TW201623241A - 環己基吡啶衍生物 - Google Patents

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Abstract

本發明課題在於提供：具有NK1受體拮抗作用、相較於阿瑞匹坦(Aprepitant)減弱CYP3A4抑制作用、對因抗惡性腫瘤劑投藥所伴隨噁心及嘔吐的預防或治療為有用的新穎化合物。即，本發明係關於下述式(I)所示環己基吡啶衍生物、或其藥理學上容許的鹽。式中，環A係表示4-氟-2-甲基苯基等，X係表示氫原子等，R1係表示羧甲基等，R2係表示烷基等，Y係表示0~2等，U係表示-N(CH3)COC(CH3)2-3,5-雙(三氟甲基)苯基等。 □

Description

環己基吡啶衍生物
本發明係關於有效使用為醫藥品的環己基吡啶衍生物。
更詳言之，本發明係關於具有物質P(Substance P)/神經激肽1(NK1)受體拮抗作用，有效使用為因抗惡性腫瘤劑投藥所伴隨噁心及嘔吐(CINV)等之預防或治療藥的環己基吡啶衍生物或其藥理學上容許的鹽。
CINV係藉由延腦外側網狀構造所存在的嘔吐中樞接收刺激而表現。在延腦(medulla)的最後區(postrema)及孤束核(solitary)有存在NK1受體，認為NK1受體對嘔吐有強烈關聯性。
因抗惡性腫瘤劑的投藥，來自消化道中所存在腸嗜鉻(EC)細胞(enterochromaffine cell)的血清素分泌會亢奮，血清素經由消化道的5-羥色胺3(5-HT3)受體而直接刺激嘔吐中樞。又，因血清素經由在第4腦室最後區所存在的化學受體刺激區(chemoreceptor trigger zone，CTZ)，刺激嘔吐中樞，而表現噁心及嘔吐。物質P係與血清素同樣，存在於消化道的EC細胞內，因抗惡性腫瘤劑投藥而促進分泌。近年，得知物質P經由CTZ中存在的NK1受體，或因結合於中樞神經系統的NK1受體，而誘發嘔吐，NK1受體成為止吐劑開發目標備受矚目(非專利文獻1)。
阿瑞匹坦(Aprepitant)公認係對因抗惡性腫瘤劑投藥衍生噁心及嘔吐的預防藥，屬於世界首個選擇性之NK1受體拮抗劑。阿瑞匹坦的作用機制可認為選擇性抑制CINV誘發途徑之一的物質P與中樞神經系統NK1受體之結合，而預防CINV。阿瑞匹坦已被當作CINV的預防藥並販售(非專利文獻2)。
已知阿瑞匹坦係因細胞色素P450(CYP)3A4而被代謝。又，亦已知阿瑞匹坦具有對CYP3A4用量依存的抑制作用、CYP3A4的誘導作用及CYP2C9的誘導作用。所以，阿瑞匹坦會有與抑制或誘導CYP3A4的藥劑、或與因CYP3A4或CYP2C9而被代謝的藥劑，產生藥物間相互作用的可能性。例如有報告指出：因阿瑞匹坦的CYP3A4抑制作用，會有抑制糖皮質激素(dexamethasone)代謝的情況，糖皮質激素係當與阿瑞匹坦併用時便必需調整用量(非專利文獻3)。
所以，在阿瑞匹坦使用時，必需充分注意根據阿瑞匹坦的CYP3A4抑制作用而衍生的藥物間相互作用。
根據以上情形，期盼在CINV的預防或治療時，藥物間相互作用較少的新穎NK1受體拮抗劑。
已知有例如：卡索匹坦(Casopitant)、奈妥吡坦(Netupitant)、依洛匹坦(Ezlopitant)、羅拉匹坦(Rolapitant)、費堤匹坦(Vestipitant)及福佛匹坦(Vofopitant)等具NK1受體拮抗作用的化合物。
然而，有報告指出：卡索匹坦(Casopitant)對CYP3A4的抑制作用及因其所造成的藥物間相互作用(非專利文獻4)。卡索匹坦(Casopitant)在美國及歐洲有當作因抗惡性腫瘤劑投藥所伴隨噁心 及嘔吐的預防藥，並已實施臨床試驗，但申請後卻中止開發。奈妥吡坦(Netupitant)雖作為對因抗惡性腫瘤劑投藥所伴隨噁心及嘔吐的預防藥並處於開發中，但有報告指出具有對CYP3A4的抑制作用及因其所造成的藥物間相互作用(非專利文獻5)。依洛匹坦(Ezlopitant)在美國有當作因抗惡性腫瘤劑投藥所伴隨噁心及嘔吐的預防藥，並已實施臨床試驗，但此項開發卻被中止。福佛匹坦(Vofopitant)在歐洲有當作因抗惡性腫瘤劑投藥所伴隨噁心及嘔吐的預防藥，但開發卻被中止。
上述化合物大多已被開發中止。該等均尚未達市售階段。
專利文獻1~16有記載主張具NK1受體拮抗作用的吡啶衍生物。又，專利文獻17及18有記載吡啶衍生物的前驅藥物。
然而，上述文獻並無記載本案發明的環己基吡啶衍生物。
[先前技術文獻] [專利文獻]
專利文獻1：美國專利第6,479,483號說明書
專利文獻2：美國專利第6,770,637號說明書
專利文獻3：美國專利第7,939,533號說明書
專利文獻4：歐洲專利第1,103,545號說明書
專利文獻5：美國專利第7,211,579號說明書
專利文獻6：美國專利出願公開第2006/0030600號說明書
專利文獻7：美國專利第6,576,762號說明書
專利文獻8：美國專利第6,225,316號說明書
專利文獻9：美國專利第7,683,056號說明書
專利文獻10：美國專利第8,344,005號說明書
專利文獻11：國際公開第2011/054773號
專利文獻12：美國專利出願公開第2007/0071813號說明書
專利文獻13：美國專利出願公開第2003/0083345號說明書
專利文獻14：美國專利出願公開第2003/0004157號說明書
專利文獻15：美國專利第6,849,624號說明書
專利文獻16：美國專利第6,297,375號說明書
專利文獻17：美國專利第6,593,472號說明書
專利文獻18：美國專利第8,426,450號說明書
[非專利文獻]
非專利文獻1：P. J. Hesketh等、「European Journal of Cancer」、2003年、第39卷、p.1074-1080
非專利文獻2：Toni M. Dando等、「Drugs」、2004年、第64卷、第7號、p.777-794
非專利文獻3：Jacqueline B. McCrea等、「CLINICAL PHARMACOLOGY & THERAPEUTICS」、2003年、第74卷、第1號、p.17-24
非專利文獻4：Stefano Zamuner等、「British Journal of Clinical Pharmacology」、2010年、第70卷、第4號、p.537-546
非專利文獻5：Corinna Lanzarotti等「Support Care Cancer」、2013年、第21卷、第10號、p.2783-2791
本發明課題在於提供：具有NK1受體拮抗作用、相較於阿瑞匹坦減弱CYP3A4抑制作用、對因抗惡性腫瘤劑投藥所伴隨噁心及嘔吐的預防或治療具有用的新穎化合物。本發明課題較佳在於提供：中樞遷移性及藥效持續性均優異的上述化合物。
本發明係關於下述式(I)所示化合物或其藥理學上容許的鹽。
即，本發明係關於下述〔1〕~〔12〕等。
〔1〕一種化合物，係式(I)所示化合物： 〔式中，環A係下式所示基： X係氫原子、氰基、鹵素、C1-6烷基或羥甲基； R1係下式所示基： (式中，R1a及R1b係各自獨立的氫原子、氟原子或C1-6烷基；m係0、1或2；但，當m係2之時，2個R1a及R1b亦可分別互異。)；R2係C1-6烷基、羥基或C1-6烷氧基；U係下式所示基： (式中，R3a及R3b係各自獨立的獨氫原子、C1-6烷基、羥C1-6烷基、或C1-6烷氧基C1-6烷基。)；Y係0、1或2；但，當Y為2時，2個R2亦可互異〕；或其藥理學上容許的鹽。
〔2〕如上述〔1〕所記載的化合物，係式(Ia)所示化合物：[化5] 〔式中，環A及X係與上述〔1〕同義；R1c及R1d係各自獨立的氫原子或甲基；U1係下式所示基： (式中，R3c及R3d係各自獨立的氫原子、甲基或羥甲基。)；n係0、1或2；但，當n為2時，2個R1c及R1d亦可分別互異〕；或其藥理學上容許的鹽。
〔3〕如上述〔2〕所記載的化合物，係式(Ib)所示化合物：[化7] 〔式中，R1c及R1d係與上述〔2〕同義〕；或其藥理學上容許的鹽。
〔4〕如上述〔1〕所記載的化合物，係下式所示： 或其藥理學上容許的鹽。
〔5〕如上述〔1〕所記載的化合物，係下式所示：[化9] 或其藥理學上容許的鹽。
〔6〕如上述〔1〕所記載的化合物，係下式所示： 或其藥理學上容許的鹽。
〔7〕如上述〔1〕所記載的化合物，係下式所示：[化11] 或其藥理學上容許的鹽。
〔8〕如上述〔1〕所記載的化合物，係下式所示： 或其藥理學上容許的鹽。
〔9〕如上述〔1〕所記載的化合物，係下式所示：[化13] 或其藥理學上容許的鹽。
〔10〕如上述〔1〕所記載的化合物，係下式所示： 或其藥理學上容許的鹽。
〔11〕一種醫藥組成物，係含有以上述〔1〕~〔10〕中任一項所記載的化合物、或其藥理學上容許的鹽為有效成分。
〔12〕如上述〔11〕所記載的醫藥組成物，係因抗惡性腫瘤劑投藥所伴隨噁心及嘔吐的預防用醫藥組成物。
本發明的化合物係具有優異的NK1受體拮抗作用。 又，本發明化合物的CYP3A4抑制作用較弱於阿瑞匹坦。本發明較佳化合物的中樞遷移性優異。本發明更佳化合物係中樞遷移性及藥效持續性均優異。
所以，本發明化合物或其藥理學上容許的鹽能有效使用為因抗惡性腫瘤劑投藥所伴隨噁心及嘔吐的預防或治療藥。
圖1係試驗例6對順鉑(cisplatin)引致急性及延遲性嘔吐反應的作用。圖中，棒形圖從左起分別係急性期(Acute)對照組(Control)、實施例13的化合物0.01mg/kg靜脈內投藥組(Ex.No.13、0.01mg/kg、iv)、及實施例13的化合物0.1mg/kg靜脈內投藥組(Ex.No.13、0.1mg/kg、iv)值、以及延遲期(Delayed)對照組、實施例13的化合物0.01mg/kg靜脈內投藥組、及實施例13的化合物0.1mg/kg靜脈內投藥組之值。縱軸係乾嘔及嘔吐表現次數(Retches+Vomits)(對照組3例的平均值+標準誤差、0.01mg/kg靜脈內投藥組3例的平均值+標準誤差、及0.1mg/kg靜脈內投藥組3例的平均值+標準誤差)。
以下，針對本發明實施形態進行詳細說明。
本發明中，各用語在無特別聲明前提下，具有下述含義。
所謂「C1-6烷基」係指碳數1~6的直鏈狀或分支狀烷基，可例如：甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基等。
所謂「C1-6烷氧基」係指碳數1~6的直鏈狀或分支狀烷氧基，可例如：甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基等。
所謂「羥C1-6烷基」係指經羥基取代的C1-6烷基，可例如：羥甲基、1-羥乙基、1-羥基-1,1-二甲基甲基、2-羥乙基、2-羥基-2-甲基丙基、3-羥丙基等。
所謂「C1-6烷氧基C1-6烷基」係指經上述C1-6烷氧基取代的C1-6烷基。
本發明式(I)所示化合物中，當存在有1個或以上的非對稱碳原子時，本發明亦涵蓋各個非對稱碳原子呈R配置的化合物、呈S配置的化合物及該等任意組合的化合物。又，該等的外消旋化合物、外消旋混合物、單一鏡像異構物及非鏡像異構物混合物亦均涵蓋於本發明範圍內。本發明式(I)所示化合物中，當存在有順-反異構物時，該順-反異構物均涵蓋於本發明中。
本發明中，立體化學的決定係可依照該技術領域的周知方法實施[例如參照「特論NMR立體化學」(講談社)、(2012年出版)、第59頁]。
本發明式(I)所示化合物視需要亦可依照常法形成其藥理學上容許的鹽。此種鹽係可例如：酸加成鹽、或者與鹼的鹽。
酸加成鹽係可例如：與諸如鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、硝酸、磷酸等礦酸的酸加成鹽；或者與諸如甲酸、醋酸、三氟醋酸、甲磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、丙酸、檸檬酸、琥珀酸、酒石酸、反丁烯二酸、丁酸、草酸、丙二酸、順丁烯二酸、乳酸、蘋果酸、碳酸、苯甲酸、麩醯胺酸、天冬胺酸等有機酸的酸加成鹽。
與鹼的鹽係可例如：鋰鹽、鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽 等與無機鹼的鹽；或者N-甲基-D-葡萄胺、N,N'-二苄基伸乙二胺、三乙胺、哌啶、啉、吡咯啶、精胺酸、離胺酸、膽等與有機鹼的鹽。
本發明中，藥理學上容許的鹽亦包含與水或乙醇等醫藥品容許溶劑的溶劑合物。
本發明式(I)所示化合物中，R1及R2係表示環己烷環上的取代基。
本發明式(I)所示化合物之一實施態樣，環上具有取代基的環己烷環係可舉例如下式所示基：
式中，標註(*)的鍵結係與吡啶環的鍵結部位；R1及R2係與上述〔1〕同義。
本發明式(I)所示化合物係可依照例如以下方法或其準用方法、或文獻記載方法或其準用方法進行製造。
機制1
式中的L1及L2係各自獨立的氯原子、溴原子、碘原子、三氟甲磺醯氧基等游離基；環A、X、R1、R2、R3a、R3b及Y係與上述同義。
步驟1(process 1)
使化合物(2)與化合物(3)在惰性溶劑中，於鹼及鈀觸媒存在下進行偶合反應，亦可製造化合物(4)。
步驟2(process 2)
藉由使化合物(4)與化合物(5)在惰性溶劑中，於鹼存在下進行縮合反應，亦可製造化合物(6)。
步驟3(process 3)
使化合物(6)與化合物(7)在惰性溶劑中，於鹼及鈀觸媒存在下進行偶合反應，亦可製造化合物(8)。
惰性溶劑係可例如：N,N-二甲基甲醯胺、N-甲基吡咯啶酮、二甲亞碸、二乙醚、四氫呋喃、1,4-二烷、1,2-二甲氧基乙烷、苯、甲苯、二甲苯、乙醇、水、該等的混合溶劑。鹼係可例如：碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸銫、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、氟化鉀、氟化銫、三乙胺、吡啶、N,N-二異丙基乙胺、2,6-二甲基吡啶、1,8-二氮雜雙環[5,4,0]-7-十一碳烯。鈀觸媒係可例如：[1,1'-雙(二苯膦)二茂鐵]二氯化鈀(II)二氯甲烷錯合物(1：1)、四(三苯膦)鈀(0)。反應溫度通常係0℃至回流溫度。反應時間係依照所使用原料物質、溶劑、反應溫度等而有所差異，但通常係30分鐘~7日。
上述偶合反應亦可使用微波反應裝置(Biotage)實施。當使用微波反應裝置進行反應時，雖依照所使用原料物質、溶劑、及機種等而有所差異，但可在壓力範圍：1~30bar、輸出區域：1~400W、反應溫度：室溫~300℃、反應時間：1分鐘~1日的條件下進行反應。
另外，當R1或R2的官能基需要保護基時，亦可經導入保護基後才進行上述偶合反應。
步驟4(process 4)
將化合物(8)的烯烴利用接觸還原法等施行還原，亦可製造式(I)所示化合物。接觸還原法係例如可使化合物(8)在氫氣環境下，於惰性溶劑中，使用觸媒實施。所使用的惰性溶劑係可例如：甲醇、乙醇、醋酸乙酯、四氫呋喃、醋酸。觸媒係可例如：鈀碳粉末、銠碳粉末、白金碳粉末、將摻雜釩的白金碳粉末。反應溫度通常係室溫 至回流溫度。反應時間係依照所使用原料物質、溶劑、反應溫度等而有所差異，但通常係30分鐘~7日。
另外，上述步驟3中，當將保護基導入官能基的情況，在上述還原反應後施行脫保護，亦可製造式(I)所示化合物。
機制2
式中的R1、R2及Y係與上述同義。
步驟5(process 5)
使化合物(9)在惰性溶劑中，於鹼存在下，與三氟甲磺酸酐進行反應亦可製造化合物(10)。惰性溶劑係可例如：N,N-二甲基甲醯胺、N-甲基吡咯啶酮、二甲亞碸、二乙醚、四氫呋喃、1,4-二烷、1,2-二甲氧基乙烷、苯、甲苯、二甲苯、該等的混合溶劑。鹼係可例如：碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸銫、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、氟化鉀、氟化銫、三乙胺、吡啶、N,N-二異丙基乙胺、2,6-二甲基吡啶、2,6-二第三丁基-4-甲基吡啶、1,8-二氮雜雙環[5,4,0]-7-十一碳烯。反應溫度通常係0℃至回流溫度。反應時間係依照所使用原料物質、溶劑、反應溫度等而有所差異，通常係30分鐘~7日。
步驟6(process 6)
使化合物(10)與化合物(11)在惰性溶劑中，於鹼及鈀觸媒存在下進行偶合反應，亦可製造化合物(7)。惰性溶劑係可例如：N,N-二甲基甲醯胺、N-甲基吡咯啶酮、二甲亞碸、二乙醚、四氫呋喃、1,4-二烷、1,2-二甲氧基乙烷、苯、甲苯、二甲苯、該等的混合溶劑。鹼係可例如：碳酸鉀、醋酸鉀、碳酸鈉、碳酸銫、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、氟化鉀、氟化銫、三乙胺、吡啶、N,N-二異丙基乙胺、2,6-二甲基吡啶、1,8-二氮雜雙環[5,4,0]-7-十一碳烯。鈀觸媒係可例如：[1,1'-雙(二苯膦)二茂鐵]二氯化鈀(II)二氯甲烷錯合物(1：1)、雙(三苯膦)二氯化鈀(II)。反應溫度通常係室溫至回流溫度。反應時間係依照所使用原料物質、溶劑、反應溫度等而有所差異，通常係30分鐘~7日。
上述所示機制係供製造本發明式(I)所示化合物或其製造中間體的方法例示。上述機制係可進行熟習此技術者能輕易理解機制的各種改變。
上述所示機制中，依照官能基種類當需要保護基的情況，亦可依照常法組合適當導入及除去的操作實施。
本發明式(I)所示化合物及其製造中間體，視需要亦可利用該技術領域業者所周知之離析及精製手段，例如：溶劑萃取、晶析、再結晶、色層分析儀、製備型高效液相色層分析儀(preparative high-performance liquid chromatography)等進行離析及精製。
本發明化合物因為具有優異的NK1受體拮抗作用，因而亦能使用為NK1受體媒介的各種疾病之預防或治療藥。例如本發 明化合物能有效使用為止吐劑，特別係有效使用為因抗惡性腫瘤劑(例如順鉑)投藥所伴隨消化道症狀(例如噁心及嘔吐)的預防藥。本發明較佳化合物不僅有效於因抗惡性腫瘤劑投藥所伴隨急性期噁心及嘔吐，就連因抗惡性腫瘤劑投藥所伴隨延遲期噁心及嘔吐亦屬有效。
再者，作為另一實施態樣，本發明化合物因為具有優異的NK1受體拮抗作用，因而亦可使用為例如：術後的噁心及嘔吐(PONV)、因放射線療法所伴隨噁心及嘔吐、嗎啡誘發嘔吐、或動暈症的預防藥；或精神分裂症、社交焦慮症(Social Anxiety Disorder：SAD)、焦慮憂鬱症(anxiety melancholia)、酒精中毒(alcoholism)、過敏性腸症候群、潰瘍性大腸炎、咳嗽、氣喘、異位性皮膚炎、牛皮癬、搔癢症、疼痛、偏頭痛、耳鳴、攝護腺肥大症、膀胱過動、或尿失禁等的治療藥。
本發明的醫藥組成物係配合用法可使用各種劑型。此種劑型係可例如：散劑、顆粒劑、細粒劑、乾糖漿劑、錠劑、膠囊劑、注射劑、液劑、軟膏劑、栓劑、貼劑，可經口或非經口式投藥。
本發明醫藥組成物係使用式(I)所示化合物或其藥理學上容許的鹽、及至少1種醫藥品添加物進行製備。該等醫藥組成物係配合劑型利用製劑學上的公知手法，藉由與適當的賦形劑、崩解劑、結合劑、潤滑劑、稀釋劑、緩衝劑、等滲壓化劑、防腐劑、濕潤劑、乳化劑、分散劑、安定劑、溶解輔助劑等醫藥品添加物，進行適當混合、稀釋或溶解便可製備。
當將本發明醫藥組成物使用於預防或治療時，有效成分的本發明式(I)所示化合物或其藥理學上容許的鹽之投藥量，係依 照患者的年齡、性別、體重、疾病及治療程度等再行適當決定。對成人的投藥量係當經口投藥的情況，便可在例如0.1~1000mg/日、0.1~500mg/日、0.1~100mg/日、或0.1~50mg/日的範圍內決定，單日投藥量亦可分開1次、2次、3次或4次投藥。又，非經口投藥的情況，便可在例如0.1~1000mg/日、0.1~500mg/日、0.1~100mg/日、或0.1~50mg/日的範圍內決定，單日投藥量亦可分開1次、2次、3次或4次投藥。
當將本發明醫藥組成物使用為因抗惡性腫瘤劑投藥所伴隨噁心及嘔吐的預防用醫藥組成物時，可在抗惡性腫瘤劑投藥前便投藥本藥物。例如當化學療法時，可在抗惡性腫瘤劑剛要投藥前~1小時30分鐘前便對患者投藥本藥物，並在第2日以後於上午投藥使用。
作為另一實施態樣，本發明式(I)所示化合物、或其藥理學上容許的鹽，係可與NK1受體拮抗藥以外的其他藥劑組合使用。能組合使用的其他藥劑係可例如：皮質類固醇(corticosteroid)、5-HT3受體拮抗型止吐劑等藥劑。
當本發明式(I)所示化合物、或其藥理學上容許的鹽係與其他藥劑組合使用的情況，可形成一併含有該等有效成分的製劑、或由該等有效成分分別各個製劑化形成製劑後再投藥。當各自製劑化的情況，該等製劑可分別或同時投藥。
再者，本發明式(I)所示化合物、或其藥理學上容許的鹽之投藥量，亦可配合所組合使用的其他藥劑投藥量而適當減量。
[實施例]
針對本發明內容，利用以下的參考例、實施例及試驗 例進行更詳細說明，惟本發明並不僅侷限於該內容。
[參考例1] 4-(4,4,5,5-四甲基[1,3,2]二硼烷-2-基)環己-3-烯羧酸乙酯
在4-氧基環己羧酸乙酯(1.00g)及2,6-二第三丁基-4-甲基吡啶(1.39g)的二氯甲烷(40mL)溶液中，於室溫下添加三氟甲磺酸酐(1.74g)，並在室溫中攪拌16小時。濾除不溶物，再利用二氯甲烷(5mL)洗淨。在減壓下濃縮濾液，於殘渣中添加二氯甲烷(5mL)，濾除不溶物，再利用二氯甲烷(3mL)洗淨。在減壓下濃縮濾液，於殘渣中添加二氯甲烷(3mL)，濾除不溶物，再利用二氯甲烷(2mL)洗淨。減壓下餾除濾液，獲得4-三氟甲磺醯氧基環己-3-烯羧酸乙酯(1.57g)。在氬氣環境下，將4-三氟甲磺醯氧基環己-3-烯羧酸乙酯(1.57g)、雙聯頻哪醇硼酸酯(bis(pinacolato)diboron)(1.39g)、[1,1'-雙(二苯膦)二茂鐵]二氯化鈀(II)二氯甲烷錯合物(1：1)(0.13g)及醋酸鉀(1.53g)的二甲亞碸(26mL)懸浮液，於50℃下攪拌4.5小時。反應混合物經冷卻至室溫後，添加水，再利用醋酸乙酯萃取。有機層經利用飽和食鹽水洗淨後，利用無水硫酸鎂乾燥，於減壓下餾除。所獲得粗生成物利用胺丙基矽烷化矽膠管柱色層分析儀(沖提溶劑：正己烷/醋酸乙酯=100/0~85/15)精製，獲得標題化合物(0.84g)。
[參考例2~7]
依照與參考例1同樣的方法，使用對應原料合成參考例2~7的化合物。
[參考例8] (6-氯-4-碘吡啶-3-基)胺基甲酸第三丁酯
氬氣環境下，在(6-氯吡啶-3-基)胺基甲酸第三丁酯(5.0g)及N,N,N',N'-四甲基乙烷-1,2-二胺(7.7g)的二乙醚(120mL)溶液中，於-78℃下滴下正丁基鋰溶液(2.65mol/L四氫呋喃溶液、25mL)。混合物於-10℃下攪拌2小時後，於-78℃下滴下碘(11.4g)的二乙醚(40mL)溶液，於室溫中攪拌一日。在反應混合物中添加飽和氯化銨水溶液，並利用二乙醚萃取。有機層經利用10%焦亞硫酸鈉水溶液、飽和食鹽水洗淨後，再利用無水硫酸鎂乾燥，並於減壓下餾除。所獲得粗生成物利用矽膠管柱色層分析儀(沖提溶劑：正己烷/醋酸乙酯=100/0~60/40)精製，獲得標題化合物(2.59g)。
[參考例9] (6-氯-4-碘吡啶-3-基)甲胺基甲酸第三丁酯
在(6-氯-4-碘吡啶-3-基)胺基甲酸第三丁酯(2.59g)的N,N-二甲基甲醯胺(30mL)溶液中，於冰冷下添加氫化鈉(含有率60%、0.32g)，再於室溫中攪拌30分鐘。冰冷下，在混合物中添加碘化甲基(2.60g)，於室溫中攪拌整晚。在反應混合物中添加飽和小蘇打水，再利用醋酸乙酯萃取。有機層經利用水、飽和食鹽水洗淨後，利用無水硫酸鎂乾燥，並於減壓下餾除。所獲得粗生成物利用胺丙基矽烷化矽膠管柱色層分析儀(沖提溶劑：正己烷/醋酸乙酯=100/0~70/30)精製，獲得標題化合物(2.66g)。
[參考例10] (6-氯-4-碘吡啶-3-基)甲胺
在(6-氯-4-碘吡啶-3-基)甲胺基甲酸第三丁酯(2.66g)的二氯甲烷(10mL)溶液中，於冰冷下添加三氟醋酸(8.23g)，於室溫中攪拌2小時。反應混合物在減壓下濃縮，於殘渣中添加飽和碳酸鈉水溶液，並利用醋酸乙酯萃取。有機層利用水、飽和食鹽水洗淨，再利用無水硫酸鎂乾燥。經減壓下濃縮溶劑，獲得標題化合物(1.89g)。
[參考例11] [6-氯-4-(4-氟-2-甲基苯基)吡啶-3-基]甲胺
在(6-氯-4-碘吡啶-3-基)甲胺(1.89g)、4-氟-2-甲基苯基硼酸(1.30g)、1,2-二甲氧基乙烷(20mL)、及水(20mL)的混合物中，於室溫下添加醋酸鈀(II)(0.16g)、三苯膦(0.37g)及碳酸鈉(3.73g)，並於90℃下攪拌整晚。反應混合物經冷卻至室溫後，添加水，再利用醋酸乙酯萃取。有機層利用水、飽和食鹽水洗淨，再利用無水硫酸鎂乾燥，並於減壓下餾除。所獲得粗生成物利用胺丙基矽烷化矽膠管柱色層分析儀(沖提溶劑：正己烷/醋酸乙酯=100/0~50/50)精製，獲得標題化合物(1.56g)。
[參考例12] (6-氯-4-鄰甲苯基吡啶-3-基)甲胺
在(6-氯-4-碘吡啶-3-基)甲胺(0.70g)、2-甲基苯基硼酸(0.42g)、1,2-二甲氧基乙烷(10mL)、及水(10mL)的混合物中，於室溫下添加醋酸鈀(II)(0.058g)、三苯膦(0.14g)及碳酸鈉(1.38g)，再於90℃下攪拌整晚。反應混合物經冷卻至室溫後，添加水，再利用醋酸乙酯萃 取。有機層利用水、飽和食鹽水洗淨，再利用無水硫酸鎂乾燥，並於減壓下餾除。所獲得粗生成物利用矽膠管柱色層分析儀(沖提溶劑：正己烷/醋酸乙酯=100/0~70/30)精製，獲得標題化合物(0.54g)。
[參考例13] 6-氯-3-硝基吡啶-2-甲腈
在2,6-二氯-3-硝基吡啶(2.50g)的N-甲基吡咯啶酮(25mL)溶液中，於室溫下添加氰化銅(I)(2.32g)，在180℃中攪拌1小時。反應混合物經冷卻至室溫後，添加醋酸乙酯及水，再濾除不溶物。濾液利用飽和食鹽水洗淨，將水層利用醋酸乙酯施行再萃取。合併有機層利用水、飽和食鹽水洗淨，再利用無水硫酸鎂乾燥，並於減壓下餾除。所獲得粗生成物利用矽膠管柱色層分析儀(沖提溶劑：正己烷/醋酸乙酯=90/10~70/30)精製，獲得標題化合物(0.90g)。
[參考例14] 3-胺基-6-氯吡啶-2-甲腈
在6-氯-3-硝基吡啶-2-甲腈(0.32g)及濃鹽酸(1.2mL)的乙醇(3.6mL)溶液中，於室溫下添加鐵粉(0.34g)，施行30分鐘加熱回流。反應混合物經冷卻至室溫後，添加飽和小蘇打水形成鹼性。在反應混合物中添加醋酸乙酯後，使混合物通過CELITE(註冊商標)而過濾。濾液利用醋酸乙酯萃取。有機層利用水、飽和食鹽水洗淨，再利用無水硫酸鎂乾燥。減壓下濃縮溶劑，獲得標題化合物(0.24g)。
[參考例15] 3-胺基-4-溴-6-氯吡啶-2-甲腈
在3-胺基-6-氯吡啶-2-甲腈(0.24g)的N,N-二甲基甲醯胺(8mL)溶液中，於室溫下添加N-溴琥珀醯亞胺(0.37g)，於同溫下攪拌整晚。在反應混合物中添加飽和硫代硫酸鈉水溶液，利用醋酸乙酯萃取。有機層利用飽和食鹽水洗淨，再利用無水硫酸鎂乾燥，並於減壓下餾除。所獲得粗生成物利用胺丙基矽烷化矽膠管柱色層分析儀(沖提溶劑：正己烷/醋酸乙酯=75/25~50/50)精製，獲得標題化合物(0.30g)。
[參考例16] 3-胺基-6-氯-4-(4-氟-2-甲基苯基)吡啶-2-甲腈
將3-胺基-4-溴-6-氯吡啶-2-甲腈(0.15g)、4-氟-2-甲基苯基硼酸(0.08g)、四(三苯膦)鈀(0)(0.07g)、碳酸鈉(0.20g)、1,2-二甲氧基乙烷(3.2mL)、及水(0.8mL)的混合物，在微波照射下，於100℃中攪拌1小時。反應混合物經冷卻至室溫後，添加水，再利用醋酸乙酯萃取。有機層利用飽和小蘇打水、飽和食鹽水洗淨，再利用無水硫酸鎂乾燥，並於減壓下餾除。所獲得粗生成物利用胺丙基矽烷化矽膠管柱色層分析儀(沖提溶劑：正己烷/醋酸乙酯=50/50~0/100)精製，獲得標題化合物(0.14g)。
[參考例17] 3-苄氧基-2-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-2-甲基丙酸
氬氣環境下，在2-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)丙酸甲酯(0.60g)的四氫呋喃(5mL)溶液中，於-78℃下滴下二異丙基醯胺鋰溶液 (1.09mol/L四氫呋喃-正己烷溶液、2mL)，於同溫下攪拌15分鐘。在反應混合物中，於-78℃下添加苄基氯甲基醚(0.34g)的四氫呋喃(2mL)溶液，於室溫中攪拌1小時。在反應混合物中添加飽和氯化銨水溶液，再利用醋酸乙酯萃取。有機層利用水、飽和食鹽水洗淨，在利用無水硫酸鎂乾燥，並於減壓下餾除。所獲得粗生成物利用矽膠管柱色層分析儀(沖提溶劑：正己烷/醋酸乙酯=100/0~70/30)精製，獲得3-苄氧基-2-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-2-甲基丙酸甲酯(0.78g)。在所獲得化合物(0.78g)的乙醇(3mL)溶液中，於室溫中添加5.0mol/L氫氧化鈉水溶液(1mL)，於室溫下攪拌3小時。在反應混合物中添加2.0mol/L鹽酸(3mL)，利用醋酸乙酯萃取。有機層利用水、飽和食鹽水洗淨，再利用無水硫酸鎂乾燥。減壓下濃縮溶劑，獲得標題化合物(0.77g)。
[參考例18] 2-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-N-[6-氯-4-(4-氟-2-甲基苯基)吡啶-3-基]-N-甲基異丁醯胺
在2-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-2-甲基丙酸(0.66g)的二氯甲烷溶液(10mL)中，於室溫下添加氯化乙二醯(0.56g)及N,N-二甲基甲醯胺(2滴)，再於同溫中攪拌1小時。反應混合物在減壓下濃縮獲得殘渣。在氬氣環境下，於[6-氯-4-(4-氟-2-甲基苯基)吡啶-3-基]甲胺(0.50g)的四氫呋喃(10mL)溶液中，在冰冷下滴下雙(三甲矽烷基)醯胺鉀溶液(0.5mol/L甲苯溶液、5.0mL)，於室溫中30分鐘攪拌。冰冷下，在反應混合物中滴下上述殘渣的四氫呋喃(5mL)溶液，於室溫中攪拌2小時。在反應混合物中添加1.0mol/L小蘇打水，利用醋 酸乙酯萃取。有機層利用水、飽和食鹽水洗淨，再利用無水硫酸鎂乾燥，並於減壓下餾除。所獲得粗生成物利用胺丙基矽烷化矽膠管柱色層分析儀(沖提溶劑：正己烷/醋酸乙酯=100/0~60/40)精製，獲得標題化合物(1.03g)。
[參考例19及20]
依照與參考例18同樣的方法，使用對應原料合成參考例19及20的化合物。
[參考例21] 2-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-N-[6-氯-2-氰基-4-(4-氟-2-甲基苯基)吡啶-3-基]異丁醯胺
在2-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-2-甲基丙酸(0.31g)的二氯甲烷溶液(2.6mL)中，於室溫下添加氯化乙二醯(0.26g)及N,N-二甲基甲醯胺(2滴)，於同溫中攪拌1小時。反應混合物在減壓下濃縮獲得殘渣。在3-胺基-6-氯-4-(4-氟-2-甲基苯基)吡啶-2-甲腈(0.14g)的四氫呋喃(5mL)溶液中，於冰冷下滴下雙(三甲矽烷基)醯胺鈉溶液(1.0mol/L四氫呋喃溶液、1.1mL)，在同溫中攪拌30分鐘。於冰冷下，在反應混合物中滴下上述殘渣的四氫呋喃(2.0mL)溶液，在室溫中攪拌30分鐘。在反應混合物中添加飽和小蘇打水，利用醋酸乙酯萃取。有機層利用水、飽和食鹽水洗淨，再利用無水硫酸鎂乾燥，並於減壓下餾除。所獲得粗生成物利用胺丙基矽烷化矽膠管柱色層分析儀(沖提溶劑：正己烷/醋酸乙酯=85/15~40/60)精製，獲得標題化合物(0.21g)。
[參考例22] 2-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-N-[6-氯-2-氰基-4-(4-氟-2-甲基苯基)吡啶-3-基]-N-甲基異丁醯胺
在2-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-N-[6-氯-2-氰基-4-(4-氟-2-甲基苯基)吡啶-3-基]異丁醯胺(0.21g)的N,N-二甲基甲醯胺(2.4mL)溶液中，於冰冷下添加氫化鈉(含有率60%、0.018g)，在同溫中攪拌5分鐘。冰冷下，在反應混合物中添加碘化甲基(0.11g)，於室溫中攪拌整晚。在反應混合物中添加水，再利用醋酸乙酯萃取。有機層利用水、飽和食鹽水洗淨，再利用無水硫酸鎂乾燥，並於減壓下餾除。所獲得粗生成物利用矽膠管柱色層分析儀(沖提溶劑：正己烷/醋酸乙酯=90/10~50/50)精製，獲得標題化合物(0.09g)。
[參考例23] 4-[5-{[2-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-2-甲基丙醯基]甲胺基}-4-(4-氟-2-甲基苯基)吡啶-2-基]環己-3-烯羧酸乙酯
將2-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-N-[6-氯-4-(4-氟-2-甲基苯基)吡啶-3-基]-N-甲基異丁醯胺(0.08g)、4-(4,4,5,5-四甲基[1,3,2]二硼烷-2-基)環己-3-烯羧酸乙酯(0.08g)、碳酸鈉(0.05g)、四(三苯膦)鈀(0)(0.02g)、1,2-二甲氧基乙烷(1.0mL)、水(0.2mL)及乙醇(0.2mL)的混合物，在微波照射下，於120℃中攪拌1小時。反應混合物經冷卻至室溫後，添加水，再利用醋酸乙酯萃取。有機層利用水、飽和食鹽水洗淨，再利用無水硫酸鎂乾燥，並於減壓下餾除。所獲得粗生成物利用胺丙基矽烷化矽膠管柱色層分析儀(沖提溶劑：正己烷/ 醋酸乙酯=100/0~80/20)精製，獲得標題化合物(0.03g)。
[參考例24~26]
依照與參考例23同樣的方法，使用對應原料合成參考例24~26的化合物。
[參考例27] 2-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-N-[6-(1,4-二螺[4,5]十二碳-7-烯-8-基)-4-(4-氟-2-甲基苯基)吡啶-3-基]-N-甲基異丁醯胺
將2-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-N-[6-氯-4-(4-氟-2-甲基苯基)吡啶-3-基]-N-甲基異丁醯胺(0.53g)、8-(4,4,5,5-四甲基[1,3,2]二硼烷-2-基)-1,4-二螺[4,5]十二碳-7-烯(0.29g)、碳酸鈉(0.32g)、四(三苯膦)鈀(0)(0.12g)、1,2-二甲氧基乙烷(7.5mL)、水(1.5mL)及乙醇(1.5mL)的混合物，在微波照射下，於120℃中攪拌30分鐘。反應混合物經冷卻至室溫後，添加水，再利用醋酸乙酯萃取。有機層利用水、飽和食鹽水洗淨，再利用無水硫酸鎂乾燥，並於減壓下餾除。所獲得粗生成物利用矽膠管柱色層分析儀(沖提溶劑：正己烷/醋酸乙酯=90/10~10/90)精製，獲得標題化合物(0.52g)。
[參考例28~30]
依照與參考例23同樣的方法，使用對應原料合成參考例28~30的化合物。
[參考例31] 2-{4-[5-{[2-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-2-甲基丙醯基]甲胺基}-4-(4-氟-2-甲基苯基)吡啶-2-基]環己-3-烯}-2-甲基丙酸乙酯
將2-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-N-[6-氯-4-(4-氟-2-甲基苯基)吡啶-3-基]-N-甲基異丁醯胺(0.11g)、2-甲基-2-[4-(4,4,5,5-四甲基[1,3,2]二硼烷-2-基)環己-3-烯]丙酸乙酯(0.12g)、碳酸鈉(0.06g)、四(三苯膦)鈀(0)(0.02g)、1,2-二甲氧基乙烷(1.5mL)、水(0.3mL)及乙醇(0.3mL)的混合物，在微波照射下，於120℃中攪拌30分鐘。反應混合物經冷卻至室溫後，添加水，再利用醋酸乙酯萃取。有機層利用水、飽和食鹽水洗淨，再利用無水硫酸鎂乾燥，並於減壓下餾除。所獲得粗生成物利用矽膠管柱色層分析儀(沖提溶劑：正己烷/醋酸乙酯=100/0~60/40)精製，獲得標題化合物(0.12g)。
[參考例32] {4-[5-{[2-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-2-甲基丙醯基]甲胺基}-4-(4-氟-2-甲基苯基)吡啶-2-基]環己-3-烯}醋酸甲酯
將2-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-N-[6-氯-4-(4-氟-2-甲基苯基)吡啶-3-基]-N-甲基異丁醯胺(2.00g)、[4-(4,4,5,5-四甲基[1,3,2]二硼烷-2-基)環己-3-烯]醋酸甲酯(1.26g)、四(三苯膦)鈀(0)(0.22g)、2.0mol/L碳酸鈉水溶液(5.6mL)、1,2-二甲氧基乙烷(22.5mL)及乙醇(5.6mL)的混合物，在微波照射下，於120℃中攪拌30分鐘。反應混合物經冷卻至室溫後，添加水，再利用醋酸乙酯萃取。有機層利用飽和食鹽水淨後，再利用無水硫酸鎂乾燥，並於減壓下餾除。所獲得粗生成物利用胺丙基矽烷化矽膠管柱色層分析儀(沖提溶劑：正己烷/醋酸乙酯=100/0~50/50)精製，獲得標題化合物(2.14g)。
[參考例33] 2-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基苯基)-6-(1-甲基-3-氧基環己基)吡啶-3-基]-N-甲基異丁醯胺
在碘化銅(I)(0.05g)的二乙醚(2mL)懸浮液中，於冰冷下添加甲基鋰溶液(1.13mol/L二乙醚溶液、0.45mL)，在同溫中攪拌15分鐘。在反應混合物中，於冰冷下滴下2-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基苯基)-6-(3-氧基環己-1-烯)吡啶-3-基]-N-甲基異丁醯胺(0.10g)的二乙醚(1mL)溶液，再於室溫中攪拌1小時。在反應混合物中添加飽和氯化銨水溶液，並利用醋酸乙酯萃取。有機層利用飽和食鹽水淨後，再利用無水硫酸鎂乾燥，並於減壓下餾除。所獲得粗生成物利用矽膠管柱色層分析儀(沖提溶劑：正己烷/醋酸乙酯=85/15~50/50)精製，獲得標題化合物(0.50g)。
[參考例34] {3-[5-{[2-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-2-甲基丙醯基]甲胺基}-4-(4-氟-2-甲基苯基)吡啶-2-基]環己-2-烯亞基}醋酸乙酯
在氫化鈉(含有率60%、0.012g)的四氫呋喃(2mL)懸浮液中，於冰冷下，添加二乙基膦醯基醋酸乙酯(0.08g)，在同溫中攪拌30分鐘。在反應混合物中，於室溫下添加2-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基苯基)-6-(3-氧基環己-1-烯)吡啶-3-基]-N-甲基異丁醯胺(0.10g)的四氫呋喃(1mL)溶液，於同溫中攪拌整晚後，在50℃中攪拌24小時。反應混合物經冷卻至室溫後，添加水，再利用醋酸乙酯萃取。有機層利用飽和食鹽水淨後，再利用無水硫酸鎂 乾燥，並於減壓下餾除。所獲得粗生成物利用矽膠管柱色層分析儀(沖提溶劑：正己烷/醋酸乙酯=85/15~40/60)精製，獲得標題化合物(0.05g)。
[參考例35]
依照與參考例34同樣的方法，使用對應原料合成參考例35的化合物。
[參考例36] 2-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-N-[6-(1,4-二螺[4.5]十二碳-8-基)-4-(4-氟-2-甲基苯基)吡啶-3-基]-N-甲基異丁醯胺
在氫氣環境下，將2-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-N-[6-(1,4-二螺[4,5]十二碳-7-烯-8-基)-4-(4-氟-2-甲基苯基)吡啶-3-基]-N-甲基異丁醯胺(0.52g)及10%鈀-碳(0.10g、wet)的甲醇(10mL)懸浮液，在室溫中攪拌整晚。使反應混合物通過CELITE(註冊商標)而過濾，在減壓下濃縮濾液便獲得標題化合物(0.50g)。
[參考例37] 2-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基苯基)-6-(4-氧基環己基)吡啶-3-基]-N-甲基異丁醯胺
在2-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-N-[6-(1,4-二螺[4,5]十二碳-8-基)-4-(4-氟-2-甲基苯基)吡啶-3-基]-N-甲基異丁醯胺(0.50g)的丙酮溶液中，於室溫下添加1.0mol/L鹽酸(3.0mL)，再於50℃下攪拌2小時。反應混合物經冷卻至室溫後，添加水，再利用醋酸乙酯萃取。 有機層利用飽和食鹽水洗淨後，再利用無水硫酸鎂乾燥，並於減壓下餾除。所獲得粗生成物利用矽膠管柱色層分析儀(沖提溶劑：正己烷/醋酸乙酯=90/10~10/90)精製，獲得標題化合物(0.41g)。
[參考例38] {4-[5-{[2-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-2-甲基丙醯基]甲胺基}-4-(4-氟-2-甲基苯基)吡啶-2-基]-1-羥基環己基}醋酸乙酯
氬氣環境下，在醋酸乙酯(0.021g)的四氫呋喃(1mL)溶液中，於-78℃下滴下二異丙基醯胺鋰溶液(1.09mol/L四氫呋喃-正己烷溶液、0.20mL)，再於同溫中攪拌20分鐘。於反應混合物中，在-78℃下添加2-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基苯基)-6-(4-氧基環己基)吡啶-3-基]-N-甲基異丁醯胺(0.10g)的四氫呋喃(1mL)溶液，再於室溫中攪拌2小時。在反應混合物中添加飽和氯化銨水溶液，利用醋酸乙酯萃取。有機層經利用水、飽和食鹽水洗淨後，再利用無水硫酸鎂乾燥，並於減壓下餾除。所獲得粗生成物利用矽膠管柱色層分析儀(沖提溶劑：正己烷/醋酸乙酯=90/10~10/90)精製，獲得標題化合物(0.10g)。
[參考例39] 2-{4-[5-{[2-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-2-甲基丙醯基]甲胺基}-4-(4-氟-2-甲基苯基)吡啶-2-基]亞環己基}丙酸乙酯
在氫化鈉(含有率60%、0.017g)的四氫呋喃(2mL)懸浮液中，於冰冷下添加2-膦醯基丙酸三乙酯(0.11g)，在同溫中攪拌30分鐘。在反應混合物中，於室溫下添加2-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-N-[4-(4- 氟-2-甲基苯基)-6-(4-氧基環己基)吡啶-3-基]-N-甲基異丁醯胺(0.14g)的四氫呋喃(1mL)溶液，並於50℃中攪拌整晚。反應混合物經冷卻至室溫後，添加飽和氯化銨水溶液，並利用醋酸乙酯萃取。有機層利用水、飽和食鹽水洗淨後，再利用無水硫酸鎂乾燥，並於減壓下餾除。所獲得粗生成物利用矽膠管柱色層分析儀(沖提溶劑：正己烷/醋酸乙酯=100/0~50/50)精製，獲得標題化合物(0.13g)。
[參考例40] {3-[5-{[2-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-2-甲基丙醯基]甲胺基}-4-(4-氟-2-甲基苯基)吡啶-2-基]環己基}醋酸乙酯
氫氣環境下，將{3-[5-{[2-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-2-甲基丙醯基]甲胺基}-4-(4-氟-2-甲基苯基)吡啶-2-基]環己-2-烯亞基}醋酸乙酯(0.03g)及10%鈀-碳(0.01g、wet)的甲醇(1mL)懸浮液，於室溫下攪拌整晚。使反應混合物通過CELITE(註冊商標)而過濾，在減壓下濃縮濾液。所獲得粗生成物利用矽膠管柱色層分析儀(沖提溶劑：正己烷/醋酸乙酯=85/15~40/60)精製，獲得標題化合物(0.02g)。
[參考例41]
依照與參考例40同樣的方法，使用對應原料合成參考例41的化合物。
[參考例42] 2-{4-[5-{[2-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-2-甲基丙醯基]甲胺基}-4-(4-氟-2-甲基苯基)吡啶-2-基]環己基}丙酸乙酯
氫氣環境下，將2-{4-[5-{[2-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-2-甲基丙醯基]甲胺基}-4-(4-氟-2-甲基苯基)吡啶-2-基]亞環己基}丙酸乙酯(0.13g)、及10%鈀-碳(0.025g、wet)的甲醇(5mL)懸浮液，在室溫中攪拌整晚。使反應混合物通過CELITE(註冊商標)而過濾，在減壓下濃縮濾液而獲得標題化合物(0.11g)。
[參考例43] 4-[5-{[2-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-2-甲基丙醯基]甲胺基}-4-(4-氟-2-甲基苯基)吡啶-2-基]環己羧酸乙酯
氫氣環境下，將4-[5-{[2-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-2-甲基丙醯基]甲胺基}-4-(4-氟-2-甲基苯基)吡啶-2-基]環己-3-烯羧酸乙酯(0.03g)、及10%鈀-碳(0.010g、wet)的乙醇(1mL)懸浮液，在室溫中攪拌14小時。使反應混合物通過CELITE(註冊商標)而過濾，在減壓下濃縮濾液。所獲得粗生成物利用矽膠管柱色層分析儀(沖提溶劑：正己烷/醋酸乙酯=70/30~50/50)精製，獲得標題化合物(0.02g)。
[參考例44~47]
依照與參考例43同樣的方法，使用對應原料合成參考例44~47的化合物。
[參考例48] {4-[5-{[3-苄氧基-2-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-2-甲基丙醯基]甲胺基}-4-(4-氟-2-甲基苯基)吡啶-2-基]環己-3-烯}醋酸
在{4-[5-{[3-苄氧基-2-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-2-甲基丙醯基]甲胺 基}-4-(4-氟-2-甲基苯基)吡啶-2-基]環己-3-烯}醋酸乙酯(0.11g)、四氫呋喃(1mL)、甲醇(0.5mL)、及水(0.5mL)的混合物中，於室溫下添加氫氧化鋰一水合物(0.03g)，在同溫下攪拌整晚。在反應混合物中添加2.0mol/L鹽酸(0.4mL)後，減壓下餾除溶劑。在殘渣中添加水，再利用醋酸乙酯萃取。有機層利用水、飽和食鹽水洗淨後，再利用無水硫酸鎂乾燥，並於減壓下餾除。所獲得粗生成物利用矽膠管柱色層分析儀(沖提溶劑：醋酸乙酯/甲醇=100/0~90/10)精製，獲得標題化合物(0.05g)。
[參考例49及50]
反式-2-{4-[5-{[2-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-2-甲基丙醯基]甲胺基}-4-(4-氟-2-甲基苯基)吡啶-2-基]環己基}-2-甲基丙酸乙酯(參考例49)、及順式-2-{4-[5-{[2-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-2-甲基丙醯基]甲胺基}-4-(4-氟-2-甲基苯基)吡啶-2-基]環己基}-2-甲基丙酸乙酯(參考例50)
將氫氣環境下、2-{4-[5-{[2-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-2-甲基丙醯基]甲胺基}-4-(4-氟-2-甲基苯基)吡啶-2-基]環己-3-烯}-2-甲基丙酸乙酯(0.11g)、10%鈀-碳(0.03g、wet)、甲醇(2mL)、及四氫呋喃(1mL)的混合物，在室溫中攪拌整晚。使反應混合物通過CELITE(註冊商標)而過濾，在減壓下濃縮濾液。所獲得粗生成物利用矽膠管柱色層分析儀(沖提溶劑：正己烷/醋酸乙酯=100/0~60/40)精製，獲得參考例49的化合物(0.05g)、及參考例50的化合物(0.04g)。上述色層分析儀中，高極性側的化合物係參考例49的化合物，低極性側的化合物係參考例50的化合物。
[參考例51] {4-[5-{[2-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-2-甲基丙醯基]甲胺基}-4-(4-氟-2-甲基苯基)吡啶-2-基]環己基}醋酸甲酯
氫氣環境下，將{4-[5-{[2-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-2-甲基丙醯基]甲胺基}-4-(4-氟-2-甲基苯基)吡啶-2-基]環己-3-烯}醋酸甲酯(2.14g)、及10%鈀-碳(E101 NE/W式(EVONIK))(0.21g)的甲醇(96mL)懸浮液，在室溫中攪拌整晚。使反應混合物通過CELITE(註冊商標)而過濾，在減壓下濃縮濾液。所獲得粗生成物利用胺丙基矽烷化矽膠管柱色層分析儀(沖提溶劑：正己烷/醋酸乙酯=100/0~40/60)精製，獲得標題化合物(2.13g)。
[參考例52] {4-[5-{[2-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-2-甲基丙醯基]甲胺基}-4-(4-氟-2-甲基苯基)吡啶-2-基]-1-甲基環己基}醋酸甲酯
在氫化鈉(含有率60%、0.020g)的四氫呋喃(2mL)懸浮液中，於冰冷下添加二甲基膦醯基醋酸甲酯(0.09g)，於室溫中攪拌1小時。在反應混合物中，於室溫下添加2-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基苯基)-6-(4-氧基環己基)吡啶-3-基]-N-甲基異丁醯胺(0.15g)的四氫呋喃(1mL)溶液，於50℃下攪拌30分鐘。反應混合物經冷卻至室溫後，添加飽和氯化銨水溶液，再利用醋酸乙酯萃取。有機層利用水、飽和食鹽水洗淨後，再利用無水硫酸鎂乾燥，並於減壓下餾除。所獲得粗生成物利用矽膠管柱色層分析儀(沖提溶劑：正己烷/醋酸乙酯=90/10~30/70)精製，獲得{4-[5-{[2-(3,5-雙(三 氟甲基)苯基)-2-甲基丙醯基]甲胺基}-4-(4-氟-2-甲基苯基)吡啶-2-基]亞環己基}醋酸甲酯(0.15g)。
在碘化銅(I)(0.05g)的二乙醚(0.40mL)懸浮液中，於冰冷下添加甲基鋰溶液(1.13mol/L二乙醚溶液、0.50mL)，於同溫下攪拌10分鐘後，減壓下濃縮溶劑。氬氣環境下，冰冷下在殘渣中添加二氯甲烷(0.40mL)並攪拌5分鐘後，減壓下濃縮溶劑。在殘渣中添加二氯甲烷(040mL)，冷卻至-78℃。在混合物中添加氯化三甲矽烷基(0.03g)後，滴下{4-[5-{[2-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-2-甲基丙醯基]甲胺基}-4-(4-氟-2-甲基苯基)吡啶-2-基]亞環己基}醋酸甲酯(0.09g)的二氯甲烷(1.0mL)溶液，於冰冷下攪拌1小時，再於室溫中攪拌整晚。在反應混合物中添加飽和氯化銨水溶液，利用醋酸乙酯萃取。有機層利用飽和食鹽水淨後，再利用無水硫酸鎂乾燥，並於減壓下餾除。所獲得粗生成物利用矽膠管柱色層分析儀(沖提溶劑：正己烷/醋酸乙酯=90/10~40/60)精製，獲得標題化合物(0.08g)。
[參考例53]
依照與參考例16同樣的方法，使用對應原料合成參考例53的化合物。
[參考例54]
依照與參考例21同樣的方法，使用對應原料合成參考例54的化合物。
[參考例55]
依照與參考例22同樣的方法，使用對應原料合成參考例55的化合物。
[參考例56及57]
依照與參考例23同樣的方法，使用對應原料合成參考例56及57的化合物。
[參考例58及59]
依照與參考例43同樣的方法，使用對應原料合成參考例58及59的化合物。
[參考例60] {4-[5-{[2-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-2-甲基丙醯基]甲胺基}-4-(4-氟-2-甲基苯基)-1-氧基吡啶-2-基]環己基}醋酸乙酯
在4-[5-{[2-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-2-甲基丙醯基]甲胺基}-4-(4-氟-2-甲基苯基)吡啶-2-基]環己基}醋酸乙酯(0.37g)的二氯甲烷溶液中，於冰冷下，添加間氯過氧苯甲酸(純度70%、0.55g)，在室溫中攪拌整晚。將反應混合物予以冰冷，添加1.0mol/L氫氧化鈉水溶液，再利用醋酸乙酯萃取。有機層利用飽和食鹽水淨後，再利用無水硫酸鎂乾燥，並於減壓下餾除。所獲得粗生成物利用矽膠管柱色層分析儀(沖提溶劑：正己烷/醋酸乙酯=40/60~0/100)精製，獲得標題化合物(0.35g)。
[參考例61] {4-[5-{[2-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-2-甲基丙醯基]甲胺基}-6-氯-4-(4-氟-2-甲基苯基)吡啶-2-基]環己基}醋酸乙酯
將{4-[5-{[2-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-2-甲基丙醯基]甲胺基}-4-(4-氟-2-甲基苯基)-1-氧基吡啶-2-基]環己基}醋酸乙酯(0.20g)、與氯化磷醯(0.60mL)的混合物，在120℃下攪拌2小時。將反應混合物予以冰冷，經添加水及氨水而形成鹼性後，利用醋酸乙酯萃取。有機層利用飽和食鹽水淨後，再利用無水硫酸鎂乾燥，並於減壓下餾除。所獲得粗生成物利用矽膠管柱色層分析儀(沖提溶劑：正己烷/醋酸乙酯=90/10~50/50)精製，獲得標題化合物(0.16g)。
[參考例62] {4-[5-{[2-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-2-甲基丙醯基]甲胺基}-4-(4-氟-2-甲基苯基)-6-甲基吡啶-2-基]環己基}醋酸乙酯
將{4-[5-{[2-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-2-甲基丙醯基]甲胺基}-6-氯-4-(4-氟-2-甲基苯基)吡啶-2-基]環己基}醋酸乙酯(0.04g)、2,4,6-三甲基環三硼氧(0.014g)、四(三苯膦)鈀(0)(0.007g)、碳酸鈉(0.016g)、及1,2-二甲氧基乙烷(2.9mL)的混合物，在微波照射下，於120℃下攪拌1小時。反應混合物經冷卻至室溫後，添加水，再利用醋酸乙酯萃取。有機層利用水、飽和食鹽水洗淨，再利用無水硫酸鎂乾燥，並於減壓下餾除。所獲得粗生成物利用矽膠管柱色層分析儀(沖提溶劑：正己烷/醋酸乙酯=80/20~20/80)精製，獲得標題化合物(0.019g)。
[參考例63] {4-[5-{[2-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-2-甲基丙醯基]甲胺基}-4-(4-氟-2-甲基苯基)-6-羥基甲基吡啶-2-基]環己基}醋酸乙酯
在{4-[5-{[2-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-2-甲基丙醯基]甲胺基}-4-(4-氟-2-甲基苯基)-1-氧基吡啶-2-基]環己基}醋酸乙酯(0.15g)的二氯甲烷(2.0mL)溶液中，於室溫下添加三甲基氧鎓四氟硼酸鹽(0.04g)，並在同溫中攪拌2小時。反應混合物在減壓下濃縮，再於殘渣中添加甲醇(2.0mL)。在該混合物中，於65℃下添加過氧二硫酸銨(0.01g)的水溶液(0.02mL)，在同溫中攪拌1小時。在反應混合物中，於65℃下添加過氧二硫酸銨(0.01g)的水溶液(0.02mL)，並於同溫中攪拌13小時。反應混合物經冷卻至室溫後，減壓下濃縮溶劑。在殘渣中添加碳酸鈉水溶液，並利用醋酸乙酯萃取。有機層利用飽和食鹽水洗淨，再利用無水硫酸鎂乾燥。減壓下濃縮溶劑，獲得標題化合物及{4-[5-{[2-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-2-甲基丙醯基]甲胺基}-4-(4-氟-2-甲基苯基)-6-羥基甲基吡啶-2-基]環己基}醋酸甲酯的混合物(0.06g)。
[實施例1] 4-[5-{[2-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-2-甲基丙醯基]甲胺基}-4-(4-氟-2-甲基苯基)吡啶-2-基]環己羧酸
在4-[5-{[2-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-2-甲基丙醯基]甲胺基}-4-(4-氟-2-甲基苯基)吡啶-2-基]環己羧酸乙酯(0.022g)、四氫呋喃(0.375mL)、甲醇(0.375mL)、及水(0.150mL)的混合物中，於室溫下添加氫氧化鋰一水合物(0.014g)，並在同溫中攪拌72小時。在反 應混合物中添加2.0mol/L鹽酸(0.170mL)及水，並利用醋酸乙酯萃取。有機層經利用水、飽和食鹽水洗淨後，再利用無水硫酸鈉乾燥。減壓下濃縮溶劑便獲得標題化合物(0.018g)。
[實施例2] 3-{4-[5-{[2-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-2-甲基丙醯基]甲胺基}-4-(4-氟-2-甲基苯基)吡啶-2-基]環己基}丙酸
在3-{4-[5-{[2-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-2-甲基丙醯基]甲胺基}-4-(4-氟-2-甲基苯基)吡啶-2-基]環己基}丙酸乙酯(0.019g)、四氫呋喃(0.375mL)、甲醇(0.375mL)、及水(0.150mL)的混合物中，於室溫下添加氫氧化鋰一水合物(0.012g)，並在同溫下攪拌6小時。在反應混合物中添加20mol/L鹽酸(0.140mL)及水，並利用醋酸乙酯萃取。有機層經利用水、飽和食鹽水洗淨後，再利用無水硫酸鈉乾燥。減壓下濃縮溶劑便獲得標題化合物(0.017g)。
[實施例3] {3-[5-{[2-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-2-甲基丙醯基]甲胺基}-4-(4-氟-2-甲基苯基)吡啶-2-基]環己基}醋酸
在{3-[5-{[2-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-2-甲基丙醯基]甲胺基}-4-(4-氟-2-甲基苯基)吡啶-2-基]環己基}醋酸乙酯(0.023g)、四氫呋喃(0.50mL)、甲醇(0.25mL)、及水(0.25mL)的混合物中，於室溫下添加氫氧化鋰一水合物(0.007g)，並於同溫中攪拌整晚。在反應混合物中添加醋酸而中和，利用醋酸乙酯萃取。有機層經利用飽和食鹽水洗淨後，再利用無水硫酸鎂乾燥，並於減壓下餾除。所獲得 粗生成物利用矽膠管柱色層分析儀(沖提溶劑：正己烷/醋酸乙酯/甲醇=50/50/0~0/100/0~0/90/10)精製，獲得標題化合物(0.003g)。
[實施例4] {3-[5-{[2-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-2-甲基丙醯基]甲胺基}-4-(4-氟-2-甲基苯基)吡啶-2-基]-3-甲基環己基}醋酸
在{3-[5-{[2-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-2-甲基丙醯基]甲胺基}-4-(4-氟-2-甲基苯基)吡啶-2-基]-3-甲基環己基}醋酸乙酯(0.022g)、四氫呋喃(0.40mL)、甲醇(0.20mL)、及水(0.20mL)的混合物中，於室溫下添加氫氧化鋰一水合物(0.006g)，並在同溫中攪拌整晚。在反應混合物中添加醋酸而中和，利用醋酸乙酯萃取。有機層經利用飽和食鹽水洗淨後，再利用無水硫酸鎂乾燥，並於減壓下餾除。所獲得粗生成物利用矽膠管柱色層分析儀(沖提溶劑：正己烷/醋酸乙酯/甲醇=50/50/0~0/100/0~0/90/10)精製，獲得標題化合物(0.007g)。
[實施例5] {4-[5-{[2-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-3-羥基-2-甲基丙醯基]甲胺基}-4-(4-氟-2-甲基苯基)吡啶-2-基]環己基}醋酸
氫氣環境下，將{4-[5-{[3-苄氧基-2-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-2-甲基丙醯基]甲胺基}-4-(4-氟-2-甲基苯基)吡啶-2-基]環己-3-烯}醋酸(0.045g)及10%鈀-碳(0.03g、wet)的甲醇(1.5mL)懸浮液，在室溫中攪拌5小時。在反應混合物中添加10%鈀-碳(0.03g、wet)，於氫氣環境下，在室溫中攪拌整晚。使反應混合物通過CELITE(註冊商 標)而過濾，在減壓下濃縮濾液便獲得標題化合物(0.04g)。
[實施例6] {4-[5-{[2-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-2-甲基丙醯基]甲胺基}-4-(4-氟-2-甲基苯基)吡啶-2-基]-1-羥基環己基}醋酸
在{4-[5-{[2-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-2-甲基丙醯基]甲胺基}-4-(4-氟-2-甲基苯基)吡啶-2-基]-1-羥基環己基}醋酸乙酯(0.05g)、四氫呋喃(1.00mL)、甲醇(0.50mL)、及水(0.50mL)的混合物中，於室溫下添加氫氧化鋰一水合物(0.015g)，並在同溫中攪拌整晚。在反應混合物添加2.0mol/L鹽酸(0.20mL)，在減壓下餾除溶劑。在殘渣中添加水，並利用醋酸乙酯萃取。有機層經利用飽和食鹽水洗淨後，再利用無水硫酸鎂乾燥。減壓下濃縮溶劑便獲得標題化合物(0.046g)。
[實施例7] 6-[5-{[2-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-2-甲基丙醯基]甲胺基}-4-(4-氟-2-甲基苯基)吡啶-2-基]螺[2.5]辛烷-1-羧酸
將6-[5-{[2-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-2-甲基丙醯基]甲胺基}-4-(4-氟-2-甲基苯基)吡啶-2-基]螺[2.5]辛烷-1-羧酸乙酯(0.020g)、1.0mol/L氫氧化鈉水溶液(0.09mL)、四氫呋喃(0.60mL)、及甲醇(0.30mL)的混合物，在微波照射下，於140℃下攪拌1小時30分鐘。反應混合物經冷卻至室溫後，添加水，再利用醋酸乙酯萃取。有機層利用水、飽和食鹽水洗淨，再利用無水硫酸鎂乾燥，並於減壓下餾除。所獲得粗生成物利用矽膠管柱色層分析儀(沖提溶 劑：正己烷/醋酸乙酯/甲醇=40/60/0~0/100/0~0/90/10)精製，獲得標題化合物(0.005g)。
[實施例8] {4-[5-{[2-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-2-甲基丙醯基]甲胺基}-6-氰基-4-(4-氟-2-甲基苯基)吡啶-2-基]環己基}醋酸
在{4-[5-{[2-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-2-甲基丙醯基]甲胺基}-6-氰基-4-(4-氟-2-甲基苯基)吡啶-2-基]環己基}醋酸甲酯(0.017g)、四氫呋喃(0.30mL)、甲醇(0.15mL)、及水(0.15mL)的混合物中，於室溫下添加氫氧化鋰一水合物(0.005g)，並在同溫中攪拌2日。在反應混合物中添加醋酸而中和，利用醋酸乙酯萃取。有機層經利用飽和食鹽水洗淨後，再利用無水硫酸鎂乾燥，並於減壓下餾除。所獲得粗生成物利用矽膠管柱色層分析儀(沖提溶劑：正己烷/醋酸乙酯=50/50~0/100)精製，獲得標題化合物(0.008g)。
[實施例9] {4-[5-{[2-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-2-甲基丙醯基]甲胺基}-4-鄰甲苯基吡啶-2-基]環己基}醋酸
在{4-[5-{[2-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-2-甲基丙醯基]甲胺基}-4-鄰甲苯基吡啶-2-基]環己基}醋酸甲酯(0.08g)、四氫呋喃(1.00mL)、甲醇(0.50mL)、及水(0.50mL)的混合物中，於室溫下添加氫氧化鋰一水合物(0.021g)，並在同溫中攪拌3小時。在反應混合物中添加2.0mol/L鹽酸(0.28mL)，在減壓下餾除溶劑。在殘渣中添加水，並利用醋酸乙酯萃取。有機層經利用飽和食鹽水洗淨後，再利用無水 硫酸鎂乾燥。減壓下濃縮溶劑獲得標題化合物(0.071g)。
[實施例10] 2-{4-[5-{[2-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-2-甲基丙醯基]甲胺基}-4-(4-氟-2-甲基苯基)吡啶-2-基]環己基}丙酸
將2-{4-[5-{[2-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-2-甲基丙醯基]甲胺基}-4-(4-氟-2-甲基苯基)吡啶-2-基]環己基}丙酸乙酯(0.11g)、1.0mol/L氫氧化鈉水溶液(0.50mL)、四氫呋喃(0.50mL)、及甲醇(1.50mL)的混合物，在微波照射下，於140℃下攪拌1小時半。反應混合物經冷卻至室溫後，添加1.0mol/L鹽酸(0.60mL)，再利用醋酸乙酯萃取。有機層利用水、飽和食鹽水洗淨，再利用無水硫酸鎂乾燥。減壓下濃縮溶劑而獲得標題化合物(0.10g)。
[實施例11] 反式-2-{4-[5-{[2-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-2-甲基丙醯基]甲胺基}-4-(4-氟-2-甲基苯基)吡啶-2-基]環己基}-2-甲基丙酸
將反式-2-{4-[5-{[2-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-2-甲基丙醯基]甲胺基}-4-(4-氟-2-甲基苯基)吡啶-2-基]環己基}-2-甲基丙酸乙酯(0.054g)、1.0mol/L氫氧化鈉水溶液(0.25mL)、四氫呋喃(0.25mL)及甲醇(0.75mL)的混合物，在微波照射下，於140℃下攪拌1小時半。反應混合物經冷卻至室溫後，添加1.0mol/L氫氧化鈉水溶液(0.25mL)，在微波照射下，於140℃下攪拌1小時半。反應混合物經冷卻至室溫後，添加1.0mol/L鹽酸(0.60mL)，再利用醋酸乙酯萃取。有機層利用水、飽和食鹽水洗淨，再利用無水硫酸鎂乾燥。減 壓下濃縮溶劑獲得標題化合物(0.022g)。
[實施例12] 順式-2-{4-[5-{[2-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-2-甲基丙醯基]甲胺基}-4-(4-氟-2-甲基苯基)吡啶-2-基]環己基}-2-甲基丙酸
順式-2-{4-[5-{[2-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-2-甲基丙醯基]甲胺基}-4-(4-氟-2-甲基苯基)吡啶-2-基]環己基}-2-甲基丙酸乙酯(0.044g)、1.0mol/L氫氧化鈉水溶液(0.20mL)、四氫呋喃(0.20mL)、及甲醇(0.60mL)的混合物，在微波照射下，於140℃下攪拌1小時半。反應混合物經冷卻至室溫後，添加1.0mol/L氫氧化鈉水溶液(0.20mL)，在微波照射下，於140℃下攪拌1小時半。反應混合物經冷卻至室溫後，添加1.0mol/L鹽酸(0.50mL)，再利用醋酸乙酯萃取。有機層利用水、飽和食鹽水洗淨，再利用無水硫酸鎂乾燥，並於減壓下餾除。所獲得粗生成物利用矽膠管柱色層分析儀(沖提溶劑：正己烷/醋酸乙酯=90/10~10/90)精製，獲得標題化合物(0.014g)。
[實施例13及14] 反式-{4-[5-{[2-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-2-甲基丙醯基]甲胺基}-4-(4-氟-2-甲基苯基)吡啶-2-基]環己基}醋酸(實施例13)、及順式-{4-[5-{[2-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-2-甲基丙醯基]甲胺基}-4-(4-氟-2-甲基苯基)吡啶-2-基]環己基}醋酸(實施例14) (1)反式體及順式體混合物之合成
在{4-[5-{[2-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-2-甲基丙醯基]甲胺基}-4-(4-氟-2-甲基苯基)吡啶-2-基]環己基}醋酸甲酯(2.13g)的四氫 呋喃(32mL)-甲醇(16mL)-水(16mL)混合溶液中，於室溫下添加氫氧化鋰一水合物(0.41g)，在同溫中攪拌17小時。在反應混合物中添加2.0mol/L鹽酸(4.9mL)，在減壓下餾除有機溶劑。在殘渣中添加水，並利用醋酸乙酯萃取。有機層經利用飽和食鹽水洗淨後，再利用無水硫酸鎂乾燥。減壓下濃縮溶劑，獲得粗生成物({4-[5-{[2-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-2-甲基丙醯基]甲胺基}-4-(4-氟-2-甲基苯基)吡啶-2-基]環己基}醋酸的反式體及順式體混合物)(2.08g)。
(2)反式體及順式體之層析
{4-[5-{[2-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-2-甲基丙醯基]甲胺基}-4-(4-氟-2-甲基苯基)吡啶-2-基]環己基}醋酸之反式體及順式體混合物(36.6g)，利用液相色層分析儀依下述條件施行分離，分別獲得實施例13的化合物(17.0g)及實施例14的化合物(16.2g)。
〔利用液相色層分析儀進行的層析條件〕
(A)層析裝置
裝置名：K-Prep(Kyoto Chromato股份有限公司)
(B)層析條件
管柱：CHIRALPAK(註冊商標)IA；尺寸：5cm I.D.×25cmL.；粒徑：5μm移動相：正己烷/乙醇/醋酸=85/15/0.1<v/v/v>；流速：35mL/分；溫度：30℃；波長：254nm；注入方法：迴路注入(loop injection)方式； 注入量：20g/L溶液10~20mL
(C)滯留時間
實施例13：約21分鐘、實施例14：約17分鐘
再者，實施例13及14依下述分析條件施行分析。
〔利用液相色層分析儀進行的分析條件〕
(A)評價系統
泵：LC-20AD(島津製作所)；檢測器：SPD-20A(島津製作所)；自動取樣器：SIL-20A(島津製作所)
(B)分析條件
管柱：CHIRALPAK(註冊商標)IA；尺寸：0.46cm I.D.×25cmL.；移動相：正己烷/乙醇/醋酸=85/15/0.1<v/v/v>；流速：1.0mL/分；溫度：40℃；波長：254nm；注入量：10μL
(C)滯留時間
實施例13：6.164分鐘、實施例14：5.016分鐘
[實施例15] {4-[5-{[2-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-2-甲基丙醯基]甲胺基}-4-(4-氟-2-甲基苯基)吡啶-2-基]-1-甲基環己基}醋酸
在{4-[5-{[2-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-2-甲基丙醯基]甲胺 基}-4-(4-氟-2-甲基苯基)吡啶-2-基]-1-甲基環己基}醋酸甲酯(0.078g)、四氫呋喃(0.60mL)、甲醇(0.30mL)、及水(0.30mL)的混合物中，於室溫下添加氫氧化鋰一水合物(0.022g)，並在同溫中攪拌1小時、在50℃下攪拌3小時。在反應混合物中添加醋酸而中和，利用醋酸乙酯萃取。有機層經利用飽和食鹽水洗淨後，再利用無水硫酸鎂乾燥，並於減壓下餾除。所獲得粗生成物利用矽膠管柱色層分析儀(沖提溶劑：正己烷/醋酸乙酯/甲醇=20/80/0~0/100/0~0/90/10)精製，獲得標題化合物(0.069g)。
[實施例16] [4-(5-{[2-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-2-甲基丙醯基]甲胺基}-6-氰基-4-鄰甲苯基吡啶-2-基)環己基]醋酸
在[4-(5-{[2-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-2-甲基丙醯基]甲胺基}-6-氰基-4-鄰甲苯基吡啶-2-基)環己基]醋酸乙酯(0.018g)、四氫呋喃(0.40mL)、甲醇(0.20mL)、及水(0.20mL)的混合物中，於室溫下添加氫氧化鋰一水合物(0.005g)，並在同溫中攪拌整晚。在反應混合物中添加醋酸而中和，利用醋酸乙酯萃取。有機層經利用水、飽和食鹽水洗淨後，再利用無水硫酸鎂乾燥。減壓下濃縮溶劑而獲得標題化合物(0.016g)。
[實施例17] {4-[5-{[2-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-2-甲基丙醯基]甲胺基}-6-氯-4-(4-氟-2-甲基苯基)吡啶-2-基]環己基}醋酸
在{4-[5-{[2-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-2-甲基丙醯基]甲胺基}-6- 氯-4-(4-氟-2-甲基苯基)吡啶-2-基]環己基}醋酸乙酯(0.020g)、四氫呋喃(0.50mL)、甲醇(0.25mL)、及水(0.25mL)的混合物中，於室溫下添加氫氧化鋰一水合物(0.005g)，並在同溫中攪拌2小時。在反應混合物中添加醋酸而中和，利用醋酸乙酯萃取。有機層經利用水、飽和食鹽水洗淨後，再利用無水硫酸鎂乾燥。減壓下濃縮溶劑而獲得標題化合物(0.018g)。
[實施例18] {4-[5-{[2-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-2-甲基丙醯基]甲胺基}-4-(4-氟-2-甲基苯基)-6-甲基吡啶-2-基]環己基}醋酸
在{4-[5-{[2-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-2-甲基丙醯基]甲胺基}-4-(4-氟-2-甲基苯基)-6-甲基吡啶-2-基]環己基}醋酸乙酯(0.019g)、四氫呋喃(0.50mL)、甲醇(0.25mL)、及水(0.25mL)的混合物中，於室溫下添加氫氧化鋰一水合物(0.005g)，並在同溫中攪拌整晚。在反應混合物中添加醋酸而中和，利用醋酸乙酯萃取。有機層經利用水、飽和食鹽水洗淨後，再利用無水硫酸鎂乾燥。減壓下濃縮溶劑而獲得標題化合物(0.018g)。
[實施例19] {4-[5-{[2-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-2-甲基丙醯基]甲胺基}-4-(4-氟-2-甲基苯基)-6-羥基甲基吡啶-2-基]環己基}醋酸
在{4-[5-{[2-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-2-甲基丙醯基]甲胺基}-4-(4-氟-2-甲基苯基)-6-羥基甲基吡啶-2-基]環己基}醋酸乙酯與{4-[5-{[2-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-2-甲基丙醯基]甲胺基}-4-(4-氟 -2-甲基苯基)-6-羥基甲基吡啶-2-基]環己基}醋酸甲酯的混合物(0.025g)、以及四氫呋喃(0.50mL)、甲醇(0.25mL)、及水(0.25mL)的混合物中，於室溫下添加氫氧化鋰一水合物(0.007g)，並在同溫中攪拌整晚。在反應混合物中添加醋酸而中和，利用醋酸乙酯萃取。有機層經利用水、飽和食鹽水洗淨後，再利用無水硫酸鎂乾燥。減壓下濃縮溶劑而獲得標題化合物(0.023g)。
[實施例20及21] 反式-{4-[5-{[2-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-2-甲基丙醯基]甲胺基}-6-氰基-4-(4-氟-2-甲基苯基)吡啶-2-基]環己基}醋酸(實施例20)、及順式-{4-[5-{[2-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-2-甲基丙醯基]甲胺基}-6-氰基-4-(4-氟-2-甲基苯基)吡啶-2-基]環己基}醋酸(實施例21)
將{4-[5-{[2-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-2-甲基丙醯基]甲胺基}-6-氰基-4-(4-氟-2-甲基苯基)吡啶-2-基]環己基}醋酸的反式體及順式體混合物(實施例8)(0.18g)，利用液相色層分析儀依下述條件施行分離，便分別獲得實施例20的化合物(0.035g)、及實施例21的化合物(0.037g)。
〔利用液相色層分析儀進行的層析條件〕
(A)層析裝置
裝置名：Preparative HPLC System(Gilson,Inc.)
(B)層析條件
管柱：InertSustain(註冊商標)C18；尺寸：20mm I.D.×50mmL.；粒徑：5μm
移動相：乙腈/10mM醋酸銨水溶液=45/55<v/v>；流速：30mL/分；溫度：室溫；波長：220nm
(C)滯留時間
實施例20：約10.4分鐘、實施例21：約9分鐘
再者，實施例20及21係依下述分析條件進行分析。
〔由液相色層分析儀進行的分析條件〕
(A)評價系統
泵：LC-10AT(島津製作所)；檢測器：SPD-10A(島津製作所)；自動取樣器：SIL-10A(島津製作所)
(B)分析條件
管柱：Inertsil(註冊商標)ODS-3；尺寸：4.6mm I.D.×250mmL.；移動相：乙腈/10mM醋酸銨水溶液=40/60~80/20<v/v>；流速：1.0mL/分；溫度：40℃；波長：225nm；注入量：5μL
(C)滯留時間
實施例20：16.786分鐘、實施例21：17.286分鐘
上述參考例1~63的化學結構式、以及實施例1~21的化學結構式、及物性值，係如表1~11所示。表中代號：Ref.No. 係表示參考例編號、Ex.No.係表示實施例編號、Str.係表示化學結構式、Physical data係表示物性值、1H-NMR係表示氫核磁共振光譜、DMSO-d6係表示二甲亞碸-d6、CDCl3係表示氯仿-d1。又，MS係表示利用質量分析測定，ESI_APCI係表示利用電噴灑游離法-大氣壓力化學游離法的複游離法測定。
[試驗例1] 對人類NK1受體的親和性 (1)人類NK1受體表現載體之製備
以源自人類成人正常組織的腦cDNA(Bio Chain)為鑄模，使用序列編號1所示前置引子、序列編號2所示反向引子，利用PCR酵素PrimeSTAR MaX DNA聚合酶、或PrimeSTAR GXL DNA聚合酶(註冊商標、Takara Bio)，實施PCR。將放大產物使用Zero Blunt PCR Cloning Kit(註冊商標、Life Technologies)嵌入於質體(pCR-BluntII-TOPO(註冊商標)、Life Technologies)。依常法，使用經嵌入放大產物的質體，將大腸菌(One Shot® TOP10勝任細胞(Competent)、Life Technologies)施行形質轉換。該大腸菌利用含有 50μg/mL康黴素(kanamycin)的LB瓊脂培養基進行1日培養。經培養後，選擇菌落，利用含有50μg/mL康黴素的LB培養基進行培養。經培養後，使用Quantum Prep Plasmid Miniprep kit(Bio-Rad)精製質體。該質體利用限制酶XhoI及HindIII(New England Biolabs)施行約2小時雙酶切割(double digestion)後，施行1%瓊脂糖電泳(agarose electrophoresis)，被切斷的片段使用TaKaRa RICOCHIP(Takara Bio)回收‧精製。另外，亦從經利用VECTOR(pcDNA3.1(-)(註冊商標)、Life Technologies)施行形質轉換的大腸菌，精製質體，經利用限制酶Xh01及HindIII(New England Biolabs)施行約2小時雙酶切割後，施行1%瓊脂糖電泳，被切斷的VECTOR使用TaKaRa RICOCHIP(Takara Bio)回收‧精製。從pCR-Blunt-II切斷的片段、與經限制酶處理的pcDNA3.1(-)VECTOR，使用DNA Ligation Kit<Mighty Mix>(Takara Bio)施行接合反應(Ligation reaction)。使用接合後的質體，依照常法，將大腸菌(One Shot® TOP10勝任細胞、Life Technologies)施行形質轉換。該大腸菌利用含有50μg/mL安比西林(ampicillin)的LB瓊脂培養基進行1日培養。經培養後，選擇菌落，利用含有50μg/mL安比西林的LB培養基進行培養後，使用Quantum Prep Plasmid Miniprep kit(Bio-Rad)精製質體。以所獲得質體的蛋白質為外鞘之鹼序列(序列編號3)，係與在公知資料庫(NCBI)所登錄的人類速激肽受體1(TACR1、NK1R)之鹼序列(NM_001058.3)完全一致。所以，確認到選殖的基因排列(gene arrangement)係人類NK1受體的鹼序列，所翻譯的胺基酸序列係人類NK1受體。將序列編號3所示鹼序列插入的pcDNA3.1(-)(註冊商標)當作人類NK1受體表現質體。
(2)人類NK1受體表現細胞之製備 (2-1)293T細胞之培養
293T細胞(理化學研究所)係使用經添加青黴素/鏈黴素雙抗生素(Penicillin-Streptomycin)溶液[Life Technologies、最終濃度：青黴素100U/mL、鏈黴素100μg/mL]、及胎牛血清(最終濃度：10%)的D-MEM(Dulbecco's Modified Eagle Medium)液態培養基(含低葡萄糖與L-麩醯胺酸、和光純藥工業)，在5%CO2氣體條件培養箱內於37℃下培養。
(2-2)293T細胞之繼代
將接近長滿(confluent)的細胞利用PBS[磷酸鹽緩衝生理鹽水(Phosphate Buffered Saline)、和光純藥工業]洗淨，並利用0.05%胰蛋白酶-EDTA(Life Technologies)剝離，利用上述液態培養基懸浮。所懸浮的細胞依分散比率(spread ratio)成為1：10的方式，利用上述液態培養基進行稀釋，並培養。
(2-3)人類NK1受體表現細胞之準備
已達長滿的細胞利用PBS洗淨，並利用0.05%胰蛋白酶-EDTA(Life Technologies)剝離，懸浮於經添加胎牛血清(最終濃度：10%)的D-MEM液態培養基(含有低葡萄糖與L-麩醯胺酸、和光純藥工業)。所懸浮細胞利用上述液態培養基稀釋，依在經塗佈聚D-離胺酸的96孔微量盤(BD Biocoat(註冊商標)、日本Becton,Dickinson and Company)各孔中，成為細胞數5×104個/孔、液態培養基量100μL/孔的方式製備，並散播。經散播後，該細胞在5%CO2氣體條件的培養箱內於37℃下培養約4~5小時，便成為人類NK1 受體表現質體導入用細胞。
(2-4)人類NK1受體表現質體導入於293T細胞
為導入人類NK1受體表現質體，使用Lipofectamine® 2000(註冊商標、Life Technologies)。利用Opti-MEM(註冊商標)IReduced-Serum Medium(Life Technologies)稀釋人類NK1受體表現質體，使成為0.2μg/25μL/孔狀態。同時，利用Opti-MEM(註冊商標)I Reduced-Serum Medium(Life Technologies)稀釋Lipofectamine® 2000(註冊商標、Life Technologies)，使成為0.4μL/25μL/孔狀態，在室溫中施行5分鐘培養。經5分鐘後，為進行人類NK1受體表現質體/Lipofectamine® 2000的複合體形成，便將經稀釋的人類NK1受體表現質體、與經稀釋的Lipofectamine® 2000予以混合，在室溫中進行20~25分鐘培養。經培養後，在上述人類NK1受體表現質體導入用細胞中分別各自添加複合體液50μL/孔，於5%CO2氣體條件的培養箱內，依37℃施行約48小時培養。將該經48小時培養後的細胞當作人類NK1受體表現細胞，並使用於各種分析(assay)。
(3)人類NK1受體結合親和性之測定 (3-1)從人類NK1受體表現細胞的膜分離製備
在175cm2培養燒瓶(日本Becton,Dickinson and Company)內製作人類NK1受體表現細胞。人類NK1受體表現質體與Lipofectamine® 2000的複合體形成反應，係從上述2-4所記載方法依培養面積的比率計算按比例增加實施。利用膜分離製備用緩衝液[50mM Tris-HCl(和光純藥工業)、120mM氯化鈉(和光純藥工業)、5mM氯化鉀(和光純藥工業)、1mM伸乙二胺四醋酸(Sigma)、 0.002mg/mL胰凝乳蛋白酶抑製劑(胜肽研究所)、0.04mg/枯草桿菌素(和光純藥工業)、0.005mg/mL膦醯二肽(胜肽研究所)、0.5mM苯甲基磺醯化氟(和光純藥工業)、pH7.4]，回收人類NK1受體表現細胞，經依1,880g施行10分鐘離心分離，細胞沉澱物便懸浮於膜分離製備用緩衝液中。經1次的冷凍融解後，細胞使用Dounce型均質機(冰冷下、1000rpm、20次)破碎。破碎的細胞懸浮液施行20,000rpm、10分鐘離心分離，捨棄上澄液便獲得細胞沉澱物。細胞沉澱物再度懸浮於膜分離製備用緩衝液中之後，使用Dounce型均質機(冰冷下、1000rpm、30次)破碎，再將細胞懸浮液施行20,000rpm、10分鐘離心分離，捨棄上澄液便獲得細胞沉澱物。再度重複同樣的破碎與離心分離操作，便獲得最終細胞沉澱物。使最終細胞沉澱物懸浮於受體結合試驗用緩衝液[50mM Tris-HCl(和光純藥工業)、3mM氯化錳(和光純藥工業)、0.002mg/mL胰凝乳蛋白酶抑製劑(chymostatin)(胜肽研究所)、0.04mg/枯草桿菌素(bacitracin)(和光純藥工業)、0.02%牛血清白蛋白(Sigma)、pH7.4]中，使用BCA蛋白質定量試劑組(Pierce)測定蛋白質濃度。
(3-2)受體結合試驗
在96孔化驗平板(Greiner)中分注入上述受體結合試驗用緩衝液22.5μL/孔，將依80倍濃度、100%二甲亞碸(DMSO)製備的試驗化合物DMSO溶液分別添加2.5μL/孔(最終濃度：1nM~100nM)，並混合。放射性標幟配位子(labeled ligand)係使用125I-物質P(Substance P,[125I]Tyr8-、Perkinelmer)。將125I-物質P依成為125pmol/25μL/孔的方式利用受體結合試驗用緩衝液稀釋，再添加於96孔化驗平板(Assay Plate)中，並混合。從人類NK1受體表現細胞 製備的膜分離利用受體結合試驗用緩衝液稀釋成為8~10μg/孔狀態，均勻懸浮至能順暢通過27G注射針，依150μL/孔添加於96孔化驗平板，在室溫中一邊施行60分鐘振盪一邊培養。利用經0.3%聚伸乙亞胺前處理過的微珠式96孔過濾盤(微孔)(multiscreen 96-well filtration plate)，抽吸過濾反應液，再利用洗淨液(50mM Tris-HCl、0.02%牛血清白蛋白、pH7.4)進行4次洗淨而結束反應。微量盤底部經依60℃乾燥後，再將MicroScint® 20(Perkinelmer)依100μL/孔進行分注，再將盤上部利用頂封A(Perkinelmer)封蓋，經5~10分鐘振盪後，利用TopCount NXT(註冊商標)(Perkinelmer)測定放射活性。各孔的放射活性係經扣除阿瑞匹坦10μM添加時的放射活性(非特異性結合)而計算出。計算出125I-物質P的結合率%=(試驗化合物添加組的放射活性)/(介質添加組的放射活性)×100，使用解析軟體GraphPad Prism(GraphPad Software)，依近似直線進行結合率%對試驗化合物濃度的描點，計算出50%抑制濃度IC50。該等結果係如表12及13所示。表中，Ex.No.係表示實施例編號，IC50(nM)係表示50%抑制濃度。
(4)結果
如表12及13所示，得知本發明化合物對人類NK1受體呈現高結合親和性。
[試驗例2] 對人類NK1受體的抑制作用 (1)人類NK1受體表現細胞之製備
依照與試驗例1之2-3的同樣方法製作。
(2)細胞內鈣濃度上升抑制作用之檢討
人類NK1受體表現細胞利用洗淨液(20mM HEPES/Hank's Balanced Salt Solution(HBSS)pH7.3)300μL/孔施行洗淨。利用螢光鈣指示劑[Fluo-4 Direct Calcium Assay Kit、Life Technologies、含有0.42mM丙磺舒及含有0.1%牛血清白蛋白：依同製品流程(protocol)製備]依150μL/孔添加於各孔中，於37℃下，在培養箱內培養30分鐘。然後，將依80倍濃度100%二甲亞碸(DMSO)製備的試驗化合物DMSO溶液，各自添加2.5μL/孔(最終濃度：0.1、1、10μM)，經混合後，更在37℃下，在培養箱內培養30分鐘。經30分鐘後迅速測定細胞內鈣濃度。
細胞內鈣濃度係使用FDSS(註冊商標)7000(Hamamatsu Photonics)測定螢光訊號。螢光訊號係從開始讀取起經10秒後，將利用assay buffer(20mM HEPES/Hank's Balanced Salt Solution(HBSS)pH7.3、含有0.1%牛血清白蛋白)，製備成0.4μM或4μM的物質P(胜肽研究所)溶液，依50μL/孔(最終濃度：0.1或1μM)自動添加，測定至120秒。
經添加介質(DMSO)組群的螢光訊號設為100%，添加物質P前的螢光訊號設為0%，依下式計算出添加各試驗化合物時的細胞內鈣濃度%。
細胞內鈣濃度%=(試驗化合物添加組的螢光訊號)/(介質添加組的螢光訊號)×100
將該細胞內鈣濃度%設為物質P促進劑活性的殘存活性(Substance P-Response Remaining：SPRR)。該等結果係如表14及15所示。表中，Ex.No.係表示實施例編號，SPRR(%)係表示物質P 濃度1μM、化合物濃度0.1μM的結果。
(3)結果
如表14及15所示，得知本發明化合物呈現強大的人類NK1受體拮抗作用。
[試驗例3] 對CYP3A4的抑制作用
製備評價濃度1000倍濃度的試驗化合物之二甲亞碸(DMSO) 溶液，將其稀釋而製備反應溶液。藉由在含有：1nM~20μM試驗化合物、3.2mM氯化鎂、0.2pmol人類CYP3A4(BD Biosciences)、0.5mM還原型菸鹼醯胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(nicotinamide adenine dinucleotide phosphate，NADPH)、及3μM螢光素-IPA(Promega)的磷酸鉀緩衝液(pH7.4)中，進行37℃、10分鐘培養，而使進行酵素反應。反應液量係依50μL/孔實施。30分鐘預培養組係在添加屬於基質的螢光素-IPA溶液(12.5μL/孔)前，便在37℃下施行30分鐘培養。待酵素反應結束時，添加50μL/孔的螢光素偵檢試劑(Promega)，並在室溫中放置20分鐘後，利用infinite M1000(TECAN)測定發光強度。計算出對試驗化合物非添加組的酵素活性(%)，使用解析軟體GraphPadPrism(GraphPad Software)製成用量反應曲線，計算出表示50%抑制的化合物濃度IC50。比較例係針對屬於NK1受體拮抗劑的阿瑞匹坦進行同樣試驗。
依上述測定方法，測定試驗化合物的30分鐘預培養組之IC50值，結果如表16及17所示。表中，Ex.No.係表示實施例編號，IC50(μM)係表示50%抑制濃度。
如表16及17所示，得知本發明化合物的CYP3A4抑制活性，較阿瑞匹坦被減弱。所以，本發明化合物相較於阿瑞匹坦之下，可期待因CYP3A4抑制作用衍生的藥物間相互作用較少。
[試驗例4] 對叩足(foot-tapping)的作用 (1)對叩足的作用
試驗化合物溶液係溶解於介質[50% N,N-二甲基乙醯胺(和光純 藥工業)、30%丙二醇(和光純藥工業)、4%2-羥丙基-β-環糊精(和光純藥工業)、及16%蒸餾水的混合物]中而製備。
雄性沙鼠(Japan SLC)經利用異氟烷施行麻醉後，再利用頸靜脈投藥試驗化合物0.1mg/kg。經4小時後，在異氟烷麻醉下，在頭部前囪門(bregma)側邊1mm、4.5mm深部處，將屬於NK1受體促進劑的GR73632(5pmol/5μl生理食鹽水)投藥於腦室內。經投藥後，將沙鼠移動至觀察箱，測定引發正向反射回復後30分鐘叩足的時間。試驗化合物的叩足抑制率(%)係依下次式計算出。
叩足抑制率(%)={1-(試驗化合物投藥的叩足時間)/(溶劑投藥的叩足時間)}×100
(2)藥物濃度之測定
待叩足結束後，在醚麻醉下迅速剖腹，利用腹部大靜脈採血，同時摘出腦。使用液相色層分析儀質量分析(LC/MS)進行定量分析，測定血漿中及腦內的試驗化合物濃度。
(3)結果
依照上述試驗方法測定對叩足的作用，結果如表18及19所示。表中，Ex.No.係表示實施例編號，抑制率(%)係表示叩足抑制率，Conc.(nM)係表示腦內藥物濃度。
如表18及19所示，本發明化合物呈現中樞遷移性，在活體內亦表現出優異的NK1受體拮抗作用。
[試驗例5] 鼬獾藥物動態試驗 (1)試驗方法
供靜脈內投藥用的試驗化合物溶液係製備溶解於介質[50% N,N-二甲基乙醯胺(和光純藥工業)、30%丙二醇(和光純藥工業)、4% 2-羥丙基-β-環糊精(和光純藥工業)、及16%蒸餾水的混合物] 而製備。經口投藥液係使用懸浮液(0.5%甲基纖維素)。
在異氟烷麻醉下，從大腿靜脈對公鼬獾(Marshall BioResources Japan)靜脈內投藥試驗化合物0.1mg/kg。經口投藥的情況係在清醒下經口投藥試驗化合物1mg/kg。經試驗化合物投藥後，從前臂橈骨側皮靜脈進行經時性採血，採血至投藥後第7天。利用液相色層分析儀質量分析(LC/MS)進行定量分析，測定血漿中的試驗化合物濃度。
(2)結果
依照上述試驗方法實施鼬獾藥物動態試驗的結果，如表20及表21所示。表中，Ex.No.係表示實施例編號，t1/2、CLtot及Vss分別係表示靜脈內投藥時根據血漿中濃度的半衰期、全身廓清率及穩定狀態分佈容積，Cmax、AUC及BA分別係表示經口投藥時最高血漿中試驗化合物濃度、經投藥後截至第7日的血漿中試驗化合物濃度-時間曲線下面積及生體可用率(bio-availability)。
如表20及表21所示，本發明化合物係呈現低廓清率的優異經口吸收性。
[試驗例6] 對順鉑引致急性及延遲性嘔吐反應的作用 (1)試驗方法
試驗化合物溶液係溶解於介質[50% N,N-二甲基乙醯胺(和光純藥工業)、30%丙二醇(和光純藥工業)、及4% 2-羥丙基-β-環糊精(和光純藥工業)、及16%蒸餾水的混合物]中而製備。對照組係僅投藥介質。
在異氟烷麻醉下，從頸靜脈對公鼬獾(Marshall BioResources Japan)進行靜脈內投藥試驗化合物0.01mg/kg或0.1mg/kg。從投藥起經1小時後，朝腹腔內投藥經加溫至40-50℃的順鉑(5mg/kg)之生理食鹽水溶液。觀察從順鉑剛投藥後起至72小時的鼬獾，測量乾嘔(沒有胃內容物排出的腹部周期性收縮)及嘔吐之表現次數。
(2)結果
結果如圖1所示。對照組就急性期(順鉑投藥後經24小時)及延遲期(順鉑投藥後的24小時以後至72小時)，有發現到乾嘔及嘔吐的表現次數增加。實施例13的化合物靜脈內投藥組，就急性期及延遲期發現到乾嘔及嘔吐的表現次數受抑制。
得知本發明的化合物呈現優異的藥效持續性、以及對順鉑引致急性及延遲性嘔吐反應的抑制作用。
[試驗例7] 對hERG電流的評價 (1)試驗方法
製備評價濃度(10μM)1000倍濃度的試驗化合物之二甲亞碸(DMSO)溶液，將其稀釋而製備最終適用濃度的溶液。hERG電流的 測定係將散播(dissemination)已表現hERG通道的人類胚胎腎臟(Human Embryonic Kidney，HEK)293細胞的蓋玻片，放置於灌流槽(perfusion Chamber)上並流入灌流液，依照使用膜片箝制系統(patch clamp system)的全細胞(whole-cell)法實施。測定由數據取得解析軟體pCLAMP9(Axon Instruments,Inc.)的脈波協定(pulse protocol)[依保持電位：-80mV、去極化脈：+20mV：1.9秒、再極化脈：-50mV：2秒、15秒間隔刺激]所生成源自hERG通道的電流變化。測定條件係設定為流速：約1.5mL/min、溫度：約33℃。分析試驗化合物正要使用前、及使用後剛經10分鐘後的各自2波形，並施行統計解析。將試驗化合物使用前的值設為100%，求取偏離該值的變化率。
(2)結果
依照上述方法施行試驗化合物對hERG電流的評價(結果如表22所示)。表中，Ex.No.係表示實施例編號，變化率係依平均值±標準誤差表示。
本發明化合物相較於介質對照(0.1%DMSO)之下，對hERG電流並沒有出現統計學上的有效變動。
(產業上之可利用性)
本發明化合物或其藥理學上容許的鹽，係具有優異的NK1受體拮抗作用，因而能有效使用為因抗惡性腫瘤劑投藥所伴隨噁心及嘔吐的預防或治療藥。
序列表之非關鍵詞文字(sequence listing free text)
<序列表1>
序列編號1係為放大序列編號3之DNA而所使用前置引子的序列。
<序列表2>
序列編號2係為放大序列編號3之DNA而所使用之反向引子的序列。
SEQUENCE LISTING
<110> Kissei Pharmaceutical CO.,Ltd.
<120> cyclohexyl pyridine derivative
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<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> forward primer
<400> 1
<210> 2
<211> 28
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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<223> reverse primer
<400> 2
<210> 3
<211> 1224
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 3

Claims (12)

  1. 一種化合物，係式(I)所示化合物： 〔式中，環A係下式所示基： X係氫原子、氰基、鹵素、C1-6烷基或羥甲基；R1係下式所示基： (式中，R1a及R1b係各自獨立的氫原子、氟原子或C1-6烷基；m係0、1或2； 但，當m係2之時，2個R1a及R1b亦可分別互異)；R2係C1-6烷基、羥基或C1-6烷氧基；U係下式所示基： (式中，R3a及R3b係各自獨立的獨氫原子、C1-6烷基、羥C1-6烷基、或C1-6烷氧基C1-6烷基)；Y係0、1或2；但，當Y為2時，2個R2亦可互異〕；或其藥理學上容許的鹽。
  2. 如申請專利範圍第1項之化合物，係式(Ia)所示化合物： 〔式中，環A及X係與申請專利範圍第1項同義；R1c及R1d係各自獨立的氫原子或甲基； U1係下式所示基： (式中，R3c及R3d係各自獨立的氫原子、甲基或羥甲基)；n係0、1或2；但，當n為2時，2個R1c及R1d亦可分別互異〕；或其藥理學上容許的鹽。
  3. 如申請專利範圍第2項之化合物，係式(Ib)所示化合物： 〔式中，R1c及R1d係與申請專利範圍第2項同義〕；或其藥理學上容許的鹽。
  4. 一種化合物，係下式所示： 或其藥理學上容許的鹽。
  5. 一種化合物，係下式所示： 或其藥理學上容許的鹽。
  6. 一種化合物，係下式所示：[化10] 或其藥理學上容許的鹽。
  7. 一種化合物，係下式所示： 或其藥理學上容許的鹽。
  8. 一種化合物，係下式所示：[化12] 或其藥理學上容許的鹽。
  9. 一種化合物，係下式所示： 或其藥理學上容許的鹽。
  10. 一種化合物，係下式所示：[化14] 或其藥理學上容許的鹽。
  11. 一種醫藥組成物，係含有以申請專利範圍第1至10項中任一項之化合物、或其藥理學上容許的鹽為有效成分。
  12. 如申請專利範圍第11項之醫藥組成物，係因抗惡性腫瘤劑投藥所伴隨噁心及嘔吐之預防用醫藥組成物。
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