CN105073140A - 与类固醇药物直接键联的抗生素缀合物 - Google Patents

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Abstract

本发明描述了通过使抗生素直接键联至类固醇药物而形成的新颖单药物实体。在局部施用至眼睛后，所述缀合物将经历酶促和/或水解裂解以释放所述单个药物。所述抗生素是直接偶联至所述类固醇药物上。

Description

与类固醇药物直接键联的抗生素缀合物
相关申请
本申请要求于2013年3月08日提交的美国临时专利申请序列号61/775,161的权益，所述临时专利申请的公开内容在此以全文引用的方式并入本文中。
发明领域
本发明描述了通过使抗生素直接键联至类固醇药物而形成的新颖单药物实体。在局部施用至眼睛后，单药物实体将经历酶促和/或水解裂解以释放单个药物。抗生素部分直接偶联至类固醇部分。
发明概述
归因于细菌对抗生素的抗药性逐渐增加，对抗生素化合物存在持续需要。缀合药物(也称为共同药物、前药或杂合药物)包含一个单化学实体内的两种或更多种不同或相同药物，其中各药物含有适当的化学官能团以使它们能够直接连接，所述化学官能团是可裂解并且生物学不稳定的。
本文所公开的杂合化合物的抗生素部分和类固醇部分通过共价键彼此连接，使得所述键在体内降解以产生相应抗生素和相应类固醇。各键视键结位点的性质而定是酰胺键或酯键。
通过适当的结构设计，可有可能控制各药物的释放。当药物是化学组合时，所得杂合物与单个母体药物相比通常将具有不同物理化学性质，在与递送药物的物理混合物相比时其在递送时可提供优良的性质。
这些共价键的降解通常通过水解或通过相关反应产生相应酸或乙醇。在体内降解的化合物在所要求的化合物的代谢过程中的某个点产生活性类固醇药物和活性抗生素药物。在许多情况下，第一酯键的裂解将释放一种活性物，而第二酯键的裂解将释放第二活性物。
附图简述
图1示出了酯键联杂合(母体)化合物的细胞吸收和在人角膜上皮细胞情况下孵育两小时之后的水解代谢产物(类固醇和抗生素)。
图2示出了在兔中在0.4％杂合化合物12的单次局部眼部剂量之后酶促裂解的泼尼松龙(Prednisolone)(类固醇)和加替沙星(Gatifloxacin)(抗生素)浓度时间曲线下面积(AUC0-10h)的平均值±标准误差。
发明详述
本发明的杂合药物提供独特的抗生素和类固醇递送，用于治疗和预防眼部细菌感染和消炎病状。因为同时给药的能力和当单独施加各药物时的冲蚀担忧的消除，单药物实体对各药物的各个给药来说是有利的。
本发明的杂合药物具有抗细菌活性和消炎活性，并且是非常适用的能够产生在单一疗法中具有广泛范围的活性的抗细菌药物和消炎药物的作用的化合物。
在感染风险高的情况下或在存在对潜在危险的许多细菌将存在于眼睛中的预期的情况下指示使用抗生素/类固醇杂合药物。组合物的消炎组分适合用于治疗与眼组织的物理损伤相关的炎症、与细菌感染相关的炎症以及由手术程序引起的炎症。抗生素与类固醇的组合还适合用于手术后炎症，其中存在增加的细菌感染可能性。本发明的组合物还可以预防性地与产生细菌感染风险的各种眼科手术程序结合使用。可用本发明的组合物治疗的眼部病状的其它实例包括感染性病状伴相关炎症并且其中类固醇的使用是可接受的；此类病状可包括但不限于结膜炎、角膜炎、睑缘炎、眼内炎、泪囊炎、麦粒肿、角膜溃疡、前睑缘炎、后睑缘炎、睑板腺功能障碍、干眼病(干燥性角膜结膜炎)眼部疼痛、眼部疼痛和眼部手术后炎症、细菌性结膜炎、前葡萄膜炎、手术后炎症；眼睑和球结膜、角膜以及眼球前段的炎症病状，诸如变应性结膜炎、眼部红斑痤疮、干眼病、睑缘炎、眼内炎、睑板腺功能障碍、浅层点状角膜炎、带状疱疹角膜炎、虹膜炎、睫状体炎、选择型感染性结膜炎；因化学辐射或热灼伤、外来物体穿刺、变态反应造成的角膜损伤以及其组合。
本发明涉及杂合药物，其包含一个抗生素部分和一个类固醇部分或其药用盐，其分开地通过共价键彼此连接，使得所述共价键在体内降解以独立地产生相应抗生素和类固醇。
在另一个方面中，本发明涉及杂合药物，其在体内降解为抗生素和类固醇药物。
在另一个方面中，本发明涉及具有两个键的杂合药物，其中所述键在体内不对称地降解以释放两种独立的药物：抗生素和类固醇药物。
本文所公开的杂合药物包含抗生素部分，其属于不同类别：氟喹诺酮(fluoroquinolone)、头孢菌素(cephalosporin)、氯霉素(chloramphenicol)、氨基糖苷、青霉素(penicillin)、红霉素(erythromycin)、大环内酯抗生素以及噁唑烷酮。
氟喹诺酮包括但不限于：左氧氟沙星(levofloxacin)、莫西沙星(moxifloxacin)、加替沙星、吉米沙星(gemifloxacin)、曲氟沙星(trovafloxacin)、氧氟沙星(ofloxacin)、环丙沙星(ciprofloxacin)、司帕沙星(sparfloxacin)、格雷沙星(grepafloxacin)、诺氟沙星(norfoxacin)、依诺沙星(enoxacin)、洛美沙星(lomefloxacin)、氟罗沙星(fleroxacin)、妥舒沙星(tosufloxacin)、普利沙星(prulifloxacin)、帕珠沙星(pazufloxacin)、克林沙星(clinafloxacin)、加雷沙星(garenoxacin)以及西他沙星(sitafloxacin)。
头孢菌素包括但不限于：氯碳头孢(loracarbef)、头孢氨苄(cephalexin)、头孢呋辛(cefuroxime)、头孢曲松(ceftriaxone)、头孢霉素(ceftaxime)、头孢唑肟(ceftizoxime)、头孢布烯(ceftibuten)、头孢他啶(ceftazidime)、头孢罗齐(cefprozil)、头孢泊肟(cefpodoxime)、头孢西丁(cefoxitin)、头孢替坦(cefotetan)、头孢噻肟(cefotaxime)、头孢哌酮(cefoperazone)、头孢克肟(cefixime)、头孢吡肟(cefepime)、头孢妥仑(cefditoren)、头孢地尼(cefdinir)、头孢哌酮(cefoperaxone)、拉氧头孢(moxalactam)、头孢唑啉(cefazolin)、头孢孟多(cefamandole)、头孢羟氨苄(cefadroxil)、头孢克洛(cefaclor)、头孢洛新(cephalothin)、头孢拉定(cephradine)、头孢赛曲(cephacetrile)以及头孢洛新。
氨基糖苷包括但不限于：妥布霉素(tobramycin)、链霉素(streptomycin)、庆大霉素(gentamicin)、卡那霉素(kanamycin)、阿米卡星(amikacin)以及奈替米星(netilmicin)。
青霉素包括但不限于：青霉素G、替卡西林(ticarcillin)、甲氧西林(methicillin)、非奈西林(phenthicillin)、氯唑西林(cloxacillin)、双氯西林(dicloxacillin)、萘夫西林(nafcillin)、苯唑西林(oxacillin)。
大环内酯抗生素包括但不限于：红霉素和阿奇霉素(azithromycin)。
噁唑烷酮包括但不限于：利奈唑胺(linezolid)。
在另一个实施方案中，本文所公开的化合物包含至少两个选自以下的抗生素药物部分：左氧氟沙星、莫西沙星、加替沙星、吉米沙星、曲氟沙星、氧氟沙星、环丙沙星、司帕沙星、格雷沙星、诺氟沙星、依诺沙星、洛美沙星、氟罗沙星、妥舒沙星、普利沙星、帕珠沙星、克林沙星、加雷沙星、西他沙星、氯碳头孢、头孢氨苄、头孢呋辛、头孢曲松、头孢霉素、头孢唑肟、头孢布烯、头孢他啶、头孢罗齐、头孢泊肟、头孢西丁、头孢替坦、头孢噻肟、头孢哌酮、头孢克肟、头孢吡肟、头孢妥仑、头孢地尼、头孢哌酮、拉氧头孢、头孢唑啉、头孢孟多、头孢羟氨苄、头孢克洛、头孢洛新、头孢拉定、头孢赛曲、头孢洛新、氯霉素、妥布霉素、链霉素、庆大霉素、卡那霉素、阿米卡星、奈替米星、青霉素g、替卡西林、甲氧西林、非奈西林、氯唑西林、双氯西林、萘夫西林、苯唑西林、红霉素以及阿奇霉素。
在另一个实施方案中，本文所公开的杂合化合物包含选自以下的类固醇部分：地塞米松(dexmethasone)、倍他米松(betamethasone)、丙酮化曲安西龙(triamcinoloneacetonide)、泼尼松龙(prednisolone)以及氢化可的松(hydrocortisone)。
在另一个实施方案中，本文所公开的化合物包含至少一个选自以下的抗生素部分：左氧氟沙星、莫西沙星、加替沙星、吉米沙星、曲氟沙星、氧氟沙星、环丙沙星、司帕沙星、格雷沙星、诺氟沙星、依诺沙星、洛美沙星、氟罗沙星、妥舒沙星、普利沙星、帕珠沙星、克林沙星、加雷沙星、西他沙星、氯碳头孢、头孢氨苄、头孢呋辛、头孢曲松、头孢霉素、头孢唑肟、头孢布烯、头孢他啶、头孢罗齐、头孢泊肟、头孢西丁、头孢替坦、头孢噻肟、头孢哌酮、头孢克肟、头孢吡肟、头孢妥仑、头孢地尼、头孢哌酮、拉氧头孢、头孢唑啉、头孢孟多、头孢羟氨苄、头孢克洛、头孢洛新、头孢拉定、头孢赛曲、头孢洛新、氯霉素、妥布霉素、链霉素、庆大霉素、卡那霉素、阿米卡星、奈替米星、青霉素g、替卡西林、甲氧西林、非奈西林、氯唑西林、双氯西林、萘夫西林以及苯唑西林；以及至少一个选自以下的类固醇部分：地塞米松、倍他米松、丙酮化曲安西龙、泼尼松龙以及氢化可的松。
在另一个实施方案中，本文所公开的杂合化合物包含前药部分和至少一个选自以下的抗生素部分：左氧氟沙星、莫西沙星、加替沙星、吉米沙星、曲氟沙星、氧氟沙星、环丙沙星、司帕沙星、格雷沙星、诺氟沙星、依诺沙星、洛美沙星、氟罗沙星、妥舒沙星、普利沙星、帕珠沙星、克林沙星、加雷沙星、西他沙星、氯碳头孢、头孢氨苄、头孢呋辛、头孢曲松、头孢霉素、头孢唑肟、头孢布烯、头孢他啶、头孢罗齐、头孢泊肟、头孢西丁、头孢替坦、头孢噻肟、头孢哌酮、头孢克肟、头孢吡肟、头孢妥仑、头孢地尼、头孢哌酮、拉氧头孢、头孢唑啉、头孢孟多、头孢羟氨苄、头孢克洛、头孢洛新、头孢拉定、头孢赛曲、头孢洛新、氯霉素、妥布霉素、链霉素、庆大霉素、卡那霉素、阿米卡星、奈替米星、青霉素g、替卡西林、甲氧西林、非奈西林、氯唑西林、双氯西林、萘夫西林以及苯唑西林。
在另一个实施方案中，本文所公开的杂合化合物包含一个前药部分和至少一个选自以下的抗生素部分：左氧氟沙星、莫西沙星、加替沙星、吉米沙星、曲氟沙星、氧氟沙星、环丙沙星、司帕沙星、格雷沙星、诺氟沙星、依诺沙星、洛美沙星、氟罗沙星、妥舒沙星、普利沙星、帕珠沙星、克林沙星、加雷沙星、西他沙星、氯碳头孢、头孢氨苄、头孢呋辛、头孢曲松、头孢霉素、头孢唑肟、头孢布烯、头孢他啶、头孢罗齐、头孢泊肟、头孢西丁、头孢替坦、头孢噻肟、头孢哌酮、头孢克肟、头孢吡肟、头孢妥仑、头孢地尼、头孢哌酮、拉氧头孢、头孢唑啉、头孢孟多、头孢羟氨苄、头孢克洛、头孢洛新、头孢拉定、头孢赛曲、头孢洛新、氯霉素、妥布霉素、链霉素、庆大霉素、卡那霉素、阿米卡星、奈替米星、青霉素g、替卡西林、甲氧西林、非奈西林、氯唑西林、双氯西林、萘夫西林以及苯唑西林；以及一个选自以下的类固醇部分：地塞米松、倍他米松、丙酮化曲安西龙、泼尼松龙以及氢化可的松。
在另一个方面中，本发明提供一种方法，其包括向哺乳动物的眼睛施用药物组合物，其包含治疗活性量的杂合药物，所述杂合药物包含至少一个抗生素部分和一个类固醇部分，其通过两个分开的共价键连接，其中所述共价键在体内降解以产生抗生素和类固醇，其中各键是酯键或酰胺键，其中所述方法在影响所述眼睛的细菌感染或炎症的治疗中有效。
在另一个方面中，本发明提供一种相应的方法，其中细菌感染选自：结膜炎、角膜炎、睑缘炎、泪囊炎、麦粒肿、角膜溃疡、前睑缘炎、后睑缘炎、眼内炎、睑板腺功能障碍、干眼病(干燥性角膜结膜炎)眼部疼痛、眼部疼痛和眼部手术后炎症、细菌性结膜炎、前葡萄膜炎、手术后炎症；眼睑和球结膜、角膜以及眼球前段的炎症病状，诸如变应性结膜炎、眼部红斑痤疮、睑缘炎、睑板腺功能障碍、浅层点状角膜炎、带状疱疹角膜炎、虹膜炎、睫状体炎、选择型感染性结膜炎；因化学辐射或热灼伤、外来物体穿刺以及变态反应造成的角膜损伤以及其组合。
在另一个方面中，本发明提供一种方法，其包括向人的眼睛施用药物组合物，所述药物组合物包含治疗活性量的杂合药物，所述杂合药物包含至少一个抗生素部分和一个类固醇部分，其通过共价键连接，其中所述共价键在体内降解以产生抗生素和类固醇，其中各键是酯键或酰胺键，其中所述方法在影响所述眼睛的细菌感染或炎症的治疗中有效。
在另一个方面中，本发明提供一种药物组合物，所述药物组合物包含杂合药物，所述杂合药物包含抗生素部分和类固醇，其通过两个分开的共价键彼此连接，使得所述共价键在体内降解以产生抗生素部分和类固醇部分，并且其中各键是酯键和酰胺键，并且其中所述药物组合物被调配成用于局部眼部施用。
依靠键形成位点，如以下方案中所示，抗生素部分可通过酯键键联至类固醇部分：
本文所公开的其它化合物包含选自表1的前药部分：
表1
本发明化合物显示于表2中：
表2：
在另一个实施方案中，本文所公开的化合物包含加替沙星和倍他米松，诸如：
rel-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-7-(3-甲基哌嗪-1-基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酸2-[(8R,9S,10R,11R,13R,14R,16R,17S)-9-氟-11,17-二羟基-10,13,16-三甲基-3-氧代-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十二氢-3H-环戊[a]菲-17-基]-2-氧代乙酯；
rel-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-7-{3-甲基-4-[(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基]哌嗪-1-基}-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酸2-[(8R,9S,10R,11R,13R,14R,16R,17S)-9-氟-11,17-二羟基-10,13,16-三甲基-3-氧代-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十二氢-3H-环戊[a]菲-17-基]-2-氧代乙酯；
rel-7-(4-{[(乙酰氧基)甲氧基]羰基}-3-甲基哌嗪-1-基)-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酸2-[(8R,9S,10R,11R,13R,14R,16R,17S)-9-氟-11,17-二羟基-10,13,16-三甲基-3-氧代-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十二氢-3H-环戊[a]菲-17-基]-2-氧代乙酯；
rel-7-(4-{[1-(乙酰氧基)乙氧基]羰基}-3-甲基哌嗪-1-基)-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酸2-[(8R,9S,10R,11R,13R,14R,16R,17S)-9-氟-11,17-二羟基-10,13,16-三甲基-3-氧代-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十二氢-3H-环戊[a]菲-17-基]-2-氧代乙酯；
rel-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-7-(3-甲基哌嗪-1-基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酸2-[(8R,9S,10R,11R,13R,14R,16R,17S)-17-(乙酰氧基)-9-氟-11-羟基-10,13,16-三甲基-3-氧代-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十二氢-3H-环戊[a]菲-17-基]-2-氧代乙酯；
rel-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-7-(3-甲基哌嗪-1-基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酸2-[(8R,9S,10R,11R,13R,14R,16R,17S)-17-(丁酰氧基)-9-氟-11-羟基-10,13,16-三甲基-3-氧代-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十二氢-3H-环戊[a]菲-17-基]-2-氧代乙酯；
rel-7-[4-(叔丁氧基羰基)-3-甲基哌嗪-1-基]-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酸2-[(8R,9S,10R,11R,13R,14R,16R,17S)-9-氟-11,17-二羟基-10,13,16-三甲基-3-氧代-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十二氢-3H-环戊[a]菲-17-基]-2-氧代乙酯。
在另一个实施方案中，本文所公开的化合物包含加替沙星和地塞米松，诸如：
rel-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-7-(3-甲基哌嗪-1-基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酸2-[(8R,9S,10R,11R,13R,14R,16S,17S)-9-氟-11,17-二羟基-10,13,16-三甲基-3-氧代-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十二氢-3H-环戊[a]菲-17-基]-2-氧代乙酯；
rel-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-7-{3-甲基-4-[(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基]哌嗪-1-基}-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酸2-[(8R,9S,10R,11R,13R,14R,16S,17S)-9-氟-11,17-二羟基-10,13,16-三甲基-3-氧代-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十二氢-3H-环戊[a]菲-17-基]-2-氧代乙酯；
rel-7-(4-{[1-(乙酰氧基)乙氧基]羰基}-3-甲基哌嗪-1-基)-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酸2-[(8R,9S,10R,11R,13R,14R,16S,17S)-9-氟-11,17-二羟基-10,13,16-三甲基-3-氧代-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十二氢-3H-环戊[a]菲-17-基]-2-氧代乙酯；
rel-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-7-(3-甲基哌嗪-1-基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酸2-[(8R,9S,10R,11R,13R,14R,16S,17S)-17-(丁酰氧基)-9-氟-11-羟基-10,13,16-三甲基-3-氧代-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十二氢-3H-环戊[a]菲-17-基]-2-氧代乙酯；
rel-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-7-(3-甲基-4-{[(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基]羰基}哌嗪-1-基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酸2-[(8R,9S,10R,11R,13R,14R,16S,17S)-9-氟-11,17-二羟基-10,13,16-三甲基-3-氧代-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十二氢-3H-环戊[a]菲-17-基]-2-氧代乙酯；
rel-7-[4-(叔丁氧基羰基)-3-甲基哌嗪-1-基]-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酸2-[(8R,9S,10R,11R,13R,14R,16S,17S)-9-氟-11,17-二羟基-10,13,16-三甲基-3-氧代-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十二氢-3H-环戊[a]菲-17-基]-2-氧代乙酯。
在另一个实施方案中，本文所公开的化合物包含加替沙星和泼尼松龙，诸如：
rel-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-7-(3-甲基哌嗪-1-基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酸2-[(8R,9R,10S,11R,13R,14R,17S)-11,17-二羟基-10,13-二甲基-3-氧代-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十二氢-3H-环戊[a]菲-17-基]-2-氧代乙酯；
rel-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-7-{3-甲基-4-[(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基]哌嗪-1-基}-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酸2-[(8R,9R,10S,11R,13R,14R,17S)-11,17-二羟基-10,13-二甲基-3-氧代-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十二氢-3H-环戊[a]菲-17-基]-2-氧代乙酯；
rel-7-(4-{[(乙酰氧基)甲氧基]羰基}-3-甲基哌嗪-1-基)-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酸2-[(8R,10S,11R,13R,14R,17S)-11,17-二羟基-10,13-二甲基-3-氧代-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十二氢-3H-环戊[a]菲-17-基]-2-氧代乙酯；
rel-7-(4-{[1-(乙酰氧基)乙氧基]羰基}-3-甲基哌嗪-1-基)-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酸2-[(8R,9R,10S,11R,13R,14R,17S)-11,17-二羟基-10,13-二甲基-3-氧代-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十二氢-3H-环戊[a]菲-17-基]-2-氧代乙酯；
rel-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-7-(3-甲基哌嗪-1-基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酸2-[(8R,10S,11R,13R,14R,17S)-17-(丁酰氧基)-11-羟基-10,13-二甲基-3-氧代-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十二氢-3H-环戊[a]菲-17-基]-2-氧代乙酯；
rel-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-7-(3-甲基哌嗪-1-基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酸2-{(8R,10S,11R,13R,14R,17S)-11-羟基-10,13-二甲基-3-氧代-17-[(苯基羰基)氧基]-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十二氢-3H-环戊[a]菲-17-基}-2-氧代乙酯；
rel-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-7-(3-甲基-4-{[(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基]羰基}哌嗪-1-基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酸2-[(8R,9R,10S,11R,13R,14R,17S)-11,17-二羟基-10,13-二甲基-3-氧代-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十二氢-3H-环戊[a]菲-17-基]-2-氧代乙酯；
rel-7-[4-(2-氨基-3-甲基丁酰基)-3-甲基哌嗪-1-基]-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酸2-[(10R,11S,13S,17R)-11,17-二羟基-10,13-二甲基-3-氧代-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十二氢-3H-环戊[a]菲-17-基]-2-氧代乙酯；
rel-(2R)-2-氨基-4-{4-[1-环丙基-3-({2-[(8R,9R,10S,11R,13R,14R,17S)-11,17-二羟基-10,13-二甲基-3-氧代-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十二氢-3H-环戊[a]菲-17-基]-2-氧代乙氧基}羰基)-6-氟-8-甲氧基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-7-基]-2-甲基哌嗪-1-基}-4-氧代丁酸；
rel-7-(4-{2-[(2-氨基-3-甲基丁酰基)氨基]-3-甲基丁酰基}-3-甲基哌嗪-1-基)-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酸2-[(8R,9R,10S,11R,13R,14R,17S)-11,17-二羟基-10,13-二甲基-3-氧代-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十二氢-3H-环戊[a]菲-17-基]-2-氧代乙酯；
rel-2-氨基-5-{[({4-[1-环丙基-3-({2-[(8R,9R,10S,11R,13R,14R,17S)-11,17-二羟基-10,13-二甲基-3-氧代-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十二氢-3H-环戊[a]菲-17-基]-2-氧代乙氧基}羰基)-6-氟-8-甲氧基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-7-基]-2-甲基哌嗪-1-基}羰基)氧基]甲氧基}-5-氧代戊酸；
rel-7-(4-{[({2-[(2-氨基-3-甲基丁酰基)氨基]-3-甲基丁酰基}氧基)甲氧基]羰基}-3-甲基哌嗪-1-基)-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酸2-[(8R,9R,10S,11R,13R,14R,17S)-11,17-二羟基-10,13-二甲基-3-氧代-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十二氢-3H-环戊[a]菲-17-基]-2-氧代乙酯；
rel-7-[4-(叔丁氧基羰基)-3-甲基哌嗪-1-基]-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酸2-[(8R,9R,10S,11R,13R,14R,17S)-11,17-二羟基-10,13-二甲基-3-氧代-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十二氢-3H-环戊[a]菲-17-基]-2-氧代乙酯。
在另一个实施方案中，本文所公开的化合物包含加替沙星和氢化可的松，诸如：
rel-7-[4-(叔丁氧基羰基)-3-甲基哌嗪-1-基]-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酸2-[(8R,9R,10S,11R,13R,14R,17S)-11,17-二羟基-10,13-二甲基-3-氧代-2,3,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊[a]菲-17-基]-2-氧代乙酯；
rel-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-7-(3-甲基哌嗪-1-基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酸2-[(8R,9R,10S,11R,13R,14R,17S)-11,17-二羟基-10,13-二甲基-3-氧代-2,3,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊[a]菲-17-基]-2-氧代乙酯；
rel-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-7-{3-甲基-4-[(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基]哌嗪-1-基}-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酸2-[(8R,10S,11R,13R,14R,17S)-11,17-二羟基-10,13-二甲基-3-氧代-2,3,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊[a]菲-17-基]-2-氧代乙酯；
rel-7-(4-{[1-(乙酰氧基)乙氧基]羰基}-3-甲基哌嗪-1-基)-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酸2-[(10R,11S,13S,17R)-11,17-二羟基-10,13-二甲基-3-氧代-2,3,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊[a]菲-17-基]-2-氧代乙酯；
rel-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-7-(3-甲基哌嗪-1-基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酸2-{(8R,10S,11R,13R,14R,17S)-11-羟基-10,13-二甲基-3-氧代-17-[(苯基羰基)氧基]-2,3,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊[a]菲-17-基}-2-氧代乙酯；
rel-7-(4-{[1-(乙酰氧基)乙氧基]羰基}-3-甲基哌嗪-1-基)-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酸2-{(8R,9R,10S,11R,13R,14R,17S)-11-羟基-10,13-二甲基-3-氧代-17-[(苯基羰基)氧基]-2,3,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊[a]菲-17-基}-2-氧代乙酯。
在另一个实施方案中，本文所公开的化合物包含加替沙星和丙酮化曲安西龙，诸如：
rel-7-(4-{[1-(乙酰氧基)乙氧基]羰基}-3-甲基哌嗪-1-基)-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酸2-[(4aR,4bS,5R,6aR,6bR,9aS,10aR,10bR)-4b-氟-5-羟基-4a,6a,8,8-四甲基-2-氧代-2,4a,4b,5,6,6a,9a,10,10a,10b,11,12-十二氢-6bH-萘并[2',1':4,5]茚并[1,2-d][1,3]二氧杂环戊烯-6b-基]-2-氧代乙酯；
rel-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-7-{3-甲基-4-[(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基]哌嗪-1-基}-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酸2-[(4aR,4bS,5R,6aR,6bR,9aS,10aR,10bR)-4b-氟-5-羟基-4a,6a,8,8-四甲基-2-氧代-2,4a,4b,5,6,6a,9a,10,10a,10b,11,12-十二氢-6bH-萘并[2',1':4,5]茚并[1,2-d][1,3]二氧杂环戊烯-6b-基]-2-氧代乙酯。
在另一个实施方案中，本文所公开的化合物包含莫西沙星和倍他米松，诸如：
rel-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-7-[(4aS,7aS)-八氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基]-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酸2-[(8R,9S,10R,11R,13R,14R,16R,17S)-9-氟-11,17-二羟基-10,13,16-三甲基-3-氧代-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十二氢-3H-环戊[a]菲-17-基]-2-氧代乙酯；
rel-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-7-{1-[(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基]八氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基}-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酸2-[(8R,9S,10R,11R,13R,14R,16R,17S)-9-氟-11,17-二羟基-10,13,16-三甲基-3-氧代-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十二氢-3H-环戊[a]菲-17-基]-2-氧代乙酯；
rel-7-[(4aS,7aS)-1-{[(乙酰氧基)甲氧基]羰基}八氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基]-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酸2-[(8R,9S,10R,11R,13R,14R,16R,17S)-9-氟-11,17-二羟基-10,13,16-三甲基-3-氧代-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十二氢-3H-环戊[a]菲-17-基]-2-氧代乙酯；
rel-7-[(4aS,7aS)-1-(叔丁氧基羰基)八氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基]-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酸2-[(8R,9S,10R,11R,13R,14R,16R,17S)-9-氟-11,17-二羟基-10,13,16-三甲基-3-氧代-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十二氢-3H-环戊[a]菲-17-基]-2-氧代乙酯。
在另一个实施方案中，本文所公开的化合物包含莫西沙星和地塞米松，诸如：
rel-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-7-[(4aS,7aS)-八氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基]-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酸2-[(8R,9S,10R,11R,13R,14R,16S,17S)-9-氟-11,17-二羟基-10,13,16-三甲基-3-氧代-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十二氢-3H-环戊[a]菲-17-基]-2-氧代乙酯；
rel-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-7-{1-[(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基]八氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基}-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酸2-[(8R,9S,10R,11R,13R,14R,16S,17S)-9-氟-11,17-二羟基-10,13,16-三甲基-3-氧代-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十二氢-3H-环戊[a]菲-17-基]-2-氧代乙酯；
rel-7-(1-{[(乙酰氧基)甲氧基]羰基}八氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基)-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酸2-[(8R,9S,10R,11R,13R,14R,16S,17S)-9-氟-11,17-二羟基-10,13,16-三甲基-3-氧代-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十二氢-3H-环戊[a]菲-17-基]-2-氧代乙酯；
在另一个实施方案中，本文所公开的化合物包含莫西沙星和泼尼松龙，诸如：
rel-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-7-[(4aS,7aS)-八氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基]-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酸2-[(8R,9R,10S,11R,13R,14R,17S)-11,17-二羟基-10,13-二甲基-3-氧代-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十二氢-3H-环戊[a]菲-17-基]-2-氧代乙酯；
rel-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-7-{1-[(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基]八氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基}-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酸2-[(8R,9R,10S,11R,13R,14R,17S)-11,17-二羟基-10,13-二甲基-3-氧代-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十二氢-3H-环戊[a]菲-17-基]-2-氧代乙酯；
rel-7-(1-{[(乙酰氧基)甲氧基]羰基}八氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基)-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酸2-[(8R,9R,10S,11R,13R,14R,17S)-11,17-二羟基-10,13-二甲基-3-氧代-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十二氢-3H-环戊[a]菲-17-基]-2-氧代乙酯；
rel-7-[(4aS,7aS)-1-(叔丁氧基羰基)八氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基]-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酸2-[(8R,9R,10S,11R,13R,14R,17S)-11,17-二羟基-10,13-二甲基-3-氧代-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十二氢-3H-环戊[a]菲-17-基]-2-氧代乙酯。
在另一个实施方案中，本文所公开的化合物包含莫西沙星和氢化可的松，诸如：
rel-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-7-[(4aS,7aS)-八氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基]-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酸2-[(8R,10S,11R,13R,14R,17S)-11,17-二羟基-10,13-二甲基-3-氧代-2,3,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊[a]菲-17-基]-2-氧代乙酯；
rel-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-7-{1-[(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基]八氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基}-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酸2-[(8R,9R,10S,11R,13R,14R,17S)-11,17-二羟基-10,13-二甲基-3-氧代-2,3,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊[a]菲-17-基]-2-氧代乙酯；
rel-7-(1-{[(乙酰氧基)甲氧基]羰基}八氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基)-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酸2-[(8R,9R,10S,11R,13R,14R,17S)-11,17-二羟基-10,13-二甲基-3-氧代-2,3,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊[a]菲-17-基]-2-氧代乙酯。
在另一个实施方案中，本文所公开的化合物包含莫西沙星和丙酮化曲安西龙，诸如：
rel-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-7-{1-[(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基]八氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基}-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酸2-[(4aR,4bS,5R,6aR,6bR,9aS,10aR,10bR)-4b-氟-5-羟基-4a,6a,8,8-四甲基-2-氧代-2,4a,4b,5,6,6a,9a,10,10a,10b,11,12-十二氢-6bH-萘并[2',1':4,5]茚并[1,2-d][1,3]二氧杂环戊烯-6b-基]-2-氧代乙酯。
在另一个实施方案中，本文所公开的化合物包含贝西沙星(Besifloxacin)和倍他米松，诸如：
rel-7-[(3S)-3-氨基氮杂环庚烷-1-基]-8-氯-1-环丙基-6-氟-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酸2-[(8R,9S,10R,11R,13R,14R,16R,17S)-9-氟-11,17-二羟基-10,13,16-三甲基-3-氧代-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十二氢-3H-环戊[a]菲-17-基]-2-氧代乙酯。
在另一个实施方案中，本文所公开的化合物包含贝西沙星和地塞米松，诸如：
rel-7-[(3S)-3-氨基氮杂环庚烷-1-基]-8-氯-1-环丙基-6-氟-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酸2-[(8R,9S,10R,11R,13R,14R,16S,17S)-9-氟-11,17-二羟基-10,13,16-三甲基-3-氧代-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十二氢-3H-环戊[a]菲-17-基]-2-氧代乙酯。
在另一个实施方案中，本文所公开的化合物包含贝西沙星和泼尼松龙，诸如：
rel-7-[(3S)-3-氨基氮杂环庚烷-1-基]-8-氯-1-环丙基-6-氟-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酸2-[(8R,10S,11R,13R,14R,17S)-11,17-二羟基-10,13-二甲基-3-氧代-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十二氢-3H-环戊[a]菲-17-基]-2-氧代乙酯。
在另一个实施方案中，本文所公开的化合物包含贝西沙星和氢化可的松，诸如：
rel-7-[(3S)-3-氨基氮杂环庚烷-1-基]-8-氯-1-环丙基-6-氟-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酸2-[(8R,10S,11R,13R,14R,17S)-11,17-二羟基-10,13-二甲基-3-氧代-2,3,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊[a]菲-17-基]-2-氧代乙酯。
在另一个实施方案中，本文所公开的化合物包含贝西沙星和左氧氟沙星，诸如：
rel-(3R)-9-氟-3-甲基-10-(4-甲基哌嗪-1-基)-7-氧代-2,3-二氢-7H-[1,4]噁嗪并[2,3,4-ij]喹啉-6-甲酸2-[(8R,9S,10R,11R,13R,14R,16R,17S)-9-氟-11,17-二羟基-10,13,16-三甲基-3-氧代-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十二氢-3H-环戊[a]菲-17-基]-2-氧代乙酯。
在另一个实施方案中，本文所公开的化合物包含地塞米松和左氧氟沙星，诸如：
rel-(3R)-9-氟-3-甲基-10-(4-甲基哌嗪-1-基)-7-氧代-2,3-二氢-7H-[1,4]噁嗪并[2,3,4-ij]喹啉-6-甲酸2-[(8R,9S,10R,11R,13R,14R,16S,17S)-9-氟-11,17-二羟基-10,13,16-三甲基-3-氧代-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十二氢-3H-环戊[a]菲-17-基]-2-氧代乙酯。
在另一个实施方案中，本文所公开的化合物包含泼尼松龙和左氧氟沙星，诸如：
rel-(3R)-9-氟-3-甲基-10-(4-甲基哌嗪-1-基)-7-氧代-2,3-二氢-7H-[1,4]噁嗪并[2,3,4-ij]喹啉-6-甲酸2-[(8R,10S,11R,13R,14R,17S)-11,17-二羟基-10,13-二甲基-3-氧代-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十二氢-3H-环戊[a]菲-17-基]-2-氧代乙酯。
在另一个实施方案中，本文所公开的化合物包含氢化可的松和左氧氟沙星，诸如：
rel-(3R)-9-氟-3-甲基-10-(4-甲基哌嗪-1-基)-7-氧代-2,3-二氢-7H-[1,4]噁嗪并[2,3,4-ij]喹啉-6-甲酸2-[(8R,10S,11R,13R,14R,17S)-11,17-二羟基-10,13-二甲基-3-氧代-2,3,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊[a]菲-17-基]-2-氧代乙酯。
本发明的一些化合物在其结构中具有至少一个立体中心。此立体中心可以R或S构型存在，所述R和S符号是按照PureAppli.Chem.(1976),45,11-13中所描述的规则使用。
术语“药学上可接受的盐”是指保持以上所识别的化合物的所要生物活性并且展现最小不需要的毒理学效应或不展现不需要的毒理学效应的盐或复合物。根据本发明的“药学上可接受的盐”包括本发明化合物能够形成的治疗活性的无毒碱性盐或酸性盐形式。
以作为碱的游离形式存在的本发明化合物的酸加成盐形式可通过用诸如以下的适当的酸处理游离碱来获得：无机酸，例如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、硝酸等；或有机酸，诸如乙酸、羟基乙酸、丙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、富马酸、马来酸、草酸、酒石酸、琥珀酸、苹果酸、抗坏血酸、苯甲酸、丹宁酸、扑姆酸(pamoicacid)、柠檬酸、甲基磺酸、乙磺酸、苯磺酸、甲酸等(HandbookofPharmaceuticalSalts,P.HeinrichStahl和CamilleG.Wermuth(编),VerlagHelveticaChimicaActa-Zürich,2002,329-345)。
以酸形式存在的本发明化合物的碱加成盐形式可通过用诸如以下的适当的碱处理酸来获得：无机碱，例如氢氧化钠、氢氧化镁、氢氧化钾、氢氧化钙、氨水等；或有机碱，诸如L-精氨酸、乙醇胺、甜菜碱、苄星青霉素(benzathine)、吗啉等(HandbookofPharmaceuticalSalts,P.HeinrichStahl和CamilleG.Wermuth(编),VerlagHelveticaChimicaActa-Zürich,2002,329-345)。
本发明的化合物和其盐可呈溶剂合物形式，其包括在本发明范围内。此类溶剂合物包括例如水合物、醇合物等。
在本发明的另一个实施方案中，提供用于治疗或预防罹患诸如以下的眼睛病状的患者的眼睛病状的方法：结膜炎、角膜炎、眼内炎、睑缘炎、泪囊炎、麦粒肿、角膜溃疡、前睑缘炎、后睑缘炎、睑板腺功能障碍、干眼病(干燥性角膜结膜炎)眼部疼痛、眼部疼痛和眼部手术后炎症、细菌性结膜炎、前葡萄膜炎。此类方法可例如通过向有需要的受试者施用治疗有效量的至少一种本发明化合物或其任何组合或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、晶体形式来进行。
本发明涉及本发明的化合物或其药学上可接受的盐用于制造用于治疗以下疾病的药剂的用途：结膜炎、角膜炎、睑缘炎、泪囊炎、麦粒肿、角膜溃疡、前睑缘炎、后睑缘炎、睑板腺功能障碍、干眼病(干燥性角膜结膜炎)眼部疼痛、眼部疼痛和眼部手术后炎症、细菌性结膜炎、前葡萄膜炎。
在任何给定情况下所要施用的化合物的实际量将由医师考虑诸诸如以下的相关情况来确定：病状的严重性、患者的年龄和体重、患者的总体身体状况、病状的病因以及施用途径。
患者将以诸如以下的任何可接受的形式经口施用化合物：片剂、液体、胶囊、粉末等，或其它途径可以是需要的或必需的，特别是如果患者受恶心之苦的话。此类其它途径可毫无例外地包括经皮、肠胃外、皮下、鼻内、通过植入支架、鞘内、玻璃体内、眼睛的局部、眼睛的后部、肌肉内、静脉内以及直肠内递送模式。另外，配制品可被设计成在给定时间内延迟活性化合物释放，或小心地控制在治疗过程期间在给定时间所释放药物的量。
在本发明的另一个实施方案中，提供包括含于药学上可接受的载体中的至少一种本发明化合物的药物组合物。短语“药学上可接受的”意味着载体、稀释剂或赋形剂必须与配制品的其它成分相容并且不对其接受者有害。
本发明的药物组合物可以固体、溶液、乳液、分散体、贴片、胶束、脂质体等形式使用，其中所得组合物含有与适合于肠道或肠胃外应用的有机或无机载体或赋形剂混合的一种或多种本发明化合物作为活性成分。本发明化合物可例如与用于片剂、丸剂、胶囊、栓剂、溶液、乳液、悬浮液以及适合使用的任何其它形式的通常无毒的药学上可接受的载体组合。可使用的载体包括葡萄糖、乳糖、阿拉伯胶、明胶、甘露糖醇、淀粉糊、三硅酸镁、滑石、玉米淀粉、角蛋白、胶态二氧化硅、马铃薯淀粉、尿素、中等链长甘油三酯、右旋糖酐以及适合用于制造呈固体、半固体或液体形式的制剂的其它载体。此外，可使用助剂、稳定剂、增稠剂和染色剂以及香料。本发明化合物以足以在所述过程或疾病病状之后产生所要效应的量包括在药物组合物中。
药物组合物可呈无菌可注射悬浮液形式。此悬浮液可使用适合的分散或润湿剂和悬浮剂根据已知方法来配制。无菌可注射制剂还可以是于无毒肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或悬浮液，例如呈1,3-丁二醇溶液形式。常规地使用无菌固定油作为溶剂或悬浮介质。出于此目的，可使用任何温和固定油，包括合成的甘油单酯或甘油二酯、脂肪酸(包括油酸)、天然存在的植物油(如芝麻油、椰子油、花生油、棉籽油等)或合成的脂肪媒介物(如油酸乙酯)等。可按需要并入缓冲剂、防腐剂、抗氧化剂等。
本发明的化合物还可以用于药物的直肠施用的栓剂形式进行施用。这些组合物可通过将本发明化合物与适合的在常温下为固体但在直肠空腔中液化和/或溶解以释放药物的非刺激性赋形剂(诸如可可脂、合成的聚乙二醇甘油酯)混合来制备。
含有本发明化合物的药物组合物可呈适合于经口使用的形式，例如呈片剂、锭剂、糖锭、水性或油性悬浮液、可分散性粉末或颗粒、乳液、硬胶囊或软胶囊或糖浆或酏剂形式。旨在用于经口使用的组合物可根据本领域中已知用于制造药物组合物的任何方法来制备，并且此类组合物可以含有一种或多种选自以下的药剂：甜味剂，诸如蔗糖、乳糖或糖精；调味剂，诸如薄荷、冬青油或樱桃味调味剂；染色剂和防腐剂，以提供药学上精美并且可口的制剂。含有与无毒的药学上可接受的赋形剂混合的本发明化合物的片剂也可以通过已知方法制造。所用赋形剂可以是例如(1)惰性稀释剂，诸如碳酸钙、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；(2)造粒剂和崩解剂，诸如玉米淀粉、马铃薯淀粉或褐藻酸；(3)粘合剂，诸如黄蓍胶、玉米淀粉、明胶或阿拉伯胶；以及(4)润滑剂，诸如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石。片剂可未包覆包衣或它们可通过已知技术包覆包衣以延迟在胃肠道中的崩解和吸收，并且从而在较长时期内提供持续作用。举例来说，可使用时间延迟材料，诸如单硬脂酸甘油酯或双硬脂酸甘油酯。
在一些情况下，用于经口使用的配制品可呈硬胶囊形式，其中本发明化合物与惰性固体稀释剂(例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土)混合。它们还可以呈软明胶胶囊形式，其中本发明化合物与水或油介质(例如花生油、液体石蜡或橄榄油)混合。
本发明化合物还可以呈适合用于局部使用的形式的药物组合物形式施用，例如呈油性悬浮液形式、呈于水性液体或非水液体中的溶液或悬浮液形式或呈水包油或油包水液体乳液形式。
药物组合物可通过将治疗有效量的作为活性成分的至少一种根据本发明的化合物或其药学上可接受的盐与常规眼科上可接受的药物赋形剂组合并且通过制备适合用于局部眼部使用的单位剂量来制备。治疗有效量典型地在液体配制品的约0.001与约5％(w/v)、优选约0.001至约2.0％(w/v)之间。
用于眼部应用，优选使用生理盐水溶液作为主要媒介物来制备溶液。此类眼用溶液的pH值应优选使用适当的缓冲系统维持在4.5与8.0之间，中性pH值是优选的但不是必需的。配制品还可以含有常规药学上可接受的防腐剂、稳定剂以及表面活性剂。
可用于本发明的药物组合物中的优选防腐剂包括但不限于苯扎氯铵、氯丁醇、硫柳汞、乙酸苯汞以及硝酸苯汞。
优选表面活性剂是例如吐温80(Tween80)。同样地，各种优选媒介物均可用于本发明的眼用制剂中。这些媒介物包括但不限于聚乙烯醇、聚维酮(povidone)、羟丙基甲基纤维素、泊洛沙姆(poloxamer)、羧甲基纤维素、羟乙基纤维素环糊精以及纯化水。
可按需要或方便添加张力调节剂。它们包括但不限于盐，特别是氯化钠、氯化钾；甘露糖醇和甘油；或任何其它适合的眼科上可接受的张力调节剂。
各种缓冲剂和用于调节pH值的手段均可使用，只要所得制剂是眼科上可接受的即可。因此，缓冲剂包括乙酸酯缓冲剂、柠檬酸盐缓冲剂、磷酸酯缓冲剂以及硼酸盐缓冲剂。可按需要使用酸或碱来调节这些配制品的pH值。
以类似方式，用于本发明中的眼科上可接受的抗氧化剂包括但不限于焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠、乙酰半胱氨酸、丁基化羟基茴香醚以及丁基化羟基甲苯。
可包括在眼用制剂中的其它赋形剂组分是螯合剂。优选螯合剂是依地酸二钠，不过其它螯合剂也可以代替它使用或与其结合使用。
所述成分通常按以下量使用：
本发明的活性化合物的实际剂量取决于特定化合物和所要治疗的病状；适当剂量的选择完全在熟练技工的知识范围内。
本发明的眼用调配物宜以适合于计量施加的形式进行包装，诸如以装有滴管的容器的形式，以便于向眼睛施加。适合用于逐滴施加的容器通常由适合的惰性无毒塑料材料制成，并且通常含有约0.5与约15ml之间的溶液。一个包装可含有一个或多个单位剂量。特别是不含防腐剂的溶液往往被调配在含有多达约十个、优选多达约五个单位剂量的非可释放容器中，其中典型单位剂量是一滴至约8滴，优选一滴至约3滴。一滴的体积通常是约20-35μl。
因为各个受试者可在症状严重性方面呈现很大的不同，并且各药物具有其独特的治疗特征，所以各受试者所使用的精确施用模式和剂量由从业医师的判断来决定。
本文所描述的化合物和药物组合物适合在包括人类的哺乳动物中作为药剂，用于治疗疾病和/或缓和诸如以下的病状：结膜炎、角膜炎、眼内炎、睑缘炎、泪囊炎、麦粒肿、角膜溃疡、前睑缘炎、后睑缘炎、睑板腺功能障碍、干眼病(干燥性角膜结膜炎)眼部疼痛、眼部疼痛和眼部手术后炎症、细菌性结膜炎、前葡萄膜炎、手术后炎症；眼睑和球结膜、角膜以及眼球前段的炎症病状，诸如变应性结膜炎、眼部红斑痤疮、干眼病、睑缘炎、睑板腺功能障碍、浅层点状角膜炎、带状疱疹角膜炎、虹膜炎、睫状体炎、选择型感染性结膜炎；因化学辐射或热灼伤、外来物体穿刺以及变态反应造成的角膜损伤；以及其组合。
因此，在本发明的其它实施方案中，提供用于治疗以下疾病的方法：结膜炎、角膜炎、睑缘炎、眼内炎、泪囊炎、麦粒肿、角膜溃疡、前睑缘炎、后睑缘炎、眼内炎、睑板腺功能障碍、干眼病(干燥性角膜结膜炎)眼部疼痛、眼部疼痛和眼部手术后炎症、细菌性结膜炎、前葡萄膜炎、手术后炎症；眼睑和球结膜、角膜以及眼球前段的炎症病状，诸如变应性结膜炎、眼部红斑痤疮、干眼病、睑缘炎、睑板腺功能障碍、浅层点状角膜炎、带状疱疹角膜炎、虹膜炎、睫状体炎、选择型感染性结膜炎；因化学辐射或热灼伤、外来物体穿刺以及变态反应造成的角膜损伤；以及其组合。
此类方法可例如通过向有需要的受试者施用含有治疗有效量的至少一种本发明化合物的药物组合物来进行。如本文所用，术语“治疗有效量”意指药物组合物将引起研究者、兽医、医生或其它临床医师所寻找的有需要的受试者的生物学或医学反应的量。在一些实施方案中，有需要的受试者是哺乳动物。在一些实施方案中，哺乳动物是人类。
本发明还涉及用于制备本发明化合物的方法。根据本发明的化合物可类似于如合成有机化学领域技术人员所了解的常规方法来制备。以下阐述的方案1、2、3以及4说明可如何制备根据本发明的化合物。应注意，各个箭头上已添加对于各转化的简要描述仅用于说明目的，并且不应被视为关于各单个步骤的顺序具限制性。
在一般方案和实施例中使用以下缩写：
Boc叔丁氧基羰基
EDCI1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二酰亚胺
Boc2O二碳酸二叔丁酯
THF四氢呋喃
NaOH氢氧化钠
DMAP4-二甲氨基吡啶
CH2Cl2二氯甲烷
HCl盐酸
M摩尔
NaHCO3碳酸氢钠
CHCl3氯仿
EtOH乙醇
DMFN,N-二甲基甲酰胺
MeOH甲醇
NaOAc乙酸钠
FA富马酸
方案1
在此方案中，杂合类似物的合成是以加替沙星为起始物质。Boc保护给出Boc-加替沙星。EDCI与适当的泼尼松龙偶联，随后去除BOC基团并且用富马酸处理，产生所需抗生素/类固醇化合物12。
方案2
在此方案中，杂合类似物的合成是以加替沙星为起始物质。加替沙星与前药前体反应。EDCI与泼尼松龙偶联，并且使用MeOH和CH2Cl2纯化，产生所需抗生素/类固醇化合物13。
方案3
在此方案中，杂合类似物的合成是以加替沙星为起始物质。加替沙星与前药前体反应，随后进行NaOAc处理。EDCI与泼尼松龙偶联，并且使用MeOH和CH2Cl2纯化，产生所需抗生素/类固醇化合物14。
方案4
在此方案中，杂合类似物的合成是以左氧氟沙星为起始物质。EDCI与泼尼松龙偶联，并且使用MeOH和CH2Cl2纯化，产生化合物45。
应了解，前述总体描述与以下详细描述均是示例性的并且仅说明而不限制所要求的本发明。如本文所用，除非另外特别陈述，否则单数的使用包括复数。
对本领域技术人员来说将轻易地显而易见的是本发明化合物中的一些可含有一个或多个不对称中心，使得化合物可以对映异构以及非对映异构形式存在。除非另外特别指出，否则本发明范围包括所有对映异构体、非对映异构体以及外消旋混合物。本发明化合物中的一些可与药学上可接受的酸或碱形成盐，并且本文所描述的化合物的此类药学上可接受的盐也在本发明范围内。
本发明包括所有药学上可接受的同位素富集化合物。任何本发明化合物均可含有一种或多种富集的或不同于天然比率的同位素原子，诸如氘2H(或D)替代氢1H(或H)或使用13C富集材料替代12C等。N、O以及S可使用类似取代。同位素的使用可在本发明的分析以及治疗方面有帮助。举例来说，氘的使用可通过改变本发明化合物的代谢(速率)来增加体内半衰期。这些化合物可根据通过使用同位素富集试剂所描述的制备方法来制备。
以下实施例仅用于说明的目的，并且不旨在也不应被视为以任何方式限制本发明。本领域技术人员应了解，可对以下实施例作出改变和改进，而不会超出本发明的精神或范围。
如对本领域技术人员来说将显而易见，单个异构形式可通过以常规方式分离其混合物来获得。举例来说，在非对映异构体情况下，可使用色谱分离。
化合物名称是使用ACDLabs版本12.5或ChemBioDrawUltra版本12.0.2产生。
一般来说，化合物的表征是根据以下方法进行。质子核磁共振(1HNMR)和碳核磁共振(13CNMR)光谱是在Varian300或600MHz光谱仪上在氘化溶剂中进行记录。化学位移是以相对于作为内标(0.00ppm)的四甲基硅烷(TMS)的δ(delta)值(百万分率，ppm)形式进行报导，并且多重性是如下进行报导：s，单峰；d，双重峰；t，三重峰；q，四重峰；m，多重峰；br，宽峰。数据按以下格式报导：化学位移(多重性，耦合常数J(赫兹(hertz)，Hz)，积分强度)。质谱数据是在ShimadzuLCMS-IT-TOF仪器上测定。
杂合化合物的形成是通过1H-NMR通过将抗生素分子的质子Ha、Hb以及类固醇分子的质子Hc和/或Hd的化学位移与新形成的杂交分子上标记为Ha*、Hb*、Hc*以及/或者Hd*(其中“*”指示杂合化合物)的这些相同质子的化学位移相比较来进行查证。申请人已用箭头指示这些质子的位置和前药部分的可用反应位点。各方案示出了新的杂合药物的形成。各表格描述了关于新杂合药物的结果和现有的前药编号。前药部分编号如表1中所描述。
本发明化合物中大部分是通过将抗生素直接键联至类固醇上而获得。以下示出的各方案代表两种药物实体，其键联在一起以形成新的杂合药物化合物。各表格描述新杂合药物的结果。
加替沙星与倍他米松反应以形成以下如方案5中所示的杂合化合物，并且结果描述于表3中。
方案5
表3
加替沙星与地塞米松反应，形成以下如方案6中所示的杂合化合物，并且结果显示于表4中。
方案6
表4
加替沙星与泼尼松龙反应，形成以下如方案7中所示的杂合化合物，并且结果显示于表5中。
方案7
表5
加替沙星与氢化可的松反应，形成以下如方案8中所示的杂合化合物，并且结果显示于表6中。
方案8
表6
加替沙星与丙酮化曲安西龙反应，形成以下如方案9中所示的杂合化合物，并且结果显示于表7中。
方案9
表7
莫西沙星与倍他米松反应，形成以下如方案10中所示的杂合化合物，并且结果显示于表8中。
方案10
表8
莫西沙星与地塞米松反应，形成以下如方案11中所示的杂合化合物，并且结果显示于表9中。
方案11
表9
莫西沙星与泼尼松龙反应，形成以下如方案12中所示的杂合化合物，并且结果显示于表10中。
方案12
表10
莫西沙星与氢化可的松反应，形成以下如方案13中所示的杂合化合物，并且结果显示于表11中。
方案13
表11
莫西沙星与丙酮化曲安西龙反应，形成以下如方案14中所示的杂合化合物，并且结果显示于表12中。
方案14
表12
贝西沙星与倍他米松反应，形成以下如方案15中所示的杂合化合物，并且结果显示于表13中。
方案15
表13
贝西沙星与地塞米松反应，形成以下如方案16中所示的杂合化合物，并且结果显示于表14中。
方案16
表14
贝西沙星与泼尼松龙反应，形成以下如方案17中所示的杂合化合物，并且结果显示于表15中。
方案17
表15
贝西沙星与氢化可的松反应，形成以下如方案18中所示的杂合化合物，并且结果显示于表16中。
方案18
表16
倍他米松与左氧氟沙星反应，形成以下如方案18中所示的杂合化合物，并且结果显示于表17中。
方案18
表17
地塞米松与左氧氟沙星反应，形成以下如方案19中所示的杂合化合物，并且结果显示于表18中。
方案19
表18
泼尼松龙与左氧氟沙星反应，形成以下如方案20中所示的杂合化合物并且结果显示于表19中。
方案20
表19
氢化可的松与左氧氟沙星反应，形成以下如方案21中所示的杂合化合物，并且结果显示于表20中。
方案21
表20
生物实施例
实施例1
在兔角膜匀浆和人重组羧基酯酶中的体外代谢稳定性
用过量的戊巴比妥钠(sodiumpentobarbital)将荷兰黑带兔(DutchBeltedrabbit)安乐死。收集角膜并且在冰冷氯化钾溶液(pH＝7.4)中均质化。将匀浆在4℃下在755xg下离心30min并且将上清液的等分试样储存在等于或低于-70℃下直至进行代谢实验为止。在储存匀浆之前，移出等分试样用于通过使用分光光度计计算260nm吸光度来测定蛋白质浓度。人重组羧基酯酶是购自商业供应商(BDGentestTM,Bedford,Massachusettes)。
所有代谢稳定性实验是以96孔板形式一式三份进行。最终孵育混合物含有于最终体积0.5mL0.1M磷酸钾缓冲液(pH＝6.0)中的1μM测试化合物、0.3mg/ml角膜蛋白匀浆或0.1mg/ml人重组羧酸酯酶混合物。孵育物中的溶剂的最终百分比小于1.0％以防止对酶活性的抑制。在37℃下预孵育之后，添加测试物品以引发反应。在指定时间点(典型地小于60分钟以捕获代谢产物形成的线性范围)，使用清洁的移液吸头从孵育混合物中移出0.05mL等分试样并且立即放置于有机溶剂中以使任何酯酶活性停止。代谢产物的水解被证实是归因于酯酶活性而不是化学不稳定性。
通过液相色谱加质谱(LC-MS/MS)检测分析样品，以测定由杂合化合物的代谢产生的代谢产物浓度。使用内标来弥补因样品处理、色谱洗脱、质谱仪响应以及基质组分引起的离子抑制造成的可变性。
结果
表21列出了在兔角膜匀浆中代谢产物形成的速率。
表21
表22列出了在人重组羧基酯酶中代谢产物形成的速率
表22
数据证实氟喹诺酮(例如加替沙星、莫西沙星、贝西沙星以及左氧氟沙星)与类固醇(例如氢化可的松、倍他米松、地塞米松以及泼尼松龙)直接键联作为单一杂合化合物在兔角膜匀浆和人重组羧基酯酶中被酶促水解成其相应各个抗生素和类固醇药物。
实施例2
在人角膜上皮细胞中的体外角膜渗透率和代谢稳定性
人角膜上皮细胞(HCEC)购自LonzaWalkersville,Inc.(Walkersville,Maryland)，其在24孔板中的CostarTranswellTM滤膜上预接种。在收到后，将HCEC细胞在37℃孵育器(95％O2，5％CO2)中在由供应商提供的培养基中培养过夜。在收到24小时内进行渗透率研究。给药溶液100μM测试物品(即酯键联杂合物)是在Lonza的专有培养基中通过将测试物品于二甲亚砜中的50mM储备溶液稀释来制备。孵育物中溶剂的最终百分比小于1.0％以防止对酶活性的抑制或对细胞膜的影响。在将100μL预升温(37℃)培养基添加至顶端隔室中之后，使用具有STX-2电极的伏特欧姆计(WorldPrecisionInstrumentsInc.,Sarasota,Florida)测量所有孔的跨上皮电阻(TEER)。所有渗透率实验均通过将100μL100μM给药溶液添加至各孔的顶端隔室中(最终孵育浓度为50μM)一式三份地进行。在2小时孵育之后，从各孔的基底外侧隔室移出培养基的等分试样以评估渗透率。在孵育结束时收集各孔的顶端隔室的给药溶液的等分试样以评估质量平衡。测量并记录所有孔的最终TEER值。
为评估人角膜上皮细胞完整性，使用2μCi/mL3H-甘露糖醇进行孵育，持续相同的2小时孵育时间，并且从基底外侧隔室获取等分试样。使用液体闪烁计数分析3H-甘露糖醇样品。所有酯键联杂合物样品均通过液相色谱加质谱(LC-MS/MS)检测进行分析，以测定母体(即酯键联杂合物)和由酯键联杂合物的代谢引起的代谢产物(即类固醇和抗生素)浓度。使用内标来弥补因样品处理、色谱洗脱、质谱仪响应以及基质组分引起的离子抑制造成的可变性。
图1示出了酯键联杂合(母体)化合物的细胞吸收和在人角膜上皮细胞情况下孵育两小时之后的水解代谢产物(类固醇和抗生素)。数据证实氟喹诺酮(例如加替沙星、莫西沙星以及贝西沙星)与类固醇(例如氢化可的松、倍他米松、地塞米松以及泼尼松龙)直接键联作为单一杂合化合物被吸收至人角膜上皮细胞中并且酶促水解为单个抗生素和类固醇。
实施例3
在新西兰白兔中在单次局部眼部施用之后化合物12的眼药代动力学
将兔用调配成0.4％(w/v)溶液的各化合物通过眼部滴入法向两个眼睛给药一次。在给药后0.25、0.5、1、2、6以及10小时，收集角膜、水状体、结膜以及眼睑边缘并且储存在约-70℃下直至生物分析时为止。将眼组织物样品通过液相色谱加质谱(LC-MS/MS)检测进行分析，以测定母体(即酯键联杂合物)和由酯键联杂合物的代谢引起的代谢产物(即类固醇和抗生素)浓度。使用内标来弥补因样品处理、色谱洗脱、质谱仪响应以及基质组分引起的离子抑制造成的可变性。
图2示出了在兔中在0.4％杂合化合物12的单次局部眼部剂量之后酶促裂解的泼尼松龙(类固醇)和加替沙星(抗生素)浓度时间曲线下面积(AUC0-10h)的平均值±标准误差。数据证实抗生素(例如加替沙星)与类固醇(例如泼尼松龙)直接键联作为单一杂合化合物被吸收至兔眼组织中并且酶促水解为单个抗生素和类固醇。此动物研究显示这些杂合化合物具有穿透眼组织并且裂解成临床上有效治疗炎性和传染性疾病的活性代谢产物的能力。

Claims (11)

1.一种杂合药物，其包含一个抗生素部分和一个类固醇部分或其药用盐，其通过两个分开的共价键彼此连接，使得所述共价键在体内降解以独立地产生相应抗生素和类固醇。
2.根据权利要求1所述的杂合药物，其中所述抗生素部分选自左氧氟沙星、莫西沙星、加替沙星、吉米沙星、曲氟沙星、氧氟沙星、环丙沙星、司帕沙星、格雷沙星、诺氟沙星、依诺沙星、洛美沙星、氟罗沙星、妥舒沙星、普利沙星、帕珠沙星、克林沙星、加雷沙星、西他沙星、氯碳头孢、头孢氨苄、头孢呋辛、头孢曲松、头孢霉素、头孢唑肟、头孢布烯、头孢他啶、头孢罗齐、头孢泊肟、头孢西丁、头孢替坦、头孢噻肟、头孢哌酮、头孢克肟、头孢吡肟、头孢妥仑、头孢地尼、头孢哌酮、拉氧头孢、头孢唑啉、头孢孟多、头孢羟氨苄、头孢克洛、头孢洛新、头孢拉定、头孢赛曲、头孢洛新、氯霉素、妥布霉素、链霉素、庆大霉素、卡那霉素、阿米卡星、奈替米星、青霉素g、替卡西林、甲氧西林、非奈西林、氯唑西林、双氯西林、萘夫西林、苯唑西林、红霉素以及阿奇霉素。
3.根据权利要求1所述的杂合药物，其中所述类固醇部分选自：
地塞米松、倍他米松、丙酮化曲安西龙、泼尼松龙以及氢化可的松。
4.根据权利要求1所述的化合物，其选自：
rel-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-7-[(4aS，7aS)-八氢-6H-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基]-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-甲酸2-[(8R，10S，11R，13R，14R，17S)-11，17-二羟基-10，13-二甲基-3-氧代-2，3，6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17-十四氢-1H-环戊[a]菲-17-基]-2-氧代乙酯；
rel-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-7-(3-甲基-4-{[(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基]羰基}哌嗪-1-基)-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-甲酸2-[(8R，9S，10R，11R，13R，14R，16S，17S)-9-氟-11，17-二羟基-10，13，16-三甲基-3-氧代-6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-3H-环戊[a]菲-17-基]-2-氧代乙酯；
rel-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-7-(3-甲基-4-{[(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基]羰基}哌嗪-1-基)-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-甲酸2-[(8R，9R，10S，11R，13R，14R，17S)-11，17-二羟基-10，13-二甲基-3-氧代-6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-3H-环戊[a]菲-17-基]-2-氧代乙酯；
rel-7-(1-{[(乙酰氧基)甲氧基]羰基}八氢-6H-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-甲酸2-[(8R，9R，10S，11R，13R，14R，17S)-11，17-二羟基-10，13-二甲基-3-氧代-2，3，6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17-十四氢-1H-环戊[a]菲-17-基]-2-氧代乙酯；
rel-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-7-{1-[(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基]八氢-6H-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基}-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-甲酸2-[(4aR，4bS，5R，6aR，6bR，9aS，10aR，10bR)-4b-氟-5-羟基-4a，6a，8，8-四甲基-2-氧代-2，4a，4b，5，6，6a，9a，10，10a，10b，11，12-十二氢-6bH-萘并[2′，1′：4，5]茚并[1，2-d][1，3]二氧杂环戊烯-6b-基]-2-氧代乙酯；
rel-7-(1-{[(乙酰氧基)甲氧基]羰基}八氢-6H-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-甲酸2-[(8R，9S，10R，11R，13R，14R，16S，17S)-9-氟-11，17-二羟基-10，13，16-三甲基-3-氧代-6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-3H-环戊[a]菲-17-基]-2-氧代乙酯；
rel-7-(1-{[(乙酰氧基)甲氧基]羰基}八氢-6H-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-甲酸2-[(8R，9R，10S，11R，13R，14R，17S)-11，17-二羟基-10，13-二甲基-3-氧代-6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-3H-环戊[a]菲-17-基]-2-氧代乙酯；
rel-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-7-{1-[(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基]八氢-6H-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基}-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-甲酸2-[(8R，9S，10R，11R，13R，14R，16R，17S)-9-氟-11，17-二羟基-10，13，16-三甲基-3-氧代-6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-3H-环戊[a]菲-17-基]-2-氧代乙酯；
rel-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-7-{1-[(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基]八氢-6H-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基}-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-甲酸2-[(8R，9R，10S，11R，13R，14R，17S)-11，17-二羟基-10，13-二甲基-3-氧代-2，3，6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17-十四氢-1H-环戊[a]菲-17-基]-2-氧代乙酯；
rel-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-7-{1-[(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基]八氢-6H-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基}-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-甲酸2-[(8R，9S，10R，11R，13R，14R，16S，17S)-9-氟-11，17-二羟基-10，13，16-三甲基-3-氧代-6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-3H-环戊[a]菲-17-基]-2-氧代乙酯；
rel-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-7-{1-[(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基]八氢-6H-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基}-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-甲酸2-[(8R，9R，10S，11R，13R，14R，17S)-11，17-二羟基-10，13-二甲基-3-氧代-6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-3H-环戊[a]菲-17-基]-2-氧代乙酯；
rel-7-[(3S)-3-氨基氮杂环庚烷-1-基]-8-氯-1-环丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-甲酸2-[(8R，10S，11R，13R，14R，17S)-11，17-二羟基-10，13-二甲基-3-氧代-2，3，6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17-十四氢-1H-环戊[a]菲-17-基]-2-氧代乙酯；
rel-7-[(3S)-3-氨基氮杂环庚烷-1-基]-8-氯-1-环丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-甲酸2-[(8R，9S，10R，11R，13R，14R，16S，17S)-9-氟-11，17-二羟基-10，13，16-三甲基-3-氧代-6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-3H-环戊[a]菲-17-基]-2-氧代乙酯；
rel-7-[(3S)-3-氨基氮杂环庚烷-1-基]-8-氯-1-环丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-甲酸2-[(8R，9S，10R，11R，13R，14R，16R，17S)-9-氟-11，17-二羟基-10，13，16-三甲基-3-氧代-6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-3H-环戊[a]菲-17-基]-2-氧代乙酯；
rel-7-[(3S)-3-氨基氮杂环庚烷-1-基]-8-氯-1-环丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-甲酸2-[(8R，10S，11R，13R，14R，17S)-11，17-二羟基-10，13-二甲基-3-氧代-6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-3H-环戊[a]菲-17-基]-2-氧代乙酯；
rel-7-(4-{[(乙酰氧基)甲氧基]羰基}-3-甲基哌嗪-1-基)-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-甲酸2-[(8R，10S，11R，13R，14R，17S)-11，17-二羟基-10，13-二甲基-3-氧代-6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-3H-环戊[a]菲-17-基]-2-氧代乙酯；
rel-7-(4-{[(乙酰氧基)甲氧基]羰基}-3-甲基哌嗪-1-基)-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-甲酸2-[(8R，9S，10R，11R，13R，14R，16R，17S)-9-氟-11，17-二羟基-10，13，16-三甲基-3-氧代-6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-3H-环戊[a]菲-17-基]-2-氧代乙酯；
rel-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-7-(3-甲基哌嗪-1-基)-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-甲酸2-[(8R，9S，10R，11R，13R，14R，16R，17S)-17-(丁酰氧基)-9-氟-11-羟基-10，13，16-三甲基-3-氧代-6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-3H-环戊[a]菲-17-基]-2-氧代乙酯；
rel-(3R)-9-氟-3-甲基-10-(4-甲基哌嗪-1-基)-7-氧代-2，3-二氢-7H-[1，4]噁嗪并[2，3，4-ij]喹啉-6-甲酸2-[(8R，10S，11R，13R，14R，17S)-11，17-二羟基-10，13-二甲基-3-氧代-2，3，6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17-十四氢-1H-环戊[a]菲-17-基]-2-氧代乙酯；
rel-(3R)-9-氟-3-甲基-10-(4-甲基哌嗪-1-基)-7-氧代-2，3-二氢-7H-[1，4]噁嗪并[2，3，4-ij]喹啉-6-甲酸2-[(8R，9S，10R，11R，13R，14R，16R，17S)-9-氟-11，17-二羟基-10，13，16-三甲基-3-氧代-6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-3H-环戊[a]菲-17-基]-2-氧代乙酯；
rel-(3R)-9-氟-3-甲基-10-(4-甲基哌嗪-1-基)-7-氧代-2，3-二氢-7H-[1，4]噁嗪并[2，3，4-ij]喹啉-6-甲酸2-[(8R，9S，10R，11R，13R，14R，16S，17S)-9-氟-11，17-二羟基-10，13，16-三甲基-3-氧代-6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-3H-环戊[a]菲-17-基]-2-氧代乙酯；
rel-(3R)-9-氟-3-甲基-10-(4-甲基哌嗪-1-基)-7-氧代-2，3-二氢-7H-[1，4]噁嗪并[2，3，4-ij]喹啉-6-甲酸2-[(8R，10S，11R，13R，14R，17S)-11，17-二羟基-10，13-二甲基-3-氧代-6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-3H-环戊[a]菲-17-基]-2-氧代乙酯；
rel-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-7-(3-甲基哌嗪-1-基)-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-甲酸2-[(8R，9S，10R，11R，13R，14R，16S，17S)-17-(丁酰氧基)-9-氟-11-羟基-10，13，16-三甲基-3-氧代-6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-3H-环戊[a]菲-17-基]-2-氧代乙酯；
rel-7-(4-{[1-(乙酰氧基)乙氧基]羰基}-3-甲基哌嗪-1-基)-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-甲酸2-[(4aR，4bS，5R，6aR，6bR，9aS，10aR，10bR)-4b-氟-5-羟基-4a，6a，8，8-四甲基-2-氧代-2，4a，4b，5，6，6a，9a，10，10a，10b，11，12-十二氢-6bH-萘并[2′，1′：4，5]茚并[1，2-d][1，3]二氧杂环戊烯-6b-基]-2-氧代乙酯；
rel-7-(4-{[1-(乙酰氧基)乙氧基]羰基}-3-甲基哌嗪-1-基)-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-甲酸2-[(10R，11S，13S，17R)-11，17-二羟基-10，13-二甲基-3-氧代-2，3，6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17-十四氢-1H-环戊[a]菲-17-基]-2-氧代乙酯；
rel-7-(4-{[1-(乙酰氧基)乙氧基]羰基}-3-甲基哌嗪-1-基)-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-甲酸2-[(8R，9S，10R，11R，13R，14R，16R，17S)-9-氟-11，17-二羟基-10，13，16-三甲基-3-氧代-6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-3H-环戊[a]菲-17-基]-2-氧代乙酯；
rel-7-(4-{[1-(乙酰氧基)乙氧基]羰基}-3-甲基哌嗪-1-基)-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-甲酸2-[(8R，9S，10R，11R，13R，14R，16S，17S)-9-氟-11，17-二羟基-10，13，16-三甲基-3-氧代-6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-3H-环戊[a]菲-17-基]-2-氧代乙酯；
rel-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-7-{3-甲基-4-[(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基]哌嗪-1-基}-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-甲酸2-[(4aR，4bS，5R，6aR，6bR，9aS，10aR，10bR)-4b-氟-5-羟基-4a，6a，8，8-四甲基-2-氧代-2，4a，4b，5，6，6a，9a，10，10a，10b，11，12-十二氢-6bH-萘并[2′，1′：4，5]茚并[1，2-d][1，3]二氧杂环戊烯-6b-基]-2-氧代乙酯；
rel-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-7-{3-甲基-4-[(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基]哌嗪-1-基}-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-甲酸2-[(8R，9S，10R，11R，13R，14R，16S，17S)-9-氟-11，17-二羟基-10，13，16-三甲基-3-氧代-6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-3H-环戊[a]菲-17-基]-2-氧代乙酯；
rel-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-7-{3-甲基-4-[(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基]哌嗪-1-基}-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-甲酸2-[(8R，10S，11R，13R，14R，17S)-11，17-二羟基-10，13-二甲基-3-氧代-2，3，6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17-十四氢-1H-环戊[a]菲-17-基]-2-氧代乙酯；
rel-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-7-{3-甲基-4-[(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基]哌嗪-1-基}-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-甲酸2-[(8R，9S，10R，11R，13R，14R，16R，17S)-9-氟-11，17-二羟基-10，13，16-三甲基-3-氧代-6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-3H-环戊[a]菲-17-基]-2-氧代乙酯；
rel-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-7-(3-甲基哌嗪-1-基)-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-甲酸2-{(8R，10S，11R，13R，14R，17S)-11-羟基-10，13-二甲基-3-氧代-17-[(苯基羰基)氧基]-6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-3H-环戊[a]菲-17-基}-2-氧代乙酯；
rel-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-7-{3-甲基-4-[(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基]哌嗪-1-基}-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-甲酸2-[(8R，9R，10S，11R，13R，14R，17S)-11，17-二羟基-10，13-二甲基-3-氧代-6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-3H-环戊[a]菲-17-基]-2-氧代乙酯；
rel-7-(4-{[1-(乙酰氧基)乙氧基]羰基}-3-甲基哌嗪-1-基)-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-甲酸2-{(8R，9R，10S，11R，13R，14R，17S)-11-羟基-10，13-二甲基-3-氧代-17-[(苯基羰基)氧基]-2，3，6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17-十四氢-1H-环戊[a]菲-17-基}-2-氧代乙酯；
rel-7-(4-{[1-(乙酰氧基)乙氧基]羰基}-3-甲基哌嗪-1-基)-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-甲酸2-[(8R，9R，10S，11R，13R，14R，17S)-11，17-二羟基-10，13-二甲基-3-氧代-6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-3H-环戊[a]菲-17-基]-2-氧代乙酯；
rel-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-7-(3-甲基哌嗪-1-基)-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-甲酸2-{(8R，10S，11R，13R，14R，17S)-11-羟基-10，13-二甲基-3-氧代-17-[(苯基羰基)氧基]-2，3，6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17-十四氢-1H-环戊[a]菲-17-基}-2-氧代乙酯；
rel-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-7-(3-甲基哌嗪-1-基)-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-甲酸2-[(8R，10S，11R，13R，14R，17S)-17-(丁酰氧基)-11-羟基-10，13-二甲基-3-氧代-6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-3H-环戊[a]菲-17-基]-2-氧代乙酯；
rel-7-[(4aS，7aS)-1-{[(乙酰氧基)甲氧基]羰基}八氢-6H-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基]-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-甲酸2-[(8R，9S，10R，11R，13R，14R，16R，17S)-9-氟-11，17-二羟基-10，13，16-三甲基-3-氧代-6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-3H-环戊[a]菲-17-基]-2-氧代乙酯；
rel-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-7-(3-甲基哌嗪-1-基)-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-甲酸2-[(8R，9S，10R，11R，13R，14R，16R，17S)-17-(乙酰氧基)-9-氟-11-羟基-10，13，16-三甲基-3-氧代-6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-3H-环戊[a]菲-17-基]-2-氧代乙酯；
rel-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-7-[(4aS，7aS)-八氢-6H-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基]-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-甲酸2-[(8R，9S，10R，11R，13R，14R，16S，17S)-9-氟-11，17-二羟基-10，13，16-三甲基-3-氧代-6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-3H-环戊[a]菲-17-基]-2-氧代乙酯；
rel-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-7-[(4aS，7aS)-八氢-6H-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基]-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-甲酸2-[(8R，9S，10R，11R，13R，14R，16R，17S)-9-氟-11，17-二羟基-10，13，16-三甲基-3-氧代-6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-3H-环戊[a]菲-17-基]-2-氧代乙酯；
rel-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-7-[(4aS，7aS)-八氢-6H-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基]-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-甲酸2-[(8R，9R，10S，11R，13R，14R，17S)-11，17-二羟基-10，13-二甲基-3-氧代-6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-3H-环戊[a]菲-17-基]-2-氧代乙酯；
rel-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-7-(3-甲基哌嗪-1-基)-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-甲酸2-[(8R，9R，10S，11R，13R，14R，17S)-11，17-二羟基-10，13-二甲基-3-氧代-6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-3H-环戊[a]菲-17-基]-2-氧代乙酯；
rel-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-7-(3-甲基哌嗪-1-基)-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-甲酸2-[(8R，9R，10S，11R，13R，14R，17S)-11，17-二羟基-10，13-二甲基-3-氧代-2，3，6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17-十四氢-1H-环戊[a]菲-17-基]-2-氧代乙酯；
rel-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-7-(3-甲基哌嗪-1-基)-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-甲酸2-[(8R，9S，10R，11R，13R，14R，16S，17S)-9-氟-11，17-二羟基-10，13，16-三甲基-3-氧代-6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-3H-环戊[a]菲-17-基]-2-氧代乙酯；
rel-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-7-(3-甲基哌嗪-1-基)-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-甲酸2-[(8R，9S，10R，11R，13R，14R，16R，17S)-9-氟-11，17-二羟基-10，13，16-三甲基-3-氧代-6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-3H-环戊[a]菲-17-基]-2-氧代乙酯；
rel-(2R)-2-氨基-4-{4-[1-环丙基-3-({2-[(8R，9R，10S，11R，13R，14R，17S)-11，17-二羟基-10，13-二甲基-3-氧代-6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-3H-环戊[a]菲-17-基]-2-氧代乙氧基}羰基)-6-氟-8-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-7-基]-2-甲基哌嗪-1-基}-4-氧代丁酸；
rel-7-(4-{2-[(2-氨基-3-甲基丁酰基)氨基]-3-甲基丁酰基}-3-甲基哌嗪-1-基)-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-甲酸2-[(8R，9R，10S，11R，13R，14R，17S)-11，17-二羟基-10，13-二甲基-3-氧代-6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-3H-环戊[a]菲-17-基]-2-氧代乙酯；
rel-2-氨基-5-{[({4-[1-环丙基-3-({2-[(8R，9R，10S，11R，13R，14R，17S)-11，17-二羟基-10，13-二甲基-3-氧代-6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-3H-环戊[a]菲-17-基]-2-氧代乙氧基}羰基)-6-氟-8-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-7-基]-2-甲基哌嗪-1-基}羰基)氧基]甲氧基}-5-氧代戊酸；
rel-7-(4-{[({2-[(2-氨基-3-甲基丁酰基)氨基]-3-甲基丁酰基}氧基)甲氧基]羰基}-3-甲基哌嗪-1-基)-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-甲酸2-[(8R，9R，10S，11R，13R，14R，17S)-11，17-二羟基-10，13-二甲基-3-氧代-6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-3H-环戊[a]菲-17-基]-2-氧代乙酯；
rel-7-[(4aS，7aS)-1-(叔丁氧基羰基)八氢-6H-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基]-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-甲酸2-[(8R，9S，10R，11R，13R，14R，16R，17S)-9-氟-11，17-二羟基-10，13，16-三甲基-3-氧代-6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-3H-环戊[a]菲-17-基]-2-氧代乙酯；
rel-7-[(4aS，7aS)-1-(叔丁氧基羰基)八氢-6H-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基]-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-甲酸2-[(8R，9R，10S，11R，13R，14R，17S)-11，17-二羟基-10，13-二甲基-3-氧代-6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-3H-环戊[a]菲-17-基]-2-氧代乙酯；
rel-7-[4-(叔丁氧基羰基)-3-甲基哌嗪-1-基]-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-甲酸2-[(8R，9R，10S，11R，13R，14R，17S)-11，17-二羟基-10，13-二甲基-3-氧代-6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-3H-环戊[a]菲-17-基]-2-氧代乙酯；
rel-7-[4-(叔丁氧基羰基)-3-甲基哌嗪-1-基]-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-甲酸2-[(8R，9R，10S，11R，13R，14R，17S)-11，17-二羟基-10，13-二甲基-3-氧代-2，3，6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17-十四氢-1H-环戊[a]菲-17-基]-2-氧代乙酯；
rel-7-[4-(叔丁氧基羰基)-3-甲基哌嗪-1-基]-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-甲酸2-[(8R，9S，10R，11R，13R，14R，16S，17S)-9-氟-11，17-二羟基-10，13，16-三甲基-3-氧代-6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-3H-环戊[a]菲-17-基]-2-氧代乙酯；
rel-7-[4-(叔丁氧基羰基)-3-甲基哌嗪-1-基]-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-甲酸2-[(8R，9S，10R，11R，13R，14R，16R，17S)-9-氟-11，17-二羟基-10，13，16-三甲基-3-氧代-6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-3H-环戊[a]菲-17-基]-2-氧代乙酯；
rel-7-[4-(2-氨基-3-甲基丁酰基)-3-甲基哌嗪-1-基]-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-甲酸2-[(10R，11S，13S，17R)-11，17-二羟基-10，13-二甲基-3-氧代-6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-3H-环戊[a]菲-17-基]-2-氧代乙酯；
rel-(2R)-2-氨基-4-{4-[1-环丙基-3-({2-[(8R，9R，10S，11R，13R，14R，17S)-11，17-二羟基-10，13-二甲基-3-氧代-6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-3H-环戊[a]菲-17-基]-2-氧代乙氧基}羰基)-6-氟-8-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-7-基]-2-甲基哌嗪-1-基}-4-氧代丁酸；
rel-7-(4-{2-[(2-氨基-3-甲基丁酰基)氨基]-3-甲基丁酰基}-3-甲基哌嗪-1-基)-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-甲酸2-[(8R，9R，10S，11R，13R，14R，17S)-11，17-二羟基-10，13-二甲基-3-氧代-6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-3H-环戊[a]菲-17-基]-2-氧代乙酯；
rel-2-氨基-5-{[({4-[1-环丙基-3-({2-[(8R，9R，10S，11R，13R，14R，17S)-11，17-二羟基-10，13-二甲基-3-氧代-6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-3H-环戊[a]菲-17-基]-2-氧代乙氧基}羰基)-6-氟-8-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-7-基]-2-甲基哌嗪-1-基}羰基)氧基]甲氧基}-5-氧代戊酸；
rel-7-(4-{[({2-[(2-氨基-3-甲基丁酰基)氨基]-3-甲基丁酰基}氧基)甲氧基]羰基}-3-甲基哌嗪-1-基)-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-甲酸2-[(8R，9R，10S，11R，13R，14R，17S)-11，17-二羟基-10，13-二甲基-3-氧代-6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-3H-环戊[a]菲-17-基]-2-氧代乙酯；
rel-7-[(4aS，7aS)-1-(叔丁氧基羰基)八氢-6H-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基]-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-甲酸2-[(8R，9S，10R，11R，13R，14R，16R，17S)-9-氟-11，17-二羟基-10，13，16-三甲基-3-氧代-6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-3H-环戊[a]菲-17-基]-2-氧代乙酯；
rel-7-[(4aS，7aS)-1-(叔丁氧基羰基)八氢-6H-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基]-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-甲酸2-[(8R，9R，10S，11R，13R，14R，17S)-11，17-二羟基-10，13-二甲基-3-氧代-6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-3H-环戊[a]菲-17-基]-2-氧代乙酯；
rel-7-[4-(叔丁氧基羰基)-3-甲基哌嗪-1-基]-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-甲酸2-[(8R，9R，10S，11R，13R，14R，17S)-11，17-二羟基-10，13-二甲基-3-氧代-6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-3H-环戊[a]菲-17-基]-2-氧代乙酯；
rel-7-[4-(叔丁氧基羰基)-3-甲基哌嗪-1-基]-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-甲酸2-[(8R，9R，10S，11R，13R，14R，17S)-11，17-二羟基-10，13-二甲基-3-氧代-2，3，6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17-十四氢-1H-环戊[a]菲-17-基]-2-氧代乙酯；
rel-7-[4-(叔丁氧基羰基)-3-甲基哌嗪-1-基]-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-甲酸2-[(8R，9S，10R，11R，13R，14R，16S，17S)-9-氟-11，17-二羟基-10，13，16-三甲基-3-氧代-6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-3H-环戊[a]菲-17-基]-2-氧代乙酯；以及
rel-7-[4-(叔丁氧基羰基)-3-甲基哌嗪-1-基]-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-甲酸2-[(8R，9S，10R，11R，13R，14R，16R，17S)-9-氟-11，17-二羟基-10，13，16-三甲基-3-氧代-6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-3H-环戊[a]菲-17-基]-2-氧代乙酯。
5.一种方法，其包括向哺乳动物的眼睛施用药物组合物，所述药物组合物包含治疗活性量的杂合药物，所述杂合药物包含一个抗生素部分和一个类固醇部分，其通过一个共价键直接连接，使得所述共价键在体内降解以产生所述抗生素和所述类固醇，并且其中所述键是酯键或酰胺键，并且其中所述方法在影响所述眼睛的细菌感染或炎症的治疗中有效。
6.根据权利要求5所述的方法，其中所述细菌感染选自：结膜炎、角膜炎、睑缘炎、泪囊炎、麦粒肿、角膜溃疡、前睑缘炎、后睑缘炎、眼内炎、睑板腺功能障碍、干眼病(干燥性角膜结膜炎)眼部疼痛、眼部疼痛和眼部手术后炎症、细菌性结膜炎、前葡萄膜炎、手术后炎症；眼睑和球结膜、角膜以及眼球前段的炎症病状，诸如变应性结膜炎、眼部红斑痤疮、睑缘炎、睑板腺功能障碍、浅层点状角膜炎、带状疱疹角膜炎、虹膜炎、睫状体炎、选择型感染性结膜炎；因化学辐射或热灼伤、外来物体穿刺以及变态反应造成的角膜损伤。
7.根据权利要求5所述的方法，其中所述哺乳动物是人类。
8.一种药物组合物，其包含杂合药物，所述杂合药物包含一个抗生素部分和一个类固醇部分，其通过一个共价键彼此连接，其中所述共价键在体内降解以产生所述抗生素和所述类固醇，并且其中所述键是酯键或酰胺键，并且其中所述药物组合物被调配成用于局部眼部施用。
9.根据权利要求1所述的杂合化合物，其包含一个加替沙星部分和一个选自以下的类固醇部分：地塞米松、倍他米松、丙酮化曲安西龙、泼尼松龙以及氢化可的松。
10.根据权利要求1所述的杂合化合物，其包含一个贝西沙星部分和一个选自以下的类固醇部分：地塞米松、倍他米松、丙酮化曲安西龙、泼尼松龙以及氢化可的松。
11.根据权利要求1所述的杂合化合物，其包含一个左氧氟沙星部分和一个选自以下的类固醇部分：地塞米松、倍他米松、丙酮化曲安西龙、泼尼松龙以及氢化可的松。
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