TW201618802A - 用於調控ｐｐ２ａ甲基化反應並提供抗氧化及抗發炎活性之天然萃取物 - Google Patents

用於調控ｐｐ２ａ甲基化反應並提供抗氧化及抗發炎活性之天然萃取物 Download PDF

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麥斯威爾 史塔克
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Abstract

本發明提供含有天然及植物萃取物之組合物，其用於抑制(a)-(c)中之一者、二者或三者：(a)藉由PME-1甲基酯酶之PP2A之去甲基化反應；(b)自由基及反應性氧物質之形成；及/或(c)發炎。該等組合物包括一或多種選自由以下組成之群之植物藥材的萃取物：杜松子果、五味子果、草莓果、鱷梨籽、黑樹莓籽、藍莓籽、芹菜籽、苔莓籽、茴香籽、葡萄籽、瓜拿納籽(guarana seed)、樹莓籽、瑪卡根(maca root)、白毛茛根、薑黃根、厚樸、臀果木樹皮(pygeum bark)、樹莓葉、杏仁、可可粉、狹葉紫錐花(Echinacea angustifolia)、仙人掌及胡桃。

Description

用於調控PP2A甲基化反應並提供抗氧化及抗發炎活性之天然萃取物 相關申請案
本申請案主張於2014年7月22日提出申請之美國臨時申請案第62/027,607號之權益，該案件之全文以引用方式併入本文中。
本發明係關於含有天然及植物萃取物之組合物，其用於抑制藉由PME-1甲基酯酶之PP2A之去甲基化反應、自由基及反應性氧物質之形成及/或發炎。
蛋白磷酸酶2A(PP2A)(一種主要絲胺酸/蘇胺酸磷酸酶)參與自發育至疾病中任一點之多種細胞功能。由如圖1中所示之支架(A)、調節性(B)及催化性(C)亞單元組成之此三聚物全酶經由結構裝配、轉譯後修飾及小分子相互作用得以高度調節。PP2A之羧基端尾之甲基化反應不僅涉及調控其活性及特異性，但亦已顯示在神經退化疾病(例如阿茲海默氏病(Alzheimer’s disease)及帕金森氏病(Parkinson’s disease))中尤其重要。出於此原因，PP2A之甲基化反應狀態之調控劑尤其重要。
蛋白磷酸酶2A(PP2A)與多種調節性亞單元相關。(Janssens,V.、Gloris,J.、Biochem.J.353(Pt.3)：417-39(2001))。神經元組織中之 主要形式係包括包括與若干不同調節性B亞單元中之一者相關之65千道爾頓(kDa)A亞單元及36kDa PP2A催化性C亞單元之二聚物核心的三聚物。而A及C亞單元均勻地或多或少存在，B亞單元可變且賦予每一PP2A全酶三聚物受質特異性及亞細胞定位。所存在B亞單元之數目及類型受到發育調節且具有細胞類型特異性。
PP2A之可變B亞單元分成四個家族：(1)具有四個同種型(α、β、γ、δ)之B家族；(2)具有五個同種型(α、β、γ、δ、ε)之B'家族；(3)B"家族；及(4)B'''家族。PP2A ABαC異三聚物似乎係在腦中負責tau之去磷酸化之主要磷酸酶。(Kamibayashi,C.等人，J.Biol.Chem.269(31)：20139-148(1994)；Sontag,E.等人，J.Neuropathol.Exp.Neurol.63(4)：287-301(2004))。
PP2A之催化性亞單元之C末端白胺酸殘基的α-羧基經受甲基酯化及甲基-酯水解，且PP2A之甲基化反應狀態調節異三聚物形成。(Tokstykh,T.等人，EMBO J.19(21)：5682-91(2000)；Wu,J.等人，EMBO J.19(21)：5672-81(2000)；Wei,H.等人，J.Biol.Chem.276(2)：1570-77(2001)；Yu,X X，等人，Mol.Biol.Cell 12(1)：185-99(2001))。兩種酶參與控制PP2A之甲基化反應狀態：(1)S-腺苷甲硫胺酸依賴性PP2A特異性蛋白甲基轉移酶(「PPMT」)，其增加甲基，及(2)PP2A特異性蛋白甲基酯酶(「PPME」)，其移除甲基。PP2A甲基化反應促進PP2A ABαC三聚物裝配。預計甲基化反應中之任何缺陷可妨礙PP2A ABαC異三聚物形成，藉此在tau去磷酸化、tau高度磷酸化及神經元纖維纏結之形成中導致缺陷。(Vafai,S.B.、Stock,J.B.，FEBS Lett.518(1-3)：1-4(2002))。
高半胱胺酸(一種可再甲基化成甲硫胺酸或經歷反式-硫化反應成胱硫醚之含硫胺基酸)在甲基化反應代謝中起關鍵作用(參見圖1)。在所有組織中，高半胱胺酸轉化成甲硫胺酸。甲硫胺酸在甲硫胺酸腺苷 轉移酶存在下由ATP活化以形成甲基供體S-腺苷甲硫胺酸(「SAM」)。在SAM依賴性甲基轉移酶存在下之SAM依賴性甲基化反應可形成S-腺苷高半胱胺酸(「SAH」)，其係由SAH水解酶裂解以形成腺苷及高半胱胺酸。此反應平衡可逆，從而有利於高半胱胺酸及腺苷之縮合。在正常條件下，高半胱胺酸快速經甲基化，此有利於SAH之進一步裂解。高半胱胺酸累積藉由高半胱胺酸與腺苷縮合以形成SAH導致細胞甲基化反應總體降低，該SAH用作細胞甲基化反應中之產物抑制劑。在美國，5-10%一般群體具有升高之血漿高半胱胺酸，且此不均衡在老人中增加至30-40%。(Selub J.等人，Ann.Intern.Med.131(5)：331-39(1999))。參見Vafai,S.B.、Stock,J.B.，FEBS Lett.2：518(2002)。
在過去的若干年中，已在臨床文獻中出現數據表明升高血漿高半胱胺酸與發生AD之間之直接相關性。Seshadri等人，(N Engl J Med 346(7)：476-83(2002))證實，升高之高半胱胺酸係AD之風險因子。在針對其他AD風險因子調節後，研究推斷出，大於14μM之血漿高半胱胺酸含量與發生AD之約2倍增加風險一致，且每一5μM逐漸升高導致額外40%增加風險。與升高血漿高半胱胺酸相關之其他疾病、病況或病症包括(但不限於)動脈粥樣硬化；神經退化病症，例如帕金森氏病；腦血管病症(即，與腦中之血管相關之病症)，例如中風；神經精神病學病症，例如雙極性障礙及精神分裂症；糖尿病(II型)及關節炎。
臨床及基礎科學文獻之分析指示，自升高之高半胱胺酸引起之甲基化反應缺陷可導致PP2A甲基化反應程度降低，此可產生降低之PP2A ABαC，據信此導致tau高度磷酸化、神經元纖維纏結形成及失智症(Vafai及Stock,FEBS Lett 518(1-3)：1-4(2002))。
用於移除血漿高半胱胺酸之細胞路徑需要葉酸鹽、維生素B6及 B12，且因此，預計在飼餵缺乏該等組份之飲食之小鼠中高半胱胺酸含量較高。此係使用雄性C57BL/J6小鼠證實。將一組4週齡小鼠放置於含有葉酸鹽、維生素B6及維生素B12之飲食上且對另一組飼餵無該等維生素之飲食。使小鼠自由獲得食物及水。在服用其各別飲食9週後，藉由頸椎脫臼殺死每一小鼠。採集血樣用於量測血漿高半胱胺酸且移出腦並在液氮中快速冷凍用於tau磷酸化之進一步分析。如所預計，維生素缺乏飲食引起血漿Hcy及腦SAH實質增加。該等增加伴隨升高程度之Tau磷酸化。CP13及PHF1係對磷酸化tau表位具有特異性之單株抗體。TG5係識別獨立於其磷酸化狀態之tau的單株抗體；其藉此提供顯示總tau表現程度不受飲食影響的對照。餵養缺乏葉酸鹽、B12及B6之飲食之小鼠具有顯著升高之總血漿高半胱胺酸、腦S-腺苷高半胱胺酸含量及升高之tau磷酸化程度。S-腺苷甲硫胺酸含量並不明顯受影響。
美國群體中老化之人口統計學以及缺乏有效治療加強對AD療法之需要。此外，預防藥之研發可對公共健康具有甚至更大貢獻。可多年服用以降低AD之風險或實質上延遲其發作之保護劑可為無價的突破。
本發明之一個態樣提供含有天然及植物萃取物之組合物，其用於抑制(a)-(c)中之一者、二者或三者：(a)藉由PME-1甲基酯酶之PP2A之去甲基化反應；(b)自由基及反應性氧物質之形成；及/或(c)發炎。該等組合物包括一或多種選自由以下組成之群之植物藥材的萃取物：杜松子果、五味子果、草莓果、鱷梨籽、黑樹莓籽、藍莓籽、芹菜籽、苔莓籽、茴香籽、葡萄籽、瓜拿納籽(guarana seed)、樹莓籽、瑪卡根(maca root)、白毛茛根、薑黃根、厚樸、臀果木樹皮(pygeum bark)、樹莓葉、杏仁、可可粉、狹葉紫錐花(Echinacea angustifolia)、仙人掌及胡桃。
在一個尤佳實施例中，組合物含有抑制以下中之所有三者之萃取物的組合：(a)藉由PME-1甲基酯酶之PP2A之去甲基化反應；(b)自由基及反應性氧物質之形成；及(c)發炎。萃取物之組合可組合於單一組合物中。
本發明之另一態樣提供製備植物萃取物之方法，其包括向介電常數介於約2.3至約25範圍內之溶劑中引入原料植物藥材及使混合物駐留足夠時間以獲得粗製萃取物。該方法進一步包括過濾出剩餘原料植物藥材並在減壓下自粗製萃取物蒸發溶劑以獲得乾燥粗製萃取物，及利用介電常數不小於30之極性溶劑(例如，水)洗滌該乾燥粗製萃取物，加熱所得混合物並進行冷卻。該方法可進一步包括自上文提及之冷卻混合物收集濾液及利用介電常數不超過2.0之非極性溶劑(例如，環己烷、己烷、庚烷及異辛烷)洗滌所收集濾液。該方法可進一步包括過濾及乾燥上文提及之混合物以獲得植物萃取物。
本發明之另一態樣提供抑制藉由PME-1甲基酯酶之PP2A之去甲基化反應的方法，其包含向有需要之個體投與有效量之植物萃取物。需要抑制藉由PME-1甲基酯酶之PP2A之去甲基化反應且因此可投與本發明所揭示萃取物或組合物的個體包括(但不限於)展現Tau高度磷酸化、α-突觸核蛋白高度磷酸化及/或異常升高之高半胱胺酸含量或具有展現其之風險的個體。
在本發明之另一態樣中，個體展現皮膚病症、醫學病況或疾病或具有展現其之風險。在一個實施例中，個體期望維持健康皮膚並預防皮膚老化。
本發明之另一態樣提供抑制個體發炎之方法，其包含向個體投與有效量之植物萃取物。
本發明之另一態樣提供抑制個體中形成自由基及反應性氧物質 之方法，其包含向個體投與有效量之自至少一種選自由以下組成之群之來源獲得之植物萃取物：葡萄籽、瓜拿納籽、樹莓籽、仙人掌及薑黃根。
在某些實施例中，上述萃取物及含有該等萃取物之組合物中之任一者可以(例如)乳膏、洗劑、清潔劑、軟膏劑或其他醫藥上可接受之局部劑型形式局部投與。或者，在某些實施例中，上述萃取物及含有該等萃取物之組合物中之任一者可以(例如)丸劑、錠劑、膠囊、糖漿或飲劑或其他醫藥上可接受之經口劑型形式經口投與。萃取物可與其他植物藥材及維生素一起以局部或經口形式投與。
本發明進一步係關於分別由其隨附之編號實施例界定之一般及具體實施例，該等實施例以引用方式併入本文中。
圖1提供PP2A裝配及甲基化反應之流程圖。
圖2提供PP2A-AC磷酸酶活性之條形圖。
可藉由以下說明、包括實例更全面地瞭解本發明。除非另有定義，否則本文所用之所有技術及科學術語具有與熟習此項技術者通常所瞭解相同之含義。儘管與彼等本文所述類似或等效之方法及材料可用於實踐或測試本發明，但本文闡述適宜方法及材料。另外，材料、方法及實例僅為闡釋性而並不意欲具有限制性。
為簡潔起見，所有公開案(包括專利申請案、專利及本文中提及之其他引用)之全文以引用方式併入。然而，任一該公開案之引用不應理解為承認其係關於本發明之先前技術。
術語及定義
如本文所用術語「約」或「大約」意指在如熟習此項技術者測定之特定值之可接受範圍內，且可部分取決於如何量測或測定該值， 例如量測系統或技術之限制。舉例而言，「約」可意指在給定值之任一側上之至多20%、至多10%、至多5%或至多1%或更小之範圍。或者，相對於生物系統或方法而言，術語「約」可意指在值之任一側之數量級內、較佳在5倍內或在2倍內。除非另外說明，否則本文中給出之數量係大約的，此意味著在未明確說明時可推斷術語「約」或「大約」。
為提供更簡明說明，本文中給出之一些定量表達並不由術語「約」定性。應理解，不管是否明確使用術語「約」，本文中給出之每個量皆欲指實際給出值及可基於業內普通技術合理推斷之該給出值之近似值，包括因該給出值之實驗及/或量測條件之等效形式及近似值。在產率係以百分比給出時，該產率係指實體之質量，其中產率係關於可在特定化學計量條件下獲得之同一實體之最大量給出。除非不同地指示，否則以百分比給出之濃度係指質量比。
除非另外明確說明，否則如本文所用術語「一」(「a」、「an」)及「該」亦應理解為意指單數及複數。因此，「一」(「a」、「an」)及「該」(若適當，及其語法變化形式)係指一或多個。
除非另有明確說明，否則與連詞「及」連接之物項組不應解讀為需要彼等物項中之每一者及每個皆存在於分組中，而是應解讀為「及/或」。類似地，除非另外明確說明，否則與連接詞「或」連接之物項組不應解讀為需要在該組內相互排斥，而是應解讀為「及/或」。此外，儘管本發明之物項、要素或組份可以單數闡述或主張，但除非明確說明限於單數，否則複數涵蓋於其範疇內。
術語「包含」及「包括」在本文中以其開放非限制性意義使用。除非另外明確說明，否則此文件中所用之其他術語及片語及其變化形式應理解為有無限多而非限制性。因此，使用術語「實例」以提供所論述物項之實例性情況，而非其排他性或限制性列表。類似地， 諸如「習用」、「傳統」、「正常」、「標準」、「已知」及類似含義之術語等形容詞不應理解為將所述物項限於給定時間段或以給定時間可用之物項，但其應解讀為涵蓋可用或限制或未來任何時間已知之習用、傳統、正常或標準技術。同樣，若此文件提及熟習此項技術者應明瞭或已知之技術，則該等技術涵蓋熟習此項技術者現在或未來任何時間所明瞭或已知之技術。
諸如「一或多個」、「至少」、「但不限於」或其他類似片語等增大詞及片語在一些情況中之存在不應解讀為意指在可無該等增大片語之情況中意欲係或需要係較窄情形。如熟習此項技術者在閱讀此文件後應明瞭，可實施所闡釋之實施例及其各種替代方案而不侷限於所闡釋之實例。
術語「組合物」意欲涵蓋包括構成載劑之本文所述萃取物及惰性成份(醫藥上可接受之賦形劑)之產品，以及任一可直接或間接由該等成份中之任兩種或更多種之組合、錯合或凝聚而產生、或由該等成份中一或多種之解離而產生、或由該等成份中一或多種之其他類型反應或相互作用而產生的產品。在某些實施例中，如本文所用「組合物」係醫藥上可接受的且適於經口投與。在替代實施例中，如本文所用「組合物」係醫藥上可接受的且適於局部投與。
術語「載劑」係指與化合物一起投與之佐劑、媒劑或賦形劑。在本發明之某些實施例中，載劑係固體載劑。適宜醫藥載劑包括彼等闡述於以下中者：Remington：The Science and Practice of Pharmacy,第21版，Lippincott Williams & Wilkins(2005)。
如本文所用術語「劑型」係欲投與個體或患者之劑量之形式。活性萃取物通常係作為包括非醫藥劑之調配物之一部分投與。劑型具有獨特物理及醫藥特徵。劑型可為(例如)固體、液體、凝膠或氣態。「劑型」可包括(例如)膠囊、錠劑、囊片劑、凝膠囊片劑(膠囊錠)、 糖漿、液體組合物、粉末、濃縮粉末、與液體或局部凝膠或洗劑混合之濃縮粉末、可咀嚼形式、可吞嚥形式、可溶解形式、泡騰劑、粒化形式、局部形式及經口液體溶液。在具體實施例中，劑型係固體劑型，且更尤其包含錠劑或膠囊。在另一具體實施例中，劑型係局部劑型，且更尤其包含凝膠、洗劑或適於施用至人類皮膚之其他形式。
如結合本發明組合物使用之術語「醫藥上可接受」係指該等組合物中生理上可耐受且在投與動物(例如，人類)時根據其預期投與模式(例如，經口或局部)通常不產生不利反應的分子實體或其他成份。
「醫藥上可接受之賦形劑」係指無毒、生物可耐受且以其他方式在生物上適於投與個體之物質，例如添加至藥理學組合物或以其他方式用作媒劑、載劑或稀釋劑以有利於藥劑之投與且與其相容的惰性物質。賦形劑之實例包括碳酸鈣、磷酸鈣、各種糖及澱粉類型、纖維素衍生物、明膠、植物油及聚乙二醇。適宜醫藥載劑包括彼等闡述於以下中者：Remington：The Science and Practice of Pharmacy，第21版，Lippincott Williams & Wilkins(2005)。
如本文所用術語「惰性」係指所述組合物之任何無活性成份。如本文所用「無活性成份」之定義遵循美國食品與藥物管理局(U.S.Food and Drug Administration)，如21 C.F.R.201.3(b)(8)中所定義，該無活性成份係除活性成份外之藥物產品之任何組份。
如本文所用之「適於經口投與」或「適於局部投與」係指在優良製造規範(good manufacturing practices，GMP)下產生之無菌醫藥產品。術語「適於經口投與」或「適於局部投與」在指定時亦可意指由聯邦或州政府管理機構批准或列於美國藥典(U.S.Pharmacopeia)或其他公認藥典中用於動物(例如哺乳動物)且更具體而言用於人類中。
如本文所用，如本文所用術語「原料植物藥材」係指單一物種植物或天然材料之新鮮或經加工(例如清潔、冷凍、乾燥、切片、溶 解或液化)部分、或新鮮或經加工的藻類或肉眼可見的真菌。原料植物藥材可自(例如)Prickly Pear Products,LLC,Mesa,AZ,Starwest Botanicals,Sacramento,CA,www.HerbStoreUSA.com,Frontier Natural Products CO-OP及www.znaturalfoods.com商業獲得。
如本文所用術語「病症」可與「疾病」或「病況」互換使用。舉例而言，神經病症亦意指神經疾病或神經病況。
術語「治療」(「treat」、「treating」及「treatment」)涵蓋針對個體之疾病狀態之治療方法，且包括：(i)具體而言在個體易患疾病狀態但尚未被診斷出患有該疾病狀態時預防該疾病狀態發生；(ii)抑制疾病狀態，例如阻止其發展(進展)或延遲其發作；及(iii)減緩疾病狀態，例如使疾病狀態減退直至達到期望端點為止。該等術語亦包括改善疾病之症狀(例如，減輕疼痛、不適或不足)，其中該改善可直接影響疾病(例如，影響疾病之病因、傳播或表現)或不直接影響疾病。
如本發明中所用之術語「有效量」可與「治療有效量」互換且意指有效治療本文中揭示之特定疾病、病況或病症之化合物或組合物之量或劑量，且因此「治療」包括產生期望預防性、抑制性、減輕或改善效應。在本發明之治療方法中，向個體(例如，哺乳動物)投與「有效量」之至少一種化合物。「有效量」將端視化合物、疾病(及其嚴重程度)、期望治療、個體之年齡及體重等而變。
如本文所用片語「組合」係指同時投與個體之藥劑。應瞭解，在個體同時暴露於兩種(或更多種)藥劑時，認為欲「組合」投與兩種或更多種藥劑。兩種或更多種藥劑中之每一者皆可根據不同時間表投與；無需同時或在相同組合物中投與不同藥劑之個別劑量。相反，只要兩種(或更多種)藥劑保留於個體體內，則認為其欲「組合」投與。
如本文所用術語「調控」係指參數變化(例如，結合相互作用或活性等變化)。調控可指參數增加或減小(例如，結合增加或減小、活 性增加或減小等)。
如本文所用術語「調控劑」係指改變其靶標(例如，GPCR信號轉導路徑中)之含量及/或活性的試劑。在一些實施例中，調控劑改變GPCR信號轉導路徑中之蛋白質與一或多種其他實體之間之相互作用。在一些實施例中，調控劑改變GPCR信號轉導路徑中之蛋白質與受質之間之相互作用。可直接或間接確定試劑是否係調控劑。可(例如)使用檢測GPCR信號轉導路徑中之蛋白質與受質之間之相互作用之分析直接確定試劑是否調控相互作用。可利用間接檢測調控之技術、例如檢測在蛋白質-受質相互作用下游且依賴於蛋白質-受質相互作用之生物活性的技術確定試劑是否調控相互作用。
如本文所用術語「皮膚刺激劑」係指在施用至皮膚或皮膚等效物時會引發特徵為「刺激劑反應基因」表現之細胞反應的萃取物。已知皮膚刺激劑之實例包括(但不限於)十二烷基硫酸鈉(「SDS」)、卡泊三醇(calcipotriol)及反式-視黃酸。術語「皮膚刺激劑」亦欲涵蓋未知或疑似刺激劑，包括但不限於彼等在一些醫藥劑、化妝品及消費品中所包含者。在本發明之實施例中，本發明揭示之組合物不含或實質上不含皮膚刺激劑。
術語「個體」(「individual」、「subject」)及「患者」在本文中可互換使用且可為脊椎動物(具體而言哺乳動物，更具體而言靈長類動物(包括非人類靈長類動物及人類))且在臨床試驗或篩選或活性實驗背景下包括實驗室動物。因此，如熟習此項技術者可易於瞭解，本發明之組合物及方法尤其適於投與任何脊椎動物、具體而言哺乳動物且更具體而言人類。
如本文所用術語「認知功能」係指實施意識任務(例如思考、學習、判斷、記憶、計算、控制運動功能及諸如此類)之能力。表達「認知功能之復原」係指認知功能之功能元素抵抗隨時間劣化的能 力。如本文所用術語「認知功能增強量」係指本發明組合物將顯著影響實施意識任務之能力的量，如藉由記憶力、計算、注意力或其他意識或認知屬性之測試所量測，或如藉由其在該等範圍內之能力之個體感知所表明。
如本文所用術語「G蛋白介導之病況」係指一或多種症狀之出現、發病率及/或嚴重程度與G蛋白信號傳導級聯變化相關的任何疾病或其他有害病況。在一些實施例中，疾病或病況之一或多種症狀係由G蛋白信號傳導之缺陷或變化引起。
如本文所用術語「食物」係指適於人類消耗之物質，包括可藉由經口及藉由非經口方式(例如吸入劑或鼻粉)攝取之物質。出於本發明之目的，該術語包括補充或增強食物。
術語「飲食補充劑」及「營養補充劑」在本文中可互換使用且意指(1)意欲補充帶有或含有以下飲食成份中之一或多者之飲食的產品：[A]維生素、[B]礦物質、[C]草或其他植物、[D]胺基酸、[E]藉由增加總飲食攝取由人使用以補充飲食之飲食物質；或(F)條款(A)、(B)、(C)、(D)或(E)中所述之任何成份之濃縮物、代謝物、成份、萃取物或組合；及(2)如下產品：(A)(i)意欲進行攝取；(B)並不代表用作習用食物或用作膳食或飲食之單一物項；及(C)標記為飲食補充劑。
如本文所用術語「健康」(「health」或「healthy」)係指參照健全及活力之身體或心智之一般健康狀況以及免於疾病或疾痛。
如本文所用術語「分配」係指利用物質於兩種溶劑中之差別溶解性的過程。
術語「可溶的」及「溶解性」係指易於溶解於指定流體(溶劑)中之性質。如本文所用術語「不可溶」係指材料於指定溶劑中具有最小或有限溶解性之性質。
如本文所用術語「溶劑」係指能夠溶解或分散一或多種其他物質之物質，通常為液體。化學家將溶劑根據其極性分成兩大類：極性及非極性。溶劑之極性之常見量度係介電常數。如本文所用術語「極性溶劑」包括極性分子之化合物。「極性分子」係化學鍵中之電荷存在一定分離使得分子之一部分具有輕微正電荷且另一部分具有輕微負電荷者。極性溶劑可進一步分類為質子或非質子溶劑。術語「質子」係指附接至電負性原子之氫原子，而術語「非質子」係指不含O-H鍵之分子。「極性質子溶劑」可由通式ROH代表；極性質子溶劑之極性源於O-H鍵之鍵偶極。極性質子溶劑之實例包括(但不限於)水、醇及乙酸。「偶極非質子溶劑」係含有具有大鍵偶極之鍵者。通常，此鍵係碳與氧或氮之間之多重鍵。大部分偶極非質子溶劑含有C-O雙鍵。偶極非質子溶劑之實例包括(但不限於)丙酮及乙酸乙酯。隨著ROH中之-CH2-基團之數目增加且烴特徵之相對量增加，極性減小。「非極性溶劑」係指具有低介電常數且與水不混溶之化合物。非極性溶劑之實例包括(但不限於)苯、四氯化碳及己烷。
如本文所用術語「康健」係指個體之身體及意識健全。
本發明組合物可單獨或與其他活性成份組合以單一劑量或在一段時間內多個劑量通常藉由經口或局部投與投與至個體。如本文所用術語「治療有效量」、「記憶力增強量」及「認知增強量」係指本發明組合物在其投與個體後產生治療或有益效應(包括健康或一般康健之個體感知)之量。
據信PP2A甲基化反應或PP2A調控之程度之增加通常將引起認知功能保護或增強或預防認知障礙表現或加深。因此，本發明組合物之治療效應可對認知功能發揮保護或增強效應；最小化、預防或改善疾病或病症之認知症狀，或可具有其他有益效應。
物質之濃度經選擇以便發揮其治療效應，但在熟習此項技術者 之範疇及合理判斷內足夠低以避免明顯副作用。組合物之有效量可隨所治療生物個體之年齡及身體狀況、病況之嚴重程度、治療之持續時間、同時療法之性質、所採用之具體化合物、組合物或其他活性成份及所利用之特定載劑及類似因素而變。彼等熟習此項技術者可容易地評估該等因素且基於此資訊測定本發明組合物欲用於預期目的之特定有效濃度。
熟習此項技術者可藉由測定單位劑量測定本發明組合物之治療有效量。如本文所用之「單位劑量」係指產生最大效應之50%之反應所需的本發明組合物之量(即ED50)。單位劑量可藉由自源自活體外或動物模型測試系統之劑量-反應曲線外推來評價。可有效治療特定病症或病況之本發明組合物中之化合物之量將取決於該病症或病況之性質，且可藉由標準臨床技術測定。(例如，參見Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics,Joel G.Harman,Lee E.Limbird編輯；McGraw Hill,New York,2001；The Physician’s Desk Reference,Medical Economics公司，Oradell,N.J.,1995；及Drug Facts and Comparisons,Facts and Comparisons公司，St.Louis,Mo.,1993)。調配物中所利用之確切劑量亦將取決於投與途徑及疾病或病症之嚴重性，且應根據從業醫師之判斷及各患者之情況來決定。熟習此項技術者將明瞭各種投與型式。
本發明組合物之投與之劑量範圍係彼等足夠大至產生期望治療效應者。較佳地，定期每天一或多次投與認知功能增強量之本發明之組合物。投與人類之典型劑量係介於約1mg與約10g組合物之間，較佳介於1mg與1g組合物之間。
彼等熟習此項技術者將認識到，可在活體外及活體內動物模型系統及人類臨床試驗中測定本發明組合物之適當治療劑量之初始指示。熟習此項技術者可知曉使用動物研究及人類經驗以鑑別可安全投 與而不產生毒性或其他副作用之劑量。對於期望實質上增加甲基化PP2A之急性治療而言，治療劑量較佳接近最大耐受劑量。對於長期預防應用而言，由於關於長期效應之問題，較低劑量可為合意的。然而，據信本發明萃取物通常安全且具有人類使用史。或者，本發明組合物可與指定藥物組合每天投與至少一次。舉例而言，本發明組合物可與現指定用於阿茲海默氏病之現存抗膽鹼酯酶藥物、各種抗發炎劑或司他類(statin)一起投與。
現參照本發明之實施例，藉由隨附實例闡釋並結合隨附實例闡述本發明實施例之實例。儘管本文闡述某些實施例，但應瞭解，所述實施例並不意欲限制本發明之範疇。相反，本發明意欲涵蓋如由隨附編號實施例所定義之本發明內可包括之替代形式、修改形式及等效形式。
本發明之一個態樣提供含有天然及植物萃取物之組合物，其用於抑制(a)-(c)中之一者、二者或三者：(a)藉由PME-1甲基酯酶之PP2A之去甲基化反應；(b)自由基及反應性氧物質之形成；及/或(c)發炎。該等組合物包括一或多種選自由以下組成之群之植物藥材的萃取物：杜松子果、五味子果、草莓果、鱷梨籽、黑樹莓籽、藍莓籽、芹菜籽、苔莓籽、茴香籽、葡萄籽、瓜拿納籽、樹莓籽、瑪卡根、白毛茛根、薑黃根、厚樸、臀果木樹皮、樹莓葉、杏仁、可可粉、狹葉紫錐花、仙人掌及胡桃。
在組合物抑制藉由PME-1甲基酯酶之PP2A之去甲基化反應或調控PP2A的實施例中，組合物可包括以下中之一或多者之萃取物：杜松子果、五味子果、草莓果、鱷梨籽、黑樹莓籽、藍莓籽、芹菜籽、苔莓籽、茴香籽、葡萄籽、瓜拿納籽、樹莓籽、瑪卡根、白毛茛根、薑黃根、厚樸、臀果木樹皮、樹莓葉、杏仁、可可粉、狹葉紫錐花、仙人掌及胡桃。在組合物抑制藉由PME-1甲基酯酶之PP2A之去甲基 化反應之替代實施例中，組合物可包括以下中之一或多者之萃取物：葡萄籽、瓜拿納籽、樹莓籽、仙人掌及薑黃根。
本發明之一個實施例提供包含自原料植物藥材物質分離之甲基化反應改質化合物的組合物，其(i)抑制至少一種使PP2A去甲基化之酶，其中組合物將去甲基化酶之去甲基化活性抑制至少50%、更佳至少90%，如藉由PP2A甲基酯化程度所量測；或(ii)刺激至少一種使PP2A甲基化之酶之甲基化活性。在一個實施例中，植物萃取物含有至少5個單元/微升之抑制蛋白磷酸酶2A(PP2A)酶之去甲基化反應之活性且藉此刺激蛋白磷酸酶2A(PP2A)酶之甲基化反應。在替代實施例中，一或多種植物萃取物在組合使用時之IC50值為小於25μg/mL、或小於10μg/mL或小於5μg/mL，如根據本文中之實例2之程序所測定。在一個實施例中，本發明揭示之組合物調控PP2A酶。
在組合物抑制自由基及反應性氧物質之形成之某些實施例中，組合物可包括以下中之一或多者之萃取物：葡萄籽、瓜拿納籽、樹莓籽、仙人掌及薑黃根。在一個實施例中，一或多種植物萃取物在組合使用時之IC50值為小於25μg/mL、或小於10μg/mL或小於5μg/mL，如根據本文中之實例3之程序所測定。
在組合物抑制發炎(包括例如微發炎)之某些實施例中，組合物可包括以下中之一或多者之萃取物：葡萄籽、瓜拿納籽、樹莓籽、仙人掌及薑黃根。在一個實施例中，一或多種植物萃取物在組合使用時之IC50值為小於25μg/mL、或小於10μg/mL或小於5μg/mL，如根據本文中之實例4之程序所測定。
在某些實施例中，本文所述組合物中之任一者(例如，含有天然及植物萃取物之組合物，其用於抑制(a)-(c)中之一者、二者或三者：(a)藉由PME-1甲基酯酶之PP2A之去甲基化反應；(b)自由基及反應性氧物質之形成；及/或(c)發炎)包括自介電常數在約2.3至約25 範圍內之溶劑獲得之萃取物。舉例而言，萃取物可自異丙醇、甲苯及乙酸乙酯中之一或多者獲得。在其他實施例中，組合物包括實質上不含可溶於介電常數不小於30之溶劑(例如，水)中之極性組份(例如，咖啡因、糖、寡糖等)的萃取物。在又一實施例中，萃取物實質上不含可溶於介電常數不超過2.0之溶劑(例如，環己烷、己烷、庚烷或異辛烷)中之非極性組份(例如，脂質、油)。
在一個實施例中，組合物包括葡萄籽之萃取物、或基本上由其組成或由其組成。在一個實施例中，組合物包括瓜拿納籽之萃取物、或基本上由其組成或由其組成。在一個實施例中，組合物包括樹莓籽之萃取物、或基本上由其組成或由其組成。在一個實施例中，組合物包括仙人掌之萃取物、或基本上由其組成或由其組成。在一個實施例中，組合物包括薑黃根之萃取物、或基本上由其組成或由其組成。
在一個實施例中，組合物包括葡萄籽之萃取物及瓜拿納籽之萃取物、或基本上由其組成或由其組成。在一個實施例中，組合物包括葡萄籽之萃取物及樹莓籽之萃取物、或基本上由其組成或由其組成。在一個實施例中，組合物包括葡萄籽之萃取物及仙人掌之萃取物、或基本上由其組成或由其組成。在一個實施例中，組合物包括葡萄籽之萃取物及薑黃根之萃取物、或基本上由其組成或由其組成。
在一個實施例中，組合物包括瓜拿納籽之萃取物及樹莓籽之萃取物、或基本上由其組成或由其組成。在一個實施例中，組合物包括瓜拿納籽之萃取物及仙人掌之萃取物、或基本上由其組成或由其組成。在一個實施例中，組合物包括瓜拿納籽之萃取物及薑黃根之萃取物、或基本上由其組成或由其組成。
在一個實施例中，組合物包括樹莓籽之萃取物及仙人掌之萃取物、或基本上由其組成或由其組成。在一個實施例中，組合物包括樹莓籽之萃取物及薑黃根之萃取物、或基本上由其組成或由其組成。在 一個實施例中，組合物包括仙人掌之萃取物及薑黃根之萃取物。
在一個實施例中，組合物包括葡萄籽之萃取物、瓜拿納籽之萃取物及樹莓籽之萃取物、或基本上由其組成或由其組成。在一個實施例中，組合物包括葡萄籽之萃取物、瓜拿納籽之萃取物及仙人掌之萃取物、或基本上由其組成或由其組成。在一個實施例中，組合物包括葡萄籽之萃取物、瓜拿納籽之萃取物及薑黃根之萃取物、或基本上由其組成或由其組成。
在一個實施例中，組合物包括葡萄籽之萃取物、樹莓籽之萃取物及仙人掌之萃取物、或基本上由其組成或由其組成。在一個實施例中，組合物包括葡萄籽之萃取物、樹莓籽之萃取物及薑黃根之萃取物、或基本上由其組成或由其組成。在一個實施例中，組合物包括葡萄籽之萃取物、仙人掌之萃取物及薑黃根之萃取物、或基本上由其組成或由其組成。
在一個實施例中，組合物包括瓜拿納籽之萃取物、樹莓籽之萃取物及仙人掌之萃取物、或基本上由其組成或由其組成。在一個實施例中，組合物包括瓜拿納籽之萃取物、樹莓籽之萃取物及薑黃根之萃取物、或基本上由其組成或由其組成。在一個實施例中，組合物包括瓜拿納籽之萃取物、仙人掌之萃取物及薑黃根之萃取物、或基本上由其組成或由其組成。在一個實施例中，組合物包括樹莓籽之萃取物、仙人掌之萃取物及薑黃根之萃取物、或基本上由其組成或由其組成。
在一個實施例中，組合物包括葡萄籽之萃取物、瓜拿納籽之萃取物、樹莓籽之萃取物及仙人掌之萃取物、或基本上由其組成或由其組成。在一個實施例中，組合物包括葡萄籽之萃取物、瓜拿納籽之萃取物、樹莓籽之萃取物及薑黃根之萃取物、或基本上由其組成或由其組成。在一個實施例中，組合物包括葡萄籽之萃取物、瓜拿納籽之萃取物、仙人掌之萃取物及薑黃根之萃取物、或基本上由其組成或由其 組成。在一個實施例中，組合物包括瓜拿納籽之萃取物、樹莓籽之萃取物、仙人掌之萃取物及薑黃根之萃取物、或基本上由其組成或由其組成。在一個實施例中，組合物包括葡萄籽之萃取物、樹莓籽之萃取物、仙人掌之萃取物及薑黃根之萃取物、或基本上由其組成或由其組成。
在一個實施例中，組合物包括葡萄籽之萃取物、瓜拿納籽之萃取物、樹莓籽之萃取物、仙人掌之萃取物及薑黃根之萃取物、或基本上由其組成或由其組成。
在另一態樣中，本發明組合物係與據信具有有益健康效應之飲食或營養補充劑組合投與每天至少一次。舉例而言，輔酶Q10(亦稱作CoQ10、Q10、維生素Q10、泛醌及泛癸利酮)、(一種由人體天然合成之苯醌化合物)係由身體細胞在氧化代謝或細胞呼吸中且作為內源抗氧化劑使用。「抗氧化劑」係保護細胞免於自由基(其係經常含有氧原子之高度反應性化學物質且能夠損害重要細胞組份(例如DNA及脂質))影響之物質。CoQ10之血漿含量已在研究中用作氧化應力之量度，在氧化應力情況下正常抗氧化劑含量降低。各種研究已探索CoQ10作為用於疾病(包括但不限於癌症及心血管疾病)之治療之有用性。
艾地苯醌(idebenone，CoQ10之合成類似物)已在患有失智症之老人患者中進行研究。研究表明，其可減小由於缺血之神經細胞損害且有利於記憶及學習。
石杉鹼(huperzine A，一種中草藥蛇足石杉(Chinese herb Huperzia serrata)之天然乙醯基膽鹼酯酶抑制劑)具有抗氧化及神經保護性質，且已提出作為用於AD之疾病改良治療。
加蘭他敏(galantamine，一種乙醯基膽鹼酯酶抑制劑)用於治療AD之症狀。
長春胺(vincamine)及長春西丁(vinpocetine，長春胺之半合成衍生物)、源自植物小蔓長春花(Vina minor L)之生物鹼在歐洲、日本及墨西哥用作用於治療腦血管及認知障礙之醫藥劑。
已在糖尿病大鼠中顯示乙醯基-L-肉鹼(肉鹼之乙醯化衍生物)促進肝中之脂肪酸β-氧化並預防運動神經病況速度減緩。
在癌症之預防中研究脫氫表雄酮(DHEA，一種類固醇)。在體內，其係由腎上腺產生之前體並轉化成睪酮或雌激素。
磷脂醯膽鹼(一種作為細胞膜之主要組份之磷脂)具有作為認知增強劑及在細胞膜修復中之假定活性。
白果(一種草)具有作為神經保護劑、抗氧化劑、自由基清除劑、膜穩定劑及血小板活化因子抑制劑之假定性質。Sherpina,V.S.等人，American Family Physician 68(5)923-926(2003)。亦已顯示白果萃取物抑制β-類澱粉沈積。同上。
人參(一種中草藥)已在亞洲作為許多病之治癒劑使用數世紀。
研究已顯示，維生素E(DL-α-生育酚)(一種用作抗氧化劑之必需維生素)可幫助預防心血管疾病並增加免疫反應。假設維生素E及其類似物及衍生物可藉由破壞毒性自由基預防腦細胞損害。術語「母育酚」通常係指2-甲基-2-(4,8,12-三甲基十三烷基)唍-6-醇；術語「生育酚」通常係指所有單-、二-及三甲基母育酚，包括但不限於α-生育酚(5,7,8-三甲基母育酚)、β-生育酚(5,8-二甲基母育酚)、γ-生育酚(7,8-二甲基母育酚)、δ-生育酚(8-甲基母育酚)，術語「生育三烯酚」係指2-甲基-2-(4,8,12-三甲基十三-3,7,11-三烯基)唍-6-醇；且術語「維生素E」通常係指定性展現α-生育酚之生物活性之所有母育酚及生育三烯酚衍生物。
眾所周知，N-乙醯基-半胱胺酸(NAC)促進細胞麩胱甘肽產生，且由此減輕或甚至預防氧化劑介導之損害。NAC之治療在多種呼吸、 心血管、內分泌、傳染性及其他疾病情形中提供有益效應。
已知維生素B(例如葉酸)可降低高半胱胺酸(一種已經以高程度與心臟病發作、中風及阿茲海默氏病之增加風險相關聯之胺基酸)之含量。
卵磷脂(一種包括膽鹼及肌醇之脂質物質)係細胞膜之主要組份。如由卵磷脂之產生者用於商業用途所使用，術語「卵磷脂」係指磷脂及含有磷脂醯膽鹼之其他物質之複雜混合物。
膽鹼(三甲基乙醇胺)(一種由Food and Nutrition Board of the Institute of Medicine分類為必需營養素之四級飽和胺)係卵磷脂之組份。膽鹼係由身體製造神經遞質乙醯基膽鹼所需。
魚油(其係源自富含脂肪之魚之組織之油)天然含有ω-3脂肪酸二十碳五烯酸(EPA)及二十二碳六烯酸(DHA)。一些專家相信魚油可幫助調節體內之膽固醇。其亦可幫助保護腦免於與阿茲海默氏病相關之認知問題。
地普雷尼爾(deprenyl，司來吉蘭(selegiline)，Eldepryl®，一種單胺氧化酶抑制劑)指定用於治療早期帕金森氏病及老年性癡呆。
本發明組合物可單獨或與其他醫藥劑草藥組合使用以延長意識健康、維持或增強認知功能或記憶、或保存意識或身體康健及健康。組合物亦可用於預防或治療多種疾痛對認知功能之效應，該等疾痛包括但不限於阿茲海默氏病；帕金森氏病；心臟病；關節炎；年齡相關性變性、功能損害及疾病；糖尿病及癌症。
本發明之組合物及方法之有效性可藉由多種方案進行分析。可藉由熟習此項技術者熟知之方法(包括但不限於紙及筆及電腦測試)測定增加人類個體之認知功能之效應。熟習此項技術者亦可在動物模型中直接量測PP2A甲基化反應程度、tau蛋白磷酸化程度、神經元纖維纏結形成及神經退化。
本發明之另一態樣提供製備植物萃取物之方法，其包括向介電常數介於約2.3至約25範圍內之溶劑(例如，異丙醇、甲苯及乙酸乙酯)中引入原料植物藥材及使混合物於設定溫度(例如，自環境溫度至相應溶劑之沸點)下駐留足夠時間(例如，4小時、8小時、16小時、24小時、48小時或視需要)以獲得粗製萃取物。該方法進一步包括過濾出剩餘原料植物藥材及在減壓下自粗製萃取物蒸發溶劑以獲得乾燥粗製萃取物(例如，經由旋轉蒸發器)，及利用介電常數不小於30之極性溶劑(例如，水)洗滌該乾燥粗製萃取物，加熱所得混合物並進行冷卻(例如，於環境溫度或接近環境溫度下進行冷卻)。該方法可進一步包括自上文提及之冷卻混合物收集濾液及利用介電常數不超過2.0之非極性溶劑(例如，環己烷、己烷、庚烷及異辛烷)洗滌所收集濾液。該方法可進一步包括過濾及乾燥上文提及之混合物以獲得植物萃取物。
本發明進一步包括包括藉由本文所述任一方法獲得之萃取物、基本上由其組成或由其組成之組合物。
本發明之另一態樣提供抑制藉由PME-1甲基酯酶之PP2A之去甲基化反應的方法，其包含向有需要之個體投與有效量之植物萃取物。需要抑制藉由PME-1甲基酯酶之PP2A之去甲基化反應且因此可投與本發明所揭示萃取物或組合物的個體包括(但不限於)展現Tau高度磷酸化、α-突觸核蛋白高度磷酸化及/或異常升高之高半胱胺酸含量或具有展現其之風險的個體。舉例而言，本發明揭示之組合物可投與展現異常一碳代謝之個體(例如，在葉酸鹽、甲硫胺酸及膽鹼路徑中具有破壞之個體)。
根據另一實施例，組合物會抑制作用於蛋白磷酸酶2A酶之去甲基化酶的去甲基化活性且藉此刺激蛋白磷酸酶2A酶之甲基化反應。根據另一實施例，組合物將去甲基化酶之去甲基化活性抑制至少約50%。根據另一實施例，去甲基化酶係蛋白磷酸酶2A特異性蛋白甲基 酯酶。根據另一實施例，藉由量測蛋白磷酸酶2A甲基酯化程度測定蛋白磷酸酶2A特異性蛋白甲基酯酶之去甲基化活性。
在一個實施例中，需要本發明揭示之萃取物及組合物之個體係經診斷患有阿茲海默氏病或具有發生其之風險。在另一實施例中，需要本發明揭示之萃取物及組合物之個體係經診斷患有帕金森氏病或具有發生其之風險。
在一個實施例中，個體係健康個體。舉例而言，健康個體可期望預防認知及/或運動功能減退，或其可希望改良其存在之認知及運動功能。
本發明亦提供增強人類記憶之方法，該方法包括投與記憶增強量之本發明所述之組合物(例如，丸劑，局部投與或食物)。增強人類認知功能之方法，該方法包含投與認知功能增強量之本發明所述組合物之步驟，其中組合物將去甲基化酶之去甲基化活性抑制至少50%，如藉由PP2A甲基酯化程度所量測。
根據本發明，組合物可用於治療或預防任何疾病、病況或病症之方法中，該疾病、病況或病症中甲基化反應代謝之缺陷似乎起作用，如藉由疾病、病況或病症與相對於正常血漿高半胱胺酸含量升高之血漿高半胱胺酸含量的相關性所證明。該等疾病、病況或病症包括(但不限於)神經退化疾病、病症或病況(例如帕金森氏病)、神經精神病學疾病、病症或病況(例如雙極性障礙)、阿茲海默氏病、心臟病、關節炎、糖尿病及某些癌症。如本文所用術語「神經退化」係指特徵在於初始神經細胞功能損失或減少之疾病、病況或病症，且術語「神經精神病學」係指神經系統之器官及功能疾病、病況或病症。
根據又一實施例，組合物可用於治療或預防睡眠病症之方法中。可使用本發明組合物治療之睡眠病症包括(但不限於)失眠、嗜睡病、家族性睡眠時相提前症候群(FASPS)及晝夜節律破壞(例如，時 差)。
時鐘(CLK)及週期(CYC)基因已鑑別為週期之正性調節劑，而轉錄因子時段(PER)及永恆(TIM)負性調節週期，且係CKL及CYC之抑制子。PER及TIM在夜晚開始時較高，且夜晚中間中之核定位抑制CYC/CLK轉錄因子，由此減少PER及TIM量。在早晨時間，發生TIM及PER之降低，此由於CYC/CLK/PER抑制性複合物之釋放促進PER及TIM表現之重新活化。經由PER之磷酸化依賴性降低開始新週期。PER、TIM及CLK係以晝夜方式由靶向降低並抑制核導入之倍增時間(酪蛋白激酶1ε)及對於核定位重要之酪蛋白激酶II磷酸化。磷酸化控制核定位及穩定。PP1/PP2A(主要係PP2A)拮抗PER降低。PP2A對於PER穩定及核易位係重要的。PP1以TIM依賴性方式調節穩定性。
PP2a使PER及TIM(果蠅屬(drosophila)中控制晝夜節律之兩種主要蛋白質)去磷酸化。改變PP2A表現會改變亦受亞單元表現(PER及TIM)影響之節律。參見Sathyanarayanan等人2004 Post-translational modification of Drosophila PERIOD protein by protein phosphatase 2A.Cell 116：603.Human PERIOD2(PER2)phosphorylated at Ser662 mutations at this site identified as familial advanced sleep phase syndrome(FASPS)。
突變PP2A不引起睡眠反彈(在睡眠剝奪後較長REM睡眠)，相反其與海馬體中之長期抑制相關(於以下中說明：26 J.B.Calais等人/Neurobiology of Learning and Memory 122(2015)19-27)；Norman等人，2000；Long-term depression in the hippocampus in vivo is associated with protein phosphatase-dependent alterations in extracellular signal-regulated kinase.Journal of Neurochemistry,74(1),192-198；Thiels等人，2000 Protein phosphatase-mediated regulation of protein kinase C during long-term depression in the adult hippocampus in vivo.Journal of Neuroscience,20(19),7199-7207)。Twins(B亞單元之同系物)及Widerborst(B’亞單元之同系物)係以晝夜反式表現；二者皆有助於PER之靶向。PP2A使紅黴菌屬(Neurospora)中之FREQUENCY去磷酸化。PP2A去磷酸化並活化白色軸環狀複合物(white collar complex)(紅黴菌屬中晝夜時鐘之轉錄因子)。
根據本發明之另一實施例，組合物可用於治療或預防眼睛及視力病症之方法中。
PP2A參與視轉導。PP2A易位具有光依賴性；PP2A與B56e一起去磷酸化並與磷轉導素(視網膜中之光轉導蛋白)共溶析，此利用Balpha或B’(B56a)未觀察到。Brown,B.等人，Light driven Translocation of the PP2A complex regulates Light/Dark Dephosphorylation of Phosducin and Rhodopsin.Biochemistry,2002,41(46)；13526-13538。
在視網膜中，PP2A使CaBP4去磷酸化，其係在視網膜及耳蝸中表現之神經元Ca(2+)結合蛋白且對正常光感受器突觸功能至關重要。此作用具有光依賴性。Haesseleer,F.等人，PP2A dephosphorylates CaBP4 and regulates CaBP4 function.Investi Ophthalmol Vis Sci.2013,54(2)：1214-1226。CaBP4之突變與先天性靜止性夜盲型2B相關。
PP2A亦參與視網膜細胞存活。視網膜衍生之661W細胞存活經由PP2A之抑制及Erk及Akt存活路徑之上調進行反應。ROS產生會抑制PP2A。增加之pTyr307減少甲基化反應。此亦在rd10小鼠中之視網膜死亡中觀察到。Finnegan,S.等人。European Journal of Neuroscience.2010；32(3)：322-334。
PP2A亦參與眼睛發育。IGF/PI3K/Akt路徑需要B56e，其對於眼感應係重要的且亦調節對於眼野分離重要之Hedgehog(Xenopus)。
根據又一實施例，本發明組合物可用於治療或預防精神障礙之方法中。舉例而言，本發明揭示之組合物可投與展現異常一碳代謝之 個體(例如，在葉酸鹽、甲硫胺酸及膽鹼路徑中具有破壞之個體)。術語「精神障礙」係指DSM-IV分類中特徵在於情緒障礙、精神病症、焦慮症、兒童期病症、飲食障礙、人格異常、適應障礙、自閉症、譫妄、失智症、多發性梗塞失智症及圖雷特氏病症(Tourette's disorder)之疾病(Diagnosis and Statistical Manual of Mental Disorders，第四版，American Psychiatric Association,Washington D.C.,1994)。在一個特定實施例中，本發明組合物用於治療自閉症。
根據又一實施例，本發明組合物可用於治療創傷性腦損傷(TBI)之方法中。
根據又一實施例，本發明組合物可用於治療或預防心血管疾病或病症之方法中。可使用本發明組合物治療之心血管疾病及病症包括(但不限於)個體之缺血性心臟病、非缺血性心臟病、心肌梗塞、過速起搏誘導之非缺血性心臟病、心臟衰竭、動脈粥樣硬化、缺血性中風、心臟瓣膜問題、及兒茶酚胺能誘導之心律不整及其症狀。
根據又一實施例，本發明組合物可用於治療或預防代謝疾病或病症之方法中。可使用本發明組合物治療之代謝疾病及病症包括(但不限於)個體之代謝症候群、胰島素抗性、葡萄糖耐受不良、高血糖症、I型糖尿病、II型糖尿病、高脂血症、高甘油三酯血症、高膽固醇血症、異常血脂症及多囊性卵巢症候群(PCOS)及其症狀。
根據本發明之又一實施例，提供用於促進哺乳動物個體(包括人類)之一般健康及康健狀況之醫藥製劑，其包括認知功能增強量之本發明之萃取物及醫藥上可接受之載劑。
在另一實施例中，個體展現皮膚病症、醫學病況或疾病或具有展現其之風險。在一個實施例中，個體期望維持健康皮膚並預防皮膚老化。
本發明之另一態樣提供抑制個體發炎之方法，其包含向個體投 與有效量之植物萃取物。
在某些實施例中，本發明提供抑制發炎之方法及所提供萃取物及/或組合物在治療發炎中之用途。在某些實施例中，本發明提供所提供萃取物及/或組合物在治療可受益於水腫抑制、紅斑抑制及/或MPO抑制之疾病中之用途，例如治療包括但不限於以下發炎性疾病或病症或減輕其嚴重程度：發炎(急性或慢性)、氣喘、自體免疫疾病、及慢性阻塞性肺病(COPD)(例如，肺氣腫、慢性支氣管炎及呼吸道末梢疾病等)、免疫系統之發炎反應、皮膚疾病(例如，減輕患有酒渣鼻、異位性皮膚炎、脂溢性皮膚炎、牛皮癬之患者之急性皮膚刺激)、刺激性腸症候群(例如，克隆氏病(Crohn’s disease)及潰瘍性結腸炎等)及中樞神經系統病症(例如，帕金森氏病)。
本發明亦係關於治療或減輕一或多種疾病之嚴重程度，其中已知調控G蛋白信號傳導級聯之蛋白抑制劑起作用。特定而言，本發明係關於治療選自以下之發炎性疾病或病症或減輕其嚴重程度的方法：發炎(急性或慢性)、發炎性疾病或病症(例如，氣喘、自體免疫疾病及COPD(包括肺氣腫、慢性支氣管炎及呼吸道末梢疾病等))、免疫系統之發炎反應、皮膚疾病(例如，減輕患有酒渣鼻、異位性皮膚炎、脂溢性皮膚炎、牛皮癬之患者之急性皮膚刺激)、刺激性腸症候群(例如，克隆氏病及潰瘍性結腸炎等)及帕金森氏病，其中該方法包含向有需要之患者投與本發明組合物。
在某些實施例中，所提供之本發明萃取物能夠有效抑制由嗜中性球、巨噬細胞及血小板中之G蛋白或GPCR介導之發炎反應。因此，所提供萃取物係水腫、紅斑及髓過氧化物酶之抑制劑且因此可用於治療一或多種與如本所述發炎性疾病或病症相關之病症。具體而言，本發明涵蓋以下發現：某些萃取物較同一類別中之其他萃取物具有優異活體內活性。因此，將該等萃取物投與患有或易患一或多種發 炎性疾病或病症之個體。
在某些實施例中，發炎性疾病或病症之治療係使用萃取物達成而無皮質類固醇或NSAID之副作用。
在某些實施例中，在活體外投與該等萃取物。在某些實施例中，在活體內投與該等萃取物。
本發明之另一態樣係關於藉由投與有效量之所提供萃取物治療、預防或改善發炎之方法。
在一些實施例中，一或多種本發明萃取物單獨或與一或多種其他醫藥活性劑一起用於美白皮膚。在一些該等實施例中，局部施用萃取物。
一般而言，投與患者之所提供之本發明萃取物之實際量將根據適應症之嚴重程度及類型、投與模式、所用特定萃取物、所用調配物及期望反應而變。
治療劑量係藉由上述任一方式或業內已知之任何其他方式來投與足以引發期望治療效應之量。因此，有效量包括足以誘導期望效應(尤其包括抗發炎效應)之本發明提供之萃取物(或所提供萃取物之混合物)或醫藥組合物的量。
一般而言，所提供之本發明萃取物具有高度活性。舉例而言，端視所選具體提供之萃取物、期望治療反應、投與途徑、調配物及彼等熟習此項技術者已知之其他因素而定，所提供萃取物可以約10μg/kg至約50mg/kg體重投與。
在一個實施例中，如本文所述欲投與個體之植物萃取物係自至少一種選自由以下組成之群之果實來源獲得：杜松子、五味子及草莓。在另一實施例中，植物萃取物係自至少一種種子來源(例如，鱷梨、黑樹莓、藍莓、芹菜、苔莓、茴香、葡萄、瓜拿納及樹莓)獲得。在一個特定實施例中，種子來源係選自葡萄、瓜拿納及樹莓。
在另一實施例中，植物萃取物係自至少一種根、樹皮或葉來源(例如，瑪卡根、白毛茛根、薑黃根、厚樸、臀果木樹皮、樹莓葉)獲得。在又一實施例中，、根、樹皮或葉來源係薑黃根。
在另一實施例中，植物萃取物係自至少一種選自由以下組成之群之天然來源獲得：杏仁、可可粉、狹葉紫錐花、仙人掌及胡桃。在一個特定實施例中，天然來源係仙人掌。
本發明醫藥組合物可呈適於經口使用之形式，例如呈錠劑、口含劑、菱形錠錠、水性或油性懸浮液、溶液、可分散粉末或顆粒、乳液、硬或軟膠囊、糖漿或酏劑、膏糊、凝膠或諸如此類形式。意欲經口使用之組合物可根據人和已知方法製備，且該等組合物可含有一或多種選自由甜味劑、矯味劑、著色劑及防腐劑組成之群的試劑以提供醫藥上美觀且適口之組合物。錠劑可含有活性成份與適於製備錠劑且在醫藥上可接受之無毒賦形劑之混合物。該等賦形劑可為(例如)惰性稀釋劑，例如碳酸鈣、碳酸鈉、乳糖、磷酸鈣或磷酸鈉；製粒劑及崩解劑，例如玉米澱粉或海藻酸；黏合劑，例如澱粉、明膠或阿拉伯樹膠；及潤滑劑，例如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石粉。錠劑可無包衣或其可藉由已知技術包衣以延遲在胃腸道中之崩解及吸收並藉此提供持續較長時間之作用。舉例而言，可採用諸如甘油單硬脂酸酯或甘油二硬脂酸酯等延時材料。其亦可經包衣用於控制遞送。舉例而言，「延遲釋放」劑型在除投與後迅速外之時間釋放產物或物質。延遲釋放系統之實例包括重複作用錠劑及膠囊及藉由障壁包衣達成定時釋放之腸溶包衣錠劑。
本發明組合物可經調配以硬明膠膠囊形式經口使用，其中活性成份與惰性固體稀釋劑(例如碳酸鈣、磷酸鈣或高嶺土)混合；或以軟明膠膠囊形式經口使用，其中活性成份與水或油介質(例如花生油、液體石蠟或橄欖油)混合。
本發明組合物可調配為水性懸浮液，其中活性成份與適於製造水性懸浮液之賦形劑混合。該等賦形劑係懸浮劑，例如羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、海藻酸鈉、聚乙烯吡咯啶酮、黃蓍膠及阿拉伯樹膠；分散劑或潤濕劑可為天然磷脂(例如卵磷脂)、或環氧烷與脂肪酸之縮合產物(例如，聚氧乙烯硬脂酸酯)、或環氧乙烷與長鏈脂肪族醇之縮合產物(例如，十七伸乙氧基鯨蠟醇)、或環氧乙烷與衍生自脂肪酸與己糖醇之部分酯的縮合產物(例如，聚氧乙烯山梨糖醇單油酸酯)、或環氧乙烷與衍生自脂肪酸與己糖醇酐之部分酯的縮合產物(例如，聚氧乙烯山梨醇酐單油酸酯)。水性懸浮液亦可含有一或多種著色劑、一或多種矯味劑及一或多種甜味劑(例如蔗糖或糖精)。
可藉由將活性成份懸浮於植物油(例如，花生油、橄欖油、芝麻油或椰子油)或礦物油(例如，液體石蠟)中將本發明組合調配為油性懸浮液。油性懸浮液可含有增稠劑，例如蜂蠟、硬質石蠟或鯨蠟醇。可添加甜味劑(例如，彼等上文所述者)及矯味劑以提供適口經口組合物。可藉由添加抗氧化劑(例如抗壞血酸)保存該等組合物。
可藉由添加水以適於水性懸浮液之組合物之可分散粉末及顆粒形式調配本發明組合物。提供該等粉末及顆粒中之活性成份與分散劑或潤濕劑、懸浮劑及一或多種防腐劑之混合物。適宜分散劑或潤濕劑以及懸浮劑由彼等上文已提及者例示。亦可存在其他賦形劑，例如，甜味劑、矯味劑及著色劑。
本發明組合物亦可呈水包油乳液形式。油相可為植物油(例如，橄欖油或花生油)或礦物油(例如，液體石蠟)或其混合物。適宜乳化劑可為天然樹膠(例如，阿拉伯樹膠或黃蓍膠)、天然磷脂(例如，大豆卵磷脂)及衍生自脂肪酸及己糖醇酐之酯或偏酯(例如，山梨醇酐單油酸酯)及偏酯與環氧乙烷之縮合產物(例如，聚氧乙烯山梨醇酐單油酸 酯)。乳液亦可含有甜味劑及矯味劑。
本發明組合物亦可調配為糖漿及酏劑。糖漿及酏劑可使用甜味劑(例如，甘油、丙二醇、山梨糖醇或蔗糖)調配。該等調配物亦可含有緩和劑、防腐劑及矯味劑及著色劑。緩和劑係主要用於緩和尤其對黏膜或擦傷組織之刺激的保護劑。多種化學物質具有緩和劑性質。該等物質包括海藻酸鹽、膠漿劑、樹膠、糊精、澱粉、某些糖及聚合多元二醇。其他物質包括阿拉伯膠、瓊脂、安息香、卡波姆(carbomer)、明膠、甘油、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、丙二醇、海藻酸鈉、黃蓍膠、水凝膠及諸如此類。
在某些實施例中，基於液體之經口劑型(如其固體對應體)可含有至少0.1mg所提供萃取物。熟習此項技術者將端視所選添加劑或載劑而定能夠適當地調配含有適當量之所提供萃取物/流體盎司之液體調配物。
適於經頰投與之調配物包括包含矯味基質(例如蔗糖、阿拉伯樹膠或黃蓍膠)中之萃取物之錠劑及菱形錠劑；及包含惰性基質(例如明膠及甘油或蔗糖及阿拉伯樹膠)中之萃取物之軟錠。
對於局部投與調配物而言，可採用各種乳膏、軟膏劑、凝膠、清潔劑、洗劑及諸如此類中之任一者。對於大多數醫藥調配物而言，以重量或體積計，非活性成份可佔製劑之較大部分。對於醫藥調配物，亦涵蓋可採用多種計量釋放、緩釋或定時釋放調配物及添加劑中之任一者，從而使得劑量可經調配以經一段時間來遞送所提供萃取物。舉例而言，可包括明膠、羧甲基纖維素鈉及/或其他纖維素賦形劑以提供定時釋放或緩釋調配物，尤其用於藉由皮下及肌內注射投與。可使用之其他添加劑包括凡士林(vaseline)、羊毛脂、聚乙二醇、醇、經皮增強子及其兩者或更多者之組合。
在一些實施例中，適於局部施用之調配物達成經皮遞送。經皮 醫藥裝置包括貼片、封閉敷料、封閉調配物、皮下噴霧、離子滲透系統、凝膠及輸注幫浦，其皆為業內熟知。包括醫藥劑之經皮貼劑通常可包括不透醫藥劑之背襯層、容納醫藥劑之儲存器及欲在使用貼片時移除且用於黏著至患者皮膚之黏著劑蓋。
適於經皮投與之調配物亦可以適於保持與接受者表皮長期密切接觸之含藥繃帶或離散貼片形式呈遞。適宜經皮貼劑之代表性實例包括(例如)彼等由NeuroDerm有限公司(Israel)研發及/或用於遞送雌二醇者，例如彼等由Novogyne Pharmaceuticals研發者。適於經皮投與之調配物亦可藉由離子電滲(通過小的電流(約15mA)以將帶電離子「注射」至皮膚中)穿過皮膚遞送。為此，劑型通常採取活性萃取物之視情況經緩衝水溶液形式。
在實際使用中，可根據習用醫藥混合技術將本發明所提及萃取物作為活性成份與醫藥載劑組合成混合物。端視投與之期望製劑形式而定，載劑可採用眾多種形式，例如經口、非經腸(包括靜脈內)、經尿道、經陰道、經鼻、經真皮、經皮、經肺、深肺、吸入、經頰、經舌下或諸如此類。在經口劑型之組合物製備中，可採用任何常用醫藥介質，在諸如懸浮液、酏劑及溶液等經口液體製劑情形下可採用(例如)水、二醇、油、醇、矯味劑、防腐劑、著色劑及諸如此類；或者在諸如粉劑、硬膠囊及軟膠囊及錠劑等經口固體製劑情形下可採用載劑，例如澱粉、糖、微晶纖維素、稀釋劑、製粒劑、潤滑劑、黏合劑、崩解劑及諸如此類。
根據本發明之又一實施例，用於促進哺乳動物個體(包括人類)之一般健康及康健之食物包括本文所述萃取物中之一或多者。根據另一實施例，食物係飲料。根據另一實施例，飲料係選自由以下組成之群：包含水之飲料、果汁飲料、咖啡、茶、能量飲料、嬰兒配方、成人營養飲料、健康飲料及運動飲料。根據另一實施例，食物係食品。 根據另一實施例，食物係谷類。根據另一實施例，食物係口香糖。根據另一實施例，食物係糖果。
實例 實例1-萃取物之製備
植物藥材中之各種水溶性寡糖及澱粉可降低萃取物之比活性，從而使得萃取物易於細菌污染及生長；並將其外觀變為黏稠濃油或玻璃狀焦糖樣物質。該等性質使得大部分水性萃取物難以製造(乾燥、自反應器清空、裝桶(drumming)等)且影響產品儲放壽命及整體安全性。此外，移除各種天然給定植物萃取物中之非生物活性油及脂質可產生為自由流動粉末之最終萃取物，從而改良製造及摻和至產物中之容易性。因此，製造該等萃取物之過程經設計以將該等因素考慮在內。
將原料植物藥材(10g)與異丙醇(100mL)一起在燒瓶中於65℃下振盪16hr。將所得異丙醇性萃取物過濾並在旋轉蒸發器上濃縮至乾燥。將粗製萃取物用水(100ml)加熱以移除咖啡因及寡糖，冷卻至室溫並藉由過濾收集。將固體用己烷洗滌以移除油及脂質，以在過濾及乾燥後產生最終萃取物。產率列示於表1中。
實例2：天然萃取物對PP2A甲基化反應之效應
使用基於異丙醇或甲苯之萃取方法於65℃下如實例1中通常闡述生成如下表1-4中所示之萃取物。使用放射性過濾器結合分析分析該等萃取物在蛋白磷酸酶甲基酯酶-1(PME-1)存在下保存PP2A AC二聚 物之甲基化反應狀態的能力。藉由將PP2A、蛋白磷酸酶甲基轉移酶(PPMT)及[3H]-SAM培育1hr製備甲基化PP2A。將PME-1與不同濃度之植物萃取物一起培育，之後添加50nM甲基化PP2A。在室溫下使反應繼續30分鐘。添加10% TCA以停止反應並培育1小時。過濾剩餘緩衝液並使用閃爍計數器量測濾板上剩餘之總計數。使用四參數對數曲線擬合(SigmaPlot)自劑量-反應曲線生成IC50值。
獲得以下結果：
僅所測試植物萃取物之亞組展示預防PP2A去甲基化反應。結果指示萃取物類別之間之區別，其中籽及根、樹皮及葉類別以優於5μg/mL之IC50始終預防PP2A去甲基化反應。
實例3：天然萃取物對ROS清除之效應(抗氧化劑)
分析植物萃取物預防ABTS由高鐵肌紅蛋白氧化之能力。使用ABTS(2,2’-次偶氮基-雙-[3-乙基苯并噻唑啉磺酸酯])抗氧化劑套組(Cayman Chemical公司；Ann Arbor,MI)在活體外評估所選植物萃取物之抗氧化能力。將植物萃取物與高鐵肌紅蛋白及色素原、ABTS一起培育。在添加過氧化氫後起始反應且經由750nm下之吸光度監測ABTS至ABTS．+之氧化。使用四參數對數曲線擬合(SigmaPlot)自劑量-反應曲線生成EC50值，且其示於下表5中。
實例4：天然萃取物對PBMC中LPS誘導之細胞介素釋放之效應(抗發炎)
分析在用脂多糖(LPS)攻擊時經由投與所選植物萃取物，植物萃取物抑制PBMC中之發炎細胞介素TNF-α及IL-8之產生之能力。
正常人類末梢血單核細胞(PBMC)係自購自Zenbio(Research Triangle Park,NC)之單一供體獲得。以0.33×106個細胞/孔之接種密度平鋪細胞。利用150μg/mL植物萃取物或僅利用新鮮培養基實施兩小時預培育時段三次。隨後在存在或不存在萃取物下將細胞用5μg/mL LPS刺激18小時。培育後，收集培養基上清液並遵循製造商之方案藉由夾心式ELISA進行分析。結果顯示於下表5中。
本說明書中所提及之所有公開案、專利及專利申請案均以引用方式併入本文中，其併入程度如同明確且單獨地將每一個別公開公開案、專利或專利申請案以引用方式併入一般。
儘管已尤其參照本發明之較佳實施例展示及闡述本發明，但彼等熟習此項技術者應理解，可對其形式及細節作出各種改變，此並不背離隨附編號實施例所涵蓋之本發明之範疇。此外，本文中包括之所有實施例僅出於說明之目的給出且不應將其理解為本發明之限制，此 乃因在不背離本發明精神及範疇下其可有許多變化形式。

Claims (89)

  1. 一種組合物，其用於抑制藉由PME-1甲基酯酶之PP2A之去甲基化反應，該組合物包含一或多種選自由以下組成之群之植物藥材之萃取物：杜松子果、五味子果、草莓果、鱷梨籽、黑樹莓籽、藍莓籽、芹菜籽、苔莓籽、茴香籽、瓜拿納籽(guarana seed)、樹莓籽、瑪卡根(maca root)、白毛茛根、薑黃根、厚樸、臀果木樹皮、樹莓葉、杏仁、可可粉、狹葉紫錐花(Echinacea angustifolia)、仙人掌及胡桃。
  2. 如請求項1之組合物，其中該一或多種植物藥材係選自由以下組成之群：瓜拿納籽、樹莓籽、仙人掌及薑黃根。
  3. 如請求項1或2中任一項之組合物，其中該組合物進一步包括葡萄籽之萃取物。
  4. 如請求項1之組合物，其中該萃取物係獲自選自介電常數介於約2.3至約25範圍內之溶劑之溶劑。
  5. 如請求項4之組合物，其中該萃取物係獲自異丙醇、甲苯及乙酸乙酯中之一或多者。
  6. 如請求項4之組合物，其中該萃取物實質上不含可溶於介電常數不小於30之溶劑中之極性組份。
  7. 如請求項6之組合物，其中介電常數不小於30之該溶劑係水。
  8. 如請求項6之組合物，其中該萃取物實質上不含可溶於介電常數不超過2.0之溶劑中之非極性組份。
  9. 如請求項8之組合物，其中介電常數不超過2.0之該溶劑係選自環己烷、己烷、庚烷或異辛烷。
  10. 一種組合物，其用於抑制自由基及反應性氧物質之形成，該組合物包含一或多種選自由以下組成之群之植物藥材之萃取物： 葡萄籽、瓜拿納籽、樹莓籽、仙人掌及薑黃根。
  11. 如請求項10之組合物，其中該萃取物係獲自選自介電常數介於約2.3至約25範圍內之溶劑之溶劑。
  12. 如請求項11之組合物，其中該萃取物係獲自異丙醇、甲苯及乙酸乙酯中之一或多者。
  13. 如請求項11之組合物，其中該萃取物實質上不含可溶於介電常數不小於30之溶劑中之極性組份。
  14. 如請求項13之組合物，其中介電常數不小於30之該溶劑係水。
  15. 如請求項11之組合物，其中該萃取物實質上不含可溶於介電常數不超過2.0之溶劑中之非極性組份。
  16. 如請求項15之組合物，其中介電常數不超過2.0之該溶劑係選自環己烷、己烷、庚烷或異辛烷。
  17. 一種組合物，其用於抑制發炎，該組合物包含一或多種選自由以下組成之群之植物藥材之萃取物：葡萄籽、瓜拿納籽、樹莓籽、仙人掌及薑黃根。
  18. 如請求項17之組合物，其中該萃取物係獲自選自介電常數介於約2.3至約25範圍內之溶劑之溶劑。
  19. 如請求項18之組合物，其中該萃取物係獲自異丙醇、甲苯及乙酸乙酯中之一或多者。
  20. 如請求項18之組合物，其中該萃取物實質上不含可溶於介電常數不小於30之溶劑中之極性組份。
  21. 如請求項20之組合物，其中介電常數不小於30之該溶劑係水。
  22. 如請求項20之組合物，其中該萃取物實質上不含可溶於介電常數不超過2.0之溶劑中之非極性組份。
  23. 如請求項22之組合物，其中介電常數不超過2.0之該溶劑係選自環己烷、己烷、庚烷或異辛烷。
  24. 一種組合物，其用於藉由PME-1甲基酯酶抑制PP2A之去甲基化反應、抑制自由基及反應性氧物質之形成及抑制發炎，該組合物包含一或多種選自由以下組成之群之植物藥材之萃取物：葡萄籽、瓜拿納籽、樹莓籽、仙人掌及薑黃根。
  25. 如請求項24之組合物，其中該組合物包含兩種或更多種選自由以下組成之群之植物藥材之萃取物：葡萄籽、瓜拿納籽、樹莓籽、仙人掌及薑黃根。
  26. 如請求項25之組合物，其中該組合物包含三種或更多種選自由以下組成之群之植物藥材之萃取物：葡萄籽、瓜拿納籽、樹莓籽、仙人掌及薑黃根。
  27. 如請求項26之組合物，其中該組合物包含四種或更多種選自由以下組成之群之植物藥材之萃取物：葡萄籽、瓜拿納籽、樹莓籽、仙人掌及薑黃根。
  28. 如請求項27之組合物，其中該組合物包含葡萄籽之萃取物、瓜拿納籽之萃取物、樹莓籽之萃取物、仙人掌之萃取物及薑黃根之萃取物。
  29. 一種製備植物萃取物之方法，其包含：(a)向介電常數介於約2.3至約25範圍內之溶劑中引入原料植物藥材及使混合物駐留足夠時間以獲得粗製萃取物；(b)過濾出剩餘原料植物藥材並在減壓下自該粗製萃取物蒸發該溶劑以獲得乾燥粗製萃取物；(c)利用介電常數不小於30之極性溶劑洗滌該乾燥粗製萃取物，加熱該所得混合物並使其冷卻至環境溫度；(d)自步驟(c)之該冷卻混合物收集濾液；及(e)利用介電常數不超過2.0之非極性溶劑洗滌該收集濾液；及 (f)過濾並乾燥步驟(e)之該混合物以獲得該植物萃取物。
  30. 如請求項29之方法，其中介電常數介於約2.3至約25範圍內之該溶劑係選自異丙醇、甲苯及乙酸乙酯。
  31. 如請求項29之方法，其中藉由旋轉蒸發器自該粗製萃取物蒸發介電常數介於約2.3至約25範圍內之該溶劑。
  32. 如請求項29之方法，其中介電常數不小於30之該極性溶劑係水。
  33. 如請求項29之方法，其中介電常數不超過2.0之該非極性溶劑係選自環己烷、己烷、庚烷及異辛烷。
  34. 一種組合物，其包含藉由如請求項29至33中任一項之方法製備之萃取物。
  35. 一種藉由PME-1甲基酯酶抑制PP2A之去甲基化反應之方法，其包含向有需要之個體投與有效量之植物萃取物。
  36. 如請求項35之方法，其中該個體展現Tau高度磷酸化或具有展現其之風險。
  37. 如請求項35之方法，其中該個體展現α-突觸核蛋白高度磷酸化或具有展現其之風險。
  38. 如請求項35之方法，其中該個體展現異常升高之高半胱胺酸含量或具有展現其之風險。
  39. 如請求項35之方法，其中該個體經診斷患有阿茲海默氏病(Alzheimer’s Disease)或具有發生阿茲海默氏病之風險。
  40. 如請求項35之方法，其中該個體經診斷患有帕金森氏病(Parkinson’s Disease)或具有發生帕金森氏病之風險。
  41. 如請求項35之方法，其中該個體係健康個體。
  42. 如請求項35至41中任一項之方法，其中該個體期望預防認知及/或運動功能減退。
  43. 如請求項35之方法，其中該個體展現皮膚病症、醫學病況或疾病或具有展現其之風險。
  44. 如請求項35之方法，其中該個體期望維持健康皮膚並預防皮膚老化。
  45. 如請求項35之方法，其中該植物萃取物係獲自至少一種選自由以下組成之群之果實來源：杜松子、五味子及草莓。
  46. 如請求項35之方法，其中該植物萃取物係獲自至少一種種子來源。
  47. 如請求項46之方法，其中該種子來源係選自由以下組成之群：鱷梨、黑樹莓、藍莓、芹菜、苔莓、茴香、葡萄、瓜拿納及樹莓。
  48. 如請求項47之方法，其中該種子來源係選自葡萄、瓜拿納及樹莓。
  49. 如請求項35之方法，其中該植物萃取物係獲自至少一種根、樹皮或葉來源。
  50. 如請求項49之方法，其中該根、樹皮或葉來源係選自由以下組成之群：瑪卡根、白毛茛根、薑黃根、厚樸、臀果木樹皮、樹莓葉。
  51. 如請求項50之方法，其中該根、樹皮或葉來源係薑黃根。
  52. 如請求項35之方法，其中該植物萃取物係獲自至少一種選自由以下組成之群之天然來源：杏仁、可可粉、狹葉紫錐花、仙人掌及胡桃。
  53. 如請求項52之方法，其中該天然來源係仙人掌。
  54. 如請求項35之方法，其中該植物萃取物係藉由如請求項29至33中任一項之方法獲得之植物萃取物。
  55. 如請求項35至54中任一項之方法，其中該植物萃取物係以乳 膏、洗劑、清潔劑、軟膏劑或其他醫藥上可接受之局部劑型形式局部投與。
  56. 如請求項35至54中任一項之方法，其中該植物萃取物係以丸劑、錠劑、膠囊、糖漿或飲料或其他醫藥上可接受之經口劑型形式經口投與。
  57. 如請求項35至54中任一項之方法，其中該植物萃取物係與其他植物藥材及維生素一起投與。
  58. 一種治療睡眠病症之方法，其包含向有需要之個體投與有效量之植物萃取物。
  59. 如請求項58之方法，其中該睡眠病症係選自失眠、嗜睡病、家族性睡眠時相提前症候群(FASPS)及晝夜節律破壞。
  60. 如請求項58之方法，其中該植物萃取物係選自以下中之一或多者：葡萄籽、杜松子果、五味子果、草莓果、鱷梨籽、黑樹莓籽、藍莓籽、芹菜籽、苔莓籽、茴香籽、瓜拿納籽、樹莓籽、瑪卡根、白毛茛根、薑黃根、厚樸、臀果木樹皮、樹莓葉、杏仁、可可粉、狹葉紫錐花、仙人掌及胡桃。
  61. 如請求項60之方法，其中該植物萃取物係選自葡萄籽、瓜拿納籽、樹莓籽、仙人掌及薑黃根。
  62. 一種治療眼睛或視力病症之方法，其包含向有需要之個體投與有效量之植物萃取物。
  63. 如請求項62之方法，其中該植物萃取物係選自以下中之一或多者：葡萄籽、杜松子果、五味子果、草莓果、鱷梨籽、黑樹莓籽、藍莓籽、芹菜籽、苔莓籽、茴香籽、瓜拿納籽、樹莓籽、瑪卡根、白毛茛根、薑黃根、厚樸、臀果木樹皮、樹莓葉、杏仁、可可粉、狹葉紫錐花、仙人掌及胡桃。
  64. 如請求項63之方法，其中該植物萃取物係選自葡萄籽、瓜拿納 籽、樹莓籽、仙人掌及薑黃根。
  65. 一種治療睡眠病症之方法，其包含向有需要之個體投與有效量之植物萃取物。
  66. 如請求項65之方法，其中該睡眠病症係選自失眠、嗜睡病、家族性睡眠時相提前症候群(FASPS)及晝夜節律破壞。
  67. 如請求項65之方法，其中該植物萃取物係選自以下中之一或多者：葡萄籽、杜松子果、五味子果、草莓果、鱷梨籽、黑樹莓籽、藍莓籽、芹菜籽、苔莓籽、茴香籽、瓜拿納籽、樹莓籽、瑪卡根、白毛茛根、薑黃根、厚樸、臀果木樹皮、樹莓葉、杏仁、可可粉、狹葉紫錐花、仙人掌及胡桃。
  68. 如請求項67之方法，其中該植物萃取物係選自葡萄籽、瓜拿納籽、樹莓籽、仙人掌及薑黃根。
  69. 一種治療精神障礙之方法，其包含向有需要之個體投與有效量之植物萃取物。
  70. 如請求項69之方法，其中該精神障礙係選自情緒障礙、精神病症、焦慮症、兒童期病症、飲食障礙、人格異常、適應障礙、自閉症、譫妄、失智症、多發性梗塞失智症及圖雷特氏病症(Tourette's disorder)。
  71. 如請求項70之方法，其中該精神障礙係自閉症。
  72. 如請求項69之方法，其中該植物萃取物係選自以下中之一或多者：葡萄籽、杜松子果、五味子果、草莓果、鱷梨籽、黑樹莓籽、藍莓籽、芹菜籽、苔莓籽、茴香籽、瓜拿納籽、樹莓籽、瑪卡根、白毛茛根、薑黃根、厚樸、臀果木樹皮、樹莓葉、杏仁、可可粉、狹葉紫錐花、仙人掌及胡桃。
  73. 如請求項72之方法，其中該植物萃取物係選自葡萄籽、瓜拿納籽、樹莓籽、仙人掌及薑黃根。
  74. 一種治療創傷性腦損傷之方法，其包含向有需要之個體投與有效量之植物萃取物。
  75. 如請求項74之方法，其中該植物萃取物係選自以下中之一或多者：葡萄籽、杜松子果、五味子果、草莓果、鱷梨籽、黑樹莓籽、藍莓籽、芹菜籽、苔莓籽、茴香籽、瓜拿納籽、樹莓籽、瑪卡根、白毛茛根、薑黃根、厚樸、臀果木樹皮、樹莓葉、杏仁、可可粉、狹葉紫錐花、仙人掌及胡桃。
  76. 如請求項75之方法，其中該植物萃取物係選自葡萄籽、瓜拿納籽、樹莓籽、仙人掌及薑黃根。
  77. 一種抑制個體發炎之方法，其包含向個體投與有效量之植物萃取物，該植物萃取物係自至少一種選自由以下組成之群之來源獲得：葡萄籽、瓜拿納籽、樹莓籽、仙人掌及薑黃根。
  78. 如請求項77之方法，其中該植物萃取物係藉由如請求項29至33中任一項之方法獲得之植物萃取物。
  79. 如請求項77至78中任一項之方法，其中該植物萃取物係以乳膏、洗劑、清潔劑、軟膏劑或任一公認之局部劑型形式局部投與。
  80. 如請求項77至78中任一項之方法，其中該植物萃取物係以丸劑、錠劑、膠囊、糖漿或飲料或其他醫藥上可接受之經口劑型形式經口投與。
  81. 如請求項77至78中任一項之方法，其中該植物萃取物係與其他植物藥材及維生素一起投與。
  82. 一種在個體中抑制藉由PME-1甲基酯酶之PP2A之去甲基化反應、抑制自由基及反應性氧物質之形成及抑制發炎的方法，其包含向有需要之個體投與包含一或多種自至少一種選自由以下組成之群之來源獲得之植物萃取物的組合物：葡萄籽、瓜拿納 籽、樹莓籽、仙人掌及薑黃根。
  83. 如請求項82之方法，其中該組合物包含兩種或更多種選自由以下組成之群之植物藥材之萃取物：葡萄籽、瓜拿納籽、樹莓籽、仙人掌及薑黃根。
  84. 如請求項83之方法，其中該組合物包含三種或更多種選自由以下組成之群之植物藥材之萃取物：葡萄籽、瓜拿納籽、樹莓籽、仙人掌及薑黃根。
  85. 如請求項84之方法，其中該組合物包含四種或更多種選自由以下組成之群之植物藥材之萃取物：葡萄籽、瓜拿納籽、樹莓籽、仙人掌及薑黃根。
  86. 如請求項85之方法，其中該組合物包含葡萄籽之萃取物、瓜拿納籽之萃取物、樹莓籽之萃取物、仙人掌之萃取物及薑黃根之萃取物。
  87. 如請求項82至86中任一項之方法，其中該等萃取物係以單一組合物投與。
  88. 如請求項87之方法，其中該等萃取物係經口投與。
  89. 如請求項87之方法，其中該等萃取物係局部投與。
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