TW201615215A - 巨噬細胞發炎蛋白－１β（ＭＩＰ－１β）抑制劑用以保護胰臟及防止血糖升高的用途 - Google Patents

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Abstract

本發明係關於巨噬細胞發炎蛋白-1β(MIP-1β)抑制劑用以保護胰臟，防止糖尿病患者血糖升高的用途。

Description

巨噬細胞發炎蛋白-1β(MIP-1β)抑制劑用以保護胰臟及防止 血糖升高的用途
本發明係關於巨噬細胞發炎蛋白-1β(MIP-1β)抑制劑用以保護胰臟的用途。更特別地，本發明係關於MIP-1β抑制劑用於維持糖尿病患者胰島素分泌，及防止血糖不當升高的用途。
近年來臨床糖尿病之人數無論在世界上或亞洲國家尤其中國大陸、台灣、日本、印度均逐年持續增加。我國目前第二型糖尿病人數已接近總人口10%，且仍在增加中。故糖尿病之藥物研發有迫切需要。目前已知糖尿病之血糖升高機轉主要係胰島素阻抗升高(第二型糖尿病)及胰臟胰小島細胞發炎受損(第一型及第二型糖尿病)，以致胰臟分泌胰島素不足以降低外來攝取及體內製造之糖分所致。
目前臨床糖尿病之血糖控制主要係以刺激胰臟分泌胰島素(治療第二型糖尿病)，降低週邊組織胰島素阻抗(治療第二型糖尿病)，降低腸道糖分攝取吸收(治療第一型及第二型糖尿病)，或增加尿液糖分排除(治療第一型及第二型糖尿病)等機轉。然而，不論第一型或第二型糖尿病，胰臟胰小島細胞最終都會發炎破壞，以致胰島素分泌嚴重不足，必須以注射或吸入胰島素來補充治療。這主要是因為，在目前已有或發展中的藥物，並無能直接保護胰臟(胰小島細胞)，減輕或回復其受損，而藉以維持胰島素分泌者。因此，本發明 嘗試針對經由保護糖尿病人之胰臟，改善胰小島發炎及破壞的治療途徑，而發展出可防止糖尿病人血糖升高的藥物。
巨噬細胞發炎蛋白-1β(Macrophage inflammatory protein-1β，MIP-1β，於有些文獻亦已知稱作CCL4)為CC細胞因子家族之成員，最先分離自由脂多醣所活化的巨噬細胞培養液(Lodi P.J.等人，Science 263：1762-1767,1994)，分子量為7.8千道爾頓，其蛋白質結構係由92個胺基酸前驅物所組成。在DM及心血管疾病患者中已觀察到MIP-1β有受到增量調節(Tatara,Y.等人，J Mol Cell Cardiol 47：104-111,2009；Mirabelli-Badenier,M.等人，Thromb Haemost 105：409-420,2011)。
MIP-1β係藉由與細胞表面上的CC細胞因子受體(CCR，屬於G-蛋白-偶和型受體超家族)結合，而進一步執行其生化功能。巨噬細胞發炎蛋白-1β之受體眾多，其中CCR5被認為有主要生理病理作用，我們使用之巨噬細胞發炎蛋白-1β單株抗體即能拮抗調控CCR5。在一項以實驗糖尿病動物模式進行之研究發現，胰臟中CCR5之表現可能與胰島炎及自發性第I型糖尿病的發展有關(Cameron MJ等人，J Immunol 165：1102-1110,2000)。亦發現，在第II型糖尿病大鼠的頸上神經節中CCR5含量也有升高的現象，但是該項數據，與在不同動物模式中所得到的結果並不一致。有報告指出，在於11-13週齡之非-肥胖型糖尿病(NOD)小鼠模式中以抗-CCR5抗體暫時阻斷CCR5結合或造成CCR5缺陷，非但不能防止反而會加速自體免疫第I型糖尿病的發生(Gonzalez P等人，Genes Immun 2：191-195,2001；Simeoni E等人，Eur Heart J 25：1438-1446,2004)。
根據文獻指出，血中的巨噬細胞發炎蛋白-1β數值與糖尿病及心血管疾病皆有正相關性。因此，我們針對 糖尿病人之胰小島發炎破壞，發展出利用抑制巨噬細胞發炎蛋白(MIP)-1來保護胰臟改善其發炎，以維持其胰島素分泌，進而控制血糖之新治療策略。
本發明基於以上之目的發現，在第一型及第二型糖尿病動物模型，直接抑制體內巨噬細胞發炎蛋白-1β(例如透過單株抗體等方法)，皆可產生保護胰臟，維持其胰島素分泌，並使血糖值不會繼續升高的功效。
於是，本發明之一方面係關於，一種巨噬細胞發炎蛋白-1β抑制劑用於製備保護糖尿病患者胰臟功能之醫藥組成物的用途，其中所述保護糖尿病患者胰臟功能包含防止糖尿病患者胰小島細胞受損。於本發明之一些具體實施態樣，所述之醫藥組成物係用於維持糖尿病患者胰島素分泌。於本發明之其他具體實施態樣，所述之醫藥組成物係用於防止糖尿病患者血糖升高。
於本發明之一些具體實施態樣，所述之巨噬細胞發炎蛋白-1β抑制劑為能夠減低或抑制巨噬細胞發炎蛋白-1β之生物活性的化合物。於本發明之一項具體實施態樣，所述之巨噬細胞發炎蛋白-1β抑制劑為對於巨噬細胞發炎蛋白-1β具有結合特異性的配體化合物，例如抗-巨噬細胞發炎蛋白-1β抗體或拮抗劑。
於本發明之一些具體實施態樣，所述之抗-巨噬細胞發炎蛋白-1β抗體為單株抗體或多株抗體。於本發明之一項具體實施態樣，所述之抗-巨噬細胞發炎蛋白-1β抗體為單株抗體，或其與巨噬細胞發炎蛋白-1β之至少肽類片段結合的抗體片段。於本發明之其他具體實施態樣，所述之巨噬細胞發炎蛋白-1β之肽類片段包含胺基酸序列 46SFVMDYYET54(SEQ ID NO：1)，或62AVVFLTKRGRQIC74(SEQ ID NO：2)。
圖1係顯示MIP-1β-抑制劑對於第一型糖尿病小鼠胰臟的保護功效，以單株抗體(mAb)抑制體內巨噬細胞發炎蛋白(MIP)-1β的活性，可有效提升血中胰島素量。
圖2為以切片染色觀察第一型糖尿病動物模式之胰臟組織受鏈佐黴素(STZ)-誘導發炎狀態的結果。其中紅色螢光為胰小島細胞。
圖3係顯示正常小鼠(non-DM對照組)及第二型糖尿病小鼠血中巨噬細胞發炎蛋白(MIP)-1β蛋白之含量。
圖4為以切片染色觀察第一型糖尿病動物模式之胰臟組織受鏈佐黴素(STZ)-誘導發炎狀態的結果。其中紅色螢光為胰小島細胞。
圖5係顯示以西方轉漬法(Western blot)與統計分析，檢測小鼠胰臟中IL6及IL8的含量(n=3)。#P<0.05,##P<0.01係相較於正常對照組小鼠。*P<0.05,**P<0.01係相較於未經抗體處理之DM小鼠。
圖6A為經由不同劑量之STZ(或)處理期間培養液中之巨噬細胞發炎蛋白(MIP)-1β濃度隨胰小島細胞(NIT-1)NIT-1細胞增生的增加情形。而圖6B係顯示以MTT分析評估不同劑量之STZ(STZ 1.5,STZ 3)對胰小島細胞(NIT-1細胞)之毒性，及使用單株抗體(mAb)減低STZ造成的損害，回復NIT-1細胞增生(n=3)。
圖7係顯示NIT-1細胞培養上清液中胰島素之分泌量 (n=6)。#P<0.05，##P<0.01係相較於未經任何處理之對照組NIT-1細胞具有顯著差異。*P<0.05，**P<0.01係相較於以相同STZ濃度處理之NIT-1細胞組具有顯著差異。
於本說明書中所稱的“巨噬細胞發炎蛋白-1β-抑制劑(MIP-1β-抑制劑)”意指，一種可減少MIP-1β蛋白含量及/或降低MIP-1β蛋白之至少一種活性的化合物。於本發明之一項具體實施態樣，所述之MIP-1β-抑制劑化合物可使MIP-1β蛋白之至少一種生物活性降低至少約10%、25%、50%、75%或以上。
於本發明之某些具體實施態樣，所述之MIP-1β-抑制劑化合物係藉由減低MIP-1β蛋白表現量，來保護胰臟及防止血糖升高。例如可使用靶定MIP-1β之siRNA、反義核酸或核酶，抑制細胞內MIP-1β基因表現。亦可藉由調節編碼MIP-1β蛋白之基因轉錄，或使所對應的mRNA不安定，而減少MIP-1β蛋白之表現量。
於本發明之其他具體實施態樣，所述之MIP-1β-抑制劑化合物係藉由與MIP-1β蛋白結合，直接或間接降低或抑制MIP-1β蛋白之生物活性，來保護胰臟及防止血糖升高。例如，根據本發明之某些實施例，可使用對抗MIP-1β之抗體與MIP-1β蛋白競爭結合至細胞表面上的受體，而抑制體內MIP-1β蛋白之生物活性。所述之抗體可包括全長單株抗體、多株抗體、多特異性抗體(例如雙特異性抗體)以及抗體片段。
於本說明書中所稱的“抗體”意指一種與特定抗原特異結合之能力的免疫球蛋白分子或其片段。“抗體片段”包含全長抗體之一部分，較佳是抗體的抗原-結合區或可變區。抗體片段之實例包括Fab、Fab'、F(ab)2、F(ab’)2、F(ab)3、 Fv(代表性地為抗體其中一單臂之VL及VH功能域)、單鏈Fv(scFv)、dsFv、Fd片段(代表性地為VH與CH1功能域)及dAb片段(代表性地為VH功能域)；VH、VL及VhH功能域；迷你抗體(minibodies)、二體(diabodies)、三體(triabodies)、四體(tetrabodies)及kappa抗體(參見，Ill等人，Protein Eng 10：949-57,1997)；駱駝IgG；以及由抗體片段一或多個單離的CDRs或一個功能性互補位(paratope)形成之多特異性抗體片段，其中單離的或抗原結合殘基或多肽可相互結合或鍵聯，而形成功能性抗體片段。
於本發明之某些具體實施態樣，所述之MIP-1β-抑制劑為與MIP-1β蛋白特異性結合之單株抗體。於本發明之一具體實施態樣，所述之抗-MIP-1β單株抗體係與MIP-1β蛋白結構上之主要功能作用部位結合。根據本發明之某些實施例，所述之MIP-1β-抑制劑(例如，抗-MIP-1β單株抗體)可與一包含MIP-1β蛋白之胺基酸序列位置46~54：SFVMDYYET(SEQ ID NO：1)，或MIP-1β蛋白之胺基酸序列位置62~74：AVVFLTKRGRQIC(SEQ ID NO：2)之抗原決定基結合。
根據本發明之某些實施例，所述之抗體可為人源化或全人源單株抗體。
根據本發明之醫藥組成物，可包含至少一種MIP-1β-抑制劑及一或多種生理上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑。可依據所選擇之投藥途徑，而調配得適當的醫藥組成物形式，包括(但不限定於)口服製劑如片劑、膠囊、粉末等，非經腸道製劑如皮下、肌肉或腹膜內注射液，及於投藥前與 生理緩衝溶液組合之凍乾粉末等。
本發明之其他特色及優點將於下列實施範例中被進一步舉例與說明，而該實施範例僅作為輔助說明，並非用於限制本發明之範圍。
實施例一、MIP-1β-抑制劑對於第一型糖尿病動物(鏈佐黴素(STZ)-誘導之糖尿病小鼠模型)之胰臟保護及防止血糖升高
於活體試驗期間監測實驗小鼠之血糖濃度。結果如表1所示。經由鏈佐黴素(STZ)-誘導之第一型糖尿病小鼠，無論是否有下肢血管阻斷手術(OP)，其血糖值明顯增加。但是，以MIP-1β中和抗體注射4週的小鼠，無論是否有下肢血管阻斷手術(OP)，其血糖值維持不再升高，而且有些許下降的趨勢增加。
由圖1之血清胰島素測試結果顯示，經由鏈佐黴素(STZ)-誘導之第一型糖尿病小鼠，其血清胰島素濃度相較於正常對照組小鼠，有明顯降低。而在血糖值高之糖尿病動物，經過注射抗-巨噬細胞發炎蛋白(MIP)-1β單株抗體(mAb)達4週後，相較於未經處理的糖尿病小鼠，可有效提升血中胰島 素量，並控制血糖值，使其血糖濃度不再繼續升高。
此外，以切片染色觀察胰臟組織的發炎狀態，結果顯示，在血糖值高之糖尿病動物(DM組)，其胰臟中的胰小島細胞因受損而數量明顯減少(紅色螢光為胰小島細胞)，注射單株抗體(mAb)對抗體內巨噬細胞發炎蛋白(MIP)-1β之糖尿病動物(DM+mAb組)，可防止胰小島細胞因發炎受損，而部分維持胰小島之型態，達到保護胰臟的功效(圖2)。
實施例二、MIP-1β-抑制劑對於第二型糖尿病動物(Leprdb/db小鼠模型)之胰臟保護及防止血糖升高
如圖3所示，第二型糖尿病動物血中巨噬細胞發炎蛋白(MIP)-1β量明顯較正常動物為高。在血糖值高之糖尿病動物，無論是否有下肢血管阻斷(OP)，注射單株抗體(mAb)對抗體內巨噬細胞發炎蛋白(MIP)-1β，可有效控制血糖值，使其不再繼續升高(表2)。
而進一步以切片染色觀察胰臟組織的發炎狀態的結果顯示，糖尿病小鼠之胰小島細胞受損嚴重(紅色螢光為胰小島細胞)；而在血糖值高之第二型糖尿病小鼠，經過注射單株抗體(mAb)對抗體內巨噬細胞發炎蛋白(MIP)-1β後，可部分恢復胰小島之型態，表示以巨噬細胞發炎蛋白(MIP)-1β中和抗體能有效保護胰臟，防止胰小島細胞被破壞，而維持續胰臟分泌胰島素調控血糖的正常功能(圖4)。
綜合上述的結果表示，藉由抑制巨噬細胞發炎蛋白(MIP)-1β之作用，可產生保護胰臟的功效。
實施例三、MIP-1β-抑制劑對於防止胰小島細胞受損(鏈佐黴素(STZ)-誘導之胰臟細胞損傷模型)之保護
為進一步了解MIP-1β-抑制劑保護胰臟之作用，遂以西方轉漬分析法(Western blotting)檢測胰臟中發炎性蛋白質的含量。由圖5之結果顯示，在血糖值高之糖尿病動物，注射單株抗體(mAb)對抗體內巨噬細胞發炎蛋白(MIP)-1β，可有效抑制胰臟(胰小島)之發炎物質，如介白素-6(IL-6)及介白素-8(IL-8)的表現。因此，抑制巨噬細胞發炎蛋白(MIP)-1β可保護胰小島細胞，降低鏈佐黴素對其所造成之發炎反應。
亦進行活體外細胞研究，模擬MIP-1β-抑制劑對於防止體內胰小島細胞受損的功效。將NIT-1細胞(一種從轉基因nod/lt小鼠建立的胰臟β-細胞株)接種於96-孔培養盤中培養過夜，接種濃度為1×105個細胞/孔。經上述前-培養後，將加入STZ(0,0.75,1.5,3,6mM)與細胞共培養24小時。使用MTT分析檢測STZ對於NIT-1細胞之細胞毒性。另將NIT-1細胞以STZ處理24小時，之後再以無、低劑量(0.3μg/ml)或高劑量(30μg/ml)之MIP-1β抗體(R&D system)處理4小時。以MTT分析評估NIT-1細胞的增生情形。結果列示於圖 6。
如圖6A之數據顯示，在NIT-1細胞研究中，鏈佐黴素(STZ 1.5,STZ 3)會刺激胰小島細胞(NIT-1)製造巨噬細胞發炎蛋白(MIP)-1 β，以致培養液中之巨噬細胞發炎蛋白(MIP)-1 β濃度隨鏈佐黴素之劑量而增加；而此巨噬細胞發炎蛋白(MIP)-1 β含量增加的現象，可因投藥抗-單株抗體(mAb)而受到抑制。
如圖6B之數據顯示，鏈佐黴素(STZ 1.5、STZ 3)對胰小島細胞(NIT-1)之毒性，會隨鏈佐黴素之劑量而增強。而以單株抗體(mAb)對抗細胞製造之巨噬細胞發炎蛋白(MIP)-1 β，可直接有效改善鏈佐黴素(STZ 1.5,STZ3)對胰小島細胞(NIT-1)數量抑制及破壞作用。因此，抑制巨噬細胞發炎蛋白(MIP)-1 β可直接保護胰小島細胞，降低鏈佐黴素對胰小島細胞之傷害。
在細、胞研究之結果顯示，鏈佐黴素(STZ 1.5、STZ 3)會抑制胰小島細胞(NIT-1)分泌胰島素(insulin)，且此抑制作用會隨劑量增加而增強。而以單株抗體(mAb)對抗細胞製造之巨噬細胞發炎蛋白(MIP)-1 β，可有效改善鏈佐黴素(STZ 1.5、STZ 3)造成之胰島素分泌抑制作用。因此，藉由抑制巨噬細胞發炎蛋白(MIP)-1 β，可直接保護胰小島細胞，降低鏈佐黴素對之傷害，並恢復其胰島素分泌(圖7)。
因此綜合上述實施例之結果，確認直接抑制體內巨噬細胞發炎蛋白-1 β(例如，透過單株抗體或拮抗劑等方法)，可藉由保護胰臟功能，減低胰小島細胞之發炎，進而維持胰島素之正常分泌，並達到對糖尿病患者之血糖控制。
<110> 國立陽明大學臺北榮民總醫烷
<120> 巨噬細胞發炎蛋白-1 β(MIP-1 β)抑制劑用以保護胰臟及防止血糖升高的用途
<130>
<160> 2
<170> PatentIn 3.5版
<210> 1
<211> 9
<212> PRT
<213> 小鼠(Mus musculus)
<400> 1
<210> 2
<211> 13
<212> PRT
<213> 小鼠(Mus musculus)
<400> 2

Claims (10)

  1. 一種巨噬細胞發炎蛋白-1β抑制劑用於製備保護糖尿病患者胰臟功能之醫藥組成物的用途，其中該保護糖尿病患者胰臟功能係包含防止糖尿病患者胰小島細胞受損。
  2. 如請求項1所述之用途，其中該醫藥組成物係用於維持糖尿病患者之胰島素分泌。
  3. 如請求項2所述之用途，其中該醫藥組成物係用於防止糖尿病患者血糖升高。
  4. 如請求項1所述之用途，其中該巨噬細胞發炎蛋白-1β抑制劑為能夠減低或抑制巨噬細胞發炎蛋白-1β之生物活性的化合物。
  5. 如請求項1或4所述之用途，其中該巨噬細胞發炎蛋白-1β抑制劑為對於巨噬細胞發炎蛋白-1β具有結合特異性的配體化合物。
  6. 如請求項5所述之用途，其中該巨噬細胞發炎蛋白-1β抑制劑為抗-巨噬細胞發炎蛋白-1β抗體。
  7. 如請求項6所述之用途，其中該MIP-1β-抑制劑為與MIP-1β蛋白或其片段特異性結合之抗-MIP-1β單株抗體。
  8. 如請求項7所述之用途，其中該抗-MIP-1β單株抗體係與MIP-1β蛋白結構上之主要功能作用部位結合。
  9. 如請求項7或8所述之用途，其中該抗-MIP-1β單株抗體係與一包含MIP-1β蛋白之胺基酸序列位置46~54：SFVMDYYET(SEQ ID NO：1)之肽類片段結合。
  10. 如請求項7或8所述之用途，其中該抗-MIP-1β單株抗體係與一包含MIP-1β蛋白之胺基酸序列位置62~74：AVVFLTKRGRQIC(SEQ ID NO：2)之肽類片段結合。
TW104134416A 2014-10-24 2015-10-20 巨噬細胞發炎蛋白－１β（ＭＩＰ－１β）抑制劑用以保護胰臟及防止血糖升高的用途 TWI576112B (zh)

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20200172609A1 (en) * 2017-08-10 2020-06-04 National Yang-Ming University Method for preventing or treating atherosclerosis
WO2019037067A1 (zh) * 2017-08-25 2019-02-28 法玛科技顾问股份有限公司 巨噬细胞发炎蛋白-1β(MIP-1β)抑制剂用以治疗及控管动脉粥状硬化的用途

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7964194B2 (en) * 2002-11-15 2011-06-21 Morehouse School Of Medicine Anti-chemokine and associated receptor antibodies and uses for inhibition of inflammation
CN1589904A (zh) * 2003-09-01 2005-03-09 北京大学 造血干细胞动员剂制备治疗糖尿病药物的用途
US8003111B2 (en) * 2005-04-06 2011-08-23 Ibc Pharmaceuticals, Inc. Dimeric alpha interferon pegylated site-specifically shows enhanced and prolonged efficacy in vivo
CN101573377A (zh) * 2006-02-17 2009-11-04 拉帕波特家族医学科学研究所 治疗ccr5/ccr5配体相关疾病的分子和用这种分子治疗该疾病的方法
CA2639115A1 (en) * 2006-02-17 2007-08-23 Rappaport Family Institute For Research In The Medical Sciences Molecules and methods of using same for treating ccr5/ccr5 ligands associated diseases
WO2008145142A1 (en) * 2007-05-31 2008-12-04 Genmab A/S Stable igg4 antibodies
WO2009015472A1 (en) * 2007-07-30 2009-02-05 London Health Sciences Centre Research Inc. Methods to diagnose type 1 diabetes by measuring cytokine and/or chemokine expression profiles.
ES2617029T3 (es) * 2009-08-03 2017-06-15 Global Eagle Entertainment Inc Sistema y método para habilitar una antena de comunicaciones de apertura ultrapequeña usando replicación espectral y combinación coherente de frecuencia y fase
WO2011025963A1 (en) * 2009-08-28 2011-03-03 3M Innovative Properties Company Optical device with antistatic coating
JP6109571B2 (ja) * 2009-08-28 2017-04-05 リジェネロン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッドＲｅｇｅｎｅｒｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ， Ｉｎｃ． 複数種のＣＣケモカインと結合するａｎｔｉｋｉｎｅ抗体
WO2012151413A1 (en) * 2011-05-03 2012-11-08 University Of Rochester Methods for treating prostate cancer
WO2013036297A1 (en) * 2011-09-06 2013-03-14 Selecta Biosciences, Inc. Therapeutic protein-specific induced tolerogenic dendritic cells and methods of use

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