TW201521740A - 針對ｔｋ１蛋白質表現亢進之結腸直腸癌患者之治療效果預測方法 - Google Patents
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Abstract
本發明提供一種針對結腸直腸癌患者預測使用抗腫瘤劑之化學療法治療效果的方法，該抗腫瘤劑係以莫耳比1：0.5之比例含有三氟胸苷(trifluridine)與帝吡拉瑟鹽酸鹽(Tipiracil Hydrochloride)，且該方法包含以下步驟(1)~(3)。作為解決此一課題之手段而提供下述發明。一種方法，包含：步驟(1)，利用免疫組織化學法，檢測取自該患者之活體試料所含腫瘤細胞中之TK1蛋白質表現；步驟(2)，依據上述步驟(1)所得檢測結果，將腫瘤細胞分類為陽性細胞與陰性細胞，並算出腫瘤細胞中之陽性細胞占有率；及，步驟(3)，依據上述步驟(2)所得算出結果，在該占有率為30%以上時，即預測對該患者使用抗腫瘤劑之化學療法顯示出充分治療效果之可能性高，且該抗腫瘤劑係以莫耳比1：0.5之比例含有三氟胸苷與帝吡拉瑟鹽酸鹽。
Description
本申請案係基於已在2013年5月17日提出申請之日本國專利申請案第2013-105082號說明書(其整體揭示內容藉由此參照而被本說明書所援引)主張優先權。
本發明關於一種對化學療法預測治療效果之方法、抗腫瘤劑及套組，該化學療法使用抗腫瘤劑，且該抗腫瘤劑係以莫耳比1：0.5之比例含有三氟胸苷(以下亦稱「FTD」)與帝吡拉瑟鹽酸鹽(以下亦稱「TPI」)。
就針對結腸直腸癌患者之化學療法而言，以包含氟嘧啶系抗腫瘤劑之化學療法(例如5-氟尿嘧啶(5-FU)與菊白葉酸(LV)併用)為基礎，進一步併用艾萊諾迪肯(Irinotecan)或奧沙利鉑(Oxaliplatin)而成的多劑併用療法(FOLFIRI、FOLFOX等)係作為標準療法來實施，並獲得一定之治療效果(非專利文獻1)。然而，對於已對包含5-FU、艾萊諾迪肯及奧沙利鉑在內之標準療法變得無反應或無耐受性之結腸直腸癌患者而言，可以顯著延長生存期間之抗
腫瘤劑非常有限。
另一方面，就對抗結腸直腸癌之新穎抗腫瘤劑而言，以莫耳比1：0.5之比例含有FTD及TPI之組合劑(以下，有時稱為「FTD‧TPI組合劑」)正處於開發中。FTD‧TPI組合劑是一種抗腫瘤劑，其係以莫耳比1：0.5之比例含有顯示出抗腫瘤效果之有效成分FTD與抑制胸苷磷解酶(thymidine phosphorylase，TP)所引起之FTD分解的成分TPI，已知其藉由抑制FTD所引起之胸苷酸合成酶(Thymidylate synthase，TS)、及因胸苷激酶1(TK1)而被磷酸化之FTD攝入DNA而發揮抗腫瘤效果(非專利文獻2)。此外，FTD‧TPI組合劑在以對標準療法無反應或無耐受性之結腸直腸癌患者作為對象的大規模臨床試驗中，已確認優異之總生存期間延長結果，作為對抗結腸直腸癌之抗腫瘤劑而備受期待(非專利文獻3)。
此外，從上述FTD‧TPI組合劑之作用機制來看，TK1等曾被期待可作為FTD‧TPI組合劑之治療效果預測因子。然而，在以對標準療法無反應或無耐受性之結腸直腸癌患者作為對象之FTD‧TPI組合劑臨床試驗中，以免疫組織化學評估法之H分數法來解析TK1蛋白質之表現的結果，報告指出TK1蛋白質之表現與總生存期間無關(非專利文獻4)。所謂「H分數法」係指以下述算式所求出之H分數為依據的評估法：H分數=Σ(染色強度×陽性細胞占有率(%))(染色強度0：無染色、1：微弱染色、2：中等程度染色、3：強烈染色)(J Clin Pathol.1995；48：876-878)。
如上所述，針對結腸直腸癌患者之化學療法雖正在積極開發中，但其治療效果並未令人滿意，特別是對已對標準療法無反應或無耐受性之結腸直腸癌患者而言，目前尚未確立實質上有效之化學療法一事乃是現狀。
【非專利文獻1】NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN GuidelinesTM)； Colon Cancer (Version 3.2011)、 Rectal Cancer(Version4.2011)
【非專利文獻2】Int J Mol Med. 2004； 13(2)： 249-55.
【非專利文獻3】Eur J Cancer. 2011； 47(Suppl.1)： 392、 #6005.
【非專利文獻4】Eur J Cancer. 2011； 47(Suppl.1)： 421、 #6099.
本發明之目的在於提供一種可對結腸直腸癌患者達成顯著延命效果且副作用少之化學療法。
如前所述，在TK1蛋白質之表現與FTD‧TPI組合劑之治療效果的相關性已被否定的狀況下，本案發明人著眼於活體試料中全腫瘤細胞中之陽性細胞(特別是以免疫組織化學法所得判定分數為2+或3+之細胞)占有率與
FTD‧TPI組合劑治療效果的關聯性，發現該占有率達30%以上之結腸直腸癌患者相較於該占有率小於30%之患者，FTD‧TPI組合劑容易顯著奏效，終至完成本發明。
另外，一般而言，已知TK1若呈高度表現則癌患者之預後不佳，因此，對於業界人士而言，該占有率達30%以上時FTD‧TPI組合劑之治療效果明顯較高一事乃屬於預料外之成果。
亦即，本發明包含下述方法、抗腫瘤劑及套組。
項1. 一種針對結腸直腸癌患者預測使用抗腫瘤劑之化學療法治療效果的方法，該抗腫瘤劑係以莫耳比1：0.5之比例含有三氟胸苷與帝吡拉瑟鹽酸鹽，且該方法包含以下步驟(1)~(3)；步驟(1)：利用免疫組織化學法，檢測取自該患者之活體試料所含腫瘤細胞中之TK1蛋白質表現；步驟(2)：依據上述步驟(1)所得之檢測結果，將腫瘤細胞分類為陽性細胞與陰性細胞，並算出腫瘤細胞中之陽性細胞占有率；及步驟(3)：依據上述步驟(2)所得之算出結果，在該占有率為30%以上時，即預測對該患者使用抗腫瘤劑之化學療法顯示出充分治療效果之可能性高，且該抗腫瘤劑係以莫耳比1：0.5之比例含有三氟胸苷與帝吡拉瑟鹽酸鹽。
項2. 如項1記載之方法，其中陽性細胞係依據染色強度而被判定為2+或3+的細胞。
項3. 如項1或2記載之方法，其中結腸直腸癌患
者為對標準療法無反應或無耐受性之結腸直腸癌患者。
項4. 一種抗腫瘤劑，係以莫耳比1：0.5之比例含有三氟尿苷與帝吡拉瑟鹽酸鹽，且係針對結腸直腸癌患者，其特徵在於：該患者係利用包含以下步驟(1)~(3)之方法而被預測使用該抗腫瘤劑之化學療法會顯示出充分治療效果之可能性高的患者；步驟(1)：利用免疫組織化學法，檢測取自該患者之活體試料所含腫瘤細胞中之TK1蛋白質表現；步驟(2)：依據上述步驟(1)所得之檢測結果，將腫瘤細胞分類為陽性細胞與陰性細胞，並算出腫瘤細胞中之陽性細胞占有率；及步驟(3)：依據上述步驟(2)所得之算出結果，在該占有率為30%以上時，即預測對該患者使用抗腫瘤劑之化學療法會顯示出充分治療效果之可能性高，且該抗腫瘤劑係以莫耳比1：0.5之比例含有三氟胸苷與帝吡拉瑟鹽酸鹽。
項5. 一種套組，係用以預測針對結腸直腸癌患者使用抗腫瘤劑之化學療法治療效果，且含有可專一性識別TK1蛋白質之抗體作為試劑，該抗腫瘤劑係以莫耳比1：0.5之比例含有三氟胸苷與帝吡拉瑟鹽酸鹽；該套組之特徵在於係利用下述步驟(1)~(3)來預測治療效果；步驟(1)：利用免疫組織化學法，檢測取自該患者之活體試料所含腫瘤細胞中之TK1蛋白質表現；步驟(2)：依據上述步驟(1)所得之檢測結果，將腫瘤細胞分類為陽性細胞與陰性細胞，並算出腫瘤細胞中之陽性
細胞占有率；及步驟(3)：依據上述步驟(2)所得之算出結果，在該占有率為30%以上時，即預測對該患者使用抗腫瘤劑之化學療法會顯示出充分治療效果之可能性高，且該抗腫瘤劑係以莫耳比1：0.5之比例含有三氟胸苷與帝吡拉瑟鹽酸鹽。
項6. 一種結腸直腸癌患者之治療方法，包含以下步驟(1)~(4)；步驟(1)：利用免疫組織化學法，檢測取自該患者之活體試料所含腫瘤細胞中之TK1蛋白質表現；步驟(2)：依據上述步驟(1)所得之檢測結果，將腫瘤細胞分類為陽性細胞與陰性細胞，並算出腫瘤細胞中之陽性細胞占有率；步驟(3)：依據上述步驟(2)所得之算出結果，在該占有率為30%以上時，即預測對該患者使用抗腫瘤劑之化學療法會顯示出充分治療效果之可能性高，且該抗腫瘤劑係以莫耳比1：0.5之比例含有三氟胸苷與帝吡拉瑟鹽酸鹽；及步驟(4)：對已於上述步驟(3)中預測該化學療法會顯示出充分治療效果之可能性高的患者，投予該抗腫瘤劑。
項7. 一種抗腫瘤劑，係以莫耳比1：0.5之比例含有三氟尿苷與帝吡拉瑟鹽酸鹽，且用以治療結腸直腸癌患者，該結腸直腸癌患者係利用包含以下步驟(1)~(3)之方法，而獲得被預測使用該抗腫瘤劑之化學療法會顯示出充分治療效果之可能性高的結果者；步驟(1)：利用免疫組織化學法，檢測取自該患者之活
體試料所含腫瘤細胞中之TK1蛋白質表現；步驟(2)：依據上述步驟(1)所得之檢測結果，將腫瘤細胞分類為陽性細胞與陰性細胞，並算出腫瘤細胞中之陽性細胞占有率；及步驟(3)：依據上述步驟(2)所得之算出結果，在該占有率為30%以上時，即預測對該患者使用抗腫瘤劑之化學療法顯示出充分治療效果之可能性高，且該抗腫瘤劑係以莫耳比1：0.5之比例含有三氟胸苷與帝吡拉瑟鹽酸鹽。
本發明亦可進一步包含以下態樣。
一種針對結腸直腸癌患者檢查使用抗腫瘤劑之化學療法治療效果的方法，該抗腫瘤劑係以莫耳比1：0.5之比例含有三氟胸苷與帝吡拉瑟鹽酸鹽，且該方法包含以下步驟(1)~(3)；步驟(1)：利用免疫組織化學法，檢測取自該患者之活體試料所含腫瘤細胞中之TK1蛋白質表現；步驟(2)：依據上述步驟(1)所得之檢測結果，將腫瘤細胞分類為陽性細胞與陰性細胞，並算出腫瘤細胞中之陽性細胞占有率；及步驟(3)：依據上述步驟(2)所得之算出結果，在該占有率為30%以上時，即預測對該患者使用抗腫瘤劑之化學療法顯示出充分治療效果之可能性高，且該抗腫瘤劑係以莫耳比1：0.5之比例含有三氟胸苷與帝吡拉瑟鹽酸鹽。
一種測試使用抗腫瘤劑之化學療法是否對結腸直腸癌患者顯示出治療效果的方法，該抗腫瘤劑係以莫耳
比1：0.5之比例含有三氟胸苷與帝吡拉瑟鹽酸鹽，且該方法包含以下步驟(1)~(3)；步驟(1)：利用免疫組織化學法，檢測取自該患者之活體試料所含腫瘤細胞中之TK1蛋白質表現；步驟(2)：依上述步驟(1)所得檢測結果，將腫瘤細胞分類為陽性細胞與陰性細胞，並算出腫瘤細胞中之陽性細胞占有率；及步驟(3)：將上述步驟(2)所得算出結果與下述基準比較，即：在該占有率為30%以上時，即判斷對該患者使用抗腫瘤劑之化學療法顯示出充分治療效果之可能性高的基準，其中該抗腫瘤劑係以莫耳比1：0.5之比例含有三氟胸苷與帝吡拉瑟鹽酸鹽。
本發明之預測方法可對於結腸直腸癌患者(特別是，迄今對於抗腫瘤劑之反應性低、幾乎沒有可使生存期間明顯延長之抗腫瘤劑且對標準療法無反應或無耐受性之結腸直腸癌患者)提供一種顯示出更顯著延命效果的化學療法。
本發明之預測方法針對結腸直腸癌患者，以腫瘤細胞中之TK1陽性細胞占有率為準，來預測、試驗或檢
查使用抗腫瘤劑之化學療法是否會顯示出充分之治療效果，該抗腫瘤劑則以莫耳比1：0.5之比例含有FTD及TPI。
於本發明中，指標之TK1蛋白質係一使胸腺嘧啶磷酸化藉此合成去氧胸腺嘧啶單磷酸之酵素，已知其與DNA合成所不可欠缺之嘧啶合成相關。此外，已有報告指出，在多種癌症中，TK1蛋白質之高度表現與腫瘤之惡性度具關聯性。
本發明之對象患者為結腸直腸癌患者。於本發明中，「結腸直腸癌」係指從結腸或直腸發生之惡性腫瘤，除了原發性結腸直腸癌之外，也包含局部性復發之結腸直腸癌及已轉移到其他組織(例如肝臓)之結腸直腸癌。此外，於此，結腸直腸癌患者不僅包含現已具有結腸直腸癌之腫瘤組織之患者，也包含已接受結腸直腸癌之腫瘤組織切除的患者。因此，在本說明書中，化學療法之治療效果不只侷限於結腸直腸癌之縮小與抑制增殖以及患者之延命，而包含了抑制結腸直腸癌於腫瘤組織切除後復發。
再者，本發明對象之結腸直腸癌患者的前治療歴只要是可投予上述抗腫瘤劑之狀態即不特別受限，但從本發明之預測精度的觀點來看，宜為對標準療法無反應或無耐受性之結腸直腸癌患者。於本發明中，標準療法係指標準上用於治療結腸直腸癌之化學療法，即包含氟嘧啶系抗腫瘤劑(5-氟尿嘧啶(5-FU)等)、艾萊諾迪肯及奧沙利鉑在內之化學療法等。具體來說可舉例如包含氟嘧啶系抗腫瘤劑之化學療法(例如5-氟尿嘧啶(5-FU)與菊白葉酸(LV)併用)
及對該化學療法併用艾萊諾迪肯或奧沙利鉑之化學療法(FOLFIRI、FOLFOX等)等。於此，「對標準療法無反應或無耐受性」係指，雖已實施標準療法卻已變得無法確認治療效果的情況(例如，包含：在實施標準療法之過程中惡化(PD)的病例；及，實施標準療法作為術後輔助化學療法，卻在實施中或結束後6個月以內復發之病例等)，以及因病況惡化或副作用等而變得無法投予標準投予量的情況。「對標準療法無反應或無耐受性」可易言為「難以進行標準治療」。
本發明之抗腫瘤劑係一以莫耳比1：0.5之比例含有三氟尿苷與帝吡拉瑟鹽酸鹽之抗腫瘤劑，已知其可藉由經口投藥而主要對於結腸直腸癌等之固態癌發揮抗腫瘤效果(國際公開WO96/30346號手冊)。
「三氟尿苷」(別名：α,α,α-三氟胸苷。)為一種將胸苷之5位甲基取代為三氟甲基之習知核酸衍生物，已知其具有DNA合成抑制作用所致之抗腫瘤效果(J.Am.Chem.Soc.84：3597-3598,1962；J.Med.Chem.,7：1-5,1964；Biochemistry,33：15086-15094,1994)。三氟尿苷係以下述化學式(1)表示。
「帝吡拉瑟鹽酸鹽」(化學名：5-氯-6-[(2-亞胺基吡咯啶-1-基)甲基]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮鹽酸鹽)為一種具有胸苷磷解酶活性抑制作用之習知化合物，已知其具有抗腫瘤效果之增強作用(國際公開WO96/30346號手冊)、癌轉移之抑制作用(國際公開WO98/13045號手冊)、減輕抗腫瘤劑所致消化管損傷之作用(國際公開WO00/56337號手冊)、放射線治療之增強作用(國際公開WO2008/001502號手冊)。帝吡拉瑟鹽酸鹽係以下述化學式(2)表示。
本發明之抗腫瘤劑可以是將三氟尿苷及帝吡拉瑟鹽酸鹽以組合劑(含有多數有效成分之製劑)形式製劑化為單一劑型而成者(1劑型形態)，亦可是將上述各有效成分製成單劑再製劑化為多數劑型而成者(多劑型形態)。其中，三氟尿苷及帝吡拉瑟鹽酸鹽宜以組合劑的形式來使用。
抗腫瘤劑之投予形態並未特別受限，可因應治療目的作適當選擇，可具體例示如經口製劑(錠劑、膜衣錠劑、粉劑、顆粒劑、膠囊劑及液劑等)、注射劑、栓劑、貼附劑及軟膏劑等。其中，三氟尿苷與帝吡拉瑟鹽酸鹽之組合劑以經口製劑之形態為宜。各抗腫瘤劑可因應各自之投予形態來使用藥理學上可接受之載體並按一般習知方法來進行調製。此種載體可例示如泛用於一般藥劑之各種載
體，例如賦形劑、結合劑、崩解劑、滑澤劑、稀釋劑、溶解輔劑、懸濁化劑、等張化劑、pH調整劑、緩衝劑、安定化劑、著色劑、矯味劑、矯臭劑等。
於本發明中，「使用以莫耳比1：0.5之比例含有三氟尿苷與帝吡拉瑟鹽酸鹽之抗腫瘤劑的化學療法」至少意味著投予本發明之抗腫瘤劑的化學療法，不僅限於單獨使用FTD‧TPI組合劑之化學療法，也包含併用本發明之抗腫瘤劑與其他抗腫瘤劑的化學療法。
該化學療法之投予排程(schedule)可視患者之年齡、性別、疾病分期、有無轉移及前治療歷等條件來適當選擇。例如，於4週之中，在初日至第5日及第8日至第12日，以FTD量計，將本發明之抗腫瘤劑以20~80mg/m2(體表面積)/day之量分作1日2~4次進行投予，且宜以50~70mg/m2(體表面積)/day之量分作1日2~3次投予，更宜以70mg/m2(體表面積)/day之量分作1日2次投予，以此種排程作為1個療程(course)，並以反覆該療程之投予排程為佳。每日投予次數雖未特別受限，但可為2~4次，且宜為2~3次，更宜為2次。
另外，該化學療法可以是在該化學療法後進行腫瘤摘除之術前輔助化學療法，亦可是在腫瘤摘除後進行該化學療法之術後輔助化學療法。
以莫耳比1：0.5之比例含有FTD及TPI之抗腫瘤劑在日本國內係以「Lonsurf®組合錠」獲得製造販賣之承認。
在本發明中，「治療效果」係如上述般可藉由腫瘤縮小效果、復發抑制效果及延命效果等來予以評估，復
發抑制效果可藉由無復發生存期間之延長及復發率之改善程度來表示，延命效果則可藉由總生存期間及無惡化生存期間之中位數值的延長程度等來表示。「使用了以莫耳比1：0.5之比例含有三氟尿苷與帝吡拉瑟鹽酸鹽之抗腫瘤劑的化學療法會顯示出充分治療效果」則是指，藉由投予本發明之抗腫瘤劑，與非投予時相較，生存期間顯著延長或復發病獲得明顯抑制程度的優異治療效果。
本發明之預測方法包含後述之步驟(1)~(3)。
步驟(1)係一利用免疫組織化學法來檢測取自該患者之活體試料所含腫瘤細胞中之TK1蛋白質表現的步驟。
活體試料只要是取自結腸直腸癌患者且包含腫瘤細胞之試料即不特別受限，可例示如體液(血液、尿等)、組織、其萃取物及所採取組織之培養物等，但以包含腫瘤細胞之組織為宜。此外，活體試料之採取方法可因應活體試料之種類來適當選擇。
本發明中TK1蛋白質之表現的檢測方法只要是可將TK1蛋白質之表現設成以染色強度為準之判定分數並就每一腫瘤細胞半定量性地進行判定的免疫組織化學法即不受特別限制，可使用習知之檢測方法。本發明中，以染色強度為準之判定分數以0(無染色)、1+(有染色)之2階段評估或0(無染色)、1+(微弱染色)、2+(中等程度染色)、3+(強烈染色)之4階段評估為宜。4階段評估舉例來說可以Histopathology 2008；52：797-805中之HER2蛋白質表現強
度之4階段評估為準來進行。
活體試料依檢測方法作適切處理，而可調製成生檢組織或取自臟器之組織切片標本等。此外，舉例來說，組織切片標本可為新鮮、經冷凍或以福馬林、醇類或丙酮或以其他方法固定及/或石蠟包埋及脫石蠟。宜在事前將福馬林固定石蠟包埋塊體之連續切片中的一片進行蘇木素-伊紅(hematoxylin-eosin，HE)染色，並依細胞形態實施腫瘤細胞與正常細胞之鑑別，而只將腫瘤細胞部分用於本發明之判定。有關染色強度之陰性對照組及陽性對照組，則可使用經福馬林固定石蠟包埋之細胞株(蛋白質表現量已預先明瞭之數種細胞株)。此外，無對造組之檢體時，也會有同時評估多數檢體並確認全體標本之染色強度分佈後才設定染色強度的情況。就評估部位而言，雖以評估標本整體為宜，但也可代表性地僅評估1個視野。
此外，用以檢測之可專一性識別TK1蛋白質的抗體可為單株抗體及多株抗體中之任一者，亦可為Fab片段或F(ab’)2片段等之抗體片段。抗體之來源生物種並未特別受限。
再者，該抗體可以習知之人類TK1之胺基酸序列資訊(GenBankID：AAH07986)為準，利用一般習知手法來製作(例如Current protocols in Molecular Biology edit.Ausubel et al.(1987),Publish.John Wiley and Sons.Section 11.12-11.13)。舉例來說，為多株抗體時，可依常法使用表現於大腸菌且經純化之上述多肽，或依常法使用合成為具
有其等之部分胺基酸序列的多肽，使其對實驗動物免疫，再依常法從該免疫動物之血清取得。另一方面，舉例來說，為單株抗體時，可依常法使用表現於大腸菌等且經純化之上述多核苷酸，或依常法使用已合成為具有其等之部分胺基酸序列的多肽，使其對實驗動物免疫，再使得自該實驗動物之脾臟細胞與骨髓瘤細胞融合，合成出融合瘤細胞，而可從該融合瘤細胞取得。此外，也可使用習知之抗人類TK1抗體(Hybridoma.2001；20(1)：25-34.)。
步驟(2)係一依上述步驟(1)所得檢測結果將腫瘤細胞分類為陽性細胞與陰性細胞，並算出腫瘤細胞中之陽性細胞占有率的步驟。
本發明之陽性細胞係指已藉免疫組織化學法確認TK1蛋白質表現之腫瘤細胞。具體來說，則是以上述步驟(1)所得每一腫瘤細胞之染色強度為準，2階段評估時被判斷為1+，4階段評估時為2+或3+的腫瘤細胞。
步驟(3)係一依上述步驟(2)所得算出結果，在該占有率為30%以上時，即預測對該患者使用抗腫瘤劑之化學療法顯示出充分治療效果之可能性高的步驟，其中該抗腫瘤劑係以莫耳比1：0.5之比例含有三氟胸苷與帝吡拉瑟鹽酸鹽。在本發明中，會成為診斷基準之陽性細胞占有率之閾值(截點，cutoff point)為30%。包含後述實施例在內，以各種截點進行解析，結果從預測精度及治療效果(總生存期間之延長效果等)之觀點來看，當截點為30%時分層效果最高。
如此一來，即可針對結腸直腸癌患者預測使用本發明之抗腫瘤劑之化學療法治療效果。
本發明亦可提供一種治療方法，其對於已利用本發明之預測方法而被預測使用本發明抗腫瘤劑之化學療法會顯示充分治療效果之可能性高的結腸直腸癌患者投予該抗腫瘤劑，藉此可達到優異之化學療法治療效果，諸如結腸直腸癌之縮小與抑制增殖、患者之延命以及抑制結腸直腸癌於腫瘤組織切除後之復發等。本發明也提供此種治療方法及本發明之抗腫瘤劑之使用形態。
本發明亦提供一種套組，其係用以針對結腸直腸癌患者預測使用本發明抗腫瘤劑之化學療法治療效果。本發明之套組可適用於以上述本發明之預測方法來預測化學療法之治療效果。
本發明之套組之特徵在於：含有可專一性識別TK1蛋白質之抗體作為試劑。本發明之套組亦可包含：用以實施免疫組織化學法之其他試劑及/或器具(諸如用以檢測可專一性識別出一次抗體(即TK1蛋白質)之抗體的工具等)、以及染色強度之陰性對造組及陽性對造組等。用以檢測一次抗體之工具可舉例如二次抗體。二次抗體可依需要而利用下述物質予以標識：過氧化醇、鹼性磷酸酶等酵素；及，螢光異硫氰酸鹽(FITC)、羧甲基靛氰(carboxymethyl-indocyanine，Cy3)等螢光或發光物質等。二次抗體以酵素標識時，本發明之套組宜進一步含有3,3’-二胺基聯苯胺(DAB)、3,3’,5,5’-四甲基聯苯胺(TMB)等之發色基質。此
外，本發明之套組亦可包含：已載有用以實施本發明之預測方法之程序等的使用說明書及程序手冊等。
以下，依據實施例而詳細地說明本發明，但本發明不受此等實施例所局限，此當無庸贅言。
將前治療歴為2個療程方案(regimen)以上且對包含5-FU、艾萊諾迪肯及奧沙利鉑之標準療法無反應或無耐受性之進展性復發結腸直腸癌患者(169例)分群，分為以莫耳比1：0.5之比例含有FTD及TPI之抗腫瘤劑(以下稱為「FTD‧TPI組合劑(FTP．TPI combination drug)」)投予群(112例)與安慰劑群(57例)。此外，二患者群之背景無顯著差異[男性比率(FTD‧TPI組合劑投予群為57.1%，安慰劑群為49.1%)、平均年齢(FTD‧TPI組合劑投予群為63歲，安慰劑群為62歲)、ECOG PS(Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status)0(FTD‧TPI組合劑投予群為64.3%，安慰劑群為61.4%)、前治療歴達3個療程方案以上之比率(FTD‧TPI組合劑投予群為84.8%，安慰劑群為77.2%)]。對於FTD‧TPI組合劑投予群，於4週當中，在初日至第5日及第8日至第12日，以FTD量計將FTD‧TPI組合劑以35mg/m2(體表面積)/次作1日2次投予，即每日合計70mg/m2(體表面積)/day，以此排程作為1個療程(course)並反覆進行。另一方面，對於安慰劑群，則未投予包含FTD‧TPI組合劑在內的各種抗腫瘤劑。
就全部病例評估總生存期間(Overall Survival：OS)。此外，對於全部病例中之145例(FTD‧TPI組合劑投予群(FTD．TPI combination drug)有95例，安慰劑群(Placebo)有50例)，在投藥前採取病變組織作為活體試料，進行福馬林固定處理後進行石蠟包埋處理，薄切為3~4μm。將薄切之標本置於石蠟熔融器內乾燥一晚後，以二甲苯與乙醇施行脫石蠟處理。進一步進行0.3%過氧化氫加甲醇處理以阻止內因性過氧化酶後，在1mM EDTA(pH8.0)中藉壓力鍋處理(10分間)來進行抗原之活性化。之後，以流水洗淨並以PBS(-)洗淨後，使一次抗體[以序列編號1(FKKASGQPAGPDNKENC)表示，可識別人類TK1蛋白質C末側之胺基酸序列的抗TK1兔多株抗體，大鵬藥品]在常溫下反應一晚。進一步以PBS(-)洗淨後，使過氧化酶-二次抗體結合聚合物試劑(Simple Stain MAX-PO®，NICHIREI BIOSCIENCES INC.)在室溫下反應30分鐘，以PBS(-)洗淨。之後，以Simple Stain DAB溶液(NICHIREI BIOSCIENCES INC.)使其發色後，以Carrazzi's蘇木精溶液將核染色，進行脫水-透化處理，再以Malinol封入，製作出TK1染色標本。
接著分別以2名病理專家，於顯微鏡下依腫瘤細胞之細胞質中之染色強度，針對每一腫瘤細胞，以0(無染色)、1+(微弱染色)、2+(中等程度染色)、3+(強烈染色)之4階段來判定TK1蛋白質之表現，再就每一病例算出被判定為2+或3+之腫瘤細胞在全腫瘤細胞中之占有率。
採用20%或30%來作為用以將病例區分為TK1高
表現群(High)及TK1低表現群(Low)之截點(Cutoff)，將此時之各群病例數顯示於表1。此外，將各截點下之高表現群與低表現群中之總生存期間中位數值及風險率(HR)顯示於表2。用以評估高表現群與低表現群之有意差的p值係以對數秩檢定(log-rank test)來算出。
截點為20%時，安慰劑群之TK1高表現群之總生存期間中位數值為5.9個月，FTD‧TPI組合劑治療群之TK1高表現群之總生存期間中位數值為7.8個月，FTD‧TPI組合劑治療群與安慰劑群之風險率差甚小。另一方面，截點為30%時，安慰劑群之TK1高表現群之總生存期間中位數值為7.7個月，相對來說，FTD‧TPI組合劑治療群之TK1高表現群之總生存期間中位數值為10.4個月，FTD‧TPI組合劑治療群與安慰劑群之風險率差非常大。
從上述內容可以證明，不論TK1蛋白質之表現如何，針對結腸直腸癌患者之FTD‧TPI組合劑在臨床上均有用，但特別是對於按TK1蛋白質之表現而被判定為2+或3+之腫瘤細胞在全腫瘤細胞中之占有率達30%以上的患者，可獲致非常優異之治療效果。此外，已知一般而言，若TK1高度表現則癌症患者之預後不佳，此種治療效果對於業界人士而言實屬予料外之成果。
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<223> 合成胜肽
<400> 1
Claims (7)
- 一種針對結腸直腸癌患者預測使用抗腫瘤劑之化學療法治療效果的方法，該抗腫瘤劑係以莫耳比1：0.5之比例含有三氟胸苷(trifluridine)與帝吡拉瑟鹽酸鹽(Tipiracil Hydrochloride)，且該方法包含以下步驟(1)~(3)：步驟(1)：利用免疫組織化學法，檢測取自該患者之活體試料所含腫瘤細胞中之TK1蛋白質表現；步驟(2)：依據上述步驟(1)所得之檢測結果，將腫瘤細胞分類為陽性細胞與陰性細胞，並算出腫瘤細胞中之陽性細胞占有率；及步驟(3)：依據上述步驟(2)所得之算出結果，在該占有率為30%以上時，即預測對該患者使用抗腫瘤劑之化學療法顯示出充分治療效果之可能性高，且該抗腫瘤劑係以莫耳比1：0.5之比例含有三氟胸苷與帝吡拉瑟鹽酸鹽。
- 如請求項1之方法，其中陽性細胞係依據染色強度而被判定為2+或3+的細胞。
- 如請求項1或2之方法，其中結腸直腸癌患者為對標準療法無反應或無耐受性之結腸直腸癌患者。
- 一種抗腫瘤劑，係以莫耳比1：0.5之比例含有三氟尿苷與帝吡拉瑟鹽酸鹽，且係針對結腸直腸癌患者，其特徵在於：該患者係利用包含以下步驟(1)~(3)之方法而被預測使用該抗腫瘤劑之化學療法會顯示出充分治療效果 之可能性高的患者；步驟(1)：利用免疫組織化學法，檢測取自該患者之活體試料所含腫瘤細胞中之TK1蛋白質表現；步驟(2)：依據上述步驟(1)所得之檢測結果，將腫瘤細胞分類為陽性細胞與陰性細胞，並算出腫瘤細胞中之陽性細胞占有率；及步驟(3)：依據上述步驟(2)所得之算出結果，在該占有率為30%以上時，即預測對該患者使用抗腫瘤劑之化學療法會顯示出充分治療效果之可能性高，且該抗腫瘤劑係以莫耳比1：0.5之比例含有三氟胸苷與帝吡拉瑟鹽酸鹽。
- 一種套組，係用以預測針對結腸直腸癌患者使用抗腫瘤劑之化學療法治療效果，且含有可專一性識別TK1蛋白質之抗體作為試劑，該抗腫瘤劑係以莫耳比1：0.5之比例含有三氟胸苷與帝吡拉瑟鹽酸鹽；該套組之特徵在於係利用下述步驟(1)~(3)來預測治療效果：步驟(1)：利用免疫組織化學法，檢測取自該患者之活體試料所含腫瘤細胞中之TK1蛋白質表現；步驟(2)：依據上述步驟(1)所得之檢測結果，將腫瘤細胞分類為陽性細胞與陰性細胞，並算出腫瘤細胞中之陽性細胞占有率；及步驟(3)：依據上述步驟(2)所得之算出結果，在該占有率為30%以上時，即預測對該患者使用抗腫瘤劑之化學療法會顯示出充分治療效果之可能性高，且該抗腫瘤 劑係以莫耳比1：0.5之比例含有三氟胸苷與帝吡拉瑟鹽酸鹽。
- 一種結腸直腸癌患者之治療方法，包含以下步驟(1)~(4)：步驟(1)：利用免疫組織化學法，檢測取自該患者之活體試料所含腫瘤細胞中之TK1蛋白質表現；步驟(2)：依據上述步驟(1)所得之檢測結果，將腫瘤細胞分類為陽性細胞與陰性細胞，並算出腫瘤細胞中之陽性細胞占有率；步驟(3)：依據上述步驟(2)所得之算出結果，在該占有率為30%以上時，即預測對該患者使用抗腫瘤劑之化學療法會顯示出充分治療效果之可能性高，且該抗腫瘤劑係以莫耳比1：0.5之比例含有三氟胸苷與帝吡拉瑟鹽酸鹽；及步驟(4)：對已於上述步驟(3)中預測該化學療法會顯示出充分治療效果之可能性高的患者，投予該抗腫瘤劑。
- 一種抗腫瘤劑，係以莫耳比1：0.5之比例含有三氟尿苷與帝吡拉瑟鹽酸鹽，且用以治療結腸直腸癌患者，該結腸直腸癌患者係利用包含以下步驟(1)~(3)之方法，而獲得被預測使用該抗腫瘤劑之化學療法會顯示出充分治療效果之可能性高的結果者：步驟(1)：利用免疫組織化學法，檢測取自該患者之活體試料所含腫瘤細胞中之TK1蛋白質表現； 步驟(2)：依據上述步驟(1)所得之檢測結果，將腫瘤細胞分類為陽性細胞與陰性細胞，並算出腫瘤細胞中之陽性細胞占有率；及步驟(3)：依據上述步驟(2)所得之算出結果，在該占有率為30%以上時，即預測對該患者使用抗腫瘤劑之化學療法顯示出充分治療效果之可能性高，且該抗腫瘤劑係以莫耳比1：0.5之比例含有三氟胸苷與帝吡拉瑟鹽酸鹽。
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