TW201521717A - 異丁苯丙酸鈉錠及製備包含異丁苯丙酸鈉之醫藥組合物之方法 - Google Patents

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Abstract

本發明係關於一種異丁苯丙酸鈉(sodium ibuprofen)組合物及製備包含異丁苯丙酸鈉之錠劑及囊片之方法。該調配物之優點在於其可以形成低鈉含量的錠劑且進一步提供表現改良的物理穩定性、高錠劑硬度及高強度，外加優異的溶解性及生物利用度特徵之錠劑。該調配物及方法之進一步優點在於其可大量生產，不會出現不可接受量的不良錠劑。

Description

異丁苯丙酸鈉錠及製備包含異丁苯丙酸鈉之醫藥組合物之方法
本發明係關於一種比其他可自商品購得之異丁苯丙酸鈉劑型具有低鈉含量之新穎異丁苯丙酸鈉核心及包衣錠劑/囊片組合物，及係關於一種製備該異丁苯丙酸鈉核心及相應的醫藥上可接受組合物之方法。該異丁苯丙酸鈉核心及包衣核心異丁苯丙酸鈉組合物及調配物之優點在於其所形成之錠劑/囊片核心給患者之最高每日鈉含量小於140mg/天(基於該錠劑/囊片組合物計算)，及進一步提供異丁苯丙酸鈉錠/囊片核心及相應的包衣異丁苯丙酸鈉核心，其表現改良的物理穩定性、高錠劑/囊片硬度及高異丁苯丙酸鈉核心強度，外加及平衡的優異溶解度及生物利用度特徵。該醫藥上可接受異丁苯丙酸鈉核心及包衣核心組合物、調配物及其製備方法之進一步優點在於其可進行大量商業生產，不會出現不可接受量的不良錠劑。
異丁苯丙酸之固體劑型係眾所周知。雖然異丁苯丙酸之錠劑組合物可自商品購得，但不良的錠劑壓縮、穩定性及崩解性仍然係關鍵的調配問題。雖然一般在低壓縮力下壓縮形成之錠劑亦比在高壓縮力形成的錠劑更快溶解，但在較低壓力下產生的錠劑通常具有高度的脆性。國際專利公開案第WO 2004/035024 A1號係異丁苯丙酸鈉劑型之 典型實例。然而，該錠劑僅具有充足，但並非最佳的硬度，且其總鈉含量高，對患者不利，尤其對可直接自藥局取得這種藥物之常用者及每日使用者不利。此外，在服用前，該錠劑之粉碎及破裂會導致每錠劑的活性成份之劑量不一定及有缺陷之核心，其包括碎落及黏著。此外，高脆性亦會引起錠劑破裂，從而在工廠處理期間造成浪費。
本發明解決此等及與先前技術相關之其他問題。本發明提供一種比可自商品購得之異丁苯丙酸鈉劑型具有低鈉含量之改良的異丁苯丙酸鈉錠核心，及進一步提供一種具有與優異溶解度平衡之最佳硬度、低脆性及高穩定性之錠劑/囊片，且其具有有效成本製造方法之額外優勢。
本發明之優點在於提供一種醫藥組合物，其包括具有低鈉含量(基於該組合物計算)之含異丁苯丙酸鈉的核心。本發明提供一種呈錠劑或囊片形式且進一步包括至少一層包衣之醫藥組合物，其中服用兩個該核心之人所得之異丁苯丙酸的Tmax為約40分鐘或更短。本發明提供一種醫藥組合物，其中該核心進一步包括至少一種結合劑。本發明提供一種醫藥組合物，其中該核心之異丁苯丙酸鈉係呈二水合物形式存在，且其中該異丁苯丙酸鈉二水合物之含量占該醫藥組合物核心重量之50至90重量%。本發明提供一種呈包衣錠劑或包衣囊片形式之醫藥組合物，該醫藥上可接受組合物含於25℃下的40mL無二氧化碳之水中之水溶液的pH係在6.0至8.0的範圍內。本發明亦提供一種醫藥組合物，其進一步包括一或多種額外賦形劑，其含量占該醫藥組合物核心重量之0.1至20重量%，及其中該一或多種醫藥上可接受結合劑及其他賦形劑之含量占該醫藥組合物核心重量之10至50重量%。本發明提供一種具有大於30N的硬度之醫藥組合物及其中該一或多種醫藥上可接受包衣之含量占該醫藥組合物核心重量之0.1至10重量%。本發明提 供一種醫藥組合物，其對患者提供的總每日鈉含量小於140mg/天(包括約134mg/天或更低)，且依22.3mg/劑量單位的鈉含量，每日六個劑量提供給需要用異丁苯丙酸鈉治療的患者。本發明提供一種製備包含具有低於140mg/天之低每日鈉含量的異丁苯丙酸鈉核心之醫藥組合物之方法，其中服用兩個該核心之人所得之異丁苯丙酸的Tmax為約40分鐘或更短，其進一步包括將該醫藥組合物壓縮成具有大於30N的硬度之核心之步驟。本發明提供一種醫藥上可接受組合物及一種製備該異丁苯丙酸鈉核心及相應的包衣錠劑及囊片之方法，其具有高異丁苯丙酸鈉核心強度及硬度、相對於自商品購得之異丁苯丙酸鈉調配物具有低鈉含量，及進一步提供一種具有優異的溶解性質及生物活性之異丁苯丙酸鈉。本發明進一步提供一種製備異丁苯丙酸鈉組合物之方法。該方法包括將異丁苯丙酸鈉與適宜的賦形劑組合。此外，提供一種對最有效製造大批量的錠劑及囊片之製備該錠劑及囊片之最佳方法。
隨附實施方式、實例及圖示進一步詳盡說明本發明及其優勢。
表1顯示異丁苯丙酸鈉錠藥物之代表性組合物及賦形劑在該調配物中之功能；表2顯示包含乳糖之異丁苯丙酸鈉錠藥物之代表性組合物及賦形劑在調配物中之功能；圖1表示製備256.25mg異丁苯丙酸鈉錠之代表性流程圖；表3概述用於製備256.25mg包衣錠劑之代表性異丁苯丙酸鈉調配物；表4概述用於製備256.27mg包衣錠劑之包含乳糖之代表性異丁苯丙酸鈉調配物；表5概述用於製備包衣異丁苯丙酸鈉錠及囊片之包覆系統； 表6概述製備異丁苯丙酸鈉核心之滾壓機壓縮參數；表7概述異丁苯丙酸鈉錠壓縮數據；表8概述異丁苯丙酸鈉囊片壓縮數據；表9概述異丁苯丙酸鈉包衣錠劑之硬度數據；表10概述異丁苯丙酸鈉包衣錠劑之硬度數據；表11概述製程中異丁苯丙酸鈉錠統計數據；表12概述製程中異丁苯丙酸鈉錠硬度數據；表13概述製程中異丁苯丙酸鈉囊片硬度數據；表14概述一批含乳糖異丁苯丙酸鈉的之堆積脆性數據；表15(a)、3(b)及3(c)顯示異丁苯丙酸鈉錠之代表性組合物；此等調配物係用於實例4中所揭示之生物試驗；表16概述異丁苯丙酸鈉藥物試驗數據；表17概述IBU藥物動力學參數；圖2表示來自實例4生物試驗之異丁苯丙酸平均血漿濃度測定值隨時間之變化。原型I-III分別對應於來自實例10之調配物I-III(表15(a)-15(c))；圖3表示來自實例4生物試驗之異丁苯丙酸平均血漿濃度測定值(半對數比例)隨時間之變化。原型I-III分別對應於來自實例10之調配物I-III(表15(a)-15(c))；圖4表示來自實例4生物試驗之異丁苯丙酸平均血漿濃度測定值歷經第一段兩小時之變化。原型I-III分別對應於來自實例10之調配物I-III(表15(a)-15(c))；圖5概述許多異丁苯丙酸鈉之組合物在25℃/60%相對濕度(RH)下之穩定性數據；圖6概述許多異丁苯丙酸鈉之組合物在25℃/60%相對濕度(RH)下及在25℃/60%相對濕度(RH)S下之穩定性數據； 圖7概述許多異丁苯丙酸鈉之組合物在30℃/65%相對濕度(RH)下及在30℃/60%相對濕度(RH)S下之穩定性數據；圖8概述異丁苯丙酸鈉的組合物在30℃/65%相對濕度(RH)下及在30℃/65%相對濕度(RH)S下之溶解數據；圖9概述許多異丁苯丙酸鈉之組合物在40℃/75%相對濕度(RH)下及在30℃/60%相對濕度(RH)U下之溶解數據；圖10概述許多異丁苯丙酸鈉之組合物在40℃/75%相對濕度(RH)下及在40℃/75%相對濕度(RH)S下之溶解數據；圖11概述許多異丁苯丙酸鈉之組合物在25℃/60%相對濕度(RH)U下之溶解數據；圖12概述許多異丁苯丙酸鈉之組合物在25℃/60%相對濕度(RH)及在25℃/60%相對濕度(RH)S下之溶解數據；圖13概述許多異丁苯丙酸鈉之組合物在30℃/65%相對濕度(RH)下及在30℃/60%相對濕度(RH)U下之溶解數據；圖14概述許多異丁苯丙酸鈉之組合物在30℃/65%相對濕度(RH)下及在30℃/65%相對濕度(RH)S下之溶解數據；圖15概述許多異丁苯丙酸鈉之組合物在40℃/75%相對濕度(RH)下及在30℃/60%相對濕度(RH)U下之溶解數據；及圖16概述許多異丁苯丙酸鈉之組合物在40℃/75%相對濕度(RH)下及在40℃/75%相對濕度(RH)S下之溶解數據。
本發明提供一種異丁苯丙酸鈉核心及藉由壓縮而形成之相應包衣錠劑及囊片。文中所述之成份及方法可製造具有有利特徵的錠劑及囊片，包括快速溶解及優良的錠劑強度。如文中所用，詞語「錠劑」意欲包括錠劑、囊片、膠囊狀錠劑、藥丸或其任何其他類似物。此外，「錠劑」係指一種小型，基本上呈任何形狀的固體丸粒之醫藥組 合物。錠劑形狀可為圓柱形、球形、矩形、囊狀或無規狀。
如文中所用，術語「約」(或「大約」)意指該特定值可隨該數值之性質及其測定方法而在熟悉此項技術者可接受的範圍內。
錠劑強度通常係藉由徑向壓縮試驗(亦稱為巴西試驗(Brazilian test))測量。參見例如Pharmaceutical Dosage Forms：Tablets.第3版，第1卷，由Larry Augsburger及Stephen Hoag編輯，第606頁。當錠劑以一特定方式破碎時，則將結果評定為抗拉強度。更一般而言，錠劑破裂之最大負荷係稱為抗碎強度或破碎力。此測量之SI單位為牛頓(N)，然而有時使用Strong Cobb單位(SCU)及公斤力(Kiloponds)(Kp)。達到適宜強度的錠劑對於在壓縮之後處理期間、在包覆膜衣期間及運送包裝產品時避免破碎相當重要。
本發明之錠劑亦包括一或多種水溶性賦形劑。賦形劑係異丁苯丙酸鈉核心或包衣中除該活性物外之任何成份，及其包括結合劑、稀釋劑、崩解劑、調味劑、著色劑、助滑劑、酸味劑及甜味劑。
就本申請案之目的而言，「結合劑」係指在製粒之前或期間為形成顆粒及/或增進在壓縮期間之內聚壓實所添加的一或多種成份。本發明之結合劑至少包括微晶纖維素(MCC)及甘露醇。MCC係一種在水中經剪切成由數百萬不溶性微晶構成的三維基質之成份，其形成極度穩定、觸變膠體。已證實其係穩定、安全及生理學上惰性之天然物質。微晶纖維素(MCC)在製錠技藝中因其獨特的可壓縮性及承載容量而得名。其作為固體劑型之賦形劑時，可表現出優異的特性。其可在廣範圍的壓縮壓力下充分壓實，具有高結合能力並產生極度硬、穩定，但仍可快速崩解之錠劑。其他優勢包括低脆性、固有潤滑性及在所有結合劑中最高的稀釋潛力。此等特性使得MCC特別適用為藉由滾壓機壓縮、直接壓縮、及濕式製粒製備調配物時之填充劑及結合劑。甘露醇，及較佳為具有中等粒度之噴霧乾燥D-甘露醇，亦係具有 良好可壓縮性之優良稀釋劑-結合劑。二氧化矽亦因其結合劑特徵而被認可並用於文中。一般技術者應進一步瞭解可添加其他結合劑以調配文中所預期之組合物。
該錠劑亦可包含改善粉末混合物之流動及使錠劑重量變化最小之一或多種助滑劑材料。本發明可使用諸如二氧化矽之助滑劑。一般技術者應進一步瞭解可添加或改用其他助滑劑，以調配文中所預期之組合物。
此外，本發明之錠劑包括潤滑劑，以便於所完工之錠劑在壓縮之後自模頭排出，並預防錠劑黏合在沖模面及彼此黏合。文中所包括之兩種該等成份為MCC及月桂基硫酸鈉。此外，異丁苯丙酸鈉作為活性成份之一獨特特徵係其本身亦為良好的潤滑劑。一般技術者應進一步瞭解可添加或改用其他助滑劑，以調配文中所預期之組合物。
如文中所用，術語「崩解劑」係指可促進包含本發明醫藥調配物的醫藥組合物在水(或包含水之活體內流體)中崩解的一或多種物質。在某些實施例中，該崩解劑組分包括微晶纖維素(MCC)及一或多種交聚維酮、海藻酸、海藻酸鈉、海藻酸鉀、海藻酸鈣、離子交換樹脂、羧基甲基纖維素、羥基丙基纖維素、矽酸鈣、金屬碳酸鹽、碳酸氫鈉、檸檬酸鈣或磷酸鈣。一般技術者應進一步瞭解可添加或改用其他崩解劑，以調配文中所預期之組合物。
稀釋劑在文中係廣泛地指除了活性藥物以外再加至錠劑或囊片中之非活性成份或填充劑。甘露醇及MCC連同其等之其他特徵均可視作稀釋劑。一般技術者應進一步瞭解可添加或改用其他稀釋劑，以調配文中所預期之組合物。
此外，及視需要時，可包括常用於醫藥調配物中之其他物質，諸如香料(例如焦糖香料、草莓香料、樹莓香料、櫻桃香料、麥力甜 (magnasweet)135、青檸檬香料、葡萄香料、水果萃取物及增味劑(prosweet))、風味增強劑及甜味劑(例如蔗糖素、天冬甜素、糖精鈉、山梨糖醇、葡萄糖、蔗糖)、酸味劑(例如檸檬酸)、染料或著色劑。一般技術者應進一步瞭解可添加或改用其他調味劑，以調配文中所預期之組合物。
如文中所用，「具有低鈉含量」係指提供小於140mg/天的最大每日鈉含量之醫藥上可接受組合物。21 CFR 201.64「Labeling Requirements for Over-the-Counter Drugs」陳述OTC藥品中鈉含量之主題。若最大每日劑量包括大於140mg每天的鈉之量，則必須提出警告。若產品所標示的最大每日劑量中之鈉含量大於140毫克，則意欲口服之OTC藥品之標示應包含標題「警告」之下的描述(或若外加警告說明則為「警告文」)，「若您的飲食有[粗字體][加上特別符號]1鈉限制，則請在使用之前諮詢醫生」。文中所揭示的本發明之一優勢在於不需要該警告。計畫使總計140mg/天的鈉分成多次劑量提供。例如，實例2揭示一種包含256.27mg異丁苯丙酸鈉之錠劑。此等於200mg異丁苯丙酸的劑量。使用僅包含少量鈉之賦形劑時，實例2之單一錠劑或囊片所提供的鈉含量約23mg/劑量單位。服用此錠劑，個體可服用六個單位劑量且仍然低於每日最大允許量的1200mg/天之OTC異丁苯丙酸劑量及低於140mg/天鈉臨限值二者。根據本發明，計畫使本發明組合物中可再包含少量額外鈉，諸如來自實例2之月桂基硫酸鈉(SLS)。然而，本發明組合物仍然提供總計少於140mg/天的鈉含量。
醫藥工業利用各種方法將醫藥劑化合成錠劑調配物。製備用於製錠之成份或該成份之子群時，文中所揭示用於本發明組合物之較佳方法係滾壓機壓縮。雖然具有所有的益處，製粒製程提供諸如改善材料流動性及含量均一性，但滾壓機壓縮可在濕式製粒中對水分、溶劑 或加熱(乾燥)敏感性化合物提供獨特的優勢。在滾壓機壓縮中，粉末係送入兩個反向旋轉的滾筒中，其因摩擦而吸引粉末至滾筒之間並壓實該粉末。滾壓機壓縮看似一種簡單的製程，但基本機制因涉及到大量材料特性及機械變數而變得複雜，諸如材料流動特性、與滾筒表面之摩擦、可壓縮性、壓塑性、彈性特性、空氣滲透性、滾筒表面、滾筒尺寸、滾筒壓力、輥縫、滾筒速度、進料方法及條件(重力或螺桿、螺桿設計、真空或非真空)及進料壓力。實際上，滾壓機壓縮調配物及方法發展仍然依賴於經驗、嘗試錯誤法及實驗之設計。顯然需要基於基本瞭解但亦考量實際應用性來開發滾壓機壓縮產物製程發展及放大規模的方法。
在滾壓機壓縮製程中一般有三個可控制的參數：滾筒壓力、輥縫(或當不控制帶隙時，可由進料螺桿速度控制條帶厚度)及滾筒速度。因為固體混合物形成條帶之固結性係在滾壓機壓縮期間粉末內機械應力(垂直應力及剪切應力)之結果，所以藉由檢測其與垂直(壓縮性)應力及剪切應力之相關性來探討所有參數。
將本發明之錠劑形成所需形狀同時仍維持其基本特徵之任何方法係涵蓋於本發明之範疇內。
可在製備錠劑組合物期間，藉由使組合物達到基本上均勻混合之任何方法混合及研磨錠劑成份。
一旦製備好錠劑組合物，即可形成不同的形狀。在較佳實施例中，該錠劑組合物係經壓製成一種形狀。此方法可包括將該錠劑組合物置入一種模型中，對該組合物施加壓力，使該組合物之形狀為與該組合物接觸之模型表面形狀。在最常用的錠劑壓製中可調整之參數可對文中所揭示本發明所預期錠劑之最終強度及穩定性具有較大的影響。此等參數(包括模具形狀、預壓縮強度、壓縮力、轉台速度)係可以調整，且會影響錠劑硬度及核心缺陷(包括構成該核心之初級顆粒 的碎落及黏著)。
相較於其他異丁苯丙酸鈉劑型，異丁苯丙酸鈉之調配物之優勢在於使用異丁苯丙酸鈉調配可以形成具有低鈉含量之異丁苯丙酸鈉核心且進一步提供表現改良的物理穩定性、高核心硬度及高核心強度，外加優異的溶解度及生物利用度特徵之錠劑。本發明異丁苯丙酸鈉組合物之另一優勢在於目前市面上可購得之異丁苯丙酸製劑包含呈酸形式之難溶的活性成份。然而本發明異丁苯丙酸鈉核心及組合物之另一優勢在於提供具有必須的穩定性及溶解性(包括(例如)所要求的Tmax)之包衣錠劑/囊片。本發明異丁苯丙酸鈉組合物除了其他最佳參數外，尚具有改良的Tmax。
根據一項實施例，提供一種包括一個核心之醫藥組合物，該核心包括異丁苯丙酸鈉，該組合物具有低鈉含量。本發明上下文中之表述「錠劑核心」意指不含糖衣或膜衣之錠劑或囊片。
根據一項實施例，提供一種進一步包括至少一層包衣之呈錠劑或囊片形式之醫藥組合物。
根據一項實施例，提供一種包括一個核心之醫藥組合物，該核心包含異丁苯丙酸鈉，該組合物中異丁苯丙酸鈉對總鈉含量之比例為約11：1。該醫藥組合物進一步包括一個包衣核心，該核心包含異丁苯丙酸鈉，該包衣核心具有少於23mg/劑量單位的鈉含量。進一步提供一種醫藥組合物，其中服用兩個該核心之人所得之異丁苯丙酸的Tmax為約40分鐘或更短。
根據一項實施例，提供一種醫藥組合物，其中該核心進一步包括至少一種結合劑。
根據一項實施例，該組合物包括至少一種結合劑。適宜的結合劑實例為糖類(諸如蔗糖、葡萄糖、果糖及乳糖)、己糖(諸如甘露醇、木糖醇、麥芽糖醇、山梨糖醇)、水解或酶裂解澱粉(諸如麥芽糊精)、 環糊精(諸如P-及y-環式糊精)及其組合物。
根據一項實施例，該異丁苯丙酸鈉錠係呈二水合物形式存在。本發明上下文中之表述「異丁苯丙酸鈉水合物」包括異丁苯丙酸鈉之所有水合物(包括異丁苯丙酸鈉二水合物)、外消旋異丁苯丙酸之鈉鹽以及對映異構體S(+)-異丁苯丙酸及R(-)-異丁苯丙酸之鈉鹽及此等對映異構體的混合物之鈉鹽。較佳使用S(+)-異丁苯丙酸鈉水合物及特定言之外消旋異丁苯丙酸鈉水合物。根據一實施例，該異丁苯丙酸鈉水合物係異丁苯丙酸鈉二水合物。
根據另一個實施例，可添加其他鹽形式的異丁苯丙酸至本發明的核心及相應的組合物中。典型實例包括(但不限於)異丁苯丙酸鈣、異丁苯丙酸鉀、異丁苯丙酸賴胺酸鹽、異丁苯丙酸精胺酸鹽、異丁苯丙酸之碳酸鹽、磷酸鹽、磷酸酯、磷酸氫鹽、氧化物、氫氧化物、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、乙酸鹽或丙酸鹽，特定言之鹼式鈉鹽、檸檬酸三鈉、酒石酸二鈉、酒石酸二鉀、氧化鎂、氧化鈣、氫氧化鎂、氫氧化鈣、碳酸鎂、碳酸鈣、磷酸氫二鈉、磷酸氫二鉀、磷酸三鈉、磷酸三鉀、磷酸三鈣、乙酸鈉、乙酸鉀、丙酸鈉等，鹼性胺基酸，諸如賴胺酸及精胺酸，及其組合物。
根據一項實施例，提供一種pH 6.0至8.0之無碳酸鹽核心及相應的組合物。該核心及組合物可在酸性介質中形成顯著過飽和之溶液，有助於快速再吸收。與已知異丁苯丙酸藥物相比較，本發明因此可在作用點上更快達到有效血液含量及濃度，及藉此加速開始鎮痛作用，以及在作用點上更快達到最高血液含量及濃度。經過大量活體內試驗證實，使用習知異丁苯丙酸調配物時，需於投與後約1.5小時才能達到最高血液含量。相較之下，不含崩解劑之本發明錠劑在約35分鐘之後即可達到最大血液含量。本發明之錠劑因此可以特別快速治療疼痛及，並降低因鎮痛作用開始太慢而使患者再服用另一錠 劑之危險。
根據一項實施例，該異丁苯丙酸鈉錠包括異丁苯丙酸鈉二水合物，其含量占該醫藥組合物重量之50至99.9重量%。
根據一項實施例，該異丁苯丙酸鈉錠包括異丁苯丙酸鈉二水合物，其含量占該醫藥組合物重量之60至90重量%。
根據一項實施例，該異丁苯丙酸鈉錠進一步包括一或多種額外的賦形劑或填充劑。該醫藥組合物係呈包衣錠劑或包衣囊片之形式，該醫藥上可接受組合物之水溶液之pH係在6.0至8.0的範圍內。
根據一項實施例，該異丁苯丙酸鈉錠進一步包括一或多種醫藥上可接受賦形劑，其含量占該醫藥組合物之10至50重量%。較佳使用水溶性賦形劑。較佳的適宜賦形劑實例為糖類(諸如蔗糖、葡萄糖、果糖及乳糖)、己糖(甘露醇、木糖醇、麥芽糖醇、山梨糖醇)、水解或酶裂解澱粉(諸如麥芽糊精)、環糊精(諸如P-及y-環糊精)、非交聯(水溶性)聚乙烯吡咯啶酮、聚乙烯醇、聚乙二醇、聚丙二醇、鹼金屬鹽、鹼土金屬鹽及有機或無機酸之銨鹽，特定言之鈉、鉀、鎂及鈣鹽(諸如氯化鈉、氯化鉀、氯化鎂、硫酸鈉、硫酸鉀、硫酸鎂、二檸檬酸三鎂、二檸檬酸三鈣、乳酸鈣、葡萄糖酸鈣、磷酸氫鈣及類似物)。尤其佳的賦形劑係己糖(諸如山梨糖醇及甘露醇)、非交聯聚乙烯吡咯啶酮、麥芽糊精及氯化鈉，特定言之水溶性、非交聯聚乙烯吡咯啶酮，其顯然亦適用於延遲胃中異丁苯丙酸的沉澱。
根據一項實施例，該醫藥組合物包括一個具有至少一層包衣之包衣核心，其包括糖衣或膜衣，其中所有的傳統糖衣及膜衣材料係原則上適用作包衣之材料。該包衣之厚度不重要，然而一般而言，基於該錠劑核心重量計，該包衣之比例僅為約1至10重量%，包括約3至6重量%。包衣及包衣材料之適宜實例可發現於實例中。
根據一項實施例，該異丁苯丙酸鈉錠/囊片包括大於30N的硬 度。
根據一項實施例，該異丁苯丙酸鈉錠/囊片包括大於40N的硬度。
根據一項實施例，該異丁苯丙酸鈉錠/囊片包括大於80N的硬度。
根據一項實施例，該異丁苯丙酸鈉錠/囊片包括大於90N的硬度。
該錠劑亦可包覆可快速溶解的水溶性聚合膜包衣。膜衣包括通常藉由噴霧技術使典型的聚合薄膜均勻沈積至底材上。包覆膜衣方法之優勢包括使最終劑型之重量增加量最小、減少加工時間及改良耐碎裂性。視需要而定，該包衣組合物包含調味劑，以遮蔽活性成份之氣味。此外，拋光劑(諸如巴西棕櫚蠟)可用作包覆製程之一部份。一般技術者會進一步瞭解可添加或改用其他包衣材料，以調配文中所預期之組合物。此外，除了包覆膜衣方法以外之方法亦包括在本文中。
實例
實例1
以下為發明者所預期之調配物之實施例。取200mg異丁苯丙酸鈉錠，其為圓形，淺褐色膜衣錠劑，經黑墨水印刷，每劑量單位包含256.25mg的異丁苯丙酸鈉二水合物(相當於200mg劑量的異丁苯丙酸)。
表1概述一種異丁苯丙酸鈉錠藥物之組成及該調配物中賦形劑之功能。
實例2
含乳糖之200mg劑量的異丁苯丙酸鈉包衣囊片之另一組合物及該調配物中賦形劑之功能概述於表2中。取200mg異丁苯丙酸鈉錠，其為圓形，淺褐色膜衣錠劑，經黑墨水印刷，每劑量單位包含256.27mg的異丁苯丙酸鈉二水合物(相當於200mg劑量的異丁苯丙酸)。
實例3
本實施例係本發明者依據實例1所預期之更大規模批量調配物。使用約150萬錠劑之代表性批量大小製備一批異丁苯丙酸鈉錠。
異丁苯丙酸鈉之製備方法係由七個單元操作組成：稱重、混合、滾壓機壓縮/研磨、混合、壓縮、包覆/拋光、及印刷。分別在配藥時稱出各單元操作之組分。
各異丁苯丙酸鈉預混合物製法係將異丁苯丙酸鈉二水合物、甘露醇、及膠體二氧化矽混合並分層過篩至箱子中。將該箱子內容物混合至均勻。隨後使用裝備有組合研磨機之滾輪壓實機，將該混合物經滾壓機壓實並研磨成顆粒。在該滾壓機壓縮步驟之後，將微晶纖維素、甘露醇、膠體二氧化矽、及月桂基硫酸鈉過篩並添加至箱中，形 成該壓縮混合物。將該箱之內容物混合至均勻。將該壓縮混合物在旋轉錠劑壓製機上壓縮成錠劑。在設定之後，在製程中進行以下測試：平均重量(421至439mg，目標430mg)及平均硬度。在整個壓縮階段進行製程中測試(平均重量及平均硬度)以確保所產生的錠劑核心之品質。在壓縮之後，使用加甜味之膜衣包覆該核心，並在膜衣包覆機中施加巴西棕櫚蠟(Carnauba Wax)拋光層。
a.兩箱材料組成一批。
b.異丁苯丙酸鈉二水合物應分成50.0kg等分(四份)。
c.應將甘露醇應分成三等分5.20kg以用於甘露醇/膠體二氧化矽混合物。
d.應將膠體二氧化矽分成三等分0.78kg以用於甘露醇/膠體二氧化矽混合物。
e.應將甘露醇分為12.0kg三等分。
f.若製粒之產率(理論產率%)超出指定範圍(97.0-102.0%)，則壓縮混合物組分應基於實際產率計算。
g.製備過量的包衣懸浮液以先填充生產線(priming of lines)；包衣懸浮液為20%固體。
h.製備一罐膜衣溶液供包覆該批次(2箱)。
i.不會出現在最終劑型中，基本上已在加工期間移除。
j.配送過量的墨水及醇，以供設定。其用量包括在加工期間可能使用不到的過量。
k.若需要，可使用醇稀釋墨水。
實例4
本實施例係本發明者依據實例3所預期之更大規模批次調配物。利用約679,000錠劑之代表性批量大小製備包含乳糖之包衣異丁苯丙酸鈉錠之批量。
實例5
使用以下包衣系統製備用於錠劑及囊片產物之包衣異丁苯丙酸鈉核心之其他實例概述於表5中。
實例6
製備方法及製程控制之描述
製備200mg異丁苯丙酸鈉錠之流程圖係闡述於圖1中。
實例7
以下製備程序闡述200mg異丁苯丙酸鈉錠之製備方法步驟。
製備方法
以下製備程序闡述200mg藥物異丁苯丙酸鈉錠之製備方法步驟。
稱重
稱出所指示量的各組分，並將其置於分別適當標記的容器中。
混合(異丁苯丙酸鈉預混合物)
在箱混合器中混合製粒混合物。一批係由十箱組成。依以下程序為各箱裝料：
1)製備甘露醇與膠體二氧化矽之混合物。
2)經由#20網篩將所有的成份過篩至適宜的容器中，將所有的成份分開。
3)交替添加等分之異丁苯丙酸鈉二水合物、甘露醇、及甘露醇/膠體二氧化矽混合物等材料至該箱中，直至所有材料均進入該箱中為止。
將材料在17rpm±1rpm下混合3至15分鐘。十個箱分別重複進行混合步驟。
滾壓機壓縮/研磨
將預混合物直接自用於混合之箱子送入滾輪壓實機中。將滾壓機壓縮保持在表6所列之參數下，以產生可接受之條帶。
繼滾壓機壓縮之後，經由裝備有1.5mm網篩之配備之震動研磨機加工該條帶。將研磨好之材料收集至適宜的容器中。
混合(壓縮混合)
在箱混合器中混合壓縮混合物，以分別製成每箱等量之顆粒。 依以下程序為各箱裝料：
1)使用適宜的容器，將膠體二氧化矽與微晶纖維素組合。
2)將膠體二氧化矽/微晶纖維素混合物、月桂基硫酸鈉、及甘露醇通過#20網篩進行過篩。
3)將過篩之膠體二氧化矽/微晶纖維素混合物、月桂基硫酸鈉、及甘露醇添加至含於該箱中之製粒用之異丁苯丙酸鈉中。
將材料在17rpm±1rpm下混合9至18分鐘。
由每一批各十箱重複進行此程序。
壓縮
使用裝備有圓形或膠囊狀模具之旋轉錠劑壓製機，將壓縮混合物壓實成囊片核心。測量平均重量以確保含量均一性。藉由調整填充深度，修正與目標重量之偏差。測量平均硬度以確保核心之性能及堅固性。在經過除塵器及金屬探測器之後，將錠劑收集於適宜的儲存容器中。對於包衣異丁苯丙酸鈉錠及囊片之示範性壓縮參數係概述於表7及8中。應瞭解該壓縮參數之更廣範圍仍適用於根據本發明。
代表性異丁苯丙酸鈉錠及囊片之壓縮力及硬度數據係概述於表9-13中。
a.硬度係自scu換算成N及厚度係自in換算成mm。
懸浮液製備
1)將已著色的膜衣材料添加至水中並混合至少30分鐘。
2)將甜味劑及一或多種香料劑添加至該懸浮液中並連續混合至少15分鐘。
膜衣
1)將一定量之囊片或錠劑核心轉移至適宜大小的塗覆盤中。利用準備好的塗覆系統，將計算量的懸浮液施用至囊片或錠劑床。
一旦完成施加包衣懸浮液，則將巴西棕櫚蠟(Carnauba Wax)通過網篩過篩至該囊片或錠劑床。
2)滾轉囊片或錠劑以分配巴西棕櫚蠟(Carnauba Wax)。
3)自塗布機排出囊片或錠劑至適宜的容器中。
印刷
在產生可接受印刷品質的速度下，利用平板印刷機在囊片或錠劑之一面用黑墨水(若需要可利用異丙醇稀釋)印刷。
包裝
藉由習知技術包裝錠劑或囊片
實例8
來自實例1的異丁苯丙酸鈉包衣錠劑之脆性數據。
異丁苯丙酸鈉組合物之穩定性及溶解性試驗係概述於圖5-12中。
實例9
概述來自實例15(a)的包衣異丁苯丙酸鈉的包衣組合物之脆性數據係概述於表14中。包含乳糖之異丁苯丙酸鈉批量之示範性體積脆性數據為0.47%。在指定旋轉次數之後，根據USP<1216>錠劑脆性測試檢測脆性。
實例10
用於比較異丁苯丙酸鈉原型錠劑的吸收之初步試驗
此初步試驗係與當前市面上異丁苯丙酸產品(後文中為「參考標準」)比較，評估三種不同異丁苯丙酸鈉原型錠劑之吸收曲線。
此試驗之目的係比較參考標準物與異丁苯丙酸鈉原型錠劑中的異丁苯丙酸之吸收速度及程度(至長達6小時)。
整體試驗設計及計畫描述
此係單一劑量、隨機、開放標示、住院患者、四向交叉組合試驗。計畫登入十六位健康的男及女個體(各性別之人數大約相等)，以確保至少12位個體完成該試驗。將該等個體隨機分配成1至4種給藥順序，並在每個試驗期間，先禁食一夜後才接受400mg劑量的各異丁苯丙酸調配物。每個試驗期間之投藥間隔至少48小時。在各四個試驗期間，在6小時內自各個體收集十八個血液樣品(各3mL)至含肝素鈉之試管中，用於分析外消旋異丁苯丙酸。在該試驗期間，自各個體共抽出約216mL的血液(除約需要用於安全及妊娠評估之30mL血液外)。在該試驗期間使個體入住現場。
試驗藥物之同一性
表15(a)至15(c)描述用於生物試驗之原型I-III。
表15(c)：調配物III 調配物III係製造成圓形褐色錠劑。無包衣的錠劑重量為450mg。
‧治療A：在0小時時，2 x異丁苯丙酸鈉256mg原型錠劑調配物I(等於400mg異丁苯丙酸)；‧治療B：在0小時時，2 x異丁苯丙酸鈉256mg原型錠劑調配物II(等於400mg異丁苯丙酸)；‧治療C：在0小時時，2 x異丁苯丙酸鈉256mg原型錠劑調配物III(等於400mg異丁苯丙酸)；‧治療D，參考：在0小時時，2 x參考標準物200mg(總劑量=400 mg)。
所有治療皆係在禁食條件下投藥。
進行治療
生物分析方法
利用高性能液相層析串聯質譜法/質譜法(HPLC MS/MS)之已驗證檢測法分析血漿樣品中之外消旋IBU。
以下PK參數係源於：AUCL、Cmax、Ln AUCL、Ln Cmax、Tmax、Tmec(達到6.4mcg/mL血漿濃度的時間)、T20(達到20mcg/mL血漿濃度之時間)及Tlag(從開始投藥至開始吸收之間延遲的時間)。
藥物動力學比較
評估以下之成對比較：
‧異丁苯丙酸鈉原型錠劑調配物I(治療A)對參考標準物(治療D)
‧異丁苯丙酸鈉原型錠劑調配物II(治療B)對參考標準物(治療D)
‧異丁苯丙酸鈉原型錠劑調配物III(治療C)對參考標準物(治療D)
統計分析
使用差異分析(ANOVA)分析不同治療之間的AUCL及Cmax數據(經過對數換算及未換算)差異與性別、個體(性別)、時間期、治療法及性別差異與治療之相互作用之相關性。若出現顯著性(在0.10水準)，則 在最終模型中保留該性別差異與治療之相互作用。使用個體(性別)作為誤差項及使用逐步(類型1)平方總和檢測性別效應。
總共17位年齡23-44歲的個體(8位(47%)男性及9位(53%)女性)參與該試驗。該人群之平均年齡及體質量指數為30.6歲(23-44歲的範圍內)及24.3kg/m2(20.0-28.0kg/m2的範圍內)。有十一位(64.7%)個體係白種人，繼而3位(17.7%)黑種人，2位(11.8%)亞洲人，及1位(4.9%)歸類為「其他」種族。有八位(47.1%)個體係西班牙裔。
藥物動力學結果
將在各取樣時間之個別個體濃度數據以及在各取樣時間之異丁苯丙酸血漿濃度的概要統計數據製圖於下。平均血漿濃度曲線係闡釋於以下圖2(線性比例)及圖3(半對數比例)中。直至投藥後2小時的平均血漿濃度曲線(線性比例)係顯示於圖4中。
藥物動力學數據
關鍵結果係概數於以下表17中。在直至6小時之異丁苯丙酸吸收程度(AUCL)及異丁苯丙酸吸收速率(Cmax)兩方面，各三種原型分別與參考標準生物呈等效性，試驗調配物相對於參考調配物的各比例之可信界限均包含在預定範圍內(75.0-133.3%)，以及生物等效性係在習知範圍(80-125%)內。所有三種調配物係可快速吸收(圖4)，且平均在40分鐘內達到其各自最大濃度(Tmax)，比平均Tmax~52分鐘的相關參考標準物更快。該三種原型在投藥12分鐘內達到Tmec(達到6.4mcg/mL血漿濃度的時間)及在投藥18.2分鐘內達到T20(達到20mcg/mL血漿濃度的時間)，分別比其參考標準物的約22分鐘及29分鐘更快。
總而言之，原型II調配物表現在最短的時間達到相關血漿濃度臨界值(Tmax、Tmec及T20)及最高Cmax之最快PK曲線；然而，其他兩種原型之PK曲線亦係有希望，且與原型II類似。
關鍵結果係概述於以下表17中。
^基於擬合的對數換算的參數。
注意：各調配物包含400mg異丁苯丙酸之莫耳當量。
整體藥物動力學總結
在直至6小時之異丁苯丙酸吸收程度(AUC)及異丁苯丙酸吸收速度(Cmax)二方面，所有三種原型均與參考標準物呈生物等效性。試驗調配物對參考調配物之各比例的可信界限均包含在生物等效性之已確定範圍(80-125%)內。平均而言，所有三種原型均可快速吸收，其Tmax值係在投藥後40分鐘內。
討論及總體結論
此初步研究比較三種原型異丁苯丙酸鈉調配物與參考標準物之異丁苯丙酸吸收之速度及程度。在AUCL及Cmax方面，所有三種原型 經測定為與參考標準物呈生物等效性，且所有三種原型均可快速吸收，最大血漿濃度(Tmax)之時間係在投藥40分鐘內。此外，三種異丁苯丙酸鈉原型達到最大血漿濃度(Tmax)之時間、達到最小有效血漿濃度(Tmec)之時間、及達到20mcg/mL血漿濃度(T20)之時間比參考標準物更快。
由另一種異丁苯丙酸鈉產品之吸收曲線與參考標準物、異丁苯丙酸賴胺酸鹽及習知異丁苯丙酸比較，發現此等數據與早期的PK試驗一致，其證實在Cmax及AUC方面，異丁苯丙酸鈉係與參考標準物及異丁苯丙酸賴胺酸鹽呈生物等效性，但具有稍快的Tmax。此外，此試驗發現在AUC方面，異丁苯丙酸鈉係與習知異丁苯丙酸呈生物等效性，但吸收更快(較高的Cmax及較快的Tmax)。既然如此，異丁苯丙酸鈉之其他調配物亦提供比標準的異丁苯丙酸錠劑更快開始鎮痛，此等數據顯示，本試驗中所測試之異丁苯丙酸鈉錠可比標準異丁苯丙酸錠劑更快開始鎮痛，及至少與參考標準物一樣快。
此初步試驗中所評估之三種異丁苯丙酸鈉原型調配物及參考標準物皆具有良好的耐受性。
本發明範圍不受文中所述特定實施例之限制。實際上，除彼等文中所述者外，熟悉此項技術者顯然可在前述描述及隨附圖式中進行本發明之各種改變。該等改變均仍涵蓋於隨附申請專利範圍之範疇內。
應進一步瞭解，所有值為約略數值，且提供用於描述。

Claims (5)

  1. 一種包括一個核心之醫藥組合物，該核心包括異丁苯丙酸鈉二水合物(sodium ibuprofen dihydrate)以及含有以下之賦形劑混合物：(a)至少一種選自於蔗糖、葡萄糖、果糖、乳糖、甘露醇、木糖醇、麥芽糖醇、山梨糖醇、水解麥芽糊精、環糊精及其組合物之結合劑，(b)包括微晶纖維素的至少一種崩解劑，及(c)至少一種選自於硬脂酸、微晶纖維素及其組合物之潤滑劑，其中該賦形劑混合物中各成份係以功能上有效量存在；其中該賦形劑混合物包含該核心重量之10%至50%；且其中該醫藥組合物之鈉含量小於140mg/1200mg之游離異丁苯丙酸。
  2. 如請求項1之醫藥組合物，其係呈錠劑或囊片之形式且進一步包括至少一層包衣。
  3. 如請求項1或2之醫藥組合物，其中該核心的崩解時間不超過5.48分鐘；且其中一批該核心的脆度量測不大於0.55%。
  4. 如請求項2之醫藥組合物，其具有大於40N的硬度。
  5. 如請求項3之醫藥組合物，其具有大於40N的硬度。
TW103138225A 2009-06-22 2010-06-21 異丁苯丙酸鈉錠及製備包含異丁苯丙酸鈉之醫藥組合物之方法 TWI542344B (zh)

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