JP2023083533A - 使用および消化器系への送達のためのアンモニア酸化微生物 - Google Patents
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- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Abstract
【課題】使用および消化器系への送達のためのアンモニア酸化微生物の提供。【解決手段】消化器系に送達するためのアンモニア酸化微生物調製物、消化器系に送達するためのアンモニア酸化調製物を含むキット、およびアンモニア酸化調製物を消化器系に投与するためのデバイスが提供される。アンモニア酸化微生物を消化器系に導入する方法が提供される。消化器障害および炎症性障害を含む障害を、アンモニア酸化微生物調製物で処置する方法が提供される。一部の態様では、調製物は、食品製品であってよい。食品製品は、食品、飲料、補助食品、機能性食品、添加物、または医療用栄養製品を含んでよい。【選択図】なし
Description
本出願は、35 U.S.C. § 119(e)の下、2016年7月19日に出願された米国仮特許出願第62/364,079号ならびに2016年9月21日に出願された米国仮特許出願第62/397,710号に対する優先権を主張し、そのそれぞれの全体の開示は、全ての目的のため、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
本態様は、全体として、マイクロバイオームに、さらに具体的には、マイクロバイオームに関連するアンモニア酸化微生物の回復に関する。
有益細菌は、病原性細菌の増殖を抑制するために使用することができる。細菌および他の微生物は、環境中に遍在する。病原性細菌の発見および疾患の病原菌説は、健康および疾患状態に対して多大な影響を与えており、有益であり得る。微生物は、例えば、すべての生き物の環境の通常の一部である。腸において、これらの細菌は、通常の条件下で病原性でなく、実際には、通常の腸の内容物を、疾患を引き起こす生物にとってあまり適していないものにすることによって健康を改善する
1つまたは複数の態様によると、アンモニア酸化微生物(AOM)を対象に導入する方法が開示される。本方法は、AOMを含む調製物を対象に経腸投与することを含んでよい。
一部の態様では、経腸投与は、経口投与、口腔内投与、唇下投与、または舌下投与を含んでよい。
1つまたは複数の態様によると、アンモニア酸化微生物(AOM)を対象に導入する方法が開示される。本方法は、AOMを含む調製物を対象に直腸投与することを含んでよい。
一部の態様では、直腸投与は、坐剤または浣腸を介する投与を含んでよい。他の態様では、直腸投与は、糞便性微生物叢の移植手順を伴ってよい。
1つまたは複数の態様によると、対象の消化器系に定着させる(colonizing)方法が開示される。本方法は、消化器系の標的組織に定着するAOMを含む有効量の調製物を対象の消化器系に投与することを含んでよい。
1つまたは複数の態様によると、対象における消化を改善する方法が開示される。本方法は、AOMを含む有効量の調製物を対象に投与し、それによって対象における消化を改善することを含んでよい。
1つまたは複数の態様によると、対象における消化器障害を処置する方法が開示される。本方法は、AOMを含む有効量の調製物を対象に投与し、それによって消化器障害を処置することを含んでよい。
一部の態様では、目標百分率の投与対象AOMが、対象の消化器系に移入される。投与の量および/または頻度は、対象の消化器系の少なくとも一部分において粘液の粘度を増大させるのに十分である。調製物の投与によって、対象が摂取する食品または飲料に関連する、耐性の増大、感受性の低下、および/または栄養取り込みの改善がもたらされ得る。
少なくとも一部の態様では、AOMを含む調製物は、対象の消化器系への摂取を介して投与される。対象は、調製物が投与される時には、実質的に空の胃を有し得る。調製物は、抗生物質または腸洗浄調製物を投与した後に投与してよい。本方法はさらに、調製物を投与した後に対象に水を投与することを含んでよい。
一部の態様では、消化器障害は、炎症状態であり得る。例えば、炎症状態は、大腸炎、壊死性腸炎、炎症性腸疾患、潰瘍、クローン病、潰瘍性大腸炎、セリアック病、グルテン過敏症、胸焼け、膵炎、虫垂炎、胃炎、胃腸炎、過敏性腸症候群、または歯科もしくは歯周状態であり得る。炎症状態は、カテーテルに基づく物質の送達、例えば経腸栄養を伴ってよい。炎症状態は、以下の微生物:H.pylori、C.diff、コレラ、アメーバ赤痢(amoebic dysentary)、Y.enterocolitica、S.enteritidis、S.typhimurium、Shigella sonnei、およびE.coliの1つまたは複数による感染であってよい。他の態様では、消化器障害は、ラクトース、食品、もしくは飲料に対する不耐性、SIBO、吸収不良障害、胆管障害、逆流、または統合運動障害(dispoxia)に関連し得る。消化器障害は、便秘または下痢を特徴とし得る。消化器障害は、高アンモニア血症を特徴とする。消化器障害は、肝不全、例えば、急性または慢性肝不全を含んでよい。
一部の態様では、投与は、対象における鼓脹、下痢、ガス、胃痛、胃痙攣、または腹鳴を低減させることができる。
一部の態様では、投与は、医学的手順、例えば、カテーテル法、内視鏡検査、もしくは結腸内視鏡検査の手順、または歯科手順の前または後であってよい。投与は、デバイスを利用するものであってよい。調製物は、消化器の状態の発病前、発生中、または鎮静後に投与することができる。調製物は、消化器の症状、誘因、または前兆、例えば、不快感または排便習慣の変化に応じて投与することができる。方法は、対象が消化器障害の処置を必要としているかどうかの判定を伴い得る。
一部の態様では、投与は、沈着組織(deposit tissue)に、または標的組織に直接、行うものであってよい。沈着組織、標的組織、またはその両方は、対象の粘膜であってよい。沈着組織、標的組織、またはその両方は、対象の胃に関連するものであってよい。沈着組織、標的組織、またはその両方は、対象の唾液腺、口腔、咽頭、舌、食道、肝臓、胆嚢、総胆管、結腸(横行結腸、上行結腸、および/または下行結腸)、盲腸、虫垂、直腸、肛門、膵臓、膵管、大腸、または小腸(十二指腸、空腸、および/または回腸)であってよい。
一部の態様では、標的組織は、所望の局所的効果に関連し得る。標的組織は、所望の全身的効果に関連し得る。例えば、所望の全身的効果は、頭痛、心血管疾患、炎症、免疫応答、自己免疫障害、肝臓疾患、感染、神経疾患、精神医学的障害、一酸化窒素障害、尿素サイクル障害、充血、血管拡張障害、皮膚疾患、創傷治癒、昆虫刺傷に対する反応、眼の障害、結合組織障害、およびある特定のウイルス、細菌、または真菌への感染の1つまたは複数の処置を伴ってよい。
一部の態様では、有効量の調製物の投与は、内皮機能を促進することができる。有効量の調製物の投与は、標的組織のまたは循環内の亜硝酸塩またはNOのレベルを変化または変更することができる。有効量の調製物の投与は、対象の消化器系に付随するマイクロバイオームをモジュレートすることができる。
一部の態様では、調製物は、溶液、懸濁液、エマルション、軟膏、ゲル、ヒドロゲル、または液体、例えば、ドロップ、スプレー、エアロゾル、またはミストとして投与することができる。調製物は、錠剤またはカプセル剤として製剤化することができる。調製物には、ミクロスフェアまたはマイクロカプセルが含まれてよい。調製物は、対象の消化器系に適合するように製剤化することができる。調製物は、即時放出または延長放出のために製剤化することができる。調製物は、亜硝酸塩またはNOを標的組織に、局所的に、または全身的に送達するように製剤化することができる。調製物は、経粘膜送達のために、および/または循環に入るように、例えば、局所的または全身的に、製剤化することができる。
一部の態様では、処置方法はさらに、第2の量の調製物を対象に投与することを含んでよい。少なくとも一部の態様では、調製物は、組合せ療法の一部として投与することができる。本方法はさらに、第2の処置を調製物と組み合わせて投与することを含んでよい。調製物は、第2の処置を開始する前の一定期間にわたり、第2の処置と同時に、または第2の処置を中止した後の一定期間にわたり、投与することができる。第2の処置は、代わりの投与様式、例えば、吸入または鼻腔内技法を介して投与することができる。対象は、治療レベルの第2の処置を受けてよい。調製物は、抗炎症剤とともに投与することができる。調製物は、関連する疾患もしくは障害、または関連する疾患もしくは障害の症状を処置する、例えば処置することが承認されているか、またはそれを処置するために一般的に使用されている医学的アプローチとともに投与することができる。調製物は、外科的手順または診断手順の前または後に投与することができる。第2の処置は、外科的手順を含んでよい。調製物は、運動、繊維、緩下薬、抗利尿薬、プロバイオティクス、治療薬、またはストレス管理とともに投与することができる。少なくとも一部の態様では、調製物は、大腸炎、壊死性腸炎、炎症性腸疾患、潰瘍、クローン病、潰瘍性大腸炎、セリアック病、グルテン過敏症、胸焼け、膵炎、虫垂炎、胃炎、胃腸炎、または過敏性腸症候群の治療的処置と組み合わせて投与することができる。調製物は、亜硝酸塩、硝酸塩、および/またはNOとともに投与することができる。
一部の態様では、有効量は、AOMの治療有効用量である。AOMの治療有効用量は、約1×103、104、105、106、107、108、109、1010、1011、1012、1013、または1014CFUであるか、またはそれを上回る。調製物は、鎮痛剤としておよび/または予防薬として投与することができる。調製物は、自己投与することができる。調製物は、1日当たり約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、または24回投与することができる。調製物は、約1~3、3~5、5~7、7~9、5~10、10~14、12~18、12~21、21~28、28~35、35~42、42~49、49~56、46~63、63~70、70~77、77~84、または84~91日にわたり投与することができる。調製物は、対象が目覚めてから30、60、90、120、150、または180分以内に投与することができる。調製物は、対象が就寝する前30、60、90、120、150、または180分以内に投与することができる。調製物は、対象が食事を取る30、60、90、120、150、または180分以内に投与することができる。調製物は、対象が洗浄を行うまたはシャワーを浴びる30、60、90、120、150、または180分前に投与することができる。
一部の態様では、対象は女性であってよい。他の態様では、対象は男性であってよい。対象は、以下の民族性/人種:アジア人、黒人もしくはアフリカ系アメリカ人、ヒスパニックもしくはラテンアメリカ系、白人、または多民族系の1つと特徴付けされ得る。対象は、マイクロバイオームが撹乱されていてよい。対象は、1歳未満、または1~5歳の間、5~10歳の間、10~20歳の間、20~30歳の間、30~40歳の間、40~50歳の間、50~60歳の間、または60歳を超える年齢であってよい。
一部の態様では、調製物は、緩衝溶液中の、例えば水性緩衝溶液中のAOMを含んでよい。緩衝溶液、例えば、水性緩衝溶液は、リン酸二ナトリウムおよび塩化マグネシウム、例えば、水中に50mMのNa2HPO4および2mMのMgCl2を含む。緩衝溶液、例えば水性緩衝溶液は、リン酸二ナトリウムおよび塩化マグネシウム、例えば、水中の50mMのNa2HPO4および2mMのMgCl2から本質的になる。緩衝溶液、例えば水性緩衝溶液は、リン酸二ナトリウムおよび塩化マグネシウム、例えば、水中の50mMのNa2HPO4および2mMのMgCl2からなる。調製物は、生理学的なpHレベルを特徴とし得る。調製物は、AOMの増殖もしくは代謝、NO産生、および/またはウレアーゼ活性を促進する化合物をさらに含んでよいか、またはそれと同時に投与されてよい。少なくとも一部の態様では、調製物は、アンモニア、アンモニウム塩、および尿素の少なくとも1つを含んでよい。調製物は、制御放出性材料、例えば遅延放出性材料を含んでよい。調製物は、添加剤、例えば、薬学的に許容される添加剤をさらに含んでよい。添加剤は、吸収増強剤もしくは浸透増強剤、保存剤、抗酸化剤、緩衝剤、キレート剤、イオン交換剤、可溶化剤、懸濁剤、増粘剤、界面活性剤、湿潤剤、等張化剤、酵素阻害剤、または適切な薬物送達のためのビヒクルを含んでよい。添加剤は、抗接着材、結合剤、コーティング剤、崩壊剤、フィラー、香料、着色剤、滑沢剤、流動促進剤、吸着剤、保存剤、または甘味剤を含んでよい。少なくとも一部の態様では、調製物は、粘膜付着剤、崩壊剤、キレート剤、コーティング剤、放出調節製剤、またはフィラーを含んでよい。調製物は、他の生物を実質的に含有しなくてよい。調製物は、他の生物、例えば生物共同体をさらに含んでよい。
一部の態様では、調製物は、約1×103CFU/mLから約1×1014CFU/mLの間のAOMを含んでよい。調製物は、約1×109CFU/mLから約10×109CFU/mLの間のAOMを含んでよい。AOMは、アンモニア酸化細菌(AOB)を含んでよい。一部の態様では、AOMは、AOBから本質的になってよい。少なくとも一部の態様では、AOMは、AOBからなってよい。AOMは、Nitrosomonas、Nitrosococcus、Nitrosospira、Nitrosocystis、Nitrosolobus、Nitrosovibrio、およびその組合せを含んでよい。AOMは、Nitrosomonas eutropha(N.eutropha)であってよい。AOMは、ATCC受託番号PTA-121157を有するN.eutropha D23であってよい。少なくとも一部の態様では、AOMは、アンモニア酸化古細菌(AOA)を含んでよい。AOMは、少なくとも約1pmol/分/mgタンパク質の速度でアンモニアまたはアンモニウムを亜硝酸塩に変換することができる。AOMは、少なくとも約0.1nmol/分/mgタンパク質の速度でアンモニアまたはアンモニウムを亜硝酸塩に変換することができる。
一部の態様では、調製物は、例えば、第1の組織、例えば沈着組織への摂取を介して、投与することができる。第1の組織は、標的組織であってよい。少なくとも一部の態様では、第1の組織は標的組織以外であり、例えば、調製物が第1の組織に適用され、調製物または調製物の生成物、例えばNOが、例えば拡散によって、第2の組織、例えば標的組織に輸送されてよい。
一部の態様では、バイオームに無害な製品が、AOMを含む投与される調製物とともに使用されてよい。
1つまたは複数の態様によると、先行する請求項のいずれか一項に記載の、AOMを含む調製物は、対象に経腸投与するためのものであってよい。
一部の態様では、調製物は、食品製品であってよい。食品製品は、食品、飲料、補助食品、機能性食品、添加物、または医療用栄養製品を含んでよい。
1つまたは複数の態様によると、調製物は、AOMを含んでよい。調製物は、対象における消化器障害を処置するためのものであってよい。
一部の態様では、調製物は、単回使用のために包装されてよい。一部の態様では、調製物は、複数回使用のために包装されてよい。
1つまたは複数の態様によると、デバイスは、AOMを含む調製物を対象の消化器系の標的組織に投与するように構成されてよい。
1つまたは複数の態様によると、キットは、例えば、対象の消化器系に送達させるため、または対象における消化器障害を処置するための、AOMを含む調製物を含んでよい。
本開示は、先述の態様および/または実施形態のうちのいずれか1つまたは複数のすべての組合せ、ならびに詳細な説明および任意の実施例に記述された実施形態のうちのいずれか1つまたは複数との組合せを企図している。
1つまたは複数の実施形態によると、本開示は、アンモニア酸化微生物を対象に導入する様々な方法または様式を提供する。これらの方法または様式は、アンモニア酸化微生物、例えば、アンモニア酸化微生物を含む調製物、組成物、製剤、または製品を対象に投与することを含む。少なくとも一部の実施形態では、アンモニア酸化微生物は、したがって、通常、対象のマイクロバイオームに回復され得る。少なくとも一部の実施形態では、アンモニア酸化微生物は、生きたアンモニア酸化微生物を含んでよいか、またはそれから本質的になってよい。
アンモニア酸化微生物を含む、それから本質的になる、またはそれからなる、例えば、化粧製品、治療製品、消費者製品、非天然生成物、天然生成物、および強化天然生成物を含む、調製物、組成物、および/または製剤が開示される。これらの調製物、組成物、および/または製剤は、様々な適用、例えば、化粧適用および/または治療適用における使用について、本明細書において開示される。調製物、組成物、および/または製剤は、目的の使用のために、例えば、化粧適用または治療適用のために、有効量で投与することができる。対象への投与の様々な様式のための、アンモニア酸化微生物を含む調製物、組成物、および/または製剤が提供される。対象における様々な状態および/または障害の処置において使用するための、アンモニア酸化微生物を含む調製物、組成物、および/または製剤が提供される。アンモニア酸化微生物の投与を介して、様々な状態および/または障害について対象を処置する方法が開示される。対象へのアンモニア酸化微生物の投与において使用するためのデバイスもまた提供される。
微生物学
1つまたは複数の実施形態によると、本質的にあらゆるアンモニア酸化微生物(AOM)を使用または実行することができる。アンモニア酸化微生物は、通常、無機栄養であってよい。アンモニア酸化微生物は、アンモニアから亜硝酸塩および/または一酸化窒素を生成することができる。
1つまたは複数の実施形態によると、本質的にあらゆるアンモニア酸化微生物(AOM)を使用または実行することができる。アンモニア酸化微生物は、通常、無機栄養であってよい。アンモニア酸化微生物は、アンモニアから亜硝酸塩および/または一酸化窒素を生成することができる。
無機栄養アンモニア酸化細菌(AOB)の特性は、例えば、米国特許第7,820,420号においてWhitlockによって良く記載されている。その出願以来、ATP産生のためにアンモニアを酸化させる無機栄養微生物のクラスは、アンモニア酸化古細菌(AOA)を包含するように拡大されており、古細菌は細菌のクラスから外され、その独自のクラスに含められている。本開示の目的では、ATPを生成するためにアンモニアを酸化するという特性を共有するいずれかのおよび全ての無機栄養アンモニア酸化微生物が実行され得る。AOBおよびAOAの両方を含むAOMは、アンモニアをNOおよび亜硝酸塩に酸化する必須の特性を共有し、全ての公知のAOMは、ATP生成に有機基質を使用することが不可能であるため、毒性の能力を欠いている。細菌はアンモニアを高濃度で利用することができ、一方、古細菌はアンモニアを低濃度で利用することができる。アンモニアの生理学的レベルは、細菌(AOB)および古細菌(AOA)の両方が利用することができる範囲内である。本開示の全体を通した、特にアンモニア酸化細菌に対するあらゆる言及は、あらゆるアンモニア酸化微生物、例えばあらゆるアンモニア酸化古細菌に等しく適用可能であると考えられるべきであり、これらの用語は全て、本明細書において交換可能に用いることができる。
アンモニア酸化細菌(AOB)は、アンモニアから亜硝酸塩への変換のみからエネルギーを生じさせる特有の能力を有する遍在するグラム陰性偏性細菌である。一部の実施形態では、Nitrosomonas属のアンモニア酸化細菌(AOB)は、エネルギー源としてアンモニアのみから亜硝酸塩および一酸化窒素を生じさせる特有の能力を有するグラム陰性の偏性無機栄養(化学合成独立栄養)細菌である。これらは、土壌環境および水環境中の両方に広く存在し、環境硝化プロセスの不可欠な構成成分である。これらの細菌は、本明細書において記載される1つまたは複数の実施形態に従って、例えば、様々な化粧的使用および治療的使用に関連する有利な特性を有する。任意の特定の論理に拘束されることを望まないが、血管拡張、皮膚の炎症および創傷治癒等のいくつかの生理学的機能の重要な構成成分としてのヒト皮膚上での亜硝酸塩および一酸化窒素の役割に起因して、これらの細菌は、健康なおよび免疫病理学的な状態の両方について様々な有益な特性を有し得る。これらの細菌は、増殖が遅く、有機炭素源上で増殖することができず、石鹸および抗生物質に対して感受性であり得、かつ動物またはヒトにおけるいかなる疾患または感染にも一切関連していないことから、ヒトにおける使用に安全である。
アンモニア酸化微生物は、それらが亜硝酸塩および一酸化窒素を生じさせるプロセスの副生成物として補酵素Q8(CoQ8)を生成する。CoQ8は、そのイソプレノイド側鎖に8つの炭素を有する補酵素Qである。いずれの特定の理論にも縛られることを望むものではないが、細胞シグナル伝達の媒介および細胞死の予防(抗老化)などのいくつかの細胞機能の重要な構成成分としての補酵素Qの役割に起因して、これらの微生物の有利な特性はさらに、CoQ8を生成するそれらの特異的な能力によって増強され得る。
一部の実施形態では、アンモニア酸化細菌は、以下の反応を触媒し得る。
中性pHレベルでは、中性pH条件付近でアンモニウムから生じるアンモニアが初期反応の基質である。アンモニアから亜硝酸塩への変換は、以下の通り、それぞれアンモニアモノオキシゲナーゼ(AMO)およびヒドロキシルアミンオキシドレダクターゼ(HAO)によって触媒される2つのステップで起こる:
NH3+2H++2e-+O2→NH2OH+H2O (A)
NH2OH+H2O→NO2 -+4e-+5H+ (B)
NH3+2H++2e-+O2→NH2OH+H2O (A)
NH2OH+H2O→NO2 -+4e-+5H+ (B)
一部の事例では、反応Bは、以下の通り、低pHで亜硝酸(HNO2)形成を示すと報告される:
NH2OH+H2O→HNO2+4e-+4H+
NH2OH+H2O→HNO2+4e-+4H+
ある特定の実施形態では、NH4
+およびNH3は、本開示を通じて交換可能に使用され得る。
アンモニア酸化細菌の例は、Nitrosomonas eutropha株、例えば、本明細において論じられるD23およびC91、ならびにNitrosomonas属、Nitrosococcus属、Nitrosospira属、Nitrosocystis属、Nitrosolobus属、およびNitrosovibrio属の他の細菌を含む。D23 Nitrosomonas eutropha株とは、AOB D23-100と指定され、2014年4月8日にAmerican Tissue Culture Collection(ATCC)(10801 University Blvd.、Manassas、VA、米国)に寄託され、受託番号PTA-121157を有する株を指す。受託番号PTA-121157の核酸配列、例えば、ゲノム配列は、全ての目的のために、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。「AOB D23-100」はまた、本開示を通じてD23またはB244と言及される場合がある。
アンモニア酸化古細菌の例には、Methanobrevibacter属、Methanosphaera属、Methanosarcina属、Nitroscaldus属、Nitrosopumilus属、およびNitrososphaera属(例えば、Nitrososphaera viennensis、Nitrososphaera gargensis)の古細菌が含まれる。異なるファイロタイプの古細菌、例えば、メタン生成菌および好塩基性古細菌(halphilic archaeon)が、本明細書において開示される調製物に含まれ得る。古細菌の例には、さらに、Euryarchaeota門(例えば、Methanosarcina)、Crenarchaeota門、Aigarchaeota門、およびThaumarchaeota門の系統の古細菌(例えば、Giganthauma karukerense、Giganthauma insulaporcus、Caldiarchaeum subterraneum、Cenarchaeum symbiosum)が含まれる。
国際(PCT)特許出願公開第WO2015/160911号(2015年4月15日に出願された国際(PCT)特許出願第PCT/US2015/025909号)において開示されているそれぞれのおよび全ての核酸配列およびアミノ酸配列は、全ての目的で、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。同様に、国際(PCT)特許出願公開第WO2015/160911号(2015年4月15日に出願された国際(PCT)特許出願第PCT/US2015/025909号)において開示されているあらゆるアンモニア酸化細菌もまた、全ての目的で、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。ある特定の実施形態では、アンモニア酸化微生物は、これらの文献において記載されている株である。
1つまたは複数の実施形態によると、アンモニア酸化微生物は、いくつかの代謝状態、例えば、増殖状態、保存状態、および/またはポリホスフェート負荷状態で存在し得る。
1つまたは複数の実施形態によると、アンモニア酸化微生物は、所望の特性、例えば、病原細菌の増殖を抑制する能力、ならびに一酸化窒素および一酸化窒素前駆体を生成する増強した能力などの、最適化特性を有してよい。
最適化されたNitrosomonas eutropha(N.eutropha)は、この用語が本明細書で使用されるとき、最適化増殖速度、最適化NH4
+酸化速度、および/または最適化NH4
+耐性を有するN.eutrophaを指す。一実施形態では、これは、少なくとも1つのヌクレオチド、例えば、アンモニアモノオキシゲナーゼ、ヒドロキシルアミンオキシドレダクターゼ、シトクロムc554、およびシトクロムcM552から選択される遺伝子中のヌクレオチドが、天然に存在するN.eutrophaと相違する。この相違は、例えば、N.eutrophaの自発的に発生する突然変異、誘導された突然変異、または指向された遺伝子工学の選択により発生し得る。一実施形態では、これは、自然界に一緒に存在しない対立遺伝子の集合を有するという点で、天然に存在するN.eutrophaと相違する。これらの相違は、限定されないが、低亜硝酸塩レベルと関連する疾患または状態などの疾患または状態の処置または予防のうちの1つまたは複数を提供し得る。
あらゆるアンモニア酸化細菌、例えばN.eutropha、例えば、「B244」または「AOB D23-100」としても公知の、「D23」と呼ばれるN.eutrophaは、上述の特性のいくつかを有し得る。あらゆるアンモニア酸化古細菌(AOA)もまた、上述の特性のいくつかを有し得る。
本開示において考慮されるAOBは、野生型AOBに対して突然変異を含んでもよい。これらの突然変異は、例えば自然発生する、ランダム突然変異誘発によって導入される、または標的突然変異誘発によって導入される場合がある。例として、AOBは、野生型AOBが典型的に含む1つまたは複数の遺伝子または調節DNA配列を欠如する場合がある。AOBは、配列決定された株または野生型株に対して点突然変異、置換、挿入、欠失、および/または再編成も含んでもよい。AOBは、最適化AOBの精製調製物であってもよい。
ある特定の実施形態では、AOBはトランスジェニックである。例として、野生型アンモニア酸化細菌が欠如する1つもしくは複数の遺伝子または調節DNA配列を含んでもよい。より詳細には、アンモニア酸化細菌は、例として、レポーター遺伝子、選択マーカー、酵素をコードする遺伝子、またはプロモーター(誘導性もしくは抑制性プロモーターを含む)を含んでもよい。一部の実施形態では、付加遺伝子または調節DNA配列は、細菌染色体に組み入れられ;一部の実施形態では、付加遺伝子または調節DNA配列はプラスミド上に位置している。
一部の実施形態では、AOBは、天然に存在する細菌と少なくとも1つのヌクレオチドが異なる。例として、AOBは、関連する経路、例えば、アンモニア代謝経路、尿素代謝経路、または一酸化窒素もしくは一酸化窒素前駆体を生成するための経路の部分である遺伝子またはタンパク質が天然に存在する細菌と異なってもよい。より詳細には、AOBは、例えば、経路のエレメントのレベルまたは活性を増加させることによってその経路の活性を上昇させる突然変異を含んでもよい。
上述の突然変異は、任意の適当な技法を使用して導入することができる。所与の位置に突然変異を導入するための多数の方法が公知である。例として、部位指向性突然変異誘発、オリゴヌクレオチド指向性突然変異誘発、または部位特異的突然変異誘発を使用することができる。特異的突然変異誘発プロトコールの非限定的な例は、例えば、Mutagenesis、13.1~13.105頁(SambrookおよびRussell編、Molecular Cloning A Laboratory Manual、3巻、第3版補遺、2001年)に記載されている。加えて、商業的供給業者から入手可能な十分に特徴付けられた突然変異誘発プロトコールの非限定的な例は、Altered Sites(登録商標)II in vitro Mutagenesis Systems(Promega Corp.、Madison、Wis.);Erase-a-Base(登録商標)System(Promega、Madison、Wis.);GeneTailor(商標)Site-Directed Mutagenesis System(Invitrogen,Inc.、Carlsbad、Calif.);QuikChange(登録商標)II Site-Directed Mutagenesis
Kits(Stratagene、La Jolla、Calif.);およびTransformer(商標)Site-Directed Mutagenesis Kit(BD-Clontech、Mountain View、Calif.)を含むがこれらに限定されない。
Kits(Stratagene、La Jolla、Calif.);およびTransformer(商標)Site-Directed Mutagenesis Kit(BD-Clontech、Mountain View、Calif.)を含むがこれらに限定されない。
本開示のある特定の実施形態では、アンモニア酸化細菌は、純粋培養であってもよい。アンモニア酸化微生物の調製物(配合物または組成物)は、純粋培養のアンモニア酸化微生物を含むか、それから本質的になるか、またはそれからなってもよい。
本開示のアンモニア酸化細菌は、Nitrosomonas、Nitrosococcus、Nitrosospira、Nitrosocystis、Nitrosolobus、Nitrosovibrio、およびそれらの組合せからなる群から選択される属由来であってもよい。
本開示は、とりわけ、対象、例えば、ヒト対象の表面上での一酸化窒素および一酸化窒素前駆体の生成を増加させることができる、アンモニア酸化細菌の特有の、例えば、最適化株であるN.eutropha株D23を提供する。本開示はまた、細菌、ならびに細菌を含む調製物、組成物、製剤、および製品を投与および使用する方法を提供する。
複数の実施形態では、アンモニア酸化細菌、例えば、N.eutrophaは、天然に存在しない。例として、これは、選択の期間中に望ましい突然変異を蓄積していてもよい。他の実施形態では、望ましい突然変異は、実験者によって導入されてもよい。一部の実施形態では、N.eutrophaは、精製調製物であってもよく、最適化N.eutrophaであってもよい。
好ましい実施形態では、N.eutropha株は、独立栄養であり、そのため感染を引き起こすことができない。好ましい株は、尿素およびアンモニアを利用し、その結果、細菌による吸収および利用の前に、汗中の尿素の加水分解が必要とならない。また、低pHで増殖するために、細菌は、NH4
+イオンまたは尿素を吸収し得る。選択された株はまた、対象、例えば、ヒトの外表皮膚上で生存可能であり、かつそこでの条件に耐えるべきである。
本開示はN.eutropha株D23に詳細に言及しているが、N.eutrophaの1つまたは複数の他の株、Nitrosomonasの1つまたは複数の他の種、および1種または複数の他のアンモニア酸化微生物、例えば、アンモニア酸化細菌または他のアンモニア酸化古細菌のうちの1つまたは複数を用いた調製物、方法、組成物、処置、処方、および製品が使用され得る。
ある特定の実施形態では、上述の配列特徴を有する細菌は、(1)倍加時間によって測定される最適化増殖速度、(2)OD600によって測定される最適化増殖速度、(3)最適化NH4
+酸化速度、(4)最適化NH4
+耐性、および(4)最適化NO2
-耐性のうちの1つまたは複数を有する。これらの特性の特定の非限定的な部分組合せを次段落に特定する。
一部の実施形態では、本明細書に記載されたアンモニア酸化細菌、例えば、N.eutrophaは、以下:(1)倍加時間によって測定される最適化増殖速度、(2)OD600によって測定される最適化増殖速度、(3)最適化NH4
+酸化速度、(4)最適化NH4
+耐性、および(4)最適化NO2
-耐性のうちの1つまたは複数を有する。例として、細菌は、本段落の最初にある一覧から特性(1)および(2);(2)および(3);(3)および(4);または(4)および(5)を有してもよい。別の例として、細菌は、本段落の最初にある一覧から特性(1)、(2)、および(3);(1)、(2)、および(4);(1)、(2)、および(5);(1)、(3)、および(4);(1)、(3)、および(5);(1)、(4)、および(5);(2)、(3)、および(4);(2)、(3)、および(5)、または(3)、(4)、および(5)を有してもよい。さらなる例として、細菌は、本段落の最初にある一覧から特性(1)、(2)、(3)、および(4);(1)、(2)、(3)、および(5);(1)、(2)、(4)、および(5);(1)、(3)、(4)、および(5);または(2)、(3)、(4)、および(5)を有してもよい。一部の実施形態では、細菌は、本段落の最初にある一覧から特性(1)、(2)、(3)、(4)、および(5)を有する。
ある特定の実施形態では、N.eutropha株は、低ストリンジェンシー、中ストリンジェンシー、高ストリンジェンシー、もしくは非常に高いストリンジェンシー、または他のハイブリダイゼーション条件下で、国際(PCT)特許出願公開第WO2015160911号(2015年4月15日に出願された国際(PCT)特許出願第PCT/US2015/025909号)の配列番号1、または受託番号PTA-121157で、2014年4月8日に25個のバイアルの形態でATCC特許寄託機関に寄託され、AOB D23-100と指定されるD23株のゲノム、またはそれらの相補体にハイブリダイズする核酸配列、例えば、ゲノムを含む。
D23株は、自然の生成物であるとは思われておらず、むしろ、実験室における長期間の培養および選択中にある特定の突然変異および特徴を獲得している。例として、D23は、約200または250mM超のNH4
+の条件において、24時間超の間増殖する能力を有する。
一部の実施形態では、本明細書に開示されたN.eutrophaは、シデロフォアの存在量において、天然に存在する細菌と相違する。例として、N.eutrophaは、N.eutropha C91と比較して、上昇したまたは低減したシデロフォアレベルを有してもよい。一般に、シデロフォアは、細菌がその環境から鉄を捕捉することを助ける分泌された鉄キレート化合物である。シデロフォアはペプチドである場合もあり、有機小分子である場合もある。
本発明の実施は、特に示さない限り、当業者の技能の範囲内の免疫学、分子生物学、および組換えDNA技法の従来方法を採用する場合がある。そのような技法は、文献に十分に説明されている。例えばSambrookら、Molecular Cloning:
A Laboratory Manual(最新版);およびCurrent Protocols in Molecular Biology(F. M.Ausubelら編、最新版)を参照されたい。
A Laboratory Manual(最新版);およびCurrent Protocols in Molecular Biology(F. M.Ausubelら編、最新版)を参照されたい。
選択定義
アンモニア酸化微生物、例えば、アンモニア酸化細菌とは、アンモニアまたはアンモニウムを亜硝酸塩へとある速度、例えば、実質的速度、例えば、予め決定された速度で酸化することができる微生物を指す。速度、例えば、予め決定された速度とは、例えば、in
vitroアッセイで決定もしくは測定される、または、対象、例えばヒトに投与される場合の、アンモニウムイオン(NH4 +)(例えば、約200mMの)から亜硝酸塩(NO2 -)への変換を指し得る。速度は、例えば、約0.5のODを有する連続培養物について、タンパク質1mg当たり、1分当たり少なくとも約1ピコモル、タンパク質1mg当たり、1分当たり0.01、0.1、1、10、25、50、75、125、または150ナノモルのNO2 -、例えば、約0.01~1、0.1~50、50~100、100~150、75~175、75~125、100~125、125~150、または125~175ナノモル/分/mgタンパク質、例えば、タンパク質1mg当たり、1分当たり約125ナノモルのNO2 -の速度での変換であり得る。変換速度は、タンパク質1mg当たり、1分当たり約1ピコモルからタンパク質1mg当たり、1分当たり約1ミリモルの間であり得る。変換速度は、タンパク質1mg当たり、1分当たり最大約1モルのNO2 -、例えば、タンパク質1mg当たり、1分当たり少なくとも約、約、または最大約1デシモル、1センチモル、1ミリモル、または1マイクロモルのNO2 -であり得る。
アンモニア酸化微生物、例えば、アンモニア酸化細菌とは、アンモニアまたはアンモニウムを亜硝酸塩へとある速度、例えば、実質的速度、例えば、予め決定された速度で酸化することができる微生物を指す。速度、例えば、予め決定された速度とは、例えば、in
vitroアッセイで決定もしくは測定される、または、対象、例えばヒトに投与される場合の、アンモニウムイオン(NH4 +)(例えば、約200mMの)から亜硝酸塩(NO2 -)への変換を指し得る。速度は、例えば、約0.5のODを有する連続培養物について、タンパク質1mg当たり、1分当たり少なくとも約1ピコモル、タンパク質1mg当たり、1分当たり0.01、0.1、1、10、25、50、75、125、または150ナノモルのNO2 -、例えば、約0.01~1、0.1~50、50~100、100~150、75~175、75~125、100~125、125~150、または125~175ナノモル/分/mgタンパク質、例えば、タンパク質1mg当たり、1分当たり約125ナノモルのNO2 -の速度での変換であり得る。変換速度は、タンパク質1mg当たり、1分当たり約1ピコモルからタンパク質1mg当たり、1分当たり約1ミリモルの間であり得る。変換速度は、タンパク質1mg当たり、1分当たり最大約1モルのNO2 -、例えば、タンパク質1mg当たり、1分当たり少なくとも約、約、または最大約1デシモル、1センチモル、1ミリモル、または1マイクロモルのNO2 -であり得る。
本明細書で使用されるとき、「純粋培養の」とは、他の生物を実質的に含有しない生物を含む組成物を指す。例えば、アンモニア酸化細菌の純粋培養物は、アンモニア酸化細菌以外の生物を実質的に含有しない培養物である。例えば、N.eutrophaの純粋培養物は、N.eutropha以外の生物を実質的に含有しない培養物である。一部の実施形態では、「実質的に含有しない」とは、他の生物を検出するために使用される方法、例えば、培養物をプレーティングし、コロニー形態を検査すること、または16S RNA等の保存遺伝子についてのPCRによって検出不能であることを指示する。純粋培養組成物は、生物でない要素を含んでもよく、例えば、栄養素または添加剤を含んでもよい。本明細書で論じられたアンモニア酸化細菌の任意の実施形態、調製物、組成物、または配合物は、任意選択で純粋培養のアンモニア酸化細菌を含むか、それから本質的になるか、またはそれからなってもよい。
本開示全体を通して、製剤は、組成物または調製物または製品を指し得る。
本明細書で使用されるとき、「独立栄養生物」、例えば、独立栄養細菌とは、栄養素源として無機材料を使用し、エネルギー源として光合成または化学合成を使用することによって自己栄養供給可能な任意の生物である。独立栄養細菌は、二酸化炭素ならびに他の供給源、アンモニアの亜硝酸塩への酸化、硫化水素の酸化、およびFe2+のFe3+への酸化に由来するATPから有機化合物を合成し得る。本開示の独立栄養細菌は、感染を引き起こすことができない。
本明細書で使用される「組み合わせて」投与されるとは、対象の障害罹患の過程で、2つの(またはそれよりも多い)異なる処置が対象に送達されること、例えば、対象が障害と診断された後、かつ障害が治癒または排除される前に、2つまたはそれよりも多い処置が送達されることを意味する。一部の実施形態では、1つの処置の送達は、第2の処置の送達が始まるときに依然として行われており、その結果、重複が存在する。これは、「同時」または「併用」または「並行送達」と本明細書で言及されることがある。他の実施形態では、1つの処置の送達は、その他の処置の送達が始まる前に終了する。これは、「順次」または「逐次送達」と本明細書で言及されることがある。いずれかの場合の複数の実施形態では、処置は、組み合わせた投与のためにより有効である。例えば、第2の処置は、第2の処置を第1の処置の非存在下で投与した場合に見られるよりも大きな程度まで、より有効であり、例えば、より少ない第2の処置で同等の効果が見られるかもしくは第2の処置が、症状を低減するか、または第1の処置で類似の状況が見られる。一部の実施形態では、送達は、症状、または障害に関係する他のパラメーターの低減が、その他の処置の非存在下で送達された1つの処置で観察されるものを超えるようなものである。2つの処置の効果は、一部相加的であるか、完全に相加的であるか、または相加的を超えるもの(すなわち、相乗的)であってもよい。送達は、送達された第1の処置の効果が、第2の処置が送達されるときに依然として検出可能であるようなものであってもよい。一部の実施形態では、1つまたは複数の処置は、患者が障害と診断される前に送達されてもよい。
本明細書で使用される「単離された」という用語は、その元のまたは自生の環境(例えば、それが天然に存在する場合は天然環境)から取り出された材料を指す。例えば、生きている動物中に存在する天然に存在するポリヌクレオチドまたはポリペプチドは、単離されていないが、ヒトの介入によって自然系における共存材料の一部またはすべてから分離された同じポリヌクレオチドまたはポリペプチドは、単離されている。そのようなポリヌクレオチドは、ベクターの一部であってもよく、および/またはそのようなポリヌクレオチドもしくはポリペプチドは、組成物の一部であってもよく、そのようなベクターまたは組成物がそれが自然界に見出される環境の一部でないという点で、依然として単離されている。
本明細書で使用されるとき、「最適化増殖速度」という用語は、以下のうちの1つまたは複数を指す:本明細書の実施例2に記載されたバッチ条件下で培養された場合の、約4、5、6、7、8、9、もしくは10時間未満の倍加時間;本明細書の実施例2に記載されたケモスタット条件下で増殖させた場合の、約16、18、20、22、24、もしくは26時間未満の倍加時間;または約1日もしくは2日にわたる約0.15のOD600から少なくとも約0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、もしくは0.8までの増殖。一実施形態では、最適化増殖速度は、天然に存在するN.eutrophaの倍加時間よりも少なくとも10、20、30、40、または50%短い倍加時間を有する速度である。
本明細書で使用されるとき、「最適化NH4
+酸化速度」とは、1分当たり少なくとも約50、75、125、または150マイクロモルの、NH3またはNH4
+からNO2
-への変換の速度を指す。例として、速度は、1分当たり少なくとも約50、75、125、または150マイクロモルの、NH4
+(例えば、約200mMの)からNO2
-への変換であってもよい。一実施形態では、最適化NH4
+酸化速度は、NH3またはNH4
+が、天然に存在するN.eutrophaで見られるよりも少なくとも10、20、30、40、または50%急速に、NO2
-へと変換される速度である。
本明細書で使用されるとき、「最適化NH4
+耐性」とは、50、75、100、125、150、175、200、225、250、275、または300mM超のNH3またはNH4
+の条件において、少なくとも約24時間または48時間増殖する能力を指す。一実施形態では、最適化NH4
+耐性とは、選択された濃度のNH3またはNH4
+の存在下で、天然に存在するN.eutrophaが増殖できるよりも少なくとも10、20、30、40、もしくは50%急速に、または少なくとも10、20、30、40、もしくは50%長く増殖する能力を指す。
本明細書で使用されるとき、「トランスジェニック」とは、1つまたは複数の外因性DNA部分を含むことを意味する。外因性DNAは、別の生物、例えば、別の細菌、バクテリオファージ、動物、または植物に由来する。
本明細書で使用されるとき、疾患または状態の処置とは、同様であるが無処置の患者と比較して、その疾患または状態の少なくとも1つの症状の重症度または頻度を低減することを指す。処置はまた、同様であるが無処置の患者と比較して、疾患または状態の進行を止めること、遅らせること、または逆転させることを指し得る。処置は、疾患および/または1つもしくは複数の症状の根本的原因に対処することを含んでもよい。
本明細書で使用されるとき、治療有効量とは、疾患もしくは状態の進展を予防する、もしくはその退行を引き起こすのに十分な、または疾患もしくは状態の症状を緩和することができる、または所望の結果を達成することができる用量を指す。治療有効用量は、例えば、細菌の数もしくは生存細菌の数(例えば、CFU単位)または細菌の質量(例えば、ミリグラム、グラム、もしくはキログラム単位)、または細菌の体積(例えば、mm3単位)として測定することができる。
本明細書で使用されるとき、「生存度」という用語は、アンモニア、アンモニウム、または尿素を亜硝酸塩へと予め決定された速度で酸化する独立栄養細菌の、例えば、アンモニア酸化細菌の能力を指す。
一部の実施形態では、速度とは、1分当たり少なくとも約1ピコモル、0.01、0.1、1、10、25、50、75、125、または150ナノモルのNO2 -、例えば、約0.01~1、0.1~50、50~100、100~150、75~175、75~125、100~125、125~150、または125~175ナノモル/分、例えば、1分当たり約125ナノモルのNO2 -の速度での、アンモニウムイオン(NH4 +)(例えば、約200mMの)から亜硝酸塩(NO2 -)への変換を指し得る。変換速度は、1分当たり最大約1モルのNO2 -、例えば、1分当たり少なくとも約、約、または最大約1デシモル、1センチモル、1ミリモル、または1マイクロモルのNO2 -であり得る。生きたアンモニア酸化微生物は、通常、培養可能なAOM、またはさもなければNO、硝酸塩、もしくは亜硝酸塩を生じさせ得るAOMを含み得る。
一部の実施形態では、速度とは、1分当たり少なくとも約1ピコモル、0.01、0.1、1、10、25、50、75、125、または150ナノモルのNO2 -、例えば、約0.01~1、0.1~50、50~100、100~150、75~175、75~125、100~125、125~150、または125~175ナノモル/分、例えば、1分当たり約125ナノモルのNO2 -の速度での、アンモニウムイオン(NH4 +)(例えば、約200mMの)から亜硝酸塩(NO2 -)への変換を指し得る。変換速度は、1分当たり最大約1モルのNO2 -、例えば、1分当たり少なくとも約、約、または最大約1デシモル、1センチモル、1ミリモル、または1マイクロモルのNO2 -であり得る。生きたアンモニア酸化微生物は、通常、培養可能なAOM、またはさもなければNO、硝酸塩、もしくは亜硝酸塩を生じさせ得るAOMを含み得る。
本明細書で使用されるとき、「対象」とは、動物、哺乳動物、ヒト、非ヒト動物、家畜動物、または伴侶動物を含んでもよい。「対象」という用語は、ヒトおよび非ヒト動物、例えば、脊椎動物、大型動物、および霊長類を含むことを意図している。ある特定の実施形態では、対象は、哺乳動物対象であり、特定の実施形態では、対象は、ヒト対象である。ヒトでの適用は明確に予想されているが、例えば、非ヒト動物での獣医学的適用もまた、本明細書で想定されている。本開示の「非ヒト動物」という用語は、すべての脊椎動物、例えば、非哺乳動物(鳥類、例えば、ニワトリ;両生類;爬虫類等)ならびに哺乳動物、例えば非ヒト霊長類、家畜化された、および農業上有用な動物、例えば、中でもヒツジ、イヌ、ネコ、ウシ、ブタ、ラットを含む。
「マイクロバイオーム」とは、対象の表面上で、例えば、腸、口、皮膚、および/または対象中の他の場所において生存する集団、例えば、1種または複数の微生物を指す。集団は、対象の生命を支持することに関して、1つまたは複数の有益な機能および/または利益を有し得る。
「バイオームに無害である」とは、対象のマイクロバイオームの最小限の撹乱を可能とし得る何らかの物、例えば、製品、例えば、化粧製品、例えば、完成化粧製品を指す。例えば、バイオームに無害であるとは、対象に適用され得る製品であって、適用時点のマイクロバイオームが維持され、最小限に撹乱され、および/または製品の適用後のある期間後にそのマイクロバイオームに戻ることができることを可能とし得る、製品を指す。実施形態では、バイオームに無害であるとは、アンモニア酸化微生物に無害であること、例えば、その製品が対象のアンモニア酸化細菌の最小限の撹乱を可能とし得るという点でアンモニア酸化細菌に無害であることを指し得る。実施形態では、「バイオームに無害である」とは、「バイオームに適合する」ことを指し得る。
「天然生成物」とは、少なくとも一部天然由来であり得る生成物であるかまたはそれを含んでもよい。これは、生きている生物によって生成された任意の物であるかまたは任意の物を含んでもよく、生物自体を含んでもよい。天然生成物は、生物全体、および生物の一部(例えば、植物の葉)、生物由来のエキス、生物由来の有機化合物、生物由来の精製有機化合物を含んでもよい。天然生成物は、一次代謝産物(アミノ酸、炭水化物、および核酸)ならびに二次代謝産物(限られた範囲の種において見出される有機化合物、例えば、ポリケチド、脂肪酸、テルペノイド、ステロイド、フェニルプロパノイド、アルカロイド、特殊アミノ酸およびペプチド、特殊炭水化物)を含む、見出された有機物質および細胞であるかまたはそれを含んでもよい。天然生成物は、ポリマー有機材料、例えばセルロース、リグニン、およびタンパク質であるかまたはそれを含んでもよい。
本明細書で使用されるとき、「存在」または「レベル」とは、構成成分、例えば、アンモニア酸化微生物、アンモニア、アンモニウムイオン、尿素、亜硝酸塩、または一酸化窒素のうちのいずれか1つまたは複数の定性的または定量的量を指し得る。存在またはレベルは、ゼロ値または構成成分が存在しないことを含んでよい。
本明細書で使用されるとき、「界面活性剤」という用語は、2種の液体の間または液体と固体との間の表面張力、または界面張力を低下させ得る化合物を含む。界面活性剤は、洗剤、湿潤化剤、乳化剤、起泡剤、および分散剤として作用し得る。界面活性剤は、以下のうちの1種または複数を、単独で、または列記されたもの、もしくは他の界面活性剤もしくは界面活性剤様化合物と組み合わせて含んでもよい:コカミドプロピルベタイン(ColaTeric COAB)、ポリエチレンソルビトールエステル(例えば、Tween 80)、エトキシ化ラウリルアルコール(RhodaSurf 6 NAT)、ラウレス硫酸ナトリウム/ラウリルグルコシド/コカミドプロピルベタイン(Plantapon 611 L UP)、ラウレス硫酸ナトリウム(例えば、RhodaPex ESB 70 NAT)、アルキルポリグルコシド(例えば、Plantaren 2000
N UP)、ラウレス硫酸ナトリウム(Plantaren 200)、Dr.Bronnerのカスティール石鹸、Dr.Bronnerのベビー石鹸、ラウラミンオキシド(ColaLux Lo)、ドデシル硫酸ナトリウム(SDS)、ポリスルホネートアルキルポリグルコシド(PolySufanate 160 P)、ラウリル硫酸ナトリウム(Stepanol-WA Extra K)、およびそれらの組合せ。Dr.Bronnerのカスティール石鹸およびベビー石鹸は、水、有機ヤシ油、水酸化カリウム、有機オリーブ油、有機フェアディールアサ油、有機ホホバ油、クエン酸、およびトコフェロールを含む。界面活性剤は、ヒドロキシプロピルスルホン酸ラウリルグルコシドナトリウム(Suga(登録商標)nate 160NC)、ラウラミドプロピルベタイン(Cola(登録商標)Teric LMB);コカミドプロピルヒドロキシスルタイン(Cola(登録商標)Teric CBS);ココアンホ二酢酸二ナトリウム(Cola(登録商標)Teric CDCX-LV);ヒドロキシプロピルリン酸ラウリルグルコシドナトリウム(Suga(登録商標)Fax D12)を含んでもよい。界面活性剤は、ラウロイルメチルイセチオン酸ナトリウム(Iselux(登録商標)LQ-CLR-SB);ココイルメチルタウリンナトリウム(Pureact WS Conc.);水(および)ラウロイルメチルイセチオン酸ナトリウム(および)コカミドプロピルベタイン(および)ココイルイセチオン酸ナトリウム(および)オレオイルメチルタウリンナトリウム(Iselux(登録商標)SFS-SB)を含んでもよい。他の界面活性剤が、本開示によって企図される。
N UP)、ラウレス硫酸ナトリウム(Plantaren 200)、Dr.Bronnerのカスティール石鹸、Dr.Bronnerのベビー石鹸、ラウラミンオキシド(ColaLux Lo)、ドデシル硫酸ナトリウム(SDS)、ポリスルホネートアルキルポリグルコシド(PolySufanate 160 P)、ラウリル硫酸ナトリウム(Stepanol-WA Extra K)、およびそれらの組合せ。Dr.Bronnerのカスティール石鹸およびベビー石鹸は、水、有機ヤシ油、水酸化カリウム、有機オリーブ油、有機フェアディールアサ油、有機ホホバ油、クエン酸、およびトコフェロールを含む。界面活性剤は、ヒドロキシプロピルスルホン酸ラウリルグルコシドナトリウム(Suga(登録商標)nate 160NC)、ラウラミドプロピルベタイン(Cola(登録商標)Teric LMB);コカミドプロピルヒドロキシスルタイン(Cola(登録商標)Teric CBS);ココアンホ二酢酸二ナトリウム(Cola(登録商標)Teric CDCX-LV);ヒドロキシプロピルリン酸ラウリルグルコシドナトリウム(Suga(登録商標)Fax D12)を含んでもよい。界面活性剤は、ラウロイルメチルイセチオン酸ナトリウム(Iselux(登録商標)LQ-CLR-SB);ココイルメチルタウリンナトリウム(Pureact WS Conc.);水(および)ラウロイルメチルイセチオン酸ナトリウム(および)コカミドプロピルベタイン(および)ココイルイセチオン酸ナトリウム(および)オレオイルメチルタウリンナトリウム(Iselux(登録商標)SFS-SB)を含んでもよい。他の界面活性剤が、本開示によって企図される。
アンモニア酸化微生物を含む調製物、組成物、製剤、および製品
本開示は、とりわけ、アンモニア酸化微生物を含む組成物、調製物、例えば、AOMを含む精製調製物および/または最適化調製物、AOMを含む製剤、ならびにAOMを含む様々な製品、例えば、天然生成物、非天然生成物、強化天然生成物、消費者製品、治療製品、または化粧製品を提供する。調製物、組成物、製剤、および製品という用語は、本明細書において交換可能に使用することができる。
本開示は、とりわけ、アンモニア酸化微生物を含む組成物、調製物、例えば、AOMを含む精製調製物および/または最適化調製物、AOMを含む製剤、ならびにAOMを含む様々な製品、例えば、天然生成物、非天然生成物、強化天然生成物、消費者製品、治療製品、または化粧製品を提供する。調製物、組成物、製剤、および製品という用語は、本明細書において交換可能に使用することができる。
本明細書において論じられるアンモニア酸化微生物のあらゆる実施形態、調製物、組成物、製剤、または製品は、(任意選択で純粋培養の)アンモニア酸化微生物、例えば、生きたアンモニア酸化微生物を含むか、それから本質的になるか、またはそれからなってよい。
調製物は、アンモニア酸化微生物の生成物または副生成物、例えば、亜硝酸塩、硝酸塩、一酸化窒素、CoQ8を含むかまたは補充されていてよい。少なくとも一部の実施形態では、調製物は、アンモニア酸化微生物の増殖もしくは代謝を促進する、アンモニア酸化微生物の生成物もしくは副生成物の生成を促進する、ウレアーゼ活性を促進する、またはアンモニア酸化微生物との相乗効果を有する組成物、例えば、アンモニア、アンモニウム塩、尿素、およびウレアーゼを含むかまたは補充されていてよい。例えば、調製物は、NO、亜硝酸塩、硝酸塩、CoQ8、アンモニア、アンモニウム塩、尿素、およびウレアーゼのうちの1つまたは複数を補充されていてよい。栄養補助食品は、アンモニア酸化微生物と同一の製剤中に、または同時投与もしくは組合せ投与のための個別の製剤中に含めることができる。栄養補助食品製剤は、あらゆる送達様式、例えば、吸入形態のNO、亜硝酸塩、または硝酸塩を介して送達するように調製することができる。調製物は、とりわけ、アンモニア、アンモニウム塩、および尿素のうちの少なくとも1つを含んでよい。調製物は、抗炎症剤または抗炎症効果をもたらす組成物を含むかまたは補充されていてよい。
本開示は、化粧的使用のための、アンモニア酸化微生物を含む調製物を提供する。
本開示は、治療的使用のための、アンモニア酸化微生物を含む調製物を提供する。
一部の実施形態では、アンモニア酸化微生物の調製物は、所望の化粧品の効果を有するのに十分な濃度または量の、例えば有効量のアンモニア酸化微生物を含んでよい。調製物は、所望の化粧品の効果を局所的におよび/または全身的に与えるように製剤化および/または送達され得る。
一部の実施形態では、アンモニア酸化微生物の調製物は、所望の治療効果を有するのに十分な、例えば、状態または疾患を少なくとも部分的に処置するのに十分な濃度または量の、例えば有効量のアンモニア酸化微生物を含んでよい。調製物は、所望の治療効果を局所的におよび/または全身的に与えるように製剤化および/または送達され得る。
一部の実施形態では、アンモニア酸化微生物の調製物は、対象における細菌の量、濃度、もしくは比率、または細菌の属を変更させる、例えば、低減または増加させるのに十分な濃度または量、例えば有効量のアンモニア酸化微生物を含んでよい。細菌は、非病原性もしくは病原性、または潜在的に病原性であってよい。
一部の実施形態では、アンモニア酸化微生物の調製物は、対象に付随するマイクロバイオームをモジュレートするのに十分な濃度または量、例えば有効量のアンモニア酸化微生物を含んでよい。
一部の実施形態では、アンモニア酸化微生物の調製物は、NOを対象に送達するのに十分な濃度または量、例えば有効量のアンモニア酸化微生物を含んでよい。アンモニア酸化微生物の調製物は、投与されると調製物が標的組織でのまたは循環内での亜硝酸塩またはNOのレベルをモジュレートする、変化させる、または変更するような濃度または量、例えば有効量のアンモニア酸化微生物を含んでよい。例えば、アンモニア酸化微生物の調製物は、投与されると調製物が標的組織でのまたは循環内での亜硝酸塩またはNOのレベルを増大させるような濃度または量、例えば有効量のアンモニア酸化微生物を含んでよい。
本開示は、とりわけ、アンモニア酸化微生物、例えばN.eutrophaを含む非限定的な組成物、例えば、最適化N.eutrophaの精製調製物を提供する。一部の実施形態では、組成物中のN.eutrophaは、最適化増殖速度、最適化NH4
+酸化速度、および最適化NH4
+耐性から選択される少なくとも1つの特性を有する。
一部の態様では、本開示は、規定された数の種を有する組成物を提供する。組成物は、1つのタイプの種、例えば、1つのタイプのアンモニア酸化微生物のみを含んでよい。本開示はまた、例えば、N.eutrophaおよび1つの他のタイプの生物を有し、その他のタイプの生物を有さない組成物を提供する。他の実施例では、組成物は、例えば、N.eutrophaおよび2、3、4、5、6、7、8、9、または10の他のタイプの生物を有し、その他のタイプの生物を有さない。この組成物中の他のタイプの生物は、例として、アンモニア酸化細菌などの細菌であってよい。この目的のための適切なアンモニア酸化微生物には、Nitrosomonas属、Nitrosococcus属、Nitrosospira属、Nitrosocystis属、Nitrosolobus属、またはNitrosovibrio属の微生物が含まれる。同様に、組成物にはまた、AOAが含まれてよい。
一部の実施形態では、例えばN.eutrophaを含む組成物は、N.eutrophaの生存性を支持する状態を提供する。例として、組成物は、N.eutrophaの増殖および代謝を促進する場合があり、または生きたN.eutrophaをそこから回収することができる休眠状態(例えば、凍結状態)を促進する場合がある。組成物が増殖または代謝を促進する場合、それは、水および/またはN.eutrophaが消費する、例えば、アンモニウム、アンモニア、尿素、酸素、二酸化炭素、もしくは微量無機質としての栄養分を含有してよい。一部の実施形態では、アンモニア酸化微生物を含む組成物は、アンモニア酸化微生物の生存性を支持する状態を提供する。例として、組成物は、アンモニア酸化微生物の増殖および代謝を促進する場合があり、または生きたアンモニア酸化微生物をそこから回収することができる、本明細書において記載される休眠状態(例えば、凍結状態)もしくは保存状態を促進する場合がある。組成物が増殖または代謝を促進する場合、それは、水および/またはアンモニア酸化微生物が消費する、例えば、アンモニウムイオン、アンモニア、尿素、酸素、二酸化炭素、もしくは微量無機質としての栄養分を含有してよい。
一部の実施形態では、1つまたは複数の他の生物、例えば、アンモニア酸化微生物以外の生物は、アンモニア酸化微生物の調製物中に含まれ得る。例えば、Lactobacillus、Streptococcus、Bifidobacter、およびその組合せからなる群から選択される属の生物群または生物が、アンモニア酸化微生物の調製物中に提供され得る。一部の実施形態では、調製物は、他の生物を実質的に含有しない場合がある。
アンモニア酸化微生物の調製物は、約103から約1014CFU/mlの間を含んでよい。一部の実施形態では、アンモニア酸化微生物の調製物は、少なくとも約103、104、105、106、107、108、109、1010、1011、2×1011、5×1011、1012、2×1012、5×1012、1013、2×1013、5×1013、もしくは1014CFU/ml、もしくはそれより多く、または約103~104、104~105、106~107、107~108、108~109、109~1010、1010~1011、1011~1012、1012~1013、もしくは1013~1014CFU/mlを含んでよい。
一部の実施形態では、アンモニア酸化微生物の調製物は、約1×109から約10×109CFU/mlの間を含んでよい。一部の実施形態では、調製物の投与用量は、1日当たり約3×1010CFU、例えば3×1010CFUを含んでよい。一部の実施形態では、調製物の投与用量は、1日当たり約1×109から約10×109CFU、例えば、1日当たり約1×109から約10×109CFUを含んでよい。一部の実施形態では、調製物の投与用量は、投与当たりまたは1日当たり約103、104、105、106、107、108、109、1010、1011、2×1011、5×1011、1012、2×1012、5×1012、1013、2×1013、5×1013、もしくは1014、または約103~104、104~105、106~107、107~108、108~109、109~1010、1010~1011、1011~1012、1012~1013、もしくは1013~1014CFUを含んでよい。
一部の実施形態では、調製物の投与用量は、1週間当たり少なくとも約7×1010CFU、例えば21×1010CFUを含んでよい。一部の実施形態では、調製物の投与用量は、1週間当たり約1×109から約10×109CFU、例えば、1週間当たり約1×109から約10×109CFUを含んでよい。一部の実施形態では、調製物の投与用量は、1週間当たり約103、104、105、106、107、108、109、1010、1011、2×1011、5×1011、1012、2×1012、5×1012、1013、2×1013、5×1013、もしくは1014、もしくはそれより多く、または約103~104、104~105、106~107、107~108、108~109、109~1010、1010~1011、1011~1012、1012~1013、もしくは1013~1014CFUを含んでよい。
一部の実施形態では、調製物の投与用量は、1カ月当たり少なくとも約30×1010CFU、例えば90×1010CFUを含んでよい。一部の実施形態では、調製物の投与用量は、1カ月当たり約1×109から約10×109CFU、例えば1カ月当たり約1×109から約10×109CFUを含んでよい。一部の実施形態では、調製物の投与用量は、1カ月当たり約103、104、105、106、107、108、109、1010、1011、2×1011、5×1011、1012、2×1012、5×1012、1013、2×1013、5×1013、もしくは1014、もしくはそれより多く、または約103~104、104~105、106~107、107~108、108~109、109~1010、1010~1011、1011~1012、1012~1013、もしくは1013~1014CFUを含んでよい。
一部の実施形態では、アンモニア酸化微生物の調製物は、約0.1ミリグラム(mg)から約1000mgの間のアンモニア酸化微生物を含んでもよい。ある特定の態様では、調製物は、約50mgから約1000mgの間のアンモニア酸化微生物を含んでもよい。調製物は、約0.1~0.5mg、0.2~0.7mg、0.5~1.0mg、0.5~2mg、0.5~5mg、2.5~5mg、2.5~7.0mg、5.0~10mg、7.5~15mg、10~15mg、15~20mg、15~25mg、20~30mg、25~50mg、25~75mg、50~75mg、50~100mg、75~100mg、100~200mg、200~300mg、300~400mg、400~500mg、500~600mg、600~700mg、700~800mg、800~900mg、900~1000mg、100~250mg、250~500mg、100~500mg、500~750mg、750~1000mg、または500~1000mgの間を含んでもよい。
有利には、製剤は、AOM、例えば、N.eutrophaの生存性、例えば代謝活性を促進するpHレベルを有してよい。尿素は、アンモニアに加水分解され、pHを7から8に上昇させる。AOBは、このpH範囲で非常に活動性であり、NH3がアンモニウムに変換し、利用不能になる約6にpHを低下させる。より低いpHレベル、例えば、約pH4も許容される。
アンモニア酸化微生物、例えば、N.eutrophaは、1つまたは複数の薬学的にまたは化粧品として許容される添加剤と組み合わせることができる。一部の実施形態では、「薬学的に許容される添加剤」は、薬学的に許容される材料、組成物、またはビヒクル、例えば、液体または固体のフィラー、希釈剤、溶媒、または封入材料を指す。一部の実施形態では、各添加剤は、医薬製剤の他の成分と適合性であり、かつヒトおよび動物の組織または臓器と接触した使用に、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、免疫原性、または他の問題もしくは合併症なしに、合理的な利益/リスク比に見合って適しているという意味で「薬学的に許容される」。Remington: The Science and Practice of Pharmacy、21版;Lippincott Williams & Wilkins: Philadelphia、Pa.、2005年;Handbook of Pharmaceutical Excipients、6版;Roweら編; The Pharmaceutical Pressおよびthe American Pharmaceutical Association:2009年;Handbook of Pharmaceutical Additives、3版;AshおよびAsh編;Gower Publishing Company:2007年;Pharmaceutical Preformulation and Formulation、2版;Gibson編;CRC Press LLC: Boca
Raton、Fla.、2009年を参照されたい。
Raton、Fla.、2009年を参照されたい。
一部の実施形態では、化粧品として許容される添加剤は、化粧品として許容される材料、組成物、またはビヒクル、例えば、液体もしくは固体のフィラー、希釈剤、溶媒、もしくは封入材料を表す。一部の実施形態では、各添加剤は、化粧品製剤の他の成分と適合性であり、かつヒトおよび動物の組織または臓器と接触した使用に、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、免疫原性、または他の問題もしくは合併症なしに、合理的な利益/危険比に見合って適しているという意味で化粧品として許容される。
活性成分、例えば、アンモニア酸化微生物、例えば、N.eutrophaが単独で投与されることが可能ではあるものの、多くの実施形態では、それは、医薬製剤もしくは組成物中に存在する。したがって、本開示は、アンモニア酸化微生物、例えば、N.eutrophaおよび薬学的に許容される添加剤を含む医薬製剤を提供する。医薬組成物は、下記のような医薬製剤の形態を採り得る。
1つまたは複数の実施形態によると、アンモニア酸化微生物の調製物は、その所望の送達メカニズムまたは投与様式が容易になるように製剤化され得る。本明細書において記載される製剤、例えば、医薬製剤または化粧品製剤には、例えば、経口投与、経腸投与(口腔内投与、舌下投与、唇下投与、および直腸投与を含む)、非経口投与(皮下投与、皮内投与、筋肉内投与、静脈内投与、および関節内投与を含む)、吸入(様々な種類の定量投与、加圧エアロゾル、ネブライザー、または吹入器によって発生し得る微粒子ダストまたはミストを含み、鼻腔内投与または経肺投与を含む)、鼻腔内投与、眼投与、耳投与、直腸投与、注射、泌尿生殖器投与、および局所投与(皮膚投与、経皮投与、経粘膜投与、口腔内投与、舌下投与、および眼内投与を含む)に適したものが含まれるが、最も適切な経路は、例えば、レシピエントの状態または障害に依存し得る。
1つまたは複数の非限定的な実施形態によると、アンモニア酸化微生物を含む調製物は、対象に、例えば化粧目的または治療目的で、溶液、懸濁液、粉末、液体、ドロップ、スプレー、エアロゾル、ミスト、エマルション、フォーム、クリーム、軟膏、ゲル、ヒドロゲル、樹脂、錠剤、カプセル剤、フィルム、坐剤、浣腸、ビデ、ペッサリー、インサート、パッチ、例えば経皮パッチ、または埋込式デバイス、例えば、ステント、カテーテル、膣用リング、もしくは子宮内デバイスとして投与することができる。
所望の投与様式を介して、さもなければ標的化送達を介して、生きたアンモニア酸化微生物を含む調製物を送達するように構成されたデバイスもまた、開示される。
1つまたは複数の実施形態によると、調製物は、対象への、例えば、対象の標的組織、標的領域、標的系、または標的器官への標的化送達のために製剤化することができる。例えば、調製物は、対象の眼、耳、鼻、泌尿生殖器系、呼吸器系、または消化器系への送達のために製剤化することができる。一部の実施形態では、標的化送達は、対象の状態または障害に基づいてよい。例えば、標的化送達のための製剤は、達成したい所望の局所的または全身的な効果、例えば、局所的または全身的な治療効果または化粧品の効果に基づいてよい。一部の実施形態では、対象の標的組織、標的領域、標的系、または標的器官は、所望の局所的または全身的な効果とのその関連について選択され得る。
製剤は、単位剤形として好都合に提示することができ、薬学の技術分野において公知の方法のいずれかによって調製することができる。典型的には、方法は、活性成分(例えば、アンモニア酸化微生物、例えば、N.eutropha)を1つまたは複数の補助成分を含む医薬担体に付随させるステップを含む。一般に、製剤は、活性成分を液体担体もしくは微粉化固体担体またはその両方に均一および密接に付随させ、次に必要ならば、製品を所望の製剤に形作ることによって調製される。
製剤は、それぞれが予め決定された量の例えば、N.eutrophaを含有するカプセル剤、カシェ剤もしくは錠剤などの別個のユニットとして、粉末もしくは顆粒として;水性液体もしくは非性液体中の溶液もしくは懸濁液として;または水中油型液体エマルションもしくは油中水型液体エマルションとして提示され得る。製剤、例えば、溶液、エアロゾル、スプレー、およびミストは、複数回剤形であり得、例えば、包装された単位は、所定の数の投与量または単回剤形を含み、例えば、包装された単位は、単回用量を含む。活性成分は、ボーラス、舐剤またはペースト剤としても提示され得る。様々な薬学的に許容される担体およびその製剤は、標準的な製剤専門書、例えばE. W. MartinによるRemington’s Pharmaceutical Sciencesに記載されている。Wang, Y. J.およびHanson, M. A.、Journal of Parenteral Science and Technology、Technical Report10号、増補42:2S、1988年も参照されたい。
アンモニア酸化微生物、例えば、N.eutropha組成物は、例えば、即時放出または延長放出に適した形態で投与することができる。持続放出システムの適切な例には、適切なポリマー材料、例えば、成形品の形態の半透性ポリマーマトリックス、例えば、フィルム、もしくはマイクロカプセル;適切な疎水性材料、例えば、許容される油中のエマルションとして;またはイオン交換樹脂が含まれる。持続放出システムは、経口;直腸;非経口;嚢内;膣内;腹腔内;局所、例えば、粉末、軟膏、ゲル、滴剤または経皮パッチとして;頬側に;またはスプレーとして投与することができる。
投与用調製物は、アンモニア酸化微生物、例えば、N.eutrophaの制御放出を与えるように適切に製剤化することができる。例えば、医薬組成物は、生分解性ポリマー、多糖ゼリー化および/もしくは生体接着性ポリマー、または両親媒性ポリマーのうちの1つまたは複数を含む粒子の形態であってもよい。これらの組成物は、活性物質の制御放出を可能にするある特定の生体適合性特徴を示す。米国特許第5,700,486号を参照されたい。
例示的な組成物は、例えば、かさ増しのための結晶セルロース、懸濁化剤としてのアルギン酸もしくはアルギン酸ナトリウム、粘度増強剤としてのメチルセルロース、リン酸二カルシウム、デンプン、ステアリン酸マグネシウムおよび/もしくはラクトースならびに/または他の添加剤、結合剤、増量剤、崩壊剤、希釈剤および滑沢剤、マンニトール、ラクトース、スクロースおよび/もしくはシクロデキストリンを含有し得る懸濁液を含んでもよい。そのような製剤に、セルロース(アビセル)またはポリエチレングリコール(PEG)などの高分子量添加剤も含まれ得る。そのような製剤は、ヒドロキシプロピルセルロース(HPC)、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)、カルボキシメチルセルロースナトリウム(SCMC)、無水マレイン酸コポリマー(例えば、Gantrez)などの粘膜接着を助けるための添加剤、およびポリアクリル酸コポリマー(例えば、Carbopol 934)などの放出を制御するための薬剤も含むことができる。製作および使用を容易にするために滑沢剤、流動促進剤、香料、着色剤および安定化剤が添加されてもよい。界面活性剤は、双性イオン性界面活性剤、非イオン性界面活性剤、または陰イオン性界面活性剤であってもよい。
本開示の実施形態で使用され得る界面活性剤などの添加剤には、コカミドプロピルベタイン(ColaTeric COAB)、ポリエチレンソルビトールエステル(例えば、Tween 80)、エトキシル化ラウリルアルコール(RhodaSurf 6 NAT)、ラウレス硫酸ナトリウム/ラウリルグルコシド/コカミドプロピルベタイン(Plantapon 611 L UP)、ラウレス硫酸ナトリウム(例えば、RhodaPex ESB 70 NAT)、アルキルポリグルコシド(例えば、Plantaren
2000 N UP)、ラウレス硫酸ナトリウム(Plantaren 200)、Dr.Bronnerのカスチール石鹸、Dr.Bronnerのカスチールベビー石鹸、ラウラミンオキシド(ColaLux Lo)、ドデシル硫酸ナトリウム(SDS)、ポリスルホン酸アルキルポリグルコシド(PolySufanate 160 P)、ラウリル硫酸ナトリウム(Stepanol-WA Extra K)およびその組合せのうち1つまたは複数が含まれる場合がある。Dr.Bronnerのカスチール石鹸およびDr.Bronnerのベビー石鹸は、水、有機ココナツ油、水酸化カリウム、有機オリーブ油、公正取引有機大麻油、有機ホホバ油、クエン酸、およびトコフェロールを含む。
2000 N UP)、ラウレス硫酸ナトリウム(Plantaren 200)、Dr.Bronnerのカスチール石鹸、Dr.Bronnerのカスチールベビー石鹸、ラウラミンオキシド(ColaLux Lo)、ドデシル硫酸ナトリウム(SDS)、ポリスルホン酸アルキルポリグルコシド(PolySufanate 160 P)、ラウリル硫酸ナトリウム(Stepanol-WA Extra K)およびその組合せのうち1つまたは複数が含まれる場合がある。Dr.Bronnerのカスチール石鹸およびDr.Bronnerのベビー石鹸は、水、有機ココナツ油、水酸化カリウム、有機オリーブ油、公正取引有機大麻油、有機ホホバ油、クエン酸、およびトコフェロールを含む。
一部の実施形態では、界面活性剤は、亜硝酸塩生成を起こさせる量のアンモニア酸化微生物とともに使用され得る。一部の実施形態では、調製物は、約0.0001%未満から約10%の界面活性剤を有し得る。一部の実施形態では、調製物は、約0.1%と約10%の間の界面活性剤を有し得る。一部の実施形態では、使用される界面活性剤の濃度は、約0.0001%と約10%の間であってもよい。一部の実施形態では、調製物は、界面活性剤を実質的に含有しない場合がある。
一部の実施形態では、製剤、例えば、調製物は、アンモニア酸化微生物またはその送達の有効性を増強する、または処置もしくは適応を増強することができる他の構成成分を含んでもよい。
一部の実施形態では、キレート剤が調製物中に含まれ得る。キレート剤は、別の化合物、例えば、金属と結合し得る化合物であってもよい。キレート剤は、望まれない化合物を環境から除去する助けを提供する場合があり、または特定の化合物と環境、例えば、アンモニア酸化微生物、例えば、アンモニア酸化微生物の調製物、例えば、添加剤との接触を低減または排除するために保護様式で作用する場合がある。一部の実施形態では、調製物は、キレート剤を実質的に含有しない場合がある。
製剤は、また、抗酸化剤、緩衝剤、望ましくない微生物の増殖を防ぐ静菌薬、溶質、ならびに懸濁化剤および増粘剤を含んでもよい水性および非水性無菌懸濁液を含有してもよい。製剤は、単位用量または複数回用量の容器、例えば、密封されたアンプルおよびバイアル中に提示されてもよく、使用直前に無菌液体担体、例えば、食塩水または注射用水の添加だけを要するフリーズドライ(凍結乾燥)状態で貯蔵されてもよい。即時溶液および懸濁液は、前記の種類の粉末、顆粒および錠剤から調製されてもよい。例示的な組成物は、例えば、マンニトール、1,3-ブタンジオール、水、リンゲル液、および等張塩化ナトリウム溶液などの適切な無毒の薬学的に許容される希釈剤もしくは溶媒、または合成モノグリセリドもしくはジグリセリドを含む他の適切な分散剤もしくは湿潤剤および懸濁化剤、ならびにオレイン酸、またはクレモフォール(Cremaphor)を含む脂肪酸を含有し得る溶液または懸濁剤を含む。水性担体は、例えば、pH約3.0から約8.0、pH約3.5から約7.4、例えば、3.5から6.0、例えば、3.5から約5.0の等張緩衝溶液であってもよい。有用な緩衝液には、クエン酸ナトリウム-クエン酸およびリン酸ナトリウム-リン酸、および酢酸ナトリウム/酢酸緩衝液が含まれる。一部の実施形態では、組成物は、酸化剤を含まない。
含まれる可能性がある添加剤は、例として、ヒト血清アルブミンまたは血漿調製物などのタンパク質である。所望であれば、医薬組成物は、また、湿潤剤または乳化剤、保存剤、およびpH緩衝剤などのような少量の無毒の補助物質、例えば、酢酸ナトリウムまたはソルビタンモノラウレートを含有してもよい。一部の実施形態では、添加剤、例えば、薬学的に許容される添加剤または化粧品として許容される添加剤は、抗接着剤、結合剤、コーティング剤、崩壊剤、フィラー、香料、着色剤、滑沢剤、流動促進剤、吸着剤、保存剤、または甘味剤を含んでもよい。一部の実施形態では、調製物は、添加剤を実質的に含有しない場合がある。
一部の実施形態では、調製物は、本開示で列挙する化合物または物質のうちの1つまたは複数を実質的に含有しなくてよい。
スプレー、エアロゾルまたはミスと投与のための例示的な組成物には、例えば、ベンジルアルコールもしくは他の適切な保存剤、バイオアベイラビリティーを増強するための吸収促進剤、および/または他の可溶化剤もしくは分散剤を含有し得る食塩水中の溶液が含まれる。好都合には、エアロゾル投与用の組成物において、アンモニア酸化微生物、例えば、N.eutrophaは、適切な噴射剤、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素、窒素、または他の適切な気体を使用して加圧パックまたはネブライザーからのエアロゾルスプレー提示の形態で送達される。加圧エアロゾルの場合、投薬単位は、一定量を送達するためのバルブを提供することによって決定することができる。例えば、ゼラチンのカプセル剤およびカートリッジを、N.eutrophaと適切な粉末基剤、例えば、ラクトースまたはデンプンとの粉末混合物を含有するように製剤化することができる。ある特定の実施形態では、N.eutrophaは、定量バルブからアクチュエーターとしても公知のエアロゾルアダプターを経由してエアロゾルとして投与される。任意選択で、安定剤も含まれ、かつ/または肺深部送達用の多孔性粒子が含まれる(例えば、米国特許第6,447,743号参照)。
製剤は、カカオ脂、合成グリセリドエステルまたはポリエチレングリコールなどの担体を用いて提示されてもよい。そのような担体は、典型的には常温で固体であるが、体温で液化および/または溶解してアンモニア酸化細菌、例えば、N.eutrophaを放出する。
例示的な局所投与用組成物は、プラスチベース(ポリエチレンでゲル化した鉱物油)などの局所用担体を含む。一部の態様では、組成物および/または添加剤は、液体、固体、またはゲルのうちの1つまたは複数の形態であってもよい。例えば、懸濁液は、非限定的に、水、食塩水、リン酸緩衝食塩水、アンモニア酸化貯蔵緩衝液を含んでもよい。
ゲル製剤は、非限定的に、寒天、シリカ、ポリアクリル酸(例えば、Carbopol(登録商標))、カルボキシメチルセルロース、デンプン、グアーガム、アルギネートまたはキトサンを含んでもよい。
一部の実施形態では、製剤に、非限定的に塩化アンモニウムまたは硫酸アンモニウムを含むアンモニア源が補充されてもよい。
ゲル製剤は、非限定的に、寒天、シリカ、ポリアクリル酸(例えば、Carbopol(登録商標))、カルボキシメチルセルロース、デンプン、グアーガム、アルギネートまたはキトサンを含んでもよい。
一部の実施形態では、製剤に、非限定的に塩化アンモニウムまたは硫酸アンモニウムを含むアンモニア源が補充されてもよい。
一部の実施形態では、アンモニア酸化微生物、例えば、N.eutropha組成物は、例えば、皮膚または他の標的組織へのNOの浸透を改善するように製剤化される。KYゼリーまたは様々なヘアジェルなどのゲル形成材料は、周囲空気へのNO喪失への拡散バリアを提示するので、皮膚のNO吸収を改善する。皮膚におけるNOレベルは、一般的に20nM/Lを大きくは超えない。それは、そのレベルがGCを活性化し、局所血管拡張および過剰なNOの酸化的破壊を引き起こすからである。
特に上に言及された成分に加えて、本明細書に記載された製剤は、問題となる製剤の種類に関して当技術分野において従来的な他の薬剤を含んでもよいことを理解すべきである。
製剤、例えば、調製物、例えば、組成物は、容器の内容物を含むまたは含まずに約50、100、200、300、400、500、600、700、800、900、1000、1500、または2000グラム未満であり得る重量を有する、容器、デリバリーシステム、または送達デバイス中に提供され得る。
適切な単位投薬製剤は、アンモニア酸化微生物、例えば、N.eutrophaの本明細書前記の有効用量またはその適切な画分を含有する単位投薬製剤である。
アンモニア酸化微生物、例えば、N.eutrophaの治療有効量は、単一パルス用量として、ボーラス用量として、または時間をかけて投与されるパルス用量として投与され得る。したがって、パルス用量では、アンモニア酸化微生物、例えば、N.eutrophaのボーラス投与が提供され、アンモニア酸化微生物、例えば、N.eutrophaが対象に投与される期間が続き、第2のボーラス投与が続く。具体的で非限定的な例では、パルス用量は、1日のクールの間、1週間のクールの間、または1ヶ月のクールの間に投与される。
一部の実施形態では、アンモニア酸化微生物の調製物、例えば、製剤、例えば、組成物は、予め決定された日数の間適用することができる。これは、例えば、少なくとも部分的に、状態または疾患の重症度、処置に対する応答、適用される投薬量および用量頻度に基づいてもよい。例えば、調製物は、約1~3、3~5、5~7、7~9、5~10、10~14、12~18、12~21、21~28、28~35、35~42、42~49、49~56、46~63、63~70、70~77、77~84、84~91日間、約1ヶ月間、約2ヶ月間、約3ヶ月間適用されてもよい。一部の実施形態では、アンモニア酸化細菌は、不定期間、例えば、1年より長い、5年より長い、10年より長い、15年より長い、30年より長い、50年より長い、75年より長い間投与される。ある特定の態様では、調製物は、約16日間適用されてもよい。
一部の実施形態では、アンモニア酸化微生物の調製物、例えば、製剤、例えば、組成物は、1日当たり予め決定された回数適用されてもよい。これは、例えば、少なくとも部分的に、状態または疾患の重症度、処置に対する応答、適用される投薬量および用量頻度に基づいてもよい。例えば、調製物は、1日当たり1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24回適用されてもよい。
一部の実施形態では、調製物は、1日当たり1回適用されてもよい。他の実施形態では、調製物は、1日当たり2回適用されてもよい。一部の実施形態では、調製物は、ある特定の日数の間第1の予め決定された量、およびある特定の後続の日数の間、第2の予め決定された量で適用されてもよい。一部の実施形態では、調製物は、約16日間適用されてもよい。
1つまたは複数の実施形態によると、調製物は、通常、対象のある生理学的環境に適合し得る。少なくとも一部の実施形態では、組成物は、意図した送達、投与、または所望の効果のために、実質的に中性のpHまたは生理学的なpH、例えば、標的部位で通常は優勢であるpHを有するように製剤化される。組成物は、約5.5から約8.5の間のpHを有するように製剤化することができる。組成物は、対象のある生理学的環境の標的部位と適合する条件、例えば、pH、張性を含むように製剤化することができる。
調製物は、例えば局所的または全身的に、経粘膜送達および/または循環のために製剤化することができる。一部の実施形態では、調製物は、アンモニア酸化微生物、その生成物、またはその副生成物(例えば、硝酸塩、亜硝酸塩、NO、またはCoQ8)が、少なくとも10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、または100%、沈着組織または標的組織に浸透するように製剤化することができる。調製物は、アンモニア酸化微生物、その生成物、またはその副生成物の10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、または100%が、沈着組織もしくは標的組織に浸透する、または循環に入るように製剤化することができる。
1つまたは複数の実施形態によると、調製物は、対象に投与するための溶液、懸濁液、エマルション、クリーム、軟膏、ゲル、ヒドロゲル、または液体、例えば、ドロップ、スプレー、エアロゾル、またはミスト、錠剤、カプセル剤、またはデバイスの形態であってよい。
1つまたは複数の実施形態によると、アンモニア酸化微生物を含む調製物、組成物、製剤、または製品は、それが作製されている間、および/またはその作製が完了した際に、品質管理および/または品質試験を受けてよい。その全体が参照により全ての目的で本明細書に組み込まれる国際(PCT)特許出願公開第WO2015/179669号(2015年5月21日に出願された国際(PCT)特許出願第PCT/US2015/032017号)は、アンモニア酸化微生物を有する材料を調製する様々な方法およびこのような材料を試験する様々な方法を記載している。例えば、ODレベル、pHレベル、廃棄物レベル、栄養レベル、汚染物質レベル、酸化速度、亜硝酸塩レベル、タンパク質濃度などの、1つまたは複数のパラメータを所定の値に対して比較して、アンモニア酸化微生物を含む調製物をアセスメントまたは評価することができる。
本開示は、とりわけ、本明細書において開示されるアンモニア酸化微生物の調製物を含むキットを提供する。製剤は、アンモニア酸化微生物の個別の単位、例えば、固体製剤、液体製剤、または気体製剤を含んでよい。製剤、例えば、溶液、エアロゾル、スプレー、およびミストは、複数回剤形(複数回使用)、例えば、所定の数の投与量を含む包装された単位、または単回剤形(単回使用)、例えば、単回用量を含む包装された単位であってよい。アンモニア酸化微生物の調製物は、少なくとも約1ml未満、1ml、5ml、10ml、20ml、25ml、40ml、50ml、60ml、70ml、80ml、90ml、100ml、または約100mlを超える容積を保持するように構成されたデバイスまたは容器内に包装され得る。
キットは、調製物を投与するための1つまたは複数のデバイス、例えば、シリンジ、針、カテーテル、浣腸、バルブ、ピペット(点眼装置または点耳装置)、および当技術分野において公知の他の薬物投与デバイスをさらに含んでいてよい。キットは、使用のための説明、例えば、本明細書において開示されるアンモニア酸化微生物を投与するための説明、またはアンモニア酸化微生物の投与を含む組合せ療法のための説明を含んでよい。キットは、本明細書において開示されるアンモニア酸化調製物とともに投与するための第2のまたは次の組成物を含んでよい。例えば、キットは、アンモニア酸化微生物の生成物もしくは副生成物を含む栄養補助食品もしくは組成物、アンモニア酸化微生物の増殖もしくは代謝を促進する組成物、アンモニア酸化微生物の生成物もしくは副生成物の生成を促進する組成物、ウレアーゼ活性を促進する組成物、またはアンモニア酸化微生物との相乗効果を有する組成物、あるいは、関連する疾患、障害、または関連する疾患もしくは障害の症状を処置する、例えば、処置することが承認されている、または処置するために一般的に使用されている組成物または医薬品薬剤、例えば抗炎症性組成物を含んでよい。キットは、本明細書において開示される「バイオームに無害な」または「バイオームに適合する」製品、例えば、マイクロバイオームに適合する1つまたは複数の化粧製品を含んでよい。キットに含まれる製品のいずれも、標的の適応症を処置するために特異的に製剤化することができ、および/または本明細書において記載される所望の送達様式のために製剤化することができる。
天然生成物、消費者製品
一部の具体的な実施形態では、本明細書において論じられるアンモニア酸化微生物を含む調製物は、天然生成物または消費者製品であってよい。他の実施形態では、アンモニア酸化微生物の調製物を、その代わり、天然生成物または消費者製品とともに使用してよい。
一部の具体的な実施形態では、本明細書において論じられるアンモニア酸化微生物を含む調製物は、天然生成物または消費者製品であってよい。他の実施形態では、アンモニア酸化微生物の調製物を、その代わり、天然生成物または消費者製品とともに使用してよい。
アンモニア酸化微生物、例えばN.eutrophaは、様々な天然生成物に付随し得、このような生成物の例を以下に説明する。これらの天然生成物は、本開示の全体にわたり開示される製剤、組成物、または調製物から構成され得る。
天然生成物は、市販目的の製品であり得るかもしくはそれを含み得、天然由来源から生産される化粧品、栄養補助食品、および食品、例えば、食品、食品補助食品、医食品、食品添加物、機能性食品、または飲料を指し得る。天然生成物は、例えば、疾患または状態の処置において、治療上有益であり得る薬理学的または生物学的活性を有し得る。天然生成物は、伝統薬、美容術目的のトリートメント、およびスパトリートメント中に含まれ得る。本明細書で言及される天然生成物は、1種または複数の他の構成成分、例えば、添加剤を含む調製物または配合物に組み込まれる天然生成物として記載された構成成分のうちのいずれか1種または複数を含んでもよい。天然生成物と言及される調製物または配合物は、本明細書に定義された天然生成物と、1種または複数の追加の構成成分または成分とを含んでもよい。本開示を通じて論じられた組成物、調製物、または配合物のいずれかは、1種または複数の天然生成物であるかまたはそれを含んでもよい。
一部の実施形態では、天然生成物または強化天然生成物は、泥、水、食物由来の生成物、植物由来の生成物、エキス、および油のうちの少なくとも1つを含んでもよい。天然生成物または強化天然生成物は、スパトリートメント(spa treatment)において使用されてもよい。一部の実施形態では、天然生成物または強化天然生成物は、粉末、クリーム、ローション、ラップ、スクラブ、アイマスク、フェイシャルマスク、ボディマスク、エアロゾル、例えば、ミスト、スプレー、膏薬、ワイプ、スティック、包帯、または浸液のうちの少なくとも1つに組み込まれてもよい。
一部の実施形態では、天然生成物または強化天然生成物は、ベビー製品、例えば、ベビーシャンプー、ベビーローション、ベビーオイル、ベビーパウダー、ベビークリーム;浴用調製物、例えば、バスオイル、タブレット、ソルト、バブルバス、バスカプセル;アイメークアップ用調製物、例えば、アイブローペンシル、アイライナー、アイシャドー、アイローション、アイメークアップリムーバー、マスカラ;香料調製物、例えば、コロン、オードトワレ、香水、パウダー(ダスティングおよびタルカム)、サシェ;毛髪用調製物、例えば、毛髪コンディショナー、ヘアスプレー、ヘアストレート剤、パーマネントウェーブ剤、リンス、シャンプー、トニック、調髪料、整髪補助剤、ウェーブセット剤;毛髪着色用調製物、例えば、毛髪染料およびヘアカラー、染毛剤、着色用ヘアリンス、着色用ヘアシャンプー、着色ヘアライトナー、ヘアブリーチ;メークアップ用調製物、例えば、フェースパウダー、ファンデーション、レッグおよびボディペイント、口紅、メークアップベース、頬紅、メークアップ定着剤;マニキュア用調製物、例えば、ベースコートおよびアンダーコート、キューティクル軟化剤、ネイルクリームおよびローション、ネイルエクステンダー、ネイルポリッシュおよびエナメル、ネイルポリッシュおよびエナメルリムーバー;口腔衛生製品、例えば、歯磨剤、マウスウォッシュおよびブレスフレッシュナー;浴用石鹸および洗剤、デオドラント、ビデ、女性用衛生デオドラント;シェービング用調製物、例えば、アフターシェーブローション、髭軟化剤、タルカム、プレシェーブローション、シェービングクリーム、シェービングソープ;スキンケア用調製物、例えば、クレンジング、脱毛剤、顔および首、身体および手、足用パウダーおよびスプレー、保湿料、夜用調製物、ペーストマスク、スキンフレッシュナー;ならびに日焼け用調製物、例えば、ジェル、クリーム、およびリキッド、および屋内タンニング用調製物のうちの少なくとも1つとして提供されてもよく、またはその中に配置されてもよい。
アンモニア酸化細菌、例えば、N.eutrophaは、多様な消費者製品に付随する場合があり、そのような製品の例は後述されるが、本開示全体にわたり開示される製剤、組成物、または調製物からなってもよい。一部の実施形態では、製品に付随するアンモニア酸化細菌、例えば、N.eutrophaは、製品と混和され、例えば、製品全体に均一に広げられ、一部の実施形態では、製品に付随するアンモニア酸化細菌、例えば、N.eutrophaは、製品上に積層される。
一部の実施形態では、調製物は、粉末、化粧品、クリーム、スティック、エアロゾル、例えば、ミスト、膏薬、ワイプ、もしくは包帯中に配置されるか、またはそれとして提供されてもよい。
一部の実施形態では、アンモニア酸化細菌、例えば、N.eutrophaは粉末に付随する。粉末は、典型的には相互に付着していない小型粒子状固体であって、傾けたときに自由に流れることができる小型粒子状固体である。消費者の使用のための例示的な粉末には、タルカム粉末および一部の化粧品(例えば、パウダーファンデーション)が含まれる。
一部の実施形態では、アンモニア酸化細菌は化粧品に付随する。化粧品は、人間の外見を変化させることを意図する、局所適用用物質、例えば、リキッドファンデーション、パウダーファンデーション、紅、または口紅であってもよく、調製物と称され得る。化粧品は、食品医薬品局の規制、例えば、連邦規則集第21編第720.4条に列挙される任意の物質であってもよい。
一部の実施形態では、アンモニア酸化微生物、例えば、N.eutrophaは、化粧品に付随する。化粧品は、人間の外見を変化させることを意図する局所適用用物質、例えば、リキッドファンデーション、パウダーファンデーション、紅、または口紅であってもよい。他の構成成分は、化粧品製剤分野の当業者によって選択されるような医薬製剤、例えば、調製物、または化粧調製物例えば、水、鉱物油、着色剤、香水、アロエ、グリセリン、塩化ナトリウム、重炭酸ナトリウム、pH緩衝剤、UVブロック剤、シリコーン油、天然油、ビタミンE、薬草濃縮物、乳酸、クエン酸、タルク、粘土、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、酸化亜鉛、デンプン、尿素、およびエリソルビン酸、または本明細書に開示された添加剤を含む、当業者に公知の任意の他の添加剤などに添加されてもよい。
調製物、例えば、化粧品は、ベビー製品、例えば、ベビーシャンプー、ベビーローション、ベビーオイル、ベビーパウダー、ベビークリーム;浴用調製物、例えば、バスオイル、タブレット、ソルト、バブルバス、バスカプセル;アイメークアップ用調製物、例えば、アイブローペンシル、アイライナー、アイシャドー、アイローション、アイメイクリムーバー、マスカラ;香料調製物、例えば、コロン、オードトワレ、香水、パウダー(ダスティングおよびタルカム)、サシェ;毛髪用調製物、例えば、毛髪コンディショナー、ヘアスプレー、ヘアストレート剤、パーマネントウェーブ剤、リンス、シャンプー、トニック、調髪料、整髪補助剤、ウェーブセット剤;毛髪着色用調製物、例えば、毛髪染料およびヘアカラー、染毛剤、着色用ヘアリンス、着色用ヘアシャンプー、着色ヘアライトナー、ヘアブリーチ;メークアップ用調製物、例えば、フェ-スパウダー、ファンデーション、レッグおよびボディペイント、口紅、メークアップベース、頬紅、メークアップ定着剤;マニキュア用調製物、例えば、ベースコートおよびアンダーコート、キューティクル軟化剤、ネイルクリームおよびローション、ネイルエクステンダー、ネイルポリッシュおよびエナメル、ネイルポリッシュおよびエナメルリムーバー;口腔衛生製品、例えば、歯磨剤、マウスウォッシュおよびブレスフレッシュナー;浴用石鹸および洗剤、デオドラント、ビデ、女性用衛生デオドラント;シェービング用調製物、例えば、アフターシェーブローション、髭軟化剤、タルカム、プレシェーブローション、シェービングクリーム、シェービングソープ;スキンケア用調製物、例えば、クレンジング、脱毛剤、顔および首、身体および手、足用パウダーおよびスプレー、保湿料、夜用調製物、ペーストマスク、スキンフレッシュナー;ならびに日焼け用調製物、例えば、ジェル、クリーム、およびリキッド、および屋内タンニング用調製物のうちの少なくとも1つであってもよい。
一部の実施形態では、本明細書に記載された製剤、組成物、または調製物は、ベビー製品、例えば、ベビーシャンプー、ベビーローション、ベビーオイル、ベビーパウダー、ベビークリーム;浴用調製物、例えば、バスオイル、タブレット、ソルト、バブルバス、バスカプセル;パウダー(ダスティングおよびタルカム)、サシェ;毛髪用調製物、例えば、毛髪コンディショナー、リンス、シャンプー、トニック、フェ-スパウダー、キューティクル軟化剤、ネイルクリームおよびローション、口腔衛生製品、マウスウォッシュ、浴用石鹸、ビデ、女性用衛生デオドラント;シェービング用調製物、例えば、アフターシェーブローション、スキンケア用調製物、例えば、クレンジング、顔および首、身体および手、足用パウダーおよびスプレー、保湿料、夜用調製物、ペーストマスク、スキンフレッシュナー;ならびに日焼け用調製物、例えば、ジェル、クリーム、およびリキッドのうちの少なくとも1つを含む、それとして提供されるか、またはその中に配置されてもよい。
一部の実施形態では、アンモニア酸化微生物、例えばN.eutrophaは、エアロゾル、スプレー、またはミストに付随し、これらの用語は、交換可能に使用することができる。エアロゾルは、典型的には、空気などの気体中の微細固体粒子または微細液滴のコロイドである。エアロゾルは、加圧化のベッセル中にN.eutropha(および任意選択で担体)を入れ、次にバルブを開放して内容物を放出させることによって創出することができる。容器は、N.eutrophaの生存能と適合性の圧力レベルだけをかけるように設計することができる。例として、高圧は、短時間だけかけられる場合があり、かつ/または圧力は、生存能の損なわないように十分低い場合がある。消費者がエアロゾルを使用する例には、日焼け止め、デオドラント、香水、ヘアスプレー、および昆虫忌避剤が含まれる。エアロゾルはスプレーまたはミストとも称され得る。
アンモニア酸化微生物、例えば、N.eutrophaを含む組成物は、また、保湿剤、脱臭剤、芳香剤、着色料、昆虫忌避剤、クレンジング剤、またはUVブロック剤のうちの1つまたは複数を含んでもよい。
一部の実施形態では、アンモニア酸化微生物、例えばN.eutrophaは、布、糸、またはスレッドに付随する。例えば、靴、靴の中敷き、パジャマ、スニーカー、ベルト、帽子、シャツ、下着、スポーツウエア、ヘルメット、タオル、手袋、靴下、包帯および類似物などの衣料品も、アンモニア酸化細菌、例えば、N.eutrophaで処理される場合がある。シーツ、枕、枕カバー、および毛布を含む寝具もアンモニア酸化細菌、例えば、N.eutrophaで処理される場合がある。一部の実施形態では、ある期間洗浄することができない皮膚領域も、アンモニア酸化細菌、例えば、N.eutrophaと接触される場合がある。例えば、傷害を負った手足を治癒プロセスの間に固定する整形外科用ギプスに囲まれた皮膚、および縫合された創傷などの、適正な治癒のために乾燥したままでなければならない傷害付近の領域は、アンモニア酸化細菌、例えば、N.eutrophaとの接触から利益を得る場合がある。
一部の態様では、本開示は、本明細書に記載されたアンモニア酸化微生物を含む装着品を提供する。装着品は、歩行を妨げない方法で使用者の身体に密接に付随することができる軽量品であってもよい。装着品の例には、腕時計、リストバンド、ヘッドバンド、ヘアゴム、ヘアネット、シャワーキャップ、帽子、ヘアピース、ならびに宝飾品が含まれる。本明細書に記載されたアンモニア酸化細菌、例えば、N.eutropha株を含む装着品は、例えば、皮膚障害の処置もしくは予防、低亜硝酸塩レベルと関連する疾患もしくは状態の処置もしくは予防、体臭の処置もしくは予防、対象に一酸化窒素を供給するための処置、または微小生物の増殖を阻害するための処置のうちの1つまたは複数を提供する濃度で提供されてもよい。
一部の実施形態では、アンモニア酸化微生物、例えば、N.eutrophaは、毛髪と接触するように意図された製品、例えば、ブラシ、櫛、シャンプー、コンディショナー、ヘッドバンド、ヘアゴム、ヘアネット、シャワーキャップ、帽子、およびヘアピースに付随する。皮膚表面から離れて毛髪上で形成された一酸化窒素は、帽子、スカーフまたはフェイスマスクの中に捕捉され、吸入空気に方向付けられてもよい。
おむつなどの、ヒト対象の表面と接触している物品には、アンモニア酸化微生物、例えば、N.eutrophaが付随する場合がある。おむつは、失禁した個体によって生成された尿および便を保持および含有するように設計されているので、尿および便中の尿素は、皮膚および糞便性細菌によって加水分解されて、刺激性でおむつかぶれを引き起こすおそれがある遊離アンモニアを形成する可能性がある。アンモニア酸化細菌、例えば、N.eutrophaなどの尿素を亜硝酸塩またはナイトレートに代謝する細菌の組込みは、遊離アンモニアの放出を回避することができ、亜硝酸塩および最終的にNOを放出する場合があり、NOは、小児および失禁する成人の両方のための健康な皮膚の維持を助ける場合がある。おむつ内での一酸化窒素の放出は、ヒトの便中に存在する疾患起炎生物にも抗微小生物効果を有し得る。この効果は、使い捨ておむつが廃棄物として廃棄後であっても持続することができ、汚れた使い捨ておむつとの接触による疾患伝染の発生率を低減し得る。
一部の実施形態では、アンモニア酸化微生物、例えば、N.eutrophaを含む製品は、包装されている。包装は、製品を圧縮するまたはそれを損傷、汚損、または劣化から保護するように役立ち得る。包装は、例えば、プラスチック、紙、厚紙、または木材を含む場合がある。一部の実施形態では、包装は、細菌不透過性である。一部の実施形態では、包装は、酸素および/または二酸化炭素透過性である。
アンモニア酸化微生物での処置方法
1つまたは複数の実施形態によると、対象は、アンモニア酸化微生物、例えば、アンモニア酸化微生物を含む調製物の投与を介して、処置され得る。本明細書で使用されるとき、対象の処置は、アンモニア酸化微生物組成物を、化粧的または治療的結果のために投与することを含んでよい。例えば、処置は、状態、症状、または状態に関連する副作用を処置もしくは軽減すること、または所望の化粧品の効果を達成することを含んでよい。
1つまたは複数の実施形態によると、対象は、アンモニア酸化微生物、例えば、アンモニア酸化微生物を含む調製物の投与を介して、処置され得る。本明細書で使用されるとき、対象の処置は、アンモニア酸化微生物組成物を、化粧的または治療的結果のために投与することを含んでよい。例えば、処置は、状態、症状、または状態に関連する副作用を処置もしくは軽減すること、または所望の化粧品の効果を達成することを含んでよい。
対象には、動物、哺乳動物、ヒト、非ヒト動物、家畜動物、または伴侶動物が含まれ得る。対象は、女性または男性であり得る。対象は、様々な皮膚タイプを有し得る。対象は、既往歴および/または遺伝的傾向を含む、様々な健康に関連するプロファイルを有し得る。対象は、通常、正常なマイクロバイオーム、例えば、生理学的なマイクロバイオーム、または、撹乱されたマイクロバイオームを有し得る。対象は、以下の民族性/人種:アジア人、黒人もしくはアフリカ系アメリカ人、ヒスパニックもしくはラテンアメリカ系、白人、または多民族系の1つと特徴付けされ得る。対象は、1歳未満、または1~5歳の間、5~10歳の間、10~20歳の間、20~30歳の間、30~40歳の間、40~50歳の間、50~60歳の間、または60歳を超える年齢であってよい。
対象を処置するために使用することができるアンモニア酸化微生物には、全てのアンモニア酸化微生物、例えば、本願において記載されるN.eutropha組成物、例えば、最適化アンモニア酸化微生物、例えば株D23の精製調製物が含まれる。
治療製品または化粧製品を投与または送達するための方法が提供され得る。本方法は、生きたアンモニア酸化微生物を含む調製物を対象に投与または導入することを含んでよい。調製物は、標的の適応症を処置するために製剤化することができ、および/または所望の送達様式のために製剤化することができる。
1つまたは複数の実施形態によると、生きたアンモニア酸化微生物を含む調製物は、対象の第1の組織に投与することができる。第1の組織は、沈着組織であってよい。第1の組織は、標的組織または標的組織以外の組織であってよい。生きたアンモニア酸化微生物、またはその生成物、例えば、亜硝酸塩および/または一酸化窒素は、次いで、例えば拡散を介して、第2の組織に移動または輸送され得る。第2の組織は、標的組織であってよい。標的組織は、所望の局所的または全身的な効果に関連し得る。標的組織は、処置したい適応症、障害、または状態に関連し得る。
アンモニア酸化微生物調製物は、化粧品の効果または治療効果のために、例えば皮膚に投与することができる。例えば、投与は、化粧的な処置、利益、または効果を提供し得る。一部の実施形態では、投与は、油性の外観、毛穴の外観、つや、しみ、皮膚の色調の均一性、視覚的滑らかさ、および触覚的滑らかさの1つまたは複数の処置または改善を提供し得る。一部の実施形態では、対象の化粧的外観は変更され得、例えば、皮膚の健康の改善の結果を受け得る。加齢の兆候は、低減、遅延、または逆転し得る。投与は、皮膚および/または頭皮の状態および/または質を質的に改善し得る。対象における皮膚の滑らかさ、水和、引き締まり、および/または柔らかさが改善し得る。本開示はまた、体臭を低減させる方法も提供する。
投与は、治療的処置、利益、または効果を提供し得る。本開示は、亜硝酸塩および一酸化窒素を対象に供給する方法を提供する。本開示は、アンモニア酸化微生物を使用して疾患、障害、感染、および状態を抑制、処置、または予防するための様々な方法を提供する。アンモニア酸化微生物は、例えば、低亜硝酸塩レベルに関連する様々な疾患、皮膚疾患、および病原細菌によって生じる疾患を処置するために使用され得る。一部の実施形態では、投与は、炎症の低減を提供し得る。実際、局所的または全身的な抗炎症効果が実証され得る。一部の非限定的な実施形態では、炎症は下方調節され得る。少なくとも一部の実施形態では、微小生物の増殖が阻害され得る。皮膚のおよび全体的な健康が改善し得る。不十分な循環が増強され得る。内皮機能が促進され得る。標的組織でのまたは循環中の亜硝酸塩またはNOのレベルの変化が実証され得る。一部の実施形態では、投与、例えば、有効量の投与は、標的組織でのまたは循環中の亜硝酸塩またはNOのレベルをモジュレートし、変化させ、または変更することができる。一部の実施形態では、投与、例えば、有効量の投与は、標的組織でのまたは循環中の亜硝酸塩またはNOのレベルを増大させ得る。
本明細書において開示される組成物の投与は、例えば局所的または全身的に、経粘膜送達および/または循環を提供し得る。一部の実施形態では、投与は、アンモニア酸化微生物、その生成物、またはその副生成物(例えば、硝酸塩、亜硝酸塩、NO、またはCoQ8)が、少なくとも10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、または100%、沈着組織または標的組織に浸透することを提供し得る。少なくとも一部の実施形態では、アンモニア酸化微生物、その生成物、またはその副生成物の10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、または100%が、本明細書において開示される組成物を投与すると、沈着組織もしくは標的組織に浸透する、または循環に入る。
本開示の調製物および方法は、望ましくない微生物の量を、対象のある環境から低減させることを提供し得る。本明細書に記載されたアンモニア酸化微生物は、例えば、乏しい栄養分を消費する、または他の生物に有害な副生成物を発生する、例えば、pHレベルを望ましくない生物の増殖の助けとならないレベルに変化させることによって、他の生物を駆逐し得る。
本開示はまた、治癒能力が損なわれた患者、例えば糖尿病患者などにおける、慢性的な創傷を含む創傷の治癒を促進する方法を提供する。アンモニア酸化微生物を含む包帯が、任意選択で、創傷に適用され得る。
多くの現代の変性疾患がNO種の不足に起因し得ること、およびAOMが、これらの種を、標的組織に直接、または拡散を介して標的組織に供給するために投与され得ることが理解される。AOMの適用は、長期にわたる医学的状態を解決し得る。ある特定の実施形態では、AOMは、特に、AOMを外表皮膚から除去する陰イオン性洗剤を使用した、現代の入浴習慣を埋め合わせるために、対象に適用される。
1つまたは複数の実施形態によると、AOMは、アンモニアを、文献に良く記載されている炎症性プロセスにおけるシグナル伝達分子である、亜硝酸塩、抗微小生物化合物、および一酸化窒素に変換する。
本開示は、とりわけ、マイクロバイオームの組成をモジュレートする方法、例えば、環境、例えば表面、例えば対象の表面におけるマイクロバイオームの比率をモジュレートするまたは変化させる方法を提供する。これは、転じて、健康に関連する利益を示し得る。本方法は、アンモニア酸化微生物を含む調製物を対象に投与することを含み得る。一部の実施形態では、投与、例えば適用の量および頻度は、病原性微生物の比率を低減させるのに十分であり得る。
対象、例えばヒト対象へのアンモニア酸化微生物の適用は、マイクロバイオームの予想外の変化をもたらし得る。これは、正常な片利共生的な非病原性種の比率の増大、および潜在的に病原性の、病原性の、または疾患を引き起こす生物の比率の低減をもたらし得る。
非病原細菌の比率の増大は、予め決定された期間、例えば、1日、2日、3日、4日、5日、1週間、2週間、3週間、もしくは4週間未満、または1~3、3~5、5~7、7~9、5~10、10~14、12~18、12~21、21~28、28~35、35~42、42~49、49~56、46~63、63~70、70~77、77~84、84~91日未満で生じ得る。
病原細菌の比率の低下は、予め決定された期間、例えば、1日、2日、3日、4日、5日、1週間、2週間、3週間、もしくは4週間未満、または1~3、3~5、5~7、7~9、5~10、10~14、12~18、12~21、21~28、28~35、35~42、42~49、49~56、46~63、63~70、70~77、77~84、84~91日未満で生じ得る。
1つまたは複数の実施形態によると、対象は、処置の必要性について評価され得る。一部の実施形態では、対象は、処置を必要とする対象に基づいて選択され得る。本開示は、試料を対象から得ることおよび試料を分析することをさらに提供し得る。一部の実施形態では、対象は、処置前、処置の間、および/または処置後に、例えば、所定の時間間隔で評価され得る。
1つまたは複数の実施形態によると、投与は、健康に関連する状態の発生の前、間、もしくは後に、または前兆、誘因、もしくはその症状に応じて、行うことができる。1つまたは複数の実施形態によると、第2の量、例えば第2の用量の調製物を、対象に投与することができる。
ある特定の態様では、本開示は、アンモニア酸化微生物、例えばN.eutrophaおよび第2の処置、例えば第2の治療薬を含む、組合せ療法を提供する。例えば、本開示は、2つ(またはそれより多い)療法が物理的に混合された物理的混合を提供する。他の実施形態では、2つ(またはそれより多い)療法は、個別の製剤として組み合わせて投与される。第2の療法は、例えば、関連する疾患、障害、または関連する疾患もしくは障害の症状を処置する、例えば、処置すること承認されている、または処置するために一般的に使用されている、医薬品薬剤、外科手術、または任意の他の医学的アプローチであってよい。第2の処置は、投与の前または後に投与され得る。有効量が第2の処置と同時に投与され得る。第2の処置は、同一のまたは異なる送達様式を介して投与され得る。対象は、調製物の投与の際に治療レベルの第2の処置を有し得る。ある特定の実施形態では、第2の処置は、抗炎症効果をもたらし得るか、または標的部位の炎症を低減させるために投与され得る。少なくとも一部の実施形態では、調製物は、アンモニア酸化微生物の生成物または副生成物、例えば、亜硝酸塩、硝酸塩、一酸化窒素、CoQ8と同時にまたはそれとともに投与することができる。少なくとも一部の実施形態では、調製物は、アンモニア酸化微生物の増殖もしくは代謝を促進する、アンモニア酸化微生物の生成物もしくは副生成物の生成を促進する、ウレアーゼ活性を促進する、またはアンモニア酸化微生物との相乗効果を有する組成物、例えば、アンモニア、アンモニウム塩、尿素、およびウレアーゼと同時にまたはそれとともに投与することができる。
調製物は、マイクロバイオーム洗浄調製物、例えば、局所的または全身的な抗生物質とともに投与することができる。調製物は、洗浄調製物または腸内洗浄物の投与の後に投与することができる。調製物は、外科的手順、診断手順、または天然事象、例えば分娩の前または後に投与することができる。調製物は、移植可能なまたは侵襲性のデバイスの設置の前、間、または後に投与することができる。
1つまたは複数の実施形態によると、調製物は、鎮痛剤または予防薬として投与することができる。調製物は、自己投与されてよい。調製物の投与は、デバイスを利用するものであり得る。
一部の実施形態では、アンモニア酸化微生物、例えば、アンモニア酸化微生物の調製物は、適用当たり、1日当たり、1週間当たり、または1カ月当たり、約103~104CFU、104~105CFU、105~106CFU、106~107CFU、107~108CFU、108~109CFU、109~1010CFU、1010~1011CFU、1011~1012CFU、1012~1013CFU、または1013~1014CFUの用量、またはそれを超える用量で投与される。一部の実施形態では、アンモニア酸化微生物は、適用当たり、または1日当たり約109~1010CFU、例えば、約1×109~5×109、1×109~3×109、または1×109~10×109CFUの用量で投与される。
一部の実施形態では、アンモニア酸化微生物は、用量当たり約1~2、2~5、5~10、10~15、12~18、15~20、20~25、または25~50mlの容積で投与される。一部の実施形態では、溶液は、約108~109、109~1010、または1010~1011CFU/mlの濃度である。一部の実施形態では、アンモニア酸化微生物は、1日当たり、各用量が109CFU/mlの濃度である15mlの用量を2回投与される。
一部の実施形態では、アンモニア酸化微生物は、1日当たり1回、2回、3回、または4回投与される。一部の実施形態では、アンモニア酸化微生物は、1週間当たり1回、2回、3回、4回、5回、または6回投与される。一部の実施形態では、アンモニア酸化微生物は、入浴の直後に投与される。一部の実施形態では、アンモニア酸化微生物は、就寝の直前に投与される。
一部の実施形態では、アンモニア酸化微生物は、約1~3、3~5、5~7、7~9、5~10、10~14、12~18、12~21、21~28、28~35、35~42、42~49、49~56、46~63、63~70、70~77、77~84、84~91日にわたり、例えば、約1カ月にわたり、約2カ月にわたり、約3カ月にわたり投与される。一部の実施形態では、アンモニア酸化微生物は、不定の期間にわたり、例えば、1年を超えて、5年を超えて、10年を超えて、15年を超えて、30年を超えて、50年を超えて、75年を超えて投与される。
消化器系へのアンモニア酸化微生物の投与
本明細書において記載される製剤(例えば、調製物または組成物)には、経腸送達、例えば、経口投与、舌下投与、および直腸投与に適したものが含まれ得る。アンモニア酸化微生物調製物は、化粧目的または治療目的で、消化器系に投与されてよい。例えば、組成物には、化粧的使用または治療的使用のために製剤化されたものが含まれる。
本明細書において記載される製剤(例えば、調製物または組成物)には、経腸送達、例えば、経口投与、舌下投与、および直腸投与に適したものが含まれ得る。アンモニア酸化微生物調製物は、化粧目的または治療目的で、消化器系に投与されてよい。例えば、組成物には、化粧的使用または治療的使用のために製剤化されたものが含まれる。
経腸製剤(例えば、調製物または組成物)は、単位剤形として好都合に提示することができ、薬学または化粧学の技術分野において公知の方法のいずれかによって調製することができる。典型的には、方法は、活性成分(例えば、アンモニア酸化微生物)を1つまたは複数の補助成分を構成する医薬担体に付随させるステップを含む。通常、医薬製剤または化粧品製剤は、活性成分を液体担体もしくは微粉化固体担体またはその両方に均一かつ密接に付随させ、次に必要ならば、製品を所望の製剤に成形することによって調製される。
経腸製剤は、それぞれが所定の量の活性成分を、水性もしくは非水性液体中の溶液もしくは懸濁液として、粉末もしくは顆粒として、または水中油型もしくは油中水型液体エマルションとして含有する、個別の単位として提示することができる。様々な薬学的に許容される担体およびそれらの製剤は、標準的な製剤専門書、例えば、E.W. MartinによるRemington’s Pharmaceutical Sciencesにおいて記載されている。また、Wang, Y.J.およびHanson, M.A.、Journal of Parenteral Science and Technology、Technical Report 第10巻、42巻:補遺2S号、1988年;Aulton, M.およびTaylor, K.、Aulton’s Pharmaceutics: The Design and Manufacture of
Medicines、第5版、2017年;Antoine, A.、Gupta M.R.、およびStagner, W.C.、Integrated Pharmaceutics: Applied Preformulation, Product Design, and Regulatory Science、2013年;Dodou K. Exploring the Unconventional Routes
- Rectal and Vaginal Dosage Formulations、The Pharmaceutical Journal、2012年8月29日も参照されたい。
Medicines、第5版、2017年;Antoine, A.、Gupta M.R.、およびStagner, W.C.、Integrated Pharmaceutics: Applied Preformulation, Product Design, and Regulatory Science、2013年;Dodou K. Exploring the Unconventional Routes
- Rectal and Vaginal Dosage Formulations、The Pharmaceutical Journal、2012年8月29日も参照されたい。
本明細書において開示される組成物は、経腸投与製剤として調製することができる。アンモニア酸化微生物は、経腸的に、化粧目的または治療目的で投与することができる。経腸製剤は、一般に、消化器系の様々な上皮および粘膜を介して吸収されることを目的としている。例えば、組成物は、錠剤、カプセル剤、溶液、懸濁液、エマルション、または坐剤として調製することができる。剤形の各々は、以下にさらに詳述するような1つまたは複数の担体または添加剤を含むように製剤化することができる。固体分散形態は、錠剤およびカプセル剤を含み得る。錠剤は、消化管に入ると顆粒および粉末に崩壊するように製剤化することができる。カプセル剤は、ソフトシェルカプセル剤またはハードシェルカプセル剤として製剤化することができる。液体分散形態、例えば経口分散形態は、ビヒクル中の活性剤の溶液、懸濁液、またはエマルションを含み得る。
直腸投与用に調製された組成物は、経口用の錠剤、カプセル剤、溶液、懸濁液、およびエマルションと同様にまたはそれと異なるように製剤化することができる。しかし、直腸用組成物はさらに、直腸用の溶液剤、坐剤、軟膏、ゲル、エマルション、またはフィルムとして投与するために製剤化されてよい。典型的には、直腸用の溶液は、水性溶液、例えば、活性剤の水性分散であってよい。直腸用の軟膏は、例えば鉱油-白色ペトロラタム基材中の、活性剤の無水分散を含み得る。直腸用ゲルは、ポリマー、例えば、ポロキサマー、キサンタンガム、ジェランガム、ローカストビーンガム、およびカラギーナンを含み得る。直腸用の軟膏およびゲルは、例えば水性溶液よりも長い滞留時間を提供し得る。より長い滞留時間は、さらに、投与間隔の低減を可能にし得る。直腸用のエマルションは、ミクロスフェア、マイクロカプセル、ナノ粒子、ナノカプセル、ミセル、リポソーム、ニオソーム、デンドリマー、またはシクロデキストリン複合体を含み得る。直腸用のフィルムは、例えば、体液と接触すると溶解し、活性剤を放出する、水溶性ポリマーフィルムまたはポリビニルアルコールポリマーフィルムを含み得る。
本明細書において開示されるアンモニア酸化組成物は、例えば、消化器系の少なくとも一部で粘液の粘度を増大させるため、消化器系の組織に定着させるため、消化器障害もしくは消化器障害の症状を処置するため、対象における消化を改善するため、または、例えば消化器系内の内皮機能を促進するための、有効量のAOMを含んでよい。組成物は、実質的に空の胃に、または腸内洗浄もしくは抗生物質処置後に投与することができる。一部の実施形態では、水が、アンモニア酸化微生物組成物の投与後に対象に投与される。一部の実施形態では、投与後、食品消費まで、数時間あけられる。このような組成物は、局所適用、経口適用、舌下適用、唇下適用、口腔内適用、直腸適用、またはデバイスを利用する適用のために製剤化することができる。局所適用製剤には、例えば、浣腸、ビデ、洗浄液、スプレー、エアロゾル、およびミストが含まれ得る。経口適用製剤は、通常、口を介する摂取に特異的に調製される。舌下製剤および唇下製剤、例えば、錠剤、ストリップ、ドロップ、スプレー、エアロゾル、ミスト、トローチ、および発泡錠剤が、舌または唇の下の結合組織を通って拡散するように経口的に投与され得る。具体的には、舌下投与のための製剤は舌の下に置かれ、唇下投与のための製剤は、唇と歯肉(歯茎)との間に置かれ得る。唇下投与は、剤形が舌下の感受性組織に対して腐食性であり得る材料を含む場合に有利であり得る。口腔内製剤は、通常、局所に保持され得るか、または、頬の一面を覆う口腔粘膜組織を介して拡散するように口腔内区域に適用され得る。舌下投与、唇下投与、および口腔内投与は、経口投与と比較してより迅速な作用発現を提供することができ、それは、活性剤が血流内に直接入り、初回通過代謝を避けるためである。直腸適用は、デバイスを利用してまたは利用せずに、製剤を直腸腔内に挿入することによって行うことができる。デバイスを利用する適用には、例えば、アプリケーターもしくは挿入可能なアプリケーター、カテーテル、補給チューブを介する送達、または内視鏡もしくは超音波との送達が含まれ得る。適切なアプリケーターには、液体製剤バルブおよび発射装置および固体製剤を挿入可能なアプリケーターが含まれる。
本明細書において開示される製剤の作用発現の時間は、製剤に依存し得、数秒から数分から数時間の範囲であり得る。例えば、錠剤および直腸用固体剤形は、数分以内で作用をもたらし得る。口腔内錠剤は、数分以内で作用をもたらし得る。坐剤、溶液、および懸濁液は、数分または数時間以内で作用をもたらし得る。粉末、顆粒、錠剤、およびカプセル剤は、数分から数時間以内で作用をもたらし得る。調節放出錠剤は、数分から数時間以内で作用をもたらし得る。腸溶コーティング製剤は、数時間以内で作用をもたらし得る。本明細書において開示される製剤の放出時間は、製剤に依存し得、数分から数時間から数日の範囲であり得る。例えば、剤形は、数分以内の即時放出または数時間以内の延長放出をもたらすように製剤化することができる。ある特定の剤形は、数日または数カ月以内の延長放出をもたらし得る。
本明細書において開示されるアンモニア酸化微生物組成物は、錠剤またはカプセル剤の形態であってよい。錠剤は、通常、より小さな粒子、例えば、顆粒および粉末粒子への錠剤の崩壊を促進し、溶解および吸収を容易にするための崩壊剤を含んでよい。錠剤は、薬物安定性のために環境因子に対する保護バリアを提供するため、不快な薬物の味を隠すため、または薬物を胃内の酸性条件から保護するために、コーティングされてよい。錠剤は、フィラー、結合剤、増量剤、ならびに錠剤の大きさを増大させるための希釈剤、凝集を促進するための結合剤、フィルム化、接着、および固着を低下させるための抗接着剤および固着防止剤、界面凝集および摩擦を低下させるための流動促進剤および流動補助剤、湿潤剤、可溶化剤、安定剤、着色剤、甘味剤、ならびに香料をさらに含んでよい。カプセル剤は、通常、フィラー、例えば、液体状の、ゲル状の、半液体状の、半固体状の、またはマイクロエマルション状の製剤、およびコーティング、例えば、ゲル化剤、ハイパーメロース(hypermellose)、またはポリマー性材料を含む、ハードシェルまたはソフトシェルコーティング剤を含んでよい。ハードシェルカプセル剤には、固体(例えば、粉末、顆粒、ペレット、錠剤、およびカプセル剤)、半固体(例えば、ゲル、ペースト、および熱硬化性ポリマー)、および液体(例えば、溶液、懸濁液、エマルション、およびマイクロエマルション)を充填することができる。ソフトシェルカプセル剤には、液体および半液体を充填することができる。カプセル剤は、脆性を低下させるための可塑剤(例えば、グリセリン、ソルビトール、プロピレングリコール、ポリ(エチレングリコール)、水素化型糖類、多糖、およびソルビタン)、ゲル化および沈殿を改善するための加工助剤(例えば、カラギーナンおよび陽イオン)、緩衝剤、界面活性剤、湿潤剤、滑沢剤、着色剤、乳白剤、ならびに香料を含んでよい。コーティングは、投与後に容易に破裂または溶解し得る。錠剤およびカプセル剤は、例えば即時送達、または制御放出、遅延放出、もしくは持続放出のために速溶性である調節放出製品、例えば、ポリマーに基づく成分またはコーティング膜をさらに含んでよい。
本明細書において開示される組成物は、腸溶性となるように、例えば、胃の過酷で酸性の環境に対して耐性となるように、特異的に製剤化することができる。一部の実施形態では、アンモニア酸化微生物組成物は、酸性環境(例えば、胃の酸性環境)に耐え、腸の生理学的pHで崩壊するように製剤化されたゲルまたは寒天マトリクスに入れられる。製剤は、ある特定の胃腸環境に耐え、例えば特異的な胃腸組織に付随する生理学的環境で崩壊することによって活性剤を送達するように製剤化されている組成物で、コーティングすることができる。
アンモニア酸化微生物組成物は、液体または半液体の分散形態、例えば、シロップまたはリンクタスであってよい。液体および半液体分散は、送達のためのビヒクル、分散媒質の密度を増大させるため、例えば、分散した粒子の密度を適合させるための密度改質剤、および粘度を増大させ沈降を減少させるための粘度改質剤を含んでよい。分散は、湿潤剤、およびビヒクルと分散した粒子との間の界面エネルギーを低下させるための界面活性剤、緩い凝集のレベルを制御するための凝集剤、またはフロック製剤、製品の湿度喪失の比率を減少させるための保湿剤、ならびに、本明細書において開示される緩衝剤、甘味剤、香料、および着色剤を含んでよい。
典型的な組成物は、例えば、かさ増しのための微晶質セルロース、懸濁剤としてのアルギン酸もしくはアルギン酸ナトリウム、粘度増強剤としてのメチルセルロース、リン酸二カルシウム、デンプン、ステアリン酸マグネシウムおよび/もしくはラクトースおよび/もしくは他の添加剤、結合剤、増量剤、崩壊剤、希釈剤および滑沢剤、マンニトール、ラクトース、ショ糖、ならびに/またはシクロデキストリンを含有し得る、懸濁液を含む。このような製剤はまた、セルロース(アビセル)またはポリエチレングリコール(PEG)などの高分子量添加剤を含んでよい。このような製剤はまた、ヒドロキシプロピルセルロース(HPC)、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)、ナトリウムカルボキシメチルセルロース(SCMC)、無水マレイン酸コポリマー(例えば、Gantrez)、およびポリアクリルコポリマー(例えば、Carbopol 934)などの放出を制御するための作用物質などの、粘膜接着を助けるための添加剤も含み得る。滑沢剤、流動促進剤、香料、着色剤、および安定剤もまた、製造および使用を容易にするために添加することができる。界面活性剤は、双性イオン性界面活性剤、非イオン性界面活性剤、または陰イオン性界面活性剤であり得る。
坐剤は、直腸腔内に導入することを意図した固体剤形を含む。坐剤は、直腸腔内に導入されると溶け、活性剤を放出し得る。活性剤の送達速度は、薬学的に許容される担体または坐剤基剤の選択に影響され得る。適切な坐剤基剤には、脂肪基材および水基材が含まれる。適切な脂肪基材製剤は、カカオ脂(ココアバター)、鯨ろう(ミツロウ)、合成トリグリセリドもしくは水素化された植物油由来のトリグリセリド、パーム油、パーム核油、またはココナッツ油を含み得る。適切な水基材製剤は、グリセリン化されたゼラチンまたはポリエチレングリコールポリマーを含み得る。坐剤製剤は、吸収増強剤をさらに含んでよい。
本明細書において開示される組成物を含む固体直腸剤形は、湿製錠剤、圧縮錠剤、またはカプセル剤として製剤化することができる。湿製錠剤は、様々な形状で、例えば円錐状で作製され得、坐剤に類似の方法で調製され得る。圧縮錠剤は、様々な形状で作製され得、圧縮によって調製され得る。圧縮直腸用錠剤は、典型的には、経口錠剤と類似の製剤および添加剤を含み得る。したがって、本明細書において開示される圧縮直腸用錠剤は、フィラー、結合剤、増量剤、希釈剤、崩壊剤、滑沢剤、抗接着材および抗固着剤、流動促進剤およびフロー剤、湿潤剤、可溶化剤、薬物放出改質剤、安定剤、ならびに着色剤のうちの1つまたは複数を含むように製剤化することができる。直腸用カプセル剤は、ゼラチン経口カプセル剤と類似の様式で調製することができる。例えば、本明細書において開示される直腸用カプセル剤は、固体、半固体、および液体のフィラー、可塑剤、加工助剤、界面活性剤、着色剤、乳白剤、および保存剤のうちの1つまたは複数を含むように製剤化することができる。直腸用カプセル剤の本体は、ゼラチン、ハイパーメロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルデンプン、デンプン加工物、およびプルランを含み得る。
軟膏、フォーム、およびゲルは、通常、水性溶液よりも粘性となるように、また、体腔、例えば直腸腔内での滞留時間を長くするように製剤化され得る。このような粘度液体製剤は、ゲルまたはゲル化剤を含んでよい。例えば、ゲル化剤は、熱可塑性ゲルであり得る。熱可塑性ゲルは、低温または室温で液体であり得、体腔、例えば直腸または結腸内に挿入されるとゲルに変化し得る。ゲルまたはゲル化剤は、剤形の投与および位置付けを容易にし得る。例えば、ゲルまたはゲル化剤は、剤形が体腔から漏れ出ることを防ぎ得る。熱可塑性ポリマーには、ポロキサマーが含まれる。粘膜付着性ポリマーには、アルギン酸ナトリウムが含まれる。ゲルまたはゲル化剤は、溶解度増強剤、例えばヒドロキシプロピル-ベータシクロデキストリン(betalcyclodextrin)をさらに含んでよい。ゲル製剤には、限定されないが、寒天、シリカ、ポリアクリル酸(例えば、Carbopol(登録商標))、カルボキシメチルセルロース、デンプン、グアーガム、アルギネート、またはキトサンが含まれ得る。
本明細書において開示される組成物を含有する溶液は、例えば、直腸への送達のために浣腸またはビデとして製剤化することができる。通常、浣腸またはビデは、活性剤を含む水性溶液であり得る。浣腸は、直腸腔の深部、例えば結腸、または、直腸腔の表層部、例えば直腸に達するように投与することができる。一部の実施形態では、浣腸は、2Lまたはそれ未満の容積で投与される。U.S. Department of Health
and Human Servicesは、刺激、細菌感染、および泌尿生殖器の炎症性疾患を含むいくつかのリスクを引き合いに出して、ビデの使用に消極的である。しかし、一部のある特定の状況では、医師は、医学的理由から、依然としてビデを指示し得る。ビデの間に使用される消毒剤は体腔内での微生物の天然のバランスを崩し、感染を生じさせ得るため、このような医師が指示したビデは、本明細書において開示されるアンモニア酸化微生物組成物と組み合わせて投与され得る。さらに、本明細書において開示されるアンモニア酸化微生物組成物は、ビデ中で、第1の療法または第2の療法として、例えば、1つまたは複数の追加の処置と組み合わせて投与することができる。さらに、溶液は、直腸区域への局所的送達のために、スプレー、エアロゾル、またはミストとして製剤化することができる。
and Human Servicesは、刺激、細菌感染、および泌尿生殖器の炎症性疾患を含むいくつかのリスクを引き合いに出して、ビデの使用に消極的である。しかし、一部のある特定の状況では、医師は、医学的理由から、依然としてビデを指示し得る。ビデの間に使用される消毒剤は体腔内での微生物の天然のバランスを崩し、感染を生じさせ得るため、このような医師が指示したビデは、本明細書において開示されるアンモニア酸化微生物組成物と組み合わせて投与され得る。さらに、本明細書において開示されるアンモニア酸化微生物組成物は、ビデ中で、第1の療法または第2の療法として、例えば、1つまたは複数の追加の処置と組み合わせて投与することができる。さらに、溶液は、直腸区域への局所的送達のために、スプレー、エアロゾル、またはミストとして製剤化することができる。
典型的な組成物には、1つまたは複数の添加剤、例えば、吸収増強剤および浸透増強剤、鎮痛剤、局所鎮痛剤、抗真菌剤、抗炎症剤、ステロイドおよびコルチコステロイド、熱可塑性ゲル、保存剤、抗酸化剤、緩衝剤、キレート剤、イオン交換剤、可溶化剤、懸濁剤、増粘剤、界面活性剤、湿潤剤、等張化剤、ならびに適切な薬物送達のためのビヒクルが含まれ得る。吸収増強剤および浸透増強剤は、活性剤が多くの異なるメカニズムによって吸収される能力を改善し得る。鎮痛剤および局所鎮痛剤は、痛みを緩和し、および/または対象の不快感を減少させるために使用することができる。ステロイドおよびコルチコステロイドは、炎症の低減を助け得る。熱可塑性ゲルは、活性剤の位置付けおよび保持時間を改善し得る。抗酸化剤は、活性剤の酸化的分解を低減させ得る。緩衝剤は、組成物の所望のpHを維持し、および/または、組成物の溶解度もしくは安定性を増強させ得る。キレート剤には、組成物の酸化反応を触媒する複合種族金属が含まれ得る。イオン交換剤は、イオン交換メカニズムによる活性剤の放出を制御し得る。可溶化剤は、活性剤または別の添加剤の溶解度を増大させ得る。懸濁剤および増粘剤は、組成物の粘度または密度を増大させて、消化器系内、例えば、口腔内または直腸腔内での活性剤の保持時間および滞留時間を増大させ得る。陽イオン性界面活性剤、陰イオン性界面活性剤、および非イオン性界面活性剤を含む界面活性剤、ならびに湿潤剤は、不溶性の疎水性活性剤または他の添加剤を湿潤させるように作用し得る。等張化剤は、泌尿生殖器液と等張の溶液を提供し得る。ビヒクル、例えば、水基材または脂肪基材は、適切な活性剤送達のための大きさをもたらし得る。
含まれ得る添加剤は、例えば、ヒト血清アルブミンまたは血漿調製物などのタンパク質である。所望であれば、医薬組成物はまた、湿潤剤または乳化剤、保存剤、およびpH緩衝剤などのような少量の無毒の補助物質、例えば、酢酸ナトリウムまたはソルビタンモノラウレートを含有してよい。一部の実施形態では、添加剤、例えば、薬学的に許容される添加剤または化粧品に許容される添加剤は、抗接着材、結合剤、コーティング剤、崩壊剤、フィラー、香料、着色剤、滑沢剤、流動促進剤、吸着剤、保存剤、または甘味剤を含んでよい。一部の実施形態では、調製物は、添加剤を実質的に含有しない場合がある。一部の実施形態では、調製物は、本開示で列挙する化合物または物質のうちの1つまたは複数を実質的に含有しない場合がある。
アンモニア酸化微生物組成物は、例えば、即時放出または延長放出に適切な形態で投与することができる。即時放出製剤の適切な例には、局所的製剤、経口製剤、口腔内製剤、舌下製剤、唇下製剤、および直腸送達製剤が含まれる。即時放出のための局所的製剤には、例えば、溶液、懸濁液、エマルション、フォーム、ゲル、および軟膏が含まれ得る。局所的製剤は、例えば直腸腔における、体液によるクリアランスからの合併症を避けるための即時放出のために製剤化することができる。即時放出のための直腸送達製剤には、例えば、坐剤、直腸用固体形態、およびフィルムが含まれる。直腸送達製剤の各々は、体腔内の体液と接触すると相を変化させ、活性剤を放出するように製剤化することができる。例えば、坐剤および錠剤は、剤形の排出および直腸腔膜への弱い接着によって生じる課題を避けるための即時放出のために製剤化することができる。ある特定の標的膜、例えば直腸粘膜は、迅速な活性剤の吸収を可能にし、一方、局在化した脈管構造が多いと、全身循環への取り込み(update)が容易になり得る。即時放出のための経口送達製剤には、液体分散形態、錠剤、およびカプセル剤が含まれる。具体的には、口腔内製剤、唇下製剤、および舌下製剤は、初回通過代謝を迂回し得る口腔粘膜、舌下組織、および唇下組織を介する取り込みを容易にすることによって、例えば全身循環内への活性剤の即時放出をもたらし得る。
制御放出経口製剤は、液体分散形態または固体分散形態として調製することができる。持続放出システムの適切な例には、適切なゲル化材料もしくはポリマー材料(ポリマーに基づく核またはコーティング膜)、例えば、成形品の形態の半透性ポリマーマトリクス、例えば、フィルムもしくはマイクロカプセル;例えば、許容される油中のエマルションとしての、適切な疎水性材料;またはイオン交換樹脂が含まれる。医薬組成物は、生分解性ポリマー、多糖ゼリー化ポリマーおよび/もしくは生体接着性ポリマー、または両親媒性ポリマーのうちの1つまたは複数を含む粒子の形態であり得る。これらの組成物は、活性剤の制御放出を可能にする、ある特定の生体適合性の特徴を示す。
一部の実施形態では、制御放出直腸用製剤は、軟膏、ゲル、フォーム、またはエマルションとして製剤化することができる。薬学的な延長放出組成物、例えば、直腸送達組成物は、1つまたは複数の粘膜付着剤、例えば、粘膜付着性のゲルまたは乾燥した粘膜付着性の錠剤とともに製剤化することができる。粘膜付着剤は、直腸体腔、例えば直腸粘膜への付着を助け得る。同様に、固体剤形、例えば、坐剤、錠剤、カプセル剤、またはフィルムは、直腸腔内での剤形の位置付けを増強し得る、または、固体剤形の一部が溶け、もしくは崩壊する時に存在し続け得る、1つまたは複数の粘膜付着剤とともに製剤化することができる。例えば、固体剤形は、体液と接触すると迅速に溶解し、口腔粘膜または直腸腔粘膜に付着して除去を要することなく徐々に洗い出される粘膜付着性の粘度溶液に変わるように、製剤化することができる。唇下剤形は、活性剤の制御放出または延長放出をもたらし得る。例えば、上唇と歯茎との間の唇下投与は、調製物が唾液分泌とともに飲み込まれることを防ぎ得、薬物を結合組織および関連する脈管構造に長期間にわたって直接遅延放出することを可能にする。
一部の非限定的な実施形態では、調製物は、以下のうちの1つまたは複数であり得る:実質的に無臭である、無色である、実質的な副作用を伴わない、無毒である、耐容性良好である、環境内に放出されても有害作用を有さない、抗生物質耐性を助長するリスクがない、ならびに、正常状態下および病状下で様々なヒト消化管マイクロバイオームと正の相互作用をし得るような生理を有する。
アンモニア酸化微生物組成物は、例えば、局所的処置または全身的処置をもたらすのに適切な形態で投与することができる。局所的効果は、例えば、消化器系の組織を介する迅速な吸収によって達成され得、全身的効果は、例えば、消化器組織の様々な上皮および粘膜を介する薬物吸収によって達成され得る。本明細書において開示される組成物は、局所的炎症性疾患、局所的もしくは全身的な炎症性疾患の症状、または局所的もしくは全身的な炎症性疾患によって生じる副作用を処置するために投与することができる。本明細書において開示される組成物で処置することができる局所的な消化器系状態または消化器障害の適切な例には、過敏性/炎症性腸症候群、クローン病、大腸炎、壊死性(nectrotizing)全腸炎、潰瘍、潰瘍性大腸炎、セリアック病、グルテン過敏症、ラクトース不耐性、食品および/または飲料不耐性、胸焼け、酸逆流、統合運動障害、小腸内細菌増殖症(SIBO)、膵炎、虫垂炎、胃炎、吸収不良障害、ならびに胃腸炎(gasteroenteritis)が含まれる。リーキーガット症候群が対処され得る。投与は、GIの健康を促進するために使用することができる。対象の消化器の状態が影響を受け得、例えば、GIマイクロバイオームの組成が、例えば、そこにおける、例えば消化管またはGI管における微生物の比率を変化させることによって、変化、変更、またはモジュレートされ得る。投与は、馴染みのない食品、飲料、および/または微生物に曝露された際のGI障害の可能性を低減するために、旅行の前に使用することができる。一部の実施形態では、アンモニア酸化微生物組成物は、ある特定の感染および炎症性障害、例えば、細菌感染、真菌感染、ウイルス感染、痒み、局所的炎症、および創傷治癒を処置するのに適切な形態で投与することができる。例えば、アンモニア酸化微生物組成物は、外科的手順もしくは診断手順、歯科処置、カテーテルに基づく移入(例えば、体内の2つの位置の内側、外側、もしくは間への物質の移入)、経腸栄養(例えば、栄養チューブ)、ステントに関連する炎症、または一般に、消化器系もしくは胆管系内に導入される何らかの異物に関連する炎症を処置するために投与することができる。アンモニア酸化微生物は、消化器の状態、障害、もしくは全身障害の局所化された症状、例えば、胃痛、胃痙攣、ガス、便秘、不快感、排便習慣の変化、および下痢、または、このような状態、障害、もしくは全身障害に関連する副作用、例えば、高アンモニア血症、ならびに胆管系障害、例えば、肝不全および急性肝不全を処置するために投与することができる。少なくとも一部の実施形態では、アンモニア酸化微生物組成物の投与は、消化器の状態または障害に関連する症状または副作用、例えば、鼓脹、下痢、ガス、胃痛、胃痙攣、または腹鳴を低減させ得る。
本明細書において開示される組成物で処置することができる全身状態の例には、頭痛、心血管疾患、結合組織障害、炎症、免疫応答および自己免疫障害、肝臓疾患、感染、神経疾患、精神医学的障害、一酸化窒素障害、尿素サイクル障害、充血、血管拡張障害、皮膚疾患、創傷治癒、腸障害、昆虫刺傷に対する反応、眼の障害、ならびにある特定のウイルス感染、細菌感染、および真菌感染が含まれる。例えば、本明細書において開示される組成物で処置することができる全身状態には、心保護、心不全、高血圧、肺動脈性肺高血圧などの心血管疾患;脱毛症および白斑などの免疫応答および自己免疫障害;非アルコール性脂肪肝疾患(NAFLD)、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)などの肝臓疾患;鬱病、不眠症、および糖尿病性神経障害などの神経疾患および精神障害;勃起不全などの一酸化窒素障害;例えば、褥瘡および療養施設での介護、火傷、糖尿病性潰瘍、例えば、足部潰瘍、静脈性下腿潰瘍、菌膜、および口痛からの、創傷治癒;多汗(hyperhydrosis)、そう痒症、鶏眼、および鶏眼の亜型などの皮膚疾患および皮膚障害;眼瞼炎、ドライアイ、黄斑変性、および緑内障などの眼の障害;グルテン過敏症、過敏性/炎症性腸疾患、クローン病、大腸炎、および壊死性腸炎などの腸障害;ならびに、レイノー病、体温調節、および片頭痛などの血管拡張障害が含まれる。ヒトパピローマウイルス(HPV)によって生じる感染、酵母感染、癜風菌、爪白癬、足白癬/真菌、股部白癬、頑癬、爪真菌症、ふけ、水虫、副鼻腔炎、中耳炎、メチシリン耐性のStaphylococcus aureus(MRSA)、ブドウ球菌感染、および細菌性膣症を含む、ある特定のウイルス感染、細菌感染、および真菌感染を、本明細書において開示される製剤で処置することができる。本明細書において開示される組成物で処置することができるさらなる全身状態には、湿疹などの全身的な炎症、例えば、成人および小児の湿疹、蕁麻疹、特発性蕁麻疹、扁平苔癬、昆虫刺傷、例えば蚊およびdemodex folliculorumダニに対するアレルギー反応を含む昆虫刺傷、ツタウルシに対する反応、痒み、毛孔性角化症、咽頭炎、天疱瘡、乾癬、酒さ、毛包炎および毛包炎の亜型、化膿性汗腺炎(supportiva)、口周囲皮膚炎、狼瘡発疹、脂漏性皮膚炎、例えば、成人および乳児の脂漏性皮膚炎、ざ瘡、例えば、青年期のざ瘡、成人のざ瘡、および嚢胞性ざ瘡、おむつかぶれ、職業性の手の皮膚炎、日焼け、ならびに皮膚筋炎が含まれる。さらに、本明細書において開示される組成物は、限定されないが、接触性皮膚炎、おむつの臭い、例えば、成人および小児の体臭、女性特有の臭い、かさつき、爪の硬化、体臭、脂性肌、かみそり負け、皮膚の外観、多くのしみ、皮膚の水和、および日焼けによるしみを含む、ある特定の化粧的適応症を処置するために送達または適用することができる。本明細書において開示される組成物は、防虫剤または抗微小生物剤として適用することができる。
本明細書において開示される組成物は、さらに、組合せ療法として製剤化することができる。例えば、錠剤またはカプセル剤は、組合せ療法のために製剤化された異なる部分を含んでよい。最初のおよびその次の治療的処置は、単回剤形で提供することができ、個々の剤形で調製することができ、同時に投与することができ、または個別に投与することができる。個々の剤形は、同一の投与様式を介して、例えば消化器系を通して、または代わりの投与様式を介して、例えば、経口的に、鼻腔内に、局所的に、眼に、聴覚系を介して、泌尿生殖器系を介して、呼吸器系を介して、または注射を介して、投与することができる。例えば、組合せ療法は、炎症性の疾患または状態を処置するためにアンモニア酸化微生物を含んでよい。個々の剤形は、外科的手順または診断手順によって投与することができる。個々の剤形は、外科的手順または診断手順と組み合わせて投与することができる。一部の実施形態では、例えば経腸投与用に調製されたアンモニア酸化微生物組成物は、抗炎症性との組合せ療法のために製剤化することができる。通常、本明細書において開示される組成物は、疾患、障害、状態、その症状、またはその副作用、例えば、消化器の疾患、障害、状態、その症状、またはその副作用を処置することが承認されている、またはそれを処置するために一般的に使用されている薬物または化合物との組合せ療法のために製剤化することができる。少なくとも一部の実施形態では、調製物は、糞便物質移植(FMT)と組み合わせて投与するために製剤化される。調製物は、「畑を耕し」、アンモニア酸化微生物の定着を可能にするための、腸内洗浄または抗生物質と組み合わせて投与するために製剤化することができる。
消化器系への投与のための調製物は、特異的な沈着組織または標的組織への標的化送達のために製剤化することができる。一部の実施形態では、調製物は、調製物または調製物の生成物、例えばアンモニア酸化微生物または一酸化窒素が、第2の組織に輸送されるように、第1の組織に投与することができる。第1の組織は、沈着組織であってよい。第2の組織は、標的組織であってよい。沈着組織および標的組織は、同一のまたは異なる組織であってよい。一部の実施形態では、沈着組織、標的組織、またはその両方は、消化器系の組織であってよい。調製物または調製物の生成物は、局所的にまたは全身的に、例えば沈着組織もしくは標的組織に、または循環内に送達され得る。
消化器内投与のための調製物は、特定の消化器組織への標的化送達のために製剤化することができる。消化器の沈着組織または標的組織には、口、胃、唾液腺、口腔、咽頭、舌、食道、肝臓、胆嚢、総胆管、結腸(横行結腸、上行結腸、および/または下行結腸)、盲腸、虫垂、直腸、肛門、膵臓、膵管、大腸腸、小腸(十二指腸、空腸、および/または回腸)、耳下腺、顎下組織、および舌下組織が含まれる。一部の実施形態では、胃内での全身的な取り込みは、胃の酸性環境に起因して困難であり得る。肝臓内での全身的な取り込みは、肝臓に入る化合物の代謝に起因して困難であり得る。組成物は、胃および/または肝臓を迂回し、活性剤を別の標的組織に送達するように、特異的に製剤化することができる。例えば、組成物は、肝臓代謝を迂回して口腔もしくは下部直腸内に標的の作用物質を送達するように製剤化することができるか、または、対象の酸性環境に耐え、活性剤を小腸もしくは大腸に送達するように特異的に製剤化することができる。通常、消化器経路は、消化器組織の利用可能な広い表面積および血液供給を介して、全身的効果をもたらし得る。
直腸経路は、小児群および高齢者群、ならびに吐き気、嘔吐、および無意識であることが理由で経口投薬をできない患者において有用であり得る。直腸投与は、手術前および手術後の感染の予防ならびに炎症の処置のための薬物の送達に利用することができる。直腸投与用の調製物は、特定の直腸組織への標的化送達のために製剤化することができる。直腸の沈着組織または標的組織には、表面組織、例えば臀部、肛門および肛門周辺の区域、ならびに内部組織、例えば、直腸、結腸、大腸、小腸、および肛門括約筋が含まれ得る。直腸投与用の調製物は、さらに、周囲組織、例えば、骨盤底筋および前立腺への標的化送達のために製剤化することができる。所望の直腸組織への標的化送達は、適切な処置の提供において重要であり得る。上部直腸および結腸への標的化送達のための直腸剤形は、例えば、表面の直腸静脈によって吸収され、肝臓に送達され得る。したがって、上部直腸および結腸への標的化送達のための直腸剤形は、肝臓による代謝のために製剤化することができる。下部直腸への標的化送達のための直腸剤形は、局所的な下部静脈を介して吸収され、肝臓を迂回し得る。肝臓代謝に適していない製剤は、下部直腸への標的化送達のために調製することができる。
1つまたは複数の実施形態によると、AOMが対象の消化器系の環境において増殖および繁殖し得ることは、驚くべきことである。胃は、例えば、一般に、本質的に嫌気性であることを特徴とし得る。一部の実施形態では、胃壁の粘液では、より高いpHレベルに移行し得る。一部の実施形態では、AOMは、驚くべきことに、消化器系における粘液の粘度の調節における要となる種として作用し得る。いずれの特定の理論にも縛られることを望むものではないが、亜硝酸塩レベルは、GI系における粘液の粘度の調節において役割を果たし得る。粘液は、例えばGI系内での感染の予防において、重要なバリアの役割を有し得る。一部の非限定的な実施形態では、粘液層は、消化管壁と間接的に接触し得るような、非常に接着性の無菌の内部層と、低密度のゲル形成ペプチドでできたあまり強固ではない層との、2つの領域を含み得る。一部の非限定的な実施形態では、粘液放出は増大し得、これにより、例えば、グルテンを含むジスルフィド含有基質の消化が容易になり得る。タンパク質であるジスルフィドイソメラーゼもまた放出され得る。一部の実施形態では、より粘度の高い粘液が、GI系壁、例えば消化管壁をより密封し得、通性嫌気性細菌に起因する炎症を低減させ得る。一部の非限定的な実施形態では、Hilicobacter pyloriが、AOMの定着によって低減し得る。
少なくとも一部の実施形態では、スーパーオキシドの効果を弱めることができる。一部の実施形態では、AOMは、そこにおける望ましくない好気性細菌および通性嫌気性細菌を抑制することができる。一部の実施形態では、酸素および硝酸塩を奪うことによって通性嫌気性細菌を抑制しながら、粘液の粘度を増大させることができる。少なくとも一部の実施形態では、AOMは、GI系の壁に付着した粘液内で生存することができる。1つまたは複数の実施形態によると、AOMは、驚くべきことに、GI系の一時的な環境において倍化時間が長いにもかかわらず、繁殖することができる。一部の実施形態では、AOMは、驚くべきことに、下痢、および迅速かつ制御不可能なGI系の排出を促進しない。GI系の平滑筋を弛緩させ得この効果を有し得るNOおよび亜硝酸塩を生成するにもかかわらず、である。一部の実施形態では、AOMは、例えば、蠕動と栄養吸収との適合を改善することによって、便秘を低減させることができる。一部の実施形態では、組合せ療法は、Lactobacilliなどの従属栄養性のプロバイオティクスを伴ってよい。1つまたは複数の実施形態によると、AOMは、生理学的に有利なおよび/または有意なレベルのNO、亜硝酸塩、および/またはNO前駆体をGI系内でアンモニアおよび酸素から生成することができる。特定の理論に拘束されることは望まないが、対象のGI系は、様々な酸素および/またはNO勾配を特徴とし得る。少なくとも一部の実施形態では、GI系にAOMを定着させることによって、局所的および全身的な、様々なGI状態の進行を遅延または停止させることができ、その後、AOMはさらに、最適化された健康な状態をもたらす。一部の実施形態では、アルコール消費後のAOMの回復は、内臓系および肝臓などにおける一部の有害作用を低減および/または予防することができる。
1つまたは複数の実施形態によると、胃からの血流は、肝臓を通過する。特定の理論に拘束されることは望まないが、一酸化窒素は、血流量、ミトコンドリア生合成、ATPの状態、および即時の消費または修復への資源の割り当ての正常な調節因子であり得る。GI系における炎症状態は、肝臓への悪影響、例えば、高い門脈圧、原発性硬化性胆管炎、非アルコール性脂肪性肝炎、非感染性肝炎、ならびにまた、喘息、多発性硬化症、慢性腎臓疾患、乾癬、心膜炎、および関節炎などの、多発性の全身炎症状態に関連し得る。同様に、糖尿病、脳卒中、および心疾患は、消化管の慢性的な炎症性障害に関連し得る。内臓系などにおける血液量の増大および/または循環亢進状態が、結果として生じ得る。腎不全をもたらし得る腎臓血流量の減少が生じ得る。様々な実施形態に従ったAOMの定着によるGI系の炎症の予防はまた、GI炎症およびまた他の全身炎症状態に関連する肝臓障害の発生を低減させ得る。少なくとも一部の実施形態では、早産児および/または新生児のGI系に、AOM調製物を投与することができる。例えば、壊死性腸炎を、これらの対象において処置または予防することができる。
1つまたは複数の実施形態によると、AOMを、例えば、温度、塩、アルコール、または保存剤のレベルの点から一般にそれに適合する、様々な食品製品および/または飲料製品に組み込むことができる。一部の実施形態では、AOMの培養物を消費前に食品または飲料に適用することができ、例えばスプレーすることができる。このような食品製品の一部の非限定的な例には、ヨーグルト、牛乳、チーズ、サラダ、フルーツ、およびパンが含まれる。AOMを含有する液体に関して、消費の際に、水分は胃壁を介して吸収され得、AOMは濾過により排除され得、粘液層に捕えられ得る。アンモニア放出のホットスポットは、AOMによって、亜硝酸塩のホットスポットに変換され得る。酸性化した亜硝酸塩は、抗微小生物剤として機能し得、例えば、胃の感染を予防する。胃の内容物はGI系を通って降りていくため、粘液層もまた降りていき、そのため、AOMを含有する粘液層は、本開示と一致する様々な有利な結果のために、GI系を下に向かって進み得る。
アンモニア酸化微生物の投与を伴う、マイクロバイオームと適合する製品の使用
マイクロバイオームに適合する製品を、本明細書において開示される調製物および方法とともに使用することができる。様々な製品を、「バイオームに無害な」または「バイオームに適合する」と見なすことができる。バイオームに無害な製品の例は、その全体が参照により全ての目的で本明細書に組み込まれる、国際(PCT)特許出願公開第WO2017/004534号(2016年7月1日に出願された国際(PCT)特許出願第PCT/US/2016/040723号)において開示されている。バイオームに無害な一部の製品は、本質的に、化粧用または治療用であり得る。1つまたは複数の実施形態によると、バイオームに無害な製品は、微生物、例えば非病原性微生物、例えばアンモニア酸化微生物と組み合わせて使用することができ、これを次に、対象に適用するための調製物または組成物の形態で使用することができる。本明細書において開示されるアンモニア酸化組成物は、バイオームに無害なまたはバイオームに適合する製品とともに、化粧的または治療的な適応症のために投与することができる。
マイクロバイオームに適合する製品を、本明細書において開示される調製物および方法とともに使用することができる。様々な製品を、「バイオームに無害な」または「バイオームに適合する」と見なすことができる。バイオームに無害な製品の例は、その全体が参照により全ての目的で本明細書に組み込まれる、国際(PCT)特許出願公開第WO2017/004534号(2016年7月1日に出願された国際(PCT)特許出願第PCT/US/2016/040723号)において開示されている。バイオームに無害な一部の製品は、本質的に、化粧用または治療用であり得る。1つまたは複数の実施形態によると、バイオームに無害な製品は、微生物、例えば非病原性微生物、例えばアンモニア酸化微生物と組み合わせて使用することができ、これを次に、対象に適用するための調製物または組成物の形態で使用することができる。本明細書において開示されるアンモニア酸化組成物は、バイオームに無害なまたはバイオームに適合する製品とともに、化粧的または治療的な適応症のために投与することができる。
1つまたは複数の実施形態によると、例えば化粧的使用または治療的使用のための、アンモニア酸化微生物を含む調製物、組成物、製剤、または製品は、それ自体、バイオームに無害であると見なすことができる。他の実施形態では、アンモニア酸化微生物を含む調製物は、バイオームに無害な製品とともに使用することができる。一部の実施形態では、アンモニア酸化微生物を含む調製物は、バイオームに無害な製品と混合することができるか、そうでなければ、同時に投与することができる。他の実施形態では、アンモニア酸化微生物を含む調製物は、バイオームに無害な製品と異なるまたは別個の形態であり得るが、バイオームに無害な製品と組み合わせることもできる。一部の実施形態では、バイオームに無害な製品は、単独で使用される。バイオームに無害な製品とともに使用するための、アンモニア酸化微生物組成物の調製物は、化粧的使用または治療的使用のために製剤化することができる。
バイオームに無害なまたはバイオームに適合する製品は、任意の送達様式のために製剤化された、例えば、対象への、例えば、対象の標的組織、標的領域、標的系、または標的器官への標的化送達のために製剤化された、アンモニア酸化微生物調製物とともに使用することができる。例えば、バイオームに無害な製品とともに使用するためのアンモニア酸化微生物調製物は、対象の眼、耳、鼻、泌尿生殖器系、呼吸器系、または消化器系に送達するために製剤化することができる。一部の実施形態では、バイオームに無害な製品とともに使用するためのアンモニア酸化微生物組成物は、対象の状態または障害に基づいて、標的化送達のために製剤化することができる。例えば、標的化送達のための製剤は、達成したい所望の局所的または全身的効果、例えば、局所的または全身的な治療効果または化粧品の効果に基づき得る。
本開示とともに使用され得るバイオームに無害である化粧製品は、ベビー製品、例えば、ベビーシャンプー、ベビーローション、ベビーオイル、ベビーパウダー、ベビークリーム;浴用調製物、例えば、バスオイル、タブレット、ソルト、バブルバス、バスカプセル;アイメークアップ用調製物、例えば、アイブローペンシル、アイライナー、アイシャドー、アイローション、アイメークアップリムーバー、マスカラ;香料調製物、例えば、コロン、オードトワレ、香水、パウダー(ダスティングおよびタルカム)、サシェ;毛髪用調製物、例えば、毛髪コンディショナー、ヘアスプレー、ヘアストレート剤、パーマネントウェーブ剤、リンス、シャンプー、トニック、調髪料、整髪補助剤、ウェーブセット剤;毛髪着色用調製物、例えば、毛髪染料およびヘアカラー、染毛剤、着色用ヘアリンス、着色用ヘアシャンプー、着色ヘアライトナー、ヘアブリーチ;メークアップ用調製物、例えば、フェ-スパウダー、ファンデーション、レッグおよびボディペイント、口紅、メークアップベース、頬紅、メークアップ定着剤;マニキュア用調製物、例えば、ベースコートおよびアンダーコート、キューティクル軟化剤、ネイルクリームおよびローション、ネイルエクステンダー、ネイルポリッシュおよびエナメル、ネイルポリッシュおよびエナメルリムーバー;口腔衛生製品、例えば、歯磨剤、マウスウォッシュおよびブレスフレッシュナー;浴用石鹸、例えば、起泡性身体洗浄剤、および洗剤、デオドラント、ビデ、女性用衛生デオドラント;シェービング用調製物、例えば、アフターシェーブローション、髭軟化剤、タルカム、プレシェーブローション、シェービングクリーム、シェービングソープ;スキンケア用調製物、例えば、クレンジング、脱毛剤、顔および首、身体および手、足用パウダーおよびスプレー、保湿料、夜用調製物、ペーストマスク、スキンフレッシュナー;ならびに日焼け用調製物、例えば、ジェル、クリーム、リキッド、および屋内タンニング用調製物のうちの任意の1つまたは複数であるか、またはそれを含むか、またはその中に配置されてもよい。
本明細書において記載される製品、例えば、マイクロバイオームに適合する化粧製品、例えば、シャンプー、コンディショナー、および洗浄剤は、状態、疾患、または障害の処置とともに使用することができる。これらの化粧製品は、治療目的または化粧目的のアンモニア酸化微生物の投与とともに使用することができる。例えば、対象にアンモニア酸化細菌を投与する治療用または化粧用の期間を通して、マイクロバイオームに適合する化粧製品を使用することができる。マイクロバイオームに適合する化粧製品は、対象へのアンモニア酸化細菌の投与を介する治療的または化粧的状態の処置を開始する前に、一定期間にわたって使用することができる。マイクロバイオームに適合する化粧製品は、対象へのアンモニア酸化細菌の投与を介する治療的または化粧的状態の処置を開始した後に、一定期間にわたって使用することができる。マイクロバイオームに適合する化粧製品は、対象へのアンモニア酸化細菌の投与を介する状態の治療的または化粧的処置の中断の後に、一定期間にわたって使用することができる。
一部の実施形態では、対象は、1つまたは複数の化粧製品を適用し、アンモニア酸化微生物を投与する前に、一定期間待ってよい。他の実施形態では、対象は、アンモニア酸化微生物を投与し、1つまたは複数の化粧製品を適用する前に、一定期間待ってよい。
対象が待ち得る期間は、1つまたは複数の化粧製品を適用した後、かつアンモニア酸化微生物を投与する前、約1分、5分、10、15、20、25、30、45、60、90、120分、または3時間、4、5、6、7、8、12、18、24時間であり得る。
対象が待ち得る期間は、アンモニア酸化微生物を投与した後、かつ1つまたは複数の化粧製品を適用する前、約1分、5分、10、15、20、25、30、45、60、90、120分、または3時間、4、5、6、7、8、12、18、24時間であり得る。
本発明の特定の実施形態が考察されてきたが、上記の明細書は例示であり、制限するものではない。本発明の多くの変形は、本明細書および下記の特許請求の範囲を検討された場合に当業者には明らかになるであろう。本発明のすべての範囲は、均等物の全範囲とともに特許請求の範囲を、かつこのような変形とともに本明細書を参照することによって決定されるべきである。
ある特定の実施形態は以下の特許請求の範囲内である。
本発明は、例えば、以下の項目を提供する。
(項目1)
アンモニア酸化微生物(AOM)を対象に導入する方法であって、
AOMを含む調製物を前記対象に経腸投与すること
を含む方法。
(項目2)
経腸投与が、経口、口腔内、唇下、または舌下投与を含む、先行する項目のいずれかに記載の方法。
(項目3)
AOMを対象に導入する方法であって、
AOMを含む調製物を前記対象に直腸投与すること
を含む方法。
(項目4)
直腸投与が、坐剤または浣腸を介する投与を含む、先行する項目のいずれかに記載の方法。
(項目5)
直腸投与が、糞便性微生物叢の移植手順を伴う、先行する項目のいずれかに記載の方法。
(項目6)
対象の消化器系にAOMを定着させる方法であって、
AOMを含む有効量の調製物を前記対象の前記消化器系に投与すること
を含み、前記AOMが前記消化器系の標的組織に定着する、方法。
(項目7)
対象における消化を改善する方法であって、
AOMを含む有効量の調製物を前記対象に投与し、それによって前記対象における消化を改善すること
を含む方法。
(項目8)
対象における消化器障害を処置する方法であって、
AOMを含む有効量の調製物を前記対象に投与し、それによって前記消化器障害を処置すること
を含む方法。
(項目9)
投与の量および/または頻度が、前記対象の前記消化器系の少なくとも一部分において粘液の粘度を増大させるのに十分である、先行する項目のいずれかに記載の方法。
(項目10)
前記AOMを含む調製物が、対象の消化器系への摂取を介して投与される、先行する項目のいずれかに記載の方法。
(項目11)
前記調製物が投与される際に前記対象が実質的に空の胃を有する、先行する項目のいずれかに記載の方法。
(項目12)
前記調製物が、抗生物質または腸洗浄調製物を投与した後に投与される、先行する項目のいずれかに記載の方法。
(項目13)
目標百分率の投与対象AOMが、前記対象の消化器系に移入される、先行する項目のいずれかに記載の方法。
(項目14)
前記調製物を投与した後に前記対象に水を投与することをさらに含む、先行する項目のいずれかに記載の方法。
(項目15)
前記調製物の投与によって、前記対象が摂取する食品または飲料に関連する、耐性の増大、感受性の低下、および/または栄養取り込みの改善がもたらされる、先行する項目のいずれかに記載の方法。
(項目16)
前記消化器障害が炎症状態である、先行する項目のいずれかに記載の方法。
(項目17)
前記炎症状態が、大腸炎、壊死性腸炎、炎症性腸疾患、潰瘍、クローン病、潰瘍性大腸炎、セリアック病、グルテン過敏症、胸焼け、膵炎、虫垂炎、胃炎、胃腸炎、過敏性腸症候群、または歯科もしくは歯周状態である、先行する項目のいずれかに記載の方法。
(項目18)
前記消化器障害が、ラクトース、食品、もしくは飲料に対する不耐性、SIBO、吸収不良障害、胆管障害、逆流、または統合運動障害に関連する、先行する項目のいずれかに記載の方法。
(項目19)
前記炎症状態が、カテーテルに基づく物質の送達、例えば経腸栄養を伴う、先行する項目のいずれかに記載の方法。
(項目20)
投与が、医学的手順、例えば、カテーテル法、内視鏡検査、もしくは結腸内視鏡検査の手順、または歯科手順の前または後である、先行する項目のいずれかに記載の方法。
(項目21)
前記炎症状態が、以下の微生物:H.pylori、C.diff、コレラ、アメーバ赤痢、Y.enterocolitica、S.enteritidis、S.typhimurium、Shigella sonnei、およびE.coliの1つまたは複数による感染である、先行する項目のいずれかに記載の方法。
(項目22)
前記消化器障害が、便秘または下痢を特徴とする、先行する項目のいずれかに記載の方法。
(項目23)
前記消化器障害が、高アンモニア血症を特徴とする、先行する項目のいずれかに記載の方法。
(項目24)
前記消化器障害が、肝不全、例えば、急性または慢性肝不全を含む、先行する項目のいずれかに記載の方法。
(項目25)
沈着組織、標的組織、またはその両方が、前記対象の粘膜である、先行する項目のいずれかに記載の方法。
(項目26)
沈着組織、標的組織、またはその両方が、前記対象の胃に関連するものである、先行する項目のいずれかに記載の方法。
(項目27)
沈着組織、標的組織、またはその両方が、前記対象の唾液腺、口腔、咽頭、舌、食道、肝臓、胆嚢、総胆管、結腸(横行結腸、上行結腸、および/または下行結腸)、盲腸、虫垂、直腸、肛門、膵臓、膵管、大腸、または小腸(十二指腸、空腸、および/または回腸)である、先行する項目のいずれかに記載の方法。
(項目28)
前記標的組織が、所望の局所的効果に関連する、先行する項目のいずれかに記載の方法。
(項目29)
前記標的組織が、所望の全身的効果に関連する、先行する項目のいずれかに記載の方法。
(項目30)
前記所望の全身的効果が、頭痛、心血管疾患、炎症、免疫応答、自己免疫障害、肝臓疾患、感染、神経疾患、精神医学的障害、一酸化窒素障害、尿素サイクル障害、充血、血管拡張障害、皮膚疾患、創傷治癒、昆虫刺傷に対する反応、眼の障害、結合組織障害、およびある特定のウイルス、細菌、または真菌への感染の1つまたは複数の処置を伴う、先行する項目のいずれかに記載の方法。
(項目31)
有効量の前記調製物の投与が、内皮機能を促進する、先行する項目のいずれかに記載の方法。
(項目32)
有効量の前記調製物の投与が、標的組織のまたは循環内の亜硝酸塩またはNOのレベルを変化または変更する、先行する項目のいずれかに記載の方法。
(項目33)
有効量の前記調製物の投与が、前記対象の前記消化器系に付随するマイクロバイオームをモジュレートする、先行する項目のいずれかに記載の方法。
(項目34)
投与が、デバイスを利用するものである、先行する項目のいずれかに記載の方法。
(項目35)
前記調製物が、消化器の状態の発病前に投与される、先行する項目のいずれかに記載の方法。
(項目36)
前記調製物が、消化器の状態の発生中に投与される、先行する項目のいずれかに記載の方法。
(項目37)
前記調製物が、消化器の状態の鎮静後に投与される、先行する項目のいずれかに記載の方法。
(項目38)
前記調製物が、消化器の症状、誘因、または前兆、例えば、不快感または排便習慣の変化に応じて投与される、先行する項目のいずれかに記載の方法。
(項目39)
前記対象が消化器障害の処置を必要としているかどうかを判定することをさらに含む、先行する項目のいずれかに記載の方法。
(項目40)
前記調製物が、溶液、懸濁液、エマルション、軟膏、ゲル、ヒドロゲル、または液体、例えば、ドロップ、スプレー、エアロゾル、またはミストとして投与される、先行する項目のいずれかに記載の方法。
(項目41)
前記調製物が、錠剤またはカプセル剤として製剤化される、先行する項目のいずれかに記載の方法。
(項目42)
前記調製物が、ミクロスフェアまたはマイクロカプセルを含む、先行する項目のいずれかに記載の方法。
(項目43)
前記調製物が、前記対象の前記消化器系に適合するように製剤化される、先行する項目のいずれかに記載の方法。
(項目44)
投与が、前記対象における鼓脹、下痢、ガス、胃痛、胃痙攣、または腹鳴を低減させる、先行する項目のいずれかに記載の方法。
(項目45)
前記調製物が、即時放出または延長放出のために製剤化される、先行する項目のいずれかに記載の方法。
(項目46)
前記調製物が、亜硝酸塩またはNOを標的組織に、局所的に、または全身的に送達するように製剤化される、先行する項目のいずれかに記載の方法。
(項目47)
前記調製物が、経粘膜送達のために、および/または循環に入るように、例えば、局所的または全身的に製剤化される、先行する項目のいずれかに記載の方法。
(項目48)
第2の量の前記調製物を前記対象に投与することをさらに含む、先行する項目のいずれかに記載の方法。
(項目49)
前記調製物が、組合せ療法の一部として投与される、先行する項目のいずれかに記載の方法。
(項目50)
第2の処置を前記調製物と組み合わせて投与することをさらに含む、先行する項目のいずれかに記載の方法。
(項目51)
前記調製物が、前記第2の処置を開始する前の一定期間にわたり投与される、先行する項目のいずれかに記載の方法。
(項目52)
前記調製物が、前記第2の処置と同時に投与される、先行する項目のいずれかに記載の方法。
(項目53)
前記調製物が、前記第2の処置を中止した後の一定期間にわたり投与される、先行する項目のいずれかに記載の方法。
(項目54)
前記第2の処置が、代わりの投与様式、例えば、吸入または鼻腔内技法を介して投与される、先行する項目のいずれかに記載の方法。
(項目55)
前記対象が、治療レベルの第2の処置を受ける、先行する項目のいずれかに記載の方法。
(項目56)
前記調製物が、抗炎症剤とともに投与される、先行する項目のいずれかに記載の方法。
(項目57)
前記調製物が、関連する疾患もしくは障害、または関連する疾患もしくは障害の症状を処置する、例えば処置することが承認されているか、またはそれを処置するために一般的に使用されている医学的アプローチとともに投与される、先行する項目のいずれかに記載の方法。
(項目58)
前記調製物が、外科的手順または診断手順の前または後に投与される、先行する項目のいずれかに記載の方法。
(項目59)
前記調製物が、運動、繊維、緩下薬、抗利尿薬、プロバイオティクス、治療薬、またはストレス管理とともに投与される、先行する項目のいずれかに記載の方法。
(項目60)
前記調製物が、大腸炎、壊死性腸炎、炎症性腸疾患、潰瘍、クローン病、潰瘍性大腸炎、セリアック病、グルテン過敏症、胸焼け、膵炎、虫垂炎、胃炎、胃腸炎、または過敏性腸症候群の治療的処置と組み合わせて投与される、先行する項目のいずれかに記載の方法。
(項目61)
前記調製物が、亜硝酸塩、硝酸塩、および/またはNOとともに投与される、先行する項目のいずれかに記載の方法。
(項目62)
前記有効量が、AOMの治療有効用量である、先行する項目のいずれかに記載の方法。
(項目63)
AOMの前記治療有効用量が、約1×103、104、105、106、107、108、109、1010、1011、1012、1013、または1014CFUであるか、またはそれを上回る、先行する項目のいずれかに記載の方法。
(項目64)
前記調製物が、鎮痛剤として投与される、先行する項目のいずれかに記載の方法。
(項目65)
前記調製物が、予防薬として投与される、先行する項目のいずれかに記載の方法。
(項目66)
前記調製物が自己投与される、先行する項目のいずれかに記載の方法。
(項目67)
前記調製物が、1日当たり約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、または24回投与される、先行する項目のいずれかに記載の方法。
(項目68)
前記調製物が、約1~3、3~5、5~7、7~9、5~10、10~14、12~18、12~21、21~28、28~35、35~42、42~49、49~56、46~63、63~70、70~77、77~84、または84~91日にわたり投与される、先行する項目のいずれかに記載の方法。
(項目69)
前記調製物が、前記対象が目覚めてから30、60、90、120、150、または180分以内に投与される、先行する項目のいずれかに記載の方法。
(項目70)
前記調製物が、前記対象が就寝する前30、60、90、120、150、または180分以内に投与される、先行する項目のいずれかに記載の方法。
(項目71)
前記調製物が、前記対象が食事を取る30、60、90、120、150、または180分以内に投与される、先行する項目のいずれかに記載の方法。
(項目72)
前記調製物が、前記対象が洗浄を行うまたはシャワーを浴びる30、60、90、120、150、または180分前に投与される、先行する項目のいずれかに記載の方法。
(項目73)
前記対象が女性である、先行する項目のいずれかに記載の方法。
(項目74)
前記対象が男性である、先行する項目のいずれかに記載の方法。
(項目75)
前記対象が、以下の民族性/人種:アジア人、黒人もしくはアフリカ系アメリカ人、ヒスパニックもしくはラテンアメリカ系、白人、または多民族系の1つと特徴付けされる、先行する項目のいずれかに記載の方法。
(項目76)
前記対象が、撹乱されたマイクロバイオームを有する、先行する項目のいずれかに記載の方法。
(項目77)
前記対象が、1歳未満、または1~5歳の間、5~10歳の間、10~20歳の間、20~30歳の間、30~40歳の間、40~50歳の間、50~60歳の間、または60歳を超える年齢である、先行する項目のいずれかに記載の方法。
(項目78)
前記調製物が、緩衝溶液中の、例えば水性緩衝溶液中のAOMを含む、先行する項目のいずれかに記載の方法。
(項目79)
前記緩衝溶液、例えば、水性緩衝溶液が、リン酸二ナトリウムおよび塩化マグネシウム、例えば、水中に50mMのNa2HPO4および2mMのMgCl2を含む、先行する項目のいずれかに記載の方法。
(項目80)
前記緩衝溶液、例えば水性緩衝溶液が、リン酸二ナトリウムおよび塩化マグネシウム、例えば、水中の50mMのNa2HPO4および2mMのMgCl2から本質的になる、先行する項目のいずれかに記載の方法。
(項目81)
前記緩衝溶液、例えば水性緩衝溶液が、リン酸二ナトリウムおよび塩化マグネシウム、例えば、水中の50mMのNa2HPO4および2mMのMgCl2からなる、先行する項目のいずれかに記載の方法。
(項目82)
前記調製物が、生理学的なpHレベルを特徴とする、先行する項目のいずれかに記載の方法。
(項目83)
前記調製物が、AOMの増殖もしくは代謝、NO産生、および/またはウレアーゼ活性を促進する化合物をさらに含むか、またはそれと同時に投与される、先行する項目のいずれかに記載の方法。
(項目84)
前記調製物が、アンモニア、アンモニウム塩、および尿素の少なくとも1つを含む、先行する項目のいずれかに記載の方法。
(項目85)
前記調製物が、制御放出性材料、例えば遅延放出性材料を含む、先行する項目のいずれかに記載の方法。
(項目86)
前記調製物が、添加剤、例えば、薬学的に許容される添加剤をさらに含む、先行する項目のいずれかに記載の方法。
(項目87)
前記添加剤が、吸収増強剤もしくは浸透増強剤、保存剤、抗酸化剤、緩衝剤、キレート剤、イオン交換剤、可溶化剤、懸濁剤、増粘剤、界面活性剤、湿潤剤、等張化剤、酵素阻害剤、または適切な薬物送達のためのビヒクルを含む、先行する項目のいずれかに記載の方法。
(項目88)
前記調製物が、粘膜付着剤を含む、先行する項目のいずれかに記載の方法。
(項目89)
前記調製物が、崩壊剤、キレート剤、コーティング剤、放出調節製剤、またはフィラーを含む、先行する項目のいずれかに記載の方法。
(項目90)
前記調製物が、他の生物を実質的に含有しない、先行する項目のいずれかに記載の方法。
(項目91)
前記調製物が、約1×103CFU/mLから約1×1014CFU/mLの間のAOMを含む、先行する項目のいずれかに記載の方法。
(項目92)
前記調製物が、約1×109CFU/mLから約10×109CFU/mLの間のAOMを含む、先行する項目のいずれかに記載の方法。
(項目93)
前記AOMが、アンモニア酸化細菌(AOB)を含む、先行する項目のいずれかに記載の方法。
(項目94)
前記AOMが、AOBから本質的になる、先行する項目のいずれかに記載の方法。
(項目95)
前記AOMが、AOBからなる、先行する項目のいずれかに記載の方法。
(項目96)
前記AOMが、Nitrosomonas、Nitrosococcus、Nitrosospira、Nitrosocystis、Nitrosolobus、Nitrosovibrio、およびその組合せを含む、先行する項目のいずれかに記載の方法。
(項目97)
前記AOMが、Nitrosomonas eutropha(N.eutropha)である、先行する項目のいずれかに記載の方法。
(項目98)
前記AOMが、ATCC受託番号PTA-121157を有するN.eutropha
D23である、先行する項目のいずれかに記載の方法。
(項目99)
前記AOMが、アンモニア酸化古細菌(AOA)を含む、先行する項目のいずれかに記載の方法。
(項目100)
前記AOMが、少なくとも約1pmol/分/mgタンパク質、例えば、少なくとも約0.1nmol/分/mgタンパク質の速度で、アンモニアまたはアンモニウムを亜硝酸塩に変換することができる、先行する項目のいずれかに記載の方法。
(項目101)
前記調製物が、例えば、第1の組織、例えば沈着組織への摂取を介して投与される、先行する項目のいずれかに記載の方法。
(項目102)
前記第1の組織が前記標的組織である、先行する項目のいずれかに記載の方法。
(項目103)
前記第1の組織が前記標的組織以外であり、例えば、前記調製物が第1の組織に適用され、前記調製物または前記調製物の生成物、例えばNOが、例えば拡散によって、第2の組織、例えば前記標的組織に輸送される、先行する項目のいずれかに記載の方法。
(項目104)
前記第2の処置が外科的手順を含む、先行する項目のいずれかに記載の方法。
(項目105)
前記添加剤が、抗接着材、結合剤、コーティング剤、崩壊剤、フィラー、香料、着色剤、滑沢剤、流動促進剤、吸着剤、保存剤、または甘味剤を含む、先行する項目のいずれかに記載の方法。
(項目106)
バイオームに無害な製品が、AOMを含む投与される調製物と併せて使用される、先行する項目のいずれかに記載の方法。
(項目107)
対象に経腸投与するための、先行する項目のいずれかに記載のAOMを含む調製物。
(項目108)
前記調製物が食品製品である、先行する項目のいずれかに記載の調製物。
(項目109)
前記食品製品が、食品、飲料、栄養補助食品、機能性食品、添加物、または医療用栄養製品を含む、先行する項目のいずれかに記載の調製物。
(項目110)
対象における消化器障害を処置するための、先行する項目のいずれかに記載のAOMを含む調製物。
(項目111)
前記調製物が、単回使用のために包装される、先行する項目のいずれかに記載の調製物。
(項目112)
前記調製物が、複数回使用のために包装される、先行する項目のいずれかに記載の調製物。
(項目113)
AOMおよび他の生物、例えば生物共同体を含む、先行する項目のいずれかに記載の調製物。
(項目114)
先行する項目のいずれかに記載のAOMを含む調製物を対象の消化器系の標的組織に投与するように構成されているデバイス。
(項目115)
先行する項目のいずれかに記載のAOMを含む調製物を含むキット。
本発明は、例えば、以下の項目を提供する。
(項目1)
アンモニア酸化微生物(AOM)を対象に導入する方法であって、
AOMを含む調製物を前記対象に経腸投与すること
を含む方法。
(項目2)
経腸投与が、経口、口腔内、唇下、または舌下投与を含む、先行する項目のいずれかに記載の方法。
(項目3)
AOMを対象に導入する方法であって、
AOMを含む調製物を前記対象に直腸投与すること
を含む方法。
(項目4)
直腸投与が、坐剤または浣腸を介する投与を含む、先行する項目のいずれかに記載の方法。
(項目5)
直腸投与が、糞便性微生物叢の移植手順を伴う、先行する項目のいずれかに記載の方法。
(項目6)
対象の消化器系にAOMを定着させる方法であって、
AOMを含む有効量の調製物を前記対象の前記消化器系に投与すること
を含み、前記AOMが前記消化器系の標的組織に定着する、方法。
(項目7)
対象における消化を改善する方法であって、
AOMを含む有効量の調製物を前記対象に投与し、それによって前記対象における消化を改善すること
を含む方法。
(項目8)
対象における消化器障害を処置する方法であって、
AOMを含む有効量の調製物を前記対象に投与し、それによって前記消化器障害を処置すること
を含む方法。
(項目9)
投与の量および/または頻度が、前記対象の前記消化器系の少なくとも一部分において粘液の粘度を増大させるのに十分である、先行する項目のいずれかに記載の方法。
(項目10)
前記AOMを含む調製物が、対象の消化器系への摂取を介して投与される、先行する項目のいずれかに記載の方法。
(項目11)
前記調製物が投与される際に前記対象が実質的に空の胃を有する、先行する項目のいずれかに記載の方法。
(項目12)
前記調製物が、抗生物質または腸洗浄調製物を投与した後に投与される、先行する項目のいずれかに記載の方法。
(項目13)
目標百分率の投与対象AOMが、前記対象の消化器系に移入される、先行する項目のいずれかに記載の方法。
(項目14)
前記調製物を投与した後に前記対象に水を投与することをさらに含む、先行する項目のいずれかに記載の方法。
(項目15)
前記調製物の投与によって、前記対象が摂取する食品または飲料に関連する、耐性の増大、感受性の低下、および/または栄養取り込みの改善がもたらされる、先行する項目のいずれかに記載の方法。
(項目16)
前記消化器障害が炎症状態である、先行する項目のいずれかに記載の方法。
(項目17)
前記炎症状態が、大腸炎、壊死性腸炎、炎症性腸疾患、潰瘍、クローン病、潰瘍性大腸炎、セリアック病、グルテン過敏症、胸焼け、膵炎、虫垂炎、胃炎、胃腸炎、過敏性腸症候群、または歯科もしくは歯周状態である、先行する項目のいずれかに記載の方法。
(項目18)
前記消化器障害が、ラクトース、食品、もしくは飲料に対する不耐性、SIBO、吸収不良障害、胆管障害、逆流、または統合運動障害に関連する、先行する項目のいずれかに記載の方法。
(項目19)
前記炎症状態が、カテーテルに基づく物質の送達、例えば経腸栄養を伴う、先行する項目のいずれかに記載の方法。
(項目20)
投与が、医学的手順、例えば、カテーテル法、内視鏡検査、もしくは結腸内視鏡検査の手順、または歯科手順の前または後である、先行する項目のいずれかに記載の方法。
(項目21)
前記炎症状態が、以下の微生物:H.pylori、C.diff、コレラ、アメーバ赤痢、Y.enterocolitica、S.enteritidis、S.typhimurium、Shigella sonnei、およびE.coliの1つまたは複数による感染である、先行する項目のいずれかに記載の方法。
(項目22)
前記消化器障害が、便秘または下痢を特徴とする、先行する項目のいずれかに記載の方法。
(項目23)
前記消化器障害が、高アンモニア血症を特徴とする、先行する項目のいずれかに記載の方法。
(項目24)
前記消化器障害が、肝不全、例えば、急性または慢性肝不全を含む、先行する項目のいずれかに記載の方法。
(項目25)
沈着組織、標的組織、またはその両方が、前記対象の粘膜である、先行する項目のいずれかに記載の方法。
(項目26)
沈着組織、標的組織、またはその両方が、前記対象の胃に関連するものである、先行する項目のいずれかに記載の方法。
(項目27)
沈着組織、標的組織、またはその両方が、前記対象の唾液腺、口腔、咽頭、舌、食道、肝臓、胆嚢、総胆管、結腸(横行結腸、上行結腸、および/または下行結腸)、盲腸、虫垂、直腸、肛門、膵臓、膵管、大腸、または小腸(十二指腸、空腸、および/または回腸)である、先行する項目のいずれかに記載の方法。
(項目28)
前記標的組織が、所望の局所的効果に関連する、先行する項目のいずれかに記載の方法。
(項目29)
前記標的組織が、所望の全身的効果に関連する、先行する項目のいずれかに記載の方法。
(項目30)
前記所望の全身的効果が、頭痛、心血管疾患、炎症、免疫応答、自己免疫障害、肝臓疾患、感染、神経疾患、精神医学的障害、一酸化窒素障害、尿素サイクル障害、充血、血管拡張障害、皮膚疾患、創傷治癒、昆虫刺傷に対する反応、眼の障害、結合組織障害、およびある特定のウイルス、細菌、または真菌への感染の1つまたは複数の処置を伴う、先行する項目のいずれかに記載の方法。
(項目31)
有効量の前記調製物の投与が、内皮機能を促進する、先行する項目のいずれかに記載の方法。
(項目32)
有効量の前記調製物の投与が、標的組織のまたは循環内の亜硝酸塩またはNOのレベルを変化または変更する、先行する項目のいずれかに記載の方法。
(項目33)
有効量の前記調製物の投与が、前記対象の前記消化器系に付随するマイクロバイオームをモジュレートする、先行する項目のいずれかに記載の方法。
(項目34)
投与が、デバイスを利用するものである、先行する項目のいずれかに記載の方法。
(項目35)
前記調製物が、消化器の状態の発病前に投与される、先行する項目のいずれかに記載の方法。
(項目36)
前記調製物が、消化器の状態の発生中に投与される、先行する項目のいずれかに記載の方法。
(項目37)
前記調製物が、消化器の状態の鎮静後に投与される、先行する項目のいずれかに記載の方法。
(項目38)
前記調製物が、消化器の症状、誘因、または前兆、例えば、不快感または排便習慣の変化に応じて投与される、先行する項目のいずれかに記載の方法。
(項目39)
前記対象が消化器障害の処置を必要としているかどうかを判定することをさらに含む、先行する項目のいずれかに記載の方法。
(項目40)
前記調製物が、溶液、懸濁液、エマルション、軟膏、ゲル、ヒドロゲル、または液体、例えば、ドロップ、スプレー、エアロゾル、またはミストとして投与される、先行する項目のいずれかに記載の方法。
(項目41)
前記調製物が、錠剤またはカプセル剤として製剤化される、先行する項目のいずれかに記載の方法。
(項目42)
前記調製物が、ミクロスフェアまたはマイクロカプセルを含む、先行する項目のいずれかに記載の方法。
(項目43)
前記調製物が、前記対象の前記消化器系に適合するように製剤化される、先行する項目のいずれかに記載の方法。
(項目44)
投与が、前記対象における鼓脹、下痢、ガス、胃痛、胃痙攣、または腹鳴を低減させる、先行する項目のいずれかに記載の方法。
(項目45)
前記調製物が、即時放出または延長放出のために製剤化される、先行する項目のいずれかに記載の方法。
(項目46)
前記調製物が、亜硝酸塩またはNOを標的組織に、局所的に、または全身的に送達するように製剤化される、先行する項目のいずれかに記載の方法。
(項目47)
前記調製物が、経粘膜送達のために、および/または循環に入るように、例えば、局所的または全身的に製剤化される、先行する項目のいずれかに記載の方法。
(項目48)
第2の量の前記調製物を前記対象に投与することをさらに含む、先行する項目のいずれかに記載の方法。
(項目49)
前記調製物が、組合せ療法の一部として投与される、先行する項目のいずれかに記載の方法。
(項目50)
第2の処置を前記調製物と組み合わせて投与することをさらに含む、先行する項目のいずれかに記載の方法。
(項目51)
前記調製物が、前記第2の処置を開始する前の一定期間にわたり投与される、先行する項目のいずれかに記載の方法。
(項目52)
前記調製物が、前記第2の処置と同時に投与される、先行する項目のいずれかに記載の方法。
(項目53)
前記調製物が、前記第2の処置を中止した後の一定期間にわたり投与される、先行する項目のいずれかに記載の方法。
(項目54)
前記第2の処置が、代わりの投与様式、例えば、吸入または鼻腔内技法を介して投与される、先行する項目のいずれかに記載の方法。
(項目55)
前記対象が、治療レベルの第2の処置を受ける、先行する項目のいずれかに記載の方法。
(項目56)
前記調製物が、抗炎症剤とともに投与される、先行する項目のいずれかに記載の方法。
(項目57)
前記調製物が、関連する疾患もしくは障害、または関連する疾患もしくは障害の症状を処置する、例えば処置することが承認されているか、またはそれを処置するために一般的に使用されている医学的アプローチとともに投与される、先行する項目のいずれかに記載の方法。
(項目58)
前記調製物が、外科的手順または診断手順の前または後に投与される、先行する項目のいずれかに記載の方法。
(項目59)
前記調製物が、運動、繊維、緩下薬、抗利尿薬、プロバイオティクス、治療薬、またはストレス管理とともに投与される、先行する項目のいずれかに記載の方法。
(項目60)
前記調製物が、大腸炎、壊死性腸炎、炎症性腸疾患、潰瘍、クローン病、潰瘍性大腸炎、セリアック病、グルテン過敏症、胸焼け、膵炎、虫垂炎、胃炎、胃腸炎、または過敏性腸症候群の治療的処置と組み合わせて投与される、先行する項目のいずれかに記載の方法。
(項目61)
前記調製物が、亜硝酸塩、硝酸塩、および/またはNOとともに投与される、先行する項目のいずれかに記載の方法。
(項目62)
前記有効量が、AOMの治療有効用量である、先行する項目のいずれかに記載の方法。
(項目63)
AOMの前記治療有効用量が、約1×103、104、105、106、107、108、109、1010、1011、1012、1013、または1014CFUであるか、またはそれを上回る、先行する項目のいずれかに記載の方法。
(項目64)
前記調製物が、鎮痛剤として投与される、先行する項目のいずれかに記載の方法。
(項目65)
前記調製物が、予防薬として投与される、先行する項目のいずれかに記載の方法。
(項目66)
前記調製物が自己投与される、先行する項目のいずれかに記載の方法。
(項目67)
前記調製物が、1日当たり約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、または24回投与される、先行する項目のいずれかに記載の方法。
(項目68)
前記調製物が、約1~3、3~5、5~7、7~9、5~10、10~14、12~18、12~21、21~28、28~35、35~42、42~49、49~56、46~63、63~70、70~77、77~84、または84~91日にわたり投与される、先行する項目のいずれかに記載の方法。
(項目69)
前記調製物が、前記対象が目覚めてから30、60、90、120、150、または180分以内に投与される、先行する項目のいずれかに記載の方法。
(項目70)
前記調製物が、前記対象が就寝する前30、60、90、120、150、または180分以内に投与される、先行する項目のいずれかに記載の方法。
(項目71)
前記調製物が、前記対象が食事を取る30、60、90、120、150、または180分以内に投与される、先行する項目のいずれかに記載の方法。
(項目72)
前記調製物が、前記対象が洗浄を行うまたはシャワーを浴びる30、60、90、120、150、または180分前に投与される、先行する項目のいずれかに記載の方法。
(項目73)
前記対象が女性である、先行する項目のいずれかに記載の方法。
(項目74)
前記対象が男性である、先行する項目のいずれかに記載の方法。
(項目75)
前記対象が、以下の民族性/人種:アジア人、黒人もしくはアフリカ系アメリカ人、ヒスパニックもしくはラテンアメリカ系、白人、または多民族系の1つと特徴付けされる、先行する項目のいずれかに記載の方法。
(項目76)
前記対象が、撹乱されたマイクロバイオームを有する、先行する項目のいずれかに記載の方法。
(項目77)
前記対象が、1歳未満、または1~5歳の間、5~10歳の間、10~20歳の間、20~30歳の間、30~40歳の間、40~50歳の間、50~60歳の間、または60歳を超える年齢である、先行する項目のいずれかに記載の方法。
(項目78)
前記調製物が、緩衝溶液中の、例えば水性緩衝溶液中のAOMを含む、先行する項目のいずれかに記載の方法。
(項目79)
前記緩衝溶液、例えば、水性緩衝溶液が、リン酸二ナトリウムおよび塩化マグネシウム、例えば、水中に50mMのNa2HPO4および2mMのMgCl2を含む、先行する項目のいずれかに記載の方法。
(項目80)
前記緩衝溶液、例えば水性緩衝溶液が、リン酸二ナトリウムおよび塩化マグネシウム、例えば、水中の50mMのNa2HPO4および2mMのMgCl2から本質的になる、先行する項目のいずれかに記載の方法。
(項目81)
前記緩衝溶液、例えば水性緩衝溶液が、リン酸二ナトリウムおよび塩化マグネシウム、例えば、水中の50mMのNa2HPO4および2mMのMgCl2からなる、先行する項目のいずれかに記載の方法。
(項目82)
前記調製物が、生理学的なpHレベルを特徴とする、先行する項目のいずれかに記載の方法。
(項目83)
前記調製物が、AOMの増殖もしくは代謝、NO産生、および/またはウレアーゼ活性を促進する化合物をさらに含むか、またはそれと同時に投与される、先行する項目のいずれかに記載の方法。
(項目84)
前記調製物が、アンモニア、アンモニウム塩、および尿素の少なくとも1つを含む、先行する項目のいずれかに記載の方法。
(項目85)
前記調製物が、制御放出性材料、例えば遅延放出性材料を含む、先行する項目のいずれかに記載の方法。
(項目86)
前記調製物が、添加剤、例えば、薬学的に許容される添加剤をさらに含む、先行する項目のいずれかに記載の方法。
(項目87)
前記添加剤が、吸収増強剤もしくは浸透増強剤、保存剤、抗酸化剤、緩衝剤、キレート剤、イオン交換剤、可溶化剤、懸濁剤、増粘剤、界面活性剤、湿潤剤、等張化剤、酵素阻害剤、または適切な薬物送達のためのビヒクルを含む、先行する項目のいずれかに記載の方法。
(項目88)
前記調製物が、粘膜付着剤を含む、先行する項目のいずれかに記載の方法。
(項目89)
前記調製物が、崩壊剤、キレート剤、コーティング剤、放出調節製剤、またはフィラーを含む、先行する項目のいずれかに記載の方法。
(項目90)
前記調製物が、他の生物を実質的に含有しない、先行する項目のいずれかに記載の方法。
(項目91)
前記調製物が、約1×103CFU/mLから約1×1014CFU/mLの間のAOMを含む、先行する項目のいずれかに記載の方法。
(項目92)
前記調製物が、約1×109CFU/mLから約10×109CFU/mLの間のAOMを含む、先行する項目のいずれかに記載の方法。
(項目93)
前記AOMが、アンモニア酸化細菌(AOB)を含む、先行する項目のいずれかに記載の方法。
(項目94)
前記AOMが、AOBから本質的になる、先行する項目のいずれかに記載の方法。
(項目95)
前記AOMが、AOBからなる、先行する項目のいずれかに記載の方法。
(項目96)
前記AOMが、Nitrosomonas、Nitrosococcus、Nitrosospira、Nitrosocystis、Nitrosolobus、Nitrosovibrio、およびその組合せを含む、先行する項目のいずれかに記載の方法。
(項目97)
前記AOMが、Nitrosomonas eutropha(N.eutropha)である、先行する項目のいずれかに記載の方法。
(項目98)
前記AOMが、ATCC受託番号PTA-121157を有するN.eutropha
D23である、先行する項目のいずれかに記載の方法。
(項目99)
前記AOMが、アンモニア酸化古細菌(AOA)を含む、先行する項目のいずれかに記載の方法。
(項目100)
前記AOMが、少なくとも約1pmol/分/mgタンパク質、例えば、少なくとも約0.1nmol/分/mgタンパク質の速度で、アンモニアまたはアンモニウムを亜硝酸塩に変換することができる、先行する項目のいずれかに記載の方法。
(項目101)
前記調製物が、例えば、第1の組織、例えば沈着組織への摂取を介して投与される、先行する項目のいずれかに記載の方法。
(項目102)
前記第1の組織が前記標的組織である、先行する項目のいずれかに記載の方法。
(項目103)
前記第1の組織が前記標的組織以外であり、例えば、前記調製物が第1の組織に適用され、前記調製物または前記調製物の生成物、例えばNOが、例えば拡散によって、第2の組織、例えば前記標的組織に輸送される、先行する項目のいずれかに記載の方法。
(項目104)
前記第2の処置が外科的手順を含む、先行する項目のいずれかに記載の方法。
(項目105)
前記添加剤が、抗接着材、結合剤、コーティング剤、崩壊剤、フィラー、香料、着色剤、滑沢剤、流動促進剤、吸着剤、保存剤、または甘味剤を含む、先行する項目のいずれかに記載の方法。
(項目106)
バイオームに無害な製品が、AOMを含む投与される調製物と併せて使用される、先行する項目のいずれかに記載の方法。
(項目107)
対象に経腸投与するための、先行する項目のいずれかに記載のAOMを含む調製物。
(項目108)
前記調製物が食品製品である、先行する項目のいずれかに記載の調製物。
(項目109)
前記食品製品が、食品、飲料、栄養補助食品、機能性食品、添加物、または医療用栄養製品を含む、先行する項目のいずれかに記載の調製物。
(項目110)
対象における消化器障害を処置するための、先行する項目のいずれかに記載のAOMを含む調製物。
(項目111)
前記調製物が、単回使用のために包装される、先行する項目のいずれかに記載の調製物。
(項目112)
前記調製物が、複数回使用のために包装される、先行する項目のいずれかに記載の調製物。
(項目113)
AOMおよび他の生物、例えば生物共同体を含む、先行する項目のいずれかに記載の調製物。
(項目114)
先行する項目のいずれかに記載のAOMを含む調製物を対象の消化器系の標的組織に投与するように構成されているデバイス。
(項目115)
先行する項目のいずれかに記載のAOMを含む調製物を含むキット。
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- 明細書に記載の発明。
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