TW201510603A - 具有改良水解穩定度之離子性聚矽氧水凝膠 - Google Patents
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Abstract
本發明關於展現改良熱穩定度之離子性聚矽氧水凝膠。更特別地,本發明關於一種由包含至少一種聚矽氧組份及至少一種包含至少一種陰離子基團之離子性組份的反應性組份所形成之聚合物。本發明的聚合物展現好的熱穩定度及所欲之蛋白質攝取。
Description
本發明關於離子性聚矽氧水凝膠及由其所形成之眼用裝置,其展現所欲之蛋白質攝取分布及改良水解穩定度。
熟知可使用隱形鏡片改良視力。各種隱形鏡片已經商業化生產許多年了。水凝膠隱形鏡片現在非常普遍。這些鏡片係由含有來自羥乙基甲基丙烯酸酯(HEMA)之重複單元的親水性聚合物及共聚物所形成。其中,由HEMA及甲基丙烯酸之共聚物所形成的這些隱形鏡片最舒適且具有最少的副作用率。由HEMA及MAA之共聚物所形成之隱形鏡片(諸如ACUVUE隱形鏡片)展現顯著的溶菌酶攝取(大於500微克)且保留大部分經攝取之蛋白質的其天然狀態。然而,水凝膠隱形鏡片通常具有少於約30之透氧度。
已揭示從聚矽氧水凝膠所製造之隱形鏡片。這些聚矽氧水凝膠鏡片具有大於約60之透氧度,且許多鏡片提供與習知的水凝膠隱形鏡片相比減少的缺氧症水平。然而,聚矽氧水凝膠鏡片具有與習知的水凝膠相比不同的副作用率,且總希望維持聚矽氧水凝膠的透氧率,但是達成習知最好的水凝膠鏡片的低副作用率。不幸地,在過去以陰離子組份加到聚矽氧水凝膠中的嘗試生產出不具水解穩定度且在暴露於水與熱時展現模數增加的隱形鏡片。例如,當在95℃下加熱1週時,Purevision鏡片(Bausch & Lomb)的模數從155psi增加到576psi。咸信此模數增加的原因是末端矽氧烷的水解及接著以縮合反應形成
新的矽氧烷鍵和引入新的交聯。雖然Purevision鏡片含有約1重量%之電離度,但是其攝取相對低的溶菌酶水平(少於約50微克)且使大部分攝取的蛋白質變質。
曾建議可藉由使用具有大型烷基或芳基之聚矽氧組份代替聚矽氧單體的聚矽氧組份(諸如3-甲基丙烯氧基丙基參(三甲基矽氧基)矽烷(「TRIS」)或2-甲基-2-羥基-3-[3-[1,3,3,3-四甲基-1-[(三甲基矽基)氧基]二矽氧烷基]丙氧基]丙酯(「SiGMA」))可減少離子性聚矽氧水凝膠的不穩定度。然而,大型矽氧烷單體不可於市場上取得且可能以高成本製造。
本發明關於展現改良熱穩定度及所欲之蛋白質攝取的離子性聚矽氧水凝膠聚合物。更特別地,本發明關於聚矽氧水凝膠聚合物及由包含至少一種聚矽氧組份及至少一種介於約0.1與0.8重量%之間的陰離子組份量的反應性組份所形成之隱形鏡片。
本發明關於展現改良熱穩定度及所欲之蛋白質攝取的離子性聚矽氧水凝膠聚合物。更特別地,本發明關於聚矽氧水凝膠聚合物及由包含至少一種聚矽氧組份及至少一種包含至少一種介於約0.1與約10毫莫耳/公克之間的羧酸基團量的陰離子組份之反應性組份所形成之隱形鏡片。
圖1為顯示實例1-4及比較性實例1之鏡片在55℃之模數變化以時間為函數之圖形。
圖2-4為顯示實例6-7之鏡片在55℃之模數變化、韌性及伸長率以時間為函數之圖形。
圖5為顯示在實例10-18及比較性實例2中所形成之聚合物中所攝取之PQ-1及溶菌酶濃度之圖形。
已驚訝地發現離子性聚矽氧水凝膠聚合物及由其所製造之物件可達成具有可接受之熱穩定度及所欲之蛋白質攝取特色。
如本文所使用之「生物醫學裝置」為經設計被用於哺乳類組織或體液中或上之任何物件。這些裝置的實例包括(但不限於此)導尿管、植入物、支架及眼用裝置(諸如眼內用鏡片及隱形鏡片)。
如本文所使用之「眼用裝置」為駐存於眼睛或眼睛任何部分(包括眼角膜、眼瞼及眼腺)中或上之任何裝置。這些裝置可提供光學校正,美容提升、視力提升、治療效益(例如,作為繃帶)或活性組份(諸如醫藥及保健組份)輸送或任何上述之組合。眼用裝置的實例包括鏡片及光學和眼睛嵌入物,包括(但不限於使)淚管塞及類似物。
如本文所使用之術語「鏡片」係指駐存於眼中或上之眼用裝置。此鏡片術語包括(但不限於此)軟式隱形鏡片、硬式隱形鏡片、眼內鏡片、外罩鏡片。
本發明的醫學裝置、眼用裝置及鏡片係從聚矽氧彈性體或水凝膠所製造,該水凝膠包括(但不限於此)聚矽氧水凝膠及聚矽氧-氟水凝膠。這些水凝膠含有疏水性及親水性單體,其在固化之鏡片中互相共價鍵結。如本文所使用之「攝取」意謂在鏡片中、與鏡片或在鏡片上締結,沉積在鏡片中或上。
如本文所使用之「反應性混合物」係指混合在一起且接受聚合條件以形成本發明的離子性聚矽氧水凝膠之組份(反應性及非反應性兩種)的混合物。反應混合物包含反應性組份,諸如單體、巨單體、預聚物、交聯劑、引發劑、稀釋劑及添加劑,諸如潤濕劑、脫模劑、染料、光吸收化合物(諸如UV吸收劑及光致變色化合物)、任何可具反應性或不具反應性,但是能夠被保留在所得醫學裝置內的組份,以及醫藥或保健化合物。應理解可以製造醫學裝置及其意欲用途為基準加入廣泛的添加劑。反應性混合物的組份濃度係以反應混合物中的所有組份(不包括稀釋劑)之重量%提出。當使用稀釋劑時,則其濃度係以反應混合物中的所有組份與稀釋劑的量為基準計之重量%提出。
離子性組份為包含至少一種陰子基團及至少一種反應性基團之
組份。陰離子基團為攜帶負電荷之基團。陰離子基團的實例包括羧酸鹽基團、磷酸鹽、硫酸鹽、磺酸鹽、膦酸鹽、硼酸鹽、其混合物及類似物。在一個具體例中,陰離子基團包含3至10個碳原子,而在另一具體例中,3至8個碳原子。在具體例中,陰離子基團包含羧酸基團。
反應性基團包括可在聚合條件下進行自由基及/或陽離子聚合反應之基團。自由基反應性基團的非限制性實例包括(甲基)丙烯酸酯、苯乙烯基、乙烯基、乙烯醚、(甲基)丙烯酸C1-6烷酯、(甲基)丙烯醯胺、C1-6烷基(甲基)丙烯醯胺、N-乙烯基內醯胺、N-乙烯基醯胺、C2-12烯基、C2-12烯基苯基、C2-12烯基萘基、C2-6烯基苯基C1-6烷基、胺基甲酸O-乙烯酯及碳酸O-乙烯酯。陽離子反應性基團的非限制性實例包括乙烯醚或環氧基團及其混合物。在一個具體例中,反應性基團包含(甲基)丙烯酸酯、丙烯氧基、(甲基)丙烯醯胺及混合物。
以(甲基)加於前之任何化學名稱(例如,(甲基)丙烯酸酯)包括未經取代及經甲基取代之化合物二者。
適合的陰離子組份的實例包括反應性羧酸,包括烷基丙烯酸,諸如(甲基)丙烯酸、丙烯酸、伊康酸、巴豆酸、肉桂酸、乙烯基苯甲酸、富馬酸、馬來酸;富馬酸、馬來酸及伊康酸之單酯;N-乙烯氧基羰基丙胺酸(VINAL)、反應性磺酸鹽(包括2-(丙烯醯胺基)-2-甲基丙烷磺酸鈉)、3-磺丙基(甲基)丙烯酸鉀鹽、3-磺丙基(甲基)丙酸鈉鹽、雙-3-磺丙基伊康酸二鈉、雙-3-磺丙基伊康酸二鉀、乙烯基磺酸鈉鹽、乙烯基磺酸鹽、苯乙烯磺酸鹽、甲基丙烯酸磺乙酯及其混合物和類似物。在一個具體例中,陰離子組份係選自反應性羧酸,在另一具體例中,係選自甲基丙烯酸及N-乙烯氧基羰基丙胺酸。在一個具體例中,離子性組份包含甲基丙烯酸。
在一個具體例中,陰離子組份係以介於約0.05與約0.8重量%之間,而在一些具體例中以介於約0.1與0.8重量%之間的量包括在反應性混合物中。
在另一具體例中,陰離子組份包含至少一個羧酸基團且以介於約0.1毫莫耳/100公克與約10毫莫耳/公克之間的量存在於反應性混合物
中。藉由維持陰離子組份在本文引述之範圍內可改良聚合物的穩定度。驚訝地發現具有本文引述之陰離子組份量的聚合物除了改良穩定度以外還具有所欲之蛋白質攝取輪廓。
在另一具體例中,陰離子組份的量可以聚矽氧組份之結構與濃度及陰離子組份之結構為基準而變動,只要陰離子基團與來自TMS基團之Si的產物莫耳數少於下述之產物莫耳數。
本發明的聚矽氧水凝膠聚合物展現穩定的模數。如本文所使用之穩定的模數為那些在55℃下經8週增加少於約30%,而在一些具體例中少於約20%之模數。在一些具體例,本發明的聚矽氧水凝膠聚合物在55℃下經20週展現增加少於約20%之模數。
聚矽氧組份為反應性及非反應性組份,其包含至少一個「-Si-O-Si-」基團。較佳的是聚矽氧及其連接之氧佔該聚矽氧組份的約10重量%,更佳地少於約20重量%。
以陰離子組份加到聚矽氧水凝膠中的先前嘗試通常得到展現模數隨時間或暴露於熱而增加的聚合物。咸信增加模數的原因為末端矽氧烷基團的水解及接著以縮合反應形成新的矽氧烷鍵及引入新的交聯。咸信聚矽氧基團(尤其為矽-氧鍵)的水解穩定度受到Si原子上的取代基影響。較大型的基團係經由增加立體阻礙而提供較大的水解穩定度。取代基可為烷基(甲基、乙基、丙基、丁基等)、芳基(例如,苯基)或甚至其他的含矽基團。以立體阻礙為基準,含有三甲基矽基(-OSiMe3)之聚矽氧材料(諸如SiMAA或TRIS)在離子性組份存在下的水解穩定度通常低於含有聚二甲基矽氧烷[(-OSiMe2)n]鏈(諸如mPDMS)之化合物。因此,在此具體例中,聚合物的穩定度可藉由選擇含聚矽氧組份與控制陰離子組份濃度之組合而進一步改良。
在一個具體例中,聚矽氧組份包含至少一個聚二甲基矽氧烷鏈,而在另一具體例中,所有的聚矽氧組份皆不含有TMS基團。
在本發明的一個具體例中,在聚矽氧組份中的三甲基矽基(TMS)中的矽(Si)之莫耳%及在離子性組份中的陰離子組份之莫耳%的乘積少於約0.002,在一些具體例中少於約0.001,而在其他的具體例中少於約0.0006。此係如下計算:
1)在計算根據本發明的莫耳分率時,單體混合物的反應性組份(亦即不包括稀釋劑及不被永久地併入鏡片中的加工助劑)係以加總100公克之重量分率表示。
2)陰離子基團莫耳數=(陰離子組份之公克/陰離子組份之MW)*在陰離子組份中的陰離子基團數量。就含有1%之甲基丙烯酸的實例1而言,計算值為(1公克/86公克/莫耳)*1=0.012莫耳之羧酸鹽。
3)TMS莫耳數=(聚矽氧組份之公克/聚矽氧組份之MW)*每一聚矽氧組份的TMS基團數量。例如,在含有30公克SiMAA的實例1中,計算值為(30公克/422.7公克/莫耳)*2=0.142莫耳之TMS。在含有複數個具有TMS基團之聚矽氧組份的配方中,TMS莫耳數係以每一聚矽氧組份計算且接著加總。
4)穩定度乘積係藉由羧酸鹽莫耳數與TMS莫耳數相乘來計算。因此,實例1之穩定度乘積為0.012*0.142=0.0017。
因此,在此具體例中,用於製造本發明的水凝膠之聚矽氧組份、離子性組份及彼之量係經選擇使得穩定度乘積不超過本文指明之值。在另一具體例中,所使用之聚矽氧組份不含有任何TMS基團,藉此提供0之穩定度乘積。不含有TMS基團的含聚矽氧組份包括那些在WO2008/0412158中所揭示者及式I之反應性PDMS組份:
其中b為2至20,3至15,或在一些具體例中為3至10;至少一個末端R1包含單價反應性基團,其他的末端R1包含單價反應性基團或具有1至16個碳原子之單價烷基,而其餘R1係選自具有1至16個碳原子之單價烷基,而在另一具體例中係選自具有1至6個碳原子之單價烷基。在還有的另一具體例,b為3至15,一個末端R1包含單價反應性基團,例如(甲基)丙烯氧基C1-6烷基,其可被至少一個親水性基團(諸如羥基、醚或其組合物)進一步取代,其他的末端R1包含具
有1至6個碳原子之單價烷基,而其餘R1包含具有1至3個碳原子之單價烷基。在一個具體例中,一個末端R1為(甲基)丙烯氧基C1-6烷基,其可視需要以醚或羥基取代,其他的末端R1為C1-4烷基,而其餘R1為甲基或乙基。此具體例的PDMS組份的非限制性實例包括(單-(2-羥基-3-甲基丙烯氧基丙基)-丙醚終止之聚二甲基矽氧烷(400-1000MW))(「HO-mPDMS」)及單甲基丙烯氧基丙基終止,單-正-C1-4烷基終止之聚二甲基矽氧烷,包括單甲基丙烯氧基丙基終止,單-正丁基終止之聚二甲基矽氧烷(800-1000MW)(「mPDMS」)及單甲基丙烯氧基丙基終止,甲基終止之聚二甲基矽氧烷(800-1000MW)(「mPDMS」)。在一個具體例中,在反應性混合物中所有的聚矽氧皆為PDMS組份。
在另一具體例中,b為5至400或從10至300,兩個末端R1包含單價反應性基團及其餘R1係獨立選自具有1至18個碳原子之單價烷基,其可具有在碳原子之間的醚鍵聯且可進一步包含鹵素。
在另一具體例中,1至4個R1包含下式之碳酸或胺基甲酸乙烯酯:
其中:Y代表O-、S-或NH-;R代表氫或甲基;q為1、2、3或4;及b為1-50。在這些具體例中,必須仔細確認碳酸或胺基甲酸乙烯酯聚矽氧組份亦不包含TMS基團,或在本文指明之產物莫耳比難以達成。
適合的含聚矽氧之碳酸乙烯酯或胺基甲酸乙烯酯單體尤其包括:1,3-雙[4-(乙烯氧基羰氧基)丁-1-基]四甲基-二矽氧烷;及
其中R1係如上述以末端基團之定義。
在一些具體例,可使用少量包含TMS基團的胺基甲酸乙烯酯及碳酸乙烯酯化合物。此等基團包括3-(乙烯氧基羰硫基)丙基-[參(三甲基矽氧基)矽烷]、胺基甲酸3-[參(三甲基矽氧基)矽基]丙基烯丙酯、胺基甲酸3-[參(三甲基矽氧基)矽基]丙基烯丙酯、碳酸三甲基矽基乙基乙烯酯、碳酸三甲基矽基甲基乙烯酯、其組合物及類似物。
在一些具體例中,可能希望加入少量包含至少一個TMS基團的含聚矽氧組份。此等基團包括含TMS之上述碳酸及胺基甲酸乙烯酯,以及含聚矽氧之式I組份,其中R1係獨立選自單價反應性基團、單價烷基或單價芳基,任何上述者可進一步包含選自羥基、胺基、氧雜、羧基、烷基羧基、烷氧基、醯胺基、胺基甲酸酯、碳酸酯、鹵素或其組合之官能度;及單價三甲基矽氧烷基團;其中b=0;其中至少一個R1包含單價反應性基團,而在一些具體例中,介於1與3個之間的R1包含單價反應性基團。
適合的單價烷基及芳基包括未經取代之單價C1至C16烷基、C6-C14芳基,諸如經取代及未經取代之甲基、乙基、丙基、丁基、2-羥丙基、丙氧基丙基、聚乙烯氧基丙基、其組合物及類似物。
在一個具體例中,b為0,1個R1為單價反應性基團,而至少3個R1係選自具有1至16個碳原子之單價烷基,而在另一具體例中係選自具有1至6個碳原子之單價烷基。
此具體例的聚矽氧組份的非限制性實例包括2-甲基-2-羥基
-3-[3-[1,3,3,3-四甲基-1-[(三甲基矽基)氧基]二矽氧烷基]丙氧基]丙酯(「SiGMA」)、2-羥基-3-甲基丙烯氧基丙氧基丙基-參(三甲基矽氧基)矽烷、3-甲基丙烯氧基丙基參(三甲基矽氧基)矽烷(「TRIS」)、3-甲基丙烯氧基丙基雙(三甲基矽氧基)甲基矽烷及3-甲基丙烯氧基丙基五甲基二矽氧烷。
當包括包含TMS基團的含聚矽氧組份時,其係以少於約20重量%,少於約10重量%,而在一些具體例中少於約5重量%之量存在。在要求具有模數低於約200之生物醫學裝置處,僅1個R1應包含單價反應性基團。
在一個具體例中,在要求聚矽氧水凝膠鏡片處,本發明的鏡片係從包含至少約20重量%,而在一些具體例中介於約20與70重量%之含聚矽氧組份的反應性混合物製造,該重量%係以製造聚合物的反應性單體組份的總重量為基準。
含聚矽氧組份的另一類別包括下式之聚胺甲酸酯巨單體:式IV-VI(*D*A*D*G)a*D*D*E1;E(*D*G*D*A)a*D*G*D*E1;或E(*D*A*D*G)a*D*A*D*E1其中:D代表具有6至30個碳原子之烷二基、烷基環烷二基、環烷二基、芳二基或烷芳二基,G代表具有1至40個碳原子之烷二基、環烷二基、烷基環烷二基、芳二基或烷芳二基,且其可含有在主鏈中醚、硫或胺鍵聯;*代表胺甲酸酯或脲基鍵聯;a為至少1;A代表下式之二價聚合基:
R11獨立代表具有1至10個碳原子之烷基或氟取代之烷基,其可含有在碳原子之間的醚鍵聯;y為至少1;且p提供400至10,000之部分重量;每個E及E1獨立代表以下式代表的可聚合之不飽和有機基:
其中:R12為氫或甲基;R13為氫、具有1至6個碳原子之烷基或-CO-Y-R15基,其中Y為-O-、Y-S-或-NH-;R14為具有1至12個碳原子之二價基;X代表-CO-或-OCO-;Z代表-O-或-NH-;Ar代表具有6至30個碳原子之芳族基;w為0至6;x為0或1;y為0或1;且z為0或1。
在一個具體例中,含聚矽氧組份包含以下式代表的聚胺甲酸酯巨單體:
其中R16為移出異氰酸酯之後的二異氰酸酯之二基,諸如異佛酮二異氰酸酯之二基。另一適合的含聚矽氧巨單體為藉由氟醚、以羥基終止之聚二甲基矽氧烷、異佛酮二異氰酸酯與甲基丙烯酸異氰基乙酯的反應所形成之式X化合物(其中x+y為10至30之範圍內的數字)。
適合於本發明使用的其他含聚矽氧組份包括那些在WO 96/31792中所述者,諸如含有聚矽氧烷、聚伸烷醚、二異氰酸酯、聚氟化烴、聚氟化醚及多醣基團之巨單體。適合的含聚矽氧組份的另一類別包括經由GTP所製造之含聚矽氧巨單體,諸如那些在美國專利第5,314,960號、第5,331,067號、第5,244,981號、第5,371,147號及第6,367,929號中所揭示者。美國專利第5,321,108號、第5,387,662號及第5,539,016號敘述具有氫原子連接到末端經二氟基取代之碳原子的極性氟化分枝或側基團的聚矽氧烷。US 2002/0016383敘述含有醚與矽氧烷基鍵聯的親水性甲基丙烯酸矽氧烷酯及含有聚醚與聚矽氧烷基之可交聯單體。任何上述聚矽氧烷亦可被用作本發明中的含聚矽氧組份。
在其中要求模數少於約120psi的一個本發明具體例中,在鏡片配方中所使用之含聚矽氧組份的大部分質量分率應只含有一個可聚合之官能基(「單官能性含聚矽氧組份」)。在此具體例中,為了確保所欲之透氧率與模數平衡,較佳的是具有一個以上可聚合之官能基的所有組份(「多官能性組份」)組成不超過10毫莫耳/100公克之反應性組份,而較佳地不超過7毫莫耳/100公克之反應性組份。
含聚矽氧組份可以至多約95重量%,而在一些具體例中以介於約10與約80重量%,而在其他的具體例中以介於約20與70重量%之量存在,該重量%係以所有的反應性組份為基準計。
除了離子性組份以外,反應性混合物亦可包含至少一種親水性組份。親水性單體可為已知有用於製造水凝膠的任何親水性單體。
一種適合的親水性單體類別包括含丙烯酸或乙烯基之單體。此等
親水性單體本身可被用作交聯劑。然而,在使用具有一種以上可聚合之官能基的親水性單體處,其濃度應如上述所討論被限制,以提供具有所欲模數之隱形鏡片。術語「乙烯基類型」或「含乙烯基」單體係指含有乙烯基群組(-CH=CH2)之單體且通常具有高反應性。已知此等親水性含乙烯基單體可相對容易地聚合。
「丙烯酸類型」或「含丙烯酸」單體為那些含有丙烯酸基團:(CH2=CRCOX)之單體,其中R為H或CH3,且X為O或N,亦已知其可輕易地聚合,諸如N,N-二甲基丙烯醯胺(DMA)、甲基丙烯酸2-羥乙酯(HEMA)、甲基丙烯酸甘油酯、2-羥乙基甲基丙烯醯胺、聚乙二醇單甲基丙烯酸酯、其混合物及類似物。
可併入本發明的聚矽氧水凝膠中的親水性含乙烯基單體包括諸如N-乙烯基醯胺、N-乙烯基內醯胺(例如,NVP)、N-乙烯基-N-甲基乙醯胺、N-乙烯基-N-乙基乙醯胺、N-乙烯基-N-乙基甲醯胺、N-乙烯基甲醯胺之單體,以NVP較佳。
可用於本發明的其他親水性單體包括具有一或多個以含有可聚合雙鍵之官能基替換的末端羥基之聚氧乙烯多元醇。實例包括聚乙二醇、乙氧基化烷基葡萄糖苷及乙氧基化雙酚A,其與一或多個莫耳當量封端基團(諸如甲基丙烯酸異氰基乙酯(「IEM」)、甲基丙烯酸酐、甲基丙烯醯氯、乙烯基苯甲醯氯或類似物)反應,以產生具有一或多個與聚乙烯多元醇經由鍵聯部分(諸如胺基甲酸酯或酯基團)鍵結的末端可聚合之烯烴基團的聚乙烯多元醇。
還有更多的實例為美國專利第5,070,215號中所揭示之親水性碳酸乙烯酯或胺基甲酸乙烯酯單體,及在美國專利第4,910,277號中所揭示之親水性噁唑酮單體。其他適合的親水性單體為熟習本技藝者所明白。
在一個具體例中,親水性單體包含至少一個親水性單體,諸如DMA、HEMA、甲基丙烯酸甘油酯、2-羥乙基甲基丙烯醯胺、NVP、N-乙烯基-N-甲基丙烯醯胺、聚乙二醇單甲基丙烯酸酯及其組合物。在另一具體例中,親水性單體包含DMA、HEMA、NVP及N-乙烯基-N-甲基丙烯醯胺中至少一者及其混合物。在另一具體例中,親水性
單體包含DMA。
親水性單體可以取決於特殊的所欲性質平衡而以廣泛的量存在。可接受至多約50,而較佳地介於約5與約50重量%之間的親水性單體量,該重量%係以所有的反應性組份為基準計。例如,在一個具體例中,本發明的鏡片包含至少約25%,而在另一具體例中介於約30與約70%之間的水含量。就這些具體例而言,可包括介於約20與約50重量%之間的親水性單體量。
可存在於用以形成本發明的隱形鏡片之反應混合物中的其他組份包括潤濕劑(諸如那些在US 6,367,929、WO03/22321、WO03/22322中所揭示者)、相容組份(諸如那些在US2003/162,862及US2003/2003/125,498中所揭示者)、紫外線吸收化合物、醫藥劑、抗微生物化合物、可共聚合及不可聚合染料、脫模劑、反應性調色劑、顏料、其組合物及類似物。額外組份的總和可為至多約20重量%。在一個具體例中,反應混合物包含至多約18重量%之潤濕劑,而在另一具體例中介於約5與約18重量%之間的潤濕劑。
聚合觸媒可包括在反應混合物中。聚合引發劑包括諸如月桂基過氧化物、苯甲醯過氧化物、過碳酸異丙酯、偶氮雙異丁腈及類似物之化合物,其在適度上升的溫度下產生自由基,以及光引發劑系統,諸如芳族α-羥基酮、烷氧基氧基安息香、乙醯苯、醯基氧化膦、雙醯基氧化膦及三級胺加上二酮,其混合物及類似物。光引發劑的例證實例為1-羥基環己基苯酮、2-羥基-2-甲基-1-苯基-丙-1-酮、雙(2,6-二甲氧基苯甲醯基)-2,4-4-三甲基戊基氧化膦(DMBAPO)、雙(2,4,6-三甲基苯甲醯基)-苯基氧化膦(Irgacure 819)、2,4,6-三甲基苯甲基二苯基氧化膦及2,4,6-三甲基苯甲醯基二苯基氧化膦、安息香甲酯及樟腦醌與4-(N,N-二甲基胺基)苯甲酸乙酯之組合物。市售可取得的可見光引發劑系統包括Irgacure 819、Irgacure 1700、Irgacure 1800、Irgacure 819、Irgacure 1850(全部皆來自Ciba Specialty Chemicals)及Lucirin TPO引發劑(可取自BASF)。市售可取得的UV光引發劑包括Darocur 1173及Darocur 2959(Ciba Specialty Chemicals)。可使用的這些及其他的光引發劑被揭示於Volume III,Photoinitiators for Free Radical Cationic &
Anionic Photopolymerization,2nd Edition by J.V.Crivello & K.Dietliker;edited by G. Bradley;John Wiley and Sons;New York;1998中。引發劑係以有效量用於反應混合物中,以引發反應混合物之光聚合,例如以每100份反應性單體計從約0.1至約2重量份。反應混合物之聚合可使用適當選擇之熱或可見光或紫外光或取決於所使用之聚合引發劑而定的其他方式引發。或者,引發作用可使用例如電子束而不以光引發劑進行。然而,當使用光引發劑時,則較佳的引發劑為雙醯基氧化膦,諸如雙(2,4,6-三甲基苯甲醯基)-苯基氧化膦(Irgacure 819®)或1-羥基環己基苯酮與雙(2,6-二甲氧基苯甲醯基)-2,4-4-三甲基戊基氧化膦(DMBAPO)之組合物,而在另一具體例中,聚合引發方法係經由可見光活化作用。較佳的引發劑為雙(2,4,6-三甲基苯甲醯基)-苯基氧化膦(Irgacure 819®)。
將反應性組份(含聚矽氧組份、親水性單體、潤濕劑及以反應形成鏡片的其他組份)與或不與稀釋劑一起混合,以形成反應混合物。
在一個具體例中,使用具有在反應條件下低至足以溶解在反應性混合物中的非極性組份之極性的稀釋劑。一種使本發明的稀釋劑極性特徵化的方式係經由Hansen溶解度參數δp。在某些具體例中,δp少於約10,而較佳地少於約6。適合的稀釋劑被進一步揭示在美國序號60/452898及US 6,020,445中。
適合的稀釋劑類別包括(但不限於此)具有2至20個碳之醇、從一級胺衍生之具有10至20個碳原子之醯胺、醚、聚醚、具有3至10個碳原子之酮及具有8至20個碳原子之羧酸。就所有溶劑而言,當碳的數量增加時,則極性部分的數量亦可增加,以提供所欲之水混溶水平。在一些具體例中,以一級及三級醇較佳。較佳的類別包括具有4至20個碳原子之醇及具有10至20個碳原子之羧酸。
在一個具體例中,稀釋劑係選自1,2-辛二醇、第三戊醇、3-甲基-3-戊醇、癸酸、3,7-二甲基-3-辛醇、三丙烯甲醚(TPME)、乙酸丁氧基乙酯、其混合物及類似物。
在一個具體例中,稀釋劑係選自在水中具有一些溶解度的稀釋劑。在一些具體例,至少約3%之稀釋劑與水混溶。水溶性稀釋劑的
實例包括1-辛醇、1-戊醇、1-己醇、2-己醇、2-辛醇、3-甲基-3-戊醇、2-戊醇、第三戊醇、第三丁醇、2-丁醇、1-丁醇、2-甲基-2-戊醇、2-乙基-1-丁醇、乙醇、3,3-二甲基-2-丁醇、癸酸、辛酸、十二酸、1-乙氧基-2-丙醇、1-第三丁氧基-2-丙醇、EH-5(市售取自Ethox Chemicals)、2,3,6,7-四羥基-2,3,6,7-四甲基辛烷、9-(1-甲基乙基)-2,5,8,10,13,16-六-十七烷、3,5,7,9,11,13-六甲氧基-1-十四醇、其混合物及類似物。
本發明的反應性混合物可經由任何已知在生產隱形鏡片中用於模塑反應混合物的方法固化,包括旋轉鑄造及靜電鑄造。旋轉鑄造法被揭示於美國專利第3,408,429號及第3,660,545號中,及靜電鑄造法被揭示於美國專利第4,113,224號及第4,197,266號中。在一個具體例中,本發明的隱形鏡片係藉由直接模塑聚矽氧水凝膠而形成,其合乎經濟且能夠精確地控制水合鏡片的最終形狀。就此方法而言,將反應混合物放入具有最終所欲之聚矽氧水凝膠(亦即以水膨脹之聚合物)形狀的模具中,且使反應混合物接受藉此使單體聚合的條件,藉此生產具有近似於最終所欲之產品形狀的聚合物。
在固化之後,使鏡片接受萃取,以移出未反應之組份及從鏡片模具脫出鏡片。萃取可使用習知的萃取流體進行,可將此等有機溶劑(諸如醇)使用水溶液萃取。
水溶液為包含水的溶液。在一個具體例中,本發明的水溶液包含至少約30重量%之水,在一些具體例中至少約50重量%之水,在一些具體例中至少約70重量%之水,而在其他的具體例中至少約90重量%之水。水溶液亦可包括額外的水溶性組份,諸如脫模劑、潤濕劑、助滑劑、醫藥與保健組份、其組合物及類似物。脫模劑為與水組合時減少隱形鏡片從模具脫出所需之時間的化合物或化合物之混合物,該脫模時間係與使用不包含脫模劑之水溶液脫出此一鏡片所需之時間相比。在一個具體例中,水溶液包含少於約10重量%,而在其他的具體例中少於約5重量%之有機溶劑,諸如異丙醇,而在另一具體例中不含有機溶劑。在這些具體例中,水溶液不需要特殊處理,諸如純化、再循環或特殊的處置程序。
在各種具體例中,萃取可經由例如鏡片浸入水溶液中或鏡片暴露於水溶液流而完成。在各種具體例中,萃取亦可包括例如下列中之一或多種:加熱水溶液;攪拌水溶液;增加水溶液中的脫模助劑水平至足以造成鏡片脫模的水平;機械或超聲波振盪鏡片;及在反應溶液中併入至少一種瀝濾助劑至足以促進未反應之組份從鏡片適當移出的水平。上述者可以加入或不加入熱、振盪或二者的分批或連續法進行。
一些具體例亦可包括施予物理振盪以促進瀝濾及脫模。例如,與鏡片黏附的鏡片模具部件可在水溶液內振動或造成前後來回移動。其他的具體例可包括經過溶液的超聲波。
這些及其它類似的方法可提供可接受的鏡片脫模方式。
如本文所使用之「從模具脫出」意謂鏡片完全與模具分開,或僅鬆鬆地連接,使得其可以溫和振盪而移出或以拭子推出。在本發明的方法中,所使用之條件包括少於99℃之溫度經少於約1小時。
鏡片可以已知的方式消毒,諸如(但不限於此)高壓滅菌。
除了展現所欲之穩定度以外,本發明的鏡片亦展現與人淚液組份的相容性。
人淚液具有複雜性且含有蛋白質、脂質與幫助眼睛維持潤滑的其他組份之混合物。脂質類別的實例包括蠟酯、膽固醇酯及膽固醇。可於人淚液中發現的蛋白質的實例包括乳鐵素、溶菌酶、脂質載運蛋白質、血清白蛋白、分泌型免疫球蛋白A。脂質載運蛋白質為脂質結合蛋白質。隱形鏡片之脂質載運蛋白質攝取量與鏡片潤濕性有負面關聯(如經由接觸角所測量,諸如經由不濡液滴(via sessile drop)),鏡片傾向從淚膜攝取脂質,結果沉積在鏡片的前表面上。因此希望攝取低水平之脂質載運蛋白質的鏡片。在本發明的一個具體例中,鏡片從35℃下培育72小時的脂質載運蛋白質溶液攝取少於約3微克脂質載運蛋白質。
溶菌酶通常以顯著濃度存在於人淚液中。溶菌酶能殺菌且咸信其保護眼睛免於細菌感染。與市售可取得的隱形眼鏡有關聯的溶菌酶量就etafilcon A隱形鏡片(市售取自Johnson & Johnson Vision Care,Inc.以ACUVUE及ACUVUE2為品牌)而言從僅數微克大至超過800微克
的大幅變動。Etafilcon A隱形鏡片已於市售取得有很多年了且展現任何軟式隱形鏡片的一些最少的副作用率。因此,希望攝取大量溶菌酶的隱形鏡片。本發明的鏡片攝取至少約50微克、100微克、200微克、500微克溶菌酶,而在一些具體例中至少約800微克溶菌酶,所有皆從在35℃下培育72小時的2毫克/毫升之溶液而來。
除了溶菌酶以外,乳鐵素為淚液中的另一重要的陽離子蛋白質,主要由於其抗細菌及抗發炎性質。一旦流淚時,隱形鏡片攝取不同的乳鐵素量,其係取決於其聚合物組成物(非表面改良鏡片)及表面塗層之組成物與整合性(經表面改良鏡片)。在本發明的一個具體例中,在鏡片浸泡在2毫升2毫克/毫升之乳鐵素溶液中隔夜之後,鏡片攝取至少約5微克,而在一些具體例中至少約10微克乳鐵素。乳鐵素溶液含有來自以2毫克/毫升之濃度溶解在磷酸鹽食鹽水緩衝液中的母乳(Sigma L-0520)之乳鐵素。將鏡片以每一鏡片在2毫升乳鐵素溶液中於35℃下培育72小時,使用就脂質載運蛋白質及溶菌酶的下述程序。
在鏡片中、上及與鏡片締結之蛋白質的形式亦具重要性。咸信變質之蛋白質成為角膜發炎事件及配戴者不舒適的原因。咸信環境因素,諸如pH、眼部表面溫度、配戴時間及闔眼配戴成為蛋白質變質的原因。然而,不同組成物的鏡片可展現顯著不同的蛋白質攝取及變質輪廓。在本發明的一個具體例中,以本發明的鏡片所攝取之蛋白質大部分在配戴期間呈且維持天然形式。在其他的具體例中,至少約50%,至少約70%及至少約80%經攝取之蛋白質在24小時、3天及延長的配戴期之後呈且維持天然形式。
在一個具體例中,本發明的眼用裝置亦從含有0.001重量%之PQ1的眼用溶液攝取少於約20%,在一些具體例中少於約10%,而在其他的具體例中少於約5%之Polyquaternium-1(三氯化二甲基-雙[(E)-4-[參(2-羥乙基)銨氮基(azaniumyl)]丁-2-烯基]銨氮鹽(azanium))(「PQ1」)。
除了本文所述之蛋白質攝取特色以外,本發明的鏡片具有許多所欲性質。在一個具體例中,鏡片具有大於約50,而在其他的具體中大於約60,在其他的具體例中大於約80,而在還有的其他具體例中至
少約100之透氧度。在一些具體例中,鏡片具有少於約100psi之抗張模數。
應認知在本文指明的所有試驗具有特定量的固有試驗誤差。因此,在本文記述之結果不以絕對數值,但是以特殊試驗之精確度為基準的數值範圍呈現。
模數(抗張模數)係使用裝有下降至初標距高度的荷重槽之固定速率移動型張力測試機的十字頭所測量。適合的測試機包括Instron型1122。將具有0.522英吋長、0.276英吋「耳」寬及0.213英吋「頸」寬之從-1.00屈光度鏡片的狗骨狀樣品裝入鉗子內,並以2英吋/分鐘之固定變形速率伸長,直到其斷裂為止。測量樣品之初標距長度(Lo)及斷裂時之樣品長度(Lf)。每個組成物測量至少5個樣本且記述平均值。抗張模數係在應力/應變曲線之初線性部分處測量。
伸長百分比為=[(Lf-Lo)/Lo]x 100。
直徑可使用從Mach-Zehnder干涉儀產生之調變影像測量,以鏡片沉浸在食鹽水溶液中且以凹面向下安裝在透明小盒內,如在US2008/0151236中的進一步敘述。在測量之前,鏡片在約20℃下經15分鐘平衡。
水含量係如下測量。允許欲測試之鏡片置於包裝溶液中24小時。使用海棉尖端拭子從包裝溶液移出各三個試驗鏡片且放在已以包裝溶液浸濕之吸墨拭紙上。將鏡片的兩面與拭紙接觸。使用鑷子將試驗鏡片放在秤重盤上且稱重。製備二或多組樣品且如上秤重。將秤盤及鏡片秤重三次且平均值為濕重量。
乾重量係藉將樣品秤盤放在已預熱到60℃之真空烘箱中經30分鐘測量。施予真空,直到達成至少0.4英吋汞柱為止。關掉真空閥及幫浦,並將鏡片經4小時乾燥。打開沖洗閥且允許烘箱達到大氣壓力。移出秤盤且秤重。水含量係如下計算:
濕重量=秤盤與鏡片之組合濕重量-秤重盤之重量
乾重量=秤盤與鏡片之組合乾重量-秤重盤之重量
計算樣品的水含量平均值及標準偏差且予以記述。
溶菌酶及脂質載運蛋白質攝取量係使用下列溶液及方法測量。
溶菌酶溶液含有來自以2毫克/毫升之濃度溶解在以1.37公克/公升之碳酸氫鈉及0.1公克/公升之D-葡萄糖補充之磷酸鹽食鹽水緩衝液中的雞蛋白(Sigma,L7651)之溶菌酶。
脂質載運蛋白質溶液含有來自以2毫克/毫升之濃度溶解在以1.37公克/公升之碳酸氫鈉及0.1公克/公升之D-葡萄糖補充之磷酸鹽食鹽水緩衝液中的牛奶(Sigma,L3908)之B乳球蛋白(脂質載運蛋白質)。
使用每個蛋白質溶液測試每個樣品的三個鏡片,並使用PBS作為控制溶液測試三次。將試驗鏡片在無菌網紗上吸乾,以移除包裝溶液,並使用無菌鑷子無菌轉移到無菌的24槽孔培養盤中(每個槽孔一個鏡片),每個槽孔含有2毫升溶菌酶溶液。將每個鏡片完全浸入溶液中。將2毫升溶菌酶溶液放入沒有隱形鏡片的槽孔中作為控制組。
將含有鏡片的培養盤及只含有蛋白質溶液和在PBS中的鏡片之控制盤以膜封口,以避免蒸發及脫水,放在迴轉式振盪器上且在35℃下以100rpm振盪培育72小時。在72小時培育期之後,將鏡片以鏡片浸入3個含有約200毫升PBS體積之單獨小瓶中的方式沖洗3至5次。將鏡片在紙巾上吸乾,以移除過量PBS溶液,並轉移到無菌錐形試管中(每個試管1個鏡片),以每個鏡片組成物為基準預期之溶菌酶攝取預估值為基準測定每個含有PBS體積的試管。在欲測試的每個試管中的溶菌酶濃度必須在製造商所述之白蛋白標準範圍內(0.05微克至30微克)。將已知每個鏡片攝取少於100微克溶菌酶水平之樣品稀釋5倍。將已知每個鏡片攝取多於500微克溶菌酶水平之樣品(諸
如etafilcon A鏡片)稀釋20倍。
以1毫升等份PBS用於樣品9、CE2及balafilcon鏡片,而以20毫升PBS用於etafilcon A鏡片。每個控制鏡片經相同處理,除了槽孔培養盤含有代替溶菌酶或脂質載運蛋白質溶液的PBS以外。
溶菌酶及脂質載運蛋白質攝取量係使用鏡片上二辛可寧酸(bicinchoninic acid)法使用QP-BCA套組(Sigma,QP-BCA)依照由製造商所述之程序測定(標準製備法敘述於套組中),並藉由從浸泡在溶菌酶溶液中的鏡片上所測定之光學密度減去在PBS浸泡之鏡片上所測定之光學密度(背景)來計算。
光學密度係使用能夠在562奈米下讀取光學密度的SynergyII Micro-plate讀取機測量。
溶菌酶活性係使用以上就溶菌酶攝取量所述之溶液及培育程序測量。
在培育期之後,將鏡片以鏡片浸入3個含有約200毫升PBS體積之單獨小瓶中的方式沖洗3至5次。將鏡片在紙巾上吸乾,以移除過量PBS溶液,並轉移到無菌的24槽孔細胞培養盤中(每個槽孔一個鏡片),每個槽孔含有50:50之0.2%之三氟乙酸與乙腈(TFA/ACN)溶液混合物所組成的2毫升萃取溶液。鏡片係在室溫下於萃取溶液中培育16小時。
同時,將溶菌酶控制溶液在萃取緩衝液中稀釋成與欲分析之鏡片預期之溶菌酶攝取量同等的濃度範圍。就本申請案的實例而言,預期之溶菌酶濃度為10、50、100、800,並將控制溶液稀釋成那些濃度且在室溫下培育16小時。使用EnzChek®溶菌酶檢定套組(invitrogen)依照製造商所述之指示就溶菌酶活性檢定來自鏡片及控制組之溶菌酶萃取液。
EnzChek套組為以螢光為基準之檢定組,以測量在溶液中低至20U/毫升之溶菌酶活性水平。該試驗測量在溶壁微球菌細胞壁上的溶菌酶活性,以使得螢光熄滅的程度標記。溶菌酶作用減緩此熄滅,導致螢光增加,其與溶菌酶活性成比例。螢光增加係使用可利用495/518奈米之激發/放射波長偵測螢光素的螢光微盤讀取機測量。Synergy HT
微盤讀取機被用於本申請案的實例中。
該檢定法係使用以鏡片培育或作為控制組的相同溶菌酶製備之溶菌酶標準曲線為基準。溶菌酶活性係以螢光單元表示且以單元/毫升表示之溶菌酶濃度作圖。測量從鏡片萃取之溶菌酶及溶菌酶控制組的活性,且使用標準曲線轉換成以每毫升計之單元表示的活性。
活性或天然溶菌酶的百分比係藉由比較在鏡片上與在控制溶液中的溶菌酶活性來測定,並依照下列公式計算:在鏡片上的活性或天然溶菌酶%=從鏡片萃取之溶菌酶(單元/毫升)X100/從控制組獲得的溶菌酶(每毫升計之單元)。
PQ1攝取量係如下測量。HPLC係使用經製備具有下列濃度的一系列標準的PQ1溶液校正:2、4、6、8、12及15微克/毫升。將鏡片放入具有3毫升Optifree Replenish(其含有0.001重量%之PQ1且可於市場上取自Alcon)的聚丙烯隱形鏡片盒中。亦準備含有3毫升溶液但沒有隱形鏡片的控制鏡片盒。允許鏡片及控制溶液放置於室溫下72小時。從每一樣品及控制組取出1毫升溶液且於三氟乙酸(10微升)混合。分析係使用HPLC/ELSD及Phenomenex Luna C4(4.6毫米x 5毫米;5微米粒度)管柱及下列條件進行:儀器:Agilent 1200 HPLC或與Sedere Sedex 85 ELSD同等物
Sedex 85 ELSD:T=60℃,增量=10,壓力=3.4bar,過濾=1s
移動相A:H2O(0.1%之TFA)
移動相B:乙腈(0.1%之TFA)
管柱溫度:40℃
注射體積:100微升
以3片鏡片進行每個分析且將結果平均。
透氧度(Dk)係藉由ISO 9913-1:1996(E)中概述之極化圖形法測定,但是具有下列變化。測量係在含有2.1%氧之環境下進行。此環境係由配備設定在適當比例之氮及空氣輸入(例如,1800毫升/分鐘之氮及200毫升/分鐘之空氣)的試驗室所產生。t/Dk係使用經調整之氧濃度計算。使用以硼酸鹽緩衝之食鹽水。暗電流係使用純濕性氮環境代替施予MMA鏡片來測量。在測量之前不吸乾鏡片。以堆疊四個鏡片代替使用不同厚度的鏡片。使用彎曲的感測器代替平坦的感測器。所得Dk值係以巴耳(barrer)記述。
這些實例不限制本發明。彼等僅意謂著建議實施本發明的方法。那些隱形眼鏡的專精者及其他專家可發現實施本發明的其他方法。然而,那些方法被視為在本發明之範疇內。
下列的縮寫被用於以下實例中:巨單體 巨單體係根據US-2003-0052424-A1,實例1中以巨單體製備作用所揭示之程序製備的巨單體
acPDMS 來自Degussa之雙-3-丙烯氧基-2-羥丙氧基丙基聚二甲基矽氧烷(MW 2000,丙烯酸化聚二甲基矽氧烷)
藍HEMA 反應性藍4與HEMA之反應產物,如在美國專利第5,944,853號的實例4中所述
CGI 819 雙(2,4,6-三甲基苯甲醯基)-苯基氧化膦
CGI 1850 1-羥基環己基苯酮與雙(2,6-二甲氧基苯甲醯基)-2,4-4-三甲基戊基氧化膦以1:1(重量)之摻合物
D3O 3,7-二甲基-3-辛醇
DMA N,N-二甲基丙烯醯胺
EGDMA 乙二醇二甲基丙烯酸酯
HEMA 甲基丙烯酸2-羥乙酯
MAA 甲基丙烯酸
mPDMS 以單甲基丙烯氧基丙基終止,單-正丁基終止之聚二甲基矽氧烷,由Gelest所製造,具有在實例中指明之分子量
Norbloc 2-(2’-羥基-5-甲基丙烯醯氧乙基苯基)-2H-苯并三唑
mPDMS-OH 以單-(3-甲基丙烯氧基-2-羥丙氧基)丙基終止,單-丁基終止之聚二甲基矽氧烷,根據實例8所製造,分子量612
PBS 以磷酸鹽緩衝之食鹽水,含有鈣及鎂(Sigma,D8662)
PQ-1 Polyquaternium-1(三氯化二甲基-雙[(E)-4-[參(2-羥乙基)銨氮基]丁-2-烯基]銨氮鹽)
PVP 聚(N-乙烯基吡咯烷酮)(註明之K值)
SiGMA (3-甲基丙烯氧基-2-羥丙氧基)丙基雙(三甲基矽氧基)矽烷
TEGDMA 四乙二醇二甲基二甲基丙烯酸酯
TPME 三丙烯甲醚
具有表1中所示之配方的鏡片係如下製造。實例1-3之稀釋劑為18.33公克PVP 2500/48.34公克第三戊醇之混合物。實例4之稀釋劑為16.2公克PVP 2500/64.8公克第三戊醇之混合物。將單體混合物置於Zeonor前曲面及Zeonor:聚丙烯(55:45)之背曲面中。將單體混合物在可見光(Philips TL-03燈泡)下於氮氣中(約3%之O2)使用下列固化輪廓固化:在周圍溫度下以1毫瓦/平方公分經約20秒,在75±5℃下以1.8±0.5毫瓦/平方公分經約270秒及在75±5℃下以6.0±0.5毫瓦/平
方公分經約270秒。
在固化之後,將模具打開,並將鏡片脫模於去離子水中的70%之IPA中。在約40-50分鐘之後,將鏡片轉移到:i)在去離子水中的70%之IPA中經約40-50分鐘;ii)在去離子水中的70%之IPA中經約40-50分鐘;及iii)去離子水中經至少約30分鐘。
將鏡片使用聚丙烯寬口瓶及箔紙包裝在具有50ppm甲基纖維素的950+/-50微升以硼酸鹽緩衝之硫酸鈉溶液(SSPS)中且經高壓滅菌一次(124℃,18分鐘)。
鏡片係使用表1中就實例4所列之配方及實例1中所述之條件製造,除了固化輪廓為:1毫瓦/平方公分(10-30秒,周圍溫度),1.5±0.2毫瓦/平方公分(約160秒,在80±5℃下),6.0±0.2毫瓦/平方公分(約320秒,在約80±5℃下)。
將模具打開,並將鏡片脫模於去離子水中的70%之IPA中。在60分鐘之後,將鏡片轉移到:i)100%之IPA中經60分鐘;ii)在去離子水中的70%之IPA中經60分鐘;iii)去離子水中經30分鐘;iv)去離子水中經30分鐘;v)去離子水中經30分鐘。
鏡片係藉由暴露於碘化鈉水溶液,接著暴露於硝酸銀水溶液而經銀處理。將鏡片包裝在具有聚矽氧塞子的玻璃小瓶中的10毫升SSPS中且經高壓滅菌三次(121℃,30分鐘)。
將來自實例1-4及比較性實例1之鏡片放入溫度控制在55℃之室內。將鏡片在規定的間隔下從室內取出,並測試模數、最大應變及直徑(就實例1-3而言,將鏡片於每一時間點取出用於如下之測量:8-10個鏡片用於直徑測量,9個鏡片用於%H2O測量及8-10個鏡片用於機械性質測試;就實例4而言,將5個鏡片於每一時間點取出用於如下測試:5個鏡片用於直徑測試,9個鏡片用於%H2O測試及5個鏡片用於機械性質測試)。來自實例1-4之穩定度數據顯示於圖1中。另外,以下亦包括作為無離子控制組之來自根據比較性實例1所製造之鏡片的穩定度數據,該鏡片不具有離子性組份。
鏡片的模數係在不同的時間間隔下測量且記述於表2及3中。
圖1為顯示包括在以上表2及3中的模數對時間數據之圖形。比較性實例及實例4的線非常平坦,由於經所測量之期間的模數變化不大。當甲基丙烯酸的濃度及產物莫耳數增加時,則線斜率亦增加,以實例1(具有1重量%之甲基丙烯酸濃度及0.0017之穩定度乘積)及實例3(具有1.6重量%之甲基丙烯酸濃度及0.0024之穩定度乘積)之間有顯著的變化。鏡片直徑及應變的改變提供額外以模數所觀察之趨勢確認。
圖1明確地顯示在鏡片的水解穩定度與陰離子基團(羧酸酯)的產物莫耳數及TMS聚矽氧含量之間的關係。僅以含三甲基矽基之單體(TRIS或SIMAA2)所衍生之矽(Si)莫耳數用於表2及3中所列之產物莫耳數的計算中。從這些實驗驚訝地發現包含具有至少一個TMS基團的聚矽氧組份及至少一個陰離子組份(諸如甲基丙烯酸)的聚矽氧水凝膠鏡片的穩定度在大於特定的陰離子組份濃度下展現陡降的穩定度。因此,實例1與2具有實質上類似的穩定度,即使實例1含有比實例2(0.5%)多2倍的甲基丙烯酸(1%)。然而,在實例3中所製造之鏡片的穩定度遠比實例2及3更差。此結果不意外,並為包括陰離子組份及包含至少一個TMS基團的聚矽氧組份提供小的調配窗口。提供引述之穩定度乘積的內含之含TMS之聚矽氧單體組份量提供平衡穩定度與其他性質(諸如所欲模數、伸長率或相角正切值)的能力。將穩定度乘積、甲基丙烯酸濃度及模數變化%顯示於下表8中。
將表1中以CE1所列之反應性單體混合物給量至Zeonor前曲面中,並使用Zeonor背曲面密閉模具。將鏡片在可見光下於氮氣中固化。固化輪廓:1)預固化(TLDK-30W/03燈泡,30-120秒,60-80℃);2)固化(TLD-30W/03燈泡,320-800秒,70-80℃)。將模具打開,並將脫模之鏡片萃取及於IPA/水之混合物中水合。將最終鏡片包裝在硼酸鹽緩衝之食鹽水中。
單體混合物係藉由將組份以表4中所列之量混合而形成。將單體混合物置於Zeonor前曲面及Zeonor:聚丙烯(55:45)之背曲面中。將模具密閉且填充,將密閉之單體不以任何照射而維持在65℃。將單體混合物在65℃之可見光(Philips TL-03燈泡)下於氮氣中(約3%之O2)使用下列固化輪廓固化:以1.5毫瓦/平方公分經約330秒,以7±0.1毫瓦/平方公分經約440秒。
在固化之後,將模具打開,並將鏡片脫模於去離子水中的70%之IPA中。在約60-70分鐘之後,將鏡片轉移到:i)在去離子水中的70
%之IPA中經約30-40分鐘;ii)在去離子水中的70%之IPA中經約30-40分鐘;及iii)去離子水中經至少約30分鐘。
將鏡片使用聚丙烯寬口瓶及箔紙包裝在具有50ppm甲基纖維素的950+/-50微升以硼酸鹽緩衝之硫酸鈉溶液(SSPS)中且以高壓滅菌一次(124℃,18分鐘)。
將鏡片放入溫度控制在55℃之室內。將鏡片在5、10週從室內取出,並測試模數、最大應變、直徑及%水。將結果顯示於表5中。
重複實例5,除了稀釋劑改變成那些下列表6-7中所示者。將鏡片放入溫度控制在55℃之室內。將鏡片在5、10、15及20週從室內取出,並測試模數、最大應變、直徑及%水。來自實例6-7的穩定度數據顯示於圖3及4中。
將每個實例的穩定度乘積、甲基丙烯酸之重量%及模數變化百分比顯示於下列表8中。
以比較性實例1註明之模數變化例證模數可以沒有離子性組份而變動多達10%。此亦由表2及3註明之標準偏差顯示。以實例6及7記述之模數變化以負值記述,因為模數在10及20週之後略為下降。然而,變化係在模數試驗法的標準偏差內,且應被認為沒有變化。表8亦顯示最好的結果係在不具有任何具有TMS基團之聚矽氧單體作為反應混合物中的組份(實例4,其具有mPDMS及巨單體,而實例5-7,其具有HO-mPDMS)之配方中達成。具有PDMS-型聚矽氧作為僅有之聚矽氧的實例(實例5-7)展現最好的穩定度。
將在二甲苯中的10毫升Pt(0)二乙烯基四甲基二矽氧烷溶液(2.25%之Pt濃度)加入45.5公斤3-烯丙氧基-2-羥基丙烷甲基丙烯酸酯(AHM)及3.4公克丁基化羥基甲苯(BHT)之攪拌溶液中,接著加入44.9公斤正丁基聚二甲基矽烷。控制反應放熱,以維持約20℃之反應溫度。在正丁基聚二甲基矽烷完全消耗之後,將Pt觸媒藉由加入6.9公克二乙基乙二胺而去活化。將粗反應混合物以181公斤乙二醇萃取數
次,直到萃餘物的殘餘AHM含量為<0.1%為止。將10公克BHT加入所得萃餘物中,攪拌,直到溶解為止,接著移除殘餘乙二醇,以供應64.5公斤OH-mPDMS。將6.45公克4-甲氧基酚(MeHQ)加入所得液體中,攪拌且過濾,得到成為無色油的64.39公斤最終OH-mPDMS。
將表9中所列之組份(除了PVP K90以外)在罐中以攪拌混合至少1小時。將PVP K90以攪拌緩慢加入反應性混合物中,使得在加入期間未形成任何凝塊。在所有的PVP加完之後,將反應性混合物再攪拌30分鐘。將罐密封且放在罐滾筒上以~200rpm運轉隔夜。
將反應性混合物在真空乾燥器中(約1公分汞柱壓力)經約40分鐘脫氣。將塑膠鏡片模具及單體給量注射器放入N2環境中(<2%之O2)至少12小時。背曲面模具係由9544聚丙烯所製造及前曲面模具係由ZeonorTM所製造。將反應性混合物(50微升)給量至每個FC曲面中,並接著緩慢沉降BC曲面,使模具密閉。此過程係在N2環境下(<2%之O2)進行。
將單體混合物在可見光下(Philips TLK 40W/03燈泡)於氮氣中(約<2%之O2)使用下列固化輪廓固化:在約50±5℃下以5±0.5毫瓦/平方公分經約10分鐘。
基底曲面係藉由撬開而從組合件移出。鏡片歸屬於前曲面,並將前曲面反向壓縮,使乾鏡片與前曲面分開。
檢查乾鏡片。將合格的鏡片以每個鏡片包裝在具有50ppm甲基乙基纖維素的950微升以硼酸鹽緩衝之包裝溶液的泡殼中。接著將鏡片在121℃下消毒18分鐘。
溶菌酶為能夠分裂革蘭陽性及一些革蘭陰性菌的細胞壁之水解酵素。分裂在N-乙醯基-葡萄胺糖及N-乙醯基半乳胺糖(胞壁酸酯)之間的β1-4鍵聯上的肽聚糖壁造成細菌溶解。
溶菌酶活性係經測量以測定鏡片維持此蛋白質呈其天然狀態之能力。天然溶菌酶水平相當於依照上述步驟所測定之活性溶菌酶水平。將結果顯示於表10中。
來自鏡片保養溶液的保存劑攝取可衝擊隱形鏡片性能,特別由隱形鏡品誘發之角膜表皮細胞受損。實例9、比較性實例2及Purevision之鏡片的保存劑攝取係藉由使用上述溶菌酶及脂質載運蛋白質攝取之程序將上述鏡片在室溫下於3毫升OptiFree® RepleniSH®中培育72小時而測量。OptiFree® RepleniSH®含有0.001重量%之PQ1作為消毒劑/保存劑,且檸檬酸二水合物及檸檬酸單水合物濃度為0.56%及0.021%(wt/wt)。PQ1攝取量係藉由使用HPLC分析比較在初浸泡溶液中的PQ1水平與在試驗隱形鏡片的存在下浸泡72小時之後的PQ1水平而測定。將結果顯示於表10中。
配方係如實例9的方式製備,但是變動甲基丙烯酸的濃度,如下表11中所示。溶菌酶及PQ1攝取係如實例9的方式測量,並將結果顯示於下表12中。亦將結果以圖形顯示於圖1中。
如圖5中所觀察,可製備展現所欲之溶菌酶攝取及以現有的隱形鏡片保養溶液的低PQ1攝取之配方。因此,本發明的眼用裝置展現所欲之蛋白質攝取平衡、與現有的隱形鏡片保養溶液的相容性及熱穩定度。
本申請案主張在2008年9月30日申請之美國臨時申請案第60/101,455號及在2009年9月25日申請之美國專利申請序號12/567,352之優先權,依賴其內容且併入本文以供參考。
Claims (20)
- 一種隱形鏡片,其係藉由聚合包含至少一種聚矽氧組份及至少一種離子性組份之組份所形成,該離子性組份包含至少一種至多約9.3毫莫耳/100公克之莫耳濃度的羧酸基團,且其中該隱形鏡片吸收至少約10微克溶菌酶,少於約5微克脂質載運蛋白質,且其中至少約50%之所有於該隱形鏡片中或上所吸收之蛋白質呈天然形式。
- 根據請求項1之隱形鏡片,其中該離子性組份包含至少一個可聚合基團及3至10個碳原子。
- 根據請求項2之隱形鏡片,其中該離子性組份包含3至8個碳原子。
- 根據請求項1之隱形鏡片,其中該離子性組份係選自由丙烯酸、甲基丙烯酸、富馬酸、馬來酸、伊康酸、巴豆酸、肉桂酸、乙烯基苯甲酸;富馬酸、馬來酸與伊康酸之單酯;N-乙烯氧基羰基丙胺酸(N-乙烯氧基羰基-β-丙胺酸)及其均聚物與共聚物所組成之群組。
- 根據請求項1之隱形鏡片,其中該隱形鏡片吸收至少約50微克溶菌酶。
- 根據請求項1之隱形鏡片,其中該隱形鏡片吸收至少約100微克溶菌酶。
- 根據請求項1之隱形鏡片,其中該隱形鏡片吸收至少約200微克溶菌酶。
- 根據請求項1之隱形鏡片,其中該隱形鏡片吸收至少約500微克溶菌酶。
- 根據請求項1之隱形鏡片,其中該隱形鏡片吸收至少約800微克溶菌酶。
- 根據請求項1之隱形鏡片,其中該隱形鏡片吸收約3微克或更少脂質載運蛋白質。
- 根據請求項1之隱形鏡片,其中至少約60%之所有於該隱形鏡片中或上所吸收之蛋白質呈天然形式。
- 根據請求項1之隱形鏡片,其中至少約75%之所有於該隱形鏡片中或上所吸收之蛋白質呈天然形式。
- 根據請求項1之隱形鏡片,其進一步包含至少約15%之水含量。
- 根據請求項1之隱形鏡片,其進一步包含少於約90°之接觸角。
- 根據請求項14之隱形鏡片,其中至少約60%之所有於該隱形鏡片中或上所吸收之蛋白質呈天然形式。
- 根據請求項14之隱形鏡片,其中至少約75%之所有於該隱形鏡片中或上所吸收之蛋白質呈天然形式。
- 根據請求項1之隱形鏡片,其中至少一種該聚矽氧組份係選自式I化合物:
- 根據請求項1之隱形鏡片,其中至少一種該聚矽氧組份係選自由單甲基丙烯氧基丙基終止,單-正烷基終止之聚二烷基矽氧烷、雙-3-丙烯氧基-2-羥丙氧基丙基聚二烷基矽氧烷、甲基丙烯氧基丙基終止之聚二烷基矽氧烷、單-(3-甲基丙烯氧基-2-羥丙氧基)丙基終止,單-烷基終止之聚二烷基矽氧烷及其組合物所組成之群組。
- 根據請求項1之隱形鏡片,其中至少一種該聚矽氧組份係選自單甲基丙烯氧基丙基終止,單-正-C1-4烷基終止之聚二甲基矽氧烷、雙-3-丙烯氧基-2-羥丙氧基丙基聚二烷基矽氧烷、單-(3-甲基丙烯氧基-2-羥丙氧基)丙基終止,單-C1-4烷基終止之聚二烷基矽氧烷及其組合物。
- 根據請求項1之隱形鏡片,其中至少一種該聚矽氧組份係選自單甲基丙烯氧基丙基終止,單-正丁基終止之聚二甲基矽氧烷、雙-3-丙烯氧基-2-羥丙氧基丙基聚二甲基矽氧烷、甲基丙烯氧基丙基終止之聚二甲基矽氧烷、單-(3-甲基丙烯氧基-2-羥丙氧基)丙基終止,單-丁基終止之聚二甲基矽氧烷及其混合物。
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