TW201643161A - 氟化之四氫 啶基壬酸衍生物及其用途 - Google Patents

氟化之四氫 啶基壬酸衍生物及其用途 Download PDF

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Abstract

本發明關於式I之氟化化合物及合成此等化合物之方法。本發明亦關於含有本發明之氟化化合物的醫藥組成物，及藉由將此等化合物和醫藥組成物投予至需要其之個體治療纖維化、黃斑點退化、糖尿病視網膜病變(DR)、黃斑水腫、糖尿病性黃斑水腫(DME)、及視網膜靜脈阻塞(RVO)後的黃斑水腫之方法。

Description

氟化之四氫 啶基壬酸衍生物及其用途 相關申請案
本申請案主張2015年2月19日申請的美國臨時專利申請案第62/118,303號之權益及優先權，該專利申請案之內容以其全文引用方式納入本文中。
本發明關於氟化之四氫啶基壬酸衍生物及其用途。
纖維化的特徵在於膠原過度積累在所涉及的組織之細胞外基質。其為目前沒有有效療法可用之長期且具挑戰性的臨床問題。膠原的產生為一種高度調節的生理過程，其之干擾可導致組織纖維化的發展。纖維組織之形成是受傷後癒合之正常有益過程的一部分。然而，在一些情況下，纖維材料的異常積累會嚴重干擾受影響的組織之正常功能或甚至造成受影響的器官之功能的完全喪失。
多種化合物已確定為經由不同的作用機制(包括膠原 表現的抑制)之抗纖維化劑。例如，泛雙硫醇(D-雙-(N-泛乙烯基(pantothenyl)-β-胺乙基)-二硫化物)已報導為有效用於抑制肝纖維化(美國專利第4,937,266號)。且，肼衍生物(苯甲醯肼)已被證明為強力抗纖維化劑(美國專利第5,374,660和5,571,846號)。此外，血管收縮素抑制劑係與一氧化氮刺激劑組合用於抑制纖維化的進展(美國專利第5,645,839和6,139,847號)。另外，A1腺苷受體拮抗劑及/或P2x嘌呤受體拮抗劑被描述用於治療或預防纖維化和硬化(美國專利第6,117,445號)。最近，生長抑制素促效劑、肝細胞生長因子(HGFs)、凝乳酶抑制劑及IL-13之拮抗劑已被報導有效抑制纖維化(美國專利第6,268,342、6,303,126、6,500,835、和6,664,227號)。
年齡相關性黃斑點退化(AMD)是超過55之人類致盲的主要原因；及糖尿病視網膜病變(DR)是55以下之人類致盲的主要原因(Klein,1994；Williams,2004)。二種疾病的特徵在於新血管生長(Freund,1993；Speicher,2003；Zarbin,2004)。當由黃斑毛細血管滲出引起之流體和蛋白質沈積物集中在黃斑上或下時，發生黃斑水腫和糖尿病性黃斑水腫(DME)。網膜中央靜脈(CRV)及其分支之血栓是第二個最常見的DR後的血管病變，而導致視力突然下降，並伴有黃斑水腫。因此，抗血管生成治療在防治所有這些病況是有效的。
整合素為細胞藉其與細胞外基質和其它細胞附接及相通之雜二聚跨膜蛋白。αv整合素為涉及調解細胞遷移和 血管生成的關鍵受體。αv整合素已顯示涉及許多疾病和病況，包括眼部血管生成和器官的纖維化。在各種疾病或病況(諸如AMD和DR)，及在氧誘發之視網膜病變(OIR)之小鼠模式或早產兒視網膜病變(ROP)模式中αv整合素的表現被上調(Takagi,2002)。且，在AMD的雷射誘發之脈絡膜血管新生模式中，αvβ3在光凝後表現於新血管中，而不是表現於正常的脈絡膜血管中(Kamizuru,2001)。αv整合素拮抗劑(諸如環狀RGD肽)的投予已顯示抑制視網膜和脈絡膜新生血管(Friedlander,1996；Chavakis,2002；Luna,1996；Riecke,2001；Yasukawa,2004)。靶向血管內皮生長因子(VEGF)、其他生長因子(例如，纖維母細胞生長因子(FGF)、血小盤衍生之生長因子(PDGF))、趨化介素(例如，IL8、SDF1、G-CSF)、受體(例如，CXCR1、FGF-R、P1GFR、PDGFR、Tie-受體)、細胞內介質(例如，c-kit激酶、PI3激酶、PKC)、及細胞外介質(例如，整合素、鈣黏蛋白)、以及促血管生成(pro-angiogenic)目標之抑制劑(例如，肌醇磷脂3激酶)之血管生成抑制劑已研究用於治療AMD和DR。然而，此等藥物之應用是有限的。
因此，持續需要安全、有效且方便投予的用於治療纖維化、AMD、DR、DME及視網膜靜脈阻塞後之黃斑水腫之化合物、組成物及方法。本發明解決該需要。
本發明提供一種式I化合物： 或其醫藥上可接受的鹽或溶劑合物，其中該式I化合物係詳細定義於下文中。
本發明亦提供一種醫藥組成物，其包含式I化合物或其醫藥上可接受的鹽或溶劑合物，及醫藥上可接受的載體或賦形劑。
本發明亦提供一種治療或預防纖維化之方法，其包含將治療有效量的式Ia化合物： 或其醫藥上可接受的鹽或溶劑合物或治療有效量的本發明之醫藥組成物投予至需要其之個體，其中該式Ia之化合物係詳細定義於下文中。在一態樣中，本發明提供治療纖維化。在一態樣中，本發明提供預防纖維化。
本發明亦提供式Ia之化合物或其醫藥上可接受的鹽或溶劑合物在製造供治療或預防個體纖維化的藥物之用途。本發明亦提供式Ia化合物或其醫藥上可接受的鹽或溶劑合物於治療或預防個體纖維化的用途。
本發明亦提供一種治療或預防個體疾病或病況之方法，其包含將治療有效量的式I化合物或其醫藥上可接受的鹽或溶劑合物或治療有效量的包含式I化合物或其醫藥上可接受的鹽或溶劑合物之醫藥組成物投予至需要其之個 體。在一態樣中，本發明提供治療疾病或病況。在一態樣中，本發明提供預防疾病或病況。
本發明提供一種治療或預防個體由αv整合素媒介的疾病或病況之方法，其包含將治療有效量的式I化合物或其醫藥上可接受的鹽或溶劑合物或治療有效量的包含式I化合物或其醫藥上可接受的鹽或溶劑合物之醫藥組成物投予至需要其之個體。在一態樣中，該疾病或病況為其中涉及血管生成之疾病或病況。在一進一步態樣中，該疾病或病況為其中涉及眼部血管生成之疾病或病況。
本發明亦提供一種治療或預防個體由αvβ3、αvβ5、αvβ6及/或αvβ8整合素媒介之疾病或病況之方法，其包含將治療有效量的式I化合物或其醫藥上可接受的鹽或溶劑合物或治療有效量的包含式I化合物或其醫藥上可接受的鹽或溶劑合物之醫藥組成物投予至需要其之個體。在一態樣中，該疾病或病況為其中涉及眼部血管生成之疾病或病況。在一態樣中，該疾病或病況為黃斑點退化。在一態樣中，該疾病或病況為年齡相關性黃斑點退化(AMD)。在一態樣中，該疾病或病況為糖尿病視網膜病變(DR)。在一態樣中，該疾病或病況為糖尿病黃斑水腫(DME)。在一態樣中，該疾病或病況為視網膜靜脈阻塞後之黃斑水腫(RVO)。在一態樣中，該病況為肝臟、腎臟、腸、肺臟、及心臟之纖維化。在一態樣中，該疾病為腎臟疾病、呼吸道疾病、胃腸道疾病、心血管疾病、骨及關節疾病、皮膚病、婦產科疾病、或泌尿系統疾病。
本發明提供式I化合物或其醫藥上可接受的鹽或溶劑合物在製造供治療或預防個體疾病或病況之藥劑的用途。本發明提供式I化合物或其醫藥上可接受的鹽或溶劑合物於治療或預防個體疾病或病況的用途。
本發明提供式I化合物或其醫藥上可接受的鹽或溶劑合物在製造供治療或預防個體由αv整合素媒介之疾病或病況的用途。本發明提供式I化合物或其醫藥上可接受的鹽或溶劑合物於治療或預防個體由αv整合素媒介之疾病或病況的用途。在一態樣中，該疾病或病況為其中涉及血管生成之疾病或病況。在一進一步態樣中，該疾病或病況為其中涉及眼部血管生成之疾病或病況。
本發明亦提供式I化合物或其醫藥上可接受的鹽或溶劑合物在製造供治療或預防個體由αvβ3、αvβ5、αvβ6及/或αvβ8整合素媒介之疾病或病況的用途。本發明提供式I化合物或其醫藥上可接受的鹽或溶劑合物於治療或預防個體由αvβ3、αvβ5、αvβ6及/或αvβ8整合素媒介之疾病或病況的用途。在一態樣中，該疾病或病況為其中涉及眼部血管生成之疾病或病況。在一態樣中，該疾病或病況為黃斑點退化。在一態樣中，該疾病或病況為年齡相關性黃斑點退化(AMD)。在一態樣中，該疾病或病況為糖尿病視網膜病變(DR)。在一態樣中，該疾病或病況為糖尿病黃斑水腫(DME)。在一態樣中，該疾病或病況為視網膜靜脈阻塞後之黃斑水腫(RVO)。在一態樣中，該病況為肝臟、腎臟、腸、肺臟、及心臟之纖維化。在一態樣中，該疾病 為腎臟疾病、呼吸道疾病、胃腸道疾病、心血管疾病、骨及關節疾病、皮膚病、婦產科疾病、或泌尿系統疾病。
除非另有定義，否則本文所使用的所有技術和科學術語具有如本發明所屬領域之一般技術人員通常所理解者相同的意義。在衝突的情況下，本說明書，包括定義，將具支配權。在本說明書中，單數形式也包括複數，除非上下文另有明確說明。雖然類似或等同於本文所述的方法與材料可使用於實踐或測試本發明中，但適當方法和材料描述如下。本文中所提及的所有出版物、專利申請、專利和其他參考文獻以引用方式併入本文中。本文所引用的參考文獻不承認為所主張發明的先前技術。此外，材料、方法和實施例僅是說明性的，且不意欲為限制。
本發明之其他特徵和優點由下列詳細描述和申請專利範圍將是顯而易見的。
圖1顯示以小鼠當服用10mg/kg、30mg/kg及100mg/kg的化合物A15s、吡非尼酮(pirfenidone)、鹽水、或媒液時之壓力體積曲線測量的肺臟僵硬。
圖2顯示以小鼠當服用10mg/kg、30mg/kg及100mg/kg的化合物A21、吡非尼酮、鹽水、或媒液時之壓力體積曲線測量的肺臟僵硬。
本發明之化合物
本發明關於新穎的式I氟化之化合物： 或其醫藥上可接受的鹽或溶劑合物，其中： Z為、、或；Q為或；X為CR4或N；Y為CR4或N；R1為H、F、Cl、經1、2、3、4、5、6、7、8、或9個氟原子取代之C1-C4烷基、或經0、1、2、3、4、5、6、或7個氟原子取代之C1-C6烷氧基；R2和R3各自獨立地為H、F、CH2F、CHF2、或CF3，其先決條件為R2和R3之一者不為H；各R4獨立地為H、CH2F、CHF2、或CF3；及R51和R52各自獨立地為H、F、或Cl；其先決條件為該式I化合物含有至少一個氟原子，及 其先決條件為當Z為或，R1不為H、F、或Cl，及R51和R52各自為H時，則X和Y之至少一者為CR4，及R4為CH2F、CHF2、或CF3。
本發明之化合物含有至少一個氟原子。在一態樣中，本發明之化合物在R1取代基中含有至少一個氟原子。在 另一態樣中，本發明之化合物在R2或R3取代基中含有至少一個氟原子。在另一態樣中，本發明之化合物在R4取代基中含有至少一個氟原子。
在一態樣中，Z為。在另一態樣中，Z為 。在另一態樣中，Z為。
在一態樣中，Q為。在一態樣中，X為N和Y為CR4。在另一態樣中，X和Y各自為CR4。在另一態樣中，X和Y各自為N。
在一態樣中，至少一個R4為H。在一態樣中，至少一個R4為CH2F、CHF2、或CF3。在一進一步態樣中，至少一個R4為CF3。
在一態樣中，R1為H。在另一態樣中，R1為F、Cl、經1、2、3、4、5、6、7、8、或9個氟原子取代之C1-C4烷基、或經0、1、2、3、4、5、6、或7個氟原子取代之C1-C6烷氧基。在一進一步態樣中，R1為F或Cl。在另一態樣中，R1為經1、2、3、4、5、6、7、8、或9個氟原子取代之C1-C4烷基、或經0、1、2、3、4、5、6、或7個氟原子取代之C1-C6烷氧基。
在一進一步態樣中，R1為直鏈C1-C4或支鏈C3-C4烷基，且經1、2、3、4、5、6、7、8、或9個氟原子取代。在一進一步態樣中，R1為甲基、乙基、丙基、或丁基，且經1、2、3、4、5、6、7、8、或9個氟原子取代。在一進一步態樣中，R1為經1、2、或3個氟原子取 代之甲基。在一進一步態樣中，R1為CF3。
在另一進一步態樣中，R1為直鏈C1-C6或支鏈C3-C6烷氧基，且經0、1、2、3、4、5、6、或7個氟原子取代。在一進一步態樣中，R1為甲氧基、乙氧基、丙氧基、或丁氧基，且經0、1、2、3、4、5、6、或7個氟原子取代。在一進一步態樣中，R1為經0、1、2、或3個氟原子取代之甲氧基。在一進一步態樣中，R1為OCH3、OCH2F、OCHF2、或OCF3。在一進一步態樣中，R1為OCHF2或OCF3。
在一態樣中，R51和R52各自為H。在另一態樣中，R51和R52之一者為H，及另一者為F或Cl。在一進一步態樣中，R51和R52之一者為H，及另一者為F。在另一態樣中，R51和R52各自為F或Cl。
在另一態樣中，Q為。
在一態樣中，R2為F。在一進一步態樣中，R2為F和R3為H。在另一態樣中，R2為CH2F、CHF2、或CF3。
在一態樣中，R3為F。在一進一步態樣中，R3為F和R2為H。在另一態樣中，R3為CH2F、CHF2、或CF3。在一進一步態樣中，R3為CF3。在一進一步態樣中，R3為CF3和R2為H。
在一態樣中，R2和R3各自為F。
上述就X、Y、Z、Q、R1、R2、R3、R4、R51、及R52中任一者所說明之取代基中任一者可與上述就其餘X、Y、Z、Q、R1、R2、R3、R4、R51、及R52所說明之取代基 中任一者組合。
在一態樣中，Q為；X為N或CH；Y為CR4；R4為CH2F、CHF2、或CF3；及R1為F或Cl。在一進一步態樣中，R4為CF3；及R1為F或Cl。在一進一步態樣中，R1為F。在另一進一步態樣中，R1為Cl。
在一態樣中，Z為；Q為；及R1為Cl、F、經1、2、3、4、5、6、7、8、或9個氟原子取代之C1-C4烷基、或經0、1、2、3、4、5、6、或7個氟原子取代之C1-C6烷氧基。在一進一步態樣中，R1為Cl或F。在另一進一步態樣中，R1為經1、2、或3個氟原子取代之甲基或經0、1、2、或3個氟原子取代之甲氧基。在一進一步態樣中，R1為OCHF2或OCF3；X為N；及Y為CH。在另一進一步態樣中，R1為CF3；X為N；及Y為N。
在一態樣中，Z為；Q為；及R1為Cl、F、經1、2、3、4、5、6、7、8、或9個氟原子取代之C1-C4烷基、或經0、1、2、3、4、5、6、或7個氟原子取代之C1-C6烷氧基。在一進一步態樣中，R1為Cl或F。在一進一步態樣中，R4為CH2F、CHF2、或CF3。在一進一步態樣中，X為CH；Y為CR4；R1為Cl；及R4為CF3。
在一態樣中，Z為；Q為；及R51和R52各自為H。在另一態樣中，R51和R52之一者為H，及另一者為F或Cl。在一進一步態樣中，R51和R52之一者為H，及另一者為F。在一進一步態樣中，X為CH；Y為CR4；及R4為CF3。
在一態樣中，Z為；Q為；及R1為Cl、F、經1、2、3、4、5、6、7、8、或9個氟原子取代之C1-C4烷基、或經0、1、2、3、4、5、6、或7個氟原子取代之C1-C6烷氧基。在一進一步態樣中，R1為Cl或F。在另一態樣中，R1經1、2、或3個氟原子取代之甲基或經0、1、2、或3個氟原子取代之甲氧基。在一進一步態樣中，R1為OCHF2或OCF3；X為N；及Y為CH。在一進一步態樣中，R1為CF3；X為N；及Y為N。
在一態樣中，Z為；Q為；及R1為Cl、F、經1、2、3、4、5、6、7、8、或9個氟原子取代之C1-C4烷基、或經0、1、2、3、4、5、6、或7個氟原子取代之C1-C6烷氧基。在一進一步態樣中，R1為Cl或F。在一進一步態樣中，R4為CH2F、CHF2、或CF3。在一進一步態樣中，X為CH；Y為CR4；R1為Cl；及R4為CF3。
在一態樣中，Z為；Q為；及R51和 R52各自為H。在另一態樣中，R51和R52之一者為H，及另一者為F或Cl。在一進一步態樣中，R51和R52之一者為H，及另一者為F。在一進一步態樣中，X為CH；Y為CR4；及R4為CF3。
在一態樣中，Z為；Q為；及R1為Cl、F、經1、2、3、4、5、6、7、8、或9個氟原子取代之C1-C4烷基、或經0、1、2、3、4、5、6、或7個氟原子取代之C1-C6烷氧基。在一進一步態樣中，R1為Cl或F。在另一態樣中，R1經1、2、或3個氟原子取代之甲基或經0、1、2、或3個氟原子取代之甲氧基。在一進一步態樣中，R1為OCHF2或OCF3；X為N；及Y為CH。在一進一步態樣中，R1為CF3；X為N；及Y為N。
在一態樣中，Z為；Q為；及R1為Cl、F、經1、2、3、4、5、6、7、8、或9個氟原子取代之C1-C4烷基、或經0、1、2、3、4、5、6、或7個氟原子取代之C1-C6烷氧基。在一進一步態樣中，R1為Cl或F。在一進一步態樣中，R4為CH2F、CHF2、或CF3。在一進一步態樣中，X為CH；Y為CR4；R1為Cl；及R4為CF3。
在一態樣中，Z為；Q為；及R51和R52各自為H。在另一態樣中，R51和R52之一者為H，及另一者為F或Cl。在一進一步態樣中，R51和R52之一者 為H，及另一者為F。在一進一步態樣中，X為CH；Y為CR4；及R4為CF3。
在一態樣中，本發明之化合物為式II： 或其醫藥上可接受的鹽或溶劑合物，其中各個變數如上述所定義。本發明之化合物包括式II化合物，其中該等變數及其組合係說明於上述式I的各種態樣中。
在一態樣中，一本發明之化合物具有式IIIa或IIIb： 或其醫藥上可接受的鹽或溶劑合物，其中Z’為及各個其它變數如上述所定義。本發明之化合物包括式IIIa或IIIb化合物，其中該等變數及其組合係說明於上述式I的各種態樣中。
在一態樣中，Q為。在一態樣中，X為N和Y為CR4。在另一態樣中，X和Y各自為CR4。在另一態樣中，X和Y各自為N。
在一態樣中，至少一個R4為H。在一態樣中，至少一個R4為CH2F、CHF2、或CF3。在一進一步態樣中，至少一個R4為CF3。
在一態樣中，一本發明之化合物具有式IVa或IVb： 或其醫藥上可接受的鹽或溶劑合物，其中R4’為CH2F、CHF2、或CF3，及各個其他變數係如上述所定義。本發明之化合物包括式IVa或IVb化合物，其中該等變數及其組合係說明於上述式I的各種態樣中。
在一態樣中，R1為H、F、或Cl。在一進一步態樣中，R1為F或Cl。R1為Cl。
在一態樣中，R4’為CF3。
本發明之代表性化合物包括表1中所列之化合物。
本發明亦關於式Ia化合物： 或其醫藥上可接受的鹽或溶劑合物用於治療或預防纖維化之用途，其中： Z為、、或； Q為或；X為CR4或N；Y為CR4或N；R1為H、F、Cl、經1、2、3、4、5、6、7、8、或9個氟原子取代之C1-C4烷基、或經0、1、2、3、4、5、6、或7個氟原子取代之C1-C6烷氧基；R2和R3各自獨立地為H、F、CH2F、CHF2、或 CF3，其先決條件為R2和R3之一者不為H；各R4獨立地為H、CH2F、CHF2、或CF3；及R51和R52各自獨立地為H、F、或Cl；其先決條件為式Ia之化合物含有至少一個氟原子。
本發明之化合物含有至少一個氟原子。在一態樣中，本發明之化合物在R1取代基中含有至少一個氟原子。在另一態樣中，本發明之化合物在R2或R3取代基中含有至少一個氟原子。在另一態樣中，本發明之化合物在R4取代基中含有至少一個氟原子。
在一態樣中，Z為。在另一態樣中，Z為 。在另一態樣中，Z為。
在一態樣中，Q為。在一態樣中，X為N和 Y為CR4。在另一態樣中，X和Y各自為CR4。在另一態樣中，X和Y各自為N。
在一態樣中，至少一個R4為H。在一態樣中，至少一個R4為CH2F、CHF2、或CF3。在一進一步態樣中，至少一個R4為CF3。
在一態樣中，R1為H。在另一態樣中，R1為F、Cl、經1、2、3、4、5、6、7、8、或9個氟原子取代之C1-C4烷基、或經0、1、2、3、4、5、6、或7個氟原子取代之C1-C6烷氧基。在一進一步態樣中，R1為F或Cl。在另一態樣中，R1為經1、2、3、4、5、6、7、8、或9個氟原子取代之C1-C4烷基、或經0、1、2、3、4、5、6、或7 個氟原子取代之C1-C6烷氧基。
在一進一步態樣中，R1為直鏈C1-C4或支鏈C3-C4烷基，且經1、2、3、4、5、6、7、8、或9個氟原子取代。在一進一步態樣中，R1為甲基、乙基、丙基、或丁基，且經1、2、3、4、5、6、7、8、或9個氟原子取代。在一進一步態樣中，R1為經1、2、或3個氟原子取代之甲基。在一進一步態樣中，R1為CF3。
在另一進一步態樣中，R1為直鏈C1-C6或支鏈C3-C6烷氧基，且經0、1、2、3、4、5、6、或7個氟原子取代。在一進一步態樣中，R1為甲氧基、乙氧基、丙氧基、或丁氧基，且經0、1、2、3、4、5、6、或7個氟原子取代。在一進一步態樣中，R1為經0、1、2、或3個氟原子取代之甲氧基。在一進一步態樣中，R1為OCH3、OCH2F、OCHF2、或OCF3。在一進一步態樣中，R1為OCHF2或OCF3。
在一態樣中，R51和R52各自為H。在另一態樣中，R51和R52之一者為H，及另一者為F或Cl。在一進一步態樣中，R51和R52之一者為H，及另一者為F。在另一態樣中，R51和R52各自為F或Cl。
在另一態樣中，Q為。
在一態樣中，R2為F。在一進一步態樣中，R2為F和R3為H。在另一態樣中，R2為CH2F、CHF2、或CF3。
在一態樣中，R3為F。在一進一步態樣中，R3為F和R2為H。在另一態樣中，R3為CH2F、CHF2、或CF3。在 一進一步態樣中，R3為CF3。在一進一步態樣中，R3為CF3和R2為H。
在一態樣中，R2和R3各自為F。
上述就X、Y、Z、Q、R1、R2、R3、R4、R51、及R52中任一者所說明之取代基中任一者可與上述就其餘X、Y、Z、Q、R1、R2、R3、R4、R51、及R52所說明之取代基中任一者組合。
在一態樣中，Q為；X為N或CH；Y為CR4；R4為CH2F、CHF2、或CF3；及R1為F或Cl。在一進一步態樣中，R4為CF3；及R1為F或Cl。在一進一步態樣中，R1為F。在另一進一步態樣中，R1為Cl。
在一態樣中，Z為；Q為；及R1為Cl、F、經1、2、3、4、5、6、7、8、或9個氟原子取代之C1-C4烷基、或經0、1、2、3、4、5、6、或7個氟原子取代之C1-C6烷氧基。在一進一步態樣中，R1為Cl或F。在另一進一步態樣中，R1經1、2、或3個氟原子取代之甲基或經0、1、2、或3個氟原子取代之甲氧基。在一進一步態樣中，R1為OCHF2或OCF3；X為N；及Y為CH。在另一進一步態樣中，R1為CF3；X為N；及Y為N。
在一態樣中，Z為；Q為；及R1為Cl、F、經1、2、3、4、5、6、7、8、或9個氟原子取代 之C1-C4烷基、或經0、1、2、3、4、5、6、或7個氟原子取代之C1-C6烷氧基。在一進一步態樣中，R1為Cl或F。在一進一步態樣中，R4為CH2F、CHF2、或CF3。在一進一步態樣中，X為CH；Y為CR4；R1為Cl；及R4為CF3。
在一態樣中，Z為；Q為；及R51和R52各自為H。在另一態樣中，R51和R52之一者為H，及另一者為F或Cl。在一進一步態樣中，R51和R52之一者為H，及另一者為F。在一進一步態樣中，X為CH；Y為CR4；及R4為CF3。
在一態樣中，Z為；Q為；及R1為Cl、F、經1、2、3、4、5、6、7、8、或9個氟原子取代之C1-C4烷基、或經0、1、2、3、4、5、6、或7個氟原子取代之C1-C6烷氧基。在一進一步態樣中，R1為Cl或F。在另一態樣中，R1經1、2、或3個氟原子取代之甲基或經0、1、2、或3個氟原子取代之甲氧基。在一進一步態樣中，R1為OCHF2或OCF3；X為N；及Y為CH。在一進一步態樣中，R1為CF3；X為N；及Y為N。
在一態樣中，Z為；Q為；及R1為經1、2、3、4、5、6、7、8、或9個氟原子取代之Cl、F、C1-C4烷基、或經0、1、2、3、4、5、6、或7個氟原子取代之C1-C6烷氧基。在一進一步態樣中，R1為Cl或 F。在一進一步態樣中，R4為CH2F、CHF2、或CF3。在一進一步態樣中，X為CH；Y為CR4；R1為Cl；及R4為CF3。
在一態樣中，Z為；Q為；及R51和R52各自為H。在另一態樣中，R51和R52之一者為H，及另一者為F或Cl。在一進一步態樣中，R51和R52之一者為H，及另一者為F。在一進一步態樣中，X為CH；Y為CR4；及R4為CF3。
在一態樣中，Z為；Q為；及R1為Cl、F、經1、2、3、4、5、6、7、8、或9個氟原子取代之C1-C4烷基、或經0、1、2、3、4、5、6、或7個氟原子取代之C1-C6烷氧基。在一進一步態樣中，R1為Cl或F。在另一態樣中，R1經1、2、或3個氟原子取代之甲基或經0、1、2、或3個氟原子取代之甲氧基。在一進一步態樣中，R1為OCHF2或OCF3；X為N；及Y為CH。在一進一步態樣中，R1為CF3；X為N；及Y為N。
在一態樣中，Z為；Q為；及R1為Cl、F、經1、2、3、4、5、6、7、8、或9個氟原子取代之C1-C4烷基、或經0、1、2、3、4、5、6、或7個氟原子取代之C1-C6烷氧基。在一進一步態樣中，R1為Cl或F。在一進一步態樣中，R4為CH2F、CHF2、或CF3。在一進一步態樣中，X為CH；Y為CR4；R1為Cl；及R4為 CF3。
在一態樣中，Z為；Q為；及R51和R52各自為H。在另一態樣中，R51和R52之一者為H，及另一者為F或Cl。在一進一步態樣中，R51和R52之一者為H，及另一者為F。在一進一步態樣中，X為CH；Y為CR4；及R4為CF3。
用於治療或預防纖維化的本發明之代表性化合物包括上表1和下表2中所列之化合物。
在一態樣中，本發明之化合物抑制一或多種αv整合素(例如，αvβ3、αvβ5、αvβ6、及αvβ8)的活性。在一進 一步態樣中，本發明之化合物抑制αvβ3的活性。在另一進一步態樣中，本發明之化合物抑制αvβ5的活性。在另一進一步態樣中，本發明之化合物抑制αvβ6的活性。在另一進一步態樣中，本發明之化合物抑制αvβ8的活性。在又一進一步態樣中，本發明之化合物抑制αvβ3和αvβ5的活性。在又一進一步態樣中，本發明之化合物抑制αvβ6和αvβ8的活性。在一進一步態樣中，本發明之化合物於亞微莫耳濃度(例如，低於1μM，0.8μM，0.6μM，0.5μM，0.2μM，或0.1μM)抑制αvβ3、αvβ5、αvβ6、及/或αvβ8的活性。
在一態樣中，本發明之化合物於或低於2.0E-07 M之IC50抑制細胞藉αv整合素(例如，αvβ3和αvβ5)黏著於玻連蛋白，使用人類真皮微血管內皮細胞(HMVEC)分析。在一進一步態樣中，本發明之化合物於或低於2.5E-08 M之IC50抑制細胞藉αv整合素(例如，αvβ3和αvβ5)黏著於玻連蛋白，使用HMVEC分析。在一進一步態樣中，本發明之化合物於或低於1.0E-08 M之IC50抑制細胞藉αv整合素(例如，αvβ3和αvβ5)黏著於玻連蛋白，使用HMVEC分析。在一態樣中，本發明之化合物於或低於2.5E-07 M之IC50抑制細胞藉αv整合素(例如，αvβ3和αvβ5)黏著於玻連蛋白，使用大鼠肺臟微血管內皮細胞(RLMVEC)分析。在一進一步態樣中，本發明之化合物於或低於3.5E-08 M之IC50抑制細胞藉αv整合素(例如，αvβ3和αvβ5)黏著於玻連蛋白，使用RLMVEC分析。在一態樣中，本 發明之化合物於或低於2.0E-08 M之IC50抑制細胞藉αv整合素(例如，αvβ3和αvβ5)黏著於玻連蛋白，使用兔子主動脈內皮細胞(RAEC)分析。在一進一步態樣中，本發明之化合物於或低於1.0E-08 M之IC50抑制細胞藉αv整合素(例如，αvβ3和αvβ5)黏著於玻連蛋白，使用RAEC分析。
在一態樣中，本發明之化合物於微莫耳濃度(例如，於或低於1.0E-05 M之IC50，使用纖網蛋白結合分析)抑制細胞藉αv整合素(例如，αvβ6和αvβ8)黏著於纖網蛋白(fibronectin)。在一進一步態樣中，本發明之化合物於亞微莫耳濃度(例如，於或低於1.0E-06 M之IC50，使用纖網蛋白結合分析)抑制細胞藉αv整合素(例如，αvβ6和αvβ8)黏著於纖網蛋白。在一態樣中，本發明之化合物於奈莫耳濃度(例如，於或低於1.0E-08 M之IC50，使用纖網蛋白結合分析)抑制細胞藉αv整合素(例如，αvβ6和αvβ8)黏著於纖網蛋白。在一進一步態樣中，本發明之化合物於亞奈莫耳濃度(例如，於或低於1.0E-09 M之IC50，使用纖網蛋白分析)抑制細胞藉αv整合素(例如，αvβ6和αvβ8)黏著於纖網蛋白。
在一態樣中，本發明之化合物對一種αv整合素(例如，αvβ3、αvβ5、αvβ6、或αvβ8)之選擇性超過其他αv整合素(例如，αvβ3、αvβ5、αvβ6、或αvβ8)。如本文所用，“選擇性”意指化合物(例如本發明之化合物)抑制一種αv整合素至大於其他αv整合素之程度。
“選擇性αv整合素抑制劑”可(例如)藉由比較化合物抑制一種αv整合素活性之能力與其抑制其他αv整合素之能力來鑑定。例如，化合物可分析其抑制αvβ6活性，以及αvβ3、αvβ5、及αvβ8或其他αv整合素之能力。
在某些實施態樣中，本發明之化合物呈現對一個αv整合素超過其他αv整合素至少1.2-倍、1.5-倍、2-倍、3-倍、5-倍、10-倍、25-倍、50-倍或100-倍選擇性(例如，如以IC50測量)。在各種實施態樣中，本發明之化合物呈現對一個αv整合素超過其他αv整合素可達1.2-倍至1.5-倍、1.2-倍至2-倍、1.2-倍至5-倍、1.2-倍至10-倍、1.2-倍至25-倍、1.2-倍至50-倍、1.2-倍至100-倍、1.2-倍至500-倍、1.2-倍至1000-倍、1.5-倍至2-倍、1.5-倍至5-倍、1.5-倍至10-倍、1.5-倍至25-倍、1.5-倍至50-倍、1.5-倍至100-倍、1.5-倍至500-倍、1.5-倍至1000-倍、2-倍至5-倍、2-倍至10-倍、2-倍至25-倍、2-倍至50-倍、2-倍至100-倍、2-倍至500-倍、2-倍至1000-倍、5-倍至10-倍、5-倍至25-倍、5-倍至50-倍、5-倍至100-倍、5-倍至500-倍、5-倍至1000-倍、10-倍至25-倍、10-倍至50-倍、10-倍至100-倍、10-倍至500-倍、或10-倍至1000-倍選擇性。在各種實施態樣中，本發明之化合物呈現對一個αv整合素超過其他αv整合素可達1.2-倍至1.5-倍、1.2-倍至2-倍、1.5-倍至2-倍、2-倍至5-倍、5-倍至10-倍、10-倍至25-倍、25-倍至50-倍、50-倍至100-倍、或100-倍至1000-倍選擇性。在各種實施態樣中，本發明 之化合物呈現對一個αv整合素超過其他αv整合素可達1.2-倍至1.5-倍、1.2-倍至2-倍、1.5-倍至2-倍、2-倍至5-倍、5-倍至10-倍、或10-倍至25-倍選擇性。
在一個實施態樣中，本發明之化合物呈現對αvβ3超過αvβ5、αvβ6、及/或αvβ8整合素至少1.2-倍、1.5-倍、2-倍、3-倍、5-倍、10-倍、25-倍、50-倍或100-倍選擇性(例如，如以測量IC50)。在各種實施態樣中，本發明之化合物呈現對αvβ3超過αvβ5、αvβ6、及/或αvβ8整合素可達1.2-倍至1.5-倍、1.2-倍至2-倍、1.2-倍至5-倍、1.2-倍至10-倍、1.2-倍至25-倍、1.2-倍至50-倍、1.2-倍至100-倍、1.2-倍至500-倍、1.2-倍至1000-倍、1.5-倍至2-倍、1.5-倍至5-倍、1.5-倍至10-倍、1.5-倍至25-倍、1.5-倍至50-倍、1.5-倍至100-倍、1.5-倍至500-倍、1.5-倍至1000-倍、2-倍至5-倍、2-倍至10-倍、2-倍至25-倍、2-倍至50-倍、2-倍至100-倍、2-倍至500-倍、2-倍至1000-倍、5-倍至10-倍、5-倍至25-倍、5-倍至50-倍、5-倍至100-倍、5-倍至500-倍、5-倍至1000-倍、10-倍至25-倍、10-倍至50-倍、10-倍至100-倍、10-倍至500-倍、或10-倍至1000-倍選擇性。在各種實施態樣中，本發明之化合物呈現對αvβ3超過αvβ5、αvβ6、及/或αvβ8整合素可達1.2-倍至1.5-倍、1.2-倍至2-倍、1.5-倍至2-倍、2-倍至5-倍、5-倍至10-倍、10-倍至25-倍、25-倍至50-倍、50-倍至100-倍、或100-倍至1000-倍選擇性。在各種實施態樣中，本發明之化合物呈現對αvβ3超 過αvβ5、αvβ6、及/或αvβ8整合素可達1.2-倍至1.5-倍、1.2-倍至2-倍、1.5-倍至2-倍、2-倍至5-倍、5-倍至10-倍、或10-倍至25-倍選擇性。
在另一實施態樣中，本發明之化合物呈現對αvβ5超過αvβ3、αvβ6、及/或αvβ8整合素至少1.2-倍、1.5-倍、2-倍、3-倍、5-倍、10-倍、25-倍、50-倍或100-倍選擇性(例如，如以測量IC50)。在各種實施態樣中，本發明之化合物呈現對αvβ5超過αvβ3、αvβ6、及/或αvβ8整合素可達1.2-倍至1.5-倍、1.2-倍至2-倍、1.2-倍至5-倍、1.2-倍至10-倍、1.2-倍至25-倍、1.2-倍至50-倍、1.2-倍至100-倍、1.2-倍至500-倍、1.2-倍至1000-倍、1.5-倍至2-倍、1.5-倍至5-倍、1.5-倍至10-倍、1.5-倍至25-倍、1.5-倍至50-倍、1.5-倍至100-倍、1.5-倍至500-倍、1.5-倍至1000-倍、2-倍至5-倍、2-倍至10-倍、2-倍至25-倍、2-倍至50-倍、2-倍至100-倍、2-倍至500-倍、2-倍至1000-倍、5-倍至10-倍、5-倍至25-倍、5-倍至50-倍、5-倍至100-倍、5-倍至500-倍、5-倍至1000-倍、10-倍至25-倍、10-倍至50-倍、10-倍至100-倍、10-倍至500-倍、或10-倍至1000-倍選擇性。在各種實施態樣中，本發明之化合物呈現對αvβ5超過αvβ3、αvβ6、及/或αvβ8整合素可達1.2-倍至1.5-倍、1.2-倍至2-倍、1.5-倍至2-倍、2-倍至5-倍、5-倍至10-倍、10-倍至25-倍、25-倍至50-倍、50-倍至100-倍、或100-倍至1000-倍選擇性。在各種實施態樣中，本發明之化合物呈現對αvβ5超 過αvβ3、αvβ6、及/或αvβ8整合素可達1.2-倍至1.5-倍、1.2-倍至2-倍、1.5-倍至2-倍、2-倍至5-倍、5-倍至10-倍、或10-倍至25-倍選擇性。
在另一實施態樣中，本發明之化合物呈現對αvβ6超過αvβ3、αvβ5、及/或αvβ8整合素至少1.2-倍、1.5-倍、2-倍、3-倍、5-倍、10-倍、25-倍、50-倍或100-倍選擇性(例如，如以測量IC50)。在各種實施態樣中，本發明之化合物呈現對αvβ6超過αvβ3、αvβ5、及/或αvβ8整合素可達1.2-倍至1.5-倍、1.2-倍至2-倍、1.2-倍至5-倍、1.2-倍至10-倍、1.2-倍至25-倍、1.2-倍至50-倍、1.2-倍至100-倍、1.2-倍至500-倍、1.2-倍至1000-倍、1.5-倍至2-倍、1.5-倍至5-倍、1.5-倍至10-倍、1.5-倍至25-倍、1.5-倍至50-倍、1.5-倍至100-倍、1.5-倍至500-倍、1.5-倍至1000-倍、2-倍至5-倍、2-倍至10-倍、2-倍至25-倍、2-倍至50-倍、2-倍至100-倍、2-倍至500-倍、2-倍至1000-倍、5-倍至10-倍、5-倍至25-倍、5-倍至50-倍、5-倍至100-倍、5-倍至500-倍、5-倍至1000-倍、10-倍至25-倍、10-倍至50-倍、10-倍至100-倍、10-倍至500-倍、或10-倍至1000-倍選擇性。在各種實施態樣中，本發明之化合物呈現對αvβ6超過αvβ3、αvβ5、及/或αvβ8整合素可達1.2-倍至1.5-倍、1.2-倍至2-倍、1.5-倍至2-倍、2-倍至5-倍、5-倍至10-倍、10-倍至25-倍、25-倍至50-倍、50-倍至100-倍、或100-倍至1000-倍選擇性。在各種實施態樣中，本發明之化合物對αvβ6超過 αvβ3、αvβ5、及/或αvβ8整合素呈現可達1.2-倍至1.5-倍、1.2-倍至2-倍、1.5-倍至2-倍、2-倍至5-倍、5-倍至10-倍、或10-倍至25-倍選擇性。
在另一實施態樣中，本發明之化合物呈現對αvβ6超過αvβ8整合素至少1.2-倍、1.5-倍、2-倍、3-倍、5-倍、10-倍、25-倍、50-倍或100-倍選擇性(例如，如以測量IC50)。在各種實施態樣中，本發明之化合物呈現對αvβ6超過αvβ8整合素可達1.2-倍至1.5-倍、1.2-倍至2-倍、1.2-倍至5-倍、1.2-倍至10-倍、1.2-倍至25-倍、1.2-倍至50-倍、1.2-倍至100-倍、1.2-倍至500-倍、1.2-倍至1000-倍、1.5-倍至2-倍、1.5-倍至5-倍、1.5-倍至10-倍、1.5-倍至25-倍、1.5-倍至50-倍、1.5-倍至100-倍、1.5-倍至500-倍、1.5-倍至1000-倍、2-倍至5-倍、2-倍至10-倍、2-倍至25-倍、2-倍至50-倍、2-倍至100-倍、2-倍至500-倍、2-倍至1000-倍、5-倍至10-倍、5-倍至25-倍、5-倍至50-倍、5-倍至100-倍、5-倍至500-倍、5-倍至1000-倍、10-倍至25-倍、10-倍至50-倍、10-倍至100-倍、10-倍至500-倍、或10-倍至1000-倍選擇性。在各種實施態樣中，本發明之化合物呈現對αvβ6超過αvβ8整合素可達1.2-倍至1.5-倍、1.2-倍至2-倍、1.5-倍至2-倍、2-倍至5-倍、5-倍至10-倍、10-倍至25-倍、25-倍至50-倍、50-倍至100-倍、或100-倍至1000-倍選擇性。在各種實施態樣中，本發明之化合物呈現對αvβ6超過αvβ8整合素可達1.2-倍至1.5-倍、1.2-倍至2-倍、1.5-倍至2- 倍、2-倍至5-倍、5-倍至10-倍、或10-倍至25-倍選擇性。
在另一實施態樣中，本發明之化合物呈現對αvβ8超過αvβ3、αvβ5、及/或αvβ6整合素至少1.2-倍、1.5-倍、2-倍、3-倍、5-倍、10-倍、25-倍、50-倍或100-倍選擇性(例如，如以測量IC50)。在各種實施態樣中，本發明之化合物呈現對αvβ8超過αvβ3、αvβ5、及/或αvβ6整合素可達1.2-倍至1.5-倍、1.2-倍至2-倍、1.2-倍至5-倍、1.2-倍至10-倍、1.2-倍至25-倍、1.2-倍至50-倍、1.2-倍至100-倍、1.2-倍至500-倍、1.2-倍至1000-倍、1.5-倍至2-倍、1.5-倍至5-倍、1.5-倍至10-倍、1.5-倍至25-倍、1.5-倍至50-倍、1.5-倍至100-倍、1.5-倍至500-倍、1.5-倍至1000-倍、2-倍至5-倍、2-倍至10-倍、2-倍至25-倍、2-倍至50-倍、2-倍至100-倍、2-倍至500-倍、2-倍至1000-倍、5-倍至10-倍、5-倍至25-倍、5-倍至50-倍、5-倍至100-倍、5-倍至500-倍、5-倍至1000-倍、10-倍至25-倍、10-倍至50-倍、10-倍至100-倍、10-倍至500-倍、或10-倍至1000-倍選擇性。在各種實施態樣中，本發明之化合物呈現對αvβ8超過αvβ3、αvβ5、及/或αvβ6整合素可達1.2-倍至1.5-倍、1.2-倍至2-倍、1.5-倍至2-倍、2-倍至5-倍、5-倍至10-倍、10-倍至25-倍、25-倍至50-倍、50-倍至100-倍、或100-倍至1000-倍選擇性。在各種實施態樣中，本發明之化合物呈現對αvβ8超過αvβ3、αvβ5、及/或αvβ6整合素可達1.2-倍至1.5- 倍、1.2-倍至2-倍、1.5-倍至2-倍、2-倍至5-倍、5-倍至10-倍、或10-倍至25-倍選擇性。
在另一實施態樣中，本發明之化合物呈現對αvβ8超過αvβ6整合素至少1.2-倍、1.5-倍、2-倍、3-倍、5-倍、10-倍、25-倍、50-倍或100-倍選擇性(例如，如以測量IC50)。在各種實施態樣中，本發明之化合物呈現對αvβ8超過αvβ6整合素可達1.2-倍至1.5-倍、1.2-倍至2-倍、1.2-倍至5-倍、1.2-倍至10-倍、1.2-倍至25-倍、1.2-倍至50-倍、1.2-倍至100-倍、1.2-倍至500-倍、1.2-倍至1000-倍、1.5-倍至2-倍、1.5-倍至5-倍、1.5-倍至10-倍、1.5-倍至25-倍、1.5-倍至50-倍、1.5-倍至100-倍、1.5-倍至500-倍、1.5-倍至1000-倍、2-倍至5-倍、2-倍至10-倍、2-倍至25-倍、2-倍至50-倍、2-倍至100-倍、2-倍至500-倍、2-倍至1000-倍、5-倍至10-倍、5-倍至25-倍、5-倍至50-倍、5-倍至100-倍、5-倍至500-倍、5-倍至1000-倍、10-倍至25-倍、10-倍至50-倍、10-倍至100-倍、10-倍至500-倍、或10-倍至1000-倍選擇性。在各種實施態樣中，本發明之化合物呈現對αvβ8超過αvβ6整合素可達1.2-倍至1.5-倍、1.2-倍至2-倍、1.5-倍至2-倍、2-倍至5-倍、5-倍至10-倍、10-倍至25-倍、25-倍至50-倍、50-倍至100-倍、或100-倍至1000-倍選擇性。在各種實施態樣中，本發明之化合物呈現對αvβ8超過αvβ6整合素可達1.2-倍至1.5-倍、1.2-倍至2-倍、1.5-倍至2-倍、2-倍至5-倍、5-倍至10-倍、或10-倍至25-倍選擇 性。
在另一實施態樣中，本發明之化合物呈現對各個αvβ6和αvβ8超過αvβ3及/或αvβ5整合素至少1.2-倍、1.5-倍、2-倍、3-倍、5-倍、10-倍、25-倍、50-倍或100-倍選擇性(例如，如以測量IC50)。在各種實施態樣中，本發明之化合物呈現對各個αvβ6和αvβ8超過αvβ3及/或αvβ5整合素可達1.2-倍至1.5-倍、1.2-倍至2-倍、1.2-倍至5-倍、1.2-倍至10-倍、1.2-倍至25-倍、1.2-倍至50-倍、1.2-倍至100-倍、1.2-倍至500-倍、1.2-倍至1000-倍、1.5-倍至2-倍、1.5-倍至5-倍、1.5-倍至10-倍、1.5-倍至25-倍、1.5-倍至50-倍、1.5-倍至100-倍、1.5-倍至500-倍、1.5-倍至1000-倍、2-倍至5-倍、2-倍至10-倍、2-倍至25-倍、2-倍至50-倍、2-倍至100-倍、2-倍至500-倍、2-倍至1000-倍、5-倍至10-倍、5-倍至25-倍、5-倍至50-倍、5-倍至100-倍、5-倍至500-倍、5-倍至1000-倍、10-倍至25-倍、10-倍至50-倍、10-倍至100-倍、10-倍至500-倍、或10-倍至1000-倍選擇性。在各種實施態樣中，本發明之化合物呈現對各個αvβ6和αvβ8超過αvβ3及/或αvβ5整合素可達1.2-倍至1.5-倍、1.2-倍至2-倍、1.5-倍至2-倍、2-倍至5-倍、5-倍至10-倍、10-倍至25-倍、25-倍至50-倍、50-倍至100-倍、或100-倍至1000-倍選擇性。在各種實施態樣中，本發明之化合物呈現對各個αvβ6和αvβ8超過αvβ3及/或αvβ5整合素可達1.2-倍至1.5-倍、1.2-倍至2-倍、1.5-倍至2-倍、2-倍 至5-倍、5-倍至10-倍、或10-倍至25-倍選擇性。
在另一實施態樣中，本發明之化合物呈現對各個αvβ3和αvβ5超過αvβ6及/或αvβ8整合素至少1.2-倍、1.5-倍、2-倍、3-倍、5-倍、10-倍、25-倍、50-倍或100-倍選擇性(例如，如以測量IC50)。在各種實施態樣中，本發明之化合物呈現對各個αvβ3和αvβ5超過αvβ6及/或αvβ8整合素可達1.2-倍至1.5-倍、1.2-倍至2-倍、1.2-倍至5-倍、1.2-倍至10-倍、1.2-倍至25-倍、1.2-倍至50-倍、1.2-倍至100-倍、1.2-倍至500-倍、1.2-倍至1000-倍、1.5-倍至2-倍、1.5-倍至5-倍、1.5-倍至10-倍、1.5-倍至25-倍、1.5-倍至50-倍、1.5-倍至100-倍、1.5-倍至500-倍、1.5-倍至1000-倍、2-倍至5-倍、2-倍至10-倍、2-倍至25-倍、2-倍至50-倍、2-倍至100-倍、2-倍至500-倍、2-倍至1000-倍、5-倍至10-倍、5-倍至25-倍、5-倍至50-倍、5-倍至100-倍、5-倍至500-倍、5-倍至1000-倍、10-倍至25-倍、10-倍至50-倍、10-倍至100-倍、10-倍至500-倍、或10-倍至1000-倍選擇性。在各種實施態樣中，本發明之化合物呈現對各個αvβ3和αvβ5超過αvβ6及/或αvβ8整合素可達1.2-倍至1.5-倍、1.2-倍至2-倍、1.5-倍至2-倍、2-倍至5-倍、5-倍至10-倍、10-倍至25-倍、25-倍至50-倍、50-倍至100-倍、或100-倍至1000-倍選擇性。在各種實施態樣中，本發明之化合物呈現對各個αvβ3和αvβ5超過αvβ6及/或αvβ8整合素可達1.2-倍至1.5-倍、1.2-倍至2-倍、1.5-倍至2-倍、2-倍 至5-倍、5-倍至10-倍、或10-倍至25-倍選擇性。
在另一實施態樣中，本發明之化合物呈現對各個αvβ5和αvβ6超過αvβ3及/或αvβ8整合素至少1.2-倍、1.5-倍、2-倍、3-倍、5-倍、10-倍、25-倍、50-倍或100-倍選擇性(例如，如以測量IC50)。在各種實施態樣中，本發明之化合物呈現對各個αvβ5和αvβ6超過αvβ3及/或αvβ8整合素可達1.2-倍至1.5-倍、1.2-倍至2-倍、1.2-倍至5-倍、1.2-倍至10-倍、1.2-倍至25-倍、1.2-倍至50-倍、1.2-倍至100-倍、1.2-倍至500-倍、1.2-倍至1000-倍、1.5-倍至2-倍、1.5-倍至5-倍、1.5-倍至10-倍、1.5-倍至25-倍、1.5-倍至50-倍、1.5-倍至100-倍、1.5-倍至500-倍、1.5-倍至1000-倍、2-倍至5-倍、2-倍至10-倍、2-倍至25-倍、2-倍至50-倍、2-倍至100-倍、2-倍至500-倍、2-倍至1000-倍、5-倍至10-倍、5-倍至25-倍、5-倍至50-倍、5-倍至100-倍、5-倍至500-倍、5-倍至1000-倍、10-倍至25-倍、10-倍至50-倍、10-倍至100-倍、10-倍至500-倍、或10-倍至1000-倍選擇性。在各種實施態樣中，本發明之化合物呈現對各個αvβ5和αvβ6超過αvβ3及/或αvβ8整合素可達1.2-倍至1.5-倍、1.2-倍至2-倍、1.5-倍至2-倍、2-倍至5-倍、5-倍至10-倍、10-倍至25-倍、25-倍至50-倍、50-倍至100-倍、或100-倍至1000-倍選擇性。在各種實施態樣中，本發明之化合物呈現對各個αvβ5和αvβ6超過αvβ3及/或αvβ8整合素可達1.2-倍至1.5-倍、1.2-倍至2-倍、1.5-倍至2-倍、2-倍 至5-倍、5-倍至10-倍、或10-倍至25-倍選擇性。
在另一實施態樣中，本發明之化合物呈現對各個αvβ3和αvβ6超過αvβ5及/或αvβ8整合素至少1.2-倍、1.5-倍、2-倍、3-倍、5-倍、10-倍、25-倍、50-倍或100-倍選擇性(例如，如以測量IC50)。在各種實施態樣中，本發明之化合物呈現對各個αvβ3和αvβ6超過αvβ5及/或αvβ8整合素可達1.2-倍至1.5-倍、1.2-倍至2-倍、1.2-倍至5-倍、1.2-倍至10-倍、1.2-倍至25-倍、1.2-倍至50-倍、1.2-倍至100-倍、1.2-倍至500-倍、1.2-倍至1000-倍、1.5-倍至2-倍、1.5-倍至5-倍、1.5-倍至10-倍、1.5-倍至25-倍、1.5-倍至50-倍、1.5-倍至100-倍、1.5-倍至500-倍、1.5-倍至1000-倍、2-倍至5-倍、2-倍至10-倍、2-倍至25-倍、2-倍至50-倍、2-倍至100-倍、2-倍至500-倍、2-倍至1000-倍、5-倍至10-倍、5-倍至25-倍、5-倍至50-倍、5-倍至100-倍、5-倍至500-倍、5-倍至1000-倍、10-倍至25-倍、10-倍至50-倍、10-倍至100-倍、10-倍至500-倍、或10-倍至1000-倍選擇性。在各種實施態樣中，本發明之化合物呈現對各個αvβ3和αvβ6超過αvβ5及/或αvβ8整合素可達1.2-倍至1.5-倍、1.2-倍至2-倍、1.5-倍至2-倍、2-倍至5-倍、5-倍至10-倍、10-倍至25-倍、25-倍至50-倍、50-倍至100-倍、或100-倍至1000-倍選擇性。在各種實施態樣中，本發明之化合物呈現對各個αvβ3和αvβ6超過αvβ5及/或αvβ8整合素可達1.2-倍至1.5-倍、1.2-倍至2-倍、1.5-倍至2-倍、2-倍 至5-倍、5-倍至10-倍、或10-倍至25-倍選擇性。
在另一實施態樣中，本發明之化合物呈現對各個αvβ3和αvβ8超過αvβ5及/或αvβ6整合素至少1.2-倍、1.5-倍、2-倍、3-倍、5-倍、10-倍、25-倍、50-倍或100-倍選擇性(例如，如以測量IC50)。在各種實施態樣中，本發明之化合物呈現對各個αvβ3和αvβ8超過αvβ5及/或αvβ6整合素可達1.2-倍至1.5-倍、1.2-倍至2-倍、1.2-倍至5-倍、1.2-倍至10-倍、1.2-倍至25-倍、1.2-倍至50-倍、1.2-倍至100-倍、1.2-倍至500-倍、1.2-倍至1000-倍、1.5-倍至2-倍、1.5-倍至5-倍、1.5-倍至10-倍、1.5-倍至25-倍、1.5-倍至50-倍、1.5-倍至100-倍、1.5-倍至500-倍、1.5-倍至1000-倍、2-倍至5-倍、2-倍至10-倍、2-倍至25-倍、2-倍至50-倍、2-倍至100-倍、2-倍至500-倍、2-倍至1000-倍、5-倍至10-倍、5-倍至25-倍、5-倍至50-倍、5-倍至100-倍、5-倍至500-倍、5-倍至1000-倍、10-倍至25-倍、10-倍至50-倍、10-倍至100-倍、10-倍至500-倍、或10-倍至1000-倍選擇性。在各種實施態樣中，本發明之化合物呈現對各個αvβ3和αvβ8超過αvβ5及/或αvβ6整合素可達1.2-倍至1.5-倍、1.2-倍至2-倍、1.5-倍至2-倍、2-倍至5-倍、5-倍至10-倍、10-倍至25-倍、25-倍至50-倍、50-倍至100-倍、或100-倍至1000-倍選擇性。在各種實施態樣中，本發明之化合物呈現對各個αvβ3和αvβ8超過αvβ5及/或αvβ6整合素可達1.2-倍至1.5-倍、1.2-倍至2-倍、1.5-倍至2-倍、2-倍 至5-倍、5-倍至10-倍、或10-倍至25-倍選擇性。
在另一實施態樣中，本發明之化合物呈現對各個αvβ5和αvβ8超過αvβ3及/或αvβ6整合素至少1.2-倍、1.5-倍、2-倍、3-倍、5-倍、10-倍、25-倍、50-倍或100-倍選擇性(例如，如以測量IC50)。在各種實施態樣中，本發明之化合物呈現對各個αvβ5和αvβ8超過αvβ3及/或αvβ6整合素可達1.2-倍至1.5-倍、1.2-倍至2-倍、1.2-倍至5-倍、1.2-倍至10-倍、1.2-倍至25-倍、1.2-倍至50-倍、1.2-倍至100-倍、1.2-倍至500-倍、1.2-倍至1000-倍、1.5-倍至2-倍、1.5-倍至5-倍、1.5-倍至10-倍、1.5-倍至25-倍、1.5-倍至50-倍、1.5-倍至100-倍、1.5-倍至500-倍、1.5-倍至1000-倍、2-倍至5-倍、2-倍至10-倍、2-倍至25-倍、2-倍至50-倍、2-倍至100-倍、2-倍至500-倍、2-倍至1000-倍、5-倍至10-倍、5-倍至25-倍、5-倍至50-倍、5-倍至100-倍、5-倍至500-倍、5-倍至1000-倍、10-倍至25-倍、10-倍至50-倍、10-倍至100-倍、10-倍至500-倍、或10-倍至1000-倍選擇性。在各種實施態樣中，本發明之化合物呈現對各個αvβ5和αvβ8超過αvβ3及/或αvβ6整合素可達1.2-倍至1.5-倍、1.2-倍至2-倍、1.5-倍至2-倍、2-倍至5-倍、5-倍至10-倍、10-倍至25-倍、25-倍至50-倍、50-倍至100-倍、或100-倍至1000-倍選擇性。在各種實施態樣中，本發明之化合物呈現對各個αvβ5和αvβ8超過αvβ3及/或αvβ6整合素可達1.2-倍至1.5-倍、1.2-倍至2-倍、1.5-倍至2-倍、2-倍 至5-倍、5-倍至10-倍、或10-倍至25-倍選擇性。
在一態樣中，本發明之化合物抑制或減少組織或器官(活體內或活體外)中之血管形成。在一態樣中，如相較於未治療的對照組者，本發明之化合物減少低於90%、80%、70%、60%、50%、40%、30%、20%、10%、或5%之血管形成。在一進一步態樣中，如相較於未治療的對照組者，本發明之化合物減少低於60%、50%、40%、30%、20%、10%、或5%之血管形成。在一進一步態樣中，如相較於未治療的對照組者，本發明之化合物減少低於40%、30%、20%、10%、或5%之血管形成。在一態樣中，該組織為來自眼睛之組織，諸如視網膜組織。在一態樣中，該器官為眼睛。
在一態樣中，本發明之化合物在局部投予之後，被有效地分散至眼睛的後面，例如，視網膜。在一態樣中，本發明之化合物在局部投予至眼睛之後，在12小時、10小時、8小時、6小時、4小時、2小時、或1小時內被有效地分散至視網膜。在一進一步態樣中，本發明之化合物在局部投予至眼睛之後，在8小時、6小時、4小時、2小時、或1小時內被有效地分散至視網膜。
在一態樣中，本發明之化合物抑制或減少器官(例如，腎臟、肺臟、肝臟、及心臟)中纖維化組織之形成。在一態樣中，如相較於未治療的對照組者，本發明之化合物減少低於90%、80%、70%、60%、50%、40%、30%、20%、10%、或5%之纖維化組織形成。在一進一步態樣 中，如相較於未治療的對照組者，本發明之化合物減少低於60%、50%、40%、30%、20%、10%；或5%之纖維化組織形成。在一進一步態樣中，如相較於未治療的對照組者，本發明之化合物減少低於40%、30%、20%、10%、或5%之纖維化組織形成。
本發明化合物的合成
本發明化合物可藉由熟習該項技術者所熟悉之各種方法(例如，根據WO 2014/124302中所述之方法，其全部內容以引用方式併入)方便地製備。本文中所述之各式化合物可根據下列程序從市售起始材料或可使用文獻程序製備之起始材料製備。此等程序顯示本發明之代表性化合物的製備。應理解的是非下列流程中所說明之本發明化合物可使用這些流程與該項技術中公知的修正(例如，使用不同起始材料、改變反應溶劑、或調整反應期間或溫度)製備。
本發明之化合物可含有一或多個不對稱中心且因此可以外消旋物和外消旋混合物、單一鏡像異構物、非鏡像異構物混合物和各個非鏡像異構物出現。根據分子上各種取代基的性質，可存在另外的不對稱中心。各該不對稱中心將獨立地產生二種光學異構物。意欲混合物中所有可能的光學異構物和非鏡像異構物及純或部分純化的化合物包括在本發明的範圍內。本發明意欲包括所有這些化合物的該等異構形式。
可如該項技術已知的藉由本文所揭示之方法的適當改變達到這些非鏡像異構物的獨立合成或彼等之層析分離。彼等的絕對立體化學可藉由結晶產物或結晶中間物(如果必要，其用含有已知絕對構型的不對稱中心之試劑衍生) 的x射線結晶學來測定。
如果需要的話，可將化合物的外消旋混合物分離以使單離各個鏡像異構物。分離可藉由該項技術中所熟知的方法進行，諸如使化合物的外消旋混合物與鏡像異構上純的化合物接觸以形成非鏡像異構物混合物，接著藉由標準方法(諸如分段結晶或層析)分離各個非鏡像異構物混合物。非鏡像異構物混合物通常為藉由使化合物的外消旋混合物與鏡像異構上純的酸或鹼接觸所形成的非鏡像異構物鹽之混合物。非鏡像異構物衍生物接著可藉由裂解所添加之手性殘基而轉化為純鏡像異構物。化合物的外消旋混合物也可藉由利用該項技術中所熟知的手性固定相之層析法直接分離。
或者，化合物的任何鏡像異構物可藉由該項技術中所熟知的方法以使用已知構型的光學純起始材料或試劑之立體選擇性合成而獲得。
本發明之一些化合物可以非溶劑合以及溶劑合形式存在諸如(例如)水合物。
“溶劑合物”意指包含化學計量或非化學計量的溶劑分子之溶劑加成形式。一些化合物具有將固定莫耳比的溶劑分子捕集在結晶固態中的傾向，因此形成溶劑合物。若溶劑為水，則所形成的溶劑合物為水合物。當溶劑為醇時，形成的溶劑合是醇合物。水合物係由組合一或多個水分子與物質之一(例如，本發明之化合物)形成，其中水保留其分子狀態如H2O，該組合能夠形成一或多種水合物。在水 合物中，水分子透過分子間力以次化合價(secondary valency)，特別是氫橋連接。固體水合物含有於化學計量比之水作為所謂的結晶水，其中水分子不一定相當於彼等相關結合態。水合物的實例包括倍半水合物、單水合物、二水合物，及三水合物。同樣適合的是本發明化合物之鹽的水合物。
用於醫藥，本發明化合物之鹽係指無毒“醫藥上可接受的鹽”。然而，其他鹽可使用於製備本發明化合物或其醫藥上可接受的鹽。術語“醫藥上可接受的鹽”所涵蓋的鹽係指本發明化合物之無毒鹽，其可藉由使游離鹼與適當有機或無機酸反應而製得。代表性的鹽包括下列：乙酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸酯、碳酸氫鹽、硫酸氫鹽、酒石酸氫鹽、硼酸鹽、溴化物、樟腦磺酸鹽、碳酸鹽、氯化物、棒酸鹽(clavulanate)、檸檬酸鹽、二鹽酸鹽、依地酸鹽(edetate)、乙二磺酸鹽(edisylate)、丙酸酯十二烷硫酸鹽(estolate)、乙磺酸鹽(esylate)、反丁烯二酸鹽、葡庚糖酸鹽(gluceptate)、葡萄糖酸鹽、麩胺酸鹽、對羥乙醯胺基苯砷酸鹽(glycollylarsanilate)、己基間苯二酚鹽(hexyl resorcinate)、海巴明(hydrabamine)、溴酸鹽、鹽酸鹽、羥基萘甲酸鹽(hydroxynaphthoate)、碘化物、2-羥乙磺酸(isothionate)、乳酸鹽、乳糖酸鹽、月桂酸鹽、蘋果酸鹽、順丁烯二酸鹽、苯乙醇酸鹽、甲磺酸鹽、溴甲烷、甲基硝酸鹽、甲基硫酸鹽、黏酸鹽、萘磺酸鹽(napsylate)、硝酸鹽、N-甲基還原葡糖胺銨鹽、油酸鹽、草酸鹽、巴摩 酸鹽(pamottle(思波酸鹽(embonate))、棕櫚酸鹽、泛酸鹽、磷酸鹽/二磷酸鹽、聚半乳糖酸鹽、柳酸鹽、硬脂酸鹽、硫酸鹽、次乙酸鹽、琥珀酸鹽、單寧酸鹽、酒石酸鹽、茶氯酸鹽(teoclate)、甲苯磺酸鹽、三乙基碘(triethiodide)和戊酸鹽。此外，在本發明化合物帶有酸性部分的情況下，其適當醫藥上可接受的鹽可包括鹼金屬鹽，例如，鈉或鉀鹽；鹼土金屬鹽，例如，鈣或鎂鹽；及與適當有機配位基形成的鹽，例如，可衍生自氨或有機胺(諸如，例如，二乙胺、三乙胺、乙基二異丙基胺、普魯卡因、二苯甲基胺、N-甲基嗎福林、二氫松香胺、或甲基哌啶之四級銨鹽。
本發明在其範圍內包括本發明化合物之前藥。通常，該等前藥將為本發明化合物之功能衍生物，其在體內易於轉化成所要的化合物。因此，在本發明之治療方法中，術語“投予”應包括用具體揭示的化合物或用可能沒有具體揭示的化合物，但投予患者之後在體內其轉化成指定的化合物治療所述之各種疾病和病況。用於選擇和製備合適前藥衍生物的習知方法描述於例如“Design of Prodrugs”ed.H.Bundgaard,Elsevier,1985。這些化合物的代謝物包括在本發明化合物引進生物環境時所產生的活性物質。
本發明也包括一或多種本發明化合物之代謝產物。
本發明也包括氘標記之式I或Ia化合物或表1和表2中所列之化合物，其中氫原子以氘原子置換。氘標記之化合物包含具有氘豐度實質上大於氘天然豐度(例如， 0.015%)之氘原子。
術語“氘富集因子”如本文所用意指氘豐度和氘天然豐度之間的比。在一態樣中，本發明之化合物具有至少3500(52.5%氘結合於各氘原子)，至少4000(60%氘結合)，至少4500(67.5%氘結合)，至少5000(75%氘)，至少5500(82.5%氘結合)，至少6000(90%氘結合)，至少6333.3(95%氘結合)，至少6466.7(97%氘結合)，至少6600(99%氘結合)，或至少6633.3(99.5%氘結合)的各氘原子之氘富集因子。
氘標記之化合物可使用該技藝公認的各種技術中任一者製備。例如，氘標記之式I或II化合物或表1中所列之化合物通常可藉由進行本文所述之流程及/或實施例中所揭示的程序，以用容易獲得的氘標記之試劑取代非氘標記之試劑製備。
含有上述氘原子之本發明化合物或其醫藥上可接受的鹽或溶劑合物係在本發明的範圍之內。此外，用氘(即2H)取代可提供由更大的代謝穩定性產生的某些治療優勢，例如體內半衰期增加及/或減少劑量需求。
在一態樣中，本發明關於一種合成本發明化合物或其醫藥上可接受的鹽或溶劑合物之方法。
本發明之生物分析 細胞黏著分析
本發明化合物阻斷細胞黏著至玻連蛋白及/或纖網蛋 白之能力可用該項技術中已知的方法或技術(例如，下述程序)測試。
黏著盤製備：以玻連蛋白或纖連蛋白塗布細胞培養盤。
細胞培養和裝載：將示例性細胞(例如，HMVEC細胞、RLMVEC細胞和RAEC細胞)使用於化合物測試。使細胞生長及接著懸浮用於測試。
黏著分析：將測試化合物加至細胞懸浮液。培養後，藉由溫和洗滌除去不黏著於玻連蛋白-或纖網蛋白塗布之盤的細胞。測量剩餘細胞的數目。計算IC50值。
αVβ6/αVβ8-LAP-TGF β1結合分析
將整合素αVβ6/αVβ8偶合珠粒以αVβ6/αVβ8配體(例如，LAP TGF-β1(LAP1))處理，及以一次抗體(primary antibody)(Ab)，其可標記用於檢測(例如，螢光標記)，及隨意地以二次抗體(secondary antibody)，其可標記用於檢測(例如，螢光標記)培養複合物。整合素偶合珠粒和配體之間的反應被認為是全反應，沒有配體或本揭示的化合物之反應被認為是空白反應。例如，藉由盤式讀數器或流式細胞儀任一者分析複合物，以測定被本申請之化合物所調節的αVβ6/αVβ8和配體(例如，LAP-TGF β1)之間的結合。
αVβ3/αVβ5-LAP-TGF β1結合分析
將整合素αVβ3/αVβ5偶合珠粒以Vβ3/αVβ5配體(例如，玻連蛋白)處理，及以一次抗體(primary antibody)(Ab)，其可標記用於檢測(例如，螢光標記)，及隨意地以二次抗體(secondary antibody)，其可標記用於檢測(例如，螢光標記)培養複合物。整合素偶合珠粒和配體之間的反應被認為是全反應，沒有配體或本揭示的化合物之反應被認為是空白反應。例如，藉由盤式讀數器或流式細胞儀任一者分析複合物，以測定被本申請之化合物所調節的αVβ3/αVβ5和配體(例如，玻連蛋白)之間的結合。
抗血管生成活性分析
化合物本發明之抗血管生成能力可用該項技術中已知的方法或技術(例如，下述程序)測試。
將雛雞尿囊絨毛膜(CAM)移植浸漬測試化合物和VEGF之明膠海綿。未經處理的CAM只接受VEGF。
從雞蛋中移除白蛋白及培養。移植物被放置在發育CAM並進一步培養。接著固定CAM，解剖並成像用於血管生長。
將化合物投予至動物之後可使用動物測試本發明化合物在血漿、水樣液、玻璃體及視網膜中之分布，及本發明化合物之活體內安全性和療效。
纖維化一般可根據其中懷疑纖維化的器官之生物檢體中的纖維組織之不同形態辨認。用於檢測纖維化的存在或發展纖維化之其它方式包括電腦斷層(CAT或CT)掃描、 超音、磁共振成像(MRI)、和監測一或多種已知指示纖維化的血清標記物的含量(例如，各種類型的膠原)。診斷肝纖維化的精確方式亦視其中發生纖維化過程的器官而改變。例如，生物檢體通常用於診斷大多數器官的纖維化是有效的，而涉及光纖儀器之內窺鏡(例如，乙狀結腸鏡或結腸鏡)可為檢測某些器官諸如腸的纖維化之創傷較少的替代。
用於檢測纖維化之生物檢體
用於從所給器官或組織獲得生物檢體之程序為已知的，例如，透過探查手術，或生物檢體針。一旦獲得生物檢體，檢查樣品並給予分數，以指示樣品中纖維化的存在和程度。經常使用的計分系統包括：METAVIR計分系統，改良HAI(ISHAK)計分系統，和Knodell計分系統。計分中所使用的標準是確立且為熟知該技術者已知的。
纖維化標記物
有無數之其含量可指示纖維化之存在及/或嚴重程度的已知血清標記物，包括玻尿酸、層連結蛋白、來自I、II、及IV型膠原之undulin(IV型膠原)前肽、離胺醯基氧化酶、脯胺醯基羥化酶、離胺醯基羥化酶、PIIINP、PICP、膠原VI、肌腱蛋白、膠原XIV、層連結蛋白P1、TIMP-1、MMP-2、α2巨球蛋白、結合球蛋白、γ麩胺醯基轉肽酶、γ球蛋白、總膽紅素、及脂蛋白元Al。
體內博萊黴素誘發之肺纖維化模式
將實驗動物隨機且前瞻性分配組別。在第0天和博來黴素誘發之前，將動物投予第一劑媒液或本揭示的化合物。投予後，將所有動物麻醉。將小直徑套管插入氣管並將鹽水或博來黴素緩慢輸注入肺部。第1組用作未治療的對照組且在第0天僅接受鹽水(沒有博來黴素)。其他組在第0天接受博萊黴素。以媒液(例如，甲基纖維素)、正對照組(例如，吡非尼酮)，或者本揭示化合物之治療經由口服胃管灌食法(PO)每日投予一次或兩次。將所有動物稱重並每天評估呼吸窘迫。
處死前，將動物麻醉且一旦動物確定為無反應，則製造一淺切口。分離氣管並通過氣管大約一半的氣管環之間形成橫向切口。藉由將套管通過以外科縫合固定之切口插入氣管進行氣管切開術。插管之後，將套管的配接器端連接到機械呼吸機。將動物換氣並接著適應期，將肺容量標準化，每隻動物進行呼吸阻抗的測量。
本發明之醫藥組成物
本發明關於包含本發明化合物作為活性成分之醫藥組成物。在一態樣中，本發明提供一種醫藥組成物，其包含至少一種式I化合物，或其醫藥上可接受的鹽或溶劑合物和一或多種醫藥上可接受的載體或賦形劑。在一態樣中，本發明提供一種醫藥組成物，其包含至少一種式II、 IIIa、IIIb、IVa、或IVb化合物、或其醫藥上可接受的鹽或溶劑合物和一或多種醫藥上可接受的載體或賦形劑。在一態樣中，本發明提供一種包含至少一種選自表1的化合物之醫藥組成物。
如本文所用，術語“組成物”意欲包括包含於指定量的指定成分的產物，以及任何直接或間接由於指定量之指定成分的組合所產生之產物。
本發明之化合物可調配用於以諸如錠劑、膠囊(其各個包括持續釋放或定時釋放調配物)、丸劑、粉末、顆粒、酏劑、酊劑、懸浮液、糖漿和乳液之形式口服投予。本發明之化合物也可調配用於靜脈內(推注或注入)、腹膜內、局部(例如，眼藥水)、皮下、肌內或經皮(例如，貼片)投予，所有使用形式為一般醫藥技藝人士所熟知的。例如，用於治療黃斑點退化、DR、DME、或RVO後之黃斑水腫的本發明化合物係調配用於局部投予，例如，於眼藥水之形式。
對於局部眼部投予，組成物係以包含濃度介於約0.01和約5重量百分比之間，較佳地介於約0.1和約5.0重量百分比之間，更佳地介於約0.5和約5.0重量百分比之間，及最佳地介於約0.8和約3.0重量百分比之間的本發明化合物之眼用調配物提供。
本發明之眼用調配物可以包含水性媒液之水溶液的形式存在。
眼用調配物之水性媒液成分可包含水和至少一種眼可 接受的賦形劑。較佳地水性媒液包含一或多種眼可接受的賦形劑在水中之溶液。
適當眼可接受的賦形劑包括彼等選自由下列所組成之群組者：溶解度增強劑、螯合劑、防腐劑、張力劑、黏度/懸浮劑、緩衝劑、和pH改良劑、及其混合物。較佳地眼可接受的賦形劑係選自由下列所組成之群組：溶解度增強劑、螯合劑、防腐劑、張力劑、黏度/懸浮劑、和pH改良劑、及其混合物。
可使用任何適當眼可接受的溶解度增強劑。溶解度增強劑的實例包括環糊精，諸如彼等選自由下列所組成之群組者：羥基丙基-β-環糊精、甲基-β-環糊精、隨機甲基化-β-環糊精、乙基化-β-環糊精、三乙醯基-β-環糊精、過乙醯化-β-環糊精、羧基甲基-β-環糊精、羥基乙基-β-環糊精、2-羥基-3-(三甲基銨基)丙基-β-環糊精、葡苷基-β-環糊精、硫酸化β-環糊精(S-β-CD)、麥芽糖基-β-環糊精、β-環糊精磺酸基丁基醚、支鏈-β-環糊精、羥基丙基-γ-環糊精、隨機甲基化-γ-環糊精、和三甲基-γ-環糊精、及其混合物。較佳地溶解度增強劑包括β-環糊精磺酸基丁基醚、羥基丙基-β-環糊精、硫酸化β-環糊精(S-β-CD)、和麥芽糖基-β-環糊精、及其混合物。β-環糊精磺酸基丁基醚為特佳溶解度增強劑。溶解度增強劑可以約1至約20wt%，較佳約1至約10wt%，及更佳約5至約10wt%之量添加。
可使用任何適當眼可接受的螯合劑。適當眼可接受的 螯合劑的實例包括彼等選自由下列所組成之群組者：乙二胺四乙酸和其金屬鹽、依地酸二鈉、依地酸三鈉、和依地酸四鈉、及其混合物。依地酸二鈉為特佳螯合劑。螯合劑可以約0.001至約0.05wt%，較佳約0.001至約0.02wt%，更佳約0.002至約0.01wt%，及最佳約0.002至約0.005wt%之量添加。
較佳地水性媒液包括防腐劑。較佳防腐劑包括彼等選自由下列所組成之群組者：四級銨鹽諸如鹵化苄烷銨(benzalkonium halide)(較佳地氯化苄烷銨)、葡萄糖酸洛赫西定、氯化本索寧(benzethonium chloride)、氯化十六烷基吡啶、溴化苯甲基、苯基硝酸汞、苯基乙酸汞、苯基新癸酸汞、硫柳汞(merthiolate)、對羥苯甲酸甲酯、對羥苯甲酸丙酯、山梨酸、山梨酸鉀、苯甲酸鈉、丙酸鈉、對-羥基苯甲酸乙酯、丙胺基丙基雙胍、和丁基-對-羥基苯甲酸酯、山梨酸、及其混合物。更佳地，防腐劑為四級銨鹽諸如鹵化苄烷銨(較佳地氯化苄烷銨(benzalkoniurn)、葡萄糖酸洛赫西定、氯化本索寧、氯化十六烷基吡啶、山梨酸鉀、苯甲酸鈉、對-羥基苯甲酸乙酯、對-羥基苯甲酸丁酯、或丙基胺基丙基雙胍、或其混合物。丙胺基丙基雙胍為尤佳防腐劑。防腐劑可以約0.00001至約0.0001wt%，較佳約0.00001至約0.00008wt%，及更佳約0.00002至約0.00005wt%之量使用。
水性媒液也可包括張力劑以調整張力(滲透壓)以獲得眼相容性調配物。張力劑可選自由下列所組成之群組：二 醇(諸如丙二醇、二乙二醇、三乙二醇)、甘油、葡萄糖、甘油(glycerin)、甘露醇、氯化鉀、和氯化鈉、及其混合物。較佳地張力劑係選自由下列所組成之群組：甘油、甘露醇、氯化鉀、和氯化鈉。更佳地使用甘露醇及/或氯化鈉(和最佳地其混合物)。張力劑可以約0.05至約8wt%，較佳約0.1至約6wt%，更佳約0.1至約4wt%，及最佳約0.2至約4wt%之量使用。
當使用甘露醇和氯化鈉的混合物作為張力劑時，較佳地甘露醇：氯化鈉之重量比為約4：1至約15：1，更佳為約6：1至約14：1，或8：1至約14：1和特別是約10：1至約12：1。若單獨使用甘露醇作為張力劑，則其較佳地使用於約4.5至約6.5wt%之濃度，及更佳地使用於約5.0至約5.5wt%之濃度。若單獨使用氯化鈉作為張力劑，則其使用於約0.05至約8wt%，較佳約0.1至約6wt%，更佳約0.1至約4wt%，及最佳約0.2至約4wt%之濃度。
水性媒液較佳地也含有黏度/懸浮劑。適當黏度/懸浮劑包括彼等選自由下列所組成之群組者：纖維素衍生物，諸如甲基纖維素、乙基纖維素、羥基乙基纖維素、聚乙二醇(諸如聚乙二醇300、聚乙二醇400)、羧甲基纖維素、羥基丙基甲基纖維素、及交聯丙烯酸聚合物(卡波姆(carbomers))，諸如與聚烯基醚或二乙烯基二醇交聯之丙烯酸的聚合物(Carbopols-諸如Carbopol 934、Carbopol 934P、Carbopol 971、Carbopol 974和Carbopol 974P)、 及其混合物。在本發明之較佳實施態樣中，該黏度/懸浮劑為卡波姆，更佳地Carbopol 974P。黏度/懸浮劑可以約0.05至約2wt%，較佳地0.1至約1wt%，更佳約0.2至約0.8wt%，及最佳約0.3至約0.5wt%之量存在。
為了將調配物調整至眼可接受的pH(通常為約5.0至約9.0，更佳約5.5至約8.5，特別是約6.0至約8.5、約7.0至約8.5、約7.2至約7.7、約7.1至約7.9、或約7.5至約8.0之pH範圍)，調配物可含有pH改良劑。pH改良劑通常為無機酸或金屬氫氧化物鹼、選自氫氧化鉀、氫氧化鈉、及鹽酸、及其混合物之群組，且較佳地為氫氧化鈉及/或鹽酸。添加此等酸及/或鹼pH改良劑以將調配物調整至目標眼可接受的pH範圍。因此，可能不需要同時使用酸和鹼-取決於調配物，添加酸或鹼之一可足以使混合物至所要的pH範圍。
水性媒液也可含有緩衝劑以穩定pH。當使用時，緩衝劑係選自由下列所組成之群組：磷酸鹽緩衝劑(諸如磷酸二氫鈉和磷酸氫二鈉)、硼酸鹽緩衝劑(諸如硼酸、或其鹽，包括四硼酸二鈉)、檸檬酸鹽緩衝劑(諸如檸檬酸、或其鹽，包括檸檬酸鈉)、和ε-胺基己酸、及其混合物。緩衝劑可以約0.05至約5wt%，較佳地0.1至約5wt%，更佳約0.2至約5wt%，及最佳約0.5至約5wt%之量存在。
用於局部投予至眼睛之眼用調配物可另外包含潤濕劑。在本發明之任何實施態樣中該潤濕劑較佳為地非離子 潤濕劑。更佳地，潤濕劑為水溶性或膨脹性。最佳地潤濕劑為水可溶性。“水溶性”應以標準教科書諸如“Handbook of Pharmaceutical Excipients”(Raymond C Rowe,Paul J Sheskey and Sian C Owen，第五版，Pharmaceutical Press and American Pharmacists Association 2006)中使用的方式來理解。潤濕劑之適當類別包括彼等選自由下列所組成之群組者：聚氧丙烯-聚氧乙烯嵌段共聚物(poloxamers)、蓖麻油之聚乙氧基化醚、聚氧乙烯化山梨醇酐酯(聚山梨醇酯)、氧乙基化辛基酚之聚合物(Tyloxapol)、聚氧基40硬脂酸酯、脂肪酸二醇酯、脂肪酸甘油酯、蔗糖脂肪酯、和聚氧乙烯脂肪酯、及其混合物。
適當潤濕劑的具體實例包括彼等選自由下列所組成之群組者：聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物(poloxamers)諸如：聚氧乙烯(160)聚氧丙烯(30)二醇[Pluronic F68]、聚氧乙烯(42)聚氧丙烯(67)二醇[Pluronic P123]、聚氧乙烯(54)聚氧丙烯(39)二醇[Pluronic P85]、聚氧乙烯(196)聚氧丙烯(67)二醇[Poloxamer 407、Pluronic F127]、聚氧乙烯(20)聚氧丙烯(20)二醇[Pluronic L44]、聚氧乙烯化山梨醇酐酯(聚山梨醇酯)諸如聚(氧乙烯)山梨醇酐單棕櫚酸酯(聚山梨醇酯40)、聚(氧乙烯)山梨醇酐單硬脂酸酯(聚山梨醇酯60)、聚(氧乙烯)山梨醇酐三硬脂酸酯(聚山梨醇酯65)、聚(氧乙烯)山梨醇酐單油酸酯(聚山梨醇酯80)、聚(氧乙烯)山梨醇酐單月桂酸酯、聚(氧乙烯)山梨醇酐三油酸酯、蓖麻油之聚乙氧基化醚諸如聚氧乙烯氫化蓖麻油10、聚氧 乙烯氫化蓖麻油40、聚氧乙烯氫化蓖麻油50和聚氧乙烯氫化(liydrogenated)蓖麻油60、聚氧基40硬脂酸酯、蔗糖脂肪酯、和聚氧乙烯脂肪酯、及其混合物。
較佳地，潤濕劑係選自由下列所組成之群組：聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物(poloxamers)諸如：聚氧乙烯(160)聚氧丙烯(30)二醇[Pluronic F68]、聚氧乙烯(42)聚氧丙烯(67)二醇[Pluronic P123]、聚氧乙烯(54)聚氧丙烯(39)二醇[Pluronic P85]、聚氧乙烯(196)聚氧丙烯(67)二醇[Poloxamer 407、Pluronic F127]，及聚氧乙烯(20)聚氧丙烯(20)二醇[Pluronic L44]、聚氧乙烯化山梨醇酐酯(聚山梨醇酯)諸如聚(氧乙烯)山梨醇酐單棕櫚酸酯(聚山梨醇酯40)、聚(氧丙烯)山梨醇酐單硬脂酸酯(monosteaxate)(聚山梨醇酯60)、聚(氧乙烯)山梨醇酐三硬脂酸酯(聚山梨醇酯65)、聚(氧乙烯)山梨醇酐單油酸酯(聚山梨醇酯80)、聚(氧乙烯)山梨醇酐單月桂酸酯、和聚(氧乙烯)山梨醇酐三油酸酯及其混合物。
更佳地，潤濕劑為聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物(poloxamer)。適當poloxamers的實例包括：聚氧乙烯(160)聚氧丙烯(30)二醇[Pluronic F68]、聚氧乙烯(42)聚氧丙烯(67)二醇[Pluronic P123]、聚氧乙烯(54)聚氧丙烯(39)二醇[Pluronic P85]、聚氧乙烯(196)聚氧丙烯(67)二醇[Poloxamer 407、Pluronic F127]和聚氧乙烯(20)聚氧丙烯(20)二醇[Pluronic L44]或其混合物。
另外較佳的是選自由下列所組成群組之潤濕劑：聚氧 乙烯(42)聚氧丙烯(67)二醇[Pluronic PI 23]、聚氧乙烯(54)聚氧丙烯(39)二醇[Pluronic P85]、聚氧乙烯(196)聚氧丙烯(67)二醇[Poloxamer 407、Pluronic F127]及其混合物。
尤佳潤濕劑為聚氧乙烯(196)聚氧丙烯(67)二醇[Poloxamer 407、Pluronic F127]。
用於本發明之局部投予至眼睛的特佳調配物包含本發明之化合物、溶解度增強劑、螯合劑、防腐劑、張力劑、黏度/懸浮劑、緩衝劑、及pH改良劑。更特佳調配物係由β-環糊精、硼酸鹽、硼酸、氯化鈉、依地酸二鈉、及丙胺基丙基雙胍之水溶液組成。
在一態樣中，本發明之眼用調配物係於溶液之形式，諸如下列之一：
本發明之眼用調配物也可於凝膠或半凝膠、或二者；膠凍；懸浮液；乳液；油；軟膏；霜劑；或噴霧之形式。
眼用凝膠、半凝膠、膠凍、懸浮液、乳液、油、軟膏、霜劑、或噴霧可含有通常併入之各種添加劑，諸如緩衝劑(例如，磷酸鹽緩衝劑、硼酸鹽緩衝劑、檸檬酸鹽緩衝劑、酒石酸鹽緩衝劑、乙酸鹽緩衝劑、胺基酸、乙酸鈉、檸檬酸鈉等等)、張力劑(例如，醣類諸如山梨糖醇、葡萄糖和甘露醇、多元醇諸如甘油、濃縮甘油、PEG和丙二醇、鹽諸如氯化鈉)、防腐劑或抗腐劑(例如，氯化苄烷銨、氯化苄烷銨、對-氧苯甲酸酯諸如對-氧苯甲酸甲酯或對-氧苯甲酸乙酯、苯甲基醇、苯乙基醇、山梨酸或其鹽、硫柳汞、氯丁醇等等)、溶解增強劑(例如，環糊精和及彼等之衍生物、水溶性聚合物諸如聚乙烯基吡咯啶酮、界面活性劑諸如泰洛沙(tyloxapol)、聚山梨酸酯)、pH調節劑(例如，鹽酸、乙酸、磷酸、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化銨等等)、增稠劑(例如，HEC、羥丙基纖維素、甲基纖維素、HPMC、羧甲基纖維素及彼等之鹽)、螯合劑 (例如，依地酸素鈉、檸檬酸鈉、濃縮磷酸鈉)等等。此等添加劑各個可於類似於彼等就上述溶液形式之眼用調配物所述者之量或濃度。
此外本發明之化合物可藉由併入包括但不限於下列之新穎眼用調配物而調配用於局部投予：微乳液、脂質體、囊泡(niosome)、凝膠、水凝膠、奈米粒子、及奈米懸浮液。
1.微乳液
微乳液為藉由界面活性劑和助界面活性劑之組合以減少界面張力的方式促進之水和油的分散液。這些系統通常特徵為較高的熱力學穩定性、小液滴大小(約100nm)和透明外觀。彼等的透明外觀是由於高程度的內相之分散，以及其大小範圍從100-1000埃。形成適用於眼用調配物之微乳液的方法係描述於Vandamne,T.F.Prog Retinal Eye Res 2002；21：15-34，其以引用方式併入。
2.脂質體
脂質體為含有水性核之脂質囊泡(vesicle)，並已被廣泛地利用於各種藥物物質的眼部遞送。取決於所選擇的脂質組成物性質，脂質體可提供藥物的延長釋放。
3.囊泡(niosome)
囊泡為由非離子界面活性劑構成之雙層結構的囊泡 (vesicle)，並且能夠包封親脂性和親水性的化合物。彼等可與pH無關地釋放藥物並增強眼部生體可用率。囊泡為在烷基或二烷基聚甘油醚類別和膽固醇的非離子界面活性劑之摻合物上形成且隨後在水性介質中水合的微觀層狀結構。在結構上囊泡類似於脂質體，在於彼等亦由雙層構成。然而，在囊泡(niosome)的情況下雙層由非離子表面活性劑構成，而不是如在脂質體的情況下之磷脂。取決於用於製備彼等之方法，囊泡可為單層或多層。彼等能夠截留親水和疏水溶質。彼等具備極佳的穩定性且沒有與脂質體有關的許多缺點(諸如高成本和可變的磷脂純度)。囊泡之性質和彼等之製備方法為該項技術所熟知的，參見例如，Wagh,V.D.等人，J Pharm Res 2010；3(7)：1558-1563；Kaur,H.等人，Int J Pharm Sci Rev Res 2012；15(1)：113-120，其各個以引用方式併入。
4.凝膠
眼用凝膠係由提供活性成分局部遞送至眼睛之黏膜黏著聚合物組成。該等聚合物具有稱為生物黏著的性質，意指藥物載體附著至特定生物組織。這些聚合物能夠延長藥物與生物組織的接觸時間，從而改良眼部生體可用率。聚合物的選擇在藥物從劑型的釋放動力學中起關鍵作用。一些生物黏著聚合物可以改良黏膜黏著性能的程度利用。一些實例為羧甲基纖維素、卡波姆(carbopol)、聚卡波(polycarbophil)、和藻酸鈉。凝膠調配物使用於眼部藥物 遞送已評論於Ali,Y.等人，Adv Drug Deliv Rev 2006；58：1258-1268，其以引用方式併入。
5.水凝膠
水凝膠為能夠大量取得之水或生物流體的三維親水性聚合物網絡。滯留時間可以水凝膠調配物顯著提高。凝膠化可藉由改變溫度和pH而獲得。最廣泛使用的聚合物Poloxamer在被親水性部分包圍的中心中含有疏水部分。儘管彼等被廣泛地用於提高滯留時間。水凝膠使用於眼用藥物遞送之最新觀點由Gaudana，R.,Jwala,J.,Boddu,S.H.S.,Mitra,A.K.描述於Pharm Res.2009；26(5)：1197-1216，其以引用方式併入。
6.奈米粒子
奈米粒子係定義為具有直徑小於1μm的粒子，其包含各種生物可降解或非生物可降解聚合物、脂類、磷脂或金屬。彼等可根據藥物是否已均勻地分散或塗布在聚合材料內分類為奈米球或奈米膠囊。奈米粒子的吸收和分布取決於彼等之大小。奈米粒子使用於眼用藥物遞送最近已由Hing等人評論於Int.J.Ophthalmol 2013；6：390-396，其以引用方式併入。
7.奈米懸浮液
奈米懸浮液定義為由界面活性劑穩定之由懸浮在適當 分散介質中的水溶性差之藥物組成的亞微米膠體系統。一般，奈米懸浮液由性質上為惰性的膠體載體像聚合樹脂組成。奈米懸浮液提高藥物的溶解度，且因此提高生體可用率。不同於微乳劑，奈米懸浮液無刺激性。奈米粒子表面上的電荷促進彼等黏著於角膜。奈米懸浮液使用於藥物遞送係評論於Rabinow之Nature Rev Drug Disc 2004；785-796，其以引用方式併入。
本發明之化合物也可以適合於眼局部遞送的調配物之形式投予。適合於眼局部遞送的調配物之詳細說明係描述於Bartlett,J.D.和Jaanus,S.D.之Clinical眼部Pharmacology,2008,Elsevier Health Sciences，其以引用方式併入。
本發明之化合物也可與作為靶向性藥物載體之可溶性聚合物偶合。該等聚合物可包括聚乙烯吡咯啶酮、哌喃共聚物、聚羥丙基甲基丙烯醯胺-酚、聚羥乙基天冬醯胺-酚，及經棕櫚醯基殘基取代之聚環氧乙烷-聚離胺酸。此外，本發明之化合物可偶合至可用於達成控釋藥物之生物可降解聚合物類別，例如，聚乳酸、聚羥基乙酸、聚乳酸和聚羥基乙酸的共聚物、聚ε己內酯、聚羥基丁酸、聚原酯、聚縮醛、聚二氫哌喃、聚氰基丙烯酸酯和水凝膠之交聯或兩親媒性嵌段共聚物。
本發明亦提供一種醫藥組成物，其包含本發明之化合物或其醫藥上可接受的鹽或溶劑合物，及醫藥上可接受的載體或賦形劑，及選自由下列所組成群組之另外一種活性 成分：a)整合素α5β1之拮抗劑，b)細胞毒性/抗增生劑，c)表皮衍生、纖維母細胞衍生、或血小盤衍生之生長因子的抑制劑，d)VEGF的抑制劑，e)Flk-1/KDR、Flt-1、Tck/Tie-2、或Tic-1的抑制劑，及f)肌醇磷脂3-激酶的抑制劑，及其混合物。
本發明另外提供一種醫藥組成物，其包含本發明之化合物或其醫藥上可接受的鹽或溶劑合物，及醫藥上可接受的載體或賦形劑，及選自由下列所組成群組之另一活性成分：a)整合素α5β1之拮抗劑，b)細胞毒性/抗增生劑，c)表皮衍生、纖維母細胞衍生、或血小盤衍生之生長因子的抑制劑，d)VEGF的抑制劑，及e)肌醇磷脂3-激酶的抑制劑，及其混合物。
整合素α5β1之拮抗劑的非限制實例為(S)-2-((R)-2-((S)-2-((S)-2-((S)-1-乙醯基吡咯啶-2-羧醯胺基)-3-(1H-咪唑-5-基)丙醯胺基)-3-羥基丙醯胺基)-3-巰基丙醯胺基)丁二醯胺和JSM6427，描述於Stragies，R.等人之J.Med.Chem.2007,50：3786-3794，其以引用方式併入本文中。
細胞毒性/抗增生劑的非限制實例為紫杉醇、長春新鹼、長春鹼和多柔比星(doxorubicin)。
表皮衍生、纖維母細胞衍生、或血小盤衍生之生長因子之抑制劑的非限制實例為帕唑帕尼(pazopanib)和舒尼替尼(sunitinib)。
血管內皮衍生的生長因子(VEGF)之抑制劑的非限制實例為貝伐單抗(bevacizumab)和雷珠粒單抗 (ranibizumab)。
肌醇磷脂3-激酶之抑制劑的非限制實例為印德拉斯(indelalisib)和2-嗎福林-4-基-8-苯基二氫苯并哌喃-4-酮。
使用方法
“纖維化”係指涉及纖維結締組織(例如，瘢痕組織)在組織或器官中過度發展之病況。該瘢痕組織的產生可在反應器官由於疾病、外傷、化學毒性、等等的感染、發炎或損傷而發生。纖維化可在各種不同的組織和器官(包括肝臟、腎臟、腸、肺臟、心臟、等等)發展。
器官或組織之纖維化涉及各種疾病或病症，諸如(1)腎臟疾病(例如，腎小管間質性腎炎)，(2)呼吸道疾病(例如，間質性肺炎(肺纖維化))，(3)胃腸道疾病(例如，肝硬化、慢性胰腺炎和硬胃癌)，(4)心血管疾病(心肌纖維化)，(5)骨及關節疾病(例如，骨髓纖維化和類風濕性關節炎)，(6)皮膚病(例如，手術後瘢痕、燒傷瘢痕、瘢瘤、肥厚性瘢痕和硬皮症)，(7)婦產科疾病(例如，子宮肌瘤)，(8)泌尿系統疾病(前列腺肥大)，(9)其他疾病(例如，阿茲海默症、硬化性腹膜炎、第I型糖尿病和手術後沾黏)。因此，組織纖維化可為心臟纖維化、硬皮症、骨骼肌纖維化、肝纖維化、腎纖維化、肺纖維化、小腸纖維化、或糖尿病性纖維化。例如，纖維化可為先天性(ongenital)肝纖維化肝(CHF)；腎小管間質纖維化；與自體免疫疾病有關的肺纖維化(例如類風濕性關節炎、狼瘡和類肉瘤病)；與 糖尿病性心肌病有關的間質性纖維化；與肌肉萎縮症有關的骨骼肌纖維化(例如，貝克(Becker)肌肉萎縮症和杜顯氏肌肉萎縮症)、去神經性萎縮、神經肌肉疾病(例如，急性多發性神經炎、脊髓灰白質炎、偉/霍二氏病(Werdig/Hoffman disease)、肌肉萎縮性脊髓側索硬化症、進行性延髓萎縮症)、縱膈纖維化(縱膈的軟組織)、骨髓纖維化(骨髓)，腹膜後腔纖維化(腹膜後腔的軟組織)、進行性大塊纖維化(肺臟)、腎原性全身性纖維化(皮膚)、克羅恩氏病(腸)、瘢瘤(皮膚)、硬皮症/全身性硬化症(皮膚、肺臟)、關節纖維化(膝蓋、肩，其他關節)、Peyronie氏病(陰莖)、杜普宜特朗氏(dupuytren's)攣縮(手或手指)、一些形式之沾黏性關節囊炎(肩)。
“肝纖維化”或“肝臟的纖維化”是發生在大多數類型的慢性肝臟疾病之細胞外基質蛋白(包括膠原)的過度累積。進階肝臟纖維化導致硬化、肝臟衰竭、和門靜脈高血壓且常常需要肝臟移植。骨髓來源的活化的肝星狀細胞、門靜脈纖維母細胞和肌纖維母細胞已確定為在受傷肝臟中的主要膠原產生細胞。這些細胞被纖維化細胞激素諸如TGF-β1、血管收縮素II、及瘦素活化。在工業化國家中肝臟纖維化的主要原因包括慢性酗酒、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、鐵和銅超載、酒精引起的肝臟傷害、C、B和D型肝炎之慢性感染、血色素沉著症、繼發性膽硬化、NASH，及自體免疫性肝炎。
“肺纖維化”或“肺臟的纖維化”是一種呼吸道疾病，其 中肺臟組織中形成瘢痕而導致嚴重的呼吸問題。纖維締結組織之過度累積導致壁增厚，並造成血液中的氧供應減少。結果患者罹患永久性呼吸急促。肺纖維化可為其他疾病的繼發結果。這些大多數被分類為間質性肺病。實例包括自體免疫疾病、病毒感染和細菌感染如結核病，其可能造成肺上或下葉二者之纖維化改變及對肺的其它微觀損傷。在沒有任何已知原因下也會出現特發性肺纖維化。可能造成呈現副作用之肺纖維化的疾病和病況包括：環境和職業污染物之吸入、過敏性肺炎、吸煙、一些典型結締組織疾病(諸如類風濕性關節炎、SLE和硬皮症)、涉及結締組織的其他疾病(諸如類肉瘤病和華格納氏肉芽病)、感染、及某些藥物(例如，胺碘酮(amiodarone)、博萊黴素(平陽黴素(pingyangmycin))、白消安(busulfan)、胺甲喋呤、變嗎啡鹼(apomorphine)、和硝基呋喃妥英(nitrofurantoin))。
“心臟纖維化”或“心臟的纖維化”可指由於心臟纖維母細胞的不當增生之心臟瓣膜的異常增厚，但更常指纖維母細胞在心肌中的增生。纖維化心肌的僵硬且較少順應性兼容，並看見進展至心臟衰竭。纖維細胞的細胞正常分泌膠原蛋白，並發揮提供對心臟的結構支撐之功能。當在過度活化此過程時導致瓣膜的增厚和纖維化，且白色組織主要累積在三尖瓣，且也在肺動脈瓣上發生。該增厚和失去彈性最終可能導致瓣膜功能不全和右側心臟衰。
“腎纖維化”或“腎臟的纖維化”，其特徵在於腎小球硬 化和腎小管間質性纖維化，為各種各樣慢性腎臟疾病(CKD)的最終常見表現。漸進性CKD往往造成廣泛的組織結疤，其導致腎臟薄壁組織的完全破壞和末期腎功能衰竭。
囊腫纖維化(CF)是一種遺傳性疾病，其大多影響肺部以及胰臟、肝臟、腎臟和腸。患者出現包括因頻繁肺部感染的呼吸困難和咳痰的症狀。CF是一種體染色體隱性遺傳疾病，其由在用於囊腫纖化症跨膜傳導調節蛋白(CFTR)之基因的二複製中之變引起。CFTR涉及汗、消化液和黏液之產生。
式Ia之化合物調節(例如，膠原，TGF-β1)(例如，抑制因子的活性、減少因子的表現、及/或增加因子的降解)涉及纖維化過程的調節之因子。例如，式Ia之化合物能夠減少膠原合成。在另一實例中，式Ia之化合物可減少纖維化細胞激素(例如，TGF-β1)之產生。在另一實例中，式Ia之化合物可減少細胞外基質蛋白的累積。在又一實例中，式Ia之化合物可抑制纖維母細胞之增生。
在另一實例中，式Ia之化合物可抑制由αv整合素媒介之過程。αvβ6及/或αvβ8之抑制和封鎖導致類似於所有TGF-β1和TFG-β3的損失之發展影響的表型，此表明在纖維化的發展中這些TGF-β亞型(isoform)的大部分或所有重要作用需要此等整合素。整合素αvβ6及/或αvβ8之拮抗劑因此可用於治療和預防纖維化活性。例如，藉由αvβ6整合素之TGF-β活化在纖維化肺、膽道和腎臟模型 中已經顯示發揮重要作用(Henderson等人，Nat Med 19,617(2013))。αvβ6整合素另外已顯示在膜性腎小球腎炎、糖尿病、IgA腎病、古巴斯德(Goodpasture)氏症候群中之人腎臟上皮中、和Alport症候群腎上皮細胞(Am.Journal of Pathology,2007)中過表現。在一態樣中，式Ia之化合物藉由抑制αvβ6及/或αvβ8來治療或預防纖維化。
αvβ6整合素的過表現也已顯示在某些癌症(包括但不限於結腸直腸癌，甲狀腺癌、子宮頸鱗狀細胞癌、和某些乳房癌)中發揮作用。αvβ8整合素的過表現已經與各種Th17細胞驅動的自體免疫性疾病(包括牛皮癬、多發性硬化、類風濕性關節炎和炎性腸疾病)有關。許多整合素受體也已顯示在口蹄疫病毒(FMDV)中發揮作用。
因此，在一態樣中，本發明提供一種治療或預防纖維化之方法，其包含將治療有效量的式Ia之化合物或其醫藥上可接受的鹽或溶劑合物或治療有效量的本發明之醫藥組成物投予至需要其之個體。在一態樣中，本發明提供治療纖維化。在一態樣中，本發明提供預防纖維化。
在另一態樣中，本發明亦提供式Ia化合物或其醫藥上可接受的鹽或溶劑合物在製造供治療或預防個體纖維化的藥劑之用途。本發明亦提供式Ia化合物或其醫藥上可接受的鹽或溶劑合物於治療或預防個體纖維化之用途。
在一態樣中，該纖維化為肝臟、腎臟、腸、肺臟、或心臟之纖維化。在一進一步態樣中，該纖維化係涉及各種疾病或病症，諸如(1)腎臟疾病(例如，腎小管間質性腎 炎)，(2)呼吸道疾病(例如，間質性肺炎(肺纖維化))，(3)胃腸道疾病(例如，肝硬化、慢性胰腺炎和硬胃癌)，(4)心血管疾病(心肌纖維化)，(5)骨及關節疾病(例如，骨髓纖維化和類風濕性關節炎)，(6)皮膚病(例如，手術後瘢痕、燒傷瘢痕、瘢瘤、肥厚性瘢痕和硬皮症)，(7)婦產科疾病(例如，子宮肌瘤)，(8)泌尿系統疾病(前列腺肥大)，(9)其他疾病(例如，阿茲海默症、硬化性腹膜炎、第I型糖尿病和手術後沾黏)。
糖尿病視網膜病變(一種密切相關的病況)為微血管視網膜改變的結果。高血糖引起的壁內外被細胞死亡和基底膜的增厚導致視網膜中之血管壁的閉鎖不全，其影響血-視網膜屏障且使視網膜血管更具滲透性。受損血管液體和脂類滲漏至黃斑(為我們提供細緻的視力之部分)上，造成黃斑腫脹。此最終可進展至發展成稱為黃斑水腫之病況。
因此，網膜中央靜脈阻塞(血栓)後的AMD、DR、DME和黃斑水腫可透過投予(例如，局部投予)本發明之化合物或醫藥組成物治療或預防。
本發明提供一種治療或預防個體疾病或病況之方法，其包含將治療有效量的本發明之化合物或其醫藥上可接受的鹽或溶劑合物或治療有效量的本發明之醫藥組成物投予至需要其之個體。在一態樣中，本發明提供治療疾病或病況。在一態樣中，本發明提供預防疾病或病況。
在一態樣中，本發明之化合物或醫藥組成物係局部投予。在一進一步態樣中，本發明之化合物或醫藥組成物係 以眼用溶液投予。在另一態樣中，本發明之化合物或醫藥組成物係以眼用乳液、懸浮液、凝膠、或半凝膠投予。在另一態樣中，本發明之化合物或醫藥組成物係以眼用膠凍、油、軟膏、霜劑、或噴霧投予。
本發明之化合物或醫藥組成物係以有效抑制αvβ3、αvβ5、αvβ6及/或αvβ8整合素之功能的劑量投予且因此治療或預防由αvβ3、αvβ5、αvβ6及/或αvβ8整合素媒介之疾病狀況。
本發明提供一種治療或預防個體由αv整合素媒介之疾病或病況之方法，其包含將治療有效量的式I化合物或其醫藥上可接受的鹽或溶劑合物或治療有效量的包含式I化合物或其醫藥上可接受的鹽或溶劑合物之醫藥組成物投予至需要其之個體。在一態樣中，該疾病或病況為其中涉及血管生成之疾病或病況。在一進一步態樣中，該疾病或病況為其中涉及眼部血管生成之疾病或病況。
本發明亦提供一種治療或預防個體的αvβ3、αvβ5、αvβ6及/或αvβ8整合素媒介之疾病或病況之方法，其包含將治療有效量的式I化合物或其醫藥上可接受的鹽或溶劑合物或治療有效量的包含式I化合物或其醫藥上可接受的鹽或溶劑合物之醫藥組成物投予至需要其之個體。在一態樣中，該疾病或病況為其中涉及眼部血管生成之疾病或病況。在一態樣中，該疾病或病況為黃斑點退化。在一態樣中，該疾病或病況為年齡相關性黃斑點退化(AMD)。在一態樣中，該疾病或病況為糖尿病視網膜病變(DR)。在一 態樣中，該疾病或病況為糖尿病性黃斑水腫(DME)。在一態樣中，該疾病或病況為視網膜靜脈阻塞後之黃斑水腫(RVO)。在一態樣中，該病況為肝臟、腎臟、腸、肺臟、及心臟之纖維化。在一態樣中，該疾病為腎臟疾病、呼吸道疾病、胃腸道疾病、心血管疾病、骨及關節疾病、皮膚病、婦產科疾病、或泌尿系統疾病。
本發明亦提供一種治療或預防個體由αvβ3及/或αvβ5整合素媒介之疾病或病況之方法，其包含將治療有效量的式I化合物或其醫藥上可接受的鹽或溶劑合物或治療有效量的包含式I化合物或其醫藥上可接受的鹽或溶劑合物之醫藥組成物投予至需要其之個體。在一態樣中，該疾病或病況為其中涉及眼部血管生成之疾病或病況。在一態樣中，該疾病或病況為黃斑點退化。在一態樣中，該疾病或病況為年齡相關性黃斑點退化(AMD)。在一態樣中，該疾病或病況為糖尿病視網膜病變(DR)。在一態樣中，該疾病或病況為糖尿病黃斑水腫(DME)。在一態樣中，該疾病或病況為視網膜靜脈阻塞後之黃斑水腫(RVO)。
本發明提供式I化合物或其醫藥上可接受的鹽或溶劑合物在製造供治療或預防個體疾病或病況的藥劑之用途。本發明提供式I化合物或其醫藥上可接受的鹽或溶劑合物於治療或預防個體疾病或病況之用途。
本發明提供式I化合物或其醫藥上可接受的鹽或溶劑合物於製造供治療或預防個體由αv整合素媒介之疾病或病況的藥劑之用途。本發明提供式I化合物或其醫藥上可 接受的鹽或溶劑合物於治療或預防個體由αv整合素媒介之疾病或病況的用途。在一態樣中，該疾病或病況為其中涉及血管生成之疾病或病況。在一進一步態樣中，該疾病或病況為其中涉及眼部血管生成之疾病或病況。
本發明亦提供式I化合物或其醫藥上可接受的鹽或溶劑合物在製造供治療或預防個體由αvβ3、αvβ5、αvβ6及/或αvβ8整合素媒介之疾病或病況的藥劑之用途。本發明提供式I化合物或其醫藥上可接受的鹽或溶劑合物於治療或預防個體由αvβ3、αvβ5、αvβ6及/或αvβ8整合素媒介之疾病或病況的用途。在一態樣中，該疾病或病況為其中涉及眼部血管生成之疾病或病況。在一態樣中，該疾病或病況為黃斑點退化。在一態樣中，該疾病或病況為年齡相關性黃斑點退化(AMD)。在一態樣中，該疾病或病況為糖尿病視網膜病變(DR)。在一態樣中，該疾病或病況為糖尿病性黃斑水腫(DME)。在一態樣中，該疾病或病況為視網膜靜脈阻塞後之黃斑水腫(RVO)。在一態樣中，該病況為肝臟、腎臟、腸、肺臟、及心臟之纖維化。在一態樣中，該疾病為腎臟疾病、呼吸道疾病、胃腸道疾病、心血管疾病、骨及關節疾病、皮膚病、婦產科疾病、或泌尿系統疾病。
本發明提供一種用於治療或預防個體的疾病或病況之式I化合物或其醫藥上可接受的鹽或溶劑合物。
本發明提供一種使用於治療或預防個體由αv整合素媒介之疾病或病況的式I化合物或其醫藥上可接受的鹽或 溶劑合物。在一態樣中，該疾病或病況為其中涉及血管生成之疾病或病況。在一進一步態樣中，該疾病或病況為其中涉及眼部血管生成之疾病或病況。
本發明亦提供一種用於治療或預防個體由αvβ3、αvβ5、αvβ6及/或αvβ8整合素媒介之疾病或病況的式I化合物或其醫藥上可接受的鹽或溶劑合物。在一態樣中，該疾病或病況為其中涉及眼部血管生成之疾病或病況。在一態樣中，該疾病或病況為黃斑點退化。在一態樣中，該疾病或病況為年齡相關性黃斑點退化(AMD)。在一態樣中，該疾病或病況為糖尿病視網膜病變(DR)。在一態樣中，該疾病或病況為糖尿病性黃斑水腫(DME)。在一態樣中，該疾病或病況為視網膜靜脈阻塞後之黃斑水腫(RVO)。在一態樣中，該病況為肝臟、腎臟、腸、肺臟、及心臟之纖維化。在一態樣中，該疾病為腎臟疾病、呼吸道疾病、胃腸道疾病、心血管疾病、骨及關節疾病、皮膚病、婦產科疾病、或泌尿系統疾病。
通常組合第二治療的投予進行限定的時段(取決於所選擇的組結合通常為幾分鐘、幾小時、幾天或幾週)。“組合治療”可意欲但通常不是包含投予這些治療劑中之二或多者作為獨立單一治療方案的一部分，其附帶和任意地導致本發明的組合。“組合治療”意欲包括以順序的方式投予這些治療劑，其中各治療劑在不同時間投予，以及以實質上同時的方式投予這些治療劑，或至少兩種治療劑。
根據本發明的方法，該組合的各個組分可在治療的過 程中於不同時間單獨投予，或以分開或單一組合形式同時投予。本發明因此應理解為包括所有該等同時或交替治療的方案，且術語“投予”應作相應的解釋。應該理解的是，本發明化合物與可用於治療αv整合素媒介之病況的其它藥劑的組合之範圍原則上包括與任何可用於治療纖維化、黃斑點退化、DR、DME、或RVO後之黃斑水腫的藥物組合。當本發明之方法為局部投予至眼睛之本發明調配物和抗VEGF蛋白或適配體之組合治療時，該抗VEGF蛋白或適體的程序、劑量和頻率如彼等藥劑的包裝說明書所描述。
利用本發明化合物的給藥方案根據包括患者的類型、物種、年齡、體重、性別和醫療狀況；欲治療之病況的嚴重程度；及所使用之特定化合物或其鹽的各種因素而選擇。一般醫生、獸醫或臨床醫師可容易地確定和處方預防、對抗或阻止病況的進展所需之藥物的有效量。
在本發明之方法中，本文中所詳述之化合物可形成活性成分，且通常與關於欲局部投予至眼睛而適當地選擇並與習知醫藥實務一致之適當醫藥稀釋劑、賦形劑或載體(在本文中統稱為“載體”)之摻合物投予。
就本發明目的而言，將使用下列定義(除非另有說明)：“本發明之化合物”係指本文所揭示之化合物，例如，本發明之化合物包括本文所述化學式中任一者之化合物(包括式I和Ia及/或本文中明確揭示之化合物。每當該 術語使用於本發明的上下文中，應理解係指游離鹼及其對應醫藥上可接受的鹽或溶劑合物，只要其在情況下為可能及/或適當的。
“醫藥”或“醫藥上可接受的”當以形容詞使用於本文時，意指對接收者實質上無毒和實質上無害的。
“醫藥組成物”其進一步意指載體、稀釋劑、溶劑、賦形劑、及鹽必須與調配物之活性成分(例如，本發明之化合物)相容。彼等一般技藝人士應理解術語“醫藥調配物”和“醫藥組成物”通常可互換，且彼等因此用於本申請案之目的。
“溶液”係指含有一或多種溶解在溶劑中或相互溶解的溶劑之混合物中的化學物質之透明均勻的液體劑型。因為溶液中的治療劑物質的分子均勻地分散，所以使用溶液作為劑型通常提供投予時均勻劑量的保證和當稀釋或者混合溶液時的良好準確性。如本文所揭示之“溶液”預期根據當前技術狀態之任何變型或熟習該項技術者可達成之變型。
“懸浮液”係指含有分散在液體媒液中的固體粒子之液體劑型。如本文所揭示之“懸浮液”預期根據當前技術狀態之任何變型或熟習該項技術者可達成之變型。
“賦形劑”在本文中用於包括任何不是治療或生物上活性化合物之其他化合物且可含在一種或多種本發明化合物中或與彼等組合。因此，賦形劑應為醫藥上或生物上可接受的或相關的(例如，賦形劑一般應對個體是無毒)。“賦形劑”包括單一該化合物且也意欲包括多種賦形劑。就本揭 示之目的而言，術語“賦形劑”和“載體”在本申請的整個說明書中可以互換使用。
“治療有效量”係指由研究人員或臨床醫師所尋求之藥物或藥劑將引起組織、系統、動物或人之生物或醫學反應的量。
“治療(Treat、treating或“treatment)”係指減少任何當前有該疾病或病況之可感知程度的個體之疾病或病況的症狀、特徵(markers)、及/或任何負效應。在一些實施態樣中，治療可為了以減少發展該疾病或病症的風險而投予至只呈現疾病或病症的早期症狀之個體。在一些實施態樣中，“治療(Treat、treating或“treatment)”係指改善疾病或病況之一或多種症狀。例如，疾病或病況之一或多種症的改善包括包括疾病或病況之一或多種症狀的嚴重性、頻率和/或長度的減少。
“預防(Prevent、prevention、或preventing)”係指任何部分或完全預防或延遲疾病或病況之一或多種症狀或特徵的發病之方法。預防可投予至不呈現疾病或病況的任何症狀之個體。
“個體”意指人類或動物(在動物的情況下，更常為哺乳動物)。在一態樣中，該個體為人類。
術語“症狀”係定義為疾病、身體不適、傷害、或在體內是不對的事情之適應症。症狀為個人經歷症狀之感覺或注意，但可能不容易被其他人注意。其他人係定義為非衛生保健專業人員。
“αv整合素拮抗劑”係指結合至αvβ3、αvβ5、αvβ6、及αvβ8中之一或多者且抑制或干擾彼等的功能之化合物、結合至αvβ3和αvβ5二者(即，雙重αvβ3/αvβ5拮抗劑)且抑制或干擾彼等的功能之化合物、或結合至αvβ6和αvβ8二者(即，雙重αvβ6/αvβ8拮抗劑)且抑制或干擾彼等的功能之化合物。化合物結合至受體作為拮抗劑，阻斷或干擾天然促效劑(諸如玻連蛋白)的結合，而不挑起生物反應本身。
“骨吸收”係指破骨細胞藉其降解骨的過程。
“烷基”係指所指定之碳原子數(例如，C1-C4烷基)，或任何此範圍內之數量(甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、三級丁基、等等)的直鏈或支鏈烷基。
“烷氧基”係指所指定之碳原子數(例如，C1-C6烷氧基)，或任何此範圍內之數量(甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、三級丁氧基、等等)的直鏈或支鏈烷氧化物。
“碳環”係指所指定碳原子數的飽和環烷基(即，C3或C4)，諸如環丙基和環丁基。
“雜環”係指所指定碳原子數的飽和雜環(即，C3或C4)，另外包含一個選自N、O、及S之另外雜原子。
術語“約”係指可為比指定值大或小15%、10%、8%、5%、3%、2%、1%、或0.5%之值的範圍。例如，“約10%”可為從8.5%至11.5%。在一個實施態樣中，術語“約”係指比指定值大或小5%之值的範圍。在另一實施態 樣中，術語“約”係比指定值大於或小於2%之值的範圍。在另一實施態樣中，術語“約”係指比指定值大或小1%之值的範圍。
實施例
在下列實施例和本文其它地方所用的縮寫為：AcOH 乙酸
Boc2O 二碳酸二-三級-丁酯
DCM 二氯甲烷
equiv 當量
EtCO2H 丙酸
EtOAc 乙酸乙酯
EtOH 乙醇
Et2O 乙醚
Et3N 三乙胺
hr 小時
HPLC 高效液相層析
iPrOAc 乙酸異丙酯
iPrMgCl 氯化異丙鎂
iPr2NH 二異丙胺
LCMS 液相層析-質譜法
MeCN 乙腈
n-BuLi 正丁基鋰
NMP N-甲基-2-吡咯啶酮
Pd(OAc)2 乙酸鈀(II)
PhMe 甲苯
P(o-tol)3 三(O-甲苯基)膦
RT 滯留時間
t-BuLi 三級-丁基鋰
t-BuOK 三級-丁醇鉀
TFA 三氟乙酸
THF 四氫呋喃
TLC 薄層層析
實施例1. (S)-3-(6-(二氟甲氧基)-吡啶-3-基)-3-(2-側氧基-3-(3-(5,6,7,8-四氫-1,8-啶-2-基)丙基)咪唑啶-1-基)丙酸(化合物A1)的合成
如流程2-1中所示使用會聚合成流程製造化合物A1：使片段6b與片段9反應以形成化合物10，其以三步驟進一步反應以形成化合物A1。
片段6b的合成(流程1)
2-側氧吡咯啶-1-甲酸三級-丁酯(2a)：在室溫下將(Boc)2O(25.5g，117mmol，1.00equiv)和DMAP(0.022g，0.180mmol，0.001equiv)加至化合物1a(10.0g，117mmol，1.0equiv)在CH2Cl2中之攪拌溶液，並將所得混合物攪拌12hr。在起始材料消耗後(以TLC檢測)，在減壓下除去揮發物以提供呈棕色漿料之化合物2a(19.6g， 90.3%)。
TLC：50% EtOAc/己烷(Rf：0.40)。
NMR光譜：1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 3.74(t,J=6.8Hz,2H),2.50(t,J=8.0Hz,2H),2.01(t,J=7.6Hz,2H),1.52(s,9H)。
(5-(二甲氧基磷醯基)-4-側氧戊基)胺甲酸三級-丁酯(3a)：將己基鋰(8.79mL，20.0mmol，1.24equiv)慢慢地加至iPr2NH(2.99mL，21.8mmol，1.35equiv)在THF中並冷卻至-10℃之攪拌溶液。將反應混合物冷卻至-60℃，添加膦酸二甲基甲酯(2.20mL，20.9mmol，1.29equiv)並將所得混合物攪拌1h。接著，將溫度升高至-40℃，及添加化合物2a(3.0g，16.2mmol，1.0equiv)並將反應混合物攪拌另外1hr。在起始材料消耗後，將2N H2SO4溶液(20mL)慢慢地加至反應並將所得混合物在0℃下攪拌15分鐘。以EtOAc(2×25mL)萃取水層，及將合併之有機萃取物用水(25mL)、鹽水(25ml)洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾，及在減壓下蒸發以提供呈棕色液體之化合物3a(5.0g，粗製)。
TLC：80% EtOAc/己烷(Rf：0.30)。
NMR光譜：1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 4.85(brs,1H,Exc),3.80-3.72(m,8H),3.13-3.07(m,2H),2.67(t,J=6.8Hz,2H),1.87-1.76(m,2H),1.43(s,9H)。
LC-MS：m/z=308.3[M+H]+在RT下2.67(99.1%純度)。
(3-(1,8-啶-2-基)丙基)胺甲酸三級-丁酯(5a)：將50% NaOH溶液(0.314mL)加至化合物4a(0.500g，4.09mmol，1.0equiv)和化合物3a(1.26g，粗製，1.0equiv)在MeOH(9.17mL)中之攪拌溶液，並將反應混合物在50℃下攪拌10hr。在起始材料消耗後(藉TLC)，移除揮發物，將粗製殘餘物用EtOAc(15mL)稀釋，及用水(2×15mL)洗滌有機層。將分離之有機層經Na2SO4乾燥，過濾，及在減壓下濃縮以提供褐色漿料，其以管柱層析在中性氧化鋁上(80% EtOAc：己烷)純化以提供呈灰白色固體之化合物5a(0.980g，83.3%)。
TLC：EtOAc。
NMR光譜：1H NMR(500MHz,CDCl3)：δ 9.09(s,1H),8.17-8.15(m,1H),8.10(d,J=8.0Hz,1H),7.45(t,J=8.0Hz,1H),7.41(t,J=15.0,1H),4.76(brs,1H,Exc),3.25-3.21(m,2H),3.09(t,J=10.0Hz,2H),2.14-2.08(m,2H),1.42(s,9H)。
LC-MS：m/z=288[M-H]-在RT下2.86(94.7%)。
(3-(5,6,7,8-四氫-1,8-啶-2-基)丙基)胺甲酸三級-丁酯(6a)：在N2下氛圍將Rh/C(催化，5wt%)加至化合物5a(0.25g，0.87mmol，1.00equiv)在MeOH(5mL)中之攪拌溶液，並在氫(球形瓶壓力)氛圍下於室溫攪拌8h。在起始材料消耗後，將反應混合物通過CELITE®墊過濾和將該墊用MeOH(5mL)洗滌。將濾液在減壓下蒸發以提供呈白色固體之化合物6a(0.18g，71.1%)。
TLC：EtOAc。
NMR光譜：1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.05(d,J=7.6Hz,1H),6.34(d,J=7.2Hz,1H),5.44(s,1H),4.78(brs,1H,Exc),3.41-3.38(m,2H),3.16(d,J=6.0Hz,2H),2.68(t,J=6.0Hz,2H),2.59(t,J=7.6Hz,2H),1.93-1.81(m,4H),1.44(s,9H)。
LC-MS：m/z=292.3[M+H]+在RT下3.41(97.9%純度)。
3-(5,6,7,8-四氫-1,8-啶-2-基)丙-1-胺(6b)：將TFA(0.13mL，1.69mmol，2.00equiv)加至6a(0.25g，0.85mmol，1.00equiv)在CH2Cl2(5mL)中並冷卻至0℃之攪拌溶液。將反應升溫至室溫並接著攪拌4h。在起始材料消耗後(藉TLC)，將反應混合物在減壓下濃縮以提供呈濃漿之粗製化合物6b(0.30g)，其在不經純化下使用於下一步驟。
片段9的合成和合成的完成
將5-溴-2-(二氟甲氧基)吡啶(2)：將2-氯-2,2-二氟乙酸鈉(4.89g，31.0mmol，1.20equiv)在室溫下加至化合物1(4.50g，25.8mmol，1.0equiv)在無水MeCN(80mL)中之攪拌溶液，並將所得的混合物在70℃下攪拌48hr。在起始材料消耗後(藉TLC)，將反應混合物冷卻至室溫並用NH4Cl溶液(30mL)稀釋。以EtOAc(2×40mL)萃取水層。將合併之有機層用鹽水溶液(2×50mL)洗滌，經過無水 Na2SO4乾燥，過濾及在減壓下濃縮以產生粗製化合物，其藉由矽膠管柱層析(2% EtOAc/己烷)純化以提供呈淡黃色漿料之化合物2(3.2g，57%)。
TLC：5% EtOAc/己烷(Rf：0.5)。
NMR光譜：1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.25(d,J=2.8Hz,1H),7.82(dd,J=2.4,6.4Hz,1H),7.40(t,J=72.8Hz,1H),6.83(d,J=8.8Hz,1H)。
LC-MS：m/z=224.7[M+H]+在RT下4.22(98.2%純度)。
(E)-3-(6-(二氟甲氧基)吡啶-3-基)丙烯酸三級-丁酯(3)：將三甲苯基膦(1.17g，3.52mmol，0.16equiv)接著Pd(OAc)2(0.50g，2.22mmol，0.09equiv)加至丙烯酸三級-丁酯(9.99g，78.1mmol，3.50equiv)、Et3N(8.5mL，60.2mmol，2.70equiv)、及N-甲基吡咯啶(20mL)之攪拌溶液。將溫度逐漸升溫至90℃並接著滴加在NMP(10mL)中之化合物2(5.00g，22.3mmol，1.0equiv)及將所得混合物在90℃下攪拌12hr。在起始材料消耗後(藉TLC)，將反應混合物通過CELITE®墊過濾並將該墊用EtOAc(50mL)洗滌。用冷水(2×50mL)接著NaOCl(50mL)、及鹽水溶液(50mL)洗滌濾液。將有機層經無水Na2SO4乾燥，過濾，及在減壓下濃縮以產生粗製殘餘物，其藉由矽膠管柱層析(3% EtOAc/己烷)純化以提供呈黃色固體之化合物3(4.0g，66%)。
TLC：5% EtOAc/己烷(Rf：0.5)。
NMR光譜：1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.28(d,J=2.4Hz,1H),7.88(dd,J=2.0,6.4Hz,1H),7.56(d,J=16.0Hz,1H),7.55(t,J=45.6Hz,1H),6.91(d,J=8.4Hz,1H),6.34(d,J=16.0Hz,1H),1.53(s,9H)。
LC-MS：m/z=272[M+H]+在RT下4.16(99.5%純度)。
(S)-3-(苯甲基((R)-1-苯基乙基)胺基)-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)丙酸三級-丁酯(5)：將正-BuLi(0.66mL，1.65mmol，1.79equiv)加至化合物4(0.39g，1.85mmol，2.0equiv)在THF(5mL)中且冷卻至-30℃之攪拌溶液，接著將所得混合物冷卻至-78℃。添加溶解在THF(3mL)中之化合物3(0.25g，0.92mmol，1.0equiv)並將反應混合物攪拌30min及接著用飽和氯化銨淬滅。將反應混合物用EtOAc(2×20mL)萃取。將合併之有機萃取物用10% AcOH和鹽水溶液洗滌，經無水Na2SO4乾燥，過濾，及在減壓下濃縮以產生呈濃漿之粗製化合物(3和5的混合物，0.17g)，其直接使用於下一步驟。
TLC：5% EtOAc/己烷(Rf：0.5)。
LC-MS：m/z=483[M+H]+在RT下4.66(75.1%純度)。
(S)-3-胺基-3-(6-(二氟甲氧基)吡啶-3-基)丙酸三級-丁酯(S-029)的合成：將20% Pd(OH)2(50mg)加至在N2氛圍下的化合物5(0.80g，粗製混合物)在EtOAc(5mL)和AcOH(0.5mL)中之攪拌溶液。接著將所得混合物在H2氛 圍(40psi)下於室溫攪拌2hr。在起始材料消耗後(以TLC檢測)，將反應混合物通過CELITE®墊過濾及在減壓下濃縮濾液以提供粗製化合物，其藉由矽膠管柱層析(2%MeOH/CH2Cl2)純化以提供呈黃色漿料之S-029(0.3g，63%)。
TLC：5% MeOH/CH2Cl2(Rf：0.3)。
NMR光譜：1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.17(d,J=2.8Hz,1H),7.78(dd,J=2.4,6.4Hz,1H),7.44(t,73.2Hz,1H),6.88(d,J=8.4Hz,1H),4.43-4.40(m,1H),2.65-2.56(m,2H),1.42(s,9H)。
LC-MS：m/z=274[M+H]+在RT下2.76(99.8%純度)。
(S,E)-3-(6-(三級-丁氧基)吡啶-3-基)-3-((2,2-二甲氧基亞乙基)胺基)丙酸三級-丁酯(7)：將無水MgSO4(10g)接著在CH2Cl2(5mL)中之S-029(600mg，2.08mmol，1.0equiv)加至二甲氧基乙醛(0.44mL，2.50mmol，1.20equiv，在水中之60%)在CH2Cl2(10mL)中且冷卻至0℃之攪拌溶液。將反應混合物在室溫下攪拌2hr及接著通過CELITE®墊過濾。在減壓下濃縮濾液以提供呈黃色液體之化合物7(650mg，粗製)，其在不經進一步純化下使用於下一步驟。
TLC：5% MeOH/CH2Cl2(Rf：0.5)。
(S)-3-(6-(二氟甲氧基)吡啶-3-基)-3-((2,2-二甲氧基乙基)胺基)丙酸三級-丁酯(8)：將NaBH(CN)3(0.13g，2.09 mmol，1.20equiv)加至化合物7(0.65g，粗製，1.0equiv)在MeOH(7mL)中且冷卻至0℃之攪拌溶液並將所得混合物在室溫下攪拌2hr。在起始材料消耗後，(藉TLC)，在減壓下移除MeOH以產生粗製殘餘物，將其用水(10mL)稀釋和用EtOAc(2×10ml)萃取。將合併之有機萃取物經無水Na2SO4乾燥，過濾，及在減壓下濃縮以產生粗製材料，其藉由矽膠管柱層析(2% MeOH/CH2Cl2)純化以提供呈濃漿之化合物8(0.52g，79%)。
TLC：5% MeOH/CH2Cl2(Rf：0.7)。
NMR光譜：1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.13(d,J=2.0Hz,1H),7.75(dd,J=2.4,6.0Hz,1H),7.44(t,J=73.2Hz,1H),6.87(d,J=8.4Hz,1H),4.43-4.37(m,2H),4.06-4.02(m,1H),3.60-3.54(m,2H),3.35(s,3H)3.31(s,3H),2.66-2.57(m,2H),1.39(s,9H)。
LC-MS：m/z=377[M+H]+在RT下2.96(92.3%純度)。
(S)-3-(6-(二氟甲氧基)吡啶-3-基)-3-(1-(2,2-二甲氧基乙基)-3-(3-(5,6,7,8-四氫-1,8-啶-2-基)丙基)脲基)丙酸三級-丁酯(10)：將三光氣(1.50mL，2.99mmol，3.00equiv，在PhMe中之20%)接著Et3N(0.30mL，2.09mmol，2.10equiv)加至化合物8(375mg，0.99mmol，1.0equiv)在乾CH2Cl2(5mL)中並冷卻至0℃之攪拌溶液。將反應混合物緩慢升溫至室溫並接著攪拌2hr。在起始材料消耗後，蒸發揮發物以提供粗製化合物9，其在不經純化 下直接使用於下一步驟。
將化合物9在DCE(2mL)中之溶液加至在0℃下的化合物6b(400mg，1.32mmol，1.32equiv)在CH2Cl2(5mL)和Et3N(0.55mL，3.98mmol，4.00equiv)中之溶液及將所得混合物在室溫下攪拌4hr。在起始材料消耗後(以TLC檢測)，將反應混合物在減壓下濃縮以產生粗製殘餘物，其藉由矽膠管柱層析(2% MeOH/CH2Cl2)純化以提供呈濃漿之化合物10(0.40g，67%)。
TLC：5% MeOH/CH2Cl2(Rf：0.2)。
NMR光譜：1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.13(d,J=2.8Hz,1H),7.79(dd,J=2.4,6.4Hz,1H),7.62(tt,J=72.8Hz,1H),7.12(d,J=6.4Hz,1H),6.86(d,J=8.4Hz,1H),6.36(d,J=3.6Hz,1H),6.22(t,J=4.8Hz,1H),5.75(t,J=7.6Hz,1H),4.26(t,J=5.2Hz,1H),3.45-3.38(m,8H),3.27-3.13(m,3H),2.99-2.93(m,2H),2.71-2.59(m,5H),1.93-1.83(m,5H),1.39(s,9H)。
LC-MS：m/z=594[M+H]+在RT下3.42(88.1%純度)。
(S)-3-(6-(二氟甲氧基)吡啶-3-基)-3-(2-側氧基-3-(3-(5,6,7,8-四氫-1,8-啶-2-基)丙基)-2,3-二氫-1H-咪唑-1-基)丙酸三級-丁酯(11)：將1M硫酸(0.8mL)加至化合物10(0.20g，0.34mmol，1.0equiv)在THF(4mL)中並在-10℃下之攪拌溶液。將反應混合物緩慢升溫至室溫並接著攪拌10hr。在起始材料消耗後(以LCMS監控)，移除THF並 將粗製殘餘物用氫氧化鈉(50wt%)中和至~7之pH。以5% MeOH/CH2Cl2(3×20mL)萃取水層和將合併之有機萃取物經無水Na2SO4乾燥，過濾，及在減壓下濃縮以提供呈漿料之化合物11(0.22g，粗製)。
TLC：10% MeOH/CH2Cl2(Rf：0.5)。
LC-MS：m/z=530[M+H]+在RT下4.06(72.8%純度)。
(S)-3-(6-(二氟甲氧基)吡啶-3-基)-3-(2-側氧基-3-(3-(5,6,7,8-四氫-1,8-啶-2-基)丙基)咪唑啶-1-基)丙酸三級-丁酯(12)：將20% Pd/C(200mg)加至在N2氛圍下的化合物11(0.45g，粗製，1.0equiv)在EtOH(8mL)中之攪拌溶液。將所得混合物在H2氛圍(40psi)下於室溫攪拌36hr。在起始材料消耗後，將反應混合物通過CELITE®墊過濾，及在減壓下濃縮濾液以提供粗製化合物12，其藉由手性製備型HPLC純化以提供呈灰白色固體之化合物12(450mg，粗製)。
TLC：10% MeOH/CH2Cl2(Rf：0.5)。
LC-MS：m/z=532.6[M+H]+在RT下3.99(80.1%純度)。
(S)-3-(6-(二氟甲氧基)吡啶-3-基)-3-(2-側氧基-3-(3-(5,6,7,8-四氫-1,8-啶-2-基)丙基)咪唑啶-1-基)丙酸(化合物A1)：將TFA(0.5mL)加至化合物12(0.40g，粗製，1.0equiv)在CH2Cl2(2mL)中冷卻至-10℃及在N2氛圍下之攪拌溶液。將反應混合物緩慢升溫至室溫並接著攪拌2 hr。在起始材料消耗後，蒸發揮發物以提供粗製(400mg)化合物，其藉由手性製備型HPLC純化以提供呈灰白色固體之化合物A1。
TLC：10% MeOH/CH2Cl2(Rf：0.3)。
NMR光譜：1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 8.20(d,J=2.4Hz,1H),7.85(dd,J=2.4,6.4Hz,1H),7.53(t,,J=2.4Hz,1H),7.50(d,J=7.2Hz,1H),6.98(d,J=8.4Hz,1H),6.57(d,J=7.2Hz,1H),5.51(dd,J=3.6,8.0Hz,1H),3.68-3.61(m,1H),3.52-3.46(m,3H),3.38(m,1H),3.24-3.17(m,1H),3.07-2.98(m,2H),2.90-2.62(m,6H),2.09-1.81(m,4H)。
LC-MS：m/z=476[M+H]+在RT下2.78(97.9%純度)。
HPLC純度：96.4%；手性純度：99%。
使用流程3中所示之一般反應流程合成實施例2-7中所述之本發明化合物(其中Z為-CH2CH2CH2-)。將(2-側氧基-6-(5,6,7,8-四氫-1,8-啶-2-基)己基)膦酸二甲酯加至氟化之氮雜環(Q)醛以形成庚-1-烯-3-酮。使用氫化鋁鋰或硼氫化鈉將庚-1-烯-3-酮還原成對應庚-1-烯-3-醇。庚-1-烯-3-醇接著與丙酸在1,1,1-三乙氧基乙烷中反應及用氫氣和鈀碳觸媒將所得粗製重排產物還原至對應烯烴還原產物，其接著與鹼水溶液反應以形成最終壬酸化合物。
實施例2. 9-(5,6,7,8-四氫-1,8-啶-2-基)-3-(2-(三氟甲基) 嘧啶-5-基)壬酸(化合物A2)的合成 (E)-7-(5,6,7,8-四氫-1,8-啶-2-基)-1-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)庚-1-烯-3-酮
將2-(三氟甲基)嘧啶-5-甲醛(1.76g，10.0mmol，1.00equiv)和t-BuOK(1.01g，9.00mmol，0.900equiv)加至在23℃下及在N2氛圍下之(2-側氧基-6-(5,6,7,8-四氫-1,8-啶-2-基)己基)膦酸二甲酯(3.40g，10.0mmol，1.00equiv；Coleman,P.J.等人，J.Med.Chem.2004,47：4829-4837)在THF(10mL)中。在23℃下攪拌10min後，藉由用CH2Cl2/MeOH溶析之矽膠管柱層析將反應混合物純化以提供2.10g的標題化合物(54%產率)。
NMR光譜：1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 9.03(s,2H),7.50(d,J=16.2Hz,1H),7.07(d,J=7.2Hz,1H),6.93(d,J=16.2Hz,1H),6.35(d,J=7.2Hz,1H),5.17(br s,1H),3.42-3.37(m,2H),2.79-2.64(m,4H),2.62-2.55(m,2H),1.95-1.85(m,2H),1.77-1.66(m,4H)。19F NMR(282MHz,CDCl3)：δ -70.3(s,3F)。
(E)-7-(5,6,7,8-四氫-1,8-啶-2-基)-1-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)庚-1-烯-3-醇
將LiAlH4(在THF中之1.0M，3.07mL，3.07mmol，1.00equiv)加至在-78℃下及在N2氛圍下之在THF(15mL)中之(E)-7-(5,6,7,8-四氫-1,8-啶-2-基)-1-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)庚-1-烯-3-酮(1.20g，3.07mmol，1.00equiv)。在-78℃下攪拌10min後，順序地添加H2O(116μL)、15% NaOH aq(116μL)及H2O(348μL)。接著將反應混合物升溫至23℃並通過CELITE®墊過濾。在真空中濃縮濾液並藉由用CH2Cl2/MeOH溶析之矽膠管柱層析將殘餘物純化以提供560mg的標題化合物(46%產率)。
NMR光譜：1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 8.86(s,2H),7.06(d,J=7.2Hz,1H),6.66(d,J=16.2Hz,1H),6.53(dd,J=16.2Hz,4.5Hz,1H),6.34(d,J=7.2Hz,1H),4.81(br s,1H),4.50-4.40(m,1H),3.42-3.37(m,2H),2.70-2.50(m,4H),1.96-1.40(m,8H)。19F NMR(282MHz,CDCl3)：δ -70.1(s,3F)。
9-(5,6,7,8-四氫-1,8-啶-2-基)-3-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)壬酸(化合物A2)
將EtCO2H(107μL，1.43mmol，1.00equiv)加至在23℃下及在N2氛圍下之在MeC(OEt)3(14mL)中之(E)-7- (5,6,7,8-四氫-1,8-啶-2-基)-1-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)庚-1-烯-3-醇(560mg，1.43mmol，1.00equiv)。在140℃下攪拌2hr後，藉由用己烷類/EtOAc溶析之矽膠管柱層析將反應混合物純化以提供粗製重排產物，其在不經進一步純化下使用於下一步驟。
將10% Pd/C(103mg，0.0969mmol，6.78mol%)加至在23℃下及在空氣氛圍下之在MeOH-TFA(10mL-1mL)中的上述獲得之殘餘物，並用球形瓶將H2氣引入反應混合物。在23℃下攪拌1hr後，將反應混合物通過CELITE®墊過濾。在真空中濃縮濾液以提供粗製烯烴還原產物，其在不經進一步純化下使用於下一步驟。
在空氣氛圍下將15% NaOH aq(2.7mL)加至在23℃下之在MeOH(10mL)中的上述獲得之殘餘物。在60℃下攪拌20min後，將反應混合物用3N HCl中和及接著在真空中濃縮以移除MeOH。將殘餘水溶液用EtOAc(3×10mL)萃取和將合併之有機相用NaHCO3 aq(2×5mL)洗滌，乾燥(MgSO4)，及過濾。在真空中濃縮濾液並藉由用CH2Cl2/MeOH溶析之矽膠管柱層析將殘餘物純化以提供280mg的標題化合物(45%產率經3個步驟)。
NMR光譜：1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 8.79(s,2H),7.24(d,J=7.2Hz,1H),6.25(d,J=7.2Hz,1H),3.48-3.40(m,2H),3.38-3.32(m,1H),2.75-2.52(m,4H),1.95-1.80(m,4H),1.75-1.58(m,4H),1.40-1.18(m,6H)。19F NMR(282MHz,CDCl3)：δ -70.1(s,3F)。
實施例3. 3-(6-(二氟甲氧基)吡啶-3-基)-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-啶-2-基)壬酸(化合物A3)的合成 6-(二氟甲氧基)菸鹼醛
經5min將t-BuLi(在戊烷中之1.7M，2.35mL，4.00mmol，2.00equiv)滴加至在-78℃下及在N2的氛圍下之在THF(10mL)中的5-溴-2-(二氟甲氧基)吡啶(448mg，2.00mmol，1.00equiv；Ando,M.等人，Org.Lett.2006,8：3805-3808)。在-78℃下攪拌20min後，將DMF(0.54mL，7.0mmol，3.5equiv)加至反應混合物。在-78℃下攪拌20min後，添加1N HCl aq(10mL)並將所得混合物升溫至23℃。分離各相並用EtOAc萃取(3×5mL)水相。將合併之有機相用鹽水(10mL)洗滌，乾燥(MgSO4)，及過濾。在真空中濃縮濾液並藉由用己烷類/EtOAc溶析之矽膠管柱層析將所得殘餘物純化以提供105mg的標題化合物(30%產率)。
NMR光譜：1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 10.05(s,1H),8.69(d,J=2.1Hz,1H),8.24(dd,J=8.4Hz,2.4Hz,1H),7.56(t,J=72.3Hz,1H),7.04(d,J=8.4Hz,1H)。19F NMR(282MHz,CDCl3)：δ -89.8(d,J=72.3Hz,2F)。
(E)-1-(6-(二氟甲氧基)吡啶-3-基)-7-(5,6,7,8-四氫-1,8-啶-2-基)庚-1-烯-3-酮
將6-(二氟甲氧基)菸鹼醛(800mg，4.62mmol，1.00equiv)、LiCl(196mg，4.62mmol，1.00equiv)和DBU(0.725mL，4.85mmol，1.05equiv)加至在23℃下及在N2的氛圍下的在MeCN(11mL)中之(2-側氧基-6-(5,6,7,8-四氫-1,8-啶-2-基)己基)膦酸二甲酯(1.57g，4.62mmol，1.00equiv)。在50℃下攪拌1hr後，將反應混合物冷卻至23℃及接著通過CELITE®墊過濾。在真空中濃縮濾液並藉由用CH2Cl2/MeOH溶析之矽膠管柱層析將所得殘餘物純化以提供1.27g的標題化合物(71%產率)。
NMR光譜：1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 8.32(d,J=2.4Hz,1H),7.92(dd,J=8.4Hz,2.4Hz,1H),7.49(t,J=72.3Hz,1H),7.47(d,J=16.2Hz,1H),7.06(d,J=7.2Hz,1H),6.93(d,J=8.7Hz,1H),6.70(d,J=16.2Hz,1H),6.35(d,J=7.2Hz,1H),4.89(br s,1H),3.42-3.36(m,2H),2.76-2.64(m,4H),2.62-2.56(m,2H),1.94-1.85(m,2H),1.80-1.66(m,4H)。19F NMR(282MHz,CDCl3)：δ -89.2(d,J=72.3Hz,2F)。
(E)-1-(6-(二氟甲氧基)吡啶-3-基)-7-(5,6,7,8-四氫-1,8-啶-2-基)庚-1-烯-3-醇
將LiAlH4(在THF中之1.0M，3.28mL，3.28mmol，1.00equiv)加至在0℃下及在N2的氛圍下之在THF(33mL)中的(E)-1-(6-(二氟甲氧基)吡啶-3-基)-7-(5,6,7,8-四氫-1,8-啶-2-基)庚-1-烯-3-酮(1.27g，3.28mmol，1.00equiv)。在0℃下攪拌10min後，順序地添加H2O(124μL)、15% NaOH aq(124μL)及H2O(372μL)並將所得混合物升溫至23℃及通過CELITE®墊過濾。在真空中濃縮濾液並藉由用CH2Cl2/MeOH溶析之矽膠管柱層析將殘餘物純化以提供1.05g的標題化合物(82%產率)。
NMR光譜：1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 8.22(d,J=2.4Hz,1H),7.84(dd,J=8.4Hz,2.4Hz,1H),7.49(t,J=72.3Hz,1H),7.05(d,J=7.2Hz,1H),6.88(d,J=8.7Hz,1H),6.66(d,J=16.2Hz,1H),6.55(dd,J=16.2Hz,4.5Hz,1H),6.33(d,J=7.2Hz,1H),4.84(br s,1H),4.52-4.43(m,1H),3.40-3.37(m,2H),2.72-2.51(m,4H),1.95-1.40(m,8H)。19F NMR(282MHz,CDCl3)：δ -89.0(d,J=72.5Hz,2F)。
3-(6-(二氟甲氧基)吡啶-3-基)-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-啶-2-基)壬酸(化合物A3)
將EtCO2H(201μL，2.70mmol，1.00equiv)加至在23℃下及在N2的氛圍下的在MeC(OEt)3(27mL)中之(E)-1-(6-(二氟甲氧基)吡啶-3-基)-7-(5,6,7,8-四氫-1,8-啶-2-基)庚-1-烯-3-醇(1.05g，2.70mmol，1.00equiv)。在140℃下攪拌2hr後，將反應混合物直接加載在矽膠上並藉由用己烷類/EtOAc溶析之管柱層析在矽膠上純化以提供粗製重排產物，其在不經進一步純化下使用於下一步驟。
將10% Pd/C(176mg，0.165mmol，6.11mol%)加至在23℃下及在空氣氛圍下之在MeOH-TFA(10mL-1mL)中的上述所獲得之殘餘物，及用球形瓶將H2氣引入反應混合物。在23℃下攪拌1hr後，將反應混合物通過CELITE®墊過濾。在真空中濃縮濾液以提供粗製烯烴還原產物，其在不經進一步純化下使用於下一步驟。
將15% NaOH aq(4.4mL)加至在23℃下及在空氣氛圍下之在MeOH(10mL)中的上述所獲得之殘餘物。在60℃下攪拌20min後，將反應混合物用3N HCl中和及在真空中濃縮以移除MeOH。將殘餘水溶液用EtOAc(3×10mL)萃取且將合併之有機相用NaHCO3 aq(2×5mL)洗滌，乾燥(MgSO4)，及過濾。在真空中濃縮濾液並藉由用CH2Cl2/MeOH溶析之矽膠管柱層析將殘餘物純化以提供400mg的標題化合物(34%產率經3個步驟)。
NMR光譜：1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 8.06(d,J =2.4Hz,1H),7.66(dd,J=8.4Hz,2.4Hz,1H),7.43(t,J=72.3Hz,1H),7.20(d,J=8.7Hz,1H),6.84(d,J=7.2Hz,1H),6.25(d,J=7.2Hz,1H),3.46-3.40(m,2H),3.38-3.28(m,1H),2.79-2.40(m,4H),1.95-1.80(m,4H),1.75-1.62(m,4H),1.40-1.20(m,6H)。19F NMR(282MHz,CDCl3)：δ -88.3(d,J=72.5Hz,2F)。
實施例4. 3-(6-氟喹啉-3-基)-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-啶-2-基)壬酸(化合物A4)的合成 6-氟喹啉-3-甲醛
將三乙胺(16.2mL，116mmol，12.0equiv)、Pd(PPh3)4(559mg，0.484mmol，5.00mol%)及甲酸(1.29mL，34.2mmol，5.40equiv)加至在23℃下及在N2的氛圍下之在DMF(10mL)中之2-氯-6-氟喹啉-3-甲醛(2.03g，9.68mmol，1.00equiv)。在100℃下攪拌1hr後，將反應混合物冷卻至23℃並添加水(40mL)和EtOAc(30mL)。分離各相並用EtOAc(3×30mL)萃取水相。將合併之有機相用鹽水(50mL)洗滌，乾燥(MgSO4)，及過濾。在真空中濃縮濾液並藉由用己烷類/EtOAc溶析之矽膠管柱層析將殘餘物純化以提供734mg的標題化合物(43%產率)。
NMR光譜：1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 10.27(s,1H),9.34(d,J=2.1Hz,1H),8.60(d,J=1.8Hz,1H), 8.21(dd,J=9.0Hz,4.8Hz,1H),7.70-7.60(m,2H)。19F NMR(282MHz,CDCl3)：δ -110.8(m,1F)。
(E)-1-(6-氟喹啉-3-基)-7-(5,6,7,8-四氫-1,8-啶-2-基)庚-1-烯-3-酮
將6-氟喹啉-3-甲醛(420mg，2.40mmol，1.00equiv)、LiCl(101mg，2.40mmol，1.00equiv)和DBU(0.377mL，2.52mmol，1.05equiv)加至在23℃下及在N2的氛圍下之在MeCN(22mL)中的(2-側氧基-6-(5,6,7,8-四氫-1,8-啶-2-基)己基)膦酸二甲酯(900mg，2.64mmol，1.10equiv)。在75℃下攪拌1hr後，將反應混合物冷卻至23℃及通過CELITE®墊過濾。在真空中濃縮濾液並藉由用CH2Cl2/MeOH溶析之矽膠管柱層析將殘餘物純化以提供900mg的標題化合物(96%產率)。
NMR光譜：1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 9.06(d,J=2.4Hz,1H),8.21(d,J=2.1Hz,1H),8.11(dd,J=10.6Hz,5.7Hz,1H),7.66(d,J=16.2Hz,1H),7.58-7.43(m,2H),7.06(d,J=7.2Hz,1H),6.96(d,J=16.2Hz,1H),6.37(d,J=7.2Hz,1H),4.76(br s,1H),3.43-3.35(m,2H),2.78-2.65(m,4H),2.63-2.56(m,2H),1.94-1.85(m,2H),1.82-1.66(m,4H)。19F NMR(282MHz,CDCl3)：δ - 111.9(m,1F)。
(E)-1-(6-氟喹啉-3-基)-7-(5,6,7,8-四氫-1,8-啶-2-基)庚-1-烯-3-醇
將NaBH4(71.5mg，1.89mmol，1.5equiv)加至在0℃下及在空氣氛圍下之在MeOH(29mL)中的(E)-1-(6-氟喹啉-3-基)-7-(5,6,7,8-四氫-1,8-啶-2-基)庚-1-烯-3-酮(490mg，1.26mmol，1.00equiv)。在0℃下攪拌1hr後，添加1N HCl aq(10mL)並接著將反應混合物在真空中濃縮以移除MeOH。將殘餘物用NaHCO3 aq中和及添加EtOAc(10mL)。分離各相並用EtOAc(3×20mL)萃取水相。將合併之有機相用鹽水(30mL)洗滌，乾燥(MgSO4)，及過濾。在真空中濃縮濾液並藉由用CH2Cl2/MeOH溶析之矽膠管柱層析將殘餘物純化以提供490mg的標題化合物(99%產率)。
NMR光譜：1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 8.95(s,1H),8.06(dd,J=10.6Hz,5.7Hz,1H),7.99(s,1H),7.50-7.40(m,2H),7.06(d,J=7.2Hz,1H),6.75(d,J=16.2Hz,1H),6.49(dd,J=16.2Hz,4.5Hz,1H),6.34(d,J=7.2Hz,1H),4.94(br s,1H),4.47-4.39(m,1H),3.42-3.38(m,2H),2.70-2.47(m,4H),1.96-1.45(m,8H)。19F NMR(282MHz,CDCl3)：δ -111.8(m,1F)。
3-(6-氟喹啉-3-基)-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-啶-2-基)壬酸(化合物A4)
將EtCO2H(93.3μL，1.25mmol，1.00equiv)加至在23℃下及在N2的氛圍下之在MeC(OEt)3(12mL)中的(E)-1-(6-氟喹啉-3-基)-7-(5,6,7,8-四氫-1,8-啶-2-基)庚-1-烯-3-醇(489mg，1.25mmol，1.00equiv)。在140℃下攪拌2hr後，藉由用己烷類/EtOAc溶析之矽膠管柱層析將反應混合物純化以提供粗製重排產物，其在不經進一步純化下使用於下一步驟。
將10%Pd/C(128mg，0.121mmol，9.68mol%)加至在23℃下及在空氣氛圍下之在MeOH-TFA(10mL-1mL)中的上述所獲得之殘餘物及用球形瓶將H2氣引入反應。在23℃下攪拌1hr後，將反應混合物通過CELITE®墊過濾及在真空中濃縮濾液以提供粗製烯烴還原產物，其在不經進一步純化下使用於下一步驟。
將15% NaOH aq(3.0mL)加至在23℃下及在空氣氛圍下之在MeOH(10mL)中的上述所獲得之殘餘物。在60℃下攪拌20min後，將反應混合物用3N HCl中和及在真空中濃縮以移除MeOH。將殘餘用水溶液洗滌，用EtOAc(3×10mL)萃取並將合併之有機相用NaHCO3 aq(2×5mL)洗滌，乾燥(MgSO4)，及過濾。在真空中濃縮濾液並藉由 用CH2Cl2/MeOH溶析之矽膠管柱層析將殘餘物純化以提供500mg的標題化合物(92%產率經3個步驟)。
NMR光譜：1H NMR(300MHz,CD3OD)：δ 8.78(s,1H),8.11(s,1H),8.00-7.93(m,1H),7.52-7.42(m,2H),7.31(d,J=7.2Hz,1H),6.35(d,J=7.2Hz,1H),3.38-3.20(m,3H),2.77-2.42(m,4H),1.90-1.20(m,14H)。19F NMR(282MHz,CD3OD)：δ -110.9(m,1F)。
實施例5. 3-(7-氟喹啉-3-基)-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-啶-2-基)壬酸(化合物A5)的合成 (E)-1-(7-氟喹啉-3-基)-7-(5,6,7,8-四氫-1,8-啶-2-基)庚-1-烯-3-酮
將7-氟喹啉-3-甲醛(350mg，2.00mmol，1.00equiv；Sato,I.等人，合成2004,9：1419-1428)、LiCl(84.8mg，2.00mmol，1.00equiv)及DBU(0.314mL，2.10mmol，1.05equiv)加至在23℃下及在N2的氛圍下之在MeCN(22mL)中的(2-側氧基-6-(5,6,7,8-四氫-1,8-啶-2-基)己基)膦酸二甲酯(749mg，2.20mmol，1.10equiv)。在75℃下攪拌1hr後，將反應混合物冷卻至23℃並接著通過CELITE®墊過濾。在真空中濃縮濾液並藉由用CH2Cl2/MeOH溶析之矽膠管柱層析將殘餘物純化以 提供570mg的標題化合物(73%產率)。
NMR光譜：1H NMR(300MHz,CDCl3\)：δ 9.10(d,J=2.4Hz,1H),8.28(d,J=2.1Hz,1H),7.87(dd,J=9.0Hz,6.0Hz,1H),7.74(dd,J=9.9Hz,2.4Hz,1H),7.69(d,J=16.2Hz,1H),7.42-7.33(m,1H),7.11(d,J=7.2Hz,1H),6.94(d,J=16.2Hz,1H),6.37(d,J=7.2Hz,1H),5.41(br s,1H),3.43-3.37(m,2H),2.78-2.58(m,6H),1.93-1.85(m,2H),1.81-1.69(m,4H)。19F NMR(282MHz,CDCl3\)：δ -107.0(m,1F)。
(E)-1-(7-氟喹啉-3-基)-7-(5,6,7,8-四氫-1,8-啶-2-基)庚-1-烯-3-醇
將NaBH4(87.4mg，2.31mmol，3.00equiv)加至在0℃下及在空氣氛圍下之在MeOH(8mL)中的(E)-1-(7-氟喹啉-3-基)-7-(5,6,7,8-四氫-1,8-啶-2-基)庚-1-烯-3-酮(300mg，0.770mmol，1.00equiv)。在0℃下攪拌30min後，添加1N HCl aq(10mL)並將反應混合物在真空中濃縮以移除MeOH。將所得殘餘物用NaHCO3 aq中和並接著添加EtOAc(10mL)。分離各相並用EtOAc(3×20mL)萃取水相。將合併之有機相用鹽水(30mL)洗滌，乾燥(MgSO4)，及過濾。在真空中濃縮濾液並藉由用CH2Cl2/MeOH溶析之矽膠管柱層析將殘餘物純化以提供210mg的標題化合 物(70%產率)。
NMR光譜：1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 8.98(s,1H),8.07(s,1H),7.81(dd,J=9.0Hz,6.0Hz,1H),7.78(dd,J=9.9Hz,2.4Hz,1H),7.63(br s,1H),7.39-7.28(m,1H),6.78(d,J=16.2Hz,1H),6.47(dd,J=16.2Hz,4.5Hz,1H),6.36(d,J=7.2Hz,1H),4.48-4.41(m,1H),3.48-3.41(m,2H),2.79-2.67(m,4H),1.97-1.48(m,8H)。19F NMR(282MHz,CDCl3)：δ -109.9(m,1F)。
3-(7-氟喹啉-3-基)-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-啶-2-基)壬酸(化合物A5)
將EtCO2H(128μL，1.71mmol，1.00equiv)加至在23℃下及在N2的氛圍下之在MeC(OEt)3(17mL)中的(E)-1-(7-氟喹啉-3-基)-7-(5,6,7,8-四氫-1,8-啶-2-基)庚-1-烯-3-醇(730mg，1.71mmol，1.00equiv)。在140℃下攪拌2hr後，藉由用己烷類/EtOAc溶析之矽膠管柱層析將反應混合物直接純化以提供粗製重排產物，其在不經進一步純化下使用於下一步驟。
將10% Pd/C(125mg，0.117mmol，6.84mol%)加至在23℃下及在空氣氛圍下之在MeOH-TFA(10mL-1mL)中的上述所獲得之殘餘物，並用球形瓶將H2氣引入反應混合物。在23℃下攪拌1hr後，將反應混合物通過 CELITE®墊過濾。在真空中濃縮濾液以提供粗製烯烴還原產物，其在不經進一步純化下使用於下一步驟。
將15% NaOH aq(3.0mL)加至在23℃下及在空氣氛圍下之在MeOH(10mL)中的上述所獲得之殘餘物。在60℃下攪拌20min後，將反應混合物用3N HCl中和及接著在真空中濃縮以移除MeOH。將殘餘水溶液用EtOAc(3×10mL)萃取及將合併之有機相用NaHCO3 aq(2×5mL)洗滌，乾燥(MgSO4)，及過濾。在真空中濃縮濾液並藉由用CH2Cl2/MeOH溶析之矽膠管柱層析將殘餘物純化以提供480mg的標題化合物(64%產率經3個步驟)。
NMR光譜：1H NMR(300MHz,CD3OD)：δ 8.79(s,1H),8.21(s,1H),8.00-7.91(m,1H),7.62-7.57(m,1H),7.48-7.38(m,2H),6.47(d,J=7.2Hz,1H),3.48-3.30(m,3H),2.80-2.52(m,4H),1.90-1.20(m,14H)。19F NMR(282MHz,CD3OD)：δ -111.9(m,1F)。
實施例6. 3-(6,7-二氟喹啉-3-基)-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-啶-2-基)壬酸(化合物A6)的合成 6,7-二氟喹啉-3-甲醛
將三乙胺(10.6mL，76.0mmol，12.0equiv)、Pd(PPh3)4(366mg，0.317mmol，5.00mol%)及甲酸(1.29mL，34.2mmol，5.40equiv)加至在23℃下及在N2的氛圍 下之在DMF(6.3mL)中的2-氯-6,7-二氟喹啉-3-甲醛(1.44g，6.33mmol，1.00equiv)。在100℃下攪拌1hr後，將反應混合物冷卻至23℃並添加水(30mL)和EtOAc(20mL)。分離各相並用EtOAc(3×20mL)萃取水相。將合併之有機相用鹽水(50mL)洗滌，乾燥(MgSO4)，及過濾。在真空中濃縮濾液並藉由用己烷類/EtOAc溶析之矽膠管柱層析將殘餘物純化以提供500mg的標題化合物(41%產率)。
NMR光譜：1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 10.26(s,1H),9.35(d,J=1.2Hz,1H),8.60(d,J=1.5Hz,1H),7.97(dd,J=10.8Hz,7.5Hz,1H),7.97(dd,J=9.0Hz,8.7Hz,1H)。19F NMR(282MHz,CDCl3)：δ -125.3(m,1F),-132.3(m,1F)。
(E)-1-(6,7-二氟喹啉-3-基)-7-(5,6,7,8-四氫-1,8-啶-2-基)庚-1-烯-3-酮
將6,7-二氟喹啉-3-甲醛(310mg，1.60mmol，1.00equiv)、LiCl(67.8mg，1.60mmol，1.00equiv)、及DBU(0.251mL，1.68mmol，1.05equiv)加至在23℃下及在N2的氛圍下之在MeCN(5mL)中的(2-側氧基-6-(5,6,7,8-四氫-1,8-啶-2-基)己基)膦酸二甲酯(599mg，1.76mmol， 1.10equiv)。在75℃下攪拌1hr後，將反應混合物冷卻至23℃及接著通過CELITE®墊過濾。在真空中濃縮濾液並藉由用CH2Cl2/MeOH溶析之矽膠管柱層析將殘餘物純化以提供570mg的標題化合物(84%產率)。
NMR光譜：1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 9.07(d,J=2.4Hz,1H),8.20(d,J=2.1Hz,1H),7.87(dd,J=10.8Hz,7.5Hz,1H),7.66(d,J=16.2Hz,1H),7.62-7.53(m,1H),7.06(d,J=7.2Hz,1H),6.93(d,J=16.2Hz,1H),6.36(d,J=7.2Hz,1H),4.77(br s,1H),3.43-3.38(m,2H),2.79-2.58(m,6H),1.96-1.85(m,2H),1.81-1.69(m,4H)。19F NMR(282MHz,CDCl3)：δ -129.1(m,1F),-133.6(m,1F)。
(E)-1-(6,7-二氟喹啉-3-基)-7-(5,6,7,8-四氫-1,8-啶-2-基)庚-1-烯-3-醇
將LiAlH4(在THF中之1.0M，2.53mL，2.53mmol，1.00equiv)加至在0℃下及在N2的氛圍下之在THF(25mL)中的(E)-1-(6,7-二氟喹啉-3-基)-7-(5,6,7,8-四氫-1,8-啶-2-基)庚-1-烯-3-酮(1.03g，2.53mmol，1.00equiv)。在0℃下攪拌10min後，順序地添加H2O(96μL)、15% NaOH aq(96μL)，及H2O(288μL)。將反應混合物加溫至23℃及接著通過CELITE®墊過濾。在真空中 濃縮濾液並藉由用CH2Cl2/MeOH溶析之矽膠管柱層析將殘餘物純化以提供780mg的標題化合物(75%產率)。
NMR光譜：1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 8.95(d,J=2.4Hz,1H),8.00(d,J=2.1Hz,1H),7.81(dd,J=10.8Hz,7.5Hz,1H),7.52(d,J=16.2Hz,1H),7.21(d,J=7.2Hz,1H),6.76(d,J=16.2Hz,1H),6.48(dd,J=16.2Hz,4.5Hz,1H),6.34(d,J=7.2Hz,1H),4.48-4.42(m,1H),3.47-3.41(m,2H),2.79-2.67(m,4H),1.97-1.47(m,8H)。19F NMR(282MHz,CDCl3)：δ -132.1(m,1F),-135.1(m,1F)。
3-(6,7-二氟喹啉-3-基)-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-啶-2-基)壬酸(化合物A6)
將EtCO2H(142μL，1.90mmol，1.00equiv)加至在23℃下及在N2的氛圍下之在MeC(OEt)3(19mL)中的(E)-1-(6,7-二氟喹啉-3-基)-7-(5,6,7,8-四氫-1,8-啶-2-基)庚-1-烯-3-醇(780mg，1.90mmol，1.00equiv)。在140℃下攪拌2hr後，藉由用己烷類/EtOAc溶析之矽膠管柱層析將反應混合物純化以提供粗製重排產物，其在不經進一步純化下使用於下一步驟。
將10% Pd/C(127mg，0.119mmol，6.26mol%)加至在23℃下及在空氣氛圍下之在MeOH-TFA(10mL-1mL) 中的上述所獲得之殘餘物並用球形瓶將H2氣引入反應。在23℃下攪拌1hr後，將反應混合物通過CELITE®墊過濾。在真空中濃縮濾液以提供粗製烯烴還原產物，其在不經進一步純化下使用於下一步驟。
將15% NaOH aq(3.2mL)加至在23℃下及在空氣氛圍下之在MeOH(10mL)中的上述所獲得之殘餘物。在60℃下攪拌20min後，將反應混合物用3N HCl中和及接著在真空中濃縮以移除MeOH。將殘餘水溶液用EtOAc(3×10mL)萃取並將合併之有機相用NaHCO3 aq(2×5mL)洗滌，乾燥(MgSO4)，及過濾。在真空中濃縮濾液並藉由用CH2Cl2/MeOH溶析之矽膠管柱層析將殘餘物純化以提供500mg的標題化合物(58%產率經3個步驟)。
NMR光譜：1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 8.79(s,1H),7.97(s,1H),7.90-7.81(m,1H),7.58-7.47(m,1H),7.24(d,J=7.2Hz,1H),6.23(d,J=7.2Hz,1H),3.48-3.32(m,3H),2.80-2.57(m,4H),1.95-1.20(m,14H)。19F NMR(282MHz,CDCl3)：δ -132.3(m,1F),-135.5(m,1F)。
實施例7. 9-(5,6,7,8-四氫-1,8-啶-2-基)-3-(7-(三氟甲基)喹啉-3-基)壬酸(化合物A7)的合成 2-氯-7-碘喹啉-3-甲醛
將DMF(4.40mL，57.1mmol，2.50equiv)加至在0℃下及在N2的氛圍下之POCl3(14.9mL，160mmol，7.00equiv)。在0℃下攪拌10min後，添加N-(3-碘苯基)乙醯胺(5.96g，22.8mmol，1.00equiv；Pialat,A.等人，Org.Lett.2013,15：1764-1767)。在75℃下攪拌17hr後，將反應混合物倒入冰中。分離各相並用CH2Cl2(3×50mL)萃取水相。將合併之有機相用鹽水(100mL)洗滌，乾燥(MgSO4)，及過濾。在真空中濃縮濾液並藉由用CH2Cl2/MeOH溶析之矽膠管柱層析將殘餘物純化以提供2.9g的標題化合物(40%產率)。
NMR光譜：1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 10.55(s,1H),8.72(s,1H),8.52(s,1H),7.93(dd,J=8.4Hz,1.5Hz,1H),7.69(d,J=8.4Hz,1H)。
2-氯-7-(三氟甲基)喹啉-3-甲醛
將CuI(4.35g，22.8mmol，2.50equiv)和FSO2CF2CO2Me(11.6mL，91.3mmol，10.0equiv)加至在23℃下及在N2的氛圍下之在DMF(18mL)中的2-氯-7-碘喹啉-3-甲醛(2.90g，9.13mmol，1.00equiv)。在95℃下攪拌2hr後，將反應混合物冷卻至23℃及通過CELITE®墊過濾。在真空中濃縮濾液並藉由用己烷類/EtOAc溶析之矽膠管柱層析將殘餘物純化以提供1.5g的標題化合物 (63%產率)。
NMR光譜：1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 10.60(s,1H),8.82(s,1H),8.39(s,1H),8.14(d,J=8.4Hz,1H),7.84(d,J=8.4Hz,1H)。19F NMR(282MHz,CDCl3)：δ -63.2(s,3F)。
7-(三氟甲基)喹啉-3-甲醛
將三乙胺(9.67mL，69.4mmol，12.0equiv)、Pd(PPh3)4(334mg，0.289mmol，5.00mol%)、及甲酸(1.18mL，31.2mmol，5.40equiv)加至在23℃下及在N2的氛圍下之在DMF(5.8mL)中的2-氯-7-(三氟甲基)喹啉-3-甲醛(1.50g，5.78mmol，1.00equiv)。在100℃下攪拌1hr後，將反應混合物冷卻至23℃並添加水(30mL)和EtOAc(20mL)。分離各相並用EtOAc(3×20mL)萃取水相。將合併之有機相用鹽水(50mL)洗滌，乾燥(MgSO4)，及過濾。在真空中濃縮濾液並藉由用己烷類/EtOAc溶析之矽膠管柱層析將殘餘物純化以提供412mg的標題化合物(32%產率)。
NMR光譜：1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 10.32(s,1H),9.48(d,J=1.5Hz,1H),8.71(d,J=1.5Hz,1H),8.51(s,1H),8.15(d,J=8.4Hz,1H),7.86(d,J=8.4Hz,1H)。19F NMR(282MHz,CDCl3)：δ -63.1(s,3F)。
(E)-7-(5,6,7,8-四氫-1,8-啶-2-基)-1-(7-(三氟甲基)喹啉-3-基)庚-1-烯-3-酮
將7-(三氟甲基)喹啉-3-甲醛(412mg，1.83mmol，1.00equiv)、LiCl(77.6mg，1.83mmol，1.00equiv)、及DBU(0.287mL，1.92mmol，1.05equiv)加至在23℃下及在N2的氛圍下之在MeCN(9mL)中的(2-側氧基-6-(5,6,7,8-四氫-1,8-啶-2-基)己基)膦酸二甲酯(685mg，2.01mmol，1.10equiv)。在75℃下攪拌1hr後，將反應混合物冷卻至23℃及接著通過CELITE®墊過濾。在真空中濃縮濾液並藉由用CH2Cl2/MeOH溶析之矽膠管柱層析將殘餘物純化以提供706mg的標題化合物(88%產率)。
NMR光譜：1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 9.19(d,J=2.4Hz,1H),8.42(d,J=2.1Hz,1H),8.31(d,J=2.1Hz,1H),8.00(d,J=9.0Hz,1H),7.79(d,J=9.0Hz,1H),7.69(d,J=16.2Hz,1H),7.04(d,J=7.2Hz,1H),6.99(d,J=16.2Hz,1H),6.37(d,J=7.2Hz,1H),4.78(br s,1H),3.41-3.37(m,2H),2.80-2.58(m,6H),1.93-1.85(m,2H),1.81-1.69(m,4H)。19F NMR(282MHz,CDCl3)：δ -62.8(s,3F)。
(E)-7-(5,6,7,8-四氫-1,8-啶-2-基)-1-(7-(三氟甲基)喹啉-3-基)庚-1-烯-3-醇
將LiAlH4(在THF中之1.0M，1.60mL，1.60mmol，1.00equiv)加至在0℃下及在N2的氛圍下之在THF(16mL)中的(E)-7-(5,6,7,8-四氫-1,8-啶-2-基)-1-(7-(三氟甲基)喹啉-3-基)庚-1-烯-3-酮(705mg，1.60mmol，1.00equiv)。在0℃下攪拌10min後，順序地添加H2O(54μL)、15% NaOH aq(54μL)、及H2O(162μL)。將反應混合物加溫至23℃及接著通過CELITE®墊過濾。在真空中濃縮濾液並藉由用CH2Cl2/MeOH溶析之矽膠管柱層析將殘餘物純化以提供515mg的標題化合物(73%產率)。
NMR光譜：1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 9.08(d,J=2.4Hz,1H),8.37(d,J=2.1Hz,1H),8.08(d,J=2.1Hz,1H),7.91(d,J=9.0Hz,1H),7.71(d,J=9.0Hz,1H),7.06(d,J=7.2Hz,1H),6.79(d,J=16.2Hz,1H),6.53(dd,J=16.2Hz,4.5Hz,1H),6.34(d,J=7.2Hz,1H),4.89(br s,1H),4.48-4.40(m,1H),3.43-3.37(m,2H),2.75-2.57(m,4H),1.97-1.42(m,8H)。19F NMR(282MHz,CDCl3)：δ -62.6(s,3F)。
9-(5,6,7,8-四氫-1,8-啶-2-基)-3-(7-(三氟甲基)喹啉-3-基)壬酸(化合物A7)
將EtCO2H(87.3μL，1.17mmol，1.00equiv)加至在23℃下及在N2的氛圍下之在MeC(OEt)3(12mL)中的(E)-7-(5,6,7,8-四氫-1,8-啶-2-基)-1-(7-(三氟甲基)喹啉-3-基)庚-1-烯-3-醇(515mg，1.17mmol，1.00equiv)。在140℃下攪拌2hr後，藉由用己烷類/EtOAc溶析之矽膠管柱層析將反應混合物純化以提供粗製重排產物，其在不經進一步純化下使用於下一步驟。
將10% Pd/C 66.6mg，0.0626mmol，5.35mol%)加至在23℃下及在空氣氛圍下之在MeOH-TFA(10mL-1mL)中的上述所獲得之殘餘物並用球形瓶將H2氣引入反應混合物。在23℃下攪拌1hr後，將反應混合物通過CELITE®墊過濾。在真空中濃縮濾液以提供粗製烯烴還原產物，其在不經進一步純化下使用於下一步驟。
將15% NaOH aq(4.4mL)加至在23℃下及在空氣氛圍下之在MeOH(10mL)中的上述所獲得之殘餘物。在60℃下攪拌20min後，將反應混合物用3N HCl中和及在真空中濃縮以移除MeOH。將殘餘水溶液用EtOAc(3×10mL)萃取及將合併之有機相用NaHCO3 aq(2×5mL)洗滌，乾燥(MgSO4)，及過濾。在真空中濃縮濾液並藉由用CH2Cl2/MeOH溶析之矽膠管柱層將殘餘物純化以提供300mg的標題化合物(53%產率經3個步驟)。
NMR光譜：1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 8.93(s, 1H),8.40(s,1H),8.03(s,1H),7.91(d,J=9.0Hz,1H),7.70(d,J=9.0Hz,1H),7.24(d,J=7.2Hz,1H),6.23(d,J=7.2Hz,1H),3.48-3.40(m,3H),2.80-2.59(m,4H),1.95-1.20(m,14H)。19F NMR(282MHz,CDCl3)：δ -62.7(s,3F)。
實施例8. 3-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-啶-2-基)壬酸(化合物A23)的合成
根據中流程3-1中所示之合成流程製造化合物A23。
(E)-1-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-7-(5,6,7,8-四氫-1,8-啶-2-基)庚-1-烯-3-酮
將4-氯-3-(三氟甲基)苯甲醛(1.09g，5.25mmol，1.5equiv)和t-BuOK(533mg，4.75mmol，0.950equiv)加至在23℃下及在N2的氛圍下之在THF(10mL)中的(2-側氧基-6-(5,6,7,8-四氫-1,8-啶-2-基)己基)膦酸二甲酯(1.70g，5.00mmol，1.00equiv)。在23℃下攪拌10min後，將水(15mL)和EtOAc(20mL)加至反應混合物。分離各相並用EtOAc(3×10mL)萃取水相。將合併之有機相用鹽水(30mL)洗滌，乾燥(MgSO4)，及過濾。在真空中濃縮濾液並藉由用CH2Cl2/MeOH溶析之矽膠管柱層析將殘餘物純 化以提供1.90g的標題化合物(90%產率)。
NMR光譜：1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 7.81(s,1H),7.61(d,J=9.1Hz,1H),7.55(d,J=9.1Hz,1H),7.48(d,J=16.2Hz,1H),7.04(d,J=7.2Hz,1H),6.75(d,J=16.2Hz,1H),6.36(d,J=7.2Hz,1H),4.96(br s,1H),3.79-3.70(m,2H),3.41-3.37(m,2H),2.73-2.55(m,6H),1.97-1.70(m,4H)。19F NMR(282MHz,CDCl3)：δ -62.9(s,3F)
(E)-1-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-7-(5,6,7,8-四氫-1,8-啶-2-基)庚-1-烯-3-醇
將LiAlH4(在THF中之1.0M，4.5mL，4.5mmol，1.0equiv)加至在-78℃下及在N2的氛圍下之在THF(25mL)中的(E)-1-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-7-(5,6,7,8-四氫-1,8-啶-2-基)庚-1-烯-3-酮(1.90g，4.50mmol，1.00equiv)。在-78℃下攪拌10min後，順序地添加H2O(171μL)，15%NaOH aq(171μL)、及H2O(513μL)。將反應混合物加溫至23℃及接著通過矽藻墊過濾。在真空中濃縮濾液並藉由用CH2Cl2/MeOH溶析之矽膠管柱層析將殘餘物純化以提供800mg的標題化合物(42%產率)。
NMR光譜：1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 7.66(s,1H),7.46-7.40(m,2H),7.07(d,J=7.2Hz,1H),6.57(d,J =16.2Hz,1H),6.33(d,J=7.2Hz,1H),6.28(dd,J=16.2Hz,6.0Hz,1H),5.07(br s,1H),4.40-4.30(m,1H),3.40-3.33(m,2H),2.82(br s,1H),2.70-2.55(m,4H),1.93-1.40(m,8H)。19F NMR(282MHz,CDCl3)：δ -62.6(s,3F)。
3-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-啶-2-基)壬酸
將EtCO2H(140μL，1.88mmol，1.00equiv)加至在23℃下及在N2的氛圍下之在MeC(OEt)3(19mL)中的(E)-1-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-7-(5,6,7,8-四氫-1,8-啶-2-基)庚-1-烯-3-醇(800mg，1.88mmol，1.00equiv)。在140℃下攪拌2hr後，藉由用己烷類/EtOAc溶析之矽膠管柱層析將反應混合物直接純化以提供粗製重排產物，其在不經進一步純化下使用於下一步驟。
將Raney®-Nickel(W.R.Grace和Co.Raney® 2800，漿料，在H2O中，活性觸媒；10滴)加至在23℃下及在空氣氛圍下之在MeOH-TFA(10mL-1mL)中的上述所獲得之殘餘物並用球形瓶將H2氣引入反應。在23℃下攪拌3hr後，將反應混合物通過矽藻土墊過濾。在真空中濃縮濾液以提供粗製烯烴還原產物，其在不經進一步純化下使用於下一步驟。
將15% NaOH aq(3.2mL)加至在23℃下及在空氣氛圍下之在MeOH(10mL)中的上述所獲得之殘餘物。在60℃下攪拌20min後，將反應混合物用3N HCl中和及接著在真空中濃縮以移除MeOH。將殘餘水溶液用EtOAc(3×10mL)萃取及將合併之有機相用K2CO3 aq(2×5mL)洗滌，乾燥(MgSO4)，及過濾。在真空中濃縮濾液並藉由用CH2Cl2/MeOH溶析之矽膠管柱層析將殘餘物純化以提供300mg的標題化合物(34%產率經3個步驟)。
NMR光譜：1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 7.54(s,1H),7.39(d,J=9.1Hz,1H),7.33(d,J=9.1Hz,1H),7.21(d,J=7.2Hz,1H),6.25(d,J=7.2Hz,1H),3.51-3.30(m,3H),2.82-2.42(m,6H),1.98-1.20(m,12H)。19F NMR(282MHz,CDCl3)：δ -62.4(s,3F)。
實施例9. 3-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-啶-2-基)壬酸(化合物A24)的合成
NMR光譜：1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 7.41-7.35(m,3H),7.20(d,J=7.2Hz,1H),6.23(d,J=7.2Hz,1H),3.48-3.39(m,2H),3.35-3.22(m,1H),2.79-2.48(m,6H),1.95-1.18(m,12H)。19F NMR(282MHz,CDCl3)：δ -62.7(s,3F)。
實施例10. 3-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-啶-2-基)壬酸(化合物A28)的合成
NMR光譜：1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 7.51(d,J=6.3Hz,1H),7.47-7.40(m,1H),7.20(d,J=7.2Hz,1H),7.09(dd,J=9.0Hz,9.0Hz,1H),6.24(d,J=7.2Hz,1H),3.79-3.62(m,1H),3.49-3.39(m,2H),2.84-2.49(m,6H),1.98-1.21(m,12H)。19F NMR(282MHz,CDCl3)：δ -61.8(s,3F),-111.9(s,1H)。
實施例11. 3-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-啶-2-基)壬酸(化合物A21)的合成
將20%氫氧化鈀/碳(30mg，0.043mmol，0.20equiv)加至在23℃下及在N2的氛圍下之在MeOH(10mL)中的3-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-啶-2-基)壬酸(1)(100mg，0.213mmol，1.00equiv)，並用球形瓶將H2氣引入反應混合物。在23℃下攪拌3hr後，將反應混合物通過矽藻土墊過濾。在真空中濃縮濾液並藉由用 CH2Cl2/MeOH溶析之矽膠管柱層析將殘餘物純化以提供50mg的標題化合物(54%產率)。
NMR光譜：1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 7.50-7.30(m,4H),7.25(d,J=7.2Hz,1H),6.27(d,J=7.2Hz,1H),3.56-3.41(m,2H),3.37-3.20(m,1H),2.79-2.52(m,6H),1.98-1.18(m,12H)。19F NMR(282MHz,CDCl3)：δ -62.4(s,3F)。
實施例12. (S)-3-(6-(二氟甲氧基)-吡啶-3-基)-3-(2-側氧基-3-(3-(5,6,7,8-四氫-1,8-啶-2-基)丙基)咪唑啶-1-基)丙酸(化合物A15s)的合成
根據流程4中所示之合成流程製造化合物A15s。
(E)-3-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)丙烯酸三級-丁酯
將丙烯酸三級-丁酯(14.7mL，100mmol，5.00equiv)、Pd(OAc)2(269mg，1.20mmol，6.00mol%)、P(o-tol)3(730mg，2.40mmol，12.0mol%)、及Et3N(8.37mL，60.0mmol，3.00equiv)加至在23℃下及在空氣氛圍下之在DMF(10mL)中的4-溴-1-氯-2-(三氟甲基)苯(5.19g，20.0mmol，1.00equiv)。在110℃下攪拌6hr後，將反應混合物冷卻至23℃，過濾，及用Et2O沖洗該 濾餅。將合併的濾液濃縮，其後將EtOAc(100mL)和水(100mL)加至殘餘物中。分離各相並將有機相用水(2×100mL)洗滌。將有機相(MgSO4)乾燥及在真空中濃縮濾液。藉由用己烷類/EtOAc溶析之矽膠管柱層析將殘餘物純化以提供6.00g的標題化合物(98%產率)。
NMR光譜：1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 7.80(s,1H),7.61-7.43(m,3H),6.40(d,J=16.2Hz,1H),1.53(s,9H)。19F NMR(282MHz,CDCl3)：δ -63.0(s,3F)。
(S)-3-(苯甲基((R)-1-苯基乙基)胺基)-3-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)丙酸三級-丁酯
將i-PrMgC(在Et2O中之2.0M，29.3mL，58.5mmol，3.00equiv)加至在0℃下及在N2的氛圍下之在THF(90mL)中的(R)-N-苯甲基-1-苯基乙胺(6.12mL，29.3mmol，1.50equiv)。在0℃下攪拌20min後，將反應混合物冷卻至-78℃，及經30min滴加在THF(20mL)中的(E)-3-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)丙烯酸三級-丁酯(5.98g，19.5mmol，1.00equiv)。攪拌30min後，添加10%AcOH(aq)(100mL)和Et2O(200mL)及接著將反應混合物加溫至23℃。分離各相並將有機相用10% AcOH(aq)(2×200mL)洗滌。將有機相乾燥(MgSO4)並在真空中濃縮濾液，其後藉由用己烷類/EtOAc溶析之矽膠管柱層析將殘餘物純化以提供7.0g的標題化合物(69%產率)。
NMR光譜：1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 7.71(s, 1H),7.61-7.18(m,12H),4.44(t,J=7.2Hz,1H),3.92(q,J=7.5Hz,1H),3.62(s,2H),2.46(d,J=7.2Hz,2H),1.35-1.26(m,3H),1.26(s,9H)。19F NMR(282MHz,CDCl3)：δ -62.5(s,3F)。
(S)-3-胺基-3-(3-(三氟甲基)苯基)丙酸三級-丁酯
將20%Pd(OH)2/C(1.90g，2.70mmol，20.0mol%)加至在23℃下及在空氣氛圍下之在MeOH-AcOH(120mL-12mL)中的(S)-3-(苯甲基((R)-1-苯基乙基)胺基)-3-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)丙酸三級-丁酯(7.00g，13.5mmol，1.00equiv)並用球形瓶將H2氣引入反應混合物。在60℃下攪拌7hr之後，將反應混合物通過矽藻土墊過濾。將濾液濃縮，其後將EtOAc(100mL)和K2CO3(aq)(100mL)加至殘餘物中。分離各相並用EtOAc萃取水相(2×100mL)。將合併之有機相用鹽水(100mL)洗滌，乾燥(MgSO4)，及過濾。在真空中濃縮濾液並藉由用己烷類/EtOAc溶析之矽膠管柱層析將殘餘物純化以提供3.0g的標題化合物(77%產率)。
NMR光譜：1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 7.64(s,1H),7.60-7.40(m,3H),4.45(t,J=7.2Hz,1H),2.59(d,J=7.2Hz,2H),1.40(s,9H)。19F NMR(282MHz,CDCl3)：δ -62.5(s,3F)。
藉由再結晶提高(S)-3-胺基-3-(3-(三氟甲基)苯基)-丙酸三 級-丁酯之鏡像異構物純度
將(1R)-(-)-10-樟腦磺酸(2.41g，10.4mmol，1.00equiv)在i-PrOAc(50mL)中之熱溶液加至在23℃下及在空氣氛圍下之在i-PrOAc(50mL)中的(S)-3-胺基-3-(3-(三氟甲基)苯基)丙酸三級-丁酯(3.00g，10.4mmol，1.00equiv)。將溶液冷卻且在23℃下保持3hr。藉由過濾收集晶體並在真空下乾燥。將所得晶體懸浮於CH2Cl2(30mL)中及接著添加K2CO3(aq)(30mL)。分離各相並將水相用CH2Cl2(2×30mL)萃取。將合併之有機相用鹽水(20mL)洗滌，乾燥(MgSO4)，及過濾。在真空中濃縮濾液以提供2.22g的標題化合物(74%產率)。
(S)-3-((2,2-二甲氧基乙基)胺基)-3-(3-(三氟甲基)苯基)丙酸三級-丁酯
將2,2-二甲氧基乙醛(在H2O中之60% wt，1.16mL，7.67mmol，1.00equiv)和乙醯氧基硼氫化鈉(4.88g，23.0mmol，3.00equiv)加至在23℃下及在空氣氛圍下之在THF(30mL)中之(S)-3-胺基-3-(3-(三氟甲基)苯基)丙酸三級-丁基酯(2.22g，7.67mmol，1.00equiv)。在23℃下攪拌30min後，添加1N HCl(aq)(50mL)並藉由添加K2CO3中和反應混合物。分離各相並用EtOAc(3×50mL)萃取水相。將合併之有機相用鹽水(100mL)洗滌，乾燥(MgSO4)，及過濾。在真空中濃縮濾液並藉由用己烷類/EtOAc溶析之矽膠管柱層析將殘餘物純化以提供2.00g 的標題化合物(69%產率)。
NMR光譜：1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 8.18(d,J=7.2Hz,1H),7.76(s,1H),7.70-7.59(m,2H),4.92-4.85(m,1H),4.71-4.58(m,1H),3.59(dd,J=16.8,7.2Hz,1H),3.51(s,3H),3.40(s,3H),3.13(dd,J=16.8,7.2Hz,1H),2.91(dd,J=12.3,4.5Hz,1H),2.75(dd,J=12.3,4.5Hz,1H),1.36(s,9H)。19F NMR(282MHz,CDCl3)：δ -62.8(s,3F)。
(S)-3-(2-側氧基-3-(3-(5,6,7,8-四氫-1,8-啶-2-基)丙基)-2,3-二氫-1H-咪唑-1-基)-3-(3-(三氟甲基)苯基)丙酸三級-丁酯
將(S)-3-((2,2-二甲氧基乙基)胺基)-3-(3-(三氟甲基)苯基)丙酸三級-丁酯(2.00g，5.30mmol，1.00equiv)和三乙胺(2.22mL，15.9mmol，3.00equiv)在THF(10mL)中之溶液加至在0℃下及在N2的氛圍下之在THF(10mL)中的三光氣(629mg，2.12mmol，0.400equiv)。在23℃下攪拌30min後，添加3-(5,6,7,8-四氫-1,8-啶-2-基)丙-1-胺(1.52g，7.95mmol，1.50equiv)。在40℃下攪拌3.0小時後，將EtOAc(30mL)和H2O(20mL)加至反應混合物。分離各相並用EtOAc(3×20mL)萃取水相。將合併之有機相用鹽水(20mL)洗滌，乾燥(MgSO4)，及過濾。在真空中濃縮濾液以提供粗製脲，其在不經進一步純化下使用於下一步驟。
將2M H2SO4(aq)(5.5mL)加至在空氣氛圍下的上述所獲得之在THF(5.5mL)中的粗製脲。在23℃下攪拌12hr之後，添加K2CO3(aq)(10mL)。分離各相並用EtOAc(3×15mL)萃取水相。將合併之有機相用鹽水(20mL)洗滌，乾燥(MgSO4)，及過濾。在真空中濃縮濾液並藉由用CH2Cl2/MeOH溶析之矽膠管柱層析將殘餘物純化以提供1.60g的標題化合物(57%產率)。
NMR光譜：1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.58-7.40(m,4H),7.04(d,J=7.2Hz,1H),6.32(d,J=7.2Hz,1H),6.27(d,J=2.7Hz,1H),6.21(d,J=2.7Hz,1H),5.72(dd,J=7.8Hz,7.8Hz,1H),4.82(br s,1H),3.64-3.58(m,2H),3.40-3.36(m,2H),3.14-2.98(m,2H),2.70-2.50(m,4H),2.03-1.80(m,4H),1.38(s,9H)。19F NMR(375MHz,CDCl3)：δ -62.6(s,3F)。
(S)-3-(2-側氧基-3-(3-(5,6,7,8-四氫-1,8-啶-2-基)丙基)咪唑啶-1-基)-3-(3-(三氟甲基)苯基)丙酸三級-丁酯
將20%Pd(OH)2/C(424mg，0.604mmol，0.200equiv)加至在23℃下及在空氣氛圍下之在MeOH(15mL)中的(S)-3-(2-側氧基-3-(3-(5,6,7,8-四氫-1,8-啶-2-基)丙基)-2,3-二氫-1H-咪唑-1-基)-3-(3-(三氟甲基)苯基)丙酸三級-丁酯(1.60g，3.02mmol，1.00equiv)並用球形瓶將H2氣引入反應混合物。在60℃下攪拌18小時後，在真空中濃縮反應混合物以提供1.6g的標題化合物(99%產率)。
NMR光譜：1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.59-7.40(m,4H),7.06(d,J=7.2Hz,1H),6.35(d,J=7.2Hz,1H),5.52(dd,J=7.8Hz,7.8Hz,1H),3.40-3.18(m,8H),3.00-2.82(m,2H),2.70-2.50(m,4H),1.96-1.80(m,4H),1.34(s,9H)。19F NMR(375MHz,CDCl3)：δ -62.5(s,3F)。
(S)-3-(2-側氧基-3-(3-(5,6,7,8-四氫-1,8-啶-2-基)丙基)咪唑啶-1-基)-3-(3-(三氟甲基)苯基)丙酸
將TFA(3mL)加至在23℃下及在空氣氛圍下之在CH2Cl2(3mL)中的(S)-3-(2-側氧基-3-(3-(5,6,7,8-四氫-1,8-啶-2-基)丙基)咪唑啶-1-基)-3-(3-(三氟甲基)苯基)丙酸三級-丁酯(1.60g，3.00mmol，1.00equiv)。在23℃下攪拌1hr後，在真空中濃縮反應混合物，其後將EtOAc(10mL)和K2CO3(aq)(10mL)加至殘餘物中。分離各相並用EtOAc(3×10mL)萃取水相。將合併之有機相用鹽水(10mL)洗滌，乾燥(MgSO4)，及過濾。在真空中濃縮濾液並藉由用CH2Cl2/MeOH溶析之矽膠管柱層析將殘餘物純化以提供400mg的標題化合物(28%產率)。
NMR光譜：1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.60(s,1H),7.58-7.40(m,3H),7.22(d,J=7.2Hz,1H),6.27(d,J=7.2Hz,1H),5.68(d,J=9.9Hz,1H),3.78-3.38(m,5H),3.20-3.08(m,1H),3.00-2.60(m,8H),1.99-1.75(m,4H)。19F NMR(375MHz,CDCl3)：δ -62.5(s,3F)。
實施例12. 在細胞黏著分析中測試本發明之化合物
使用以下程序測定化合物阻斷三種主要細胞培養物：人類皮膚微血管內皮(HMVEC)、大鼠肺臟微血管內皮(RLMVEC)及兔主動脈內皮(RAEC)細胞黏著至玻連蛋白塗佈之盤的能力。此測試證明αv整合素在細胞表面上與配體(玻連蛋白)相互作用的抑制。
黏著盤製備：藉由50μL的溶液(10μg/ml)在室溫下培養1.5h或在4℃下過夜以在PBS中之玻連蛋白(pH7.4)塗布96-孔盤。接著以在PBS中之1% BSA將盤阻斷(在室溫下30min)並用PBS洗滌。
細胞培養和裝載：將HMVEC細胞(道p 9-14)(來自Lonza,Allendale,NJ)RLMVEC細胞(p 4-14)(來自Vec Technology，Rensselaer,NY)和RAEC細胞(p 4-14)(來自CellBiologics,Chicago,IL)用於化合物測試。細胞在T175組織培養燒瓶中生長並藉由用Accutase(Life Technologies)溫和處理3分鐘而脫落。洗滌之後，在37℃下經30分鐘以鈣黃綠素-AM(5μM)(Life Technologies)裝載細胞在RPMI-1640(Life Technologies)中之懸浮液，及再懸浮於含有10% FBS之RPMI w/o酚紅中。
黏著分析：將細胞懸浮液以1.0×105細胞/孔(RLMVEC)和5.0×104(HMVEC和RAEC)之密度分裝於該等孔中。同時添加測試化合物與細胞。將該等盤在37℃下培養1.5h。藉由溫和洗滌除去在培養期間不黏著之細胞。洗滌係藉由吸入上清液2回及加入100μL預熱新鮮 DPBS(Life Technologies)進行。使用多模式盤式讀數器(Victor 2V,PerkinElmer)在485/535nm的激發/發射波長下測定其餘細胞的螢光。用半對數稀釋進度以1μM的最大濃度開始進行測試化合物。藉由將曲線的底部固定於空孔螢光的空白值用Prism 5(GraphPad,CA)計算IC50值。
實施例13. 在αV整合素結合分析中測試本發明化合物
所有αV整合素已知結合至具有RGD模體(motif)之蛋白。在此研究中使用二種RGD配體：玻連蛋白(VN)作為αVβ3和αvβ5之配體(Wayner等人，J.Cell Biol.,113(4),919-929,1991)，及LAP TGF-β1(LAP1)作為之αVβ6和αVβ8配體(Rognoni等人，Nat.Med.,20(4)：350-359,2014)。使用CWHM12作為αVβ6和αVβ8之正對照組(Henderson等人，Nat.Med.19(12),10.1038/nm.32822013)，及西崙吉肽(Cilengitide)作為αVβ3和αvβ5之正對照組(Kumar等人，J.Pharmacol.Exp.Ther.,283,843-853,1997)。
使偶合Dyna珠粒之整合素與各個配體相互作用。用與螢光素異硫氰酸酯(FITC)結合之一次/二次抗體任一者檢測整合素-配體複合物。對於αVβ3和αvβ5，使用玻連蛋白作為配體及使用結合FITC之一次抗體(抗-VN-FITC Ab)來檢測相互作用。對於αVβ6和αVβ8，使用LAP-TGF β1作為配體和對抗LAP1之一次抗體(抗-LAP1 Ab)及使用結合FITC之二次抗體來檢測αVβ6/αVβ8-LAP-TGF β1複合 物。以流動式細胞測量術分析測量螢光。
珠粒之活化：將5mg的Dyna珠粒稱重於低蛋白量結合微量離心機(Eppendorf)管(1.5mL體量)中。將珠粒再懸浮於1mL的磷酸鈉緩衝劑中並在高速下渦旋30秒。接著將管放置在管滾筒並傾斜旋轉10min。傾斜旋轉之後，將管放置在滾筒中並使珠粒沉降。丟棄上清液且洗滌珠粒3次。接著將珠粒再懸浮於100μL的磷酸鈉緩衝劑中及將20μL洗淨的珠粒分布於5個低蛋白結合Eppendorf試管中(每管1mg的珠粒)。將珠粒用於偶合整合素。
Dyna珠粒與整合素之偶合：將20μL的(1mg)該等珠粒與20μL的整合素(20μg)和20μL的3M硫酸銨溶液(硫酸銨之最終濃度為1M)混合以達到5mg：100μg之珠粒：蛋白質比率。將溶液輕輕混合並放置在管滾筒中並在37℃下培養16小時。
偶合之定量：取出試管並進行快速旋轉。將試管放置於magna離心(spin)，收集上清液(60μL)(上清液)。將珠粒再懸浮於60μL的PBS中並渦旋10秒。使珠粒在magna離心中沉降並收集上清液作為洗滌1(W1)以移除鬆散結合的蛋白質。將珠粒用每次30μL的PBS洗條3次以上，並收集上清液作為W2、W3和W4。最後將珠粒再懸浮於20μL的PBS中並儲存在4℃下直至使用。藉由透過微BCA法測定留在上清液、W1、W2、W3和W4中的蛋白質總和來定量蛋白質結合於珠粒的量。
微BCA法：使用BSA作為標準品。BSA之濃度範圍 為在PBS中之1μg/mL至20μg/mL。在96孔板中將10μL的上清液與40μL的PBS混合，及接著與100μL的微BCA試劑混合。將盤在37℃振盪3小時。培養之後，測量於562nm的OD值以測定上清液中的蛋白質之量。用相同的程序測定W1、W2、W3和W4中的蛋白質之量。
加總上清液、W1、W2、W3和W4中的蛋白質之量並減去用於珠偶合的蛋白質之初始量，其提供結合至珠粒之蛋白質的量和計算蛋白質的莫耳濃度。
αVβ6/αVβ8-LAP-TGF β1相互作用：將αVβ6/αVβ8偶合珠粒用配體LAP TGF-β1(LAP1)在室溫下處理3小時。接著將複合物(整合素+配體)用一次Ab(抗-LAP1 Ab)在4℃下處理過夜。將整個複合物(整合素+配體+一次Ab)用結合FITC之二次Ab處理和並養2小時。以盤式讀數器或流式細胞儀分析複合物。
取得10μL的αVβ6/αVβ8偶合珠粒用於實驗。整合素之濃度為10nM。取得10μL的LAP1(10nM用於αVβ6和20nM用於αVβ8)。整合素偶合珠粒和LAP1之間的反應視為全反應，及沒有LAP1或本揭示化合物的反應視為空白反應。將樣品在低蛋白結合試管中在室溫下培養3小時。將試管短暫旋轉並放置在Magna離心中。移除上清液。將珠粒用分析緩衝劑洗滌二次以移除過量的LAP1並接著再懸浮於150μL的含有1：200抗LAP抗體(Ab)(一次抗體(Ab))之分析緩衝劑中。將試管置於管滾筒和在4℃下培養過夜。短暫旋轉之後，接著將試管放置在Magna 離心中並移除上清液。將珠粒用分析緩衝劑洗滌二次以移除過量的一次Ab並接著再懸浮於150μL的含有1：500結合FITC之二次Ab的分析緩衝劑中。將試管在管滾筒中在室溫下培養2小時。短暫旋轉之後，將試管放置在Magna離心中並移除上清液。將珠粒用分析緩衝劑洗滌二次接著PBS。接著將珠粒再懸浮於300μL的PBS中並以流式細胞儀(BD FACSCalibur,Software-BD Cell Quest Pro Version 6)分析。
αVβ3/αVβ5-LAP-TGF β1相互作用：將αVβ3/αVβ5偶合珠粒用配體在室溫下處理3小時。接著將複合物(整合素+配體)用結合FITC之抗-玻連蛋白在4℃下處理過夜。以盤式讀數器或流式細胞儀分析複合物。
取得10μL的αVβ3/αVβ5偶合珠粒用於實驗。整合素之濃度為10nM。取得10μL的玻連蛋白。濃度為10nM。整合素偶合珠粒和玻連蛋白之間的反應視為全反應，及沒有玻連蛋白或本揭示化合物的反應視為空白反應。將樣品在低蛋白結合試管中在室溫下培養3小時。將試管短暫旋轉並放置在Magna離心中。移除上清液。將珠粒用分析緩衝劑洗滌二次以移除過量的玻連蛋白並接著再懸浮於150μL的含有1：500結合FITC之抗-玻連蛋白Ab的分析緩衝劑中。將試管置於管滾筒和在4℃下培養過夜。短暫旋轉之後，將試管置於Magna離心和丟棄上清液。將珠粒用分析緩衝劑洗滌二次接著PBS。接著將珠粒再懸浮於300μL的PBS中並以流式細胞儀(BD FACSCalibur,Software-BD Cell Quest Pro Version 6)分析。
定量：使用BD的FACSCalibur系統獲取樣品並以BD Cell Quest Pro Version 6分析。從軟體中提取下列中位數值：全反應(整合素+配體)，有或沒有化合物，對照組：沒有配體(LAP1/玻連蛋白)，及媒液對照組：使用DMSO之全反應。空白=測試中值-對照中值。抑制百分比=100-[(空白測試中位數/空白媒液中位數)*100]。結合百分比相對於全反應計算。從100中減去該值以得到抑制的百分比。所有繪圖值為一式三份的平均。測定每個實驗之SD。以Graph Pad Prism測定IC50。
藉由參考抑制劑之整合素-配體相互作用的抑制：藉由使用參考化合物諸如西崙吉肽(αVβ3/αVβ5-VN相互作用)和CWHM12(αVβ6/αVβ8-LAP1相互作用)驗證最佳化方案。如上將全反應(整合素-配體相互作用)最佳化。取得整合素偶合珠粒用於實驗。
取得2μL的10nM/20nM之配體並與8μL的化合物(即，西崙吉肽或CWHM12，每個從10mM儲備液稀釋)混合。整合素和配體在沒有化合物之反應(有或沒有DMSO(0.08%))視為全反應。與DMSO(0.08%)在沒有化合物和配體存在下之反應視為空白反應。
樣品在低蛋白結合試管中在室溫下培養3小時。將試管置於Magna離心和丟棄上清液。將珠粒用分析緩衝劑洗滌二次以移除過量配體及接著再懸浮於150μL的含有 一次抗體(1：500的抗-VN-FITC或1：200的抗-LAP1 Ab)之分析緩衝劑中。將試管置於管滾筒中和在4℃下培養過夜。簡短旋轉之後，將試管置於Magna離心，及丟棄上清液。在αVβ3/αVβ5-VN相互作用之情況下，將珠粒用分析緩衝劑洗滌二次和最後用PBS洗滌。接著將珠粒再懸浮於300μL的PBS並以流式細胞儀分析。在αVβ6/αVβ8-LAP1相互作用之情況下，將珠粒用分析緩衝劑洗滌二次並用150μL的二次抗體(1：500)在室溫下處理二小時，用分析緩衝劑和PBS洗滌二次，及最後再懸浮於300μL的PBS中並以流式細胞儀分析。
表3顯示本發明之化合物的整合素抑制活性。
實施例14. 使用雛雞尿囊絨毛膜(CAM)分析之抗血管生成活性
將CAM表面移植浸漬溶解在PBS中的各濃度測試化合物和50ng VEGF之明膠海綿。未經處理的CAM只接受VEGF和PBS。誤差槓表示SEM，N=5，治療組之P值係藉由與未治療組比較來計算(*p<0.05，**p<0.01，***p<0.001)。
測試物質製備：將測試樣品和標準品溶解在PBS中並通過注射式過濾器(0.22μm)滅菌。hVEGF(SIGMA)50ng/μl製備於滅菌PBS中。
移植：將明膠海綿(Abogel)切成大約2mm3塊並裝載所要之測試物質或PBS和VEGF。將移植物置於CAM。
蛋：從孵化場採購受精雞蛋及進行清洗和使用醇消毒。使用注射器移除1毫升白蛋白的混合物並培養8天。將移植物放在發育CAM上且進一步培養至第12天。在第12天，將CAM用在PBS中的4%甲醛固定，解剖和成像。
成像：固定的CAM在配備數位相機(CANON)之立體顯微鏡下在恆定照明和放大下成像。
影像分析：利用保持影像大小不變之MS PowerPoint分析影像。圍繞移植物繪製環形且將大小保持恆定。計數各測試組的穿越環之血管。
統計分析：利用MS Excel 2007分析數據。
實施例15. 局部眼睛投予於荷蘭黑帶兔之後在血漿、水樣液、玻璃體及視網膜中的分布
測量化合物A1、A2及A3在局部眼睛投予至荷蘭黑帶兔後之血漿濃度和眼分佈(水樣液、玻璃體和視網膜)。將測試化合物以1.0-2.5mg/mL(化合物A2，1.0mg/mL；化合物A1和A3以2.5mg/mL)之濃度於50μL/眼睛的體積投予至各眼睛。於預定的時間點(化合物A1於1.0和8.0小時；化合物A2和A3於0.5和8小時)收集血漿和不同眼部組織樣品。在每個時間點給藥後從各眼睛收集水樣液、玻璃體及視網膜。且，記錄重量。以LC-MS/MS測定化合物之血漿和眼部樣品濃度。
動物給藥：在荷蘭黑帶兔中評估化合物A1、A2及A3之曝露。該研究沒有採用盲法。各化合物給藥為n=3/時間點，共九隻兔。每籠飼養一隻兔子。動物不禁食，隨意供給食物和水。
按照13IA5 IACUC劑量的方案麻醉動物。每隻兔子在給藥當天在時間零經由局部眼睛投予至眼睛內接受單次劑量的測試調配物。在預定的時間點收集血漿和眼部樣品。在整個研究期間，將經30分鐘和1小時時間點的動物進行麻醉。為了採樣目的，給藥後回收經8小時時間點之動物且接著安樂死。
在各時間點，收集大約0.5毫升的血液並置於含有檸檬酸之冷卻鈉肝素管中。血液樣品以3,000g的速度離心 5分鐘，以盡可能快地獲得血漿。將樣品冷凍儲存在-80℃下直至分析。按照13IA5 IACUC方案將動物安樂死並立刻摘除雙眼。摘除之後，各眼睛用PBS沖洗。收集來自各動物的雙眼之眼部樣品並記錄重量。將所有樣品立即在乾冰上冷凍，並儲存於-60℃至-80℃下用於分析。
血漿和眼部樣品之分析：開發用於測定化合物A1、A2和A3在兔血漿和眼部樣品中之濃度的LC-MS/MS方法。分析預先研究標準曲線，以測定方法的特異性、範圍以及定量下限。
以舉例的方式給予下列眼用調配物的實例：
實施例16. 以荷蘭帶兔中雷射誘發之脈絡膜新生血管形成(CNV)模式局部施用試驗化合物的安全性和有效性之評估
在這些研究中使用稱重1.5kg和2.0kg之間健康雄性動物。動物給藥前和在安樂死時稱重，且如果需要的話更常稱重。在CNV誘發之前對各動物進行基線眼底照相和螢光素血管造影。
用k他命(ketamine)鹽酸鹽(20mg/kg)和賽拉嗪(xylazine)(2mg/kg)之肌肉注射麻醉動物用於CNV誘發、眼底照相、螢光素血管造影、及玻璃體內(IVT)注入。必要時將兔子保持在於氧(大約1至2L/min)中之異氟烷(isoflurane)(大約1至3%)。程序在之前，將一滴局部丙美卡因(proparacaine)鹽酸鹽麻醉劑(0.5%)放入各眼睛。如果需要程序中使用額外的局部眼睛麻醉。
以雷射光凝處理誘發CNV。使用雷射隱形眼鏡與狹 縫燈生物顯微鏡將外部二極體雷射施用於視網膜。在第1天，各動物的雙眼用下列雷射設定進行雷射光凝處理：斑點數目：每眼12-15點
功率範圍：50-200mW
斑點大小：20-100μm
時間：0.05-0.1秒
雷射處理之後，將50μL的25-μg/mL VEGF溶液(1.25μg劑量)玻璃體內注射各眼睛。在整個研究期間每天進行全眼部檢查。
於基線及接著誘導後每週長達6週進行臨床眼科檢查(狹縫燈生物顯微鏡和間接眼底鏡檢查)、眼底攝影、及螢光素血管造影。使用McDonald-Shadduck評分系統將檢查評分。在檢查期間每週進行光同調斷層掃描(Optical Coherence Tomography)OCT成像以診斷成像。
在研究的最後一天，就在投予AM劑量之前和給藥2小時之後進行採血。血液樣品以3,000g的速度離心5分鐘，以盡可能快地獲得血漿。將樣品冷凍儲存在-80℃下直至分析。在研究結束時，按照13C232Q3 IACUC方案將動物安樂死並立刻摘除雙眼。摘除之後，各眼睛用磷酸鹽-緩衝之鹽水沖洗。收集來自各動物的雙眼之眼部樣品(水樣液、玻璃體、視網膜和脈絡膜)並記錄重量。將所有樣品立即在乾冰上冷凍，及在-60℃至-80℃下儲存用於分析。
實施例17. 診斷纖維化
纖維化為反應由於病毒或細菌感染、炎症、自體免疫性、創傷、藥物中毒等等之組織傷害的病理生理過程。在此過程中，表現膠原的過量並在受影響的組織之細胞外空間形成纖維材料。因此，纖維化一般可根據其中懷疑纖維化的器官之生物檢體中的纖維組織之不同形態辨認。用於檢測纖維化的存在或發展纖維化之其它方式包括電腦斷層(CAT或CT)掃描、超音、磁共振成像(MRI)、和監測一或多種已知指示纖維化的血清標記物的含量(例如，各種類型的膠原)。
診斷肝纖維化的精確方式亦視其中發生纖維化過程的器官而改變。例如，生物檢體通常用於診斷大多數器官的纖維化是有效的，而涉及光纖儀器之內窺鏡(例如，乙狀結腸鏡或結腸鏡)可為檢測某些器官諸如腸的纖維化之創傷較少的替代。
用於檢測纖維化之生物檢體
用於從所給器官或組織獲得生物檢體之標準程序為已知的。例如，手術探查期間可獲得試樣，但更常藉由將生物檢體針插入穿過皮膚和進入器官或組織獲得。進行此過程之前，該人接受局部麻醉。超音或CT掃描可用來定位將要採樣之異常區域。
一旦獲得生物檢體，檢查樣品並給予分數，以指示樣品中纖維化的存在和程度。最常使用的計分系統包括： METAVIR或改良HAI(ISHAK)計分系統。Knodell計分系統也可用於分析肝臟樣品。計分中所使用的標準是確立且為熟知該技術者已知的。例如，METAVIR系統提供五種分級：F0表示沒有纖維化；F1表示門靜脈纖維化而無隔膜；F2表示門靜脈纖維化和某些隔膜；F3表示中隔纖維化而無硬化；及F4表示硬化存在。
生物檢體不僅可用於纖維化的診斷，其也可藉由使用該項技術中已知的方法監測纖維化的進展而幫助醫生評估本發明之治療/預防方法的有效性。參見，例如，Poynard等人，Lancet 349：825,1997。
纖維化標記物
有無數之其含量可指示纖維化之存在及/或嚴重程度的已知血清標記物。根據已建立的方法測量標記物(例如，玻尿酸、層連結蛋白、來自I、II、及IV型膠原之undulin(IV型膠原)前肽、離胺醯基氧化酶、脯胺醯基羥化酶、離胺醯基羥化酶、PIIINP、PICP、膠原VI、肌腱蛋白、膠原XIV、層連結蛋白P1、TIMP-1、MMP-2、α2巨球蛋白、結合球蛋白、γ麩胺醯基轉肽酶、γ球蛋白、總膽紅素、及脂蛋白元Al、等等)之血液測試因此可用於纖維化的診斷和監測纖維化進展二者。另外標誌物(諸如核酸標誌物)可用於檢測及/或監測纖維化。例如，最近已在實驗室實驗中Wnt-4指示為在腎纖維化中發揮重要作用的基因，其中其mRNA表現在腎臟的纖維組織中顯著增 加(參見，例如，Surendran等人，Pediatr.140：119-24,2002)。此類型的標誌物之基因表現的定量檢測可用於診斷和監測纖維化。
實施例18. 博萊黴素誘發之小鼠肺纖維化模型
將95隻雄性C57BL/6小鼠隨機和前瞻性分配組別，15隻動物一組和八組各10隻動物。在第0天和博來黴素誘發之前，將動物投予第一劑媒液或測試品(即，本揭示的化合物)。給藥後至少一小時，將所有動物用異氟烷(isoflurane)麻醉並以其背躺在桌子在大約60°放置。將小直徑套管插入氣管，並將鹽水或博萊黴素以40μL的體積慢慢地注入肺部。
第1組充當未治療的對照組且在第0天只接受鹽水(沒有博萊黴素)。第2-9組在第0天接受2.25U/kg的博萊黴素。然後將動物釋放到恢復籠中並使清醒。從第0天至第21天，經由口服胃管灌食法(PO)每日投予一次或兩次治療。媒液治療動物(第2組)接受0.4%甲基纖維素。其餘動物接受100mg/kg之吡非尼酮(第3組)、100mg/kg(第4組)、30mg/kg(第5組)或10mg/kg(第6組)之化合物A15s、或100mg/kg(第7組)、30mg/kg(第8組)或10mg/kg(第9組)之化合物A21。
將所有動物稱重並每天評估呼吸窘迫(定義為呼吸速率增加及/或明顯呼吸費力)。在2個小時的觀察內將具有嚴重呼吸窘迫的動物，或失去大於30%之總初體重的動 物安樂死。
在第21天，處死前，用k他命(ketamine)/賽拉嗪(xylazine)(100mg/kg，10mg/kg)之IP注射麻醉小鼠。一旦動物確定為無反應，則從下巴下方1cm開始製造2cm垂直淺切口。分離氣管並通過氣管大約一半的氣管環之間形成橫向切口。進行氣管切開術係藉由將18號聚乙烯基套管通過以外科縫合固定之切口插入氣管進行。插管之後，將套管的配接器端連接到flexiVent機械呼吸機。10ml/kg潮量(VT)將動物換氣，每分鐘150次呼吸和3cmH2O吐氣末正壓(PEEP)。接著2分鐘適應期，以1,6-秒深充至30cm H2O氣之壓力，接著2壓力-體積測量高達40ml/kg將肺容量標準化。接著以3、6、9和12cm H2O PEEP將3-秒偽隨機頻率振盪施加至氣道開口將每隻動物進行總呼吸阻抗的測量。如果在此程序中的任何時間，如以對刺激反應或自主呼吸努力證明動物變為反應，則動物接受50毫克/K他命的補充劑。
化合物A15s和A21在所有測試劑量下逆轉博萊黴素誘發之肺臟僵硬，如相較於媒液對照組。化合物A15s之中和高劑量組產生博萊黴素誘發之肺臟僵硬的顯著逆轉，且兩組均優於以100mg/kg BID給予之正控制組吡非尼酮。化合物A15s之中劑量組與鹽水治療動物組(即，動物不用博萊黴素治療)沒有什麼區別。化合物A21之中和高劑量組如果沒有更好也產生類似的博萊黴素誘發之肺臟僵硬的逆轉，如相較於以100mg/kg BID給予之正控制組吡 非尼酮。
同等物
熟習該項技術者將認知或能夠沒有使用更多的常規實驗確定許多本文所描述的具體實施態樣和方法之同等物。該等同等物意欲涵蓋在本發明的範圍內。
本文所引用的所有專利、專利申請案和參考文獻都以引用方式明確地併入本文中。

Claims (61)

  1. 一種式I化合物： 或其醫藥上可接受的鹽或溶劑合物，其中： Z為、、或； Q為或；X為CR4或N；Y為CR4或N；R1為H、F、Cl、經1、2、3、4、5、6、7、8、或9個氟原子取代之C1-C4烷基、或經0、1、2、3、4、5、6、或7個氟原子取代之C1-C6烷氧基；R2和R3各自獨立地為H、F、CH2F、CHF2、或CF3，其先決條件為R2和R3之一不為H；各R4獨立地為H、CH2F、CHF2、或CF3；及R51和R52各自獨立地為H、F、或Cl；其先決條件為該式I化合物含有至少一個氟原子，及 其先決條件為當Z為或，R1不為H、F、或Cl，及R51和R52各自為H時，則X和Y之至少一者為CR4，及R4為CH2F、CHF2、或CF3。
  2. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中Q為
  3. 如申請專利範圍第2項之化合物，其中X為N和Y為CR4。
  4. 如申請專利範圍第2項之化合物，其中X和Y各自為CR4。
  5. 如申請專利範圍第2項之化合物，其中X和Y各自為N。
  6. 如申請專利範圍第2項之化合物，其中至少一個R4為H。
  7. 如申請專利範圍第2項之化合物，其中至少一個R4為CH2F、CHF2、或CF3。
  8. 如申請專利範圍第7項之化合物，其中至少一個R4為CF3。
  9. 如申請專利範圍第2項之化合物，其中R1為H。
  10. 如申請專利範圍第2項之化合物，其中R1為F、Cl、經1、2、3、4、5、6、7、8、或9個氟原子取代之C1-C4烷基、或經0、1、2、3、4、5、6、或7個氟原子取代之C1-C6烷氧基。
  11. 如申請專利範圍第10項之化合物，其中R1為直鏈C1-C4或支鏈C3-C4烷基，且經1、2、3、4、5、6、7、8、或9個氟原子取代。
  12. 如申請專利範圍第11項之化合物，其中R1為經1、2、或3個氟原子取代之甲基。
  13. 如申請專利範圍第12項之化合物，其中R1為 CF3。
  14. 如申請專利範圍第10項之化合物，其中R1為直鏈C1-C6或支鏈C3-C6烷氧基，且經0、1、2、3、4、5、6、或7個氟原子取代。
  15. 如申請專利範圍第14項之化合物，其中R1為經0、1、2、或3個氟原子取代之甲氧基。
  16. 如申請專利範圍第15項之化合物，其中R1為OCF3或OCHF2。
  17. 如申請專利範圍第2項之化合物，其中R51和R52各自為H。
  18. 如申請專利範圍第2項之化合物，其中R51和R52之一者為H，及另一者為F或Cl。
  19. 如申請專利範圍第2項之化合物，其中R51和R52各自為F或Cl。
  20. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中Q為
  21. 如申請專利範圍第20項之化合物，其中R2為F。
  22. 如申請專利範圍第20項之化合物，其中R2為F和R3為H。
  23. 如申請專利範圍第20項之化合物，其中R2為CH2F、CHF2、或CF3。
  24. 如申請專利範圍第20項之化合物，其中R3為F。
  25. 如申請專利範圍第20項之化合物，其中R3為F和R2為H。
  26. 如申請專利範圍第20項之化合物，其中R3為CH2F、CHF2、或CF3。
  27. 如申請專利範圍第20項之化合物，其中R2和R3各自為F。
  28. 如申請專利範圍第1項之化合物，其具有式II： 或其醫藥上可接受的鹽或溶劑合物。
  29. 如申請專利範圍第1項之化合物，其具有式IIIa或IIIb： 或其醫藥上可接受的鹽或溶劑合物，其中Z’為。
  30. 如申請專利範圍第1項之化合物，其具有式IVa或IVb： 或其醫藥上可接受的鹽或溶劑合物，其中R4’為CH2F、CHF2、或CF3。
  31. 如申請專利範圍第1項之化合物，其選自由下列 所組成之群組： 或其醫藥上可接受的鹽或溶劑合物。
  32. 一種醫藥組成物，其包含如申請專利範圍第1項之化合物或其醫藥上可接受的鹽或溶劑合物，及醫藥上可接受的載體或賦形劑。
  33. 根據申請專利範圍第1項之化合物，或其醫藥上可接受的鹽或溶劑合物，使用於治療或預防個體由αv整合素媒介之疾病或病況。
  34. 根據申請專利範圍第33項使用之化合物，其中該αv整合素為αvβ6或αvβ8。
  35. 根據申請專利範圍第33項使用之化合物，其中該αv整合素為αvβ3或αvβ5。
  36. 一種使用於治療或預防個體纖維化之化合物，其中該化合物為式Ia之化合物： 或其醫藥上可接受的鹽或溶劑合物，其中： Z為、、或； Q為或；X為CR4或N；Y為CR4或N；R1為H、F、Cl、經1、2、3、4、5、6、7、8、或9個氟原子取代之C1-C4烷基、或經0、1、2、3、4、5、6、或7個氟原子取代之C1-C6烷氧基；R2和R3各自獨立地為H、F、CH2F、CHF2、或CF3，其先決條件為R2和R3之一者不為H；各R4獨立地為H、CH2F、CHF2、或CF3；及R51和R52各自獨立地為H、F、或Cl；其先決條件為式Ia化合物含有至少一個氟原子。
  37. 根據申請專利範圍第36項使用之化合物，其中Q為。
  38. 根據申請專利範圍第37項使用之化合物，其中X為N和Y為CR4。
  39. 根據申請專利範圍第37項使用之化合物，其中X和Y各自為CR4。
  40. 根據申請專利範圍第37項使用之化合物，其中X和Y各自為N。
  41. 根據申請專利範圍第37項使用之化合物，其中至少一個R4為H。
  42. 根據申請專利範圍第37項使用之化合物，其中至少一個R4為CH2F、CHF2、或CF3。
  43. 根據申請專利範圍第42項使用之化合物，其中至少一個R4為CF3。
  44. 根據申請專利範圍第37項使用之化合物，其中R1為H。
  45. 根據申請專利範圍第37項使用之化合物，其中R1為F、Cl、經1、2、3、4、5、6、7、8、或9個氟原子取代之C1-C4烷基、或經0、1、2、3、4、5、6、或7個氟原子取代之C1-C6烷氧基。
  46. 根據申請專利範圍第45項使用之化合物，其中R1為直鏈C1-C4或支鏈C3-C4烷基，且經1、2、3、4、5、6、7、8、或9個氟原子取代。
  47. 根據申請專利範圍第46項使用之化合物，其中R1為經1、2、或3個氟原子取代之甲基。
  48. 根據申請專利範圍第47項使用之化合物，其中R1為CF3。
  49. 根據申請專利範圍第45項使用之化合物，其中R1為直鏈C1-C6或支鏈C3-C6烷氧基，且經0、1、2、3、4、5、6、或7個氟原子取代。
  50. 根據申請專利範圍第49項使用之化合物，其中R1為經0、1、2、或3個氟原子取代之甲氧基。
  51. 根據申請專利範圍第50項使用之化合物，其中R1為OCF3或OCHF2。
  52. 根據申請專利範圍第37項使用之化合物，其中R51和R52各自為H。
  53. 根據申請專利範圍第37項使用之化合物，其中R51和R52之一者為H，及另一者為F或Cl。
  54. 根據申請專利範圍第37項使用之化合物，其中R51和R52各自為F或Cl。
  55. 根據申請專利範圍第36項使用之化合物，其中Q為。
    54.根據申請專利範圍第55項使用之化合物，其中R2為F。
    55.根據申請專利範圍第55項使用之化合物，其中R2為F和R3為H。
  56. 根據申請專利範圍第55項使用之化合物，其中R2為CH2F、CHF2、或CF3。
  57. 根據申請專利範圍第55項使用之化合物，其中R3為F。
  58. 根據申請專利範圍第55項使用之化合物，其中R3為F和R2為H。
  59. 根據申請專利範圍第55項使用之化合物，其中R3為CH2F、CHF2、或CF3。
  60. 根據申請專利範圍第55項使用之化合物，其中R2和R3各自為F。
  61. 根據申請專利範圍第36項使用之化合物，其中該纖維化為肝臟、腎臟、腸、肺臟、或心臟之纖維化。
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