TW201505656A - 直接與類固醇藥物連接之抗生素結合物 - Google Patents

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Abstract

本發明闡述新穎單一藥物實體，其係藉由使抗生素直接鏈接至類固醇藥物來形成。在局部施加至眼睛時，該結合物將經歷酶及/或水解裂解以釋放個別藥物。該抗生素直接偶合至該類固醇藥物。

Description

直接與類固醇藥物連接之抗生素結合物 相關申請案
本申請案主張2013年3月8日提出申請之美國臨時專利申請案第61/775,161號之權利，該案之揭示內容之全部內容以引用方式併入本文中。
本發明闡述新穎單一藥物實體，其係藉由使抗生素直接鏈接至類固醇藥物來形成。在局部施加至眼睛時，該單一藥物實體將經歷酶及/或水解裂解以釋放個別藥物。該抗生素部分直接偶合至該類固醇部分。
因對抗生素之細菌抗性逐漸增加，故持續需要抗生素化合物。結合物藥物(亦稱為共藥物、前藥或雜合藥物)在一個單一化學實體內包括兩種或更多種不同或相同藥物，其中每一藥物含有可裂解且生物不穩定之適當化學官能基以使得其能夠直接連結。
本文所揭示雜合化合物之抗生素部分及類固醇部分各自經由共價鍵連結以便該鍵在活體內降解以得到各別抗生素及各別類固醇。端視鍵結位點之性質，每一鍵係醯胺鍵或酯鍵。
藉由適當結構設計，可控制每一藥物之釋放。在以化學方式組合藥物時，所得雜合物與個別母體藥物相比通常具有不同物理化學性 質，其可提供優於遞送藥物之物理混合物之遞送性質。
該等共價鍵之降解通常藉由水解或藉由相關反應得到相應酸或醇。在活體內降解之化合物在所主張化合物之代謝過程之某一時間點時得到活性抗生素藥物及活性類固醇藥物。在許多情形下，第一酯鍵之裂解釋放一種活性物質，且第二酯鍵之裂解釋放第二活性物質。
圖1展示酯連接雜合(母體)化合物及水解代謝物(類固醇及抗生素)在與人類角膜上皮細胞一起培育兩小時之後之細胞攝取。
圖2展示在兔中使用0.4%雜合化合物12之單一局部眼部劑量後酶裂解潑尼松龍(Prednisolone)(類固醇)及加替沙星(Gatifloxacin)(抗生素)濃度-時間特徵曲線下面積(AUC0-10hr)之平均值±標準誤差。
本發明之雜合藥物可獨特地遞送抗生素及類固醇以用於治療及預防眼科細菌感染及抗發炎性病狀。單一藥物實體有利於每一藥物之個別投藥，此乃因能夠同時投藥並消除在單獨施加每一藥物時之清洗問題。
本發明之雜合藥物具有抗細菌活性及抗發炎性活性，且係能夠產生抗細菌藥物及抗發炎性藥物具有單一療法中之寬範圍活性之效應之極有用化合物。
在感染風險較高之情形下或在預計潛在有害數量之細菌存在於眼睛中之情形下，應指定使用抗生素/類固醇雜合藥物。組合物之抗發炎性組份可用於治療與眼科組織物理創傷有關之發炎、與細菌感染有關之發炎及源自手術程序之發炎。抗生素及類固醇之組合亦可用於細菌感染之機會有所增加之手術後發炎。本發明組合物亦可以預防性方式與各種產生細菌感染風險之眼科手術程序結合使用。可使用本發明組合物治療之眼科病狀之其他實例包含具有有關發炎且類固醇之使 用可接受之感染性病狀；該等病狀可包含但不限於結膜炎、角膜炎、眼瞼炎、眼內炎、淚囊炎、瞼板腺炎、角膜潰瘍、前眼瞼炎、後眼瞼炎、瞼板腺功能障礙、乾眼疾病(乾性角膜結膜炎)、眼部疼痛、眼部手術後眼部疼痛及發炎、細菌性結膜炎、前葡萄膜炎、手術後發炎、眼瞼及眼球結膜、角膜及眼球前段之發炎性病狀(例如過敏性結膜炎、眼睛玫瑰斑、乾眼、眼瞼炎、眼內炎、瞼板腺功能障礙、淺層點狀角膜炎、帶狀皰疹性角膜炎、虹膜炎、睫狀體炎、選擇感染性結膜炎、來自化學輻射之角膜損傷或熱燒傷)、異物穿透、過敏及其組合。
本發明係關於包括一個抗生素部分及一個類固醇部分之雜合藥物或其醫藥鹽，其經由共價鍵單獨彼此連結以便該等共價鍵在活體內降解以獨立地得到各別抗生素及類固醇。
在另一態樣中，本發明係關於雜合藥物，其在活體內降解成抗生素及類固醇藥物。
在另一態樣中，本發明係關於具有兩個鍵之雜合藥物，其中該等鍵在活體內以不對稱方式降解以釋放兩種獨立藥物：抗生素及類固醇藥物。
本文所揭示之雜合藥物包括屬於以下不同種類之抗生素部分：氟喹諾酮(fluoroquinolone)、頭孢菌素(cephalosporin)、氯黴素(chloramphenicol)、胺基糖苷、青黴素(penicillin)、紅黴素(erythromycin)、大環內酯抗生素及噁唑啶酮。
氟喹諾酮包含但不限於：左氧氟沙星(levofloxacin)、莫西沙星(moxifloxacin)、加替沙星、吉米沙星(gemifloxacin)、曲伐沙星(trovafloxacin)、氧氟沙星(ofloxacin)、環丙沙星(ciprofloxacin)、司帕沙星(sparfloxacin)、格帕沙星(grepafloxacin)、諾氟沙星(norfloxacin)、依諾沙星(enoxacin)、洛美沙星(lomefloxacin)、氟羅沙 星(fleroxacin)、托氟沙星(tosufloxacin)、普盧利沙星(prulifloxacin)、帕珠沙星(pazufloxacin)、克林沙星(clinafloxacin)、加雷沙星(garenoxacin)及西他沙星(sitafloxacin)。
頭孢菌素包含但不限於：氯碳頭孢(loracarbef)、頭孢胺苄(cephalexin)、頭孢呋辛(cefuroxime)、頭孢曲松(ceftriaxone)、頭孢泰新(ceftaxime)、頭孢唑肟(ceftizoxime)、頭孢布烯(ceftibuten)、頭孢他啶(ceftazidime)、頭孢丙烯(cefprozil)、頭孢泊肟(cefpodoxime)、頭孢西丁(cefoxitin)、頭孢替坦(cefotetan)、頭孢噻肟(cefotaxime)、頭孢哌酮(cefoperazone)、頭孢克肟(cefixime)、頭孢吡肟(cefepime)、頭孢托侖(cefditoren)、頭孢地尼(cefdinir)、頭孢哌酮(cefoperaxone)、拉氧頭孢(moxalactam)、頭孢唑林(cefazolin)、頭孢孟多(cefamandole)、頭孢羥胺苄(cefadroxil)、頭孢克洛(cefaclor)、頭孢噻吩(cephalothin)、頭孢拉定(cephradine)、頭孢賽曲(cephacetrile)及頭孢噻吩。
胺基糖苷包含但不限於：妥布黴素(tobramycin)、鏈黴素(streptomycin)、慶大黴素(gentamicin)、卡那黴素(kanamycin)、阿米卡星(amikacin)及奈替米星(netilmicin)。
青黴素包含但不限於：青黴素G、替卡西林(ticarcillin)、甲氧西林(methicillin)、非奈西林(phenethicillin)、氯唑西林(cloxacillin)、雙氯西林(dicloxacillin)、萘夫西林(nafcillin)、苯唑西林(oxacillin)。
大環內酯抗生素包含但不限於：紅黴素及阿奇黴素(azithromycin)。
噁唑啶酮包含但不限於：利奈唑胺(linezolid)。
在另一實施例中，本文所揭示之化合物包括至少兩種選自以下之抗生素藥物部分：左氧氟沙星、莫西沙星、加替沙星、吉米沙星、曲伐沙星、氧氟沙星、環丙沙星、司帕沙星、格帕沙星、諾氟沙星、依諾沙星、洛美沙星、氟羅沙星、托氟沙星、普盧利沙星、帕珠沙 星、克林沙星、加雷沙星、西他沙星、氯碳頭孢、頭孢胺苄、頭孢呋辛、頭孢曲松、頭孢泰新、頭孢唑肟、頭孢布烯、頭孢他啶、頭孢丙烯、頭孢泊肟、頭孢西丁、頭孢替坦、頭孢噻肟、頭孢哌酮、頭孢克肟、頭孢吡肟、頭孢托侖、頭孢地尼、頭孢哌酮、拉氧頭孢、頭孢唑林、頭孢孟多、頭孢羥胺苄、頭孢克洛、頭孢噻吩、頭孢拉定、頭孢賽曲、頭孢噻吩、氯黴素、妥布黴素、鏈黴素、慶大黴素、卡那黴素、阿米卡星、奈替米星、青黴素g、替卡西林、甲氧西林、非奈西林、氯唑西林、雙氯西林、萘夫西林、苯唑西林、紅黴素及阿奇黴素。
在另一實施例中，本文所揭示之雜合化合物包括選自以下之類固醇部分：地塞米松(dexmethasone)、倍他米松(betamethasone)、曲安奈德(triamcinolone acetonide)、潑尼松龍及氫化可的松(hydrocortisone)。
在另一實施例中，本文所揭示之化合物包括至少一種選自以下之抗生素部分：左氧氟沙星、莫西沙星、加替沙星、吉米沙星、曲伐沙星、氧氟沙星、環丙沙星、司帕沙星、格帕沙星、諾氟沙星、依諾沙星、洛美沙星、氟羅沙星、托氟沙星、普盧利沙星、帕珠沙星、克林沙星、加雷沙星、西他沙星、氯碳頭孢、頭孢胺苄、頭孢呋辛、頭孢曲松、頭孢泰新、頭孢唑肟、頭孢布烯、頭孢他啶、頭孢丙烯、頭孢泊肟、頭孢西丁、頭孢替坦、頭孢噻肟、頭孢哌酮、頭孢克肟、頭孢吡肟、頭孢托侖、頭孢地尼、頭孢哌酮、拉氧頭孢、頭孢唑林、頭孢孟多、頭孢羥胺苄、頭孢克洛、頭孢噻吩、頭孢拉定、頭孢賽曲、頭孢噻吩、氯黴素、妥布黴素、鏈黴素、慶大黴素、卡那黴素、阿米卡星、奈替米星、青黴素g、替卡西林、甲氧西林、非奈西林、氯唑西林、雙氯西林、萘夫西林及苯唑西林；及至少一種選自以下之類固醇部分：地塞米松、倍他米松、曲安奈德、潑尼松龍及氫化可的松。
在另一實施例中，本文所揭示之化合物包括前藥部分及至少一種選自以下之抗生素部分：左氧氟沙星、莫西沙星、加替沙星、吉米沙星、曲伐沙星、氧氟沙星、環丙沙星、司帕沙星、格帕沙星、諾氟沙星、依諾沙星、洛美沙星、氟羅沙星、托氟沙星、普盧利沙星、帕珠沙星、克林沙星、加雷沙星、西他沙星、氯碳頭孢、頭孢胺苄、頭孢呋辛、頭孢曲松、頭孢泰新、頭孢唑肟、頭孢布烯、頭孢他啶、頭孢丙烯、頭孢泊肟、頭孢西丁、頭孢替坦、頭孢噻肟、頭孢哌酮、頭孢克肟、頭孢吡肟、頭孢托侖、頭孢地尼、頭孢哌酮、拉氧頭孢、頭孢唑林、頭孢孟多、頭孢羥胺苄、頭孢克洛、頭孢噻吩、頭孢拉定、頭孢賽曲、頭孢噻吩、氯黴素、妥布黴素、鏈黴素、慶大黴素、卡那黴素、阿米卡星、奈替米星、青黴素g、替卡西林、甲氧西林、非奈西林、氯唑西林、雙氯西林、萘夫西林及苯唑西林。
在另一實施例中，本文所揭示之雜合化合物包括一種前藥部分及至少一種選自以下之抗生素部分：左氧氟沙星、莫西沙星、加替沙星、吉米沙星、曲伐沙星、氧氟沙星、環丙沙星、司帕沙星、格帕沙星、諾氟沙星、依諾沙星、洛美沙星、氟羅沙星、托氟沙星、普盧利沙星、帕珠沙星、克林沙星、加雷沙星、西他沙星、氯碳頭孢、頭孢胺苄、頭孢呋辛、頭孢曲松、頭孢泰新、頭孢唑肟、頭孢布烯、頭孢他啶、頭孢丙烯、頭孢泊肟、頭孢西丁、頭孢替坦、頭孢噻肟、頭孢哌酮、頭孢克肟、頭孢吡肟、頭孢托侖、頭孢地尼、頭孢哌酮、拉氧頭孢、頭孢唑林、頭孢孟多、頭孢羥胺苄、頭孢克洛、頭孢噻吩、頭孢拉定、頭孢賽曲、頭孢噻吩、氯黴素、妥布黴素、鏈黴素、慶大黴素、卡那黴素、阿米卡星、奈替米星、青黴素g、替卡西林、甲氧西林、非奈西林、氯唑西林、雙氯西林、萘夫西林及苯唑西林；及一種類固醇部分選自：地塞米松、倍他米松、曲安奈德、潑尼松龍及氫化可的松。
在另一態樣中，本發明提供一種方法，其包括向哺乳動物之眼睛投與包括治療活性量之雜合藥物之醫藥組合物，該雜合藥物包括至少一個抗生素部分及一個類固醇部分，該等部分經由兩個單獨共價鍵連結，其中該等共價鍵在活體內降解以得到抗生素及類固醇，其中每一鍵係酯鍵或醯胺鍵，其中該方法可有效治療影響該眼睛之細菌感染或發炎。
在另一態樣中，本發明提供一種方法，其中細菌感染係選自：結膜炎、角膜炎、眼瞼炎、淚囊炎、瞼板腺炎、角膜潰瘍、前眼瞼炎、後眼瞼炎、眼內炎、瞼板腺功能障礙、乾眼疾病(乾性角膜結膜炎)、眼部疼痛、眼部手術後眼部疼痛及發炎、細菌性結膜炎、前葡萄膜炎、手術後發炎、眼瞼及眼球結膜、角膜及眼球前段之發炎性病狀(例如過敏性結膜炎、眼睛玫瑰斑、眼瞼炎、瞼板腺功能障礙、淺層點狀角膜炎、帶狀皰疹性角膜炎、虹膜炎、睫狀體炎、選擇感染性結膜炎、來自化學輻射之角膜損傷或熱燒傷)、異物穿透及過敏。
在另一態樣中，本發明提供一種方法，其包括向人類之眼睛投與包括治療活性量之雜合藥物之醫藥組合物，該雜合藥物包括至少一個抗生素部分及一個類固醇部分，該等部分經由共價鍵連結，其中該共價鍵在活體內降解以得到抗生素及類固醇，其中每一鍵係酯鍵或醯胺鍵，其中該方法可有效治療影響該眼睛之細菌感染或發炎。
在另一態樣中，本發明提供包括雜合藥物之醫藥組合物，該雜合藥物包括抗生素部分及類固醇，該等部分經由兩個單獨共價鍵彼此連結以便該等共價鍵在活體內降解以得到抗生素部分及類固醇部分，且其中每一鍵係酯鍵或醯胺鍵，且其中該醫藥組合物經調配用於局部眼科投與。
端視鍵形成位點，抗生素部分可經由酯鍵連接至類固醇部分，如下列反應圖中所展示：
另外，本文所揭示之化合物包括選自表1之前藥部分：
本發明化合物展示於表2中：
在另一實施例中，本文所揭示之化合物包括加替沙星及倍他米松，例如：rel-1-環丙基-6-氟-8-甲氧基-7-(3-甲基六氫吡嗪-1-基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-甲酸2-[(8R,9S,10R,11R,13R,14R,16R,17S)-9-氟-11,17-二羥基-10,13,16-三甲基-3-側氧基-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十二氫-3H-環戊并[a]菲-17-基]-2-側氧基乙酯； rel-1-環丙基-6-氟-8-甲氧基-7-{3-甲基-4-[(5-甲基-2-側氧基-1,3-二氧雜環戊烯-4-基)甲基]六氫吡嗪-1-基}-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-甲酸2-[(8R,9S,10R,11R,13R,14R,16R,17S)-9-氟-11,17-二羥基-10,13,16-三甲基-3-側氧基-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十二氫-3H-環戊并[a]菲-17-基]-2-側氧基乙酯；rel-7-(4-{[(乙醯基氧基)甲氧基]羰基}-3-甲基六氫吡嗪-1-基)-1-環丙基-6-氟-8-甲氧基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-甲酸2-[(8R,9S,10R,11R,13R,14R,16R,17S)-9-氟-11,17-二羥基-10,13,16-三甲基-3-側氧基-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十二氫-3H-環戊并[a]菲-17-基]-2-側氧基乙酯；rel-7-(4-{[1-(乙醯基氧基)乙氧基]羰基}-3-甲基六氫吡嗪-1-基)-1-環丙基-6-氟-8-甲氧基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-甲酸2-[(8R,9S,10R,11R,13R,14R,16R,17S)-9-氟-11,17-二羥基-10,13,16-三甲基-3-側氧基-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十二氫-3H-環戊并[a]菲-17-基]-2-側氧基乙酯；rel-1-環丙基-6-氟-8-甲氧基-7-(3-甲基六氫吡嗪-1-基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-甲酸2-[(8R,9S,10R,11R,13R,14R,16R,17S)-17-(乙醯基氧基)-9-氟-11-羥基-10,13,16-三甲基-3-側氧基-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十二氫-3H-環戊并[a]菲-17-基]-2-側氧基乙酯；rel-1-環丙基-6-氟-8-甲氧基-7-(3-甲基六氫吡嗪-1-基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-甲酸2-[(8R,9S,10R,11R,13R,14R,16R,17S)-17-(丁醯基氧基)-9-氟-11-羥基-10,13,16-三甲基-3-側氧基-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十二氫-3H-環戊并[a]菲-17-基]-2-側氧基乙酯；rel-7-[4-(第三丁氧基羰基)-3-甲基六氫吡嗪-1-基]-1-環丙基-6-氟- 8-甲氧基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-甲酸2-[(8R,9S,10R,11R,13R,14R,16R,17S)-9-氟-11,17-二羥基-10,13,16-三甲基-3-側氧基-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十二氫-3H-環戊并[a]菲-17-基]-2-側氧基乙酯。
在另一實施例中，本文所揭示之化合物包括加替沙星及地塞米松，例如：rel-1-環丙基-6-氟-8-甲氧基-7-(3-甲基六氫吡嗪-1-基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-甲酸2-[(8R,9S,10R,11R,13R,14R,16S,17S)-9-氟-11,17-二羥基-10,13,16-三甲基-3-側氧基-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十二氫-3H-環戊并[a]菲-17-基]-2-側氧基乙酯；rel-1-環丙基-6-氟-8-甲氧基-7-{3-甲基-4-[(5-甲基-2-側氧基-1,3-二氧雜環戊烯-4-基)甲基]六氫吡嗪-1-基}-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-甲酸2-[(8R,9S,10R,11R,13R,14R,16S,17S)-9-氟-11,17-二羥基-10,13,16-三甲基-3-側氧基-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十二氫-3H-環戊并[a]菲-17-基]-2-側氧基乙酯；rel-7-(4-{[1-(乙醯基氧基)乙氧基]羰基}-3-甲基六氫吡嗪-1-基)-1-環丙基-6-氟-8-甲氧基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-甲酸2-[(8R,9S,10R,11R,13R,14R,16S,17S)-9-氟-11,17-二羥基-10,13,16-三甲基-3-側氧基-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十二氫-3H-環戊并[a]菲-17-基]-2-側氧基乙酯；rel-1-環丙基-6-氟-8-甲氧基-7-(3-甲基六氫吡嗪-1-基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-甲酸2-[(8R,9S,10R,11R,13R,14R,16S,17S)-17-(丁醯基氧基)-9-氟-11-羥基-10,13,16-三甲基-3-側氧基-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十二氫-3H-環戊并[a]菲-17-基]-2-側氧基乙酯；rel-1-環丙基-6-氟-8-甲氧基-7-(3-甲基-4-{[(5-甲基-2-側氧基-1,3- 二氧雜環戊烯-4-基)甲氧基]羰基}六氫吡嗪-1-基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-甲酸2-[(8R,9S,10R,11R,13R,14R,16S,17S)-9-氟-11,17-二羥基-10,13,16-三甲基-3-側氧基-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十二氫-3H-環戊并[a]菲-17-基]-2-側氧基乙酯；rel-7-[4-(第三丁氧基羰基)-3-甲基六氫吡嗪-1-基]-1-環丙基-6-氟-8-甲氧基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-甲酸2-[(8R,9S,10R,11R,13R,14R,16S,17S)-9-氟-11,17-二羥基-10,13,16-三甲基-3-側氧基-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十二氫-3H-環戊并[a]菲-17-基]-2-側氧基乙酯。
在另一實施例中，本文所揭示之化合物包括加替沙星及潑尼松龍，例如：rel-1-環丙基-6-氟-8-甲氧基-7-(3-甲基六氫吡嗪-1-基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-甲酸2-[(8R,9R,10S,11R,13R,14R,17S)-11,17-二羥基-10,13-二甲基-3-側氧基-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十二氫-3H-環戊并[a]菲-17-基]-2-側氧基乙酯；rel-1-環丙基-6-氟-8-甲氧基-7-{3-甲基-4-[(5-甲基-2-側氧基-1,3-二氧雜環戊烯-4-基)甲基]六氫吡嗪-1-基}-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-甲酸2-[(8R,9R,10S,11R,13R,14R,17S)-11,17-二羥基-10,13-二甲基-3-側氧基-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十二氫-3H-環戊并[a]菲-17-基]-2-側氧基乙酯；rel-7-(4-{[(乙醯基氧基)甲氧基]羰基}-3-甲基六氫吡嗪-1-基)-1-環丙基-6-氟-8-甲氧基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-甲酸2-[(8R,10S,11R,13R,14R,17S)-11,17-二羥基-10,13-二甲基-3-側氧基-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十二氫-3H-環戊并[a]菲-17-基]-2-側氧基乙酯；rel-7-(4-{[1-(乙醯基氧基)乙氧基]羰基}-3-甲基六氫吡嗪-1-基)-1- 環丙基-6-氟-8-甲氧基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-甲酸2-[(8R,9R,10S,11R,13R,14R,17S)-11,17-二羥基-10,13-二甲基-3-側氧基-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十二氫-3H-環戊并[a]菲-17-基]-2-側氧基乙酯；rel-1-環丙基-6-氟-8-甲氧基-7-(3-甲基六氫吡嗪-1-基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-甲酸2-[(8R,10S,11R,13R,14R,17S)-17-(丁醯基氧基)-11-羥基-10,13-二甲基-3-側氧基-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十二氫-3H-環戊并[a]菲-17-基]-2-側氧基乙酯rel-1-環丙基-6-氟-8-甲氧基-7-(3-甲基六氫吡嗪-1-基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-甲酸2-{(8R,10S,11R,13R,14R,17S)-11-羥基-10,13-二甲基-3-側氧基-17-[(苯基羰基)氧基]-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十二氫-3H-環戊并[a]菲-17-基}-2-側氧基乙酯；rel-1-環丙基-6-氟-8-甲氧基-7-(3-甲基-4-{[(5-甲基-2-側氧基-1,3-二氧雜環戊烯-4-基)甲氧基]羰基}六氫吡嗪-1-基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-甲酸2-[(8R,9R,10S,11R,13R,14R,17S)-11,17-二羥基-10,13-二甲基-3-側氧基-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十二氫-3H-環戊并[a]菲-17-基]-2-側氧基乙酯；rel-7-[4-(2-胺基-3-甲基丁醯基)-3-甲基六氫吡嗪-1-基]-1-環丙基-6-氟-8-甲氧基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-甲酸2-[(10R,11S,13S,17R)-11,17-二羥基-10,13-二甲基-3-側氧基-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十二氫-3H-環戊并[a]菲-17-基]-2-側氧基乙酯；rel-(2R)-2-胺基-4-{4-[1-環丙基-3-({2-[(8R,9R,10S,11R,13R,14R,17S)-11,17-二羥基-10,13-二甲基-3-側氧基-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十二氫-3H-環戊并[a]菲-17-基]-2-側氧基乙氧基}羰基)-6-氟-8-甲氧基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-7-基]-2-甲基六氫吡嗪-1-基}-4-側氧基丁酸； rel-7-(4-{2-[(2-胺基-3-甲基丁醯基)胺基]-3-甲基丁醯基}-3-甲基六氫吡嗪-1-基)-1-環丙基-6-氟-8-甲氧基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-甲酸2-[(8R,9R,10S,11R,13R,14R,17S)-11,17-二羥基-10,13-二甲基-3-側氧基-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十二氫-3H-環戊并[a]菲-17-基]-2-側氧基乙酯；rel-2-胺基-5-{[({4-[1-環丙基-3-({2-[(8R,9R,10S,11R,13R,14R,17S)-11,17-二羥基-10,13-二甲基-3-側氧基-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十二氫-3H-環戊并[a]菲-17-基]-2-側氧基乙氧基}羰基)-6-氟-8-甲氧基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-7-基]-2-甲基六氫吡嗪-1-基}羰基)氧基]甲氧基}-5-側氧基戊酸；rel-7-(4-{[({2-[(2-胺基-3-甲基丁醯基)胺基]-3-甲基丁醯基}氧基)甲氧基]羰基}-3-甲基六氫吡嗪-1-基)-1-環丙基-6-氟-8-甲氧基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-甲酸2-[(8R,9R,10S,11R,13R,14R,17S)-11,17-二羥基-10,13-二甲基-3-側氧基-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十二氫-3H-環戊并[a]菲-17-基]-2-側氧基乙酯；rel-7-[4-(第三丁氧基羰基)-3-甲基六氫吡嗪-1-基]-1-環丙基-6-氟-8-甲氧基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-甲酸2-[(8R,9R,10S,11R,13R,14R,17S)-11,17-二羥基-10,13-二甲基-3-側氧基-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十二氫-3H-環戊并[a]菲-17-基]-2-側氧基乙酯。
在另一實施例中，本文所揭示之化合物包括加替沙星及氫化可的松，例如：rel-7-[4-(第三丁氧基羰基)-3-甲基六氫吡嗪-1-基]-1-環丙基-6-氟-8-甲氧基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-甲酸2-[(8R,9R,10S,11R,13R,14R,17S)-11,17-二羥基-10,13-二甲基-3-側氧基-2,3,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十四氫-1H-環戊并[a]菲-17-基]-2- 側氧基乙酯；rel-1-環丙基-6-氟-8-甲氧基-7-(3-甲基六氫吡嗪-1-基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-甲酸2-[(8R,9R,10S,11R,13R,14R,17S)-11,17-二羥基-10,13-二甲基-3-側氧基-2,3,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十四氫-1H-環戊并[a]菲-17-基]-2-側氧基乙酯；rel-1-環丙基-6-氟-8-甲氧基-7-{3-甲基-4-[(5-甲基-2-側氧基-1,3-二氧雜環戊烯-4-基)甲基]六氫吡嗪-1-基}-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-甲酸2-[(8R,10S,11R,13R,14R,17S)-11,17-二羥基-10,13-二甲基-3-側氧基-2,3,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十四氫-1H-環戊并[a]菲-17-基]-2-側氧基乙酯；rel-7-(4-{[1-(乙醯基氧基)乙氧基]羰基}-3-甲基六氫吡嗪-1-基)-1-環丙基-6-氟-8-甲氧基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-甲酸2-[(10R,11S,13S,17R)-11,17-二羥基-10,13-二甲基-3-側氧基-2,3,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十四氫-1H-環戊并[a]菲-17-基]-2-側氧基乙酯；rel-1-環丙基-6-氟-8-甲氧基-7-(3-甲基六氫吡嗪-1-基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-甲酸2-{(8R,10S,11R,13R,14R,17S)-11-羥基-10,13-二甲基-3-側氧基-17-[(苯基羰基)氧基]-2,3,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十四氫-1H-環戊并[a]菲-17-基}-2-側氧基乙酯；rel-7-(4-{[1-(乙醯基氧基)乙氧基]羰基}-3-甲基六氫吡嗪-1-基)-1-環丙基-6-氟-8-甲氧基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-甲酸2-{(8R,9R,10S,11R,13R,14R,17S)-11-羥基-10,13-二甲基-3-側氧基-17-[(苯基羰基)氧基]-2,3,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十四氫-1H-環戊并[a]菲-17-基}-2-側氧基乙酯。
在另一實施例中，本文所揭示之化合物包括加替沙星及曲安奈 德，例如：rel-7-(4-{[1-(乙醯基氧基)乙氧基]羰基}-3-甲基六氫吡嗪-1-基)-1-環丙基-6-氟-8-甲氧基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-甲酸2-[(4aR,4bS,5R,6aR,6bR,9aS,10aR,10bR)-4b-氟-5-羥基-4a,6a,8,8-四甲基-2-側氧基-2,4a,4b,5,6,6a,9a,10,10a,10b,11,12-十二氫-6bH-萘并[2',1'：4,5]茚并[1,2-d][1,3]二氧雜環戊烯-6b-基]-2-側氧基乙酯；rel-1-環丙基-6-氟-8-甲氧基-7-{3-甲基-4-[(5-甲基-2-側氧基-1,3-二氧雜環戊烯-4-基)甲基]六氫吡嗪-1-基}-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-甲酸2-[(4aR,4bS,5R,6aR,6bR,9aS,10aR,10bR)-4b-氟-5-羥基-4a,6a,8,8-四甲基-2-側氧基-2,4a,4b,5,6,6a,9a,10,10a,10b,11,12-十二氫-6bH-萘并[2',1'：4,5]茚并[1,2-d][1,3]二氧雜環戊烯-6b-基]-2-側氧基乙酯。
在另一實施例中，本文所揭示之化合物包括莫西沙星及倍他米松，例如：rel-1-環丙基-6-氟-8-甲氧基-7-[(4aS,7aS)-八氫-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基]-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-甲酸2-[(8R,9S,10R,11R,13R,14R,16R,17S)-9-氟-11,17-二羥基-10,13,16-三甲基-3-側氧基-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十二氫-3H-環戊并[a]菲-17-基]-2-側氧基乙酯；rel-1-環丙基-6-氟-8-甲氧基-7-{1-[(5-甲基-2-側氧基-1,3-二氧雜環戊烯-4-基)甲基]八氫-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基}-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-甲酸2-[(8R,9S,10R,11R,13R,14R,16R,17S)-9-氟-11,17-二羥基-10,13,16-三甲基-3-側氧基-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十二氫-3H-環戊并[a]菲-17-基]-2-側氧基乙酯；rel-7-[(4aS,7aS)-1-{[(乙醯基氧基)甲氧基]羰基}八氫-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基]-1-環丙基-6-氟-8-甲氧基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-甲酸2-[(8R,9S,10R,11R,13R,14R,16R,17S)-9-氟-11,17-二羥基- 10,13,16-三甲基-3-側氧基-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十二氫-3H-環戊并[a]菲-17-基]-2-側氧基乙酯；rel-7-[(4aS,7aS)-1-(第三丁氧基羰基)八氫-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基]-1-環丙基-6-氟-8-甲氧基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-甲酸2-[(8R,9S,10R,11R,13R,14R,16R,17S)-9-氟-11,17-二羥基-10,13,16-三甲基-3-側氧基-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十二氫-3H-環戊并[a]菲-17-基]-2-側氧基乙酯。
在另一實施例中，本文所揭示之化合物包括莫西沙星及地塞米松，例如：rel-1-環丙基-6-氟-8-甲氧基-7-[(4aS,7aS)-八氫-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基]-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-甲酸2-[(8R,9S,10R,11R,13R,14R,16S,17S)-9-氟-11,17-二羥基-10,13,16-三甲基-3-側氧基-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十二氫-3H-環戊并[a]菲-17-基]-2-側氧基乙酯；rel-1-環丙基-6-氟-8-甲氧基-7-{1-[(5-甲基-2-側氧基-1,3-二氧雜環戊烯-4-基)甲基]八氫-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基}-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-甲酸2-[(8R,9S,10R,11R,13R,14R,16S,17S)-9-氟-11,17-二羥基-10,13,16-三甲基-3-側氧基-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十二氫-3H-環戊并[a]菲-17-基]-2-側氧基乙酯；rel-7-(1-{[(乙醯基氧基)甲氧基]羰基}八氫-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基)-1-環丙基-6-氟-8-甲氧基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-甲酸2-[(8R,9S,10R,11R,13R,14R,16S,17S)-9-氟-11,17-二羥基-10,13,16-三甲基-3-側氧基-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十二氫-3H-環戊并[a]菲-17-基]-2-側氧基乙酯；在另一實施例中，本文所揭示之化合物包括莫西沙星及潑尼松龍，例如： rel-1-環丙基-6-氟-8-甲氧基-7-[(4aS,7aS)-八氫-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基]-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-甲酸2-[(8R,9R,10S,11R,13R,14R,17S)-11,17-二羥基-10,13-二甲基-3-側氧基-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十二氫-3H-環戊并[a]菲-17-基]-2-側氧基乙酯；rel-1-環丙基-6-氟-8-甲氧基-7-{1-[(5-甲基-2-側氧基-1,3-二氧雜環戊烯-4-基)甲基]八氫-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基}-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-甲酸2-[(8R,9R,10S,11R,13R,14R,17S)-11,17-二羥基-10,13-二甲基-3-側氧基-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十二氫-3H-環戊并[a]菲-17-基]-2-側氧基乙酯；rel-7-(1-{[(乙醯基氧基)甲氧基]羰基}八氫-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基)-1-環丙基-6-氟-8-甲氧基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-甲酸2-[(8R,9R,10S,11R,13R,14R,17S)-11,17-二羥基-10,13-二甲基-3-側氧基-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十二氫-3H-環戊并[a]菲-17-基]-2-側氧基乙酯；rel-7-[(4aS,7aS)-1-(第三丁氧基羰基)八氫-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基]-1-環丙基-6-氟-8-甲氧基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-甲酸2-[(8R,9R,10S,11R,13R,14R,17S)-11,17-二羥基-10,13-二甲基-3-側氧基-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十二氫-3H-環戊并[a]菲-17-基]-2-側氧基乙酯。
在另一實施例中，本文所揭示之化合物包括莫西沙星及氫化可的松，例如：rel-1-環丙基-6-氟-8-甲氧基-7-[(4aS,7aS)-八氫-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基]-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-甲酸2-[(8R,10S,11R,13R,14R,17S)-11,17-二羥基-10,13-二甲基-3-側氧基-2,3,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十四氫-1H-環戊并[a]菲-17-基]-2- 側氧基乙酯；rel-1-環丙基-6-氟-8-甲氧基-7-{1-[(5-甲基-2-側氧基-1,3-二氧雜環戊烯-4-基)甲基]八氫-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基}-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-甲酸2-[(8R,9R,10S,11R,13R,14R,17S)-11,17-二羥基-10,13-二甲基-3-側氧基-2,3,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十四氫-1H-環戊并[a]菲-17-基]-2-側氧基乙酯；rel-7-(1-{[(乙醯基氧基)甲氧基]羰基}八氫-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基)-1-環丙基-6-氟-8-甲氧基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-甲酸2-[(8R,9R,10S,11R,13R,14R,17S)-11,17-二羥基-10,13-二甲基-3-側氧基-2,3,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十四氫-1H-環戊并[a]菲-17-基]-2-側氧基乙酯。
在另一實施例中，本文所揭示之化合物包括莫西沙星及曲安奈德，例如：rel-1-環丙基-6-氟-8-甲氧基-7-{1-[(5-甲基-2-側氧基-1,3-二氧雜環戊烯-4-基)甲基]八氫-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基}-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-甲酸2-[(4aR,4bS,5R,6aR,6bR,9aS,10aR,10bR)-4b-氟-5-羥基-4a,6a,8,8-四甲基-2-側氧基-2,4a,4b,5,6,6a,9a,10,10a,10b,11,12-十二氫-6bH-萘并[2',1'：4,5]茚并[1,2-d][1,3]二氧雜環戊烯-6b-基]-2-側氧基乙酯。
在另一實施例中，本文所揭示之化合物包括貝西沙星(Besifloxacin)及倍他米松，例如：rel-7-[(3S)-3-胺基氮雜環庚烷-1-基]-8-氯-1-環丙基-6-氟-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-甲酸2-[(8R,9S,10R,11R,13R,14R,16R,17S)-9-氟-11,17-二羥基-10,13,16-三甲基-3-側氧基-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十二氫-3H-環戊并[a]菲-17-基]-2-側氧基乙酯。
在另一實施例中，本文所揭示之化合物包括貝西沙星及地塞米松，例如：rel-7-[(3S)-3-胺基氮雜環庚烷-1-基]-8-氯-1-環丙基-6-氟-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-甲酸2-[(8R,9S,10R,11R,13R,14R,16S,17S)-9-氟-11,17-二羥基-10,13,16-三甲基-3-側氧基-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十二氫-3H-環戊并[a]菲-17-基]-2-側氧基乙酯。
在另一實施例中，本文所揭示之化合物包括貝西沙星及潑尼松龍，例如：rel-7-[(3S)-3-胺基氮雜環庚烷-1-基]-8-氯-1-環丙基-6-氟-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-甲酸2-[(8R,10S,11R,13R,14R,17S)-11,17-二羥基-10,13-二甲基-3-側氧基-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十二氫-3H-環戊并[a]菲-17-基]-2-側氧基乙酯。
在另一實施例中，本文所揭示之化合物包括貝西沙星及氫化可的松，例如：rel-7-[(3S)-3-胺基氮雜環庚烷-1-基]-8-氯-1-環丙基-6-氟-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-甲酸2-[(8R,10S,11R,13R,14R,17S)-11,17-二羥基-10,13-二甲基-3-側氧基-2,3,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十四氫-1H-環戊并[a]菲-17-基]-2-側氧基乙酯。
在另一實施例中，本文所揭示之化合物包括貝西沙星及左氧氟沙星，例如：rel-(3R)-9-氟-3-甲基-10-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)-7-側氧基-2,3-二氫-7H-[1,4]噁嗪并[2,3,4-ij]喹啉-6-甲酸2-[(8R,9S,10R,11R,13R,14R,16R,17S)-9-氟-11,17-二羥基-10,13,16-三甲基-3-側氧基-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十二氫-3H-環戊并[a]菲-17-基]-2-側氧基乙酯。
在另一實施例中，本文所揭示之化合物包括地塞米松及左氧氟沙星，例如：rel-(3R)-9-氟-3-甲基-10-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)-7-側氧基-2,3-二氫-7H-[1,4]噁嗪并[2,3,4-ij]喹啉-6-甲酸2-[(8R,9S,10R,11R,13R,14R,16S,17S)-9-氟-11,17-二羥基-10,13,16-三甲基-3-側氧基-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十二氫-3H-環戊并[a]菲-17-基]-2-側氧基乙酯。
在另一實施例中，本文所揭示之化合物包括潑尼松龍及左氧氟沙星，例如：rel-(3R)-9-氟-3-甲基-10-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)-7-側氧基-2,3-二氫-7H-[1,4]噁嗪并[2,3,4-ij]喹啉-6-甲酸2-[(8R,10S,11R,13R,14R,17S)-11,17-二羥基-10,13-二甲基-3-側氧基-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十二氫-3H-環戊并[a]菲-17-基]-2-側氧基乙酯。
在另一實施例中，本文所揭示之化合物包括氫化可的松及左氧氟沙星，例如：rel-(3R)-9-氟-3-甲基-10-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)-7-側氧基-2,3-二氫-7H-[1,4]噁嗪并[2,3,4-ij]喹啉-6-甲酸2-[(8R,10S,11R,13R,14R,17S)-11,17-二羥基-10,13-二甲基-3-側氧基-2,3,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十四氫-1H-環戊并[a]菲-17-基]-2-側氧基乙酯。
本發明之一些化合物在其結構中具有至少一個立體異構中心。此立體異構中心可以R或S組態存在，該R及S符號係根據闡述於Pure Appli.Chem.(1976),45,11-13中之規則來使用。
術語「醫藥上可接受之鹽」係指保留上述化合物之期望生物活性且展現最小或並無不期望毒理學效應之鹽或複合物。本發明之「醫藥上可接受之鹽」包含本發明化合物能夠形成之治療活性、無毒鹼式 或酸式鹽形式。
可藉由使用適當酸處理游離鹼來獲得以其游離形式作為鹼存在之本發明化合物之酸加成鹽形式，該酸係(例如)無機酸，例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、硝酸及諸如此類；或有機酸，例如乙酸、羥基乙酸、丙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、富馬酸、馬來酸、草酸、酒石酸、琥珀酸、蘋果酸、抗壞血酸、苯甲酸、鞣酸、雙羥萘酸、檸檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、甲酸及諸如此類(Handbook of Pharmaceutical Salts,P.Heinrich Stahl & Camille G.Wermuth(編輯),Verlag Helvetica Chimica Acta- Zürich,2002,329-345)。
可藉由使用適當鹼處理酸來獲得以其酸形式存在的本發明化合物之鹼加成鹽形式，該鹼係(例如)無機鹼，例如氫氧化鈉、氫氧化鎂、氫氧化鉀、氫氧化鈣、氨及諸如此類；或有機鹼，例如L-精胺酸、乙醇胺、甜菜鹼、苄星、嗎啉及諸如此類。(Handbook of Pharmaceutical Salts,P.Heinrich Stahl & Camille G.Wermuth(編輯),Verlag Helvetica Chimica Acta- Zürich,2002,329-345)。
本發明化合物及其鹽可呈溶劑合物形式，其包含於本發明範圍內。該等溶劑合物包含(例如)水合物、醇鹽及諸如此類。
在本發明之再一實施例中，提供治療或預防患者之諸如以下等眼睛病狀之方法：結膜炎、角膜炎、眼內炎、眼瞼炎、淚囊炎、瞼板腺炎、角膜潰瘍、前眼瞼炎、後眼瞼炎、瞼板腺功能障礙、乾眼疾病(乾性角膜結膜炎)、眼部疼痛、眼部手術後眼部疼痛及發炎、細菌性結膜炎、前葡萄膜炎。可(例如)藉由向有需要之個體投與治療有效量至少一種本發明化合物或其任一組合或其醫藥上可接受之鹽、水合物、溶劑合物、晶體形式來實施該等方法。
本發明係關於本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽之用途，其用以製造用於治療以下疾病之醫藥：結膜炎、角膜炎、眼瞼炎、淚囊 炎、瞼板腺炎、角膜潰瘍、前眼瞼炎、後眼瞼炎、瞼板腺功能障礙、乾眼疾病(乾性角膜結膜炎)、眼部疼痛、眼部手術後眼部疼痛及發炎、細菌性結膜炎、前葡萄膜炎。
醫師應考慮諸如以下等相關情況來確定擬在任一給定情形下投與之化合物之實際量：病狀嚴重程度、患者之年齡及體重、患者之總體身體狀況、病狀病因及投與途徑。
以任一可接受之形式(例如錠劑、液體、膠囊、粉劑及諸如此類)將化合物經口投與患者，或可期望或需要其他途徑，尤其在患者患有噁心時。該等其他途徑可包含但不限於經皮、非經腸、皮下、鼻內、經由植入支架、鞘內、玻璃體內、眼睛局部、眼睛後部、肌內、靜脈內及直腸內遞送模式。另外，調配物可經設計以在給定時間段內延遲活性化合物之釋放，或嚴格控制在治療過程期間於給定時間時所釋放之藥物量。
在本發明之另一實施例中，提供醫藥組合物，其包含至少一種存於醫藥上可接受之載劑中之本發明化合物。片語「醫藥上可接受」意指載劑、稀釋劑或賦形劑必須與調配物之其他成份相容且對其接受者無害。
本發明醫藥組合物可以固體、溶液、乳液、分散液、貼劑、膠束、脂質體及諸如此類之形式使用，其中所得組合物含有一或多種本發明化合物(作為活性成份)與適於經腸或非經腸應用之有機或無機載劑或賦形劑之混合物。本發明化合物可與(例如)用於錠劑、沈澱物、膠囊、栓劑、溶液、乳液、懸浮液及任一其他適用形式之醫藥上可接受之常用無毒載劑進行組合。可使用之載劑包含葡萄糖、乳糖、阿拉伯膠、明膠、甘露醇、澱粉膏、三矽酸鎂、滑石粉、玉米澱粉、角蛋白、膠質二氧化矽、馬鈴薯澱粉、尿素、中等鏈長甘油三酯、右旋糖酐及其他適用於製造固體、半固體或液體形式之製劑之載劑。此外， 可使用輔助劑、穩定劑、增稠劑及著色劑及香料。以足以對製程或疾病病狀產生期望效應之量將本發明化合物包含於醫藥組合物中。
醫藥組合物可呈無菌可注射懸浮液形式。可根據已知方法使用適宜分散劑或潤濕劑及懸浮劑來調配此懸浮液。無菌可注射製劑亦可為存於無毒非經腸可接受之稀釋劑或溶劑中之無菌可注射溶液或懸浮液，例如呈存於1,3-丁二醇中之溶液形式。通常採用無菌不揮發性油作為溶劑或懸浮介質。出於此目的，可採用任一溫和不揮發性油，包含合成單甘油酯或二甘油酯、脂肪酸(包含油酸)、天然存在之植物油(例如芝麻油、椰子油、花生油、棉籽油等)或合成脂肪媒劑(例如油酸乙酯或諸如此類)。可視需要納入緩衝劑、防腐劑、抗氧化劑及諸如此類。
本發明化合物亦可以栓劑形式投與以經直腸投與藥物。可藉由混合本發明化合物與適宜非刺激性賦形劑(例如可可油、聚乙二醇之合成甘油酯)來製備該等組合物，其在常溫下為固體，但在直腸腔內變為液體及/或溶解以釋放藥物。
含有本發明化合物之醫藥組合物可呈適於經口使用之形式，例如錠劑、喉錠、菱形錠劑、水性或油性懸浮液、可分散粉劑或粒子、乳液、硬質或軟質膠囊或糖漿或酏劑。意欲經口使用之組合物可根據業內已知用於製造醫藥組合物之任一方法製得，且該等組合物可含有一或多種選自由甜味劑(例如蔗糖、乳糖或糖精)、矯味劑(例如薄荷、冬青油或櫻桃)、著色劑及防腐劑組成之群的試劑以提供醫藥上美觀且可口之製劑。亦可藉由已知方法製造含有本發明化合物與醫藥上可接受之無毒賦形劑之混合物之錠劑。所用賦形劑可為(例如)(1)惰性稀釋劑，例如碳酸鈣、乳糖、磷酸鈣或磷酸鈉；(2)造粒劑及崩解劑，例如玉米澱粉、馬鈴薯澱粉或海藻酸；(3)黏合劑，例如黃蓍膠、玉米澱粉、明膠或阿拉伯膠，及(4)潤滑劑，例如硬脂酸鎂、硬 脂酸或滑石粉。錠劑可無包衣或其可藉由已知技術包衣以延遲在胃腸道中之崩解及吸收並由此提供持續較長時間之作用。舉例而言，可採用諸如單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯等延時材料。
在一些情形下，用於經口使用之調配物可呈硬質明膠膠囊形式，其中將本發明化合物與惰性固體稀釋劑(例如碳酸鈣、磷酸鈣或高嶺土)混合。其亦可呈軟質明膠膠囊形式，其中將本發明化合物與水或油介質(例如花生油、液體石蠟或橄欖油)混合。
本發明化合物亦可以呈適於局部使用之形式之醫藥組合物投與，例如以油性懸浮液形式、以存於水性液體或非水性液體中之溶液或懸浮液之形式或以水包油或油包水型液體乳液之形式。
可藉由以下方式來製備醫藥組合物：組合治療有效量之至少一種本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽(作為活性成份)與習用眼科上可接受之醫藥賦形劑並製備適於局部眼部使用之單位劑量。液體調配物之治療有效量通常介於約0.001%(w/v)與約5%(w/v)之間，較佳地介於約0.001%(w/v)至約2.0%(w/v)之間。
對於眼科應用而言，較佳地，使用生理學鹽水溶液作為主要媒劑來製備溶液。較佳地，應使用適當緩衝系統將該等眼科溶液之pH維持於4.5與8.0之間，較佳係中性pH但非必需。調配物亦可含有習用醫藥上可接受之防腐劑、穩定劑及表面活性劑。
可用於本發明醫藥組合物中之較佳防腐劑包含但不限於苯紮氯銨(benzalkonium chloride)、氯丁醇、硫柳汞、乙酸苯汞及硝酸苯汞。
較佳表面活性劑係(例如)Tween 80。同樣，可將各種較佳媒劑用於本發明之眼科製劑中。該等媒劑包含但不限於聚乙烯醇、聚維酮、羥丙基甲基纖維素、泊洛沙姆(poloxamer)、羧甲基纖維素、羥乙基纖維素、環糊精及純化水。
可視需要或出於便利性添加張力調節劑。其包含但不限於鹽(尤 其係氯化鈉、氯化鉀)、甘露醇及甘油或任一其他適宜眼科上可接受之張力調節劑。
可使用用於調節pH之各種緩衝劑及方式，只要所得製劑在眼科上可接受。因此，緩衝劑包含乙酸鹽緩衝劑、檸檬酸鹽緩衝劑、磷酸鹽緩衝劑及硼酸鹽緩衝劑。可視需要使用酸或鹼調節該等調配物之pH。
以類似方式，用於本發明之眼科上可接受之抗氧化劑包含但不限於偏亞硫酸氫鈉、硫代硫酸鈉、乙醯基半胱胺酸、丁基化羥基苯甲醚及丁基化羥基甲苯。
可包含於眼科製劑中之其他賦形劑組份係螯合劑。較佳螯合劑係乙二胺四乙酸二鈉，但亦可代替使用其他螯合劑或一起使用。
通常以下列量使用各成份：
本發明活性化合物之實際劑量取決於具體化合物及擬治療病狀；熟習此項技術者熟知適當劑量之選擇。
可便利地將本發明眼科調配物包裝成適於計量施加之形式(例如呈配備有滴管之容器形式)以促進施加至眼睛。適於逐滴施加之容器 通常由適宜惰性、無毒塑膠材料製得，且通常含有介於約0.5ml與約15ml之間之溶液。一個包裝可含有一或多個單位劑量。尤其而言，通常將無防腐劑溶液調配成含有至多約10個、較佳地至多約5個單位劑量之非可再密封容器，其中典型單位劑量為1滴至約8滴、較佳地1滴至約3滴。一滴之體積通常為約20-35μl。
因個別個體之症狀嚴重程度可呈現較大變化且每一藥物具有其獨特治療特性，故用於每一個體之精確投與模式及劑量取決於醫師之判斷。
本文闡述之化合物及醫藥組合物可用作哺乳動物(包含人類)中之醫藥來治療諸如以下等疾病及/或緩解病狀：結膜炎、角膜炎、眼內炎、眼瞼炎、淚囊炎、瞼板腺炎、角膜潰瘍、前眼瞼炎、後眼瞼炎、瞼板腺功能障礙、乾眼疾病(乾性角膜結膜炎)、眼部疼痛、眼部手術後眼部疼痛及發炎、細菌性結膜炎、前葡萄膜炎、手術後發炎、眼瞼及眼球結膜、角膜及眼球前段之發炎性病狀(例如過敏性結膜炎、眼睛玫瑰斑、乾眼、眼瞼炎、瞼板腺功能障礙、淺層點狀角膜炎、帶狀皰疹性角膜炎、虹膜炎、睫狀體炎、選擇感染性結膜炎、來自化學輻射之角膜損傷或熱燒傷)、異物穿透、過敏及其組合。
因此，在本發明之其他實施例中，提供治療以下疾病之方法：結膜炎、角膜炎、眼瞼炎、眼內炎、淚囊炎、瞼板腺炎、角膜潰瘍、前眼瞼炎、後眼瞼炎、瞼板腺功能障礙、乾眼疾病(乾性角膜結膜炎)、眼部疼痛、眼部手術後眼部疼痛及發炎、細菌性結膜炎、前葡萄膜炎、手術後發炎、眼瞼及眼球結膜、角膜及眼球前段之發炎性病狀(例如過敏性結膜炎、眼睛玫瑰斑、乾眼、眼瞼炎、瞼板腺功能障礙、淺層點狀角膜炎、帶狀皰疹性角膜炎、虹膜炎、睫狀體炎、選擇感染性結膜炎、來自化學輻射之角膜損傷或熱燒傷)、異物穿透、過敏及其組合。
可(例如)藉由向有需要之個體投與含有治療有效量之至少一種本發明化合物之醫藥組合物來實施該等方法。如本文中所使用，術語「治療有效量」意指會使有需要之個體誘發研究者、獸醫、醫師或其他臨床醫師尋求之生物或醫學反應之醫藥組合物之量。在一些實施例中，有需要之個體係哺乳動物。在一些實施例中，哺乳動物係人類。
本發明亦係關於製備本發明化合物之製程。可類似於如熟習合成有機化學技術者所理解之習用方法來製備本發明化合物。下文所陳述之反應圖1、2、3及4圖解說明可製備本發明化合物之方式。應注意，僅出於闡釋目的添加每一轉化之每一箭頭上之簡單說明，且不應視為限制每一個別步驟之順序。
在一般反應圖及實例中使用下列縮寫： FA 富馬酸
反應圖2在此反應圖中，自加替沙星開始來合成雜合類似物。使加替沙星與前藥前體進行反應。使EDCI與潑尼松龍進行偶合，並使用MeOH及CH2Cl2純化以得到期望抗生素/類固醇化合物13。
反應圖4在此反應圖中，自左氧氟沙星開始來合成雜合類似物。使EDCI
應理解，前述一般說明及下列詳細說明兩者皆僅為例示性及解釋性且並不限制所主張之本發明。如本文中所使用，除非另有明確說明，否則單數之使用包含複數。
彼等熟習此項技術者易於明瞭，一些本發明化合物可含有一或多個不對稱中心，從而化合物可以對映異構體以及非對映異構體形式存在。除非另外具體說明，否則本發明範圍包含所有對映異構體、非對映異構體及外消旋混合物。一些本發明化合物可與醫藥上可接受之酸或鹼形成鹽，且本文所闡述化合物之該等醫藥上可接受之鹽亦屬於本發明範圍內。
本發明包含所有醫藥上可接受之同位素富集化合物。任一本發明化合物可含有一或多個富集或不同於天然比率之同位素原子，例如使用氘2H(或D)代替氫1H(或H)或使用13C富集材料代替12C及諸如此類。可採用N、O及S之類似代替。使用同位素可有助於本發明之分析以及治療態樣。舉例而言，使用氘可藉由改變本發明化合物之代謝(速率)來增加活體內半衰期。可根據所闡述製備藉由使用同位素富集試劑來製備該等化合物。
下列實例僅係用於闡釋性目的且並不意欲或不應將其解釋為以 任一方式限制本發明。彼等熟習此項技術者應瞭解，可對下列實例作出改變及修改，此並不超出本發明之精神或範圍。
如彼等熟習此項技術者所明瞭，可藉由以習用方式分離混合物來獲得個別異構體形式。舉例而言，在非對映異構體之情形下，可採用層析分離。
使用ACDLabs 12.5版或ChemBioDraw Ultra 12.0.2版生成化合物名稱。
一般而言，根據下列方法來表徵化合物。在Varian 300或600MHz光譜儀上於氘化溶劑中記錄質子核磁共振(1H NMR)及碳核磁共振(13C NMR)光譜。以相對於四甲基矽烷(TMS)(作為內部標準(0.00ppm))之δ值(以百萬份數(ppm)表示)形式來報告化學位移且多重性報告如下：s，單重峰；d，雙重峰；t，三重峰；q，四重峰；m，多重峰；br，寬峰。以下列格式來報告數據：化學位移(多重性，偶合常數，J(以赫茲(Hz)表示)，積分強度)。在Shimadzu LCMS-IT-TOF儀器上測定質譜數據。
藉由1H-NMR檢查雜合化合物之形成，其中比較抗生素分子中質子Ha、Hb及類固醇分子中質子Hc及/或Hd之化學位移與新形成雜合分子上之該等相同質子(表示為Ha*、Hb*、Hc*及/或Hd*，其中「*」指示雜合化合物)之化學位移。申請人使用箭頭指示該等質子之位置及前藥部分之反應位點(若可用)。每一反應圖展示新雜合藥物之形成。每一表闡述新雜合藥物及前藥編號(若存在)之結果。前藥部分編號如表1中所闡述。
藉由將抗生素直接連接至類固醇來獲得大部分本發明化合物。下文所展示之每一反應圖代表兩個連接至一起以形成新雜合藥物化合物之藥物實體。每一表闡述新雜合藥物之結果。
加替沙星與倍他米松反應形成如反應圖5(結果闡述於表3中)中 所展示之下列雜合化合物。
加替沙星與地塞米松反應形成如反應圖6(結果展示於表4中)中所展示之下列雜合化合物。
加替沙星與潑尼松龍反應形成如反應圖7(結果展示於表5中)中所展示之下列雜合化合物。
加替沙星與氫化可的松反應形成如反應圖8(結果展示於表6中)中所展示之下列雜合化合物。
加替沙星與曲安奈德反應形成如反應圖9(結果展示於表7中)中所展示之下列雜合化合物。
莫西沙星與倍他米松反應形成如反應圖10(結果展示於表8中)中所展示之下列雜合化合物。
莫西沙星與地塞米松反應形成如反應圖11(結果展示於表9中)中所展示之下列雜合化合物。
莫西沙星與潑尼松龍反應形成如反應圖12(結果展示於表10中)中所展示之下列雜合化合物。
莫西沙星與氫化可的松反應形成如反應圖13(結果展示於表11中)中所展示之下列雜合化合物。
莫西沙星與曲安奈德反應形成如反應圖14(結果展示於表12中)中所展示之下列雜合化合物。
貝西沙星與倍他米松反應形成如反應圖15(結果展示於表13中)中所展示之下列雜合化合物。
貝西沙星與地塞米松反應形成如反應圖16(結果展示於表14中)中所展示之下列雜合化合物。
貝西沙星與潑尼松龍反應形成如反應圖17(結果展示於表15中)中所展示之下列雜合化合物。
貝西沙星與氫化可的松反應形成如反應圖18(結果展示於表16中)中所展示之下列雜合化合物。
倍他米松與左氧氟沙星反應形成如反應圖18(結果展示於表17中)中所展示之下列雜合化合物。
地塞米松與左氧氟沙星反應形成如反應圖19(結果展示於表18中)中所展示之下列雜合化合物。
潑尼松龍與左氧氟沙星反應形成如反應圖20(結果展示於表19中)中所展示之下列雜合化合物。
氫化可的松與左氧氟沙星反應形成如反應圖21(結果展示於表20中)中所展示之下列雜合化合物。
生物實例 實例1
兔角膜勻漿及人類重組羧酸酯酶中之活體外代謝穩定性
使用過量戊巴比妥鈉(sodium pentobarbital)將荷蘭黑帶兔(Dutch Belted rabbit)無痛致死。收集角膜並在冰冷氯化鉀溶液(pH=7.4)中均質化。將勻漿在4℃下以755×g離心30min且將上清液之等分試樣儲存於-70℃或-70℃以下直至實施代謝實驗為止。在儲存勻漿之前，取出等分試樣以用於藉由使用分光光度計計算260nm吸光度來測定蛋白質濃度。自商業供貨商(BD GentestTM,Bedford,Massachusettes)購買人類重組羧酸酯酶。
一式三份以96孔板格式實施所有代謝穩定性實驗。最終培育混合物含有存於0.1M磷酸鉀緩衝液(pH=6.0，最終體積為0.5mL)中之1μM測試化合物、0.3mg/mL角膜蛋白勻漿或0.1mg/mL人類重組羧酸酯酶混合物。培育物中之最終溶劑百分比小於1.0%以防止酶活性抑制。在37℃下預培育後，添加測試物品以引發反應。在指定時間點(通常小於60分鐘以捕獲線性範圍之代謝物形成)處，使用清潔吸管尖端自培育混合物取出0.05mL等分試樣並立即置於有機溶劑中以終止任一酯酶活性。經證實，代謝物水解係源於酯酶活性而非由化學不穩 定性所致。
藉由液相層析與質譜(LC-MS/MS)檢測來分析試樣以測定源於雜合化合物代謝之代謝物濃度。使用內部標準補償來自試樣處理、層析洗脫、質譜儀反應及基質組份離子阻抑之變化。
結果
表21列示兔角膜勻漿中之代謝物形成速率。
表22列示人類重組羧酸酯酶中之代謝物形成速率。
數據顯示，氟喹諾酮(例如加替沙星、莫西沙星、貝西沙星及左氧氟沙星)及類固醇(例如氫化可的松、倍他米松、地塞米松及潑尼松龍)之直接鏈接(呈單一雜合化合物)在兔角膜勻漿及人類重組羧酸酯酶中以酶方式水解成其各別抗生素及類固醇藥物。
實例2
人類角膜上皮細胞中之活體外角膜滲透性及代謝穩定性
自Lonza Walkersville公司(Walkersville,Maryland)購買Clonetics® 人類角膜上皮細胞(HCEC)，預接種於24孔板中之Costar TranswellTM過濾器上。在接收後，將HCEC細胞在37℃培育器(95% O2,5% CO2)中於由供貨商提供之培養基中培養過夜。在接收24小時內實施滲透性研究。在Lonza專有培養基中藉由將測試物品之50mM儲備溶液稀釋於二甲基亞碸中來製備100μM測試物品(亦即酯連接雜合物)之投藥溶液。培育物中之最終溶劑百分比小於1.0%以防止酶活性抑制或對細胞膜之效應。在向頂室添加100μL預升溫(37℃)培養基之後，使用具有STX-2電極之伏歐表(World Precision Instruments公司，Sarasota,Florida)量測所有孔之跨上皮細胞電阻(TEER)。一式三份藉由將100μL之100μM投藥溶液至每一孔之頂室中(最終培育濃度為50μM)來實施所有滲透性實驗。在培育2小時之後，自每一孔之基底外側室取出培養基等分試樣以評價滲透性。在培育結束時收集來自每一孔之頂室之投藥溶液等分試樣以評價質量平衡。量測最終TEER值並記錄所有孔之值。
為評估人類角膜上皮細胞完整性，使用2μCi/mL 3H-甘露醇利用自基底外側室獲取之等分試樣實施培育相同2小時培育時段。使用液體閃爍計數分析3H-甘露醇試樣。藉由液相層析與質譜(LC-MS/MS)檢測分析所有酯連接雜合物試樣以測定母體(亦即酯連接雜合物)及源自酯連接雜合物代謝之代謝物(亦即類固醇及抗生素)之濃度。使用內部標準補償來自試樣處理、層析洗脫、質譜儀反應及基質組份離子阻抑之變化。
圖1展示酯連接雜合(母體)化合物及水解代謝物(類固醇及抗生素)在與人類角膜上皮細胞一起培育兩小時之後之細胞攝取。數據顯示，氟喹諾酮(例如加替沙星、莫西沙星及貝西沙星)及類固醇(例如氫化可的松、倍他米松、地塞米松及潑尼松龍)之直接鏈接(呈單一雜合化合物)吸收於人類角膜上皮細胞中並以酶方式水解成個別抗生素及類固 醇。
實例3
在紐西蘭白兔(New Zealand White Rabbit)中單一局部眼科投與後化合物12之眼部藥物動力學
藉由使用調配成0.4%(w/v)溶液之每一化合物經眼部滴注至兩隻眼睛來向兔投藥一次。在投藥後0.25、0.5、1、2、6及10小時，收集角膜、房水、結膜及瞼緣並儲存於大約-70℃下直至生物分析。藉由液相層析與質譜(LC-MS/MS)檢測分析眼部組織試樣以測定母體(亦即酯連接雜合物)及源自酯連接雜合物代謝之代謝物(亦即類固醇及抗生素)之濃度。使用內部標準補償來自試樣處理、層析洗脫、質譜儀反應及基質組份離子阻抑之變化。
圖2展示在兔中使用0.4%雜合化合物12之單一局部眼部劑量後酶裂解潑尼松龍(類固醇)及加替沙星(抗生素)濃度-時間特徵曲線下面積(AUC0-10hr)之平均值±標準誤差。數據顯示，抗生素(例如加替沙星)及類固醇(例如潑尼松龍)之直接鏈接(呈單一雜合化合物)吸收於兔眼部組織中並以酶方式水解成個別抗生素及類固醇。此動物研究展示，該等雜合化合物能夠滲透眼部組織並裂解成活性代謝物以在臨床上有效治療發炎性及感染性疾病。

Claims (11)

  1. 一種包括一個抗生素部分及一個類固醇部分之雜合藥物或其醫藥鹽，該等部分經由兩個單獨共價鍵彼此連結以便該共價鍵在活體內降解以獨立地得到各別抗生素及類固醇。
  2. 如請求項1之雜合藥物，其中該抗生素部分係選自由以下組成之群：左氧氟沙星(levofloxacin)、莫西沙星(moxifloxacin)、加替沙星(gatifloxacin)、吉米沙星(gemifloxacin)、曲伐沙星(trovafloxacin)、氧氟沙星(ofloxacin)、環丙沙星(ciprofloxacin)、司帕沙星(sparfloxacin)、格帕沙星(grepafloxacin)、諾氟沙星(norfloxacin)、依諾沙星(enoxacin)、洛美沙星(lomefloxacin)、氟羅沙星(fleroxacin)、托氟沙星(tosufloxacin)、普盧利沙星(prulifloxacin)、帕珠沙星(pazufloxacin)、克林沙星(clinafloxacin)、加雷沙星(garenoxacin)、西他沙星(sitafloxacin)、氯碳頭孢(loracarbef)、頭孢胺苄(cephalexin)、頭孢呋辛(cefuroxime)、頭孢曲松(ceftriaxone)、頭孢泰新(ceftaxime)、頭孢唑肟(ceftizoxime)、頭孢布烯(ceftibuten)、頭孢他啶(ceftazidime)、頭孢丙烯(cefprozil)、頭孢泊肟(cefpodoxime)、頭孢西丁(cefoxitin)、頭孢替坦(cefotetan)、頭孢噻肟(cefotaxime)、頭孢哌酮(cefoperazone)、頭孢克肟(cefixime)、頭孢吡肟(cefepime)、頭孢托侖(cefditoren)、頭孢地尼(cefdinir)、頭孢哌酮(cefoperaxone)、拉氧頭孢(moxalactam)、頭孢唑林(cefazolin)、頭孢孟多(cefamandole)、頭孢羥胺苄(cefadroxil)、頭孢克洛(cefaclor)、頭孢噻吩(cephalothin)、頭孢拉定(cephradine)、頭孢賽曲(cephacetrile)、頭孢噻吩、氯黴素(chloramphenicol)、妥布黴素(tobramycin)、鏈黴素 (streptomycin)、慶大黴素(gentamicin)、卡那黴素(kanamycin)、阿米卡星(amikacin)、奈替米星(netilmicin)、青黴素g(penicillin g)、替卡西林(ticarcillin)、甲氧西林(methicillin)、非奈西林(phenethicillin)、氯唑西林(cloxacillin)、雙氯西林(dicloxacillin)、萘夫西林(nafcillin)、苯唑西林(oxacillin)、紅黴素(erythromycin)及阿奇黴素(azithromycin)。
  3. 如請求項1之雜合藥物，其中該類固醇部分係選自：地塞米松(dexmethasone)、倍他米松(betamethasone)、曲安奈德(triamcinolone acetonide)、潑尼松龍(prednisolone)及氫化可的松(hydrocortisone)。
  4. 如請求項1之化合物，其係選自：rel-1-環丙基-6-氟-8-甲氧基-7-[(4aS,7aS)-八氫-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基]-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-甲酸2-[(8R,10S,11R,13R,14R,17S)-11,17-二羥基-10,13-二甲基-3-側氧基-2,3,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十四氫-1H-環戊并[a]菲-17-基]-2-側氧基乙酯；rel-1-環丙基-6-氟-8-甲氧基-7-(3-甲基-4-{[(5-甲基-2-側氧基-1,3-二氧雜環戊烯-4-基)甲氧基]羰基}六氫吡嗪-1-基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-甲酸2-[(8R,9S,10R,11R,13R,14R,16S,17S)-9-氟-11,17-二羥基-10,13,16-三甲基-3-側氧基-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十二氫-3H-環戊并[a]菲-17-基]-2-側氧基乙酯；rel-1-環丙基-6-氟-8-甲氧基-7-(3-甲基-4-{[(5-甲基-2-側氧基-1,3-二氧雜環戊烯-4-基)甲氧基]羰基}六氫吡嗪-1-基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-甲酸2-[(8R,9R,10S,11R,13R,14R,17S)-11,17-二羥基-10,13-二甲基-3-側氧基-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十二 氫-3H-環戊并[a]菲-17-基]-2-側氧基乙酯；rel-7-(1-{[(乙醯基氧基)甲氧基]羰基}八氫-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基)-1-環丙基-6-氟-8-甲氧基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-甲酸2-[(8R,9R,10S,11R,13R,14R,17S)-11,17-二羥基-10,13-二甲基-3-側氧基-2,3,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十四氫-1H-環戊并[a]菲-17-基]-2-側氧基乙酯；rel-1-環丙基-6-氟-8-甲氧基-7-{1-[(5-甲基-2-側氧基-1,3-二氧雜環戊烯-4-基)甲基]八氫-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基}-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-甲酸2-[(4aR,4bS,5R,6aR,6bR,9aS,10aR,10bR)-4b-氟-5-羥基-4a,6a,8,8-四甲基-2-側氧基-2,4a,4b,5,6,6a,9a,10,10a,10b,11,12-十二氫-6bH-萘并[2',1'：4,5]茚并[1,2-d][1,3]二氧雜環戊烯-6b-基]-2-側氧基乙酯；rel-7-(1-{[(乙醯基氧基)甲氧基]羰基}八氫-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基)-1-環丙基-6-氟-8-甲氧基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-甲酸2-[(8R,9S,10R,11R,13R,14R,16S,17S)-9-氟-11,17-二羥基-10,13,16-三甲基-3-側氧基-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十二氫-3H-環戊并[a]菲-17-基]-2-側氧基乙酯；rel-7-(1-{[(乙醯基氧基)甲氧基]羰基}八氫-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基)-1-環丙基-6-氟-8-甲氧基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-甲酸2-[(8R,9R,10S,11R,13R,14R,17S)-11,17-二羥基-10,13-二甲基-3-側氧基-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十二氫-3H-環戊并[a]菲-17-基]-2-側氧基乙酯；rel-1-環丙基-6-氟-8-甲氧基-7-{1-[(5-甲基-2-側氧基-1,3-二氧雜環戊烯-4-基)甲基]八氫-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基}-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-甲酸2-[(8R,9S,10R,11R,13R,14R,16R,17S)-9-氟-11,17-二羥基-10,13,16-三甲基-3-側氧基- 6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十二氫-3H-環戊并[a]菲-17-基]-2-側氧基乙酯；rel-1-環丙基-6-氟-8-甲氧基-7-{1-[(5-甲基-2-側氧基-1,3-二氧雜環戊烯-4-基)甲基]八氫-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基}-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-甲酸2-[(8R,9R,10S,11R,13R,14R,17S)-11,17-二羥基-10,13-二甲基-3-側氧基-2,3,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十四氫-1H-環戊并[a]菲-17-基]-2-側氧基乙酯；rel-1-環丙基-6-氟-8-甲氧基-7-{1-[(5-甲基-2-側氧基-1,3-二氧雜環戊烯-4-基)甲基]八氫-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基}-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-甲酸2-[(8R,9S,10R,11R,13R,14R,16S,17S)-9-氟-11,17-二羥基-10,13,16-三甲基-3-側氧基-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十二氫-3H-環戊并[a]菲-17-基]-2-側氧基乙酯；rel-1-環丙基-6-氟-8-甲氧基-7-{1-[(5-甲基-2-側氧基-1,3-二氧雜環戊烯-4-基)甲基]八氫-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基}-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-甲酸2-[(8R,9R,10S,11R,13R,14R,17S)-11,17-二羥基-10,13-二甲基-3-側氧基-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十二氫-3H-環戊并[a]菲-17-基]-2-側氧基乙酯；rel-7-[(3S)-3-胺基氮雜環庚烷-1-基]-8-氯-1-環丙基-6-氟-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-甲酸2-[(8R,10S,11R,13R,14R,17S)-11,17-二羥基-10,13-二甲基-3-側氧基-2,3,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十四氫-1H-環戊并[a]菲-17-基]-2-側氧基乙酯；rel-7-[(3S)-3-胺基氮雜環庚烷-1-基]-8-氯-1-環丙基-6-氟-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-甲酸2-[(8R,9S,10R,11R,13R,14R,16S,17S)-9-氟-11,17-二羥基-10,13,16-三甲基-3-側氧基-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十二氫-3H-環戊并[a]菲-17-基]-2- 側氧基乙酯；rel-7-[(3S)-3-胺基氮雜環庚烷-1-基]-8-氯-1-環丙基-6-氟-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-甲酸2-[(8R,9S,10R,11R,13R,14R,16R,17S)-9-氟-11,17-二羥基-10,13,16-三甲基-3-側氧基-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十二氫-3H-環戊并[a]菲-17-基]-2-側氧基乙酯；rel-7-[(3S)-3-胺基氮雜環庚烷-1-基]-8-氯-1-環丙基-6-氟-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-甲酸2-[(8R,10S,11R,13R,14R,17S)-11,17-二羥基-10,13-二甲基-3-側氧基-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十二氫-3H-環戊并[a]菲-17-基]-2-側氧基乙酯；rel-7-(4-{[(乙醯基氧基)甲氧基]羰基}-3-甲基六氫吡嗪-1-基)-1-環丙基-6-氟-8-甲氧基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-甲酸2-[(8R,10S,11R,13R,14R,17S)-11,17-二羥基-10,13-二甲基-3-側氧基-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十二氫-3H-環戊并[a]菲-17-基]-2-側氧基乙酯；rel-7-(4-{[(乙醯基氧基)甲氧基]羰基}-3-甲基六氫吡嗪-1-基)-1-環丙基-6-氟-8-甲氧基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-甲酸2-[(8R,9S,10R,11R,13R,14R,16R,17S)-9-氟-11,17-二羥基-10,13,16-三甲基-3-側氧基-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十二氫-3H-環戊并[a]菲-17-基]-2-側氧基乙酯；rel-1-環丙基-6-氟-8-甲氧基-7-(3-甲基六氫吡嗪-1-基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-甲酸2-[(8R,9S,10R,11R,13R,14R,16R,17S)-17-(丁醯基氧基)-9-氟-11-羥基-10,13,16-三甲基-3-側氧基-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十二氫-3H-環戊并[a]菲-17-基]-2-側氧基乙酯；rel-(3R)-9-氟-3-甲基-10-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)-7-側氧基-2,3- 二氫-7H-[1,4]噁嗪并[2,3,4-ij]喹啉-6-甲酸2-[(8R,10S,11R,13R,14R,17S)-11,17-二羥基-10,13-二甲基-3-側氧基-2,3,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十四氫-1H-環戊并[a]菲-17-基]-2-側氧基乙酯；rel-(3R)-9-氟-3-甲基-10-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)-7-側氧基-2,3-二氫-7H-[1,4]噁嗪并[2,3,4-ij]喹啉-6-甲酸2-[(8R,9S,10R,11R,13R,14R,16R,17S)-9-氟-11,17-二羥基-10,13,16-三甲基-3-側氧基-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十二氫-3H-環戊并[a]菲-17-基]-2-側氧基乙酯；rel-(3R)-9-氟-3-甲基-10-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)-7-側氧基-2,3-二氫-7H-[1,4]噁嗪并[2,3,4-ij]喹啉-6-甲酸2-[(8R,9S,10R,11R,13R,14R,16S,17S)-9-氟-11,17-二羥基-10,13,16-三甲基-3-側氧基-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十二氫-3H-環戊并[a]菲-17-基]-2-側氧基乙酯；rel-(3R)-9-氟-3-甲基-10-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)-7-側氧基-2,3-二氫-7H-[1,4]噁嗪并[2,3,4-ij]喹啉-6-甲酸2-[(8R,10S,11R,13R,14R,17S)-11,17-二羥基-10,13-二甲基-3-側氧基-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十二氫-3H-環戊并[a]菲-17-基]-2-側氧基乙酯；rel-1-環丙基-6-氟-8-甲氧基-7-(3-甲基六氫吡嗪-1-基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-甲酸2-[(8R,9S,10R,11R,13R,14R,16S,17S)-17-(丁醯基氧基)-9-氟-11-羥基-10,13,16-三甲基-3-側氧基-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十二氫-3H-環戊并[a]菲-17-基]-2-側氧基乙酯；rel-7-(4-{[1-(乙醯基氧基)乙氧基]羰基}-3-甲基六氫吡嗪-1-基)-1-環丙基-6-氟-8-甲氧基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-甲酸2- [(4aR,4bS,5R,6aR,6bR,9aS,10aR,10bR)-4b-氟-5-羥基-4a,6a,8,8-四甲基-2-側氧基-2,4a,4b,5,6,6a,9a,10,10a,10b,11,12-十二氫-6bH-萘并[2',1'：4,5]茚并[1,2-d][1,3]二氧雜環戊烯-6b-基]-2-側氧基乙酯；rel-7-(4-{[1-(乙醯基氧基)乙氧基]羰基}-3-甲基六氫吡嗪-1-基)-1-環丙基-6-氟-8-甲氧基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-甲酸2-[(10R,11S,13S,17R)-11,17-二羥基-10,13-二甲基-3-側氧基-2,3,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十四氫-1H-環戊并[a]菲-17-基]-2-側氧基乙酯；rel-7-(4-{[1-(乙醯基氧基)乙氧基]羰基}-3-甲基六氫吡嗪-1-基)-1-環丙基-6-氟-8-甲氧基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-甲酸2-[(8R,9S,10R,11R,13R,14R,16R,17S)-9-氟-11,17-二羥基-10,13,16-三甲基-3-側氧基-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十二氫-3H-環戊并[a]菲-17-基]-2-側氧基乙酯；rel-7-(4-{[1-(乙醯基氧基)乙氧基]羰基}-3-甲基六氫吡嗪-1-基)-1-環丙基-6-氟-8-甲氧基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-甲酸2-[(8R,9S,10R,11R,13R,14R,16S,17S)-9-氟-11,17-二羥基-10,13,16-三甲基-3-側氧基-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十二氫-3H-環戊并[a]菲-17-基]-2-側氧基乙酯；rel-1-環丙基-6-氟-8-甲氧基-7-{3-甲基-4-[(5-甲基-2-側氧基-1,3-二氧雜環戊烯-4-基)甲基]六氫吡嗪-1-基}-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-甲酸2-[(4aR,4bS,5R,6aR,6bR,9aS,10aR,10bR)-4b-氟-5-羥基-4a,6a,8,8-四甲基-2-側氧基-2,4a,4b,5,6,6a,9a,10,10a,10b,11,12-十二氫-6bH-萘并[2',1'：4,5]茚并[1,2-d][1,3]二氧雜環戊烯-6b-基]-2-側氧基乙酯；rel-1-環丙基-6-氟-8-甲氧基-7-{3-甲基-4-[(5-甲基-2-側氧基- 1,3-二氧雜環戊烯-4-基)甲基]六氫吡嗪-1-基}-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-甲酸2-[(8R,9S,10R,11R,13R,14R,16S,17S)-9-氟-11,17-二羥基-10,13,16-三甲基-3-側氧基-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十二氫-3H-環戊并[a]菲-17-基]-2-側氧基乙酯；rel-1-環丙基-6-氟-8-甲氧基-7-{3-甲基-4-[(5-甲基-2-側氧基-1,3-二氧雜環戊烯-4-基)甲基]六氫吡嗪-1-基}-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-甲酸2-[(8R,10S,11R,13R,14R,17S)-11,17-二羥基-10,13-二甲基-3-側氧基-2,3,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十四氫-1H-環戊并[a]菲-17-基]-2-側氧基乙酯；rel-1-環丙基-6-氟-8-甲氧基-7-{3-甲基-4-[(5-甲基-2-側氧基-1,3-二氧雜環戊烯-4-基)甲基]六氫吡嗪-1-基}-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-甲酸2-[(8R,9S,10R,11R,13R,14R,16R,17S)-9-氟-11,17-二羥基-10,13,16-三甲基-3-側氧基-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十二氫-3H-環戊并[a]菲-17-基]-2-側氧基乙酯；rel-1-環丙基-6-氟-8-甲氧基-7-(3-甲基六氫吡嗪-1-基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-甲酸2-{(8R,10S,11R,13R,14R,17S)-11-羥基-10,13-二甲基-3-側氧基-17-[(苯基羰基)氧基]-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十二氫-3H-環戊并[a]菲-17-基}-2-側氧基乙酯；rel-1-環丙基-6-氟-8-甲氧基-7-{3-甲基-4-[(5-甲基-2-側氧基-1,3-二氧雜環戊烯-4-基)甲基]六氫吡嗪-1-基}-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-甲酸2-[(8R,9R,10S,11R,13R,14R,17S)-11,17-二羥基-10,13-二甲基-3-側氧基-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十二氫-3H-環戊并[a]菲-17-基]-2-側氧基乙酯；rel-7-(4-{[1-(乙醯基氧基)乙氧基]羰基}-3-甲基六氫吡嗪-1-基)-1-環丙基-6-氟-8-甲氧基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-甲酸2- {(8R,9R,10S,11R,13R,14R,17S)-11-羥基-10,13-二甲基-3-側氧基-17-[(苯基羰基)氧基]-2,3,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十四氫-1H-環戊并[a]菲-17-基}-2-側氧基乙酯；rel-7-(4-{[1-(乙醯基氧基)乙氧基]羰基}-3-甲基六氫吡嗪-1-基)-1-環丙基-6-氟-8-甲氧基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-甲酸2-[(8R,9R,10S,11R,13R,14R,17S)-11,17-二羥基-10,13-二甲基-3-側氧基-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十二氫-3H-環戊并[a]菲-17-基]-2-側氧基乙酯；rel-1-環丙基-6-氟-8-甲氧基-7-(3-甲基六氫吡嗪-1-基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-甲酸2-{(8R,10S,11R,13R,14R,17S)-11-羥基-10,13-二甲基-3-側氧基-17-[(苯基羰基)氧基]-2,3,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十四氫-1H-環戊并[a]菲-17-基}-2-側氧基乙酯；rel-1-環丙基-6-氟-8-甲氧基-7-(3-甲基六氫吡嗪-1-基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-甲酸2-[(8R,10S,11R,13R,14R,17S)-17-(丁醯基氧基)-11-羥基-10,13-二甲基-3-側氧基-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十二氫-3H-環戊并[a]菲-17-基]-2-側氧基乙酯；rel-7-[(4aS,7aS)-1-{[(乙醯基氧基)甲氧基]羰基}八氫-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基]-1-環丙基-6-氟-8-甲氧基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-甲酸2-[(8R,9S,10R,11R,13R,14R,16R,17S)-9-氟-11,17-二羥基-10,13,16-三甲基-3-側氧基-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十二氫-3H-環戊并[a]菲-17-基]-2-側氧基乙酯；rel-1-環丙基-6-氟-8-甲氧基-7-(3-甲基六氫吡嗪-1-基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-甲酸2-[(8R,9S,10R,11R,13R,14R,16R,17S)-17-(乙醯基氧基)-9-氟-11-羥基-10,13,16-三甲基-3-側氧基- 6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十二氫-3H-環戊并[a]菲-17-基]-2-側氧基乙酯；rel-1-環丙基-6-氟-8-甲氧基-7-[(4aS,7aS)-八氫-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基]-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-甲酸2-[(8R,9S,10R,11R,13R,14R,16S,17S)-9-氟-11,17-二羥基-10,13,16-三甲基-3-側氧基-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十二氫-3H-環戊并[a]菲-17-基]-2-側氧基乙酯；rel-1-環丙基-6-氟-8-甲氧基-7-[(4aS,7aS)-八氫-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基]-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-甲酸2-[(8R,9S,10R,11R,13R,14R,16R,17S)-9-氟-11,17-二羥基-10,13,16-三甲基-3-側氧基-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十二氫-3H-環戊并[a]菲-17-基]-2-側氧基乙酯；rel-1-環丙基-6-氟-8-甲氧基-7-[(4aS,7aS)-八氫-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基]-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-甲酸2-[(8R,9R,10S,11R,13R,14R,17S)-11,17-二羥基-10,13-二甲基-3-側氧基-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十二氫-3H-環戊并[a]菲-17-基]-2-側氧基乙酯；rel-1-環丙基-6-氟-8-甲氧基-7-(3-甲基六氫吡嗪-1-基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-甲酸2-[(8R,9R,10S,11R,13R,14R,17S)-11,17-二羥基-10,13-二甲基-3-側氧基-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十二氫-3H-環戊并[a]菲-17-基]-2-側氧基乙酯；rel-1-環丙基-6-氟-8-甲氧基-7-(3-甲基六氫吡嗪-1-基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-甲酸2-[(8R,9R,10S,11R,13R,14R,17S)-11,17-二羥基-10,13-二甲基-3-側氧基-2,3,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十四氫-1H-環戊并[a]菲-17-基]-2-側氧基乙酯；rel-1-環丙基-6-氟-8-甲氧基-7-(3-甲基六氫吡嗪-1-基)-4-側氧基 -1,4-二氫喹啉-3-甲酸2-[(8R,9S,10R,11R,13R,14R,16S,17S)-9-氟-11,17-二羥基-10,13,16-三甲基-3-側氧基-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十二氫-3H-環戊并[a]菲-17-基]-2-側氧基乙酯；rel-1-環丙基-6-氟-8-甲氧基-7-(3-甲基六氫吡嗪-1-基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-甲酸2-[(8R,9S,10R,11R,13R,14R,16R,17S)-9-氟-11,17-二羥基-10,13,16-三甲基-3-側氧基-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十二氫-3H-環戊并[a]菲-17-基]-2-側氧基乙酯；rel-(2R)-2-胺基-4-{4-[1-環丙基-3-({2-[(8R,9R,10S,11R,13R,14R,17S)-11,17-二羥基-10,13-二甲基-3-側氧基-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十二氫-3H-環戊并[a]菲-17-基]-2-側氧基乙氧基}羰基)-6-氟-8-甲氧基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-7-基]-2-甲基六氫吡嗪-1-基}-4-側氧基丁酸；rel-7-(4-{2-[(2-胺基-3-甲基丁醯基)胺基]-3-甲基丁醯基}-3-甲基六氫吡嗪-1-基)-1-環丙基-6-氟-8-甲氧基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-甲酸2-[(8R,9R,10S,11R,13R,14R,17S)-11,17-二羥基-10,13-二甲基-3-側氧基-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十二氫-3H-環戊并[a]菲-17-基]-2-側氧基乙酯；rel-2-胺基-5-{[({4-[1-環丙基-3-({2-[(8R,9R,10S,11R,13R,14R,17S)-11,17-二羥基-10,13-二甲基-3-側氧基-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十二氫-3H-環戊并[a]菲-17-基]-2-側氧基乙氧基}羰基)-6-氟-8-甲氧基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-7-基]-2-甲基六氫吡嗪-1-基}羰基)氧基]甲氧基}-5-側氧基戊酸；rel-7-(4-{[({2-[(2-胺基-3-甲基丁醯基)胺基]-3-甲基丁醯基}氧 基)甲氧基]羰基}-3-甲基六氫吡嗪-1-基)-1-環丙基-6-氟-8-甲氧基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-甲酸2-[(8R,9R,10S,11R,13R,14R,17S)-11,17-二羥基-10,13-二甲基-3-側氧基-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十二氫-3H-環戊并[a]菲-17-基]-2-側氧基乙酯rel-7-[(4aS,7aS)-1-(第三丁氧基羰基)八氫-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基]-1-環丙基-6-氟-8-甲氧基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-甲酸2-[(8R,9S,10R,11R,13R,14R,16R,17S)-9-氟-11,17-二羥基-10,13,16-三甲基-3-側氧基-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十二氫-3H-環戊并[a]菲-17-基]-2-側氧基乙酯rel-7-[(4aS,7aS)-1-(第三丁氧基羰基)八氫-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基]-1-環丙基-6-氟-8-甲氧基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-甲酸2-[(8R,9R,10S,11R,13R,14R,17S)-11,17-二羥基-10,13-二甲基-3-側氧基-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十二氫-3H-環戊并[a]菲-17-基]-2-側氧基乙酯；rel-7-[4-(第三丁氧基羰基)-3-甲基六氫吡嗪-1-基]-1-環丙基-6-氟-8-甲氧基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-甲酸2-[(8R,9R,10S,11R,13R,14R,17S)-11,17-二羥基-10,13-二甲基-3-側氧基-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十二氫-3H-環戊并[a]菲-17-基]-2-側氧基乙酯；rel-7-[4-(第三丁氧基羰基)-3-甲基六氫吡嗪-1-基]-1-環丙基-6-氟-8-甲氧基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-甲酸2-[(8R,9R,10S,11R,13R,14R,17S)-11,17-二羥基-10,13-二甲基-3-側氧基-2,3,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十四氫-1H-環戊并[a]菲-17-基]-2-側氧基乙酯；rel-7-[4-(第三丁氧基羰基)-3-甲基六氫吡嗪-1-基]-1-環丙基-6- 氟-8-甲氧基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-甲酸2-[(8R,9S,10R,11R,13R,14R,16S,17S)-9-氟-11,17-二羥基-10,13,16-三甲基-3-側氧基-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十二氫-3H-環戊并[a]菲-17-基]-2-側氧基乙酯；rel-7-[4-(第三丁氧基羰基)-3-甲基六氫吡嗪-1-基]-1-環丙基-6-氟-8-甲氧基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-甲酸2-[(8R,9S,10R,11R,13R,14R,16R,17S)-9-氟-11,17-二羥基-10,13,16-三甲基-3-側氧基-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十二氫-3H-環戊并[a]菲-17-基]-2-側氧基乙酯；rel-7-[4-(2-胺基-3-甲基丁醯基)-3-甲基六氫吡嗪-1-基]-1-環丙基-6-氟-8-甲氧基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-甲酸2-[(10R,11S,13S,17R)-11,17-二羥基-10,13-二甲基-3-側氧基-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十二氫-3H-環戊并[a]菲-17-基]-2-側氧基乙酯；rel-(2R)-2-胺基-4-{4-[1-環丙基-3-({2-[(8R,9R,10S,11R,13R,14R,17S)-11,17-二羥基-10,13-二甲基-3-側氧基-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十二氫-3H-環戊并[a]菲-17-基]-2-側氧基乙氧基}羰基)-6-氟-8-甲氧基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-7-基]-2-甲基六氫吡嗪-1-基}-4-側氧基丁酸；rel-7-(4-{2-[(2-胺基-3-甲基丁醯基)胺基]-3-甲基丁醯基}-3-甲基六氫吡嗪-1-基)-1-環丙基-6-氟-8-甲氧基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-甲酸2-[(8R,9R,10S,11R,13R,14R,17S)-11,17-二羥基-10,13-二甲基-3-側氧基-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十二氫-3H-環戊并[a]菲-17-基]-2-側氧基乙酯；rel-2-胺基-5-{[({4-[1-環丙基-3-({2-[(8R,9R,10S,11R,13R,14R,17S)-11,17-二羥基-10,13-二甲基-3-側 氧基-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十二氫-3H-環戊并[a]菲-17-基]-2-側氧基乙氧基}羰基)-6-氟-8-甲氧基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-7-基]-2-甲基六氫吡嗪-1-基}羰基)氧基]甲氧基}-5-側氧基戊酸；rel-7-(4-{[({2-[(2-胺基-3-甲基丁醯基)胺基]-3-甲基丁醯基}氧基)甲氧基]羰基}-3-甲基六氫吡嗪-1-基)-1-環丙基-6-氟-8-甲氧基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-甲酸2-[(8R,9R,10S,11R,13R,14R,17S)-11,17-二羥基-10,13-二甲基-3-側氧基-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十二氫-3H-環戊并[a]菲-17-基]-2-側氧基乙酯；rel-7-[(4aS,7aS)-1-(第三丁氧基羰基)八氫-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基]-1-環丙基-6-氟-8-甲氧基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-甲酸2-[(8R,9S,10R,11R,13R,14R,16R,17S)-9-氟-11,17-二羥基-10,13,16-三甲基-3-側氧基-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十二氫-3H-環戊并[a]菲-17-基]-2-側氧基乙酯；rel-7-[(4aS,7aS)-1-(第三丁氧基羰基)八氫-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基]-1-環丙基-6-氟-8-甲氧基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-甲酸2-[(8R,9R,10S,11R,13R,14R,17S)-11,17-二羥基-10,13-二甲基-3-側氧基-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十二氫-3H-環戊并[a]菲-17-基]-2-側氧基乙酯；rel-7-[4-(第三丁氧基羰基)-3-甲基六氫吡嗪-1-基]-1-環丙基-6-氟-8-甲氧基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-甲酸2-[(8R,9R,10S,11R,13R,14R,17S)-11,17-二羥基-10,13-二甲基-3-側氧基-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十二氫-3H-環戊并[a]菲-17-基]-2-側氧基乙酯；rel-7-[4-(第三丁氧基羰基)-3-甲基六氫吡嗪-1-基]-1-環丙基-6- 氟-8-甲氧基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-甲酸2-[(8R,9R,10S,11R,13R,14R,17S)-11,17-二羥基-10,13-二甲基-3-側氧基-2,3,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十四氫-1H-環戊并[a]菲-17-基]-2-側氧基乙酯；rel-7-[4-(第三丁氧基羰基)-3-甲基六氫吡嗪-1-基]-1-環丙基-6-氟-8-甲氧基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-甲酸2-[(8R,9S,10R,11R,13R,14R,16S,17S)-9-氟-11,17-二羥基-10,13,16-三甲基-3-側氧基-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十二氫-3H-環戊并[a]菲-17-基]-2-側氧基乙酯；及rel-7-[4-(第三丁氧基羰基)-3-甲基六氫吡嗪-1-基]-1-環丙基-6-氟-8-甲氧基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-甲酸2-[(8R,9S,10R,11R,13R,14R,16R,17S)-9-氟-11,17-二羥基-10,13,16-三甲基-3-側氧基-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十二氫-3H-環戊并[a]菲-17-基]-2-側氧基乙酯。
  5. 一種方法，其包括向哺乳動物之眼睛投與包括治療活性量之雜合藥物之醫藥組合物，該雜合藥物包括一個抗生素部分及一個類固醇部分，該等部分經由一個共價鍵直接連結以便該共價鍵在活體內降解以得到該抗生素及該類固醇，且其中該鍵係酯鍵或醯胺鍵，且其中該方法可有效治療影響該眼睛之細菌感染或發炎。
  6. 如請求項5之方法，其中該細菌感染係選自：結膜炎、角膜炎、眼瞼炎、淚囊炎、瞼板腺炎、角膜潰瘍、前眼瞼炎、後眼瞼炎、眼內炎、瞼板腺功能障礙、乾眼疾病(乾性角膜結膜炎)、眼部疼痛、眼部手術後眼部疼痛及發炎、細菌性結膜炎、前葡萄膜炎、手術後發炎；眼瞼及眼球結膜、角膜及眼球前段之發炎性病狀，例如過敏性結膜炎、眼睛玫瑰斑、眼瞼炎、瞼板腺功 能障礙、淺層點狀角膜炎、帶狀皰疹性角膜炎、虹膜炎、睫狀體炎、選擇感染性結膜炎、來自化學輻射之角膜損傷或熱燒傷；異物穿透及過敏。
  7. 如請求項5之方法，其中該哺乳動物係人類。
  8. 一種包括雜合藥物之醫藥組合物，該雜合藥物包括一個抗生素部分及一個類固醇部分，該等部分經由一個共價鍵彼此連結，其中該共價鍵在活體內降解以得到該抗生素及該類固醇，且其中該鍵係酯鍵或醯胺鍵，且其中該醫藥組合物經調配用於局部眼科投與。
  9. 如請求項1之雜合化合物，其包括一個加替沙星部分及一個選自以下之類固醇部分：地塞米松、倍他米松、曲安奈德、潑尼松龍及氫化可的松。
  10. 如請求項1之雜合化合物，其包括一個貝西沙星(besifloxacin)部分及一個選自以下之類固醇部分：地塞米松、倍他米松、曲安奈德、潑尼松龍及氫化可的松。
  11. 如請求項1之雜合化合物，其包括一個左氧氟沙星部分及一個選自以下之類固醇部分：地塞米松、倍他米松、曲安奈德、潑尼松龍及氫化可的松。
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