TW201641938A - 醫療用磁導微球 - Google Patents

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Abstract

在此提供一種醫療用之磁導微球，其包括多孔基質與散佈於基質中之磁粉。另外，還可添加活性物質，讓其也散佈於基質中。上述之多孔基質讓磁導微球可乘載活性物質或吸附特定標的物。

Description

醫療用磁導微球
本發明是有關於一種藥物載體，且特別是有關於一種磁導藥物載體。
目前在生物技術上開發的磁導載體(magnetic carrier)只有小範圍地應用於實驗室的檢驗試劑上，其相關產品通常稱為磁珠(magnetic bead)，其大多由單一磁粉經由化學修飾而得。例如，可以用抗體來修飾個別的單一磁粉的表面後再與藥物接合而成所謂之免疫磁珠，或者是直接用藥物包裹個別的單一磁粉而成，其粒徑一般約為20~50μm。在某些例子中，還可用高分子包覆磁粉，或是讓磁粉分散於低濃度高分子溶液後再噴於一核心的表面成為核心包衣的方式，形成磁珠，其粒徑一般介於30~100μm。
由於上述各種磁珠價格大多過於昂貴，所以在臨床應用上(例如肌肉、皮下或靜脈注射，或者是口服劑型)相當罕見。因此，目前亟需一種新穎的磁導載體，以解決習知磁導載體所面臨的問題。
因此，本發明之一方面是在提供一種醫療用之磁導微球，其包括2.5~50重量份之一第一基質和5~25重量份之複數個磁粉，散佈於該第一基質中。其中該第一基質具有多個孔洞，該第一基質的材料為改質纖維素或澱粉。而該些磁粉的材料為鐵磁材料或順磁材料，以使該些磁粉具有磁性或可被誘發磁性。
依據本發明一實施例，上述之孔洞之孔徑為0.1~20μm。
依據本發明另一實施例，上述之改質纖維素為羥丙甲基纖維素(hydroxypropyl methyl cellulose；HPMC)、羥丙基纖維素(hydroxypropyl cellulose；HPC)、羥乙基纖維素(hydroxyethyl cellulose；HEC)、微晶纖維素(microcrystalline cellulose,MCC)或其任意組合。
依據本發明又一實施例，上述之磁粉的材料為鐵、鈷、鎳、銣或鍶之元素態、氧化物、合金、鹽類或其任意組合。
依據本發明再一實施例，上述之磁導微球更包括30~70重量份之一第一活性物質，散佈於該第一基質或該些孔洞中，該第一活性物質為具有生物活性的化學物質或生物物質。
依據本發明另一實施例，上述之磁導微球更包括一殼層包覆於該第一基質之表面上。
依據本發明另一實施例，上述之殼層的材料為單醣、雙醣、糖醇、高分子或者是具有5~50個碳的脂肪酸或其酯類。
本發明之另一方面為提供一種醫療用之磁導複合微球，其包括一第二基質以及上述之多個任一種磁導微球。
依據本發明一實施例，上述之第二基質的材料為小分子的水溶性物質，該水溶性物質為單糖、氨基酸、有機酸或糖醇類化合物。
依據本發明另一實施例，上述之磁導複合微球，更包括一第二活性物質散佈於該第二基質中，該第二活性物質為具有生物活性的化學物質或生物物質。
上述發明內容旨在提供本揭示內容的簡化摘要，以使閱讀者對本揭示內容具備基本的理解。此發明內容並非本揭示內容的完整概述，且其用意並非在指出本發明實施例的重要/關鍵元件或界定本發明的範圍。在參閱下文實施方式後，本發明所屬技術領域中具有通常知識者當可輕易瞭解本發明之基本精神及其他發明目的，以及本發明所採用之技術手段與實施方面。
100‧‧‧磁導微球
110‧‧‧第一基質
112‧‧‧磁粉
114‧‧‧第一活性物質
200‧‧‧具有殼層之磁導微球
210‧‧‧殼層
300‧‧‧磁導複合微球
310‧‧‧第二基質
314‧‧‧第二活性物質
為讓本發明之下述和其他目的、特徵、優點與實施例能更明顯易懂，所附附圖之說明如下： 第1圖係根據本發明之一實施例所繪示的一種磁導微球的結構剖面示意圖；第2圖係根據本發明之另一實施例所繪示的一種具有殼層之磁導微球的結構剖面示意圖；以及第3圖係根據本發明之又一實施例所繪示的一種磁導複合微球的結構剖面示意圖。
依據上述，提供一種醫療用之磁導微球及其製備方法。在下面的敘述中，將會介紹上述之磁導微球及其製備方法的例示結構與其例示之製造方法。為了使本揭示內容的敘述更加詳盡與完備，下文針對本發明的實施方面與具體實施例提出了說明性的描述；但這並非實施或運用本發明具體實施例的唯一形式。實施方式中涵蓋了多個具體實施例的特徵以及用以建構與操作這些具體實施例的方法步驟與其順序。然而，亦可利用其他具體實施例來達成相同或均等的功能與步驟順序。
磁導微球的結構
請參考第1圖，第1圖係根據本發明之一實施例所繪示的一種磁導微球(magnetic pellet)的結構剖面示意圖。在第1圖中，做為載體之磁導微球100包括第一基質110及散布於第一基質110中之磁粉112。
上述第一基質110為實心或多孔結構，其含量 約為2.5~50重量份，例如可為2.5、3、5、7、10、15、20、25、30、35、40、45或50重量份。第一基質110的材料為改質纖維素或澱粉。上述之改質纖維素例如可為羥丙甲基纖維素(hydroxypropyl methyl cellulose；HPMC)、羥丙基纖維素(hydroxypropyl cellulose；HPC)、羥乙基纖維素(hydroxyethyl cellulose；HEC)、微晶纖維素(microcrystalline cellulose,MCC)或其任意組合。例如，在25℃下，可由黏度較高之2~10wt%的羥丙甲基纖維素水溶液做為黏合劑，再加上其他水溶性的改質纖維素混合而成賦形劑的材料。
上述之磁粉112的含量約為5~25重量份，例如可為5、7、10、15、20或25重量份。磁粉112的材料本身具有磁性或可被誘發出磁性，因此可包含任何可用之順磁或鐵磁材料。舉例來說，其可為可用之鐵、鈷、鎳、銣或鍶之元素態、氧化物、合金、鹽類或其任意組合。
依據一實施例，上述之磁導微球100更可包含一第一活性物質114分散於第一基質110之中，第一活性物質114的含量為30~70重量份，例如可為30、35、40、45、50、55、60、65或70重量份。第一活性物質114的材料包含人工合成或自天然物萃取之任何可用之具有生物活性的化學物質(如營養補充品或藥物)或生物物質(如酵素、胞器或細胞)。
請參考第2圖，第2圖係根據本發明之另一實施例所繪示的一種具有殼層之磁導微球的結構剖面示意圖。在 第2圖中，磁導微球200包括第1圖之磁導微球100以及包覆磁導微球100之殼層210。其中磁導微球100之結構如上所述，在此不再贅述之。
在製藥學上來說，上述殼層210可為糖衣或膜衣，可用來提供磁導微球新的功用，例如提供隔離作用、控制釋放作用或控制吸附作用等等。以糖衣來說，其功用除了改善味覺之外，還可增加磁導微球100的穩定性及硬度。以膜衣來說，其類型例如可分為時間控釋型、pH依賴型、防潮濕型、彈力抗壓型、長效型與大腸釋放型。因此加了殼層210後，除了可增加磁導微球100的安定性之外，還可以控制殼層210在選定的環境下崩解，讓磁導微球100接觸外在環境，釋放出活性物質。
當殼層210為糖衣時，其材料例如可為單醣、雙醣或糖醇。當殼層210為膜衣時，其材料例如可為高分子，或者是具有5~50個碳的脂肪酸或其酯類。此外，殼層210之材料更可包含如上所述之任一第一活性物質。
請參考第3圖，第3圖係根據本發明之又一實施例所繪示的一種磁導複合微球的結構剖面示意圖。在第3圖中，磁導複合微球300係讓多個無殼之磁導微球100(第1圖)與帶殼之磁導微球200(第2圖)分散於第二基質310之中而成。但不限於此，也可以只選用磁導微球100或磁導微球200來製備磁導複合微球300。
讓磁導微球100、200或上述兩者之組合分散於第二基質310中，形成磁導複合微球300，不僅可以增加磁 導微球100或200的安定性，還可以達到分段釋放磁導微球100或200中活性物質的目的。因此，第二基質310的材料一般為小分子的水溶性物質，例如單糖、氨基酸、有機酸或糖醇類化合物。
此外，還可以選擇適當的第二活性物質314，讓其也分散在第二基質310中。如同第一活性物質114，第二活性物質314的材料亦可包含人工合成或自天然物萃取之任何可用之具有生物活性的化學物質(如營養補充品或藥物)或生物物質(如酵素、胞器或細胞)。
根據本發明之一實施方式，上述各種磁導微球的粒徑約為20~3,000微米。舉例來說，當磁導微球的粒徑為20~70微米時，磁導微球可於生物體內以靜脈注射或其他注射方式進入循環系統或體組織間質及器官系統。由此可知，本發明所提供的磁導微球可停留在循環系統中，以達到治療或檢測的目的。
當磁導微球的粒徑為40~200微米時，磁導微球可應用於肌肉、皮下或腹腔注射，以滯留於生體組織或器官。由此可知，本發明所提供的磁導微球可停留在肌肉、皮下或腹腔內的任一器官中，以達到治療或檢測的目的。
當磁導微球的粒徑為150~3,000微米時，磁導微球可進入消化道，從口腔進入，經由咽喉、食道、胃、十二指腸、空腸、迴腸及大腸，再由肛門排出。由此可知，本發明所提供的磁導微球可停留在消化道的任一器官中，以達到治療或檢測的目的。當磁導微球排出體外時，因磁導微球 之結構維持性與磁性，可透過磁性設備將磁導微球與其他排泄物分離開來。
磁導微球的製備方法
當第一基質的材料為改質纖維素時，先將5wt%之羥丙甲基纖維素(HPMC，其黏度較高)水溶液加入至微晶纖維素(MCC)、磁粉和活性物質的均勻混合物中，再均勻混合之，得到未成型的微球混合物。
接下來，進行擠出滾圓(讓微球成型)的步驟。在擠出滾圓的步驟中，可調整擠出孔板之孔徑與離心滾圓所需轉速，來得到不同粒徑的磁導微球。
在擠出滾圓的步驟後，則依前面改質纖維素之添加量多少來決定下面要進行的步驟。當改質纖維素的含量較多時，進行流化乾燥的步驟，以去除多餘的水分後，可以得到實心的磁導微球。
當改質纖維素的含量較少時，在擠出滾圓的步驟之後，則改以陰乾方式來去除水分，可以得到多孔磁導微球。若在前述未成型的微球混合物中，有再添加水溶性物質時，則可以讓陰乾後的磁導微球再浸於水中一段時間。然後，讓水溶性物質溶解於水中，再加熱烘乾之，可得到孔洞數目更多及孔徑更大之多孔磁導微球。由額外添加水溶性物質法所製備出之多孔磁導微球，在其水溶性物質溶解於水中後，經過孔徑測試儀的測量，可測得其孔徑高達0.1~20μm。
若以壓力來測試微球之結構強度(與微球之總 孔洞體積成反比)之的話，亦即看壓力增加至多少時，磁導微球才會被壓碎。所得結果是，上述實心磁導微球可承受的壓力大約為100~400mPa。而上述多孔磁導微球因其具有多個孔洞之故，其可承受的壓力則約為20~100mPa。
當第一基質的材料為不溶於水之長鏈脂肪酸或其酯類時，磁導微球的製備方法如下。先將長鏈脂肪酸或其酯類加熱至熔融狀態，然後加入至磁粉與活性物質的均勻混合物中，並均勻混合之。待其冷卻後，依序進行粉碎與過篩步驟，得到所需尺寸大小之磁導微球。
磁導微球之磁性測量
在下面的實施例中，磁導微球的磁性測量方法如下。先取磁化前或磁化後之磁導微球6顆，使用手持式探針型高斯儀來測量其磁性，再除以6，取平均值。由於磁力是超距作用力，且磁極(具有南北極)是有方向性的，所以測得之磁性會隨著偵測方位與距離之不同而有所變化。因此所有磁性的測量值，皆取測得之最大值。磁性的單位為高斯(Gauss，簡寫成G)。
實施例一：實心磁導微球
下面實驗例1-1至1-8具有第1圖所示的實心磁導微球100之結構。實驗例1-1至1-8所提供的磁導微球係利用擠出滾圓法製成。詳言之，實驗例1-1至1-8所提供的磁導微球中之磁粉係使用鍶鐵氧體(SrO．6Fe2O3，可用來製備 永久磁鐵，購自鎂利格公司)、微晶纖維素(購自明台公司)及羥丙甲基纖維素(購自明台公司)所製備而成。實驗例1-1至1-8的製備方法如下所述。
先配製5wt%之羥丙甲基纖維素(HPMC)水溶液，接著將其加入至鍶鐵氧體的磁粉與微晶纖維素(MCC)的均勻混合物之中，讓彼此均勻混合。隨後，使用擠出滾圓機(英格公司，型號E50)，透過擠出孔板孔徑與調整所需轉速，來得到不同粒徑的磁導微球。例如以1.0~2.0mm孔徑之擠出孔板加上300~800rpm轉速來進行離心滾圓的步驟，可製得粒徑為0.8~2.0mm之磁導微球。若以0.3~1.0mm孔徑之擠出孔板加上800~1,400rpm轉速來進行離心滾圓的步驟，可製得粒徑為0.2~0.6mm之磁導微球。接著，由於擠出滾圓製程所製得之磁導微球含水量較高，所以需透過流化乾燥，以製成實驗例1-1至1-8的磁導微球。
製備磁導微球所用之原料與所得磁導微球之外觀列在表一中。由表一可知，基本上當磁導微球含有50wt%之賦形劑(HPMC和MCC)時，皆可透過擠出滾圓法來成粒。
將表一所列材料製成磁導微球後，觀察所得磁化前之磁導微球，皆可被200高斯之磁板所吸附。然後測量磁導微球的磁性，得到磁化前的最大磁性數據。接著使用磁化機來進一步磁化所得之磁導微球，再次測量磁化後的磁性數據。此外，還將磁導微球填滿0號膠囊，讓微球在膠囊內不會晃動後，再磁化並測其磁性。所得數據列在表二中。
由表二可知，磁導微球之粒徑大小會影響磁性高低之差異性。若磁導微球之粒徑較大，則單一微球之磁粉在磁化後會具有較高之磁性。與磁粉之磁性(約小於3G)相較下，磁導微球的磁性可增加至3G以上。磁化後，磁導微球之磁性可以增加至40G以上，平均約為磁粉之磁性的20倍。當膠囊填滿磁導微球後，再進行磁化，其磁性更可以高達140G以上。
實施例二：具有殼層之實心磁導微球
下面將實驗例1-1至1-8裹上殼層之後，得到如第2圖之具有殼層210之實心磁導微球200，其中殼層的材料為HPMC。然後進行磁化，得到實驗例2-1至2-8之具有殼層之磁導微球。所測得之數據列在表三中。比較表二與表三的數據可知，第1圖之磁導微球100在加了殼層210之後，基 本上還是維持了原先的磁性大小，也就是殼層210對磁導微球100的磁性影響不大。
實施例三：不同磁粉材料對磁導微球磁性的影響
在下面的實驗例3-1至3-15之實心磁導微球中，改變磁粉的材料，觀察其對磁導微球之磁性的影響。製備磁粉所用之材料有還原鐵(即元素態的鐵)、鐵銣硼合金、焦磷酸鐵(為允許食用的鐵劑，購自台灣元弘公司)、Fe2O3和鍶鐵氧體(SrO．6Fe2O3，可用來製備永久磁鐵，購自台灣鎂利格公司)。
在此所用之第一基質的材料為具有46個碳原子的長鏈飽和脂肪酸(購自台灣美律公司)。因為此飽和脂肪酸的熔點>60℃且不溶於水，所以磁導微球的製備方法為熱融法及粉碎法，也就是先加熱飽和脂肪酸待其融化後，再加入磁粉均勻混合，待其冷卻後，再粉碎成型。最後，用篩網過篩出所需尺寸範圍之微球。所得結果列在表四中。
在表四中，首先可以看到使用SrO．6Fe2O3為磁粉之實驗例3-13至3-15在磁化後，具有最大的磁性，其次為使用鐵銣硼合金之實驗例3-4至3-6。至於使用食用鐵劑焦磷酸鐵(實驗例3-7至3-9)與還原鐵(實驗例3-1至3-3)的 磁導微球之磁性雖然沒有那麼大，但是其弱磁性(小於300高斯)反而可使磁導微球於模擬消化道環境下條件之分散度較佳，而可有不同之應用。例如，弱磁性之磁導微球較易在消化道中分散開來，平均附著於消化道的絨毛表面上。
其次，在此使用熔點>60℃且不溶於水之飽和脂肪酸做為磁導微球的基質材料，因此可隔絕磁粉，不會與外界之酸、鹼、氧化劑與/或還原劑作用，因此可提升磁導微球的安定性及可加工性。而且飽和脂肪酸有助於固定磁粉的位置與排列方位，因此在磁化後可形成同一方向之磁極，增加磁性，擴大磁導微球的應用範圍。
實施例四：水溶性物質對多孔磁導微球外觀之影響
在下面實驗例4-1至4-6中，係依序使用擠出滾圓法與水溶出法來製備多孔磁導微球。製備方法為先製備抗壞血酸、磁粉與MCC的均勻混合物後，再加入5wt%之HPMC水溶液，均勻混合。隨後，使用擠出滾圓法讓原料中之纖維素等材料初步成型，形成磁導微球的基質。
接著，讓磁導微球先陰乾72小時，減少約30~50%之磁導微球的含水量。接著，讓較為乾燥後之磁導微球浸於500mL的60%酒精水溶液中6小時，使磁導微球中的抗壞血酸溶解於水中，製造出更多更大的孔洞。初步瀝乾後，讓磁導微球在50℃下加熱烘乾12小時，使磁導微球最後成型。接著，測量磁導微球的重量損失(失重比)，以推估磁導微球之抗壞血酸溶出量、所增加的孔洞體積與觀察磁 導微球之外觀。
由於在製備多孔磁導微球的過程中，曾經讓磁導微球浸於水中一段時間，因此磁導微球中之抗壞血酸會溶解於水中，製造出額外孔洞或是增大原有之孔洞。從表五中可以很清楚地看到，原料中抗壞血酸添加量越多時，磁導微球的失重量越多。但是，當水溶性之抗壞血酸量太多時(實驗例4-1，80wt%)，多孔磁導微球的外觀會無法維持完整性，而有些微量暗褐色物質脫落。
實施例五：多孔磁導微球
下面實驗例5-1至5-12所製備出之磁導微球為多孔磁導微球。實驗例5-1至5-12之磁導微球核心所用的原料列在表六中，製備方法如下所述。
先製備乳酸(lactic acid；LA，乳酸微溶於水)、抗壞血酸、磁粉與MCC的均勻混合物後，再加入5wt% 之HPMC水溶液後，均勻混合。隨後，使用擠出滾圓法讓原料中之纖維素等材料初步成型，形成磁導微球的基質。接著，讓磁導微球先陰乾72小時，減少磁導微球的含水量。再來，讓較為乾燥後之磁導微球浸於水中24小時，讓磁導微球中的抗壞血酸部分溶解於水中，製造出更多及更大的孔洞。然後，將磁導微球置於高溫爐中，在180~300℃下加熱4小時，以減少所含水分，並讓剩下的乳酸聚合成環狀重合乳酸(Cyclic Poly Lactate)，增加第一基質材料的黏結性與堅固性，使磁導微球最後成型。
從表六首先可知，粒徑大小對磁化後之多孔磁導微球的磁性有一些影響，大約是粒徑較大者其磁性較大。其次再來看多孔磁導微球之孔徑大小的影響。依據水溶性之抗壞血酸的添加量多少，可知多孔磁導微球的孔徑大小。亦即，抗壞血酸的添加量越多，多孔磁導微球的孔徑越大。由 表六可知，孔徑大小對磁導微球的磁性影響不大。
實施例六：具有殼層之磁導微球
在下面實驗例6-1至6-6中，磁導微球的核心結構中不含任何磁粉，改成在磁導微球的殼層中加入磁粉。實驗例6-1至6-6的結構特徵與所用材料列在表七中。
從表七可知，與對照組(實驗例6-1和6-4)相較下，實驗組(實驗例6-2 v.6-3，實驗例6-5 v.6-6)之殼層材料的用量越多(即增重量越多)，所測得的磁性就越大。但是與前面在核心結構中添加磁粉的實驗例比較起來，磁性還是小很多，只能得到弱磁性的磁導微球。
實施例七：磁導複合微球
下面實驗例7-1至7-4為比較單一磁導微球與磁導複合微球(具有第3圖磁導複合微球300的結構)的磁性 大小，所得結果列在下面的表八中。由下面表八可知，磁導微球做成磁導複合微球後，在粒徑相同情況下(實驗例7-1與7-3)，其磁性會減弱。但是，不論是單一多孔磁導微球或是磁導複合微球，在加大其粒徑後，都可以增加其磁性。
從上面的揭露內容可知，由於可以製備出多孔之磁導微球，因此在多孔磁導微球製備完成後，還可以在其孔洞中吸附液態或懸浮態的活性物質；或者是讓其進入消化道，利用其孔洞來吸附消化道中之毒素。尤其是多孔磁導微球的孔徑分布範圍相當廣，約為0.1~20μm，因此可藉由控制其孔徑大小來選擇性地吸附大小不同及特性不同的化學物質或生物物質。此外，還可以藉助增加殼層來讓多孔磁導微球增加其穩定性與更多的不同釋放特性。而且，由於在本揭露書中的磁導微球之粒徑可以依需求而有更大範圍的變化，使其具有更廣的應用範圍。
雖然本發明已以實施方式揭露如上，然其並非用以限定本發明，任何熟習此技藝者，在不脫離本發明之精神和範圍內，當可作各種之更動與潤飾，因此本發明之保護範圍當視後附之申請專利範圍所界定者為準。
100‧‧‧磁導微球
110‧‧‧第一基質
112‧‧‧磁粉
114‧‧‧第一活性物質

Claims (10)

  1. 一種醫療用之磁導微球，該磁導微球包括：2.5~50重量份之一第一基質，該第一基質具有多個孔洞，該第一基質的材料為改質纖維素或澱粉；以及5~25重量份之複數個磁粉，散佈於該第一基質中，該些磁粉的材料為鐵磁材料或順磁材料，以使該些磁粉具有磁性或可被誘發磁性。
  2. 如請求項1所述之磁導微球，其中該些孔洞之孔徑為0.1~20μm。
  3. 如請求項1所述之磁導微球，其中該改質纖維素為羥丙甲基纖維素(hydroxypropyl methyl cellulose；HPMC)、羥丙基纖維素(hydroxypropyl cellulose；HPC)、羥乙基纖維素(hydroxyethyl cellulose；HEC)、微晶纖維素(microcrystalline cellulose,MCC)或其任意組合。
  4. 如請求項1所述之磁導微球，其中該些磁粉的材料為鐵、鈷、鎳、銣或鍶之元素態、氧化物、合金、鹽類或其任意組合。
  5. 請求項1所述之磁導微球，更包括30~70重量份之一第一活性物質，散佈於該第一基質、該些孔洞或其結合中，該第一活性物質為具有生物活性的化學物質或生物物質。
  6. 如請求項1所述之磁導微球，更包括一殼層包覆於該第一基質之表面上。
  7. 如請求項5所述之磁導微球，其中該殼層 的材料為單醣、雙醣、糖醇、高分子或者是具有5~50個碳的脂肪酸或其酯類。
  8. 一種醫療用之磁導複合微球，其包括：一第二基質；以及請求項1~7任一項所述之複數個磁導微球散佈於該第二基質中。
  9. 如請求項8所述之磁導複合微球，其中該第二基質的材料為小分子的水溶性物質，該水溶性物質為單糖、氨基酸、有機酸或糖醇類化合物。
  10. 如請求項8所述之磁導複合微球，更包括一第二活性物質散佈於該第二基質中，該第二活性物質為具有生物活性的化學物質或生物物質。
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