TW201817423A - 睡眠障礙之治療及預防 - Google Patents

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Abstract

本發明係關於治療或預防睡眠障礙之方法，其係藉由向需要此類治療之動物投與式(1)化合物

Description

睡眠障礙之治療及預防
本發明係關於治療或預防睡眠障礙之方法，其係藉由向需要此類治療之動物(例如人類)投與式(1)、(1A)、(1B)或(1C)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物或式(1D)、(1E)或(1F)化合物或其溶劑合物來進行。在某些實施例中，此類化合物有效治療或預防動物之睡眠障礙，同時與先前可獲得之化合物相比產生較少或減少之副作用。
睡眠障礙在全世界及美國非常普遍。根據一種分類流程，已識別出六大類睡眠障礙：(i)失眠症、(ii)嗜睡症、(iii)異睡症、(iv)晝夜節律性睡眠覺醒障礙、(v)睡眠相關呼吸障礙及(vi)睡眠運動障礙。根據另一分類流程，已識別出十大主要類別之睡眠障礙：(1)失眠障礙、(2)過度嗜眠障礙、(3)猝睡症、(4)呼吸相關睡眠障礙、(5)晝夜節律性睡眠覺醒障礙、(6)非快速眼動(「NREM」)睡 眠喚醒障礙、(7)惡夢障礙、(8)快速眼動睡眠行為障礙、(9)不寧腿症候群及(10)物質/藥物誘發性睡眠障礙。根據任一流程，在各個大類內識別出多個子類。
失眠症已定義為原因不明之難以入睡及/或保持睡著的病狀。失眠症為最常見之睡眠障礙，作為原發性或共病性病狀影響數百萬人。失眠症已被定義為障礙(參見例如Espie,「Insomnia：Conceptual Issues in the Development,Persistence and Treatment of Sleep Disorder in Adults」,Ann.Reviews Psychology 53：215-243(2002))與症狀(參見例如Hirshkowitz,「Neuropsychiatric Aspects of Sleep and Sleep Disorders」，第10章(第315-340頁)，Essentials of Neuropsychiatry and Clinical Neurosciences,Yudofsy等人編，第4版，American Psychiatric Publishing,Arlington,VA(2004))，且此差別可影響研究與臨床觀點對其之概念化。然而，無論失眠症被視為障礙抑或症狀，其都對個體及社會具有深入影響。失眠障礙在罹患該病狀之彼等人中產生顯著痛苦及/或功能損傷，從而加強了對適當治療之需要。
對失眠症發病率之估計取決於其定義中所用之準則且更重要地取決於所研究之群體。由自不同國家得到之許多基於群體之研究產生的一個普遍共識為約30%之成人報導失眠症症狀中之一或多者：入睡困難、維持睡眠困難、醒來過早及(在一些情況下)睡眠無法恢復精力或品質差。若診斷準則包括覺察到因失眠症而產生白天損傷或 痛苦，則在2005年NIH確定在美國失眠症發病率為約10%。若失眠症持續至少一個月且不歸因於另一睡眠障礙、精神障礙、物質使用障礙或醫學病狀，則發病率為約6%。
酒精依賴性在世界範圍內為一種非常常見之物質使用障礙。根據精神障礙診斷及統計手冊(Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders)之準則(DSM-5,第5版，Amer.Psychiatric Publishing,Arlington,VA(2013))定義之酒精使用障礙(包括所有嚴重程度類別)在美國一生中發生率為約29%(Grant等人，「Epidemiology of DSM-5 Alcohol Use Disorder」,JAMA Psychiatry 72(8)：757-766(2015))。另外，根據DSM第4版(DSM-IV，第4版，Amer.Psychiatric Publishing,Arlington,VA(1994))歸類為單獨病狀之酒精依賴性在美國一生中發生率為約12.5%(Hasin等人，「Prevalence,correlates,disability,and comorbidity of DSM-IV alcohol abuse and dependence in the United States」,Arch.Gen.Psychiatry 64：830-842(2007))。
已知睡眠障礙在酗酒者中比在非酗酒者更普遍(Brower,「Alcohol’s Effects on Sleep in Alcoholics」,Alcohol Res.Health 25(2)：110-125(2001))。舉例而言，Brower揭示，在整個群體中，在前6個月，失眠症影響18%之酗酒者，但僅影響10%之非酗酒者，並且在容許酒精中毒治療之患者中失眠率甚至更高，視樣品特徵、睡眠 量測儀器之類型、自最後一次飲酒過去之時間量及其他病症之存在而定在36%至72%範圍內。另一參考文獻揭示在睡眠研究中如藉由廣泛接受之接收匹茲堡睡眠品質指數(「PSQI」)所量測91%之酗酒參與者具有睡眠失調(Conroy等人，「Perception of Sleep in Recovering Alcohol Dependent Patients with Insomnia：Relationship to Future Drinking」,Alcohol Clin.Exp.Res.30(12)：1992-1999(2006))。
多頻道睡眠記錄(「PSG」)為一種用於研究睡眠且用於診斷睡眠障礙之多參數測試。多頻道睡眠記錄評估涉及對睡眠期間發生之生物生理變化的綜合量測及記錄。此典型地涉及，在就寢時間期間，連續記錄(以多頻道睡眠圖形式)腦波(腦電圖或EEG)、心率及節律(心電圖或「ECG」)、眼運動(眼電圖或「EOG」)、肌肉活動及肢體運動(肌電圖或「EMG」)、血液氧含量、呼吸模式及氣流、身體體位及打鼾及睡眠期間產生之其他雜訊。除眼腈外，EMG典型地評估下巴肌張力、腿運動、胸壁運動及上腹壁運動。
現有藥物已知經由多種機制調整睡眠。舉例而言，苯并二氮呯(例如勞拉西泮(lorazepam)、替馬西泮(temazepam)、三唑侖(triazolam))、巴比妥酸鹽(barbiturate)(例如苯巴比妥(phenobarbital)、戊巴比妥(pentobarbital)、速可巴比妥(secobarbital))及所謂的「z-藥物」(例如紮來普隆(zaleplon)、唑吡坦(zolpidem)、佐匹 克隆(zopiclone))全部藉由經由作用於GABAa受體而加強GABA之動作來增加睡眠。苯并二氮呯藉由增加氯離子通道打開之頻率來加強GABA。巴比妥酸鹽藉由增加氯離子通道打開之持續時間來加強GABA。z-藥物為GABAaγ1亞單位處之促效劑。其他現有藥物藉由不同機制來增加睡眠，例如雷美替胺(ramelteon)(ROZEREM)為視交叉上核(「SCN」)中之稱為MT1及MT2之兩種高親和力G蛋白偶合受體之促效劑，而其他藥物(例如蘇沃雷生(suvorexant))為食慾素受體拮抗劑。此等現有藥物中有許多根據管制物質法案歸類為管制物質且因此帶有濫用及成癮風險。舉例而言，勞拉西泮、替馬西泮、三唑侖、苯巴比妥、紮來普隆、唑吡坦、佐匹克隆及蘇沃雷生根據21 CFR § 1308.14全部被歸類為第四類管制物質，而戊巴比妥及速可巴比妥各歸類為第II類管制物質，亦即具有高濫用可能性之物質，其可導致嚴重心理或身體依賴性。亦存在有關於此等現有藥物中之某些的警告。舉例而言，2017年3月關於唑吡坦酒石酸鹽(AMBIEN)之處方資訊陳述具有酒精成癮或濫用史之人發生唑吡坦誤用、濫用及成癮之風險增加；在具有嚴重肝損傷之患者中避免使用AMBIEN；及若經歷失眠症之人具有酒精濫用或成癮史及/或具有肝臟病或腎病，則指示其告知其醫師。其他現有藥物或類藥物物質已知減少睡眠，例如莫達非尼(modafinil)、三環抗抑鬱劑(例如地昔帕明(desipramine)、普羅替林(protriptyline)、曲米帕明(trimipramine))、選擇性血清素再攝取抑制劑(例如西 酞普蘭(citalopram)、氟西汀(fluoxetine)、帕羅西汀(paroxetine))、降腎上腺素再攝取抑制劑(例如阿托莫西汀(atomoxetine)、馬普替林(maprotiline)、瑞波西汀(reboxetine))及刺激劑(例如安非他明(amphetamine)、咖啡因(caffeine))。
由對類鴉片受體類別之實驗，ORL-1受體被識別為不同於中樞神經系統中之三種早已為人所知之主要類鴉片受體類別-μ、κ及δ。ORL-1受體僅基於胺基酸序列同源性而被識別及歸類為類鴉片受體，因為ORL-1受體不展現與經典μ類鴉片受體重疊之藥理學。最初證實對μ、κ及δ受體具有高親和力之非選擇性配位體對ORL-1受體具有低親和力。此特徵連同尚未發現內源性配位體之事實一起產生了術語「孤兒受體(orphan receptor)」。參見例如Henderson等人，「The orphan opioid receptor and its endogenous ligand-nociceptin/orphanin FQ」,Trends Pharmacol.Sci.18(8)：293-300(1997)。後續研究分離了ORL-1受體之內源性配位體(亦即痛敏肽(nociceptin)；亦稱為孤啡肽FQ或OFQ)並且得到其結構，其為一種在結構上類似於類鴉片肽家族之成員的十七胺基酸肽。關於ORL-1受體之一般論述，參見Calo'等人，「Pharmacology of nociceptin and its receptor：a novel therapeutic target」,Br.J.Pharmacol.129：1261-1283(2000)。
美國專利第8,476,271號及第9,145,408號揭示了對ORL-1受體具有親和力之化合物。
美國專利第7,566,728號及第8,003,669號聲稱揭示了適合用於治療晝夜節律性睡眠障礙之ORL-1受體促效劑化合物。
Teshima等人(「Nonphotic entrainment of the circadian body temperature rhythm by the selective ORL1 receptor agonist W-212393 in rats」,Brit.J.Pharmacol.146：33-40(2005))描述ORL-1受體促效劑W-212393可影響大鼠之晝夜夾帶(circadian entrainment)。
Zaveri(「Nociceptin Opioid Receptor(NOP)as a Therapeutic Target：Progress in Translation from Preclinical Research to Clinical Utility」,J.Med.Chem.59(15)：7011-7028(2016))綜述了當前驗證NOP系統作為治療目標之進展。
本發明提供適合用於治療或預防睡眠障礙之某些ORL-1受體調節劑。
此申請案第2部分中對任何參考文獻之引用不應視為承認此類參考文獻為本申請案之先前技術。
在一個態樣中，本發明提供治療動物之睡眠障礙的方法，其包括向需要此類治療之動物投與治療有效量之一或多種式(1)、(1A)、(1B)或(1C)化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，或式(1D)、(1E)或(1F)化合物： 亦即分別為化合物(1D)、化合物(1E)及化合物(1F)或其溶劑合物。在某些實施例中，此類式(1)、(1A)、(1B)或(1C)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物或式(1D)、 (1E)或(1F)化合物或其溶劑合物有效治療動物之睡眠障礙，同時與先前可獲得之化合物相比產生較少或減少之副作用。在某些實施例中，此類式(1)、(1A)、(1B)或(1C)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物或式(1D)、(1E)或(1F)化合物或其溶劑合物對ORL-1受體展現出親和力。
在本發明之另一實施例中，揭示包含有效量之式(1)、(1A)、(1B)或(1C)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物或式(1D)、(1E)或(1F)化合物或其溶劑合物及醫藥學上可接受之載劑或賦形劑的組合物。該等組合物適用於治療或預防動物之睡眠障礙。
在本發明之另一實施例中，有效量之式(1)、(1A)、(1B)或(1C)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物或式(1D)、(1E)或(1F)化合物或其溶劑合物或包含此等物質之組合物可用於治療或預防睡眠障礙，包括但不限於失眠症(例如「成人」失眠症、兒童失眠症、半夜失眠症及短睡眠者障礙)；嗜睡症(諸如睡眠不足症候群)；晝夜節律性睡眠覺醒障礙(例如睡眠覺醒時相延遲、睡眠覺醒時相前移、睡眠覺醒節律不規律、非24小時睡眠覺醒節律、輪班工作症候群及時差感)；酒精誘發性睡眠障礙(例如失眠型酒精誘發性睡眠障礙、白天嗜睡型酒精誘發性睡眠障礙、異睡型酒精誘發性睡眠障礙及混合型酒精誘發性睡眠障礙)；酒精使用障礙中之失眠；與酒精中斷相關之睡眠失調(例如與酒精中斷相關之失眠)；或其任何組合。
在本發明之另一實施例中，有效量之式(1)、 (1A)、(1B)或(1C)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物或式(1D)、(1E)或(1F)化合物或其溶劑合物或包含此等物質之組合物可用於治療或預防睡眠障礙，包括但不限於失眠症(例如「成人」失眠症、兒童失眠症、半夜失眠症及短睡眠者障礙)；嗜睡症(諸如睡眠不足症候群)；晝夜節律性睡眠覺醒障礙(例如睡眠覺醒時相延遲、睡眠覺醒時相前移、睡眠覺醒節律不規律、非24小時睡眠覺醒節律、輪班工作症候群及時差感)；或其任何組合。
在本發明之另一實施例中，有效量之式(1)、(1A)、(1B)或(1C)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物或式(1D)、(1E)或(1F)化合物或其溶劑合物或包含此等物質之組合物可用於治療或預防睡眠障礙，包括但不限於酒精誘發性睡眠障礙(例如失眠型酒精誘發性睡眠障礙、白天嗜睡型酒精誘發性睡眠障礙、異睡型酒精誘發性睡眠障礙及混合型酒精誘發性睡眠障礙)；酒精使用障礙中之失眠；與酒精中斷相關之睡眠失調(例如與酒精中斷相關之失眠)；或其任何組合。
通過參考以下詳細描述及說明性實例可更充分地理解本發明，該等說明性實例旨在例示本發明之非限制性實施例。
圖1顯示概述實例3中全分析群體之人類睡眠效率(「SE」)結果的柱狀圖，其中標準誤差槓如圖所示。
圖2顯示概述實例4中全分析群體之人類達到持久睡眠之等待時間(「LPS」)結果的柱狀圖，其中標準誤差槓如圖所示。
圖3顯示概述實例5中全分析群體之人類入睡後覺醒(「WASO」)結果的柱狀圖，其中標準誤差槓如圖所示。
圖4顯示概述實例6中全分析群體之人類總睡眠時間(「TST」)結果的柱狀圖，其中標準誤差槓如圖所示。
圖5A顯示30mg/kg/天之化合物(1D)對大鼠在第1天給藥後24小時內之覺醒之影響的圖。
圖5B顯示30mg/kg/天之化合物(1D)對大鼠在第1天給藥後24小時內之快速眼動(「REM」)睡眠之影響的圖。
圖5C顯示30mg/kg/天之化合物(1D)對大鼠在第1天給藥後24小時內之非快速眼動(「NREM」)睡眠之影響的圖。
圖6A顯示概述30mg/kg/天之化合物(1D)對大鼠在第1天給藥後24小時內每3小時之覺醒之影響的柱狀圖。
圖6B顯示概述30mg/kg/天之化合物(1D)對大鼠在第1天給藥後24小時內每3小時之REM睡眠之影響的柱狀圖。
圖6C顯示概述30mg/kg/天之化合物(1D)對大 鼠在第1天給藥後24小時內每3小時之NREM睡眠之影響的柱狀圖。
圖7A顯示30mg/kg/天之化合物(1D)對大鼠在第4天給藥後24小時內之覺醒之影響的圖。
圖7B顯示30mg/kg/天之化合物(1D)對大鼠在第4天給藥後24小時內之REM睡眠之影響的圖。
圖7C顯示30mg/kg/天之化合物(1D)對大鼠在第4天給藥後24小時內之NREM睡眠之影響的圖。
圖8A顯示概述30mg/kg/天之化合物(1D)對大鼠在第4天給藥後24小時內每3小時之覺醒之影響的柱狀圖。
圖8B顯示概述30mg/kg/天之化合物(1D)對大鼠在第4天給藥後24小時內每3小時之REM睡眠之影響的柱狀圖。
圖8C顯示概述30mg/kg/天之化合物(1D)對大鼠在第4天給藥後24小時內每3小時之NREM睡眠之影響的柱狀圖。
圖9A顯示30mg/kg/天之化合物(1D)對大鼠在第7天給藥後24小時內之覺醒之影響的圖。
圖9B顯示30mg/kg/天之化合物(1D)對大鼠在第7天給藥後24小時內之REM睡眠之影響的圖。
圖9C顯示30mg/kg/天之化合物(1D)對大鼠在第7天給藥後24小時內之NREM睡眠之影響的圖。
圖10A顯示概述30mg/kg/天之化合物(1D)對大 鼠在第7天給藥後24小時內每3小時之覺醒之影響的柱狀圖。
圖10B顯示概述30mg/kg/天之化合物(1D)對大鼠在第7天給藥後24小時內每3小時之REM睡眠之影響的柱狀圖。
圖10C顯示概述30mg/kg/天之化合物(1D)對大鼠在第7天給藥後24小時內每3小時之NREM睡眠之影響的柱狀圖。
圖11A顯示30mg/kg/天之化合物(1D)對大鼠在第8天24小時內之覺醒之影響的圖。
圖11B顯示30mg/kg/天之化合物(1D)對大鼠在第8天24小時內之REM睡眠之影響的圖。
圖11C顯示30mg/kg/天之化合物(1D)對大鼠在第8天24小時內之NREM睡眠之影響的圖。
圖12A顯示概述30mg/kg/天之化合物(1D)對大鼠在第8天24小時內每3小時之覺醒之影響的柱狀圖。
圖12B顯示概述30mg/kg/天之化合物(1D)對大鼠在第8天24小時內每3小時之REM睡眠之影響的柱狀圖。
圖12C顯示概述30mg/kg/天之化合物(1D)對大鼠在第8天24小時內每3小時之NREM睡眠之影響的柱狀圖。
圖13A顯示10mg/kg之化合物(1D)對大鼠在給藥後24小時內之覺醒之影響的圖。
圖13B顯示10mg/kg之化合物(1D)對大鼠在給 藥後24小時內之REM睡眠之影響的圖。
圖13C顯示10mg/kg之化合物(1D)對大鼠在給藥後24小時內之NREM睡眠之影響的圖。
圖14A顯示概述10mg/kg之化合物(1D)對大鼠在給藥後24小時內每3小時之覺醒之影響的柱狀圖。
圖14B顯示概述10mg/kg之化合物(1D)對大鼠在給藥後24小時內每3小時之REM睡眠之影響的柱狀圖。
圖14C顯示概述10mg/kg之化合物(1D)對大鼠在給藥後24小時內每3小時之NREM睡眠之影響的柱狀圖。
圖15A顯示100mg/kg之化合物(1D)對大鼠在給藥後24小時內之覺醒之影響的圖。
圖15B顯示100mg/kg之化合物(1D)對大鼠在給藥後24小時內之REM睡眠之影響的圖。
圖15C顯示100mg/kg之化合物(1D)對大鼠在給藥後24小時內之NREM睡眠之影響的圖。
圖16A顯示概述100mg/kg之化合物(1D)對大鼠在給藥後24小時內每3小時之覺醒之影響的柱狀圖。
圖16B顯示概述100mg/kg之化合物(1D)對大鼠在給藥後24小時內每3小時之REM睡眠之影響的柱狀圖。
圖16C顯示概述100mg/kg之化合物(1D)對大鼠在給藥後24小時內每3小時之NREM睡眠之影響的柱狀圖。
圖17A顯示10mg/kg唑吡坦對大鼠在給藥後24 小時內之覺醒之影響的圖。
圖17B顯示10mg/kg唑吡坦對大鼠在給藥後24小時內之REM睡眠之影響的圖。
圖17C顯示10mg/kg唑吡坦對大鼠在給藥後24小時內之NREM睡眠之影響的圖。
圖18A顯示概述10mg/kg唑吡坦對大鼠在給藥後24小時內每3小時之覺醒之影響的柱狀圖。
圖18B顯示概述10mg/kg唑吡坦對大鼠在給藥後24小時內每3小時之REM睡眠之影響的柱狀圖。
圖18C顯示概述10mg/kg唑吡坦對大鼠在給藥後24小時內每3小時之NREM睡眠之影響的柱狀圖。
圖19A顯示在以三種不同單一劑量投與之後化合物(1D)之人類血漿濃度在線性刻度上相較於線性時間的圖。
圖19B顯示在以三種不同單一劑量投與之後化合物(1D)之人類血漿濃度在對數刻度上相較於線性時間的圖。
本發明包括以下內容：
(1)一種治療或預防睡眠障礙之方法，其包括向有需要之動物投與治療有效量之式(1)化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽。
(2)如以上第(1)項之方法，其中該化合物為式(1A)化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽。
(3)如以上第(1)項之方法，其中該化合物為式(1B)化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽。
(4)如以上第(1)項至第(3)項中任一項之方法，其中該化合物為式(1C)化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽。
(5)如以上第(1)項至第(4)項中任一項之方法，其中該化合物為式(1D)化合物：
(6)如以上第(1)項至第(4)項中任一項之方法，其中該化合物為式(1E)化合物：
(7)如以上第(1)項至第(4)項中任一項之方法，其中該化合物為式(1F)化合物：
(8)如以上第(1)項至第(7)項中任一項之方法，其中該睡眠障礙為失眠病狀、嗜睡病狀、晝夜節律性睡眠覺醒障礙、酒精誘發性睡眠障礙或其任何組合。
(9)如以上第(8)項之方法，其中該酒精誘發性睡眠障礙為失眠型酒精誘發性睡眠障礙、白天嗜睡型酒精誘發性睡眠障礙、異睡型酒精誘發性睡眠障礙、混合型酒精誘發性睡眠障礙、酒精使用障礙中之失眠、與酒精中斷相關之睡眠障礙、與酒精中斷相關之失眠或其任何組合。
(10)如以上第(9)項之方法，其中對該酒精誘發性睡眠障礙進行治療。
(11)如以上第(9)項之方法，其中對該酒精誘發性睡眠障礙進行預防。
(12)如以上第(1)項至第(8)項中任一項之方法，其中該睡眠障礙為失眠病狀、嗜睡病狀、晝夜節律性睡眠覺醒 障礙或其任何組合。
(13)如以上第(12)項之方法，其中該失眠病狀為失眠症、兒童失眠症、半夜失眠症、短睡眠者障礙或其任何組合。
(14)如以上第(13)項之方法，其中對該失眠病狀進行治療。
(15)如以上第(13)項之方法，其中對該失眠病狀進行預防。
(16)如以上第(8)項或第(12)項之方法，其中該嗜睡病狀為睡眠不足症候群。
(17)如以上第(16)項之方法，其中對該嗜睡病狀進行治療。
(18)如以上第(16)項之方法，其中對該嗜睡病狀進行預防。
(19)如以上第(8)項或第(12)項之方法，其中該晝夜節律性睡眠覺醒障礙為睡眠覺醒時相延遲、睡眠覺醒時相前移、睡眠覺醒節律不規律、非24小時睡眠覺醒節律、輪班工作症候群、時差感或其任何組合。
(20)對以上第(19)項之方法，其中對該晝夜節律性睡眠覺醒障礙進行治療。
(21)對以上第(19)項之方法，其中對該晝夜節律性睡眠覺醒障礙進行預防。
(22)如以上第(1)項至第(21)項中任一項之方法，其中連續兩天投與單一日劑量之該化合物或其醫藥學上可接 受之鹽的動物的睡眠效率為投與安慰劑之動物的睡眠效率的至少約1.10倍。
(23)如以上第(1)項至第(22)項中任一項之方法，其中連續兩天投與單一日劑量之該化合物或其醫藥學上可接受之鹽的動物達到持久睡眠之等待時間為投與安慰劑之動物達到持久睡眠之等待時間的至多約0.65倍。
(24)如以上第(1)項至第(23)項中任一項之方法，其中連續兩天投與單一日劑量之該化合物或其醫藥學上可接受之鹽的動物的入睡後覺醒(「WASO」)為投與安慰劑之動物的WASO的至多約0.50倍。
(25)如以上第(1)項至第(24)項中任一項之方法，其中該化合物或其醫藥學上可接受之鹽之投與係藉由至少一種選自經口、非經腸、靜脈內、肌肉內、經頰、經齒齦、舌下、眼內、經真皮及經黏膜之途徑來進行。
(26)如以上第(25)項之方法，其中該化合物或其醫藥學上可接受之鹽之投與係藉由經口、舌下、經齒齦或經頰投與來進行。
(27)如以上第(25)項之方法，其中該化合物或其醫藥學上可接受之鹽之投與係藉由經口或舌下投與來進行。
(28)如以上第(1)項至第(27)項中任一項之方法，其中該化合物或其醫藥學上可接受之鹽之劑量為以投與該劑量之該動物的體重計約0.003mg/kg/天至約100mg/kg/天。
(29)如以上第(25)項至第(28)項中任一項之方法，其中該化合物或其醫藥學上可接受之鹽之劑量為以投與該劑 量之該動物之體重計約0.003mg/kg/天至約10mg/kg/天。
(30)如以上第(25)項至第(29)項中任一項之方法，其中該化合物或其醫藥學上可接受之鹽之劑量為以投與該劑量之該動物之體重計約0.003mg/kg/天至約5mg/kg/天。
(31)如以上第(25)項至第(30)項中任一項之方法，其中該化合物或其醫藥學上可接受之鹽之劑量為以投與該劑量之該動物之體重計約0.003mg/kg/天至約1.0mg/kg/天。
(32)如以上第(25)項至第(31)項中任一項之方法，其中該化合物或其醫藥學上可接受之鹽之該劑量為約0.003mg/kg/天至約0.15mg/kg/天。
(33)如以上第(25)項至第(32)項中任一項之方法，其中該化合物或其醫藥學上可接受之鹽之劑量為約0.010mg/kg/天至約1.0mg/kg/天。
(34)如以上第(25)項至第(33)項中任一項之方法，其中該化合物或其醫藥學上可接受之鹽之該劑量為約0.010mg/kg/天至約0.10mg/kg/天。
(35)如以上第(1)項至第(27)項中任一項之方法，其中該化合物或其醫藥學上可接受之鹽的單一人類日劑量為約0.05mg至約50mg。
(36)如以上第(35)項之方法，其中該化合物或其醫藥學上可接受之鹽的單一人類日劑量為約0.10mg至約15mg。
(37)如以上第(35)項或第(36)項之方法，其中該化合物或其醫藥學上可接受之鹽的單一人類日劑量為約0.2mg 至約6.0mg。
(38)如以上第(1)項至第(4)項及第(8)項至第(37)項中任一項之方法，其中投與該化合物之游離鹼。
(39)如以上第(1)項至第(37)項中任一項之方法，其中投與該化合物之醫藥學上可接受之鹽。
(40)如以上第(1)項至第(6)項、第(8)項至第(37)項及第(39)項中任一項之方法，其中該醫藥學上可接受之鹽為鹽酸鹽、對甲苯磺酸鹽、硫酸鹽或磷酸鹽。
(41)如以上第(1)項至第(5)項、第(8)項至第(37)項、第(39)項及第(40)項中任一項之方法，其中該醫藥學上可接受之鹽為對甲苯磺酸鹽。
(42)如以上第(41)項之方法，其中該醫藥學上可接受之鹽為單甲苯磺酸鹽。
(43)一種如以上第(1)項至第(4)項、第(6)項、第(7)項及第(38)項至第(42)項中任一項中所定義之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或如以上第(5)項中所定義之化合物的用途，其用於製備用於治療或預防睡眠障礙之藥劑。
(44)如以上第(43)項之用途，其中對睡眠障礙進行治療。
(45)如以上第(43)項之用途，其中對睡眠障礙進行預防。
(46)如以上第(43)項至第(45)項中任一項之用途，其中該睡眠障礙為失眠病狀、嗜睡病狀、晝夜節律性睡眠覺醒障礙、酒精誘發性睡眠障礙或其任何組合。
(47)如以上第(46)項之用途，其中該睡眠障礙為酒精誘發性睡眠障礙，其為失眠型酒精誘發性睡眠障礙、白天嗜睡型酒精誘發性睡眠障礙、異睡型酒精誘發性睡眠障礙、混合型酒精誘發性睡眠障礙、酒精使用障礙中之失眠、與酒精中斷相關之睡眠障礙、與酒精中斷相關之失眠或其任何組合。
(48)如以上第(46)項或第(47)項之用途，其中該酒精誘發性睡眠障礙為失眠型酒精誘發性睡眠障礙。
(49)如以上第(46)項或第(47)項之用途，其中該酒精誘發性睡眠障礙為白天嗜睡型酒精誘發性睡眠障礙。
(50)如以上第(46)項或第(47)項之用途，其中該酒精誘發性睡眠障礙為異睡型酒精誘發性睡眠障礙。
(51)如以上第(46)項或第(47)項之用途，其中該酒精誘發性睡眠障礙為混合型酒精誘發性睡眠障礙。
(52)如以上第(46)項或第(47)項之用途，其中該酒精誘發性睡眠障礙為酒精使用障礙中之失眠。
(53)如以上第(46)項或第(47)項之用途，其中該酒精誘發性睡眠障礙為與酒精中斷相關之睡眠障礙。
(54)如以上第(46)項或第(47)項之用途，其中該酒精誘發性睡眠障礙為與酒精中斷相關之失眠。
(55)如以上第(43)項至第(45)項中任一項之用途，其中該睡眠障礙為失眠病狀、嗜睡病狀、晝夜節律性睡眠覺醒障礙或其任何組合。
(56)如以上第(55)項之用途，其中該睡眠障礙為失眠 病狀，其為失眠症、兒童失眠症、半夜失眠症、短睡眠者障礙或其任何組合。
(57)如以上第(55)項或第(56)項之用途，其中該失眠病狀為失眠症。
(58)如以上第(55)項或第(56)項之用途，其中該失眠病狀為兒童失眠症。
(59)如以上第(55)項或第(56)項之用途，其中該失眠病狀為半夜失眠症。
(60)如以上第(55)項或第(56)項之用途，其中該失眠病狀為短睡眠者障礙。
(61)如以上第(55)項之用途，其中該睡眠障礙為睡眠不足症候群。
(62)如以上第(55)項之用途，其中該睡眠障礙為晝夜節律性睡眠覺醒障礙，其為睡眠覺醒時相延遲、睡眠覺醒時相前移、睡眠覺醒節律不規律、非24小時睡眠覺醒節律、輪班工作症候群、時差感或其任何組合。
(63)如以上第(55)項或第(62)項之用途，其中該晝夜節律性睡眠覺醒障礙為睡眠覺醒時相延遲。
(64)如以上第(55)項或第(62)項之用途，其中該晝夜節律性睡眠覺醒障礙為睡眠覺醒時相前移。
(65)如以上第(55)項或第(62)項之用途，其中該晝夜節律性睡眠覺醒障礙為睡眠覺醒節律不規律。
(66)如以上第(55)項或第(62)項之用途，其中該晝夜節律性睡眠覺醒障礙為非24小時睡眠覺醒節律。
(67)如以上第(55)項或第(62)項之用途，其中該晝夜節律性睡眠覺醒障礙為輪班工作症候群。
(68)如以上第(55)項或第(62)項之用途，其中該晝夜節律性睡眠覺醒障礙為時差感。
(69)一種用於治療或預防睡眠障礙之醫藥組合物，其包含如以上第(1)項至第(4)項、第(6)項、第(7)項及第(38)項至第(42)項中任一項中所定義之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或如以上第(5)項中所定義之化合物。
(70)如以上第(69)項之醫藥組合物，其中該睡眠障礙為失眠病狀、嗜睡病狀、晝夜節律性睡眠覺醒障礙、酒精誘發性睡眠障礙或其任何組合。
(71)如以上第(70)項之醫藥組合物，其中該酒精誘發性睡眠障礙為失眠型酒精誘發性睡眠障礙、白天嗜睡型酒精誘發性睡眠障礙、異睡型酒精誘發性睡眠障礙、混合型酒精誘發性睡眠障礙、酒精使用障礙中之失眠、與酒精中斷相關之睡眠障礙、與酒精中斷相關之失眠或其任何組合。
(72)如以上第(71)項之醫藥組合物，其中對該酒精誘發性睡眠障礙進行治療。
(73)如以上第(71)項之醫藥組合物，其中對該酒精誘發性睡眠障礙進行預防。
(74)如以上第(69)項或第(70)項之醫藥組合物，其中該睡眠障礙為失眠病狀、嗜睡病狀、晝夜節律性睡眠覺醒障礙或其任何組合。
(75)如以上第(69)項或第(74)項之醫藥組合物，其中該失眠病狀為失眠症、兒童失眠症、半夜失眠症、短睡眠者障礙或其任何組合。
(76)如以上第(75)項之醫藥組合物，其中對該失眠病狀進行治療。
(77)如以上第(75)項之醫藥組合物，其中對該失眠病狀進行預防。
(78)如以上第(69)項或第(74)項之醫藥組合物，其中該嗜睡病狀為睡眠不足症候群。
(79)如以上第(78)項之醫藥組合物，其中對該嗜睡病狀進行治療。
(80)如以上第(78)項之醫藥組合物，其中對該嗜睡病狀進行預防。
(81)如以上第(69)項或第(74)項之醫藥組合物，其中該晝夜節律性睡眠覺醒障礙為睡眠覺醒時相延遲、睡眠覺醒時相前移、睡眠覺醒節律不規律、非24小時睡眠覺醒節律、輪班工作症候群、時差感或其任何組合。
(82)如以上第(81)項之醫藥組合物，其中對該晝夜節律性睡眠覺醒障礙進行治療。
(83)如以上第(81)項之醫藥組合物，其中對該晝夜節律性睡眠覺醒障礙進行預防。
(84)如以上第(69)項至第(83)項中任一項之醫藥組合物，其中該組合物進一步包含醫藥學上可接受之載劑或賦形劑。
在一個實施例中，式(1)、(1A)、(1B)或(1C)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物或式(1D)、(1E)或(1F)化合物或其溶劑合物在約6.8之pH值下展示適合之水溶解度。在其他實施例中，式(1)、(1A)、(1B)或(1C)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物或式(1D)、(1E)或(1F)化合物或其溶劑合物在約6.8之pH值下之水溶解度為至少約20μM、至少約25μM、至少約30μM、至少約32μM、至少約33μM、至少約34μM、至少約35μM、至少約36μM、至少約37μM、至少約40μM、至少約45μM、至少約50μM、至少約55μM、至少約60μM、至少約70μM或大於約50μM。在其他實施例中，式(1)、(1A)、(1B)或(1C)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物或式(1D)、(1E)或(1F)化合物或其溶劑合物在約6.8之pH值下之水溶解度為約20μM至大於約50μM、約25μM至大於約50μM、約30μM至大於約50μM、約32μM至大於約50μM、約33μM至大於約50μM、約34μM至大於約50μM、約35μM至大於約50μM、約36μM至大於約50μM、約37μM至大於約50μM、約40μM至大於約50μM、約20μM至約70μM、約25μM至約70μM、約30μM至約70μM、約32μM至約70μM、約33μM至約70μM、約34μM至約70μM、約35μM至約70μM、約36μM至約70μM、約37μM至約70μM或約40μM至約70μM。應注意，不溶於水溶液之化合物具有<0.1μM之水溶解度。此段落中之在約6.8之pH值下之水溶解度值可藉由本文在實例7中所提供 之程序來測定。
在一個實施例中，式(1)、(1A)、(1B)或(1C)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物或式(1D)、(1E)或(1F)化合物或其溶劑合物展示適合之大鼠代謝穩定性。在其他實施例中，式(1)、(1A)、(1B)或(1C)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物或式(1D)、(1E)或(1F)化合物或其溶劑合物之大鼠代謝穩定性為至少約60%、至少約70%、至少約75%、至少約80%、至少約85%、至少約90%、至少約91%、至少約92%、至少約93%、至少約94%或至少約95%。此段落中之大鼠代謝穩定性值可藉由本文在實例8中所提供之活體外程序來測定。
在一個實施例中，式(1)、(1A)、(1B)或(1C)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物或式(1D)、(1E)或(1F)化合物或其溶劑合物展示適合之人類代謝穩定性。在其他實施例中，式(1)、(1A)、(1B)或(1C)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物或式(1D)、(1E)或(1F)化合物或其溶劑合物之人類代謝穩定性為至少約35%、至少約40%、至少約45%、至少約50%、至少約55%、至少約60%、至少約70%、至少約75%、至少約80%、至少約85%、至少約90%、至少約91%、至少約92%、至少約93%、至少約94%或至少約95%。此段落中之人類代謝穩定性值可藉由本文在實例8中所提供之活體外程序來測定。
在一個實施例中，式(1)、(1A)、(1B)或(1C) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物或式(1D)、(1E)或(1F)化合物或其溶劑合物在動物中展示適合之生物可利用性。在其他實施例中，式(1)、(1A)、(1B)或(1C)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物或式(1D)、(1E)或(1F)化合物或其溶劑合物之平均生物可利用性為至少約20%、至少約25%、至少約30%、至少約35%、至少約40%、至少約45%、至少約50%、至少約55%或至少約60%。在其他實施例中，式(1)、(1A)、(1B)或(1C)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物或式(1D)、(1E)或(1F)化合物或其溶劑合物之平均生物可利用性為約20%至約60%、約25%至約60%、約30%至約55%、約35%至約50%、約35%至約50%、約40%至約50%或約40%至約45%。此段落中之平均生物可利用性值可藉由本文在實例9中所提供之程序來測定。
在一個實施例中，式(1)、(1A)、(1B)或(1C)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物或式(1D)、(1E)或(1F)化合物或其溶劑合物展示適合之未結合分數。在其他實施例中，式(1)、(1A)、(1B)或(1C)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物或式(1D)、(1E)或(1F)化合物或其溶劑合物之未結合分數為至少約25%、至少約30%、至少約35%、至少約40%、至少約45%、至少約50%、至少約55%、至少約60%、至少約62%、至少約63%、至少約64%、至少約65%、至少約66%、至少約67%、至少約68%、至少約69%或至少約70%。在其他實施 例中，式(1)、(1A)、(1B)或(1C)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物或式(1D)、(1E)或(1F)化合物或其溶劑合物之未結合分數為約25%至約90%、約25%至約80%、約30%至約80%、約35%至約80%、約40%至約80%、約45%至約80%、約50%至約80%、約55%至約80%、約60%至約80%、約60%至約75%、約62%至約75%、約62%至約73%、約63%至約72%或約64%至約72%。此段落中之未結合分數值可藉由本文在實例10中所提供之活體外程序來測定。
在一個實施例中，式(1)、(1A)、(1B)或(1C)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物或式(1D)、(1E)或(1F)化合物或其溶劑合物展示最低限度地穿過動物中之中樞神經系統(「CNS」)血腦屏障。此類最低穿透性化合物稱為「周圍限制性的」。與此組織選擇性結合，將Kp定義為穿過動物血腦屏障進入CNS之化合物量(例如如由全部腦勻漿中之化合物量所測定)與在動物血漿中循環之化合物量的比率為適用的。
在其他實施例中，周圍限制性式(1)、(1A)、(1B)或(1C)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物或式(1D)、(1E)或(1F)化合物或其溶劑合物之CNS：血漿比率(或Kp)為約1：3、約1：4、約1：5、約1：10、約1：15、約1：17、約1：20、約1：23、約1：24、約1：25、約1：26、約1：27、約1：30、約1：35、約1：37、約1：38、約1：40、約1：42、約1：45、約1：50、約1：60、 約1：100、約1：250、約1：500、約1：1,000、約1：5,000或約1：10,000。在其他實施例中，周圍限制性式(1)、(1A)、(1B)或(1C)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物或式(1D)、(1E)或(1F)化合物或其溶劑合物之CNS：血漿比率為約1：3至約1：250、約1：4至約1：250、約1：5至約1：100、約1：10至約1：50、約1：15至約1：60、約1：20至約1：50、約1：23至約1：45或約1：25至約1：40。此段落中之CNS：血漿比率值可藉由本文在實例11中所提供之活體內程序來測定。
式(1)、(1A)、(1B)或(1C)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物或式(1D)、(1E)或(1F)化合物或其溶劑合物穿入CNS之能力可使用此項技術中已知之活體外及活體內方法來測試，例如本文在實例11中所揭示之活體內方法。如藉由例如Wang等人(「Evaluation of the MDR-MDCK cell line as a permeability screen for the blood-brain barrier」,Int.J.Pharm.288(2)：349-359(2005))所揭示之馬丁達比犬腎(Madin Darby canine kidney)(「MDCK」)細胞株轉運分析所量測，某些式(1)、(1A)、(1B)或(1C)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物或式(1D)、(1E)或(1F)化合物或其溶劑合物展現出降低之血腦屏障穿透傾向。
在一個實施例中，式(1)、(1A)、(1B)或(1C)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物或式(1D)、(1E)或(1F)化合物或其溶劑合物展示適合之大鼠蛋白結 合。在其他實施例中，式(1)、(1A)、(1B)或(1C)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物或式(1D)、(1E)或(1F)化合物或其溶劑合物之大鼠蛋白結合為至少約10%、至少約15%、至少約20%、至少約25%、至少約30%、至少約35%、至少約40%、至少約42%、至少約44%、至少約46%、至少約47%、至少約48%、至少約49%、至少約50%、至少約51%、至少約52%或至少約55%。在其他實施例中，式(1)、(1A)、(1B)或(1C)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物或式(1D)、(1E)或(1F)化合物或其溶劑合物之大鼠蛋白結合為約15%至約75%、約20%至約75%、約30%至約75%、約35%至約70%、約35%至約65%、約35%至約60%、約40%至約60%、約42%至約59%、約44%至約57%、約46%至約55%、約48%至約53%或約49%至約52%。此段落中之大鼠蛋白結合值可藉由本文在實例12中所提供之活體外程序來測定。
5.1睡眠之階段
哺乳動物睡眠可分成兩種不同類型：非快速眼動(「NREM」)睡眠及快速眼動(「REM」)睡眠。NREM睡眠進一步分成統稱為階段N1至N3之一系列不同階段。階段N1或淺睡眠通常被視為醒著與睡著之間的過渡。階段N1之特徵為在自醒著過渡至睡著期間呼吸及心率減慢。階段N2或真正的睡眠典型地跟在階段N1之後，被視為基準睡眠，且佔據約一半之睡著的時間。階段N2之特徵為肌肉 放鬆、減少或有限之眼運動及減少或有限之身體運動。階段N3稱為「δ」或「慢波」睡眠且通常被識別為最深且最恢復精力之睡眠階段。階段N3之特徵為額外之呼吸及心率減慢。自階段N3喚醒可能為困難的。出於圖5C-18C之目的，對於特定圖中所涵蓋之24小時之時間而言，以100×(該24小時時間內NREM睡眠之小時數)/24來計算NREM睡眠之百分比。
REM睡眠有時稱為夢睡眠，由因睡眠者具有生動的夢而具有特徵性快速眼動之活躍睡眠階段組成。REM睡眠因其更明顯降低肌張力及無身體運動而被視為單獨睡眠類型；然而，在REM睡眠期間呼吸及心率可增加且變得不規律。出於圖5B-18B之目的，對於特定圖中所涵蓋之24小時之時間而言，以100×(該24小時時間內REM睡眠之小時數)/24來計算REM睡眠之百分比。
此等睡眠類型及階段各自具有示警EEG圖案，且在單個夜晚之睡眠內睡眠者通常將循環通過此等類型及階段許多次。在睡眠過程中各30秒時間單位可稱為一個「時段」，且基於睡眠期間所獲得之EEG圖案，睡眠技術人員能夠為各此類時段分配睡眠類型及/或階段(或醒著之名稱)。
5.2睡眠障礙
如上文所提及，根據一種分類流程已識別出六大類睡眠障礙：(i)失眠症、(ii)嗜睡症、(iii)異睡症、 (iv)晝夜節律性睡眠覺醒障礙、(v)睡眠相關呼吸障礙及(vi)睡眠運動障礙。在此等大類中之每一者內識別出多個子類。各類別及子類定義為「病狀」。舉例而言，病狀失眠症涉及不能入睡或保持睡著。病狀失眠症包括：失眠症(「成人」失眠症)，為將其與病狀失眠症區分開有時亦稱為入睡困難型失眠症(sleep-onset insomnia)、失眠障礙或「原發性失眠症」，亦即成人不能在想要開始睡眠時入睡；兒童失眠症，亦即兒童不能保持睡著或入睡，例如由於拒絕上床或不願讓父母離開床邊；半夜失眠症(或「MOTN失眠症」)，亦稱為睡眠維持性失眠症、中間失眠症、半夜覺醒(或「MOTN覺醒」)及/或夜間覺醒，亦即在半夜醒來隨後難以恢復睡眠；及短睡眠者障礙，亦即成人在每晚睡眠少於六小時之後感覺清醒且警覺。成人失眠症亦稱為早期失眠症且可通過LPS之延長來評估。成人失眠症/早期失眠症/失眠障礙/原發性失眠症不由疾病或物質使用/濫用引起。MOTN失眠症可通過WASO延長及/或覺醒次數(「NAW」)增加來評估。
亦如上文所提及，根據另一分類流程，已識別出十大主要類別之睡眠障礙：(1)失眠障礙、(2)過度嗜眠障礙、(3)猝睡症、(4)呼吸相關睡眠障礙、(5)晝夜節律性睡眠覺醒障礙、(6)非REM睡眠喚醒障礙、(7)惡夢障礙、(8)REM睡眠行為障礙、(9)不寧腿症候群及(10)物質/藥物誘發性睡眠障礙。在此等大類中之每一者內識別出多個子類。各類別及子類亦定義為「病狀」。舉例而言，病 狀物質/藥物誘發性睡眠障礙涉及明顯睡眠失調，其足夠嚴重而有理由引起獨立臨床注意且經判斷主要與物質(例如酒精，亦即乙醇)之藥理學作用相關。病狀物質/藥物誘發性睡眠障礙包括失眠型物質/藥物誘發性睡眠障礙、白天嗜睡型物質/藥物誘發性睡眠障礙、異睡型物質/藥物誘發性睡眠障礙及混合型物質/藥物誘發性睡眠障礙。混合型與存在超過一種類型之此等睡眠失調相關症狀但無一者佔主導地位有關。因此，可治療及/或預防之病狀包括酒精誘發性睡眠障礙及其任何/所有子類：失眠型酒精誘發性睡眠障礙、白天嗜睡型酒精誘發性睡眠障礙、異睡型酒精誘發性睡眠障礙及混合型酒精誘發性睡眠障礙。在酒精誘發性睡眠障礙中，存在酒醉或酒精戒斷之證據且睡眠障礙與酒醉、酒精停止或酒精戒斷有關。可治療及/或預防之其他同源病狀包括酒精使用障礙中之失眠、與酒精中斷相關之睡眠失調及/或與酒精中斷相關之失眠。
病狀嗜睡症有時亦稱為過度嗜眠障礙，引起過度嗜睡。患有嗜睡症之人可能缺乏能量，難以清晰地思考且/或在不方便或甚至危險時入睡，諸如在工作或開車時入睡。病狀嗜睡症包括猝睡症，亦即因可能突然無法控制之睡眠發作而感到無法抗拒之疲倦，其根據一些流程歸類為原發性病狀；自發性嗜睡症，亦即終身每天抑制不住的想睡覺，例如在24小時時間內持續12至14小時；克萊恩-萊文症候群(Kleine-Levin syndrome)，亦即復發性(一年超過一次)的兩天至五週時間涉及過度嗜睡；睡眠不足症 候群，亦即在晚上通常不能得到充足睡眠從而導致睡眠剝奪；及長睡眠者障礙，亦即通常睡眠正常且優質，但長度比其他類似處境(例如類似年齡)長得多。
病狀異睡症涉及在睡眠期間或入睡時或醒來時所發生之不希望有的經歷或事件。行為可能複雜且似乎有意針對他人，但睡眠者在事件期間保持睡著且常常對所發生過的沒有記憶。病狀異睡症包括意識模糊之喚醒，亦即在覺醒後或剛剛覺醒之後以陌生意識模糊方式做事；夢游(sleepwalking)，有時亦稱為非REM睡眠喚醒障礙，亦即在仍睡著時起床並行走，且若覺醒，則不知他或她如何到達覺醒位點，此根據一些流程歸類為原發性病狀；夜驚(sleep terror)，有時亦稱為非REM睡眠喚醒障礙，亦即醒時伴有極度恐懼但幾乎沒有惡夢記憶，此根據一些流程歸類為原發性病狀；睡眠飲食障礙，亦即在僅部分醒著時狂吃且幾乎沒有狂吃記憶；REM睡眠行為障礙，亦即例如藉由在睡著時猛擊或抽打將生動的夢表演出來，此根據一些流程歸類為原發性病狀；睡眠性麻痹，亦即在入睡或覺醒後不能移動身體；惡夢，有時亦稱為惡夢障礙，亦即夢引起強烈害怕、恐怖及/或痛苦感，從而可能會引起懼怕睡覺或難以再睡著，此根據一些流程歸類為原發性病狀；尿床，亦即當膀胱充滿時不能醒來排泄；睡眠幻覺，亦即想像出似乎非常真實之事件，常常為視覺但亦會涉及其他感覺；爆炸頭症候群(exploding head syndrome)，亦即在即將入睡或覺醒之前聽到大聲的假想雜訊；及說夢話(sleep talking)，亦即在睡著時常常大聲地、有時荒謬地說話。
病狀晝夜節律性睡眠覺醒障礙涉及與正常日/夜週期及/或24小時制不相符之睡眠時間。病狀晝夜節律性睡眠覺醒障礙包括睡眠覺醒時相延遲，亦即其中睡眠模式延遲達兩個或更多個小時，因此睡眠發生在晚上之較晚時候且在早上較晚時候醒來；睡眠覺醒時相前移，亦即在正常就寢時間之前若干小時時入睡且相應地較早地醒來；睡眠覺醒節律不規律，亦即睡眠模式打亂以致沒有明顯睡眠覺醒程序；非24小時睡眠覺醒節律，亦即睡眠者之睡眠時間隨後每天轉變使得其可隨時間推移變得與所要睡眠模式不重合；輪班工作症候群，亦即工作時間表之開始及結束時間可週期性改變使得睡眠品質差且產生持久的疲勞或虛脫感；及時差感，亦即在跨多個時區旅行之後難以調整睡眠時間表。
病狀睡眠相關呼吸障礙有時亦稱為呼吸相關睡眠障礙，涉及在睡眠期間難以呼吸。病狀睡眠相關呼吸障礙包括阻塞性睡眠呼吸暫停，亦即在睡眠期間因氣道堵塞引起之呼吸停止；打鼾，亦即在睡眠期間形成由咽喉後部之組織振動引起的大聲的雜訊；中樞性睡眠呼吸暫停，亦即在睡眠期間由腦部或心臟問題而不是由氣道阻塞引起的呼吸減少或停止；兒童睡眠呼吸暫停，亦即在兒童睡眠期間因當與咽喉相比時大尺寸之扁桃體及增殖腺引起的呼吸停止；嬰兒睡眠呼吸暫停，亦即在嬰兒睡眠期間因由不成熟之腦幹所產生之發育問題或其他醫學病狀引起的呼吸 停止；及睡眠相關呻吟，亦即在睡眠期間形成由呼氣引起之類似於呻吟之延長雜訊。
病狀睡眠運動障礙涉及在睡眠期間或在睡眠之前的運動。此等障礙可能使得難以入睡、保持睡著及/或獲得安靜睡眠。病狀睡眠運動障礙包括不寧腿症候群，亦即當躺下時腿內部灼熱或發癢，從而使得變得舒適及入睡困難，此根據一些流程歸類為原發性病狀；週期性肢動症候群，亦即典型地腿下部之干擾睡眠之一系列不可控制的、重複的肌肉運動；睡眠腿抽筋，亦即在睡眠期間由肌肉收縮及繃緊引起之突然且強烈之腳部或腿部疼痛感；及睡眠節律運動症候群，亦即睡著或入睡時之重複身體運動，諸如搖擺、撞頭或擺頭。
5.3 ORL-1表現
包含能夠表現ORL-1受體之細胞之組織的實例包括但不限於腦、脊髓、輸精管及胃腸道組織。分析表現ORL-1受體之細胞的方法為此項技術中已知的；例如參見Shimohigashi等人，「Sensitivity of Opioid Receptor-like Receptor ORL1 for Chemical Modification on Nociceptin,a Naturally Occurring Nociceptive Peptide」,J.Biol.Chem.271(39)：23642-23645(1996)；Narita等人，「Identification of the G-protein Coupled ORL1 Receptor in the Mouse Spinal Cord by[35S]-GTPγS Binding and Immunohistochemistry」,Brit.J.Pharmacol.128：1300- 1306(1999)；Milligan,「Principles：Extending the Utility of[35S]GTPγS Binding Assays」,TIPS 24(2)：87-90(2003)；及Lazareno,「Measurement of Agonist-stimulated[35S]GTPγS Binding to Cell Membranes」,Methods in Molecular Biology 106：231-245(1999)。
已知哺乳動物物種展示在ORL-1受體表現方面之差異。舉例而言，在依核及尾殼核中，囓齒動物具有相對低水準之ORL-1受體表現(Florin等人，「Autoradiographic localization of[3H]nociceptin binding sites in the rat brain」,Brain Res.880：11-16(2000)；Neal等人，「Opioid receptor-like(ORL1)receptor distribution in the rat central nervous system：Comparison of ORL1 receptor mRNA expression with 125I-[14Tyr]-orphanin FQ binding」,J.Compar.Neurol.412(4)：563-605(1999))。相比之下，猴類及人類在此等區中具有中至高水準之表現(Bridge等人，「Autoradiographic localization of 125I[14Tyr]nociceptin/orphanin FQ binding sites in Macaque primate CNS」,Neurosci.118：513-523(2003)；Berthele等人，「[3H]-Nociceptin ligand-binding and nociception opioid receptor mRNA expression in the human brain」,Neurosci.121：629-640(2003))。在另一實例中，囓齒動物在小腦皮質中具有相對低水準之ORL-1受體表現，而猴類及人類在此等區中具有中至高水準之表現。此外，囓齒動物在前 額皮質(「PFC」)之層I及II中具有相對低水準之ORL-1表現，而人類在PFC之層I及II中具有中至高水準之表現。因此，諸如以上彼等參考文獻之參考文獻揭示在ORL-1表現及蛋白質定位方面之顯著超脊椎物種差異，此可為生理結果。
熟知腦部之下丘腦的核中之一者SCN為人類睡眠週期之主要控制者(Richardson,「The Human Circadian System in Normal and Disordered Sleep」,J.Clin.Psychiatry 66(增刊9)：3-9(2005))。SCN由隨晝夜節律一起放電之神經細胞的網路組成。當單側注射至敘利亞倉鼠(Syrian hamster)之SCN中時，ORL-1受體之內源性配位體痛敏肽調節SCN神經元之活性及晝夜節律鐘對光之反應(Allen等人，J.Neurosci.19(6)：2152-2160(1999))。ORL-1促效劑(W-212393)藉由抑制SCN神經元之節律性放電誘導大鼠之晝夜體溫節律的時相前移(Teshima等人，Br.J.Pharmacol.146(1)：33-40(2005))。此等參考文獻證實調節腦中之ORL-1受體可影響晝夜節律相關過程，諸如睡眠。
亦認識到下丘腦之部分僅部分受血腦屏障保護(De la Torre,J.Neurol.Sci.12(1)：77-93(1971))。雖然不希望受理論限制，但式(1)、(1A)、(1B)或(1C)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物或式(1D)、(1E)或(1F)化合物或其溶劑合物可能能夠進入人類之SCN或其他相關核，刺激其中之ORL-1受體，且經由調節SCN神經元 或其他相關核之節律性放電模式產生疲勞及/或嗜眠。
根據本發明，一些式(1)、(1A)、(1B)或(1C)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物或式(1D)、(1E)或(1F)化合物或其溶劑合物為人類ORL-1受體之部分促效劑。在另一實施例中，式(1)、(1A)、(1B)或(1C)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物或式(1D)、(1E)或(1F)化合物或其溶劑合物為人類ORL-1受體之部分促效劑且為人類μ、κ及/或δ類鴉片受體之拮抗劑。在另一實施例中，式(1)、(1A)、(1B)或(1C)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物或式(1D)、(1E)或(1F)化合物或其溶劑合物為人類ORL-1受體之部分促效劑且為人類μ類鴉片受體之拮抗劑。
5.4定義
當結合本文中之式(1)、(1A)、(1B)、(1C)化合物及其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物及式(1D)、(1E)、(1F)化合物及其溶劑合物及其使用方法使用時，本文中所用之術語具有以下含義。
術語「就寢時間」(「TIB」)係指整個預期睡眠事件自其開始至其結束之持續時間(例如以分鐘計)。TIB常常為固定的持續時間，例如480分鐘。
術語「總睡眠時間」(「TST」)係指NREM(包括所有階段N1至N3)或REM睡眠所用之所有時段的總和(例如以分鐘計)。
術語「睡眠效率」(「SE」)係在失眠症個體中藉由多頻道睡眠記錄來量測且係指在REM及NREM睡眠中睡著狀態所用之時間佔TIB的分數且按以下比率來計算：TST/TIB。或者，SE可藉由將此比率乘以100而表示為百分比形式。SE為整個夜晚之睡眠維持情況之度量，因此，SE之評估亦尤其包括延長之LPS的評估及/或延長之WASO的評估。
術語「達到持久睡眠之等待時間」(「LPS」)係指自TIB開始至在任何睡眠階段中至少10分鐘不間斷睡眠時段時間開始之時間(例如以分鐘計)。LPS為入睡「速度」之度量。
術語「總覺醒時間」(「TWT」)指在TIB中醒著狀態所用之時段(亦即不處於任何睡眠階段)的總時間(例如以分鐘計)。
術語「睡眠期間之覺醒」(「WDS」)係指在TIB期間在持久睡眠(定義為任何睡眠階段之至少10分鐘連續睡眠時段)開始之後及在(任何睡眠階段之)睡眠之最後時段開始之前存在的醒著狀態所用之時段的總時間(例如以分鐘計)。
術語「睡眠之後覺醒」(「WAS」)係指在(任何睡眠階段之)最後睡眠時段結束之後至TIB結束，醒著狀態所用之時間的持續時間(例如以分鐘計)。
術語「入睡後覺醒」(「WASO」)係指WDS與WAS之總和。WASO為整個夜晚睡眠維持情況之另一度 量。
術語「覺醒次數」(「NAW」)係指在開始持久睡眠之後發生大於30秒之時間的覺醒的次數。
術語「REM等待時間」係指自TIB開始至第一時段之REM睡眠開始的時間(例如以分鐘計)。
出於圖5A-18A之目的，對於特定圖中所涵蓋之24小時時間而言，以100×(在該24小時時間內醒著狀態(亦即不處於REM睡眠或NREM睡眠)所用之小時數)/24來計算「覺醒」之百分比。
術語「動物」包括但不限於人類或非人類哺乳動物，諸如伴侶動物或牲畜，例如奶牛、猴、狒狒、黑猩猩、馬、綿羊、豬、雞、火雞、鵪鶉、貓、狗、小鼠、大鼠、兔或豚鼠。在一個實施例中，動物為人類。
如本文所用，術語「醫藥學上可接受之鹽」為可由式(1)、(1A)、(1B)或(1C)化合物製備或為在本文中顯示為式(1D)、(1E)或(1F)之醫藥學上可接受之鹽的任何醫藥學上可接受之鹽，包括由酸與式(1)、(1A)、(1B)或(1C)化合物之鹼性官能基(諸如氮基)形成之鹽。說明性鹽包括但不限於硫酸鹽、檸檬酸鹽、乙酸鹽、三氟乙酸鹽、草酸鹽、氯化物、溴化物、碘化物、硝酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸鹽、酸式磷酸鹽、異菸酸鹽、乳酸鹽、水楊酸鹽、酸式檸檬酸鹽、酒石酸鹽、油酸鹽、丹寧酸鹽、泛酸鹽、酒石酸氫鹽、抗壞血酸鹽、丁二酸鹽、順丁烯二酸鹽、龍膽酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡糖酸鹽、葡糖醛酸鹽、蔗糖酸 鹽、甲酸鹽、苯甲酸鹽、麩胺酸鹽、甲烷磺酸鹽、乙烷磺酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽及雙羥萘酸鹽(亦即1,1'-亞甲基-雙-(2-羥基-3-萘甲酸鹽))。術語「醫藥學上可接受之鹽」亦包括由具有酸性官能基(諸如羧酸官能基)之式(1)、(1A)、(1B)或(1C)化合物與醫藥學上可接受之無機或有機鹼製備之鹽。適合之鹼包括但不限於諸如鈉、鉀、銫及鋰之鹼金屬的氫氧化物；諸如鈣及鎂之鹼土金屬的氫氧化物；諸如鋁及鋅之其他金屬的氫氧化物；氨水及有機胺，諸如未經取代或羥基取代之單烷基胺、雙烷基胺或三烷基胺，諸如N-甲基-N-乙胺、二乙胺、三乙胺、三丁胺、(第三丁胺基)甲醇及叁(羥甲基)胺；雙環己胺；吡啶；甲吡啶；單(2-羥基-(C1-C3)烷基胺)、雙(2-羥基-(C1-C3)烷基胺)或叁(2-羥基-(C1-C3)烷基胺)(諸如單(2-羥乙基)胺、雙(2-羥乙基)胺或叁(2-羥乙基)胺)及N,N-二-[(C1-C3)烷基]-N-(羥基-(C1-C3)烷基)-胺(諸如N,N-二甲基-N-(2-羥乙基)胺)；N-甲基-D-葡糖胺；胺基酸，諸如精胺酸及離胺酸；胺基酸衍生物，諸如膽鹼(亦即2-羥基-N,N,N-三甲基乙-1-銨)，其為胺基酸絲胺酸之衍生物；及類似物。在一個實施例中，醫藥學上可接受之鹽為鹽酸鹽、硫酸鹽、鈉鹽、鉀鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽或反丁烯二酸鹽。在另一實施例中，醫藥學上可接受之鹽為鹽酸鹽或硫酸鹽。在另一實施例中，醫藥學上可接受之鹽為鹽酸鹽。在另一實施例中，醫藥學上可接受之鹽為硫酸鹽。在另一實施例中，醫藥學上可接受之鹽為鈉鹽。在另一實施例中，醫藥 學上可接受之鹽為鉀鹽。在另一實施例中，醫藥學上可接受之鹽為反丁烯二酸鹽。在另一實施例中，醫藥學上可接受之鹽為對甲苯磺酸鹽。在另一實施例中，醫藥學上可接受之鹽為膽鹼鹽。
在另一實施例中，醫藥學上可接受之對甲苯磺酸鹽含有一當量之式(1)、(1A)、(1B)或(1C)化合物及約1.0當量之對甲苯磺酸，例如在一個實施例中為約0.8至約1.2當量之對甲苯磺酸，在另一實施例中為約0.9至約1.1當量之對甲苯磺酸，在另一實施例中為約0.93至約1.07當量之對甲苯磺酸，在另一實施例中為約0.95至約1.05當量之對甲苯磺酸，在另一實施例中為約0.98至約1.02當量之對甲苯磺酸，或在另一實施例中為約0.99至約1.01當量之對甲苯磺酸。在另一實施例中，醫藥學上可接受之對甲苯磺酸鹽含有約一當量之式(1)、(1A)、(1B)或(1C)化合物及約一當量之對甲苯磺酸，亦即為單甲苯磺酸鹽。在另一實施例中，醫藥學上可接受之對甲苯磺酸鹽含有一當量之式(1)、(1A)、(1B)或(1C)化合物及約一當量之對甲苯磺酸。在另一實施例中，醫藥學上可接受之對甲苯磺酸鹽含有一當量之式(1)、(1A)、(1B)或(1C)化合物及一當量之對甲苯磺酸。式(1C)化合物之單甲苯磺酸鹽，亦即式(1D)化合物如下：
在另一實施例中，醫藥學上可接受之鹽酸鹽含有一當量之式(1)、(1A)、(1B)或(1C)化合物及約1.0當量之鹽酸，例如在一個實施例中為約0.8至約1.2當量之鹽酸，在另一實施例中為約0.9至約1.1當量之鹽酸，在另一實施例中為約0.93至約1.07當量之鹽酸，在另一實施例中為約0.95至約1.05當量之鹽酸，在另一實施例中為約0.98至約1.02當量之鹽酸，或在另一實施例中為約0.99至約1.01當量之鹽酸。在另一實施例中，醫藥學上可接受之鹽酸鹽含有約一當量之式(1)、(1A)、(1B)或(1C)化合物及約一當量之鹽酸，亦即為單鹽酸鹽。在另一實施例中，醫藥學上可接受之鹽酸鹽含有一當量之式(1)、(1A)、(1B)或(1C)化合物及約一當量之鹽酸。在另一實施例中，醫藥學上可接受之鹽酸鹽含有一當量之式(1)、(1A)、(1B)或(1C)化合物及一當量之鹽酸。式(1C)化合物之單鹽酸鹽為式(1E)化合物。熟習此項技術者將認識到本發明之方法中所 用之式(1)、(1A)、(1B)或(1C)化合物之酸加成鹽可藉由多種已知方法藉由各化合物與適當酸之反應來製備。
在另一實施例中，醫藥學上可接受之膽鹼鹽含有一當量之式(1)、(1A)、(1B)或(1C)化合物及約1.0當量之膽鹼，例如在一個實施例中為約0.8至約1.2當量之膽鹼，在另一實施例中為約0.9至約1.1當量之膽鹼，在另一實施例中為約0.93至約1.07當量之膽鹼，在另一實施例中為約0.95至約1.05當量之膽鹼，在另一實施例中為約0.98至約1.02當量之膽鹼，或在另一實施例中為約0.99至約1.01當量之膽鹼。在另一實施例中，醫藥學上可接受之膽鹼鹽含有約一當量之式(1)、(1A)、(1B)或(1C)化合物及約一當量之膽鹼，亦即為單膽鹼鹽。在另一實施例中，醫藥學上可接受之膽鹼鹽含有一當量之式(1)、(1A)、(1B)或(1C)化合物及約一當量之膽鹼。在另一實施例中，醫藥學上可接受之膽鹼鹽含有一當量之式(1)、(1A)、(1B)或(1C)化合物及一當量之膽鹼。式(1C)化合物之單膽鹼鹽為式(1F)化合物。熟習此項技術者將認識到本發明之方法中所用之式(1)、(1A)、(1B)或(1C)化合物之鹼加成鹽可藉由多種已知方法藉由各化合物與適當鹼之反應來製備。
本文所提供之本發明方法亦涵蓋使用式(1)、(1A)、(1B)、(1C)、(1D)、(1E)及(1F)化合物之任何溶劑合物。「溶劑合物」大體為此項技術中已知的，且在本文中視為式(1)、(1A)、(1B)或(1C)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或式(1D)、(1E)或(1F)化合物與溶劑分子之組合、物 理締合及/或溶解。此物理締合可涉及不同程度之離子及共價鍵結，包括氫鍵結。當溶劑合物為化學計量類型時，存在固定的溶劑分子與式(1)、(1A)、(1B)或(1C)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或式(1D)、(1E)或(1F)化合物比率，例如當[溶劑分子]：[式(1)、(1A)、(1B)或(1C)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或式(1D)、(1E)或(1F)化合物分子]莫耳比為2：1、1：1或1：2時分別為雙溶劑合物、單溶劑合物或半溶劑合物。在其他實施例中，溶劑合物為非化學計量類型。舉例而言，式(1)、(1A)、(1B)或(1C)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或式(1D)、(1E)或(1F)化合物晶體可在晶格之結構空隙(例如通道)中含有溶劑分子。在某些情況下，溶劑合物可為分離的，例如當一或多個溶劑分子併入結晶固體之晶格時。因此，如本文所用，「溶劑合物」涵蓋溶液相與可分離溶劑合物兩者。
本發明之式(1)、(1A)、(1B)或(1C)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或式(1D)、(1E)或(1F)化合物可以醫藥學上可接受之溶劑(諸如水、甲醇、乙醇及類似物)情況下之溶劑合物形式存在，且本發明旨在包括式(1)、(1A)、(1B)及(1C)化合物或其醫藥學上可接受之鹽及式(1D)、(1E)及(1F)化合物之溶劑合物與非溶劑合物形式兩者。由於「水合物」係關於溶劑合物之特定亞組，亦即其中溶劑分子為水，故水合物包括在本發明之溶劑合物內。在一個實施例中，式(1)、(1A)、(1B)或(1C)化合物以單水合物形式存在，例如以游離鹼形式存在，其中水：[式 (1)、(1A)、(1B)或(1C)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或式(1D)、(1E)或(1F)化合物]莫耳比為約1：1，例如在一個實施例中為0.91：1至1.09：1，在另一實施例中為0.94：1至1.06：1，在另一實施例中為0.97：1至1.03：1，且在另一實施例中為0.985：1至1.015：1，各該實施例不考慮可能存在之地表水(若有)。
溶劑合物可鑒於本發明根據已知技術來製備。舉例而言，Caira等人，「Preparation and Crystal Characterization of a Polymorph,a Monohydrate,and an Ethyl Acetate Solvate of the Antifungal Fluconazole」,J.Pharmaceut.Sci.,93(3)：601-611(2004)描述了氟康唑(fluconazole)與乙酸乙酯以及與水之溶劑合物的製備。溶劑合物、半溶劑合物、水合物及類似物之類似製備由Van Tonder等人，「Preparation and Physicochemical Characterization of 5 Niclosamide Solvates and 1 Hemisolvate」,AAPS Pharm.Sci.Tech.,5(1)：章節12(2004)及Bingham等人，「Over one hundred solvates of sulfathiazole」,Chem.Comm.，第603-604頁(2001)描述。在一個實施例中，非限制性方法涉及在超過約20℃至約25℃之溫度下將式(1)、(1A)、(1B)或(1C)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或式(1D)、(1E)或(1F)化合物溶解於所需量之溶劑(有機溶劑、水或其混合物)中，以足以形成晶體之速率冷卻溶液，且藉由已知方法(例如過濾)分離晶體。諸多分析技術(例如紅外光譜學)可用於顯示溶劑中存在溶劑 合物之晶體。
本文所提供之本發明方法亦涵蓋使用其中一或多個氫、碳或其他原子經氫、碳或其他原子之放射性同位素置換的式(1)、(1A)、(1B)或(1C)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物或式(1D)、(1E)或(1F)化合物或其溶劑合物。此類「經放射性標記之」式(1)、(1A)、(1B)或(1C)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物或式(1D)、(1E)或(1F)化合物或其溶劑合物(其中之每一者由本發明涵蓋)適合在代謝藥物動力學研究中及結合分析中作為研究及/或診斷工具。如本文所用之「放射性」意謂化合物包含至少一個放射性原子，使得其比放射性高於背景水準之放射性。可併入本發明之式(1)、(1A)、(1B)或(1C)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物或式(1D)、(1E)或(1F)化合物或其溶劑合物之放射性同位素的實例包括氫、碳、氮及氧之同位素，諸如2H、3H、11C、13C、14C、15N、17O及18O。在一個實施例中，經放射性標記之式(1)、(1A)、(1B)或(1C)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物或經放射性標記之式(1D)、(1E)或(1F)化合物或其溶劑合物含有1、2、3、4或更多個放射性同位素，其中之每一者獨立地選自氫、碳、氮及氧。在另一實施例中，經放射性標記之式(1)、(1A)、(1B)或(1C)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物或經放射性標記之式(1D)、(1E)或(1F)化合物或其溶劑合物含有1或2個放射性同位素，其中之每一者獨立地選自3H、14C及15N。在另一 實施例中，經放射性標記之式(1)、(1A)、(1B)或(1C)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物或經放射性標記之式(1D)、(1E)或(1F)化合物或其溶劑合物含有1個放射性同位素，其選自3H、14C及15N。在另一實施例中，經放射性標記之式(1)、(1A)、(1B)或(1C)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物或經放射性標記之式(1D)、(1E)或(1F)化合物或其溶劑合物含有1個放射性同位素，其為3H。在另一實施例中，經放射性標記之式(1)、(1A)、(1B)或(1C)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物或經放射性標記之式(1D)、(1E)或(1F)化合物或其溶劑合物含有1個放射性同位素，其為14C。在另一實施例中，經放射性標記之式(1)、(1A)、(1B)或(1C)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物或經放射性標記之式(1D)、(1E)或(1F)化合物或其溶劑合物含有1個放射性同位素，其為15N。
本發明之方法所用的經放射性標記之化合物可藉由此項技術中已知之方法來製備。舉例而言，經氚化之式(1)、(1A)、(1B)或(1C)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物或經氚化之式(1D)、(1E)或(1F)化合物或其溶劑合物可藉由例如藉由用氚催化脫鹵將氚引入特定式(1)、(1A)、(1B)或(1C)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物或式(1D)、(1E)或(1F)化合物或其溶劑合物來製備。此方法可包括使式(1)、(1A)、(1B)或(1C)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物或式(1D)、(1E)或(1F)化合物或其溶劑合物之適當經鹵素取代之前驅體與氚氣體在 適合之催化劑(例如Pd/C)存在下在存在或不存在鹼之情況下反應。其他適合用於製備經氚化之化合物的方法可見於Filer,「The Preparation and Characterization of Tritiated Neurochemicals」,Isotopes in the Physical and Biomedical Sciences，第1卷，Labeled Compounds(Part A),Buncel等人編，第6章，第155-192頁(1987)中。經14C標記之化合物可藉由採用具有14C碳之起始物質來製備。在同位素上富含13C及/或15N之含有例如哌嗪之化合物可如例如美國專利第7,355,045 B2號之圖5A及相關描述中所描述來製備。
式(1)、(1A)或(1B)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物可含有一或多個不對稱中心且因此可產生對映異構體、非對映異構體及其他立體異構體形式。除非特定地以其他方式指示，否則本發明涵蓋所有此類可能形式之化合物以及其外消旋及拆分形式及其所有混合物。除非特定地以其他方式指示，否則所有「互變異構體」(例如內醯胺-內醯亞胺、脲-異脲、酮-烯醇、醯胺-亞胺酸、烯胺-亞胺、胺-亞胺及烯胺-烯亞胺互變異構體)旨在同樣由本發明涵蓋。
如本文所用，術語「立體異構體」、「立體異構體形式」及如本文所用之相關術語為關於個別分子之僅在空間上在其原子取向方面有所不同的所有異構體的通用術語。其包括對映異構體及具有超過一個對掌性中心之不為彼此之鏡像的化合物異構體(「非對映異構體」)。
術語「對掌性中心」係指與四個不同基團連 接之碳原子。
術語「對映異構體」或「對映異構的」係指不可疊放於鏡像上且因此在對映異構體在一個方向上轉動偏振光之平面而其鏡像在相反方向上轉動偏振光之平面的情況下具光學活性的分子。
術語「外消旋」係指相等部分之對映異構體之混合物，其為光學上非活性的。
術語「拆分」係指分子之兩種對映異構體形式中之一者的分離或濃集或耗盡。式(1)、(1A)或(1B)化合物之光學異構體可藉由已知技術來獲得，諸如對掌性層析或由光學活性酸或鹼形成非對映異構體鹽。
光學純度可用對映異構體過量(「% ee」)及/或非對映異構體過量(% de)來陳述，其各自藉由以下適當公式來測定：
術語「有效量」當結合藉由投與式(1)、(1A)、(1B)或(1C)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物或式(1D)、(1E)或(1F)化合物或其溶劑合物來治療或預防睡眠障礙之方法使用時，係指向動物投與之提供治療作用之化合物量。
術語「有效量」當結合第二治療劑使用時意 謂提供第二治療劑之治療作用的量。
如本文關於ORL-1受體所用之術語「調節(modulate/modulating)」及相關術語意謂在動物中由(i)抑制或活化受體，或(ii)直接或間接影響該受體活性之正常調控產生的對藥效動力學反應(例如失眠症)之介導作用。調節受體活性之化合物包括促效劑、部分促效劑、拮抗劑、混合促效劑/拮抗劑、混合部分促效劑/拮抗劑及直接或間接影響受體活性之調控的化合物。
如本文所用，結合於受體且模擬內源性配位體之調控作用的化合物定義為「促效劑」。如本文所用，結合於受體且僅部分有效作為促效劑之化合物定義為「部分促效劑」。如本文所用，結合於受體但不產生調控作用，而是阻斷另一藥劑與受體之結合的化合物定義為「拮抗劑」。(參見Ross等人，「Pharmacodynamics：Mechanisms of Drug Action and the Relationship Between Drug Concentration and Effect」,in Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics第31-43頁(Goodman等人編，第10版，McGraw-Hill,New York 2001))。
如本文所用之術語「治療(treatment/treating)」及相關術語包括藉由投與有效量之式(1)、(1A)、(1B)或(1C)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物或式(1D)、(1E)或(1F)化合物或其溶劑合物來改善、減輕、減慢或中斷病狀或其症狀。在一些實施例中，治療包括抑 制，例如降低病狀或其症狀發作之總頻率或降低病狀或其症狀之嚴重程度。
如本文所用之術語「預防(prevention/preventing)」及相關術語包括藉由投與有效量之式(1)、(1A)、(1B)或(1C)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物或式(1D)、(1E)或(1F)化合物或其溶劑合物來避免病狀或其症狀發作。
「障礙」包括但不限於本文中定義之病狀。在一個實施例中，障礙係關於睡眠不足或由睡眠不足產生或難以入睡或保持睡著之病狀或症狀。
如本文所用之以所投與之「劑量」之重量計的量及相關術語係指式(1)、(1A)、(1B)或(1C)化合物之游離酸及游離鹼形式，亦即非鹽形式。舉例而言，10.0mg劑量之非鹽形式之式(1)化合物意謂實際上投與10.0mg。然而，舉例而言，10.0mg劑量之例如式(1)化合物之單鹽酸鹽或按莫耳計1：1之鹽酸鹽(亦即式(1E)化合物)意謂實際上投與10.84mg之化合物，該10.84mg提供10.00mg之非鹽形式之式(1)化合物(0.0229毫莫耳)及0.84mg之鹽酸(0.0229毫莫耳)。亦舉例而言，10.0mg劑量之例如式(1)化合物之單鈉鹽意謂實際上投與10.57mg之化合物，該10.57mg提供10.00mg之非鹽形式之式(1)化合物(0.0229毫莫耳)及0.57mg之鈉(0.0229毫莫耳)。同樣地，10.00mg劑量之例如式(1C)化合物之單甲苯磺酸鹽(按莫耳計1：1之對甲苯磺酸鹽)(亦即式(1D)化合物)意謂實際上投與13.93mg之 化合物，該13.93mg提供10.00mg之非鹽形式之式(1C)化合物(0.0229毫莫耳)及3.93mg之對甲苯磺酸(0.0229毫莫耳)。
術語「UI」意謂尿失禁。術語「IBD」意謂炎性腸病。術語「IBS」意謂腸躁症候群。術語「ALS」意謂肌萎縮性側索硬化。
如本文所用之術語「N/A」意謂不適用。
如本文所用之術語「SD」意謂標準差。
如本文所用之術語「LSM」意謂最小二乘均值。
如本文所用之術語「STDE」意謂標準誤差。
倘若懷疑所展示之化學結構與化學名稱不相符，以所展示之化學結構為準。
應瞭解，除非在本文中以其他方式特定地排除，否則本發明在單獨實施例之上下文中為清楚起見所描述之各種特徵亦可以組合形式提供於單個實施例中。相反地，除非在本文中以其他方式特定地排除，否則本發明在單個實施例之上下文中為簡便起見所描述之各種特徵亦可分開及/或以任何適合之子組合形式提供。
5.5式(1)、(1A)、(1B)、(1C)、(1D)、(1E)及(1F)化合物之治療用途
根據本發明，向需要治療或預防病狀之動物投與式(1)、(1A)、(1B)及(1C)化合物或其醫藥學上可接受 之鹽或溶劑合物及式(1D)、(1E)或(1F)化合物或其溶劑合物。
在一個實施例中，有效量之式(1)、(1A)、(1B)或(1C)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物或式(1D)、(1E)或(1F)化合物或其溶劑合物可用於治療或預防藉由調節ORL-1受體之活性可治療或可預防之睡眠障礙。
有效量之式(1)、(1A)、(1B)或(1C)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物或式(1D)、(1E)或(1F)化合物或其溶劑合物可用於治療或預防包括但不限於以下之睡眠障礙：失眠症，諸如「成人」失眠症、兒童失眠症、半夜失眠症及短睡眠者障礙；嗜睡症，諸如睡眠不足症候群；晝夜節律性睡眠覺醒障礙，諸如睡眠覺醒時相延遲、睡眠覺醒時相前移、睡眠覺醒節律不規律、非24小時睡眠覺醒節律、輪班工作症候群及時差感；或其任何組合。可藉由式(1)、(1A)、(1B)或(1C)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物或式(1D)、(1E)或(1F)化合物或其溶劑合物治療或預防之其他睡眠障礙包括此段落中未提及之睡眠障礙類型、食物過敏失眠症、酒精依賴性睡眠障礙及/或酒精誘發性睡眠障礙。
結合酒精相關睡眠障礙，DSM-5亦將酒精誘發性睡眠障礙陳述為主要診斷且將睡眠障礙細分為四個類型：失眠型、白天嗜睡型、異睡型及混合型。其揭示酒精誘發性睡眠障礙典型地以「失眠型」存在，亦即以「入睡或維持睡眠困難、夜間頻繁覺醒或睡眠無法恢復精力」為 特徵之睡眠障礙。特定而言，Conroy揭示酒精消耗對夜晚內之睡眠具有「雙相」影響。換句話說，在夜晚之較早部分中酒精劑量可以較短之LPS及增加之階段N3睡眠持續時間提供即刻鎮靜作用。然而，在夜晚之較晚部分中，睡眠品質劣化且存在較大之NAW。另一參考文獻得出以下結論：在酒精依賴性患者中發生實際上每一類型之睡眠問題，典型地為長LPS、低SE、短TST、減少之階段N3睡眠持續時間、碎片型睡眠模式及嚴重受干擾之睡眠體系(Landolt等人，「Sleep Abnormalities During Abstinence in Alcohol-Dependent Patients：Aetiology and Management」,CNS Drugs 15(5)：413-425(2001))。
甚至已短時間(幾個星期)或長時間(若干年)節制飲酒之酗酒者亦會經歷持久睡眠異常，諸如增加之LPS、頻繁MOTN覺醒及不良睡眠品質。在概述多個研究之結果時，Brower得出以下結論：已節制飲酒2-8週之酗酒者展現出比非酗酒者差之睡眠，換句話說，TST、SE及階段N3睡眠所用之時間量通常顯著減少，而階段N1睡眠時間通常增加且LPS顯著增加。此外，睡眠異常可在酒精消耗結束之後持續1-3年。舉例而言，Brower得出以下結論：表現為睡眠階段變化增加、短暫喚醒及REM睡眠破壞之睡眠碎片化可在確定戒酒之後持續1-3年。減少之REM睡眠時間應理解為與消極認知結果(例如不良程序學習)有關。
此外，認識到酒精之消耗會損害人類肝臟， 其為自血液中過濾有害物質且製造身體需要之各種物質(諸如激素、蛋白質及酶)的重要器官。酒精相關肝病(「ALD」)由過度消耗酒精引起。其輕度形式脂肪變性或脂肪肝之特徵為肝細胞內部之過度脂肪累積，使得肝臟發揮功能更難。可自脂肪變性發展之更嚴重形式之ALD為慢性或急性酒精性肝炎。其表現為肝臟之發炎或腫大伴隨肝細胞破壞且使得肝發揮功能甚至更難。由過量酒精消耗可產生之最嚴重形式之ALD為酒精性肝硬化。其特徵為正常肝臟組織由無生命之疤痕組織代替。酒精性肝硬化可為因相關嚴重肝功能損傷產生之危急生命之疾病。
因此，對治療與酒精使用障礙、酒精依賴性、酒精誘發性睡眠障礙及/或酒精中斷相關之睡眠障礙或失調(例如失眠症)的安全及有效藥物仍存在未滿足之需要。在一個所需實施例中，此類藥物即使在肝臟具有呈脂肪變性、酒精性肝炎及/或酒精性肝硬化形式之酒精誘發性損害時仍將有效地發揮功能。
本發明亦關於活化細胞中之ORL-1受體功能的方法，其包括使能夠表現ORL-1受體之細胞與有效活化細胞中之ORL-1受體功能之量的式(1)、(1A)、(1B)或(1C)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物或式(1D)、(1E)或(1F)化合物或其溶劑合物接觸。此方法可適合於在活體外用作分析之一部分來選擇適合用於治療或預防睡眠障礙之化合物。或者，該方法可藉由使動物中之細胞與有效量之式(1)、(1A)、(1B)或(1C)化合物或其醫藥學上可接受之 鹽或溶劑合物或式(1D)、(1E)或(1F)化合物或其溶劑合物接觸而適合於活體內用途(亦即在諸如人類之動物中)。在一個實施例中，該方法適用於治療或預防需要此類治療或預防之動物的睡眠障礙。
5.6本發明之治療性/預防性投與及組合物
歸因於式(1)、(1A)、(1B)及(1C)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物及式(1D)、(1E)或(1F)化合物或其溶劑合物之活性，其有利地適合用於人類及獸醫學。如上文所描述，式(1)、(1A)、(1B)及(1C)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物及式(1D)、(1E)及(1F)化合物或其溶劑合物適合用於治療或預防有需要之動物的病狀。在另一實施例中，式(1)、(1A)、(1B)及(1C)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物及式(1D)、(1E)及(1F)化合物或其溶劑合物適合用於治療有需要之動物的病狀。在另一實施例中，式(1)、(1A)、(1B)及(1C)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物及式(1D)、(1E)及(1F)化合物或其溶劑合物適合用於預防有需要之動物的病狀。在另一實施例中，可向需要調節類鴉片及/或ORL-1受體之任何動物投與本發明之式(1)、(1A)、(1B)及(1C)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物及式(1D)、(1E)及(1F)化合物或其溶劑合物。
當向動物投與時，式(1)、(1A)、(1B)或(1C)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物或式(1D)、 (1E)或(1F)化合物或其溶劑合物(可作為包含醫藥學上可接受之載劑或賦形劑之組合物的組分而投與。
投藥方法包括但不限於真皮內、肌肉內、腹膜內、非經腸、靜脈內、皮下、鼻內、硬膜外、經口、經黏膜、經頰、經齒齦、舌下、眼內、腦內、陰道內、經真皮(例如經由貼片)、經直腸、藉由吸入或特定而言在耳、鼻、眼睛或皮膚表面。在另一實施例中，投藥方法包括但不限於靜脈內、經口或藉由吸入。在另一實施例中，投藥方法為經口投與。在另一實施例中，投藥方法為靜脈內投與。在另一實施例中，投藥方法為藉由吸入投與。投藥方法留給從業者判斷。在一些情況下，投藥將使得式(1)、(1A)、(1B)或(1C)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物或式(1D)、(1E)或(1F)化合物或其溶劑合物釋放至血流中。在其他情況下，投藥將僅產生式(1)、(1A)、(1B)或(1C)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物或式(1D)、(1E)或(1F)化合物或其溶劑合物之局部釋放。
在某些實施例中，可能需要藉由包括心室內、鞘內或硬膜外注射或灌腸之任何適合途徑將式(1)、(1A)、(1B)或(1C)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物或式(1D)、(1E)或(1F)化合物或其溶劑合物引入中樞神經系統或胃腸道。心室內注射可藉由例如連接至儲集器(諸如奧馬耶儲集器(Ommaya reservoir))之心室內導管來促成。
亦可採用經肺投與，例如藉由使用吸入器或 噴霧器以及與氣溶膠化劑一起調配或經由於氟碳化合物或合成肺界面活性劑中之灌注。在某些實施例中，式(1)、(1A)、(1B)或(1C)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物或式(1D)、(1E)或(1F)化合物或其溶劑合物可與傳統黏合劑及賦形劑(諸如三酸甘油酯)一起調配成栓劑形式。
當本發明之式(1)、(1A)、(1B)或(1C)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物或式(1D)、(1E)或(1F)化合物或其溶劑合物經合併用於藉由注射(例如連續輸注或快速注射)進行之非經腸投與時，用於非經腸投與之調配物可呈於油性或水性媒劑中之懸浮液、溶液、乳液的形式。此類調配物可進一步包含醫藥學上必需之添加劑，諸如一或多種穩定劑、懸浮劑、分散劑、緩衝劑及類似物。本發明之式(1)、(1A)、(1B)或(1C)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物或式(1D)、(1E)或(1F)化合物或其溶劑合物亦可呈用於復水成可注射調配物之粉末的形式。
在另一實施例中，式(1)、(1A)、(1B)或(1C)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物或式(1D)、(1E)或(1F)化合物或其溶劑合物可於囊泡(特定而言為脂質體)中遞送(參見Langer,「New Methods of Drug Delivery」,Science 249：1527-1533(1990)；及Treat等人，「Liposome Encapsulated Doxorubicin Preliminary Results of Phase I and Phase II Trials」，第317-327頁及第353-365頁，Liposomes in the Therapy of Infectious Disease and Cancer(1989))。
在其他實施例中，式(1)、(1A)、(1B)或(1C)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物或式(1D)、(1E)或(1F)化合物或其溶劑合物可於控制釋放系統或持續釋放系統中遞送。控制釋放或持續釋放醫藥組合物可具有相較於其非控制釋放或非持續釋放對應物所達成之目標改良藥物治療之共同目標。在一個實施例中，控制釋放或持續釋放組合物包含最小量之式(1)、(1A)、(1B)或(1C)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物或式(1D)、(1E)或(1F)化合物或其溶劑合物以在延長之時間量內治療或預防病狀或其症狀。控制釋放或持續釋放組合物之優點包括延長之藥物活性、降低之劑量頻率及增加之順應性。此外，控制釋放或持續釋放組合物可有利地影響作用開始之時間或其他特徵，諸如式(1)、(1A)、(1B)或(1C)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物或式(1D)、(1E)或(1F)化合物或其溶劑合物之血液含量，且因此可降低有害副作用之發生率。
控制釋放或持續釋放組合物可最初釋放一定量之式(1)、(1A)、(1B)或(1C)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物或式(1D)、(1E)或(1F)化合物或其溶劑合物，其迅速產生所需治療或預防作用，且逐漸且連續釋放其他量之式(1)、(1A)、(1B)或(1C)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物或式(1D)、(1E)或(1F)化合物或其溶劑合物以在延長之時間段內維持此治療或預防作用水準。 為在體內維持恆定含量之式(1)、(1A)、(1B)或(1C)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物或式(1D)、(1E)或(1F)化合物或其溶劑合物，式(1)、(1A)、(1B)或(1C)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物或式(1D)、(1E)或(1F)化合物或其溶劑合物可以將替代代謝且自體內排出之量的式(1)、(1A)、(1B)或(1C)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物或式(1D)、(1E)或(1F)化合物或其溶劑合物之速率自劑型釋放。活性成分之控制釋放或持續釋放可受到多種條件之刺激，包括但不限於pH值變化、溫度變化、酶之濃度或可獲得性、水之濃度或可獲得性或其他生理條件或化合物。在其他實施例中，控制釋放系統或持續釋放系統可放置於式(1)、(1A)、(1B)或(1C)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物或式(1D)、(1E)或(1F)化合物或其溶劑合物之目標(例如脊柱或腦)附近，因此僅需要全身劑量之一部分。
式(1)、(1A)、(1B)或(1C)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物或式(1D)、(1E)或(1F)化合物或其溶劑合物之投與可藉由控制釋放或持續釋放手段或藉由熟習此項技術者已知之遞送裝置來進行。實例包括但不限於美國專利第3,845,770號、第3,916,899號、第3,536,809號、第3,598,123號、第4,008,719號、第5,674,533號、第5,059,595號、第5,591,767號、第5,120,548號、第5,073,543號、第5,639,476號、第5,354,556號及第5,733,566號中所揭示之彼等，該等專利各自以引用之方式 併入本文中。熟習此項技術者已知之許多其他控制釋放或持續釋放遞送裝置(參見例如Goodson,「Dental Applications」,Medical Applications of Controlled Release，第2卷，Applications and Evaluation,Langer及Wise編，CRC Press，第6章，第115-138頁(1984)，下文中為「Goodson」)。可使用Langer,Science 249：1527-1533(1990)在綜述中所論述之其他控制釋放系統或持續釋放系統。在一個實施例中，可使用泵(Langer,Science 249：1527-1533(1990)；Sefton,「Implantable Pumps」,CRC Crit.Rev.Biomed.Eng.14(3)：201-240(1987)；Buchwald等人，「Long-term,Continuous Intravenous Heparin Administration by an Implantable Infusion Pump in Ambulatory Patients with Recurrent Venous Thrombosis」,Surgery 88：507-516(1980)；及Saudek等人，「A Preliminary Trial of the Programmable Implantable Medication System for Insulin Delivery」,New Engl.J.Med.321：574-579(1989))。在另一實施例中，可使用聚合材料(參見Goodson；Smolen等人，「Drug Product Design and Performance」,Controlled Drug Bioavailability第1卷，John Wiley and Sons,New York(1984)；Langer等人，「Chemical and Physical Structure of Polymers as Carriers for Controlled Release of Bioactive Agents：A Review」,J.Macromol.Sci.Rev.Macromol.Chem.C23(1)：61-126(1983)；Levy等人，「Inhibition of Calcification of Bioprosthetic Heart Valves by Local Controlled-Release Diphosphonate」,Science 228：190-192(1985)；During等人，「Controlled Release of Dopamine from a Polymeric Brain Implant：In Vivo Characterization」,Ann.Neurol.25：351-356(1989)；及Howard等人，「Intracerebral drug delivery in rats with lesion-induced memory deficits」,J.Neurosurg.71：105-112(1989))。
此類劑型可用於使用例如羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素、其他聚合物基質、凝膠、滲透膜、滲透性系統、多層包衣、微粒、多顆粒、脂質體、微球或其組合來提供一或多種活性成分之控制釋放或持續釋放，從而提供不同比例之所需釋放型態。可輕易選擇熟習此項技術者已知之適合之控制釋放或持續釋放調配物(包括本文所描述之彼等)用於在本發明之活性成分情況下使用。因此，本發明涵蓋適合用於經口投與之單一單位劑型，諸如但不限於錠劑、膠囊、囊形片及囊片，其適合於控制釋放或持續釋放。
組合物可視情況(但較佳)進一步包含適合量之醫藥學上可接受之賦形劑以便提供適合向動物投與之形式。此類醫藥賦形劑可為稀釋劑、懸浮劑、增溶劑、黏合劑、崩解劑、防腐劑、著色劑、潤滑劑及類似物。醫藥賦形劑可為液體，諸如水或油，包括石油、動物、植物或合成來源之油，諸如花生油、大豆油、礦物油、芝麻油及類 似物。醫藥賦形劑可為生理鹽水、阿拉伯膠(gum acacia)、明膠、澱粉糊、滑石、角蛋白、膠態二氧化矽、脲及類似物。此外，可使用助劑、穩定劑、增稠劑、潤滑劑及著.色劑。在一個實施例中，醫藥學上可接受之賦形劑當向投與動物時為無菌的。當式(1)、(1A)、(1B)或(1C)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物或式(1D)、(1E)或(1F)化合物或其溶劑合物係靜脈內投與時水為特別適用之賦形劑。亦可採用鹽水溶液及右旋糖及甘油水溶液作為液體賦形劑，尤其對於可注射溶液而言。適合之醫藥賦形劑亦包括澱粉、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明膠、麥芽、稻米、麵粉、白堊、矽膠、硬脂酸鈉、單硬脂酸甘油酯、滑石、氯化鈉、脫脂乳粉、甘油、丙二醇、水、乙醇及類似物。組合物(若需要)亦可含有微小量之潤濕劑或乳化劑，或pH緩衝劑。可用於調配口服劑型之醫藥學上可接受之載劑及賦形劑之特定實例描述於以引用之方式併入本文中之醫藥賦形劑手冊(Handbook of Pharmaceutical Excipients,Amer.Pharmaceutical Ass'n,Washington,DC,1986)中。適合之醫藥賦形劑之其他實例由以引用之方式併入本文中的Radebough等人，「Preformulation」，第1447-1676頁，Remington's Pharmaceutical Sciences第2卷(Gennaro編，第19版，Mack Publishing,Easton,PA,1995)描述。
組合物可採取溶液、懸浮液、乳液、錠劑(諸如經口崩解錠劑(ODT)或舌下錠劑)、丸劑、球粒、膠囊、含有液體之膠囊、粉末、持續釋放調配物、栓劑、乳液、 氣溶膠、噴霧、懸浮液、微粒、多顆粒(multiparticulate)、快速溶解膜之形式或用於經口或經黏膜投與之其他形式或適合使用之任何其他形式。在一個實施例中，組合物呈ODT形式(參見例如美國專利第7,749,533號及第9,241,910號)。在另一實施例中，組合物呈舌下錠劑形式(參見例如美國專利第6,572,891號及第9,308,175號)。在另一實施例中，組合物呈膠囊形式(參見例如美國專利第5,698,155號)。在另一實施例中，組合物呈適合用於經頰投與之形式，例如呈以習知方式調配之錠劑、糖錠、凝膠、貼片或膜形式(參見例如Pather等人，「Current status and the future of buccal drug delivery systems」,Expert Opin.Drug Deliv.5(5)：531-542(2008))。在另一實施例中，組合物呈適合用於經齒齦投與之形式，例如呈如由Padula等人，「In Vitro Evaluation of Mucoadhesive Films for Gingival Administration of Lidocaine」,AAPS PharmSciTech 14(4)：1279-1283(2013)所揭示之包含聚乙烯醇、殼聚糖、聚卡波非(polycarbophil)、羥丙基纖維素或Eudragit S-100之聚合膜形式。在另一實施例中，組合物呈適合用於眼內投與之形式。
在一個實施例中，式(1)、(1A)、(1B)或(1C)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物或式(1D)、(1E)或(1F)化合物或其溶劑合物係根據常規程序調配成適合於向人類經口投與之組合物。所要經口遞送之式(1)、 (1A)、(1B)或(1C)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物或式(1D)、(1E)或(1F)化合物或其溶劑合物可呈例如錠劑、膠囊、囊形片、囊片、糖錠、水性或油性溶液、懸浮液、顆粒、微粒、多顆粒、粉末、乳液、糖漿或酏劑形式。當式(1)、(1A)、(1B)或(1C)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物或式(1D)、(1E)或(1F)化合物或其溶劑合物併入口服錠劑時，此類錠劑可經壓製，錠劑研磨，包覆腸溶衣，包覆糖衣，包覆膜，多層壓製或多層化。用於製備固體口服劑型之技術及組合物描述於Pharmaceutical Dosage Forms：Tablets(Lieberman等人編，第2版，Marcel Dekker,Inc.,1989及1990)中。用於製備錠劑(壓製及模製)、膠囊(硬明膠及軟明膠)及丸劑之技術及組合物亦由King,「Tablets,Capsules,and Pills」，第1553-1593頁，Remington's Pharmaceutical Sciences(Osol編，第16版，Mack Publishing,Easton,PA,1980)描述。
液體口服劑型包括水溶液及非水溶液、乳液、懸浮液及自非泡騰顆粒復水之溶液及/或懸浮液，視情況含有一或多種適合之溶劑、防腐劑、乳化劑、懸浮劑、稀釋劑、甜味劑、著色劑、調味劑及類似物。用於製備液體口服劑型之技術及組合物描述於Pharmaceutical Dosage Forms：Disperse Systems(Lieberman等人編，第2版，Marcel Dekker,Inc.,1996及1998)中。
經口投與之式(1)、(1A)、(1B)或(1C)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物或式(1D)、(1E)或 (1F)化合物或其溶劑合物可含有一或多種藥劑，例如甜味劑，諸如果糖、阿斯巴甜(aspartame)或糖精；調味劑，諸如薄荷、冬青油或櫻桃；著色劑；及防腐劑，以提供醫藥學上可口之製劑。此外，在呈錠劑或丸劑形式之情況下，組合物可包覆包衣以延遲在胃腸道中之崩解及吸收，由此在延長之時間段內提供持續作用。包圍滲透活性驅動化合物之選擇性滲透膜亦適合於經口投與之組合物。在後面此等平台中，來自膠囊周圍之環境的流體由驅動化合物吸收，驅動化合物膨脹以代替藥劑或藥劑組合物穿過孔隙。與即刻釋放調配物之尖峰型態相反，此等遞送平台可提供基本上零級之遞送型態。亦可使用時間延遲材料，諸如單硬脂酸甘油酯或硬脂酸甘油酯。口服組合物可包括標準賦形劑，諸如甘露糖醇、乳糖、澱粉、硬脂酸鎂、糖精鈉、纖維素及碳酸鎂。在一個實施例中，賦形劑為醫藥級。
當要非經腸注射式(1)、(1A)、(1B)或(1C)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物或式(1D)、(1E)或(1F)化合物或其溶劑合物時，其可例如呈等張無菌溶液形式。或者，當要吸入式(1)、(1A)、(1B)或(1C)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物或式(1D)、(1E)或(1F)化合物或其溶劑合物時，其可調配成乾燥氣溶膠或可調配成水溶液或部分水溶液。
在另一實施例中，式(1)、(1A)、(1B)或(1C)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物或式(1D)、(1E)或(1F)化合物或其溶劑合物可經調配用於靜脈內投 與。在某些實施例中，用於靜脈內投與之組合物包含無菌等張水性緩衝液。必要時，組合物亦可包括增溶劑。用於靜脈內投與之式(1)、(1A)、(1B)或(1C)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物或式(1D)、(1E)或(1F)化合物或其溶劑合物可視情況包括局部麻醉劑，諸如苯佐卡因(benzocaine)或丙胺卡因(prilocaine)以減輕注射部位之疼痛。通常，成分係分開或以單位劑型混合在一起例如作為乾燥凍乾粉末或無水濃縮物供應於指示活性劑量之密閉容器(諸如安瓿或藥囊(sachette))中。在要藉由輸注投與式(1)、(1A)、(1B)或(1C)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物或式(1D)、(1E)或(1F)化合物或其溶劑合物之情況下，其可例如用含有無菌醫藥級水或生理鹽水之輸液瓶進行分配。在藉由注射投與式(1)、(1A)、(1B)或(1C)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物或式(1D)、(1E)或(1F)化合物或其溶劑合物之情況下，可提供滅菌注射用水或生理鹽水之安瓿使得可在投與之前混合成分。
式(1)、(1A)、(1B)或(1C)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物或式(1D)、(1E)或(1F)化合物或其溶劑合物有效治療或預防病狀之量可藉由標準臨床技術來測定。此外，可視情況採用活體外及/或活體內分析來幫助識別最佳劑量範圍。所要採用之精確劑量亦將取決於例如投藥途徑及病狀之嚴重性，且可根據從業者之判斷及/或各動物之情況來決定。在其其他其實例中，將必然出現偏差，此取決於所治療動物之體重及身體狀況(例如肝 及腎功能)、所要治療之病症、症狀之嚴重程度、給藥間隔之頻率、任何有害副作用之存在及所利用之特定化合物等。
在一個實施例中，式(1)、(1A)、(1B)或(1C)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物或式(1D)、(1E)或(1F)化合物或其溶劑合物之適合有效給藥量為每天每公斤動物體重約0.0002mg至約25mg，在另一實施例中為約0.00025mg/kg/天至約20mg/kg/天，在另一實施例中為約15mg/kg/天至約600mg/kg/天，在另一實施例中為約20mg/kg/天至約600mg/kg/天，在另一實施例中為約25mg/kg/天至約600mg/kg/天，且在另一實施例中為約30mg/kg/天至約600mg/kg/天。在另一實施例中，有效給藥量為約10.0mg/kg/天或更小。在某些實施例中，式(1)、(1A)、(1B)或(1C)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物或式(1D)、(1E)或(1F)化合物或其溶劑合物之適合有效給藥量為約0.0002mg/kg/天至約10mg/kg/天、約0.001mg/kg/天至約10mg/kg/天、約0.002mg/kg/天至約10mg/kg/天、約0.003mg/kg/天至約10mg/kg/天、約0.0005mg/kg/天至約5.0mg/kg/天、約0.001mg/kg/天至約2.5mg/kg/天、約0.002mg/kg/天至約2.0mg/kg/天或約0.002mg/kg/天至約1.0mg/kg/天。在另一實施例中，有效給藥量為約1.0mg/kg/天或更小。在某些其他實施例中，式(1)、(1A)、(1B)或(1C)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物或式(1D)、(1E)或(1F)化合物或其溶劑合物之適 合有效給藥量為約0.001mg/kg/天至約1.0mg/kg/天、約0.002mg/kg/天至約0.8mg/kg/天、約0.0025mg/kg/天至約0.5mg/kg/天、約0.003mg/kg/天至約0.15mg/kg/天、約0.006mg/kg/天至約0.12mg/kg/天或約0.010mg/kg/天至約0.10mg/kg/天。應瞭解，對於此等給藥量，術語「天」意謂自投與式(1)、(1A)、(1B)或(1C)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物或式(1D)、(1E)或(1F)化合物或其溶劑合物之時間開始24小時之週期。舉例而言，對於普通隔夜睡眠週期，若在9：30 PM投與式(1)、(1A)、(1B)或(1C)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物或式(1D)、(1E)或(1F)化合物或其溶劑合物，則「天」在下一日曆日之9：29 PM結束。在另一實例中，對於輪班工人之睡眠週期，若在8：15 AM投與式(1)、(1A)、(1B)或(1C)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物或式(1D)、(1E)或(1F)化合物或其溶劑合物，則「天」在下一日曆日之8：14 AM結束。
適合作為單一劑量投與之式(1)、(1A)、(1B)或(1C)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物或式(1D)、(1E)或(1F)化合物或其溶劑合物之有效給藥量為約0.06mg至約600mg、約0.05mg至約50mg、約0.12mg至約600mg、約0.10mg至約30mg、約0.10mg至約20mg、約0.10mg至約15mg、約0.10mg至約10mg、約0.10mg至約8mg、約0.10mg至約7mg、約0.15mg至約30mg、約0.15mg至約20mg、約0.15mg至約15mg、約0.15mg至約 10mg、約0.15mg至約8mg、約0.15mg至約7mg、約0.18mg至約9mg、約0.18mg至約6mg、約0.18mg至約4.0mg、約0.2mg至約30mg、約0.2mg至約20mg、約0.2mg至約15mg、約0.2mg至約10mg、約0.2mg至約8mg、約0.2mg至約7mg、約0.2mg至約6.0mg、約0.2mg至約4.0mg、約0.2mg至約3.0mg、約0.2mg至約2.0mg、約0.2mg至約1.0mg、約0.5mg至約6.0mg、約0.5mg至約4.0mg、約0.5mg至約3.0mg、約0.5mg至約2.0mg或約0.5mg至約1.0mg、約0.6mg至約6.0mg或約0.6mg至約4.0mg，不過在某些實施例中，其為約0.05mg、約0.06mg、約0.07mg、約0.08mg、約0.09mg、約0.100mg、約0.120mg、約0.125mg、約0.150mg、約0.175mg、約0.200mg、約0.225mg、約0.250mg、約0.275mg、約0.30mg、約0.35mg、約0.40mg、約0.45mg、約0.50mg、約0.55mg、約0.60mg、約0.65mg、約0.70mg、約0.75mg、約0.80mg、約0.85mg、約0.90mg、約0.95mg、約1.00mg、約1.25mg、約1.50mg、約1.75mg、約2.00mg、約2.25mg、約2.50mg、約2.75mg、約3.00mg、約3.25mg、約3.50mg、約3.75mg、約4.0mg、約4.5mg、約5.0mg、約5.5mg、約6.0mg、約6.5mg、約7.0mg、約7.5mg、約8.0mg、約9.0mg、約10mg、約12mg、約12.5mg、約15mg、約20mg、約25mg、約30mg、約40mg、約50mg、約70mg、約100mg、約120mg、約150mg、約175mg或約200mg。如熟習此項技術者已知，對於人類動 物，可藉由將毫克劑量除以60kg(此項技術認可之人類動物平均質量)來將單個日劑量(mg)變換為mg/kg/天給藥量。舉例而言，1.25mg之單一人類日劑量經如此轉化為約0.021mg/kg/天之給藥量。
本文所描述之有效給藥量係指所投與之總量：換句話說，若投與超過一種式(1)、(1A)、(1B)或(1C)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物或超過一種式(1D)、(1E)或(1F)化合物或其溶劑合物，則有效給藥量對應於所投與之總量。
投與可呈單一劑量形式或呈分次劑量形式。在一個實施例中，僅在需要時(必要時)投與有效劑量或給藥量，諸如在不能輕易達成睡眠之情況下，或在半夜覺醒隨後不能輕易恢復睡眠後。在另一實施例中，約每24小時投與有效劑量或給藥量，例如在準備睡眠時，直至病狀減輕。在另一實施例中，在準備睡覺時投與單一有效劑量或給藥量以減輕病狀。在另一實施例中，在準備睡覺時連續兩天投與單一有效劑量或給藥量以減輕病狀。在另一實施例中，在準備睡覺時連續三天投與單一有效劑量或給藥量以減輕病狀。在另一實施例中，在準備睡覺時連續四天投與單一有效劑量或給藥量以減輕病狀。在另一實施例中，在準備睡覺時連續五天投與單一有效劑量或給藥量以減輕病狀。在另一實施例中，在準備睡覺時連續六天投與單一有效劑量或給藥量以減輕病狀。在另一實施例中，在準備睡覺時連續七天投與單一有效劑量或給藥量以減輕病狀。 在另一實施例中，在準備睡覺時連續八天投與單一有效劑量或給藥量以減輕病狀。在另一實施例中，在準備睡覺時連續九天投與單一有效劑量或給藥量以減輕病狀。在另一實施例中，在準備睡覺時連續10天投與單一有效劑量或給藥量以減輕病狀。在另一實施例中，在準備睡覺時至多連續12天投與單一有效劑量或給藥量以減輕病狀。在另一實施例中，在準備睡覺時連續12天投與單一有效劑量或給藥量以減輕病狀。在另一實施例中，在準備睡覺時至多連續14天投與單一有效劑量或給藥量以減輕病狀。在另一實施例中，在準備睡覺時連續14天投與單一有效劑量或給藥量以減輕病狀。在另一實施例中，在準備睡覺時至多連續21天投與單一有效劑量或給藥量以減輕病狀。在另一實施例中，在準備睡覺時連續21天投與單一有效劑量或給藥量以減輕病狀。在另一實施例中，在準備睡覺時至多連續28天投與單一有效劑量或給藥量以減輕病狀。在另一實施例中，在準備睡覺時連續28天投與單一有效劑量或給藥量以減輕病狀。在另一實施例中，在準備睡覺時至少連續28天投與單一有效劑量或給藥量以減輕病狀。
在一個實施例中，在動物之中值習慣就寢時間之前約60分鐘時投與有效劑量或給藥量。在另一實施例中，在動物之中值習慣就寢時間之前約45分鐘時投與有效劑量或給藥量。在另一實施例中，在動物之中值習慣就寢時間之前約30分鐘時投與有效劑量或給藥量。在另一實施例中，在動物之中值習慣就寢時間之前約20分鐘時投與有 效劑量或給藥量。在另一實施例中，在動物之中值習慣就寢時間之前約20分鐘或不到20分鐘時投與有效劑量或給藥量。在另一實施例中，在動物之中值習慣就寢時間之前約15分鐘時投與有效劑量或給藥量。在另一實施例中，在動物之中值習慣就寢時間之前約15分鐘或不到15分鐘時投與有效劑量或給藥量。在另一實施例中，在動物之中值習慣就寢時間之前約10分鐘時投與有效劑量或給藥量。在另一實施例中，在動物之中值習慣就寢時間之前約10分鐘或不到10分鐘時投與有效劑量或給藥量。在另一實施例中，在動物之中值習慣就寢時間之前約5分鐘時投與有效劑量或給藥量。在另一實施例中，在動物之中值習慣就寢時間之前約5分鐘或不到5分鐘時投與有效劑量或給藥量。在另一實施例中，在動物之中值習慣就寢時間之前約2分鐘時投與有效劑量或給藥量。在另一實施例中，在動物之中值習慣就寢時間之前約2分鐘或不到2分鐘時投與有效劑量或給藥量。在另一實施例中，在動物之中值習慣就寢時間之前約1分鐘時投與有效劑量或給藥量。
在一個實施例中，根據本發明使用包含式(1)、(1A)、(1B)或(1C)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物或式(1D)、(1E)或(1F)化合物或其溶劑合物之組合物作為藥劑。在另一實施例中，揭示包含式(1)、(1A)、(1B)或(1C)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物或式(1D)、(1E)或(1F)化合物或其溶劑合物之組合物，其可用於製備含有該等組合物之藥劑。
在另一實施例中，包含式(1)、(1A)、(1B)或(1C)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物或式(1D)、(1E)或(1F)化合物或其溶劑合物之組合物適合作為睡眠障礙治療或預防中之藥劑。在另一實施例中，包含式(1)、(1A)、(1B)或(1C)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物或式(1D)、(1E)或(1F)化合物或其溶劑合物之組合物適合作為治療或預防睡眠障礙之藥劑，其中睡眠障礙為失眠病狀、嗜睡病狀、晝夜節律性睡眠覺醒障礙、酒精誘發性睡眠障礙或其任何組合。
在另一實施例中，包含式(1)、(1A)、(1B)或(1C)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物或式(1D)、(1E)或(1F)化合物或其溶劑合物之組合物適合作為睡眠障礙治療中之藥劑。在另一實施例中，包含式(1)、(1A)、(1B)或(1C)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物或式(1D)、(1E)或(1F)化合物或其溶劑合物之組合物適合作為睡眠障礙治療中之藥劑，其中睡眠障礙為失眠病狀、嗜睡病狀、晝夜節律性睡眠覺醒障礙、酒精誘發性睡眠障礙或其任何組合。
在另一實施例中，包含式(1)、(1A)、(1B)或(1C)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物或式(1D)、(1E)或(1F)化合物或其溶劑合物之組合物適合作為睡眠障礙預防中之藥劑。在另一實施例中，包含式(1)、(1A)、(1B)或(1C)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物或式(1D)、(1E)或(1F)化合物或其溶劑合物之組合物 適合作為睡眠障礙預防中之藥劑，其中睡眠障礙為失眠病狀、嗜睡病狀、晝夜節律性睡眠覺醒障礙、酒精誘發性睡眠障礙或其任何組合。
在另一實施例中，包含式(1)、(1A)、(1B)或(1C)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物或式(1D)、(1E)或(1F)化合物或其溶劑合物之組合物適合作為失眠病狀治療或預防中之藥劑。在另一實施例中，包含式(1)、(1A)、(1B)或(1C)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物或式(1D)、(1E)或(1F)化合物或其溶劑合物之組合物適合作為失眠病狀治療中之藥劑。在另一實施例中，包含式(1)、(1A)、(1B)或(1C)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物或式(1D)、(1E)或(1F)化合物或其溶劑合物之組合物適合作為失眠病狀預防中之藥劑。
在另一實施例中，包含式(1)、(1A)、(1B)或(1C)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物或式(1D)、(1E)或(1F)化合物或其溶劑合物之組合物適合作為酒精誘發性睡眠障礙之治療及預防中之藥劑。在另一實施例中，包含式(1)、(1A)、(1B)或(1C)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物或式(1D)、(1E)或(1F)化合物或其溶劑合物之組合物適合作為酒精誘發性睡眠障礙之治療中之藥劑。在另一實施例中，包含式(1)、(1A)、(1B)或(1C)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物或式(1D)、(1E)或(1F)化合物或其溶劑合物之組合物適合作為酒精誘發性睡眠障礙之預防中之藥劑。
對於此等用途中之任一者，包含式(1)、(1A)、(1B)或(1C)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物或式(1D)、(1E)或(1F)化合物或其溶劑合物之組合物可在藥劑中進一步包含第二治療劑。
用於治療或預防有需要之動物的病狀的方法可進一步包括向正投與式(1)、(1A)、(1B)或(1C)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物或式(1D)、(1E)或(1F)化合物或其溶劑合物(亦即第一治療劑)之動物共投與第二治療劑。在一個實施例中，第二治療劑係以有效量投與。
第二治療劑之有效量將視藥劑而定為熟習此項技術者已知的。然而，鑒於本發明確定第二治療劑之最佳有效量範圍完全在熟練技工之權限範圍內。式(1)、(1A)、(1B)或(1C)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物或式(1D)、(1E)或(1F)化合物或其溶劑合物及第二治療劑組合可相加地或協同地起作用以治療相同病狀，或者其可彼此獨立地起作用，使得式(1)、(1A)、(1B)或(1C)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物或式(1D)、(1E)或(1F)化合物或其溶劑合物治療或預防一病狀而第二治療劑治療或預防另一障礙，該另一障礙可與該病狀相同或不同。在本發明之一個實施例中，在向動物共投與第二治療劑以治療病狀(例如睡眠障礙)之情況下，式(1)、(1A)、(1B)或(1C)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物或式(1D)、(1E)或(1F)化合物或其溶劑合物最小有效量可小於其在不投與第二治療劑情況下之最小有效量。在此實施 例中，式(1)、(1A)、(1B)或(1C)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物或式(1D)、(1E)或(1F)化合物或其溶劑合物及第二治療劑可協同地起作用以治療或預防病狀。
在一個實施例中，式(1)、(1A)、(1B)或(1C)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物或式(1D)、(1E)或(1F)化合物或其溶劑合物與第二治療劑以包含有效量之式(1)、(1A)、(1B)或(1C)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物或式(1D)、(1E)或(1F)化合物或其溶劑合物及有效量之第二治療劑的單一組合物形式同時投與。或者，同時投與包含有效量之式(1)、(1A)、(1B)或(1C)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物或式(1D)、(1E)或(1F)化合物或其溶劑合物的組合物及包含有效量之第二治療劑的第二組合物。在另一實施例中，在投與有效量之第二治療劑之前或之後投與有效量之式(1)、(1A)、(1B)或(1C)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物或式(1D)、(1E)或(1F)化合物或其溶劑合物。在此實施例中，在第二治療劑發揮其治療作用的同時投與式(1)、(1A)、(1B)或(1C)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物或式(1D)、(1E)或(1F)化合物或其溶劑合物，或在式(1)、(1A)、(1B)或(1C)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物或式(1D)、(1E)或(1F)化合物或其溶劑合物發揮其治療作用的同時投與第二治療劑以治療或預防病狀。
第二治療劑可為但不限於類鴉片促效劑、非類鴉片止痛劑、非類固醇消炎劑、抗偏頭痛劑、第二鎮靜 劑或安眠藥、Cox-II抑制劑、5-脂肪氧合酶抑制劑、抗吐劑、β腎上腺素能阻斷劑、抗驚厥劑、抗抑鬱劑、Ca2+-通道阻斷劑、抗癌劑、用於治療或預防UI之藥劑、用於治療或預防焦慮之藥劑、用於治療或預防記憶障礙之藥劑、用於治療或預防肥胖症之藥劑、用於治療或預防便秘之藥劑、用於治療或預防咳嗽之藥劑、用於治療或預防腹瀉之藥劑、用於治療或預防高血壓之藥劑、用於治療或預防癲癇症之藥劑、用於治療或預防厭食/惡病質之藥劑、用於治療或預防藥物濫用之藥劑、用於治療或預防潰瘍之藥劑、用於治療或預防IBD之藥劑、用於治療或預防IBS之藥劑、用於治療或預防上癮障礙之藥劑、用於治療或預防帕金森氏病(Parkinson's disease)及帕金森症(parkinsonism)之藥劑、用於治療或預防中風之藥劑、用於治療或預防癲癇發作之藥劑、用於治療或預防瘙癢病狀之藥劑、用於治療或預防精神病之藥劑、用於治療或預防亨廷頓氏舞蹈病(Huntington's chorea)之藥劑、用於治療或預防ALS之藥劑、用於治療或預防認知障礙之藥劑、用於治療或預防偏頭痛之藥劑、用於抑制嘔吐之藥劑、用於治療或預防運動障礙之藥劑、用於治療或預防抑鬱症之藥劑或其任何混合物。
適用類鴉片促效劑之實例包括但不限於阿芬太尼(alfentanil)、烯丙羅定(allylprodine)、阿法羅定(alphaprodine)、阿尼利定(anileridine)、苯甲基嗎啡、貝齊米特(bezitramide)、丁基原啡因(buprenorphine)、布托 啡諾(butorphanol)、氯尼他秦(clonitazene)、可待因(codeine)、地索嗎啡(desomorphine)、右嗎拉胺(dextromoramide)、地佐辛(dezocine)、地恩丙胺(diampromide)、地恩嗎啡酮(diamorphone)、二氫可待因、二氫嗎啡、地美沙多(dimenoxadol)、地美庚醇(dimepheptanol)、二甲噻丁(dimethylthiambutene)、嗎苯丁酯(dioxaphetyl butyrate)、地匹哌酮(dipipanone)、依他佐辛(eptazocine)、依索庚嗪(ethoheptazine)、乙甲噻丁(ethylmethylthiambutene)、乙基嗎啡、依託尼秦(etonitazene)、芬太尼(fentanyl)、海洛因(heroin)、氫可酮(hydrocodone)、氫嗎啡酮(hydromorphone)、羥哌替啶(hydroxypethidine)、異美沙酮(isomethadone)、凱托米酮(ketobemidone)、左啡諾(levorphanol)、左芬啡烷(levophenacylmorphan)、洛芬太尼(lofentanil)、嘜啶(meperidine)、美普他酚(meptazinol)、美他佐辛(metazocine)、美沙酮(methadone)、美托酮(metopon)、嗎啡、麥羅啡(myrophine)、納布啡(nalbuphine)、那碎因(narceine)、尼可嗎啡(nicomorphine)、去甲左啡諾(norlevorphanol)、去甲美沙酮(normethadone)、納洛芬(nalorphine)、去甲嗎啡(normorphine)、諾匹哌酮(norpipanone)、鴉片、羥可酮(oxycodone)、氧嗎啡酮、鴉片全鹼(papaveretum)、噴他佐辛(pentazocine)、苯嗎庚酮(phenadoxone)、非諾嗎烷(phenomorphan)、非那佐辛(phenazocine)、苯哌利定(phenoperidine)、匹米諾定 (piminodine)、哌腈米特(piritramide)、普羅庚嗪(proheptazine)、二甲哌替啶(promedol)、丙哌利定(properidine)、丙吡蘭(propiram)、丙氧芬(propoxyphene)、舒芬太尼(sufentanil)、替利定(tilidine)、曲馬多(tramadol)、其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物或其任何混合物。
在某些實施例中，類鴉片促效劑為可待因、氫嗎啡酮、氫可酮、羥可酮、二氫可待因、二氫嗎啡、嗎啡、曲馬多、氧嗎啡酮、其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物或其任何混合物。
適用非類鴉片止痛劑之實例包括但不限於非類固醇消炎劑，諸如阿司匹林(aspirin)、布洛芬、雙氯芬酸、萘普生(naproxen)、苯噁洛芬(benoxaprofen)、氟比洛芬(flurbiprofen)、非諾洛芬(fenoprofen)、氟布芬(flubufen)、酮洛芬(ketoprofen)、吲哚洛芬(indoprofen)、吡洛芬(piroprofen)、卡洛芬(carprofen)、奧沙普秦(oxaprozin)、普拉洛芬(pramoprofen)、木若洛芬(muroprofen)、曲奧洛芬(trioxaprofen)、舒洛芬(suprofen)、胺基洛芬(aminoprofen)、噻洛芬酸(tiaprofenic acid)、氟洛芬、布氯酸(bucloxic acid)、吲哚美辛(indomethacin)、舒林酸(sulindac)、托美汀(tolmetin)、佐美酸(zomepirac)、硫平酸(tiopinac)、齊多美辛(zidometacin)、阿西美辛(acemetacin)、芬替酸(fentiazac)、環氯茚酸(clidanac)、奧皮酸(oxpinac)、甲滅 酸(mefenamic acid)、甲氯滅酸(meclofenamic acid)、氟滅酸(flufenamic acid)、尼福密酸(niflumic acid)、托芬那酸(tolfenamic acid)、二氟尼柳(diflurisal)、氟苯柳(flufenisal)、吡羅昔康(piroxicam)、舒多昔康(sudoxicam)、伊索昔康(isoxicam)、其醫藥學上可接受之鹽或其任何混合物。其他適合之非類鴉片止痛劑包括以下非限制性化學類別之止痛劑、退熱劑、類固醇消炎藥；水楊酸衍生物，包括阿司匹林、水楊酸鈉、三水楊酸膽鹼鎂、雙水楊酯、二氟尼柳、水楊醯水楊酸、柳氮磺胺吡啶(sulfasalazine)及奧沙拉秦(olsalazin)；對胺基苯酚衍生物，包括乙醯胺酚及非那西汀(phenacetin)；吲哚及茚乙酸，包括吲哚美辛、舒林酸及依託度酸(etodolac)；雜芳基乙酸，包括托美汀、雙氯芬酸及酮咯酸(ketorolac)；鄰胺苯甲酸(芬那酯(fenamate))，包括甲滅酸及甲氯滅酸；烯醇酸，包括昔康(吡羅昔康、替諾昔康(tenoxicam))及吡唑啶二酮(苯基保泰松(phenylbutazone)、羥芬沙隆(oxyphenthartazone))；烷酮，包括萘丁美酮(nabumetone)；其醫藥學上可接受之鹽；或其任何混合物。關於NSAID之更詳細描述，參見Insel,「Analgesic-Antipyretic and Anti-inflammatory Agents and Drugs Employed in the Treatment of Gout」，第617-657頁，Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics(Goodman等人編，第9版，McGraw-Hill,New York 1996)及Hanson,「Analgesic,Antipyretic and Anti- Inflammatory Drugs」，第1196-1221頁，Remington：The Science and Practice of Pharmacy第II卷(Gennaro編，第19版，Mack Publishing,Easton,PA,1995)，該等文獻特此以全文引用之方式併入。
適用第二鎮靜劑或安眠藥之實例包括但不限於苯并二氮呯，包括勞拉西泮、替馬西泮及三唑侖；巴比妥酸鹽，包括苯巴比妥、戊巴比妥及速可巴比妥；所謂的「z-藥物」，包括紮來普隆、唑吡坦及佐匹克隆；雷美替胺；蘇沃雷生；其醫藥學上可接受之鹽或其任何混合物。
適用Cox-II抑制劑及5-脂肪氧合酶抑制劑之實例以及其組合描述於美國專利第6,136,839號中，該專利特此以全文引用之方式併入。適用Cox-II抑制劑之實例包括但不限於塞來昔布(celecoxib)、DUP-697、弗洛舒利(flosulide)、美洛昔康(meloxicam)、6-MNA、L-745337、羅非昔布(rofecoxib)、萘丁美酮、尼美舒利(nimesulide)、NS-398、SC-5766、T-614、L-768277、GR-253035、JTE-522、RS-57067-000、SC-58125、SC-078、PD-138387、NS-398、弗洛舒利(flosulide)、D-1367、SC-5766、PD-164387、依託昔布(etoricoxib)、伐地昔布(valdecoxib)、帕瑞昔布(parecoxib)、其醫藥學上可接受之鹽或其任何混合物。
適用抗偏頭痛劑之實例包括但不限於阿吡必利(alpiropride)、溴隱亭(bromocriptine)、二氫麥角胺(dihydroergotamine)、多拉司瓊(dolasetron)、麥角柯寧鹼 (ergocornine)、麥角異柯寧鹼(ergocorninine)、麥角隱亭(ergocryptine)、麥角新鹼(ergonovine)、麥角(ergot)、麥角胺(ergotamine)、氟美烯酮乙酸鹽(flumedroxone acetate)、二甲替嗪(fonazine)、酮色林(ketanserin)、麥角乙脲(lisuride)、洛美利嗪(lomerizine)、甲基麥角新鹼、美西麥角(methysergide)、美托洛爾(metoprolol)、那拉曲坦(naratriptan)、奧昔托隆(oxetorone)、苯噻啶(pizotyline)、普萘洛爾(propranolol)、利培酮(risperidone)、利紮曲坦(rizatriptan)、舒馬曲坦(sumatriptan)、噻嗎洛爾(timolol)、曲唑酮(trazodone)、佐米曲坦(zolmitriptan)、其醫藥學上可接受之鹽或其任何混合物。
適用抗驚厥劑之實例包括但不限於乙醯苯丁脲、阿布妥因(albutoin)、阿洛雙酮(aloxidone)、胺魯米特(aminoglutethimide)、4-胺基-3-羥丁酸、苯乳胺(atrolactamide)、貝克拉胺(beclamide)、布拉氨酯(buramate)、溴化鈣、卡馬西平(carbamazepine)、桂溴胺(cinromide)、氯美噻唑(clomethiazole)、氯硝西泮(clonazepam)、癸氧醯胺(decimemide)、地沙雙酮(diethadione)、二甲雙酮、地辛妥英(doxenitroin)、依特比妥(eterobarb)、依沙雙酮(ethadione)、乙琥胺、乙妥英(ethotoin)、非爾氨酯(felbamate)、氟苯乙碸(fluoresone)、加巴噴丁(gabapentin)、5-羥色胺酸、拉莫三嗪(lamotrigine)、溴化鎂、硫酸鎂、美芬妥英(mephenytoin)、甲苯巴比妥(mephobarbital)、美沙比妥 (metharbital)、美替妥英(methetoin)、甲琥胺、5-甲基-5-(3-菲基)-乙內醯脲、3-甲基-5-苯基乙內醯脲、那可比妥(narcobarbital)、尼美西泮(nimetazepam)、硝西泮(nitrazepam)、奧卡西平(oxcarbazepine)、甲乙雙酮(paramethadione)、苯乙醯脲、非沙比妥(phenetharbital)、苯丁醯脲(pheneturide)、苯巴比妥、苯琥胺、苯基甲基巴比妥酸、苯妥英(phenytoin)、苯噻妥英鈉(phethenylate sodium)、溴化鉀、普瑞巴林(pregabaline)、撲米酮(primidone)、普洛加比(progabide)、溴化鈉、茄屬、溴化鍶、琥氯非尼(suclofenide)、舒噻嗪(sulthiame)、替群妥英(tetrantoin)、噻加賓(tiagabine)、托吡酯(topiramate)、三甲雙酮、丙戊酸、丙戊醯胺、維加巴因(vigabatrin)、唑尼沙胺(zonisamide)、其醫藥學上可接受之鹽或其任何混合物。
適用Ca2+-通道阻斷劑之實例包括但不限於苄普地爾(bepridil)、克侖硫卓(clentiazem)、地爾硫卓(diltiazem)、芬地林(fendiline)、戈洛帕米(gallopamil)、米貝地爾(mibefradil)、普尼拉明(prenylamine)、司莫地爾(semotiadil)、特羅地林(terodiline)、維拉帕米(verapamil)、氨氯地平(amlodipine)、阿雷地平(aranidipine)、巴尼地平(barnidipine)、貝尼地平(benidipine)、西尼地平(cilnidipine)、依福地平(efonidipine)、依高地平(elgodipine)、非洛地平(felodipine)、伊拉地平(isradipine)、拉西地平 (lacidipine)、樂卡地平(lercanidipine)、馬尼地平(manidipine)、尼卡地平(nicardipine)、硝苯地平(nifedipine)、尼伐地平(nilvadipine)、尼莫地平(nimodipine)、尼索地平(nisoldipine)、尼群地平(nitrendipine)、桂利嗪(cinnarizine)、氟桂利嗪(flunarizine)、利多氟嗪(lidoflazine)、洛美利嗪、苄環烷(bencyclane)、依他苯酮(etafenone)、泛托法隆(fantofarone)、哌克昔林(perhexiline)、其醫藥學上可接受之鹽或其任何混合物。
適用於治療或預防UI之治療劑之實例包括但不限於丙胺太林(propantheline)、伊米帕明(imipramine)、莨若鹼(hyoscyamine)、奧昔布寧(oxybutynin)、雙環胺、其醫藥學上可接受之鹽或其任何混合物。
適用於治療或預防焦慮之治療劑之實例包括但不限於苯并二氮呯，諸如阿普唑侖(alprazolam)、溴替唑侖(brotizolam)、氯二氮平(chlordiazepoxide)、氯巴占(clobazam)、氯硝西泮、氯氮平酸鹽(clorazepate)、地莫西洋(demoxepam)、地西泮(diazepam)、艾司唑侖(estazolam)、氟馬西尼(flumazenil)、氟西泮(flurazepam)、哈拉西泮(halazepam)、勞拉西泮、咪達唑侖(midazolam)、硝西泮、去甲西泮(nordazepam)、奧沙西泮(oxazepam)、普拉西泮(prazepam)、誇西泮(quazepam)、替馬西泮及三唑侖；非苯并二氮呯藥劑，諸如丁螺環酮(buspirone)、吉哌隆(gepirone)、伊沙匹隆 (ipsapirone)、替螺酮(tiospirone)、唑匹可隆(zolpicone)、唑吡坦及紮來普隆；鎮靜劑，諸如巴比妥酸鹽類，例如異戊巴比妥(amobarbital)、阿普比妥(aprobarbital)、仲丁巴比妥(butabarbital)、布他比妥(butalbital)、甲苯巴比妥、美索比妥(methohexital)、戊巴比妥、苯巴比妥、速可巴比妥及硫噴妥(thiopental)；丙二醇胺基甲酸酯，諸如甲丙氨酯(meprobamate)及泰巴氨酯(tybamate)；其醫藥學上可接受之鹽；或其任何混合物。
適用於治療或預防腹瀉之治療劑之實例包括但不限於地芬諾酯(diphenoxylate)、洛哌丁胺(loperamide)、其醫藥學上可接受之鹽或其任何混合物。
適用於治療或預防癲癇症之治療劑之實例包括但不限於卡馬西平、乙琥胺、加巴噴丁、拉莫三嗪、苯巴比妥、苯妥英、撲米酮、丙戊酸、三甲雙酮、苯并二氮呯、γ乙烯基GABA、乙醯唑胺、非爾氨酯、其醫藥學上可接受之鹽或其任何混合物。
適用於治療或預防藥物濫用之治療劑之實例包括但不限於美沙酮、地昔帕明、阿曼他汀(amantadine)、氟西汀、丁基原啡因、鴉片劑促效劑、3-苯氧基吡啶、左旋乙醯美沙酮鹽酸鹽(levomethadyl acetate hydrochloride)、血清素拮抗劑、其醫藥學上可接受之鹽或其任何混合物。
非類固醇消炎劑、5-脂肪氧合酶抑制劑、抗吐劑、β腎上腺素能阻斷劑、抗抑鬱劑及抗癌劑之實例為 此項技術中已知的且可由熟習此項技術者加以選擇。適用於治療或預防記憶障礙、肥胖症、便秘、咳嗽、高血壓、厭食/惡病質、潰瘍、IBD、IBS、上癮障礙、帕金森氏病及帕金森症、中風、癲癇發作、瘙癢病狀、精神病、亨廷頓氏舞蹈病、ALS、認知障礙、偏頭痛、運動障礙、抑鬱症及/或治療、預防或抑制嘔吐之治療劑之實例包括此項技術中已知且可由熟習此項技術者選擇之彼等。
本發明之組合物係藉由一種方法來製備，該方法包括將式(1)、(1A)、(1B)或(1C)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物或式(1D)、(1E)或(1F)化合物或其溶劑合物與醫藥學上可接受之載劑或賦形劑混合。混合可使用已知用於混合化合物(或衍生物)及醫藥學上可接受之載劑或賦形劑之方法來實現。在一個實施例中，式(1)、(1A)、(1B)或(1C)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物或式(1D)、(1E)或(1F)化合物或其溶劑合物以有效量存在於組合物中。
5.7套組
本發明進一步提供可簡化式(1)、(1A)、(1B)或(1C)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物或式(1D)、(1E)或(1F)化合物或其溶劑合物之處理及向動物之投與的套組。
本發明之典型套組包括式(1)、(1A)、(1B)或(1C)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物或式 (1D)、(1E)或(1F)化合物或其溶劑合物之單位劑型。在一個實施例中，單位劑型包括第一容器，其可為無菌的，含有有效量之式(1)、(1A)、(1B)或(1C)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物或式(1D)、(1E)或(1F)化合物或其溶劑合物及醫藥學上可接受之載劑或賦形劑。套組可進一步包括指示使用式(1)、(1A)、(1B)或(1C)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物或式(1D)、(1E)或(1F)化合物或其溶劑合物來治療或預防病狀之標籤或印刷之說明書。套組可進一步包括第二治療劑之單位劑型，例如含有有效量之第二治療劑及醫藥學上可接受之載劑或賦形劑之第二容器。在另一實施例中，套組包括含有有效量之式(1)、(1A)、(1B)或(1C)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物或式(1D)、(1E)或(1F)化合物或其溶劑合物、有效量之第二治療劑及醫藥學上可接受之載劑或賦形劑的容器。第二治療劑之實例包括但不限於上文所列之彼等。
本發明之套組可進一步包括適合用於投與該單位劑型之裝置。此類裝置包之實例括但不限於注射器、點滴袋、貼片、吸入器及灌腸袋。
5.8其他化合物
本文提及之其他化合物包括：
尤其美國專利第8,476,271號中揭示了化合物405之合成(實例9，第103欄-第108欄)及某些相關特性(實例18，第116欄-第117欄)，該專利特此以全文引用之方式併入。化合物405K為化合物405之單鉀鹽；其係藉由熟習此項技術者已知之方法來製備。尤其美國專利第7,566,728號中揭示了化合物W-212393之合成(實例18，第20欄)及某些特性(實驗性實例1-3及5，第22欄-第22欄)，該專利特此以全文引用之方式併入。在此申請案之實例中，使用化合物W-212393之游離鹼，亦即非鹽形式。
闡述以下實例以幫助理解本發明且不應視為特定而言限制本文所描述及主張之發明。本發明之此類包括現在已知或隨後研發之所有等效物取代的變化將在熟習此項技術者之權限範圍內，且配方變化或實驗設計變化應被視為在併入本文中之本發明範疇內。
6.實例
以下某些實例係關於治療或預防睡眠障礙之方法，其係藉由向需要此類治療之動物投與式(1)、(1A)、(1B)或(1C)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物或式(1D)、(1E)或(1F)化合物或其溶劑合物來進行。
6.1實例1：人類試驗方案
在第1階段，進行隨機化、雙盲、單中心、交叉、住院患者(in-patient)及門診患者(out-patient)研究，評估化合物(1D)對具有失眠障礙之個體的睡眠效率(「SE」)、達到持久睡眠之等待時間(「LPS」)、入睡後覺醒(「WASO」)及總睡眠時間(「TST」)之影響。研究隨機化至多至約40個個體以達成約24個完成者(亦即完成給藥期1與2之個體)。個體包括具有失眠障礙(如Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders，第五版，American Psychiatric Association Publishing,Arlington,VA(2013)所定義(「DSM-5」))且以其他方式不具有顯著醫學或精神病史之18至60歲(包括端點)男性及女性。
此研究在10-天-長治療期內在相隔約五天之兩個單獨給藥期(給藥期1及2)中之每一者內連續兩個夜晚給予經口投與之化合物(1D)或安慰劑。以包含0.5% w/w甲基纖維素(優質METHOCEL A4C，Dow Chemical Co.,Midland,MI)之水性懸浮液的形式經口投與化合物(1D)。藉由由給藥小瓶投與化合物(1D)之懸浮液，隨後四次或更多次無菌灌水沖洗(每次沖洗20mL)給藥小瓶，且加足夠 水至總計240mL來達成10mg劑量，各個體在其中值習慣就寢時間之前給藥30分鐘。以相同方式經口投與安慰劑以匹配化合物(1D)水性懸浮液。安慰劑由玉米澱粉(UNI-PURE FL，Ingredion Germany GmbH,Hamburg,Germany)之水性懸浮液組成，亦包含0.5% w/w甲基纖維素(優質METHOCEL A4C)。
研究由三個時期組成：(1)預隨機化期(達至28天)、(2)治療期(10天)及(3)跟蹤期。
(1)預隨機化期方案由篩選訪視繼之以(對於成功個體)基線訪視組成，各自更詳細描述如下。
在篩選訪視(第-28天至第-8天)期間，獲得生命特徵、醫學、睡眠及精神病史、實驗室測試結果、妊娠測試結果、藥物篩選結果、哥倫比亞自殺嚴重程度評定量表(Colombia-suicide severity rating scale，「C-SSRS」)評估及ECG。若需要清除禁止之藥物，則此清除在篩選期間完成。成功完成篩選訪視之個體得到睡眠習慣日記本，在基線訪視之前最少連續七天完成日記，以便可評估中值習慣就寢時間。
在基線訪視(第-7天至第-5天)期間，個體在第-7天下午或晚上到達門診單位。屆時，其開始連續兩個夜晚之停留，在此期間，在第一個夜晚(第1晚)各個體經歷連續PSG記錄持續八個小時以評估合格準則，且篩選出具有睡眠呼吸暫停或週期性肢動伴喚醒之個體。成功個體在第二個夜晚(第2晚)再經歷八小時之連續PSG記錄，從而基 於在基線期之第1晚與第2晚所獲得之資料的平均值確定個體是否滿足睡眠合格準則。在基線訪視期間，個體亦進行此研究中所用之精神測試(例如數位符號替換測試(「DSST」)、精神運動警覺性任務(「PVT」)及卡羅林斯卡嗜睡量表(Karolinksa Sleepiness Scale)(「KSS」))，且使其自已熟悉情緒狀態標準(「POMS-標準」)及睡後問卷之型態。為評估個體對睡眠數量及品質之感知，睡眠後問卷詢問諸如以下問題：「你昨晚就寢之後入睡用了多少分鐘，燈關了嗎？」、「你夜間醒來多少次？」及「按1至10之量表，1為不良而10為優良，你如何評定你昨晚之睡眠品質？」。在基線訪視之後滿足所有合格準則之個體在約七天後返回以進入治療期(給藥期1及2)。
所使用之PSG記錄程序之概述如下。根據國際10-20系統(參見例如Jasper,「The ten-twenty electrode system of the international federation」,Electroencephalography Clin.Neurophys.10：371-375(1958))得到EEG電極之標準位置，除了根據AASM睡眠評分手冊(Berry等人，「The AASM Manual for the Scoring of Sleep and Associated Events：Rules,Terminology and Technical Specifications」,2.0.3版，American Academy of Sleep Medicine,Darien,IL,(2014))，A1-A2標籤變為M1-M2。此系統要求以所量測之與標誌解剖點的關係安置電極。EOG、頦下EMG電極、脛前EMG電極及氣流感應器之標準位置與AASM睡眠評分手冊一致。
用於EEG記錄之電極為旨在用於在EEG記錄中使用之標準金杯或銀盃電極。此等電極直徑為約4至10mm且連接至具有適當連接件之細線。用於EOG及EMG記錄之電極為具有搭鎖連接件之約12mm直徑之自黏電極，該等搭鎖連接件使電極能夠連接至具有適當連接件之細線。用於ECG記錄之電極為具有搭鎖連接件之約12mm直徑之自黏電極，該等搭鎖連接件使電極能夠連接至具有適當連接件之細線(例如3M RED DOT電極或MEDITRACE電極)。
在放置電極之前，藉由根據製造商之建議使用棉拭子施加溫和磨擦清潔劑於頭皮與皮膚表面將與電極之接觸點處的頭皮及皮膚表面充分清潔。使用異丙醇擦拭摩擦過之表面。然後將一小點導電EEG膏施加至頭皮或皮膚表面及杯狀電極。當在所需部位處存在面部或身體毛髮時，若不顯著偏離所需電極位置為可能的，則將電極重新定位至鄰近區域，否則將面部或身體毛髮去除。
所有EEG、EOG、頦下EMG、肢體EMG及ECG電極之電阻抗小於5kOhm；在記錄開始之前使用市售阻抗計檢驗電阻抗。校準數位PSG系統，然後在「關燈」前進行45分鐘各PSG記錄。校準涉及使用內部產生之已知電壓輸入訊號，其充當量測及定量生理資料之基準。數位PSG校準設定如下：
以最小採樣速率進行EEG訊號之採集，該最小採樣速率約為高頻濾波器設定值之三倍。特定而言，使用指定高頻濾波器設定值收集之EEG的最小採樣速率為至少每秒100個樣品，或100Hz。不使用大於256Hz之採樣速率。所有PSG資料之最小儲存速率為200Hz。
生物校準(Biological calibration)或「生物校準(biocalibration)」)為一種程序，其中在床上且仰臥之個體安靜地醒著躺著，且以指定順序進行特定動作或運動，使得可評估PSG訊號之品質。生物校準在關燈之前進行15分鐘。然而，在生物校準程序完成之後，個體醒著且即刻指示其坐起來以在關燈之前留下合理的「鎮定」時間。在進行生物校準程序時指示個體沒有不必要地移動其頭部或身體，使得頭部或身體運動不產生掩蓋生物校準訊號之偽影。在PSG夜晚根據以下時間表進行生物校準程序：
第1晚使用以特定順序展示之18個記錄通道之PSG「篩選剪輯畫面」。第2晚及治療夜晚使用以特定順序展示之12個記錄通道之「治療剪輯畫面」。將以下電極推導或安置自篩選剪輯畫面中去除，得到治療剪輯畫面：左脛前、右脛前、鼻/口腔氣流(熱敏電阻)、鼻部氣流(鼻用壓力傳感器)、呼吸感應體積描記及呼吸感應體積描記。
(2)10天治療期包括相隔約5天之兩個給藥期(給藥期1及2)。在證實持續合格後，將個體隨機化以便在第1天簽到後進行治療。給藥期1(第1天至第3天)及給藥期2(第8天至第10天)中之每一者由連續兩個夜晚之停留組成，在此期間，個體在該給藥期之兩個晚上接收相同研究藥物(化合物(1D)或安慰劑)。根據研究隨機化時間表在各 給藥期中在各個體之中值習慣就寢時間之前30分鐘(至如由睡眠日記確定之最靠近的一刻鐘)投與研究藥物。對於各研究期中之研究中的所有個體，在第一劑量之後用顯微術進行尿分析，且評估結果，然後投與第二劑量之研究藥物。亦在第1天及第8天簽到後且在第3天及第10天離開之前投與C-SSRS。
在晚上時間給予研究藥物之後，個體經歷八小時連續PSG記錄。藉由DSST、KSS、POMS-標準及PVT評估第二天殘餘效應，該等測試全部在「開燈」之後約30分鐘時開始按指定順序收集。所有測試(除了POMS-標準，其在開燈時實施一次)係在PSG記錄之後在門診單位實施，在開燈後30分鐘時開始且其後在關燈後約16小時內每90分鐘進行一次。各個體亦在開燈之後完成一次睡眠問卷，使得可評估關於其睡眠之數量及品質之主觀印象。在各給藥期中在第二晚給藥之前，評估個體之任何殘餘嗜睡。對於展現出持續鎮靜之個體，停止第二晚給藥。個體留在診所直至殘餘症狀減至最少。
在離開1期給藥之前(第3天)，用顯微術對個體進行尿分析，收集化學及血液學資料。
在各給藥期中在第一劑量後即刻開始24小時尿液收集。在各期中在第二劑量之後收集血液以測定藥物濃度及其可能存在之代謝產物。
(3)跟蹤期(第16天至第19天)包括電話訪問，其在最後劑量之研究藥物之後7至10天時完成以監測有害 作用及自前一訪視以來伴隨藥物/治療之使用。
6.2實例2：統計方法
一般而言，藉由個體之計數(「n」)及百分比來概述類別變數。藉由非缺失觀測值之數目(「n」)、平均值、標準差(「SD」)、標準平均誤差、中值以及最小及最大值來概述連續變數。
全分析群體(「FAP」)為經隨機化且接收一個劑量之研究藥物的個體群。使各處理組暴露於研究藥物。針對功效之分析群體為FAP。
功效終點-主要功效變數為如藉由PSG所量測之化合物(1D)對SE之影響。出於概述及分析之目的，每一個體每一治療使用由PSG獲得之平均SE。其係藉由對每一治療期或基線第1天及第2天之SE取平均值而得到。在比較之前將各治療期中之兩個PSG夜晚取平均值。當此等天中僅一天之資料可獲得時，將可獲得之資料作為該期之量測結果。SE之基線、基線後及基線變化係根據處理組藉由使用描述統計學來概述。藉由使用混合模型方法進行統計分析以比較化合物(1D)與安慰劑，該混合模型方法包括期、順序及治療作為固定效應，順序內之個體作為隨機效應，及SE之基線量測作為共變數。0.05之雙側顯著性水準用於比較。
個體經歷八小時之PSG記錄，且收集PSG並藉由中心讀數器進行評分。基於30秒時段遵循AASM標準準 則對睡眠階段進行評分。比較兩個治療期之間(化合物(1D)相較於安慰劑)的多頻道睡眠記錄參數，包括LPS、REM等待時間、NAW、TST、WASO及階段N1、N2、N3及REM之總分鐘數。亦比較兩個治療期之間(化合物(1D)相較於安慰劑)如藉由睡眠後問卷所量測之睡眠品質及睡眠深度。
WASO之基線、基線後及相對於基線之變化係根據處理組藉由使用描述統計學來概述。藉由使用混合模型方法進行分析，該混合模型方法包括期、順序及治療作為固定效應，順序內之個體作為隨機效應，及WASO之基線量測作為共變數。
如上文關於WASO參數所詳述對其他次要變數(LPS；TST；階段N1、N2、N3及REM之總分鐘數；REM等待時間；如藉由PSG所量測之NAW；及如藉由睡眠後問卷所量測之睡眠品質及睡眠深度)進行概述及分析。使用描述統計學概述藉由DSST、KSS、POMS-標準及PVT量測之第二天殘餘效應參數。
缺失數據處理-對於相對於基線之變化的分析，基線通常定義為如所預定在第-6天或更早時候進行之劑量前評估。若此值不可獲得，則使用給藥之前的最後一個非缺失值。否則，將缺失觀測值視為隨機缺失，且不進行數據插補。
樣品尺寸測定-支撐樣品尺寸評估之基本原理係由Scharf等人發佈之PSG研究結果得來(「A multicenter,placebo-controlled study evaluating zolpidem in the treatment of chronic insomnia」,J.Clin.Psychiatry 55(5)：192-199(1994))。如在慢性失眠症患者中藉由PSG所量測，10mg低劑量唑吡坦組之平均SE百分比典型地比安慰劑組高7%，表示增加25至40分鐘。此外，在Roth等人之出版物(「A 2-night,3-period,crossover study of ramelteon's efficacy and safety in older adults with chronic insomnia」,Curr.Med.Res.Opin.23(5)：1005-1014(2007))中，活性劑及安慰劑之間的差異的SD為約9。在不存在預先存在之關於SE之ORL-1活性劑量之資訊的情況下，在此研究中使用10之SD作為離散度之保守估計。
安全性-使用調控活動醫學辭典(Medical Dictionary for Regulatory Activities)(「MedDRA」，16.1版)將個體之有害作用(「AE」)歸類為優先術語及相關系統器官類別(「SOC」)。治療-緊急AE(「TEAE」)定義為在第一劑量之研究藥物之後開始或在第一劑量之研究藥物之後嚴重程度增加之AE。將在第一劑量之研究藥物之後發生之AE被視為TEAE且分配至最近投與之治療。根據MedDRA優先術語藉由呈現各處理組之AE發生率來概述治療-緊急AE，關於安全性群體嵌套在SOC內。
6.3實例3：睡眠效率結果
以上描述於實例1及2中之針對各個期所獲得之全部SE資料集提供於下表1中雙線上方；針對篩選及治療之整理及分析出現在表1中之雙線下方。
下表2概述SE測定之結果；圖1中之柱狀圖提供SE之圖解表示，其中「平均值」柱表示在各研究期之第1晚及第2晚之評估的平均值。
如由圖1及表2中之資料明顯的，在處理組中主要功效變數睡眠效率顯著增加，展現出11.8分鐘之LSM增加效應。
6.4實例4：達到持久睡眠之等待時間結果
以上描述於實例1及2中之針對各個期所獲得之全部LPS資料集提供於下表3中雙線上方；針對篩選及治療之整理及分析出現在表3中之雙線下方。
下表4概述LPS測定之結果；圖2中之柱狀圖提供LPS之圖解表示，其中「平均值」柱表示在各研究期之第1晚及第2晚之評估的平均值。
如由圖2及表4中之資料明顯的，在處理組中次要功效變數達到持久睡眠之等待時間顯著減少，展現出17.4分鐘之LSM降低效應。
6.5實例5：入睡後覺醒結果
以上描述於實例1及2中之針對各個期所獲得之全部WASO資料集提供於下表5中雙線上方；針對篩選及治療之整理及分析出現在表5中之雙線下方。
下表6概述WASO測定之結果；圖3中之柱狀圖提供WASO之圖解表示，其中「平均值」柱表示在各研究期之第1晚及第2晚之評估的平均值。
如由圖3及表6中之資料明顯的，在處理組中次要功效變數入睡後覺醒顯著減少，展現出38.5分鐘之LSM降低效應。
6.6實例6：總睡眠時間結果
以上描述於實例1及2中之針對各個期所獲得之全部TST資料集提供於下表7中雙線上方；針對篩選及治療之整理及分析出現在表7中之雙線下方。
下表8概述TST測定之結果；圖4中之柱狀圖提供TST之圖解表示，其中「平均值」柱表示在各研究期之第1晚及第2晚之評估的平均值。
如由圖4及表8中之資料明顯的，在處理組中次要功效變數總睡眠時間顯著增加，展現出近一小時之TST增加效應：56.7分鐘。
6.7實例7：化合物(1F)、405K及W-212393之溶解度的活體外分析
化合物之水溶解度常常為所需特徵。舉例而言，化合物之水溶解度容許化合物更容易調配成可向動物投與之多種劑型。當化合物不充分可溶於血液時，其會自血液中沈澱析出，且因此動物對藥物之暴露將不對應於所投與之劑量。水溶解度使化合物在動物血液中不會沈澱析出之可能性增加，且使在看到目標化合物時預測暴露之能力增加。
測定溶解度之第一程序如下。將化合物溶解於二甲亞碸中以提供於DMSO儲備溶液中之10mM測試化合物。向 96孔v形底板(每孔0.5mL)之32個含有微型磁性攪拌器之孔中之每一者中添加400μL之pH值為約6.8的日本藥典崩解測試(Japanese Pharmacopoeia Disintegration Test)2號溶液(「JP2」)。將4μL之測試化合物儲備溶液添加至各孔中，將板放置於板攪拌器上，且使溶液在約25℃之溫度下混合約16小時。然後，將所有孔之溶液轉移至沒有攪拌器之新板的對應孔。將新板在約25℃之溫度下在1,200相對離心力下離心10分鐘。
如下製備樣品板。將來自各新板孔之50μL份化合物/JP2上清液轉移至淺96孔、v形底LC-MS樣品板之對應孔。再將來自各新板孔之150μL份化合物/JP2上清液轉移至聚碳酸酯濾板(Millipore MSSLBPC10)之對應孔，使用Millipore真空歧管過濾，且將濾液收集於淺孔接收板中。將各接收板孔之50μL濾液轉移至LC-MS樣品板之對應孔。向各樣品板孔中添加50μL之HPLC級甲醇，混合溶液，且將孔用隔膜密封。
亦製備LC-MS參考板，其中含有1μL之10mM之各化合物於DMSO中之溶液的多個孔依次用500μL之甲醇及500μL之水連續稀釋。
將來自各樣品板孔之10μL化合物溶液注入具有uv偵測器之LC-MS設備，且獲得282nm(30nm寬)、244nm(20nm寬)及223nm(6nm寬)處之峰的峰面積。亦注射該測試化合物之5μL參考標準且獲得相同峰之面積。設備之MS部分用於確保分析了正確的峰。由多個樣品及參考 測定，計算各峰值波長之平均化合物溶液濃度且然後將所有波長處之結果取平均值以提供列入表內之最後溶解度結果。
測定各化合物之溶解度的第二程序如上文所描述，除了pH值為6.8之50mM磷酸鹽緩衝液代替JP2，省去離心，且在攪拌完成之後，過濾各孔之全部內容物，然後用兩次體積之甲醇稀釋。在上文所描述的三個峰處藉由HPLC加uv偵測進行分析。由所測定之峰面積，計算各峰值波長下之平均化合物溶液濃度，且將所有波長處的結果取平均值。一式三份地製備10μM測試化合物參考標準且將針對各波長所測定之面積取平均值。如下計算測試化合物溶解度：
下表9概述針對化合物(1F)、化合物405K及化合物W-212393之游離鹼的溶解度測定的結果。呈現關於化合物(1F)及405K之由分別藉由上文所描述之方法中之每一者進行的兩次單獨測定產生之結果。
化合物(1F)高度可溶於水溶液。舉例而言，在約6.8之pH值下化合物(1F)具有至少35μM之水溶解度。相比之下，在約6.8之pH值下化合物405K具有相對低之水溶 解度，平均約6.5μM。其在此pH值下之水溶解度至多為化合物(1F)之溶解度的約0.19[6.5/35=0.19，6.5/50=0.13]。
6.8實例8：化合物(1F)、405K及W-212393之活體外代謝穩定性分析
在暴露於人類肝微粒體或大鼠肝微粒體後根據例如美國專利第9,290,488號之實例14中所揭示之程序測定化合物(1F)、405K及W-212393之比較活體外代謝穩定性，該專利特此以全文引用之方式併入。將來自Crj；CD大鼠或人類之肝微粒體與2μM之各測試化合物一起孵育；其後，藉由HPLC-MS分析上清液得到存在之測試化合物的濃度。
人類肝微粒體(彙集，20mg/mL)獲自XenoTech LLC(Lexena,KS，目錄號H0610)。大鼠肝微粒體獲自8-週-齡Crj：CD(SD)雄性大鼠。或者且若需要，大鼠肝微粒體可在商業上獲自例如XenoTech(斯普雷格-多利(Sprague-Dawley)大鼠肝微粒體，彙集，20mg/mL，目錄號R1000)。β-NADPH(β-菸醯胺腺嘌呤二核苷酸2'-磷酸還原四鈉水合鹽)獲自Oriental Yeast Co.,Ltd.(Tokyo,Japan)。
在37℃下在存在0.5mg/mL之人類微粒體或大鼠微粒體於50mM Tris-HCl緩衝液(7.4 pH)、150mM KCl、10mM MgCl2及1mM β-NADPH中之懸浮液的情況下 孵育以2μM之初始濃度存在的各測試化合物。在添加濃100倍之測試化合物溶液至微粒體製劑中之一者中後開始孵育。在37℃下孵育0分鐘或30分鐘之後藉由添加兩倍體積之乙腈/甲醇1/1混合物來終止孵育。其後，藉由離心去除來自微粒體製劑之蛋白質及其他巨分子。所有孵育一式兩份地進行。
在孵育0分鐘或30分鐘之後使用HPLC-MS設備測定平均測試化合物濃度。HPLC系統由配備有在線脫氣器、溫度控制自動採樣器及管柱烘箱之Waters 2795分離模組(Waters Corp.,Milford,MA)組成。分析管柱為Waters ATLANTIS C18 3.5μm，2.1mm×20mm管柱。質譜分析儀為Waters ZQ單相四極質譜議，其配備有以正電離模式操作且利用不鏽鋼噴霧毛細管之電噴霧電離源。
將在各孵育之後獲得之5μL體積上清液注入上文所描述之反相管柱中，該反相管柱維持在約25℃之溫度下且使用一溶劑梯度(溶劑A為0.1%甲酸水溶液，溶劑B為乙腈)溶離。HPLC溶離條件如下：5%之溶劑B(其餘為溶劑A)；隨後在0.1分鐘內達至90%溶劑B之線性梯度；隨後90%溶劑B持續2.9分鐘；隨後在0.1分鐘內達至5%溶劑B之梯度。然後在下一次注射之前用5%/95%之溶劑B/溶劑A將管柱平衡1.5分鐘。流速在0.4mL/min下保持恆定。MS以所選擇之離子記錄方式運轉。毛細管能及錐能量(cone energy)分別為1.5-2.5kV及20-40V。
由在孵育0分鐘及30分鐘之後的平均測試化合 物濃度測定計算在存在人類肝微粒體或大鼠肝微粒體之情況下孵育30分鐘之後殘留之測試化合物的百分比。
下表10概述針對化合物(1F)、405K及W-212393之代謝穩定性測定的結果。
如由表10中之結果可知悉，化合物W-212393在暴露於肝微粒體來源中之任一者後之代謝穩定性顯著低於100%(亦即未代謝化合物之值)。舉例而言，化合物W-212393在暴露於人類肝微粒體後之代謝穩定性，亦即相對於孵育0分鐘之後存在的初始量在孵育30分鐘之後化合物殘留之量(以佔初始量之百分比表示)僅為27.3%。相比之下，化合物(1F)在暴露於人類肝微粒體後之代謝穩定性大得多，為98.7%或大約3.6倍(98.7%/27.3%)。在另一實例中，化合物W-212393在暴露於大鼠肝微粒體後之代謝穩定性僅為58.4%。相比之下，化合物(1F)在暴露於大鼠肝微粒體後之代謝穩定性95.3%大約1.6倍(95.3%/58.4%)。基於此等活體外結果，咸信化合物(1F)在活體內有效抵抗肝臟代謝，且因此，與化合物W-212393相比更可獲得在ORL-1受體調節中將更有效。
6.9實例9：化合物(1C)/(1E)、405K及W-212393之生物可利用性的活體內分析
各測定中使用獲自Charles River Laboratories Japan,Inc.之雄性斯普雷格-多利[Crl：CD(SD)]大鼠。在測試化合物投與當天大鼠為8週齡。在異氟烷麻醉下，首先在測試化合物投與之前至少三天對大鼠進行手術以將套管插入頸靜脈中。基於血液採樣設備之條件及其大鼠術後之體重變化選擇用於進一步研究之大鼠。
以甲基纖維素水溶液之形式向2個大鼠經口投與一次各所測試化合物。甲基纖維素400cP(Wako Pure Chemical Industries,Ltd.,Japan)為用於所有投與之甲基纖維素。為製備用於經口投與之各調配物，稱取適當量之測試化合物至瑪瑙研缽中且用0.5w/v%甲基纖維素水溶液媒劑懸浮，以提供經歷測試之化合物的濃度為0.2mg/mL之懸浮液。
將大鼠在非麻醉下在非空腹條件下按1mg/kg經口給藥。在給藥後之各個時間點(0.25、0.5、1、2、4、6、8及24小時)使用含有抗凝劑(0.89M EDTA-2K加上20%肝素)之1mL注射器通過頸靜脈套管收集血液(0.2mL/樣品)。在每次採樣之後通過頸靜脈套管投與置換流體(0.2mL之鹽水溶液)。將所獲得之血液樣品在約4℃之溫度下在3,500rpm下離心10分鐘以獲得血漿。其後，將各血漿樣品轉移至管中且儲存在冷凍器中用於隨後處理及分析。
藉由液相層析加串聯質譜偵測(「LC-MS- MS」)分析在血漿樣品之蛋白質沈澱之後獲得之上清液以測定在各時間點測試化合物之濃度。由此分析之樣品係在沒有內標之情況下製備。因此，分析方法利用由在相同條件下隨各種已知量之分析物一起外加之空白(亦即未給藥)血漿之分析構建的校準曲線。由此資訊，基於非分室模型使用WINNONLIN軟體(Certara,L.P.,Princeton,NJ)計算藥物動力學參數，尤其生物可利用性。
與化合物(1)結合，在此實例中進行多次測定-一些使用游離鹼化合物(1C)，而另一些使用單鹽酸鹽化合物(1E)。為對此進行指示，使用名稱化合物(1C)/(1E)。下表11概述針對化合物(1C)/(1E)、405K及W-212393之生物可利用性測定的結果。來自多次測定之平均生物可利用性提供於表11中。平均值後之括號中的數位指示獲得平均值之測定次數。對於化合物(1C)/(1E)，獲得平均值之生物可利用性測定結果在低25.7%至高58.5%範圍內。
如由表11中之結果可知悉，相對於化合物(1C)/(1E)化合物W-212393之平均生物可利用性顯著較低。特定而言，化合物(1C)/(1E)之生物可利用性平均為41.4%。相比之下，化合物W-212393之平均生物可利用性為2.1%。因此，尤其對於受體調節而言生物可利用之化合 物(1C)/(1E)的量大至少約20倍(41.4%/2.1%=19.7)。甚至對於由所有14個實驗關於化合物(1C)/(1E)所測定之最低生物可利用性值25.7%而言，生物可利用之化合物(1C)/(1E)的量仍比化合物W-212393大至少約12倍(25.7%/2.1%=12.2)。
6.10實例10：游離未結合化合物(1F)及W-212393之活體外分析
根據例如美國專利第9,290,488號之實例15中所揭示之程序測定化合物(1F)或W-212393活體外結合於大鼠血清之程度作為游離未結合化合物用於調節受體活性之可用性的評估，該專利特此以全文引用之方式。將在滲析池之一個腔室中之含有測試化合物之大鼠血清用另一腔室中之磷酸鹽緩衝鹽水(「PBS」)進行滲析；其後，分析各腔室之上清液中存在之測試化合物的濃度。
將0.5mg/kg之各測試化合物溶解於1/1 N,N-二甲基乙醯胺/1,2-丙烷二醇中。在經由插入大鼠(Crl：CD(SD)，雄性，餐後)頸靜脈之套管得到之全血凝固及離心(3000rpm用於10最小在下4℃)後獲得作為上清液產物的對照大鼠血清。將50μL之各測試化合物溶液添加至1.2mL之對照大鼠血清中。藉由添加適當體積之PBS將血清樣品中各測試化合物之最終濃度調節至2μg/mL。測定中使用適合用於平衡滲析的池。SPECTRA/POR滲析膜(分子量截止值為12,000-14,000Da，Spectrum Laboratories,Inc., Rancho Dominguez,CA)將滲析池分隔成兩個腔室。含有測試化合物之血清樣品的500μL等分試樣施加至滲析池之一個腔室(血清腔室)。PBS之500μL等分試樣施加至滲析池之另一腔室(PBS腔室)。一式兩份地對各測試化合物進行滲析研究。
在37℃下平衡滲析24小時之後，自滲析池之血清腔室收集30μL液體且向其中添加270μL新鮮PBS(此組合命名為樣品「A」)。然後，自滲析池之PBS腔室收集270μL液體且向其中添加30μL之對照大鼠血清(亦即從未暴露於任何測試化合物之大鼠血清，此組合命名為樣品「B」)。將5-10倍體積之甲醇添加至樣品A及B中之每一者中。其後，將每一者與甲醇劇烈混合且然後離心(在4℃下，3000rpm，10min)。藉由LC-MS-MS分析各上清液。
對於各測試化合物，由藉由LC-MS-MS分析獲得之峰面積測定存在於樣品A及B中之每一者中之測試化合物的平均量。其後，由自樣品B測定之測試化合物量除以自樣品A及樣品B測定之測試化合物量之總和的比率計算游離未結合測試化合物之百分比。
下表12概述針對化合物(1F)及W-212393之游離未結合化合物分數測定之結果，其中「未結合分數(%)」為不結合於血漿蛋白之游離化合物的百分比。針對化合物(1F)提供多次測定之結果。
如由表12中之結果可知悉，相對於化合物(1F)，化合物W-212393之游離未結合化合物分數顯著較低。特定而言，化合物(1F)之游離未結合化合物分數平均為67.5%。相比之下，化合物W-212393之游離未結合化合物分數小於0.1%。因此，可用於尤其受體調節之化合物(1F)的量平均比化合物W-212393大至少約675倍(67.5%/0.1%)。
6.11實例11：化合物(1C)、405K及W-212393之腦穿透率的活體內分析
測定化合物(1C)、405K或W-212393在大鼠腦勻漿與大鼠血漿之間的活體內分佈。在此方法中，血漿與腦勻漿之混合物包含基質，其係藉由LC-MS-MS來分析。
將0.5mg/kg之各測試化合物溶解於1/1 N,N-二甲基乙醯胺/1,2-丙烷二醇中以提供摻混物。向麻醉大鼠(Crl，CD(SD)，雄性，餐後)靜脈內投與一次摻混物。在給藥後30分鐘時，自各麻醉大鼠之腹主動脈得到全血且迅速地取出腦。
在添加水(按重量計3倍)之後，使用POLYTRON均質器(Kinematica,Inc.,Bohemia,NY)將腦製 成25%(w/w)勻漿。為使基質對量測之影響最小化，然後使用以下離心條件獲得向腦勻漿樣品中添加相等體積之對照(亦即未給藥)大鼠血漿。
藉由對全血之離心(在4℃下，3,500rpm，10min)收集給藥大鼠血漿樣品。為再次使基質對量測之影響最小化，向血漿樣品中添加相等體積之對照腦勻漿，該對照腦勻漿如上文所描述進行製備，但腦萃取物來自完整對照(亦即未給藥)大鼠。
將5-10倍體積之甲醇添加至腦勻漿樣品及上文所製備之血漿樣品中。在劇烈混合之後，藉由LC-MS-MS分析藉由離心自每一者獲得之上清液。量測各腦勻漿樣品及血漿樣品中之測試化合物的峰面積。對於各化合物測試，由藉由LC-MS-MS分析獲得之峰面積測定存在於腦勻漿樣品及血漿樣品中之每一者中之化合物的平均量。其後，如下由腦勻漿樣品(MPA腦)之平均峰面積及血漿樣品(MPA血漿)之平均峰面積計算Kp值：
下表13概述針對化合物(1C)、405K及W-212393之腦穿透率測定的結果。針對化合物(1C)提供兩個獨立測定群之結果。
如由表13中之結果可知悉，相對於化合物(1C)，化合物W-212393之腦穿透率顯著較高。特定而言，化合物W-212393之腦穿透率為0.5。相比之下，化合物(1C)之腦穿透率平均為0.033。因此，化合物W-212393之腦穿透率的量比化合物(1C)之腦穿透率大至少約15倍(0.5/0.033=15.2)。甚至在針對化合物(1C)測定之最大腦穿透率值0.040下，化合物W-212393之腦穿透率的量亦比化合物(1C)之腦穿透率大至少約13倍(0.5/0.040=12.5)。
6.12實例12：化合物(1F)、405K及W-212393之蛋白結合的活體外分析
測定化合物(1F)、405K或W-212393活體外結合於大鼠血漿之程度作為各化合物之蛋白結合(亦即化合物不可用於調節受體活性)的評估。將在滲析池之一個腔室中之含有測試化合物之大鼠血清用另一腔室中之PBS進行滲析；其後，分析各腔室之上清液中存在之測試化合物的濃度。
測定中使用適合用於平衡滲析的池。實例10中所描述之滲析膜(分子量截止值為12,000-14,000Da)將滲析池分隔成兩個腔室。該膜在放入滲析池之前經純化水及PBS浸透。
將各測試化合物之4μL靜脈注射調配物添加至996μL大鼠血漿中，後者係使用含有肝素及EDTA之注射器藉由實例10中所描述之程序獲得，以提供具有2 μg/mL之測試化合物濃度的血漿樣品。將450μL之血漿樣品施加至滲析池之一個腔室(血漿腔室)。將PBS之450μL等分試樣施加至滲析池之另一腔室(PBS腔室)。一式兩份地對各測試化合物進行滲析研究。
在37℃下平衡滲析24小時之後，自滲析池之血清腔室收集30μL液體且向其中添加270μL新鮮PBS(此組合命名為樣品「1」)。然後，自滲析池之PBS腔室收集270μL液體且向其中添加30μL之對照大鼠血清(亦即從未暴露於任何測試化合物之大鼠血清，此組合命名為樣品「2」)。其後，充分混合各樣品且儲存於冷凍器中直至下一分析步驟。
在蛋白質在冷凍器中沈澱之後，藉由LC-MS-MS關於未結合測試化合物對由此獲得之各上清液進行分析。對於各測試化合物，由藉由LC-MS-MS分析獲得之峰面積測定存在於樣品1及2中之每一者中之測試化合物的平均量。其後，如下計算大鼠蛋白結合(「RPB」)測試化合物的百分比：
下表14概述針對化合物(1F)、405K及W-212393之大鼠蛋白結合測定的結果。針對化合物(1F)提供多次測定之結果。
如由表14中之結果可知悉，相對於化合物405K，化合物(1F)之大鼠蛋白質結合化合物的量較低。特定而言，化合物(1F)之結合化合物分數平均為52%。相比之下，化合物405K之結合化合物分數為約86%。化合物W-212393被證明在血漿中不穩定；由於其在測定過程期間降解，故在上清液中未能測得起始分子結構之存在。
6.13實例13：化合物(1D)、405及W-212393之活體內功能觀察組合
藉由使用功能觀察組合(「FOB」)以0.5w/v%甲基纖維素水溶液之形式按0(媒劑對照)、60、300及600mg/kg之劑量水準向每組6個大鼠經口投與一次化合物(1D)，以評估對CNS之影響。給藥前及給藥後至多24小時進行FOB。對照動物(6個大鼠)以類似方式接受0.5w/v%甲基纖維素水溶液媒劑(以下「0.5% MC」)。甲基纖維素400cP(Wako Pure Chemical Industries,Ltd.,Japan)為用於所有投與之甲基纖維素。藉由熟習此項技術者已知之方法對媒劑中測試物質之濃度及均質性進行分析及證實。經量測測試物質濃度為標稱濃度之100.7-102.0%，相對標準差為1.0%或2.0%。
雄性Crl：CD(SD)大鼠(收到時4週齡)獲自Charles River Laboratories Japan,Inc.。使其在22.1-23.6℃之溫度下適應12小時亮-暗週期持續2週的時間-自收到至給藥前1天。當大鼠在籠中時不限量提供飲用水。除了給藥前之外允許動物自由存取食物，給藥前其自前一晚上空腹至少16小時。在給藥當天，給藥後8小時時提供食物。
在適應期內，按30-60分鐘之時間間隔量測兩次在身體狀況或體重方面未展現出異常之大鼠的體溫。優先選擇重178-220g並且個別平均體溫在37℃與39℃之間的範圍內且該兩個值之間偏差較小的六週齡大鼠用於該研究。基於體溫使用分層隨機化過程將所選擇之大鼠隨機分配至6個一組之群中。
進行單個投與，其中各大鼠之給藥體積係基於其在給藥當天(給藥前)之體重計算。在用攪拌器充分攪拌之同時，將給藥調配物吸入適當尺寸之無菌、拋棄式聚丙烯注射器中，且然後使用胃部插管經由口服灌胃向大鼠投與。由3名觀察者對大鼠進行觀測，所有觀察者在給藥期間均在動物房間外部，在以下時間點中的多個時間點進行觀測：給藥前及給藥後0.5(視情況)、1、2、4、6(視情況)、8(視情況)及24(視情況)小時。觀察者1記錄居住籠及手持觀測及體溫量測。觀察者2記錄曠場觀測。觀察者3記錄對感覺運動反射之觀測。表15提供觀察者注意到之特定觀測參數。
計算數值數據(體溫、瞳孔尺寸、後肢支撐力、握力)之平均組值及標準差，且使用巴特利氏測試(Bartlett's test)(5%顯著性水準)分析資料的變異數同質性。當組間之變異數為均質時，在對照與測試物質組之間進行杜納氏測試(Dunnett's test)。當基於巴特利特氏測試變異數為非均質時，進行杜納類型之平均秩次測試。對照組之差異經評估在雙尾5%顯著性水準且呈現為p<0.05或p<0.01。計算在預定時間點體溫及瞳孔尺寸相對於給藥前值之差異且呈現為平均值及標準差。未對此等值進行統計分析。
在對照與任何化合物(1D)治療組之間在體溫、瞳孔尺寸、後肢支撐力或前肢握力方面未注意到統計顯著性差異。在300及600mg/kg組中在給藥後4或8小時時各在1個大鼠中觀測到運動活性降低；然而，在此等時間點之此發現不被認為是治療相關的，因為在給藥後4與8小時之間在1或2個對照大鼠中亦觀測到此發現。概括地說， 在以高達600mg/kg經口給予化合物(1D)之後的任一時間點，在居住籠、手持、曠場或感覺運動反射觀測項中均未注意到化合物(1D)治療相關變化。
總之，由於化合物(1D)在高達600mg/kg下對大鼠之一般身體狀況或行為無影響，故其在此研究中未觀測有害作用之水準(「NOAEL」)為600mg/kg。
在根據上文所描述之程序投與化合物405後觀察者注意到下表16中之有害作用。
N=正常或未觀測到異常數值=在所觀測之大鼠總數目中具有各參數之大鼠數目
在10mg/kg下，6個給藥大鼠中僅1個觀測到增加之觸摸反應。此外，由於其為溫和且短暫之作用，故此可能僅具有微小生理意義。然而，在較高劑量下更嚴重 之FOB參數異常為明顯的：在30、100及300mg/kg下之咬行為及在30及300mg/kg下之跳躍。根據此等所觀測到之FOB異常，得出以下結論：在此研究中化合物405之NOAEL為10mg/kg。
在亦根據上文所描述之程序投與化合物W-212393後觀察者注意到下表17中之有害作用。
N=正常或未觀測到異常數值=在所觀測之大鼠總數目中具有各參數之大鼠數目
在300mg/kg之化合物W-212393劑量下，所有大鼠觀測到嚴重FOB參數異常。因此，在顯著較低劑量(1及3mg/kg)下進行其他評估。不同於在3mg/kg劑量下觀測到之FOB異常，1mg/kg劑量之化合物W-212393對一般行為或神經行為功能沒有影響。得出以下結論：在此研究中化合物W-212393之NOAEL為1mg/kg。
6.14實例14：活體內重複投與化合物(1D)減少覺醒，增加NREM睡眠
每天以0.5w/v%甲基纖維素水溶液之形式按30mg/kg之劑量水準向大鼠經口投與一次化合物(1D)，持續7天，隨後在第8天中斷投與，且評估其對之影響腦波(經由EEG)及肢體運動(經由EMG)。對照動物以類似方式接受0.5% MC。所用之甲基纖維素及投與之化合物(1D)溶液之濃度及均質性的分析及證實如實例13中所描述。
雄性Crl：CD(SD)大鼠(收到時6週齡)獲自Charles River Laboratories Japan,Inc。在22-24℃之溫度下，使其在自6 AM至6 PM開燈之情況下對12小時亮-暗週期適應至少5天。不限量提供飲用水及食物。使用經設計用於記錄有意識、自由移動囓齒動物之EEG及EMG資料的遙測發射機(TL10M3-F50-EEE，Data Sciences International,Inc.,Shanghai)。在異氟烷麻醉大鼠中，將遙測發射機植入腹腔中及引線經由頸背側外部化穿過皮下通道。將大鼠放置在立體定位框架上且根據腦圖譜植入 EEG電極。將EEG電極放置在頂葉皮層(前囟點後側：1.8mm，外側：±3.5mm[顱骨中連接頂骨及額骨之矢狀縫及冠狀縫會合之點或區域])及枕葉皮質(前囟點後側：5.2mm，外側：±2.0mm)之硬腦膜上。將用於EMG記錄之兩個不鏽鋼絲植入大鼠之頸背側肌肉中。將各EEG電極及不鏽鋼絲焊接至遙測發射機之引線，用快速自固化丙烯酸樹脂(ADFA，Shofu,Inc.,Kyoto,Japan)將該引線固定至顱骨。在手術之後，藉由標記在尾部之序列號唯一識別各大鼠。在手術當天開始向大鼠肌肉內投與抗生素(每個大鼠0.1mL青鏈黴素溶液[Meiji Seika Pharma Co.,Ltd.,Tokyo])及止痛劑(每公斤0.05mL丁基原啡因鹽酸鹽[每毫升0.2mg丁丙諾啡(lepetan)，Otsuka Pharmaceutical Co.,Ltd.,Rockville,MD])持續4天以分別防止感染並減輕疼痛。在恢復期(手術後至少5天)內，如上文所描述再次使大鼠適應其記錄籠直至第一天給藥。
給藥期之第一天指定為第1天且在第2-7天每天持續給藥。在第1天大鼠為8-10週齡。在給藥期之第1天、第4天及第7天給藥之前1小時開始連續EEG及EMG記錄(使用DATAQUEST A.R.T.記錄軟體[Data Sciences International Inc.,Tokyo])且在第1天及第4天給藥之後持續至少24小時且在第7天給藥之後持續至少48小時。EEG/EMG記錄之採樣頻率為500Hz。使用表18中所示之交叉實驗給藥設計藉由EEG/EMG分析來評估與媒劑處理之大鼠相比化合物(1D)對睡眠覺醒週期之影響。
如實例13中所描述，以在給藥之前基於給藥當天之確切體重針對各標稱200g大鼠所計算的給藥體積經由口服灌胃來進行測試物質投與。給藥發生在5：30 PM與5：50 PM之間。在14.1期與14.2期之間使用不存在投藥之7天洗淨期。
出於此研究之目的，將所收集之EEG/EMG資料結構化成20秒長時段。藉由分析軟體(SLEEPSIGN，Kissei Comtec Co.,Ltd.,Nagano,Japan)將各時段評為覺醒、REM睡眠或NREM睡眠。人工檢驗所有時段之資料作為自動化評分正確之檢查。藉由分析軟體計算每1小時及每3小時「時間塊」各睡眠階段所用時間之百分比。出於此研究之目的，對於任一時間塊，將NREM睡眠所用時間之百分比與REM睡眠所用時間之百分比的總和歸為睡眠所用時間之百分比，亦即歸為睡眠覺醒週期之睡眠部分，將覺醒所用時間之百分比歸為不睡覺所用時間之百分比，亦即歸為睡眠覺醒週期之覺醒部分，且NREM睡眠、REM睡眠及覺醒所用時間之百分比的總和等於100%。將由在研究期間死亡或暴露於會影響時段分析之雜訊的大鼠產生之結果排除。所獲得之結果以平均值±STDE表示。使用未配 對史都登氏t檢驗(student's t-test)藉由SAS分析學軟體(9.4版，SAS Institute Japan,Ltd.,Tokyo)進行統計分析。由該測試獲得之結果說明於圖5-12中。在圖5-12中，靠近特定數據點或柱之符號+表明對於彼數據點或柱而言，藉由未配對史都登氏t檢驗與媒劑存在顯著差異，p<0.05。亦在此等圖中，靠近特定數據點或柱之符號*表明對於彼數據點或柱而言，藉由未配對史都登氏t檢驗與媒劑存在顯著差異，p<0.01。
在第1天，圖5A說明與媒劑組相比，在給藥後約13小時(「關燈期」，亦即投與化合物(1D)之後約0.5小時至約13小時)內在許多時間點，收集至1小時「時間塊」中之覺醒所用時間之百分比顯示降低傾向，且在給藥後4小時時顯著降低。特定而言，在4小時時，覺醒之量(約52%)當與媒劑組之約81%相比時顯著降低。同時，圖5C證實與媒劑組相比，在關燈期內在許多時間點所希望之NREM睡眠所用時間之百分比顯示增加傾向，且在給藥後4及5小時時顯著增加。特定而言，在4及5小時時NREM睡眠之量(分別為約41%及54%)當各自與媒劑組(分別為約17%及31%)相比時顯著增加。圖5B表明不太希望之REM睡眠所用時間之百分比常常降低，且在給藥後7小時時顯著降低，亦即與媒劑之約7.3%相比30mg/kg之化合物(1D)達至約2.5%。此等資料提供在第1天單個30mg/kg劑量之化合物(1D)尤其在關燈期內具有睡眠增強作用且誘導睡眠的證據。
收集至3小時「時間塊」中之第1天覺醒、REM睡眠及NREM睡眠之百分比量顯示於圖6中。根據圖6A，在給藥後3至6小時時化合物(1D)投與之覺醒總量(約47%)當與媒劑組之約65%相比時顯著降低。根據圖6C，NREM睡眠總量(約46%)當與媒劑組之約30%相比時顯著增加。圖6B說明對REM睡眠所用時間之百分比存在相對微小之影響且無顯著影響。此等資料再次提供在第1天單個30mg/kg劑量之化合物(1D)尤其在關燈期內具有睡眠增強作用且誘導睡眠的證據。
在第4天，圖7A說明如在圖5A中一般，在關燈期內在許多時間點覺醒所用時間之百分比再次顯示降低傾向。同時，圖7C證實與媒劑組相比，在第4天關燈期內在許多時間點NREM睡眠所用時間之百分比顯示增加傾向，且在給藥後4小時時顯著增加，亦即與媒劑之約20%相比，30mg/kg/天之化合物(1D)為約42%。圖7B說明對REM睡眠所用時間之百分比存在相對微小之影響且無顯著影響。由圖8A，可注意到在給藥後3至6小時時覺醒總量(約55%)在與媒劑組(約78%)相比時再次顯著降低，而根據圖8C，NREM睡眠總量當各自與媒劑組(19%)相比時再次顯著增加(約41%)。圖8B說明對REM睡眠所用時間之百分比存在相對微小之影響且無顯著影響。
在第7天，圖9A說明在關燈期內在若干時間點覺醒所用時間之百分比顯示降低傾向。同時，圖9C說明與媒劑組相比，在第7天關燈期內在若干時間點，所希望之 NREM睡眠所用時間之百分比亦顯示增加傾向。圖9B說明對REM睡眠所用時間之百分比存在相對微小之影響且無顯著影響。由圖10A，可注意到當與媒劑組相比時，在給藥後3至6小時時，覺醒總量再次顯示降低傾向，而根據圖10C，NREM睡眠之總量再次顯示增加傾向。圖10B說明對REM睡眠所用時間之百分比存在相對微小之影響且無顯著影響。
歷時七天時間之化合物(1D)投與的結果證實存在最小快速減敏性，亦即削弱對連續劑量之藥物的反應，因此使其隨時間推移不太有效。由圖5-10亦可知悉，理想地，在關燈期之後的時間(「開燈期」，亦即投藥後約13小時至約24小時)期間，每天每公斤投與或重複投與30mg之化合物(1D)對覺醒所用時間之百分比或NREM睡眠所用時間之百分比無顯著有害影響。因此，按30mg/kg/天之化合物(1D)劑量重複投與7天不在大鼠中誘導耐受性或殘餘效應。
總起來說，此等資料證實投與30mg/kg/天劑量之化合物(1D)在大鼠中引起顯著睡眠增強作用。
圖11A中針對在第7天最後一次投與化合物(1D)之後約25小時時開始的第8天所示之資料表明在若干時間點(例如在27、35及46小時時)覺醒所用時間之百分比顯著增加，而根據圖11C，當與媒劑組相比時，在關燈及開燈期內在相同時間點NREM睡眠所用時間之百分比顯著降低。此等資料可能被解釋為表明每天每公斤重複投與30 mg之化合物(1D)持續7天，隨後1天中斷給藥在大鼠中誘導第8天回彈性失眠。然而，此類解釋與其他發現相矛盾。舉例而言，圖11B說明先前投與之化合物(1D)在第8天對REM睡眠所用之時間沒有影響。此外，由圖12A-12C可注意到，先前投與之化合物(1D)在大部分的關燈期內對覺醒及NREM睡眠之百分比量沒有顯著影響，僅在第8天在初始關燈期(24-27小時)內具有顯著影響，分別增加前者及降低後者。
6.15實例15：與唑吡坦相比活體內投與化合物(1D)
按10mg/kg或100mg/kg之劑量水準如實例14中所描述以0.5w/v%甲基纖維素水溶液之形式向大鼠群體經口投與一次化合物(1D)，且評估其對腦波(經由EEG)及肢體運動(經由EMG)之影響。對照大鼠以類似方式經口接受一次0.5% MC媒劑或陽性對照之於0.5% MC中之10mg/kg之睡眠調整藥物唑吡坦(Sigma-Aldrich Japan K.K.,Tokyo)。注意，根據2017年3月關於唑吡坦酒石酸鹽之處方資訊，建議人類單一投與口服劑量為5或10mg，亦即對於60kg人類分別為0.083或0.17mg/kg。早期研究確定在大得多之10mg/kg唑吡坦單一口服劑量下，可預期對大鼠之NREM睡眠的誘導。除非在此實例中以其他方式揭示為相反的，否則用於此實例之實驗程序如實例14中所描述。
EEG及EMG記錄在給藥前1小時時開始且持續至給藥後至少24小時。使用表19中所示之交叉實驗給藥設 計藉由EEG/EMG分析來評估與媒劑處理大鼠相比化合物(1D)或唑吡坦對睡眠覺醒週期之影響。
在15.1期與15.2期、15.3期與15.4期及15.5期與15.6期之間使用7天洗淨期。由該測試獲得之結果說明於圖13-18中。在圖13-18中，靠近特定數據點或柱之符號+表明對於彼數據點或柱而言，藉由未配對史都登氏t檢驗與媒劑存在顯著差異，p<0.05。亦在此等圖中，靠近特定數據點或柱之符號*表明對於彼數據點或柱而言，藉由未配對史都登氏t檢驗與媒劑存在顯著差異，p<0.01，且靠近特定數據點或柱之符號△表明，對於彼數據點或柱而言，藉由未配對史都登氏t檢驗與媒劑存在顯著差異，p<0.001。
在10mg/kg之化合物(1D)劑量下，圖13A說明相對於媒劑組，用化合物(1D)給藥後2、5及8小時時在關 燈期內收集至1小時「時間塊」中之覺醒所用時間之百分比較低。然而，當與媒劑組相比時，在給藥後6小時時(亦即在關燈期內)及在給藥後15小時時(亦即在開燈期內)覺醒顯著增加。圖13C說明相對於媒劑組，在用化合物(1D)給藥後2、5及8小時時NREM睡眠所用時間之百分比較高。然而，當與媒劑組相比時，NREM睡眠在給藥後6及15小時時顯著減少。圖13B說明對REM睡眠所用時間之百分比存在相對微小之影響且無顯著影響。分別如圖14A-14C中所示，當將資料收集至3小時「時間塊」中時，在覺醒、REM睡眠及NREM睡眠之百分比量方面亦存在相對微小之影響且無顯著變化。總起來說，此等資料表明投與單個10mg/kg劑量之化合物(1D)在大鼠中具有微小睡眠增強作用。
在100mg/kg之化合物(1D)劑量下，圖15A說明當與媒劑組相比時，在給藥後3及5小時時在關燈期內及在給藥後17小時時在開燈期內覺醒所用時間之百分比顯著降低。圖15C說明當與媒劑組相比時，在給藥後3、4、5及7小時時在關燈期內及在給藥後17及18小時時在開燈期內NREM睡眠所用時間之百分比顯著增加。圖15B說明對REM睡眠所用時間之百分比存在相對微小影響且無顯著影響。分別如圖16A及16C中所示，當將資料收集至3小時塊中時，覺醒及NREM睡眠之百分比量的類似顯著變化為明顯的，在0-3、3-6及15-18小時時覺醒顯著增加，且在0-3、3-6、6-9及15-18小時時NREM睡眠顯著減少。圖16B說 明對REM睡眠所用時間之百分比存在相對微小之影響且無顯著影響。總起來說，此等資料證實投與單個100mg/kg劑量之化合物(1D)在大鼠中尤其在關燈期內具有顯著睡眠增強作用。
在10mg/kg之唑吡坦劑量下，圖17A說明在給藥後1及10小時時在關燈期內，覺醒所用時間之百分比當各自與媒劑組(分別為約79%及71%)相比時顯著降低，分別為約46%及43%。另外，在15小時時給藥後在開燈期內，覺醒所用時間之百分比當與媒劑組(約51%)相比時顯著增加，為約69%。圖17C說明，在給藥後1小時時在關燈期內NREM睡眠所用時間之百分比當與媒劑組(約18%)相比時顯著增加，而在給藥後15小時時在開燈期內當與媒劑組(47%)相比時顯著降低，分別為約53%及30%。圖17B說明對REM睡眠所用時間之百分比存在相對微小之影響且無顯著影響。將資料收集至3小時塊中之圖18C及18A分別證實當與媒劑組相比時，在給藥後0-3小時時NREM睡眠顯著增加且說明在投藥後0-12小時之間的時間內覺醒傾向降低。圖18B說明對REM睡眠所用時間之百分比存在相對微小之影響且無顯著影響。總起來說，此等結果證實10mg/kg之單個唑吡坦劑量提供睡眠增強作用且在關燈期內誘導睡眠。此等結果亦證實在此等條件下進行之實驗對偵測化合物(1D)在大鼠中之睡眠增強作用足夠敏感。
6.16實例16：化合物(1D)之安全因數
實例13證實，由於甚至在高達600mg/kg之劑量下亦對大鼠之一般身體狀況或行為無影響，故化合物(1D)之NOAEL為至少600mg/kg。與顯示10mg/kg劑量之化合物(1D)具有微小睡眠增強作用之實例15相比之下，實例14證實化合物(1D)在30mg/kg之劑量下有效緩解失眠症/誘導NREM睡眠。由此等實例提供之資料來看，可確定化合物(1D)之安全因數為至少20倍，亦即(>600mg/kg)/30mg/kg。
6.17實例17：化合物(1C)、405及W-212393之結合功效及活性反應
美國專利第8,476,271號之實例18中藉由放射性配位體劑量置換分析測定了化合物(1C)或405、此等化合物之游離酸及游離鹼形式對ORL-1、μ-類鴉片、κ-類鴉片及δ-類鴉片受體之結合功效Ki。類似地，根據美國專利第8,476,271號之實例18中及其所提及之實例中所提供之程序測定化合物W-212393、此化合物之游離鹼形式對ORL-1受體之結合功效，該專利及該等實例特此全部以全文引用之方式併入。結合功效結果概括於表20中。
ND=未測出
美國專利第8,476,271號之實例18中藉由功能[35S]GTPγS結合分析測定了化合物(1C)及405對ORL-1、μ-類鴉片及κ-類鴉片受體之活性反應。類似地，根據美國專利第8,476,271號之實例18中及其所提及之實例中所提供之程序測定化合物W-212393對ORL-1受體之活性反應，該專利及該等實例特此全部以全文引用之方式併入。活性反應結果概括於表21中。
ND=未測出
由表21中之ORL-1 Emax結果可知悉具有約47- 48%之值的化合物(1C)及405各為部分促效劑。相比之下，化合物W-212393具有約103%之Emax，為促效劑，亦即完全促效劑。
6.18實例18：在人類中化合物(1D)之活體內血漿濃度
在以甲基纖維素懸浮液之形式投與單個口服劑量之3、10或30mg之化合物(1D)之後在人類中評估化合物(1D)之血漿濃度長至36小時。為四個健康雄性個體投與各劑量。
圖19A提供在各劑量下化合物(1D)之人類血漿濃度在線性刻度上相較於線性時間(小時)之曲線：3、10及30mg。圖19B以在各劑量下化合物(1D)之人類血漿濃度在對數刻度上相較於線性時間之曲線的形式提供相同結果。圖19A中所指示之目標血漿暴露係關於由大鼠模型化結果來看在80%之個體中的有效劑量。
自此類曲線獲得之藥物動力學資訊概括於下表22中，其中AUCt表示自投與時間至最後預定採樣時間點測定之曲線下面積，其中面積增加為可量測的(亦即，在3mg劑量下12h，4個個體中有3個在10mg劑量下18小時(另一個體12h)，且在30mg劑量下18h)；AUCinf表示自投與時間至外推至無限時間測定之曲線下面積；Cmax為化合物(1D)之最大血漿濃度；tmax為達成Cmax之時間；t1/2為半衰期；而CV%為百分比之變異係數。
表22中之結果證實在三個劑量中存在化合物(1D)之快速胃腸吸收。特定而言，在三個劑量中平均tmax為類似的，亦即1.6、1.5及1.8小時，且在最小約1小時至最大約3小時之範圍內。表22中之結果亦證實存在短終末消除半衰期。特定而言，平均t1/2為短的且在三個劑量中為類似的，亦即2.3、2.6及2.8小時，且在最小約2.1小時 至最大約3.2小時之範圍內。
6.19實例19：在動物中經放射性標記之化合物(1D)的活體內清除率
藉由對來自大鼠、狗及猴之排泄物樣品(及按需要存在之對照)之放射性標記形式之化合物進行分析測定了化合物(1D)自該等動物之清除率。
特定而言，使用液體閃爍計數(「LSC」)來測定總放射性標記化合物(1D)材料，亦即原始或母體化合物及其代謝產物。合成之放射性標記化合物(1D)包含14C作為喹喔啉分子骨架之苯基碳原子且在本文中表示為[14C]-化合物(1D)。使用14C作為藥物動力學研究之放射性標記物為一種識別技術，且將放射性標記物嵌入環結構中以限制放射性標記物遷移或交換至非化合物(1D)相關分子。如藉由HPLC所測定在放射化學純度大於98.5%之情況下，合成之[14C]-化合物(1D)批次之比放射性為2.50MBq/mg(67.6μCi/mg)[若材料要以游離鹼形式存在，則為3.49MBq/mg(94.4μCi/mg)]。在使用之前將合成之放射性標記[14C]-化合物(1D)避光儲存於-80℃之溫度下。
將[14C]-化合物(1D)(於適當媒劑中，例如甲基纖維素懸浮液)經口投與至實驗動物之後，按指定時間間隔收集排泄物樣品。給藥後按固定間隔收集尿液樣品。在溶解之前將糞便樣品均質化並稀釋。在向其中添加液體閃爍流體之後對此等樣品之等分試樣進行計數。將排泄物 樣品中之放射性偵測極限設定為如藉由LSC所測定之背景計數之兩倍(相較於空白樣品)。使[14C]-化合物(1D)在尿液中在約25℃之溫度下穩定約4-5小時，且當在4℃下保持冷藏時長達15天(大鼠尿液)及36天(狗尿液)。[14C]-化合物(1D)自大鼠尿液之回收率典型地為約91.6至約99.1%。[14C]-化合物(1D)自狗尿液之回收率典型地為約100.9至約105.0%。
給予大鼠之口服劑量之[14C]-化合物(1D)快速吸收、廣泛分佈且快速消除。對大鼠口服給藥後具有最高[14C]-化合物(1D)負荷之器官為肝臟及腎臟。然而，由本文之實例8應知悉，雖然放射性標記化合物因肝臟中之高血流而出現在大鼠肝臟中，但非放射性標記化合物(1F)由大鼠肝微粒體或人類肝微粒體之代謝可忽略。在給藥後72小時時在任何大鼠組織中僅發現痕量水準(低於定量極限)之源於[14C]-化合物(1D)之放射性。
不存在所測試之所有物種中偵測到之[14C]-化合物(1D)主要代謝產物。藉由高效液相層析法使用串聯質譜法偵測(「HPLC-MS-MS」)在動物膽汁、尿液及糞便中僅識別到一些微小代謝產物。此等代謝產物為[14C]-化合物(1D)之6-氫氧化物、1-氫氧化物、脫羧基及+2形式。
在一週研究中，在雄性大鼠及猴中[14C]-化合物(1D)主要通過糞便消除，而在狗中則通過尿液與糞便；下表23提供結果之概述，其中由回收之14C量與以[14C]-化合物(1D)形式投與之14C量之比率的平均值測定平均消除 %。
a在雌性大鼠中腎臟藥物清除率約為雄性之兩倍。 b包括未吸收及膽汁排出之藥物。
在較短持續時間研究中，與雄性大鼠相比雌性大鼠經由尿液消除了更多之化合物(1D)；下表24概述此等結果。
然而，由表24中之資料應知悉，雄性及雌性大鼠之清除總量實質上相同。
如由此實例可知悉，對於所測試之所有物種而言總平均消除%極其高，在約95%之低值至基本上100%範圍內。概括地說，如由此實例中之結果明顯的，在所測試之所有動物物種中在活體內[14C]-化合物(1D)不良代謝。
6.20實例20：在人類中化合物(1D)之活體內腎臟清除率
在以甲基纖維素懸浮液之形式投與單個口服劑量之3、10或30mg之化合物(1D)之後在人類中評估化合物(1D)之腎臟清除率長至36小時。為四個健康雄性個體投與各劑量。下表25以平均腎臟清除率、化合物(1D)之平均不變排出總量及平均不變排出百分比劑量形式提供結果。
表25中之結果證實在人類尿液中化合物(1D)大部分不變地排出。另外，除腎小球過濾之外存在活性腎小管分泌。特定而言，3mg口服劑量之化合物(1D)基本上完全由胃腸道自水性懸浮液中吸收，且對於3及10mg劑量，存在化合物(1D)之相對快速吸收及消除。
本發明在範疇方面將不受實例中所揭示之特定實施例限制，該等特定實施例預期作為本發明之幾個態樣之說明，且在功能上等效之任何實施例在本發明之範疇內。實際上，本發明之除本文顯示及描述之彼等之外的各種修改將變得對熟習此項技術者而言顯而易見，且旨在屬於隨附申請專利範圍範圍內。已引用許多參考文獻，其全部揭示內容出於所有目的以引用之方式併入本文中。

Claims (65)

  1. 一種治療或預防睡眠障礙之方法，其包括向有需要之動物投與治療有效量之式(1)化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽。
  2. 如申請專利範圍第1項之方法，其中該化合物為式(1A)化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽。
  3. 如申請專利範圍第1項之方法，其中該化合物為式(1B)化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽。
  4. 如申請專利範圍第1項之方法，其中該化合物為式(1C)化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽。
  5. 如申請專利範圍第4項之方法，其中該化合物為式(1D)化合物：
  6. 如申請專利範圍第4項之方法，其中該化合物為式(1E)化合物：
  7. 如申請專利範圍第4項之方法，其中該化合物為式(1F)化合物：
  8. 如申請專利範圍第1項至第7項中任一項之方法，其中該睡眠障礙為失眠病狀、嗜睡病狀、晝夜節律性睡眠覺醒障礙、酒精誘發性睡眠障礙或其任何組合。
  9. 如申請專利範圍第8項之方法，其中該酒精誘發性睡眠障礙為失眠型酒精誘發性睡眠障礙、白天嗜睡型酒精誘發性睡眠障礙、異睡型酒精誘發性睡眠障礙、混合型酒精誘發性睡眠障礙、酒精使用障礙中之失眠、與酒精中斷相關之睡眠障礙、與酒精中斷相關之失眠或其任何組合。
  10. 如申請專利範圍第9項之方法，其中對該酒精誘發性 睡眠障礙進行治療。
  11. 如申請專利範圍第9項之方法，其中對該酒精誘發性睡眠障礙進行預防。
  12. 如申請專利範圍第8項之方法，其中該失眠病狀為失眠症、兒童失眠症、半夜失眠症、短睡眠者障礙或其任何組合。
  13. 如申請專利範圍第12項之方法，其中對該失眠病狀進行治療。
  14. 如申請專利範圍第12項之方法，其中對該失眠病狀進行預防。
  15. 如申請專利範圍第8項之方法，其中該嗜睡病狀為睡眠不足症候群。
  16. 如申請專利範圍第15項之方法，其中對該嗜睡病狀進行治療。
  17. 如申請專利範圍第15項之方法，其中對該嗜睡病狀進行預防。
  18. 如申請專利範圍第8項之方法，其中該晝夜節律性睡眠覺醒障礙為睡眠覺醒時相延遲、睡眠覺醒時相前移、睡眠覺醒節律不規律、非24小時睡眠覺醒節律、輪班工作症候群、時差感或其任何組合。
  19. 如申請專利範圍第18項之方法，其中對該晝夜節律性睡眠覺醒障礙進行治療。
  20. 如申請專利範圍第18項之方法，其中對該晝夜節律性睡眠覺醒障礙進行預防。
  21. 如申請專利範圍第1項至第7項中任一項之方法，其中連續兩天投與單一日劑量之該化合物或其醫藥學上可接受之鹽的動物的睡眠效率為投與安慰劑之動物的睡眠效率的至少約1.10倍。
  22. 如申請專利範圍第1項至第7項中任一項之方法，其中連續兩天投與單一日劑量之該化合物或其醫藥學上可接受之鹽的動物的達到持久睡眠之等待時間為投與安慰劑之動物的達到持久睡眠之等待時間的至多約0.65倍。
  23. 如申請專利範圍第1項至第7項中任一項之方法，其中連續兩天投與單一日劑量之該化合物或其醫藥學上可接受之鹽的動物的入睡後覺醒(WASO)為投與安慰劑之動物的 WASO的至多約0.50倍。
  24. 如申請專利範圍第1項至第7項中任一項之方法，其中該化合物或其醫藥學上可接受之鹽之投與係藉由至少一種選自經口、非經腸、靜脈內、肌肉內、經頰、經齒齦、舌下、眼內、經真皮及經黏膜之途徑來進行。
  25. 如申請專利範圍第24項之方法，其中該化合物或其醫藥學上可接受之鹽之投與係藉由經口、舌下、經齒齦或經頰投與來進行。
  26. 如申請專利範圍第1項至第7項中任一項之方法，其中該化合物或其醫藥學上可接受之鹽之劑量為以投與該劑量之該動物之體重計約0.003mg/kg/天至約100mg/kg/天。
  27. 如申請專利範圍第24項之方法，其中該化合物或其醫藥學上可接受之鹽之該劑量為以投與該劑量之該動物之體重計約0.003mg/kg/天至約10mg/kg/天。
  28. 如申請專利範圍第24項之方法，其中該化合物或其醫藥學上可接受之鹽之該劑量為以投與該劑量之該動物之體重計約0.003mg/kg/天至約5mg/kg/天。
  29. 如申請專利範圍第24項之方法，其中該化合物或其醫 藥學上可接受之鹽之該劑量為以投與該劑量之該動物之體重計約0.003mg/kg/天至約1.0mg/kg/天。
  30. 如申請專利範圍第24項之方法，其中該化合物或其醫藥學上可接受之鹽之該劑量為約0.003mg/kg/天至約0.15mg/kg/天。
  31. 如申請專利範圍第24項之方法，其中該化合物或其醫藥學上可接受之鹽之該劑量為約0.010mg/kg/天至約1.0mg/kg/天。
  32. 如申請專利範圍第25項之方法，其中該化合物或其醫藥學上可接受之鹽之該劑量為約0.010mg/kg/天至約0.10mg/kg/天。
  33. 如申請專利範圍第1項至第7項中任一項之方法，其中該化合物或其醫藥學上可接受之鹽之該單一人類日劑量為約0.05mg至約50mg。
  34. 如申請專利範圍第33項之方法，其中該化合物或其醫藥學上可接受之鹽之該單一人類日劑量為約0.10mg至約15mg。
  35. 如申請專利範圍第33項之方法，其中該化合物或其醫 藥學上可接受之鹽之該單一人類日劑量為約0.2mg至約6.0mg。
  36. 如申請專利範圍第4項之方法，其中投與該式(1C)化合物之游離鹼。
  37. 如申請專利範圍第4項之方法，其中投與該式(1C)化合物之醫藥學上可接受之鹽。
  38. 如申請專利範圍第37項中任一項之方法，其中該醫藥學上可接受之鹽為鹽酸鹽、對甲苯磺酸鹽、硫酸鹽或磷酸鹽。
  39. 如申請專利範圍第37項之方法，其中該醫藥學上可接受之鹽為對甲苯磺酸鹽。
  40. 如申請專利範圍第39項之方法，其中該醫藥學上可接受之鹽為單甲苯磺酸鹽。
  41. 一種如申請專利範圍第1項至第7項中任一項中所定義之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其用於製備用於治療或預防睡眠障礙之藥劑。
  42. 如申請專利範圍第41項之用途，其中對睡眠障礙進行 治療。
  43. 如申請專利範圍第41項之用途，其中對睡眠障礙進行預防。
  44. 如申請專利範圍第41項至第43項中任一項之用途，其中該睡眠障礙為失眠病狀、嗜睡病狀、晝夜節律性睡眠覺醒障礙、酒精誘發性睡眠障礙或其任何組合。
  45. 如申請專利範圍第44項之用途，其中該睡眠障礙為酒精誘發性睡眠障礙，其為失眠型酒精誘發性睡眠障礙、白天嗜睡型酒精誘發性睡眠障礙、異睡型酒精誘發性睡眠障礙、混合型酒精誘發性睡眠障礙、酒精使用障礙中之失眠、與酒精中斷相關之睡眠障礙、與酒精中斷相關之失眠或其任何組合。
  46. 如申請專利範圍第45項之用途，其中該酒精誘發性睡眠障礙為失眠型酒精誘發性睡眠障礙。
  47. 如申請專利範圍第45項之用途，其中該酒精誘發性睡眠障礙為白天嗜睡型酒精誘發性睡眠障礙。
  48. 如申請專利範圍第45項之用途，其中該酒精誘發性睡眠障礙為異睡型酒精誘發性睡眠障礙。
  49. 如申請專利範圍第45項之用途，其中該酒精誘發性睡眠障礙為混合型酒精誘發性睡眠障礙。
  50. 如申請專利範圍第45項之用途，其中該酒精誘發性睡眠障礙為酒精使用障礙中之失眠。
  51. 如申請專利範圍第45項之用途，其中該酒精誘發性睡眠障礙為與酒精中斷相關之睡眠障礙。
  52. 如申請專利範圍第45項之用途，其中該酒精誘發性睡眠障礙為與酒精中斷相關之失眠。
  53. 如申請專利範圍第44項之用途，其中該睡眠障礙為失眠病狀，其為失眠症、兒童失眠症、半夜失眠症、短睡眠者障礙或其任何組合。
  54. 如申請專利範圍第53項之用途，其中該失眠病狀為失眠症。
  55. 如申請專利範圍第53項之用途，其中該失眠病狀為兒童失眠症。
  56. 如申請專利範圍第53項之用途，其中該失眠病狀為半 夜失眠症。
  57. 如申請專利範圍第53項之用途，其中該失眠病狀為短睡眠者障礙。
  58. 如申請專利範圍第52項之用途，其中該睡眠障礙為嗜睡病狀，其為睡眠不足症候群。
  59. 如申請專利範圍第44項之用途，其中該睡眠障礙為晝夜節律性睡眠覺醒障礙，其為睡眠覺醒時相延遲、睡眠覺醒時相前移、睡眠覺醒節律不規律、非24小時睡眠覺醒節律、輪班工作症候群、時差感或其任何組合。
  60. 如申請專利範圍第59項之用途，其中該晝夜節律性睡眠覺醒障礙為睡眠覺醒時相延遲。
  61. 如申請專利範圍第59項之用途，其中該晝夜節律性睡眠覺醒障礙為睡眠覺醒時相前移。
  62. 如申請專利範圍第59項之用途，其中該晝夜節律性睡眠覺醒障礙為睡眠覺醒節律不規律。
  63. 如申請專利範圍第59項之用途，其中該晝夜節律性睡眠覺醒障礙為非24小時睡眠覺醒節律。
  64. 如申請專利範圍第59項之用途，其中該晝夜節律性睡眠覺醒障礙為輪班工作症候群。
  65. 如申請專利範圍第59項之用途，其中該晝夜節律性睡眠覺醒障礙為時差感
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