KR20140053414A - 이부프로펜 나트륨 정제 및 이부프로펜 나트륨을 포함하는 제약 조성물의 제조 방법 - Google Patents

Abstract

이부프로펜 나트륨 조성물 및 이부프로펜 나트륨을 포함하는 정제 및 캐플릿을 제조하는 방법을 기술한다. 본 제제를 통해 나트륨 함량이 낮은 정제를 형성할 수 있고, 추가로는 탁월한 해리도 및 생체이용성 특징과 관련이 있는, 개선된 물리적 안정성, 높은 정제 경도 및 높은 강도를 나타내는 정제를 제공할 수 있다는 점에서 이롭다. 본 제제 및 방법은 결함이 있는 정제를 허용할 수 없을 정도의 개수만큼 포함하지는 않으면서 상업적으로 대량 제조될 수 있기 때문에 이롭다.

Description

이부프로펜 나트륨 정제 및 이부프로펜 나트륨을 포함하는 제약 조성물의 제조 방법{SODIUM IBUPROFEN TABLETS AND METHODS OF MANUFACTURING PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS INCLUDING SODIUM IBUPROFEN}

본 발명은 신규한 이부프로펜 나트륨 코어, 및 다른 상업적으로 이용가능한 이부프로펜 나트륨 투여 형태와 비교하여 나트륨 함량이 낮은 코팅된 정제/캐플릿 조성물, 및 상기 이부프로펜 나트륨 코어 및 상응하는 제약상 허용되는 조성물을 제조하는 방법에 관한 것이다. 이부프로펜 나트륨 코어 및 코팅된 코어 이부프로펜 나트륨 조성물 및 제제는, 환자에 대한 나트륨 1일 최대 함량이 정제/캐플릿 조성물 기준으로 140 mg/일 미만인 정제/캐플릿 코어가 형성될 수 있도록 하고, 추가로는 탁월한 해리도 및 생체이용성 특징과 관련이 있고, 그와 균형을 이루는, 개선된 물리적 안정성, 높은 정제/캐플릿 경도, 높은 이부프로펜 나트륨 코어 강도를 나타내는 이부프로펜 나트륨 정제/캐플릿 코어 및 상응하는 코팅된 이부프로펜 나트륨 코어를 제공할 수 있기 때문에 이롭다. 제약상 허용되는 이부프로펜 나트륨 코어 및 코팅된 코어 조성물, 제제 및 그의 제조 방법도 또한, 이들은 결함이 있는 정제를 허용할 수 없을 정도의 개수만큼 포함하지는 않으면서 상업적으로 대량 제조될 수 있기 때문에 이롭다.

이부프로펜의 고체 투여 형태가 주지되어 있다. 비록 이부프로펜의 정제 조성물이 상업적으로 이용가능하기는 하지만, 정제 압착, 안정성 및 붕해가 부족하다는 점이 중요한 제조상의 문제로 여전히 남아있다. 낮은 압착력하에서의 압착에 의해 형성된 정제는 또한 높은 압착력에 의해 형성된 정제보다 더 신속하게 용해되는 경우가 일반적이기는 하지만, 보다 낮은 압력하에서 생산된 정제는 대개 고도의 마손도를 가진다. 국제 특허 공개 공보 번호 WO 2004/035024 A1의 것이 이부프로펜 나트륨 투여 형태에 대한 전형적인 일례가 된다. 그러나, 상기 정제의 경도는 단지 충분하기는 하지만, 최적은 아니며, 나트륨 총 함량이 크기 때문에 이는 환자, 특히 상기와 같은 일반 의약품을 빈번하게 매일 사용하는 사용자에게는 이롭지 못하다. 추가로, 섭취하기 전에 상기 정제를 부서뜨리거나 분해시키면 정제 1개당 가지고 있는 활성 성분의 용량은 불안정해지고, 코어에는 찍힘(picking) 및 끈적임을 비롯한 결함이 생기게 된다. 추가로, 높은 마손도로 인해 정제는 분해될 수 있고, 이를 통해 공장 출하시 폐기될 수 있다.

본 발명은 선행 기술과 관련이 있는 상기 문제점 등을 다룬다. 본 발명은 상업적으로 이용가능한 이부프로펜 나트륨 투여 형태와 비교하여 나트륨 함량이 낮은 개선된 이부프로펜 나트륨 정제 코어를 제공하고, 추가로는 탁월한 해리도와 균형을 이루는 최적의 경도, 낮은 마손도 및 높은 안정성을 가지며, 그를 제조하는 방법은 비용면에서 효율적이라는 추가의 이점도 가지고 있는 정제/캐플릿을 제공한다.

본 발명은 신속한 해리도 및 우수한 정제 강도를 비롯한 이로운 특징을 가진 압착에 의해 형성된 이부프로펜 나트륨 코어를 포함하는 정제 및 캐플릿을 제공하고자 한다.

본 발명은 이부프로펜 나트륨을 포함하는 코어, 적어도 하나의 붕해제 및 적어도 하나의 윤활제를 포함하며, 나트륨 함량이 이부프로펜 200 mg 당 23 mg 미만인 제약 조성물을 제공한다.

본 발명은 이롭게는 조성물 기준으로 나트륨 함량이 낮은 이부프로펜 나트륨을 함유하는 코어를 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 본 발명은 인간이 2개의 상기 코어를 복용하였을 때 얻게 되는 이부프로펜의 T_max는 약 40분 이하인 것인, 적어도 하나의 코팅제를 추가로 포함하는 정제 또는 캐플릿 형태의 제약 조성물을 제공한다. 본 발명은 코어가 적어도 하나의 결합제를 추가로 포함하는 것인 제약 조성물을 제공한다. 본 발명은 코어의 이부프로펜 나트륨이 이수화물 형태로 존재하고, 이부프로펜 나트륨 이수화물이 제약 조성물 코어의 중량 기준으로 50 내지 90 중량%의 양으로 존재하는 것인 제약 조성물을 제공한다. 본 발명은 25℃에서 40 mL의 이산화탄소를 함유하지 않는 물 중 제약상 허용되는 조성물 수용액의 pH 범위가 6.0 내지 8.0인 것인, 코팅된 정제 또는 코팅된 캐플릿 형태의 제약 조성물을 제공한다. 본 발명은 또한 제약 조성물 코어의 중량 기준으로 0.1 내지 20 중량%의 양의 하나 이상의 추가의 부형제를 추가로 포함하고, 하나 이상의 제약상 허용되는 결합제 및 다른 부형제는 제약 조성물 코어의 중량 기준으로 10 내지 50 중량%의 양으로 존재하는 것인 제약 조성물을 제공한다. 본 발명은 30 N 초과의 경도를 가지며, 하나 이상의 제약상 허용되는 코팅제가 제약 조성물 코어의 중량 기준으로 0.1 내지 10 중량%의 양으로 존재하는 것인 제약 조성물을 제공한다. 본 발명은 환자에 대한 나트륨 1일 최대 함량이 약 134 mg/일 이하인 것을 비롯한, 140 mg/일 미만이고, 이부프로펜 나트륨 치료를 필요로 하는 환자에게 6회의 투여로 제공되는 1일 이용가능한 나트륨 함량이 22.3 mg/투여 단위인 것인 제약 조성물을 제공한다. 본 발명은 140 mg/일 미만으로 1일 나트륨 함량이 낮은 이부프로펜 나트륨 코어를 함유하고, 인간이 2개의 상기 코어를 복용하였을 때 얻게 되는 이부프로펜의 T_max는 약 40분 이하인 제약 조성물을 제조하는 방법으로서, 상기 제약 조성물을 30 N 초과의 경도를 갖는 코어로 압착시키는 단계를 추가로 포함하는 것인, 제약 조성물을 제조하는 방법을 제공한다. 이부프로펜 나트륨 코어 강도 및 경도가 높고, 상업적으로 이용가능한 이부프로펜 나트륨 제제와 비교하여 나트륨 함량이 낮은 제약상 허용되는 조성물 및 이부프로펜 나트륨 코어 및 상응하는 코팅된 정제 및 캐플릿을 제조하는 방법이 제조되며, 탁월한 해리도 프로파일 및 생체활성을 가진 이부프로펜 나트륨 정제를 추가로 제공한다. 본 발명은 이부프로펜 나트륨 조성물을 제조하는 방법을 추가로 제공한다. 본 방법은 이부프로펜 나트륨을 적합한 부형제와 함께 조합하는 단계를 포함한다. 추가로, 대량의 배치로 정제 및 캐플릿을 가장 효율적으로 제조할 수 있도록 최적화된 제조 방법을 제공한다.

첨부된 상세한 설명, 실시예 및 도면이 본 발명 및 그의 이점을 추가로 상세히 설명한다.

표 1은 이부프로펜 나트륨 정제 약물 제품의 대표적인 조성과, 제제 중 부형제의 작용을 나타낸 것이다.
표 2는 락토스를 포함하는 이부프로펜 나트륨 정제 약물 제품의 대표적인 조성과, 제제 중 부형제의 작용을 나타낸 것이다.
도 1은 256.25 mg 이부프로펜 나트륨 정제 제조를 위한 대표적인 흐름도를 나타낸 것이다.
표 3은 256.25 mg 코팅된 정제 제조를 위한 대표적인 이부프로펜 나트륨 제제를 요약한 것이다.
표 4는 256.27 mg 코팅된 정제 제조를 위한, 락토스를 포함하는 대표적인 이부프로펜 나트륨 제제를 요약한 것이다.
표 5는 코팅된 이부프로펜 나트륨 정제 및 캐플릿 제조를 위한 코팅 시스템을 요약한 것이다.
표 6은 이부프로펜 나트륨 코어 제조를 위한 롤러 압밀화 파라미터를 요약한 것이다.
표 7은 이부프로펜 나트륨 정제 압착 데이터를 요약한 것이다.
표 8은 이부프로펜 나트륨 캐플릿 압착 데이터를 요약한 것이다.
표 9는 이부프로펜 나트륨 코팅된 정제에 대한 경도 데이터를 요약한 것이다.
표 10은 이부프로펜 나트륨 코팅된 정제에 대한 경도 데이터를 요약한 것이다.
표 11은 인-프로세스 이부프로펜 나트륨 정제에 대한 통계값을 요약한 것이다.
표 12는 인-프로세스 이부프로펜 나트륨 정제 경도 데이터를 요약한 것이다.
표 13은 인-프로세스 이부프로펜 나트륨 캐플릿 경도 데이터를 요약한 것이다.
표 14는 락토스를 포함하는 이부프로펜 나트륨 배치에 대한 벌크 마손도 데이터를 요약한 것이다.
표 15(a), 3(b) 및 3(c)는 이부프로펜 나트륨 정제의 대표적인 조성물을 나타낸다. 실시예 4에 개시되어 있는 생물학적 연구(biostudy)를 위해 상기 제제를 사용하였다.
표 16은 이부프로펜 나트륨 의약에 대한 연구 데이터를 요약한 것이다.
표 17은 IBU 약동학적 파라미터를 요약한 것이다.
도 2는 실시예 4의 생물학적 연구로부터 얻은 시간 경과에 따른 평균 이부프로펜 혈장 농도 측정값을 나타낸다. 원형 I - III은 각각 실시예 10으로부터 얻은 제제 I - III (표 15(a)- 15(c))에 상응한다.
도 3은 실시예 4의 생물학적 연구로부터 얻은 시간 경과에 따른 평균 이부프로펜 혈장 농도 측정값을 나타낸다 (반대수(Semi-Log) 스케일). 원형 I - III은 각각 실시예 10으로부터 얻은 제제 I - III (표 15(a)- 15(c))에 상응한다.
도 4는 실시예 4의 생물학적 연구로부터 얻은 처음 2시간 동안에 걸친 평균 이부프로펜 혈장 농도 측정값을 나타낸다. 원형 I - III은 각각 실시예 10으로부터 얻은 제제 I - III (표 15(a)- 15(c))에 상응한다.
도 5는 25℃/60% 상대 습도 (RH)에서의 이부프로펜 나트륨 조성물 로트에 대한 안정성 데이터를 요약한 것이다.
도 6은 25℃/60% 상대 습도 (RH) 및 25℃/60% 상대 습도 (RH)S에서의 이부프로펜 나트륨 조성물 로트에 대한 안정성 데이터를 요약한 것이다.
도 7은 30℃/65% 상대 습도 (RH) 및 30℃/60% 상대 습도 (RH)S에서의 이부프로펜 나트륨 조성물 로트에 대한 안정성 데이터를 요약한 것이다.
도 8은 30℃/65% 상대 습도 (RH) 및 30℃/65% 상대 습도 (RH)S에서의 이부프로펜 나트륨 조성물에 대한 해리도 데이터를 요약한 것이다.
도 9는 40℃/75% 상대 습도 (RH) 및 30℃/60% 상대 습도 (RH)U에서의 이부프로펜 나트륨 조성물 로트에 대한 해리도 데이터를 요약한 것이다.
도 10은 40℃/75% 상대 습도 (RH) 및 40℃/75% 상대 습도 (RH)S에서의 이부프로펜 나트륨 조성물 로트에 대한 해리도 데이터를 요약한 것이다.
도 11은 25℃/60% 상대 습도 (RH)U에서의 이부프로펜 나트륨 조성물 로트에 대한 해리도 데이터를 요약한 것이다.
도 12는 25℃/60% 상대 습도 (RH) 및 25℃/60% 상대 습도 (RH)S에서의 이부프로펜 나트륨 조성물 로트에 대한 해리도 데이터를 요약한 것이다.
도 13은 30℃/65% 상대 습도 (RH) 및 30℃/60% 상대 습도 (RH)U에서의 이부프로펜 나트륨 조성물 로트에 대한 해리도 데이터를 요약한 것이다.
도 14는 30℃/65% 상대 습도 (RH) 및 30℃/65% 상대 습도 (RH)S에서의 이부프로펜 나트륨 조성물 로트에 대한 해리도 데이터를 요약한 것이다.
도 15는 40℃/75% 상대 습도 (RH) 및 30℃/60% 상대 습도 (RH)U에서의 이부프로펜 나트륨 조성물 로트에 대한 해리도 데이터를 요약한 것이다.
도 16은 40℃/75% 상대 습도 (RH) 및 40℃/75% 상대 습도 (RH)S에서의 이부프로펜 나트륨 조성물 로트에 대한 해리도 데이터를 요약한 것이다.

상세한 설명

본 발명은 압착에 의해 형성된 이부프로펜 나트륨 코어 및 상응하는 코팅된 정제 및 캐플릿을 제공한다. 본원에 기술된 성분 및 방법을 통해 신속한 해리도 및 우수한 정제 강도를 비롯한 이로운 특징을 가진 정제 및 캐플릿을 제조할 수 있다. 본원에서 사용되는 바, "정제"라는 단어는 정제, 캐플릿, 캡슐로 성형화된 정제, 환제, 또는 그의 임의의 다른 동의어를 포함하는 것으로 한다. 추가로, "정제"는 작고, 본질적으로는 임의 형상의 고체 펠릿 형태인 약리학상 조성물을 지칭한다. 정제 형상은 원통형, 구형, 직사각형, 캡슐형 또는 불규칙한 형상일 수 있다.

본원에서 사용되는 바, "약" (또는 "대략")이라는 용어는 해당 값의 성질 및 그를 특정하는 방법의 성질을 참작하면 특정 값은 당업자에게 허용되는 범위를 가질 수 있다는 것을 의미한다.

정제 강도는 통상 (일명 브라질리언 시험(Brazilian test)으로도 명명되는) 직경 압착 시험에 의해 특정된다. 예를 들어, 문헌 [Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets. 3rd Edition. Vol. 1. Edited by Larry Augsburger and Stephen Hoag. pg 606]을 참조한다. 정제가 특정 방식으로 부서지면, 그 결과를 인장 강도로서 평가할 수 있다. 더욱 일반적으로는 그 하중하에 정제가 부서지게 되는 것인 하중 최대값을 파쇄 강도 또는 파쇄력이라고 지칭한다. 뉴턴 (N)은 상기 측정값에 대한 SI 단위이지만, 스트롱 코브 단위 (SCU) 및 킬로폰드 (Kp)도 종종 사용된다. 적절히 강한 정제를 수득하는 것이 압착 후 취급시, 필름 코팅시, 및 포장 제품 수송시에 일어나는 파손을 막는 데 중요하다.

본 발명의 정제는 또한 하나 이상의 수용성 부형제를 포함한다. 부형제는 활성 성분을 제외한 이부프로펜 나트륨 코어 또는 코팅 중의 임의의 성분이며, 이는 결합제, 희석제, 붕해제, 향미제, 착색제, 활택제, 산성화제 및 감미제를 포함한다.

본 출원의 목적을 위해, "결합제"는 압착시 과립을 형성하고/거나, 응집 압밀을 촉진시키기 위해 과립화 이전 또는 그 중에 첨가되는 하나 이상의 성분을 의미한다. 본 발명의 결합제로는 적어도 미세결정질 셀룰로스 (MCC) 및 만니톨을 포함한다. MCC는 물 중에서 전단력을 가지며, 매우 안정적인 요변성 겔을 형성하는 불용성의 미세결정 수백만개로 구성된 3차원 매트릭스를 형성하는 성분이다. 이는 천연적으로 발생된 물질로서, 안정적이며, 안전하고, 생리학상 불활성인 것으로 입증되어 있다. 미세결정질 셀룰로스 (MCC)는 정제화 분야에서 그의 독특한 압축성과 수용력으로 인해 알려졌다. 이는 고체 투여 형태에 대한 부형제로서 탁월한 특성을 보인다. 이는 광범위한 압착압하에서도 압밀화가 잘 이루어지며, 결합능이 높고, 경질성이 크고, 안정적이며, 심지어는 신속하게 붕해되는 정제를 형성할 수 있다. 다른 이점으로는 마손도가 낮고, 본래 매끄럽고, 모든 결합제 중 희석능이 가장 높다는 점을 포함한다. 이러한 특성으로 인해 MCC는 롤러 압밀화, 직접 압착, 및 습윤 과립화에 의해 제조되는 제제를 위한 충진제 및 결합제로서 특히 가치가 있다. 만니톨, 및 바람직하게는, 입자 크기가 중간 정도인 분무 건조된 D-만니톨 또한 우수한 압착성을 가진 탁월한 희석제-결합제이다. 이산화규소 또한 본원에서는 그의 결합제 특징에 기인하여 인지되고 사용되고 있다. 당업계의 숙련가는 본원에서 주시되는 조성물을 제제화하는 데 다른 결합제도 첨가될 수 있다는 것을 추가로 이해할 것이다.

정제는 또한 분말 블렌드의 유동을 개선시키고, 정제 중량 편차를 최소화시키는 하나 이상의 활택제 물질도 포함할 수 있다. 예를 들어, 이산화규소와 같은 활택제가 본 발명에서 사용될 수 있다. 당업계의 숙련가는 본원에서 주시되는 조성물을 제제화하는 데 다른 활택제도 첨가될 수 있거나, 다른 활택제로 치환될 수 있다는 것을 추가로 이해할 것이다.

추가로, 본 발명의 정제는 압착 후 마감처리된 정제가 다이스로부터 용이하게 사출될 수 있도록 하고, 정제가 펀치면 및 서로서로에 부착되지 못하도록 하는 윤활제를 포함한다. 본원에서 주시되는 상기 두 성분은 MCC 및 라우릴 황산나트륨이다. 추가로, 이부프로펜 나트륨의 활성 성분으로서의 독특한 특징은 그 자체가 우수한 윤활제라는 점이다. 당업계의 숙련가는 본원에서 주시되는 조성물을 제제화하는 데 다른 윤활제도 첨가될 수 있거나, 다른 윤활제로 치환될 수 있다는 것을 추가로 이해할 것이다.

본원에서 사용되는 바, "붕해제"라는 용어는 본 발명의 제약 제제를 포함하는 제약 조성물이 물 중에서 (또는 생체내에서 체액을 함유하는 물 중에서) 잘 붕해될 수 있도록 조장하는 하나 이상의 물질을 의미한다. 일부 실시양태에서, 붕해제 성분으로는 미세결정질 셀룰로스 (MCC)와 함께 크로스포비돈, 알긴산, 알긴산나트륨, 알긴산칼륨, 알긴산칼슘, 이온 교환 수지, 카르복시메틸셀룰로스, 히드록시프로필셀룰로스, 규산칼슘, 금속 탄산염, 중탄산나트륨, 시트르산칼슘, 또는 인산칼슘 중의 하나 이상을 포함한다. 당업계의 숙련가는 본원에서 주시되는 조성물을 제제화하는 데 다른 붕해제도 첨가될 수 있거나, 다른 붕해제로 치환될 수 있다는 것을 추가로 이해할 것이다.

본원에서 희석제는 활성 약물 이외에 정제 및 캐플릿에 첨가되는 불활성 성분 또는 충진제로서 광범위하게 의미된다. 만니톨 및 MCC는 그가 가진 다른 특징들과 함께 희석제로도 간주된다. 당업계의 숙련가는 본원에서 주시되는 조성물을 제제화하는 데 다른 희석제도 첨가될 수 있거나, 다른 희석제로 치환될 수 있다는 것을 추가로 이해할 것이다.

추가로, 및 임의로, 제약 제제에 통상적으로 사용되는 다른 물질로 예를 들어, 향미제 (예를 들어, 번트 슈가 향미제, 딸기 방향제, 라스베리 방향제, 체리 향미제, 마그나스위트 135, 키 라임 향미제, 포도 향미제, 과일 추출물 및 프로스위트), 향미 증진제 및 감미제 (예를 들어, 수크랄로스, 아스파르탐, 사카린나트륨, 소르비톨, 글루코스, 수크로스), 산성화제 (예를 들어, 시트르산), 염료 또는 착색제를 포함할 수 있다. 당업계의 숙련가는 본원에서 주시되는 조성물을 제제화하는 데 다른 향미제도 첨가될 수 있거나, 다른 희석제로 치환될 수 있다는 것을 추가로 이해할 것이다.

본원에서 사용되는 바, "나트륨 함량이 낮다"는 것은 제약상 허용되는 조성물 중 나트륨 1일 최대 함량이 140 mg/일 미만이라는 것을 의미한다. 21 CFR 201.64 "일반 의약품의 표시 요건(Labeling Requirements for Over-the-Counter Drugs)"은 OTC 약물 제품 중 나트륨 함량을 주제로 한다. 1일 최대 용량이 1일 140 mg 초과의 나트륨 양을 포함할 경우, 경고문이 제시되어야 한다. 제품에 표시된 제품의 1일 최대 용량에 존재하는 나트륨의 존재량이 140 mg을 초과하는 경우에는 경구 섭취용인 OTC 약물 제품의 표시는 "경고"라는 표제하에 (또는 추가의 경고 문구가 제시되는 경우에는 "경고들"이라는 표제하에) "(굵은체로 굵은점 표시와 함께)¹ 나트륨-제한 식이를 하는 경우에는 사용 전 의사에게 문의하라"라는 문구를 포함하여야 한다. 본원에 개시된 본 발명의 한가지 이점은 그런 경고가 필요없다는 것이다. 총 140 mg/일의 나트륨은 다중 용량으로 분할되어야 제공될 수 있다는 점이 주시된다. 예를 들어, 실시예 2에는 256.27 mg 이부프로펜 나트륨을 포함하는 정제가 개시되어 있다. 이는 200 mg 이부프로펜의 용량과 동일하다. 소량의 나트륨만을 함유하는 부형제의 경우, 실시예 2에 따라 단일 정제 및/또는 캐플릿은 약 23 mg/투여 단위의 나트륨 함량을 제공할 것이다. 상기 정제를 복용할 경우, 개체는 6개의 단위 용량을 복용할 수 있고, 이는 여전히 OTC 이부프로펜에 대해 허용되는 1일 최대 허용 용량인 1200 mg/일의 1일 최대 허용 용량 미만이고, 140 mg/일의 나트륨 역치 미만일 수 있다. 본 발명에 따라 예를 들어, 실시예 2로부터의 라우릴 황산나트륨 (SLS)과 같이 추가의 나트륨이 소량 본 발명의 조성물 중에 존재할 수 있다고 주시된다. 그러나, 본 발명의 조성물은 여전히 140 mg/일 미만인 나트륨 총 함량을 제공할 것이다.

제약 산업에서는 제약 제제를 정제 제제로 조제하는 데 각종 방법을 사용한다. 성분, 또는 성분의 서브세트 제제와 관련하여 본원에 개시된 본 발명의 조성물의 바람직한 정제화 방법은 롤러 압밀화이다. 과립화 공정이 예를 들어, 물질의 유동 양상 및 내용물의 균일성을 개선시키는 것과 같은 모든 이점을 가지고 있지만, 수분, 용매, 또는 열 (건조)에 대해 감도가 큰 화합물인 경우, 롤러 압밀화가 습윤 과립화보다 독특한 이점을 제공한다. 롤러 압밀화에서는 분말이 2개의 역회전식 롤에 공급되면 마찰에 의해 상기 롤 사이로 분말을 잡아끌어 분말을 압밀화시킨다. 롤러 압밀화는 보기에는 간단한 공정으로 보이지만, 많은 물질의 특성과 관여하는 기계상의 변수, 예를 들어, 물질 유동성, 롤 표면에 대한 마찰, 압착성, 압밀성, 탄성, 공기 투과율, 롤 표면, 롤 크기, 롤 압력, 롤 간격, 롤 속도, 공급 방법 및 조건 (중력 또는 스크류, 스크류 디자인, 진공 또는 그 반대의 조건), 및 공급 압력으로 인하여 기본 메커니즘은 복잡하다. 실제로, 롤러 압밀화 제법 및 공정 개발은 여전히 실험 경험, 시행착오 및 디자인에 크게 의존한다. 기본적인 이해에 근간을 두고 있으면서, 실제 실행에도 적용이 될 수 있는 롤러 압밀화 제품 공정 및 대규모 방법 개발은 뚜렷이 요구되고 있다.

일반적으로 롤러 압밀화 공정에는 롤 압력, 롤 간격 (또는 간격 조절이 불가능하다면 공급 스크류 속도에 의해 조절될 수 있는 리본 두께), 및 롤 속도라는 3가지 조절가능한 파라미터가 존재한다. 분말 블렌드가 리본으로 고결되는 것은 롤러 압밀화하는 동안의 분말내 기계적 응력 (수직 응력 및 전단 응력)의 결과인 바, 수직 (압착) 응력 및 전단 응력과 그들의 상관관계를 조사함으로써 모든 파라미터에 대해 연구한다.

본 발명의 정제를, 그의 본질적인 특징을 보존할 수 있는 원하는 형상으로 형성하는 임의의 방법이 본 발명의 범주내 포함된다.

정제 조성물이 본질적으로 균질하게 혼합될 수 있도록 하는 임의의 방법에 의해 정제 조성물을 제조하는 동안 정제 성분들을 혼합하고 밀링할 수 있다.

일단 정제 조성물이 제조되고 나면, 이를 각종 형상으로 형성할 수 있다. 바람직한 실시양태에서, 정제 조성물에 가압하여 일정 형상으로 만든다. 이러한 공정은 정제 조성물을 틀(form)에 놓고, 조성물에 압력을 가하여 조성물이 그가 접하고 있는 틀의 표면 형상을 나타내도록 하는 것을 포함할 수 있다. 가장 보편적으로 사용되는 정제 프레스에서 조정이 가능한 파라미터는 본원에 개시되어 있는 본 발명에 의해 주시되는 정제의 극한 강도 및 안정성에 큰 영향을 미칠 수 있다. 압형 형상, 압착전 강도, 압착력, 터렛 속도를 비롯한 이들 파라미터는 조정이 가능하고, 코어를 형성하는 1주요 입자의 찍힘 및 끈적임을 비롯한 코어 결함 및 정제 경도에 영향을 미친다.

다른 이부프로펜 나트륨 투여 형태와 비교하여 본 이부프로펜 나트륨 투여 형태의 한가지 이점은 이부프로펜 나트륨을 사용하여 제제화함으로써 나트륨 함량이 낮은 이부프로펜 나트륨 코어를 형성할 수 있고, 추가로는 탁월한 해리도 및 생체이용성 특징과 관련이 있고, 그와 균형을 이루는, 개선된 물리적 안정성, 코어 경도 및 높은 코어 강도를 나타내는 정제를 제공할 수 있다는 점이다. 본 발명의 이부프로펜 나트륨 조성물의 또 다른 이점은 현재 시판되고 있는 이부프로펜 제제는 산성 형태의 활성 성분을 함유하고 있는데, 이로 인해 가용성이 불충분하는 점이다. 본 발명의 이부프로펜 나트륨 코어 및 조성물의 추가의 또 다른 이점은 필요한 안정성과 해리도 프로파일 (필요한 T_max 포함)을 가진 안정한 코팅된 정제/캐플릿을 제공한다는 점이다. T_max가 개선된 본 발명의 이부프로펜 나트륨 조성물은 다른 최적의 파라미터 도 가진다.

한 실시양태에 따라, 이부프로펜 나트륨을 포함하는 코어를 포함하며, 조성물 나트륨 함량이 낮은 제약 조성물을 제공한다. 본 발명과 관련하여, "정제 코어"라는 표현은 당 또는 필름 코트를 포함하지 않는 정제 또는 캐플릿을 의미한다.

한 실시양태에 따라, 적어도 하나의 코팅제를 추가로 포함하는, 정제 또는 캐플릿 형태의 제약 조성물을 제공한다.

한 실시양태에 따라, 이부프로펜 나트륨을 포함하는 코어를 포함하며, 이부프로펜 나트륨 대 총 나트륨 함량의 비가 약 11:1인 것인 제약 조성물을 제공한다. 제약 조성물은, 추가로 이부프로펜 나트륨을 함유하고, 나트륨 함량이 23 mg/투여 단위 미만인 코팅된 코어를 포함한다. 인간이 2개의 상기 코어를 복용하였을 때 얻게 되는 이부프로펜의 T_max는 약 40분 이하인 것인, 제약 조성물을 추가로 제공한다.

한 실시양태에 따라, 코어가 적어도 하나의 결합제를 추가로 포함하는 것인 제약 조성물을 제공한다.

한 실시양태에 따라, 본 조성물은 적어도 하나의 결합제를 포함한다. 적합한 결합제의 예로는 당, 예를 들어, 사카로스, 글루코스, 프럭토스, 및 락토스, 헥소스, 예를 들어, 만니톨, 크실리톨, 말티톨, 소르비톨, 가수분해되거나 효소적으로 분할된 전분, 예를 들어, 말토덱스트린, 시클로덱스트린, 예를 들어, P- 및 y-시클로덱스트린 및 그의 조합물이 있다.

한 실시양태에 따라, 이부프로펜 나트륨 정제는 이수화물 형태로 존재한다. 본 발명과 관련하여, "이부프로펜 나트륨 수화물"은 이부프로펜 나트륨 이수화물, 라세믹 이부프로펜 나트륨 염 뿐만 아니라, 에난티오머 S(+)-이부프로펜 및 R(-)-이부프로펜 및 이들 에난티오머 혼합물의 나트륨 염을 비롯한, 이부프로펜 나트륨의 모든 수화물을 포함한다. S(+)-이부프로펜 나트륨 수화물, 특히, 라세믹 이부프로펜 나트륨 수화물이 사용되는 것이 바람직하다. 한 실시양태에 따라, 이부프로펜 나트륨 수화물은 이부프로펜 나트륨 이수화물이다.

별도의 실시양태에 따라, 이부프로펜의 다른 염 형태가 본 발명의 코어 및 상응하는 조성물에 첨가될 수 있다. 전형적인 예로는 이부프로펜 칼슘, 이부프로펜 칼륨, 인산염, 리시네이트 이부프로펜, 알기네이트 이부프로펜, 이부프로펜의 카르보네이트 염, 포스페이트 염, 포스페이트, 수소 포스페이트, 옥시드, 히드록시드, 시트레이트, 타르트레이트, 아세테이트, 또는 프로피오네이트, 특히 염기성 나트륨 염, 시트르산삼나트륨, 타르타르산이나트륨, 타르타르산이칼륨, 산화마그네슘, 산화칼슘, 수산화마그네슘, 수산화칼슘, 탄산마그네슘, 탄산칼슘, 인산수소이나트륨, 인산수소이칼륨, 인산삼나트륨, 인산삼칼륨, 인산삼칼슘, 아세트산나트륨, 아세트산칼륨, 프로피온산나트륨 등, 염기성 아미노산, 예를 들어, 리신 및 아르기닌, 및 그의 조합물을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.

한 실시양태에 따라, pH가 6.0 내지 8.0인, 카르보네이트를 함유하지 않는 코어 및 상응하는 조성물을 제공한다. 코어 및 조성물은 산성 매질 중에서는 유의적인 과포화 용액이 될 수 있고, 이는 신속하게 재흡수되는 것을 도와준다. 따라서, 공지된 이부프로펜 의약과 비교하여 본 발명은 효과 부위에서 보다 신속하게 효과적인 혈액 수준 및 농도에 도달할 수 있고, 이로써 속도 빠른 진통 효과를 개시할 뿐만 아니라, 효과 부위에서 보다 신속하게 최대 혈액 수준 및 농도에 도달할 수 있다. 많은 생체내 연구를 통해 종래 이부프로펜 제제의 경우, 이는 투여 후 단지 약 1.5시간 경과시에 최대 혈액 수준에 도달하는 것으로 확인되었다. 대조적으로, 붕해제를 포함하지 않는 본 발명의 정제의 경우, 약 35분 경과시에 이미 최대 혈액 수준에 도달하였다. 따라서, 본 발명의 정제를 통해 통증을 매우 신속하게 치료할 수 있고, 진통 효과가 너무 느리게 개시됨으로써 그 결과 환자가 또 다른 정제를 복용하는 위험은 줄일 수 있다.

한 실시양태에 따라, 이부프로펜 나트륨 정제는 제약 조성물의 중량 기준으로 50 내지 99.9 중량%의 양으로 존재하는 이부프로펜 나트륨 이수화물을 포함한다.

한 실시양태에 따라, 이부프로펜 나트륨 정제는 제약 조성물 중량 기준으로 적어도 60 내지 90 중량%의 양으로 존재하는 이부프로펜 나트륨 이수화물을 포함한다.

한 실시양태에 따라, 이부프로펜 나트륨 정제는 하나 이상의 추가의 부형제 또는 충진제를 추가로 포함한다. 제약 조성물은 코팅된 정제 또는 코팅된 캐플릿 형태이며, 제약상 허용되는 조성물 수용액의 pH 범위는 6.0 내지 8.0이다.

한 실시양태에 따라, 이부프로펜 나트륨 정제는 제약 조성물 기준으로 10 내지 50 중량%의 양으로 존재하는 하나 이상의 제약상 허용되는 부형제를 추가로 포함한다. 바람직하게, 수용성 부형제가 사용된다. 바람직하게 적합한 부형제의 예로는, 당, 예를 들어, 사카로스, 글루코스, 프럭토스, 및 락토스, 헥소스, 예를 들어, 만니톨, 크실리톨, 말티톨, 소르비톨, 가수분해되거나 효소적으로 분할된 전분, 예를 들어, 말토덱스트린, 시클로덱스트린, 예를 들어, P- 및 y-시클로덱스트린, 비-가교결합된 (수용성) 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐 알콜, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리프로필렌 글리콜, 유기 또는 무기산의 알칼리 금속 염, 알칼리토 금속 염 및 암모늄 염, 특히, 나트륨, 칼륨, 마그네슘 및 칼슘 염, 예를 들어, 염화나트륨, 염화칼륨, 염화마그네슘, 황산나트륨, 황산칼륨, 황산마그네슘, 이시트르산삼마그네슘, 이시트르산삼칼슘, 락트산칼슘, 글로코산 칼슘, 인산수소칼슘 등이 있다. 예를 들어, 소르비톨 및 만니톨, 비-가교결합된 폴리비닐피롤리돈, 말토덱스트린 및 염화나트륨, 특히, 수용성 비-가교결합된 폴리비닐피롤리돈이 특히 바람직한 부형제이며, 이는 명백하게는 위에서의 이부프로펜 침전을 지연시키는 데에도 적합하다.

한 실시양태에 따라, 제약 조성물은 당 또는 필름 코팅제를 포함하는 적어도 하나의 코팅제를 가진 코팅된 코어를 포함하는 데, 여기서, 대체로는 모든 통상의 당 및 필름 코팅 물질이 코팅 물질로서 적합하다. 코트의 두께는 중요하지 않지만: 일반적으로 코트의 비율은 정제 코어의 중량 기준으로 약 3 내지 6 중량%를 비롯한, 단지 약 1 내지 10 중량% 정도이다. 적합한 예시적인 코팅제 및 코팅 물질은 실시예에서 살펴볼 수 있다.

한 실시양태에 따라, 이부프로펜 나트륨 정제/캐플릿은 30 N 초과의 경도를 포함한다.

한 실시양태에 따라, 이부프로펜 나트륨 정제/캐플릿은 40 N 초과의 경도를 포함한다.

한 실시양태에 따라, 이부프로펜 나트륨 정제/캐플릿은 80 N 초과의 경도를 포함한다.

한 실시양태에 따라, 이부프로펜 나트륨 정제/캐플릿은 90 N 초과의 경도를 포함한다.

정제는 또한 신속하게 용해되는 수용성 중합체 필름 코트로 코팅될 수 있다. 필름 코팅은 보통은 분무 기법에 의해 박층이며, 균일하고, 전형적으로는 중합체인 막을 기판에 증착시키는 것을 포함한다. 필름 코팅 공정의 이점으로는 최종 투여 형태의 중량을 최소로 증가시키고, 공정 시간을 단축시켜 주고, 내칩핑성이 개선되어 있다는 점을 포함한다. 임의로, 코팅 조성물은 활성 성분의 맛 및 냄새를 차폐시키기 위한 목적으로 향미제를 포함한다. 추가로, 연마제, 예를 들어, 카르나우바 왁스가 코팅 공정의 일부로서 사용될 수 있다. 당업계의 숙련가는 본원에서 주시되는 조성물을 제제화하는 데 다른 코팅 물질도 첨가될 수 있거나, 다른 희석제로 치환될 수 있다는 것을 추가로 이해할 것이다. 추가로, 필름 코팅 방법 이외의 다른 방법도 본원에서 주시된다.

실시예

실시예 1

하기는 본 발명자들에 의해 주시되는 제제에 대한 실시양태이다. 이부프로펜 나트륨 정제 (200 mg)는 투여 단위당 256.25 mg의 이부프로펜 나트륨 이수화물 (이부프로펜 200 mg 용량과 등가인 양)을 함유하고, 검은색 잉크로 프린팅된, 둥근형 베이지색의 필름으로 코팅된 정제이다.

하기 표 1에는 한 이부프로펜 나트륨 정제 약물 제품 조성 및 제제 중 부형제의 기능이 요약되어 있다.

실시예 2

락토스를 포함하는, 200 mg 용량의 이부프로펜 나트륨으로 구성된 코팅된 캐플릿의 또 다른 조성과, 제제 중 부형제의 기능이 표 2에 요약되어 있다. 이부프로펜 나트륨 정제 (200 mg)는 투여 단위당 256.27 mg의 이부프로펜 나트륨 이수화물 (이부프로펜 200 mg 용량과 등가인 양)을 함유하고, 검은색 잉크로 프린팅된, 둥근형 베이지색의 필름으로 코팅된 정제이다.

실시예 3

하기 실시예 1은 본 발명자들이 주시하는 대규모 배치 제법에 대한 실시양태이다. 대표적인 배치 크기가 대략 150만개의 정제로 이루어진 것인 이부프로펜 나트륨 정제 배치를 제조하였다.

이부프로펜 나트륨 제조 공정은 7개의 단위 조작으로 구성된다: 칭량, 블렌딩, 롤러 압밀화/밀링, 블렌딩, 압착, 코팅/연마, 및 인쇄. 각 단위 조작의 성분을 약국에서 개별적으로 칭량하였다.

스크리닝된 이부프로펜 나트륨 이수화물, 만니톨, 및 콜로이드성 이산화규소를 빈에 블렌딩하고 층으로 만들어 각 이부프로펜 나트륨 프리-블렌드를 제조하였다. 빈의 내용물이 균일하게 될 때까지 블렌딩시켰다. 이어서, 통합형 밀이 장착된 롤러 압밀기를 사용하여 블렌드를 롤러 압밀화하고 밀링하여 과립을 만들었다. 롤러 압밀화 단계 후, 미세결정질 셀룰로스, 만니톨, 콜로이드성 이산화규소, 및 라우릴 황산나트륨을 스크리닝하고, 빈에 첨가하여 압착 블렌드를 형성하였다. 빈의 내용물이 균일하게 될 때까지 블렌딩시켰다. 압착 블렌드를 회전식 정제 프레스 상에서 압착시켜 정제를 만들었다. 설비 장치에서 인-프로세스 시험을 수행하였다: 평균 중량 (421 내지 439 mg, 표적 430 mg) 및 평균 경도. 압착 단계를 수행하는 동안 계속하여 인-프로세스 시험 (평균 중량 및 평균 경도)을 수행하여 제조되는 정제 코어의 품질을 유지시켰다. 압착 후, 코어를 감미화된 필름 코트로 코팅하고, 카르나우바 왁스 연마제를 필름 코팅기에 가하였다.

실시예 4

하기 실시예 3은 본 발명자들이 주시하는 대규모 배치 제법에 대한 실시양태이다. 대표적인 배치 크기가 대략 100만개의 정제로 이루어진 것인, 락토스를 포함하는 이부프로펜 나트륨 정제 배치를 제조하였다.

실시예 5

표 5에 요약되어 있는 하기 코팅 시스템을 사용하여 정제 및 캐플릿 제품을 위한 다른 일례의 코팅된 이부프로펜 나트륨 코어를 제조하였다.

실시예 6

제조 공정 및 공정 제어 설명

이부프로펜 나트륨 정제 (200 mg) 제조에 대한 흐름도가 도 1에 제시되어 있다.

실시예 7

하기 제조 방법에서는 이부프로펜 나트륨 정제 (200 mg)의 제조 공정 단계를 기술한다.

제조 공정

하기 제조 방법은 약물 제품 이부프로펜 나트륨 정제 (200 mg)의 제조 공정 단계를 기술한다.

칭량

각 성분에 대하여 명시된 정량대로 칭량하고, 이를 적절하게 표지된 분리형 용기에 넣었다.

블렌딩 (이부프로펜 나트륨 프리-블렌드)

빈 블렌더 중에서 과립화 믹스의 블렌딩을 수행하였다. 1개의 배취는 10개의 빈으로 구성되었다. 하기 방법을 사용하여 각각의 빈을 충진시켰다:

1) 만니톨 및 콜로이드성 이산화규소로 이루어진 믹스를 제조하였다.

2) 모든 성분을 분리된 상태로 유지시키면서 #20 메쉬 스크린을 통해 적합한 용기내로 모든 성분을 통과시켜 스크리닝하였다.

3) 물질 모두를 빈에 담을 때까지 이부프로펜 나트륨 이수화물, 만니톨, 및 만니톨/콜로이드성 이산화규소 믹스 분취량을 교대로 번갈아면서 빈에 넣었다.

17 rpm ± 1 rpm에서 3 내지 15분 동안 물질을 블렌딩시켰다. 10개의 빈 각각에 대해 블렌딩 단계를 반복하였다.

롤러 압밀화/밀링

프리-블렌드를 블렌딩에 사용된 빈으로부터 직접 롤러 압밀기에 공급하였다. 하기 표 6에 열거되어 있는 롤러 압밀화 파라미터를 유지시켜 허용되는 리본을 제조하였다.

롤러 압밀화를 수행한 후, 1.5 mm 스크린이 장착된 통합형 진동 밀을 통과시켜 리본을 가공처리하였다. 적합한 용기에 밀링된 물질을 수집하였다.

블렌딩 (압착 믹스)

각각의 빈 등가량의 과립물에 대해 빈 블렌더 중에서 압착 믹스 블렌딩을 수행하였다. 하기 방법을 사용하여 각각의 빈을 충진시켰다:

1) 적절한 용기를 사용하여 콜로이드성 이산화규소와 미세결정질 셀룰로스를 조합하였다.

2) #20 메쉬 스크린을 통과시켜 콜로이드성 이산화규소/미세결정질 셀룰로스 믹스, 라우릴 황산나트륨, 및 만니톨을 스크리닝하였다.

3) 빈 중의 이부프로펜 나트륨 과립물에 스크리닝된 콜로이드성 이산화규소/미세결정질 셀룰로스 믹스, 라우릴 황산나트륨, 및 만니톨을 첨가하였다.

17 rpm ± 1 rpm에서 9 내지 18분 동안 물질을 블렌딩시켰다.

1개의 배치를 구성하는 10개의 빈 각각에 대해 상기 방법을 반복하였다.

압착

둥근형 또는 캡슐 형상의 압형이 장착된 회전식 정제 프레스를 사용하여 압착 믹스를 캐플릿 코어로서 압착시켰다. 평균 중량을 측정하여 내용물이 균일하게 유지시켰다. 충진 깊이를 조정하여 표적 중량으로부터의 편차를 보정하였다. 평균 경도를 측정하여 코어의 성능 및 강건함을 유지시켰다. 집진 장치 및 금속 검출기를 통해 통과시킨 후, 적합한 보관 용기에 정제를 수집하였다. 코팅된 이부프로펜 나트륨 정제 및 캐플릿을 위한 예시적인 압착 파라미터가 하기 표 7 및 8에 요약되어 있다. 본 발명에 따라 광범위한 범위의 압착 파라미터가 유용하게 사용된다는 점에 주목한다.

대표적인 이부프로펜 나트륨 정제 및 캐플릿에 대한 압착력 및 경도 데이터가 표 9-13에 요약되어 있다.

현탁액 제조

1) 착색된 필름 코팅 물질을 물에 첨가하고, 적어도 30분 동안 혼합하였다.

2) 감미제 및 하나 이상의 향미제를 상기 현탁액에 첨가하고, 적어도 15분 동안 계속하여 혼합하였다.

필름 코팅

1) 일정량의 캐플릿 또는 정제 코어를 적절한 크기의 코팅 팬으로 옮겨 놓았다. 제조된 코팅 시스템을 사용하여 계산된 양의 현탁액을 캐플릿 또는 정제 층에 발랐다.

코팅 현탁액을 다 바른 후에는 메쉬 스크린을 통과시켜 스크리닝된 카르나우바 왁스를 캐플릿 또는 정제 층에 발랐다.

2) 카르나우바 왁스가 분포하도록 캐플릿 또는 정제를 굴렸다.

3) 캐플릿 또는 정제를 코팅기로부터 적절한 용기내로 방출하였다.

인쇄

오프셋 인쇄기를 사용하여 필요에 따라 이소프로필 알콜로 희석된 검은색 잉크로 인쇄 품질이 허용될 수 있도록 하는 속도로 캐플릿 또는 정제 한쪽면에 인쇄하였다.

포장

종래 기법으로 정제 또는 캐플릿을 포장하였다.

실시예 8

실시예 1로부터 얻은 이부프로펜 나트륨 코팅된 정제에 대한 마손도 데이터.

이부프로펜 나트륨 조성물의 안정성 및 해리도 연구는 도 5-12에 요약되어 있다.

실시예 9

실시예 15(a)로부터 얻은 코팅된 이부프로펜 나트륨 코팅된 조성물에 대한 마손도 데이터는 표 14에 요약되어 있다. 락토스를 포함하는 이부프로펜 나트륨 배치에 대한 예시적인 벌크 마손도 데이터는 0.47%였다. USP <1216> 정제 마손도 시험에 따라 지정 횟수만큼 회전시킨 후 마손도를 시험하였다.

실시예 10

이부프로펜 나트륨 원형 정제의 흡수를 비교하는 예비 연구

본 예비 연구에서는 3개의 상이한 이부프로펜 나트륨 원형 정제의 흡수 프로파일을 현재 시판중인 이부프로펜 제품 (이하 "참조 표준")과 비교함으로써 평가하였다.

본 연구의 목적은 이부프로펜 나트륨 원형 정제로부터의 이부프로펜 흡수율 및 범위 (6시간 이하)를 참조 표준과 비교하는 것이었다.

종합적인 연구 디자인 및 계획에 관한 설명

본 연구는 입원 환자에 대한 단일 용량의 무작위화된 개방 표지의 4방향 교차 연구였다. 16명의 건강한 남성 및 여성 대상체 (각 성별당 인원수는 거의 동일하였다)가 등록하는 것으로 계획되어 있었고, 적어도 12명의 대상체가 확실하게 연구를 마쳤다. 대상체를 무작위로 4개의 투약 순서 중 1번으로 지정하고, 연구 기간 동안 매일 밤새도록 금식시킨 후, 400 mg 용량의 각 이부프로펜 제제를 투여하였다. 각 연구 기간 동안 수행된 투약은 적어도 48시간의 간격을 두고 진행되었다. 4개의 연구가 진행되는 각각의 연구 기간 동안 6시간 동안에 걸쳐 라세믹 이부프로펜에 대해 분석하기 위해 각 대상체로부터 18개의 혈액 샘플 (각각 3 mL)을 수집하여 헤파린 나트륨 관에 넣었다. 연구 기간 동안 전체 대략 216 mL의 혈액을 각 대상체로부터 채취하였다 (안전성 및 임신 평가를 위해 필요한 대략 30 mL의 혈액은 제외). 대상체는 연구 진행 기간 동안 현장에 수용되었다.

조사 제품의 실체

표 15(a)부터 15(c)에는 생물학적 연구에 사용된 원형 I - III이 기재되어 있다.

<표 15(a)>

<표 15(b)>

<표 15(c)>

● 처리 A: 0시간째 2 x 이부프로펜 나트륨 256 mg의 원형 정제 제제 I (400 mg의 이부프로펜과 등가);

● 처리 B: 0시간째 2 x 이부프로펜 나트륨 256 mg의 원형 정제 제제 II (400 mg의 이부프로펜과 등가);

● 처리 C: 0시간째 2 x 이부프로펜 나트륨 256 mg의 원형 정제 제제 III (400 mg의 이부프로펜과 등가);

● 처리 D, 참조: 0시간째 2 x 참조 표준 200 mg (총 용량 = 400 mg).

모든 처리는 금식 조건하에서 수행하였다.

처리 수행

생체분석 방법

직렬 질량 분석법/질량 분석법과 조합된 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC MS/MS) 검출이라는 허가받은 방법을 사용하여 혈장 샘플을 라세믹 IBU에 대해 분석하였다.

하기 PK 파라미터를 유도하였다: AUCL, C_max, Ln AUCL, Ln C_max, T_max, T_mec (혈장 농도 6.4 mcg/mL에 도달하는 데 걸리는 시간), T₂₀ (혈장 농도 20 mcg/mL에 도달하는 데 걸리는 시간) 및 T_지연 (약물 투여와 흡수 개시 사이의 지연 시간).

약동학적 성질 비교

하기와 같이 쌍을 이루어 비교 평가하였다:

● 이부프로펜 나트륨 원형 정제 제제 I (처리 A) 대 참조 표준 (처리 D)

● 이부프로펜 나트륨 원형 정제 제제 Il (처리 B) 대 참조 표준 (처리 D)

● 이부프로펜 나트륨 원형 정제 제제 III (처리 C) 대 참조 표준 (처리 D)

통계학적 분석

로그값으로 전환된 AUCL 및 C_max 데이터, 및 로그값으로 전환되지 않은 상기 데이터, 둘 모두를 변량 분석법 (ANOVA)을 사용하여 처리군 간의 차이와, 성별, 대상체 (성별), 기간, 처리, 및 성별에 따라 다른 처리 간의 상호작용에 대한 효과에 관해서도 분석하였다. 성별에 따라 다른 처리 간의 상호작용이 유의적이었다면 (유의 수준 0.10), 이를 최종 모델에서 유지시키고자 하였다. 오류항으로서 대상체 (성별)를 사용하고, 제곱의 순차 (유형 1) 합을 사용하여 성별에 따른 효과를 시험하였다.

연령이 23-44세인 총 17명의 대상체 (8명 (47%)은 남성, 및 9명 (53%)은 여성))가 시험에 참가하였다. 군집의 평균 연령은 30.6세 (범위 23-44세)이고, 체질량 지수는 24.3 kg/㎡ (범위 20.0 - 28.0 kg/㎡)였다. 대상체 중 11명 (64.7%)이 백인이고, 그 다음으로 3명 (17.7%)이 흑인, 2명 (11 .8%)이 아시아계이고, 1명 (4.9%)은 "기타" 인종으로 분류되었다. 8명 (47.1 %)의 대상체는 히스패닉계 민족이었다.

약동학적 성질 결과

각 샘플링 시간에서의 개별 대상체 농도 데이터 뿐만 아니라, 각 샘플링 시간에서의 이부프로펜 혈장 농도에 대해 요약한 통계값은 하기에 도표로 작성되어 있다. 평균 혈장 농도 곡선은 하기 도 2 (선형 스케일) 및 도 3 (반대수 스케일)에 도시되어 있다. 투약 후 2시간 경과시까지의 평균 혈장 농도 곡선 (선형 스케일)은 도 4에 제시되어 있다.

약동학적 성질 데이터

주요 결과는 하기 표 17에 요약되어 있다. 6시간째까지 범위 (AUCL) 및 이부프로펜 흡수율 (C_max), 둘 모두에 있어 3개의 원형은 각각 참조 표준과 생물학적으로 동등하였고, 시험 제제 대 참조 제제의 각 비에 대한 신뢰 한계는 소정 범위 (75.0-133.3%) 뿐만 아니라, 생물학적 동등성에 대한 종래 범위 (80-125%) 내에 완전히 포함되어 있었다. 3개의 제제 모두 신속하게 흡수되었고 (도 4), 참조 표준과 비교하여 다소 빠르게 평균적으로 40분 이내에 그의 각 피크 농도 (T_max)에 도달하였으며, 평균 T_max는 ~52분이었다. 3개의 원형은 투약 후 12분 이내에 T_mec (혈장 농도 6.4 mcg/mL에 도달하는 데 걸리는 시간)에, 투약 후 18.2분 이내에 T₂₀ (혈장 농도 20 mcg/mL에 도달하는 데 걸리는 시간)에 도달하였는데, 이는 참조 표준의 경우 각 시간이 대략 22분 및 29분인 것보다 빠르게 도달한 것이었다.

종합적으로, 원형 II 제제의 PK 프로파일이 가장 빠르고, 관련 혈장 농도 역치까지의 도달 시간 (T_max, T_mec 및 T₂₀)이 가장 짧고, C_max는 가장 높은 것으로 나타났지만; 다른 두 원형의 PK 프로파일 또한 유망하였고, 원형 II의 것과 유사하였다.

주요 결과는 하기 표 17에 요약되어 있다.

약동학적 성질에 대한 종합적 결론

6시간째까지 범위 (AUC) 및 이부프로펜 흡수율 (C_max), 둘 모두에 있어 3개의 원형 모두 참조 표준과 생물학적으로 동등하였다. 시험 제제 대 참조 제제의 각 비에 대한 신뢰 한계는 생물학적 동등성에 대한 확립 범위 (80-125%) 내에 완전히 포함되어 있었다. 3개의 제제 모두 평균적으로 신속하게 흡수되었고, T_max 값은 투약 후 40분 이내였다.

논의 및 종합적 결론

본 예비 연구에서는 3개의 원형 이부프로펜 나트륨 제제로부터의 이부프로펜 흡수율 및 범위를 참조 표준과 비교하였다. AUCL 및 C_max와 관련하여 3개의 원형 모두 참조 표준과 생물학적으로 동등한 것으로 확인되었고, 3개의 원형 모두 신속하게 흡수되었으며, 피크 혈장 농도까지의 도달 시간 (T_max)은 투약 후 40분 이내였다. 추가로, 피크 혈장 농도까지의 도달 시간 (Tmax), 최소 유효 혈장 농도까지의 도달 시간 (T_mec), 및 혈장 농도 20 mcg/mL까지의 도달 시간 (T₂₀)은 참조 표준과 비교하여 3개의 이부프로펜 나트륨 원형이 더 빠른 것으로 나타났다.

상기 데이터는 이부프로펜 나트륨이 C_max 및 AUC에 있어 참조 표준 및 이부프로펜 리시네이트와 생물학적으로 동등하며, T_max가 조금 더 빠르다고 입증한, 또 다른 이부프로펜 나트륨 제품의 흡수 프로파일을 참조 표준, 이부프로펜 리시네이트 및 종래 이부프로펜을 비교한 이전 PK 연구와도 일치한다. 추가로, 본 연구에서는 이부프로펜 나트륨이 AUC에 있어 종래 이부프로펜과 생물학적으로 동등하지만, 좀 더 빠르게 흡수된다는 것 (C_max가 더 높고, T_max는 더 빠르다)이 밝혀졌다. 이러한 다른 이부프로펜 나트륨 제제 또한 표준 이부프로펜 정제보다 더 빠르게 무통증 효과를 개시하는 바, 상기 데이터는 본 연구에서 시험된 이부프로펜 나트륨 정제가 표준 이부프로펜 정제보다 더 빠르게, 및 적어도 참조 표준만큼 빠르게 무통증 효과를 개시할 수 있다는 것을 시사한다.

본 예비 연구에서 평가된 3개의 이부프로펜 나트륨 원형 제제 및 참조 표준 모두 우수한 내성을 가졌다.

본 발명은 본원에서 기술된 구체적인 실시양태에 의해 그 범주가 제한되는 것은 아니다. 사실상, 본원에 기술된 것 이외에도 본 발명은 상기 설명 및 첨부하는 도면으로부터 다양하게 변형될 수 있다는 것이 당업자에게는 자명할 것이다. 그러한 변형도 첨부하는 특허청구범위의 범주내 포함시키고자 한다.

추가로, 모든 값은 대략적 근사값이며, 이는 설명을 위해 제공된 것임을 이해하여야 한다.

Claims (15)

1. 이부프로펜 나트륨 코어, 적어도 하나의 붕해제 및 적어도 하나의 윤활제를 포함하는 제약 조성물의 제조 방법으로서,
   상기 코어를 압착시키는 단계를 포함하고,
   상기 코어는 이부프로펜 200 mg 당 23 mg 미만의 나트륨 함량을 가지며 30 N 초과의 경도를 갖는 것인 제약 조성물의 제조 방법.
2. 제1항에 있어서, 추가로 상기 코어를 코팅하는 단계를 포함하며,
   상기 코팅된 코어의 경도가 30 N 초과이고, 상기 코팅된 코어의 나트륨 함량이 투여 단위 당 23 mg 미만인 것인 방법.
3. 제1항에 있어서, 상기 조성물의 이부프로펜 나트륨 대 총 나트륨 함량의 중량비가 11:1인 것인 방법.
4. 제3항에 있어서, 상기 조성물이 140 mg/일 미만의 나트륨 1일 최대 함량을 제공하는 것인 방법.
5. 제3항에 있어서, 인간이 2개의 상기 코어를 복용하였을 때 얻게 되는 이부프로펜의 T_max가 40분 이하인 것인 방법.
6. 제3항 또는 제5항에 있어서, 코어가 적어도 하나의 결합제 및 적어도 하나의 코팅제를 추가로 포함하고, 제약 조성물이 정제 또는 캐플릿 형태인 것인 방법.
7. 제3항 또는 제5항에 있어서, 코어가 적어도 하나의 결합제를 추가로 포함하는 것인 방법.
8. 제3항 또는 제5항에 있어서, 코어의 이부프로펜 나트륨이 이수화물 형태로 존재하는 것인 방법.
9. 제8항에 있어서, 이부프로펜 나트륨 이수화물이 제약 조성물 코어의 중량 기준으로 50 내지 90 중량%의 양으로 존재하는 것인 방법.
10. 제8항에 있어서, 이부프로펜 나트륨 이수화물이 제약 조성물 코어의 중량 기준으로 적어도 60 내지 90 중량%의 양으로 존재하는 것인 방법.
11. 제8항에 있어서, 이부프로펜 나트륨 이수화물이 제약 조성물 코어의 중량 기준으로 60 내지 80 중량%의 양으로 존재하는 것인 방법.
12. 제5항에 있어서, 압착된 코어가 40 N 초과의 경도를 갖는 것인 방법.
13. 제5항에 있어서, 압착된 코어가 80 N 초과의 경도를 갖는 것인 방법.
14. 제5항에 있어서, 코어가 제약상 허용되는 하나 이상의 결합제 및 다른 부형제를 추가로 포함하며, 여기서 제약상 허용되는 하나 이상의 결합제 및 다른 부형제의 양이 제약 조성물 코어 기준으로 10 내지 50 중량%의 양으로 존재하는 것인 방법.
15. 제5항에 있어서, 코어가 하나 이상의 제약상 허용되는 코팅제를 추가로 포함하며, 여기서 하나 이상의 제약상 허용되는 코팅제가 제약 조성물 코어의 중량 기준으로 0.1 내지 10 중량%의 양으로 존재하는 것인 방법.

Images