KR101709065B1

KR101709065B1 - 개선된 가수분해 안정성을 갖는 이온성 실리콘 하이드로젤

Info

Publication number: KR101709065B1
Application number: KR1020167005643A
Authority: KR
Inventors: 오스만 라토레; 조라 파들리; 마크 라다; 제임스 디. 포드; 아잠 앨리; 융청 리
Original assignee: 존슨 앤드 존슨 비젼 케어, 인코포레이티드
Priority date: 2008-09-30
Filing date: 2009-09-28
Publication date: 2017-02-22
Also published as: WO2010039653A1; TW201026752A; KR101607881B1; SG194396A1; RU2634616C9; CN102171589A; TW201510603A; US8470906B2; US20140296440A1; US9260544B2; CN102171589B; RU2011117556A; US8815972B2; JP2012504182A; US20100249356A1; TWI477535B; RU2634616C2; EP2342588A1; AU2009298732B2; KR20160031044A

Abstract

개선된 열안정성을 나타내는 이온성 실리콘 하이드로젤 중합체에 관한 것이다. 더욱 구체적으로는, 본 출원은 적어도 하나의 실리콘 성분과 적어도 하나의 음이온성 기, 더욱 구체적으로는, 메타크릴산 (MAA)을 포함하는 적어도 하나의 이온성 성분을 포함하는 반응성 성분으로부터 형성되는 중합체에 관한 것이다. 본 발명의 중합체는 양호한 열안정성 및 바람직한 단백질 흡수를 나타낸다.

Description

개선된 가수분해 안정성을 갖는 이온성 실리콘 하이드로젤{IONIC SILICONE HYDROGELS HAVING IMPROVED HYDROLYTIC STABILITY}

관련 출원

본 출원은 2008년 9월 30일자로 출원된 미국 가특허 출원 제61/101,455호 및 2009년 9월 25일자로 출원된 미국 특허 출원 제12/567,352호에 대한 우선권을 주장하며, 이들의 내용은 믿을 수 있고 참고로 포함된다.

본 발명은 바람직한 단백질 흡수 프로파일 및 개선된 가수분해 안정성을 나타내는, 이온성 실리콘 하이드로젤, 및 그로부터 형성된 안과용 장치에 관한 것이다.

콘택트 렌즈가 시력을 개선하기 위해 사용될 수 있음은 잘 알려져 있다. 다년간 다양한 콘택트 렌즈가 상업적으로 생산되어 왔다. 하이드로젤 콘택트 렌즈는 오늘날 매우 인기가 있다. 이러한 렌즈는 하이드록시에틸메틸아크릴레이트 (HEMA)로부터의 반복 단위를 포함하는 친수성 중합체 및 공중합체로부터 형성된다. 그 중에서 HEMA와 메타크릴산의 공중합체로부터 형성된 콘택트 렌즈가 가장 편안하며, 위해 사건(adverse event)의 비율이 가장 낮다. HEMA와 MAA의 공중합체로부터 형성된 콘택트 렌즈, 예를 들어, 아큐브(ACUVUE) 콘택트 렌즈는 상당량의 라이소자임 흡수 (500 ㎍ 초과)를 나타내며 흡수된 단백질의 대부분을 그의 천연 상태(native state)로 유지한다. 그러나, 하이드로젤 콘택트 렌즈는 일반적으로 산소투과도(oxygen permeability)가 약 30 미만이다.

실리콘 하이드로젤로부터 제조된 콘택트 렌즈가 개시되어 있다. 이러한 실리콘 하이드로젤 렌즈는 산소투과도가 약 60 초과이며, 다수가 통상적인 하이드로젤 콘택트 렌즈와 비교하여 감소된 수준의 저산소증을 제공한다. 그러나, 실리콘 하이드로젤 렌즈는 위해 사건의 비율이 통상적인 하이드로젤과는 상이하며, 실리콘 하이드로젤의 산소투과도를 유지하지만 가장 우수한 통상적인 하이드로젤 렌즈의 낮은 위해 사건 비율을 성취하는 것이 바람직할 것이다. 불행히도, 과거에 실리콘 하이드로젤에 음이온 성분을 첨가하려는 시도는 가수분해적으로 안정하지 않고 물 및 열에 노출시 증가하는 모듈러스(modulus)를 나타내는 콘택트 렌즈를 생성하였다. 예를 들어, 퓨어비젼(Purevision) 렌즈(바슈 앤드 롬(Bausch & Lomb))의 모듈러스는, 95℃에서 1주일 동안 가열시, 1069 ㎪ (155 psi)로부터 3971 ㎪ (576 psi)로 증가한다. 모듈러스의 이러한 증가의 원인은 말단 실록산 기가 가수분해한 후에 축합 반응하여 새로운 실록산 결합을 형성하고 새로운 가교결합을 도입하기 때문인 것으로 여겨진다. 퓨어비젼 렌즈는 약 1 중량%의 이온성(ionicity)을 포함하지만, 비교적 낮은 수준의 라이소자임 (약 50 ㎍ 미만)을 흡수하며, 흡수된 단백질의 대부분은 변성된다.

이는 실리콘 단량체 대신에 부피가 큰 알킬 또는 아릴 기를 갖는 실리콘 성분, 예를 들어, 3-메타크릴옥시프로필트리스(트라이메틸실록시)실란 ("TRIS") 또는 2-메틸-,2-하이드록시-3-[3-[1,3,3,3-테트라메틸-1-[(트라이메틸실릴)옥시]다이실록사닐]프로폭시]프로필 에스테르 ("SiGMA")를 사용함으로써 이온성 실리콘 하이드로젤의 불안정성이 감소될 수 있음이 제안되어 왔다. 그러나, 부피가 큰 실록산 단량체는 구매가능하지 않으며 제조 비용이 고가일 수 있다.

본 발명은 개선된 열안정성 및 바람직한 단백질 흡수를 나타내는 이온성 실리콘 하이드로젤 중합체에 관한 것이다. 더욱 구체적으로는, 본 발명은 적어도 하나의 실리콘 성분과 약 0.1 내지 0.8 중량%의 양의 적어도 하나의 음이온성 성분을 포함하는 반응성 성분들로부터 형성되는 실리콘 하이드로젤 중합체 및 콘택트 렌즈에 관한 것이다.

본 발명은 개선된 열안정성 및 바람직한 단백질 흡수를 나타내는 이온성 실리콘 하이드로젤 중합체에 관한 것이다. 더욱 구체적으로는, 본 발명은 적어도 하나의 실리콘 성분과 약 0.1 내지 약 10 mmol/g의 양의 적어도 하나의 카르복실산 기를 포함하는 적어도 하나의 음이온성 성분을 포함하는 반응성 성분들로부터 형성되는 실리콘 하이드로젤 중합체 및 콘택트 렌즈에 관한 것이다.

<도 1>
도 1은 실시예 1 내지 실시예 4 및 비교예 1의 렌즈의 55℃에서의 모듈러스의 변화를 시간의 함수로서 나타내는 그래프.
<도 2 내지 도 4>
도 2 내지 도 4는 실시예 6 및 실시예 7의 렌즈에 대한, 55℃에서의 모듈러스, 인성(toughness) 및 연신율의 변화를 시간의 함수로서 나타내는 그래프.
<도 5>
도 5는 실시예 10 내지 실시예 18 및 비교예 2에서 형성된 중합체 중에 흡수된 PQ-1 및 라이소자임의 농도를 나타내는 그래프.

허용가능한 열안정성 및 바람직한 단백질 흡수 특성을 갖는, 이온성 실리콘 하이드로젤 중합체 및 그로부터 제조된 용품이 제조될 수 있다는 것이 놀랍게도 밝혀졌다.

본 명세서에 사용되는 바와 같이, "생의학 장치"는 포유류 조직 또는 체액 내에서 또는 이들 상에서 사용되도록 설계된 임의의 용품이다. 이러한 장치의 예에는 카테터, 임플란트, 스텐트, 및 안과용 장치, 예를 들어, 안내 렌즈 및 콘택트 렌즈가 포함되지만 이로 한정되지 않는다.

본 명세서에 사용되는 바와 같이, "안과용 장치"는 각막, 눈꺼풀 및 눈의 샘(ocular gland)을 포함한, 눈 또는 눈의 임의의 부분 안에 또는 그 위에 머무르는 임의의 장치이다. 이러한 장치는 시력 교정, 미용적 향상, 시력 향상, 치료적 이점 (예를 들어, 안대) 또는 약학적 성분 및 건강 기능적 성분과 같은 활성 성분의 송달, 또는 임의의 전술한 것들의 조합을 제공할 수 있다. 안과용 장치의 예에는 누점 마개(punctual plug) 등을 포함하지만 이로 한정되지 않는 광학적 삽입물 및 눈의 삽입물과 렌즈가 포함된다.

본 명세서에 사용되는 바와 같이, "렌즈"라는 용어는 눈 안에 또는 그 위에 머무르는 안과용 장치를 말한다. 렌즈라는 용어는 소프트 콘택트 렌즈, 하드 콘택트 렌즈, 안내 렌즈, 오버레이(overlay) 렌즈를 포함하지만 이로 한정되지 않는다.

본 발명의 의학 장치, 안과용 장치 및 렌즈는 실리콘 하이드로젤 및 실리콘-플루오로하이드로젤을 포함하지만 이로 한정되지 않는, 실리콘 탄성중합체 또는 하이드로젤로부터 제조된다. 이러한 하이드로젤은 경화된 렌즈 내에서 서로 공유 결합하는 소수성 단량체 및 친수성 단량체를 함유한다.

본 명세서에 사용되는 바와 같이, "흡수"는 렌즈 내에, 렌즈와, 또는 렌즈 상에 결합되는 것, 렌즈 내에 또는 렌즈 상에 침착되는 것을 의미한다.

본 명세서에 사용되는 바와 같이, "반응성 혼합물"은 함께 혼합되고 중합 조건에 노출되어 본 발명의 이온성 실리콘 하이드로젤을 형성하는 성분들(반응성 및 비반응성 둘 모두)의 혼합물을 말한다. 반응성 혼합물은 반응성 성분들, 예를 들어, 단량체, 거대단량체(macromer), 예비중합체(prepolymer); 가교결합제, 개시제, 희석제 및 첨가제, 예를 들어, 습윤제, 이형제, 염료, 흡광 화합물, 예를 들어, UV 흡수제 및 광호변성(photochromic) 화합물 - 이들 중 임의의 것이 반응성 또는 비반응성일 수 있으나 생성되는 의학 장치 내에 보유될 수 있음 - 뿐만 아니라 약학적 및 건강기능적 화합물을 포함한다. 제조되는 의학 장치 및 의도된 용도에 기초하여 광범위한 첨가제가 첨가될 수 있음이 이해될 것이다. 반응성 혼합물의 성분들의 농도는 희석제를 제외한, 반응성 혼합물 중의 모든 성분들에 대한 중량%로 주어진다. 희석제가 사용되는 경우에, 그 농도는 반응 혼합물 중의 모든 성분들과 희석제의 양에 기초하여 중량%로서 주어진다.

음이온성 성분은 적어도 하나의 음이온성 기 및 적어도 하나의 반응성 기를 포함하는 성분이다. 음이온성 기는 음전하를 띠는 기이다. 음이온성 기의 예에는 카르복실레이트 기, 포스페이트, 설페이트, 설포네이트, 포스포네이트, 보레이트, 이들의 조합 등이 포함된다. 일 실시 형태에서, 음이온성 기는 3 내지 10개의 탄소 원자를 포함하며, 다른 실시 형태에서는, 3 내지 8개의 탄소 원자를 포함한다. 일 실시 형태에서, 음이온성 기는 카르복실산 기를 포함한다.

반응성 기는 중합 조건 하에서 자유 라디칼 및/또는 양이온성 중합을 진행할 수 있는 기를 포함한다. 자유 라디칼 반응성 기의 비제한적인 예는 (메트)아크릴레이트, 스티릴, 비닐, 비닐 에테르, C₁ _- ₆알킬(메트)아크릴레이트, (메트)아크릴아미드, C₁ _- ₆알킬(메트)아크릴아미드, N-비닐락탐, N-비닐아미드, C₂ _- ₁₂알케닐, C₂ _- ₁₂알케닐페닐, C₂ _- ₁₂알케닐나프틸, C₂ _- ₆알케닐페닐C₁ _- ₆알킬, O-비닐카르바메이트 및 O-비닐카르보네이트를 포함한다. 양이온성 반응성 기의 비제한적인 예는 비닐 에테르 또는 에폭사이드기 및 이들의 조합을 포함한다. 일 실시 형태에서, 반응성 기는 (메트)아크릴레이트, 아크릴옥시, (메트)아크릴아미드 및 이들의 조합을 포함한다.

(메트)가 선행하는 임의의 화학명, 예를 들어, (메트)아크릴레이트는 비치환된 화합물 및 메틸 치환된 화합물 둘 모두를 포함한다.

적합한 음이온성 성분의 예에는 푸마르산, 말레산 및 이타콘산의 모노에스테르, 알킬아크릴산, 예를 들어, (메트)아크릴산, 아크릴산, 이타콘산, 크로톤산, 신남산, 비닐벤조산, 푸마르산, 말레산을 포함한 반응성 카르복실산; N-비닐옥시카르보닐 알라닌 (VINAL), 소듐-2-(아크릴아미도)-2-메틸프로판 설포네이트, 3-설포프로필 (메트)아크릴레이트 포타슘염, 3-설포프로필 (메트)아크릴레이트 소듐염, 비스 3-설포프로필 이타코네이트 다이소듐, 비스 3-설포프로필 이타코네이트 다이포타슘, 비닐 설포네이트 소듐염, 비닐 설포네이트염, 스티렌 설포네이트, 설포에틸 메타크릴레이트를 포함한 반응성 설포네이트염, 및 이들의 혼합물 등이 포함된다. 일 실시 형태에서, 음이온성 성분은 반응성 카르복실산으로부터 선택되며, 다른 실시 형태에서는, 메타크릴산 및 N-비닐옥시카르보닐 알라닌으로부터 선택된다. 일 실시 형태에서, 이온성 성분은 메타크릴산을 포함한다.

일 실시 형태에서, 음이온성 성분은 약 0.05 내지 약 0.8 중량%, 일부 실시 형태에서는 약 0.1 내지 약 0.8 중량%의 양으로 반응성 혼합물 중에 포함된다.

다른 실시 형태에서, 음이온성 성분은 적어도 하나의 카르복실산 기를 포함하며 약 0.1 mmol/100g 내지 약 10 mmol/g의 양으로 반응성 혼합물 중에 존재한다. 음이온성 성분의 농도를 본 명세서에 언급된 범위로 유지함으로써, 중합체의 안정성이 개선될 수 있다. 놀랍게도, 본 명세서에 언급된 양의 음이온성 성분을 갖는 중합체는 개선된 안정성에 더하여 바람직한 단백질 흡수 프로파일을 갖는 것으로 밝혀졌다.

다른 실시 형태에서, 음이온성 기와 TMS 기로부터의 Si의 몰 곱(mole product)이 하기에 언급된 몰 곱 미만이기만 하다면, 음이온성 성분의 양은 실리콘 성분의 구조 및 농도뿐만 아니라 음이온성 성분의 구조에 기초하여 달라질 수 있다.

본 발명의 실리콘 하이드로젤 중합체는 안정한 모듈러스를 나타낸다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 안정한 모듈러스는 55℃에서 8주에 걸쳐 약 30% 미만, 일부 실시 형태에서는 약 20% 미만으로 증가하는 모듈러스를 말한다. 일부 실시 형태에서, 본 발명의 실리콘 하이드로젤 중합체는 55℃에서 20주에 걸쳐 약 20% 미만으로 증가하는 모듈러스를 나타낸다.

실리콘 성분은 적어도 하나의 "-Si-O-Si-" 기를 포함하는 반응성 및 비반응성 성분들이다. 실리콘 및 그의 부착된 산소는 상기 실리콘 성분의 약 10 중량%를 차지하는 것이 바람직하고, 더욱 바람직하게는 약 20 중량% 초과를 차지한다.

실리콘 하이드로젤에 음이온 성분을 첨가하려는 이전의 시도는 일반적으로 시간이 지남에 따라 또는 열에 노출시 증가하는 모듈러스를 나타내는 중합체를 야기하였다. 모듈러스 증가의 원인은 말단 실록산 기가 가수분해한 후에 축합 반응하여 새로운 실록산 결합을 형성하고 새로운 가교결합을 도입하기 때문인 것으로 여겨진다. 실리콘 기 (구체적으로 실리콘-산소 결합)의 가수분해 안정성은 Si 원자 상의 치환체에 의해서 영향을 받는 것으로 여겨진다. 부피가 더 큰 기는 증가된 입체장애로 인해 더 큰 가수분해 안정성을 제공한다. 치환체는 알킬 기 (메틸, 에틸, 프로필, 부틸 등), 아릴 (예를 들어, 벤질) 또는 심지어 다른 실리콘-함유 기일 수 있다. 입체 장애에 기초하여, 트라이메틸실릴 (-OSiMe₃) 기를 포함하는 실리콘 재료 (예를 들어, SiMAA 또는 TRIS)는 폴리다이메틸실록산 [(-OSiMe₂)_n] 사슬을 포함하는 화합물, 예를 들어, mPDMS보다 이온성 성분의 존재 시 일반적으로 가수분해 안정성이 더 작다. 따라서, 이러한 실시 형태에서, 중합체의 안정성은 음이온성 성분의 농도를 제어하는 것과 함께 실리콘 함유 성분의 선택에 의해 추가로 개선된다.

일 실시 형태에서, 실리콘 성분은 적어도 하나의 폴리다이메틸실록산 사슬을 포함하며, 다른 실시 형태에서는, 모든 실리콘 성분이 TMS 기가 없다.

본 발명의 일 실시 형태에서, 실리콘 성분의 트라이메틸실릴 (TMS) 기 중의 규소 (Si)의 몰%와 음이온성 성분 중의 음이온성 기의 몰%의 곱은 약 0.002 미만, 일부 실시 형태에서는, 약 0.001 미만, 다른 실시 형태에서는 약 0.0006 미만이다. 이는 하기와 같이 계산된다:

1) 본 발명에 따른 몰 분율을 계산하는 데 있어서, 단량체 혼합물의 반응성 성분들(즉, 렌즈에 영구적으로 포함되지 않는 희석제(들) 및 가공 보조제는 제외)은 중량 분율로 표시되는데, 합계가 최대 총 100 g이다.

2) 음이온성 기의 몰 = (음이온성 성분의 그램/음이온성 성분의 MW) * (음이온성 성분 내의 음이온성 기의 개수). 1%의 메타크릴산을 함유하는 실시예 1의 경우, 계산은 (1 g/86 g/mol)*1 = 0.012 몰 카르복실레이트가 된다.

3) TMS의 몰 = (실리콘 성분의 그램/실리콘 성분의 MW) * (실리콘 성분 당 TMS 기의 개수). 예를 들어, 30 g의 SiMAA를 함유하는 실시예 1에서, 계산은 (30 g/422.7 g/mol)* 2 = 0.142 몰 TMS가 된다. TMS 기를 갖는 복수의 실리콘 성분을 함유하는 제형에서는, TMS의 몰은 각각의 실리콘 성분에 대해 계산된 후에 합산된다.

4) 안정성 곱(stability product)은 카르복실레이트의 몰과 TMS의 몰에 대한 값들을 곱하여 계산된다. 따라서, 실시예 1에 대한 안정성 곱은 0.012 * 0.142 = 0.0017이다.

따라서, 이러한 실시 형태에서, 본 발명의 하이드로젤을 제조하는 데 사용되는 실리콘 성분, 이온성 성분 및 이들의 양은 안정성 곱이 본 명세서에 명시된 값을 초과하지 않도록 선택된다. 다른 실시 형태에서, 사용되는 실리콘 성분은 TMS 기를 전혀 함유하지 않으며, 따라서 안정성 곱이 0이다. TMS 기를 전혀 함유하지 않는 실리콘-함유 성분에는 국제특허 공개 WO2008/0412158호에 개시된 것들, 및 하기 화학식 I의 반응성 PDMS 성분이 포함된다:

여기서, b는 2 내지 20, 3 내지 15 또는 일부 실시 형태에서는, 3 내지 10이고; 적어도 하나의 말단 R¹은 1가 반응성 기를 포함하고, 다른 말단 R¹은 1가 반응성 기 또는 1 내지 16개의 탄소 원자를 갖는 1가 알킬 기를 포함하고, 나머지 R¹은 1 내지 16개의 탄소 원자를 갖는 1가 알킬 기, 다른 실시 형태에서는, 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 1가 알킬 기로부터 선택된다. 또 다른 실시 형태에서, b는 3 내지 15이며, 하나의 말단 R¹은 1가 반응성 기, 예를 들어, (메트)아크릴옥시 C₁ _- ₆알킬을 포함하며, 이는 하이드록실, 에테르 또는 이들의 조합과 같은 적어도 하나의 친수성 기로 추가로 치환될 수 있으며, 다른 말단 R¹은 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 1가 알킬 기를 포함하며, 나머지 R¹은 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는 1가 알킬기를 포함한다. 일 실시 형태에서, 하나의 말단 R¹은 (메트)아크릴옥시 C₁ _-6 알킬이고, 이는 에테르 또는 하이드록실로 선택적으로 치환되며, 다른 말단 R¹은 C₁ _-4알킬이고, 나머지 R¹은 메틸 또는 에틸이다. 이러한 실시 형태의 PDMS 성분의 비제한적인 예에는 (모노-(2-하이드록시-3-메타크릴옥시프로필)-프로필 에테르 말단화 폴리다이메틸실록산 (400-1000 MW)) ("HO-mPDMS"), 및 모노메타크릴옥시프로필 말단화 모노-n-부틸 말단화 폴리다이메틸실록산 (800-1000 MW), ("mPDMS") 및 모노메타크릴옥시프로필 말단화 메틸 말단화 폴리다이메틸실록산 (800-1000 MW), ("mPDMS")을 포함한, 모노메타크릴옥시프로필 말단화 모노-n-C₁ _-4알킬 말단화 폴리다이메틸실록산이 포함된다. 일 실시 형태에서, 반응성 혼합물 중의 모든 실리콘은 PDMS 성분이다.

다른 실시 형태에서, b는 5 내지 400 또는 10 내지 300이며, 두 말단 R¹은 1가 반응성 기를 포함하며 나머지 R¹은 독립적으로 1개 내지 18개의 탄소 원자를 가진 1가 알킬기 (이들은 탄소 원자 사이에 에테르 결합을 가질 수 있으며 추가로 할로겐을 포함할 수 있음)로부터 선택된다.

다른 실시 형태에서, 1개 내지 4개의 R¹은 하기 화학식 II의 비닐 카르보네이트 또는 카르바메이트를 포함한다:

[화학식 II]

여기서 Y는 O-, S- 또는 NH-를 나타내며; R은 수소 또는 메틸을 나타내며; q는 1, 2, 3 또는 4이며; b는 1 내지 50이다. 이러한 실시 형태에서는, 비닐 카르보네이트 또는 카르바메이트 실리콘 성분이 TMS 기를 또한 포함하지 않음을 확실히 하도록 주의해야만 하거나, 또는 본 명세서에 명시된 몰 곱 비를 달성하기 어려울 것이다.

적합한 실리콘-함유 비닐 카르보네이트 또는 비닐 카르바메이트 단량체는 구체적으로: 1,3-비스[4-(비닐옥시카르보닐옥시)부트-1-일]테트라메틸-다이실록산; 및

[화학식 III]

(여기서, R¹은 상기 말단 기에 대한 정의와 같음)을 포함한다.

일부 실시 형태에서, TMS 기를 포함하는 소량의 비닐 카르바메이트 및 비닐 카르보네이트 화합물이 사용될 수 있다. 그러한 군에는 3-(비닐옥시카르보닐티오) 프로필-[트리스 (트라이메틸실록시)실란]; 3-[트리스(트라이메틸실록시)실릴] 프로필 알릴 카르바메이트; 3-[트리스(트라이메틸실록시)실릴] 프로필 비닐 카르바메이트; 트라이메틸실릴에틸 비닐 카르보네이트; 트라이메틸실릴메틸 비닐 카르보네이트, 이들의 조합 등이 포함된다.

일부 실시 형태에서, 적어도 하나의 TMS 기를 포함하는 소량의 실리콘-함유 성분을 첨가하는 것이 바람직할 수 있다. 그러한 군에는 상기한 TMS 함유 비닐 카르보네이트 및 카르바메이트뿐만 아니라, 화학식 I의 실리콘-함유 성분 [여기서, R¹은 독립적으로 1가 반응성 기, 1가 알킬 기, 또는 1가 아릴 기 (전술한 것들 중 임의의 것은 하이드록시, 아미노, 옥사, 카르복시, 알킬 카르복시, 알콕시, 아미도, 카르바메이트, 카르보네이트, 할로겐 또는 이들의 조합으로부터 선택되는 작용기를 추가로 포함할 수 있음), 및 1가 트라이메틸 실록산 기이고; b는 0이고; 적어도 하나의 R¹은 1가 반응성 기를 포함하며, 일부 실시 형태에서는 1 내지 3개의 R¹이 1가 반응성 기를 포함함]이 포함된다.

적합한 1가 알킬 및 아릴기는 비치환된 1가 C₁ 내지 C₁₆알킬기, C₆-C₁₄ 아릴기, 예를 들어, 치환 및 비치환 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 2-하이드록시프로필, 프로폭시프로필, 폴리에틸렌옥시프로필, 및 이들의 조합 등을 포함한다.

일 실시 형태에서, b는 0이며, 하나의 R¹이 1가 반응성 기이며, 적어도 3개의 R¹은 1개 내지 16개의 탄소 원자를 가진 1가 알킬기로부터 선택되며, 다른 실시 형태에서는 1개 내지 6개의 탄소 원자를 가진 1가 알킬기로부터 선택된다.

이 실시 형태의 실리콘 성분의 비제한적인 예는 2-메틸-,2-하이드록시-3-[3-[1,3,3,3-테트라메틸-1-[(트라이메틸실릴)옥시]다이실록사닐]프로폭시]프로필 에스테르 ("SiGMA"), 2-하이드록시-3-메타크릴옥시프로필옥시프로필-트리스(트라이메틸실록시)실란, 3-메타크릴옥시프로필트리스(트라이메틸실록시)실란 ("TRIS"), 3-메타크릴옥시프로필비스(트라이메틸실록시)메틸실란 및 3-메타크릴옥시프로필펜타메틸 다이실록산을 포함한다.

포함되는 경우, TMS 기를 포함하는 실리콘 함유 성분은 약 20 중량% 미만, 약 10 중량% 미만, 및 일부 실시 형태에서, 약 5 중량% 미만의 양으로 존재한다.

약 200 미만의 모듈러스를 갖는 생의학 장치(biomedical devices)가 요구되는 경우, 오직 하나의 R¹이 1가 반응성 기를 포함하여야 한다.

일 실시 형태에서, 실리콘 하이드로젤 렌즈가 요구되는 경우, 본 발명의 렌즈는 중합체가 제조되는 반응성 단량체 성분의 총 중량을 기준으로 약 20 중량% 이상, 그리고 일부 실시 형태에서는 약 20 내지 70 중량%의 실리콘-함유 성분을 포함하는 반응성 혼합물로부터 제조될 것이다.

다른 부류의 실리콘-함유 성분은 하기 화학식 IV 내지 화학식 VI의 폴리우레탄 거대단량체를 포함한다:

[화학식 IV]

(*D*A*D*G) _a *D*D*E¹;

[화학식 V]

E(*D*G*D*A) _a *D*G*D*E¹ 또는;

[화학식 VI]

E(*D*A*D*G) _a *D*A*D*E¹

여기서,

D는 6개 내지 30개의 탄소 원자를 가진 알킬 다이라디칼(diradical), 알킬 사이클로알킬 다이라디칼, 사이클로알킬 다이라디칼, 아릴 다이라디칼 또는 알킬아릴 다이라디칼을 나타내며,

G는 1개 내지 40개의 탄소 원자를 가지며, 에테르, 티오 또는 아민 결합을 주쇄 내에 함유할 수 있는 알킬 다이라디칼, 사이클로알킬 다이라디칼, 알킬 사이클로알킬 다이라디칼, 아릴 다이라디칼 또는 알킬아릴 다이라디칼을 나타내며;

*는 우레탄 또는 우레이도 결합을 나타내며;

a는 적어도 1이며;

A는 하기 화학식:

[화학식 VII]

(R¹¹은 독립적으로 탄소 원자들 사이에 에테르 결합을 함유할 수 있는, 1개 내지 10개의 탄소 원자를 가진 알킬 또는 플루오로-치환된 알킬기를 나타내며; y는 적어도 1 이며; p는 400 내지 10,000의 부분 중량(moiety weight)을 제공함)의 2가 중합체성 라디칼을 나타내며; 각각의 E 및 E¹은 독립적으로 하기 화학식:

[화학식 VIII]

[여기서, R¹²는 수소 또는 메틸이며; R¹³은 수소, 1개 내지 6개의 탄소 원자를 가진 알킬 라디칼, 또는 -CO-Y-R¹⁵ 라디칼 (여기서, Y는 -O-,Y-S- 또는 -NH-임)이며; R¹⁴는 1개 내지 12개의 탄소 원자를 가진 2가 라디칼이며; X는 -CO- 또는 -OCO-이며; Z는 -O- 또는 -NH-를 나타내며; Ar은 6개 내지 30개의 탄소 원자를 가진 방향족 라디칼을 나타내며; w는 0 내지 6이며; x는 0 또는 1이며; y는 0 또는 1이며; z는 0 또는 1임]로 나타내어지는 중합성 불포화 유기 라디칼을 나타낸다.

일 실시 형태에서 실리콘 함유 성분은 하기 화학식으로 나타내어지는 폴리우레탄 거대단량체를 포함한다:

[화학식 IX]

(여기서, R¹⁶은 아이소포론 다이아이소시아네이트의 다이라디칼과 같은, 아이소시아네이트 기의 제거 후 다이아이소시아네이트의 다이라디칼임)에 의해 나타내어지는 폴리우레탄 거대단량체이다. 다른 적합한 실리콘 함유 거대단량체는 플루오로에테르, 하이드록시-말단화 폴리다이메틸실록산, 아이소포론 다이아이소시아네이트 및 아이소시아나토에틸메타크릴레이트의 반응에 의해 형성되는 하기 화학식 X의 화합물(여기서, x + y는 10 내지 30 범위의 수임)이다:

[화학식 X]

본 발명에 사용하기에 적합한 다른 실리콘 함유 성분은 폴리실록산, 폴리알킬렌 에테르, 다이아이소시아네이트, 폴리플루오르화 탄화수소, 폴리플루오르화 에테르 및 다당류 기를 함유한 거대단량체와 같은 국제특허 공개 WO 96/31792호에 기재된 것들을 포함한다. 다른 부류의 적합한 실리콘-함유 성분은 미국 특허 제5,314,960호, 제5,331,067호, 제5,244,981호, 제5,371,147호 및 제6,367,929호에 개시된 것과 같은, GTP를 통해 제조된 실리콘 함유 거대단량체를 포함한다. 미국 특허 제5,321,108호, 제5,387,662호 및 제5,539,016호는 말단 다이플루오로로 치환된 탄소 원자에 수소 원자가 부착되어 있는 극성 플루오르화 그래프트 또는 측면기(side group)를 갖는 폴리실록산을 개시한다. 미국 특허 출원 공개 제2002/0016383호는 에테르 및 실록사닐 결합을 함유한 친수성 실록사닐 메타크릴레이트 및 폴리에테르 및 폴리실록사닐 기를 함유한 가교결합성 단량체를 개시한다. 전술한 폴리실록산 중 임의의 것이 또한 실리콘 함유 성분으로서 본 발명에 사용될 수 있다.

약 827 ㎪ (120 psi) 미만의 모듈러스가 요구되는 본 발명의 일 실시 형태에서는, 렌즈 제형에 사용되는 실리콘-함유 성분의 질량 분율의 대부분이 오직 하나의 중합성 작용기를 함유해야 한다 ("1작용성 실리콘 함유 성분"). 이러한 실시 형태에서는, 산소투과도와 모듈러스의 바람직한 균형을 보장하기 위하여, 하나 초과의 중합성 작용기를 가진 모든 성분 ("다작용성 성분")이 반응성 성분들의 10 mmol/100 g 이하, 그리고 바람직하게는 반응성 성분들의 7 mmol/100 g 이하를 구성하는 것이 바람직하다.

실리콘 함유 성분은 모든 반응성 성분들을 기준으로, 약 95 중량% 이하, 일부 실시 형태에서는, 약 10 내지 약 80 중량%, 다른 실시 형태에서는 약 20 내지 약 70 중량%의 양으로 존재할 수 있다.

반응성 혼합물은 이온성 성분에 더하여 적어도 하나의 친수성 성분을 또한 포함할 수 있다. 친수성 단량체는 하이드로젤 제조에 유용한 것으로 알려진 임의의 친수성 단량체일 수 있다.

한 부류의 적합한 친수성 단량체는 아크릴-함유 또는 비닐-함유 단량체를 포함한다. 그러한 친수성 단량체는 그 자체가 가교결합제로 사용될 수 있으나, 하나 초과의 중합성 작용기를 가진 친수성 단량체가 사용되는 경우 그들의 농도는 원하는 모듈러스를 가진 콘택트 렌즈를 제공하기 위하여 상기한 바와 같이 제한되어야 한다. 용어 "비닐 유형" 또는 "비닐-함유" 단량체는 비닐기 (-CH=CH₂)를 함유하는 단량체를 말하며 일반적으로 매우 반응성이다. 그러한 친수성 비닐-함유 단량체는 상대적으로 쉽게 중합하는 것으로 알려져 있다.

"아크릴 유형" 또는 "아크릴-함유" 단량체는 아크릴기: (CH₂=CRCOX) (여기서, R은 H 또는 CH₃이며, X는 O 또는 N임)를 함유하는 단량체이며, 이 단량체들은 또한 쉽게 중합하는 것으로 알려져 있으며, 예를 들어, N,N-다이메틸 아크릴아미드 (DMA), 2-하이드록시에틸 메타크릴레이트 (HEMA), 글리세롤 메타크릴레이트, 2-하이드록시에틸 메타크릴아미드, 폴리에틸렌글리콜 모노메타크릴레이트, 이들의 혼합물 등이다.

본 발명의 실리콘 하이드로젤 내로 포함될 수 있는 친수성 비닐-함유 단량체는 N-비닐 아미드, N-비닐 락탐 (예를 들어, NVP), N-비닐-N-메틸 아세트아미드, N-비닐-N-에틸 아세트아미드, N-비닐-N-에틸 포름아미드, N-비닐 포름아미드와 같은 단량체를 포함하며, NVP가 바람직하다.

본 발명에 이용될 수 있는 다른 친수성 단량체는 중합성 이중 결합을 함유한 작용기로 치환된 말단 하이드록실기 중 하나 이상을 가진 폴리옥시에틸렌 폴리올을 포함한다. 예로는, 아이소시아나토에틸 메타크릴레이트 ("IEM"), 메타크릴산 무수물, 메타크릴로일 클로라이드, 비닐벤조일 클로라이드 등과 같은 말단-캡핑기의 1 이상의 몰 당량과 반응되어, 카르바메이트 또는 에스테르기와 같은 연결 부분을 통해 폴리에틸렌 폴리올에 결합된 하나 이상의 말단 중합성 올레핀기를 가진 폴리에틸렌 폴리올을 생성하는 폴리에틸렌 글리콜, 에톡실화된 알킬 글루코사이드 및 에톡실화된 비스페놀 A가 포함된다.

추가의 예는 미국 특허 제5,070,215호에 개시된 친수성 비닐 카르보네이트 또는 비닐 카르바메이트 단량체, 및 미국 특허 제4,910,277호에 개시된 친수성 옥사졸론 단량체이다. 다른 적합한 친수성 단량체는 당업자에게 명백할 것이다.

일 실시 형태에서, 친수성 단량체는 DMA, HEMA, 글리세롤 메타크릴레이트, 2-하이드록시에틸 메타크릴아미드, NVP, N-비닐-N-메틸 아크릴아미드, 폴리에틸렌글리콜 모노메타크릴레이트, 및 이들의 조합과 같은 적어도 하나의 친수성 단량체를 포함한다. 다른 실시 형태에서, 친수성 단량체는 DMA, HEMA, NVP 및 N-비닐-N-메틸 아크릴아미드 및 이들의 혼합물 중 적어도 하나를 포함한다. 다른 실시 형태에서, 친수성 단량체는 DMA를 포함한다.

친수성 단량체는 원하는 특성들의 구체적인 균형에 따라 넓은 범위의 양으로 존재할 수 있다. 모든 반응성 성분들을 기준으로, 약 50 중량% 이하, 그리고 바람직하게는 약 5 내지 약 50 중량%의 친수성 단량체의 양이 허용가능하다. 예를 들어, 일 실시 형태에서 본 발명의 렌즈는 약 25% 이상의 수분 함량, 그리고 다른 실시 형태에서는 약 30 내지 약 70%의 수분 함량을 포함한다. 이들 실시 형태의 경우, 친수성 단량체는 약 20 내지 약 50 중량%의 양으로 포함될 수 있다.

본 발명의 콘택트 렌즈를 형성하기 위해 사용되는 반응 혼합물에 존재할 수 있는 다른 성분은 미국 특허 제6,367,929호, 국제특허 공개 WO03/22321호, WO03/22322호에 개시된 것과 같은 습윤제, 미국 특허 출원 공개 2003/162,862호 및 2003/2003/125,498호에 개시된 것과 같은 상용화 성분, 자외선 흡수 화합물, 의료 제제, 항미생물 화합물, 공중합성 및 비중합성 염료, 이형제, 반응성 틴트, 안료, 이들의 조합 등을 포함한다. 추가 성분들의 합은 약 20 중량% 이하일 수 있다. 일 실시 형태에서, 반응 혼합물은 약 18 중량% 이하의 습윤제를 포함하며, 다른 실시 형태에서는, 약 5 내지 약 18 중량%의 습윤제를 포함한다.

중합 촉매가 반응 혼합물에 포함될 수 있다. 중합 개시제는 적절히 상승된 온도에서 자유 라디칼을 생성하는 라우릴 퍼옥사이드, 벤조일 퍼옥사이드, 아이소프로필 퍼카르보네이트, 아조비스아이소부티로니트릴 등과, 광개시제 시스템, 예를 들어 방향족 알파-하이드록시 케톤, 알콕시옥시벤조인, 아세토페논, 아실포스핀 옥사이드, 비스아실포스핀 옥사이드, 및 3차 아민과 다이케톤, 이들의 혼합물 등과 같은 화합물을 포함한다. 광개시제의 예시적인 예는 1-하이드록시사이클로헥실 페닐 케톤, 2-하이드록시-2-메틸-1-페닐-프로판-1-온, 비스(2,6-다이메톡시벤조일)-2,4-4-트라이메틸펜틸 포스핀 옥사이드 (DMBAPO), 비스(2,4,6-트라이메틸벤조일)-페닐 포스핀옥사이드 (이르가큐어(Irgacure) 819), 2,4,6-트라이메틸벤질다이페닐 포스핀 옥사이드 및 2,4,6-트라이메틸벤조일 다이페닐포스핀 옥사이드, 벤조인 메틸 에스테르 및 캄포르퀴논과 에틸 4-(N,N-다이메틸아미노)벤조에이트의 조합이다. 구매가능한 가시광 개시제 시스템은 이르가큐어 819, 이르가큐어 1700, 이르가큐어 1800, 이르가큐어 819, 이르가큐어 1850 (모두 시바 스페셜티 케미칼스(Ciba Specialty Chemicals)로부터 구매가능함) 및 루시린(Lucirin) TPO 개시제(바스프(BASF)로부터 입수가능함)를 포함한다. 구매가능한 UV 광개시제는 다로큐르(Darocur) 1173 및 다로큐르 2959 (시바 스페셜티 케미칼스)를 포함한다. 이들 및 사용될 수 있는 다른 광개시제는 문헌 [Volume III, Photoinitiators for Free Radical Cationic & Anionic Photopolymerization, 2^nd Edition by J.V. Crivello& K. Dietliker; edited by G. Bradley; John Wiley and Sons; New York; 1998]에 개시된다. 개시제는 반응 혼합물의 광중합을 개시하기에 효과적인 양, 예를 들어 반응성 단량체 100부당 약 0.1 내지 약 2 중량부로 반응 혼합물에 사용된다. 반응 혼합물의 중합은 사용되는 중합 개시제에 따라 열 또는 가시광 또는 자외선 광 또는 다른 수단의 적절한 선택을 이용하여 개시될 수 있다. 대안적으로, 개시는, 예를 들어 e-빔을 이용하여 광개시제 없이 실시될 수 있다. 그러나, 광개시제가 사용되는 경우, 바람직한 개시제는 비스아실포스핀 옥사이드, 예를 들어, 비스(2,4,6-트라이메틸벤조일)-페닐 포스핀 옥사이드 (이르가큐어 819(등록상표)) 또는 1-하이드록시사이클로헥실 페닐 케톤과 비스(2,6-다이메톡시벤조일)-2,4-4-트라이메틸펜틸 포스핀 옥사이드 (DMBAPO)의 조합이며, 다른 실시 형태에서 중합 개시 방법은 가시광 활성화를 이용하는 것이다. 바람직한 개시제는 비스(2,4,6-트라이메틸벤조일)-페닐 포스핀 옥사이드 (이르가큐어 819(등록상표))이다.

반응성 성분들 (실리콘 함유 성분, 친수성 단량체, 습윤제, 및 렌즈를 형성하기 위해 반응하는 기타 성분)을 희석제와 함께 또는 희석제 없이 혼합하여 반응 혼합물을 형성한다.

일 실시 형태에서, 반응 조건에서 반응성 혼합물 내의 비극성 성분을 가용화시키기에 충분히 낮은 극성을 가진 희석제가 사용된다. 본 발명의 희석제의 극성을 특징짓는 하나의 방법은 한센(Hansen) 용해도 파라미터 δp를 이용하는 것이다. 일부 실시 형태에서, δp는 약 10 미만, 그리고 바람직하게는 약 6 미만이다. 적합한 희석제는 미국 특허 출원 제60/452898호 및 미국 특허 제6,020,445호에 추가로 개시된다.

적합한 희석제의 부류는 2 내지 20개의 탄소를 가진 알코올, 1차 아민으로부터 유도된 10 내지 20개의 탄소 원자를 가진 아미드, 에테르, 폴리에테르, 3 내지 10개의 탄소 원자를 가진 케톤, 및 8 내지 20개의 탄소 원자를 가진 카르복실산을 제한없이 포함한다. 모든 용매의 경우, 탄소 수가 증가하면, 극성 부분의 수 또한 증가되어 원하는 수준의 수 혼화성(water miscibility)을 제공할 수 있다. 일부 실시 형태에서, 1차 및 3차 알코올이 바람직하다. 바람직한 부류로는 4 내지 20개의 탄소를 가진 알코올 및 10 내지 20개의 탄소 원자를 가진 카르복실산이 포함된다.

일 실시 형태에서, 희석제는 1,2-옥탄다이올, t-아밀 알코올, 3-메틸-3-펜탄올, 데칸산, 3,7-다이메틸-3-옥탄올, 트라이프로필렌 메틸 에테르 (TPME), 부톡시 에틸 아세테이트, 이들의 혼합물 등으로부터 선택된다.

일 실시 형태에서, 희석제는 물에서 어느 정도의 용해도를 갖는 희석제로부터 선택된다. 일부 실시 형태에서, 희석제의 적어도 약 3%가 물과 혼화될 수 있다. 수용성 희석제의 예로는 1-옥탄올, 1-펜탄올, 1-헥산올, 2-헥산올, 2-옥탄올, 3-메틸-3-펜탄올, 2-펜탄올, t-아밀 알코올, tert-부탄올, 2-부탄올, 1-부탄올, 2-메틸-2-펜탄올, 2-에틸-1-부탄올, 에탄올, 3,3-다이메틸-2-부탄올, 데칸산, 옥탄산, 도데칸산, 1-에톡시-2-프로판올, 1-tert-부톡시-2-프로판올, EH-5 (에톡스 케미칼스(Ethox Chemicals)로부터 구매됨), 2,3,6,7-테트라하이드록시-2,3,6,7-테트라메틸 옥탄, 9-(1-메틸에틸)-2,5,8,10,13,16-헥사옥사헵타데칸, 3,5,7,9,11,13-헥사메톡시-1-테트라데칸올, 및 이들의 혼합물 등이 포함된다.

본 발명의 반응성 혼합물은 스핀캐스팅(spincasting) 및 정적 캐스팅(static casting)을 비롯한, 콘택트 렌즈 제조시 반응 혼합물을 성형하기 위한 임의의 공지 방법을 통해 경화될 수 있다. 스핀캐스팅 방법은 미국 특허 제3,408,429호 및 제3,660,545호에 개시되며, 정적 캐스팅 방법은 미국 특허 제4,113,224호 및 제4,197,266호에 개시된다. 일 실시 형태에서, 본 발명의 콘택트 렌즈는 실리콘 하이드로젤의 직접 성형에 의해 형성되며, 이는 경제적이며, 수화된 렌즈의 최종 형상에 대한 정밀한 조절을 가능하게 한다. 이러한 방법의 경우, 반응 혼합물이 원하는 최종 실리콘 하이드로젤, 즉, 수-팽윤된 중합체의 형상을 갖는 금형 내에 위치되며, 반응 혼합물은 단량체가 중합되는 조건에 처해져서 원하는 최종 생성물의 적절한 형상으로 중합체를 생성한다.

경화 후, 렌즈는 비반응성 성분들을 제거하고 렌즈 금형으로부터 렌즈를 이형하기 위하여 추출에 처해진다. 추출은 종래의 추출 유체, 즉 알코올과 같은 유기 용매를 이용하여 이루어지거나, 또는 수용액을 이용하여 추출될 수 있다.

수용액은 물을 포함하는 용액이다. 일 실시 형태에서 본 발명의 수용액은 약 30% 이상의 물을 포함하며, 일부 실시 형태에서는 약 50% 이상의 물, 일부 실시 형태에서는 약 70% 이상의 물, 그리고 다른 실시 형태들에서는 약 90 중량% 이상의 물을 포함한다. 수용액은 또한 추가의 수용성 성분, 예를 들어 이형제, 습윤제, 슬립제(slip agent), 약학 및 건강기능 성분, 및 이들의 조합 등을 포함할 수 있다. 이형제는, 물과 조합될 때 금형으로부터 콘택트 렌즈를 이형시키는 데 필요한 시간을, 이형제를 포함하지 않는 수용액을 이용하여 그러한 렌즈를 이형시키는 데 필요한 시간에 비하여, 감소시키는 화합물 또는 화합물의 혼합물이다. 일 실시 형태에서 수용액은 약 10 중량% 미만, 그리고 다른 실시 형태들에서는 약 5 중량% 미만의 유기 용매, 예를 들어, 아이소프로필 알코올을 포함하며, 그리고 또 다른 실시 형태에서는 유기 용매가 없다. 이들 실시 형태에서, 수용액은 정제, 재순환 또는 특별한 처리 절차와 같은 특별한 취급을 요구하지 않는다.

다양한 실시 형태에서, 추출은, 예를 들어, 수용액 내에 렌즈를 침지시키거나 수용액의 유동에 렌즈를 노출시킴으로써 이루어질 수 있다. 다양한 실시 형태에서, 추출은 또한 예를 들어, 수용액의 가열, 수용액의 교반, 수용액 내의 이형 보조제의 수준을 렌즈의 이형을 발생시키기에 충분한 수준으로의 증가, 렌즈의 기계적 또는 초음파 교반, 및 렌즈로부터 미반응 성분을 적절히 제거하는 것을 용이하게 하기에 충분한 수준으로 수용액으로의 적어도 하나의 침출 보조제의 포함 중 하나 이상을 포함할 수 있다. 전술한 것들은 열, 교반 또는 둘 모두를 부가하면서 또는 부가하지 않고, 배치식(batch) 공정 또는 연속 공정으로 수행될 수 있다.

일부 실시 형태는 또한 침출과 이형을 촉진하기 위하여 물리적 교반의 적용을 포함할 수 있다. 예를 들어, 렌즈가 부착되는 렌즈 금형 부분품은 수용액 내에서 진동되거나 전후로 운동하게 될 수 있다. 다른 실시 형태는 수용액을 통과하는 초음파를 포함할 수 있다.

이들 및 다른 유사한 공정은 렌즈를 이형시키는 허용가능한 수단을 제공할 수 있다.

본 명세서에 사용되는 바와 같이, "금형으로부터 이형된다"라는 것은 렌즈가 금형으로부터 완전히 분리되거나 또는 가벼운 정도의 교반에 의해 제거되거나 스왑(swab)에 의해 밀려 떼어낼 수 있도록 단지 느슨하게 부착되는 것을 의미한다. 본 발명의 공정에 있어서, 사용되는 조건은 약 1시간 미만 동안의 99℃ 미만의 온도를 포함한다.

렌즈는 오토클레이빙(autoclaving)과 같은 공지 수단(이로 한정되지는 않음)에 의해 살균될 수 있다.

바람직한 안정성을 나타내는 것에 더하여, 본 발명의 렌즈는 또한 사람 눈물 성분과의 상용성(compatibility)을 나타낸다.

사람 눈물은 복잡하며 단백질, 지질 및 눈을 윤활된 상태로 유지하는 데 도움이 되는 다른 성분의 혼합물을 함유한다. 지질 부류의 예에는 왁스 에스테르, 콜레스테롤에스테르 및 콜레스테롤이 포함된다. 사람 눈물에서 발견되는 단백질의 예에는 락토페린, 라이소자임, 리포칼린, 혈청 알부민, 분비성 면역글로불린 A가 포함된다. 리포칼린은 지질 결합 단백질이다. 콘택트 렌즈로의 리포칼린의 흡수량은 렌즈 습윤도(접촉각을 통해, 예를 들어, 세실 드롭(sessile drop)을 통해 측정됨), 렌즈가 눈물막으로부터 지질을 흡수하고 그 결과로 렌즈의 전면 상에 침착시키는 경향과 음의 상관관계가 있다. 콘택트 렌즈는 약 90° 미만의 접촉각을 포함한다. 따라서, 낮은 수준의 리포칼린을 흡수하는 렌즈가 바람직하다. 본 발명의 일 실시 형태에서, 렌즈는 35℃에서 72 시간의 인큐베이션에 걸쳐 2 ㎎/㎖ 리포칼린 용액으로부터 약 3 ㎍ 미만의 리포칼린을 흡수한다.

라이소자임은 일반적으로 사람 눈물에 상당한 농도로 존재한다. 라이소자임은 용균성(bacteriolytic)이며 세균 감염으로부터 눈을 보호하는 것으로 여겨진다. 구매가능한 콘택트 렌즈와 결합하는 라이소자임의 양은 단지 수 마이크로그램으로부터, 에타필콘 A 콘택트 렌즈(존슨 앤드 존슨 비젼 케어, 인크(Johnson & Johnson Vision Care, Inc.)로부터 아큐브 및 아큐브2 상표명으로 구매가능)의 경우 800 마이크로그램 초과까지 매우 다양하다. 에타필콘 A 콘택트 렌즈는 다년간 구매가능해 왔으며 임의의 소프트 콘택트 렌즈의 최저 위해 사건 비율을 일부 나타낸다. 따라서, 상당한 수준의 라이소자임을 흡수하는 콘택트 렌즈가 바람직하다. 본 발명의 렌즈는 35℃에서 72시간의 인큐베이션에 걸쳐 2 ㎎/㎖ 용액으로부터, 적어도 약 50 ㎍, 100 ㎍, 200 ㎍, 500 ㎍의 라이소자임, 일부 실시형태에서, 적어도 약 800㎍ 라이소자임을 흡수한다.

라이소자임에 더하여, 락토페린이 주로 그의 항균 및 항염 특성 덕분에 눈물 중의 다른 중요한 양이온성 단백질이다. 착용시, 콘택트 렌즈는 그의 중합체 조성 (비-표면개질 렌즈의 경우) 및 표면 코팅의 조성 및 완결성(integrity)(표면개질 콘택트 렌즈의 경우)에 따라 다양한 양의 락토페린을 흡수한다. 본 발명의 일 실시 형태에서, 2 ㎎/㎖ 락토페린 용액 2 ㎖ 중에 렌즈를 하룻밤 담가 둔 후에, 렌즈는 적어도 약 5 ㎍, 일부 실시 형태에서는, 적어도 약 10 마이크로그램의 락토페린을 흡수한다. 락토페린 용액은 포스페이트 염수 완충제 중에 2 ㎎/㎖의 농도로 가용화된 사람 모유로부터의 락토페린(시그마(Sigma) L-0520)을 함유한다. 렌즈는 리포칼린 및 라이소자임에 대해 하기에 기재된 절차를 사용하여 35℃에서 72시간 동안 렌즈당 2 ㎖의 락토페린 용액 중에서 인큐베이팅된다.

렌즈 내의, 렌즈 상의, 그리고 렌즈와 결합된 단백질의 형태가 또한 중요하다. 변성된 단백질은 각막 염증 사건 및 착용자 불쾌감의 한 원인이 되는 것으로 여겨진다. pH, 안표면 온도, 착용 시간 및 감은 눈에서의 착용과 같은 환경적 인자가 단백질 변성의 한 원인이 되는 것으로 여겨진다. 그러나, 상이한 조성의 렌즈가 현저하게 상이한 단백질 흡수 및 변성 프로파일을 나타낼 수 있다. 본 발명의 일 실시 형태에서, 본 발명의 렌즈에 의해 흡수되는 단백질의 대부분은 착용 동안 천연 형태이며 천연 형태로 유지된다. 다른 실시 형태에서, 흡수된 단백질의 적어도 약 50%, 적어도 약 70 및 적어도 약 80%가 24시간, 3일 후에, 그리고 의도된 착용 기간 동안 천연 형태이며 천연 형태로 유지된다.

일 실시 형태에서, 본 발명의 안과용 장치는 또한 0.001 중량% PQ1을 함유하는 안과용 용액으로부터 약 20% 미만, 일부 실시 형태에서, 약 10% 미만, 다른 실시 형태에서, 약 5% 미만의 폴리쿼터늄-1 (다이메틸-비스[(E)-4-[트리스(2-하이드록시에틸)아자늄일] 부트-2-엔일]아자늄 트라이클로라이드) ("PQ1")를 흡수한다.

본 발명의 렌즈는 본 명세서에 기재된 단백질 흡수 특성에 더하여 다수의 바람직한 특성을 갖는다. 일 실시 형태에서, 렌즈는 산소투과도가 약 50 초과, 다른 실시 형태에서, 약 60 초과, 다른 실시 형태에서, 약 80 초과, 또 다른 실시 형태에서, 적어도 약 100이다. 일부 실시 형태에서, 렌즈는 인장 모듈러스가 약 689 ㎪ (100 psi) 미만이다.

본 명세서에 상술된 모든 시험은 특정한 양의 고유한 시험 오차를 가짐이 이해될 것이다. 따라서, 본 명세서에 보고된 결과는 절대적인 수로 간주되어서는 안되며, 특정 시험의 정밀도에 기초한 수치 범위로 간주되어야 한다.

모듈러스 (인장 모듈러스)는 초기 게이지 높이로 낮추어지는 로드 셀(load cell)을 구비한 정속 이동형 인장 시험기의 크로스헤드(crosshead)를 사용하여 측정한다. 적합한 시험기에는 인스트론(Instron) 모델 1122가 포함된다. -1.00 도수 렌즈로부터의 1.326 ㎝ (0.522 인치)의 길이, 0.701 ㎝ (0.276 인치)의 "귀부(ear)" 폭 및 0.541 ㎝ (0.213 인치)의 "목부(neck)" 폭을 갖는 아령 형상의 샘플을 그립들 안에 끼우고, 그것이 파단될 때까지 5.1 ㎝/min (2 인치/분)의 일정한 변형 속도로 연신한다. 샘플의 초기 게이지 길이 (Lo) 및 파단시 샘플 길이 (Lf)를 측정한다. 각각의 조성물의 적어도 5개의 시편을 측정하고 평균을 보고한다. 인장 모듈러스는 응력/변형 곡선의 초기 선형 부분에서 측정한다.

연신율(%)은 [(Lf - Lo)/Lo] × 100이다.

미국 특허출원 공개 제2008/0151236호에 추가로 기재된 바와 같이, 렌즈를 염수 용액 중에 잠기게 하고 오목한 표면을 아래로 하여 큐벳에 탑재해 마흐-젠더(Mach-Zehnder) 간섭계로부터 생성된 변조 이미지를 사용하여 직경을 측정할 수 있다. 렌즈는 측정 전에 약 20℃에서 15분 동안 평형을 이루게 한다.

다음과 같이 물 함량을 측정한다. 시험할 렌즈를 패킹 용액(packing solution)에 24시간 동안 담가둔다. 3개의 시험 렌즈 각각을 스펀지 팁 스왑을 사용하여 패킹 용액으로부터 꺼내고 패킹 용액으로 적셔져 있는 블로팅 와이프(blotting wipe) 상에 놓는다. 렌즈의 양면을 와이프에 접촉시킨다. 핀셋(tweezer)을 사용하여, 시험 렌즈를 칭량 팬(pan)에 넣고 칭량한다. 샘플을 2 세트 더 제조하고 상기와 같이 칭량한다. 팬과 렌즈를 3회 칭량하며, 평균이 습윤 중량이다.

건조 중량은 샘플 팬을 30분 동안 60℃로 예열된 진공 오븐에 넣어서 측정한다. 진공은 적어도 1.35 ㎪ (0.4 인치 Hg)에 도달할 때까지 인가한다. 진공 밸브 및 펌프를 끄고 렌즈를 4시간 동안 건조한다. 퍼지(purge) 밸브를 열고 오븐이 대기압에 도달하게 둔다. 팬을 꺼내고 칭량한다. 다음과 같이 물 함량을 계산한다:

습윤 중량 = 팬과 렌즈의 습윤 중량의 합 - 칭량 팬의 중량

건조 중량 = 팬과 렌즈의 건조 중량의 합 - 칭량 팬의 중량

샘플에 대해 물 함량의 평균 및 표준 편차를 계산하고 보고한다.

하기 해법 및 방법을 사용하여 라이소자임 및 리포칼린 흡수를 계산하였다.

라이소자임 용액은 1.37 g/L의 중탄산나트륨 및 0.1 g/L의 D-글루코스로 보충된 포스페이트 염수 완충제 중에 2 ㎎/㎖의 농도로 가용화된 계란 흰자로부터의 라이소자임(시그마, L7651)을 함유하였다.

리포칼린 용액은 1.37 g/L의 중탄산나트륨 및 0.1 g/L의 D-글루코스로 보충된 포스페이트 염수 완충제 중에 2 ㎎/㎖의 농도로 가용화된 우유로부터의 B 락토글로불린 (리포칼린) (시그마, L3908)을 함유하였다.

각각의 실시예에 대해 3개의 렌즈를 각각의 단백질 용액을 사용하여 시험하였고, 3개를 대조군 용액으로서 PBS를 사용하여 시험하였다. 시험 렌즈를 살균 거즈로 닦아내어(blot) 패킹 용액을 제거하고 살균 핀셋을 사용하여 무균적으로 24 웰 세포 배양 플레이트로 옮겼고(웰당 1개의 렌즈), 각각의 웰은 2 ㎖의 라이소자임 용액을 포함하였다. 각각의 렌즈를 용액에 완전히 침지하였다. 대조군으로서 콘택트 렌즈가 없이 2 ㎖의 라이소자임 용액을 웰에 넣었다.

렌즈를 포함하는 플레이트 및 단백질 용액 단독 및 PBS 중의 렌즈를 포함하는 대조군 플레이트를 파라필름으로 덮어서 증발 및 탈수를 방지하고, 오비탈 진탕기에 놓고 100 rpm에서 72시간 동안 교반하면서 35℃에서 인큐베이팅하였다. 72시간 인큐베이션 기간 후에, 렌즈를 약 200 ㎖ 부피의 PBS가 담긴 3개의 개별적인 바이알에 담가서 렌즈를 3 내지 5회 헹구었다. 렌즈를 종이 타월로 닦아내어 여분의 PBS 용액을 제거하고 살균 원추형 튜브로 옮겼고(튜브당 1개의 렌즈). 각각의 튜브는 각각의 렌즈 조성에 기초하여 예상되는 라이소자임 흡수의 추정치에 기초하여 결정되는 부피의 PBS를 포함하였다. 시험할 각각의 튜브에서의 라이소자임 농도는 제조사에 의해 기술된 바와 같은 알부민 표준물 범위(0.05 마이크로그램 내지 30 마이크로그램) 이내일 필요가 있다. 렌즈당 100 ㎍ 미만의 수준의 라이소자임을 흡수하는 것으로 알려진 샘플은 5배 희석하였다. 렌즈당 500 ㎍ 초과의 수준의 라이소자임을 흡수하는 것으로 알려진 샘플(예를 들어, 에타필콘 A 렌즈)은 20배 희석하였다.

1 ㎖ 분취량의 PBS를 샘플 9, 비교예 2 및 발라필콘 렌즈에 사용하였고, 20 ㎖를 에타필콘 A 렌즈에 사용하였다. 웰 플레이트가 라이소자임 또는 리포칼린 용액 대신에 PBS를 포함하는 것을 제외하고는, 각각의 대조군 렌즈를 똑같이 처리하였다.

라이소자임 및 리포칼린 흡수를 제조사(표준물 제조법이 키트에 기술되어 있음)에 의해 기술된 절차에 따라 QP-BCA 키트 (시그마, QP-BCA)를 사용해 온-렌즈 바이신크로닌산 방법(on-lens bicinchoninic acid method)을 사용하여 측정하였고, PBS에 담근 렌즈에서 측정된 광학 밀도(백그라운드)를 라이소자임 용액에 담근 렌즈에서 측정된 광학 밀도로부터 빼서 계산하였다.

광학 밀도는 562 ㎚에서 광학 밀도를 판독할 수 있는 시너지II 마이크로-플레이트 (SynergyII Micro-plate) 판독기를 사용하여 측정하였다.

라이소자임 흡수에 대해 상기에 기재된 용액 및 인큐베이션 절차를 사용하여 라이소자임 활성을 측정하였다.

인큐베이션 기간 후에, 렌즈를 약 200 ㎖ 부피의 PBS가 담긴 3개의 개별적인 바이알에 담가서 렌즈를 3 내지 5회 헹구었다. 렌즈를 종이 타월로 닦아내어 여분의 PBS 용액을 제거하고, 살균 24 웰 세포 배양 플레이로 옮겼고 (웰당 1개의 렌즈) 각각의 웰은 0.2%의 트라이플루오로아세트산 및 아세토니트릴 (TFA/ACN) 용액의 50:50 혼합물로 구성된 추출 용액 2 ㎖를 포함하였다. 렌즈를 실온에서 16시간 동안 추출 용액 중에서 인큐베이팅하였다.

병행하여, 분석되는 렌즈의 예상되는 라이소자임 흡수 범위를 갖는 농도 범위로 라이소자임 대조군 용액을 추출 완충제 중에 희석하였다. 본 출원의 실시예의 경우, 예상되는 라이소자임 농도는 10, 50, 100, 800이었고 이러한 농도로 대조군 용액을 희석하였으며 16시간 동안 실온에서 인큐베이팅하였다. 제조사에 의해 기술된 사용설명서에 따라 엔즈체크(EnzChek)(등록상표) 라이소자임 분석 키트(인비트로겐(invitrogen))를 사용하여, 렌즈 및 대조군 둘 모두로부터의 라이소자임 추출물을 라이소자임 활성에 대해 분석하였다.

엔즈체크 키트는 최저 20 U/㎖의 용액에서 라이소자임 활성의 수준을 측정하는 형광 기반 분석이다. 이 시험은 형광이 소광되도록 하는 정도로 표지된, 마이크로코쿠스 라이소데익티쿠스 (Micrococcus Lysodeikticus)의 세포벽에 대한 라이소자임 활성을 측정한다. 라이소자임 작용은 이러한 소광을 완화시켜, 라이소자임 활성에 비례하여 형광의 증가를 가져온다. 형광의 증가는 494/518 ㎚의 여기/발광 파장을 사용하여 플루오레세인을 검출할 수 있는 형광 마이크로플레이트 판독기(fluorescence microplate reader)를 사용하여 측정한다. 본 출원의 실시예에서는 시너지(Synergy) HT 마이크로플레이트 판독기를 사용하였다.

분석은 렌즈와 함께 인큐베이팅된 라이소자임 또는 대조군으로서의 라이소자임과 동일한 라이소자임을 사용한 라이소자임 표준 곡선의 준비에 기초한다. 라이소자임 활성을 형광 유닛으로 나타내고, 유닛/㎖로 나타내는 라이소자임 농도에 대해 플로팅한다. 렌즈로부터 추출된 라이소자임뿐만 아니라 라이소자임 대조군의 활성을 측정하고 표준 곡선을 사용하여 유닛/㎖로 나타내는 활성으로 변환하였다.

활성 및 천연 라이소자임의 백분율을 렌즈 상의 라이소자임 활성과 대조군 용액에서의 라이소자임 활성을 비교하여 결정하고 하기 식에 따라 계산한다:

렌즈 상의 활성 또는 천연 라이소자임 (%) = 렌즈로부터 추출된 라이소자임 (유닛/㎖) × 100/대조군으로부터 얻은 라이소자임 (유닛/ ㎖)

PQ1 흡수를 다음과 같이 측정하였다. HPLC는 하기 농도를 갖도록 제조된 일련의 표준 PQ1 용액을 사용하여 보정한다: 2, 4, 6, 8 ,12 및 15 ㎍/㎖. 렌즈를 3 ㎖의 옵티프리 리플레니쉬 (Optifree Replenish) (0.001 중량% PQ1을 함유하며, 알콘(Alcon)으로부터 구매가능함)가 담긴 폴리프로필렌 콘택트 렌즈 케이스에 넣었다. 3 ㎖의 용액을 포함하나 콘택트 렌즈는 포함하지 않는 대조군 렌즈 케이스를 또한 준비하였다. 렌즈 및 대조군 용액을 실온에서 72시간 놓아두었다. 각각의 샘플 및 대조군으로부터 1 ㎖의 용액을 꺼내어 트라이플루오로아세트산 (10 ㎕)과 혼합하였다. HPLC/ELSD 및 페노메넥스 루나 (Phenomenex Luna) C4 (4.6 ㎜ × 5 ㎜; 5 ㎛ 입자 크기) 컬럼 및 하기 조건을 사용하여 분석을 수행하였다

장비: 애질런트 ( Agilent ) 1200 HPLC 또는 세데르 세덱스 ( Sedere Sedex ) 85 ELSD를 갖는 동등물

세덱스 85 ELSD: T = 60℃, 감도(Gain) = 10, 압력 = 3.4 bar, 필터 = 1s

이동상 A: H₂0 (0.1% TFA)

이동상 B: 아세토니트릴 (0.1% TFA)

컬럼 온도: 40℃

주입 부피: 100 ㎕

[표 I]

각각의 분석에 대해 3개의 렌즈를 시험하였고, 결과를 평균하였다.

산소투과도 (Dk)는 ISO 9913-1: 1996(E)에 일반적으로 기재된, 그러나 하기 변형을 갖는 폴라로그래피 방법에 의해서 결정하였다. 측정은 2.1% 산소를 포함하는 환경에서 수행한다. 이러한 환경은 적절한 비율의 질소 및 공기 유입 설정, 예를 들어, 1800 ㎖/min의 질소 및 200 ㎖/min의 공기를 갖는 시험 챔버를 구비하여 생성한다. t/Dk는 조절된 산소 농도를 사용하여 계산한다. 보레이트 완충된 염수를 사용하였다. MMA 렌즈를 적용하는 대신에 순수한 습윤화된 질소 환경을 사용하여 암전류(dark current)를 측정하였다. 측정하기 전에 렌즈를 닦아내지 않았다. 다양한 두께의 렌즈를 사용하는 대신에 4개의 렌즈를 적층하였다. 평면 센서 대신에 곡면 센서를 사용하였다. 얻어진 Dk 값은 배러 단위로 보고한다.

이러한 실시예는 본 발명을 제한하지 않는다. 이들은 단지 본 발명의 실시 방법을 제안하기 위한 것이다. 콘택트 렌즈에 조예가 깊은 이들뿐만 아니라 다른 전문가도 본 발명을 실시하는 다른 방법을 찾아낼 수 있다. 그러나, 이러한 방법은 본 발명의 범주 내에 포함되는 것으로 생각된다.

실시예

하기의 약어가 하기 실시예에 사용된다.

거대단량체: 미국 특허 공개 제2003-0052424-A1호의 실시예 1의 거대단량체 제조방법에 기재된 절차에 따라 제조된 거대단량체

acPDMS: 데구사(Degussa)로부터의 비스-3-아크릴옥시-2-하이드록시프로필옥시프로필 폴리다이메틸실록산 (MW 2000, 아크릴화 폴리다이메틸실록산)

청색 HEMA: 미국 특허 제5,944,853호의 실시예 4에 기재된 바와 같은, 반응성 청색 4호(Reactive Blue 4)와 HEMA의 반응생성물

CGI 819: 비스(2,4,6-트라이메틸벤조일)-페닐포스핀옥사이드

CGI 1850: 1-하이드록시사이클로헥실 페닐 케톤과 비스(2,6-다이메톡시벤조일)-2,4-4-트라이메틸펜틸 포스핀 옥사이드의 1:1 (중량 기준) 블렌드

D3O: 3,7-다이메틸-3-옥탄올

DMA: N,N-다이메틸아크릴아미드

EGDMA: 에틸렌글리콜 다이메타크릴레이트

HEMA: 2-하이드록시에틸 메타크릴레이트

MAA: 메타크릴산

MPDMS: 젤레스트(Gelest)에 의해 제조된, 모노메타크릴옥시프로필 말단화 모노-n-부틸 말단화 폴리다이메틸실록산, 분자량은 실시예에 명시됨

노르블록(Norbloc): 2-(2'-하이드록시-5-메타크릴릴옥시에틸페닐)-2H-벤조트라이아졸

mPDMS-OH: 실시예 8에 따라 제조된 모노-(3-메타크릴옥시-2-하이드록시프로필옥시)프로필 말단화, 모노-부틸 말단화 폴리다이메틸실록산, 분자량 612

PBS: 칼슘 및 마그네슘을 함유하는 포스페이트 완충된 염수 (시그마, D8662).

PQ-1: 폴리쿼터늄-1 (다이메틸-비스[(E)-4-[트리스(2-하이드록시에틸)아자늄일]부트-2-엔일]아자늄 트라이클로라이드)

PVP: 폴리(N-비닐 피롤리돈) (K값 표시됨)

SiGMA: (3-메타크릴옥시-2-하이드록시프로필옥시)프로필비스(트라이메틸실록시)실란

TEGDMA: 테트라에틸렌글리콜 다이메타크릴레이트

TPME: 트라이프로필렌 메틸 에테르

실시예 1 내지 실시예 3

표 1에 나타낸 제형을 갖는 렌즈를 다음과 같이 제조하였다.

실시예 1 내지 실시예 3을 위한 희석제는 18. 33 g PVP 2500/ 48.34 g t-아밀 알코올의 혼합물이었다. 실시예 4를 위한 희석제는 16.2 g PVP 2500/64.8 g t-아밀 알코올이었다. 단량체 혼합물을 제오노르(Zeonor) 전면 커브 및 제오노르:폴리프로필렌 (55:45) 후면 커브 내로 분배하였다. 단량체 혼합물을 질소 분위기 (약 3 % O₂)에서 가시광(필립스(Philips) TL-03 전구) 하에서 하기 경화 프로파일을 사용하여 경화시켰다: 주위 온도에서 약 20초 동안 1 ㎽/㎠, 75 ± 5℃에서 약 270초 동안 1.8 ± 0.5 ㎽/㎠, 및 약 75 ± 5℃에서 약 270초 동안 6.0 ± 0.5 ㎽/㎠.

경화 후에, 금형을 개방하고, 탈이온수 중의 70% IPA 중에서 렌즈를 이형시켰다. 약 40 내지 50분 후에 렌즈를: i) 약 40 내지 50분 동안 탈이온수 중의 70% IPA; ii) 약 40 내지 50분 동안 탈이온수 중의 70% IPA; 및 iii) 적어도 약 30분 동안 탈이온수 내로 옮겼다.

폴리프로필렌 보울 및 포일을 사용하여 렌즈를 50 ppm 메틸 셀룰로오스 (SSPS)를 갖는 보레이트 완충된 황산나트륨 용액 950+/-50 uL 중에 포장하고 1회 오토클레이빙하였다 (124℃, 18분).

[표 1]

실시예 4

경화 프로파일이 1 ㎽/㎠ (10 내지 30초, 주위 온도), 1.5 ± 0.2 ㎽/㎠ (80 ± 5℃에서 약 160초), 6.0 ± 0.2 ㎽/㎠ (약 80 ± 5℃에서 약 320초)이었던 것을 제외하고는, 실시예 4에 대해 표 1에 열거된 제형 및 실시예 1에 기재된 조건들을 사용하여 렌즈를 제조하였다.

금형을 개방하고, 탈이온수 중의 70% IPA 중에서 렌즈를 이형시켰다. 60분 후에, 렌즈를: i) 60분 동안 100% IPA; ii) 60분 동안 탈이온수 중의 70% IPA; iii) 30분 동안 탈이온수; iv) 30분 동안 탈이온수; v) 30분 동안 탈이온수 내로 옮겼다.

요요드화나트륨 수용액에 노출시킨 다음, 질산은 수용액에 노출시켜 렌즈를 은-처리하였다. 렌즈를 실리콘 마개를 갖는 유리 바이알 내의 10 ㎖의 SSPS 중에 포장하였고, 3회 오토클레이빙하였다 (121℃, 30분).

안정성 평가

실시예 1 내지 실시예 4 및 비교예 1로부터의 렌즈를 온도가 55℃로 조절된 챔버에 넣었다. 정해진 간격으로 렌즈를 챔버로부터 꺼내어, 모듈러스, 최대 변형률 및 직경에 대해 시험하였다 (실시예 1 내지 실시예 3에 대해서는, 다음과 같이 측정을 위해 각 시점에 렌즈를 꺼내었다: 직경 측정을 위한 8 내지 10개의 렌즈, %H₂O를 위한 9개의 렌즈 및 기계적 특성 시험을 위한 8 내지 10개의 렌즈; 실시예 4에 대해서는, 다음과 같이 각 시점에서 렌즈를 꺼내었다: 직경 시험을 위한 5개의 렌즈, %H₂O를 위한 9개의 렌즈 및 기계적 특성을 위한 5개의 렌즈). 실시예 1 내지 실시예 4로부터의 안정성 데이터가 도 1에 나타나있다. 또한, 이온성 성분이 없는, 하기 비교예 1에 따라 제조된 렌즈로부터의 안정성 데이터를 또한 비이온성 대조군으로서 포함한다.

렌즈의 모듈러스를 다양한 시간 간격에 측정하였고 표 2 및 표 3에서 보고한다.

[표 2]

[표 3]

도 1은 상기 표 2 및 표 3에 포함된 모듈러스 대 시간 데이터를 나타내는 그래프이다. 측정된 시간에 따른 모듈러스의 변화가 작기 때문에, 비교예 및 실시예 4에 대한 선은 매우 평탄하다. 메타크릴산의 농도 및 몰 곱이 증가함에 따라, 선의 기울기가 또한 증가하며, 실시예 1 (메타크릴산의 농도가 1 중량%이고 안정성 곱이 0.0017임)과 실시예 3 (메타크릴산의 농도가 1.6 중량 %이고 몰 곱이 0.0024임) 사이에는 상당한 증가가 있다. 렌즈 직경 및 변형률의 변화는 모듈러스에서 관찰되는 경향을 추가로 확인시켜준다.

도 1은 렌즈의 가수분해 안정성과, 음이온성 기 (카르복실레이트)와 TMS 규소 함량의 몰 곱 사이의 관계를 명확하게 보여준다. 오직 트라이메틸실릴-함유 단량체 (TRIS 또는 SIMAA2)로부터 유래한 규소 (Si)의 몰을 표 2 및 표 3에 열거된 몰 곱의 계산에 사용하였다. 이러한 실험으로부터, 적어도 하나의 TMS 기를 갖는 실리콘 성분 및 적어도 하나의 음이온성 성분, 예를 들어, 메타크릴산을 포함하는 실리콘 하이드로젤 렌즈의 안정성은 음이온성 성분이 소정 농도를 초과할 때 안정성의 가파른 저하를 나타낸다는 것이 놀랍게도 밝혀졌다. 따라서, 실시예 1 (1%)이 실시예 2 (0.5%)보다 2배 많은 메타크릴산을 포함함에도 불구하고, 실시예 1 및 실시예 2는 실질적으로 유사한 안정성을 갖는다. 그러나, 실시예 3에서 제조된 렌즈의 안정성은 실시예 2 및 실시예 3보다 훨씬 더 나빴다. 이러한 결과는 예상되지 않았으며, 음이온성 성분과 적어도 하나의 TMS 기를 포함하는 실리콘 성분을 포함하는 데 대한 작은 제형화 윈도우(window)를 제공한다. 언급된 안정성 곱을 제공하는 양으로 TMS 함유 실리콘 단량체 성분을 포함함으로써, 안정성과 다른 특성들, 예를 들어, 원하는 모듈러스, 연신율 또는 tan 델타와의 균형을 이룰 수 있다. 안정성 곱, 메타크릴산 농도 및 모듈러스의 % 변화가 하기 표 8에 나타나있다.

비교예 1

표 1에서 비교예 1 아래에 열거된 반응성 단량체 혼합물을 제오노르 전면 커브에 투여하고 제오노르 후면 커브를 사용하여 금형을 폐쇄하였다. 렌즈를 질소 분위기에서 가시광 하에 경화시켰다. 경화 프로파일: 1) 예비-경화 (TLDK-30W/03 전구, 30 내지 120초, 60 내지 80℃); 2) 경화 (TLD-30W/03 전구, 320 내지 800초, 70 내지 80℃). 금형을 개방하고, 이형된 렌즈를 IPA/물 혼합물 중에서 추출 및 수화하였다. 완성된 렌즈를 보레이트 완충된 염수 내에 포장하였다.

실시예 5

표 4에 열거된 양으로 성분들을 혼합하여 단량체 혼합물을 형성하였다. 단량체 혼합물을 제오노르 전면 커브 및 제오노르:폴리프로필렌 (55:45) 후면 커브 내로 분배하였다. 금형을 폐쇄하고, 충전되고 폐쇄된 단량체들을 65℃에서 조사(irradiation)없이 유지하였다. 단량체 혼합물을 질소 분위기 (약 3% O₂)에서 가시광(필립스 TL-03 전구) 하에 65℃에서 하기 경화 프로파일을 사용하여 경화하였다: 약 330초 동안 1.5 ㎽/㎠, 약 440초 동안 7 ± 01 ㎽/㎠.

경화 후에, 금형을 개방하고, 탈이온수 중의 70% IPA 중에서 렌즈를 이형시켰다. 약 60 내지 70분 후에 렌즈를: i) 약 30 내지 40분 동안 탈이온수 중의 70% IPA; ii) 약 30 내지 40분 동안 탈이온수 중의 70% IPA; 및 iii) 적어도 약 30분 동안 탈이온수 내로 옮겼다.

[표 4]

렌즈를 55℃로 온도가 조절된 챔버에 넣었다. 5주, 10주에 렌즈를 챔버에서 꺼내어, 모듈러스, 최대 변형률, 직경 및 물 함량(%)에 대해 시험하였다. 그 결과가 표 5에 나타나 있다.

[표 5]

실시예 6 및 실시예 7

희석제를 하기 표 6 및 표 7에 나타낸 것들로 변경한 것을 제외하고는 실시예 5를 반복하였다. 렌즈를 55℃로 온도가 조절된 챔버에 넣었다. 5주, 10주, 15주 및 20주에 렌즈를 챔버에서 꺼내어, 모듈러스, 최대 변형률, 직경 및 물 함량(%)에 대해 시험하였다. 실시예 6 및 실시예 7로부터의 안정성 데이터가 도 3 및 도 4에서 나타나있다.

[표 6]

[표 7]

각각의 실시예에 대한 안정성 곱, 메타크릴산의 중량% 및 모듈러스의 변화율(%)이 하기 표 8에 나타나있다.

[표 8]

비교예 1에 대해 언급된 모듈러스 변화는 음이온성 성분 없이 모듈러스가 10% 만큼 달라질 수 있음을 나타낸다. 이는 또한 표 2 및 표 3에 언급된 표준 편차에 나타난다. 모듈러스가 10주 및 20주 후에 다소 더 낮아졌기 때문에, 실시예 6 및 실시예 7에 대해 보고된 모듈러스의 변화는 음의 값으로서 보고된다. 그러나, 변화는 모듈러스 시험 방법에 대한 표준 편차 이내이며, 변화를 전혀 나타내지 않는 것으로 간주되어야 한다. 표 8은 또한 반응 혼합물 중의 성분으로서 TMS 기(들)를 갖는 어떠한 실리콘 단량체도 갖지 않는 제형에서 최상의 결과가 달성되었음을 나타낸다.(mPDMS 및 거대단량체를 갖는 실시예 4, 및 HO-mPDMS를 갖는 실시예 5 내지 실시예 7). 유일한 실리콘으로서 PDMS 유형 실리콘을 갖는 실시예들(실시예 5 내지 실시예 7)이 최적의 안정성을 나타내었다.

실시예 8

45.5 ㎏의 3-알릴옥시-2-하이드록시프로판 메타크릴레이트 (AHM) 및 3.4 g의 부틸화 하이드록시 톨루엔 (BHT)의 교반된 용액에, 자일렌 중의 Pt (0) 다이비닐테트라메틸다이실록산 용액 (2.25 %Pt 농도) 10 ㎖를 첨가한 후 44.9 ㎏의 n-부틸폴리다이메틸실란을 첨가하였다. 반응 발열을 제어하여 약 20℃의 반응 온도를 유지하였다. n-부틸폴리다이메틸실란이 완전히 소모된 후에, 6.9 g의 다이에틸에틸렌다이아민을 첨가하여 Pt 촉매를 불활성화하였다. 조 반응 혼합물을 181㎏의 에틸렌 글리콜을 사용하여, 라피네이트의 잔류 AHM 함량이 0.1% 미만이 될 때까지 수회 추출하였다. 생성된 라피네이트에 10 g의 BHT를 첨가하고, 용해될 때까지 교반한 다음, 잔류 에틸렌 글리콜을 제거하여 64.5 ㎏의 OH-mPDMS를 얻었다. 생성된 액체에 6.45 g의 4-메톡시 페놀 (MeHQ)을 첨가하고, 교반하고, 여과하여 64.39 ㎏의 최종 OH-mPDMS를 무색 오일로서 얻었다.

실시예 9 및 비교예 2

표 9에 열거된 성분들 (PVP K90 제외)을 병 안에서 적어도 1시간 동안 교반하면서 혼합하였다. 첨가 도중에 덩어리가 형성되지 않도록 교반하면서 반응성 혼합물에 PVP K90을 천천히 첨가하였다. 모든 PVP를 첨가한 후에, 반응성 혼합물을 추가로 30분 동안 교반하였다. 병을 밀봉하여 병 롤러(jar roller)에 놓고 약 200 rpm에서 하룻밤 가동시켰다.

반응성 혼합물을 진공 데시케이터 (약 1㎝ Hg 압력)에서 약 40분 동안 탈기하였다. 플라스틱 렌즈 금형 및 단량체 투여 주사기를 적어도 12시간 동안 N₂ 환경 (<2% O2)에 두었다. 후면 커브 금형은 9544 폴리프로필렌으로 제조된 것이었고, 전면 커브 금형은 제오노르™로 제조된 것이었다. 반응성 혼합물 (50 마이크로리터)을 각각의 FC 커브에 투여한 다음, BC 커브를 천천히 올려놓아서 금형을 폐쇄시켰다. 이러한 과정은 N2 환경 (<2% O₂) 하에서 수행하였다.

단량체 혼합물을 질소 분위기 (약 <2 % O₂)에서 가시광 (필립스 TLK 40W/03 전구) 하에 하기 경화 프로파일을 사용하여 경화하였다: 약 50 ± 5℃에서 약 10분 동안 5 ± 0.5 ㎽/㎠.

베이스 커브를 조립체로부터 비틀어 제거하였다. 렌즈는 전면 커브에 남아있었고 전면 커브를 눌러 뒤집어서 건조 렌즈를 전면 커브로부터 분리하였다.

건조 렌즈를 검사하였다. 통과된 렌즈를 각각의 렌즈에 대해 50 ppm 메틸 에틸 셀룰로오스를 갖는 950 ul 보레이트 완충된 패킹 용액과 함께 블리스터 내에 포장하였다. 그 다음, 렌즈를 121℃에서 18분 동안 살균하였다.

[표 9]

라이소자임 및 리포칼린 흡수를 상기에 기재된 바와 같이 측정하였다.

라이소자임은 그램 양성균 및 일부 그램 음성균의 세포벽을 분해할 수 있는 가수분해 효소이다. N-아세틸-글루코사민과 N 아세틸 갈락토사민 (무라메이트) 사이의 β1-4 결합에서 펩티도글리칸 벽을 분해하여 세균을 용해시킨다.

라이소자임 활성을 측정하여 렌즈가 이러한 단백질을 그의 천연 상태로 유지하는 능력을 결정하였다. 천연 라이소자임의 수준은 상기에 기재된 절차에 따라 결정되는 활성 라이소자임의 수준에 상응한다.

결과가 표 10에 나타나 있다.

[표 10]

렌즈 케어 용액으로부터의 방부제 흡수는 콘택트 렌즈 성능, 특히 콘택트 렌즈 유도 각막 얼룩(contact lens induced corneal staining)에 영향을 줄 수 있다. 라이소자임 및 리포칼린 흡수에 대해 상기에 기재된 절차를 사용하여 렌즈를 3 ㎖의 옵티프리(등록상표) 리플레니쉬(등록상표) 중에서 실온에서 72시간 동안 인큐베이팅하여 실시예 9, 비교예 2, 및 퓨어비젼의 렌즈의 방부제 흡수를 측정하였다. 옵티프리(등록상표) 리플레니쉬(등록상표)는 0.001 중량% PQ1을 살균제/방부제로서 함유하며, 시트레이트 다이하이드레이트 농도 및 시트르산 모노하이드레이트 농도가 0.56% 및 0.021% (wt/wt)이다. HPLC 분석을 사용하여 초기 침지 용액에서의 PQ1의 수준을 시험 콘택트 렌즈의 존재 하에 72시간 침지 후 PQ1의 수준과 비교함으로써 PQ1 흡수량을 결정하였다. 결과가 표 10에 나타나 있다.

실시예 10 내지 실시예 18 및 비교예 2

실시예 9에서와 같으나, 메타크릴산의 농도를 하기 표 11에 나타낸 바와 같이 달리하여 제형을 제조하였다. 실시예 9에서와 같이 라이소자임 및 PQ1 흡수를 측정하였고, 결과는 하기 표 12에 나타나있다. 결과는 또한 도 1에 그래프로 나타나있다.

[표 9]

[표 10]

도 5에 나타낸 바와 같이, 기존 콘택트 렌즈 케어 용액에 대해 바람직한 라이소자임 흡수 및 낮은 PQ1 흡수를 나타내는 제형을 제조할 수 있다. 따라서, 본 발명의 안과용 장치는 바람직한 단백질 흡수, 기존 렌즈 케어 용액과의 상용성 및 열안정성의 균형을 나타낸다.

Claims

적어도 하나의 실리콘 성분과 적어도 하나의 음이온성 기를 포함하는 적어도 하나의 이온성 성분을 포함하는 반응성 성분들로부터 형성되는 중합체로서,
상기 음이온성 기가 반응성 혼합물 중에 0.05 내지 1.6중량%의 양으로 포함되고, 상기 적어도 하나의 실리콘 성분이 적어도 하나의 트라이메틸실릴 기를 포함하는 경우, 상기 실리콘 성분의 상기 트라이메틸실릴 기 중의 규소의 몰%와 상기 이온성 성분 중의 음이온성 기의 몰%의 곱이 0 초과 0.0006 미만인, 중합체.
제1항에 있어서, 적어도 하나의 실리콘 성분이 하기 화학식 I의 화합물로부터 선택되는, 중합체.
[화학식 I]

상기 화학식 I에서,
b는 0 내지 100이고, R₁은 적어도 하나의 에틸렌계 불포화 부분(moiety)을 포함하는 1가 기이고; 각각의 R₂는 독립적으로 1가 알킬 또는 아릴 기이고, 이는 알코올, 아민, 케톤, 카르복실산 또는 에테르 기로 추가로 치환될 수 있으며; R₃은 1가 알킬 또는 아릴 기이고, 이는 알코올, 아민, 케톤, 카르복실산 또는 에테르 기로 추가로 치환될 수 있으며; R₄는 독립적으로 알킬, 방향족, 또는 1 내지 100개의 Si-O 반복 단위를 포함하는 1가 실록산 사슬이다.
제2항에 있어서, 상기 적어도 하나의 실리콘 성분이 모노메타크릴옥시프로필 말단화(terminated) 모노-n-알킬 말단화 폴리다이메틸실록산, 비스-3-아크릴옥시-2-하이드록시프로필옥시프로필 폴리다이메틸실록산, 메타크릴옥시프로필-말단화 폴리다이메틸실록산, 모노-(3-메타크릴옥시-2-하이드록시프로필옥시)프로필 말단화, 모노-알킬 말단화 폴리다이메틸실록산 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 중합체.
제1항에 있어서, 상기 적어도 하나의 실리콘 성분이 모노메타크릴옥시프로필 말단화 모노-n-부틸 말단화 폴리다이메틸실록산, 비스-3-아크릴옥시-2-하이드록시프로필옥시프로필 폴리다이메틸실록산, 및 모노-(3-메타크릴옥시-2-하이드록시프로필옥시)프로필 말단화, 모노-부틸 말단화 폴리다이메틸실록산 및 이들의 조합으로부터 선택되는, 중합체.
제1항에 있어서, 상기 적어도 하나의 실리콘 성분이 모노메타크릴옥시프로필-말단화 모노-n-부틸 말단화 폴리다이메틸실록산, 비스-3-아크릴옥시-2-하이드록시프로필옥시프로필 폴리다이메틸실록산, 메타크릴옥시프로필-말단화 폴리다이메틸실록산 및 모노-(3-메타크릴옥시-2-하이드록시프로필옥시)프로필 말단화, 모노-부틸 말단화 폴리다이메틸실록산 및 이들의 혼합물로부터 선택되는, 중합체.
제1항에 있어서, 상기 이온성 성분이 1 내지 8개의 탄소 원자를 포함하는 자유 라디칼 반응성 카르복실산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 카르복실산 함유 성분인, 중합체.
제6항에 있어서, 상기 카르복실산 함유 성분이 (메트)아크릴산, 아크릴산, 이타콘산, 크로톤산, 신남산, 비닐벤조산, 푸마르산, 말레산, N-비닐옥시카르보닐 알라닌 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는, 중합체.
제6항에 있어서, 상기 카르복실산 함유 성분이 메타크릴산을 포함하는, 중합체.
0.1 내지 0.9 중량%의 적어도 하나의 음이온성 성분과 적어도 하나의 실리콘 성분을 포함하는 반응성 성분들로부터 형성되는 중합체로서,
상기 적어도 하나의 실리콘 성분이 트라이메틸실릴 기를 함유하지 않고, 상기 적어도 하나의 실리콘 성분이 하기 화학식 I의 화합물로부터 선택된 반응성 폴리다이메틸실록산으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 중합체.
[화학식 I]

상기 화학식 I에서,
b는 2 내지 20이고; 말단 R¹은 독립적으로 적어도 하나의 에틸렌계 불포화 부분을 포함하는 1가 기 및 2 내지 16개의 탄소 원자를 갖는 1가 알킬 기로부터 선택되며, 단, 하나의 말단 R¹은 에틸렌계 불포화 부분을 포함하고, 나머지 R¹은 1 내지 16개의 탄소 원자를 갖는 1가 알킬 기로부터 선택된다.