TW201605496A - 含有貝前列素（Ｂｅｒａｐｒｏｓｔ）之貼附劑 - Google Patents

含有貝前列素（Ｂｅｒａｐｒｏｓｔ）之貼附劑 Download PDF

Info

Publication number
TW201605496A
TW201605496A TW103127106A TW103127106A TW201605496A TW 201605496 A TW201605496 A TW 201605496A TW 103127106 A TW103127106 A TW 103127106A TW 103127106 A TW103127106 A TW 103127106A TW 201605496 A TW201605496 A TW 201605496A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
patch
beraprost
weight
water
acid
Prior art date
Application number
TW103127106A
Other languages
English (en)
Other versions
TWI643638B (zh
Inventor
川上智
曽我部学
柴田大樹
Original Assignee
帝國製藥股份有限公司
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 帝國製藥股份有限公司 filed Critical 帝國製藥股份有限公司
Publication of TW201605496A publication Critical patent/TW201605496A/zh
Application granted granted Critical
Publication of TWI643638B publication Critical patent/TWI643638B/zh

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
    • A61K31/343—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide condensed with a carbocyclic ring, e.g. coumaran, bufuralol, befunolol, clobenfurol, amiodarone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/557—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins
    • A61K31/558—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins having heterocyclic rings containing oxygen as the only ring hetero atom, e.g. thromboxanes
    • A61K31/5585—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins having heterocyclic rings containing oxygen as the only ring hetero atom, e.g. thromboxanes having five-membered rings containing oxygen as the only ring hetero atom, e.g. prostacyclin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
    • A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
    • A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
    • A61K9/7038—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer
    • A61K9/7046—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds
    • A61K9/7053—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon to carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl, polyisobutylene, polystyrene
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
    • A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
    • A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
    • A61K9/7038—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer
    • A61K9/7046—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds
    • A61K9/7053—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon to carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl, polyisobutylene, polystyrene
    • A61K9/7061—Polyacrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
    • A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
    • A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
    • A61K9/7038—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer
    • A61K9/7046—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds
    • A61K9/7069—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon to carbon unsaturated bonds, e.g. polysiloxane, polyesters, polyurethane, polyethylene oxide

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本發明係提供一種貼附劑，其係含有具優異的經皮吸收性之貝前列素(Beraprost)或其於藥理學上可容許之鹽類，且含有貝前列素或其於藥理學上可容許之鹽類之貼附劑具有良好的製劑物性。

Description

含有貝前列素(Beraprost)之貼附劑
本發明係有關含有具優異的經皮吸收性之貝前列素(Beraprost)或其於藥理學上可容許之鹽類，且具有良好的製劑物性，含有貝前列素或其於藥理學上可容許之鹽類之貼附劑。
貝前列素鈉係具有血管擴張作用以及抑制血小板凝集作用之前列環素(PGI2)衍生物，係用於改善阻塞性動脈硬化症、阻塞性血栓血管炎所伴隨的潰瘍、疼痛以及冰冷感，目前以經口製劑劑型廣泛流通於市面。然而，由於經口投藥使血中藥物濃度急速上升，而出現臉部潮紅、血液上衝感、頭部沈重感以及食慾不振等副作用等之問題。
近年來，自使用的便利性與管理投藥量之觀點，著眼於以貼附劑之製劑形式將藥物投藥至生體內，藉由製成經皮吸收型製劑，由於可抑制血中藥物濃度的急速上升，維持安定的血中濃度，降低副作用而備受期待。
一般而言，經皮吸收型製劑可分類為： (1)將樹脂、塑膠、橡膠等非水溶性的天然或合成高分子化合物做為主基劑，並於經加入軟化劑、賦予黏著的樹脂等之黏著基劑(油性基劑)，加入有效成分並使整體均質化，再延展或封入布料或塑膠薄膜後進行成形，亦稱為油性貼附劑；(2)將水溶性高分子、吸水性高分子等天然或合成高分子化合物，與甘油等及純化水(有時亦單記作水)混合使之融合，再加入有效成分並使整體均質化，再延展於布料等後進行成形之貼附劑(以下亦稱作水性貼附劑)；以及，(3)將聚丙烯酸與多元醇等混合融合後，再加入有效成分並使整體均質化，再延展於布料等後進行成形，實際上未含有水之貼附劑(以下亦稱作非水性貼附劑)。
針對貝前列素或其於藥理學上可容許之鹽類，自以往以來即有主要作為油性貼附劑之相關的各式各樣的檢討，例如，專利文件1中，討論了含有貝前列素與飽和脂肪酸及不飽和脂肪酸之油性貼附劑，另外，專利文件2中，揭示有特徵為含有本藥物與作為吸收促進劑之碳數14~20之脂肪族醇之油性貼附劑。然而，油性貼附劑由於貝前列素與油性基劑的親和性過高，而有無法獲得期望的經皮吸收性之問題。另外，為改善經皮吸收性而使貼附劑中含有吸收促進劑時，出現使製劑物性變差之問題。
先前技術文件 專利文件
專利文件1：國際公開第1996/015793號公報
專利文件2：特開2013-67584號公報
本發明有鑑於上述先前技術中的課題而完成者，係提供一種貼附劑，其係含有具優異的經皮吸收性之貝前列素或其於藥理學上可容許之鹽類，且具有良好的製劑物性之貼附劑。
本發明團隊為解決上述課題進行專心研究，針對為了摻混貝前列素或其於藥理學上可容許之鹽類之黏著劑基劑進行檢討後，發現含有水溶性高分子、多元醇以及交聯劑而成之黏著劑基劑中，摻混貝前列素或其於藥理學上可容許之鹽類時，可顯著提升貝前列素之經皮吸收性，且可獲得具良好製劑物性貼附劑，本發明遂至完成。
亦即，本發明係：
(1)一種貼附劑，其特徵係含有貝前列素(Beraprost)或其於藥理學上可容許之鹽類、水溶性高分子、多元醇以及交聯劑。
(2)如(1)之貼附劑，其中相對於膏體重量，係含有0.01~10重量%之貝前列素或其於藥理學上可容許之鹽類、1~30重量%之水溶性高分子、5~95重量%之多 元醇，以及0.01~5重量%之交聯劑。
(3)(1)或(2)之貼附劑，其中貝前列素或其於藥理學上可容許之鹽類係貝前列素鈉。(4)如(1)~(3)中任一項之貼附劑，其中水溶性高分子係選自聚丙烯酸、聚丙烯酸鹽、聚丙烯酸部分中和物、羧甲基纖維素鈉、聚乙烯醇、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素以及羧基乙烯聚合物所成群之1種或2種以上。
(5)如(1)~(4)中任一項之貼附劑，其中多元醇係選自丙二醇、甘油、D-山梨糖醇以及1,3-丁二醇所成群之1種或2種以上。以及
(6)如(1)~(5)中任一項之貼附劑，其中交聯劑係選自甘胺酸鋁以及鋁鎂矽酸鹽所成群之1種或2種。
本發明係藉由將含有貝前列素或其於藥理學上可容許之鹽類、水溶性高分子、多元醇以及交聯劑製成貼附劑，使提供含有具優異的經皮吸收性之貝前列素或其於藥理學上可容許之鹽類，且具有良好製劑物性之貼附劑成為可能。
本發明之貼附劑中貝前列素之型態可為游離型亦可為鹽型態，以鹽型態為佳。鹽型態之貝前列素可舉出例如銨鹽、胺鹽、鈉鹽等，特別以鈉鹽(貝前列素鈉)為佳。另 外，本發明中，貝前列素或其於藥理學上可容許之鹽類之摻混量，若為具有治療效果之濃度則無特別限制，相對於膏體重量，可摻混0.01~10重量%，更佳為0.2~4重量%，0.5~2重量%最佳。貝前列素或其於藥理學上可容許之鹽類之摻混量未達0.01重量%時，無法獲得充分藥物的經皮吸收性，另外，超過10重量%時，於費用相對於效果之層面而言不佳。
使用於本發明貼附劑之水溶性高分子，係可舉出聚丙烯酸、聚丙烯酸鹽、聚丙烯酸部分中和物、羧甲基纖維素鈉、羧基乙烯聚合物、明膠、甲基乙烯醚無水馬來酸共聚合物、N-乙烯乙醯胺共聚合物、海藻酸鈉、聚乙烯醇、聚丙烯吡喀烷酮、聚丙烯異丁烯酸酯、聚氧化乙烯、羧基乙烯聚合物、羧甲基纖維素、羥甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、甲基纖維素、乙基纖維素、聚丙烯酸接枝澱粉共聚合物、鹿角膠、海藻酸鈉、洋菜、阿拉伯膠、關華膠、黃原膠、阿拉比亞膠、刺梧桐樹膠、黃耆膠、膠原蛋白等，可組合該等之1種或2種以上進行摻混。特別係以摻混選自聚丙烯酸、聚丙烯酸鹽、聚丙烯酸部分中和物、羧甲基纖維素鈉、聚乙烯醇、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素以及羧基乙烯聚合物所成群之1種或2種以上為佳。
另外，膏體中為未含有水份之非水性貼附劑時，以含有水溶性高分子之聚丙烯酸為佳，此時，使用之聚丙烯酸，其10重量%水溶液係以具有黏度為5000~150000 (cps/25℃)者更佳。
水溶性高分子之摻混量，相對於膏體重量，可摻混1~30重量%，更佳為5~25重量%，9~20重量%最佳。水溶性高分子之摻混量未達1重量%時，凝膠無法充分凝固，另外，超過30重量%時，凝膠變為過硬，於黏著性及於製造過程中對作業性等造成阻礙而不佳。
本發明中摻混的多元醇，因作為水溶性高分子之溶解劑，以及可對皮膚賦予保水性，係具有作為促進貝前列素對皮膚滲透之經皮吸收促進劑之作用，可舉出乙二醇、丙二醇、聚乙二醇、聚丙二醇、1,3-丁二醇、甘油、D-山梨糖醇等，可組合該等之1種或2種以上而摻混。其中以摻混選自丙二醇、甘油、D-山梨糖醇以及1,3-丁二醇所成群之1種或2種以上為佳。
本發明之貼附劑中多元醇之摻混量，相對於膏體重量，可摻混5~95重量%，特別為膏體中含有水份之水性貼附劑之情況，較佳為20~80重量%，更佳為20~60重量%。另外，非水性貼附劑之情況時，以摻混50~95重量%為佳，更佳係55~90重量%。多元醇之摻混量未達5重量%時，水溶性高分子等之溶解變為不充分，且降低藥物的吸收。另外，多元醇之摻混量超過95重量%時，會降低製劑物性而不佳。
另外，並未特別限制使用於本發明貼附劑之交聯劑之種類，可使用各種多價金屬鹽與二醛澱粉等有機交聯劑等。其中以使用多價金屬鹽為佳。該等交聯劑之多價金屬 鹽係可舉出例如氯化鎂、氯化鈣、氯化鋁、氧化鎂、氧化鈣、氧化鋁、鉀明礬、氫氧化鎂、氫氧化鈣、氫氧化鋁、碳酸鈣、碳酸鎂、乾燥氫氧化鋁凝膠、磷酸鈣、磷酸鎂、磷酸鋁、檸檬酸鈣、乙酸鋁、甘胺酸鋁、含水矽酸鋁、鋁鎂矽酸鹽、乳酸鋁、水滑石等，可組合該等之1種或2種以上進行摻混。可摻混選自甘胺酸鋁以及鋁鎂矽酸鹽所成群之1種或2種。
交聯劑之摻混量，相對於膏體重量，可摻混0.01~5重量%，較佳為0.05~3重量%，更佳為0.1~2.5重量%。交聯劑之摻混量未達0.01重量%時無法充分形成交聯，超過5重量%時由於凝膠會變硬而不佳。
本發明之一個較佳的實施方式中，本發明係提供貝前列素或其於藥理學上可容許之鹽類係貝前列素鈉，水溶性高分子係選自聚丙烯酸、聚丙烯酸鹽、聚丙烯酸部分中和物、羧甲基纖維素鈉、聚乙烯醇、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素以及羧基乙烯聚合物所成群之1種或2種以上，多元醇係選自丙二醇、甘油、D-山梨糖醇以及1,3-丁二醇所成群之1種或2種以上，且，交聯劑係選自甘胺酸鋁以及鋁鎂矽酸鹽所成群之1種或2種之貼附劑。
本發明之另一個較佳的實施方式中，本發明係提供貝前列素或其於藥理學上可容許之鹽類係貝前列素 鈉，水溶性高分子係選自聚丙烯酸、聚丙烯酸鹽、聚丙烯酸部分中和物、羧甲基纖維素鈉、聚乙烯醇、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素以及羧基乙烯聚合物所成群之1種或2種以上，多元醇係選自丙二醇、甘油、D-山梨糖醇以及1,3-丁二醇所成群之1種或2種以上，且，交聯劑係選自甘胺酸鋁以及鋁鎂矽酸鹽所成群之1種或2種之貼附劑。
本發明之貼附劑，於摻混水時相對於膏體重量可摻混20~80重量%，較佳為20~60重量%，更佳為30~46重量%。水的摻混量未達20重量%時凝膠會變硬，或由於無法成為凝膠狀，將膏體塗布於支持體之作業時(塗工作業)會發生障礙，超過80重量%時會阻礙凝膠形成與黏著性而不佳。
除了上述成分之外，本發明之貼附劑中可因應需要摻混pH調整劑、保水劑、賦形劑、安定化劑、界面活性劑等。
使用於本發明之貼附劑之pH調整劑可舉出例如乙酸、蟻酸、乳酸、酒石酸、草酸、安息香酸、甘醇酸、蘋果酸、檸檬酸、鹽酸、硝酸、硫酸、氫氧化鈉、氫氧化鉀、甲基胺、乙基胺、丙基胺、二甲基胺、二乙基胺、二丙基胺、三甲基胺、三乙基胺、三丙基胺、甲醇胺、乙醇胺、丙醇胺、二甲醇胺、二乙醇胺、二丙醇胺、三甲醇 胺、三乙醇胺、三丙醇胺等。其中特別以乙酸、蟻酸、乳酸、酒石酸、草酸、安息香酸、甘醇酸、蘋果酸、檸檬酸等有機酸為佳，可組合該等之1種或2種以上而使用。
使用於本發明之貼附劑之保水劑可舉出例如玻尿酸鈉等糖類、澱粉-丙烯腈接枝澱粉體、澱粉-丙烯酸接枝澱粉體、澱粉-苯乙烯磺酸接枝澱粉體、澱粉-乙烯磺酸接枝澱粉體、聚乙烯醇交聯體、聚乙二醇二丙烯酸酯交聯物、丙烯酸一乙酸乙烯鹼化物等高吸收性樹脂等。可組合該等保水劑之1種或2種以上而使用。
使用於本發明貼附劑之賦形劑可舉出例如高嶺土、矽藻土、含水二氧化矽、氧化鋅、矽酸酣、滑石、鈦、膨潤土、矽酸鋁、氧化鈦、偏矽酸鋁、矽酸鎂、輕質無水矽酸、磷酸氫鈣、硫酸鈣、碳酸鎂、磷酸鈣等。可組合該等之1種或2種以上而使用。
使用於本發明貼附劑之安定化劑可為乙酸乙二胺鹽，例如可舉出乙酸乙二胺鈉、乙烯二胺羥乙基三乙酸三鈉、檸檬酸鈉、葡萄糖酸、對羥基苯甲酸酯、例如對羥基苯甲酸甲酯或對羥基苯甲酸丙酯、酒石酸等。可組合該等之1種或2種以上而使用。
使用於本發明貼附劑之界面活性劑可舉出例如聚氧乙烯山梨糖醇單油酯、山梨糖醇單油酯、甘油脂肪酸酯、聚甘油脂肪酸酯、山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯硬化蓖麻油、聚氧乙烯烷基醚、烷基醚羧酸鹽、 烷基磺酸鹽、脂肪酸單甘油酯硫酸鹽、脂肪酸醯胺基胺鹽、本所寧等。可組合該等之1種或2種以上而使用。
本發明貼附劑可使用之支持體，並無特別的限制，可使用具伸縮性或非伸縮性者，可使用以聚對苯二甲酸乙二醇酯、聚乙烯、聚丙烯、聚丁二烯、乙烯乙酸乙烯聚合物、聚氯化乙烯、聚酯、尼龍、聚胺基甲酸酯等合成樹脂形成之薄膜、薄片或該等之層積體、多孔質膜、發泡體、織布、不織布、或是紙材。
本發明貼附劑可使用之離型紙，可使用無延伸聚丙烯、延伸聚丙烯、聚對苯二甲酸乙二醇酯、聚對苯二甲酸丁二醇酯、聚乙烯、聚酯、聚胺基甲酸酯、聚苯乙烯等之與塑膠薄膜、紙、合成紙、合成樹脂之單體或進行積層後所得者，或於鋁箔、蒸鍍薄膜上與前述材料進行積層後所得者，以及於上述單一材料或複合材料上進行二氧化矽加工與壓花加工，進而施以印刷或著色者。
本發明之貼附劑係可製成油性貼附劑、水性貼附劑、或非水性貼附劑，但以製成水性貼附劑或非水性貼附劑特佳。
本發明之貼附劑製成摻混水份之水性貼附劑時，可利用例如下述之方法進行製造。將貝前列素鈉溶解於多元醇中製作為主藥溶液。其次將水溶性高分子與多元醇、純化水、交聯劑等其他成分，充分攪拌混合獲得黏著基劑。於該黏著基劑中加入主藥溶液，並使之充分混合，獲得水性膏體。將該水性膏體均勻塗布於支持體上之後，再進而披 覆離型紙，依據期望的大小進行裁斷後獲得本發明之貼附劑。且並未特別限制積層於支持體上之層之重量，製作為水性貼附劑時塗布量為200~2000g/m2，較佳為400~1500g/m2，更佳為500~1000g/m2。
另外，本發明之貼附劑製作為不含有水份之非水性貼附劑時，可利用例如下述之方法進行製造。首先，將水溶性高分子加入多元醇並進行加熱溶解。待冷卻後將所獲得之液體，與使交聯劑分散於多元醇後之溶液進行攪拌混合，獲得黏著基劑。最後再將經使貝前列素鈉溶解於多元醇後之主藥溶液，加入黏著基劑中，使其均於混合，獲得非水性膏體。將該非水性膏體塗布於支持體上之後，再進而披覆離型紙，依據期望的大小進行裁斷後獲得本發明之貼附劑。非水性貼附劑之情況，膏體之塗布量為50~700g/m2，較佳為200~600g/m2，更佳為300~500g/m2。
接下來舉實施例更具體說明本發明，但本發明未被限制於以下之實施例。且，實施例中之數值若無特別註明時係「重量%」。
〔實施例〕
實施例1
將貝前列素鈉溶解於丙二醇中製作為主藥溶液。其次將水溶性高分子、甘油、純化水、酒石酸、甘胺酸鋁以及其他成分攪拌混合至均勻，獲得黏著基劑。最後於該黏著 基劑中加入主藥溶液並均勻混合，獲得水性膏體。將該水性膏體以500g/m2之塗布量均勻塗布於支持體之後，再進而披覆離型紙，依據期望的大小進行裁斷後獲得本發明之貼附劑(水性貼附劑)。且，各成分之摻混比係如表1所示。
實施例2~12
依據如表1~表3所示組成，並遵循實施例1之製法，製作各實施例之貼附劑。
實施例13
將聚丙烯酸與羥乙基纖維素加入甘油並進行加熱溶解。待冷卻後將經使鋁鎂矽酸鹽分散於丙二醇之溶液，加入前述溶液中並攪拌混合，獲得黏著基劑。最後再將經使貝前列素鈉溶解於丙二醇後之主藥溶液，加入黏著基劑中，使其均於混合，獲得非水性膏體。將該非水性膏體以500g/m2之塗布量均勻塗布於支持體之後，再進而披覆離型紙，依據期望的大小進行裁斷後獲得本發明之貼附劑(非水性貼附劑)。且，各成分之摻混比係如表4所示。
〔比較例〕
比較例1
將貝前列素鈉溶解於甲醇後，添加乙酸乙酯，調製為主藥溶液。將使主藥溶液與丙烯酸系黏著劑(Duro-Tak 87-2516)利用攪拌混合至均勻所得之黏著劑溶液，於離型紙上進行延展後，乾燥去除乙酸乙酯，並使厚度為50μm的黏著劑層成形後，藉由與支持體貼合獲得貼附劑。且各成分之摻混比係如表5所示。
比較例2
使貝前列素(游離型)溶解於乙酸乙酯中調製為主藥溶液。將使該主藥溶液與丙烯酸系黏著劑(Duro-Tak 87-2516)利用攪拌混合至均勻所得之黏著劑溶液，於離型紙上進行延展後，乾燥去除乙酸乙酯，並使厚度為50μm的黏著劑層成形後，藉由與支持體貼合獲得貼附劑。且各成分之摻混比係如表5所示。
比較例3
依據專利文件2記載之實施例1之各成分的摻混比、製作方法，製作貼附劑。且各成分之摻混比係如表5所示。
〔試驗例〕
試驗例1：體外無毛大鼠皮膚通透性試驗
為了檢討本發明貼附劑之貝前列素之經皮吸收性，針對各實施例，以及比較例1與2之製劑，利用無毛大鼠進行體外皮膚通透性試驗。將自雄性無毛大鼠(HWY系，7周齡)腹部摘出皮膚設置於Franz-type擴散槽，並貼附裁斷為圓形( 14mm)之各試驗製劑。將接受側槽注滿磷酸緩衝生理食鹽水，於恆溫循環槽中循環流動37℃溫水。經時性地採檢接受側槽液，並利用液體層析法測定通過皮膚之貝前列素量，依據結果，計算出試驗開始24小時後的累積通透量。其結果示於表6。
試驗例2：製劑物性試驗
針對各實施例以及各比較例之製劑，自(1)凝集力、(2)指尖黏著感、實際貼附於皮膚時之(3)貼附性以及(4)糊的硬度之觀點評價各製劑之製劑物性。各試驗方法係如下所述。
(1)凝集力：以手指壓住膏體面，當移開手指後以目視觀察製劑表面膏體的狀態。
(2)指尖黏著感：以手指壓住膏體面，評價當移開手指時之黏著性。
(3)貼附性：將各製劑貼附於皮膚，以目視觀察貼附中製劑是否浮起、脫落等。
(4)糊的硬度：將各製劑以一定時間貼附於皮膚上，剝離後，以目視觀察皮膚上有無殘留膏體。
針對各評價項目，結果為良好時記做○，稍不良時記做△，不良時記做×。其結果示於表7。
自上述各試驗結果，可得知比較例1及2之貼附劑，係貝前列素或其於藥理學上可容許之鹽類為經皮吸收性較低之製劑。另外，比較例3之油性貼附劑，因摻混吸收促進劑等，努力提昇該藥物之經皮吸收性，但可得知作為貼附劑係不具有好的製劑物性。反之，本發明之貼附劑，與比較例1及2之貼附劑相比，顯示該藥物具有優異的經皮吸收性，另外與比較例3之貼附劑相比，可判明係具非常 良好的製劑物性之製劑。亦即，可得知本發明之貼附劑，該藥物係具有優異的經皮吸收性，且為製劑物性非常良好的製劑。
〔產業上之可利用性〕
根據本發明可提供具優異的經皮吸收性之貝前列素或其於藥理學上可容許之鹽類，且具有良好的製劑物性之貼附劑。另外根據本發明，可不使該藥物之血中濃度急速地上升，藉由安定地維持，降低副作用的風險，且可期待可提供對皮膚低刺激性之貼附劑。

Claims (6)

  1. 一種貼附劑，其特徵係含有貝前列素(Beraprost)或其於藥理學上可容許之鹽類、水溶性高分子、多元醇以及交聯劑。
  2. 如請求項1之貼附劑，其中相對於膏體重量，係含有0.01~10重量%之貝前列素(Beraprost)或其於藥理學上可容許之鹽類、1~30重量%之水溶性高分子、5~95重量%之多元醇，以及0.01~5重量%之交聯劑。
  3. 如請求項1或2之貼附劑，其中貝前列素(Beraprost)或其於藥理學上可容許之鹽類係貝前列素鈉。
  4. 如請求項1~3中任一項之貼附劑，其中水溶性高分子係選自聚丙烯酸、聚丙烯酸鹽、聚丙烯酸部分中和物、羧甲基纖維素鈉、聚乙烯醇、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素以及羧基乙烯聚合物所成群之1種或2種以上。
  5. 如請求項1~4中任一項之貼附劑，其中多元醇係選自丙二醇、甘油、D-山梨糖醇以及1,3-丁二醇所成群之1種或2種以上。
  6. 如請求項1~5中任一項之貼附劑，其中交聯劑係選自甘胺酸鋁以及鋁鎂矽酸鹽所成群之1種或2種。
TW103127106A 2013-08-09 2014-08-07 含有貝前列素（Ｂｅｒａｐｒｏｓｔ）之貼附劑 TWI643638B (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2013-166302 2013-08-09
JP2013166302 2013-08-09

Publications (2)

Publication Number Publication Date
TW201605496A true TW201605496A (zh) 2016-02-16
TWI643638B TWI643638B (zh) 2018-12-11

Family

ID=52461482

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW103127106A TWI643638B (zh) 2013-08-09 2014-08-07 含有貝前列素（Ｂｅｒａｐｒｏｓｔ）之貼附劑

Country Status (6)

Country Link
US (1) US10335389B2 (zh)
EP (1) EP3031459B1 (zh)
JP (1) JP6444305B2 (zh)
CA (1) CA2920284C (zh)
TW (1) TWI643638B (zh)
WO (1) WO2015020153A1 (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN113069437A (zh) * 2020-12-29 2021-07-06 北京湃驰泰克医药科技有限公司 一种含有洛索洛芬及其药用盐的外用凝胶贴膏剂及其制备方法

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2020066592A (ja) * 2018-10-24 2020-04-30 帝國製薬株式会社 水性貼付剤

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR100413202B1 (ko) * 1994-11-17 2004-04-13 도레이 가부시끼가이샤 경피흡수제제
US20120220962A1 (en) * 1999-12-16 2012-08-30 Technology Recovery Systems, Llc Transdermal and topical administration of vitamins using basic permeation enhancers
AU2003261935A1 (en) * 2002-09-06 2004-03-29 Takeda Pharmaceutical Company Limited Furan or thiophene derivative and medicinal use thereof
EP1559426B1 (en) * 2002-11-05 2011-02-09 Lead Chemical Co. Ltd. Percutaneous absorption preparations containing 3-methyl-1-phenyl-2-pyrazolin-5-one
US7887842B2 (en) 2003-02-07 2011-02-15 Teikoku Pharma Usa, Inc. Methods of administering a dermatological agent to a subject
US8076368B2 (en) 2003-11-12 2011-12-13 Lead Chemical Co., Ltd, Percutaneous absorption type cerebral protective agent
JP5248040B2 (ja) 2007-05-25 2013-07-31 リードケミカル株式会社 ５−メチル−１−フェニル−２−（１ｈ）−ピリドン含有貼付剤
JP5622410B2 (ja) 2010-03-12 2014-11-12 帝國製薬株式会社 ケトプロフェン含有水性貼付剤
JP5878715B2 (ja) 2011-09-22 2016-03-08 久光製薬株式会社 貼付剤
AU2014235346A1 (en) * 2013-03-15 2015-10-08 Gemmus Pharma Inc. Beraprost isomer as agent for the treatment of viral infection

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN113069437A (zh) * 2020-12-29 2021-07-06 北京湃驰泰克医药科技有限公司 一种含有洛索洛芬及其药用盐的外用凝胶贴膏剂及其制备方法

Also Published As

Publication number Publication date
EP3031459A4 (en) 2017-04-19
TWI643638B (zh) 2018-12-11
EP3031459A1 (en) 2016-06-15
WO2015020153A1 (ja) 2015-02-12
US10335389B2 (en) 2019-07-02
JP6444305B2 (ja) 2018-12-26
CA2920284A1 (en) 2015-02-12
CA2920284C (en) 2021-08-24
EP3031459B1 (en) 2019-01-09
US20160193178A1 (en) 2016-07-07
JPWO2015020153A1 (ja) 2017-03-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6005742B2 (ja) 貼付剤
ES2705028T3 (es) Yeso a base de agua
KR102000435B1 (ko) 하이드로겔 패치 형태의 경피투여용 약학 조성물
TW201609200A (zh) 含水型貼劑
WO2015129808A1 (ja) ケトプロフェン含有パップ剤
TWI803469B (zh) 水性貼附劑
JP5421063B2 (ja) ジクロフェナクナトリウム含有水性貼付剤
JP4879928B2 (ja) ケトプロフェンリジン塩を含有する水性貼付剤
TWI643638B (zh) 含有貝前列素（Ｂｅｒａｐｒｏｓｔ）之貼附劑
TW200524581A (en) Tulobuterol adhesive patch
JP5319950B2 (ja) 塩酸ブテナフィン含有水性貼付剤
KR102279312B1 (ko) 록소프로펜 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하는 하이드로겔 패치의 제조방법
JP3478865B2 (ja) ヒドロゲル膏体
JPH10316825A (ja) 粘着性組成物
TW202202147A (zh) 貼附劑