TW201828936A - 穩定且適口之維生素c及鋅組合物口含錠 - Google Patents

Abstract

本發明係關於包含維生素C及鋅之適口性口含錠，其中該維生素C係為高濃度且穩定，並可有效對抗氧化與對抗二氧化碳形成。

Description

穩定且適口之維生素C及鋅組合物口含錠

本發明係關於包含維生素C及鋅之適口性口含錠，其中該維生素C係為高濃度且可穩定對抗氧化與二氧化碳形成。

鋅為最重要礦物營養物之一。經估計全球有三分之一人口係為鋅缺乏。鋅缺乏症（Zinc deficiency）係與免疫功能受損有關。

維生素C係最廣泛使用於免疫上之維生素。維生素C與鋅相結合於一單一配方中以補充其免疫效益。然而，由於維生素C特別易於氧化，且該氧化會受到多價（polyvalent）金屬例如鋅所增強，因此將維生素C與鋅相結合係較為困難。該氧化反應會因水分存在而加速進行，並導致起斑、發黑及二氧化碳形成。

起斑/發黑係維生素C之固體劑型之一已知問題，另有一同等重要但較少受重視之問題係二氧化碳生成，其會導致一般單位劑量包裝，如泡殼（blister）及鋁箔（aluminum foil）膨脹。以多單位包裝於瓶中之情況下，該氣體壓力最終會破壞保護襯墊之密封，使水分由外界環境進入瓶中，進而造成更多的降解。

維生素C與鋅之固體劑型包括膠囊（capsules）、膜衣錠（coated tablets）、發泡錠（effervescent tablets）及口含錠。由於發泡錠其鈉含量高，因此口含錠較適合具吞嚥困難之幼童及老年患者使用。然而，維生素C與鋅之口含錠係較難以適口。更進一步地，因口含錠係無法進行塗層，其必須是非常穩定，因為任何輕微起斑/發黑係顯而易見地且係消費者無法接受的。雖然藉由對該錠劑進行塗層以隱藏一吞嚥錠劑中之起斑/發黑係相對容易，但對於口含錠係非常困難，因即使以有色錠劑的方式，起斑/發黑仍然是明顯的。

口含錠可係指作為硬糖之模製口含錠，或實質上與壓製藥錠相同方法所製造之壓製口含錠。模製口含錠更難以製造且需要高於100°C以上之高製造溫度，其會造成維生素C有顯著降解之情形。因此，本發明係限於壓製口含錠，其於以下說明書中將係指口含錠，並包括口溶（orodispersible）錠與咀嚼（chewable）錠。

結合維生素C與鋅於一穩定錠劑中之困難於先前技術中係已知的。Singla與Nagrath（Drug Dev. Ind. Pharm. 14卷，10期，頁 1471-1479， 1988）顯示出顯著維生素C之鋅催化（zinc-catalyzed）氧化作用。該作者教示藉由將該維生素C與乙基纖維素（ethylcellulose）之微膠囊（microencapsulation）（凝聚相（coacervation-phase ）分離）或透過熔融造粒（melt granulation）方式將該維生素C包覆於硬脂酸（stearic acid）或聚乙二醇基質（polyethylene glycol matrix）中，可減少/消除由於鋅所引起之降解。熔融造粒或微膠囊可導致溶解失敗，且通常係複雜且昂貴之製造程序，較適合用於使昂貴之活性成分穩定。

US 2014/0220151A1係揭露具有至少一多價金屬如鋅之穩定維生素C之配方，其中該錠劑係實質上不含活動結合水。活動結合水係指水合作用之水，而所謂實質上不含係指低於該組合物之0.3% w/w。US 2014/0220151A1係用於善存綜合維生素及礦物質錠劑中（Pfizer/Wyeth，NY）。善存係一含有60毫克之維生素C以及15毫克之鋅、其他維生素與多價金屬之塗層錠劑，其中該維生素C係低於該錠劑重量之5%。善存錠劑使用氧化鋅作為鋅之來源。氧化鋅難以被吸收，但使用氧化鋅之主要理由，如先前文獻US 2014/0220151A1所指出，係用以減少活動結合水。除氧化鋅外，大多數鋅鹽係具有吸濕性（hygroscopic）且係可透過商業取得其穩定水合物。

上述先前文獻顯示出於鋅之存在下要穩定維生素C係如此困難。該些文獻係針對可以進行塗層之吞嚥型錠劑，故使其具備適口性並非難題。於一口含錠中，因其不能透過塗層隱藏起斑/發黑，故不僅該產品必須非常穩定，而且該錠劑必須具有適口性。

US 6,316,008B1教示當維生素C與鋅結合於一口含錠中，該鋅之惡臭味可持續超過24小時，比單獨鋅要強數個數量級。US6,316,008B1揭露適口性可藉由將鋅與單羧酸胺基酸結合而加以改善，且其中該維生素C係抗壞血酸鎂（magnesium ascorbate）或一抗壞血酸酯（ascorbyl ester）。US6,316,008B1該範例係為模製口含錠，其中該維生素C與鋅係於104°C加入該熔融硬糖基底。US6,316,008B1並未揭露於製造過程中有多少維生素C被降解以及該剩餘維生素C之穩定性隨時間之變化。

市售可取得之維生素C與鋅口含錠係通常為大型錠劑，其中該錠劑重量係為1.5至4公克。該些巨型錠劑之原因係因加入大量單醣甜味劑葡萄糖與果糖以及香料以稀釋該維生素C與鋅，藉以改善適口性所造成。若意外吞嚥該些大型錠劑可能會有窒息之危險。

本發明係關於包含維生素C與鋅之適口性口含錠，其中該維生素C係為高濃度且穩定，有效對抗氧化與對抗二氧化碳形成。本發明之該組合物可包含明顯多於US 2014/0220151A1所教示用以製造穩定錠劑所要求限制量之活動結合水。

本發明發現該穩定且適口之維生素C與鋅之錠劑，且其中該維生素C係為高濃度者，係可透過使用一鋅之檸檬酸鹽或蘋果酸鹽、抗壞血酸鈉或抗壞血酸與具有約65%至100%來自抗壞血酸鈉之維生素C之抗壞血酸鈉之混合物、以及甜味劑而製備；其中該維生素C與鋅係非經微膠囊化、經塗層或熔融造粒，且其中該配方係實質上不含單醣、有機酸以及單羧酸胺基酸。本發明之組合物即使具有極高濃度之活動結合水亦非常穩定。

維生素C係抗壞血酸鈉或抗壞血酸與抗壞血酸鈉之一混合物，其中至少約65%之維生素C係來自抗壞血酸鈉，較佳係至少約為70%，以及更佳係至少約為75%。於本發明中，該維生素C係非經微膠囊化（microencapsulated）、經塗層（coated）或經熔融造粒（melt granulated）。

該維生素C較佳濃度係至少約10%w/w，更佳係至少約15%w/w，最佳係至少約20%w/w。該維生素C之含量較佳約為50至250毫克/錠，更佳約為75至200毫克/錠。該抗壞血酸與抗壞血酸鈉較佳係已處於可壓縮之顆粒形式。該些可直接壓縮之維生素C與抗壞血酸鈉係可經市售取得，其含有約1至5%之黏合劑（binder）以及極低之水分，其通常係低於0.15%w/w。

可用於本發明中之鋅化合物係檸檬酸鹽（citrate）、蘋果酸鹽（malate），檸檬酸蘋果酸混合鹽（citrate malate mixed salts）以及其等之組合物。較佳之鋅鹽係檸檬酸鋅（zinc citrate），較佳係市售可取得之二水合物（dihydrate）與三水合物（trihydrate）之形式。該元素鋅之含量較佳係至少約3毫克/錠，更佳係至少約5毫克/錠，以及最佳係至少約10毫克/錠。於本發明中，該鋅係非經微膠囊化、經塗層或經熔融造粒。

本發明之該組合物係實質上不具任何單醣（monosaccharide）、有機酸（organic acid）以及單羧酸胺基酸（mono-carboxylic amino acid）。該單醣包括但不限於葡萄糖（glucose）、半乳糖（galactose）及果糖（fructose）。該有機酸包括但不限於酒石酸（tartaric）、檸檬酸及蘋果酸。該單羧酸胺基酸包括於US 6,316,008B1中所揭露之所有胺基酸。於此之用語「實質上不含」應理解為該單醣、有機酸或單羧基胺基酸係不存在或含量低，使本發明之組合物仍適口且穩定，並有效對抗氧化及對抗二氧化碳形成。

本發明之甜味劑（sweetener）包括至少一種甜味成分（sweeten component），其中該甜味成分係選自，但不限於雙醣類糖（sugar disaccharides）如蔗糖（sucrose）與乳糖（lactose）；糖醇（sugar alcohols）如山梨醇（sorbitol）、木糖醇（xylitol）、甘露醇（mannitol）、乳糖醇（lactitol）、赤藻糖醇（erythritol）、麥芽糖醇（maltitol）以及巴糖醇（isomalt）所組成之群組。該甜味劑較佳者係與一高甜度（high-intensity）甜味劑相結合，如蔗糖素（sucralose）、阿斯巴甜（aspartame）、安賽蜜（acesulfame）以及糖精（saccharin）。較佳之甜味成分係蔗糖、乳糖、麥芽糖醇及其等之混合物，並與蔗糖素相組合。蔗糖、乳糖及麥芽糖醇較佳者係以其市售可取得且可直接壓縮之等級產品。該甜味劑之量較佳為至少約40% w/w，更佳為至少約50% w/w，以及最佳為至少約60% w/w。

較佳地，本發明之該口含錠僅包含維生素C及鋅。然而，本發明之該組合物可選擇性地包含其他維生素及礦物質。維生素包括但不限於維生素E、硫胺素（thiamine，維生素B1）、核黃素（riboflavin，維生素B2）、菸鹼酸（niacin，維生素B3）、吡哆醇（pyridoxine，維生素B6）、葉酸（folic acid）、鈷胺素（cobalamins，維生素B12）、泛酸（Pantothenic acid，維生素B5）、生物素（Biotin）、維生素A（與維生素A之前驅物）、維生素D、維生素K、其他綜合維生素B、綜合維生素B相關化合物如膽鹼（Choline）和肌醇（Inositol），以及類胡蘿蔔素（carotenoids）如葉黃素（lutein）、茄紅素（lycopene）、玉米黃素（zeaxanthin）及蝦紅素（astaxanthin）。礦物質包括但不限於鐵、碘、鎂、硒（selenium）、銅、鈣、錳、矽、鉬（molybdenum）、釩（vanadium）、硼（boron）、鎳、錫磷（tin phosphorus）、鉻（chromium）、鈷（cobalt）、氯化物及鉀。於一本領域通常知識者其能力範圍內可判定哪些維生素與礦物質可加入本發明之該組合物中而不影響其穩定性及適口性。

該藥理組合物亦可包括藥學上可接受之賦形劑（excipients）如黏合劑、稀釋劑（diluents）、崩散劑（distintegrants）、助流劑（glidants）以及潤滑劑（lubricant）。該些賦形劑之總量必須保持較低以減少對於該口含錠其適口性之影響。該些所組合之賦形劑之總量較佳係少於約20% w/w，更佳係少於約15% w/w，以及最佳係少於約10% w/w。

於此可被使用之黏合劑包括樹膠（gums）如阿拉伯膠（acacia）、瓜爾膠（guar gum）、海藻酸（alginic acid）、海藻酸鈉（sodium alginate）、澱粉、卡波姆（carbomer）、糊精（dextrin）、明膠（gelatin）、乙基纖維素、甲基纖維素（methylcellulose）、羥丙基織維素（hydroxypropylcellulose）、羥丙基甲基纖維素（hydroxypropylmethylcellulose）、羥乙基纖維素（hydroxyethylcellulose）、聚乙烯吡咯烷酮（polyvinylpyrrolidone）、共聚維酮（copovidone）、預糊化澱粉（pregelatinized starch）、聚甲基丙烯酸酯（polymethacrylates）等。該黏合劑之量係可為該組合物重量之約1%至約10%。該黏合劑可藉由兩種不同方式加入至該組合物中，例如，該黏合劑可與該活性成分及其他賦形劑相混合，而該混合物可藉由添加一造粒溶劑（濕法製粒，wet granulation）而製成顆粒，或該等活性成分、黏合劑及賦形劑之混合物可於無溶劑情況下乾混或碾壓（乾法製粒，dry granulation）。

崩散劑可選自澱粉、交聯聚維酮（crospovidone）、交聯羧甲基纖維素鈉（croscarmellose sodium）以及羧甲基澱粉鈉（sodium starch glycolate）。

稀釋劑可選自纖維素衍生材料如粉狀纖維素（powdered cellulose）、微晶型纖維素（microcrystalline cellulose）、微細纖維素（microfine cellulose）等；澱粉、預糊化澱粉等；葡萄糖結合劑（dextrates）、糊精、無機稀釋劑如碳酸鈣（calcium carbonate）、硫酸鈣（calcium sulphate）、磷酸氫鈣（dibasic calcium phosphate）及其水合物、磷酸鈣（tribasic calcium phosphate）及其水合物、碳酸鎂（magnesium carbonate）、氧化鎂（magnesium oxide）或該等稀釋劑中至少一者之混合物。

於此可被使用之助流劑包括滑石（talc）、膠體二氧化矽（colloidal silicon dioxide）、三矽酸鎂（magnesium trisilicate）、粉狀纖維素、澱粉及磷酸鈣。該助流劑之量係可為該組合物重量之約0.5%至約3% w/w。

於此可被使用之潤滑劑包括硬脂酸鎂（magnesium stearate）、硬脂酸鈣（calcium stearate）、單硬脂酸甘油酯（glyceryl monostearate）、硬脂酸棕櫚酸甘油酯（glyceryl palmitostearate）、氫化蓖麻油（hydrogenated castor oil）、氫化植物油（hydrogenated vegetable oil）、礦物油、聚乙二醇（polyethylene glycol）、硬脂富馬酸鈉（sodium stearyl fumarate）、硬脂酸（stearic acid）及硬脂酸鋅（zinc stearate）。該潤滑劑之量係可為該組合物重量之約0.25%至約3% w/w。

本發明之該口含錠重量較佳者係少於約1200毫克，更佳者係少於約800毫克，以及最佳者係少於約600毫克。範例 1

具有10毫克來自檸檬酸鋅之元素鋅與105毫克來自抗壞血酸及抗壞血酸鈉之不同組合物所獲得之維生素C之咀嚼口含錠，係根據表格1所製備而成，每批大小為5公斤。

抗壞血酸C-97（Aland，中國）係為維生素C具3%澱粉直接壓縮成粒。抗壞血酸鈉SA-99（Aland，中國）係為以1%澱粉直接壓縮成粒之粒化抗壞血酸鈉。該兩種維生素C顆粒之水分含量係低於0.15% w/w。Ludipress®（巴斯夫，德國）係一可直接壓縮之乳糖，該乳糖係由93%之乳糖單水合物（lactose monohydrate）、3.5%之聚維酮K30（黏合劑）以及3.5%交聯聚維酮（崩散劑）所組成。

表格1（毫克/錠）

製備用於該壓錠之顆粒程序步驟如下：1）預先混合著色劑（colorant）與交聯聚維酮，並通過一使用篩網數30之粉碎機；2）預先混合膠體二氧化矽與該可壓縮糖（DIPAC®，Domino Specialty Ingredients，USA）之一部分混合，並通過該粉碎機；3）預先混合蔗糖素與該可壓縮糖之一部分，並通過該粉碎機；4）將該剩餘之可壓縮糖通過該粉碎機；5）將檸檬酸鋅與Ludipress®通過網數20之鋼篩網；6）將抗壞血酸與/或抗壞血酸鈉、所有該粉碎之成分、經過篩之成分以及柑橘風味調味劑於一混合器中混合30分鐘；7）通過一網數30之鋼篩網以篩選該硬脂酸鎂，加入西格馬型（sigma）混合器中，再混合5分鐘。將該顆粒於一使用11毫米圓形衝頭之壓錠機中進行壓製，使其硬度為6至12kp。

將該錠劑個別包裝至鋁箔中，並加速穩定性下於80°C下儲存5天，其後對該樣品進行下列評估：

1）使用0至10標度評估起斑/變色程度，+10係表示與未曝露樣品（unexposed samples）相比較後具有嚴重之起斑/變色。

2）使用0至5標度評估鋁箔膨脹程度，+5係表示其具有嚴重之膨脹。膨脹係對於因維生素C氧化所釋放之該二氧化碳之一衡量。

圖1及圖2顯示該加速穩定性之結果。當來自抗壞血酸鈉之維生素C為約50%時，出現該檸檬酸鋅不穩定性之高峰。 當至少約65%之該維生素C係來自抗壞血酸鈉時，其穩定性獲得改善。這結果令人驚訝，因為先前技術教示抗壞血酸比抗壞血酸鈉更為穩定（Hiatt et al., J. Agric. Food Chem. 2010，58， 3532-3540）。範例 2

具有10毫克來自氧化鋅之元素鋅與105毫克來自抗壞血酸及抗壞血酸鈉之不同組合物所獲得之維生素C之咀嚼口含錠，係根據表格2所製備而成，每批大小為5公斤。該錠劑基本上係如同範例1所製備而成。

表格2（毫克/錠）

圖1及圖2顯示該加速穩定性之結果。當來自抗壞血酸鈉之維生素C為約50%時，該氧化鋅係類似檸檬酸鋅，出現不穩定性之高峰。總體而言，當使用檸檬酸鋅代替氧化鋅時，該配方係更加穩定。此結果係令人驚訝，因為氧化鋅係為非可溶性（insoluble），其非可溶性較檸檬酸鋅更高達300倍，因此釋放出催化該維生素C之氧化的鋅離子較少。範例 3

具有105毫克之維生素C（80%來自抗壞血酸鈉）與10毫克來自不同鋅鹽之元素鋅之咀嚼口含錠，係根據表格3所製備而成。該錠劑基本上係如同範例1所製備而成。

表格3（毫克/錠）

比較上述錠劑之風味特徵。硫酸鋅、乙酸鋅（zinc acetate）與抗壞血酸鋅（zinc ascorbate）、所有可溶性鋅鹽，對於所有實際目的來說都非常難以適口，其不能以裸露形式用於製備本發明之該適口性口含錠。該味道之描述包括如焚燒之塑料、乾燥、澀味（astringent）、魚腥味（fishy）、惡臭以及持續數小時揮之不去之金屬味。

僅有檸檬酸鋅與氧化鋅提供適口性錠劑，並於實驗4中進一步詳查其風味特徵。範例 4

具有105毫克之維生素C（100%來自抗壞血酸鈉）與5至10毫克來自不同鋅鹽之元素鋅之咀嚼口含錠，係根據表格4所製備而成。該錠劑基本上係如同範例1所製備而成。

表格4（毫克/錠）

因當至少約65%之維生素C來自抗壞血酸鈉時，根據實驗1中該鋅之存在下具最佳穩定性，於此有一與抗壞血酸鈉其鹹味有關之風味問題需要解決。

範例4E包含10毫克來自葡萄糖酸鋅（zinc gluconate）之元素鋅。葡萄糖酸鋅於先前技術中描述其具有溫和、微弱之風味。然而，於抗壞血酸鈉存在情況下，該鋅之澀味係非常顯著的。這與US6,316008B1所教示相符，其教示由於葡萄糖酸鋅味道差，其不能與抗壞血酸或抗壞血酸鈉相結合。於US6,316,008B1中，將葡萄糖酸鋅與一單羧酸胺基酸，如甘胺酸（glycine）相結合，且維生素C係選自抗壞血酸鎂與抗壞血酸酯（ascorbyl esters）時，可獲得一適口性硬糖。將範例4E與範例4A相比較其風味後呈現相似鹹味，指出葡萄糖酸鋅並不會降低抗壞血酸鈉之鹹味。

範例4D包含10毫克來自氧化鋅之元素鋅。因為氧化鋅係為非可溶性，所以鋅味較不明顯，與先前技術所描述氧化鋅之中性味道一致。將範例4D與範例4A相比較其風味後呈現相似鹹味，指出氧化鋅並不會降低抗壞血酸鈉之鹹性。

然而，當檸檬酸鋅加入抗壞血酸鈉時，我們驚奇地發現1）檸檬酸鋅可降低/消除該抗壞血酸鈉之鹹味；2）鋅之金屬味受到降低/消除。具體而言，範例4B之鹹味較範例4A低，以及具有較高濃度檸檬酸鋅之範例4C並無鹹味，且鋅味亦無法察覺。這與US6,316008B1所教示係相反，其教示鋅鹽，包括檸檬酸鋅，由於其味道差，不能與抗壞血酸鈉相結合。

在不希望受到理論拘束情況下，我們相信該抗壞血酸鈉之鹹味降低係由該微溶性檸檬酸鋅之有限溶解中所釋放非常少量之檸檬酸根離子所造成。因此，該鋅之微溶性檸檬酸鹽、蘋果酸鹽及檸檬酸蘋果酸混合鹽係包括於本發明之範疇內。範例 5

先前技術已經嘗試加入有機酸如檸檬酸與蘋果酸用以解決含有抗壞血酸鈉之維生素C咀嚼錠劑之鹹味。範例5顯示將該有機酸加入本發明之該組合物中會造成維生素C嚴重氧化。

具有100毫克之維生素C（100%來自抗壞血酸鈉）與5毫克來自檸檬酸鋅之元素鋅之咀嚼口含錠，係根據表格5所製備而成。該錠劑基本上係如同範例1所製備而成。

表格5（毫克/錠）

範例5A、5B及5C顯示加入一有機酸明顯促進該錠劑之起斑/變色。無糖配方之範例5D、5E及5F顯示出類似結果。於本發明之該組合物中不需要使用有機酸來改善先前技術配方之適口性，因為於不存在有機酸之情況下已具有良好味道。事實上，添加有機酸於本發明之該組合物中會引起明顯之維生素C氧化。因此，本發明之該組合物係實質上不含有機酸。令人驚訝的是，適口且穩定之維生素C與鋅之口含錠，可根據本發明在不具有任何廣泛使用於先前技術市售可取得產品中之有機酸的情況下配製而成。範例 6

先前技術已嘗試通過加入大量之該單醣葡萄糖與果糖以稀釋該鋅，並以極度甜味覆蓋鋅味，進而解決含有鋅之維生素C咀嚼口含錠之適口性問題。此種方法會使錠劑過大而有窒息風險。 範例6顯示，於本發明之該組合物中加入單醣會造成維生素C嚴重氧化

具有105毫克之維生素C（80%來自抗壞血酸鈉）與10毫克來自檸檬酸鋅之元素鋅之咀嚼口含錠，係根據表格6所製備而成。該錠劑基本上係如同範例1所製備而成。

表格6（毫克/錠）

根據先前技術，使用單醣會引起明顯之維生素C氧化。因此，本發明之該組合物係實質上不含單醣。令人驚訝的是，適口且穩定之維生素C與鋅之口含錠，可根據本發明在沒有任何廣泛使用於先前技術市售可取得產品中之單醣的情況下配製而成。範例 7

抗壞血酸鈣於先前技術中係被使用作為維生素C之一來源。於本發明之該組合物中，抗壞血酸鈣並不能被使用以取代抗壞血酸鈉。

具有105毫克之維生素C與5毫克來自檸檬酸鋅之元素鋅之咀嚼口含錠，係根據表格7所製備而成。該錠劑基本上係如同範例1所製備而成。

表格7（毫克/錠）

本發明之範例7A包含80%來自抗壞血酸鈉之維生素C。範例7B包含80%來自抗壞血酸鈣之維生素C。範例7A之風味佳，而範例7B略苦，具有可察覺之鋅澀味。範例7C含有100%來自抗壞血酸鈣之維生素C，並具有如範例7B相同之風味特徵。範例 8

製備根據本發明實施例之咀嚼口含錠，包含105毫克之維生素C及5至10毫克來自檸檬酸鋅之元素鋅。使用一11.5毫米平面斜邊圓衝頭（flat faced beveled edge round punch）將該600毫克之版本進行壓錠使其硬度為8至14kp。

表格8（毫克/錠）

上述三種配方皆具有可接受之味道：無鹹味，且無鋅澀味。

將該樣品個別包裝至鋁箔中，並儲存於25°C/65% RH條件下24個月，並儲存於40°C/75% RH條件下6個月。於該些儲存條件下，該些樣品並無顯示任何斑點/變色，該包裝並無產生膨脹，且該風味特徵係類似時間零點之樣品。除此之外，該維生素C之測定並無發生變化，證實其並未發生明顯之氧化。該錠劑中來自該鋅鹽與乳糖之活動結合水之量係為1.6至1.9% w/w。令人驚訝的是，US 2014/022015A1所揭露之內容係教示於多價金屬存在下，該活動結合水應少於0.3%以穩定維生素C。值得注意的，於US 2014/0220151A1中之該組合物包含少於10%w/w之維生素C，而本發明之該上述實施例包含17.5至23.3%之維生素C，因維生素C之濃度高，其更難以穩定。範例 9

製備根據本發明之該實施例包含105毫克之維生素C（100%來自抗壞血酸鈉）與5至10毫克來自檸檬酸鋅之元素鋅之無糖咀嚼口含錠。

表格9（毫克/錠）

上述三種配方皆具有可接受之味道：無鹹味，且無鋅澀味。

將該樣品個別包裝至鋁箔中，並儲存於25°C/65% RH條件下24個月，並儲存於40°C/75% RH條件下6個月。於該些儲存條件下，該些樣品並無顯示任何斑點/變色，該包裝並無產生膨脹，且該風味特徵係類似時間零點之樣品。除此之外，該維生素C之測定並無發生變化，證實其並無發生明顯之氧化。該錠劑中來自該鋅鹽之活動結合水之量係為0.31至0.61% w/w。令人驚訝的是，US 2014/022015A1所揭露之內容係教示於多價金屬存在下，該活動結合水應少於0.3%藉以穩定維生素C。值得注意的是，於US 2014/0220151A1中之該組合物包含少於10%w / w之維生素C，而本發明之該上述實施例包含17.5至23.3%之維生素C，因維生素C之濃度高，其更難以穩定。範例 10

製備根據本發明之該實施例包含105毫克之維生素C與5至10毫克來自檸檬酸鋅之元素鋅之無糖咀嚼口含錠。

表格10（毫克/錠）

上述三種配方皆具有可接受之味道：無鹹味，且無鋅澀味。

將該樣品個別包裝至鋁箔中，並儲存於25°C/65% RH條件下24個月，並儲存於40°C/75% RH條件下6個月。於該些儲存條件下，該些樣品並無顯示任何斑點/變色，該包裝並無產生膨脹，且該風味特徵係類似時間零點之樣品。除此之外，該維生素C之測定並無發生變化，證實其並無發生明顯之氧化。該錠劑中來自該鋅鹽之活動結合水之量係為0.46至0.61% w/w。令人驚訝的是，US 2014/022015A1所揭露之內容係教示於多價金屬存在下，該活動結合水應少於0.3%藉以穩定維生素C。值得注意的是，於US 2014 / 0220151A1中之該組合物包含少於10%w / w之維生素C，而本發明之該上述實施例包含17.5至23.3%之維生素C，因維生素C之濃度高，其更難以穩定。比較範例 1 至範例 10

以下代表性之市售維生素C與鋅口含錠（表格11）係由亞馬遜US/UK線上購買取得。該些口含錠通常較大、不穩定且通常不適口。該些錠劑係再次包裝於鋁箔中並於80°C下儲存3天以測定其穩定性。根據經驗，具有不超過+2之起斑/變色以及不超過+1之膨脹分數之產品，將可於25℃/ 65%RH條件下維持穩定2年，並於40°C/75% RH條件下維持穩定6個月，並具有良好之物理外觀、化學穩定性、零或極可忽略之二氧化碳形成，以及優異之包裝完整性。

比較範例1：Nature’s Way （Nature’s Way Products, Inc. 美國）。該錠劑大（＞1,200毫克），該維生素C之濃度低，風味差，且穩定性極差（+10起斑/變色，+5膨脹）。穩定性與風味差係因100%抗壞血酸、葡萄糖酸鋅與果糖之使用所造成。

比較範例2：Wellness Source Naturals （Source Naturals, Inc. 美國）。該錠劑大（＞2,200毫克），該維生素C之濃度極低，風味差，且穩定性極差（+10起斑/變色，+5膨脹）。穩定性與風味差係因抗壞血酸鋅、葡萄糖酸鋅與果糖之使用所造成。

比較範例3：Puritan’s Pride （Puritan’s Pride，美國）。維生素C之濃度低，風味係差強人意，且穩定性差（+7起斑/變色，+3膨脹）。穩定性與風味差係因100%抗壞血酸與葡萄糖酸鋅之使用所造成。

比較範例4：Rugby （Rugby laboratories，美國）。該錠劑係大（＞1,200毫克），該維生素C之濃度極低，風味係差強人意，且穩定性極差（+10起斑/變色，+4膨脹）。穩定性與風味差係因100%抗壞血酸、果糖、檸檬酸與蘋果酸之使用所造成。

比較範例5：Now （Now Foods, Inc. 美國）。該錠劑大（＞2,800毫克），該維生素C之濃度低，風味差，且穩定性差（+10起斑/變色，+3膨脹）。該配方包含抗壞血酸與抗壞血酸鈉之一組合物，但由於其鈉濃度並未揭露，因此無法確定來自抗壞血酸鈉之該維生素C其百分比。然而，該配方係於本發明之範疇外，因為維生素C濃度極低，另外，穩定性與風味差係因葡萄糖酸鋅與果糖之使用所造成。

比較範例6：Country Life（Country Life LLC，美國）。該錠劑大（＞1,200毫克），該維生素C之濃度極低，風味差，且穩定性極差（+10起斑/變色，+4膨脹）。該穩定性與風味差係因非最佳濃度之抗壞血酸鈉（38%之維生素C係來自抗壞血酸鈉）、葡萄糖酸鋅、果糖、葡萄糖與檸檬酸之使用所造成。

比較範例7：Bluebonnet Nutrition （Bluebonnet Nutrition Corporation，美國）。該錠劑大（＞1,200毫克），該維生素C之濃度極低，風味係差強人意，且穩定性極差（+7起斑/變色，+3膨脹）。該穩定性與風味差係因非最佳濃度之抗壞血酸鈉（54%之維生素C係來自抗壞血酸鈉）、葡萄糖酸鋅與葡萄糖之使用所造成。

比較範例8：Emergen-C （輝瑞，美國）。該錠劑大（2,870毫克），風味係處於臨界的，但穩定性極差（+10起斑/變色，+5膨脹）。該穩定性差與處於臨界之風味係因非最佳濃度之抗壞血酸鈉（54%之維生素C係來自抗壞血酸鈉）、氧化鋅與葡萄糖之使用所造成。

比較範例9：Bioglan Vitamelts （PharmaCare Europe Ltd，英國）。穩定性差（+6起斑/變色，+2膨脹）係因非最佳濃度之抗壞血酸鈉（30%之維生素C係來自抗壞血酸鈉）以及蜂蜜（包含葡萄糖與果糖）之使用所造成。

比較範例10：Redoxon Kids （拜耳，瑞士）。穩定性極差（+10斑點/變色，+5膨脹）係因100%抗壞血酸之使用所造成。

簡言之，基於先前技術之配方其風味通常較差，且通常包含極低濃度之維生素C，該錠劑體積通常非常大，但更重要的是，幾乎都不穩定。

表格11

表格11延續

圖1係一圖表，將該鋅鹽係檸檬酸鋅（範例1）與氧化鋅（範例2）時之起斑/變色程度顯示為來自抗壞血酸鈉之維生素C之一百分比函數。 　　圖2係一圖表，將該鋅鹽係檸檬酸鋅（範例1）與氧化鋅（範例2）時之膨脹程度顯示為來自抗壞血酸鈉之維生素C之一百分比函數。

Claims (25)

1. 一種穩定且適口之維生素C及鋅組合物口含錠，包含： 1） 至少10% w/w之維生素C； 2） 一鋅鹽，其係選自檸檬酸鹽（citrate）、蘋果酸鹽（malate）、檸檬酸蘋果酸混合鹽（citrate malate mixed salts）、與其等之組合物所構成之群組； 3） 一甜味劑（sweetener），包括至少一甜味成分（sweeten component）；以及 4） 可選擇性地其他藥學上可接受之賦形劑（excipients），且其實質上不含單醣（monosaccharide）、有機酸與單羧酸胺基酸（mono-carboxylic amino acid）； 其中： 1） 該維生素C係選自由抗壞血酸鈉（sodium ascorbate）以及抗壞血酸（ascorbic acid）與抗壞血酸鈉之一混合物所構成之群組； 2） 來自該抗壞血酸鈉之該維生素C係為該維生素C總量之65%至100%；且 3） 該維生素C與鋅係非經微膠囊化（microencapsulated）、經塗層（coated）或經熔融造粒（melt granulated）。
2. 如請求項1所述之穩定且適口之維生素C及鋅組合物口含錠，其中該維生素C係至少為15% w/w。
3. 如請求項2所述之穩定且適口之維生素C及鋅組合物口含錠，其中該維生素C係至少為20% w/w。
4. 如請求項1所述之穩定且適口之維生素C及鋅組合物口含錠，其中來自該抗壞血酸鈉之該維生素C係為該維生素C總量之75%至100%。
5. 如請求項1所述之穩定且適口之維生素C及鋅組合物口含錠，其中該維生素C係每一錠劑為50至250毫克。
6. 如請求項5所述之穩定且適口之維生素C及鋅組合物口含錠，其中該維生素C係每一錠劑為75至200毫克。
7. 如請求項1所述之穩定且適口之維生素C及鋅組合物口含錠，其中該鋅係每一錠劑至少為3毫克。
8. 如請求項7所述之穩定且適口之維生素C及鋅組合物口含錠，其中該鋅係每一錠劑至少為5毫克。
9. 如請求項1所述之穩定且適口之維生素C及鋅組合物口含錠，其中該甜味劑係大於40% w/w。
10. 如請求項9所述之穩定且適口之維生素C及鋅組合物口含錠，其中該甜味劑係大於50% w/w。
11. 如請求項10所述之穩定且適口之維生素C及鋅組合物口含錠，其中該甜味劑係大於60% w/w。
12. 如請求項1所述之穩定且適口之維生素C及鋅組合物口含錠，其中該甜味成分係選自一雙醣類糖（sugar disaccharide）、醣醇（sugar alcohol）與其等之混合物所構成之群組。
13. 如請求項12所述之穩定且適口之維生素C及鋅組合物口含錠，其中該雙醣類糖係選自由蔗糖（sucrose）與乳糖（lactose）所構成之群組，且該糖醇係麥芽糖醇（maltitol）。
14. 如請求項1所述之穩定且適口之維生素C及鋅組合物口含錠，其進一步包含一高甜度（high-intensity）甜味劑。
15. 如請求項14所述之穩定且適口之維生素C及鋅組合物口含錠，其中該高甜度甜味劑係蔗糖素（sucralose）。
16. 如請求項1所述之穩定且適口之維生素C及鋅組合物口含錠，其中該錠劑重量係少於約1,200毫克。
17. 如請求項16所述之穩定且適口之維生素C及鋅組合物口含錠，其中該錠劑重量係少於約800毫克。
18. 如請求項17所述之穩定且適口之維生素C及鋅組合物口含錠，其中該錠劑重量係少於約600毫克。
19. 如請求項1所述之穩定且適口之維生素C及鋅組合物口含錠，其中該組合物係非實質上不含活動結合水（mobile bound water）。
20. 如請求項19所述之穩定且適口之維生素C及鋅組合物口含錠，其中該組含物包含約0.3至3% w/w之活動結合水。
21. 如請求項20所述之穩定且適口之維生素C及鋅組合物口含錠，其中該組合物包含約0.3至2% w/w之活動結合水。
22. 一種穩定且適口之維生素C及鋅組合物口含錠，包含： 1）20至25% w/w之維生素C 2）3至10毫克來自檸檬酸鋅之鋅； 3）大於55%w / w之一成分，其選自由蔗糖、乳糖、麥芽糖醇與其等之混合物所構成之群組； 4）其他可選擇性藥學上可接受之賦形劑，且其係實質上不含單醣、有機酸與單羧酸胺基酸； 其中： 1） 該維生素C係選自由抗壞血酸鈉以及抗壞血酸與抗壞血酸鈉之一混合物所構成之群組； 2） 來自該抗壞血酸鈉之該維生素C係為該維生素C總量之75%至100%； 3） 該維生素C與鋅係非經微膠囊化、經塗層或經熔融造粒； 4） 該組合物中具有0至2% w/w之活動結合水；以及 5） 該錠劑重量係少於600毫克。
23. 如請求項22所述之穩定且適口之維生素C及鋅組合物口含錠，其中該活動結合水係為0.3至2% w/w。
24. 如請求項22所述之穩定且適口之維生素C及鋅組合物口含錠，其進一步包含一高甜度甜味劑。
25. 如請求項24所述之穩定且適口之維生素C及鋅組合物口含錠，其中該高甜度甜味劑係蔗糖素。