膠或液體，例如液滴、噴霧劑、氣溶膠、或霧劑、錠劑、膠囊或裝置形式。
根據一或多個實施例，本文揭示之製劑、組合物、調配物或產品可在製備其時及/或在其完成之後經歷品質控制及/或測試。出於所有目的特此以全文引用的方式併入本文中之國際(PCT)專利申請公開案第WO2015/179669號(2015年5月21日申請的國際(PCT)專利申請案序號PCT/US2015/032017)描述藉由微生物，例如氨氧化微生物製備材料，及測試此類材料之各種方法。舉例而言，可對照預定值比較一或多個參數，諸如OD水準、pH水準、廢物水準、養分水準、摻雜物水準、氧化速率、亞硝酸根水準、蛋白質濃度以評定或評估包含微生物之例示性製劑。
本發明尤其提供包含如本文所揭示之非致病菌之製劑的套組。調配物可包含離散單元，例如非致病菌之固體、液體或氣體調配物。調配物，例如溶液、氣溶膠、噴霧及霧劑可呈現為多劑型(多次使用)，例如包括預定數目之劑量的封裝單元，或單劑型(單次使用)，例如包括單次劑量之封裝單元。非致病菌之製劑可封裝於經結構設計以容納至少小於約1 ml、1 ml、5 ml、10 ml、20 ml、25 ml、40 ml、50 ml、60 ml、70 ml、80 ml、90 ml、100 ml或大於約100 ml之體積的裝置或容器中。
本發明尤其提供包含如本文所揭示之氨氧化微生物之製劑的套組。調配物可包含離散單元，例如氨氧化微生物之固體、液體或氣體調配物。調配物，例如溶液、氣溶膠、噴霧及霧劑可呈現為多劑型(多次使用)，例如包括預定數目之劑量的封裝單元，或單劑型(單次使用)，例如包括單次劑量之封裝單元。氨氧化微生物之製劑可封裝於經結構設計以容納至少小於約1 ml、1 ml、5 ml、10 ml、20 ml、25 ml、40 ml、50 ml、60 ml、70 ml、80 ml、90 ml、100 ml或大於約100 ml之體積的裝置或容器中。
套組可進一步包含一或多種用於投與製劑之裝置，例如吸入器或噴霧器。裝置可包含噴霧器及儲集器。裝置，例如噴霧器或吸入器可為機械輔助式或電輔助式的。在一些實施例中，裝置，例如噴霧器或吸入器提供定量劑量之活性成分。在一些實施例中，裝置可經結構設計以多次使用。套組可包含裝置，例如注射器、針、導管、灌腸劑、球管、滴管(眼滴管或耳滴管)、及此項技術中已知用於藥物投與之其他裝置。套組可包含小瓶、瓶子、小袋、安瓿及此項技術中已知用於一次性投與之其他裝置。套組可包含超過一個劑量之包含非致病菌之製劑。套組可包含超過一個劑量之包含氨氧化微生物之製劑。
套組可包含使用說明書，例如投與如本文所揭示之非致病菌之說明書或包括投與非致病菌之組合療法之說明書。
套組可包含與如本文所揭示之非致病菌製劑結合投與之第二或後續組合物。舉例而言，套組可包含有包含非致病菌之產物或副產物的補充物或組合物、促進非致病菌之生長或代謝的組合物、促進非致病菌之產物或副產物產生的組合物、或與非致病菌具有協同效應之組合物。
套組可包含使用說明書，例如投與如本文所揭示之氨氧化微生物之說明書或包括投與氨氧化微生物之組合療法之說明書。
套組可包含與如本文所揭示之氨氧化微生物製劑結合投與之第二或後續組合物。舉例而言，套組可包含有包含氨氧化微生物之產物或副產物的補充物或組合物、促進氨氧化微生物之生長或代謝的組合物、促進氨氧化微生物之產物或副產物產生的組合物、或與氨氧化微生物具有協同效應之組合物。
套組可包含治療，例如批准用於治療或通常用於治療相關疾病、病症，或相關疾病或病症之症狀的組合物或醫藥劑，例如消炎組合物。套組可包含如本文所揭示之「生物群落友好」或「生物群落相容」產品，例如一或多種微生物群落相容之美容產品。包含於套組中之任何產品可經專門調配以治療目標適應症及/或調配用於所需遞送模式，如本文所述。
天然產品 ； 消費產品 在一些特定實施例中，如本文所論述之包含非致病菌之製劑可為天然產品或消費產品。在其他實施例中，非致病菌之製劑可替代地與天然產品或消費產品結合使用。非致病菌，例如有益菌可與多種天然產品結合，且此類產品之實例陳述於下文。此等天然產品可由在整個本發明中揭示之調配物、組合物或製劑構成。
在一些實施例中，如本文所論述之包含氨氧化微生物之製劑可為天然產品或消費產品。在其他實施例中，氨氧化微生物之製劑可替代地與天然產品或消費產品結合使用。氨氧化微生物，例如富養亞硝化單胞菌可與多種天然產品結合，且此類產品之實例陳述於下文。此等天然產品可由在整個本發明中揭示之調配物、組合物或製劑構成。
天然產品可為或包含用於商業目的之產品，且可指產生自天然來源之美容品美容產品、膳食補充劑及食品，例如食品、食品補充劑、醫療食品、食品添加劑、類藥劑營養品或飲料。天然產品可具有可例如在治療疾病或病況中具有治療效益之藥理學或生物活性。天然產品可包括於傳統藥物、用於美容目的之治療及水療池治療中。本文所提及之天然產品可包含描述為天然產品任何一或多種組分，其併入至包含一或多種其他組分，例如賦形劑之製劑或調配物中。稱為天然產品之製劑或調配物可包含本文所定義之天然產品及一或多種額外組分或成分。在整個本發明中論述之任何組合物、製劑或調配物可為或包含一或多種天然產品。
在一些實施例中，天然產品或強化天然產品可包含泥漿、水、食源性產品、植源性產品、提取物及油中之至少一者。天然產品或強化天然產品可用於水療池治療中。在一些實施例中，天然產品或強化天然產品可併入至以下中之至少一者中：粉末、乳膏、洗劑、包裹物、擦洗液、眼膜、面膜、體膜、氣溶膠(例如霧劑)、噴霧劑、油膏、擦拭物、棒劑、繃帶或浸液。
在一些實施例中，天然產品或強化天然產品可提供為，或可安置於以下中之至少一者中：嬰兒產品，例如嬰兒洗髮乳、嬰兒潤膚露、嬰兒油、嬰兒爽身粉、嬰兒乳膏；浴用製劑，例如浴油、錠、鹽、氣泡浴、浴用膠囊；眼妝製劑，例如眉筆、眼線膏、眼影、眼用洗劑、眼部卸妝液、睫毛膏；芳香劑製劑，例如古龍水、花露水、香水、粉末(塗粉及滑石粉)、香袋；髮用製劑，例如潤髮乳、髮膠、直髮膏、燙髮液、沖洗液、洗髮乳、補劑、敷料、毛髮護理助劑、卷髮液；染髮製劑，例如染髮染料及顏料、染髮劑、染髮沖洗液、染髮洗髮乳、帶顏色的亮髮劑、漂毛膏；化妝製劑，例如撲面粉、粉底、腿部和身體塗料、口紅、隔離霜、胭脂、化妝固定劑；美甲製劑，例如底塗層及底漆、軟甲皮劑、護甲霜及洗劑、指甲延長劑、指甲油及瓷漆、指甲油及瓷漆清除劑；口腔衛生產品，例如牙膏、漱口劑及口氣清新劑；浴皂及洗滌劑、除臭劑、灌洗劑、女性衛生除臭劑；剃鬚製劑，例如剃鬚後洗劑、鬍鬚軟化劑、滑石粉、剃鬚前洗劑、剃鬚膏、剃鬚皂；皮膚護理製劑，例如清潔劑、脫毛劑、面部及頸部、身體及手部、足部粉末及噴霧劑、保濕劑、夜用製劑、膜膏、皮膚清新劑；及曬黑製劑，例如凝膠、乳膏及液體，及室內曬黑製劑。
在一些實施例中，製劑可安置於，或提供為粉末、美容產品、乳膏、棒劑、氣溶膠(例如霧劑)、油膏、擦拭物或繃帶。
非致病菌，例如有益菌可與多種消費產品結合，且此類產品之實例陳述於下文且包含在整個本發明中揭示之調配物、組合物或製劑。在一些實施例中，與產品結合之非致病菌與產品混合，例如均勻擴散在整個產品中，且在一些實施例中，與產品結合之非致病菌在產品上分層。
在一些實施例中，非致病菌與粉末結合。粉末通常為不彼此連接且可在斜置時自由流動之小微粒固體。供消費使用之例示性粉末包括滑石粉末及一些美容品美容產品(例如粉狀粉底)。
在一些實施例中，非致病菌與美容產品結合。美容產品可為意欲改變個人外觀之局部施用物質，例如液體粉底、粉狀粉底、腮紅或口紅，且可稱為製劑。美容產品可為美國食品藥物管理局規章中所述之任何物質，例如依據21 C.F.R.§ 720.4。美容產品可為意欲改變個人外觀之局部施用物質，例如液體粉底、粉狀粉底、腮紅或口紅。
氨氧化微生物，例如富養亞硝化單胞菌可與多種消費產品結合，且此類產品之實例陳述於下文且包含在整個本發明中揭示之調配物、組合物或製劑。在一些實施例中，與產品結合之氨氧化細菌，例如富養亞硝化單胞菌與產品混合，例如均勻擴散在整個產品中，且在一些實施例中，與產品結合之氨氧化細菌，例如富養亞硝化單胞菌在產品上分層。
在一些實施例中，氨氧化細菌，例如富養亞硝化單胞菌與粉末結合。粉末通常為不彼此連接且可在斜置時自由流動之小微粒固體。供消費使用之例示性粉末包括滑石粉末及一些美容品美容產品(例如粉狀粉底)。
在一些實施例中，氨氧化細菌與美容產品結合。美容產品可為意欲改變個人外觀之局部施用物質，例如液體粉底、粉狀粉底、腮紅或口紅，且可稱為製劑。美容產品可為美國食品藥物管理局規章中所述之任何物質，例如依據21 C.F.R.§ 720.4。美容產品可為意欲改變個人外觀之局部施用物質，例如液體粉底、粉狀粉底、腮紅或口紅。
其他組分可添加至如由熟習化妝調配物技術者選擇之此等化妝製劑，諸如水、礦物油、著色劑、香水、蘆薈、甘油、氯化鈉、碳酸氫鈉、pH緩衝液、UV阻斷劑、聚矽氧油、天然油、維生素E、草本濃縮物、乳酸、檸檬酸、滑石、黏土、碳酸鈣、碳酸鎂、氧化鋅、澱粉、尿素及異抗壞血酸，或熟習此項技術者已知之任何其他賦形劑，包括本文揭示之彼等。
製劑，例如美容產品可為以下中之至少一者：嬰兒產品，例如嬰兒洗髮乳、嬰兒潤膚露、嬰兒油、嬰兒爽身粉、嬰兒乳膏；浴用製劑，例如浴油、錠、鹽、氣泡浴、浴用膠囊；眼妝製劑，例如眉筆、眼線膏、眼影、眼用洗劑、眼部卸妝液、睫毛膏；芳香劑製劑，例如古龍水、花露水、香水、粉末(塗粉及滑石粉)、香袋；髮用製劑，例如潤髮乳、髮膠、直髮膏、燙髮液、沖洗液、洗髮乳、補劑、敷料、毛髮護理助劑、卷髮液；染髮製劑，例如染髮染料及顏料、染髮劑、染髮沖洗液、染髮洗髮乳、帶顏色的亮髮劑、漂毛膏；化妝製劑，例如撲面粉、粉底、腿部和身體塗料、口紅、隔離霜、胭脂、化妝固定劑；美甲製劑，例如底塗層及底漆、軟甲皮劑、護甲霜及洗劑、指甲延長劑、指甲油及瓷漆、指甲油及瓷漆清除劑；口腔衛生產品，例如牙膏、漱口劑及口氣清新劑；浴皂及洗滌劑、除臭劑、灌洗劑、女性衛生除臭劑；剃鬚製劑，例如剃鬚後洗劑、鬍鬚軟化劑、滑石粉、剃鬚前洗劑、剃鬚膏、剃鬚皂；皮膚護理製劑，例如清潔劑、脫毛劑、面部及頸部、身體及手部、足部粉末及噴霧劑、保濕劑、夜用製劑、膜膏、皮膚清新劑；及曬黑製劑，例如凝膠、乳膏及液體，及室內曬黑製劑。
在一些實施例中，非致病菌與氣溶膠、噴霧或霧劑結合且此等術語可互換使用。氣溶膠通常為精細固體粒子或精細液滴於諸如空氣之氣體中之膠體。氣溶膠可由將非致病菌(及視情況選用之載劑)置於負壓容器中，且接著打開閥以釋放內含物而產生。容器可經設計以僅施加與非致病菌活力相容之壓力水準。舉例而言，可僅持續短時間施加高壓，及/或壓力可足夠低以不削弱活力。消費使用之氣溶膠之實例包括防曬劑、除臭劑、香水、髮膠及驅蟲劑。氣溶膠可稱為噴霧或霧劑。
在一些實施例中，氨氧化微生物，例如富養亞硝化單胞菌與氣溶膠、噴霧或霧劑結合且此等術語可互換使用。氣溶膠通常為精細固體粒子或精細液滴於諸如空氣之氣體中之膠體。氣溶膠可由將富養亞硝化單胞菌(及視情況選用之載劑)置於負壓容器中，且接著打開閥以釋放內含物而產生。容器可經設計以僅施加與富養亞硝化單胞菌活力相容之壓力水準。舉例而言，可僅持續短時間施加高壓，及/或壓力可足夠低以不削弱活力。消費使用之氣溶膠之實例包括防曬劑、除臭劑、香水、髮膠及驅蟲劑。氣溶膠可稱為噴霧或霧劑。
包含非致病菌之組合物亦可包含以下中之一或多者：保濕劑、除臭劑、加香劑、著色劑、驅蟲劑、清潔劑或UV阻斷劑。
包含氨氧化微生物，例如富養亞硝化單胞菌之組合物亦可包含以下中之一或多者：保濕劑、除臭劑、加香劑、著色劑、驅蟲劑、清潔劑或UV阻斷劑。
在一些實施例中，氨氧化微生物，例如富養亞硝化單胞菌與織物、紗線或絲線結合。服裝製品，諸如鞋子、鞋墊、睡衣、運動鞋、腰帶、帽子、襯衫、內衣、運動服、頭盔、毛巾、手套、襪子、繃帶及其類似物亦可用氨氧化細菌，例如富養亞硝化單胞菌處理。寢具，包括被單、枕頭、枕套及毯子亦可用氨氧化細菌，例如富養亞硝化單胞菌處理。在一些實施例中，一段時間無法洗滌之皮膚區域亦可與氨氧化細菌，例如富養亞硝化單胞菌接觸。舉例而言，在癒合過程期間固定受傷肢體之矯形石膏中封閉之皮膚，及接近必須保持乾燥以恰當癒合之損傷，諸如縫合傷口的區域可受益於與氨氧化細菌，例如富養亞硝化單胞菌接觸。
在一些態樣中，本發明提供包含如本文所述之氨氧化微生物的可穿戴物品。可穿戴物品可為可以不阻礙步行之方式與使用者身體緊密貼合之輕質物品。可穿戴物品之實例包括腕錶、腕帶、束頭帶、橡皮筋、髮網、浴帽、帽子、假髮及珠寶。包含本文所述之氨氧化細菌，例如富養亞硝化單胞菌菌株之可穿戴物品可例如以提供以下中之一或多者之濃度提供：治療或預防皮膚病症、治療或預防與低亞硝酸根水準相關之疾病或病況、治療或預防體臭、向個體供應一氧化氮之治療或抑制微生物生長之治療。
在一些實施例中，氨氧化微生物，例如富養亞硝化單胞菌與意欲接觸毛髮之產品結合，例如毛刷、梳子、洗髮乳、潤髮乳、束頭帶、橡皮筋、髮網、浴帽、帽子及假髮。遠離皮膚表面，在毛髮上所形成之一氧化氮可在帽子、圍巾或面罩中捕獲且導引至吸入空氣中。
接觸人類個體體表之製品，諸如尿布可與氨氧化微生物，例如富養亞硝化單胞菌結合。由於尿布經設計以容納及包含由失禁個體產生之尿液及糞便，尿液及糞便中之尿素可藉由皮膚及糞便細菌水解以形成游離氨，其為刺激性的且可引起尿布疹。併入將尿素代謝為亞硝酸根或硝酸根之細菌，諸如氨氧化細菌，例如富養亞硝化單胞菌可避免釋放游離氨且可釋放亞硝酸根且最終釋放NO，其可幫助兒童及失禁成人維持健康皮膚。一氧化氮在尿布中釋放亦可對存在於人類糞便中之引起疾病之生物體具有抗微生物效應。此效應可甚至在拋棄式尿布作為廢物棄置之後繼續且可降低疾病經由接觸受污染之拋棄式尿布而傳播的發生率。
在一些實施例中，產品經封裝。封裝可用以使產品緊密或保護其免受損壞、污垢或降解。封裝可包含例如塑膠、紙、卡紙板或木材。在一些實施例中，封裝為細菌不可透的。在一些實施例中，封裝為氧氣及/或二氧化碳可透的。
藉由非致病微生物之治療方法 根據一或多個實施例，個體可經由投與非致病菌，例如包含有益菌之製劑來治療。如本文所用，治療個體可包含出於美容或治療結果而投與非致病菌組合物。舉例而言，治療可包含治療或緩解病況、與病況相關之症狀或副作用或實現所需美容效應。
個體可包括動物、哺乳動物、人類、非人類動物、家畜動物、或伴侶動物。個體可為雌性或雄性。個體可具有各種皮膚類型。個體可具有各種健康相關概況，包括健康史及/或遺傳易感性。個體可一般具有正常微生物群落，例如生理微生物群落，或經破壞之微生物群落。個體可表徵為以下種族/人種中之一者：亞洲人、黑人或非裔美國人、西班牙裔或拉丁裔、白人或多種族。個體之年齡可小於1歲，或在1-5、5-10、10-20、20-30、30-40、40-50、50-60歲之間，或超過60歲。
可用於治療個體之非致病菌包括本申請案中所述之所有非致病菌，例如有益菌組合物，例如經最佳化之非致病菌之純化製劑，例如經分離之細菌物種或所選細菌物種群落。在一些實施例中，可用於治療個體之細菌包括經最佳化之氨氧化細菌，例如富養亞硝化單胞菌，例如菌株D23。
可提供方法以投與或遞送治療產品或美容產品。方法可包含向個體投與或引入包含活非致病菌之製劑。製劑可調配用於治療目標適應症及/或調配用於所需遞送模式。
根據一或多個實施例，包含活非致病菌之製劑可投與個體之第一組織。第一組織可為沈積組織。第一組織可為目標組織或除目標組織以外的組織。活非致病菌，或其產物，例如亞硝酸根及/或一氧化氮可接著移動或輸送至第二組織，例如經由擴散。第二組織可為目標組織。目標組織可與所需局部或全身效應相關。目標組織可與待治療之適應症、病症或病況相關。
非致病菌製劑可例如出於美容或治療效應而投與呼吸系統或皮膚。舉例而言，投與可提供美容治療、益處或效應。在一些實施例中，投與可提供以下中之一或多者的治療或改善：油性外觀、毛孔外觀、光亮度、斑點外觀、膚色均勻性、視覺光滑度及觸覺光滑度。在一些實施例中，個體之美容外觀可改變，諸如可由改善之皮膚健康產生。衰老跡象可減少、延遲或逆轉。投與可導致皮膚及/或頭皮狀況及/或品質之定性改善。個體之皮膚光滑度、含水量、緊致性及/或柔軟度可得以改善。本發明亦提供減少體臭之方法。
投與可提供治療性治療、益處或效應。本發明提供調節或供應有益菌之產物或副產物的方法，例如局部或全身性地。本發明提供使用非致病菌來抑制、治療或預防疾病、病症、感染及病況之各種方法。非致病菌可例如用於治療與發炎或內皮功能不良相關之各種疾病。在一些實施例中，細菌可例如用於治療與次佳亞硝酸根水準相關之疾病、皮膚病及由致病菌引起之疾病。在一些實施例中，投與可提供發炎減輕。實際上，可展示局部或全身性消炎效應。在至少一些實施例中，可抑制微生物生長。可改善皮膚及總體健康。可促進內皮功能。可展示非致病菌產物之水準的變化。可強化不充分循環。舉例而言，可調節，例如增強個體之VO2最大值或心臟代謝速率。在一些實施例中，可展示目標組織處或循環中之亞硝酸根或NO之變化。在一些實施例中，投藥，例如有效量之投藥可調節、改變或更改目標組織處或循環中之亞硝酸根或NO之水準。在一些實施例中，投藥，例如有效量之投藥可導致目標組織處或循環中之亞硝酸根或NO之水準的變化。
投與本文中所揭示之組合物可提供經黏膜遞送及/或循環，例如局部或全身性地。在一些實施例中，投與可使得非致病菌(例如有益菌)、其產物或其副產物(例如硝酸根、亞硝酸根、NO或CoQ8)穿透沈積組織或目標組織至少10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、或100%。在至少一些實施例中，10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、或100%之非致病菌(例如有益菌)、其產物或其副產物在投與本文中所揭示之組合物後穿透沈積組織或目標組織或進入循環。
本發明之製劑及方法可使得自與個體相關之環境減少一定量的非所需微生物，例如致病菌。本文所述之非致病菌可藉由例如消耗稀少的養分，或產生對其他生物體有害之副產物，例如改變對非所需生物體之生長不利的pH水準而勝過其他生物體。
本發明亦提供促進諸如癒合能力削弱之患者，例如糖尿病患者之傷口癒合(包括慢性傷口)之方法。包括非致病菌，例如有益菌之繃帶可視情況施用於傷口。
本發明提供治療呼吸損傷，包括例如哮喘、過敏、一氧化碳中毒、煙塵吸入、肺氣腫、石棉中毒、支氣管炎、肺纖維化、囊性纖維化、栓塞、慢性阻塞性肺病(COPD)、成人呼吸窘迫症候群、肺動脈高血壓、塞氏病或肺炎之方法。非致病菌可例如經由噴霧或吸入投與。
應理解，許多現代退行性疾病可由致病菌之定殖引起。非致病菌，例如有益菌可直接投與目標組織或經由擴散投與目標組織，以抑制致病菌之生長或繁殖。在一些實施例中，非致病菌群落選擇性地投與特定目標組織。舉例而言，包含或由包括以下中之一或多者之屬組成的有益菌可投與呼吸系統中之目標組織：例如普雷沃菌屬、鞘脂單胞菌屬、假單胞菌屬、不動桿菌屬、細梭菌屬、巨型球菌屬、範永氏球菌屬、葡萄球菌屬、或鏈球菌屬。在一些實施例中，包含或由包括以下中之一或多者之屬組成的有益菌可投與鼻腔中之目標組織：例如葡萄球菌屬、棒狀桿菌屬、丙酸桿菌屬、紅球菌屬、微桿菌屬、或鏈球菌屬。另外或替代地，可投與包含或由包括以下中之一或多者之屬組成的有益菌：例如芽孢桿菌屬、乳桿菌屬、乳球菌屬、鏈黴菌屬、糞桿菌屬、擬桿菌屬或雙歧桿菌屬。
應理解，許多現代退行性疾病可由缺乏由非致病菌，例如NO物種產生之賦形劑引起。可投與非致病菌以直接向目標組織或經由擴散向目標組織供應彼等物種。可投與氨氧化微生物以直接或經由擴散向目標組織供應NO。施用非致病菌可解決存在已久的醫學病況。在某些實施例中，向個體施用氨氧化微生物以偏離現代沐浴實踐，尤其藉由自外部皮膚移除氨氧化微生物之陰離子洗滌劑。
根據一或多個實施例，氨氧化微生物將氨轉化為亞硝酸根，一種抗微生物化合物，及一氧化氮，一種充分證明的發炎過程中之信號傳導分子。
本發明尤其提供調節微生物群落之組成，例如調節或改變環境，例如表面，例如個體表面之微生物群落之比例的方法。此可轉而展現健康相關之益處。該方法可包含向個體投與包含非致病菌之製劑。在一些實施例中，投與，例如施用之量及頻率可足以減少一定比例之致病微生物。
向個體，例如人類個體施用非致病菌可導致微生物群落之出人意料的變化。其可導致正常的共生非致病性物種之比例增加及潛在致病性、致病性或引起疾病之生物體之比例減少。
非致病菌之比例增加可在預定時段內，例如在小於1小時、2小時、6小時、8小時、12小時、18小時、1天、2天、3天、4天、5天、1週、2週、3週、或4週、或小於1-3、3-5、5-7、7-9、5-10、10-14、12-18、12-21、21-28、28-35、35-42、42-49、49-56、46-63、63-70、70-77、77-84、84-91天內出現。
致病菌之比例減少可在預定時段內，例如在小於1小時、2小時、6小時、8小時、12小時、18小時、1天、2天、3天、4天、5天、1週、2週、3週、或4週、或小於1-3、3-5、5-7、7-9、5-10、10-14、12-18、12-21、21-28、28-35、35-42、42-49、49-56、46-63、63-70、70-77、77-84、84-91天內出現。
根據一或多個實施例，可關於治療需要對個體進行評估。在一些實施例中，可基於個體需要治療來選擇個體。本發明可進一步提供自個體獲得樣品及分析樣品。在一些實施例中，個體可在治療之前、期間及/或之後，諸如以預定時間間隔進行評估。
根據一或多個實施例，投與可在出現健康相關病況之前、期間或之後，或回應於其警告信號、觸發或症狀而進行。根據一或多個實施例，可向個體投與第二量，例如第二劑量之製劑。
在某些態樣中，本發明提供包含非致病菌及第二治療，例如治療劑之組合療法。舉例而言，本發明提供以物理方式混合之兩種(或超過兩種)療法之物理混合物。在其他實施例中，兩種(或超過兩種)療法以獨立調配物形式組合投與。第二療法可例如為醫藥劑、手術、診斷或治療，例如批准用於治療或通常用於治療相關疾病、病症或相關疾病或病症之症狀的任何其他醫學方法。第二治療可在投藥之前或之後投與。有效量可與第二治療同時投與。第二治療可經由相同或不同遞送模式來投與。個體可在投與製劑後具有治療水準之第二治療。在某些實施例中，第二治療可提供消炎效應或經投與以減少目標位點處之發炎。在至少一些實施例中，製劑可與非致病菌，例如有益菌之產物或副產物同時或結合投與。製劑可與例如亞硝酸根、硝酸根、一氧化氮、CoQ8同時或結合投與。在至少一些實施例中，製劑可與促進非致病菌之生長或代謝、促進非致病菌之產物或副產物產生、促進有益活性或與非致病菌具有協同效應之組合物同時或結合投與。製劑可與例如氨、銨鹽、尿素及尿素酶同時或結合投與。
製劑可與微生物群落清潔製劑，例如局部或全身性抗生素一起投與。製劑可在投與廣譜抗生素之後投與以「耕地」。製劑可在投與清潔製劑或腸清潔劑之後投與。製劑可在手術程序、診斷程序或天然事件(例如分娩)之前或之後投與。製劑可在沈積可植入或侵入性裝置，例如氣管內裝置之前、期間或之後投與。
根據一或多個實施例，製劑可作為鎮痛劑或預防劑投與。製劑可自投與。製劑投與可為裝置輔助式的。
在一些實施例中，非致病菌，例如非致病菌之製劑係以每次施用、每天、每週或每月約或大於約103 -104 CFU、104 -105 CFU、105 -106 CFU、106 -107 CFU、107 -108 CFU、108 -109 CFU、109 -1010 CFU、1010 -1011 CFU、1011 -1012 CFU、1012 -1013 CFU或1013 -1014 CFU之劑量進行投與。在一些實施例中，非致病菌係以每次施用或每天約109 -1010 CFU，例如約1×109 -5×109 、1×109 -3×109 或1×109 -10×109 CFU之劑量進行投與。
在一些實施例中，非致病菌係以每劑量約1-2、2-5、5-10、10-15、12-18、15-20、20-25、或25-50 ml之體積投與。在一些實施例中，溶液之濃度為約108 -109 、109 -1010 或1010 -1011 CFU/ml。在一些實施例中，非致病菌以每天兩次劑量投與，其中各劑量之濃度為109 CFU/ml。
在一些實施例中，非致病菌每天投與一次、兩次、三次或四次。在一些實施例中，非致病菌每週投與一次、兩次、三次、四次、五次或六次。在一些實施例中，非致病菌在沐浴之後不久投與。在一些實施例中，非致病菌在沐浴之前不久投與。在一些實施例中，非致病菌在睡覺之前不久投與。在一些實施例中，非致病菌在睡覺之後不久投與。
在一些實施例中，投與非致病菌約1-3、3-5、5-7、7-9、5-10、10-14、12-18、12-21、21-28、28-35、35-42、42-49、49-56、46-63、63-70、70-77、77-84、84-91天，例如約1個月、約2個月、約3個月。在一些實施例中，持續不定時段，例如超過一年、超過5年、超過10年、超過15年、超過30年、超過50年、超過75年投與非致病菌。
根據一或多個實施例，個體可經由投與氨氧化微生物，例如包含氨氧化微生物之製劑來治療。如本文所用，治療個體可包含出於美容或治療結果而投與氨氧化微生物組合物。舉例而言，治療可包含治療或緩解病況、與病況相關之症狀或副作用或實現所需美容效應。
個體可包括動物、哺乳動物、人類、非人類動物、家畜動物、或伴侶動物。個體可為雌性或雄性。個體可具有各種皮膚類型。個體可具有各種健康相關概況，包括健康史及/或遺傳易感性。個體可一般具有正常微生物群落，例如生理微生物群落，或經破壞之微生物群落。個體可表徵為以下種族/人種中之一者：亞洲人、黑人或非裔美國人、西班牙裔或拉丁裔、白人或多種族。個體之年齡可小於1歲，或在1-5、5-10、10-20、20-30、30-40、40-50、50-60歲之間，或超過60歲。
可用於治療個體之氨氧化微生物包括本申請案中所述之所有氨氧化微生物，例如富養亞硝化單胞菌組合物，例如經最佳化之氨氧化微生物之純化製劑，例如菌株D23。
可提供方法以投與或遞送治療產品或美容產品。方法可包含向個體投與或引入包含活氨氧化微生物之製劑。製劑可調配用於治療目標適應症及/或調配用於所需遞送模式。
根據一或多個實施例，包含活氨氧化微生物之製劑可投與個體之第一組織。第一組織可為沈積組織。第一組織可為目標組織或除目標組織以外的組織。活氨氧化微生物，或其產物，例如亞硝酸根及/或一氧化氮可接著移動或輸送至第二組織，例如經由擴散。第二組織可為目標組織。目標組織可與所需局部或全身效應相關。目標組織可與待治療之適應症、病症或病況相關。
氨氧化微生物製劑可例如出於美容或治療效應而投與皮膚。舉例而言，投與可提供美容治療、益處或效應。在一些實施例中，投與可提供以下中之一或多者的治療或改善：油性外觀、毛孔外觀、光亮度、斑點外觀、膚色均勻性、視覺光滑度及觸覺光滑度。在一些實施例中，個體之美容外觀可改變，諸如可由改善之皮膚健康產生。衰老跡象可減少、延遲或逆轉。投與可導致皮膚及/或頭皮狀況及/或品質之定性改善。個體之皮膚光滑度、含水量、緊致性及/或柔軟度可得以改善。本發明亦提供減少體臭之方法。
投與可提供治療性治療、益處或效應。本發明提供向個體供應亞硝酸根及一氧化氮之方法。本發明提供使用氨氧化微生物來抑制、治療或預防疾病、病症、感染及病況之各種方法。氨氧化微生物可例如用於治療與低亞硝酸根水準相關之各種疾病、皮膚病及由致病菌引起之疾病。在一些實施例中，投與可提供發炎減輕。實際上，可展示局部或全身性消炎效應。在至少一些實施例中，可抑制微生物生長。可改善皮膚及總體健康。可強化不充分循環。可促進內皮功能。可展示目標組織處或循環中之亞硝酸根或NO之水準的變化。在一些實施例中，投藥，例如有效量之投藥可調節、改變或更改目標組織處或循環中之亞硝酸根或NO之水準。在一些實施例中，投藥，例如有效量之投藥可導致目標組織處或循環中之亞硝酸根或NO之水準增加。
投與本文中所揭示之組合物可提供經黏膜遞送及/或循環，例如局部或全身性地。在一些實施例中，投與可使得氨氧化微生物、其產物或其副產物(例如硝酸根、亞硝酸根、NO或CoQ8)穿透沈積組織或目標組織至少10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、或100%。在至少一些實施例中，10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、或100%之氨氧化微生物、其產物或其副產物在投與本文中所揭示之組合物後穿透沈積組織或目標組織或進入循環。
本發明之製劑及方法可使得自與個體相關之環境減少一定量的非所需微生物。本文所述之氨氧化微生物可藉由例如消耗稀少的養分，或產生對其他生物體有害之副產物，例如改變對非所需生物體之生長不利的pH水準而勝過其他生物體。
本發明亦提供促進諸如癒合能力削弱之患者，例如糖尿病患者之傷口癒合(包括慢性傷口)之方法。包括氨氧化微生物之繃帶可視情況施用於傷口。
應理解，許多現代退行性疾病可由缺乏NO物種引起，且AOM可直接投與目標組織或經由擴散投與目標組織以供應彼等物種。施用AOM可解決存在已久的醫學病況。在某些實施例中，向個體施用AOM以偏離現代沐浴實踐，尤其藉由自外部皮膚移除AOM之陰離子洗滌劑。
根據一或多個實施例，AOM將氨轉化為亞硝酸根，一種抗微生物化合物，及一氧化氮，一種充分證明的發炎過程中之信號傳導分子。
本發明尤其提供調節微生物群落之組成，例如調節或改變環境，例如表面，例如個體表面之微生物群落之比例的方法。此可轉而展現健康相關之益處。該方法可包含向個體投與包含氨氧化微生物之製劑。在一些實施例中，投與，例如施用之量及頻率可足以減少一定比例之致病微生物。
向個體，例如人類個體施用氨氧化微生物可導致微生物群落之出人意料的變化。其可導致正常的共生非致病性物種之比例增加及潛在致病性、致病性或引起疾病之生物體之比例減少。
非致病菌之比例增加可在預定時段內，例如在小於1天、2天、3天、4天、5天、1週、2週、3週、或4週，或小於1-3、3-5、5-7、7-9、5-10、10-14、12-18、12-21、21-28、28-35、35-42、42-49、49-56、46-63、63-70、70-77、77-84、84-91天內出現。
致病菌之比例減少可在預定時段內，例如在小於1天、2天、3天、4天、5天、1週、2週、3週、或4週、或小於1-3、3-5、5-7、7-9、5-10、10-14、12-18、12-21、21-28、28-35、35-42、42-49、49-56、46-63、63-70、70-77、77-84、84-91天內出現。
根據一或多個實施例，可關於治療需要對個體進行評估。在一些實施例中，可基於個體需要治療來選擇個體。本發明可進一步提供自個體獲得樣品及分析樣品。在一些實施例中，個體可在治療之前、期間及/或之後，諸如以預定時間間隔進行評估。
根據一或多個實施例，投與可在出現健康相關病況之前、期間或之後，或回應於其警告信號、觸發或症狀而進行。根據一或多個實施例，可向個體投與第二量，例如第二劑量之製劑。
在某些態樣中，本發明提供包含氨氧化微生物，例如富養亞硝化單胞菌及第二治療，例如治療劑之組合療法。舉例而言，本發明提供以物理方式混合之兩種(或超過兩種)療法之物理混合物。在其他實施例中，兩種(或超過兩種)療法以獨立調配物形式組合投與。第二療法可例如為醫藥劑、手術、診斷或治療，例如批准用於治療或通常用於治療相關疾病、病症或相關疾病或病症之症狀的任何其他醫學方法。第二治療可在投藥之前或之後投與。有效量可與第二治療同時投與。第二治療可經由相同或不同遞送模式來投與。個體可在投與製劑後具有治療水準之第二治療。在某些實施例中，第二治療可提供消炎效應或經投與以減少目標位點處之發炎。在至少一些實施例中，製劑可與氨氧化微生物之產物或副產物，例如亞硝酸根、硝酸根、一氧化氮、CoQ8同時或結合投與。在至少一些實施例中，製劑可包含或補充有促進氨氧化微生物之生長或代謝、促進氨氧化微生物之產物或副產物產生、促進尿素酶活性或與氨氧化微生物(例如氨、銨鹽、尿素及尿素酶)具有協同效應之組合物。
製劑可與微生物群落清潔製劑，例如局部或全身性抗生素一起投與。製劑可在投與清潔製劑或腸清潔劑之後投與。製劑可在手術程序、診斷程序或天然事件(例如分娩)之前或之後投與。製劑可在沈積可植入或侵入性裝置之前、期間或之後投與。
根據一或多個實施例，製劑可作為鎮痛劑或預防劑投與。製劑可自投與。製劑投與可為裝置輔助式的。
在一些實施例中，氨氧化微生物，例如氨氧化微生物之製劑係以每次施用、每天、每週或每月約或大於約103 -104 CFU、104 -105 CFU、105 -106 CFU、106 -107 CFU、107 -108 CFU、108 -109 CFU、109 -1010 CFU、1010 -1011 CFU、1011 -1012 CFU、1012 -1013 CFU或1013 -1014 CFU之劑量進行投與。在一些實施例中，氨氧化微生物係以每次施用或每天約109 -1010 CFU，例如約1×109 -5×109 、1×109 -3×109 或1×109 -10×109 CFU之劑量進行投與。
在一些實施例中，氨氧化微生物係以每劑量約1-2、2-5、5-10、10-15、12-18、15-20、20-25、或25-50 ml之體積投與。在一些實施例中，溶液之濃度為約108 -109 、109 -1010 或1010 -1011 CFU/ml。在一些實施例中，氨氧化微生物以每天兩次15 ml劑量投與，其中各劑量之濃度為109 CFU/ml。
在一些實施例中，氨氧化微生物每天投與一次、兩次、三次或四次。在一些實施例中，氨氧化微生物每週投與一次、兩次、三次、四次、五次或六次。在一些實施例中，氨氧化微生物在沐浴之後不久投與。在一些實施例中，氨氧化微生物在睡覺之前不久投與。
在一些實施例中，投與氨氧化微生物約1-3、3-5、5-7、7-9、5-10、10-14、12-18、12-21、21-28、28-35、35-42、42-49、49-56、46-63、63-70、70-77、77-84、84-91天，例如約1個月、約2個月、約3個月。在一些實施例中，持續不定時段，例如超過一年、超過5年、超過10年、超過15年、超過30年、超過50年、超過75年投與氨氧化微生物。
向個體投與非致病菌 本文所述之醫藥調配物(例如製劑或組合物)可包括適合於經由噴霧器或吸入器遞送之彼等。霧化非致病菌調配物可經由吸入、面罩或氣管內裝置遞送至呼吸系統。霧化非致病菌調配物可替代地或額外地經口、經鼻內、經腸、局部、經眼、經由聽覺系統、經由泌尿生殖系統向個體遞送。吸入之非致病菌調配物可經由吸入器，例如加壓吸入器或乾燥粉末吸入器遞送至呼吸系統。非致病菌可出於美容或治療目的而經由噴霧或吸入引入至個體。舉例而言，組合物包括調配用於美容或醫療用途之彼等。
非致病菌調配物(例如製劑或組合物)可適宜地以單位劑型呈現且可藉由藥劑學或美容學技術中已知之任何方法製備。通常，方法包括使活性成分(例如非致病菌)與構成一或多種附屬成分之醫藥載劑結合的步驟。一般而言，藉由使活性成分與液體載劑或細粉狀固體載劑或兩者均勻且緊密地結合，且接著必要時使產品成形為所需調配物來製備醫藥或美容調配物。
細菌調配物可呈現為離散單元，各含有預定量之活性成分，其呈水性或非水性液體中之溶液或懸浮液、粉末或顆粒、或水包油或油包水液體乳液形式。各種醫藥學上可接受之載劑及其調配物描述於標準調配物論文，例如E.W. Martin之Remington's Pharmaceutical Sciences中。亦參見Wang, Y.J.及Hanson, M.A., Journal of Parenteral Science and Technology, Technical Report第10期, 增刊42:2 S, 1988；Aulton, M.及Taylor, K., Aulton's Pharmaceutics: The Design and Manufacture of Medicines, 第5版, 2017；Antoine, A., Gupta M.R.及Stagner, W.C., Integrated Pharmaceutics: Applied Preformulation, Product Design, and Regulatory Science, 2013。
本文中所揭示之組合物可調配用於藉由噴霧器進行裝置輔助式施用，例如藉由向個體投與霧化非致病菌調配物。此類組合物可以噴霧器劑型製備。非致病菌可出於美容或治療目的而經由噴霧引入至個體。舉例而言，組合物可製備為溶液(例如超細液滴)。噴霧器溶液可經調配以包含一或多種載劑或賦形劑，如下文更詳細地描述。通常，此類溶液(例如經由噴霧投與)可為水溶液，例如活性劑之水性分散液或懸浮液。溶液可調配為粒子或液滴分散於空氣或氣體中之膠態懸浮液。霧化溶液可呈霧劑形式，例如小液滴懸浮於氣體中之分散液。
本文中所揭示之組合物可調配用於藉由吸入器，例如加壓吸入器或乾燥粉末吸入器進行裝置輔助式施用。在一些實施例中，吸入之非致病菌調配物可引入至個體。此類調配物可製備為定量調配物或吸入器筒調配物。非致病菌可出於美容或治療目的而經由吸入投與。舉例而言，組合物可製備為乾燥粉末，例如凍乾粒子。經由吸入投與之乾燥粉末調配物可在氣體介質或載劑中包含粒子，例如凍乾粒子。吸入器調配物亦可製備為溶液，例如超細液滴。經由吸入器投與之調配物可包含一或多種載劑或賦形劑。通常，經由吸入器投與之此類調配物可為懸浮於氣體載劑中之乾燥粉末。水溶液可調配為粒子或液滴分散於空氣或氣體中之膠態懸浮液。吸入器溶液可呈霧劑形式，例如小液滴懸浮於氣體載劑中之分散液。
非致病菌之製劑可投與為具有預定粒度範圍(PSR)之複數個粒子，例如液滴或乾燥粒子。包含非致病菌之混合物可經受形成具有預定PSR之混合物之複數個粒子的條件。混合物可包含非致病菌、基本上由其組成或由其組成。在一些實施例中，混合物可進一步包含載劑，例如液體或氣體載劑。一定體積之混合物可提供於例如能夠將混合物成形為粒子之裝置中。一般而言，體積可包含例如藉由施加機械力或電力而變得與形成複數個粒子之條件相關之混合物樣品。在一些實施例中，體積可與混合物分離，例如以使體積經受形成複數個粒子之條件。
投與個體之非致病菌調配物可在液體或氣體介質載劑中包含粒子，例如液滴或粉末。在一些實施例中，粒子之PSR可為約5 µm或更小、約10 µm或更小、約25 µm或更小、約50 µm或更小、約100 µm或更小、約250 µm或更小、約400 µm或更小、或約500 µm或更小。一般而言，用於呼吸遞送之組合物可經調配以具有在約小於1 µm至約10 µm範圍內之PSR，例如具有約1 µm與約5 µm之間或約1 µm與約10 µm之間的PSR。遞送至鼻腔之組合物可具有在約10 µm或大於10 µm範圍內，例如約10 µm與約25 µm之間、約10 µm與約50 µm之間或約10 µm與約100 µm之間的PSR。在一些實施例中，組合物可具有約1 µm與約50 µm之間、約1 µm與約100 µm之間或約5 µm與約50 µm之間的PSR。
在一些實施例中，該量之至少約1%、5%、10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、85%、90%、95%、或99%轉化為在該PSR內之粒子。該體積之至少99%、99.9%、99.99%、或99.999%可轉化為在該PSR內之粒子。在一些實施例中，基本上所有體積轉化為在該PSR內之粒子，例如具有小於1 µm至約10 µm，例如在約1 µm與約5 µm之間的PSR之粒子。一般而言，PSR在約1 µm與約5 µm之間的粒子可經由吸入到達肺深部。大於約5 µm之粒子通常沈積於較大支氣管上。大於約10 µm之粒子通常沈積於鼻腔中。小於約1 µm之粒子大多被呼出。
調配用於藉由噴霧器遞送之組合物可一般包含水可溶或高度水不可溶調配物。水、油或緩衝液可在噴霧器內用作調配物之溶劑。一般而言，噴霧調配物可與沈積組織或目標組織具有相容條件，例如基本上相容之pH、張力及/或表面張力。噴霧器調配物可進一步包含確保溶液之恰當張力的張力調節劑、維持溶液之穩定性及溶解度的緩衝劑、界面活性劑及/或抗氧化劑。一般而言，噴霧器調配物可等張且具有相對中性pH。在一些實施例中，噴霧器調配物之pH在約5.5與8.5之間，例如在約6與8之間，例如約7。
本文揭示之噴霧器細菌製劑可經調配以與電輔助裝置或機械輔助裝置，例如電噴霧器或機械噴霧器相容。簡言之，電噴霧器可包括噴射噴霧器(霧化器)、超音波噴霧器或振動網噴霧器。噴射噴霧器(亦稱為霧化器)藉由引起壓縮空氣或氧氣高速流經水性調配物而操作。壓縮空氣或氧氣將一些水性調配物轉化為分散於向個體投與之氣溶膠調配物中的複數個粒子。超音波噴霧器藉由產生高頻超音波，進而振動壓電元件而操作。振動元件可與貯液器接觸。高頻振動可產生含有複數個分散於其中之粒子的霧劑。振動網噴霧器藉由振動安置於貯液器內的包含細孔之網而操作。網振動對液體製劑加壓，經由網開口形成細粒。細粒進而分散，形成向個體施用之細霧。機械噴霧器可在無電功率的情況下操作，使其對於供電受限之區域而言理想。機械噴霧器，例如軟霧吸入器可藉由在貯液器周圍產生張力(例如藉由彈簧)而操作。當使用者釋放張力時，向貯液器施加壓力，進而使製劑成形為細粒。其他機械噴霧器可藉由產生扭矩，例如經由齒輪、車輪及活塞來提供動力。
本文揭示之噴霧器調配物可以適合於遞送活細菌之流動速率，例如選擇用於維持一定濃度之細菌存活的流動速率遞送至個體。在一些實施例中，噴霧器調配物可以約1.0 mL/min或更小、約0.9 mL/min或更小、約0.8 mL/min或更小、約0.7 mL/min或更小、約0.6 mL/min或更小、約0.5 mL/min或更小、約0.4 mL/min或更小、約0.3 mL/min或更小、約0.2 mL/min或更小、或約0.1 mL/min或更小之流動速率遞送至個體。舉例而言，噴霧器調配物可以約0.5 mL/min、約0.4 mL/min、約0.3 mL/min、約0.2 mL/min、約0.1 mL/min、或約0.5 mL/min之流動速率遞送至個體。
吸入器，例如加壓定量吸入器可經構建及佈置以經由使用推進劑來遞送呼吸調配物。一般而言，推進劑可為惰性液化或氣體推進劑。適合之推進劑包括氯氟碳化物及氫氟烷烴。推進劑可適合於提供能量以遞送及分散氣溶膠調配物。加壓吸入器調配物可進一步包含用於溶解藥物調配物之共溶劑及/或用於潤濕、分散及懸浮藥物粒子之界面活性劑。吸入器亦可經構建及佈置以遞送乾燥粉末組合物。乾燥粉末組合物可進一步包含惰性載體材料。特定言之，惰性載體材料可用以改進活性粉末之流動性、在混合物內均一地分配活性劑、及確保乾燥粉末具有足以不在肺中顯著沈積之粒度。
細菌調配物可例如以適合於立即釋放或延長釋放之形式投與。立即釋放調配物可包含滲透增強劑，例如糖及環糊精。立即釋放調配物可包含酶抑制劑。亦可適當地調配投與之製劑以得到非致病菌之控制釋放。在一些實施例中，控制釋放調配物可包含聚合物載劑。然而，聚合物載劑在呼吸系統中之安全性極受關注。控制釋放之劑型可包含與肺液相容且不在肺內顯著積聚之聚合物載劑。
在一些實施例中，包含細菌調配物之水溶液可在投與之數分鐘內提供起始作用。舉例而言，包含調配物之水溶液可在投與之約60分鐘內、投與之約45分鐘內、投與之約30分鐘內或投與之約15分鐘內提供起始作用。
本文揭示之細菌調配物可包含有效量的非致病菌，例如以穿透肺之目標組織；定殖呼吸系統之組織，例如肺或鼻腔之目標組織；治療呼吸道病症或呼吸道病症之症狀；或促進內皮功能，例如在呼吸系統內。細菌調配物可包含有效量的非致病菌以治療局部或全身性病症或局部或全身性病症之症狀。
在一些實施例中，細菌調配物可包含有效量的非致病菌以定殖或接種目標組織，例如呼吸系統之組織。細菌調配物可包含有效量的非致病菌以補充或調節個體之微生物群落。個體之微生物群落可例如為肺微生物群落或鼻微生物群落。或者或另外，個體之微生物群落可為個體之皮膚、口腔、腸內、眼或耳微生物群落。
包含非致病菌之混合物可由非致病菌樣品製備。非致病菌調配物可包含生物體之單一培養物，例如可針對特定微生物學生物體進行選擇，或生物體群落，例如可針對特定生物體群落進行選擇。非致病菌製劑可在活體外製備。一般而言，非致病菌可包括非有害及非毒性細菌。非致病菌可包括有益菌，例如與個體之微生物群落相關或向個體之微生物群落提供益處之細菌。
非致病菌可包括選自以下屬中之任何一或多者之細菌：普雷沃菌屬、鞘脂單胞菌屬、假單胞菌屬、不動桿菌屬、細梭菌屬、巨型球菌屬、範永氏球菌屬、葡萄球菌屬或鏈球菌屬。非致病菌可包括選自以下屬中之任何一或多者之細菌：葡萄球菌屬、棒狀桿菌屬、丙酸桿菌屬、紅球菌屬、微桿菌屬或鏈球菌屬 非致病菌可包括選自以下屬中之任何一或多者之細菌：芽孢桿菌屬、乳桿菌屬、乳球菌屬、鏈黴菌屬、糞桿菌屬、擬桿菌屬或雙歧桿菌屬。非致病菌可包含產乳酸微生物，例如益生菌。非致病菌可包含氨氧化細菌(AOB)。非致病菌可包含亞硝化單胞菌屬、亞硝化球菌屬、亞硝化螺菌屬、亞硝化囊菌屬、亞硝化葉菌屬或亞硝化弧菌屬。非致病菌可包含富養亞硝化單胞菌(N . eutropha )，例如富養亞硝化單胞菌D23 (具有ATCC寄存編號PTA-121157)。非致病菌可基本上不含AOB。非致病菌可基本上不含致病菌或潛在致病菌，例如卡他莫拉菌、流感嗜血桿菌、肺炎鏈球菌、金黃色葡萄球菌、霍亂弧菌、大腸桿菌、來自包括志賀桿菌屬、彎曲桿菌屬或沙門氏菌屬之屬的物種，及其組合。非致病菌可包含至少10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、85%、90%、95%、或99%活細菌。非致病菌可包含至少99%、99.9%、99.99%、或99.999%活細菌。在一些實施例中，基本上所有非致病菌可為活細菌。
包含非致病菌之製劑可在活體外，例如自細菌樣品製備。樣品可經純化以包含所需濃度之非致病菌。樣品可保持於休眠狀態或可誘導至生殖狀態。在一些實施例中，樣品可培養至少所需數目之細胞分裂，例如直至細菌已繁殖至少1代、至少2代、至少5代、或至少10代。樣品可培養不超過所需數目之細胞分裂，例如在細菌已繁殖至多1代、至多2代、至多5代、或至多10代之前。所需數目之細胞分裂的培養時間將取決於樣品中之細菌的物種。樣品可培養直至細菌達到穩態，例如由於養分耗盡、抑制性代謝物或最終產物之積聚或生物空間耗盡。樣品可經純化或處理以包含至少10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、85%、90%、95%、或99%非致病菌。樣品可經純化或處理以包含至少99%、99.9%、99.99%、或99.999%非致病菌。樣品可經純化以由或基本上由非致病菌組成。製劑可經純化以含有經分離細菌物種或對於特定非致病菌群落具選擇性。在一些實施例中，樣品可經繼代，例如大於一次，以對於特定非致病菌物種或群落具選擇性。
在一些實施例中，細菌樣品可來源於生物樣品。生物樣品可包含非致病菌，其存在或可通常發現於個體之所需類別之微生物群落中。舉例而言，非致病菌可存在或發現於哺乳動物，例如人類微生物群落中。非致病菌可存在或發現於特定微生物群落，例如胃腸道、呼吸道或皮膚微生物群落中。在一些實施例中，非致病菌可存在或發現於口腔、腸、結腸、糞便、鼻腔、氣管、肺或皮膚微生物群落中。在某些實施例中，非致病菌可存在或通常發現於健康或非患病哺乳動物，例如人類之微生物群落中。
非致病菌可來源於供體。在一些實施例中，方法可包含自供體收集生物樣品。可關於可接受性，例如關於符合預定標準或參考來選擇或評估供體。可一般關於符合健康需求來評估供體。供體可為健康的，例如生理、正常或非患病。供體可具有健康微生物群落，例如生理正常或非患病微生物群落。可關於存在或不存在病況或病症，例如呼吸道或胃腸道病況或病症來評估供體。供體可一般不含指示病況或病症，例如呼吸道或胃腸道病況或病症存在之症狀。供體可回應於評估而選擇或拒絕。生物樣品可回應於評估而獲自供體，例如若評估符合預定標準。
供體之微生物群落可包含所需濃度之非致病菌或有益菌。可關於可接受性，例如關於符合預定標準或參考來選擇或評估生物樣品，例如生物樣品之微生物群落。舉例而言，生物樣品可在轉移至受體之前分析細菌組成。生物樣品可具有健康微生物群落，例如生理正常或非患病微生物群落。可關於致病菌之臨限值濃度來評估生物樣品。生物樣品可回應於評估而選擇或拒絕。舉例而言，若評估符合預定標準，則可選擇生物樣品。在一些實施例中，若確定生物樣品包含小於臨限值濃度或不含或基本上不含致病菌，例如卡他莫拉菌、流感嗜血桿菌、肺炎鏈球菌及金黃色葡萄球菌，則選擇該生物樣品。若確定生物樣品包含小於臨限值濃度之例如霍亂弧菌、大腸桿菌或來自志賀桿菌屬、彎曲桿菌屬或沙門氏菌屬之物種，則選擇該生物樣品。在一些實施例中，生物樣品在細胞經歷任何重大數目之細胞分裂之前，例如在其保持於休眠狀態時轉移至受體。可收集及分離生物樣品直至其轉移至個體。可持續如上文所述之所需數目之細胞分裂收集及培養生物樣品。個體，例如受體可具有經破壞之微生物群落。舉例而言，個體之微生物群落，例如胃腸道、呼吸道或皮膚微生物群落可包含致病菌或為患病的。個體之微生物群落，例如胃腸道、呼吸道或皮膚微生物群落可包含大於臨限值濃度之例如卡他莫拉菌、流感嗜血桿菌、肺炎鏈球菌、金黃色葡萄球菌、霍亂弧菌、大腸桿菌或來自志賀桿菌屬、彎曲桿菌屬、沙門氏菌屬之物種，或其組合。
一般而言，呼吸調配物主要用於局部治療性治療。然而，呼吸系統愈來愈識別為全身性治療之有效遞送途徑。舉例而言，肺泡上皮為含有大表面積、良好血管形成及良好溶質交換能力之薄上皮層。肺泡上皮，例如肺泡管及肺泡之特性可促進經由經肺投藥之全身遞送。
細菌組合物可例如以適合於提供局部治療性治療或全身治療性治療之形式投與。可投與本文中所揭示之組合物以治療局部發炎疾病、局部或全身性發炎疾病之症狀或由局部或全身性發炎疾病引起之副作用。可用本文中所揭示之組合物治療之局部呼吸道病況之適合實例包括氣管、肺或呼吸系統組織之感染、發炎及充血。與呼吸系統相關之局部病況或病症可包括氣道疾病、心臟病症、血管病症或肺部病症。舉例而言，局部病況或呼吸道病症可包括哮喘、過敏、一氧化碳中毒、煙塵吸入、支氣管炎、肺纖維化、囊性纖維化、栓塞、成人呼吸窘迫症候群、肺動脈高血壓、肺炎、慢性阻塞性肺病(COPD)及塞氏病。在一些實施例中，呼吸道病症可相關於或包含氣道病症、心臟病症、血管病症或肺部病症。在一些實施例中，細菌組合物可以適合於治療某些感染及發炎性病症，例如呼吸狀態之發炎、細菌感染、真菌感染、病毒感染、瘙癢、局部發炎及傷口癒合之形式投與。舉例而言，可投與細菌組合物以治療與手術或診斷程序、基於導管之移植(例如物質移入、移出或在體內之兩個位置之間移植)、氣管內插管、支架相關之發炎，或一般與引入至呼吸系統中之任何異物相關之發炎。可投與細菌調配物以治療呼吸道病況、病症或全身性病症之局部症狀，例如咳嗽、呼吸困難、肺、氣管或其他呼吸系統組織之充血、發炎、感染，或與此類病況、病症或全身性病症相關之副作用，例如哮喘、過敏、中毒、支氣管炎或肺炎。在至少一些實施例中，投與細菌組合物可減輕與呼吸道病況或病症相關之症狀或副作用，例如充血、發炎或感染。
可用本文中所揭示之組合物治療(例如當經由噴霧局部施用時)之局部皮膚病況之適合實例包括皮膚病症，諸如多汗症、瘙癢、接觸性皮炎、異位性皮膚炎、皮膚感染、軟組織感染及膿皰。與例如褥瘡、燒傷及糖尿病性潰瘍相關之傷口、傷口癒合之症狀及副作用(例如生物膜)及感染傷口或慢性傷口可用本文揭示之非致病菌調配物治療。可治療之局部發炎性病況包括例如脂溢性皮炎、痤瘡、尋常痤瘡、發炎性病變、丘疹、膿包、囊腫、節結、粉刺(黑頭或白頭)、發炎後色素過多、發炎後紅斑、紅斑、水腫、鱗屑病、刺痛、燒傷、扁平苔癬、濕疹、蕁麻疹、特發性蕁麻疹、特發性風疹、風疹、昆蟲叮咬、毒葛、發癢、毛髮角化病、天疱瘡、牛皮癬、紅斑痤瘡、毛囊炎、化膿性汗腺炎、皮肌炎及狼瘡皮疹。局部施用本文中所揭示之組合物可保護免受例如曬傷、蚊蟲及臭蟲咬傷及頭蟎咬傷。本文中所揭示之組合物可作為臭蟲或害蟲防護劑局部施用。可藉由例如局部施用本文中所揭示之組合物治療之真菌感染包括皮屑、股癬、腳癬/真菌、甲癬、甲真菌病(趾真菌)、花斑癬及腳癬。可藉由例如局部施用本文中所揭示之組合物治療之細菌感染包括MRSA/Staph及由例如綠膿桿菌(Pseudomonas aeruginosa )、化膿性鏈球菌(Streptococcus pyogenes )、鮑氏不動桿菌(Acinetobacter baumanii )、丙酸桿菌屬、寡養單胞菌屬、及痤瘡丙酸桿菌(Proponibacterium acnes )中之一或多者引起之感染。本文揭示之非致病菌組合物可例如局部施用以治療或改善以下中之一或多者：體臭、皮膚外觀、皮膚斑點外觀、皮膚含水量、雀斑、雞眼、油性外觀、皮脂分泌、毛孔外觀、皮膚光亮度、膚色均勻性、視覺光滑度、觸覺光滑度。
可投與本文揭示之非致病菌調配物以增加個體在運動，例如劇烈或極限運動期間利用之氧氣的量。舉例而言，可投與調配物以增加個體之VO2最大值。個體之VO2最大值或心臟代謝速率可在某些活動期間，例如在運動期間或在個體位於高海拔處時增強。調配物，例如霧化或吸入調配物可在高海拔處經由面罩遞送。調配物可經由或與高海拔面罩(elevation mask)結合遞送。
可用本文中所揭示之組合物治療之全身性病況之實例包括頭痛、心血管疾病、結締組織病症、發炎、免疫反應及自體免疫病症、肝病、感染、神經疾病、精神病症、一氧化氮病症、尿素循環病症、充血、血管擴張病症、皮膚病、眼科病症、傷口癒合、腸病、昆蟲叮咬反應、及某些病毒、細菌及真菌感染。舉例而言，可用本文中所揭示之組合物治療之全身性病況包括心血管疾病，諸如心臟保護、心臟衰竭、高血壓、肺動脈高血壓；免疫反應及自體免疫病症，諸如禿髮及白斑病；肝病，諸如非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪變性肝炎(NASH)；神經疾病及心理病症，諸如抑鬱症、失眠及糖尿病神經病變；一氧化氮病症，諸如勃起功能障礙；傷口癒合(例如來自褥瘡及護理院護理)、燒傷、糖尿病性潰瘍，例如足部潰瘍、下肢靜脈性潰瘍、生物膜及口瘡；皮膚病及病症，諸如手汗症、瘙癢、雞眼及亞型雞眼；眼科病症，諸如瞼炎、乾眼症、黃斑變性及青光眼；腸病，諸如麩質敏感、大腸急躁症/發炎性腸病、克羅恩氏病(Crohn's disease)、結腸炎及壞死性小腸結腸炎；以及血管擴張病症，諸如雷諾氏病(Renaud's disease)、溫度調節及偏頭痛。可用本文揭示之調配物治療之某些病毒、細菌及真菌感染包括由人類乳突狀瘤病毒(HPV)、酵母菌感染、花斑癬、甲癬、腳癬/真菌、股癬(tinea cruris)、股癬(jock itch)、甲真菌病、皮屑、腳癬、鼻竇炎、中耳炎、抗甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)、葡萄球菌及細菌性陰道炎引起之感染。可用本文中所揭示之組合物治療之其他全身性病況包括全身性發炎，諸如濕疹，例如成人及小兒濕疹、蕁麻疹、特發性風疹、扁平苔癬、昆蟲叮咬(包括例如蚊蟲及頭蟎之昆蟲叮咬之過敏性反應)、毒葛之反應、瘙癢、毛髮角化病、喉炎、天疱瘡、牛皮癬、紅斑痤瘡、毛囊炎及亞型毛囊炎、化膿性汗腺炎、口周皮炎、狼瘡皮疹、脂溢性皮炎(例如成人及嬰兒脂溢性皮炎)、痤瘡(例如青年痤瘡、成人痤瘡及囊性痤瘡)、尿布疹、職業性手部皮炎、曬傷及皮肌炎。另外，可遞送或施用本文中所揭示之組合物以治療某些美容適應症，包括(但不限於)接觸性皮炎、尿布氣味(例如成人及小兒)、體臭、女性氣味、掉皮、指甲硬度、體臭、油性皮膚、剃刀灼熱、皮膚外觀、皮膚斑點外觀、皮膚含水量及雀斑。本文中所揭示之組合物可作為驅蟲劑或抗微生物劑施用。
例示性組合物可進一步包括一或多種賦形劑，例如吸收及滲透增強劑、防腐劑、抗氧化劑、緩衝劑、螯合劑、離子交換劑、增溶劑、懸浮劑、增稠劑、界面活性劑、潤濕劑、張力調節劑、酶抑制劑及用於恰當藥物遞送之媒劑。吸收及滲透增強劑，例如環糊精可改進活性劑藉由多種不同機制吸收之能力。抗氧化劑可減少活性劑之氧化降解。緩衝劑可維持組合物之所需pH及/或增強該組合物之溶解度或穩定性。螯合劑可包括催化組合物之氧化反應的複合痕量金屬。離子交換劑可藉由離子交換機制控制活性劑釋放。增溶劑可增加活性劑或另一賦形劑之溶解度。懸浮劑及增稠劑可增加組合物之黏度或密度以降低分散材料之沈降速率及/或增加活性劑在目標系統中之滯留時間及駐留時間。界面活性劑，包括陽離子、陰離子及非離子界面活性劑及潤濕劑可用來潤濕不可溶疏水性活性劑或其他賦形劑。張力調節劑可向目標系統組織提供等張溶液。媒劑，例如水可提供塊體以用於恰當活性劑遞送。特定言之，媒劑可包含液化惰性推進劑或氣體惰性推進劑。
在一些非限制性實施例中，製劑可為以下中之一或多者：基本上無臭、無色、不與重大副作用相關、無毒、良好耐受、釋放至環境中無副作用、無促進抗生素抗性之風險且具有使其可與各種人類微生物群落，例如與目標組織相關之微生物群落在正常及疾病狀態下積極地相互作用之生理機能。
本文中所揭示之組合物可另外調配為組合療法。初始及後續治療性治療可以單一劑型提供、以個別劑型製備、同時投與或分開投與。個別劑型可經由相同投藥模式，例如經由噴霧或吸入投與，或經由交替投藥模式，例如經口、經鼻內、經腸、局部、經眼、經由聽覺系統、經由泌尿生殖系統、經由胃腸道系統、經由注射或經由呼吸系統投與。舉例而言，組合療法可包含非致病菌以治療發炎疾病或病況。個別劑型可藉由手術或診斷程序投與。在一些實施例中，本文揭示之細菌組合物調配用於與消炎劑之組合療法。一般而言，本文中所揭示之組合物可調配用於與批准或通常用於治療疾病、病症、病況、其症狀或其副作用，例如呼吸道疾病、病症、病況、其症狀或其副作用之藥物或化合物之組合療法。在至少一些實施例中，非致病菌治療性組合物可與用於哮喘或慢性阻塞性肺病(COPD)之治療性治療組合投與。舉例而言，組合療法可包含用於治療充血、發炎、感染或呼吸道疾病或病況之症狀的製劑。在一些實施例中，細菌組合物(例如製備用於經由噴霧吸入)調配用於與哮喘藥物、感冒及流感藥物、皮質類固醇或抗組織胺之組合療法。
經由噴霧投與呼吸系統之製劑可調配用於靶向遞送至特定沈積組織或目標組織。在一些實施例中，製劑可投與第一組織，使得製劑或製劑產物，例如非致病菌或此類細菌之產物係輸送至第二組織。第一組織可為沈積組織。第二組織可為目標組織。沈積組織及目標組織可為相同或不同組織。在一些實施例中，沈積組織、目標組織或兩者可為呼吸系統之組織。製劑或製劑產物可局部或全身性地，例如在沈積組織或目標組織處或在循環中遞送。
呼吸沈積組織或目標組織可與個體之鼻子、鼻咽、喉或氣管相關。呼吸沈積組織或目標組織可包含或與個體之黏膜、肺泡上皮或肺實質組織相關。特定言之，呼吸沈積組織或目標組織可包括肺、氣管(風管)、喉、咽、小氣管、肺段支氣管、亞段支氣管、肺尖、胸膜、胸腔、肺泡管、肺泡、主流支氣管、葉支氣管、門、肺上葉(包括尖段、後段及前段)、肺中葉(包括內側底段及外側段)、及肺下葉(包括上段、後底段及前底段)。肺葉或葉段可位於右肺或左肺上。到達沈積組織或目標組織之特定調配物可包含設計組合物以包含具有特定直徑之粒子。舉例而言，包含直徑大於約5 µm之粒子的調配物可經設計以到達支氣管。呼吸道黏液分泌可為藥物遞送之阻礙。吸入粒子可在大約幾毫秒內觸發黏液分泌。黏液分泌為呼吸系統針對吸入粒子之第一線防禦。在一些實施例中，呼吸道黏液分泌可用於經由使用黏膜黏附劑而增強藥物駐留時間及吸收。舉例而言，適合之黏膜黏附劑包括卡波姆、羧甲基纖維素鈉、聚卡波非及海藻酸鈉。經由噴霧遞送至呼吸系統之組合物可經專門調配以穿透及到達某些沈積組織或目標組織。
向呼吸系統投與氨氧化微生物 本文所述之醫藥調配物(例如製劑或組合物)可包括適合於呼吸遞送之彼等，例如經由吸入、面罩及氣管內遞送。氨氧化微生物製劑可出於美容或治療目的而投與呼吸系統。舉例而言，組合物包括調配用於美容或醫療用途之彼等。
呼吸調配物(例如製劑或組合物)可適宜地以單位劑型呈現且可藉由藥劑學或美容學技術中已知之任何方法製備。通常，方法包括使活性成分(例如氨氧化微生物)與構成一或多種附屬成分之醫藥載劑結合的步驟。一般而言，藉由使活性成分與液體載劑或細粉狀固體載劑或兩者均勻且緊密地結合，且接著必要時使產品成形為所需調配物來製備醫藥或美容調配物。
呼吸調配物可呈現為離散單元，各含有預定量之活性成分，其呈水性或非水性液體中之溶液或懸浮液、粉末或顆粒、或水包油或油包水液體乳液形式。各種醫藥學上可接受之載劑及其調配物描述於標準調配物論文，例如E.W. Martin之Remington's Pharmaceutical Sciences中。亦參見Wang, Y.J.及Hanson, M.A., Journal of Parenteral Science and Technology, Technical Report第10期, 增刊42:2 S, 1988；Aulton, M.及Taylor, K., Aulton's Pharmaceutics: The Design and Manufacture of Medicines, 第5版, 2017；Antoine, A., Gupta M.R.及Stagner, W.C., Integrated Pharmaceutics: Applied Preformulation, Product Design, and Regulatory Science, 2013。
本文中所揭示之組合物可以呼吸劑型製備。氨氧化微生物可出於美容或治療目的而投與呼吸系統。舉例而言，組合物可製備為呼吸溶液(例如超細液滴、氣溶膠或霧劑)、氣體或乾燥粉末。溶液、氣體或乾燥粉末中之每一者可經調配以包含一或多種載劑或賦形劑，如下文更詳細地描述。通常，呼吸溶液可為水溶液，例如活性劑之水性分散液或懸浮液。溶液可調配為粒子或液滴分散於空氣或氣體中之膠態懸浮液。呼吸溶液可呈氣溶膠形式，例如在壓力下封閉且與推進劑氣體一起釋放之細霧。呼吸溶液可呈霧劑形式，例如小液滴懸浮於氣體中之分散液。在一些實施例中，包含氣溶膠及/或氣體之調配物可在投與之數分鐘內提供起始作用。舉例而言，包含氣溶膠及/或氣體之調配物可在投與之約60分鐘內、投與之約45分鐘內、投與之約30分鐘內或投與之約15分鐘內提供起始作用。
本文揭示之氨氧化組合物可包含有效量的AOM，例如以穿透肺之目標組織；定殖呼吸系統之組織；治療呼吸道病症或呼吸道病症之症狀；或促進內皮功能，例如在呼吸系統內。
呼吸溶液可包含微球體、微膠囊、奈米粒子、奈米膠囊、膠束、脂質體、囊泡、樹枝狀聚合物或環糊精複合物。然而，為了提高到達肺之概率，呼吸調配物可包含微球體或微膠囊。在一些實施例中，粒子之液滴尺寸可為約5 µm、約50 µm、約250 µm、或約500 µm或更小。一般而言，用於呼吸遞送之組合物可經調配以包含直徑在約小於1 µm至約10 µm範圍內，例如直徑在約1 µm與約5 µm之間的藥物粒子。直徑在約1 µm與約5 µm之間的粒子可經由吸入到達肺深部。大於約5 µm之粒子沈積於較大支氣管上。小於約1 µm之粒子大多被呼出。呼吸調配物可具有生理pH水準。舉例而言，呼吸調配物之pH可在約5.5與約8.5之間。一般而言，呼吸調配物可與沈積組織或目標組織具有相容條件，例如基本上相容之pH、張力及/或表面張力。此類組合物可調配用於氣管內投與、吸入或裝置輔助式吸入。裝置輔助式吸入可包括例如經由噴霧器、加壓吸入器或乾燥粉末吸入器遞送。
氨氧化微生物組合物可例如以適合於立即釋放或延長釋放之形式投與。立即釋放調配物之適合實例包括氣溶膠及乾燥粉末組合物。立即釋放調配物可包含滲透增強劑，例如糖及環糊精。立即釋放調配物可包含酶抑制劑。亦可適當地調配投與之製劑以得到氨氧化微生物之控制釋放。在一些實施例中，控制釋放呼吸調配物可包含聚合物載劑。然而，聚合物載劑之安全性極受關注。控制釋放之劑型可包含與肺液相容且不在肺內顯著積聚之聚合物載劑。
呼吸調配物主要用於局部治療性治療。然而，呼吸系統愈來愈識別為全身性治療之有效遞送途徑。舉例而言，肺泡上皮為含有大表面積、良好血管形成及良好溶質交換能力之薄上皮層。肺泡上皮，例如肺泡管及肺泡之特性可促進經由經肺投藥之全身遞送。
氨氧化微生物組合物可例如以適合於提供局部治療性治療或全身治療性治療之形式投與。可投與本文中所揭示之組合物以治療局部發炎疾病、局部或全身性發炎疾病之症狀或由局部或全身性發炎疾病引起之副作用。可用本文中所揭示之組合物治療之局部呼吸道病況之適合實例包括氣管、肺或呼吸系統組織之感染、發炎及充血。舉例而言，局部病況或呼吸道病症可包括哮喘、過敏、一氧化碳中毒、煙塵吸入、支氣管炎、肺纖維化、囊性纖維化、栓塞、成人呼吸窘迫症候群、肺動脈高血壓、肺炎、慢性阻塞性肺病(COPD)及塞氏病。在一些實施例中，呼吸道病症可相關於或包含氣道病症、心臟病症、血管病症或肺部病症。在一些實施例中，氨氧化微生物組合物可以適合於治療某些感染及發炎性病症，例如呼吸狀態之發炎、細菌感染、真菌感染、病毒感染、瘙癢、局部發炎及傷口癒合之形式投與。舉例而言，可投與氨氧化微生物組合物以治療與手術或診斷程序、基於導管之移植(例如物質移入、移出或在體內之兩個位置之間移植)、氣管內插管、支架相關之發炎，或一般與引入至呼吸系統中之任何異物相關之發炎。可投與氨氧化微生物以治療呼吸道病況、病症或全身性病症之局部症狀，例如咳嗽、呼吸困難、肺、氣管或其他呼吸系統組織之充血、發炎、感染，或與此類病況、病症或全身性病症相關之副作用，例如哮喘、過敏、中毒、支氣管炎或肺炎。在至少一些實施例中，投與氨氧化微生物組合物可減輕與呼吸道病況或病症相關之症狀或副作用，例如充血、發炎或感染。
可用本文中所揭示之組合物治療之全身性病況之實例包括頭痛、心血管疾病、結締組織病症、發炎、免疫反應及自體免疫病症、肝病、感染、神經疾病、精神病症、一氧化氮病症、尿素循環病症、充血、血管擴張病症、皮膚病、眼科病症、傷口癒合、腸病、昆蟲叮咬反應、及某些病毒、細菌及真菌感染。舉例而言，可用本文中所揭示之組合物治療之全身性病況包括心血管疾病，諸如心臟保護、心臟衰竭、高血壓、肺動脈高血壓；免疫反應及自體免疫病症，諸如禿髮及白斑病；肝病，諸如非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪變性肝炎(NASH)；神經疾病及心理病症，諸如抑鬱症、失眠及糖尿病神經病變；一氧化氮病症，諸如勃起功能障礙；傷口癒合(例如來自褥瘡及護理院護理)、燒傷、糖尿病性潰瘍，例如足部潰瘍、下肢靜脈性潰瘍、生物膜及口瘡；皮膚病及病症，諸如手汗症、瘙癢、雞眼及亞型雞眼；眼科病症，諸如瞼炎、乾眼症、黃斑變性及青光眼；腸病，諸如麩質敏感、大腸急躁症/發炎性腸病、克羅恩氏病、結腸炎及壞死性小腸結腸炎；以及血管擴張病症，諸如雷諾氏病、溫度調節及偏頭痛。可用本文揭示之調配物治療之某些病毒、細菌及真菌感染包括由人類乳突狀瘤病毒(HPV)、酵母菌感染、花斑癬、甲癬、腳癬/真菌、股癬(tinea cruris)、股癬(jock itch)、甲真菌病、皮屑、腳癬、鼻竇炎、中耳炎、抗甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)、葡萄球菌及細菌性陰道炎引起之感染。可用本文中所揭示之組合物治療之其他全身性病況包括全身性發炎，諸如濕疹，例如成人及小兒濕疹、蕁麻疹、特發性風疹、扁平苔癬、昆蟲叮咬(包括例如蚊蟲及頭蟎之昆蟲叮咬之過敏性反應)、毒葛之反應、瘙癢、毛髮角化病、喉炎、天疱瘡、牛皮癬、紅斑痤瘡、毛囊炎及亞型毛囊炎、化膿性汗腺炎、口周皮炎、狼瘡皮疹、脂溢性皮炎(例如成人及嬰兒脂溢性皮炎)、痤瘡(例如青年痤瘡、成人痤瘡及囊性痤瘡)、尿布疹、職業性手部皮炎、曬傷及皮肌炎。另外，可遞送或施用本文中所揭示之組合物以治療某些美容適應症，包括(但不限於)接觸性皮炎、尿布氣味(例如成人及小兒)、體臭、女性氣味、掉皮、指甲硬度、體臭、油性皮膚、剃刀灼熱、皮膚外觀、皮膚斑點外觀、皮膚含水量及雀斑。本文中所揭示之組合物可作為驅蟲劑或抗微生物劑施用。
例示性組合物可包括一或多種賦形劑，例如吸收及滲透增強劑、防腐劑、抗氧化劑、緩衝劑、螯合劑、離子交換劑、增溶劑、懸浮劑、增稠劑、界面活性劑、潤濕劑、張力調節劑、酶抑制劑及用於恰當藥物遞送之媒劑。吸收及滲透增強劑，例如環糊精可改進活性劑藉由多種不同機制吸收之能力。抗氧化劑可減少活性劑之氧化降解。緩衝劑可維持組合物之所需pH及/或增強該組合物之溶解度或穩定性。螯合劑可包括催化組合物之氧化反應的複合痕量金屬。離子交換劑可藉由離子交換機制控制活性劑釋放。增溶劑可增加活性劑或另一賦形劑之溶解度。懸浮劑及增稠劑可增加組合物之黏度或密度以降低分散材料之沈降速率及/或增加活性劑在呼吸系統中之滯留時間及駐留時間。界面活性劑，包括陽離子、陰離子及非離子界面活性劑及潤濕劑可用來潤濕不可溶疏水性活性劑或其他賦形劑。張力調節劑可向呼吸系統組織提供等張溶液。媒劑，例如水可提供塊體以用於恰當活性劑遞送。特定言之，媒劑可包含液化惰性推進劑或氣體惰性推進劑。
本文中所揭示之組合物可調配用於藉由噴霧器，例如藉由向個體投與霧化氨氧化微生物來遞送。霧化氨氧化微生物可經由吸入、面罩或氣管內裝置遞送。調配用於藉由噴霧器遞送之組合物可一般包含水可溶或高度水不可溶調配物。水可在噴霧器內用作調配物之溶劑。噴霧器調配物可進一步包含確保溶液之恰當張力的張力調節劑、維持溶液之穩定性及溶解度的緩衝劑、界面活性劑及/或抗氧化劑。一般而言，噴霧器調配物可等張且具有相對中性pH。在一些實施例中，噴霧器調配物之pH在約6與8之間，例如約7。
吸入器，例如加壓定量吸入器可經構建及佈置以經由使用推進劑來遞送呼吸調配物。一般而言，推進劑可為惰性液化或氣體推進劑。適合之推進劑包括氯氟碳化物及氫氟烷烴。推進劑可適合於提供能量以遞送及分散氣溶膠調配物。加壓吸入器調配物可進一步包含用於溶解藥物調配物之共溶劑及/或用於潤濕、分散及懸浮藥物粒子之界面活性劑。吸入器亦可經構建及佈置以遞送乾燥粉末組合物。乾燥粉末組合物可進一步包含惰性載體材料。特定言之，惰性載體材料可用以改進活性粉末之流動性、在混合物內均一地分配活性劑、及確保乾燥粉末具有足以不在肺中顯著沈積之粒度。
在一些非限制性實施例中，製劑可為以下中之一或多者：基本上無臭、無色、不與重大副作用相關、無毒、良好耐受、釋放至環境中無副作用、無促進抗生素抗性之風險且具有使其可與各種人類微生物群落，例如與目標組織或呼吸系統相關之微生物群落在正常及疾病狀態下積極地相互作用之生理機能。
本文中所揭示之組合物可另外調配為組合療法。初始及後續治療性治療可以單一劑型提供、以個別劑型製備、同時投與或分開投與。個別劑型可經由相同投藥模式，例如經由呼吸系統投與，或經由交替投藥模式，例如經口、經鼻內、經腸、局部、經眼、經由聽覺系統、經由泌尿生殖系統、經由胃腸道系統或經由注射投與。舉例而言，組合療法可包含氨氧化微生物以治療發炎疾病或病況。個別劑型可藉由手術或診斷程序投與。在一些實施例中，氨氧化微生物組合物(例如製備用於呼吸投與)調配用於與消炎劑之組合療法。一般而言，本文中所揭示之組合物可調配用於與批准或通常用於治療疾病、病症、病況、其症狀或其副作用，例如呼吸道疾病、病症、病況、其症狀或其副作用之藥物或化合物之組合療法。在至少一些實施例中，氨氧化微生物治療性組合物可與用於哮喘或慢性阻塞性肺病(COPD)之治療性治療組合投與。舉例而言，組合療法可包含用於治療充血、發炎、感染或呼吸道疾病或病況之症狀的製劑。在一些實施例中，氨氧化微生物組合物(例如製備用於吸入)調配用於與哮喘藥物、感冒及流感藥物、皮質類固醇或抗組織胺之組合療法。
投與呼吸系統之製劑可調配用於靶向遞送至特定沈積組織或目標組織。在一些實施例中，製劑可投與第一組織，使得製劑或製劑產物，例如氨氧化微生物或一氧化氮係輸送至第二組織。第一組織可為沈積組織。第二組織可為目標組織。沈積組織及目標組織可為相同或不同組織。在一些實施例中，沈積組織、目標組織或兩者可為呼吸系統之組織。製劑或製劑產物可局部或全身性地，例如在沈積組織或目標組織處或在循環中遞送。
呼吸沈積組織或目標組織可與個體之鼻子、鼻咽、喉或氣管相關。呼吸沈積組織或目標組織可包含或與個體之黏膜、肺泡上皮或肺實質組織相關。特定言之，呼吸沈積組織或目標組織可包括肺、氣管(風管)、喉、咽、小氣管、肺段支氣管、亞段支氣管、肺尖、胸膜、胸腔、肺泡管、肺泡、主流支氣管、葉支氣管、門、肺上葉(包括尖段、後段及前段)、肺中葉(包括內側底段及外側段)、及肺下葉(包括上段、後底段及前底段)。肺葉或葉段可位於右肺或左肺上。到達沈積組織或目標組織之特定調配物可包含設計組合物以包含具有特定直徑之粒子。舉例而言，包含直徑大於約5 µm之粒子的調配物可經設計以到達支氣管。呼吸道黏液分泌可為藥物遞送之阻礙。吸入粒子可在大約幾毫秒內觸發黏液分泌。黏液分泌為呼吸系統針對吸入粒子之第一線防禦。在一些實施例中，呼吸道黏液分泌可用於經由使用黏膜黏附劑而增強藥物駐留時間及吸收。舉例而言，適合之黏膜黏附劑包括卡波姆、羧甲基纖維素鈉、聚卡波非及海藻酸鈉。遞送至呼吸系統之組合物可經專門調配以穿透及到達某些沈積組織或目標組織。
藉由投與非致病微生物使用微生物群落相容產物 微生物群落相容產物可與本文揭示之製劑及方法結合使用。各種產物可視為「生物群落友好」或「生物群落相容」。生物群落友好產物之實例揭示於國際(PCT)專利申請公開案第WO2017/004534號(2016年7月1日申請之國際(PCT)專利申請案序號PCT/US/2016/040723)中，其出於所有目的特此以全文引用的方式併入本文中。一些生物群落友好產物可在本質上為美容或治療性的。根據一或多個實施例，生物群落友好產物可與微生物，例如非致病微生物，例如有益菌或氨氧化微生物組合使用，其可轉而以待向個體投與之製劑或組合物的形式使用。本文中所揭示之組合物可與生物群落友好或生物群落相容產物結合投與以用於美容或治療適應症。
根據一或多個實施例，包含非致病菌之製劑、組合物、調配物或產物(例如用於美容或醫療用途)自身可視為生物群落友好的。在其他實施例中，包含非致病菌之製劑可與生物群落友好產物結合使用。在一些實施例中，包含非致病菌之製劑可與生物群落友好產物混合或另外同時投與。在其他實施例中，包含非致病菌之製劑可與生物群落友好產物相異或分離，儘管潛在地與其結合使用。在一些實施例中，單獨使用生物群落友好產物。與生物群落友好產物結合使用之非致病菌組合物製劑可調配用於美容或醫療用途。
生物群落友好或生物群落相容產物可與調配用於任何遞送模式，例如調配用於靶向遞送至個體，例如個體之目標組織、區域、系統或器官之非致病菌製劑結合使用。舉例而言，待與生物群落友好產物結合使用之非致病菌製劑可調配用於遞送至個體之眼睛、耳朵、鼻子、泌尿生殖系統、呼吸系統、或胃腸道系統。在一些實施例中，與生物群落友好產物一起使用之非致病菌組合物可調配用於基於個體之病況或病症而靶向遞送。舉例而言，用於靶向遞送之調配物可基於有待達成之所需局部或全身效應，例如局部或全身治療或美容效應。
根據一或多個實施例，包含氨氧化微生物之製劑、組合物、調配物或產物(例如用於美容或醫療用途)自身可視為生物群落友好的。在其他實施例中，包含氨氧化微生物之製劑可與生物群落友好產物結合使用。在一些實施例中，包含氨氧化微生物之製劑可與生物群落友好產物混合或另外同時投與。在其他實施例中，包含氨氧化微生物之製劑可與生物群落友好產物相異或分離，儘管潛在地與其結合使用。在一些實施例中，單獨使用生物群落友好產物。與生物群落友好產物結合使用之氨氧化微生物組合物製劑可調配用於美容或醫療用途。
生物群落友好或生物群落相容產物可與調配用於任何遞送模式，例如調配用於靶向遞送至個體，例如個體之目標組織、區域、系統或器官之氨氧化微生物製劑結合使用。舉例而言，待與生物群落友好產物結合使用之氨氧化微生物製劑可調配用於遞送至個體之眼睛、耳朵、鼻子、泌尿生殖系統、呼吸系統、或胃腸道系統。在一些實施例中，與生物群落友好產物一起使用之氨氧化微生物組合物可調配用於基於個體之病況或病症而靶向遞送。舉例而言，用於靶向遞送之調配物可基於有待達成之所需局部或全身效應，例如局部或全身治療或美容效應。
可用於本發明之生物群落友好美容產品可為、或包括或安置於以下任何一或多者中：嬰兒產品，例如嬰兒洗髮乳、嬰兒潤膚露、嬰兒油、嬰兒爽身粉、嬰兒乳膏；浴用製劑，例如浴油、錠、鹽、氣泡浴、浴用膠囊；眼妝製劑，例如眉筆、眼線膏、眼影、眼用洗劑、眼部卸妝液、睫毛膏；芳香劑製劑，例如古龍水、花露水、香水、粉末(塗粉及滑石粉)、香袋；髮用製劑，例如潤髮乳、髮膠、直髮膏、燙髮液、沖洗液、洗髮乳、補劑、敷料、毛髮護理助劑、卷髮液；染髮製劑，例如染髮染料及顏料、染髮劑、染髮沖洗液、染髮洗髮乳、帶顏色的亮髮劑、漂毛膏；化妝製劑，例如撲面粉、粉底、腿部和身體塗料、口紅、隔離霜、胭脂、化妝固定劑；美甲製劑，例如底塗層及底漆、軟甲皮劑、護甲霜及洗劑、指甲延長劑、指甲油及瓷漆、指甲油及瓷漆清除劑；口腔衛生產品，例如牙膏、漱口劑及口氣清新劑；浴皂及洗滌劑、除臭劑、灌洗劑、女性衛生除臭劑；剃鬚製劑，例如剃鬚後洗劑、鬍鬚軟化劑、滑石粉、剃鬚前洗劑、剃鬚膏、剃鬚皂；皮膚護理製劑，例如清潔劑、脫毛劑、面部及頸部、身體及手部、足部粉末及噴霧劑、保濕劑、夜用製劑、膜膏、皮膚清新劑；及曬黑製劑，例如凝膠、乳膏及液體，及室內曬黑製劑。
如本文所述之產品，例如微生物群落相容美容產品，例如洗髮乳、潤髮乳及清潔劑可與病況、疾病或病症治療結合使用。此等美容產品可出於治療或美容目的與投與非致病菌結合使用。舉例而言，在向個體投與非致病菌之整個治療時段或美容時段中，可使用微生物群落相容美容產品。在一些實施例中，此等美容產品可出於治療或美容目的與投與氨氧化微生物結合使用。舉例而言，在向個體投與氨氧化微生物之整個治療時段或美容時段中，可使用微生物群落相容美容產品。
微生物群落相容美容產品可在開始經由向個體投與製劑來治療治療或美容病況之前使用一段時間。微生物群落相容美容產品可在開始經由向個體投與製劑來治療治療或美容病況之後使用一段時間。微生物群落相容美容產品可在停止經由向個體投與製劑來治療性或美容性治療病況之後使用一段時間。
在一些實施例中，個體可施用一或多種美容產品，且在投與非致病菌之前等待一段時間。在其他實施例中，個體可投與非致病菌，且在施用一或多種美容產品之前等待一段時間。
在一些實施例中，個體可施用一或多種美容產品，且在投與氨氧化微生物之前等待一段時間。在其他實施例中，個體可投與氨氧化微生物，且在施用一或多種美容產品之前等待一段時間。
個體可等待之時間段可為在施用一或多種美容產品之後及在投與製劑之前的約1分鐘、5分鐘、10、15、20、25、30、45、60、90、120分鐘、或3小時、4、5、6、7、8、12、18、24小時。
個體可等待之時間段可為在投與製劑之後及在施用一或多種美容產品之前的約1分鐘、5分鐘、10、15、20、25、30、45、60、90、120分鐘、或3小時、4、5、6、7、8、12、18、24小時。
實例 上文所述之實施例及本發明之其他實施例之功能及優點可自以下實例進一步理解，該等實例進一步說明本發明之一或多種系統及技術之益處及/或優點，但不例示本發明之完整範疇。
實例 1 ： 唾液鏈球菌及嗜熱鏈球菌之霧化 非致病菌唾液鏈球菌及嗜熱鏈球菌經培養24小時。培養物經霧化。霧化培養物接著藉由腦心浸液(BHI)培養基以2:100之比率稀釋。稀釋之培養物在37℃下培育24小時。霧化培養物隨時間推移之生長係藉由0於24小時之間的A600讀數來量測。信號增加與群體增加相關。
霧化細菌隨時間推移之生長係相比於非霧化細菌之標準培養物的生長。結果標繪於圖1中呈現之圖表中。霧化細菌隨時間推移之生長與非霧化細菌隨時間推移之生長的斜率比為0.8368。霧化細菌之生長與非霧化細菌之生長相當。因此，使細菌群體霧化不會顯著削弱其生長速率或活力。
實例 2 ： 富養亞硝化單胞菌 D23 之霧化 富養亞硝化單胞菌D23之5 mL懸浮液經霧化。霧化懸浮液藉由標準AOB生長培養基以1:100之比率稀釋。稀釋之培養物在30℃下培育24小時。霧化培養物隨時間推移之生長係使用Griess分析來量測。來自霧化培養物之上清液再次藉由細胞儲存緩衝液以1:10之比率稀釋。在0與24小時之間量測生長。信號增加與群體之對應增加相關。
霧化細菌隨時間推移之生長係相比於非霧化細菌之標準培養物的生長。結果標繪於圖2中呈現之圖表中。霧化細菌隨時間推移之生長與非霧化細菌隨時間推移之生長的斜率比為0.947。霧化富養亞硝化單胞菌之生長與非霧化富養亞硝化單胞菌之生長相當。因此，富養亞硝化單胞菌之細菌群體之霧化不會顯著削弱其生長、功能或活力。
生長亦藉由OD600讀數來量測。量測道霧化樣品相比於非霧化樣品之22%減少。儘管不希望受任何特定理論束縛，咸信一些細胞藉由噴霧器網之振動而剪切。
實例 3 ：霧化富養亞硝化單胞菌 D23 之安全性 成年雄性史泊格多利大白鼠經由噴霧28天而暴露於含富養亞硝化單胞菌D23製劑(1×109 個細胞/毫升)之緩衝液(pH 7.6之50 mM Na2 HPO4 及2 mM MgCl2 )。噴霧係使用Patterson Scientific (Waukesha, WI)面罩及Aerogen Solo (Galway, Ireland)噴霧器進行。製劑每隔一日投與30分鐘，在第1天開始且在第27天最後一次暴露(14個劑量)。
每日一次地觀測所有動物之一般健康及外觀、死亡率及/或疼痛及痛苦跡象。在給藥前在第1天、在整個研究中每週且在最終程序當天記錄體重。在第28天使動物安樂死。
所有動物存活至第28天且如隨著年齡增長所預期地增重。未觀測到活動性減少。
因此，含有富養亞硝化單胞菌D23之製劑可安全地經由噴霧投與。
雖然本發明之特定實施例已加以論述，但以上說明書具說明性而非限制性。當回顧本說明書及下文申請專利範圍時，本發明之許多變化形式將對於熟習此項技術者變得顯而易見。本發明之完整範疇以及其相等物之完整範疇，及說明書，以及此類變體，應參照申請專利範圍確定。
某些實施例在以下申請專利範圍之範疇內。
隨附圖式並不意欲按比例繪製。在圖式中，各種圖中說明的各相同或幾乎相同之組件由類似數字表示。為清晰性之目的，不是每個組件都可在每個圖式中標註。在圖式中： 圖1為唾液鏈球菌(S . salivarius )及嗜熱鏈球菌(Sp . thermophilus )之霧化培養物以及唾液鏈球菌及嗜熱鏈球菌之非霧化培養物隨時間推移之生長的圖示；且 圖2為富養亞硝化單胞菌D23之霧化培養物及富養亞硝化單胞菌D23之非霧化培養物隨時間推移之生長的圖示。

Claims (259)

  1. 一種製備，例如製造活體外非致病菌製劑之方法，其包含： 提供一定量包含該等非致病菌之混合物； 使該混合物經受形成該混合物之複數個粒子的條件，該等粒子之粒度範圍(PSR)為約5、50、250、或500微米或更小， 進而製備該活體外非致病菌製劑。
  2. 如前述請求項中任一項之方法，其進一步包含向個體投與該非致病菌製劑。
  3. 一種將非致病菌引入個體之方法，其包含： 形成包含該等非致病菌之製劑的複數個粒子，該等粒子之粒度範圍(PSR)為約5、50、250、或500微米或更小；及 向該個體之呼吸系統投與該複數個粒子。
  4. 一種補充或調節個體之微生物群落，例如該個體之肺微生物群落之方法，其包含： 向該個體之呼吸系統投與包含非致病菌之製劑，該製劑包含粒度範圍(PSR)為約5、50、250、或500微米或更小之複數個粒子， 進而補充或調節該個體之該微生物群落。
  5. 如前述請求項中任一項之方法，其包含經由噴霧投與該等非致病菌。
  6. 一種將非致病菌引入個體之方法，其包含： 經由噴霧向該個體之呼吸系統投與包含該等非致病菌之製劑。
  7. 如前述請求項中任一項之方法，其進一步包含： 提供一定量包含該等非致病菌之混合物；及 使該混合物經受形成PSR為約5、50、250、或500微米或更小之該混合物之該複數個粒子的條件。
  8. 如前述請求項中任一項之方法，其進一步包含提供該等非致病菌之混合物及自該混合物分離該量。
  9. 如前述請求項中任一項之方法，其中該混合物進一步包含載劑。
  10. 如前述請求項中任一項之方法，其中該載劑包含液體。
  11. 如前述請求項中任一項之方法，其中該載劑包含氣體。
  12. 如前述請求項中任一項之方法，其中該混合物進一步包含治療劑，例如類固醇。
  13. 如前述請求項中任一項之方法，其中該等非致病菌係經由吸入或氣管內遞送來投與。
  14. 如前述請求項中任一項之方法，其中該複數個粒子中之每一者包含液滴。
  15. 如前述請求項中任一項之方法，其中該等粒子係以約0.5 mL/min或更小，例如約0.2 mL/min之流動速率向該個體遞送。
  16. 如前述請求項中任一項之方法，其中形成該複數個粒子之該等條件包含機械力或電力。
  17. 如前述請求項中任一項之方法，其中該量之至少1、5、10、20、30、40、50、60、70、80、85、90、95、或99%轉化為在該PSR內之粒子。
  18. 如前述請求項中任一項之方法，其中該量之至少99、99.9、99.99、或99.999%轉化為在該PSR內之粒子。
  19. 如前述請求項中任一項之方法，其中該等粒子之PSR在約1微米與約5微米之間。
  20. 如前述請求項中任一項之方法，其中至少1、5、10、20、30、40、50、60、70、80、85、90、95、或99%之該等粒子之PSR在約1微米與約5微米之間。
  21. 如前述請求項中任一項之方法，其中該等粒子之PSR在約1微米與約10微米之間。
  22. 如前述請求項中任一項之方法，其中至少1、5、10、20、30、40、50、60、70、80、85、90、95、或99%之該等粒子之PSR在約1微米與約10微米之間。
  23. 如前述請求項中任一項之方法，其中該等粒子之PSR在約1微米與約50微米之間。
  24. 如前述請求項中任一項之方法，其中至少1、5、10、20、30、40、50、60、70、80、85、90、95、或99%之該等粒子之PSR在約1微米與約50微米之間。
  25. 如前述請求項中任一項之方法，其中該等粒子之PSR在約1微米與約100微米之間。
  26. 如前述請求項中任一項之方法，其中至少1、5、10、20、30、40、50、60、70、80、85、90、95、或99%之該等粒子之PSR在約1微米與約100微米之間。
  27. 如前述請求項中任一項之方法，其中該等粒子之PSR在約5微米與約50微米之間。
  28. 如前述請求項中任一項之方法，其中至少1、5、10、20、30、40、50、60、70、80、85、90、95、或99%之該等粒子之PSR在約5微米與約50微米之間。
  29. 如前述請求項中任一項之方法，其中該等粒子之PSR在約10微米與約100微米之間。
  30. 如前述請求項中任一項之方法，其中至少1、5、10、20、30、40、50、60、70、80、85、90、95、或99%之該等粒子之PSR在約10微米與約100微米之間。
  31. 如前述請求項中任一項之方法，其中該等非致病菌經純化。
  32. 如前述請求項中任一項之方法，其中至少10、20、30、40、50、60、70、80、85、90、95、或99%之該等粒子包含活非致病菌。
  33. 如前述請求項中任一項之方法，其中該複數個粒子中之每一者中之至少10、20、30、40、50、60、70、80、85、90、95、或99%之該等非致病菌為活細菌。
  34. 如前述請求項中任一項之方法，其中該複數個粒子中之每一者中之至少99、99.9、99.99或99.999%之該等非致病菌為活細菌。
  35. 如前述請求項中任一項之方法，其中該複數個粒子中之每一者中之基本上所有該等非致病菌為活細菌。
  36. 如前述請求項中任一項之方法，其中該複數個粒子中之每一者中之至少10、20、30、40、50、60、70、80、85、90、95、或99%之細菌為該等非致病菌。
  37. 如前述請求項中任一項之方法，其中該複數個粒子中之每一者中之至少99、99.9、99.99或99.999%之細菌為該等非致病菌。
  38. 如前述請求項中任一項之方法，其中該複數個粒子中之每一者中之基本上所有細菌為該等非致病菌。
  39. 如前述請求項中任一項之方法，其中該複數個粒子中之每一者中之至少10、20、30、40、50、60、70、80、85、90、95、或99%之該等非致病菌基本上由經分離物種組成。
  40. 如前述請求項中任一項之方法，其中該複數個粒子中之每一者中之至少99、99.9、99.99、或99.999%之該等非致病菌基本上由經分離物種組成。
  41. 如前述請求項中任一項之方法，其中該複數個粒子中之每一者中之基本上所有該等非致病菌基本上由經分離物種組成。
  42. 如前述請求項中任一項之方法，其中該經分離物種選自由以下組成之群的非致病物種：普雷沃菌屬(Prevotella )、鞘脂單胞菌屬(Sphingomonas )、假單胞菌屬(Pseudomonas )、不動桿菌屬(Acinetobacter )、細梭菌屬(Fusobacterium )、巨型球菌屬(Megasphaera )、範永氏球菌屬(Veillonella )、葡萄球菌屬(Staphylococcus )、鏈球菌屬(Streptococcus )、葡萄球菌屬(Staphylococcus )、棒狀桿菌屬(Corynebacterium )、丙酸桿菌屬(Propionibacterium )、紅球菌屬(Rhodococcus )、微桿菌屬(Microbacterium )、鏈球菌屬、芽孢桿菌屬(Bacillus )、乳桿菌屬(Lactobacillus )、乳球菌屬(Lactococcus )、鏈黴菌屬(Streptomyces )、糞桿菌屬(Faecalibacterium )、擬桿菌屬(Bacteroides )、或雙歧桿菌屬(Bifidobacter )。
  43. 如前述請求項中任一項之方法，其中該經分離物種為富養亞硝化單胞菌(Nitrosomonas eutropha ，N . eutropha )。
  44. 如前述請求項中任一項之方法，其中該經分離物種為具有ATCC寄存編號PTA-121157之富養亞硝化單胞菌D23。
  45. 如前述請求項中任一項之方法，其中該複數個粒子中之每一者中之至少10、20、30、40、50、60、70、80、85、90、95、或99%之該等非致病菌基本上由所選細菌物種群落組成。
  46. 如前述請求項中任一項之方法，其中該複數個粒子中之每一者中之至少99、99.9、99.99或99.999%之該等非致病菌基本上由所選細菌物種群落組成。
  47. 如前述請求項中任一項之方法，其中該複數個粒子中之每一者中之基本上所有該等非致病菌基本上由所選細菌群落組成。
  48. 如前述請求項中任一項之方法，其中該所選細菌群落包含例如普雷沃菌屬、鞘脂單胞菌屬、假單胞菌屬、不動桿菌屬、細梭菌屬、巨型球菌屬、範永氏球菌屬、葡萄球菌屬、或鏈球菌屬及其組合之物種。
  49. 如前述請求項中任一項之方法，其中該所選細菌群落包含例如葡萄球菌屬、棒狀桿菌屬、丙酸桿菌屬、紅球菌屬、微桿菌屬、或鏈球菌屬及其組合之物種。
  50. 如前述請求項中任一項之方法，其中該所選細菌群落包含例如芽孢桿菌屬、乳桿菌屬、乳球菌屬、鏈黴菌屬、糞桿菌屬、擬桿菌屬或雙歧桿菌屬及其組合之物種。
  51. 如前述請求項中任一項之方法，其中該等非致病菌包含例如普雷沃菌屬、鞘脂單胞菌屬、假單胞菌屬、不動桿菌屬、細梭菌屬、巨型球菌屬、範永氏球菌屬、葡萄球菌屬、鏈球菌屬、棒狀桿菌屬、丙酸桿菌屬、紅球菌屬、微桿菌屬、芽孢桿菌屬、乳桿菌屬、乳球菌屬、鏈黴菌屬、糞桿菌屬、擬桿菌屬、或雙歧桿菌屬及其組合之物種。
  52. 如前述請求項中任一項之方法，其中該複數個粒子中之每一者中之至少10、20、50、70、80、90、或95%之該等非致病菌係選自由以下組成之群的物種：普雷沃菌屬、鞘脂單胞菌屬、假單胞菌屬、不動桿菌屬、細梭菌屬、巨型球菌屬、範永氏球菌屬、葡萄球菌屬、鏈球菌屬、棒狀桿菌屬、丙酸桿菌屬、紅球菌屬、微桿菌屬、芽孢桿菌屬、乳桿菌屬、乳球菌屬、鏈黴菌屬、糞桿菌屬、擬桿菌屬、或雙歧桿菌屬及其組合。
  53. 如前述請求項中任一項之方法，其中該等非致病菌包含例如亞硝化單胞菌屬(Nitrosomonas )、亞硝化球菌屬(Nitrosococcus )、亞硝化螺菌屬(Nitrosospira )、亞硝化囊菌屬(Nitrosocystis )、亞硝化葉菌屬(Nitrosolobus )、亞硝化弧菌屬(Nitrosovibrio )及其組合之物種。
  54. 如前述請求項中任一項之方法，其中該複數個粒子中之每一者中之至少10、20、50、70、80、90、或95%之該等非致病菌係選自由以下組成之群的物種：亞硝化單胞菌屬、亞硝化球菌屬、亞硝化螺菌屬、亞硝化囊菌屬、亞硝化葉菌屬、或亞硝化弧菌屬，及其組合。
  55. 如前述請求項中任一項之方法，其中該等非致病菌包含氨氧化細菌(AOB)。
  56. 如前述請求項中任一項之方法，其中該等非致病菌包含富養亞硝化單胞菌(N . eutropha )。
  57. 如前述請求項中任一項之方法，其中該等非致病菌包含具有ATCC寄存編號PTA-121157之富養亞硝化單胞菌D23。
  58. 如前述請求項中任一項之方法，其中該AOB能夠以至少約1皮莫耳/分鐘/毫克蛋白質，例如至少約0.1奈莫耳/分鐘/毫克蛋白質之速率將氨或銨轉化為亞硝酸根。
  59. 如前述請求項中任一項之方法，其中該等非致病菌基本上不含AOB。
  60. 如前述請求項中任一項之方法，其中該等非致病菌來源於生物樣品。
  61. 如前述請求項中任一項之方法，其中該等非致病菌包含存在或可發現於哺乳動物微生物群落、例如人類微生物群落中之細菌。
  62. 如前述請求項中任一項之方法，其中該等非致病菌包含存在或可發現於哺乳動物微生物群落、例如人類微生物群落中之第一細菌，及存在或可發現於哺乳動物微生物群落、例如人類微生物群落中之除該第一細菌以外的物種之第二細菌。
  63. 如前述請求項中任一項之方法，其中該等非致病菌包含存在或可發現於哺乳動物微生物群落、例如人類微生物群落中之細菌物種群落。
  64. 如前述請求項中任一項之方法，其中該等非致病菌包含存在或可發現於哺乳動物胃腸道微生物群落，例如口腔、腸、結腸或糞便微生物群落中之細菌或細菌物種群落。
  65. 如前述請求項中任一項之方法，其中該等非致病菌包含存在或可發現於哺乳動物呼吸道微生物群落，例如鼻腔、氣管或肺微生物群落中之細菌或細菌物種群落。
  66. 如前述請求項中任一項之方法，其中該等非致病菌包含存在或可發現於哺乳動物皮膚微生物群落中之細菌或細菌物種群落。
  67. 如前述請求項中任一項之方法，其中該等非致病菌包含存在或可發現於健康或非患病哺乳動物，例如人類之微生物群落中之細菌或細菌物種群落。
  68. 如前述請求項中任一項之方法，其中該等非致病菌來源於供體。
  69. 如前述請求項中任一項之方法，其包含選擇該供體。
  70. 如前述請求項中任一項之方法，其包含評估該供體之可接受性，例如評估該供體是否符合預定標準或參考。
  71. 如前述請求項中任一項之方法，其包含評估該供體是否健康，例如生理、正常或非患病。
  72. 如前述請求項中任一項之方法，其包含關於健康微生物群落，例如生理、正常或非患病微生物群落來評估該供體。
  73. 如前述請求項中任一項之方法，其包含關於存在或不存在病況或病症，例如呼吸道病況或病症來評估該供體。
  74. 如前述請求項中任一項之方法，其中該供體經選擇。
  75. 如前述請求項中任一項之方法，其中該供體係關於可接受性，例如關於符合預定標準或參考進行評估。
  76. 如前述請求項中任一項之方法，其中該供體係關於該供體是否健康，例如生理、正常或非患病進行評估。
  77. 如前述請求項中任一項之方法，其中該供體係關於健康微生物群落，例如生理、正常或非患病微生物群落進行評估。
  78. 如前述請求項中任一項之方法，其中該供體係關於存在或不存在病況或病症，例如呼吸道病況或病症進行評估。
  79. 如前述請求項中任一項之方法，其中該供體基本上無病況或病症，例如呼吸道病況或病症。
  80. 如前述請求項中任一項之方法，其中回應於該評估，該供體可被接受或拒絕。
  81. 如前述請求項中任一項之方法，其中回應於該評估，自該供體獲得生物樣品。
  82. 如前述請求項中任一項之方法，其中該生物樣品係獲自該供體。
  83. 如前述請求項中任一項之方法，其進一步包含自供體獲得生物樣品。
  84. 如前述請求項中任一項之方法，其進一步包含選擇該生物樣品。
  85. 如前述請求項中任一項之方法，其進一步包含關於可接受性，例如關於符合預定標準或參考來評估該生物樣品之微生物群落。
  86. 如前述請求項中任一項之方法，其進一步包含關於健康微生物群落，例如生理、正常或非患病微生物群落來評估該生物樣品之微生物群落。
  87. 如前述請求項中任一項之方法，其進一步包含關於致病菌之存在來評估該生物樣品之微生物群落。
  88. 如前述請求項中任一項之方法，其進一步包含關於致病菌之臨限值濃度來評估該生物樣品之微生物群落。
  89. 如前述請求項中任一項之方法，其中該生物樣品之微生物群落基本上不含致病菌。
  90. 如前述請求項中任一項之方法，其進一步包含關於卡他莫拉菌(M . catarrhalis )、流感嗜血桿菌(H . influenzae )、肺炎鏈球菌(S . pneumoniae )或金黃色葡萄球菌(S . aureus )及其組合之存在來評估該生物樣品之微生物群落。
  91. 如前述請求項中任一項之方法，其進一步包含關於卡他莫拉菌、流感嗜血桿菌、肺炎鏈球菌或金黃色葡萄球菌及其組合之臨限值濃度來評估該生物樣品之微生物群落。
  92. 如前述請求項中任一項之方法，其中該生物樣品之微生物群落基本上不含卡他莫拉菌、流感嗜血桿菌、肺炎鏈球菌或金黃色葡萄球菌及其組合。
  93. 如前述請求項中任一項之方法，其中回應於該評估，該生物樣品可被接受或拒絕。
  94. 如前述請求項中任一項之方法，其中回應於該評估，非致病菌係來源於該生物樣品。
  95. 如前述請求項中任一項之方法，其中該個體具有經破壞之微生物群落。
  96. 如前述請求項中任一項之方法，其中該個體之微生物群落，例如胃腸道、呼吸道或皮膚微生物群落包含致病菌。
  97. 如前述請求項中任一項之方法，其中該個體之微生物群落，例如胃腸道、呼吸道或皮膚微生物群落包含卡他莫拉菌、流感嗜血桿菌、肺炎鏈球菌、金黃色葡萄球菌、霍亂弧菌(V . cholerae )、大腸桿菌(E . coli )或來自志賀桿菌屬(Shigella )、彎曲桿菌屬(Campylobacter )或沙門氏菌屬(Salmonella )之物種，及其組合。
  98. 如前述請求項中任一項之方法，其進一步包含向該個體投與該等非致病菌，例如與該個體之該微生物群落中之該等致病菌競爭之來源於供體之非致病菌。
  99. 如前述請求項中任一項之方法，其中目標百分比之投與細菌轉移至該個體之呼吸系統。
  100. 如前述請求項中任一項之方法，其進一步包含治療該個體之呼吸道病症。
  101. 一種將氨氧化微生物(AOM)引入個體之方法，其包含： 經由吸入或氣管內遞送向該個體之呼吸系統投與包含AOM之製劑。
  102. 一種用AOM接種個體之肺之方法，其包含： 向該個體之肺投與包含AOM之製劑， 其中該AOM穿透肺之目標組織。
  103. 如前述請求項中任一項之方法，其中目標百分比之投與AOM轉移至該個體之呼吸系統。
  104. 如前述請求項中任一項之方法，其中該AOM以霧化氣溶膠形式穿透肺之該目標組織，該霧化氣溶膠之液滴尺寸約為5、50、250、或500微米或更小。
  105. 一種向個體提供一氧化氮(NO)之方法，其包含： 經由吸入、面罩或氣管內裝置向該個體之呼吸系統之目標組織投與有效量的包含霧化AOM之製劑， 進而向該個體提供NO。
  106. 如前述請求項中任一項之方法，其中亞硝酸根亦提供至該個體。
  107. 一種治療個體之呼吸道病症之方法，其包含： 向該個體投與有效量的包含AOM之製劑， 進而治療該呼吸道病症。
  108. 如前述請求項中任一項之方法，其中治療該呼吸道病症包含減輕發炎狀態。
  109. 如前述請求項中任一項之方法，其中該呼吸道病症為發炎性病況。
  110. 如前述請求項中任一項之方法，其中該呼吸道病症為氣道疾病。
  111. 如前述請求項中任一項之方法，其中該呼吸道病症為心臟、血管或肺部病症。
  112. 如前述請求項中任一項之方法，其中該呼吸道病症為哮喘、過敏、一氧化碳中毒、煙塵吸入、肺氣腫、石棉中毒、支氣管炎、肺纖維化、囊性纖維化、栓塞、慢性阻塞性肺病(COPD)、成人呼吸窘迫症候群、肺動脈高血壓、塞氏病(Celiac's disease)或肺炎。
  113. 如前述請求項中任一項之方法，其中該製劑例如經由吸入投與第一組織，例如沈積組織。
  114. 如前述請求項中任一項之方法，其中該第一組織為該目標組織。
  115. 如前述請求項中任一項之方法，其中該第一組織不為該目標組織，例如該製劑施用至第一組織，且該製劑或該製劑之產品例如藉由擴散輸送至第二組織，例如該目標組織。
  116. 如前述請求項中任一項之方法，其中該第一組織不為該目標組織，例如該製劑施用至第一組織，且該製劑或該製劑之產品例如NO，例如藉由擴散輸送至第二組織，例如該目標組織。
  117. 如前述請求項中任一項之方法，其中該沈積組織、目標組織或兩者為該個體之黏膜。
  118. 如前述請求項中任一項之方法，其中該沈積組織、目標組織或兩者與該個體之左肺或右肺相關。
  119. 如前述請求項中任一項之方法，其中該沈積組織、目標組織或兩者與該個體之鼻子、鼻咽、喉或氣管相關。
  120. 如前述請求項中任一項之方法，其中該目標組織為該個體之肺泡上皮或肺實質組織。
  121. 如前述請求項中任一項之方法，其中該目標組織與氣管(風管)、喉、咽、小氣管、肺段支氣管、亞段支氣管、肺尖、胸膜、胸腔、肺泡管、肺泡、主流支氣管、葉支氣管、門、肺上葉(包括尖段、後段、前段)、肺中葉(包括內側底段及外側段)、或肺下葉(包括上段、後底段或前底段)相關。
  122. 如前述請求項中任一項之方法，其中該目標組織與所需局部效應相關。
  123. 如前述請求項中任一項之方法，其中該所需局部效應涉及治療氣管、肺、鼻腔通道或其他呼吸系統組織之感染、發炎或充血。
  124. 如前述請求項中任一項之方法，其中該所需局部效應為治療哮喘、過敏、一氧化碳中毒、煙塵吸入、肺氣腫、石棉中毒、支氣管炎、肺纖維化、囊性纖維化、栓塞、慢性阻塞性肺病(COPD)、成人呼吸窘迫症候群、肺動脈高血壓、或肺炎。
  125. 如前述請求項中任一項之方法，其中該目標組織與所需全身效應相關。
  126. 如前述請求項中任一項之方法，其中該所需全身效應涉及治療以下中之一或多者：頭痛、心血管疾病、發炎、免疫反應、自體免疫病症、肝病、感染、神經疾病、精神病症、一氧化氮病症、尿素循環病症、充血、血管擴張病症、皮膚病、眼科病症、傷口癒合、昆蟲叮咬反應、結締組織病症及某些病毒、細菌或真菌感染。
  127. 如前述請求項中任一項之方法，其中投與該有效量的製劑促進內皮功能。
  128. 如前述請求項中任一項之方法，其中投與該有效量的製劑促進該呼吸系統之組織的非致病菌定殖。
  129. 如前述請求項中任一項之方法，其中投與該有效量的製劑調節該個體之VO2最大值或心臟代謝速率。
  130. 如前述請求項中任一項之方法，其中投與該有效量的製劑調節與該個體之呼吸系統相關之微生物群落。
  131. 如前述請求項中任一項之方法，其中投與該有效量的製劑改變或更改目標組織或全身的亞硝酸根或NO水準。
  132. 如前述請求項中任一項之方法，其中投與為裝置輔助式的。
  133. 如前述請求項中任一項之方法，其中該製劑在呼吸道病況發作之前投與。
  134. 如前述請求項中任一項之方法，其中該製劑在呼吸道病況發病期間投與。
  135. 如前述請求項中任一項之方法，其中該製劑在呼吸道病況消退之後投與。
  136. 如前述請求項中任一項之方法，其中該製劑回應於呼吸道病況症狀、觸發或警告信號，例如咳嗽或呼吸困難而投與。
  137. 如前述請求項中任一項之方法，其進一步包含確定該個體是否需要投與或治療呼吸道病症。
  138. 如前述請求項中任一項之方法，其中該製劑投與為溶液、懸浮液或液體，例如液滴、噴霧劑、氣溶膠或霧劑。
  139. 如前述請求項中任一項之方法，其中該製劑調配為呼吸溶液(例如超細液滴、氣溶膠或霧劑)、氣體或乾燥粉末。
  140. 如前述請求項中任一項之方法，其中該製劑包括微球體或微膠囊。
  141. 如前述請求項中任一項之方法，其中該製劑經調配以與該個體之呼吸系統相容。
  142. 如前述請求項中任一項之方法，其中該製劑基本上等張。
  143. 如前述請求項中任一項之方法，其中該製劑具有基本生理的pH水準。
  144. 如前述請求項中任一項之方法，其中該製劑經調配用於立即釋放或延長釋放。
  145. 如前述請求項中任一項之方法，其中該製劑經調配以局部或全身性地向目標組織遞送非致病菌。
  146. 如前述請求項中任一項之方法，其中該製劑經調配以局部或全身性地向目標組織遞送非致病菌之產物。
  147. 如前述請求項中任一項之方法，其中該製劑經調配以局部或全身性地向目標組織遞送亞硝酸根或NO。
  148. 如前述請求項中任一項之方法，其中該製劑經調配用於經黏膜遞送及/或循環，例如局部或全身性地。
  149. 如前述請求項中任一項之方法，其進一步包含向該個體投與第二量之該製劑。
  150. 如前述請求項中任一項之方法，其中該製劑作為組合療法之一部分投與。
  151. 如前述請求項中任一項之方法，其進一步包含與該製劑組合投與第二治療。
  152. 如前述請求項中任一項之方法，其中該製劑在起始該第二治療之前投與一段時間。
  153. 如前述請求項中任一項之方法，其中該製劑與該第二治療同時投與。
  154. 如前述請求項中任一項之方法，其中該製劑在停止該第二治療之後投與一段時間。
  155. 如前述請求項中任一項之方法，其中該第二治療係經由交替投藥模式，例如經口或經鼻內投與。
  156. 如前述請求項中任一項之方法，其中該個體具有治療水準之第二治療。
  157. 如前述請求項中任一項之方法，其中該第二治療包含手術程序。
  158. 如前述請求項中任一項之方法，其中該製劑係與消炎劑結合投與。
  159. 如前述請求項中任一項之方法，其中該製劑係與治療，例如批准用於治療或通常用於治療相關疾病或病症，或相關疾病或病症之症狀的醫療方法結合投與。
  160. 如前述請求項中任一項之方法，其中該製劑係在手術或診斷程序之前或之後投與。
  161. 如前述請求項中任一項之方法，其中該製劑係與哮喘藥物、感冒及流感藥物、皮質類固醇或抗組織胺結合投與。
  162. 如前述請求項中任一項之方法，其中該製劑係與用於哮喘、過敏、一氧化碳中毒、石棉中毒、支氣管炎、肺纖維化、囊性纖維化、栓塞、COPD、成人呼吸窘迫症候群、肺動脈高血壓或塞氏病之治療性治療組合投與。
  163. 如前述請求項中任一項之方法，其中該製劑係與該等非致病菌之產物或促進該等非致病菌生長或代謝之化合物結合投與。
  164. 如前述請求項中任一項之方法，其中該有效量為非致病菌之治療有效劑量。
  165. 如前述請求項中任一項之方法，其中非致病菌之該治療有效劑量為約或大於約1×103 、104 、105 、106 、107 、108 、109 、1010 、1011 、1012 、1013 或1014 CFU。
  166. 如前述請求項中任一項之方法，其中該製劑係與亞硝酸根、硝酸根及/或NO結合投與。
  167. 如前述請求項中任一項之方法，其中該有效量為AOM之治療有效劑量。
  168. 如前述請求項中任一項之方法，其中AOM之該治療有效劑量為約或大於約1×103 、104 、105 、106 、107 、108 、109 、1010 、1011 、1012 、1013 或1014 CFU。
  169. 如前述請求項中任一項之方法，其中該製劑係作為鎮痛劑投與。
  170. 如前述請求項中任一項之方法，其中該製劑係作為預防劑投與。
  171. 如前述請求項中任一項之方法，其中該製劑為自投與的。
  172. 如前述請求項中任一項之方法，其中該製劑係每天投與約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23或24次。
  173. 如前述請求項中任一項之方法，其中該製劑每次施用投與大約小於1、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45或大於45分鐘。
  174. 如前述請求項中任一項之方法，其中該製劑係投與約1-3、3-5、5-7、7-9、5-10、10-14、12-18、12-21、21-28、28-35、35-42、42-49、49-56、46-63、63-70、70-77、77-84或84-91天。
  175. 如前述請求項中任一項之方法，其中該製劑係每天、每2天、3天、4天、5天、6天、每週或每兩週投與。
  176. 如前述請求項中任一項之方法，其中該製劑係按需要投與。
  177. 如前述請求項中任一項之方法，其中該製劑係在該個體自睡眠醒來的30、60、90、120、150或180分鐘內投與。
  178. 如前述請求項中任一項之方法，其中該製劑係在該個體睡覺之前的30、60、90、120、150或180分鐘內投與。
  179. 如前述請求項中任一項之方法，其中該製劑係在該個體進食的30、60、90、120、150或180分鐘內投與。
  180. 如前述請求項中任一項之方法，其中該製劑係在該個體清潔或淋浴之前或之後30、60、90、120、150或180分鐘投與。
  181. 如前述請求項中任一項之方法，其中該個體為女性。
  182. 如前述請求項中任一項之方法，其中該個體為男性。
  183. 如前述請求項中任一項之方法，其中該個體係表徵為以下種族/人種中之一者：亞洲人、黑人或非裔美國人、西班牙裔或拉丁裔、白人或多種族。
  184. 如前述請求項中任一項之方法，其中該個體之年齡小於1歲，或在1-5、5-10、10-20、20-30、30-40、40-50、50-60歲之間，或超過60歲。
  185. 如前述請求項中任一項之方法，其中該製劑在緩衝溶液，例如緩衝水溶液中包含非致病菌。
  186. 如前述請求項中任一項之方法，其中該製劑包含緩衝溶液，例如緩衝水溶液中之AOM。
  187. 如前述請求項中任一項之方法，其中該緩衝溶液，例如緩衝水溶液包含磷酸氫二鈉及氯化鎂，例如含50 mM Na2 HPO4 及2 mM MgCl2 之水。
  188. 如前述請求項中任一項之方法，其中該緩衝溶液，例如緩衝水溶液主要由磷酸氫二鈉及氯化鎂，例如含50 mM Na2 HPO4 及2 mM MgCl2 之水組成。
  189. 如前述請求項中任一項之方法，其中該緩衝溶液，例如緩衝水溶液由磷酸氫二鈉及氯化鎂，例如含50 mM Na2 HPO4 及2 mM MgCl2 之水組成。
  190. 如前述請求項中任一項之方法，其中該製劑進一步包含促進該等非致病菌生長或代謝之化合物或與該化合物同時投與。
  191. 如前述請求項中任一項之方法，其中該製劑進一步包含該等非致病菌之產物或與該產物同時投與。
  192. 如前述請求項中任一項之方法，其中該製劑進一步包含促進NO產生及/或尿素酶活性之化合物或與該化合物同時投與。
  193. 如前述請求項中任一項之方法，其中該製劑進一步包含促進該AOM生長或代謝、NO產生及/或尿素酶活性之化合物或與該化合物同時投與。
  194. 如前述請求項中任一項之方法，其中該製劑進一步包含氨、銨鹽及尿素中之至少一者或與其同時投與。
  195. 如前述請求項中任一項之方法，其中該製劑進一步包含控制釋放材料，例如緩慢釋放材料。
  196. 如前述請求項中任一項之方法，其中該製劑進一步包含賦形劑，例如醫藥學上可接受之賦形劑。
  197. 如前述請求項中任一項之方法，其中該賦形劑包含吸收或滲透增強劑、防腐劑、抗氧化劑、緩衝劑、螯合劑、離子交換劑、增溶劑、懸浮劑、增稠劑、界面活性劑、濕潤劑、張力調節劑、酶抑制劑、或用於恰當藥物遞送之媒劑，例如推進劑。
  198. 如前述請求項中任一項之方法，其中該製劑進一步包含黏膜黏附劑。
  199. 如前述請求項中任一項之方法，其中該製劑包括崩解劑、螯合劑、包衣劑、控釋產物或填充劑。
  200. 如前述請求項中任一項之方法，其中該製劑基本上不含其他生物體。
  201. 如前述請求項中任一項之方法，其中該製劑基本上不含非生命物質。
  202. 如前述請求項中任一項之方法，其中該製劑包含約1×103 CFU/mL至約1×1014 CFU/mL之間的非致病菌。
  203. 如前述請求項中任一項之方法，其中該製劑包含約1×109 CFU/mL至約10×109 CFU/mL之間的非致病菌。
  204. 如前述請求項中任一項之方法，其中生物群落友好產物係與包含非致病菌之該投與製劑結合使用。
  205. 如前述請求項中任一項之方法，其中生物群落友好產物係與包含AOM之該投與製劑結合使用。
  206. 一種如前述請求項中任一項所述之包含非致病菌之混合物，其中該混合物形成為粒度範圍(PSR)為約5、50、250、或500微米或更小之複數個粒子。
  207. 如前述請求項中任一項之混合物，其進一步包含載劑。
  208. 如前述請求項中任一項之混合物，其中該載劑為液體。
  209. 如前述請求項中任一項之混合物，其中該載劑為氣體。
  210. 如前述請求項中任一項之混合物，其中1、5、10、20、30、40、50、60、70、80、85、90、95、或99%之該等粒子係在該PSR內。
  211. 如前述請求項中任一項之混合物，其中該複數個粒子中之每一者中之1、5、10、20、30、40、50、60、70、80、85、90、95、或99%之該等非致病菌為活細菌。
  212. 如前述請求項中任一項之混合物，其中該複數個粒子中之每一者中之1、5、10、20、30、40、50、60、70、80、85、90、95、或99%之細菌為非致病菌。
  213. 如前述請求項中任一項之混合物，其中該複數個粒子中之每一者中之1、5、10、20、30、40、50、60、70、80、85、90、95、或99%之該等非致病菌係選自由以下組成之群的物種：普雷沃菌屬、鞘脂單胞菌屬、假單胞菌屬、不動桿菌屬、細梭菌屬、巨型球菌屬、範永氏球菌屬、葡萄球菌屬、鏈球菌屬、棒狀桿菌屬、丙酸桿菌屬、紅球菌屬、微桿菌屬、芽孢桿菌屬、乳桿菌屬、乳球菌屬、鏈黴菌屬、糞桿菌屬、擬桿菌屬、或雙歧桿菌屬及其組合。
  214. 如前述請求項中任一項之混合物，其中該等非致病菌包含AOB。
  215. 如前述請求項中任一項之混合物，其中該等非致病菌基本上不含AOB。
  216. 如前述請求項中任一項之方法，其中該製劑包含約1×103 CFU/mL至約1×1014 CFU/mL之間的AOM。
  217. 如前述請求項中任一項之方法，其中該製劑包含約1×109 CFU/mL至約10×109 CFU/mL之間的AOM。
  218. 如前述請求項中任一項之方法，其中該AOM包含氨氧化細菌(AOB)。
  219. 如前述請求項中任一項之方法，其中該AOM基本上由AOB組成。
  220. 如前述請求項中任一項之方法，其中該AOM由AOB組成。
  221. 如前述請求項中任一項之方法，其中該AOM包含亞硝化單胞菌屬、亞硝化球菌屬、亞硝化螺菌屬、亞硝化囊菌屬、亞硝化葉菌屬、亞硝化弧菌屬及其組合。
  222. 如前述請求項中任一項之方法，其中該AOM為富養亞硝化單胞菌(N . eutropha )。
  223. 如前述請求項中任一項之方法，其中該AOM為具有ATCC寄存編號PTA-121157之富養亞硝化單胞菌D23。
  224. 如前述請求項中任一項之方法，其中該AOM包含氨氧化古菌(AOA)。
  225. 如前述請求項中任一項之方法，其中該AOM能夠以至少約1皮莫耳/分鐘/毫克蛋白質，例如至少約0.1奈莫耳/分鐘/毫克蛋白質之速率將氨或銨轉化為亞硝酸根。
  226. 一種如前述請求項中任一項所述之包含非致病菌之製劑，其用於經由噴霧投與個體。
  227. 一種如前述請求項中任一項所述之包含非致病菌之製劑，其用於經由吸入或氣管內遞送投與個體。
  228. 一種如前述請求項中任一項所述之包含非致病菌之製劑，其用於治療呼吸道病症。
  229. 一種如前述請求項中任一項所述之包含非致病菌之製劑，其用於調節個體之微生物群落，例如肺或鼻微生物群落。
  230. 一種如前述請求項中任一項所述之包含AOM之製劑，其用於經由吸入或氣管內遞送投與個體。
  231. 一種如前述請求項中任一項所述之包含AOM之製劑，其用於治療呼吸道病症。
  232. 如前述請求項中任一項之製劑，其中該製劑調配為呼吸溶液(例如超細液滴、氣溶膠或霧劑)、氣體或乾燥粉末。
  233. 如前述請求項中任一項之製劑，其中該製劑經調配用於噴霧。
  234. 如前述請求項中任一項之製劑，其中該製劑經調配用於吸入。
  235. 如前述請求項中任一項之製劑，其中該等非致病菌包含所選細菌物種群落。
  236. 如前述請求項中任一項之製劑，其中該等非致病菌係選自由以下組成之群的物種：普雷沃菌屬、鞘脂單胞菌屬、假單胞菌屬、不動桿菌屬、細梭菌屬、巨型球菌屬、範永氏球菌屬、葡萄球菌屬、鏈球菌屬、棒狀桿菌屬、丙酸桿菌屬、紅球菌屬、微桿菌屬、芽孢桿菌屬、乳桿菌屬、乳球菌屬、鏈黴菌屬、糞桿菌屬、擬桿菌屬、或雙歧桿菌屬及其組合。
  237. 如前述請求項中任一項之製劑，其包含AOM及其他生物體，例如生物體群落。
  238. 如前述請求項中任一項之製劑，其中該製劑經封裝用於單次使用。
  239. 如前述請求項中任一項之製劑，其中該製劑經封裝用於多次使用。
  240. 如前述請求項中任一項之製劑，其進一步包含治療劑，例如類固醇。
  241. 一種裝置，其經結構設計以將如前述請求項中任一項所述之包含非致病菌之製劑投與個體之呼吸系統之沈積組織或目標組織。
  242. 一種裝置，其經結構設計以將如前述請求項中任一項所述之包含AOM之製劑投與個體之呼吸系統之沈積組織或目標組織。
  243. 如前述請求項中任一項之裝置，其中該裝置為噴霧器。
  244. 如前述請求項中任一項之裝置，其中該裝置為吸入器。
  245. 如前述請求項中任一項之裝置，其中該裝置為加壓吸入器或乾燥粉末吸入器。
  246. 如前述請求項中任一項之裝置，其中該裝置為氣管內裝置。
  247. 一種裝置，其包含： 噴霧器，其用於形成粒度範圍(PSR)為約5、50、250或500微米或更小的液滴；及 儲集器，其中安置有如前述請求項中任一項所述之包含非致病菌之混合物。
  248. 如前述請求項中任一項之裝置，其中該混合物進一步包含載劑。
  249. 如前述請求項中任一項之裝置，其中該裝置為機械輔助式的。
  250. 如前述請求項中任一項之裝置，其中該裝置為電輔助式的。
  251. 如前述請求項中任一項之裝置，其中該裝置提供定量劑量之該等非致病菌。
  252. 一種套組，其包含： 裝置，其經結構設計以投與如前述請求項中任一項所述之包含非致病菌之製劑；及 如前述請求項中任一項所述之包含非致病菌之製劑。
  253. 如前述請求項中任一項之套組，其中該裝置為噴霧器。
  254. 如前述請求項中任一項之套組，其中該裝置為吸入器。
  255. 如前述請求項中任一項之套組，其中該裝置經結構設計以供多次使用。
  256. 如前述請求項中任一項之套組，其包含超過一個劑量的如前述請求項中任一項所述之包含非致病菌之製劑。
  257. 如前述請求項中任一項之套組，其進一步包含關於例如經由吸入或氣管內遞送向個體投與該製劑之說明書。
  258. 如前述請求項中任一項之套組，其進一步包含關於提供包含該等非致病菌之混合物，及使該混合物經受形成粒度範圍(PSR)為約5、50、250、或500微米或更小之複數個粒子之條件的說明書。
  259. 一種套組，其包含如前述請求項中任一項所述之包含AOM之製劑。
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