RU2015153810A - Способ прогнозирования терапевтического эффекта для пациента с колоректальным раком, у которого повышена экспрессия белка tk1 - Google Patents
Способ прогнозирования терапевтического эффекта для пациента с колоректальным раком, у которого повышена экспрессия белка tk1 Download PDFInfo
- Publication number
- RU2015153810A RU2015153810A RU2015153810A RU2015153810A RU2015153810A RU 2015153810 A RU2015153810 A RU 2015153810A RU 2015153810 A RU2015153810 A RU 2015153810A RU 2015153810 A RU2015153810 A RU 2015153810A RU 2015153810 A RU2015153810 A RU 2015153810A
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- patient
- tumor cells
- antitumor agent
- stage
- cells
- Prior art date
Links
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 title claims 7
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 title claims 7
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims 6
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title claims 4
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims 16
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 claims 15
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims 13
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 claims 10
- 229960001740 tipiracil hydrochloride Drugs 0.000 claims 9
- KGHYQYACJRXCAT-UHFFFAOYSA-N tipiracil hydrochloride Chemical compound Cl.N1C(=O)NC(=O)C(Cl)=C1CN1C(=N)CCC1 KGHYQYACJRXCAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 9
- VSQQQLOSPVPRAZ-RRKCRQDMSA-N trifluridine Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(C(F)(F)F)=C1 VSQQQLOSPVPRAZ-RRKCRQDMSA-N 0.000 claims 9
- 229960003962 trifluridine Drugs 0.000 claims 9
- 239000012472 biological sample Substances 0.000 claims 5
- 238000001514 detection method Methods 0.000 claims 5
- 238000012151 immunohistochemical method Methods 0.000 claims 3
- 238000011532 immunohistochemical staining Methods 0.000 claims 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 claims 1
- 238000011301 standard therapy Methods 0.000 claims 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
- A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
- A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
- A61K31/7068—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid
- A61K31/7072—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid having two oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. uridine, uridylic acid, thymidine, zidovudine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/513—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cytosine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
- G01N33/574—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for cancer
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
- G01N33/574—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for cancer
- G01N33/57407—Specifically defined cancers
- G01N33/57419—Specifically defined cancers of colon
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N2333/00—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature
- G01N2333/90—Enzymes; Proenzymes
- G01N2333/91—Transferases (2.)
- G01N2333/912—Transferases (2.) transferring phosphorus containing groups, e.g. kinases (2.7)
- G01N2333/91205—Phosphotransferases in general
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N2800/00—Detection or diagnosis of diseases
- G01N2800/52—Predicting or monitoring the response to treatment, e.g. for selection of therapy based on assay results in personalised medicine; Prognosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Immunology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pathology (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- General Physics & Mathematics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Claims (23)
1. Способ прогнозирования терапевтического эффекта химиотерапии с использованием противоопухолевого средства, содержащего трифлуридин и типирацил гидрохлорид в молярном отношении 1:0,5, в отношении пациента с колоректальным раком, включающий следующие стадии (1)-(3):
(1) детекцию экспрессии белка TK1 иммуногистохимическим способом в опухолевых клетках, содержащихся в биологическом образце, полученном от пациента;
(2) классификацию опухолевых клеток на положительные клетки и отрицательные клетки с учетом результатов детекции, полученных на стадии (1), и вычисление процентной доли положительных клеток среди опухолевых клетокна стадии; и
(3) с учетом результатов вычисления, полученных на стадии (2), прогнозирование того, что, когда процентная доля составляет 30% или более, пациент, вероятно, в достаточной степени будет отвечать на химиотерапию с использованием противоопухолевого средства, содержащего трифлуридин и типирацил гидрохлорид в молярном отношении 1:0,5.
2. Способ по п.1, где положительные клетки оценивают как 2+ или 3+ с учетом интенсивности окрашивания.
3. Способ по п.1 или 2, где пациент с колоректальным раком является устойчивым или не переносит стандартную терапию.
4. Противоопухолевое средство, содержащее трифлуридин и типирацил гидрохлорид в молярном отношении 1:0,5, для пациента с колоректальным раком, где прогнозируют, что пациент, вероятно, в достаточной степени будет отвечать на химиотерапию с использованием противоопухолевого средства, способом, включающим следующие стадии (1)-(3):
(1) детекцию экспрессии белка TK1 иммуногистохимическим способом в опухолевых клетках, содержащихся в биологическом образце, полученном от пациента;
(2) классификацию опухолевых клеток на положительные клетки и отрицательные клетки с учетом результатов детекции, полученных на стадии (1), и вычисление процентной доли положительных клеток среди опухолевых клетокна стадии; и
(3) с учетом результатов вычисления, полученных на стадии (2), прогнозирование того, что, когда процентная доля составляет 30% или более, пациент, вероятно, в достаточной степени будет отвечать на химиотерапию с использованием противоопухолевого средства, содержащего трифлуридин и типирацил гидрохлорид в молярном отношении 1:0,5.
5. Набор для прогнозирования терапевтического эффекта химиотерапии с использованием противоопухолевого средства, содержащего трифлуридин и типирацил гидрохлорид в молярном отношении 1:0,5, в отношении пациента с колоректальным раком, содержащий в качестве реагента антитело, специфически распознающее белок TK1, где терапевтический эффект прогнозируют следующими стадиями (1)-(3):
(1) детекция экспрессии белка TK1 способом иммуногистохимического окрашивания в опухолевых клетках, содержащихся в биологическом образце, полученном от пациента;
(2) классификация опухолевых клеток на положительные клетки и отрицательные клетки с учетом результатов детекции, полученных на стадии (1), и вычисление процентной доли положительных клеток среди опухолевых клетокна стадии; и
(3) с учетом результатов вычисления, полученных на стадии (2), прогнозирование того, что, когда процентная доля составляет 30% или более, пациент, вероятно, в достаточной степени будет отвечать на химиотерапию с использованием противоопухолевого средства, содержащего трифлуридин и типирацил гидрохлорид в молярном отношении 1:0,5.
6. Способ лечения пациента с колоректальным раком, включающий следующие стадии (1)-(4):
(1) детекцию экспрессии белка TK1 способом иммуногистохимического окрашивания в опухолевых клетках, содержащихся в биологическом образце, полученном от пациента;
(2) классификацию опухолевых клеток на положительные клетки и отрицательные клетки с учетом результатов детекции, полученных на стадии (1), и вычисление процентной доли положительных клеток среди опухолевых клетокна стадии;
(3) с учетом результатов вычисления, полученных на стадии (2), прогнозирование того, что, когда процентная доля составляет 30% или более, пациент, вероятно, в достаточной степени будет отвечать на химиотерапию с использованием противоопухолевого средства, содержащего трифлуридин и типирацил гидрохлорид в молярном отношении 1:0,5; и
(4) введения противоопухолевого средства пациенту, который, как прогнозируют, вероятно, в достаточной степени будет отвечать на химиотерапию, на стадии (3).
7. Противоопухолевое средство, содержащее трифлуридин и типирацил гидрохлорид в молярном отношении 1:0,5, где противоопухолевое средство предназначено для применения в лечении пациента с колоректальным раком, который, вероятно, в достаточной степени будет отвечать на химиотерапию с использованием противоопухолевого средства, как прогнозируют способом, включающим следующие стадии (1)-(3):
(1) детекцию экспрессии белка TK1 иммуногистохимическим способом в опухолевых клетках, содержащихся в биологическом образце, полученном от пациента;
(2) классификацию опухолевых клеток на положительные клетки и отрицательные клетки с учетом результатов детекции, полученных на стадии (1), и вычисление процентной доли положительных клеток среди опухолевых клетокна стадии; и
(3) с учетом результатов вычисления, полученных на стадии (2), прогнозирование того, что, когда процентная доля составляет 30% или более, пациент, вероятно, в достаточной степени будет отвечать на химиотерапию с использованием противоопухолевого средства, содержащего трифлуридин и типирацил гидрохлорид в молярном отношении 1:0,5.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2013-105082 | 2013-05-17 | ||
| JP2013105082 | 2013-05-17 | ||
| PCT/JP2014/063085 WO2014185528A1 (ja) | 2013-05-17 | 2014-05-16 | Ｔｋ１タンパク質の発現が亢進した結腸直腸癌患者に対する治療効果予測方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2015153810A true RU2015153810A (ru) | 2017-06-22 |
| RU2677656C2 RU2677656C2 (ru) | 2019-01-18 |
Family
ID=51898502
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2015153810A RU2677656C2 (ru) | 2013-05-17 | 2014-05-16 | Способ прогнозирования терапевтического эффекта для пациента с колоректальным раком, у которого повышена экспрессия белка tk1 |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20160082032A1 (ru) |
| EP (1) | EP2998742A4 (ru) |
| JP (1) | JP6312660B2 (ru) |
| KR (1) | KR101928618B1 (ru) |
| AU (1) | AU2014266278B2 (ru) |
| NZ (1) | NZ714014A (ru) |
| RU (1) | RU2677656C2 (ru) |
| TW (1) | TWI595879B (ru) |
| WO (1) | WO2014185528A1 (ru) |
| ZA (1) | ZA201508415B (ru) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU2017215825B9 (en) * | 2016-02-05 | 2020-11-26 | Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. | Method for treating cancer patients with severe renal impairment |
| WO2017185062A1 (en) * | 2016-04-22 | 2017-10-26 | University Of Southern California | Predictive biomarkers for tas-102 efficacy |
| JP2021522192A (ja) * | 2018-04-18 | 2021-08-30 | エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ | 新規抗チミジンキナーゼ抗体 |
| JP7473727B1 (ja) | 2023-09-20 | 2024-04-23 | 日本車輌製造株式会社 | 鉄道車両 |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU675872B2 (en) * | 1993-08-06 | 1997-02-20 | Brigham Young University Technology Transfer Office | Monoclonal antibodies to thymidine kinase isozymes |
| JP3088757B2 (ja) | 1995-03-29 | 2000-09-18 | 大鵬薬品工業株式会社 | ウラシル誘導体並びにそれを含有する抗腫瘍効果増強剤及び抗腫瘍剤 |
| EP0884051B1 (en) | 1996-09-24 | 2004-12-15 | Taiho Pharmaceutical Company Limited | Cancerous metastasis inhibitors containing uracil derivatives |
| EP1627230B1 (en) * | 2003-05-16 | 2010-09-15 | AroCell AB | Predicting cancer progression |
| US7799783B2 (en) | 2005-01-26 | 2010-09-21 | Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. | Method of administrating an anticancer drug containing α, α, α-trifluorothymidine and thymidine phosphorylase inhibitor |
| CA2594713A1 (en) * | 2005-01-26 | 2006-08-03 | Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. | Anticancer drug containing .alpha.,.alpha.,.alpha.-trifluorothymidine and thymidine phosphorylase inhibitor |
| TWI426909B (zh) | 2006-06-30 | 2014-02-21 | Taiho Pharmaceutical Co Ltd | Radiation therapy enhancer |
| RS56911B1 (sr) * | 2011-08-16 | 2018-05-31 | Taiho Pharmaceutical Co Ltd | Antitumorni agens i postupak predviđanja terapijskog efekta za pacijente sa kolorektalnim kancerom sa kras-mutacijom |
-
2014
- 2014-05-16 TW TW103117299A patent/TWI595879B/zh not_active IP Right Cessation
- 2014-05-16 KR KR1020157035205A patent/KR101928618B1/ko active IP Right Grant
- 2014-05-16 NZ NZ714014A patent/NZ714014A/en not_active IP Right Cessation
- 2014-05-16 EP EP14797564.3A patent/EP2998742A4/en not_active Withdrawn
- 2014-05-16 AU AU2014266278A patent/AU2014266278B2/en not_active Ceased
- 2014-05-16 RU RU2015153810A patent/RU2677656C2/ru active
- 2014-05-16 JP JP2015517145A patent/JP6312660B2/ja active Active
- 2014-05-16 US US14/891,395 patent/US20160082032A1/en not_active Abandoned
- 2014-05-16 WO PCT/JP2014/063085 patent/WO2014185528A1/ja active Application Filing
-
2015
- 2015-11-13 ZA ZA2015/08415A patent/ZA201508415B/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU2014266278B2 (en) | 2017-07-13 |
| EP2998742A4 (en) | 2017-01-18 |
| KR20160007625A (ko) | 2016-01-20 |
| JPWO2014185528A1 (ja) | 2017-02-23 |
| TW201521740A (zh) | 2015-06-16 |
| RU2677656C2 (ru) | 2019-01-18 |
| TWI595879B (zh) | 2017-08-21 |
| JP6312660B2 (ja) | 2018-04-18 |
| AU2014266278A1 (en) | 2015-12-03 |
| ZA201508415B (en) | 2017-11-29 |
| KR101928618B1 (ko) | 2018-12-12 |
| NZ714014A (en) | 2017-06-30 |
| WO2014185528A1 (ja) | 2014-11-20 |
| EP2998742A1 (en) | 2016-03-23 |
| US20160082032A1 (en) | 2016-03-24 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| BR112015007184A2 (pt) | combinação de anticorpos anti-kir e anticorpos anti-pd-1 para tratar câncer | |
| WO2013142796A3 (en) | Methods of treatments using ctla4 antibodies | |
| MX2017014736A (es) | Metodos terapeuticos y diagnosticos para cancer. | |
| WO2016201450A3 (en) | Cancer treatment and diagnosis | |
| NZ628813A (en) | Methods for predicting anti-cancer response | |
| EA201691399A1 (ru) | Способы и готовые лекарственные формы для лечения болезни альцгеймера | |
| MX2007004079A (es) | Detecci??n de niveles elevados de prote??na her-2/neu en celulas cancerosas circulantes y tratamiento. | |
| RU2015153810A (ru) | Способ прогнозирования терапевтического эффекта для пациента с колоректальным раком, у которого повышена экспрессия белка tk1 | |
| CY1123698T1 (el) | Εμπλουτισμος κυκλοφορουντων κυτταρων ογκου μεσω εξαντλησης λευκων αιμοσφαιριων | |
| BR112014024487A2 (pt) | métodos para aumentar a eficácia da terapia baseada em cd37 | |
| EA201691682A1 (ru) | Способы анализирования редких циркулирующих в крови клеток | |
| EA201691143A1 (ru) | Способы лечения гематологических злокачественных опухолей и применение биомаркеров в качестве показателя клинической чувствительности к иммуномодулирующей терапии | |
| CA2888908A1 (en) | Antibodies against kidney associated antigen 1 and antigen binding fragments thereof | |
| GB2523211A (en) | MCT protein inhibitor-related prognostic and therapeutic methods | |
| WO2016201365A3 (en) | Methods for treating cancers | |
| WO2012138691A3 (en) | Diagnosis and treatment of taxane-resistant cancers | |
| RU2013117230A (ru) | Способ оценки присутствия фосфатидилсерина на поверхности мембран эритроцитов | |
| RU2013135809A (ru) | Способ прогнозирования эффективности химиотерапии у больных со злокачественными новообразованиями эпителиальных тканей | |
| EA201890816A1 (ru) | Вариант 7as андрогенового рецептора как биомаркер для выбора лечения пациентов с метастатическим раком простаты, резистентным к кастрации (mcrpc) | |
| EP3139170A3 (en) | Method of evaluating glioblastoma multiforme patient applicable to immunotherapy treatment based on dendritic cell tumor vaccines and method of prognosticating survival rate in glioblastoma multiforme patient after treatment | |
| EA201690995A1 (ru) | Способы обнаружения и количественного анализа циркулирующих эндотелиальных клеток | |
| WO2016018524A8 (en) | E2f4 signature for use in diagnosing and treating breast and bladder cancer | |
| RU2013110587A (ru) | Способ прогнозирования эффективности лечения пациентов с неходжкинской лимфомой высокой степени злокачественности | |
| RU2012127736A (ru) | Способ оценки радиочувствительности рака верхних дыхательных путей | |
| RU2015117686A (ru) | Определение содержания GC-богатой последовательности генома (GC-ДНК) в составе циркулирующей внеклеточной ДНК плазмы периферической крови как способ определения уровня гибели клеток при хронических заболеваниях, при физиологических состояниях (беременность) и при хроническом действии неблагоприятных факторов окружающей среды на организм человека |