TW201907932A - 用於使用及遞送至視覺及聽覺系統之氨氧化微生物 - Google Patents

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Abstract

本發明提供用於遞送至視覺及聽覺系統之氨氧化微生物製劑；包括用於遞送至視覺及聽覺系統之氨氧化製劑的套組；及用於向視覺及聽覺系統投與氨氧化製劑之裝置。提供將氨氧化微生物引入眼之方法。提供將氨氧化微生物引入耳之方法。提供用氨氧化微生物製劑治療病症，包括眼病症、耳病症及發炎性病症之方法。

Description

用於使用及遞送至視覺及聽覺系統之氨氧化微生物
態樣大體上係關於微生物群落，且更特定言之，關於與微生物群落相關之氨氧化微生物的恢復。
細菌及其他微生物普遍存在於環境中。致病菌之發現及疾病之菌源說對健康及疾病狀態具有極大影響。微生物為所有活物之環境的正常部分且可為有益的。舉例而言，在腸道中，細菌在正常條件下不致病，且實際上藉由使正常腸內容物對引起疾病之生物體不太友好而改善健康。
根據一態樣，提供一種將氨氧化微生物(AOM)引入個體之方法。該方法可包含例如經由局部或玻璃體內遞送向個體之眼投與包含AOM之製劑。在一些實施例中，該方法可包含投與包含活AOM之製劑。
在一些實施例中，包含AOM之製劑可局部投與。包含AOM之製劑可投與至第一組織，其中第一組織可為沈積組織或目標組織。在一些實施例，例如其中第一組織不為目標組織之實施例中，包含AOM之製劑可施用至第一組織，且製劑或製劑之產物(例如NO)可例如經由擴散輸送至第二組織。第二組織可為目標組織。
在一些實施例中，沈積組織、目標組織或兩者可與眼組織相關。沈積組織、目標組織或兩者可與個體之眼之玻璃體內組織、後房或前房相關。在一些實施例中，沈積組織、目標組織或兩者係個體之眼之眼瞼、內眼瞼、視網膜、眼球、眼眶、視神經盤、視神經、玻璃狀液、鞏膜內、結膜下、晶狀體、睫狀體、虹膜、瞳孔、角膜、結膜、鞏膜、局部組織或鄰近組織。
在一些實施例中，目標組織可與所需局部效應相關。所需局部效應可涉及例如治療眼周病況、瞼炎、乾眼、發癢、發炎、傷口癒合、眼內疾病、黃斑變性、感染、眼血壓、青光眼、眼內壓升高、眼高壓及眼低壓。
在一些實施例中，目標組織可與所需全身效應相關。所需全身效應可涉及例如治療以下中之一或多者：頭痛、心血管疾病、發炎、免疫反應及自體免疫病症、肝病、粒線體疾病、感染、神經疾病、精神病症、一氧化氮病症、尿素循環病症、充血、血管擴張病症、皮膚病、傷口癒合、昆蟲叮咬反應、結締組織病症、及某些病毒、細菌及真菌感染。
在一些實施例中，投與包含AOM之製劑可為基本上非侵入性的。在一些實施例中，投與包含AOM之製劑可為裝置輔助式的。
在一些實施例中，有效量的包含AOM之製劑可投與至個體之眼之目標組織。在一些實施例中，投與有效量的包含AOM之製劑可促進眼之潤滑或水合。在一些實施例中，投與有效量的包含AOM之製劑可改變或更改目標組織處之亞硝酸根或NO的水準。目標組織可在眼中或在循環中。在一些實施例中，投與有效量之製劑可調節個體之微生物群落，例如與個體之眼相關之微生物群落。
根據另一態樣，提供一種治療個體之發炎性眼病症之方法。該方法可包含向個體投與有效量的包含AOM之製劑，進而治療發炎性眼病症。
在一些實施例中，發炎性眼病症可包含乾眼或瞼板腺功能障礙(MBD)或與乾眼或瞼板腺功能障礙(MBD)相關。發炎性眼病症可包含瞼炎或與瞼炎相關。
在一些實施例中，發炎性眼病症可包含眼之後部的病症，例如視網膜之病症。眼病症可包含黃斑變性或與黃斑變性相關。
眼病症可與眼內壓相關。在一些實施例中，眼病症可與眼內壓升高相關或包含眼內壓升高。
在一些實施例中，眼病症可包含感染性病症或與感染性病症相關。眼病症可包含細菌、真菌或病毒感染或與細菌、真菌或病毒感染相關。在一些實施例中，細菌、真菌或病毒感染可為眼球或其他眼組織的。在一些實施例中，發炎性眼病症特徵可為針眼或瞼板腺囊腫形成或包含針眼或瞼板腺囊腫形成。
在一些實施例中，發炎性眼病症可包含過敏或與過敏相關。
在一些實施例中，包含AOM之製劑可在發炎性眼病症發作之前投與。在一些實施例中，包含AOM之製劑可在發炎性眼病症發病期間投與。在一些實施例中，包含AOM之製劑可在發炎性眼病症消退之後投與。在一些實施例中，製劑可回應於發炎性眼病症症狀、觸發或警告信號投與。在一些實施例中，製劑可在手術或診斷程序之前或之後投與。
在一些實施例中，本文中所揭示之方法可進一步包含確定個體是否需要治療眼病症。
在一些實施例中，包含AOM之製劑可以溶液、液體、軟膏、凝膠、水凝膠、懸浮液、乳液或插入物形式投與。在一些實施例中，製劑可以液滴或洗液形式投與。在一些實施例中，製劑可以噴霧劑、霧劑或氣溶膠形式投與。
在一些實施例中，製劑可經調配以類似於個體之淚液。在一些實施例中，包含AOM之製劑可經調配以與個體之眼相容。舉例而言，製劑可具有生理pH水準。製劑可具有約7.14與7.82之間的pH水準。在一些實施例中，製劑可具有生理容積滲透濃度。舉例而言，製劑可具有約100 mOsmol/L與約640 mOsmol/L之間的容積滲透濃度。在一些實施例中，製劑可具有生理表面張力。舉例而言，製劑可具有約43 nN/m與約47 nN/m之間的表面張力。
在一些實施例中，包含AOM之製劑可經調配用於立即釋放或延長釋放。
製劑或其產物可經調配以滲透且以其他方式到達目標眼組織。在一些實施例中，製劑或其產物可經調配以滲透角膜或經由角膜吸收。
在一些實施例中，包含AOM之製劑可經調配以局部或全身性地遞送亞硝酸根或NO至目標組織。製劑或其產物可經調配以遞送用於全身循環。
在一些實施例中，本文中所揭示之方法可進一步包含向個體投與第二量的包含AOM之製劑。
製劑可作為組合療法之一部分投與。在一些實施例中，本文中所揭示之方法可進一步包含與包含AOM之製劑組合投與第二治療。第二治療可包含手術程序。在一些實施例中，包含AOM之製劑可與消炎劑結合投與。製劑可與治療、批准用於治療或通常用於治療相關疾病或病症或相關疾病或病症之症狀的醫療方法結合投與。
在一些實施例中，包含AOM之製劑可在起始第二治療之前投與一段時間。在一些實施例中，包含AOM之製劑可與第二治療同時投與。在一些實施例中，包含AOM之製劑可在停止第二治療之後投與一段時間。
在一些實施例中，第二治療可投與至眼。第二治療可局部或玻璃體內投與至眼。第二治療可經由交替投藥模式例如經口投與。
在一些實施例中，個體可具有治療水準之第二治療。
包含AOM之製劑可與一或多種眼用離子交換調配物、螯合劑、滲透增強劑、轉運體靶向前藥、超音波、軟性藥物、黏膜黏附劑、或蒸汽例如溫敷結合投與。在一些實施例中，包含AOM之製劑可與亞硝酸根、硝酸根及/或NO結合投與。
在一些實施例中，有效量的AOM或包含AOM之製劑可為治療有效劑量之AOM。治療有效劑量之AOM可為約或大於約1×103 、104 、105 、106 、107 、108 、109 、1010 、1011 、1012 、1013 或1014 CFU。
在一些實施例中，製劑可作為鎮痛劑投與。在一些實施例中，製劑可作為預防劑投與。在一些實施例中，製劑可自投與。
本文中所揭示之方法可包含每天投與包含AOM之製劑約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23或24次。製劑可投與約1-3、3-5、5-7、7-9、5-10、10-14、12-18、12-21、21-28、28-35、35-42、42-49、49-56、46-63、63-70、70-77、77-84或84-91天。
在一些實施例中，包含AOM之製劑可在個體自睡眠醒來之30、60、90、120、150或180分鐘內投與。在一些實施例中，包含AOM之製劑可在個體睡覺之前的30、60、90、120、150或180分鐘內投與。在一些實施例中，製劑可在個體進食之30、60、90、120、150或180分鐘內投與。在一些實施例中，製劑可在個體清潔或淋浴之前的30、60、90、120、150或180分鐘內投與。
在一些實施例中，個體可為女性。在一些實施例中，個體可為男性。個體表徵可為以下種族/人種中之一者：亞洲人、黑人或非裔美國人、西班牙裔或拉丁裔、白人或多種族。在一些實施例中，個體之年齡可小於1歲，或在1-5、5-10、10-20、20-30、30-40、40-50、50-60歲之間，或超過60歲。在一些實施例中，個體可具有經破壞之微生物群落。
在一些實施例中，製劑可包含緩衝溶液中之AOM。製劑可包含緩衝水溶液中之AOM。緩衝溶液可包含磷酸氫二鈉及氯化鎂。在一些實施例中，緩衝液可包含含50 mM Na2 HPO4 及/或2 mM MgCl2 之水。緩衝溶液可基本上由磷酸氫二鈉及氯化鎂組成，例如基本上由含50 mM Na2 HPO4 及/或2 mM MgCl2 之水組成。緩衝溶液可由磷酸氫二鈉及氯化鎂組成，例如由含50 mM Na2 HPO4 及2 mM MgCl2 之水組成。
在一些實施例中，包含AOM之製劑可包含氨、銨鹽及尿素中之至少一者。在一些實施例中，製劑可進一步包含促進AOM生長或代謝、NO產生及/或尿素酶活性之化合物或與該化合物同時投與。
在一些實施例中，包含AOM之製劑可包含控制釋放材料。製劑可包含緩慢釋放材料。
在一些實施例中，製劑可進一步包含賦形劑。包含AOM之製劑可包含醫藥學上可接受之賦形劑。賦形劑可包含以下中之一或多者：吸收及滲透增強劑、防腐劑、抗氧化劑、緩衝劑、螯合劑、離子交換劑、助溶劑、懸浮劑、增稠劑、界面活性劑、濕潤劑、張力調節劑及用於恰當藥物遞送之媒劑。在一些實施例中，賦形劑可包含界面活性劑。
在一些實施例中，包含AOM之製劑可基本上不含其他生物體。製劑可進一步包含其他生物體，例如生物體群落。
在一些實施例中，包含AOM之製劑可包含約1×103 CFU/mL至約1×1014 CFU/mL之間的AOM。舉例而言，製劑可包含約1×109 CFU/mL至約10×109 CFU/mL之間的AOM。
在一些實施例中，AOM包含氨氧化細菌(AOB)。AOM可基本上由AOB組成。AOM可由AOB組成。
在一些實施例中，AOM可包含亞硝化單胞菌屬(Nitrosomonas )、亞硝化球菌屬(Nitrosococcus )、亞硝化螺菌屬(Nitrosospira )、亞硝化囊菌屬(Nitrosocystis )、亞硝化葉菌屬(Nitrosolobus )、亞硝化弧菌屬(Nitrosovibrio )及其組合。在一些實施例中，AOM可為富養亞硝化單胞菌(N . eutropha )。在一些實施例中，AOM可為具有ATCC寄存編號PTA-121157之富養亞硝化單胞菌D23。
在一些實施例中，AOM可包含氨氧化古菌(AOA)。AOM可基本上由AOA組成。AOM可由AOA組成。
在一些實施例中，AOM可能能夠以至少約1皮莫耳/分鐘/毫克蛋白質之速率將氨或銨轉化為亞硝酸根。AOM可能能夠以至少約0.1奈莫耳/分鐘/毫克蛋白質之速率將氨或銨轉化為亞硝酸根。
在一些實施例中，目標百分比之所投與AOM可轉移至個體之眼。舉例而言，在一些實施例中，10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、或100%之所投與AOM可轉移至個體之沈積或目標組織。
在一些實施例中，本文中所揭示之方法可包含與所投與的包含AOM之製劑結合使用生物群落友好產物。
根據一態樣，提供一種如本文中所揭示的包含AOM之製劑，其用於向個體之眼投與。
根據一態樣，提供一種如本文中所揭示的包含AOM之製劑，其用於治療個體之發炎性眼病症。
在一些實施例中，包含AOM之製劑可封裝用於單次使用。包含AOM之製劑可封裝用於多次使用。
根據一態樣，提供一種裝置，其經結構設計以投與如本文中所揭示的包含AOM之製劑。在一些實施例中，該裝置經結構設計以向個體之眼投與包含AOM之製劑。
根據一態樣，提供一種套組，其包含如本文中所揭示的包含AOM之製劑。
根據一態樣，提供一種將氨氧化微生物(AOM)引入個體之方法。該方法可包含向個體之耳投與包含AOM之製劑。在一些實施例中，該方法可包含投與包含活AOM之製劑。
在一些實施例中，投與包含AOM之製劑可為基本上非侵入性的。在一些實施例中，投與包含AOM之製劑可為裝置輔助式的。
在一些實施例中，有效量的包含AOM之製劑可投與至個體之耳之目標組織。在一些實施例中，包含AOM之製劑可局部投與。包含AOM之製劑可投與至第一組織，其中第一組織可為沈積組織或目標組織。在一些實施例，例如其中第一組織不為目標組織之實施例中，包含AOM之製劑可施用至第一組織，且製劑或製劑之產物(例如NO)可例如經由擴散輸送至第二組織。第二組織可為目標組織。
在一些實施例中，沈積組織、目標組織或兩者可與耳組織相關。沈積組織、目標組織或兩者可為個體之外耳組織、內耳組織、外耳道、內耳道、鼓膜、鼓室、鎚骨、砧骨、聽管、歐氏管(Eustachian tube)、圓窗、橢圓窗、小骨、迷路、前庭、小囊、球囊、鐙骨(staple)、耳蝸、道、半規管、顳骨、前庭神經或耳蝸神經。
在一些實施例中，目標組織可與所需局部或全身效應相關。在一些實施例中，投與包含AOM之製劑可使得例如個體之聽力改善、耳痛減輕、耳感染減輕、瘙癢減輕或耳鳴減輕。在一些實施例中，投與包含AOM之製劑可使得例如個體之眩暈、頭暈或噁心減輕。
根據另一態樣，提供一種治療個體之耳病症之方法。該方法可包含向個體投與有效量的包含AOM之製劑，進而治療耳病症。
在一些實施例中，耳病症可包含或涉及眩暈、游泳耳(swimmer's ear)、瘙癢或耳鳴。耳病症可包含發炎性病況、細菌、病毒或真菌感染、或先天性異常或與發炎性病況、細菌、病毒或真菌感染、或先天性異常相關。
在一些實施例中，有效量的包含AOM之製劑可投與至個體之聽覺系統之目標組織。在一些實施例中，投與有效量的包含AOM之製劑可促進內皮功能。在一些實施例中，投與有效量的包含AOM之製劑可改變或更改目標組織處或循環中之亞硝酸根或NO的水準。在一些實施例中，投與有效量之製劑可調節與個體相關之微生物群落。
在一些實施例中，包含AOM之製劑可在耳病症起始之前投與。在一些實施例中，包含AOM之製劑可在耳病症發病期間投與。在一些實施例中，包含AOM之製劑可在耳病症消退之後投與。在一些實施例中，製劑可回應於耳病症之觸發、警告信號或症狀投與。在一些實施例中，製劑可在手術或診斷程序之前或之後投與。
在一些實施例中，本文中所揭示之方法可進一步包含確定個體是否需要治療眼病症。
在一些實施例中，包含AOM之製劑可以溶液、懸浮液、液體、軟膏、凝膠、水凝膠、乳液或插入物形式投與。在一些實施例中，製劑可以液滴或洗液形式投與。在一些實施例中，製劑可以液滴、噴霧劑、霧劑或氣溶膠形式投與。
在一些實施例中，製劑可經調配為基本上生物相容的。舉例而言，製劑可具有基本上生理的pH水準。在一些實施例中，製劑可具有基本上生理的容積滲透濃度。舉例而言，製劑可為基本上等張的。
在一些實施例中，包含AOM之製劑可經調配用於立即釋放或延長釋放。
在一些實施例中，包含AOM之製劑可經調配以局部或全身性地遞送亞硝酸根或NO至目標組織。製劑或其產物可經調配用於例如局部或全身性地經黏膜遞送及/或循環。
在一些實施例中，本文中所揭示之方法可進一步包含向個體投與第二量的包含AOM之製劑。
製劑可作為組合療法之一部分投與。在一些實施例中，本文中所揭示之方法可進一步包含與包含AOM之製劑組合投與第二治療。第二治療可包含手術程序。在一些實施例中，包含AOM之製劑可與消炎劑結合投與。製劑可與治療、批准用於治療或通常用於治療相關疾病或病症或相關疾病或病症之症狀的醫療方法結合投與。
在一些實施例中，包含AOM之製劑可在起始第二治療之前投與一段時間。在一些實施例中，包含AOM之製劑可與第二治療同時投與。在一些實施例中，包含AOM之製劑可在停止第二治療之後投與一段時間。
在一些實施例中，第二治療可投與至耳。第二治療可經由交替投藥模式例如經口或經鼻內投與。
在一些實施例中，個體可具有治療水準之第二治療。
在一些實施例中，包含AOM之製劑可與亞硝酸根、硝酸根及/或NO結合投與。
在一些實施例中，有效量的AOM或包含AOM之製劑可為治療有效劑量之AOM。治療有效劑量之AOM可為約或大於約1×103 、104 、105 、106 、107 、108 、109 、1010 、1011 、1012 、1013 或1014 CFU。
在一些實施例中，製劑可作為鎮痛劑投與。在一些實施例中，製劑可作為預防劑投與。在一些實施例中，製劑可自投與。
本文中所揭示之方法可包含每天投與包含AOM之製劑約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23或24次。製劑可投與約1-3、3-5、5-7、7-9、5-10、10-14、12-18、12-21、21-28、28-35、35-42、42-49、49-56、46-63、63-70、70-77、77-84或84-91天。
在一些實施例中，包含AOM之製劑可在個體自睡眠醒來之30、60、90、120、150或180分鐘內投與。在一些實施例中，包含AOM之製劑可在個體睡覺之前的30、60、90、120、150或180分鐘內投與。在一些實施例中，製劑可在個體進食之30、60、90、120、150或180分鐘內投與。在一些實施例中，製劑可在個體清潔或淋浴之前的30、60、90、120、150或180分鐘內投與。
在一些實施例中，個體可為女性。在一些實施例中，個體可為男性。個體表徵可為以下種族/人種中之一者：亞洲人、黑人或非裔美國人、西班牙裔或拉丁裔、白人或多種族。在一些實施例中，個體之年齡可小於1歲，或在1-5、5-10、10-20、20-30、30-40、40-50、50-60歲之間，或超過60歲。在一些實施例中，個體可具有經破壞之微生物群落。
在一些實施例中，製劑可包含緩衝溶液中之AOM。製劑可包含緩衝水溶液中之AOM。緩衝溶液可包含磷酸氫二鈉及氯化鎂。在一些實施例中，緩衝液可包含含50 mM Na2 HPO4 及/或2 mM MgCl2 之水。緩衝溶液可基本上由磷酸氫二鈉及氯化鎂組成，例如基本上由含50 mM Na2 HPO4 及/或2 mM MgCl2 之水組成。緩衝溶液可由磷酸氫二鈉及氯化鎂組成，例如由含50 mM Na2 HPO4 及/或2 mM MgCl2 之水組成。
在一些實施例中，包含AOM之製劑可包含氨、銨鹽及尿素中之至少一者。在一些實施例中，製劑可進一步包含促進AOM生長或代謝、NO產生及/或尿素酶活性之化合物或與該化合物同時投與。
在一些實施例中，包含AOM之製劑可包含控制釋放材料。製劑可包含緩慢釋放材料。
在一些實施例中，製劑可進一步包含賦形劑。包含AOM之製劑可包含醫藥學上可接受之賦形劑。賦形劑可包含以下中之一或多者：水、過氧化氫、礦物油、植物油、甘油、無水甘油、丙二醇、乙酸鋁、異丙醇及乙醇。製劑可包含以下中之一或多者：鎮痛劑、螯合劑、吸濕劑、神經醯胺干擾劑、消炎劑、抗感染劑、再酸化劑及媒劑。
在一些實施例中，包含AOM之製劑可基本上不含其他生物體。包含AOM之製劑可進一步包含其他生物體，例如生物體群落。
在一些實施例中，包含AOM之製劑可包含約1×103 CFU/mL至約1×1014 CFU/mL之間的AOM。舉例而言，製劑可包含約1×109 CFU/mL至約10×109 CFU/mL之間的AOM。
在一些實施例中，AOM包含氨氧化細菌(AOB)。AOM可基本上由AOB組成。AOM可由AOB組成。
在一些實施例中，AOM可包含亞硝化單胞菌屬、亞硝化球菌屬、亞硝化螺菌屬、亞硝化囊菌屬、亞硝化葉菌屬、亞硝化弧菌屬及其組合。在一些實施例中，AOM可為富養亞硝化單胞菌。在一些實施例中，AOM可為具有ATCC寄存編號PTA-121157之富養亞硝化單胞菌D23。
在一些實施例中，AOM可包含氨氧化古菌(AOA)。AOM可基本上由AOA組成。AOM可由AOA組成。
在一些實施例中，AOM可能能夠以至少約1皮莫耳/分鐘/毫克蛋白質之速率將氨或銨轉化為亞硝酸根。AOM可能能夠以至少約0.1奈莫耳/分鐘/毫克蛋白質之速率將氨或銨轉化為亞硝酸根。
在一些實施例中，目標百分比之所投與AOM可轉移至個體之耳。舉例而言，在一些實施例中，10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、或100%之所投與AOM可轉移至個體之沈積或目標組織。
在一些實施例中，本文中所揭示之方法可包含與所投與的包含AOM之製劑結合使用生物群落友好產物。
根據一態樣，提供一種如本文中所揭示的包含AOM之製劑，其用於向個體之耳投與。
根據一態樣，提供一種如本文中所揭示的包含AOM之製劑，其用於治療個體之耳病症。
在一些實施例中，包含AOM之製劑可封裝用於單次使用。在一些實施例中，包含AOM之製劑可封裝用於多次使用。
根據一態樣，提供一種裝置，其經結構設計以投與如本文中所揭示的包含AOM之製劑。在一些實施例中，該裝置經結構設計以向個體之耳投與包含AOM之製劑。
根據一態樣，提供一種套組，其包含如本文中所揭示的包含AOM之製劑。
本發明涵蓋前述態樣及/或實施例中之任一或多者之全部組合，以及與實施方式中所列之實施例及任何實例中之任一或多者的組合。
相關申請案之交叉引用 本申請案主張2017年7月18日申請之標題為「AMMONIA OXIDIZING MICROORGANISMS FOR USE AND DELIVERY TO THE VISUAL SYSTEM」之美國臨時專利申請案第62/534,024號及2017年7月18日申請之標題為「AMMONIA OXIDIZING MICROORGANISMS FOR USE AND DELIVERY TO THE AUDITORY SYSTEM」之美國臨時專利申請案第62/534,053號的優先權益，該等美國臨時專利申請案中之每一者之全部揭示內容特此以全文引用的方式併入本文中用於所有目的。
根據一或多個實施例，本發明提供將氨氧化微生物引入個體之各種方法或模式。此等方法或模式包含向個體投與氨氧化微生物，例如包含氨氧化微生物之製劑、組合物、調配物或產品。因此，在至少一些實施例中，氨氧化微生物一般可恢復至個體之微生物群落。在至少一些實施例中，氨氧化微生物可包含活氨氧化微生物或基本上由活氨氧化微生物組成。
揭示包含氨氧化微生物、基本上由氨氧化微生物組成或由氨氧化微生物組成之製劑、組合物及/或調配物，例如包括美容產品、治療產品、消費產品、非天然產品、天然產品及強化天然產品。本文揭示之此等製劑、組合物及/或調配物用於各種應用，例如美容及/或治療應用。製劑、組合物及/或調配物可以有效量投與用於預期用途，例如美容或治療應用。提供包含氨氧化微生物之製劑、組合物及/或調配物，其用於以各種投與模式投與個體。提供包含氨氧化微生物之製劑、組合物及/或調配物，其用於治療個體之各種病況及/或病症。揭示經由投與氨氧化微生物治療個體之各種病況及/或病症之方法。亦提供用於向個體投與氨氧化微生物之裝置。
微生物學 根據一或多個實施例，基本上可使用或實施任何氨氧化微生物(AOM)。氨氧化微生物可一般為自養的。氨氧化微生物可自氨產生亞硝酸根及/或一氧化氮。
舉例而言，自養氨氧化細菌(AOB)之特性由Whitlock充分描述於美國專利第7,820,420號中。自該申請開始，將氨氧化以產生ATP之自養微生物的類別已擴展至涵蓋氨氧化古菌(AOA)，且古菌已移出細菌類別且移入其自身獨特的類別中。出於本發明之目的，可實施具有氨之氧化特性以產生ATP的任何及所有自養氨氧化微生物。AOM，包括AOB及AOA兩者，具有將氨氧化成NO及亞硝酸根之必要特性且所有已知AOM均無毒力，因為其不能使用有機受質來產生ATP。細菌可利用較高濃度之氨，而古菌可利用較低濃度之氨。氨之生理水準在細菌(AOB)及古菌(AOA)均可利用之範圍內。在整個本發明中對氨氧化細菌之任何具體提及應視為同樣適用於任何氨氧化微生物，例如任何氨氧化古菌，且此等術語全部可在本文中互換使用。
氨氧化細菌(AOB)為普遍存在的革蘭氏陰性專性細菌，具有僅自氨轉化為亞硝酸根以產生能量之獨特能力。在一些實施例中，亞硝化單胞菌屬之氨氧化細菌(AOB)為革蘭氏陰性專性自養(化學溶性自養)細菌，具有僅由氨作為能量來源產生亞硝酸根及一氧化氮之獨特能力。其廣泛存在於土壤及水環境中且為環境硝化過程之主要組分。根據本文所述之一或多個實施例，此等細菌具有有益特性，例如與各種美容及治療用途結合。不希望受任何特定理論束縛，由於亞硝酸根及一氧化氮作為若干生理功能(諸如血管擴張、發炎及傷口癒合)之重要組分的作用，此等細菌可對於健康及免疫病理狀況均具有各種有益特性。此等細菌安全地用於人類，因為其生長緩慢，無法在有機碳源上生長，可對皂類及抗生素敏感且從未與動物或人類之任何疾病或感染相關。
氨氧化微生物產生輔酶Q 8 (CoQ8)作為其產生亞硝酸根及一氧化氮之過程的副產物。CoQ8為在其類異戊二烯側鏈中具有8個碳之輔酶Q。不希望受任何特定理論束縛，由於輔酶Q作為若干細胞功能，諸如介導細胞信號傳導及預防細胞死亡(抗衰老)之重要組分的作用，此等微生物之有益特性可藉由其產生CoQ8之特定能力進一步增強。
在一些實施例中，氨氧化細菌可催化以下反應。
在中性pH水準下，自大約中性pH條件之銨產生之氨為初始反應之受質。氨轉化為亞硝酸根如下地在分別由氨單加氧酶(AMO)及羥胺氧化還原酶(HAO)催化之兩個步驟中發生： NH3 + 2H+ + 2e- + O2 à NH2 OH + H2 O (A) NH2 OH + H2 O à NO2 - + 4e- + 5H+ (B)
在一些情況下，反應B報導如下，表明在低pH下形成亞硝酸(HNO2 )： NH2 OH + H2 O à HNO2 + 4e- + 4H+
在某些實施例中，NH4 + 及NH3 在整個本發明中可互換使用。
氨氧化細菌之實例包括富養亞硝化單胞菌菌株，例如本文所論述之D23及C91，及亞硝化單胞菌屬、亞硝化球菌屬、亞硝化螺菌屬、亞硝化囊菌屬、亞硝化葉菌屬及亞硝化弧菌屬中之其他細菌。D23富養亞硝化單胞菌菌株係指在2014年4月8日寄存於美國組織培養物保藏中心(ATCC) (10801 University Blvd., Manassas, VA, USA)之菌株，命名為AOB D23-100，寄存編號為PTA-121157。寄存編號PTA-121157之核酸序列，例如基因組序列出於所有目的特此以全文引用的方式併入本文中。「AOB D23-100」亦可在整個本發明中稱為D23或B244。
氨氧化古菌之實例包括甲烷短桿菌屬(Methanobrevibacter )、甲烷球形菌屬(Methanosphaera )、甲烷八疊球菌屬(Methanosarcina )、亞硝化暖菌屬(Nitroscaldus )、亞硝化侏儒菌屬(Nitrosopumilus )及亞硝化球菌屬(Nitrososphaera ) (例如維也納亞硝化球菌(Nitrososphaera viennensis )、加爾加亞硝化球菌(Nitrososphaera gargensis ))中之古菌。不同系統型之古菌，例如產甲烷菌及嗜鹽太古菌可包括於本文揭示之製劑中。古菌之實例進一步包括廣古菌門(廣古菌門) (例如甲烷八疊球菌屬)、泉古菌門(Crenarchaeota)、曙古菌門(Aigarchaeota)及奇古菌門(Thaumarchaeota)之譜系中的古菌(例如Giganthauma karukerense 、Giganthauma insulaporcus 、Caldiarchaeum subterraneum 、共生餐古菌(Cenarchaeum symbiosum ))。
揭示於國際(PCT)專利申請公開案第WO2015/160911號(2015年4月15日申請之國際(PCT)專利申請案序號PCT/US2015/025909)中之每一核酸序列及胺基酸序列出於所有目的特此以全文引用的方式併入本文中。同樣，揭示於國際(PCT)專利申請公開案第WO2015/160911號(2015年4月15日申請之國際(PCT)專利申請案序號PCT/US2015/025909)中之任何氨氧化細菌亦出於所有目的特此以全文引用的方式併入本文中。在某些實施例中，氨氧化微生物為如本文中所描述之菌株。
根據一或多個實施例，氨氧化微生物可以若干代謝狀態存在，例如生長狀態、儲存狀態及/或多磷酸鹽負載狀態。
根據一或多個實施例，氨氧化微生物可具有所需特性，例如經最佳化之特性，諸如抑制致病菌生長之能力，及增強之產生一氧化氮及一氧化氮前體之能力。
作為本文所用之術語，經最佳化之富養亞硝化單胞菌( N . eutropha ) 係指具有經最佳化之生長速率；經最佳化之NH4 + 氧化速率；及/或經最佳化之NH4 + 抗性之富養亞硝化單胞菌。在一個實施例中，其與天然存在之富養亞硝化單胞菌之差異在於至少一個核苷酸，例如選自氨單加氧酶、羥胺氧化還原酶、細胞色素c554及細胞色素cM 552之基因中之核苷酸。該差異可例如經由選擇富養亞硝化單胞菌之自發產生突變、誘發突變或定向基因工程改造而產生。在一個實施例中，其與天然存在之富養亞硝化單胞菌之差異在於其具有在自然界中不存在於一起的一群對偶基因。此等差異可提供疾病或病況之治療或預防中之一或多者，諸如但不限於與低亞硝酸根水準相關之疾病或病況。
任何氨氧化細菌，例如富養亞硝化單胞菌，例如稱為「D23」，亦稱為「B244」或「AOB D23-100」之富養亞硝化單胞菌可具有若干上述特性。任何氨氧化古菌(AOA)亦可具有若干上述特性。
本發明中涵蓋之AOB可包含相對於野生型AOB之突變。此等突變可例如自發地出現、藉由隨機突變誘發引入或藉由定向突變誘發引入。舉例而言，AOB可缺乏野生型AOB通常包含之一或多個基因或調節DNA序列。AOB亦可包含相對於定序菌株或野生型菌株之點突變、取代、插入、缺失及/或重排。AOB可為經最佳化之AOB之純化製劑。
在某些實施例中，AOB為轉殖基因。舉例而言，其可包含野生型氨氧化細菌缺乏之一或多個基因或調節DNA序列。更特定言之，氨氧化細菌可包含例如報導基因、選擇性標記物、編碼酶之基因或啟動子(包括誘導型或阻抑型啟動子)。在一些實施例中，額外基因或調節DNA序列整合至細菌染色體中；在一些實施例中，額外基因或調節DNA序列位於質體上。
在一些實施例中，AOB與天然存在之細菌有至少一個核苷酸不同。舉例而言，AOB與天然存在之細菌可在作為相關路徑，例如氨代謝路徑、尿素代謝路徑或用於產生一氧化氮或一氧化氮前體之路徑的一部分的基因或蛋白質中有所不同。更特定言之，AOB可包含例如藉由增加路徑之要素的水準或活性而提昇該路徑之活性的突變。
上文所提及之突變可使用任何適合之技術引入。已知許多方法用於將突變引入給定位置。舉例而言，吾人可使用定點突變誘發、寡核苷酸定向突變誘發或位點特異性突變誘發。特定突變誘發方案之非限制性實例描述於例如Mutagenesis, 第13.1-13.105頁(Sambrook及Russell編, Molecular Cloning A Laboratory Manual, 第3卷, 3.增訂版 2001)中。另外，可購自商業供應商之充分表徵之突變誘發方案的非限制性實例包括但不限於Altered Sites.RTM. II活體外突變誘發系統(Promega Corp., Madison, Wis.)；Erase-a-Base.RTM.系統(Promega, Madison, Wis.)；GeneTailor.TM.定點突變誘發系統(Invitrogen, Inc., Carlsbad, Calif.)；QuikChange.RTM. II定點突變誘發套組(Stratagene, La Jolla, Calif.)；及Transformer.TM.定點突變誘發套組(BD-Clontech, Mountain View, Calif.)。
在本發明之某些實施例中，氨氧化微生物可為無菌的。氨氧化微生物之製劑(調配物或組合物)可包含無菌氨氧化微生物、基本上由無菌氨氧化微生物組成或由無菌氨氧化微生物組成。
本發明之氨氧化細菌可來自選自由以下組成之群的屬：亞硝化單胞菌屬、亞硝化球菌屬、亞硝化螺菌屬、亞硝化囊菌屬、亞硝化葉菌屬、亞硝化弧菌屬及其組合。
本發明尤其提供富養亞硝化單胞菌菌株D23，一種可增加個體，例如人類個體表面上之一氧化氮及一氧化氮前體產生之氨氧化細菌之獨特(例如最佳化)菌株。本發明亦提供投與及使用細菌以及包含細菌之製劑、組合物、調配物及產品之方法。
在實施例中，氨氧化細菌，例如富養亞硝化單胞菌為非天然存在的。舉例而言，其可在選擇時段期間累積所需突變。在其他實施例中，所需突變可由實驗者引入。在一些實施例中，富養亞硝化單胞菌可為純化製劑，且可為經最佳化之富養亞硝化單胞菌。
在較佳實施例中，富養亞硝化單胞菌菌株為自養的且因此不能引起感染。較佳菌株利用尿素以及氨，以使得在由細菌吸收及利用之前不需要在汗液中水解尿素。另外，為了在低pH下生長，細菌可吸收NH4 + 離子或尿素。所選菌株亦應能夠生活在個體(例如人類)之外部皮膚上，且耐受彼處之條件。
儘管本發明詳細地提及富養亞硝化單胞菌菌株D23，但製劑、方法、組合物、治療、調配物及產物可與以下中之一或多者一起使用：富養亞硝化單胞菌之一或多個其他菌株、亞硝化單胞菌屬之一或多個其他物種及一或多種其他氨氧化微生物，例如氨氧化細菌或其他氨氧化古菌。
在某些實施例中，具有上文所提及之序列特徵之細菌具有以下中之一或多者：(1)如藉由倍增時間所量測之經最佳化之生長速率，(2)如藉由OD600所量測之經最佳化之生長速率，(3)經最佳化之NH4 + 氧化速率，(4)經最佳化之NH4 + 抗性，及(5)經最佳化之NO2 - 抗性。此等特性之特定非限制性子組合指示於以下段落中。
在一些實施例中，本文所述之氨氧化細菌，例如富養亞硝化單胞菌或其無菌組合物具有以下中之一或多者：(1)如藉由倍增時間所量測之經最佳化之生長速率，(2)如藉由OD600所量測之經最佳化之生長速率，(3)經最佳化之NH4 + 氧化速率，(4)經最佳化之NH4 + 抗性，及(4)經最佳化之NO2 - 抗性。舉例而言，細菌可具有來自此段開頭處之清單的特性(1)及(2)；(2)及(3)；(3)及(4)；或(4)及(5)。作為另一實例，細菌可具有來自此段開頭處之清單的特性(1)、(2)及(3)；(1)、(2)及(4)；(1)、(2)及(5)；(1)、(3)及(4)；(1)、(3)及(5)；(1)、(4)及(5)；(2)、(3)及(4)；(2)、(3)及(5)；或(3)、(4)及(5)。作為另一實例，細菌可具有來自此段開頭處之清單的特性(1)、(2)、(3)及(4)；(1)、(2)、(3)及(5)；(1)、(2)、(4)及(5)；(1)、(3)、(4)及(5)；或(2)、(3)、(4)及(5)。在一些實施例中，細菌具有來自此段開頭處之清單的特性(1)、(2)、(3)、(4)及(5)。
在某些實施例中，富養亞硝化單胞菌菌株包含在低嚴格度、中等嚴格度、高嚴格度或極高嚴格度或其他雜交條件下與國際(PCT)專利申請公開案第WO2015160911號(2015年4月15日申請之國際(PCT)專利申請案序號PCT/US2015/025909)之SEQ ID NO: 1或在2014年4月8日以25個小瓶形式寄存於ATCC專利儲藏所之命名為AOB D23-100，寄存編號為PTA-121157之D23菌株的基因組雜交的核酸序列(例如基因組)或其互補序列。
不認為D23菌株為天然產物，而是在實驗室中長時間培養及選擇期間已獲得某些突變及特徵。舉例而言，D23能夠在大於約200或250 mM NH4 + 之條件下生長超過24小時。
在一些實施例中，本文揭示之富養亞硝化單胞菌在噬鐵素豐度中不同於天然存在之細菌。舉例而言，與富養亞硝化單胞菌C91相比，富養亞硝化單胞菌可具有升高或降低的噬鐵素水準。一般而言，噬鐵素為分泌之鐵螯合化合物，其幫助細菌自其環境中清除鐵。一些噬鐵素為肽，而另一些為有機小分子。
除非另外指明，否則本發明之實踐可採用本領域技術內之免疫學、分子生物學及重組DNA技術之習知方法。此類技術在文獻中充分解釋。參見例如Sambrook等人, Molecular Cloning: A Laboratory Manual (當前版本)；及Current Protocols in Molecular Biology (F.M. Ausubel等人編，當前版本)。
選擇定義 氨氧化微生物，例如氨氧化細菌，係指能夠以一定速率(例如相當大之速率、例如預定速率)將氨或銨氧化成亞硝酸根之微生物。速率，例如預定速率，可指銨離子(NH4 + ) (例如約200 mM)轉化為亞硝酸根(NO2 - )之轉化率，例如，如在活體外分析中或當向個體(例如人類)投與時測定或量測。對於例如具有約0.5之OD的連續培養物，該速率可為至少約1皮莫耳/分鐘/毫克蛋白質，0.01、0.1、1、10、25、50、75、125或150奈莫耳NO2 - /分鐘/毫克蛋白質，例如約0.01-1、0.1-50、50-100、100-150、75-175、75-125、100-125、125-150或125-175奈莫耳/分鐘/毫克蛋白質，例如約125奈莫耳NO2 - /分鐘/毫克蛋白質之轉化率。轉化率可為約1皮莫耳/分鐘/毫克蛋白質至約1毫莫耳/分鐘/毫克蛋白質。轉化率可為至多約1莫耳NO2 - /分鐘/毫克蛋白質，例如至少約、約或至多約1分莫耳(decimole)、1厘莫耳(centimole)、1毫莫耳或1微莫耳NO2 - /分鐘/毫克蛋白質。
如本文所用，「無菌」係指包含生物體之組合物基本上不含其他生物體。舉例而言，氨氧化細菌之無菌培養物為基本上不含除氨氧化細菌以外之生物體的培養物。舉例而言，富養亞硝化單胞菌之無菌培養物為基本上不含除富養亞硝化單胞菌以外之生物體的培養物。在一些實施例中，「基本上不含」表示藉由用於偵測其他生物體之方法無法偵測，該方法例如接種培養物且檢查菌落形態，或諸如16S RNA之保守基因的PCR。無菌組合物可包含非生物體之要素，例如其可包含營養物或賦形劑。本文論述之氨氧化細菌的任何實施例、製劑、組合物或調配物可包含視情況無菌的氨氧化細菌、基本上由視情況無菌的氨氧化細菌組成或由視情況無菌的氨氧化細菌組成。
在本發明通篇，調配物可指組合物或製劑或產物。
如本文所用，「自養生物」，例如自養細菌，為藉由使用無機材料作為營養源且使用光合作用或化合作用作為能量來源而能夠自我營養的任何生物體。自養細菌可自二氧化碳及源自其他來源之ATP合成有機化合物，將氨氧化成亞硝酸根，氧化硫化氫以及將Fe2 + 氧化成Fe3 + 。本發明之自養細菌不能引起感染。
如本文所用，「組合」投與意謂在個體罹患病症之過程中向個體遞送兩種(或更多種)不同治療，例如在個體已診斷患有病症之後及在病症已治癒或消除之前遞送兩種或更多種治療。在一些實施例中，一種治療之遞送在開始第二治療之遞送時仍存在，從而存在重疊。此情況有時在本文中稱為「同時」或「伴隨」或「並行遞送」。在其他實施例中，一種治療之遞送在另一種治療之遞送開始之前結束。此情況有時在本文中稱為「連續」或「順序遞送」。在任一情況之實施例中，治療由於組合投與而更有效。舉例而言，與在沒有第一治療之情況下投與第二治療時所觀察到的相比，第二治療更有效，例如在較少的第二治療下觀察到等效效應，或第二治療更大程度地減輕症狀，或在第一治療下觀察到類似情形。在一些實施例中，遞送使得症狀減輕，或與病症相關之其他參數大於在沒有另一種治療之情況下遞送一種治療所觀察到的參數。兩種治療之效應可部分累加、完全累加或大於累加(亦即協同)。遞送可使得所遞送之第一治療的一種效應在遞送第二治療時仍可偵測。在一些實施例中，一或多種治療可在診斷患有病症之患者之前遞送。
如本文所用，術語「經分離」係指材料自其原始或天然環境(例如若其為天然存在的，則為天然環境)移出。舉例而言，存在於活動物中之天然存在之多核苷酸或多肽未經分離，但藉由人工干預自天然系統中之一些或所有共存材料分離的相同多核苷酸或多肽經分離。此類多核苷酸可為載體之一部分及/或此類多核苷酸或多肽可為組合物之一部分，且仍經分離以使得此類載體或組合物不為自然界中發現其之環境的一部分。
如本文所用，術語「經最佳化之生長速率」係指以下中之一或多者：當在如本文實例2中所述之分批條件下培養時，倍增時間小於約4、5、6、7、8、9或10小時；當在如本文實例2中所述之恆化器條件下生長時，倍增時間小於約16、18、20、22、24或26小時；或經約1或2天OD600自約0.15生長至至少約0.3、0.4、0.5、0.6、0.7或0.8。在一個實施例中，經最佳化之生長速率為倍增時間比天然存在之富養亞硝化單胞菌短至少10、20、30、40或50%的生長速率。
如本文所用，「經最佳化之NH4 + 氧化速率」係指將NH3 或NH4 + 轉化為NO2 - 的至少約50、75、125或150微莫耳/分鐘的速率。舉例而言，將NH4 + (例如約200 mM)轉化成NO2 - 的速率可為至少約50、75、125或150微莫耳/分鐘。在一個實施例中，經最佳化之NH4 + 氧化速率為比天然存在之富養亞硝化單胞菌所發現之速率快至少10、20、30、40或50%的將NH3 或NH4 + 轉化成NO2 - 之速率。
如本文所用，「經最佳化之NH4 + 抗性」係指在大於50、75、100、125、150、175、200、225、250、275或300 mM NH3 或NH4 + 之條件下生長至少約24或48小時的能力。在一個實施例中，經最佳化之NH4 + 抗性係指在存在經選擇之NH3 或NH4 + 濃度下生長比天然存在之富養亞硝化單胞菌快至少10、20、30、40或50%或長至少10、20、30、40或50%的能力。
如本文所用，「轉殖基因」意謂包含一或多個DNA外源部分。外源DNA來源於另一生物體，例如另一細菌、噬菌體、動物或植物。
如本文所用，疾病或病況之治療係指與類似但未治療之患者相比，降低該疾病或病況之至少一種症狀的嚴重性或頻率。與類似但未治療之患者相比，治療亦可指停止、減緩或逆轉疾病或病況之進展。治療可包含解決疾病及/或一或多種症狀的根本原因。
如本文所用，治療有效量係指足以預防進展，或引起疾病或病況消退，或能夠緩解疾病或病況之症狀，或能夠實現期望結果之劑量。治療有效劑量可例如作為細菌數目或活細菌數目(例如以CFU為單位)或細菌質量(例如以毫克、公克或千克為單位)或細菌體積(例如以mm3 為單位)加以量測。
如本文所用，術語「活力」係指自養細菌(例如氨氧化細菌)以預定速率將氨、銨或尿素氧化成亞硝酸根的能力。在一些實施例中，該速率係指銨離子(NH4 + ) (例如約200 mM)以至少約1皮莫耳、0.01、0.1、1、10、25、50、75、125或150奈莫耳NO2 - /分鐘，例如約0.01-1、0.1-50、50-100、100-150、75-175、75-125、100-125、125-150或125-175奈莫耳/分鐘，例如約125奈莫耳NO2 - /分鐘之速率轉化成亞硝酸根(NO2 - )。轉化率可為至多約1莫耳NO2 - /分鐘，例如至少約、約或至多約1分莫耳、1厘莫耳、1毫莫耳或1微莫耳NO2 - /分鐘。活氨氧化微生物可一般包含可培養的AOM或能夠以其他方式產生NO、硝酸根或亞硝酸根的AOM。
如本文所用，「個體」可包括動物、哺乳動物、人類、非人類動物、家畜動物或伴侶動物。術語「個體」意欲包括人類及非人類動物，例如脊椎動物、大型動物及靈長類動物。在某些實施例中，個體為哺乳動物個體，且在特定實施例中，個體為人類個體。雖然清楚地預見人類之應用，但本文亦設想例如非人類動物之獸醫學應用。本發明之術語「非人類動物」包括所有脊椎動物，例如非哺乳動物(諸如鳥類，例如雞；兩棲動物；爬行動物)及哺乳動物，諸如非人類靈長類動物、家養及農業上有用之動物，例如綿羊、狗、貓、牛、豬、大鼠以及其他。
「微生物群落」係指群體，例如生活在個體表面上，例如在個體之消化道、口腔、皮膚及/或別處的一或多種微生物。群體可具有與支持個體生命有關之一或多種有益功能及/或益處。
「生物群落友好」係指某物(例如產品，例如美容產品，例如成品美容產品)可對個體之微生物群落破壞最小。舉例而言，生物群落友好係指可施用於個體之產品可允許微生物群落在施用點處得以維持、最低限度地破壞及/或在產品施用後一段時間之後恢復成微生物群落。在實施例中，生物群落友好可指氨氧化微生物友好，例如氨氧化細菌友好在於該產品可使個體之氨氧化細菌的破壞最小。在實施例中，「生物群落友好」可稱為「生物群落相容」。
「天然產物」為或可包含可至少部分來源於自然之產物。其可為任何物質或包含由活生物體產生之任何物質，且可包括生物體本身。天然產物可包括或包含整個生物體，及生物體之一部分(例如植物之葉)、來自生物體之提取物、來自生物體之有機化合物、來自生物體之經純化之有機化合物。天然產物可為或包含發現的有機物質及細胞，包括初級代謝物(胺基酸、碳水化合物及核酸)及次級代謝物(在有限範圍之物種中發現的有機化合物，例如聚酮化合物、脂肪酸、萜類、類固醇、苯丙烷類、生物鹼、特殊胺基酸及肽、特殊碳水化合物)。天然產物可為或包含聚合有機材料，諸如纖維素、木質素及蛋白質。
如本文所用，「存在」或「水準」可指組分，例如氨氧化微生物、氨、銨離子、尿素、亞硝酸根或一氧化氮中之任何一或多者的定性或定量之量。存在或水準可包括零值或不存在組分。
如本文所用，術語「界面活性劑」包括可降低兩種液體之間或液體與固體之間的表面張力或界面張力的化合物。界面活性劑可充當清潔劑、濕潤劑、乳化劑、起泡劑及分散劑。界面活性劑可包括以下中之一或多者，單獨或與列出之界面活性劑或其他界面活性劑或界面活性劑類化合物組合：椰油醯胺基丙基甜菜鹼(ColaTeric COAB)、聚乙烯山梨糖醇酯(例如Tween 80)、乙氧基化月桂醇(RhodaSurf 6 NAT)、月桂醇聚醚硫酸鈉/月桂基葡萄糖苷/椰油醯胺基丙基甜菜鹼(Plantapon 611 L UP)、月桂醇聚醚硫酸鈉(例如RhodaPex ESB 70 NAT)、烷基多葡萄糖苷(例如Plantaren 2000 N UP)、月桂醇聚醚硫酸鈉(Plantaren 200)、Dr. Bronner's橄欖油皂、Dr. Bronner's嬰兒肥皂、月桂基胺氧化物(ColaLux Lo)、十二烷基硫酸鈉(SDS)、聚磺酸鹽烷基多葡萄糖苷(PolySufanate 160 P)、月桂基硫酸鈉(Stepanol-WA Extra K)及其組合。Dr. Bronner's橄欖油皂及嬰兒肥皂包含水、有機椰子油、氫氧化鉀、有機橄欖油、有機公平交易大麻油、有機荷荷芭油、檸檬酸及生育酚。界面活性劑可包括月桂基葡萄糖苷羥丙基磺酸鈉(Suga®nate 160NC)、月桂醯胺丙基甜菜鹼(Cola®Teric LMB)；椰油醯胺丙基羥基磺基甜菜鹼(Cola®Teric CBS)；椰油兩性二乙酸二鈉(Cola®Teric CDCX-LV)；月桂基葡萄糖苷羥丙基磷酸鈉(Suga®Fax D12)。界面活性劑可包括月桂醯基甲基羥乙基磺酸鈉(Iselux® LQ-CLR-SB)；甲基椰油醯基牛磺酸鈉(Pureact WS Conc.)；水(及)月桂醯基甲基羥乙基磺酸鈉(及)椰油醯胺基丙基甜菜鹼(及)椰油醯基羥乙基磺酸鈉(及)甲基油醯基牛磺酸鈉(Iselux ®SFS-SB)。本發明涵蓋其他界面活性劑。
包含氨氧化微生物之製劑、組合物、調配物及產品 本發明尤其提供包含氨氧化微生物之組合物；包含AOM之製劑，例如經純化及/或經最佳化之製劑；包含AOM之調配物及包含AOM之各種產品，例如天然產品、非天然產品、強化天然產品、消費型產品、治療產品或美容產品。術語製劑、組合物、調配物及產品可在本文中互換使用。
本文所論述之氨氧化微生物的任何實施例、製劑、組合物、調配物或產品可包含(視情況無菌的)氨氧化微生物，例如活氨氧化微生物，基本上由其組成或由其組成。
製劑可包含或補充有氨氧化微生物之產物或副產物，例如亞硝酸根、硝酸根、一氧化氮、CoQ8。在至少一些實施例中，製劑可包含或補充有促進氨氧化微生物之生長或代謝、促進氨氧化微生物之產物或副產物的產生、促進尿素酶活性或與氨氧化微生物具有協同效應的組合物，例如氨、銨鹽、尿素及尿素酶。舉例而言，製劑可補充有NO、亞硝酸根、硝酸根、CoQ8、氨、銨鹽、尿素及尿素酶中之一或多者。補充劑可包含在與氨氧化微生物相同的調配物中或包含在用於並行或組合投與之另一調配物中。補充劑調配物可經製備以用於經由任何遞送模式遞送，例如吸入形式之NO、亞硝酸根或硝酸根。製劑可尤其包含氨、銨鹽及尿素中之至少一者。製劑可包含或補充有消炎劑或提供消炎效應之組合物。
本發明提供包含氨氧化微生物之製劑，其用於美容用途。
本發明提供包含氨氧化微生物之製劑，其用於治療用途。
在一些實施例中，氨氧化微生物之製劑可包含足以具有所需美容效應之氨氧化微生物的濃度或量，例如有效量。可調配及/或遞送製劑以局部及/或全身賦予所需美容效應。
在一些實施例中，氨氧化微生物之製劑可包含足以具有所需治療效應，例如足以至少部分治療病況或疾病之氨氧化微生物的濃度或量，例如有效量。可調配及/或遞送製劑以局部及/或全身賦予所需治療效應。
在一些實施例中，氨氧化微生物之製劑可包含足以改變(例如減少或增加)個體中之細菌或細菌屬之量、濃度或比例的氨氧化微生物之濃度或量，例如有效量。細菌可為非致病性或致病性的，或為潛在致病性的。
在一些實施例中，氨氧化微生物之製劑可包含足以調節與個體相關之微生物群落之氨氧化微生物的濃度或量，例如有效量。
在一些實施例中，氨氧化微生物之製劑可包含足以將NO遞送至個體之氨氧化微生物的濃度或量，例如有效量。氨氧化微生物之製劑可包含一定濃度或量，例如有效量的氨氧化微生物，使得當投與時，製劑調節、變化或改變目標組織處或循環中亞硝酸根或NO之水準。舉例而言，氨氧化微生物之製劑可包含一定濃度或量，例如有效量的氨氧化微生物，使得當投與時，製劑導致目標組織處或循環中亞硝酸根或NO之水準增加。
本發明尤其提供包含氨氧化微生物(例如富養亞硝化單胞菌)之非限制性組合物，例如經最佳化之富養亞硝化單胞菌的純化製劑。在一些實施例中，組合物中之富養亞硝化單胞菌具有至少一種選自經最佳化之生長速率、經最佳化之NH4 + 氧化速率及經最佳化之NH4 + 抗性的特性。
在一些態樣中，本發明提供具有確定數目之物種的組合物。組合物可包括僅一種類型之物種，例如一種類型之氨氧化微生物。本發明亦提供具有例如富養亞硝化單胞菌及一種其他類型之生物體且無其他類型之生物體的組合物。在其他實例中，該組合物具有例如富養亞硝化單胞菌及2、3、4、5、6、7、8、9或10種其他類型之生物體，且無其他類型之生物體。此組合物中之其他類型之生物體可為例如細菌，諸如氨氧化細菌。適用於此目的之氨氧化微生物包括亞硝化單胞菌屬、亞硝化球菌屬、亞硝化螺菌屬、亞硝化囊菌屬、亞硝化葉菌屬或亞硝化弧菌屬中之氨氧化微生物。同樣，組合物亦可包括AOA。
在一些實施例中，包含例如富養亞硝化單胞菌之組合物提供支持富養亞硝化單胞菌活力的條件。舉例而言，該組合物可促進富養亞硝化單胞菌生長及代謝，或可促進休眠狀態(例如冷凍)，自其中可回收活的富養亞硝化單胞菌。當組合物促進生長或代謝時，其可含有水及/或富養亞硝化單胞菌消耗之營養物，例如銨、氨、尿素、氧氣、二氧化碳或微量礦物質。在一些實施例中，包含氨氧化微生物之組合物提供支持氨氧化微生物活力之條件。舉例而言，該組合物可促進氨氧化微生物生長及代謝或可促進如本文所述之休眠狀態(例如冷凍)或儲存狀態，自其中可回收活的氨氧化微生物。當組合物促進生長或代謝時，其可含有水及/或氨氧化微生物消耗之營養物，例如銨離子、氨、尿素、氧氣、二氧化碳或微量礦物質。
在一些實施例中，一個或多個其他生物體，例如除氨氧化微生物以外的生物體可包括在氨氧化微生物之製劑中。舉例而言，生物體群落或選自由乳桿菌屬(Lactobacillus )、鏈球菌屬(Streptococcus )、雙歧桿菌屬(Bifidobacter )及其組合組成之群之屬的生物體可提供於氨氧化微生物之製劑中。在一些實施例中，製劑可基本上不含其他生物體。
氨氧化微生物之製劑可包含約103 至約1014 CFU/ml。在一些實施例中，氨氧化微生物之製劑可包含至少約或大於約103 、104 、105 、106 、107 、108 、109 、1010 、1011 、2 × 1011 、5 × 1011 、1012 、2 × 1012 、5 × 1012 、1013 、2 × 1013 、5 × 1013 或1014 ；或約103 -104 、104 -105 、106 -107 、107 -108 、108 -109 、109 -1010 、1010 -1011 、1011 -1012 、1012 -1013 或1013 -1014 CFU/ml。
在一些實施例中，氨氧化微生物之製劑可包含約1 × 109 至約10 × 109 CFU/ml。在一些實施例中，製劑之投與劑量可包含每天約3 × 1010 CFU，例如3 × 1010 CFU。在一些實施例中，製劑之投與劑量可包含每天約1 × 109 至約10 × 109 CFU，例如每天約1 × 109 至約10 × 109 CFU。在一些實施例中，製劑之投與劑量可包含每次投與或每天約103 、104 、105 、106 、107 、108 、109 、1010 、1011 、2 × 1011 、5 × 1011 、1012 、2 × 1012 、5 × 1012 、1013 、2 × 1013 、5 × 1013 或1014 ；或約103 -104 、104 -105 、106 -107 、107 -108 、108 -109 、109 -1010 、1010 -1011 、1011 -1012 、1012 -1013 或1013 -1014 CFU。
在一些實施例中，製劑之投與劑量可包含每週至少約7 × 1010 CFU，例如21 × 1010 CFU。在一些實施例中，製劑之投與劑量可包含每週約1 × 109 至約10 × 109 CFU，例如每週約1 × 109 至約10 × 109 CFU。在一些實施例中，製劑之投與劑量可包含每週約或大於約103 、104 、105 、106 、107 、108 、109 、1010 、1011 、2 × 1011 、5 × 1011 、1012 、2 × 1012 、5 × 1012 、1013 、2 × 1013 、5 × 1013 或1014 ；或約103 -104 、104 -105 、106 -107 、107 -108 、108 -109 、109 -1010 、1010 -1011 、1011 -1012 、1012 -1013 或1013 -1014 CFU。
在一些實施例中，製劑之投與劑量可包含每月至少約30 × 1010 CFU，例如90 × 1010 CFU。在一些實施例中，製劑之投與劑量可包含每月約1 × 109 至約10 × 109 CFU，例如約1 × 109 至約10 × 109 CFU。在一些實施例中，製劑之投與劑量可包含每月約或大於約103 、104 、105 、106 、107 、108 、109 、1010 、1011 、2 × 1011 、5 × 1011 、1012 、2 × 1012 、5 × 1012 、1013 、2 × 1013 、5 × 1013 或1014 ；或約103 -104 、104 -105 、106 -107 、107 -108 、108 -109 、109 -1010 、1010 -1011 、1011 -1012 、1012 -1013 或1013 -1014 CFU。
在一些實施例中，氨氧化微生物之製劑可包含約0.1毫克(mg)至約1000 mg氨氧化微生物。在某些態樣中，製劑可包含約50 mg至約1000 mg氨氧化微生物。製劑可包含約0.1-0.5 mg、0.2-0.7 mg、0.5-1.0 mg、0.5-2 mg、0.5-5 mg、2.5-5 mg、2.5-7.0 mg、5.0-10 mg、7.5-15 mg、10-15 mg、15-20 mg、15-25 mg、20-30 mg、25-50 mg、25-75 mg、50-75 mg、50-100 mg、75-100 mg、100-200 mg、200-300 mg、300-400 mg、400-500 mg、500-600 mg、600-700 mg、700-800 mg、800-900 mg、900-1000 mg、100-250 mg、250-500 mg、100-500 mg、500-750 mg、750-1000 mg或500-1000 mg。
有利地，調配物可具有促進AOM (例如富養亞硝化單胞菌)活力，例如代謝活性之pH水準。尿素將水解成氨且將pH升高至7至8。AOB在此pH範圍下非常活躍且將pH降低至約6，其中NH3 轉化成銨且不可用。較低pH水準，例如約pH 4，亦為可接受的。
氨氧化微生物，例如富養亞硝化單胞菌可與一或多種醫藥學上或美容上可接受之賦形劑組合。在一些實施例中，「醫藥學上可接受之賦形劑」係指醫藥學上可接受之材料、組合物或媒劑，諸如液體或固體填充劑、稀釋劑、溶劑或囊封材料。在一些實施例中，各賦形劑在以下意義上為「醫藥學上可接受的」：與醫藥調配物之其他成分相容且適合用於與人類及動物之組織或器官接觸而無過度毒性、刺激、過敏反應、免疫原性或其他問題或併發症，與合理的益處/風險比相稱。參見Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 第21版; Lippincott Williams & Wilkins: Philadelphia, Pa., 2005；Handbook of Pharmaceutical Excipients, 第6版; Rowe等人, 編; The Pharmaceutical Press and the American Pharmaceutical Association: 2009；Handbook of Pharmaceutical Additives, 第3版; Ash及Ash編; Gower Publishing Company: 2007；Pharmaceutical Preformulation and Formulation, 第2版; Gibson編; CRC Press LLC: Boca Raton, Fla., 2009。
在一些實施例中，美容上可接受之賦形劑係指美容上可接受之材料、組合物或媒劑，諸如液體或固體填充劑、稀釋劑、溶劑或囊封材料。在一些實施例中，各賦形劑在以下意義上為美容上可接受的：與美容調配物之其他成分相容且適合用於與人類及動物之組織或器官接觸而無過度毒性、刺激、過敏反應、免疫原性或其他問題或併發症，與合理的益處/風險比相稱。
雖然活性成分(例如氨氧化微生物，例如富養亞硝化單胞菌)可單獨投與，但在許多實施例中，其存在於醫藥調配物或組合物中。因此，本發明提供一種醫藥調配物，其包含氨氧化微生物，例如富養亞硝化單胞菌及醫藥學上可接受之賦形劑。醫藥組合物可採用如下所述之醫藥調配物形式。
根據一或多個實施例，氨氧化微生物之製劑可經調配以促進所需遞送機制或其投藥模式。本文所述之調配物(例如醫藥或美容調配物)包括適合於例如口服、經腸(包括經頰、舌下、唇下及直腸)、非經腸(包括皮下、皮內、肌內、靜脈內及關節內)、吸入(包括可藉助於各種類型之計量劑量、加壓氣溶膠、噴霧器或吹入器產生之細粒粉塵或霧劑，且包括鼻內或經由肺)、鼻內、眼、耳、直腸、注射、泌尿生殖器及局部(包括皮膚、經皮、經黏膜、經頰、舌下及眼內)投與之調配物，但最適合之途徑可視例如接受者之病況或病症而定。
根據一或多個非限制性實施例，包含氨氧化微生物之製劑可以如下形式投與個體，例如用於美容或治療目的：溶液、懸浮液、粉末、液體、滴劑、噴霧劑、氣溶膠、霧劑、乳液、泡沫、乳膏、軟膏、凝膠、水凝膠、樹脂、錠劑、膠囊、膜、栓劑、灌腸劑、沖洗劑、子宮托、插入物、貼片(例如經皮貼片)或可植入裝置(例如支架、導管、陰道環或子宮內裝置)。
亦揭示經結構設計以經由所需投藥模式或另外經由靶向遞送來遞送包含活氨氧化微生物之製劑的裝置。
根據一或多個實施例，製劑可調配用於靶向遞送至個體，例如遞送至個體之目標組織、區域、系統或器官。舉例而言，製劑可調配用於遞送至個體之眼、耳、鼻、泌尿生殖系統、呼吸系統或胃腸道系統。在一些實施例中，靶向遞送可基於個體之病況或病症。舉例而言，用於靶向遞送之調配物可基於有待達成之所需局部或全身效應，例如局部或全身治療或美容效應。在一些實施例中，可選擇個體之目標組織、區域、系統或器官以使其與所需局部或全身效應相關聯。
調配物可方便地以單位劑型存在且可藉由藥劑學技術中已知的任何方法來製備。通常，方法包括使活性成分(例如氨氧化微生物，例如富養亞硝化單胞菌)與構成一或多種附屬成分之醫藥載劑結合的步驟。一般而言，藉由使活性成分與液體載劑或細粉狀固體載劑或兩者均勻且緊密地結合，且隨後若需要，將產物成型為所需調配物來製備調配物。
調配物可作為離散單元，諸如膠囊、扁囊劑或錠劑，各含有預定量之例如富養亞硝化單胞菌；作為粉末或顆粒；作為水性液體或非水性液體中之溶液或懸浮液；或作為水包油型液體乳液或油包水型液體乳液而存在。調配物，例如溶液、氣溶膠、噴霧劑及霧劑，可以多劑量形式存在，例如包括預定數目之劑量的封裝單元；或單劑量形式，例如包括單劑量之封裝單元。活性成分亦可以大丸劑、舐劑或糊劑形式存在。各種醫藥學上可接受之載劑及其調配物描述於標準調配物論文中，例如E. W. Martin之Remington's Pharmaceutical Sciences。亦參見Wang, Y. J.及Hanson, M. A., Journal of Parenteral Science and Technology, 第10期技術報告, 增刊42:2 S, 1988。
氨氧化微生物，例如富養亞硝化單胞菌組合物可例如以適於立即釋放或延長釋放之形式投與。持續釋放系統之適合實例包括適合之聚合材料，例如呈成形物品形式之半透性聚合物基質，例如膜或微膠囊；適合之疏水材料，例如呈可接受之油中的乳液形式；或離子交換樹脂。持續釋放系統可經口；經直腸；非經腸；腦池內；陰道內；腹膜內；局部，例如作為粉末、軟膏、凝膠、滴劑或經皮貼片；經頰；或作為噴霧劑投與。
用於投與之製劑可經適當調配以控制釋放氨氧化微生物，例如富養亞硝化單胞菌。舉例而言，醫藥組合物可呈包含生物可降解聚合物、多醣膠凝化及/或生物黏附聚合物、或兩親媒性聚合物中之一或多者的粒子形式。此等組合物展現某些生物相容性特徵，其允許控制釋放活性物質。參見美國專利第5,700,486號。
例示性組合物包括懸浮液，其可含有例如微晶纖維素用於賦予鬆散性、海藻酸或海藻酸鈉作為懸浮劑、甲基纖維素作為黏度增強劑、磷酸二鈣、澱粉、硬脂酸鎂及/或乳糖及/或其他賦形劑、黏合劑、增量劑、崩解劑、稀釋劑及潤滑劑、甘露糖醇、乳糖、蔗糖及/或環糊精。此類調配物亦可包括高分子量賦形劑，諸如纖維素(avicel)或聚乙二醇(PEG)。此類調配物亦可包括輔助黏膜黏附之賦形劑，諸如羥丙基纖維素(HPC)、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、羧甲基纖維素鈉(SCMC)、馬來酸酐共聚物(例如Gantrez)及控制釋放劑，諸如聚丙烯酸共聚物(例如Carbopol 934)。亦可添加潤滑劑、助滑劑、調味劑、著色劑及穩定劑以便易於製造及使用。界面活性劑可為兩性離子型界面活性劑、非離子型界面活性劑或陰離子型界面活性劑。
可與本發明之實施例一起使用之賦形劑(諸如界面活性劑)可包括椰油醯胺基丙基甜菜鹼(ColaTeric COAB)、聚乙烯山梨糖醇酯(例如Tween 80)、乙氧基化月桂醇(RhodaSurf 6 NAT)、月桂醇聚醚硫酸鈉/月桂基葡萄糖苷/椰油醯胺基丙基甜菜鹼(Plantapon 611 L UP)、月桂醇聚醚硫酸鈉(例如RhodaPex ESB 70 NAT)、烷基多葡萄糖苷(例如Plantaren 2000 N UP)、月桂醇聚醚硫酸鈉(Plantaren 200)、Dr. Bronner's橄欖油皂、Dr. Bronner's嬰兒肥皂、月桂基胺氧化物(ColaLux Lo)、十二烷基硫酸鈉(SDS)、聚磺酸鹽烷基多葡萄糖苷(PolySufanate 160 P)、月桂基硫酸鈉(Stepanol-WA Extra K)及其組合中之一或多者。Dr. Bronner's橄欖油皂及Dr. Bronner's嬰兒肥皂包含水、有機椰子油、氫氧化鉀、有機橄欖油、有機公平交易大麻油、有機荷荷芭油、檸檬酸及生育酚。
在一些實施例中，界面活性劑可與氨氧化微生物一起使用，其量允許發生亞硝酸根產生。在一些實施例中，製劑可具有小於約0.0001%至約10%之界面活性劑。在一些實施例中，製劑可具有約0.1%至約10%之界面活性劑。在一些實施例中，所用界面活性劑之濃度可在約0.0001%與約10%之間。在一些實施例中，製劑可基本上不含界面活性劑。
在一些實施例中，調配物(例如製劑)可包括可增強氨氧化微生物之有效性、其遞送或增強適應症治療的其他組分。
在一些實施例中，螯合劑可包括在製劑中。螯合劑可為可與另一種化合物(例如金屬)結合之化合物。螯合劑可提供自環境移除不需要之化合物的幫助，或可以保護性方式起作用以減少或消除特定化合物與環境之接觸，例如氨氧化微生物，例如氨氧化微生物之製劑，例如賦形劑。在一些實施例中，製劑可基本上不含螯合劑。
調配物亦可含有抗氧化劑、緩衝劑、抑制非所需微生物生長之抑菌劑、溶質以及可包括懸浮劑及增稠劑之水性及非水性無菌懸浮液。調配物可存在於單位劑量或多劑量容器中，例如密封安瓿及小瓶，且可在冷凍乾燥(凍乾)條件下儲存，僅需要在即將使用之前添加無菌液體載劑，例如鹽水或注射用水。臨時溶液及懸浮液可由前述種類之粉末、顆粒及錠劑製備。例示性組合物包括溶液或懸浮液，其可含有例如適合之無毒性、醫藥學上可接受之稀釋劑或溶劑，諸如甘露糖醇、1,3-丁二醇、水、林格氏溶液(Ringer's solution)、等張氯化鈉溶液，或其他適合之分散劑或潤濕劑及懸浮劑，包括合成的甘油單酯或甘油二酯，及脂肪酸，包括油酸或Cremaphor。水性載劑可為例如pH為約3.0至約8.0、pH為約3.5至約7.4、例如3.5至6.0、例如3.5至約5.0之等張緩衝溶液。有用的緩衝劑包括檸檬酸鈉-檸檬酸及磷酸鈉-磷酸，以及乙酸鈉/乙酸緩衝劑。在一些實施例中，組合物不包括氧化劑。
可包括之賦形劑為例如蛋白質，諸如人類血清白蛋白或血漿製劑。若需要，醫藥組合物亦可含有少量無毒輔助物質，諸如潤濕劑或乳化劑、防腐劑及pH緩衝劑及其類似物，例如乙酸鈉或脫水山梨糖醇單月桂酸酯。在一些實施例中，賦形劑，例如醫藥學上可接受之賦形劑或美容上可接受之賦形劑，可包含抗黏附劑、黏合劑、包衣劑、崩解劑、填充劑、調味劑、著色劑、潤滑劑、助滑劑、吸附劑、防腐劑或甜味劑。在一些實施例中，製劑可基本上不含賦形劑。
在一些實施例中，製劑可基本上不含本發明中列出之一或多種化合物或物質。
用於噴霧劑、氣溶膠或霧劑投與之例示性組合物包括鹽水溶液，其可含有例如苯甲醇或其他適合之防腐劑、增強生物可用性之吸收促進劑及/或其他助溶劑或分散劑。方便地在用於氣溶膠投與之組合物中使用適合之推進劑，例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其他適合之氣體，以來自加壓包裝或霧化器之氣溶膠噴霧呈遞形式遞送氨氧化微生物，例如富養亞硝化單胞菌。在加壓氣溶膠之情況下，劑量單位可藉由提供遞送計量之量的閥來確定。例如明膠之膠囊及藥筒可經調配以含有富養亞硝化單胞菌及適合之粉末基質(例如乳糖或澱粉)的粉末混合物。在某些實施例中，富養亞硝化單胞菌經由氣溶膠配接器(亦稱為致動器)作為氣溶膠自計量劑量閥投與。視情況，亦包括穩定劑，及/或包括用於深肺遞送之多孔粒子(例如參見美國專利第6,447,743號)。
調配物可提供有載劑，諸如可可脂、合成甘油酯或聚乙二醇。此類載劑在常溫下通常為固體，但在體溫下液化及/或溶解以釋放氨氧化細菌，例如富養亞硝化單胞菌。
用於局部投與之例示性組合物包括局部載劑，諸如Plastibase (用聚乙烯膠凝化之礦物油)。在一些態樣中，組合物及/或賦形劑可呈液體、固體或凝膠中之一或多者的形式。舉例而言，液體懸浮液可包括但不限於水、鹽水、磷酸鹽緩衝鹽水或氨氧化儲存緩衝液。凝膠調配物可包括但不限於瓊脂、二氧化矽、聚丙烯酸(例如Carbopol®)、羧甲基纖維素、澱粉、瓜爾膠、海藻酸鹽或幾丁聚糖。在一些實施例中，調配物可補充有氨源，包括但不限於氯化銨或硫酸銨。
在一些實施例中，氨氧化微生物(例如富養亞硝化單胞菌)組合物經調配以增進NO滲透，例如進入皮膚或其他目標組織。諸如KY膠凍或各種髮膠之凝膠形成材料將對NO向周圍空氣之損失提供擴散障壁，且因此增進皮膚對NO之吸收。皮膚中之NO水準將一般不會大大超過20 nM/L，因為該水準活化GC且會引起局部血管舒張及過量NO的氧化破壞。
應理解，除上文體部提及之成分之外，如本文所述之調配物可包括此項技術中關於所討論之調配物類型之習知的其他劑。
調配物，例如製劑，例如組合物可在容器、遞送系統或遞送裝置中提供，其重量包括或不包括容器內含物，可小於約50、100、200、300、400、500、600、700、800、900、1000、1500或2000公克。
適合之單位劑量調配物為含有上文列出之有效劑量或其適當分率之氨氧化微生物(例如富養亞硝化單胞菌)的調配物。
治療有效量的氨氧化微生物(例如富養亞硝化單胞菌)可作為單脈衝劑量、推注劑量或隨時間推移投與之脈衝劑量投與。因此，在脈衝劑量中，提供氨氧化微生物(例如富養亞硝化單胞菌)之推注投與，隨後向個體投與氨氧化微生物(例如富養亞硝化單胞菌)一段時間，接著進行第二推注投與。在具體的非限制性實例中，脈衝劑量在一天的過程中，在一週的過程中或在一個月的過程中投與。
在一些實施例中，氨氧化微生物之製劑(例如調配物，例如組合物)可施用預定天數。此可例如至少部分基於病況或疾病之嚴重程度、對治療之反應、施用之劑量及給藥頻率。舉例而言，製劑可施用約1-3、3-5、5-7、7-9、5-10、10-14、12-18、12-21、21-28、28-35、35-42、42-49、49-56、46-63、63-70、70-77、77-84、84-91天，約1個月，約2個月，約3個月。在一些實施例中，氨氧化細菌投與不定時間段，例如大於一年、大於5年、大於10年、大於15年、大於30年、大於50年、大於75年。在某些態樣中，製劑可施用約16天。
在一些實施例中，氨氧化微生物之製劑(例如調配物，例如組合物)可每天施用預定次數。此可例如至少部分基於病況或疾病之嚴重程度、對治療之反應、施用之劑量及給藥頻率。舉例而言，製劑可每天施用1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24次。
在一些實施例中，製劑可每天施用一次。在其他實施例中，製劑可每天施用兩次。在一些實施例中，製劑可施用第一預定量一定天數，且施用第二預定量一定後續天數。在一些實施例中，製劑可施用約16天。
根據一或多個實施例，製劑可一般與個體相關之生理環境相容。在至少一些實施例中，組合物經調配以具有基本上中性的pH或生理pH，例如通常在目標位點中存在之pH，用於預期遞送、投與或所需效應。組合物可經調配以使得pH在約5.5與約8.5之間。組合物可經調配以包含與個體相關之生理環境之目標位點的相容條件，例如pH、張力。
製劑可調配用於經黏膜遞送及/或循環，例如局部或全身性地。在一些實施例中，製劑可經調配以使得氨氧化微生物、其產物或其副產物(例如硝酸根、亞硝酸根、NO或CoQ8)滲透沈積組織或目標組織至少10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%或100%。製劑可經調配以使得10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%或100%之氨氧化微生物、其產物或其副產物滲透沈積組織或目標組織或進入循環。
根據一或多個實施例製劑可呈用於投與個體之溶液、懸浮液、乳液、乳膏、軟膏、凝膠、水凝膠或液體，例如滴劑、噴霧劑、氣溶膠或霧劑、錠劑、膠囊或裝置形式。
根據一或多個實施例，包含氨氧化微生物之製劑、組合物、調配物或產品可在製造時及/或在其完成後進行品質控制及/或測試。國際(PCT)專利申請公開案第WO2015/179669號(2015年5月21日申請之國際(PCT)專利申請案序號PCT/US2015/032017)，其出於所有目的特此以全文引用之方式併入本文中，描述各種用氨氧化微生物製備材料及測試此類材料之方法。舉例而言，一或多個參數，諸如OD水準、pH水準、廢物水準、營養水準、污染物水準、氧化速率、亞硝酸根水準、蛋白質濃度可對照預定值進行比較，以評定或評估包含氨氧化微生物之製劑。
本發明尤其提供包含如本文中所揭示之氨氧化微生物之製劑的套組。調配物可包含離散單元，例如氨氧化微生物之固體、液體或氣體調配物。調配物，例如溶液、氣溶膠、噴霧劑及霧劑，可以多劑量形式(多次使用)，例如包括預定數目之劑量的封裝單元，或單劑量形式(單次使用)，例如包括單劑量之封裝單元呈現。氨氧化微生物之製劑可封裝在裝置或容器中，該等裝置或容器經結構設計以容納至少約小於1 ml、1 ml、5 ml、10 ml、20 ml、25 ml、40 ml、50 ml、60 ml、70 ml、80 ml、90 ml、100 ml或大於約100 ml之體積。
套組可進一步包含一或多種用於投與製劑之裝置，例如注射器、針頭、導管、灌腸器、球管、移液管(眼或耳滴管)及此項技術中已知的用於藥物投與之其他裝置。套組可包含使用說明書，例如投與如本文中所揭示之氨氧化微生物之說明書或包括投與氨氧化微生物之組合療法之說明書。套組可包含與如本文中所揭示之氨氧化製劑結合投與之第二或後續組合物。舉例而言，套組可包含有包含氨氧化微生物之產物或副產物的補充劑或組合物、促進氨氧化微生物之生長或代謝的組合物、促進氨氧化微生物之產物或副產物之產生的組合物、促進尿素酶活性之組合物，或與氨氧化微生物具有協同效應之組合物，或治療、例如批准用於治療或通常用於治療相關疾病、病症或相關疾病或病症之症狀的組合物或藥劑，例如消炎組合物。套組可包含如本文中所揭示之「生物群落友好」或「生物群落相容」產品，例如一或多種微生物群落相容之美容產品。包含於套組中之任何產品可經專門調配以治療目標適應症及/或調配用於所需遞送模式，如本文所述。
天然產品；消費產品 在一些具體實施例中，如本文所論述之包含氨氧化微生物之製劑可為天然產品或消費產品。在其他實施例中，氨氧化微生物之製劑可替代地與天然產品或消費產品結合使用。
氨氧化微生物，例如富養亞硝化單胞菌可與多種天然產品結合，且此類產品之實例陳述於下文。此等天然產品可包含在整個本發明中揭示之調配物、組合物或製劑。
天然產品可為或包含用於商業目的之產品，且可指產生自天然來源之美容品、膳食補充劑及食品，例如食品、食品補充劑、醫療食品、食品添加劑、類藥劑營養品或飲料。天然產品可具有可例如在治療疾病或病況中具有治療益處之藥理學或生物學活性。天然產品可包括於傳統藥物、用於美容目的之治療及水療池治療中。本文所提及之天然產品可包含描述為天然產品之任何一或多種組分，其併入包含一或多種其他組分(例如賦形劑)之製劑或調配物中。稱為天然產品之製劑或調配物可包含本文所定義之天然產品及一或多種額外組分或成分。在整個本發明中論述之任何組合物、製劑或調配物可為或包含一或多種天然產品。
在一些實施例中，天然產品或強化天然產品可包含泥漿、水、食源性產品、植源性產品、提取物及油中之至少一者。天然產品或強化天然產品可用於水療池治療中。在一些實施例中，天然產品或強化天然產品可併入以下中之至少一者中：粉末、乳膏、洗劑、包裹物、擦洗液、眼膜、面膜、體膜、氣溶膠(例如霧劑)、噴霧劑、油膏、擦拭物、棒劑、繃帶或浸液。
在一些實施例中，天然產品或強化天然產品可作為以下中之至少一者提供或可置於以下中之至少一者中：嬰兒產品，例如嬰兒洗髮乳、嬰兒潤膚露、嬰兒油、嬰兒爽身粉、嬰兒乳膏；浴用製劑，例如浴油、錠劑、鹽、泡泡浴、浴用膠囊；眼妝製劑，例如眉筆、眼線膏、眼影、眼用洗劑、眼部卸妝液、睫毛膏；香料製劑，例如古龍水、花露水、香水、粉末(塗粉及滑石粉)、香袋；髮用製劑，例如潤髮乳、髮膠、直髮膏、燙髮液、沖洗液、洗髮乳、補劑、敷料、毛髮護理助劑、卷髮液；染髮製劑，例如染髮染料及顏料、染髮劑、染髮沖洗液、染髮洗髮乳、帶顏色的亮髮劑、漂髮膏；化妝製劑，例如撲面粉、粉底、腿部和身體塗料、口紅、隔離霜、胭脂、化妝固定劑；美甲製劑，例如底塗層及底漆、軟甲皮劑、護甲霜及洗劑、指甲延長劑、指甲油及瓷漆、指甲油及瓷漆清除劑；口腔衛生產品，例如牙膏、漱口劑及口氣清新劑；浴皂及洗滌劑、除臭劑、沖洗劑、女性衛生除臭劑；剃鬚製劑，例如剃鬚後洗劑、鬍鬚軟化劑、滑石粉、剃鬚前洗劑、剃鬚膏、剃鬚皂；皮膚護理製劑，例如清潔劑、脫毛劑、面部及頸部、身體及手部、足部粉末及噴霧劑、保濕劑、夜用製劑、膜膏、皮膚清新劑；及曬黑製劑，例如凝膠、乳膏及液體，及室內曬黑製劑。
氨氧化微生物，例如富養亞硝化單胞菌可與多種消費產品結合，且此類產品之實例陳述於下文且包含在整個本發明中揭示之調配物、組合物或製劑。在一些實施例中，與產品結合之氨氧化細菌(例如富養亞硝化單胞菌)與產品摻合，例如均勻分佈在整個產品中，且在一些實施例中，與產品結合之氨氧化細菌(例如富養亞硝化單胞菌)在產品上分層。
在一些實施例中，製劑可置於以下中或作為以下提供：粉末、美容品、乳膏、棒劑、氣溶膠(例如霧劑)、油膏、擦拭物或繃帶。
在一些實施例中，氨氧化細菌，例如富養亞硝化單胞菌與粉末結合。粉末通常為不彼此連接且可在斜置時自由流動之小微粒固體。供消費使用之例示性粉末包括滑石粉末及一些化妝品(例如粉狀粉底)。
在一些實施例中，氨氧化細菌與化妝品結合。化妝品可為意欲改變個人外觀之局部施用物質，例如液體粉底、粉狀粉底、腮紅或口紅，且可稱為製劑。化妝品可為美國食品藥物管理局法規(例如21 C.F.R.§ 720.4)中列出的任何物質。
在一些實施例中，氨氧化細菌，例如富養亞硝化單胞菌與化妝品結合。化妝品可為意欲改變個人外觀之局部施用物質，例如液體粉底、粉狀粉底、腮紅或口紅。其他組分可添加至如由熟習美容調配物技術者選擇之此等美容製劑，諸如水、礦物油、著色劑、香水、蘆薈、甘油、氯化鈉、碳酸氫鈉、pH緩衝液、UV阻斷劑、聚矽氧油、天然油、維生素E、草本濃縮物、乳酸、檸檬酸、滑石、黏土、碳酸鈣、碳酸鎂、氧化鋅、澱粉、尿素及異抗壞血酸，或熟習此項技術者已知之任何其他賦形劑，包括本文揭示之彼等。
製劑，例如美容品可為以下中之至少一者：嬰兒產品，例如嬰兒洗髮乳、嬰兒潤膚露、嬰兒油、嬰兒爽身粉、嬰兒乳膏；浴用製劑，例如浴油、錠劑、鹽、泡泡浴、浴用膠囊；眼妝製劑，例如眉筆、眼線膏、眼影、眼用洗劑、眼部卸妝液、睫毛膏；香料製劑，例如古龍水、花露水、香水、粉末(塗粉及滑石粉)、香袋；髮用製劑，例如潤髮乳、髮膠、直髮膏、燙髮液、沖洗液、洗髮乳、補劑、敷料、毛髮護理助劑、卷髮液；染髮製劑，例如染髮染料及顏料、染髮劑、染髮沖洗液、染髮洗髮乳、帶顏色的亮髮劑、漂髮膏；化妝製劑，例如撲面粉、粉底、腿部和身體塗料、口紅、隔離霜、胭脂、化妝固定劑；美甲製劑，例如底塗層及底漆、軟甲皮劑、護甲霜及洗劑、指甲延長劑、指甲油及瓷漆、指甲油及瓷漆清除劑；口腔衛生產品，例如牙膏、漱口劑及口氣清新劑；浴皂及洗滌劑、除臭劑、沖洗劑、女性衛生除臭劑；剃鬚製劑，例如剃鬚後洗劑、鬍鬚軟化劑、滑石粉、剃鬚前洗劑、剃鬚膏、剃鬚皂；皮膚護理製劑，例如清潔劑、脫毛劑、面部及頸部、身體及手部、足部粉末及噴霧劑、保濕劑、夜用製劑、膜膏、皮膚清新劑；及曬黑製劑，例如凝膠、乳膏及液體，及室內曬黑製劑。
在一些實施例中，本文所述之調配物、組合物或製劑可包含以下中之至少一者、作為以下中之至少一者提供或置於以下中之至少一者中：嬰兒產品，例如嬰兒洗髮乳、嬰兒潤膚露、嬰兒油、嬰兒爽身粉、嬰兒乳膏；浴用製劑，例如浴油、錠劑、鹽、泡泡浴、浴用膠囊；粉末(塗粉及滑石粉)、香袋；髮用製劑，例如潤髮乳、沖洗液、洗髮乳、補劑、撲面粉、軟甲皮劑、護甲霜及洗劑、口腔衛生產品、漱口劑、浴皂、沖洗劑、女性衛生除臭劑；剃鬚製劑，例如剃鬚後洗劑、皮膚護理製劑，例如清潔劑、面部及頸部、身體及手部、足部粉末及噴霧劑、保濕劑、夜用製劑、膜膏、皮膚清新劑；及曬黑製劑，例如凝膠、乳膏及液體。
在一些實施例中，氨氧化微生物，例如富養亞硝化單胞菌與氣溶膠、噴霧劑或霧劑結合且此等術語可互換使用。氣溶膠通常為細小固體粒子或細小液滴於諸如空氣之氣體中之膠體。氣溶膠可藉由將富養亞硝化單胞菌(及視情況選用之載劑)置於壓力下之容器中，且隨後打開閥以釋放內含物來產生。容器可經設計以僅施加與富養亞硝化單胞菌活力相容之壓力水準。舉例而言，可僅在短時間內施加高壓，及/或壓力可足夠低以不削弱活力。消費使用之氣溶膠之實例包括防曬劑、除臭劑、香水、髮膠及驅蟲劑。氣溶膠可稱為噴霧劑或霧劑。
包含氨氧化微生物(例如富養亞硝化單胞菌)之組合物亦可包含以下中之一或多者：保濕劑、除臭劑、加香劑、著色劑、驅蟲劑、清潔劑或UV阻斷劑。
在一些實施例中，氨氧化微生物，例如富養亞硝化單胞菌與織物、紗線或絲線結合。服裝製品，諸如鞋子、鞋墊、睡衣、運動鞋、腰帶、帽子、襯衫、內衣、運動服、頭盔、毛巾、手套、襪子、繃帶及其類似物亦可用氨氧化細菌，例如富養亞硝化單胞菌處理。寢具，包括被單、枕頭、枕套及毯子亦可用氨氧化細菌，例如富養亞硝化單胞菌處理。在一些實施例中，一段時間無法洗滌之皮膚區域亦可與氨氧化細菌，例如富養亞硝化單胞菌接觸。舉例而言，在癒合過程期間固定受傷肢體之矯形石膏中封閉之皮膚，及接近必須保持乾燥以恰當癒合之損傷，諸如縫合傷口的區域可受益於與氨氧化細菌，例如富養亞硝化單胞菌的接觸。
在一些態樣中，本發明提供包含如本文所述之氨氧化微生物的可穿戴物品。可穿戴物品可為可以不阻礙步行之方式與使用者身體緊密貼合之輕質物品。可穿戴物品之實例包括腕錶、腕帶、束頭帶、橡皮筋、髮網、浴帽、帽子、假髮及珠寶。包含本文所述之氨氧化細菌，例如富養亞硝化單胞菌菌株之可穿戴物品可例如以提供以下中之一或多者之濃度提供：治療或預防皮膚病症、治療或預防與低亞硝酸根水準相關之疾病或病況、治療或預防體臭、向個體供應一氧化氮之治療或抑制微生物生長之治療。
在一些實施例中，氨氧化微生物，例如富養亞硝化單胞菌與意欲接觸毛髮之產品結合，例如毛刷、梳子、洗髮乳、潤髮乳、束頭帶、橡皮筋、髮網、浴帽、帽子及假髮。遠離皮膚表面，在毛髮上所形成之一氧化氮可在帽子、圍巾或面罩中捕獲且導引至吸入的空氣中。
接觸人類個體體表之製品，諸如尿布可與氨氧化微生物，例如富養亞硝化單胞菌結合。由於尿布經設計以容納及包含由失禁個體產生之尿液及糞便，尿液及糞便中之尿素可由皮膚及糞便細菌水解以形成游離氨，其為刺激性的且可引起尿布疹。併入將尿素代謝為亞硝酸根或硝酸根之細菌，諸如氨氧化細菌，例如富養亞硝化單胞菌可避免釋放游離氨且可釋放亞硝酸根且最終釋放NO，其可幫助兒童及失禁成人維持健康皮膚。尿布中一氧化氮之釋放亦可對存在於人類糞便中之引起疾病之生物體具有抗微生物效應。此效應甚至在拋棄式尿布作為廢物棄置之後仍可繼續且可降低疾病經由接觸受污染之拋棄式尿布而傳播的發生率。
在一些實施例中，封裝包含氨氧化微生物(例如富養亞硝化單胞菌)之產品。封裝可用以使產品緊密或保護其免受損壞、污垢或降解。封裝可包含例如塑膠、紙、卡紙板或木材。在一些實施例中，封裝為細菌不可透的。在一些實施例中，封裝為氧氣及/或二氧化碳可透的。
使用氨氧化微生物之治療方法 根據一或多個實施例，個體可經由投與氨氧化微生物，例如包含氨氧化微生物之製劑來治療。如本文所用，治療個體可包含出於美容或治療結果而投與氨氧化微生物組合物。舉例而言，治療可包含治療或緩解病況、與病況相關之症狀或副作用或實現所需美容效應。
個體可包括動物、哺乳動物、人類、非人類動物、家畜動物或伴侶動物。個體可為雌性或雄性。個體可具有各種皮膚類型。個體可具有各種健康相關概況，包括健康史及/或遺傳易感性。個體可一般具有正常微生物群落，例如生理微生物群落，或經破壞之微生物群落。個體可表徵為以下種族/人種中之一者：亞洲人、黑人或非裔美國人、西班牙裔或拉丁裔、白人或多種族。個體之年齡可小於1歲，或在1-5、5-10、10-20、20-30、30-40、40-50、50-60歲之間，或超過60歲。
可用於治療個體之氨氧化微生物包括本申請案中所述之所有氨氧化微生物，例如富養亞硝化單胞菌組合物，例如經最佳化之氨氧化微生物之純化製劑，例如菌株D23。
可提供方法以投與或遞送治療產品或美容產品。該等方法可包含向個體投與或引入包含活氨氧化微生物之製劑。製劑可調配用於治療目標適應症及/或調配用於所需遞送模式。
根據一或多個實施例，包含活氨氧化微生物之製劑可投與至個體之第一組織。第一組織可為沈積組織。第一組織可為目標組織或除目標組織以外的組織。活氨氧化微生物或其產物(例如亞硝酸根及/或一氧化氮)可隨後例如經由擴散移動或輸送至第二組織。第二組織可為目標組織。目標組織可與所需局部或全身效應相關。目標組織可與待治療之適應症、病症或病況相關。
氨氧化微生物製劑可例如出於美容或治療效應而投與至皮膚。舉例而言，投與可提供美容治療、益處或效應。在一些實施例中，投與可提供以下中之一或多者的治療或改善：油性外觀、毛孔外觀、光亮度、斑點外觀、膚色均勻性、視覺光滑度及觸覺光滑度。在一些實施例中，個體之美容外觀可改變，諸如可由改善之皮膚健康產生。衰老跡象可減少、延遲或逆轉。投與可導致皮膚及/或頭皮狀況及/或品質之定性改善。個體之皮膚光滑度、含水量、緊致度及/或柔軟度可得以改善。本發明亦提供減少體臭之方法。
投與可提供治療性治療、益處或效應。本發明提供向個體供應亞硝酸根及一氧化氮之方法。本發明提供使用氨氧化微生物來抑制、治療或預防疾病、病症、感染及病況之各種方法。氨氧化微生物可例如用於治療與低亞硝酸根水準相關之各種疾病、皮膚病及由病原菌引起之疾病。在一些實施例中，投與可提供發炎減輕。實際上，可展示局部或全身性消炎效應。在至少一些實施例中，可抑制微生物生長。可改善皮膚及總體健康。循環不足可能會增加。可促進內皮功能。可展示目標組織處或循環中亞硝酸根或NO水準之變化。在一些實施例中，投與(例如投與有效量)可調節、變化或改變目標組織處或循環中亞硝酸根或NO之水準。在一些實施例中，投與(例如投與有效量)可導致目標組織處或循環中亞硝酸根或NO之水準增加。
投與本文中所揭示之組合物可提供經黏膜遞送及/或循環，例如局部或全身性地。在一些實施例中，投與可使得氨氧化微生物、其產物或其副產物(例如硝酸根、亞硝酸根、NO或CoQ8)滲透沈積組織或目標組織至少10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%或100%。在至少一些實施例中，10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%或100%之氨氧化微生物、其產物或其副產物在投與本文中所揭示之組合物後滲透沈積組織或目標組織或進入循環。
本發明之製劑及方法可使得自與個體相關之環境減少一定量的非所需微生物。本文所述之氨氧化微生物可藉由例如消耗稀少的營養物，或產生對其他生物體有害之副產物，例如改變對非所需生物體之生長不利的pH水準而勝過其他生物體。
本發明亦提供促進諸如癒合能力削弱之患者，例如糖尿病患者之傷口癒合(包括慢性傷口)之方法。包括氨氧化微生物之繃帶可視情況施用於傷口。
應理解，許多現代退行性疾病可由缺乏NO物種引起，且AOM可直接投與至目標組織或經由擴散投與至目標組織以供應彼等物種。施用AOM可解決存在已久的醫學病況。在某些實施例中，向個體施用AOM以抵消現代沐浴實踐，尤其自外部皮膚移除AOM之陰離子洗滌劑。
根據一或多個實施例，AOM將氨轉化為亞硝酸根，一種抗微生物化合物及一氧化氮，一種充分證明的發炎過程中之信號傳導分子。
本發明尤其提供調節微生物群落之組成，例如調節或改變環境，例如表面，例如個體表面之微生物群落之比例的方法。此可轉而展現健康相關之益處。該方法可包含向個體投與包含氨氧化微生物之製劑。在一些實施例中，投與，例如施用之量及頻率可足以減少一定比例之病原微生物。
向個體，例如人類個體施用氨氧化微生物可導致微生物群落之出人意料的變化。其可導致正常的共生非致病性物種之比例增加及潛在致病性、致病性或引起疾病之生物體之比例減少。
非致病菌之比例增加可在預定時間段內發生，例如在少於1天、2天、3天、4天、5天、1週、2週、3週或4週內，或在少於1-3、3-5、5-7、7-9、5-10、10-14、12-18、12-21、21-28、28-35、35-42、42-49、49-56、46-63、63-70、70-77、77-84、84-91天內。
病原菌之比例降低可在預定時間段內發生，例如在少於1天、2天、3天、4天、5天、1週、2週、3週或4週內，或在少於1-3、3-5、5-7、7-9、5-10、10-14、12-18、12-21、21-28、28-35、35-42、42-49、49-56、46-63、63-70、70-77、77-84、84-91天內。
根據一或多個實施例，可關於治療需要對個體進行評估。在一些實施例中，可基於個體需要治療來選擇個體。本發明可進一步提供自個體獲得樣品及分析樣品。在一些實施例中，個體可在治療之前、期間及/或之後，諸如以預定時間間隔進行評估。
根據一或多個實施例，投與可在出現健康相關病況之前、期間或之後，或回應於其警告信號、觸發或症狀而進行。根據一或多個實施例，可向個體投與第二量之製劑，例如第二劑量。
在某些態樣中，本發明提供包含氨氧化微生物，例如富養亞硝化單胞菌及第二治療，例如治療劑之組合療法。舉例而言，本發明提供以物理方式混合之兩種(或更多種)療法之物理混合物。在其他實施例中，兩種(或更多種)療法作為單獨的調配物組合投與。第二療法可例如為醫藥劑、手術、診斷或治療，例如批准用於治療或通常用於治療相關疾病、病症或相關疾病或病症之症狀的任何其他醫學方法。第二治療可在投藥之前或之後投與。有效量可與第二治療同時投與。第二治療可經由相同或不同遞送模式來投與。個體可在投與製劑後具有治療水準之第二治療。在某些實施例中，第二治療可提供消炎效應或經投與以減少目標位點處之發炎。在至少一些實施例中，製劑可與氨氧化微生物之產物或副產物(例如亞硝酸根、硝酸根、一氧化氮、CoQ8)同時或結合投與。在至少一些實施例中，製劑可與促進氨氧化微生物生長或代謝、促進氨氧化微生物之產物或副產物產生、促進尿素酶活性或與氨氧化微生物具有協同效應之組合物(例如氨、銨鹽、尿素及尿素酶)同時或結合投與。
製劑可與微生物群落清潔製劑，例如局部或全身性抗生素一起投與。製劑可在投與清潔製劑或腸清潔劑之後投與。製劑可在手術程序、診斷程序或天然事件(例如分娩)之前或之後投與。製劑可在沈積可植入或侵入性裝置之前、期間或之後投與。
根據一或多個實施例，製劑可作為鎮痛劑或預防劑投與。製劑可自投與。製劑投與可為裝置輔助式的。
在一些實施例中，氨氧化微生物，例如氨氧化微生物之製劑係以每次施用、每天、每週或每月約或大於約103 -104 CFU、104 -105 CFU、105 -106 CFU、106 -107 CFU、107 -108 CFU、108 -109 CFU、109 -1010 CFU、1010 -1011 CFU、1011 -1012 CFU、1012 -1013 CFU或1013 -1014 CFU之劑量進行投與。在一些實施例中，氨氧化微生物係以每次施用或每天約109 -1010 CFU，例如約1 × 109 - 5 × 109 、1 × 109 - 3 × 109 或1 × 109 - 10 × 109 CFU之劑量進行投與。
在一些實施例中，氨氧化微生物係以每劑量約1-2、2-5、5-10、10-15、12-18、15-20、20-25、或25-50 ml之體積投與。在一些實施例中，溶液之濃度為約108 -109 、109 -1010 或1010 -1011 CFU/ml。在一些實施例中，氨氧化微生物以每天兩次15 ml劑量投與，其中各劑量之濃度為109 CFU/ml。
在一些實施例中，氨氧化微生物每天投與一次、兩次、三次或四次。在一些實施例中，氨氧化微生物每週投與一次、兩次、三次、四次、五次或六次。在一些實施例中，氨氧化微生物在沐浴之後不久投與。在一些實施例中，氨氧化微生物在睡覺之前不久投與。
在一些實施例中，氨氧化微生物投與約1-3、3-5、5-7、7-9、5-10、10-14、12-18、12-21、21-28、28-35、35-42、42-49、49-56、46-63、63-70、70-77、77-84、84-91天，例如約1個月、約2個月、約3個月。在一些實施例中，氨氧化微生物投與不定時間段，例如大於一年、大於5年、大於10年、大於15年、大於30年、大於50年、大於75年。
向視覺系統投與氨氧化微生物 本文所述之醫藥調配物(例如製劑或組合物)可包括適合於經眼遞送(例如局部或經由玻璃體內遞送)之彼等。氨氧化微生物製劑可出於美容或治療目的而投與至視覺系統。舉例而言，組合物包括調配用於美容或治療用途之彼等。
眼用調配物(例如製劑或組合物)可適宜地以單位劑型呈現且可藉由藥劑學或美容學技術中已知之任何方法製備。通常，方法包括使活性成分(例如氨氧化微生物)與構成一或多種附屬成分之醫藥載劑結合的步驟。一般而言，藉由使活性成分與液體載劑或細粉狀固體載劑或兩者均勻且緊密結合，且隨後在必要時將產物塑形成所需調配物，來製備調配物。
眼用調配物可呈現為離散單元，各含有預定量之活性成分，其呈水性或非水性液體中之溶液或懸浮液、粉末或顆粒、或水包油或油包水液體乳液形式。各種醫藥學上可接受之載劑及其調配物描述於標準調配物論文中，例如E.W. Martin之Remington's Pharmaceutical Sciences。亦參見Wang, Y.J.及Hanson, M.A., Journal of Parenteral Science and Technology, Technical Report 第10期, 增刊42:2 S, 1988；Aulton, M.及Taylor, K., Aulton's Pharmaceutics: The Design and Manufacture of Medicines, 第5版, 2017；Antoine, A., Gupta M.R.及Stagner, W.C., Integrated Pharmaceutics: Applied Preformulation, Product Design, and Regulatory Science, 2013。
本文中所揭示之組合物可以眼用劑型製備。氨氧化微生物可出於美容或治療目的而投與至視覺系統。舉例而言，組合物可以眼用溶液、軟膏、凝膠、乳液及插入物形式製備。溶液、軟膏、凝膠、乳液及插入物中之每一者可經調配以包含一或多種載劑或賦形劑，如下文更詳細地描述。通常，眼用溶液可為活性劑之水溶液，例如水性分散液。眼用軟膏可包含活性劑之無水分散液，例如在礦物油-白石油基質中。眼用凝膠可包含聚合物，例如泊洛沙姆、三仙膠、結蘭膠、刺槐豆膠及角叉菜膠。眼用軟膏及凝膠可提供比例如水溶液更長的停留時間。更長的停留時間可進一步允許縮短給藥時間間隔。眼用乳液可包含微球體、微膠囊、奈米粒子、奈米膠囊、微胞、脂質體、囊泡、樹枝狀聚合物或環糊精複合物。然而，為降低造成穩定性問題及/或刺激眼之概率，眼用乳液可包含次微米或奈米乳液粒子。該等組合物可經調配用於局部施用、玻璃體內或裝置輔助式施用。局部施用調配物可包括例如軟膏、凝膠、乳液、懸浮液、溶液(例如滴眼劑或洗眼劑)、噴霧劑、氣溶膠及霧劑。玻璃體內施用可藉由以注射形式例如經由微針或植入物(例如不可降解、可侵蝕或生物可降解之眼插入物)遞送調配物來實現。裝置輔助式施用可包括例如與超音波、離子電滲、電穿孔或微針結合遞送。
一般而言，眼用醫藥組合物可經調配以與目標組織(例如眼組織)相容。本文中所揭示之調配物可具有約7.14與7.82之間的pH。在一些實施例中，調配物可具有約7.14、7.15、7.2、7.25、7.3、7.35、7.4、7.45、7.5、7.55、7.6、7.65、7.7、7.75、7.8或7.82之pH或基本上生理的pH。適合調配物可具有約100 mOsmol/L與約640 mOsmol/L之間、約200 mOsmol/L與約400 mOsmol/L之間或約280 mOsmol/L與約350 mOsmol/L之間的容積滲透濃度。在一些實施例中，調配物可具有306 mOsmol/L之容積滲透濃度。調配物之表面張力可在約43 nN/m與約47 nN/m之間，尤其在約43.4 nN/m與約46.6 nN/m之間。超過47 nN/m之表面張力可導致眼刺激。溶液通常可經調配以類似於淚液之組成。舉例而言，本文中所揭示之溶液及組合物可包含固醇酯、例如黏蛋白之糖蛋白、碳酸鹽緩衝液、電解質及淚液中通常所見的其他賦形劑。單獨的等張生理食鹽水可對某些眼組織(諸如角膜及結膜)具毒性。
本文中所揭示之氨氧化組合物可包含有效量之AOM，例如以促進眼之潤滑或水合或治療發炎性病症。可投與組合物以改變或更改眼之目標組織處或循環中之亞硝酸根或NO的水準。在一些實施例中，投與氨氧化微生物組合物(例如有效量之氨氧化微生物組合物)可調節與個體之眼相關之微生物群落。
氨氧化微生物組合物可例如以適合於立即釋放或延長釋放之形式投與。立即釋放調配物之適合實例包括局部調配物及玻璃體內遞送調配物。用於立即釋放之局部眼用調配物包括例如調配以經由角膜吸收之組合物。用於立即釋放之玻璃體內遞送調配物包括例如藉由注射、植入物、超音波或離子電滲療法之直接玻璃體內遞送。
可適當調配用於投與之製劑以得到氨氧化微生物之控制釋放。在一些實施例中，控制釋放眼用調配物可調配為軟膏、凝膠或乳液。醫藥眼用延長釋放組合物可用一或多種離子交換劑調配。一或多種離子交換劑可藉由與淚液及眼淚液膜中存在之離子進行離子交換而控制藥物釋放。特定言之，淚液及眼淚液膜中之單價及二價離子可與調配物中之離子交換且釋放活性劑用於眼吸收。
氨氧化微生物組合物可例如以適合於提供局部治療或全身治療之形式投與。可投與本文中所揭示之組合物以治療局部發炎性疾病、局部或全身發炎性疾病之症狀、或由局部或全身發炎性疾病(例如結膜炎)引起之副作用。可用本文中所揭示之組合物治療的局部眼周病況之適合實例包括瞼炎、瞼板腺功能障礙(MGD)、乾眼、發癢、發炎、傷口癒合及眼內疾病諸如黃斑變性、感染、眼內壓病症例如眼內壓升高、眼高血壓、眼低血壓及青光眼。在一些實施例中，氨氧化微生物組合物可以適合於治療某些感染及發炎性病症，例如細菌感染、真菌感染、病毒感染、發癢、局部發炎、過敏及傷口癒合之形式投與。舉例而言，可投與氨氧化微生物組合物以治療與手術或診斷程序(例如植入物或侵入性程序)相關之發炎，或通常與引入視覺系統中的任何異物(例如隱形眼鏡)相關之發炎。可投與氨氧化微生物以治療眼科病況、病症或全身病症之局部症狀，例如乾眼(乾燥性角膜結膜炎)、紅眼、眼癢、視力模糊或異常、淚溢、眼或周圍組織之抽搐，或與該等病況、病症或全身病症相關之副作用，例如針眼或瞼板腺囊腫形成。
可用本文中所揭示之組合物治療的全身性病況之實例包括頭痛、心血管疾病、結締組織病症、發炎、免疫反應及自體免疫病症、肝病、感染、神經疾病、精神病症、一氧化氮病症、尿素循環病症、充血、血管擴張病症、皮膚病、傷口癒合、腸道病症、昆蟲叮咬反應、及某些病毒、細菌及真菌感染。舉例而言，可用本文中所揭示之組合物治療之全身性病況包括心血管疾病，諸如心臟保護、心臟衰竭、高血壓、肺動脈高血壓；免疫反應及自體免疫病症，諸如禿髮及白斑病；肝病，諸如非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪變性肝炎(NASH)；神經疾病及心理病症，諸如抑鬱症、失眠及糖尿病神經病變；一氧化氮病症，諸如勃起功能障礙；傷口癒合，例如來自褥瘡及護理院護理；燒傷；糖尿病性潰瘍，例如足部潰瘍、下肢靜脈性潰瘍、生物膜及口瘡；皮膚病及病症，諸如手汗症、瘙癢、雞眼及亞型雞眼；腸道病症，諸如麩質敏感性、大腸急躁症/發炎性腸病、克羅恩氏病、結腸炎及壞死性小腸結腸炎；以及血管擴張病症，諸如雷諾氏病(Renaud's disease)、體溫調節及偏頭痛。某些病毒、細菌及真菌感染可用本文中所揭示之調配物治療，包括由人類乳頭狀瘤病毒(HPV)引起之感染、酵母菌感染、花斑癬、甲癬、足癬/真菌、股癬(tinea cruris)、股癬(jock itch)、甲真菌病、皮屑、腳癬、鼻竇炎、中耳炎、抗甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)、葡萄球菌及細菌性陰道炎。可用本文中所揭示之組合物治療之其他全身性病況包括全身性發炎，諸如濕疹(例如成人及小兒濕疹)、蕁麻疹、特發性風疹、扁平苔癬、昆蟲叮咬(包括例如蚊蟲及頭蟎之昆蟲叮咬之過敏性反應)、毒葛之反應、發癢、毛髮角化病、喉炎、天疱瘡、牛皮癬、紅斑痤瘡、毛囊炎及亞型毛囊炎、化膿性汗腺炎、口周皮炎、狼瘡皮疹、脂溢性皮炎(例如成人及嬰兒脂溢性皮炎)、痤瘡(例如青年痤瘡、成人痤瘡及囊性痤瘡)、尿布疹、職業性手部皮炎、曬傷及皮肌炎。另外，可遞送或施用本文中所揭示之組合物以治療某些美容適應症，包括但不限於接觸性皮炎、尿布氣味(例如成人及小兒)、體臭、女性氣味、掉皮、指甲硬度、體臭、油性皮膚、剃刀灼熱、皮膚外觀、皮膚斑點外觀、皮膚含水量及雀斑。本文中所揭示之組合物可作為驅蟲劑或抗微生物劑施用。另外，可遞送或施用本文中所揭示之組合物以治療某些美容適應症，包括但不限於接觸性皮炎、尿布氣味(例如成人及小兒)、體臭、女性氣味、掉皮、指甲硬度、體臭、油性皮膚、剃刀灼熱、皮膚外觀、皮膚斑點外觀、皮膚含水量及雀斑。
眼用製劑可經製備用於遞送至眼毛細管用於全身治療性治療。舉例而言，穿過結膜及鞏膜之局部藥物吸收(亦稱為非角膜遞送途徑)可藉由結膜毛細管實現且遞送至全身循環。遞送至全身循環之其他方法包括全身經鞏膜遞送方法，諸如結膜下、眼球周、眼球後及筋膜下遞送方法。
例示性組合物可包括一或多種賦形劑，例如吸收及滲透增強劑、防腐劑、抗氧化劑、緩衝劑、螯合劑、離子交換劑、助溶劑、懸浮劑、增稠劑、界面活性劑、濕潤劑、張力調節劑及用於適當藥物遞送之媒劑。吸收及滲透增強劑可利用多種不同機制提高活性劑被吸收之能力。抗氧化劑可減少活性劑之氧化降解。緩衝劑可維持組合物之所需pH及/或增強組合物之溶解度或穩定性。螯合劑可包括催化組合物之氧化反應的複合痕量金屬。離子交換劑可藉由離子交換機制控制活性劑釋放。助溶劑可增加活性劑或另一賦形劑之溶解度。懸浮劑及增稠劑可增加組合物之黏度或密度，以降低分散材料之沈降速率及/或增加活性劑在眼中之保留時間及停留時間。界面活性劑，包括陽離子型、陰離子型及非離子型界面活性劑及潤濕劑可用於潤濕不溶性疏水活性劑或其他賦形劑。張力調節劑可提供眼及眼液之等張溶液。媒劑，例如水可提供適當活性劑遞送之體積。
本文中所揭示之組合物可進一步含有以下中之一或多者或與以下中之一或多者結合使用：眼用離子交換調配物、滲透增強劑、例如轉運體靶向前藥、超音波、軟性藥物、蒸汽例如溫敷、及黏膜黏附劑。滲透增強劑可增加活性劑吸收，例如穿過角膜或其他眼目標組織。軟性藥物可經調配以在發揮其治療效應後代謝失活。適合軟性藥物包括阿達洛爾，一種通常用於降低眼內壓之軟性β-阻斷劑；及氯替潑諾(oteprednol etabonate)，一種通常用於治療局部眼發炎之軟性類固醇。黏膜黏附劑可與淚液膜之陰離子黏蛋白鍵結且增加活性劑吸收。適合黏膜黏附劑包括卡波姆、羧甲基纖維素鈉、聚卡波非及海藻酸鈉。
在一些非限制性實施例中，製劑可為以下中之一或多者：基本上無氣味、無色、與顯著副作用無關、無毒、良好耐受、若釋放至環境中無不利影響、無促進抗生素抗性之風險且具有使其可與各種人類微生物群落，例如與目標組織或視覺系統相關之微生物群落在正常及疾病狀態下正面相互作用之生理機能。
本文中所揭示之組合物可另外調配為組合療法。初始及後續治療性治療可以單一劑型提供、以個別劑型製備、同時投與或分開投與。個別劑型可經由相同投藥模式，例如經由視覺系統投與，或經由替代投藥模式，例如經口、經鼻內、局部、經腸、經由聽覺系統、經由泌尿生殖系統、經由呼吸系統、經由胃腸道系統或經由注射投與。舉例而言，組合療法可包含氨氧化微生物以治療發炎性疾病或病況。個別劑型可藉由手術或診斷程序投與。個別劑型可與手術或診斷程序組合，例如在手術或診斷程序之前或之後投與。在一些實施例中，例如為經眼投與製備之氨氧化微生物組合物調配用於與消炎劑之組合療法。一般而言，本文中所揭示之組合物可調配用於與批准或通常用於治療疾病、病症、病況、其症狀或其副作用，例如眼周疾病、病症、病況、其症狀或其副作用之藥物或化合物之組合療法，如本文所揭示。在至少一些實施例中，製劑調配用於與乾眼、紅眼、眼癢或淚溢之治療組合投與。製劑可調配用於與腸道清潔或抗生素組合投與以「開闢先天地(plow the field)」且允許氨氧化微生物群落化。
用於向眼投與之製劑可調配用於靶向遞送至特定沈積組織或目標組織。在一些實施例中，製劑可投與至第一組織，使得製劑或製劑之產物(例如氨氧化微生物或一氧化氮)輸送至第二組織。在至少一些實施例中，製劑可投與至沈積眼組織，使得一氧化氮滲透且輸送至眼球。第一組織可為沈積組織。第二組織可為目標組織。沈積組織及目標組織可為相同或不同組織。沈積組織、目標組織或兩者可為眼組織。舉例而言，在一些實施例中，沈積組織可為淺表眼組織且目標組織可為後部眼組織。遞送至沈積組織之氨氧化微生物可增加滲透淺表眼組織到達後部眼組織的一氧化氮之水準。製劑或製劑之產物可局部或全身性地，例如在沈積組織或目標組織處或在循環中遞送。
眼沈積組織或目標組織可包括個體之眼之玻璃體內組織、後房或前房。舉例而言，沈積及目標組織可包括眼之眼瞼、內眼瞼、視網膜、眼球、眼眶、視神經盤、視神經、玻璃體內、玻璃狀液、鞏膜內、結膜下、晶狀體、睫狀體、虹膜、瞳孔、角膜、結膜、鞏膜、及局部組織或鄰近組織。淚液膜可為藥物遞送之障壁。淚液膜之角膜前層含有黏蛋白。在一些實施例中，淚液膜可用於經由使用黏膜黏附劑而增強藥物停留時間及吸收。歸因於眼之濕潤環境，某些眼組織亦可產生被動擴散之障壁。舉例而言，水狀液自鞏膜靜脈竇及鞏膜上靜脈排出，浸浴角膜、虹膜及晶狀體。流體流動可產生向此等組織中之被動擴散的障壁。眼用組合物可經專門調配以滲透且到達某些沈積組織或目標組織。
向聽覺系統投與氨氧化微生物 本文所述之醫藥調配物(例如製劑或組合物)可包括適合於經耳遞送(例如經由局部或內或外耳道遞送)之彼等。氨氧化微生物製劑可出於美容或治療目的而投與至聽覺系統。舉例而言，組合物包括調配用於美容或治療用途之彼等。
耳用調配物(例如製劑或組合物)可適宜地以單位劑型呈現且可藉由藥劑學或美容學技術中已知之任何方法製備。通常，方法包括使活性成分(例如氨氧化微生物)與構成一或多種附屬成分之醫藥載劑結合的步驟。一般而言，藉由使活性成分與液體載劑或細粉狀固體載劑或兩者均勻且緊密結合，且隨後在必要時將產物塑形成所需調配物，來製備調配物。
耳用調配物可呈現為離散單元，各含有預定量之活性成分，其呈水性或非水性液體中之溶液或懸浮液、粉末或顆粒、或水包油或油包水液體乳液形式。各種醫藥學上可接受之載劑及其調配物描述於標準調配物論文中，例如E.W. Martin之Remington's Pharmaceutical Sciences。亦參見Wang, Y.J.及Hanson, M.A., Journal of Parenteral Science and Technology, Technical Report 第10期, 增刊42:2 S, 1988；Aulton, M.及Taylor, K., Aulton's Pharmaceutics: The Design and Manufacture of Medicines, 第5版, 2017；Antoine, A., Gupta M.R.及Stagner, W.C., Integrated Pharmaceutics: Applied Preformulation, Product Design, and Regulatory Science, 2013；Allen, L.V.及Ansel, H.C., Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 第10版, 2014。
本文中所揭示之氨氧化組合物可包含有效量之AOM，例如以滲透聽覺系統之目標組織；定殖聽覺系統之組織；治療耳病症或耳病症之症狀；或促進內皮功能，例如在聽覺系統內。
本文中所揭示之組合物可以經耳(耳用、耳或耳的)劑型製備。氨氧化微生物可出於美容或治療目的而投與至聽覺系統。舉例而言，組合物可以耳用溶液(例如液滴、噴霧劑、氣霧劑或霧劑)、懸浮液、乳液、軟膏、凝膠、水凝膠或插入物形式製備。各劑型可經調配以包含一或多種載劑或賦形劑，如下文更詳細地描述。通常，耳用溶液可為活性劑之水溶液，例如水性分散液、懸浮液或乳液。耳用溶液可包含液體媒劑(例如水或過氧化氫)中之活性劑。耳用溶液可包含活性劑於礦物或植物油中之懸浮液或分散液。軟膏或其他溶液可包含活性劑於黏性液體、半液體、凝膠或水凝膠媒劑中之分散液或懸浮液。舉例而言，組合物可包含微球體、微膠囊、奈米粒子、奈米膠囊、微胞、脂質體、囊泡、樹枝狀聚合物或環糊精複合物。該等組合物可調配用於局部投與、內或外耳道投與、或裝置輔助式投與。裝置輔助式投與可包括例如經由滴耳劑施用器、耳注射器或其他類似裝置遞送。
一般而言，耳用醫藥組合物可經調配以與目標組織(例如耳組織)相容。適合之調配物可具有基本上生理pH、容積滲透濃度、表面張力等。本文中所揭示之氨氧化組合物可包含有效量之AOM，例如以促進內皮功能或治療發炎性病症。可投與組合物以改變或更改耳之目標組織處或循環中之亞硝酸根或NO的水準。在一些實施例中，投與氨氧化微生物組合物(例如有效量之氨氧化微生物組合物)可調節與個體之耳相關之微生物群落。
氨氧化微生物組合物可例如以適合於立即釋放或延長釋放之形式投與。立即釋放調配物之適合實例包括溶液、懸浮液及軟膏組合物。立即釋放調配物可包含滲透增強劑。
用於投與之製劑亦可經適當調配以控制釋放氨氧化微生物，例如緩慢釋放微生物。在一些實施例中，控制釋放耳用調配物可包含控制釋放材料，諸如聚合物載劑。控制釋放耳用調配物可進一步包含黏性媒劑，例如甘油、無水甘油及/或丙二醇。一般而言，耳用組合物可在耳道處於豎直對準時施用，以使得調配物投與得到重力輔助。當耳道處於水平位置時，水性或液體調配物可能會離開耳道。因此，黏性媒劑可使得與耳組織之停留及接觸時間增加。
耳用調配物大部分用於局部治療，例如治療耳痛、中耳炎之瘙癢、游泳耳，移除耵耳神經醯胺(耳垢)，及治療耳感染(包括細菌感染)。然而，本文中所揭示之組合物可用於治療全身適應症。氨氧化微生物組合物可例如以適合於提供局部治療或全身治療之形式投與。可投與本文中所揭示之組合物以治療局部發炎性疾病、局部或全身發炎性疾病之症狀、或由局部或全身發炎性疾病引起之副作用。可用本文中所揭示之組合物治療的局部耳病況之適合實例包括感染、發炎、疼痛、及諸如噁心、頭暈及耳痛之症狀。舉例而言，局部耳病況可包括耳鳴、聽力減弱、眩暈、瘙癢、先天性異常、細菌及真菌感染(例如中耳炎)及游泳耳。在一些實施例中，氨氧化微生物組合物可以適合於治療某些感染及發炎性病症，例如細菌感染、真菌感染、病毒感染、發癢、局部發炎、過敏及傷口癒合之形式投與。舉例而言，可投與氨氧化微生物組合物以治療與手術或診斷程序(例如植入物或侵入性程序)相關之發炎，或通常與引入聽覺系統中的任何異物(例如助聽器及耳蝸植入物)相關之發炎。可投與氨氧化微生物以治療耳病況、病症或全身病症之局部症狀，例如耳痛、瘙癢、耳鳴、噁心及頭暈，或與該等病況、病症或全身病症相關之副作用，例如眩暈。
可用本文中所揭示之組合物治療的全身性病況之實例包括頭痛、心血管疾病、結締組織病症、發炎、免疫反應及自體免疫病症、肝病、感染、神經疾病、精神病症、一氧化氮病症、尿素循環病症、充血、血管擴張病症、皮膚病、眼科病症、腸道病症、傷口癒合、昆蟲叮咬反應、及某些病毒、細菌及真菌感染。舉例而言，可用本文中所揭示之組合物治療之全身性病況包括心血管疾病，諸如心臟保護、心臟衰竭、高血壓、肺動脈高血壓；免疫反應及自體免疫病症，諸如禿髮及白斑病；肝病，諸如非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪變性肝炎(NASH)；神經疾病及心理病症，諸如抑鬱症、失眠及糖尿病神經病變；一氧化氮病症，諸如勃起功能障礙；傷口癒合，例如來自褥瘡及護理院護理；燒傷；糖尿病性潰瘍，例如足部潰瘍、下肢靜脈性潰瘍、生物膜及口瘡；皮膚病及病症，諸如手汗症、瘙癢、雞眼及亞型雞眼；眼科病症，諸如瞼炎、乾眼、黃斑變性及青光眼；腸道病症，諸如麩質敏感性、大腸急躁症/發炎性腸病、克羅恩氏病、結腸炎及壞死性小腸結腸炎；以及血管擴張病症，諸如雷諾氏病、體溫調節及偏頭痛。某些病毒、細菌及真菌感染可用本文所揭示之調配物治療，包括由人類乳頭狀瘤病毒(HPV)引起之感染、酵母菌感染、花斑癬、甲癬、足癬/真菌、股癬(tinea cruris)、股癬(jock itch)、甲真菌病、皮屑、腳癬、鼻竇炎、抗甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)、葡萄球菌及細菌性陰道炎。可用本文中所揭示之組合物治療之其他全身性病況包括全身性發炎，諸如濕疹(例如成人及小兒濕疹)、蕁麻疹、特發性風疹、扁平苔癬、昆蟲叮咬(包括例如蚊蟲及頭蟎之昆蟲叮咬之過敏性反應)、毒葛之反應、發癢、毛髮角化病、喉炎、天疱瘡、牛皮癬、紅斑痤瘡、毛囊炎及亞型毛囊炎、化膿性汗腺炎、口周皮炎、狼瘡皮疹、脂溢性皮炎(例如成人及嬰兒脂溢性皮炎)、痤瘡(例如青年痤瘡、成人痤瘡及囊性痤瘡)、尿布疹、職業性手部皮炎、曬傷及皮肌炎。另外，可遞送或施用本文中所揭示之組合物以治療某些美容適應症，包括但不限於接觸性皮炎、尿布氣味(例如成人及小兒)、體臭、女性氣味、掉皮、指甲硬度、體臭、油性皮膚、剃刀灼熱、皮膚外觀、皮膚斑點外觀、皮膚含水量及雀斑。本文中所揭示之組合物可作為驅蟲劑或抗微生物劑施用。
例示性組合物可包括一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，例如吸收及滲透增強劑、防腐劑、抗氧化劑、緩衝劑、螯合劑、離子交換劑、助溶劑、懸浮劑、增稠劑、界面活性劑、濕潤劑、張力調節劑、酶抑制劑及用於適當藥物遞送之媒劑。吸收及滲透增強劑，例如環糊精可改進活性劑藉由多種不同機制吸收之能力。抗氧化劑可減少活性劑之氧化降解。緩衝劑可維持組合物之所需pH及/或增強組合物之溶解度或穩定性。螯合劑可包括催化組合物之氧化反應的複合痕量金屬。離子交換劑可藉由離子交換機制控制活性劑釋放。助溶劑可增加活性劑或另一賦形劑之溶解度。懸浮劑及增稠劑可增加組合物之黏度或密度，以降低分散材料之沈降速率及/或增加活性劑在耳中之保留時間及停留時間。界面活性劑，包括陽離子型、陰離子型及非離子型界面活性劑及潤濕劑可用於潤濕不溶性疏水活性劑或其他賦形劑。張力調節劑可提供聽覺系統組織之等張溶液。媒劑，例如水可提供適當活性劑遞送之體積。
調配用於耳遞送之組合物通常可包含以下中之一或多者：抗感染劑、鎮痛劑、消炎劑、吸濕劑、神經醯胺干擾劑及媒劑。調配物可包含抗感染賦形劑，例如環丙沙星、solistin硫酸鹽、新黴素、氧氟沙星、硫酸多黏菌素B或耐絲菌素。調配物可包含一或多種鎮痛劑或局部鎮痛劑以緩解局部疼痛，例如安替比林、鹽酸普莫卡因及苯佐卡因。調配物可包含消炎劑以減輕狹窄耳道內之腫脹及發炎，例如皮質類固醇，例如氫化可的松或地塞米松磷酸鈉。可包括吸濕劑以減少耳道內之濕氣且減輕發炎。調配物亦可包含一或多種神經醯胺干擾賦形劑以減少道內之神經醯胺且允許傳遞調配物，例如礦物油、植物油、過氧化氫或合成界面活性劑，例如過氧化脲。聽覺調配物媒劑可包含水、過氧化氫、礦物或植物油、甘油、無水甘油、丙二醇、乙酸鋁溶液、或異丙醇或乙醇。媒劑，諸如乙酸鋁溶液及異丙醇，可幫助乾燥耳道。調配物亦可包含試劑以幫助再酸化耳道，例如乙酸2%-2.5%或硼酸2%-5%。因此，在一些實施例中，用於耳施用之調配物可具有基本上中性或弱酸性pH水準。
在一些非限制性實施例中，製劑可為以下中之一或多者：基本上無氣味、無色、與顯著副作用無關、無毒、良好耐受、若釋放至環境中無不利影響、無促進抗生素抗性之風險且具有使其可與各種人類微生物群落，例如與目標組織或聽覺系統相關之微生物群落在正常及疾病狀態下正面相互作用之生理機能。
本文中所揭示之組合物可另外調配為組合療法。初始及後續治療性治療可以單一劑型提供、以個別劑型製備、同時投與或分開投與。個別劑型可經由相同投藥模式，例如經由耳投與；或經由交替投藥模式，例如經口、經鼻內、經腸、局部、經眼、經由泌尿生殖系統、經由胃腸系統或經由注射投與。舉例而言，組合療法可包含氨氧化微生物以治療發炎性疾病或病況。個別劑型可藉由手術或診斷程序，例如在手術或診斷程序之前或之後投與。在一些實施例中，例如為經耳投與製備之氨氧化微生物組合物調配用於與消炎劑之組合療法。一般而言，本文中所揭示之組合物可調配用於與批准或通常用於治療疾病、病症、病況、其症狀或其副作用，例如聽覺疾病、病症、病況、其症狀或其副作用之藥物或化合物之組合療法，如本文所揭示。氨氧化微生物治療組合物可與耳痛、瘙癢、游泳耳、細菌及真菌感染、及移除耵耳神經醯胺之治療性治療組合投與。製劑可調配用於與腸道清潔或抗生素組合投與以「開闢先天地」且允許氨氧化微生物群落化。
投與至聽覺系統之製劑可調配用於靶向遞送至特定沈積組織或目標組織。在一些實施例中，製劑可投與至第一組織，使得製劑或製劑之產物(例如氨氧化微生物或一氧化氮)輸送至第二組織。第一組織可為沈積組織。第二組織可為目標組織。沈積組織及目標組織可為相同或不同組織。在一些實施例中，沈積組織、目標組織或兩者可為耳之組織。製劑或製劑之產物可局部或全身性地，例如在沈積組織或目標組織處或在循環中遞送。
聽覺沈積組織或目標組織通常可位於外耳、中耳或內耳上。沈積組織或目標組織包括外耳組織、外耳道、內耳道、鼓膜、鼓室、鎚骨、砧骨、聽管、歐氏管、圓窗、橢圓窗、小骨、迷路、前庭、小囊、球囊、鐙骨、耳蝸、道、半規管、顳骨、前庭神經及耳蝸神經。聽覺組織中之任一者可位於右耳或左耳上。到達沈積組織或目標組織之特定調配物可包含設計組合物以包含特定媒劑或賦形劑。舉例而言，包含液體或半液體媒劑之調配物可比包含黏性媒劑或凝膠之調配物到達內耳內更深的沈積組織或目標組織。包含神經醯胺干擾劑之調配物可通過神經醯胺障壁且到達更深的沈積組織或目標組織。遞送至聽覺系統之組合物可經專門調配以滲透且到達某些沈積組織或目標組織。在一些實施例中，沈積組織或目標組織可與所需局部或全身效應相關。
藉由投與氨氧化微生物使用微生物群落相容產物 微生物群落相容產物可與本文中所揭示之製劑及方法結合使用。各種產物可視為「生物群落友好」或「生物群落相容」。生物群落友好產物之實例揭示於國際(PCT)專利申請公開案第WO2017/004534號(2016年7月1日申請之國際(PCT)專利申請案序號PCT/US/2016/040723)中，其出於所有目的特此以全文引用的方式併入本文中。一些生物群落友好產物可在本質上為美容或治療性的。根據一或多個實施例，生物群落友好產品可與微生物，例如非致病微生物，例如氨氧化微生物組合使用，其可繼而以製劑或組合物形式用於施用至個體。本文中所揭示之氨氧化組合物可與生物群落友好或生物群落相容產物結合投與用於美容或治療適應症。
根據一或多個實施例，例如用於美容或治療用途之包含氨氧化微生物之製劑、組合物、調配物或產品本身可視為生物群落友好的。在其他實施例中，包含氨氧化微生物之製劑可與生物群落友好產物結合使用。在一些實施例中，包含氨氧化微生物之製劑可與生物群落友好產物混合或以其他方式同時投與。在其他實施例中，包含氨氧化微生物之製劑可與生物群落友好產物相異或分離，儘管可能與其結合使用。在一些實施例中，單獨使用生物群落友好產物。與生物群落友好產物結合使用之氨氧化微生物組合物製劑可調配用於美容或治療用途。
生物群落友好或生物群落相容產物可與調配用於任何遞送模式，例如調配用於靶向遞送至個體，例如遞送至個體之目標組織、區域、系統或器官的氨氧化微生物製劑結合使用。舉例而言，待與生物群落友好產物結合使用之氨氧化微生物製劑可調配用於遞送至個體之眼睛、耳朵、鼻子、泌尿生殖系統、呼吸系統或胃腸道系統。在一些實施例中，與生物群落友好產物一起使用之氨氧化微生物組合物可調配用於基於個體之病況或病症而靶向遞送。舉例而言，用於靶向遞送之調配物可基於有待達成之所需局部或全身效應，例如局部或全身治療或美容效應。
可與本發明一起使用之生物群落友好美容產品可為以下中之至少一者、或包括以下中之至少一者、或置於以下中之至少一者中：嬰兒產品，例如嬰兒洗髮乳、嬰兒潤膚露、嬰兒油、嬰兒爽身粉、嬰兒乳膏；浴用製劑，例如浴油、錠劑、鹽、泡泡浴、浴用膠囊；眼妝製劑，例如眉筆、眼線膏、眼影、眼用洗劑、眼部卸妝液、睫毛膏；香料製劑，例如古龍水、花露水、香水、粉末(塗粉及滑石粉)、香袋；髮用製劑，例如潤髮乳、髮膠、直髮膏、燙髮液、沖洗液、洗髮乳、補劑、敷料、毛髮護理助劑、卷髮液；染髮製劑，例如染髮染料及顏料、染髮劑、染髮沖洗液、染髮洗髮乳、帶顏色的亮髮劑、漂髮膏；化妝製劑，例如撲面粉、粉底、腿部和身體塗料、口紅、隔離霜、胭脂、化妝固定劑；美甲製劑，例如底塗層及底漆、軟甲皮劑、護甲霜及洗劑、指甲延長劑、指甲油及瓷漆、指甲油及瓷漆清除劑；口腔衛生產品，例如牙膏、漱口劑及口氣清新劑；浴皂，例如發泡體清潔劑及洗滌劑、除臭劑、沖洗劑、女性衛生除臭劑；剃鬚製劑，例如剃鬚後洗劑、鬍鬚軟化劑、滑石粉、剃鬚前洗劑、剃鬚膏、剃鬚皂；皮膚護理製劑，例如清潔劑、脫毛劑、面部及頸部、身體及手部、足部粉末及噴霧劑、保濕劑、夜用製劑、膜膏、皮膚清新劑；及曬黑製劑，例如凝膠、乳膏及液體，及室內曬黑製劑。
如本文所述之產品，例如微生物群落相容美容產品，例如洗髮乳、潤髮乳及清潔劑可與病況、疾病或病症之治療結合使用。此等美容產品可出於治療或美容目的與氨氧化微生物之投與結合使用。舉例而言，在向個體投與氨氧化細菌之整個治療期或美容期內，可使用微生物群落相容美容產品。微生物群落相容美容產品可在經由向個體投與氨氧化細菌開始治療或美容病況之治療之前使用一段時間。微生物群落相容美容產品可在經由向個體投與氨氧化細菌開始治療或美容病況之治療之後使用一段時間。微生物群落相容美容產品可在經由向個體投與氨氧化細菌進行病況之治療或美容治療中斷之後使用一段時間。
在一些實施例中，個體可施用一或多種美容產品，且在投與氨氧化微生物之前等待一段時間。在其他實施例中，個體可投與氨氧化微生物，且在施用一或多種美容產品之前等待一段時間。
在施用一或多種美容產品之後及在投與氨氧化微生物之前，個體可等待之時間段可為約1分鐘、5分鐘、10、15、20、25、30、45、60、90、120分鐘、或3小時、4、5、6、7、8、12、18、24小時。
在投與氨氧化微生物之後及在施用一或多種美容產品之前，個體可等待之時間段可為約1分鐘、5分鐘、10、15、20、25、30、45、60、90、120分鐘、或3小時、4、5、6、7、8、12、18、24小時。
雖然已論述本發明之具體實施例，但上述說明書為說明性的而非限制性的。當回顧本說明書及下文申請專利範圍時，本發明之許多變化形式將對於熟習此項技術者變得顯而易見。本發明之完整範疇應藉由參考申請專利範圍及其等效物之完整範疇，及說明書以及此類變化形式來測定。
某些實施例在以下申請專利範圍之範疇內。

Claims (135)

  1. 一種將氨氧化微生物(AOM)引入個體之方法，其包含： 向該個體之耳投與包含AOM之製劑。
  2. 一種將氨氧化微生物(AOM)引入個體之方法，其包含： 經由局部或玻璃體內遞送向該個體之眼投與包含AOM之製劑。
  3. 如前述請求項中任一項之方法，其中該製劑係局部投與。
  4. 如前述請求項中任一項之方法，其中投與係基本上非侵入性的。
  5. 如前述請求項中任一項之方法，其中有效量之該製劑係投與至該個體之該耳之目標組織。
  6. 如前述請求項中任一項之方法，其中有效量之該製劑係投與至該個體之該眼之目標組織。
  7. 如前述請求項中任一項之方法，其中該製劑係投與，例如局部施用至第一組織，例如沈積組織。
  8. 如前述請求項中任一項之方法，其中該第一組織為該目標組織。
  9. 如前述請求項中任一項之方法，其中該第一組織不為該目標組織，例如，該製劑施用至第一組織，且該製劑或該製劑之產物，例如NO例如藉由擴散輸送至第二組織，例如該目標組織。
  10. 如前述請求項中任一項之方法，其中沈積組織、目標組織或兩者係外耳組織、內耳組織、外耳道、內耳道、鼓膜、鼓室、鎚骨、砧骨、聽管、歐氏管(Eustachian tube)、圓窗、橢圓窗、小骨、迷路、前庭、小囊、球囊、鐙骨(staple)、耳蝸、道、半規管、顳骨、前庭神經或耳蝸神經。
  11. 如前述請求項中任一項之方法，其中沈積組織、目標組織或兩者與該個體之該眼之玻璃體內組織、後房或另一房相關。
  12. 如前述請求項中任一項之方法，其中沈積組織、目標組織或兩者係該個體之該眼之例如內眼瞼之眼瞼、視網膜、眼球、眼眶、視神經盤、視神經、玻璃狀液、鞏膜內、結膜下、晶狀體、睫狀體、虹膜、瞳孔、角膜、結膜、鞏膜、局部組織或鄰近組織。
  13. 如前述請求項中任一項之方法，其中該目標組織與所需局部效應相關。
  14. 如前述請求項中任一項之方法，其中該目標組織與所需全身效應相關。
  15. 如前述請求項中任一項之方法，其中投與使得該個體之聽力改善、耳痛減輕、耳感染減輕、瘙癢減輕或耳鳴減輕。
  16. 如前述請求項中任一項之方法，其中投與使得該個體之眩暈、頭暈或噁心減輕。
  17. 如前述請求項中任一項之方法，其中該所需局部效應涉及治療眼周病況、例如瞼炎、乾眼、發癢、發炎、傷口癒合、眼內疾病、例如黃斑變性、感染及眼血壓、例如青光眼、眼內壓升高、眼高壓及眼低壓。
  18. 如前述請求項中任一項之方法，其中該所需全身效應涉及治療以下中之一或多者：頭痛、心血管疾病、發炎、免疫反應及自體免疫病症、肝病、粒線體疾病、感染、神經疾病、精神病症、一氧化氮病症、尿素循環病症、充血、血管擴張病症、皮膚病、傷口癒合、昆蟲叮咬反應、結締組織病症、及某些病毒、細菌及真菌感染。
  19. 一種治療個體之耳病症之方法，其包含： 向該個體投與有效量的包含氨氧化微生物(AOM)之製劑， 進而治療該耳病症。
  20. 如前述請求項中任一項之方法，其中該耳病症涉及眩暈、游泳耳(swimmer's ear)、瘙癢或耳鳴。
  21. 如前述請求項中任一項之方法，其中該耳病症包含發炎性病況、細菌、病毒或真菌感染、或先天性異常。
  22. 一種治療個體之發炎性眼病症之方法，其包含： 向該個體投與有效量的包含AOM之製劑， 進而治療該發炎性眼病症。
  23. 如前述請求項中任一項之方法，其中該發炎性眼病症包含乾眼或瞼板腺功能障礙(MGD)。
  24. 如前述請求項中任一項之方法，其中該發炎性眼病症包含瞼炎。
  25. 如前述請求項中任一項之方法，其中該發炎性眼病症包含該眼之後部，例如視網膜的病症，例如黃斑變性。
  26. 如前述請求項中任一項之方法，其中該發炎性眼病症與眼內壓，例如眼內壓升高相關。
  27. 如前述請求項中任一項之方法，其中該發炎性眼病症包含感染性病症。
  28. 如前述請求項中任一項之方法，其中該發炎性眼病症包含例如眼球或其他眼組織之細菌、真菌或病毒感染。
  29. 如前述請求項中任一項之方法，其中該發炎性眼病症之特徵在於或包含針眼或瞼板腺囊腫形成。
  30. 如前述請求項中任一項之方法，其中該發炎性眼病症包含過敏。
  31. 如前述請求項中任一項之方法，其中投與為裝置輔助式的。
  32. 如前述請求項中任一項之方法，其中投與該有效量之該製劑促進內皮功能。
  33. 如前述請求項中任一項之方法，其中投與該有效量之該製劑促進該眼之潤滑或水合。
  34. 如前述請求項中任一項之方法，其中投與該有效量之該製劑改變或更改該個體中，例如該目標組織處或循環中之亞硝酸根或NO的水準。
  35. 如前述請求項中任一項之方法，其中投與該有效量之該製劑改變或更改該個體中，例如該眼之目標組織處之亞硝酸根或NO的水準。
  36. 如前述請求項中任一項之方法，其中投與該有效量之該製劑改變或更改該個體中，例如該耳之目標組織處之亞硝酸根或NO的水準。
  37. 如前述請求項中任一項之方法，其中投與該有效量之該製劑調節與該個體相關之微生物群落。
  38. 如前述請求項中任一項之方法，其中投與該有效量之該製劑調節與該個體之該眼相關之微生物群落。
  39. 如前述請求項中任一項之方法，其中投與該有效量之該製劑調節與該個體之該耳相關之微生物群落。
  40. 如前述請求項中任一項之方法，其中該製劑係在耳病症發作之前投與。
  41. 如前述請求項中任一項之方法，其中該製劑係在耳病症發病期間投與。
  42. 如前述請求項中任一項之方法，其中該製劑係在耳病症消退之後投與。
  43. 如前述請求項中任一項之方法，其中該製劑係回應於耳病症之觸發、警告信號或症狀投與。
  44. 如前述請求項中任一項之方法，其中該製劑係在該發炎性眼病症發作之前投與。
  45. 如前述請求項中任一項之方法，其中該製劑係在該發炎性眼病症發病期間投與。
  46. 如前述請求項中任一項之方法，其中該製劑係在該發炎性眼病症消退之後投與。
  47. 如前述請求項中任一項之方法，其中該製劑係回應於該發炎性眼病症之觸發、警告信號或症狀投與。
  48. 如前述請求項中任一項之方法，其進一步包含確定該個體是否需要治療耳病症。
  49. 如前述請求項中任一項之方法，其進一步包含確定該個體是否需要治療該發炎性眼病症。
  50. 如前述請求項中任一項之方法，其中該製劑係以溶液、懸浮液、液體、軟膏、凝膠、水凝膠、乳液或插入物形式投與。
  51. 如前述請求項中任一項之方法，其中該製劑係以噴霧劑、氣溶膠或霧劑形式投與。
  52. 如前述請求項中任一項之方法，其中該製劑係以液滴或洗液形式投與。
  53. 如前述請求項中任一項之方法，其中該製劑經調配為基本上生物相容的。
  54. 如前述請求項中任一項之方法，其中該製劑經調配為與該個體之該眼相容。
  55. 如前述請求項中任一項之方法，其中該製劑係基本上等張的。
  56. 如前述請求項中任一項之方法，其中該製劑具有基本上生理的pH水準。
  57. 如前述請求項中任一項之方法，其中該製劑具有基本上生理的pH水準，例如約7.14與約7.82之間的pH水準。
  58. 如前述請求項中任一項之方法，其中該製劑具有約100 mOsmol/L與約640 mOsmol/L之間的容積滲透濃度。
  59. 如前述請求項中任一項之方法，其中該製劑具有約43 nN/m與約47 nN/m之間的表面張力。
  60. 如前述請求項中任一項之方法，其中該製劑經調配以類似於該個體之淚液。
  61. 如前述請求項中任一項之方法，其中該製劑經調配用於立即釋放或延長釋放。
  62. 如前述請求項中任一項之方法，其中該製劑或其產物經調配以滲透且以其他方式到達目標眼組織。
  63. 如前述請求項中任一項之方法，其中該製劑或其產物經調配以滲透角膜或經由角膜吸收。
  64. 如前述請求項中任一項之方法，其中該製劑或其產物經調配以滲透且以其他方式到達目標耳組織。
  65. 如前述請求項中任一項之方法，其中該製劑經調配以局部或全身性地遞送亞硝酸根或NO至目標組織。
  66. 如前述請求項中任一項之方法，其中該製劑經調配用於例如局部或全身性地經黏膜遞送及/或循環。
  67. 如前述請求項中任一項之方法，其中該製劑或其產物經調配以遞送用於全身循環。
  68. 如前述請求項中任一項之方法，其進一步包含向該個體投與第二量之該製劑。
  69. 如前述請求項中任一項之方法，其中該製劑係作為組合療法之一部分投與。
  70. 如前述請求項中任一項之方法，其進一步包含與該製劑組合投與第二治療。
  71. 如前述請求項中任一項之方法，其中該第二治療包含手術程序。
  72. 如前述請求項中任一項之方法，其中該製劑係在起始該第二治療之前投與一段時間。
  73. 如前述請求項中任一項之方法，其中該製劑係與該第二治療同時投與。
  74. 如前述請求項中任一項之方法，其中該製劑係在停止該第二治療之後投與一段時間。
  75. 如前述請求項中任一項之方法，其中該第二治療係經由交替投藥模式，例如經口或經鼻內投與。
  76. 如前述請求項中任一項之方法，其中該第二治療係向該眼例如局部或玻璃體內投與，或經由交替投藥模式例如經口或經鼻內投與。
  77. 如前述請求項中任一項之方法，其中該個體具有治療水準之第二治療。
  78. 如前述請求項中任一項之方法，其中該製劑係與一或多種眼用離子交換調配物、螯合劑、滲透增強劑、例如轉運體靶向前藥、超音波、軟性藥物、黏膜黏附劑、或蒸汽例如溫敷結合投與。
  79. 如前述請求項中任一項之方法，其中該製劑係與亞硝酸根、硝酸根及/或NO結合投與。
  80. 如前述請求項中任一項之方法，其中該有效量為治療有效劑量之AOM。
  81. 如前述請求項中任一項之方法，其中該治療有效劑量之AOM係約或大於約1×103 、104 、105 、106 、107 、108 、109 、1010 、1011 、1012 、1013 或1014 CFU。
  82. 如前述請求項中任一項之方法，其中該製劑係作為鎮痛劑投與。
  83. 如前述請求項中任一項之方法，其中該製劑係作為預防劑投與。
  84. 如前述請求項中任一項之方法，其中該製劑為自投與的。
  85. 如前述請求項中任一項之方法，其中該製劑每天投與約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23或24次。
  86. 如前述請求項中任一項之方法，其中該製劑投與約1-3、3-5、5-7、7-9、5-10、10-14、12-18、12-21、21-28、28-35、35-42、42-49、49-56、46-63、63-70、70-77、77-84或84-91天。
  87. 如前述請求項中任一項之方法，其中該製劑係在該個體自睡眠醒來之30、60、90、120、150或180分鐘內投與。
  88. 如前述請求項中任一項之方法，其中該製劑係在該個體睡覺之前的30、60、90、120、150或180分鐘內投與。
  89. 如前述請求項中任一項之方法，其中該製劑係在該個體進食之30、60、90、120、150或180分鐘內投與。
  90. 如前述請求項中任一項之方法，其中該製劑係在該個體清潔或淋浴之前30、60、90、120、150或180分鐘投與。
  91. 如前述請求項中任一項之方法，其中該個體為女性。
  92. 如前述請求項中任一項之方法，其中該個體為男性。
  93. 如前述請求項中任一項之方法，其中該個體表徵為以下種族/人種中之一者：亞洲人、黑人或非裔美國人、西班牙裔或拉丁裔、白人或多種族。
  94. 如前述請求項中任一項之方法，其中該個體之年齡小於1歲，或在1-5、5-10、10-20、20-30、30-40、40-50、50-60歲之間，或超過60歲。
  95. 如前述請求項中任一項之方法，其中該製劑包含緩衝溶液，例如緩衝水溶液中之AOM。
  96. 如前述請求項中任一項之方法，其中該緩衝溶液，例如緩衝水溶液包含磷酸氫二鈉及氯化鎂，例如含50 mM Na2 HPO4 及2 mM MgCl2 之水。
  97. 如前述請求項中任一項之方法，其中該緩衝溶液，例如緩衝水溶液基本上由磷酸氫二鈉及氯化鎂，例如含50 mM Na2 HPO4 及2 mM MgCl2 之水組成。
  98. 如前述請求項中任一項之方法，其中該緩衝溶液，例如緩衝水溶液由磷酸氫二鈉及氯化鎂，例如含50 mM Na2 HPO4 及2 mM MgCl2 之水組成。
  99. 如前述請求項中任一項之方法，其中該製劑包含氨、銨鹽及尿素中之至少一者。
  100. 如前述請求項中任一項之方法，其中該製劑包含控制釋放材料，例如緩慢釋放材料。
  101. 如前述請求項中任一項之方法，其中該製劑進一步包含賦形劑，例如醫藥學上可接受之賦形劑。
  102. 如前述請求項中任一項之方法，其中該賦形劑包含以下中之至少一者：水、過氧化氫、礦物油、植物油、甘油、無水甘油、丙二醇、乙酸鋁、異丙醇及乙醇。
  103. 如前述請求項中任一項之方法，其中該賦形劑包含吸收及滲透增強劑、防腐劑、抗氧化劑、緩衝劑、螯合劑、離子交換劑、助溶劑、懸浮劑、增稠劑、界面活性劑、濕潤劑、張力調節劑及用於恰當藥物遞送之媒劑。
  104. 如前述請求項中任一項之方法，其中該賦形劑包含界面活性劑。
  105. 如前述請求項中任一項之方法，其中該製劑進一步包含以下中之至少一者：鎮痛劑、螯合劑、吸濕劑、神經醯胺干擾劑、消炎劑、抗感染劑、再酸化劑及媒劑。
  106. 如前述請求項中任一項之方法，其中該製劑基本上不含其他生物體。
  107. 如前述請求項中任一項之方法，其中該製劑包含約1×103 CFU/mL至約1×1014 CFU/mL之間的AOM。
  108. 如前述請求項中任一項之方法，其中該製劑包含約1×109 CFU/mL至約10×109 CFU/mL之間的AOM。
  109. 如前述請求項中任一項之方法，其中該製劑係在手術或診斷程序之前或之後投與。
  110. 如前述請求項中任一項之方法，其中該AOM包含氨氧化細菌(AOB)。
  111. 如前述請求項中任一項之方法，其中該AOM基本上由AOB組成。
  112. 如前述請求項中任一項之方法，其中該AOM由AOB組成。
  113. 如前述請求項中任一項之方法，其中該AOM包含亞硝化單胞菌屬(Nitrosomonas )、亞硝化球菌屬(Nitrosococcus )、亞硝化螺菌屬(Nitrosospira )、亞硝化囊菌屬(Nitrosocystis )、亞硝化葉菌屬(Nitrosolobus )、亞硝化弧菌屬(Nitrosovibrio )及其組合。
  114. 如前述請求項中任一項之方法，其中該AOM為富養亞硝化單胞菌(N . eutropha )。
  115. 如前述請求項中任一項之方法，其中該AOM為具有ATCC寄存編號PTA-121157之富養亞硝化單胞菌D23。
  116. 如前述請求項中任一項之方法，其中該AOM包含氨氧化古菌(AOA)。
  117. 如前述請求項中任一項之方法，其中該AOM能夠以至少約1皮莫耳/分鐘/毫克蛋白質，例如至少約0.1奈莫耳/分鐘/毫克蛋白質之速率將氨或銨轉化為亞硝酸根。
  118. 如前述請求項中任一項之方法，其中目標百分比之所投與AOM係轉移至該個體之該耳。
  119. 如前述請求項中任一項之方法，其中該製劑係與消炎劑結合投與。
  120. 如前述請求項中任一項之方法，其中該製劑係與治療，例如批准用於治療或通常用於治療相關疾病或病症或該相關疾病或病症之症狀的醫療方法結合投與。
  121. 如前述請求項中任一項之方法，其中該個體具有經破壞之微生物群落。
  122. 如前述請求項中任一項之方法，其中該製劑進一步包含促進該AOM生長或代謝、NO產生及/或尿素酶活性之化合物或與該化合物同時投與。
  123. 如前述請求項中任一項之方法，其中生物群落友好產物與該投與的包含AOM之製劑結合使用。
  124. 一種如前述請求項中任一項所述之包含AOM之製劑，其用於向個體之耳投與。
  125. 一種如前述請求項中任一項所述之包含AOM之製劑，其用於治療個體之耳病症。
  126. 一種如前述請求項中任一項所述之包含AOM之製劑，其用於治療個體之發炎性眼病症。
  127. 如前述請求項中任一項之製劑，其中該製劑封裝用於單次使用。
  128. 如前述請求項中任一項之製劑，其中該製劑封裝用於多次使用。
  129. 如前述請求項中任一項之製劑，其包含AOM及其他生物體，例如生物體群落。
  130. 一種裝置，其用於向個體之耳投與如前述請求項中任一項所述之包含AOM之製劑。
  131. 一種裝置，其用於向個體之眼投與如前述請求項中任一項所述之包含AOM之製劑。
  132. 一種裝置，其經結構設計以向個體之耳投與如前述請求項中任一項所述之包含AOM之製劑。
  133. 一種裝置，其經結構設計以向個體之眼投與如前述請求項中任一項所述之包含AOM之製劑。
  134. 一種套組，其包含如前述請求項中任一項所述之包含AOM之製劑。
  135. 如前述請求項中任一項之套組，其進一步包括使用說明書。
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