TW201638102A - 製備氟酮內酯之方法 - Google Patents

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Abstract

本文闡述用於製備氟酮內酯化合物之方法及中間體。

Description

製備氟酮內酯之方法 相關申請案之交叉參考
本申請案根據35 U.S.C.§ 119(e)主張2015年3月6日提出申請之美國臨時申請案序列號62/129,305之權益，其揭示內容以引用方式併入本文中。
本文所述之本發明係關於用於製備氟酮內酯化合物之方法及中間體。
已報道氟酮內酯化合物在治療細菌及原生動物感染方面非常有效。此外，已報道與相應非氟酮內酯、巨環內酯及氮雜內酯相比，氟酮內酯化合物在治療抗細菌及原生動物感染方面尤其有效。然而，所報道之酮內酯之製造方法以低轉化率進行，此有時在自非氟化之起始材料分離氟化產物方面導致難以克服的純化問題。另外，所報道之酮內酯之製造方法傾向於產生大量不需要的副產物，例如N-去甲基化副產物。總之，所報道之酮內酯之製造方法不可能提供世界之需求。
由於該等化合物對人類及其他動物健康之重要性，故需要用於其製備之替代及/或經改良方法。具體而言，需要以商業相關製造規模製備氟酮內酯之方法以滿足對於該等重要的人類及動物健康化合物之未滿足需求。
本文已意外地發現包括胺鹼之方法提供至氟酮內酯之高轉化率 以及較少副產物。由於高轉化率及較少副產物，故本文所述方法可用於製備多公斤規模量之氟酮內酯，其可藉由簡單沈澱而非藉由層析或分段再結晶(其每一者均係昂貴的及/或可導致分離產量之重大損失)來分離。
在本文所述本發明之一說明性實施例中，闡述藉由在巨環之C2處氟化來製備氟酮內酯化合物之方法。在另一實施例中，本文所述方法包括以下步驟：
包括前述中每一者之鹽，其中：R1係H或醯基，或R1係單醣，例如含有甲基胺基或二甲基胺基之單醣；V係CH2-N(R)、C=Q或C=NQ1；其中Q係O或(NR,H)；其中R係氫或視情況經取代之烷基；且Q1係羥基或其衍生物或胺基或其衍生物；且W1係羥基或其衍生物；且W2係H、或羥基或其衍生物；或W1及W2與所附接之碳原子一起形成含有氧及/或氮之雜環，其每一者視情況經取代。
在另一實施例中，方法包括以下步驟：
包括前述中之每一者之鹽，其中：R1係H或醯基，或R1係單醣，例如含有甲基胺基或二甲基胺基之單醣；V係CH2-N(R)、C=Q或C=NQ1；其中Q係O或(NR,H)；其中R係氫或視情況經取代之烷基；且Q1係羥基或其衍生物或胺基或其衍生物；A係鍵，或A係自O、C(O)、CR、CR2及NR及其組合形成之可選連接體，其中各R在每一情形下獨立地選自不存在以形成雙鍵或三鍵，為氫或為視情況經取代之烷基；且B係鍵，或B係視情況經取代之伸烷基、視情況經取代之伸烯基或視情況經取代之伸炔基。
在另一實施例中，方法包括以下步驟：
包括前述中之每一者之鹽，其中：R1係H或醯基，或R1係單醣，例如含有甲基胺基或二甲基胺基之單醣；A係鍵，或A係自O、C(O)、CR、CR2及NR及其組合形成之可選連接體，其中各R在每一情形下獨立地選自不存在以形成雙鍵或三鍵，為氫或為視情況經取代之烷基；且B係鍵，或B係視情況經取代之伸烷基、視情況經取代之伸烯基或視情況經取代之伸炔基。
在另一實施例中，本文闡述藉由原位N-甲基化來製備氟酮內酯化合物之方法。在另一實施例中，方法包括以下步驟：
包括前述中之每一者之鹽，其中：R1a係H或醯基；V係CH2-N(R)、C=Q或C=NQ1；其中Q係O或(NR,H)；其中R係氫或視情況經取代之烷基；且Q1係羥基或其衍生物或胺基或其衍生物；W1係羥基或其衍生物；且W2係H、或羥基或其衍生物；或W1及W2與所附接之碳原子一起形成含有氧及/或氮之雜環，其每一者視情況經取代。
在另一實施例中，方法包括以下步驟：
包括前述中之每一者之鹽，其中：R1a係H或醯基；V係CH2-N(R)、C=Q或C=NQ1；其中Q係O或(NR,H)；其中R係氫或視情況經取代之烷基；且Q1係羥基或其衍生物或胺基或其衍生物；A係鍵，或A係自O、C(O)、CR、CR2及NR及其組合形成之可選連接體，其中各R在每一情形下獨立地選自不存在以形成雙鍵或三鍵，為氫或為視情況經取代之烷基；且B係鍵，或B係視情況經取代之伸烷基、視情況經取代之伸烯基或視情況經取代之伸炔基。
在另一實施例中，方法包括以下步驟：
包括前述中之每一者之鹽，其中：R1a係H或醯基；A係鍵，或A係自O、C(O)、CR、CR2及NR及其組合形成之可選連接體，其中各R在每一情形下獨立地選自不存在以形成雙鍵或三鍵，為氫或為視情況經取代之烷基；且B係鍵，或B係視情況經取代之伸烷基、視情況經取代之伸烯基或視情況經取代之伸炔基。
在另一實施例中，方法包括以下步驟：
包括前述中之每一者之鹽，其中R1a係H或醯基。
在另一實施例中，本文闡述用於製備氟酮內酯化合物之中間體。說明性中間體具有下式：
及其鹽，其中R1a、V、W1、W2、A及B係如本文所定義。
在另一實施例中，本文亦闡述含有一或多種化合物之醫藥組合物。應理解，組合物可包括其他組份及/或成份，包括(但不限於)其他治療活性化合物及/或一或多種載劑、稀釋劑、賦形劑及諸如此類及其組合。
在另一實施例中，本文亦闡述用於治療患有細菌或原生動物感染之宿主動物之方法，其中該等方法包括將本文所述之化合物及/或組合物中之一或多者投與宿主動物。在另一實施例中，本文亦闡述該等化合物及組合物於製造用於治療患有細菌或原生動物感染之宿主動物之藥劑之用途。在另一實施例中，該等藥劑包括治療有效量之用於治療患有細菌或原生動物感染之宿主動物之一或多種化合物及/或組合物。
某些氟酮內酯及用於製備氟酮內酯之方法闡述於WO 2004/080391中。用於製備氟酮內酯之方法亦闡述於WO 2009/055557中。已發現在前述公開案中闡述用於在巨環內酯核心結構之C2處氟化之方法未能實現。另外，已發現為實現在C2處完全氟化之嘗試導致愈來愈大量之副產物形成(例如糖在C5處之N-去甲基化，例如德糖胺(desosamine)之去甲基化)且隨著反應條件變得更劇烈而分解。因此，對解決不完全轉化問題之探求導致至少兩個其他問題，即副產物形成及較低總產率。此外，亦已意外地發現，未氟化之起始材料及氟化產物基本上不可分離，尤其使用為生產供全球市場用之抗生素所需之大規模必需之商業相關純化技術。由於起始材料與期望產物之間之唯一差異係單一氟原子，故兩種化合物之分離相當困難，且僅可藉由仔細的管柱層析或分段再結晶來完成，其各自導致大量材料損失及必然地產率之總體損失。亦已意外地發現，使用為生產供全球市場用之抗生素所需之大規模必需之商業相關純化技術亦極難移除N-去甲基副產物。商業相關純化技術包括蒸發、沈澱及結晶，而有利地避免層析或分段結晶，其每一者均昂貴得多且導致產率之實質降低。
另外，已發現在多種情形下，期望氟酮內酯之相應未氟化類似物之活性實質上低於期望之氟化化合物，尤其針對抗性病原體。類似地，已發現在幾乎所有情形下，期望氟酮內酯之相應N-去甲基化類似物之活性實質上低於期望之N,N-二甲基合物。因此，應理解期望完全氟化以確保產物係純的，以及其不會被可能影響藥物性能之較低活性類似物污染，尤其當彼等較低活性類似物之相對量可在多個批次之間變化時。類似地，應理解期望避免去甲基化以確保產物係純的，以及其不會被可能影響藥物性能之較低活性類似物污染，尤其當彼等較低活性類似物之相對量可在多個批次之間變化時。
解決不完全氟化之問題需要更劇烈的試劑及反應條件，例如更高的溫度、更多當量之鹼及/或更多當量之氟化劑。然而，彼等上述方法修改形式因增加不需要的N-去甲基化產物：起始未氟化化合物(例如(1-DM))及產物氟化化合物(例如(2-DM))二者之量而加劇伴隨問題。
另外，彼等上述更劇烈的試劑及反應條件之使用導致分解、其他不需要的副產物及必然地產率之總體損失。
類似地，解決不需要的N-去甲基化之問題需要較不劇烈的試劑及反應條件。然而，該上述解決方案因降低未氟化化合物至產物氟化化合物之轉化率而加劇伴隨問題。
亦已發現，甚至當修改於WO2009/055557中報道之方法以利於轉化及伴隨的N-去甲基化時，原位再甲基化仍失敗。因此，需要自反應 混合物分離多種產物並實施單獨再甲基化步驟，此導致額外材料損失、產率之總體下降、較高成本及較長製造時間。
全球對用於治療細菌及原生動物感染之氟酮內酯之需求需要成本有效且可以大規模實施之製造方法。在不具有彼等屬性之情形下，氟酮內酯之供應將不足以滿足世界之需要且/或妨礙氟酮內酯在細菌或原生動物感染通常更流行之世界上較貧困地區之使用並導致更貧困的結果。
需要用於製備氟酮內酯之新方法。在沒有提供更高產率之高純氟酮內酯抗生素之此等經改良方法之情形下，存在數百萬患有細菌或原生動物感染之患者將由於供應不足、製造延遲及/或過高之治療成本而無法治療之風險。
本文已意外地發現本文所述之氟化方法提供未氟化之起始材料至所需要氟酮內酯之實質上較高的轉化率。本文亦已意外地發現本文所述氟化方法提供實質上較少量之N-去甲基化副產物。另外，本文已意外地發現本文所述氟化方法可適於包括原位再甲基化以藉由重新捕獲N-去甲基化副產物從而進一步改良總產率。因此，可將包括(例如)(1-DM)及(2-DM)之不需要的N-去甲基化產物用作製備氟酮內酯之起始材料。本文所述方法以高產率提供具有高純度之氟化酮內酯，且適於大型多公斤之商業製造規模。
本發明之若干說明性實施例藉由以下條款來闡述：一種用於製備式(I)之氟酮內酯之方法，
該方法包含以下步驟：使下式之化合物
與氟化劑及胺鹼接觸；其中R1係H或醯基，或R1係單醣，例如含有甲基胺基或二甲基胺基之單醣；V係CH2-N(R)、C=Q或C=NQ1；其中Q係O或(NR,H)；其中R係氫或視情況經取代之烷基；且Q1係羥基或其衍生物或胺基或其衍生物；且W1係羥基或其衍生物；且W2係H、或羥基或其衍生物；或W1及W2與所附接之碳原子一起形成含有氧及/或氮之雜環，其每一者視情況經取代。
如前述方法中之任一者，其中該胺鹼係環狀、非芳香族胺鹼或共軛酸pKa為至少約11、至少約11.5、至少約12、至少約12.5或至少約13之鹼或前述之組合。
如前述方法中之任一者，其中該鹼係環狀胺。
如前述方法中之任一者，其中該鹼係二環胺。
如前述方法中之任一者，其中該鹼係空間受阻的。
如前述方法中之任一者，其中該鹼係構象受限的。
如前述方法中之任一者，其中該鹼係二胺。
如前述方法中之任一者，其中該鹼包括至少一個不具有氫之氮。
如前述方法中之任一者，其中該鹼不包括任何NH基團。
如前述方法中之任一者，其中該鹼包括至少一個C=N基團。
如前述方法中之任一者，其中該鹼選自由以下組成之群：1,8-二 氮雜二環[5.4.0]十一-7-烯(DBU)、1,5-二氮雜二環[4.3.0]壬-5-烯(DBN)及3,3,6,9,9-五甲基-2,10-二氮雜二環[4.4.0]癸-1-烯(PMDBD)、奎寧環及其組合。
如前述方法中之任一者，其中該鹼係DBN或DBU或其組合。
如前述方法中之任一者，其中該鹼係DBU。
如前述方法中之任一者，其中該氟化劑選自由以下組成之群：NFSi、Selectfluor及F-TEDA及其組合。
如前述方法中之任一者，其中該氟化劑選自由以下組成之群：NFSi及Selectfluor及其組合。
如前述方法中之任一者，其中該氟化劑係NFSi及Selectfluor之組合。
如前述方法中之任一者，其中該氟化劑係NFSi。
如前述方法中之任一者，其中溫度介於約-30℃與約-20℃之間。已觀察到在愈接近環境溫度之溫度下，開始形成愈多數量之副產物。
一種用於製備式(I)化合物之方法，該方法包含以下步驟或進一步包含以下步驟：使式(DM)化合物
包括前述中之每一者之鹽，與甲基化劑接觸；其中：R1a係H或醯基；V係CH2-N(R)、C=Q或C=NQ1；其中Q係O或(NR,H)；其中R係氫或視情況經取代之烷基；且Q1係羥基或其衍生物或胺基或其衍生物；W1係羥基或其衍生物；且W2係H、或羥基或其衍生物；或W1及W2與所附接之碳原子一起形成含有氧及/或氮之雜環，其每一者視情 況經取代。
如前述方法中之任一者，其中該甲基化劑係CH2O/HCO2H。
如前述方法中之任一者，其於溶劑中實施，其中該溶劑包含酮，例如丙酮、MEK或MTBK。
如前述方法中之任一者，其於溶劑中實施，其中該溶劑包含醚，例如MTBE、THF、Me-THF或二醇醚，例如二甲氧基乙烷、二乙氧基乙烷或式R1O-(CH2)2-OR2之化合物，其中R1係烷基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基或丁基；且R2係H、甲基、乙基、丙基、異丙基或丁基；或式R1[O-(CH2)2-]2OR2之化合物，其中R1係烷基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基或丁基；且R2係H、甲基、乙基、丙基、異丙基或丁基。
如前述方法中之任一者，其於溶劑中實施，其中該溶劑包含酯，例如EtOAc、iPrOAc。
如前述方法中之任一者，其於溶劑中實施，其中該溶劑包含醯胺，例如DMF、DMA、NMP。
如前述方法中之任一者，其於溶劑中實施，其中該溶劑包含醯胺及酯之混合物，例如iPrOAc/DMF或iPrOAc/DMF，說明性地在約1：2至約2：1、或約3：2至約2：3或約1：1範圍內之比率。
如前述方法中之任一者，其於溶劑中實施，其中該溶劑實質上不含或不含氯化溶劑，例如CH2Cl2(DCM)、CHCl3及/或CCl4。
如前述方法中之任一者，其中W1及W2與所附接之碳原子一起形成胺基甲酸酯，其中其氮經式N3-B-A之基團來取代，其中A係鍵，或A係自O、C(O)、CR、CR2及NR及其組合形成之可選連接體，其中各R在每一情形下獨立地選自不存在以形成雙鍵或三鍵，為氫或為視情況經取代之烷基；且B係鍵，或B係視情況經取代之伸烷基、視情況經取代之伸烯基或視情況經取代之伸炔基。
如前述方法中之任一者，其中W1及W2與所附接之碳原子一起形成胺基甲酸酯，其中其氮經式T-B-A之基團來取代，其中A係鍵，或A係自O、C(O)、CR、CR2及NR及其組合形成之可選連接體，其中各R在每一情形下獨立地選自不存在以形成雙鍵或三鍵，為氫或為視情況經取代之烷基；B係鍵，或B係視情況經取代之伸烷基、視情況經取代之伸烯基或視情況經取代之伸炔基；T係視情況經取代之芳基，其包括(但不限於)咪唑基、1,2,3-三唑基、苯基、苯并咪唑基、苯并三唑基及諸如此類，且其中可選替代包括(但不限於)視情況經取代之芳基，例如苯基、胺基苯基、苯并咪唑基、苯并三唑基、苯并咪唑基甲基、苯并三唑基甲基及諸如此類。
如前述方法中之任一者，其中該式(I)化合物係 或其鹽。
如前述方法中之任一者，其中該式(I)化合物係 或其鹽。
如前述方法中之任一者，其中該式(I)化合物係 或其鹽。
如前述方法中之任一者，其中該式(I)化合物係 或其鹽。
如前述方法中之任一者，其中該式(I)化合物係 或其鹽。
如前述方法中之任一者，其中該式(I)化合物係索利黴素(solithromycin)或其鹽。
如前述方法中之任一者，其中該式(DM)化合物係 或其鹽。
如前述方法中之任一者，其中該式(DM)化合物係 或其鹽。
如前述方法中之任一者，其中該式(DM)化合物係 或其鹽。
如前述方法中之任一者，其中起始化合物具有下式： 或其鹽。
如前述方法中之任一者，其中起始化合物具有下式： 或其鹽。
如前述方法中之任一者，其中起始化合物具有下式： 或其鹽。
如前述方法中之任一者，其中起始化合物具有下式： 或其鹽。
如前述方法中之任一者，其中起始化合物具有下式： 或其鹽。
如前述方法中之任一者，其中起始化合物具有下式： 或其鹽。
如前述方法中之任一者，其中起始化合物具有下式： 或其鹽或前述之C2-氟類似物。
如前述方法中之任一者，其中起始化合物具有下式： 或其鹽或前述之C2-氟類似物。
如前述方法中之任一者，其中起始化合物具有下式： 或其鹽或前述之C2-氟類似物。
如前述方法中之任一者，其中起始化合物具有下式： 或其鹽或前述之C2-氟類似物。
如前述方法中之任一者，其中化合物具有下式： 或其鹽。
如前述方法中之任一者，其中化合物具有下式： 或其鹽。
如前述方法中之任一者，其中該單醣係已醣，例如D-葡萄糖、D-甘露糖、D-木糖、D-半乳糖、L-岩藻糖及諸如此類；戊糖，例如D-核糖、D-阿拉伯糖及諸如此類；酮糖，例如D-核酮糖、D-果糖及諸如此類；包括其胺基甲基及二甲基胺基衍生物，例如葡糖胺、半乳糖胺、乙醯基葡萄糖、乙醯基半乳糖、N-乙醯基葡糖胺、N-乙醯基-半乳糖胺、半乳糖基-N-乙醯基葡糖胺、N-乙醯基神經胺酸(唾液酸)、碳黴糖、德糖胺、L-萬古糖胺(L-vancosamine)、3-去甲基-萬古糖胺、3-表-萬古糖胺、4-表-萬古糖胺、艾可糖胺(acosamine)、3-胺基-葡萄糖、4去氧-3-胺基-葡萄糖、艾克迪諾糖胺(actinosamine)、道諾糖胺(daunosamine)、3-表-道諾糖胺、利托糖胺(ristosamine)、N-甲基-D-葡萄糖胺及諸如此類；及其胺基甲基及二甲基胺基衍生物。
如前述方法中之任一者，其中OR1具有下式：
其中各RN1在每一情形下獨立地選自H及醯基、及烷基、環烷基、芳基烷基及雜芳基烷基，其每一者視情況經取代；且RO係H或醯基、或烷基、環烷基、芳基烷基及雜芳基烷基，其每一者視情況經取代。在另一實施例中，至少一個RN1係甲基。在另一實施例中，兩個RN1均為甲基。在另一實施例中，RO係H或醯基。在另一實施例中，RO係H。
如前述方法中之任一者，其中R1係德糖胺基。
如前述方法中之任一者，其中R1係N-去甲基德糖胺基。
一種組合物，其包含實質上不含或不含去氟索利黴素之索利黴素。
一種組合物，其包含含有少於約1%、少於約0.5%、少於約0.4%、少於約0.3%、少於約0.2%、少於約0.15%、少於約0.1%、少於約0.05%或少於約0.03%去氟索利黴素之索利黴素。
一種組合物，其包含實質上不含或不含N-去甲基索利黴素之索利黴素。
一種組合物，其包含含有少於約1%、少於約0.5%、少於約0.4%、少於約0.3%、少於約0.2%、少於約0.15%、少於約0.1%、少於約0.05%或少於約0.03% N-去甲基索利黴素之索利黴素。
本文亦闡述用於製備索利黴素苯甲酸酯或其鹽之方法，其中該方法包括以下步驟：
包括前述中之每一者之鹽。
本文亦闡述用於製備索利黴素或其鹽之方法，其中該方法包括製備本文所述之氟化化合物及將該氟化化合物轉化為索利黴素或其鹽。
在前述實施例中之每一者及以下實施例中之每一者中，除非另外指示，否則應理解，化學式不僅包括且表示化合物之所有醫藥上可接受之鹽，而且包括化合物化學式之任何及所有水合物及/或溶劑合物。應瞭解某些官能基(例如羥基、胺基及諸如此類基團)與水及/或各種溶劑形成複合物及/或配位化合物，從而呈化合物之各種物理形式。因此，應理解上述化學式係此等水合物及/或溶劑合物(包括醫藥上可接受之溶劑合物)之描述。
在前述實施例中之每一者及以下實施例中之每一者中，除非另外指示，否則亦應理解化學式包括且表示化合物之任何及所有結晶型形式、部分結晶型形式、及非結晶及/或非晶形形式。
在前述實施例中之每一者及以下實施例中之每一者中，除非另外指示，否則亦應理解化學式包括且表示每一可能的異構物，例如立體異構物及幾何異構物，其個別及任何及所有可能之混合物二者。
如本文所用術語「溶劑合物」係指本文所述之化合物與溶劑分子複合。應瞭解本文所述化合物可藉由將化合物與溶劑簡單混合或使 化合物溶解於溶劑中而與溶劑形成此等複合物。應瞭解倘若化合物欲用作醫藥，則此等溶劑係醫藥上可接受之溶劑。應進一步瞭解倘若化合物欲用作醫藥，則形成溶劑合物之溶劑之相對量應少於針對此等醫藥用途之已確立的指南，例如少於國際醫藥法規協和會(International Conference on Harmonization,ICH)指南。應理解，溶劑合物可藉由蒸發、沈澱及/或結晶分離過量溶劑。在一些實施例中，溶劑合物係非晶形的且在其他實施例中溶劑合物為結晶。
應理解，前述實施例中之每一者可以化學相關方式組合以產生本文所述實施例之子集。因此，進一步應理解所有此等子集亦係本文所述本發明之說明性實施例。
本文所述化合物可含有一或多個對掌性中心，或另外可能夠以多個立體異構物形式存在。應理解，在一實施例中，本文所述本發明不受限於任何具體立體化學要求且化合物及包括其之組合物、方法、用途及藥劑可為光學純的或可為各種立體異構混合物中之任一者，包括外消旋及鏡像異構物之其他混合物、其他非鏡像異構物之混合物及諸如此類。亦應理解此等立體異構物之混合物可在一或多個對掌性中心處包括單一立體化學構形，同時在一或多個其他對掌性中心處包括立體化學構形之混合物。
類似地，本文所述化合物可包括幾何中心，例如順、反、E及Z雙鍵。應理解，在另一實施例中，本文所述之本發明不受限於任何具體幾何異構物要求，且化合物及包括其之組合物、方法、用途及藥劑可為純的或可為各種幾何異構物混合物中之任一者。亦應理解，此等幾何異構物之混合物可在一或多個雙鍵處包括單一構形，同時在一或多個其他雙鍵處包括幾何構型之混合物。
如本文所用術語「烷基」包括視情況具支鏈之碳原子鏈。如本文所用，術語「烯基」及「炔基」各自包括視情況具支鏈且分別包括 至少一個雙鍵或三鍵之碳原子鏈。應理解，炔基亦可包括一或多個雙鍵。進一步應理解，在某些實施例中，烷基有利地具有有限長度，包括C1-C24、C1-C12、C1-C8、C1-C6及C1-C4及C2-C24、C2-C12、C2-C8、C2-C6及C2-C4及諸如此類。說明性地，此等具體有限長度之烷基(包括C1-C8、C1-C6及C1-C4及C2-C8、C2-C6及C2-C4及諸如此類)可稱為低碳烷基。進一步應理解，在某些實施例中，烯基及/或炔基可各自有利地具有有限長度，包括C2-C24、C2-C12、C2-C8、C2-C6及C2-C4及C3-C24、C3-C12、C3-C8、C3-C6及C3-C4及諸如此類。說明性地，此等具體有限長度之烯基及/或炔基(包括C2-C8、C2-C6及C2-C4及C3-C8、C3-C6及C3-C4及諸如此類)可稱為低碳烯基及/或炔基。此處應瞭解，較短的烷基、烯基及/或炔基增加給化合物之親脂性較低，且因此將具有不同藥物動力學行為。在本文所述本發明之實施例中，應理解在每一情形下烷基之敘述係指如本文所定義之烷基及視情況低碳烷基。在本文所述本發明之實施例中，應理解在每一情形下烯基之敘述係指如本文所定義之烯基及視情況低碳烯基。在本文所述本發明之實施例中，應理解在每一情形下炔基之敘述係指如本文所定義之炔基及視情況低碳炔基。說明性烷基、烯基及炔基係(但不限於)甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、戊基、2-戊基、3-戊基、新戊基、己基、庚基、辛基及諸如此類及含有一或多個雙鍵及/或三鍵之相應基團或其組合。
如本文所用術語「伸烷基」包括視情況具支鏈之二價碳原子鏈。如本文所用術語「伸烯基」及「伸炔基」包括視情況具支鏈且分別包括至少一個雙鍵或三鍵之二價碳原子鏈。應理解，伸炔基亦可包括一或多個雙鍵。進一步應理解，在某些實施例中，伸烷基有利地具有有限長度，包括C1-C24、C1-C12、C1-C8、C1-C6及C1-C4及C2-C24、C2-C12、C2-C8、C2-C6及C2-C4及諸如此類。說明性地，此等具體有限 長度之伸烷基(包括C1-C8、C1-C6及C1-C4及C2-C8、C2-C6及C2-C4及諸如此類)可稱為低碳伸烷基。進一步應理解，在某些實施例中，伸烯基及/或伸炔基可各自有利地具有有限長度，包括C2-C24、C2-C12、C2-C8、C2-C6及C2-C4及C3-C24、C3-C12、C3-C8、C3-C6及C3-C4及諸如此類。說明性地，此等具體有限長度之伸烯基及/或伸炔基(包括C2-C8、C2-C6及C2-C4及C3-C8、C3-C6及C3-C4及諸如此類)可稱為低碳伸烯基及/或伸炔基。此處應瞭解，較短伸烷基、伸烯基及/或伸炔基增加給化合物之親脂性較低且因此將具有不同藥物動力學行為。在本文所述本發明之實施例中，應理解在每一情形下伸烷基、伸烯基及伸炔基之敘述係指如本文所定義之伸烷基、伸烯基及伸炔基及視情況低碳伸烷基、伸烯基及伸炔基。說明性烷基係(但不限於)亞甲基、伸乙基、伸正丙基、伸異丙基、伸正丁基、伸異丁基、伸第二丁基、伸戊基、1,2-伸戊基、1,3-伸戊基、伸己基、伸庚基、伸辛基及諸如此類。
如本文所用術語「環烷基」包括視情況具支鏈之碳原子鏈，其中鏈之至少一部分呈環狀。應理解，環烷基烷基係環烷基之子集。應理解，環烷基可為多環的。說明性環烷基包括(但不限於)環丙基、環戊基、環己基、2-甲基環丙基、環戊基乙-2-基、金剛烷基及諸如此類。如本文所用術語「環烯基」包括視情況具支鏈且包括至少一個雙鍵之碳原子鏈，其中鏈之至少一部分呈環狀。應理解，一或多個雙鍵可位於環烯基之環狀部分及/或環烯基之非環狀部分中。應理解，環烯基烷基及環烷基烯基各自均為環烯基之子集。應理解，環烷基可為多環的。說明性環烯基包括(但不限於)環戊烯基、環己基乙烯-2-基、環庚烯基丙烯基及諸如此類。進一步應理解形成環烷基及/或環烯基之鏈有利地具有有限長度，包括C3-C24、C3-C12、C3-C8、C3-C6及C5-C6。此處應瞭解，分別形成環烷基及/或環烯基之較短烷基及/或烯基鏈增加給化合物之親脂性較低，且因此將具有不同藥物動力學行為。
如本文所用術語「雜烷基」包括包括碳及至少一個雜原子二者且視情況具支鏈之原子鏈。說明性雜原子包括氮、氧及硫。在某些變化形式中，說明性雜原子亦包括磷及硒。如本文所用術語「環雜烷基」(包括雜環基及雜環)包括包含碳及至少一個雜原子二者(例如雜烷基)且視情況具支鏈之原子鏈，其中鏈之至少一部分呈環狀。說明性雜原子包括氮、氧及硫。在某些變化形式中，說明性雜原子亦包括磷及硒。說明性環雜烷基包括(但不限於)四氫呋喃基、吡咯啶基、四氫吡喃基、六氫吡啶基、嗎啉基、六氫吡嗪基、高六氫吡嗪基、奎寧環基及諸如此類。
如本文所用術語「芳基」包括單環及多環芳香族碳環基，其每一者可視情況經取代。本文所述說明性芳香族碳環基包括(但不限於)苯基、萘基及諸如此類。如本文所用術語「雜芳基」包括芳香族雜環基，其每一者可視情況經取代。說明性芳香族雜環基包括(但不限於)吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、四嗪基、喹啉基、喹唑啉基、喹喏啉基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、異噁唑基、異噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并異噁唑基、苯并異噻唑基及諸如此類。
如本文所用術語「胺基」包括基團NH2、烷基胺基及二烷基胺基，其中二烷基胺基中之兩個烷基可相同或不同，即烷基烷基胺基。說明性地，胺基包括甲基胺基、乙基胺基、二甲基胺基、甲基乙基胺基及諸如此類。另外，應理解，當胺基修飾另一術語或由另一術語修飾時(例如胺基烷基或醯基胺基)，術語胺基之上述變化形式包括於其中。說明性地，胺基烷基包括H2N-烷基、甲基胺基烷基、乙基胺基烷基、二甲基胺基烷基、甲基乙基胺基烷基及諸如此類。說明性地，醯基胺基包括醯基甲基胺基、醯基乙基胺基及諸如此類。
如本文所用術語「胺基及其衍生物」包括如本文所述胺基及烷 基胺基、烯基胺基、炔基胺基、雜烷基胺基、雜烯基胺基、雜炔基胺基、環烷基胺基、環烯基胺基、環雜烷基胺基、環雜烯基胺基、芳基胺基、芳基烷基胺基、芳基烯基胺基、芳基炔基胺基、雜芳基胺基、雜芳基烷基胺基、雜芳基烯基胺基、雜芳基炔基胺基、醯基胺基及諸如此類，其每一者視情況經取代。術語「胺基衍生物」亦包括脲、胺基甲酸酯及諸如此類。
如本文所用術語「羥基及其衍生物」包括OH及烷基氧基、烯基氧基、炔基氧基、雜烷基氧基、雜烯基氧基、雜炔基氧基、環烷基氧基、環烯基氧基、環雜烷基氧基、環雜烯基氧基、芳基氧基、芳基烷基氧基、芳基烯基氧基、芳基炔基氧基、雜芳基氧基、雜芳基烷基氧基、雜芳基烯基氧基、雜芳基炔基氧基、醯基氧基及諸如此類，其每一者視情況經取代。術語「羥基衍生物」亦包括胺基甲酸酯及諸如此類。
如本文所用術語「硫基及其衍生物」包括SH及烷基硫基、烯基硫基、炔基硫基、雜烷基硫基、雜烯基硫基、雜炔基硫基、環烷基硫基、環烯基硫基、環雜烷基硫基、環雜烯基硫基、芳基硫基、芳基烷基硫基、芳基烯基硫基、芳基炔基硫基、雜芳基基硫基、雜芳基烷基硫基、雜芳基烯基硫基、雜芳基炔基硫基、醯基硫基及諸如此類，其每一者視情況經取代。術語「硫基衍生物」亦包括硫基胺基甲酸酯及諸如此類。
如本文所用術語「醯基」包括甲醯基及烷基羰基、烯基羰基、炔基羰基、雜烷基羰基、雜烯基羰基、雜炔基羰基、環烷基羰基、環烯基羰基、環雜烷基羰基、環雜烯基羰基、芳基羰基、芳基烷基羰基、芳基烯基羰基、芳基炔基羰基、雜芳基羰基、雜芳基烷基羰基、雜芳基烯基羰基、雜芳基炔基羰基、醯基羰基及諸如此類，其每一者視情況經取代。
如本文所用術語「羰基及其衍生物」包括基團C(O)、C(S)、C(NH)及其經取代之胺基衍生物。
如本文所用術語「羧酸及其衍生物」包括基團CO2H及其鹽、及其酯及醯胺及CN。
如本文所用術語「亞磺酸或其衍生物」包括SO2H及其鹽、及其酯及醯胺。
如本文所用術語「磺酸或其衍生物」包括SO3H及其鹽、及其酯及醯胺。
如本文所用術語「磺醯基」包括烷基磺醯基、烯基磺醯基、炔基磺醯基、雜烷基磺醯基、雜烯基磺醯基、雜炔基磺醯基、環烷基磺醯基、環烯基磺醯基、環雜烷基磺醯基、環雜烯基磺醯基、芳基磺醯基、芳基烷基磺醯基、芳基烯基磺醯基、芳基炔基磺醯基、雜芳基磺醯基、雜芳基烷基磺醯基、雜芳基烯基磺醯基、雜芳基炔基磺醯基、醯基磺醯基及諸如此類，其每一者視情況經取代。
如本文所用術語「次膦酸或其衍生物」包括P(R)O2H及其鹽、及其酯及醯胺，其中R為烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、雜烷基、雜烯基、環雜烷基、環雜烯基、芳基、雜芳基、芳基烷基或雜芳基烷基，其每一者視情況經取代。
如本文所用術語「膦酸或其衍生物」包括PO3H2及其鹽、及其酯及醯胺。
如本文所用術語「羥基胺基及其衍生物」包括NHOH及烷基氧基NH、烯基氧基NH、炔基氧基NH、雜烷基氧基NH、雜烯基氧基NH、雜炔基氧基NH、環烷基氧基NH、環烯基氧基NH、環雜烷基氧基NH、環雜烯基氧基NH、芳基基氧基NH、芳基烷基氧基NH、芳基烯基氧基NH、芳基炔基氧基NH、雜芳基氧基NH、雜芳基烷基氧基NH、雜芳基烯基氧基NH、雜芳基炔基氧基NH、醯基氧基及諸如此 類，其每一者視情況經取代。
如本文所用術語「肼基及其衍生物」包括烷基NHNH、烯基NHNH、炔基NHNH、雜烷基NHNH、雜烯基NHNH、雜炔基NHNH、環烷基NHNH、環烯基NHNH、環雜烷基NHNH、環雜烯基NHNH、芳基NHNH、芳基烷基NHNH、芳基烯基NHNH、芳基炔基NHNH、雜芳基NHNH、雜芳基烷基NHNH、雜芳基烯基NHNH、雜芳基炔基NHNH、醯基NHNH及諸如此類，其每一者視情況經取代。
如本文所用術語「視情況經取代」包括於視情況經取代之基團上使用其他官能基對氫原子之替代。此等其他官能基說明性地包括(但不限於)胺基、羥基、鹵基、硫醇基、烷基、鹵烷基、雜烷基、芳基、芳基烷基、芳基雜烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜芳基雜烷基、硝基、磺酸基及其衍生物、羧酸基及其衍生物及諸如此類。說明性地，胺基、羥基、硫醇基、烷基、鹵烷基、雜烷基、芳基、芳基烷基、芳基雜烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜芳基雜烷基及/或磺酸基中之任一者視情況經取代。
如本文所用，術語「視情況經取代之芳基」及「視情況經取代之雜芳基」包括於視情況經取代之芳基或雜芳基上使用其他官能基對氫原子之替代。此等其他官能基在本文中亦分別稱為芳基取代基或雜芳基取代基，其說明性地包括(但不限於)胺基、羥基、鹵基、硫基、烷基、鹵烷基、雜烷基、芳基、芳基烷基、芳基雜烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜芳基雜烷基、硝基、磺酸基及其衍生物、羧酸基及其衍生物及諸如此類。說明性地，胺基、羥基、硫基、烷基、鹵烷基、雜烷基、芳基、芳基烷基、芳基雜烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜芳基雜烷基及/或磺酸基中之任一者視情況經取代。
說明性取代基包括(但不限於)基團-(CH2)xZX，其中x係自0至6之整數且ZX選自鹵素、羥基、烷醯基氧基(包括C1-C6烷醯基氧基)、視情 況經取代之芳醯基氧基、烷基(包括C1-C6烷基)、烷氧基(包括C1-C6烷氧基)、環烷基(包括C3-C8環烷基)、環烷氧基(包括C3-C8環烷氧基)、烯基(包括C2-C6烯基)、炔基(包括C2-C6炔基)、鹵烷基(包括C1-C6鹵烷基)、鹵代烷氧基(包括C1-C6鹵代烷氧基)、鹵代環烷基(包括C3-C8鹵代環烷基)、鹵代環烷氧基(包括C3-C8鹵代環烷氧基)、胺基、C1-C6烷基胺基、(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)胺基、烷基羰基胺基、N-(C1-C6烷基)烷基羰基胺基、胺基烷基、C1-C6烷基胺基烷基、(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)胺基烷基、烷基羰基胺基烷基、N-(C1-C6烷基)烷基羰基胺基烷基、氰基及硝基；或ZX選自-CO2R4及-CONR5R6，其中R4、R5及R6在每次出現時各自獨立地選自氫、C1-C6烷基、芳基-C1-C6烷基及雜芳基-C1-C6烷基。
如本文所用術語「保護基團」通常係指可逆地鍵結至官能基且用於針對預先設定之條件(例如反應條件)阻斷或部分阻斷該官能基之反應性之任何基團。說明性地，氮保護基團可逆地鍵結至胺以在預先設定之條件下阻斷或部分阻斷胺之反應性。說明性氮保護基團包括(但不限於)胺基甲酸酯，例如t-Boc、Fmoc及諸如此類。
如本文所用術語「離去基團」係指在其所附接之原子上產生親電子位點使得可將親核劑添加至該原子上之親電子位點之反應性官能基。說明性離去基團包括(但不限於)鹵素、視情況經取代之酚、醯氧基、磺醯氧基及諸如此類。應理解，此等離去基團可位於烷基、醯基及諸如此類上。例如當離去基團存在於醯基上時，本文中此等離去基團亦可稱為活化基團。另外，習用肽、醯胺及酯偶合劑(例如但不限於PyBop、BOP-Cl、BOP、五氟苯酚、氯甲酸異丁酯及諸如此類)於羰基上形成包括如本文所定義之離去基團之各種中間體。
應理解，在本文所揭示之每一實例中，任何變量之整數範圍之敘述闡述所敘述之範圍、範圍內之每一個體成員及該變量之每一可能 子範圍。舉例而言，n為自0至8之整數之敘述，闡述個別及可選擇值為0、1、2、3、4、5、6、7及8，例如n為0或n為1或n為2等的該範圍。另外，n為自0至8之整數之敘述亦闡述各子範圍及每一子範圍，其中每一者可用於另一實施例之基礎，例如n為1至8、1至7、1至6、2至8、2至7、1至3、2至4等之整數。
如本文所用，當提及化學反應時術語「處理」、「接觸」或「反應」通常意味著在允許化學轉化或化學反應發生、及/或產生所指示及/或期望產物之適當條件下添加或混合兩種或更多種試劑。應理解，產生所指示及/或期望產物之反應可不需直接自初始添加之兩種試劑之組合產生。換言之，可存在於混合物中產生之一或多種中間體，其最終導致所指示及/或期望產物之形成。
如本文所使用，術語「組合物」通常係指包含指定量之指定成份的任何產物以及直接或間接自指定量之指定成份之組合得到的任何產物。應理解，本文所述組合物可自本文所述之分離化合物或自本文所述化合物之鹽、溶液、水合物、溶劑合物及其他形式製備。亦應理解，組合物可自本文所述化合物之各種非晶形、非-非晶形、部分結晶、結晶及/或其他形態形式製備。亦應理解組合物可自本文所述化合物之各種水合物及/或溶劑合物製備。因此，應理解列舉本文所述化合物之此等醫藥組合物包括本文所述化合物之各種形態形式及/或溶劑合物或水合物形式之每一者或任何組合。另外，應理解，組合物可自本文所述化合物之各種共晶體製備。
說明性地，組合物可包括一或多種載劑、稀釋劑及/或賦形劑。本文所述化合物或含有其之組合物可以治療有效量以適用於本文所述方法之任何習用劑型調配。本文所述化合物或含有其之組合物(包括此等調配物)可藉由用於本文所述方法之各種習用途徑且以各種劑型利用已知程序來投與(通常參見Remington：The Science and Practice of Pharmacy(第21版，2005))。
如本文所使用之術語「治療有效量」係指活性化合物或醫藥劑在組織系統、動物或人類中研究者、獸醫、醫師或其他臨床醫師正尋求之引發生物或醫學反應的量，該生物或醫學反應包括緩和所治療疾病或病症之症狀。在一態樣中，治療有效量係可以適用於任何醫學治療之合理的效益/風險比治療或緩和疾病或疾病之症狀的量。然而，應理解，本文所述化合物及組合物之總日用量可由主治醫師在合理的醫學判斷之範圍內決定。任一具體患者之特定治療有效劑量量將取決於多種因素，包括所治療病症及該病症之嚴重程度；所用特定化合物之活性；所用特定組合物；患者之年齡、體重、總體健康狀況、性別及飲食；所用特定化合物之投與時間、投與途徑及排泄速率；治療之持續時間；與所用特定化合物組合或同時使用之藥物；及熟習此項技術之研究者、獸醫、醫師或其他臨床醫師熟知之類似因素。
亦應瞭解治療有效量(無論係指單一療法或組合療法)係有利地關於在投與一或多種本文所述化合物期間可發生之任何毒性或其他不期望的副作用來選擇。此外，應瞭解本文所述之共同療法可允許投與較低劑量之顯示該毒性或其他不期望副作用之化合物，其中彼等較低劑量低於毒性臨限值或在治療窗中低於原本在無共同療法時將投與之量。
除本文所述說明性劑量及給藥方案之外，應理解，本文所述化合物中之任一者或混合物之有效量可由主治專家或醫師藉由使用已知技術及/或藉由觀察在類似情形下所獲得結果來容易地確定。在確定有效量或劑量中，主診專家或醫師考慮多種因素，包括(但不限於)：哺乳動物(包括人類)之物種；其大小、年齡及總體健康狀況；所涉及之特定疾病或病症；所涉及特定疾病或病症；疾病或病症之程度或牽連或嚴重程度；個別患者之反應；所投與之具體化合物；投與模式； 所投與製劑之生物利用度特徵；所選擇劑量方案；伴隨醫藥之使用；及其他相關情形。
所主張組合之各化合物之劑量取決於若干因素，包括：投與方法；欲治療之病況；病況之嚴重程度，無論該病況係欲治療還是預防；及欲治療的人的年齡、體重及健康狀況。另外，關於具體患者之藥物基因體(基因型對治療劑之藥物動力學、藥效學或效能輪廓之效應)資訊可影響所用劑量。
如本文所用術語「投與」包括將本文所述化合物及組合物引入至宿主動物之所有方式，包括(但不限於)經口(po)、靜脈內(iv)、肌內(im)、皮下(sc)、經皮、吸入、經頰、經眼、舌下、陰道、直腸及諸如此類。本文所述化合物及組合物可以含有習用無毒醫藥上可接受的載劑、佐劑及/或媒劑之單位劑型及/或調配物來投與。
用於經口投與之說明性劑型包括錠劑、膠囊、酏劑、糖漿及諸如此類。
用於非經腸投與之說明性途徑包括靜脈內、動脈內、腹膜內、硬膜外、尿道內、胸骨內、肌內及皮下以及任何其他業內公認的非經腸投與途徑。
以下實例進一步說明本發明之特定實施例；然而，以下說明性實例不應解釋為以任何方式限制本發明。
實例
實例. 用於製備氟酮內酯之一般程序。將起始材料之溶液冷卻至-15℃至40℃。添加本文所述胺鹼(2-3當量)。添加氟化試劑(1-2當 量)或氟化劑之溶液。可接受的或完全轉化後，使用水將反應淬滅。將式(I)化合物自有機層分離並視情況自醇/水混合物沈澱。
實例. (11-N-(4-疊氮基-丁基)-5-(2’-苯甲醯基-德糖胺基)-3-側氧基-2-氟-6-O-甲基-紅黴內酯A,11,12-環狀胺基甲酸酯)(CEM-276，化合物(2))。將CEM-275(化合物(1)，1.0當量)添加至DMF、乙酸異丙酯或DMF/乙酸異丙酯之混合物(2-10體積)中且在環境溫度下攪拌以獲得澄清溶液。應理解，前述濃度並不嚴格。將溶液在攪拌下冷卻並維持在-20℃至-30℃下。添加DBU(2-3當量)，然後添加NFSI(1.1-1.5當量)於DMF、乙酸異丙酯或DMF/乙酸異丙酯之混合物(1-3體積)中之溶液。攪拌混合物直至(例如)藉由TLC、HPLC及諸如此類觀察到可接受的或完全轉化為止。視情況分階段添加乙酸異丙酯(2-7體積)及經冷凍水(2-10體積)。移除有機層並用乙酸異丙酯萃取水層。用水洗滌合併之有機層。在環境溫度下將甲醛(0.1-0.3當量)及甲酸(0.5-1.0當量)添加至溶液中，然後將混合物加熱至45-50℃直至(例如)藉由TLC、HPLC及諸如此類觀察到可接受的或完全轉化為止。將溶液冷卻至環境溫度，添加水且使用氨水將pH調節至7-8。移除水層並使用水洗滌有機層。將有機層在真空下濃縮。添加異丙醇(IPA)並加熱混合物。添加水並將所得漿液冷卻至環境溫度並過濾。用水洗滌所得固體且在真空下乾燥以獲得CEM-276。
實例. 將本文所述之一般方法以50g之規模實施(2個獨立運行)，然後進行原位甲基化以90-92%分離產率提供具有98% HPLC純度 之(2)，其中(1)在約0.05-0.1%範圍內。未檢測到(1-DM)或(2-DM)。
實例. 將本文所述之一般方法以100g之商業規模實施(3個獨立運行)，然後進行原位甲基化以89-90%分離產率提供具有98-99% HPLC純度之(2)，其中(1)在約0.07-0.18%之範圍內。未檢測到(1-DM)或(2-DM)。
實例. 將本文所述之一般方法以200g之商業規模實施(2個獨立運行)，然後原位甲基化以一致的88%分離產率提供具有98-99% HPLC純度之(2)，其中(1)一致地為0.07%且一致地未檢測到(1-DM)及(2-DM)。
實例. 將本文所述之一般方法以3kg之商業規模實施，然後原位甲基化以93%分離產率提供具有98.4% HPLC純度之(2)。
實例. 11-N-(3-胺基-苯基-1-基-[1,2,3]-三唑-1-基]丁基)-5-(2’-苯甲醯基德糖胺基)-3-側氧基-2-氟-紅黴內酯A,11,12-環狀胺基甲酸酯。11-N-(3-胺基-苯基-1-基-[1,2,3]-三唑-1-基]丁基)-5-(2’-苯甲醯基德糖胺基)-3-側氧基-紅黴內酯A,11,12-環狀胺基甲酸酯係根據WO 2009/055557自(1)及3-乙炔苯胺製備。實施將本文所述之一般方法以97%轉化率、90%分離產率提供標題化合物，原位甲基化之前僅有0.36%剩餘未氟化起始材料及2.3% N-去甲基化物。
實例. 11-N-(3-胺基-苯基-1-基-[1,2,3]-三唑-1-基]丁基)-5-(2’-苯 甲醯基德糖胺基)-3-側氧基-2-氟-紅黴內酯A,11,12-環狀胺基甲酸酯。如WO 2009/055557中所述使11-N-(4-疊氮基丁基)-5-(2’-苯甲醯基德糖胺基)-3-側氧基-2-氟-6-O-甲基紅黴內酯A,11,12-環狀胺基甲酸酯、3-乙炔苯胺、碘化亞銅及二異丙基乙胺於乙腈中反應以製備11-N-(3-胺基-苯基-1-基-[1,2,3]-三唑-1-基]丁基)-5-(2’-苯甲醯基德糖胺基)-3-側氧基-2-氟-紅黴內酯A,11,12-環狀胺基甲酸酯。
實例. 索利黴素。如WO 2009/055557中所述將11-N-(3-胺基-苯基-1-基-[1,2,3]-三唑-1-基]丁基)-5-(2’-苯甲醯基德糖胺基)-3-側氧基-2-氟-紅黴內酯A,11,12-環狀胺基甲酸酯溶解於甲醇中並在加熱下回流以製備索利黴素。
比較實例. 自(1)製備(2)之方法揭示於WO 2009/055557中。該方法係如所闡述以10g之規模實施(2個獨立運行)以65%產率提供具有89% HPLC純度且因9.9%未反應之起始材料(1)而污染之(2)。
實例. 藉由使用NFSI及第三丁醇鋰作為鹼修改前述方法。至(2)之轉化不完全，其中有9-11%剩餘的(1)。
比較實例. 揭示於WO 2009/055557中之方法藉由使用戊醇鉀作為鹼進行修改。至(2)之轉化率極低或未觀察到。另外，形成一或多種未知副產物。
比較實例. 揭示於WO 2009/055557中之方法藉由使用第三丁醇鋰作為鹼進行修改。至(2)之轉化率極低且剩餘9-11%未反應之(1)。另外，亦形成未知副產物。
比較實例. 揭示於WO 2009/055557中之方法藉由使用NaH作為鹼進行修改。至(2)之轉化率極低且明顯分解為未知副產物。
比較實例. 揭示於WO 2009/055557中之方法藉由使用Selectfluor作為氟化劑進行修改。至(2)之轉化率係相當的且剩餘29%未反應之(1)。
比較實例. 揭示於WO 2009/055557中之方法藉由使用NaHMDS作為鹼進行修改。至(2)之轉化率極低且明顯分解為未知副產物。
比較實例. 揭示於WO 2009/055557中之方法藉由使用K2CO3作為鹼進行修改。未觀察到至(2)之轉化。相反，觀察到顯著分解為一或多種未知副產物。
比較實例. 揭示於WO 2009/055557中之方法藉由使用K2CO3作為鹼於甲苯/水中利用四-正丁基溴化銨(TBAB)相轉移觸媒進行修改。未觀察到至(2)之轉化。另外，形成一或多種未知副產物。
比較實例. 揭示於WO 2009/055557中之方法藉由使用NFSI或Selectfluor及路易斯酸(Lewis Acid)或過渡金屬觸媒(例如MgClO4、Ti(iOPR)4、Pd(OAc)2及諸如此類)代替鹼進行修改。未觀察到至(2)之轉化。另外，形成一或多種未知副產物。
比較實例. 揭示於WO 2009/055557中之方法藉由使用DMF作為溶劑進行修改。至(2)之轉化率較低且剩餘24%未反應之(1)。
比較實例. 揭示於WO 2009/055557中之方法藉由使用1：1THF/DCM作為溶劑進行修改。至(2)之轉化率較低且剩餘12-15%未反應之(1)。另外，亦形成未知副產物。
本文所引用之每一公開案均以引用方式併入本文中。

Claims (18)

  1. 一種製備式(I)之氟酮內酯之方法， 該方法包含使下式之化合物： 與氟化劑及胺鹼接觸；其中R1係H或醯基，或R1係單醣，例如含有甲基胺基或二甲基胺基之單醣；V係CH2-N(R)、C=Q或C=NQ1；其中Q係O或(NR、H)；其中R係氫或視情況經取代之烷基；且Q1係羥基或其衍生物或胺基或其衍生物；且W1係羥基或其衍生物；且W2係H、或羥基或其衍生物；或W1及W2與所附接之碳原子一起形成含有氧及/或氮之雜環，其每一者視情況經取代。
  2. 如請求項1之方法，其中該胺鹼係環狀、非芳香族胺鹼或共軛酸pKa為至少約11、至少約11.5、至少約12、至少約12.5或至少約13之鹼或前述之組合。
  3. 如請求項1之方法，其中該鹼係空間受阻的。
  4. 如請求項1之方法，其中該鹼係二胺。
  5. 如請求項1之方法，其中該鹼包括至少一個不具有氫之氮。
  6. 如請求項1之方法，其中該鹼包括至少一個C=N基團。
  7. 如請求項1之方法，其中該鹼係DBN或DBU或其組合。
  8. 如請求項1至7中任一項之方法，其中該氟化劑選自由以下組成之群：NFSi、選擇性氟試劑(Selectfluor)及F-TEDA及其組合。
  9. 如請求項8之方法，其中該式(I)化合物為 或其鹽。
  10. 如請求項8之方法，其中該式(I)化合物為 或其鹽。
  11. 如請求項8之方法，其中該式(I)化合物係索利黴素(solithromycin)或其鹽。
  12. 如請求項8之方法，其中起始化合物具有下式： 或其鹽。
  13. 如請求項8之方法，其中起始化合物具有下式： 或其鹽。
  14. 一種製備式(I)化合物之方法，該方法包含或進一步包含使式(DM)化合物 包括前述中之每一者之鹽，與甲基化劑接觸；其中：R1a係H或醯基；V係CH2-N(R)、C=Q或C=NQ1；其中Q係O或(NR、H)；其中R係氫或視情況經取代之烷基；且Q1係羥基或其衍生物或胺基或其衍生物；W1係羥基或其衍生物；且W2係H、或羥基或其衍生物；或W1及W2與所附接之碳原子一起形成含有氧及/或氮之雜環，其每一者視情況經取代。
  15. 如請求項14之方法，其中該式(DM)化合物為 或其鹽。
  16. 如請求項14之方法，其中該式(DM)化合物為 或其鹽。
  17. 一種組合物，其包含實質上不含或不含去氟索利黴素之索利黴素。
  18. 一種組合物，其包含實質上不含或不含N-去甲基索利黴素之索利黴素。
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