TW201701861A - 包含至少一甘草次酸及至少一沒藥甾酮之天然物組合物及該天然物組合在化妝品應用中之用途 - Google Patents

包含至少一甘草次酸及至少一沒藥甾酮之天然物組合物及該天然物組合在化妝品應用中之用途 Download PDF

Info

Publication number
TW201701861A
TW201701861A TW105111490A TW105111490A TW201701861A TW 201701861 A TW201701861 A TW 201701861A TW 105111490 A TW105111490 A TW 105111490A TW 105111490 A TW105111490 A TW 105111490A TW 201701861 A TW201701861 A TW 201701861A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
acid
vesicle
ester
salt
glycyrrhetic acid
Prior art date
Application number
TW105111490A
Other languages
English (en)
Inventor
魯茲 韋伯
羅伯特 倫納特
Original Assignee
昂圖赫姆有限責任公司
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 昂圖赫姆有限責任公司 filed Critical 昂圖赫姆有限責任公司
Publication of TW201701861A publication Critical patent/TW201701861A/zh

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
    • A61K36/18—Magnoliophyta (angiosperms)
    • A61K36/185—Magnoliopsida (dicotyledons)
    • A61K36/32—Burseraceae (Frankincense family)
    • A61K36/328—Commiphora, e.g. mecca myrrh or balm of Gilead
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
    • A61K36/18—Magnoliophyta (angiosperms)
    • A61K36/185—Magnoliopsida (dicotyledons)
    • A61K36/48—Fabaceae or Leguminosae (Pea or Legume family); Caesalpiniaceae; Mimosaceae; Papilionaceae
    • A61K36/484—Glycyrrhiza (licorice)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/02—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by special physical form
    • A61K8/0212—Face masks
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/02—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by special physical form
    • A61K8/0216—Solid or semisolid forms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/02—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by special physical form
    • A61K8/04—Dispersions; Emulsions
    • A61K8/042—Gels
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/02—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by special physical form
    • A61K8/14—Liposomes; Vesicles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/33—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing oxygen
    • A61K8/34—Alcohols
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/33—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing oxygen
    • A61K8/37—Esters of carboxylic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/33—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing oxygen
    • A61K8/37—Esters of carboxylic acids
    • A61K8/375—Esters of carboxylic acids the alcohol moiety containing more than one hydroxy group
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/55—Phosphorus compounds
    • A61K8/553—Phospholipids, e.g. lecithin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/60—Sugars; Derivatives thereof
    • A61K8/602—Glycosides, e.g. rutin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/63—Steroids; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/92—Oils, fats or waxes; Derivatives thereof, e.g. hydrogenation products thereof
    • A61K8/922—Oils, fats or waxes; Derivatives thereof, e.g. hydrogenation products thereof of vegetable origin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/96—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing materials, or derivatives thereof of undetermined constitution
    • A61K8/97—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing materials, or derivatives thereof of undetermined constitution from algae, fungi, lichens or plants; from derivatives thereof
    • A61K8/9783—Angiosperms [Magnoliophyta]
    • A61K8/9789—Magnoliopsida [dicotyledons]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/06—Ointments; Bases therefor; Other semi-solid forms, e.g. creams, sticks, gels
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/127—Liposomes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/18—Antioxidants, e.g. antiradicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q19/00—Preparations for care of the skin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q19/00—Preparations for care of the skin
    • A61Q19/06—Preparations for care of the skin for countering cellulitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q19/00—Preparations for care of the skin
    • A61Q19/08—Anti-ageing preparations
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2800/00—Properties of cosmetic compositions or active ingredients thereof or formulation aids used therein and process related aspects
    • A61K2800/40—Chemical, physico-chemical or functional or structural properties of particular ingredients
    • A61K2800/59—Mixtures
    • A61K2800/592—Mixtures of compounds complementing their respective functions
    • A61K2800/5922—At least two compounds being classified in the same subclass of A61K8/18

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Natural Medicines & Medicinal Plants (AREA)
  • Birds (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Botany (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Alternative & Traditional Medicine (AREA)
  • Medical Informatics (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Gerontology & Geriatric Medicine (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Cosmetics (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本發明係關於一種包含至少一甘草次酸及至少一沒藥甾酮之天然物質之組合物及其用於化妝品應用之用途。本發明特別係關於一種囊泡(尤其是用於局部施用)包括至少一甘草次酸及至少一沒藥甾酮。該囊泡較佳係加入到乳膏劑、乳液劑或凝膠劑，所得乳膏劑、乳液劑或凝膠劑被用於皮膚的美容治療及/或皮膚治療及/或用於皮下脂肪團及/或老化皮膚外觀之預防及/或用於治療皮下脂肪或結締組織之變化，例如脂肪瘤及其他非特異性皮下脂肪堆積，或用於非經疾病引起之脂肪墊的消退或減少，例如臉部區域及頸部區域之脂肪墊，例如淚囊等。

Description

包含至少一甘草次酸及至少一沒藥甾酮之天然物組合物及該天然物組合在化妝品應用中之用途
本發明係關於一種囊泡(尤其是用於局部施用)包括至少一甘草次酸及至少一沒藥甾酮。該囊泡較佳係加入到乳膏劑、乳液劑或凝膠劑，所得乳膏劑、乳液劑或凝膠劑被用於皮膚的美容治療及/或皮膚學治療及/或用於皮下脂肪團(cellulite)及/或老化皮膚外觀之預防。乳膏劑、乳液劑或凝膠劑可進一步包括輔助物質(賦形劑)，其例如，改善該乳膏劑、乳液劑或凝膠作為皮膚護理產品之有效性、儲存壽命、氣味或其他性質。包括至少一甘草次酸及至少一沒藥甾酮之活性成分組合物之囊泡調配物確保足夠的局部滲透，因而對皮下脂肪團及/或老化皮膚有所期望的美容效果及/或皮膚效果。
本發明進一步關於一種面膜(例如抗老化面膜)包括至少一甘草次酸及至少一沒藥甾酮。根據本發明之面膜較佳包括本發明之囊泡，該囊泡具有至少一甘草次酸及至少一沒藥甾酮。
本發明進一步關於一種硬膏劑(plaster)或貼片(patch)(例如用於雙下巴、脂肪瘤等等之治療)，其包括至少一甘草次酸及至少一沒藥甾酮。根據本發明之硬膏劑或貼片較佳包括本發明之囊泡，該囊泡具有至少一甘草次酸及至少一沒藥甾酮。
有效的美容治療及/或皮膚治療及/或皮下脂肪團或老化皮膚外觀之預防仍是還沒有被令人滿意地解決的問題。皮下脂肪團特別是所有女性約80%的美容問題及知覺問題，其主要是由於女性結締組織與皮下脂肪囤積相結合的特徵結構所產生。至於結締組織鬆弛的結果，其產生的原因可以是例如與基因、年齡相關的、體重增加或懷孕的結果、皮下脂肪沉積、特別是有大量脂肪囤積，係可見於皮膚表面特徵為凹凸不平之“橘皮(orange peel)”。因此一種治療皮下脂肪團的可能方法是將皮膚脂肪層和皮下脂肪層塑形，亦即是藉由抑制脂肪細胞分化來減少過多的脂肪囤積、藉由增加脂肪細胞中的脂肪溶解和誘導脂肪細胞中的細胞凋亡以及促進脂肪組織內在環境穩定來分解現有的脂肪堆積。
許多組成物已被描述作為用於此目的的製劑，特別是呈乳膏劑、乳液劑或凝膠劑的局部調配物。在大多數情況下，活性成分特別是天然物質或植物萃取物的組合物，該植物萃取物例如下列者。
˙常春藤(ivy)、銀杏(gingko)和木賊草(horsetail)萃取 物的組合物。
˙生咖啡(green coffee)、可可(cocoa)、海藻(seaweed)(Fucus vesiculosus和Odontella aurita)，亦可作為飲料。
˙蓮(lotus)萃取物和卡尼丁(carnitine)之組合物(拜爾斯道夫公司(Beiersdorf)，德國漢堡)。
˙可可多酚(cocoa polyphenols)、雪蓮果(yacon)葉萃取物(黎可詩(Nuxe)，法國巴黎)。
˙含有黃角罌粟(horned-poppy)之萃取物的巴西含羞草(Brazilian mimosa)(Nuxe，巴黎)。
在許多情況下，治療(根據供應商的說明)必須藉由例如包覆、按摩或甚至騎乘來支持。臨床觀察中只有極少數情況下被描述，例如來自Nuxe(巴黎)之10種精油(蠟菊(strawflower)、杉木(cedar)、葡萄柚(grapefruit)等)的組合物。臨床研究進行如下，31名女性在皮膚監督下，每天施用兩次並持續56天，在參加者中觀察到減縮的腹部帶(abdominal belt)，且33%的參加者的臀圍平均降低達1.5公分(Nuxe，巴黎)。然而，由於皮下脂肪團特別是影響大腿，因此它會關注在該大腿圍之變化的測量。在18名女性之大腿圍的雙盲研究中(9經治療/9安慰劑)，9名女性使用局部施用呈乳膏劑的2.5%之甘草次酸(在市場上為Minus Adip®乳膏劑)，雖然在大腿之淺表脂肪層的厚度有稍微減小，但是該大腿圍幾乎無法降低(Armanini D.et al.,Steroids 2005,70,538-542).
一般而言，迄今可用的且經測試的所有組成物已經被描述為在關於其抗皮下脂肪團作用之測試是不充分的(Stiftung Warentest,Issue 5,2009)，在大多數情況下可能歸因於所使用的天然物質的低生化活性(至少在可以使用且無風險的一劑量下)，再加上通過皮膚屏障的活性成分滲透不足，特別是通過角質層(stratum corneum)。
雖然利用皮膚測試的活性來推進其他組成物，但是因為預期的副作用所以他們並不安全。例如，購自Erlacos(埃爾蘭根公司(Erlangen))的Quadrollol®(Q-L®)，係由植物固醇(膽固醇衍生物)和ER1446(17β-O-乙醯基-4-羥基-雄固烯-3-酮)之所謂的雙複合物組成，一種酯化的睪固酮衍生物，它具有合成代謝的性質也有雄性素的性質，它可以有效的用於女性之皮下脂肪團的治療，但是因為預期的雄性素副作用，所以呈現不良的。
例如，WO 2010/121814(L.Weber and T.Wilckens)描述一種11βHSD1抑制劑(例如18β-甘草次酸)的用途、以及一種礦物質腎上腺皮質激素受體的抑制劑(例如Z-沒藥甾酮)，作為用於各種疾病(例如腫瘤，但也可用於皮下脂肪團)之治療的醫藥組合物。然而，在該專利申請案中，所請求的組合物之醫藥調配物沒有以任何實例，或是作為片劑、注射劑、栓劑或作為局部調配物來實現。同樣，沒有指示可用的劑量。從毒理學研究已知呈甘草甜素(glycyrrhizine)形式的18β-甘草次酸可安全地口服投與，或藉由另一種全身性途徑投與至一正常人為最多僅約16毫 克(mg)的每日劑量(R.A.Isbrucker,G.A.Burdock,Regulatory Toxicology and Pharmacology 2006,46,167-192)。然而，已發現此全身性最大劑量對累積在皮膚中用於皮下脂肪團及/或老化皮膚之有效治療所必需的濃度實在太低。此外，超過30mg/天(day)之沒藥甾酮的全身性投與並不安全，這是因為在利用Equisterol(包括沒藥甾酮之製劑)之一案例中已被觀察到肝炎(Grieco A.et al.,Journal of Hepatology 2009,50(6),1273-1277)。
因此，本發明之目的係提供一種容許調配物(tolerable formulations)(例如，特別是用於局部施用，諸如乳膏劑、乳液劑或凝膠劑)其尤其是經由皮膚之脂肪層的塑型，比以往更有效地許可美容治療及/或皮膚學治療及/或老化皮膚或皮下脂肪團外觀之預防。
圖1和圖2顯示組合沒藥甾酮與甘草次酸協同地提高甘草次酸對脂肪細胞凋亡的誘導的正向效果，從而減少脂肪組織中脂肪細胞的數目。
為了將用於皮下脂肪團之治療的物質運送到它們在深層皮膚層的活性位點，首先必需要在局部施用的情況下有效地滲透淺層皮膚層(角質層、表皮、真皮)，這對於大多數的天然物質是一個不容易解決的問題，特別是由於角質層的天然屏蔽功能。因為淺層皮膚層能被滲透的特殊性， 以傳統且已知的美容調配物和局部調配物，例如呈典型的乳膏劑(Minus Adip®,Newfields,Paris)的活性成分通常不會被運送到深層皮膚層，且僅有可達10μm之滲透深度(Elias,P.M.,Friends,D.S.,J.Cell Biol.1975,20,1-19)。
許多方法已知是專用於穿透角質層以供可能的皮下脂肪團治療，例如使用離子導入(ionophoresis)、電化學方法、無線電波、超音波或微針孔法(microneedles)。然而，這些方法並不容易在日常使用中進行，特別是如果這些方法不是在醫療診所進行，且因而對此並不適合，尤其對於日常應用是必要的更是不適合。另一種可能性是使用滲透增強劑，例如DMSO、丙二醇或尿素。甘草次酸和沒藥甾酮兩者實際上皆可利用DMSO滲透至深層皮膚層，但是由於DMSO已知的副作用故經常/每日使用DMSO作為滲透增強劑是不適當的(參見negative decision of the United States Environmental Protection Agency on DMSO,16th June 2006)。不同於DMSO，作為甘草次酸或沒藥甾酮的滲透增強劑，單獨的尿素和丙二醇並沒有呈現出足夠的滲透活性。
用於改善皮膚滲透的其他方法建議將活性成分配製在脂質膠囊封裝(encapsulation)中，例如對於所謂的脂質體，其係以卵磷脂或其主要成分為主，磷脂醯膽鹼(phosphatidylcholine)(Artmann C.et al.,Arzneimittelforschung 1990,40(12)：1365-1368；Blume G.,Skin Delivery Systems 2008,ed.J.W.Wiechers,Allured Publishing Corp.USA,269-282)。已經發現使用蛋黃卵磷脂 製造的脂質體具有約200nm的尺寸，故將甘草次酸膠囊封裝於此脂質體是不會被運送到深層皮膚層。然而，會在淺層皮膚層達到抗發炎作用。
也適用於真皮活性成分運輸原理的是所謂的傳遞體(transfersome)，一種脂質組分與表面活性物質的組合，例如Tween 80，其產生高度彈性囊泡，例如當被配製或施用為乳膏劑時，是能夠將經封裝的活性成分運送到深層皮膚層(Lampen P.et al.,J.Cosmet.Sci.2003,54：119-131；Zhang Y.-T.et al.,Int.J.Pharm.2014,471：449-452；Li C.et al.,Int.J.Nanomed.2013,8：1285-1292；Badran M.et al.,Scientific World Journal 2012,Art.ID：134876；Cevc G.et al.,Adv.Drug Deliv.Rev.1996,18：349-378)。同樣也被證明的是，即使是非常大的分子，例如蛋白質胰島素，藉由傳遞體的方式透過皮膚經皮地被運送到全身血流且因此造成顯著全身作用，其如果是在胰島素存在的情況下，則血液中葡萄糖濃度會降低(Cevc G.et al.,Biochim.Biophys.Acta 1998,1368：201-215)。在此發現的基礎上，使用傳遞體作為甘草次酸和沒藥甾酮之組合的運輸囊泡不是較佳的，這是因為傳遞體的標的位幾乎可以被限制在皮膚層用以治療及活性成分組合物的任何全身性投藥，亦即不欲意經皮施用以排除任何全身性副作用。
習用脂質體的進一步改良是所謂的含醇脂質體(ethosomes)，其原理也適用於真皮活性成分運輸。含醇脂質體通常包括1%-5%之磷脂醯膽鹼/卵磷脂及20%-50%之 乙醇。它們良好的皮膚滲透作用特別是基於高乙醇含量的滲透促進作用(Romero E.L.et al.,Int.J.Nanomed.2013,8：3171-3181；Touitou E.et al.,J.Contr.Rel.2000,65：403-418)。然而，含醇脂質體的皮膚耐受性是非常有爭議的。高乙醇含量可以增加角質層的保護脂質層的溶解化(solubilisation)，從而使皮膚經皮水分損失(Blume G.,Skin Delivery Systems 2008,ed.J.W.Wiechers,Allured Publishing Corp.USA,269-282)。因此含醇脂質體並不適合於每天使用，特別是廣泛使用在大腿。此外，高乙醇含量不容易被配製成含有令入合意之感官特性(例如氣味)的乳膏劑、乳液劑或凝膠劑。因此含醇脂質體作為用於甘草次酸和沒藥甾酮之組合物之運輸囊泡並不是較佳的。
令人驚訝地，現已發現基於來自食品添加物群、長鏈脂肪酸之單酯(例如油酸酯)及視需要之植物油的脂類乳化劑的囊泡適用於至少一甘草次酸和至少一沒藥甾酮之活性成分組合物的膠囊封裝。此調配物使得是親脂性也是親水性的物質能被封裝，甚至比含卵磷脂的脂質體具有更快的包裝速度。
還令人驚訝地，具有至少一甘草次酸和至少一沒藥甾酮之活性成分組合物的囊泡若是基於磷脂醯膽鹼(較佳為來自大豆卵磷脂或向日葵卵磷脂的磷脂醯膽鹼)則適用於運輸到深層皮膚層。與蛋黃卵磷脂相比，大豆卵磷脂或向日葵卵磷脂，或特別是大豆磷脂醯膽鹼和向日葵磷脂醯膽鹼可透過特別高含量的不飽和脂肪酸(例如二不飽和亞麻 油酸)來區分。令人驚訝地，已進一步發現，包含不飽和脂肪酸和具有相轉移低於35℃的磷脂醯膽鹼特別適用於將活性成分組合物運輸到深層皮膚層。該脂肪酸特別是亞麻油酸、α-次亞麻油酸、棕櫚油酸或油酸。
此外，已發現，特別是具有磷脂醯膽鹼含量80重量%的囊泡係透過角質層以及透過淺層皮膚層出奇有效地將活性成分組合物運輸到皮下脂肪組織。
根據本發明之於囊泡中之甘草次酸與沒藥甾酮之組合物出奇地呈現顯著改善的活性輪廓，特別是在相對於治療及/或預防皮下脂肪團，當相較於單獨使用甘草次酸或沒藥甾酮。這兩種天然物質出奇地呈現出組合之協同增強效果。
沒藥甾酮抑制儲存在成熟脂肪細胞中的脂質顯著優於甘草次酸(參見表1)。令人驚訝地，組合沒藥甾酮與甘草次酸也協同地提高甘草次酸對脂肪細胞凋亡的誘導的正向效果，從而減少脂肪組織中脂肪細胞的數目(參見圖1和圖2)。此外，組合沒藥甾酮與甘草次酸出奇地增強甘草次酸對成熟脂肪細胞的脂解作用。這表示甘草次酸衍生物和沒藥甾酮衍生物的組合物出奇地降低成熟的脂肪含量和成熟脂肪細胞兩者，且脂肪細胞本身的數目也比此兩種天然物質在其單獨存在時顯著地更有效。
然而，根據目前先前技術此兩種天然物質在水中的水溶性差，甘草次酸和沒藥甾酮在水性基質調配物皆對於局部施用例如乳膏劑、乳液劑或凝膠劑的使用和有效性是受限的。
根據目前先前技術之先前應用(特別是甘草次酸)的另一個缺點是現有含甘草次酸的護膚產品的滲透性不足，這是由於例如它們在與皮膚特殊的屏障功能組合的水溶性差。
藉由膠囊封裝根據本發明之於囊泡中之甘草次酸與沒藥甾酮，令人驚訝地，這是很容易做到將其以證明有效濃度併入用於局部施用之水性調配物，藉此改善根據目前先前技術之水溶性差和局部滲透性不足的關鍵缺點。
本發明特別是提供一種局部調配物，例如乳膏劑、乳液劑或凝膠劑，其包括本發明之囊泡。
本發明係關於一種囊泡(特別是用於局部施用)，包括：a)至少一甘草次酸或其鹽或其酯；b)至少一沒藥甾酮；以及c)以下兩者之一：c1)磷脂醯膽鹼(較佳為來自大豆卵磷脂或向日葵卵磷脂之磷脂醯膽鹼)、或c2)來自食品添加物群中之至少一乳化劑及長鏈脂肪酸之至少一單酯。
本發明特別係關於一種囊泡，包括：a)至少一甘草次酸或其鹽或其酯；b)至少一沒藥甾酮；以及c)磷脂醯膽鹼(較佳為來自大豆卵磷脂或向日葵卵磷脂之磷脂醯膽鹼)。
本發明進一步特別係關於一種囊泡，包括：a)至少一甘草次酸或其鹽或其酯； b)至少一沒藥甾酮；以及c)來自食品添加物群中之至少一乳化劑及長鏈脂肪酸之至少一單酯。
本發明進一步特別係關於一種囊泡，包括：a)至少一甘草次酸或其鹽；b)至少一沒藥甾酮；以及c)磷脂醯膽鹼(較佳為來自大豆卵磷脂或向日葵卵磷脂之磷脂醯膽鹼)。
本發明進一步特別係關於一種囊泡，包括：a)至少一甘草次酸或其鹽；b)至少一沒藥甾酮；以及c)來自食品添加物群中之至少一乳化劑及長鏈脂肪酸之至少一單酯。
本發明進一步較佳係關於一種囊泡，其進一步包括植物油(蔬菜油)，其中該植物油較佳例如係可食用植物之種子油，例如葵花油(Helianthus annuus)、菜油(Brassica napus)或大豆油(Glycine max)。
至少一甘草次酸或其鹽或其酯較佳係選自：18α-甘草次酸及/或18β-甘草次酸或一種或多種其鹽或其酯。
進一步較佳地，至少一沒藥甾酮係選自(Z)-沒藥甾酮及/或(E)-沒藥甾酮。
進一步較佳地，至少一甘草次酸或其鹽或其酯係以下述形式使用：光果甘草(Glycyrrhiza glabra)之形式或來自光果甘草之萃取物之形式及/或純化學物質之形式及/或 其鹽或其酯之形式。
進一步較佳地，至少一沒藥甾酮係以下述形式使用：古古兒脂(guggul lipid)之形式或古古兒脂之萃取物之形式及/或純化學物質之形式。
本發明之囊泡較佳是單層。
進一步較佳地，本發明之囊泡的磷脂醯膽鹼來源為大豆卵磷脂或向日葵卵磷脂。
此外，磷脂醯膽鹼較佳包含兩種不飽和脂肪酸，例如亞麻油酸、油酸或α-次亞麻油酸。
此外，囊泡較佳包括至少80重量%之磷脂醯膽鹼。
特別較佳地，本發明之囊泡具有20nm-200nm之粒徑，較佳為50nm-100nm之粒徑。
此外，本發明之囊泡特別較佳具有少於0.25的多分散性指數。
在本發明之囊泡被配製成乳膏劑、乳液劑或凝膠劑之前，它們較佳係透過PC過濾膜擠壓(較佳為具有不大於200nm之孔徑，特別較佳為不大於100nm之孔徑)或經由本領域中具有通常知識者已知的另一種標準方法來處理，用於對應脂質囊泡的尺寸限制，例如使用膜或過濾器(較佳為具有不大於200nm之孔徑，特別較佳為不大於100nm之孔徑)來透析或凝膠層析法(例如利用Sephadex G75)。
另外，本發明之囊泡也可僅包括甘草次酸(或其鹽或其酯)或沒藥甾酮。然而，在這種情況下，要再被加入到最終調配物的包括甘草次酸(或其鹽或其酯)之囊泡和包括沒藥 甾酮之囊泡兩者以較佳為2：1至1：2(尤其是1：1)之比率在混合物的形式。
根據一個實施例，本發明係關於一種組成物，包括：A)囊泡，包括：a)至少一甘草次酸或其鹽或其酯；以及c)以下兩者之一：c1)磷脂醯膽鹼、或c2)來自食品添加物群中之至少一乳化劑及長鏈脂肪酸之至少一單酯；以及B)囊泡，包括：b)至少一沒藥甾酮；以及d)以下兩者之一：d1)磷脂醯膽鹼、或d2)來自食品添加物群中之至少一乳化劑及長鏈脂肪酸之至少一單酯。
特別較佳地，本發明係關於一種囊泡，包括：每10重量份之磷脂醯膽鹼，較佳來自大豆卵磷脂或向日葵卵磷脂：0.1重量份-0.5重量份之甘草次酸或其鹽或其酯(特別是18β-甘草次酸)；0.1重量份-0.5重量份之沒藥甾酮(特別是(Z)-沒藥甾酮)；以及0.5重量份-3重量份之至少一界面活性劑(特別是膽固醇、膽酸鈉及/或脫氧膽酸鈉)。
進一步特別較佳地，本發明係關於一種囊泡，包括：15%-20%(v/v)之可食用植物之種子油(例如向日葵種 子油(Helianthus annuus))；2.5%-10%(w/v)之來自食品添加物群之乳化劑(例如Imwitor® 375(檸檬酸甘油酯/乳酸酯/亞麻油酸酯/油酸酯；Cremer Oleo GmbH,Hamburg))；2.5%-5%(w/v)之長鏈脂肪酸之至少一單酯(例如聚甘油-2油酸酯)；10%-20%(v/v)之乙醇；0.1%-10%(w/v)之18β-甘草次酸；以及0.1%-10%(w/v)之(Z)-沒藥甾酮；補足至100%之水(較佳是重蒸餾水(aqua bidest))。
進一步特別較佳地，本發明係關於一種囊泡，包括：7%-17.5%(w/v)之來自食品添加物群之乳化劑(例如Imwitor® 375(檸檬酸甘油酯/乳酸酯/亞麻油酸酯/油酸酯；Cremer Oleo GmbH,Hamburg))；3%-7.5%(w/v)之長鏈脂肪酸之至少一單酯(例如油酸乙酯)；10%-20%(v/v)之乙醇；0.1%-10%(w/v)之18β-甘草次酸；以及0.1%-10%(w/v)之(Z)-沒藥甾酮；補足至100%之水(較佳是重蒸餾水)。
根據一較佳的實施例，本發明係關於一種囊泡，其基於來自食品添加物群之脂類乳化劑、長鏈脂肪酸之單酯及植物油及包括18β-甘草次酸及(Z)-沒藥甾酮。另外，該囊泡亦可僅包括18β-甘草次酸或(Z)-沒藥甾酮。然而，在這 種情況下，要再被加入到最終調配物的包括18β-甘草次酸之囊泡和包括(Z)-沒藥甾酮之囊泡兩者以較佳為2：1至1：2(尤其是1：1)之比率在混合物的形式。
進一步特別較佳地，本發明係關於一種囊泡，包括：0%-5%(w/w)之甘草次酸或其鹽或其酯；0%-5%(w/w)之沒藥甾酮或其鹽或其酯；5%-25%(w/w)之無水乙醇；1%-30%(w/w)之油酸乙酯；0%-30%(w/w)之植物油(例如葵花油、大豆油、菜油)；0.5%-5%(w/w)之單油酸二甘油酯；0%-5%(w/w)之Imwitor 375(檸檬酸甘油酯/乳酸酯/亞麻油酸酯/油酸酯)；補足至100%之純化水；其中該囊泡包括至少一甘草次酸或其鹽或其酯或沒藥甾酮或其鹽或其酯。
根據進一步較佳的實施例，本發明係關於一種囊泡，其基於來自食品添加物群之脂類乳化劑及長鏈脂肪酸之單酯及包括18β-甘草次酸和(Z)-沒藥甾酮之活性成分組合物。另外，該囊泡亦可僅包括18β-甘草次酸或(Z)-沒藥甾酮。然而，在這種情況下，要再被加入到最終調配物的包括18β-甘草次酸之囊泡和包括(Z)-沒藥甾酮之囊泡兩者以較佳為2：1至1：2(尤其是1：1)之比率在混合物的形式。
進一步特別較佳地，本發明係關於一種囊泡，包括：0%-5%(w/w)之甘草次酸或其鹽或其酯； 0%-5%(w/w)之沒藥甾酮或其鹽或其酯；5%-25%(w/w)之無水乙醇；1%-10%(w/w)之油酸乙酯；5%-25%(w/w)之Imwitor 375(檸檬酸甘油酯/乳酸酯/亞麻油酸酯/油酸酯)；補足至100%之純化水；其中該囊泡包括至少一甘草次酸或其鹽或其酯或沒藥甾酮或其鹽或其酯。
根據進一步較佳的實施例，本發明係關於一種囊泡，其基於合成的棕櫚酸鯨蠟酯、植物油(例如荷荷巴油、向日葵種子油、大豆油、菜油)、植物多醣共聚物作為表面活性基質穩定劑或其衍生物(例如菊糖或Inutec® SP1、微晶纖維素或Avicel PH105等)及硬脂酸基底乳化劑(例如TEGO® Care PS、TEGO® Care PSC-3、TEGO® Care 450等)及包括18β-甘草次酸和(Z)-沒藥甾酮之活性成分組合物。另外，該囊泡亦可僅包括18β-甘草次酸或(Z)-沒藥甾酮。然而，在這種情況下，要再被加入到最終調配物的包括18β-甘草次酸之囊泡和包括(Z)-沒藥甾酮之囊泡兩者以較佳為2：1至1：2(尤其是1：1)之比率在混合物的形式。
進一步特別較佳地，本發明係關於一種囊泡，包括：0%-5%(w/w)之甘草次酸或其鹽或其酯；0%-5%(w/w)之沒藥甾酮或其鹽或其酯；10%-15%(w/w)之荷荷巴油；15%-25%(w/w)之棕櫚酸鯨蠟酯； 0.2%-1.0%(w/w)之Inutec® SP1；1%-3%(w/w)之TEGO® Care PS；補足至100%之純化水；其中該囊泡包括至少一甘草次酸或其鹽或其酯或沒藥甾酮或其鹽或其酯。
本發明之囊泡較佳配製成乳膏劑、乳液劑或凝膠劑。
進一步較佳地，本發明之乳膏劑、乳液劑或凝膠劑的特徵在於其包括至少一甘草次酸或其鹽或其酯和至少一沒藥甾酮之活性成分組合物，以該乳膏劑、該乳液劑或該凝膠劑的總重量為基準計，其各自以0.01%-10%(w/w)的含量存在，較佳為0.1%-5%(w/w)。
本發明進一步關於本發明之囊泡在製備用於治療及/或預防皮下脂肪團之乳膏劑、乳液劑或凝膠劑的用途。
本發明進一步關於本發明之囊泡在製備用於治療及/或預防老化皮膚外觀之乳膏劑、乳液劑或凝膠劑的用途。
根據本發明之囊泡的用途，該囊泡包括呈乳膏劑、乳液劑或凝膠劑之至少一甘草次酸和至少一沒藥甾酮，其可出奇有效地將活性成分組合物囊泡運輸到深層皮下皮膚層，令人驚訝地，藉此實現對成熟脂肪細胞和皮下脂肪堆積之成熟脂肪細胞直接且可量化的作用。此外，令人驚訝地，有可能藉由本發明之手段以一持久方式來減少皮膚和皮下脂肪組織中之脂肪細胞的數量，作為抑制脂肪形成和成熟脂肪細胞中細胞凋亡的誘導的結果，其促使有關皮膚外觀和彈性的改善，且因此特別關注在皮下脂肪團之治療 及/或預防(橘皮組織(orange peel)的緊縮)。根據本發明之該乳膏劑、該乳液劑或該凝膠劑的用途進一步地改善水分平衡和減少皮膚的粗糙。
本發明之囊泡較佳為脂類運輸囊泡。
在本發明的範圍內，用語囊泡尤指球形或圓形至橢圓形的脂質(兩親(amphiphilic)的脂質)排列及/或在水性介質中的乳化劑。根據本發明之囊泡可以特別吸收在它們的膜殼或在它們的內腔中的親脂性、親水性及/或兩親的化合物。該膜殼可由脂質雙層或脂質單層組成，且可包封水性內腔或由植物油組成的內腔或兩者。
在本發明的範圍內，來自食品添加物群之乳化劑特別是一種或複數種多羥基化合物(例如甘油、戊糖、己糖或多醣)與在每種情況下一種或複數種不飽和脂肪酸(例如油酸、亞麻油酸或α-次亞麻油酸)和視需要地一種或複數種短鏈(C2-6)的有機酸(特別是具有2個至6個碳原子的單酸、二酸或三酸且視需要地經一個或複數個OH基團或乙醯基取代，例如，乙酸、乳酸、檸檬酸、酒石酸或二乙醯酒石酸)之酯類或脂混合物。實例為單甘油酯或二甘油酯或糖脂肪酸酯或該兩種的相應混合物，例如糖甘油酯。糖甘油酯的實例為蔗糖甘油酯以及與上述酯類之混合物。特別較佳的是酯類和包含二醯基甘油酯之脂混合物。
來自食品添加物群之較佳的乳化劑為食品添加物E471至E477(E471、E472a、E472b、E472c、E472d、E472e、E472f、E473、E474、E475、E476和E477)，例如已揭露 在2011年11月11日歐洲專利的第1130/2011號或列表在其援助信息服務機構(in the Liste des aid infodienstes e.V.)(如2014年3月)。
根據本發明，長鏈脂肪酸較佳是具有12個至24個碳原子和0個至6個雙鍵的無分枝脂肪酸。長鏈脂肪酸之單酯較佳是具有單羥基化合物或多羥基化合物(例如，乙醇、甘油、戊糖、己糖或多醣)的長鏈脂肪酸之酯。
長鏈脂肪酸之單酯的實例為蔗糖油酸酯、海藻糖異硬脂酸酯、甘油單油酸酯、二甘油油酸酯、聚甘油-2油酸酯、聚甘油-4油酸酯、丙二醇油酸酯、油酸乙酯或亞麻油酸、α-次亞麻油酸、二十碳五烯酸或硬脂酸之相應的酯。特別較佳的是不飽和長鏈脂肪酸(例如油酸、亞麻油酸、α-次亞麻油酸或二十碳五烯酸)之乙酯及聚甘油酯。長鏈脂肪酸之單酯較佳具有膜穩定作用。
在本發明的範圍內，用語卵磷脂尤其是表示磷酸甘油酯之混合物，從天然植物來源獲得，該磷酸甘油酯例如磷脂醯膽鹼、磷脂醯乙醇胺、磷脂醯絲胺酸、磷脂酸肌醇、神經鞘膽鹼(sphingocholines)和醣脂質，其中磷酸甘油酯和天然物的百分組成以及酯化脂肪酸的百分組成兩者會依該植物來源而變化。
在本發明的範圍內，磷脂醯膽鹼特別是表示僅由甘油、脂肪酸、磷酸和膽鹼(其可以來自天然植物來源，較佳是大豆油或葵花油或卵磷脂或亦可合成製備)組成的磷脂醯膽鹼。當來自植物來源的磷脂醯膽鹼一般是具有不同脂 肪酸酯化反應(依植物來源而變化的酯化脂肪酸的性質和比例組成)之磷脂醯膽鹼的混合物，合成的磷脂醯膽鹼可包含兩種脂肪酸(較佳是兩種不飽和脂肪酸，例如油酸、亞麻油酸或α-次亞麻油酸)之定義的組合。
根據本發明，合成的棕櫚酸鯨蠟酯表示具有飽和C12-C24脂肪酸醇(具有平均分子量為約500g/mol)之天然飽及單-或二-或三-不飽和C12-C24脂肪酸之酯類的混合物，包括(例如)飽和棕櫚酸(C16)及飽和鯨蠟醇(16)之同名酯類。
根據本發明，作為表面活性基質穩定劑之植物多醣共聚物為多醣衍生物，例如聚果糖衍生物或微晶纖維素衍生物。聚果糖衍生物之實例為菊糖-高達100果糖分子和一末端葡萄糖分子之果糖聚合物的混合物-以及菊糖之衍生物，例如Inutec® SP1。微晶纖維素(也就是部分聚解的α-纖維素)之實例為Avicel PH纖維素。
根據本發明，硬脂酸基底乳化劑為具有聚甘油(較佳為聚甘油-3)及/或甲基葡萄糖之硬脂酸的單-或二-酯類。該硬脂酸基底乳化劑之實例為甲基葡萄糖倍半硬脂酸酯(TEGO® Care PS)、聚甘油-3二檸檬酸酯硬脂酸酯(TEGO® Care PSC-3)及聚甘油-3甲基葡萄糖二硬脂酸酯(TEGO®Care 450)。
古古兒(Guggul)(別名：loban、普渡拉克樹脂(bdellium resin)、普渡拉克(bedellium)、普渡拉克(bdellium)、膠印度香膠樹脂(gum guggulu)、印度沒藥(Indian myrrh))為香脂樹 印度沒藥(Commiphora mukul)的樹脂。
古古兒脂脂的主要成分為沒藥甾酮，其以(E)及(Z)構型存在。其迄今仍未被觀察到在兩種形式之間有顯著不同的生物活性之差異。
光果甘草(Glycyrrhiza glabra)是一種來自蝶形花植物亞科(Faboideae)的植物。光果甘草包含甘草甜素(glycyrrhizine)、甘草酸(glycyrrhizinic acid)之鉀鹽和鈣鹽的混合物。藉由裂解甘草酸之二葡萄糖醛酸苷(diglucuronide)，從甘草甜素形成有甘草次酸(glycyrrhetinic acids，GA)，18β-甘草次酸及(以更小比例)18α-甘草次酸的混合物。
甘草次酸之較佳的鹽類為鹼金屬或鹼土金屬鹽類，例 如鈉、鉀、鋰、鈣或鎂鹽、銨鹽或有機鹼的鹽類，例如甲基胺、二甲基胺、三乙基胺、六氫吡啶、伸乙二胺、離胺酸、氫氧化膽鹼、葡甲胺(meglumin)、嗎福林(morpholine)或精胺酸。
甘草次酸之較佳的酯類為具有1個至18個碳原子之飽和、直鏈或分支鏈之醇類的酯類。特別較佳的酯類為甲基酯類、甘油酯類及硬脂基酯類。
本發明之囊泡較佳包括界面活性劑，其可特別用於修飾該囊泡的性質，例如，舉例而言膽固醇、膽酸鈉或脫氧膽酸鈉。
根據本發明之較佳的實施例，根據本發明之組成物(例如以乳膏劑、乳液劑或凝膠劑之形式)可包括賦形劑例如鹿角菜、1,2-己二醇、丁二醇二辛酸酯、丁基甲氧基二苯甲醯基甲烷、牛油樹油脂(shea butter)、丙烯酸酯/C10-C30烷基丙烯酸酯交聯聚合物、C12-C15苯甲酸烷酯、辛酸三甘油酯、辛醯基甘油/癸二酸、TEGO® Carbomer 140、TEGO® Care PS、卡波姆(Carbopol)981、羧甲基纖維素、鯨蠟硬脂醇、棕櫚酸鯨蠟酯、鯨蠟醇、十六烷基硬脂醇、檸檬酸、癸基油酸酯、己二酸二丁酯、二乙基氨基羥基苯甲醯苯甲酸己酯、油酸二庚酯、二甲聚矽氧烷(dimethicone)、乙二胺四乙基鈉(sodium EDTA)及乙二胺四乙基二鈉(disodium EDTA)、Flowerconcentrole®、乙基己基甘油、月桂酸乙基己酯、水楊酸乙基己酯、乙基己基硬脂酸酯、辛酸乙酯、甘油、單硬脂酸甘油酯、甘油硬脂酸酯檸檬酯、尿素、氫 化可可-甘油酯、Inutec® SP1、棕櫚酸異丙酯、月桂酸異辛酯、荷荷巴油、山梨酸鉀、Keltrol CG-SFT、檸檬烯、芳樟醇(linanool)、Macrogol 20單硬脂酸甘油酯、硫酸鎂七水合物、甘露醇、羥苯甲酸甲酯、對羥苯甲酸甲酯、甲基丙二醇、Miglyol 812、氯化鈉、依地酸鈉(sodium edetate)、玻糖醛酸鈉(sodium hyaluronate)、氫氧化鈉、辛基十二烷醇、泛醇(panthenol)、黏性石蠟、香料、戊二醇(pentylene glycol)(鈉菱沸石(Hydrolite))、Pionier 1033、聚氧乙烯月桂酯(PEG-6 L)、苯氧乙醇、苯基苯並咪唑磺酸、Phospholipon、丙二醇、羥基苯甲酸丙酯、聚丙烯酸、聚乙烯吡咯烷酮、硬脂醯谷氨酸鈉、SLM 2026、硬脂醇、鯊烷、蔗糖硬脂酸酯、三甘油二異硬脂酸酯、伸乙二胺三鈉、蜂蠟、卡波姆鈉(sodium carbomer)、乙醇、含水的乳化軟膏(unguentum emulsificans aquosum)、白凡士林(vasilinum album)、維生素E乙酸酯、水(重蒸餾水)、黃原膠或技術人員習知其他適合的賦形劑。
本發明之囊泡可經由對乳膏劑、乳液劑或凝膠劑之習知方法進行處理。
特別較佳是根據本發明給出具有高流動性和形狀彈性相對較小、單層囊泡。這些囊泡特別較佳具有20nm-200nm(尤其是50nm-100nm)之粒徑、小於0.25的多分散性指數(兩者均經由測量動態光散射(DLS)例如使用Zetasizer Nano ZS,Malvern Instruments,Germany所測得)及具有對天然物質之高包合率(inclusion rate)，因為該囊泡出奇呈現 對滲透人類皮膚極有利的能力，且同時對皮膚具有可忽略不計的毒性和刺激性，以及出奇呈現以乳膏劑、乳液劑或凝膠劑之調配物之高粒子穩定性。
根據本發明，符合上述要求之粒徑、穩定性、皮膚滲透和副作用分布(例如皮膚刺激性、全身性副作用的風險)，特別是含有大豆或向日葵卵磷脂或大豆或向日葵磷脂醯膽鹼(尤其至少80重量%之磷脂醯膽鹼之含量及大量不飽和脂肪酸)之彈性囊泡或基於來自食品添加物群之脂類乳化劑、長鏈脂肪酸之單酯例如油酸酯和視需要地植物油之彈性囊泡。
本發明之進一步態樣係關於一種面膜(例如抗老化面膜)，其包括至少一甘草次酸或其鹽或其酯及至少一沒藥甾酮。本發明之面膜較佳包括本發明具有至少一甘草次酸或其鹽或其酯及至少一沒藥甾酮之囊泡。
本發明之面膜較佳的特徵在於其包括至少一甘草次酸或其鹽或其酯及至少一沒藥甾酮之一活性成分組合物，以該面膜的總重量為基準計，至少一甘草次酸或其鹽或其酯及至少一沒藥甾酮各自以0.01%-5%(w/w)，較佳為0.1%-2.5%(w/w)的含量存在。
本發明進一步關於一種根據本發明之囊泡在製備用於治療及/或預防老化皮膚或受壓皮膚(stressed skin)之面膜的用途。
根據本發明可被治療之皮下脂肪或結締組織之進一步較佳的變化為例如脂性水腫、脂肪瘤、腹壁之脂肪瘤病 (lipomatosis)、皮膚脂膜炎畸形(dermatoparniculosis deformans)、假性男子女乳症(pseudogynecomastia)、HIV病患中的水牛肩突(buffalo hump)及非特異性皮下脂肪堆積。此外，非經由疾病引起的脂肪墊，例如臉部區域及頸部區域之脂肪墊(例如淚囊、鼻唇溝(nasolabial fold)、兩頰鬆弛(flabby cheeks)、雙下巴等等)可以根據本發明恢復原狀或可以減少。本發明進一步關於一種本發明之囊泡或至少一甘草次酸(或其鹽或其酯)及至少一沒藥甾酮之組合物用於在抽脂後之後處理的用途。
本發明之進一步態樣係關於一種硬膏劑或貼片，其包括至少一甘草次酸或其鹽或其酯及至少一沒藥甾酮。根據本發明之硬膏劑或貼片較佳包括本發明具有至少一甘草次酸及至少一沒藥甾酮之囊泡。
另外，根據本發明之硬膏劑或貼片可包括本發明之囊泡，其各自僅包括甘草次酸(或其鹽或其酯)或沒藥甾酮。然而，在這種情況下，要再被加入到硬膏劑或貼片的包括甘草次酸(或其鹽或其酯)之囊泡和包括沒藥甾酮之囊泡兩者以較佳為2：1至1：2(尤其是1：1)之比率在混合物的形式。
該硬膏劑或貼片可包括例如(i)頂層或覆蓋層、(ii)視需要可移除的保護層以及(iii)一層或複數層含有活性成分之層或儲藥層(reservoirs)各自布置在該頂層和該視需要可移除的保護層之間。
描述「含有活性成分之層或儲藥層」表示其包括至少一甘草次酸或其鹽或其酯及/或至少一沒藥甾酮之層或儲 藥層。含有活性成分之層或儲藥層較佳包括根據本發明具有至少一甘草次酸及至少一沒藥甾酮之囊泡、或根據本發明各自包括僅甘草次酸(或其鹽或其酯)或沒藥甾酮之囊泡。含有活性成分之層或儲藥層較佳包括本發明之乳膏劑、凝膠劑或乳液劑之調配物。
硬膏劑或貼片可進一步具有在皮膚側的黏著層或經該覆蓋層承載之黏著層。在本發明之硬膏劑或貼片中，黏著層可以是自黏性聚合物基質層。
在本發明之特別的實施例中，黏著層具有一開口或是在至少一區域中為非黏著性形式。黏著層較佳不延伸到含有活性成分之層。
本發明之硬膏劑或貼片可包括0.1mg至1000mg，尤其是1mg至500mg，較佳是1mg至250mg之甘草次酸及沒藥甾酮之一。
根據本發明具有一層或複數層有活性成分之層或一層或複數層儲藥層之硬膏劑或貼片可以是例如基質系統或儲藥系統。
在本發明之硬膏劑或貼片中，至少一甘草次酸及/或至少一沒藥甾酮可以一層或複數層含有活性成分之層或一層或複數層含有活性成分之儲藥層存在，較佳以根據本發明之乳膏劑、凝膠劑或乳液劑之調配物的形式。
黏著層可由以下組成或可包括：任何皮膚相容的黏著劑，其經認可供皮膚使用。該黏著性系統(例如基於形成水凝膠劑、聚異丁烯、泥罨劑(cataplasms)、聚丙烯酸或聚丙 烯酸酯之聚合物)對所屬技術領域中具有通常知識者是已知的。黏著層較佳是防水的，為了防止在出汗時與硬膏劑的滑動。
在本發明之硬膏劑或貼片中的黏著層可進一步包括至少一組分或由選自以下群組組成之組分：天然橡膠、合成的橡膠、聚丙烯酸酯、聚乙酸乙烯酯、聚異丁烯、矽酮，尤其是聚二甲基矽氧烷及水凝膠劑，尤其高分子量聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇及寡聚聚氧化乙烯或其混合物。
本發明之硬膏劑或貼片中的黏著層尤其可包括或由聚丙烯酸酯組成。
在本發明之硬膏劑或貼片中，該聚丙烯酸酯可包括一種或複數種單體單元，其係衍生自選自以下群組之一種或複數種單體：正丁基丙烯酸酯、異丁基丙烯酸酯、丙基丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯、2-乙基己基丙烯酸酯、2-羥基乙基丙烯酸酯及2-羥基乙基甲基丙烯酸酯。
本發明之硬膏劑或貼片中的合成橡膠可以是苯乙烯-丁二烯-苯乙烯嵌段共聚物或苯乙烯-丁二烯嵌段共聚物。
本發明之硬膏劑或貼片中的含有活性成分之層及/或黏著層可進一步包括交聯劑。
本發明之硬膏劑或貼片中的含有活性成分之層可進一步為材料的基質，該材料可用來開始溶解或藉由皮膚水分被溶解。
本發明之硬膏劑或貼片可進一步包括水凝膠劑中之至少一甘草次酸及/或至少一沒藥甾酮。此外，本發明之硬膏 劑或貼片可包括本發明呈作為乳膏劑、凝膠劑或乳液劑之調配物之形式的至少一甘草次酸及/或至少一沒藥甾酮。
本發明之硬膏劑或貼片的特徵在於羥基甲基纖維素、羥基丙基纖維素、卡波姆或聚乙烯醇作為水凝膠劑。
本發明之硬膏劑或貼片可進一步包括增稠劑或膨脹劑，較佳為羥基丙基纖維素，特別是Klucel。
本發明之硬膏劑或貼片可進一步包括一種或多種滲透促進劑。因此，本發明之硬膏劑或貼片可包括來自以下群組之至少一滲透促進劑：乙醇、異丙醇、辛苯酚、聚乙二醇(PEG)，尤其是PEG400、戊二醇、丙二醇、聚乙二醇辛基苯基醚、油酸、亞麻油酸、次亞麻油酸、荷荷巴油、大豆油、蘆薈萃取物、十二醇、尿素、Labrafil、Labrasol、脂肪酸酯類，尤其是肉荳蔻酸異丙酯、單月桂酸酯，較佳為月桂酸甲酯、單月桂酸丙二醇酯、單月桂酸甘油酯及單月桂酸聚乙二醇酯、辛基十二醇乳酸酯、甘油單油酸酯及乙二醇單油酸酯、還氧二元醇(Transcutol)、生育酚、生育酚乙酸酯、泛醇、N-癸基二甲亞碸、甘油三乙酸酯及N-甲基吡咯烷酮。
本發明之硬膏劑或貼片可進一步包括一種或複數種防腐劑，尤其是來自以下群組：醇類、季胺類、有機酸類、對羥苯甲酸酯(parabens)及苯酚。
本發明之硬膏劑或貼片可進一步包括一種或複數種過飽和穩定劑，例如聚乙烯吡咯烷酮。
本發明之硬膏劑或貼片可進一步的特徵在於由選自以 下群組之材料組成或包括選自以下群組之材料：聚烯烴、聚酯、聚偏二氯乙烯、聚胺甲酸酯(polyurethane)、棉、黏膠(viscose)或羊毛。該覆蓋膜較佳由聚酯組成或包括聚酯。
該頂層可進一步由以下組成或包括以下：例如塗料紙、聚矽酮、聚乙烯、聚丙烯、乙烯和乙酸乙烯酯之共聚物、聚酯、聚胺甲酸酯、聚醯胺、聚丙烯酸酯及聚異丁烯。頂層可以閉合膜或打孔膜、梭織物(woven fabric)或打孔非織物之形式使用。
根據本發明之硬膏劑或貼片的特徵可在於具有0.01mm至1.5mm，且尤其是0.03mm至1.0mm之厚度的覆蓋膜。
本發明之硬膏劑可具有1cm2至50cm2之尺寸，且可以是矩形、正方形、圓形、橢圓形或梯形。該硬膏劑較佳為具有約1cm-5cm之邊緣長度的正方形或具有1cm-10cm之邊緣長度的矩形。
本發明之硬膏劑或貼片可進一步具有2cm2至100cm2，較佳為5cm2至50cm2，尤其是10cm2至40cm2，例如約20cm2之表面積。
最後，根據本發明之硬膏劑或貼片可以上覆膠帶(overtape)來提供。
該頂層、該黏著層及/或該基質層可包括芳香族油類或香料。這些層可進一步滲透空氣和水分以改善穿著舒適。
根據較佳實施例，該至少一含有活性成分之層包括本發明之囊泡或囊泡混合物。
根據進一步較佳的實施例，本發明係關於一種微膠粒(micelles)，其包括至少一甘草次酸或其鹽或其酯及至少一沒藥甾酮。另外，本發明之微膠粒亦可僅包括甘草次酸(或其鹽或其酯)或沒藥甾酮。然而，在這種情況下，要再被加入到最終調配物的包括甘草次酸(或其鹽或其酯)之微膠粒和包括沒藥甾酮之微膠粒兩者以較佳為2：1至1：2(尤其是1：1)之比率在混合物的形式。該微膠粒之實例為具有親水性片段及疏水性片段之嵌段共聚物的聚合物微膠粒。
在本發明中所述之「具有親水性片段及疏水性片段之嵌段共聚物」較佳意指一共聚物，其可以水性介質較佳以核心(其包括主要的疏水性片段)-外殼(其包括主要的親水性片段)類型之聚合物微膠粒之形式存在。形成該嵌段共聚物之「親水性片段」包括聚(乙烯氧化物)、聚(蘋果酸)、聚(醣)、聚(丙烯酸)、聚(乙烯醇)及聚(乙烯基吡咯烷酮)片段。「疏水性片段」包括聚胺基酸之片段。「疏水性片段」尤其包括聚-(β-苯甲基天冬胺酸酯)、聚-(γ-苯甲基麩醯胺酸酯)、聚-(β-烷基天冬胺酸酯)、聚(乳酸交酯)、聚-(ε-己內酯)、聚-(δ-戊內酯)、聚-(γ-丁內酯)及聚-(α-胺基酸)之片段以及其兩種或更多種類型。
根據本發明，本發明之微膠粒(如本發明之囊泡或與其一起之囊泡)可被配製成乳膏劑、乳液劑、凝膠劑或面膜，或可用於本發明之硬膏劑或貼片。
實施例
細胞培養
在37℃，95%濕度及5%CO2下，將3T3-L1小鼠纖維母細胞培養在包括10%胎牛血清(fetal calf serum；FCS)及2mM L-麩醯胺酸(L-glutamine)之良伊格爾氏培養液(Dulbecco`s modified Eagle`s medium(DMEM))。
如下期刊所述誘導脂肪細胞分化及成熟(YangJ.Y.et al.,Obesity 2008,16,16-22；Shugart E.C.and Umek R.M.,Cell Growth & Differentiation 1997,8,1091-1098)。如一般常規，細胞不僅利用地塞米松(dexamethasone)刺激，且更理想，亦利用皮質醇(cortisol)刺激。
將細胞接種到96孔板中，並培養至匯合(confluence)。達到細胞匯合後兩天(D0=0天)，藉由添加含有10% FCS、167nM胰島素、0.5μM IBMX和1μM地塞米松或200nM皮質醇之DMEM來誘導細胞分化持續2天(D2)。然後在含有10%FCS和167nM胰島素之DMEM中再培養該細胞另外兩天(D4)，隨後在DMEM/10%FCS中再培養該細胞另外四天(D8)。最後，>20%-30%的細胞為具有累積的脂質儲存的成熟脂肪細胞。
細胞內脂質含量的測定
作為脂肪形成之程度的指示劑，藉由親脂性顯色試劑尼羅紅(Nile red)來檢測細胞的脂質含量(細胞內脂質小滴(lipid droplets))，如以下期刊所述(Yang J.Y.et al.,Obesity 2008,16,16-22；Greenspan P.,The Journal of Cell Biology 1985,100,965-973)。達到細胞匯合後，在96孔板中培養3T3-L1細胞(5,000-10,000細胞/孔)再另外兩天(D0)。然後 該細胞以沒藥甾酮及/或甘草次酸處理(單獨或組合)，在脂肪形成的天數為D0-D2、D2-D4、D4-D6和D0-D6(濃度範圍：1-200μM)。每兩天更換或更新含有或不含有測試物質的培養液。細胞係如以下處理作為對照組：(1)純細胞培養培養液(未分化的對照組)、(2)純分化培養液(未處理的對照組)、以及(3)在分化培養液中之DMSO，對應於在測試批次中最高DMSO濃度(DMSO對照組)。
在第6天(D6)，藉由尼羅紅測定法來量化細胞內脂質累積(脂質小滴)。為此，丟棄細胞培養液且以100μl/孔之PBS(pH 7.4)洗滌細胞。然後細胞以50μl/孔之溶於PBS中之尼羅紅(10μg/ml)在室溫培養20分鐘。使用讀取器(Synergy 2 plate reader)(BioTek,Winooski,USA)(激發：485nm，發射：560nm，反射：550nm)來進行脂質含量的螢光測定。尼羅紅選擇性地染色中性脂質，例如溶於細胞內小滴之中之三酸甘油酯(triacylglyceride)。
藉由螢光顯微鏡分析後，如上述在細胞培養玻片(Lab-TekTM chamber slides)(Nunc,Langenselbold,Germany)上處理細胞，並以沒藥甾酮及/或甘草次酸(50μM或100μM；單獨或等莫耳組合)在脂肪形成的天數為D2-D4培養細胞。然後丟棄培養液且細胞以PBS洗滌及以50μl/孔之溶於PBS中之尼羅紅(10μg/ml)和DAPI(1μg/ml)在室溫染色20分鐘。移除染色溶液後，細胞以PBS洗滌及以溶於PBS中之4%多聚甲醛(paraformaldehyde)在室溫固定30分鐘。最後，細胞以PBS洗滌3次及經由螢光封固劑 (Fluorescence Mounting medium)(Dako,Carpinteria,USA)將細胞封固在載玻片上。藉由使用具有配備(ApoTome)之螢光顯微鏡(Zeiss Axio Observer.Z1)(Carl Zeiss MicroImaging,Jena,Germany)使用DAPI和GFP濾鏡設置來拍攝螢光顯微鏡影像。
細胞活性(cell viability)分析
藉由基於刃天青的螢光分析(fluorimetric Resazurin-based assay)來測量以測試化合物處理後之成熟脂肪細胞的細胞活性。有生命活力的，也就是代謝活性，細胞能夠將刃天青轉換成螢光衍生物試鹵靈(Resorufin)(Strotmann U.J.et al.,Ecotox.Environ.Safety 1993,25,79-89)。
將3T3-L1細胞接種到96孔板(5,000細胞/孔-10,000細胞/孔)，且如上述，培養至成熟(D8)。在第8天(D8)，成熟脂肪細胞在含有沒藥甾酮及/或甘草次酸(1μM-250μM)的標準培養條件下培養24小時。細胞係如以下處理作為對照組：(1)純細胞培養培養液(未分化的對照組)、(2)純分化培養液(未處理的對照組)、(3)在分化培養液中之DMSO，對應於在測試批次中最高DMSO濃度(DMSO對照組)、以及(4)150μg/ml溶於DMEM之毛地黃皂苷(digitonin)(細胞死亡對照組)。24小時後，丟棄培養液且以100μl/孔之DMEM洗滌細胞，然後在含有50μl/孔之刃天青溶液(60μM溶於DMEM)的標準培養條件下培養2小時。最後，藉由讀取器(Synergy 2 plate reader)(BioTek,Winooski, USA)(激發：540nm，發射：590nm，反射：550nm)偵測試鹵靈螢光。
細胞凋亡分析
為了評估在成熟脂肪細胞中可能誘導細胞凋亡是由於以(Z)-沒藥甾酮及/或甘草次酸處理的結果，使用分析套組(Caspase-Glo® 3/7 assay kit(Promega,Mannheim,Germany))。
將3T3-L1細胞接種到96孔板(5,000細胞/孔-10,000細胞/孔)，且如上述，培養至成熟(D8)。在第8天(D8)，成熟脂肪細胞在含有沒藥甾酮及/或甘草次酸(1μM-250μM)的標準培養條件下培養24小時。細胞係如以下處理作為對照組：(1)純細胞培養培養液(未分化的對照組)、(2)純分化培養液(未處理的對照組)、以及(3)在分化培養液中之DMSO，對應於在測試批次中最高DMSO濃度(DMSO對照組)。24小時後，丟棄培養液且以100μl/孔之DMEM洗滌細胞，然後以150μl/孔加入溶於DMEM之試劑(Caspase-Glo® 3/7 reagent)(1：1，v/v)。在室溫培養2小時後，藉由讀取器(Synergy 2 plate reader)(BioTek,Winooski,USA)偵測該試劑之冷光訊號(luminescence signal)。
脂肪溶解(Lipolysis)分析
藉由甘油釋出含量檢測法(glycerol release assay)來偵測成熟脂肪細胞的脂肪溶解是由於以沒藥甾酮及/或甘草次酸處理的結果。為此目的，使用游離甘油染色試劑(free glycerol staining reagent)(Cayman Chemical,Ann Arbor,USA)來量化釋放到細胞培養液的甘油是由於細胞之脂肪溶解的結果。
將3T3-L1細胞接種到96孔板(5,000細胞/孔-10,000細胞/孔)，且如上述，培養至成熟(D8)。在第8天(D8)，成熟脂肪細胞在含有沒藥甾酮及/或甘草次酸(1μM-250μM)的標準培養條件下培養24小時。細胞係如以下處理作為對照組：(1)純細胞培養培養液(未分化的對照組)、(2)純分化培養液(未處理的對照組)、以及(3)在分化培養液中之DMSO，對應於在測試批次中最高DMSO濃度(DMSO對照組)。
培養之後，取各試樣中之25μl細胞培養液轉入至新的96孔盤之對應孔中，並以90μl游離甘油染色試劑在室溫下培養15分鐘。以90μl蒸餾水(aqua dest)取代上述試劑並與25μl試樣作為測定基準(measurement reference)。最後，藉由讀取器(Synergy 2 plate reader)(BioTek,Winooski,USA)以在540nm的吸收為基準來測定被釋放的甘油的含量。
前脂肪細胞中的脂質含量
脂質含量(亦即細胞內脂質小滴中三酸甘油酯的儲存)是脂肪形成之程度的指標。我們使用尼羅紅測定法來研究(Z)-沒藥甾酮及18β-甘草次酸分別對經地塞米松-或經皮質醇-刺激脂肪形成的3T3-L1小鼠纖維母細胞的影響。由於染色試劑尼羅紅(當在485nm激發及在560nm螢光檢測) 對中性脂質是非常有選擇性的，因此它可能專一地在脂肪形成進展期間測量三酸甘油酯的細胞內累積。
在脂肪細胞第6天的分化期間內處理的期間對於(Z)-沒藥甾酮或18β-甘草次酸在細胞脂質累積(其係要觀察的)的影響是非常重要。當(Z)-沒藥甾酮及18β-甘草次酸被施用在整個6天分化期間時，(Z)-沒藥甾酮及18β-甘草次酸兩種化合物抑制細胞的脂質累積皆達最大程度。顯微鏡分析非常清楚地顯示出在脂肪形成之D0-D6期間(經以1μM地塞米松刺激)之(Z)-沒藥甾酮及18β-甘草次酸對3T3前脂肪細胞之脂質含量的影響，該3T3前脂肪細胞係以100μM之(Z)-沒藥甾酮及100μM之18β-甘草次酸分別處理。經刺激但未經處理的細胞作為參考，且顯示出高度的脂肪儲存。相較之下，細胞分別以(Z)-沒藥甾酮及18β-甘草次酸處理之後，檢測到顯著較少和較小的脂質小滴。
在大多數情況下，這種效應在D0-D2天被誘導，亦即脂肪細胞分化的初始階段。在D0-D2天期間，對應處理的3T3前脂肪細胞(分別以0μM-100μM(Z)-沒藥甾酮及18β-甘草次酸處理)之脂質含量的降低總結在下表中。
在脂肪形成的第6天(D6)，藉由尼羅紅測定法(激發：485nm；發射：560nm；反射：550nm)來進行細胞內脂質 小滴的累積之螢光測量。經標準化的數據和脂質累積係以百分比表示，未刺激細胞使用作0%參考，且經刺激但未處理細胞使用作100%參考。
細胞在經整個6天脂肪細胞分化(D0-D6)處理後，獲得約5μM之(Z)-沒藥甾酮及約20μM之18β-甘草次酸之細胞脂質累積之抑制的IC50值。(Z)-沒藥甾酮及18β-甘草次酸兩種化合物因而抑制3T3-L1細胞在脂肪形成期間之三酸甘油酯的累積，但沒藥甾酮在此方面比甘草次酸稍微更有效。在18β-甘草次酸(50μM)之活性範圍中，另外以等莫耳量檢測與(Z)-沒藥甾酮結合使用之協同作用(synergistic action)。
細胞在中間分化期間(天數D2-D4)之處理同樣也帶來良好脂質累積之抑制。對於脂肪細胞分化之刺激，皮質醇(更生理性)也被用來取代傳統的地塞米松作為比較，且結果沒有實質性的差異被觀察到。
細胞活性/成熟脂肪細胞的數目
為了探討經以(Z)-沒藥甾酮及/或18β-甘草次酸處理對成熟3T3脂肪細胞之活性及由此的數目可能的影響，進行基於螢光刃天青細胞活性檢測法。為此，成熟3T3脂肪細胞以1μM之地塞米松刺激，然後在含有濃度漸增的(Z)-沒藥甾酮或18β-甘草次酸或兩種化合物之等莫耳混合物的標準培養條件下再處理24小時。最後，藉由刃天青檢測法測量細胞活性作為細胞數目和適應度的測量。
如圖1所示，經以高達250μM之(Z)-沒藥甾酮處理 24小時沒有損害細胞活性。另一方面，250μM之18β-甘草次酸降低細胞活性，亦即在相同的處理時間降低28%之成熟脂肪細胞的數目。細胞以兩種化合物((Z)-沒藥甾酮和18β-甘草次酸)之等莫耳混合物處理後產生顯著的協同效果。250μM之該兩種化合物之一種的組合降低56%之細胞活性。(Z)-沒藥甾酮(儘管自己不造成影響)似乎能夠增強18β-甘草次酸對成熟脂肪細胞造成的細胞生長抑制作用(cytostatic effect)。
在成熟脂肪細胞中細胞凋亡的誘導
對觀察到降低細胞活性之可能的原因可能是測試化合物之抗增殖作用(anti-proliferative effect)(亦即，細胞週期停滯(cell cycle arrest)的誘導)、細胞代謝活性的降低、或有活力的脂肪細胞在以下細胞凋亡之誘導後之數目的降低。
為了測試是否是18β-甘草次酸的影響(不論是單獨使用或是與(Z)-沒藥甾酮等莫耳組合使用)，在降低細胞活性中可以基於細胞凋亡的誘導探討對應地處理的脂肪細胞有關效應物凋亡蛋白酶(effector caspases)3/7的活化(在晚期細胞凋亡的情況)。無論脂肪細胞刺激的類型，使用地塞米松或使用皮質醇，(Z)-沒藥甾酮顯示沒有凋亡蛋白酶3/7的誘導。相較之下，相較於未處理細胞，細胞以250μM之18β-甘草次酸處理24小時帶來2.5倍-3.0倍之凋亡蛋白酶3/7活性的增加。兩種化合物((Z)-沒藥甾酮及18β-甘草次酸)的等莫耳組合顯示(符合活性檢測法的結果)該兩種 化合物與凋亡蛋白酶活化的偕同效果有關。相較於未處理細胞，250μM之該兩種化合物之一種的組合帶來3.5倍-4.0倍之凋亡蛋白酶3/7活性的增加(第2圖)。
綜上所述，18β-甘草次酸藉由誘導凋亡細胞死亡程序抑制成熟脂肪細胞的活性，結果特別是凋亡蛋白酶3/7被活化。雖然(Z)-沒藥甾酮本身在本文中是非活性的，但是它能夠增強18β-甘草次酸的效果。
成熟脂肪細胞中的脂肪溶解
為了研究在成熟脂肪細胞中細胞內三酸甘油酯儲藥層可能的降解，亦即脂肪溶解，作為以(Z)-沒藥甾酮及/或18β-甘草次酸處理的結果，進行甘油釋出含量檢測法。三酸甘油酯的酵素降解導致甘油的產生，其係膜滲透性的且因此釋放到周圍培養液中。培養液中的游離甘油可以藉由特定染色試劑以分光光度計來量化。相較於未處理對照組，在以兩種化合物((Z)-沒藥甾酮及18β-甘草次酸)之等莫耳組合(每一種250μM)處理24小時之後，細胞內三酸甘油酯的降解增加約66%。
以下實施例旨在說明本發明之例示性實施例。
實施例1：含有彈性大豆-磷脂醯膽鹼的脂質體包括18β-甘草次酸及(Z)-沒藥甾酮之活性成分組合物
為了製備含有彈性大豆-磷脂醯膽鹼之脂質體，將大豆磷脂醯膽鹼(Phospholipon® 90G；類脂質(Lipoid)，Ludwigshafen)、界面活性劑例如膽固醇或膽酸鈉、以及18β-甘草次酸及(Z)-沒藥甾酮以 10/0.5-3/0.1-0.5/0.1-0.5(w/w/w/w)的重量比混合。較佳的調配物包括10/1/0.3/0.3(w/w/w/w)比例之Phospholipon® 90G(95%之大豆磷脂醯膽鹼)、膽酸鈉、18β-甘草次酸及(Z)-沒藥甾酮。將脂質及界面活性劑溶解於氯仿(chloroform)/MeOH(1：2 v/v)並在旋轉蒸發器(rotary evaporator)在40℃真空下(in vacuo)濃縮至乾燥。所得脂質膜以PBS(pH 7.4)再水化(rehydrated)(1h/30℃/200rpm)，其包含甘草次酸及沒藥甾酮對應含量，以獲得10%脂質懸浮液。該懸浮液以超音波處理20分鐘(on/off間隔：10秒)並透過PC過濾膜(100nm孔徑)擠壓。囊泡尺寸是透過動態光散射(dynamic light scattering)使用儀器(Zetasizer Nano ZS(Malvern Instruments GmbH,Herrenberg,Germany；在室溫下5分鐘))來檢測且其範圍在50nm-100nm。
實施例2：基於來自食品添加物群、長鏈脂肪酸之單酯及植物油之脂類乳化劑的囊泡包括18β-甘草次酸及(Z)-沒藥甾酮的活性成分組合物
為了製備含有甘草次酸及沒藥甾酮之油乳化劑囊泡，將15%-20%(v/v)之向日葵種子油(Helianthus annuus)、2.5%-10%(w/v)之Imwitor® 375(檸檬酸甘油酯/乳酸酯/亞麻油酸酯/油酸酯；Cremer Oleo GmbH,Hamburg)、2.5%-5%(w/v)之聚甘油-2油酸酯、10%-20%(v/v)之乙醇與0.1%-10%(w/v)之18β-甘草次酸及(Z)-沒藥甾酮之一種混合並以重蒸餾水補足至100%。較佳的調配物包括溶解於重蒸餾水中20%(v/v)之向日葵種子油、5%(w/v)之Imwitor® 375、2.5%(w/v)之聚甘油-2油酸酯、15%(v/v)之乙醇、5%(w/v)之18β-甘草次酸及5%(w/v)之(Z)-沒藥甾酮。將向日葵種子油、Imwitor® 375、聚甘油-2油酸酯、18β-甘草次酸及(Z)-沒藥甾酮在室溫下伴隨震盪(500rpm)溶解於乙醇中。在恆定的狀況下，再緩慢及均勻地(200μl/min)加入重蒸餾水至100%(v/v)，並將整體充分地混合。最後，將分散液渦旋(vortexed)5分鐘，以超音波處理5分鐘(on/off間隔：10秒)及透過PC過濾膜(100nm孔徑)擠壓。囊泡尺寸是藉由動態光散射使用儀器(Zetasizer Nano ZS(Malvern Instruments GmbH,Herrenberg,Germany；在室溫下5分鐘))來檢測且其範圍在80nm-100nm。
實施例3：基於來自食品添加物群及長鏈脂肪酸之單酯之脂類乳化劑的囊泡包括18β-甘草次酸及(Z)-沒藥甾酮的活性成分組合物
為了製備含有甘草次酸及沒藥甾酮之乳化劑囊泡，將7%-17.5%(w/v)之Imwitor® 375(檸檬酸甘油酯/乳酸酯/亞麻油酸酯/油酸酯；Cremer Oleo GmbH,Hamburg)、3%-7.5%(w/v)之油酸乙酯、10%-20%(v/v)之乙醇與0.1%-10%(w/v)之18β-甘草次酸及(Z)-沒藥甾酮之一種混合並以重蒸餾水補足至100%。較佳的調配物包括溶解於重蒸餾水中之10.5%(w/v)之Imwitor® 375、4.5%(w/v)之CrodamolTM油酸乙酯(Croda GmbH,Nettetal Kaldenkirchen)、15%(v/v)之乙醇、5%(w/v)之18β-甘草次酸及5%(w/v)之(Z)-沒藥甾酮。將Imwitor® 375、油酸乙酯、 18β-甘草次酸及(Z)-沒藥甾酮在室溫下伴隨震盪(500rpm)溶解於乙醇中。在恆定的狀況下，再緩慢及均勻地(200μl/min)加入重蒸餾水至100%(v/v)，並將整體充分地混合。最後，將分散液在200bar均質化5分鐘。囊泡尺寸是藉由動態光散射使用儀器(Zetasizer Nano ZS(Malvern Instruments GmbH,Herrenberg,Germany；在室溫下5分鐘))來檢測且其範圍在100nm-150nm。
實施例4：作為乳膏劑的調配物
根據本發明之乳膏劑較佳包括含有根據實施例1之18β-甘草次酸及(Z)-沒藥甾酮之彈性大豆磷脂醯膽鹼脂質體，該囊泡係以10%(w/v)的含量併入至基底乳膏劑DAC，該基底乳膏劑DAC包括硬脂酸甘油單酯60 4g、鯨蠟醇6g、Miglyol 812 7.5g、白凡士林(vasilinum album)25.5g、Macrogol 20硬脂酸甘油單酯7g、丙二醇10g及重蒸餾水補足至100g。該含有根據實施例1之18β-甘草次酸及(Z)-沒藥甾酮之彈性大豆磷脂醯膽鹼脂質體藉此因而在40℃下均勻地併入至該基底乳膏劑作為最後乳膏劑組分。
實施例5：作為乳膏劑之調配物
根據本發明之乳膏劑較佳包括含有根據實施例2之18β-甘草次酸及(Z)-沒藥甾酮之油乳化劑囊泡，該囊泡係以10%(w/v)的含量併入乳膏劑，該乳膏劑包括月桂酸異辛酯10g、十六烷基硬脂醇(cetyl stearyl alcohol)21g、甘油(85% v/v)5g、羥基苯甲酸丙酯0.05g、羥苯甲酸甲酯0.15g、0.3g之檸檬烯(limonene)、0.3g之芳樟醇 (linanool)、乙醇(90% v/v)1.8mg及重蒸餾水補足至100g。該含有18β-甘草次酸及(Z)-沒藥甾酮之油乳化劑囊泡藉此因而在40℃下均勻地併入至該乳膏劑作為最後乳膏劑組分。
實施例6：作為乳膏劑之調配物
根據本發明之乳膏劑較佳包括含有根據實施例3之18β-甘草次酸及(Z)-沒藥甾酮之乳化劑囊泡，該囊泡係以10%(w/v)的含量併入乳膏劑，該乳膏劑包括PEG-8 L(polyoxyethylene laurate ester；聚氧乙烯月桂酯)15g、辛酸乙酯(ethyl octanoate)5g、C12-C15苯甲酸烷酯4.5g、甘油3g、二甲聚矽氧烷(dimethicone)0.5g、EDTA-二鈉0.1g及重蒸餾水補足至100g。該含有18β-甘草次酸及(Z)-沒藥甾酮之乳化劑囊泡藉此因而在40℃下均勻地併入至該乳膏劑作為最後乳膏劑組分。
實施例7：作為乳膏劑之調配物
將含有根據實施例2之18β-甘草次酸及(Z)-沒藥甾酮之油乳化劑囊泡以10%(w/v)的含量併入至乳膏劑，該乳膏劑包括1,2-己二醇0.5g、丁基甲氧基二苯甲醯基甲烷4.0g、乳油木果油(Butyrospermum parkii butter)(牛油樹油脂(shea butter))6.0g、C12-C15苯甲酸烷酯2.0g、Tego Carbomer 1400.3g、棕櫚酸鯨蠟酯1.0g、鯨蠟醇1.0g、十六烷基硬脂醇1.0g、己二酸二丁酯(dibutyl adipate)3.0g、水楊酸乙基己酯4.5g、甘油10.0g、單硬脂酸甘油酯2.5g、氫化可可甘油酯1.0g、甲基丙二醇2.0g、玻糖醛 酸鈉0.15g、香料、苯氧乙醇0.6g、苯基苯并咪唑磺酸2.0g、硬脂醯谷氨酸鈉0.2g、氯化鈉0.2g、蜂蠟1.0g、EDTA-鈉/氫氧化鈉2.5g、重蒸餾水補足至100g。該含有18β-甘草次酸及(Z)-沒藥甾酮之油乳化劑囊泡藉此因而在40℃下均勻地併入至該乳膏劑作為最後乳膏劑組分。
實施例8：作為乳膏劑之調配物
將含有根據實施例1之18β-甘草次酸及(Z)-沒藥甾酮之彈性大豆磷脂醯膽鹼脂質體以10%(w/v)的含量併入至層狀基底(lamellar base)乳膏劑，其包括SLM 2026(類脂質AG，Steinhausen，Switzerland)25g、辛酸三甘油酯18g、Simmondsia chinensis oil(荷荷巴油)6g、戊二醇3.75g、甘油3g、維生素E醋酸酯1g、泛醇0.5g、Tego Carbomer 140 0.2g、氫氧化鈉(20% v/v)0.15g、Keltrol CG-SFT 0.1g、重蒸餾水補足至100g。該含有18β-甘草次酸及(Z)-沒藥甾酮之彈性大豆磷脂醯膽鹼脂質體藉此因而在40℃下均勻地併入至層狀基底乳膏劑作為最後乳膏劑組分。
實施例9：作為乳膏劑之調配物
將含有根據實施例1之18β-甘草次酸及(Z)-沒藥甾酮之彈性大豆磷脂醯膽鹼脂質體以10%(w/v)的含量併入至層狀基底乳膏劑，其包括SLM 2026(類脂質AG,Steinhausen,Switzerland)30g、Miglyol 812 15g、戊二醇10g、Simmondsia chinensis oil(荷荷巴油)5g、乳油木果油(牛油樹油脂)2.0g、鯊烷(squalane)1g、Phospholipon 90H 1g、維生素E醋酸酯1g、泛醇0.5g、 Flowerconcentrole®(Symrise,Holzminden,Germany；不同花萃取物之混合物)1g、重蒸餾水補足至100g。脂肪相和水相首先各別在60℃伴隨攪拌而混合。脂肪相以20,000rpm進行均質化3分鐘，然後伴隨攪拌將水相加入該脂肪相，且混合物以20,000rpm進行均質化5分鐘。冷卻後，將含有18β-甘草次酸及(Z)-沒藥甾酮之彈性大豆磷脂醯膽鹼脂質體及Flowerconcentrole®在40℃均勻地併入乳膏劑並調整pH至5.0-6.0。
實施例10：作為乳膏劑之調配物
將18β-甘草次酸及(Z)-沒藥甾酮以2.5g之含量各自併入層狀基底乳膏劑，其包括SLM 2026(類脂質AG,Steinhausen,Switzerland)30g、Miglyol 812 15g、戊二醇10g、Simmondsia chinensis oil(荷荷巴油)5g、乳油木果油(牛油樹油脂)2.0g、鯊烷1g、Phospholipon 90H 1g、維生素E醋酸酯1g、泛醇0.5g、Flowerconcentrole®(Symrise,Holzminden,Germany；不同花萃取物之混合物)1g、重蒸餾水補足至100g。SLM 2026基底乳膏劑、脂肪相和水相首先各別在60℃伴隨攪拌而混合或加熱。將18β-甘草次酸及(Z)-沒藥甾酮加入熱的脂肪相且混合物強烈地均質化，然後在60℃伴隨攪拌將脂肪相加入SLM 2026基底乳膏劑，且混合物強烈地均質化。然後在60℃伴隨攪拌加入熱的水相，且混合物在20,000rpm 5分鐘後均質化。冷卻後，將Flowerconcentrole®在40℃均勻地併入乳膏劑並調整pH至5.0-6.0。
實施例11：作為乳膏劑之調配物
將含有根據實施例1之18β-甘草次酸及(Z)-沒藥甾酮之彈性大豆磷脂醯膽鹼脂質體以10%(w/v)的含量併入至乳膏劑，其包括乙基己基硬脂酸酯10g、Simmondsia chinensis oil(荷荷巴油)5g、甘油硬脂酸酯檸檬酯4g、戊二醇3g、癸基油酸酯2g、維生素E醋酸酯1g、Flowerconcentrole®(Symrise,Holzminden,Germany；不同花萃取物之混合物)1g、泛醇0.5g、鯨蠟硬脂醇0.5g、琥珀酸二辛酯0.5g、carbomer 0.5g、重蒸餾水補足至100g。脂肪相和水相首先各別在60℃伴隨攪拌而混合。脂肪相以15,000rpm進行均質化3分鐘，然後伴隨攪拌將水相加入脂肪相，且混合物以20,000rpm進行均質化5分鐘。冷卻後，將含有18β-甘草次酸及(Z)-沒藥甾酮之彈性大豆磷脂醯膽鹼脂質體及Flowerconcentrole®在40℃均勻地併入乳膏劑並調整pH至5.0-6.0。
實施例12：作為乳膏劑之調配物
將18β-甘草次酸及(Z)-沒藥甾酮以2.5g之含量各自併入層狀基底乳膏劑，其包括乙基己基硬脂酸酯8g、Simmondsia chinensis oil(荷荷巴油)4g、甘油硬脂酸酯檸檬酯4g、癸基油酸酯4g、甘油3g、戊二醇3g、蔗糖硬脂酸酯1g、維生素E醋酸酯1g、Flowerconcentrole®(Symrise,Holzminden,Germany；不同花萃取物之混合物)1g、泛醇0.5g、鯨蠟硬脂醇0.5g、琥珀酸二辛酯0.4g、carbomer 0.4g、丙烯酸酯/C10-C30烷基丙烯酸酯交聯聚合 物0.1g、辛醯基甘油/癸二酸0.1g、乙二胺二琥珀酸三鈉(trisodium ethylenediamine)0.02g、重蒸餾水補足至100g。脂肪相和水相首先各別在60℃伴隨攪拌而混合。脂肪相以15,000rpm進行均質化3分鐘，然後伴隨攪拌將水相加入該脂肪相，且混合物以20,000rpm進行均質化5分鐘。冷卻後，將Flowerconcentrole®在40℃均勻地併入乳膏劑並調整pH至5.0-6.0。最後，以15,000rpm再次進行均質化處理3分鐘。
實施例13：乳液劑
根據本發明之乳液劑較佳包括20%(w/v)之含有根據實施例2之18β-甘草次酸及(Z)-沒藥甾酮之油乳化劑囊泡以及甘油5g、含水的乳化軟膏(unguentum emulsificans aquosum)15g、羥基苯甲酸丙酯0.3g、羥苯甲酸甲酯0.7g、乙醇(90% v/v)0.9g、重蒸餾水補足至100g。含有18β-甘草次酸及(Z)-沒藥甾酮之油乳化劑囊泡在40℃因而均勻地併入乳液劑作為最後組分。
實施例14：凝膠劑
對75%(w/v)之含有根據實施例2之18β-甘草次酸及(Z)-沒藥甾酮之油乳化劑囊泡加入2%丙二醇、0.5%卡波姆鈉(sodium carbomer)(PNC 400)及蒸餾水補足至100%。含有18β-甘草次酸及(Z)-沒藥甾酮之油乳化劑囊泡在40℃因而均勻地併入凝膠劑作為最後組分。
實施例15：凝膠劑
將15g之含有根據實施例1之18β-甘草次酸及(Z)-沒 藥甾酮之彈性大豆磷脂醯膽鹼脂質體與75克之凝膠劑基底混合，該凝膠劑基底包括5g之甘露醇、0.1g之依地酸鈉、1g之丙二醇、1g之卡波姆934(Carbopol 934)及95g之水。含有18β-甘草次酸及(Z)-沒藥甾酮之彈性大豆磷脂醯膽鹼脂質體在40℃因而均勻地併入凝膠劑作為最後組分。
實施例16：凝膠劑
將18.5g之含有根據實施例1之18β-甘草次酸及(Z)-沒藥甾酮之彈性大豆磷脂醯膽鹼脂質體與1.75g之類脂質PG 14：1,14：1、3.75g之乙醇及76g之蒸餾水進行處理以形成凝膠劑。含有18β-甘草次酸及(Z)-沒藥甾酮之彈性大豆磷脂醯膽鹼脂質體在40℃因而均勻地併入凝膠劑作為最後組分。
實施例17：凝膠劑
將18β-甘草次酸及(Z)-沒藥甾酮以2.5g之含量各自併入由13.5g之Phospholipon 90G、1.5g之類脂質PG 14：1,14：1、3.75g之乙醇及76.25g之蒸餾水組成之磷脂質凝膠劑。為此，將Phospholipon 90G伴隨加熱和攪拌(60℃/100rpm)溶解於乙醇中。在60℃下使18β-甘草次酸及(Z)-沒藥甾酮與類脂質PG 14：1,14：1熔化及均勻地混合。然後將溶解的Phospholipon 90G加入並在60℃與已存在的成分製成漿糊。在冷卻至45℃期間，滴加蒸餾水及緩慢進行攪拌以形成凝膠劑。然後在45℃緩慢攪拌另外5分鐘之前，使凝膠劑留在45℃膨脹，以獲得均質的 凝膠劑。
實施例18：基於來自食品添加物群之脂類乳化劑、長鏈脂肪酸之單酯及植物油及包括18β-甘草次酸及(Z)-沒藥甾酮之活性成分組合物的囊泡
較佳的調配物包括囊泡，其包括溶解於重蒸餾水(補足至100%)之8.5%(w/w)之大豆油、3.5%(w/w)之Imwitor® 375、10%(w/w)之油酸乙酯、10%(w/w)之乙醇、1.5%(w/w)之單油酸二甘油酯、0.75%(w/w)之18β-甘草次酸及0.75%(w/w)之(Z)-沒藥甾酮。
亦較佳的囊泡包括1.5%(w/w)之含量的18β-甘草次酸或(Z)-沒藥甾酮之一種。
(a)含有13.5%(w/w)之向日葵種子油、3.5%(w/w)之Imwitor® 375、5%(w/w)之油酸乙酯、10%(w/w)之乙醇、1.5%(w/w)之單油酸二甘油酯之溶解於重蒸餾水(補足至100%)之1.5%(w/w)的18β-甘草次酸。
(b)含有8.5%(w/w)之向日葵種子油、3.5%(w/w)之Imwitor® 375、10%(w/w)之油酸乙酯、10%(w/w)之乙醇、1.5%(w/w)之單油酸二甘油酯之溶解於重蒸餾水(補足至100%)之1.5%(w/w)的(Z)-沒藥甾酮。
(a)和(b)兩種囊泡類型較佳以1：1比率加入最終調配物。
將植物油(大豆油或葵花油)、Imwitor® 375、油酸乙酯、單油酸二甘油酯、18β-甘草次酸及(Z)-沒藥甾酮在室溫下伴隨震盪(500rpm)溶解於乙醇中。在恆定的狀況下， 再緩慢及均勻地(200μl/min)加入重蒸餾水至100%(v/v)，並將整體充分地混合。最後，將分散液渦旋5分鐘，以超音波處理5分鐘(on/off間隔：10秒)及透過PC過濾膜(200nm孔徑)擠壓。囊泡尺寸的檢測是藉由動態光散射使用儀器(Zetasizer Nano ZS(Malvern Instruments GmbH,Herrenberg,Germany；在室溫下5分鐘))且其範圍在80nm-140nm。
實施例19：基於來自食品添加物群之脂類乳化劑及長鏈脂肪酸之單酯及包括18β-甘草次酸及(Z)-沒藥甾酮的之活性成分組合物的囊泡
較佳獲得的囊泡包括1.5%(w/w)之含量的18β-甘草次酸或(Z)-沒藥甾酮之一種。
(a)含有10.5%(w/w)之Imwitor® 375、4.5%(w/w)之油酸乙酯、16%(w/w)之乙醇之溶解於重蒸餾水(補足至100%)之1.5%(w/w)的18β-甘草次酸。
(b)含有14%(w/w)之Imwitor® 375、6%(w/w)之油酸乙酯、16%(w/w)之乙醇之溶解於重蒸餾水(補足至100%)之1.5%(w/w)的(Z)-沒藥甾酮。
(a)和(b)兩種囊泡類型較佳以1：1比率加入最終調配物。
將Imwitor® 375、油酸乙酯、18β-甘草次酸及(Z)-沒藥甾酮在室溫下伴隨震盪(500rpm)溶解於乙醇中。在恆定的狀況下，再緩慢及均勻地(200μl/min)加入重蒸餾水至100%(v/v)，並將整體充分地混合。最後，將分散液渦旋5 分鐘，以超音波處理5分鐘(on/off間隔：10秒)及透過PC過濾膜(200nm孔徑)擠壓。囊泡尺寸的檢測是藉由動態光散射使用儀器(Zetasizer Nano ZS(Malvern Instruments GmbH,Herrenberg,Germany；在室溫下5分鐘))且其範圍在80nm-160nm。
實施例20：基於合成的棕櫚酸鯨蠟酯、植物油、植物多醣共聚物及硬脂酸基底乳化劑及包括18β-甘草次酸及(Z)-沒藥甾酮的之活性成分組合物的囊泡
較佳的調配物包括20%(w/w)之棕櫚酸鯨蠟酯、10%(w/w)之荷荷巴油、5%(w/w)之18β-甘草次酸、5%(w/w)之(Z)-沒藥甾酮、1.5%(w/w)之TEGO® Care PS及0.5%(w/w)之Inutec® SP1溶解於重蒸餾水(補足至100%)的囊泡。
亦較佳的囊泡包括5%(w/w)之含量的18β-甘草次酸或(Z)-沒藥甾酮之一種。
(a)含有20%(w/w)之棕櫚酸鯨蠟酯、10%(w/w)之荷荷巴油、1.5%(w/w)之TEGO® Care PS及0.5%(w/w)之Inutec® SP1之溶解於重蒸餾水(補足至100%)之5%(w/w)的18β-甘草次酸。
(b)含有20%(w/w)之棕櫚酸鯨蠟酯、10%(w/w)之荷荷巴油、1.5%(w/w)之TEGO® Care PS及0.5%(w/w)之Inutec® SP1之溶解於重蒸餾水(補足至100%)之5%(w/w)的(Z)-沒藥甾酮。
(a)和(b)兩種囊泡類型較佳以1：1比率加入最終調配物。
將18β-甘草次酸或(Z)-沒藥甾酮伴隨攪拌懸浮於荷荷巴油中。棕櫚酸鯨蠟酯在60℃熔化，伴隨強烈地攪拌加入TEGO® Care PS及含有甘草次酸及/或沒藥甾酮之荷荷巴油。將Inutec® SP1在60℃溶解於純化水中。在60℃將脂質混合物逐漸地加入Inutec® SP1溶液。分散液在60℃藉由高壓均質機來均質化且最後冷卻至室溫。
實施例21：作為乳膏劑面膜之調配物
將18β-甘草次酸及(Z)-沒藥甾酮以2.5g之含量各自併入層狀基底乳膏劑，其包括SLM 2026(類脂質AG,Steinhausen,Switzerland)86.5g、Simmondsia chinensis oil(荷荷巴油)6g、維生素E醋酸酯1g、泛醇0.5g、Flowerconcentrole® mix(花萃取物；Symrise,Holzminden,Germany)1g。該成分在40℃因而逐步均勻地併入層狀基底乳膏劑。
實施例22：作為乳膏劑面膜之調配物
將含有根據實施例12之18β-甘草次酸及(Z)-沒藥甾酮之油乳化劑囊泡以10%(w/v)的含量併入至層狀基底乳膏劑，其包括SLM 2026(類脂質AG,Steinhausen,Switzerland)81.5g、Simmondsia chinensis oil(荷荷巴油)6g、維生素E醋酸酯1g、泛醇0.5g、Flowerconcentrole® mix(花萃取物；Symrise,Holzminden,Germany)1g。含有根據實施例16之18β-甘草次酸及(Z)-沒藥甾酮之油乳化劑囊泡在40℃因而均勻地併入乳膏劑作為最後乳膏劑組分。
實施例23：作為乳膏劑面膜之調配物
本發明之乳膏劑面膜較佳包括2.5g之18β-甘草次酸及(Z)-沒藥甾酮之一種，其併入至基底乳膏劑DAC，包括單硬脂酸甘油酯60 4g、鯨蠟醇6g、Miglyol 812 7.5g、白凡士林(vasilinum album)25.5g、Macrogol 20單硬脂酸甘油酯7g、丙二醇10g及重蒸餾水補足至100g。該乳膏劑面膜進一步包括維生素E醋酸酯1g、Simmondsia chinensis oil(荷荷巴油)5g及Flowerconcentrole® mix(花萃取物；Symrise,Holzminden,Germany)1g。該成分在40℃因而逐步均勻地併入基底乳膏劑。
實施例24：作為乳膏劑面膜之調配物
將含有根據實施例13之18β-甘草次酸及(Z)-沒藥甾酮之乳化劑囊泡以10%(w/v)的含量併入至基底乳膏劑DAC，其包括單硬脂酸甘油酯60 4g、鯨蠟醇6g、Miglyol 812 7.5g、白凡士林(vasilinum album)25.5g、Macrogol 20單硬脂酸甘油酯7g、丙二醇10g及重蒸餾水補足至100g。該乳膏劑面膜進一步包括維生素E醋酸酯1g、乙醇5g及Flowerconcentrole® mix(花萃取物；Symrise,Holzminden,Germany)1g。含有根據實施例17之18β-甘草次酸及(Z)-沒藥甾酮之乳化劑囊泡在40℃因而均勻地併入基底乳膏劑作為最後乳膏劑組分。
實施例25：作為乳膏劑面膜之調配物
將含有根據實施例14之18β-甘草次酸及(Z)-沒藥甾酮之囊泡以10%(w/v)的含量併入至基底乳膏劑DAC，其包括單硬脂酸甘油酯60 4g、鯨蠟醇6g、Miglyol 812 7.5g、 白凡士林(vasilinum album)25.5g、Macrogol 20單硬脂酸甘油酯7g、丙二醇10g及重蒸餾水補足至100g。該乳膏劑面膜進一步包括維生素E醋酸酯1g、泛醇0.5g及Flowerconcentrole® mix(花萃取物；Symrise,Holzminden,Germany)1g。含有根據實施例18之18β-甘草次酸及(Z)-沒藥甾酮之囊泡在40℃因而均勻地併入乳膏劑作為最後乳膏劑組分。
實施例26：作為乳膏劑面膜之調配物
將含有根據實施例12之18β-甘草次酸及(Z)-沒藥甾酮之油乳化劑囊泡以10%(w/v)的含量併入至乳膏劑，其包括PEG-8L(聚氧乙烯月桂酯)15g、辛酸乙酯5g、C12-C15苯甲酸烷酯4.5g、甘油(85%)3g、丙二醇3g、維生素E醋酸酯1g、二甲聚矽氧烷350 0.5g、Flowerconcentrole® mix(花萃取物；Symrise,Holzminden,Germany)1g及重蒸餾水補足至100g。含有根據實施例16之18β-甘草次酸及(Z)-沒藥甾酮之油乳化劑囊泡在40℃因而均勻地併入調配物作為最後組分。
實施例27：作為凝膠劑面膜之調配物
根據本發明之凝膠劑面膜較佳包括2.5g之18β-甘草次酸及(Z)-沒藥甾酮之一種、乙醇5g、甘露醇5g、依地酸鈉1g、丙二醇1g、維生素E醋酸酯1g、卡波姆981 0.5g、Flowerconcentrole® mix(花萃取物；Symrise,Holzminden,Germany)1g及重蒸餾水補足至100g。該成分在40℃因而逐步均勻地併入調配物。
實施例28：作為凝膠劑面膜之調配物
根據本發明之凝膠劑面膜較佳包括2.5g之18β-甘草次酸及(Z)-沒藥甾酮之一種、2-丙醇10g、維生素E醋酸酯1g、卡波姆981 0.5g、Flowerconcentrole® mix(花萃取物；Symrise,Holzminden,Germany)1g及重蒸餾水補足至100g。該成分在40℃因而逐步均勻地併入調配物。
實施例29：作為軟膏劑面膜之調配物
根據本發明之軟膏劑面膜較佳包括2.5g之18β-甘草次酸及(Z)-沒藥甾酮之一種、乙醇5g、維生素E醋酸酯1g、含水的乳化軟膏(unguentum emulsificans aquosum N SR(包括非離子型，乳化醇類21g、2-月桂酸乙基己酯10g、甘油(85%)5g、山梨酸鉀0.14g、檸檬酸鹽(無水)0.07g、以水補足至100g)、Flowerconcentrole® mix(花萃取物；Symrise,Holzminden,Germany)1g及重蒸餾水補足至100g。該成分在40℃因而逐步均勻地併入調配物。
實施例30：作為軟膏劑面膜之調配物
根據本發明之軟膏劑面膜較佳包括2.5g之18β-甘草次酸及(Z)-沒藥甾酮之一種、Simmondsia chinensis oil(荷荷巴油)5g、維生素E醋酸酯1g、含水擦劑(Linimentum aquosum N(包括乳化十六烷基硬脂醇(類型A)11.5g、2-月桂酸乙基己酯5g、甘油(85%)2.5g、山梨酸鉀0.07g、檸檬酸鹽(無水)0.035g、以水補足至100g)、Flowerconcentrole® mix(花萃取物；Symrise,Holzminden,Germany)1g及重蒸餾水補足至100g。該成分在40℃因 而逐步均勻地併入調配物。
實施例31：作為乳液劑面膜之調配物
根據本發明之乳液劑面膜較佳包括2.5g之18β-甘草次酸及(Z)-沒藥甾酮之一種、乙醇2g、維生素E醋酸酯1g、泛醇0.5g、甘油(85%)5g、Pionier 1033 7g、黏性石蠟20g、尿素2g、白凡士林20g、硫酸鎂七水合物(magnesium sulfate heptahydrate)0.5g、羥苯甲酸甲酯0.3g、羥基苯甲酸丙酯0.7g、Flowerconcentrole® mix(花萃取物；Symrise,Holzminden,Germany)1g及重蒸餾水補足至100g。該成分在40℃因而逐步均勻地併入調配物。
實施例27至31之面膜係使用實施例16、17和18之囊泡進一步地製備。
實施例4至17之乳膏劑、乳液劑和凝膠劑係使用實施例16、17和18之囊泡進一步製備。
實施例32：面膜之組成物的另外實施例：
成分組成物A：
純化水
膨潤土(Bentonite)
甘油
阿拉伯膠樹(Acacia senegal gum)
黃原膠
苯甲醇
乙醇
去水醋酸鈉
Simmondsia chinensis oil(荷荷巴油)
檸檬酸鈉
去氫乙酸
檸檬酸
花萃取物(fragrance)
卡波姆
1,2-己二醇
辛酸乙二醇(Caprylyl glycol)
苯甲酸鈉
乳酸
山梨酸鉀(Potassium sorbate)
褐藻膠(Algin)
泛醇
生育酚乙酸酯(Tocopheryl acetate)
成分組成物B：
純化水
Simmondsia chinensis oil(荷荷巴油)
乳油木果脂(Butyrospermum parkii(shea))油木果油萃取物
甘油
甘油硬脂酸酯
鯨蠟硬脂醇
Cera alba(蜂蠟)
辛酸/癸酸三酸甘油酯(Caprylic/capric triglyceride)
苯甲醇
水楊酸鈉
花萃取物(fragrance)
乙醯丙酸(Levulinic acid)
黃原膠
乙醯丙酸鈉(Sodium levulinate)
氫氧化鈉
去氫乙酸
苯甲酸鈉
山梨酸鉀
檸檬酸
泛醇
乙酸生育酚
成分組成物C：
純化水
辛酸/癸酸三酸甘油酯
水輝石(Hectorite)
鯨蠟硬脂醇
戊二醇
異硬脂酸異丙酯
甘油
甘油 硬脂酸酯
鯨蠟硬脂醇醚-20(Ceteareth-20)
泛醇
生育酚
乙酸生育酚
苯甲醇
尿囊素(Allantoin)
鯨蠟硬脂醇醚-12
棕櫚酸鯨蠟酯
花萃取物(fragrance)
檸檬酸
苯甲酸
玻糖醛酸鈉(0.01%-0.5%)
山梨酸
苯甲醇
對這些組成物A、B或C加入18β-甘草次酸或(Z)-沒藥甾酮或根據本發明之囊泡。

Claims (30)

  1. 一種囊泡，包括：a)至少一甘草次酸或其鹽或其酯；b)至少一沒藥甾酮；以及c)以下兩者之一：c1)磷脂醯膽鹼、或c2)來自食品添加物群中之至少一乳化劑及長鏈脂肪酸之至少一單酯。
  2. 如請求項1所記載之囊泡，其中該囊泡包括：a)至少一甘草次酸或其鹽或其酯；b)至少一沒藥甾酮；以及c)磷脂醯膽鹼。
  3. 如請求項1所記載之囊泡，其中該囊泡包括：a)至少一甘草次酸或其鹽或其酯；b)至少一沒藥甾酮；以及c)來自食品添加物群中之至少一乳化劑及長鏈脂肪酸之至少一單酯。
  4. 如請求項1或2所記載之囊泡，其中該磷脂醯膽鹼源自於大豆卵磷脂或向日葵卵磷脂。
  5. 如請求項1或2所記載之囊泡，其中該磷脂醯膽鹼係以大豆卵磷脂或向日葵卵磷脂的形式使用。
  6. 如請求項3所記載之囊泡，其進一步包括一植物油。
  7. 如請求項1至3中任一項所記載之囊泡，其中該至少一甘草次酸或其鹽或其酯係選自18α-甘草次酸及/或18β-甘草次酸或一種或複數種該18α-甘草次酸及/或 18β-甘草次酸之鹽或酯，且該至少一沒藥甾酮係選自(Z)-沒藥甾酮及/或(E)-沒藥甾酮。
  8. 如請求項1至3中任一項所記載之囊泡，其中該至少一甘草次酸或其鹽或其酯係以下述形式使用：光果甘草之形式、或來自光果甘草之萃取物之形式及/或純化學物質之形式及/或其鹽或其酯之形式，及/或該至少一沒藥甾酮係以下述形式使用：古古兒脂之形式或古古兒脂之萃取物之形式及/或純化學物質之形式。
  9. 如請求項1或3所記載之囊泡，其中該來自食品添加物群中之至少一乳化劑係來自以下食品添加物：E471、E472a、E472b、E472c、E472d、E472e、E472f、E473、E474、E475、E476及E477。
  10. 如請求項1所記載之囊泡，其中該囊泡包括：每10重量份之磷脂醯膽鹼：0.1重量份-0.5重量份之甘草次酸或其鹽或其酯；0.1重量份-0.5重量份之沒藥甾酮；以及0.5重量份-3重量份之至少一界面活性劑。
  11. 如請求項1所記載之囊泡，其中該囊泡包括：15%-20%(v/v)之可食用植物之種子油；2.5%-10%(w/v)之來自食品添加物群中之一種或複數種乳化劑；2.5%-5%(w/v)之長鏈脂肪酸之至少一單酯；10%-20%(v/v)之乙醇；0.1%-10%(w/v)之18β-甘草次酸； 0.1%-10%(w/v)之(Z)-沒藥甾酮；以及以水補足至100%。
  12. 如請求項1所記載之囊泡，其中該囊泡包括：7%-17.5%(w/v)之來自食品添加物群中之一種或複數種乳化劑；3%-7.5%(w/v)之長鏈脂肪酸之至少一單酯；10%-20%(v/v)之乙醇；0.1%-10%(w/v)之18β-甘草次酸；0.1%-10%(w/v)之(Z)-沒藥甾酮；以及以水補足至100%。
  13. 一種包括乳膏劑、乳液劑或凝膠劑之組成物，其係包括如請求項1至12中任一項所記載之囊泡。
  14. 如請求項13所記載之包括乳膏劑、乳液劑或凝膠劑之組成物，其中以該乳膏劑、該乳液劑或該凝膠劑的總重量為基準計，至少一甘草次酸或其鹽或其酯及至少一沒藥甾酮各自以0.01%-10%(w/w)的含量存在。
  15. 一種囊泡，包括：0%-5%(w/w)之甘草次酸或其鹽或其酯；0%-5%(w/w)之沒藥甾酮；5%-25%(w/w)之無水乙醇；1%-30%(w/w)之油酸乙酯；0%-30%(w/w)之植物油，包含葵花油、大豆油、菜油；0.5%-5%(w/w)之單油酸二甘油酯； 0%-5%(w/w)之Imwitor 375；以及補足至100%之純化水；其中該囊泡包括至少一甘草次酸或其鹽或其酯或沒藥甾酮。
  16. 一種囊泡，包括：0%-5%(w/w)之甘草次酸或其鹽或其酯；0%-5%(w/w)之沒藥甾酮；5%-25%(w/w)之無水乙醇；1%-10%(w/w)之油酸乙酯；5%-25%(w/w)之Imwitor 375；以及補足至100%之純化水；該囊泡包括至少一甘草次酸或其鹽或其酯或沒藥甾酮。
  17. 一種囊泡，包括：0%-5%(w/w)之甘草次酸或其鹽或其酯；0%-5%(w/w)之沒藥甾酮；10%-15%(w/w)之荷荷巴油；15%-25%(w/w)之棕櫚酸鯨蠟酯；0.2%-1.0%(w/w)之Inutec® SP1；1%-3%(w/w)之TEGO® Care PS；以及補足至100%之純化水；其中該囊泡包括至少一甘草次酸或其鹽或其酯或沒藥甾酮。
  18. 一種調配物，包括如請求項1至12及15至17中任一 項所記載之囊泡作為如請求項13或14所記載之包括乳膏劑、乳液劑或凝膠劑之組成物，係用於美容治療及/或皮膚治療及/或皮下脂肪團之預防及/或用於老化皮膚外觀之治療及/或預防。
  19. 一種面膜，包括至少一甘草次酸或其鹽或其酯及至少一沒藥甾酮。
  20. 一種面膜，包括如請求項1至12或15至17中任一項所記載之囊泡。
  21. 一種面膜，包括至少一甘草次酸或其鹽或其酯及至少一沒藥甾酮，以該面膜的總重量為基準計，各自存在0.01%-5%(w/w)的含量。
  22. 一種如請求項1至12或15至17中任一項所記載之囊泡在製備用於治療及/或預防老化皮膚或受壓皮膚之面膜的用途。
  23. 一種如請求項1至12或15至17中任一項所記載之囊泡或至少一甘草次酸或其鹽或其酯及至少一沒藥甾酮之用途，該囊泡或該至少一甘草次酸或其鹽或其酯及該至少一沒藥甾酮用於治療皮下脂肪或結締組織之變化或在非經疾病引起之脂肪墊的消退或減少或在抽脂後之後處理，該皮下脂肪或結締組織之變化包括腹壁之脂性水腫、脂肪瘤、脂肪瘤病；HIV病患之皮膚脂膜炎畸形、假性男子女乳症、水牛肩突及非特異性皮下脂肪堆積，該在非經疾病引起之脂肪墊的消退或減少包括臉部區域及頸部區域之脂肪墊，該臉部區域及 該頸部區域包括淚囊、法令紋、臉頰鬆弛、雙下巴。
  24. 一種包括硬膏劑或貼片之製劑，包括至少一甘草次酸或其鹽或其酯及至少一沒藥甾酮。
  25. 一種包括硬膏劑或貼片之製劑，包括如請求項1至12或15至17中任一項所記載之囊泡。
  26. 一種組成物，包括：A)囊泡，包括：a)至少一甘草次酸或其鹽或其酯；以及c)以下兩者之一：c1)磷脂醯膽鹼、或c2)來自食品添加物群中之至少一乳化劑及長鏈脂肪酸之至少一單酯；以及B)囊泡，包括：b)至少一沒藥甾酮；以及d)以下兩者之一：d1)磷脂醯膽鹼、或d2)來自食品添加物群中之至少一乳化劑及長鏈脂肪酸之至少一單酯。
  27. 一種包括乳膏劑、乳液劑、凝膠劑、硬膏劑、貼片或面膜之組合物，包括如請求項26所記載之組成物。
  28. 一種調配物，包括如請求項26所記載之組成物作為如請求項27所記載之包括乳膏劑、乳液劑、凝膠劑、硬膏劑、貼片或面膜之組合物，係用於美容治療及/或皮膚治療及/或皮下脂肪團之預防及/或用於老化皮膚外觀之治療及/或預防。
  29. 一種如請求項26所記載之組成物在製備用於治療及/ 或預防老化皮膚或受壓皮膚之面膜的用途。
  30. 一種如請求項26所記載之組成物之用途，該組成物用於治療皮下脂肪或結締組織之變化或在非經疾病引起之脂肪墊的消退或減少或在抽脂後之後處理，該皮下脂肪或結締組織之變化包括腹壁之脂性水腫、脂肪瘤、脂肪瘤病；HIV病患之皮膚脂膜炎畸形、假性男子女乳症、水牛肩突及非特異性皮下脂肪堆積，該在非經疾病引起之脂肪墊的消退或減少包括臉部區域及頸部區域之脂肪墊，該臉部區域及該頸部區域包括淚囊、法令紋、臉頰鬆弛、雙下巴。
TW105111490A 2015-04-13 2016-04-13 包含至少一甘草次酸及至少一沒藥甾酮之天然物組合物及該天然物組合在化妝品應用中之用途 TW201701861A (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP15001045 2015-04-13
EP15003170 2015-11-05

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TW201701861A true TW201701861A (zh) 2017-01-16

Family

ID=55702000

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW105111490A TW201701861A (zh) 2015-04-13 2016-04-13 包含至少一甘草次酸及至少一沒藥甾酮之天然物組合物及該天然物組合在化妝品應用中之用途

Country Status (14)

Country Link
US (1) US20180207078A1 (zh)
EP (1) EP3283055A1 (zh)
JP (1) JP2018514506A (zh)
KR (1) KR20170134746A (zh)
CN (1) CN107438422A (zh)
AU (1) AU2016249759A1 (zh)
BR (1) BR112017021950A2 (zh)
CA (1) CA2982397A1 (zh)
MX (1) MX2017012815A (zh)
PH (1) PH12017501756A1 (zh)
RU (1) RU2017139120A (zh)
TW (1) TW201701861A (zh)
WO (1) WO2016166091A1 (zh)
ZA (1) ZA201706881B (zh)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20210315799A1 (en) * 2018-08-23 2021-10-14 Lg Household & Health Care Ltd. Composition for Promoting Differentiation or Proliferation of Human Adipose-Derived Stem Cell
JP7421298B2 (ja) * 2019-10-02 2024-01-24 花王株式会社 Ｂｒｇ－１発現促進剤
WO2021123280A1 (en) * 2019-12-18 2021-06-24 Pantea Gmbh Dietary supplement for lipedema patients

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2747978T3 (es) * 2005-10-03 2020-03-12 Mark A Pinsky Liposomas no fosfolipídicos que comprenden ácido hialurónico
EP2243494A1 (en) 2009-04-22 2010-10-27 OntoChem GmbH Pharmaceutical composition, comprising a steroid-dehydrogenase-reductase inhibitor, and a mineralocorticoid receptor antagonist.

Also Published As

Publication number Publication date
RU2017139120A (ru) 2019-05-13
US20180207078A1 (en) 2018-07-26
CA2982397A1 (en) 2016-10-20
BR112017021950A2 (pt) 2018-07-10
CN107438422A (zh) 2017-12-05
KR20170134746A (ko) 2017-12-06
EP3283055A1 (de) 2018-02-21
WO2016166091A1 (de) 2016-10-20
AU2016249759A1 (en) 2017-11-02
MX2017012815A (es) 2018-05-02
RU2017139120A3 (zh) 2019-07-17
PH12017501756A1 (en) 2018-04-02
ZA201706881B (en) 2019-09-25
JP2018514506A (ja) 2018-06-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Marianecci et al. Anti-inflammatory activity of novel ammonium glycyrrhizinate/niosomes delivery system: human and murine models
CA2872279C (en) Topical lipolysis compositions and methods
CN103565743B (zh) 氨甲环酸皮肤外用纳米制剂及其制备方法和用途
CN110680786A (zh) 一种虾青素油脂质体组合物及其应用
Razavi et al. Ethosome: a nanocarrier for transdermal drug delivery
KR102551369B1 (ko) 병풀 추출물을 함유하는 투명한 리포좀 조성물
JP2009149692A (ja) ゲル軟膏
TW201701861A (zh) 包含至少一甘草次酸及至少一沒藥甾酮之天然物組合物及該天然物組合在化妝品應用中之用途
WO2013050959A1 (en) Composition for the treatment of skin lesions
US10967036B2 (en) Composition comprising an onion extract and liposomes
EP3398592A1 (en) External preparation and method for producing same
US20240225985A1 (en) Brightening compositions and methods of use
Opatha et al. Asiatic acid-entrapped transfersomes for the treatment of hypertrophic scars: In vitro appraisal, bioactivity evaluation, and clinical study
WO2018130390A1 (de) Einbringen von schwer und/oder nicht wasserlöslichen wirkstoffen mittels auf lipiden basierenden nanopartikeln/vesikeln in ein hydrophiles aus cellulose bestehendes dreidimensionales netzwerk
JP2003063996A (ja) 皮膚外用剤
JP2004182635A (ja) 皮膚外用剤
KR101716426B1 (ko) 태지유사지질복합체와 우엉씨 추출물을 함유하는 가려움 완화용 피부 외용제 조성물
JP2018203674A (ja) 皮脂分泌促進剤及び外用組成物
JP3689137B2 (ja) アレルギー性皮膚疾患治療用外用剤
JP2009221144A (ja) 表皮バリアー機能向上剤
DE102015004672A1 (de) In Vesikeln formulierte Naturstoffkombination
US20220047499A1 (en) Topical Lipolysis Composition and Methods
US20100015242A1 (en) Use of a composition for skin treatment under x-irradiation
TW200836767A (en) Particulate aqueous system for the preparation of a formulation for the treatment of adipose diseases
JP2018203673A (ja) 皮脂分泌促進剤