TW201439538A - 對紫外線損傷的抵抗性的評價方法 - Google Patents
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Abstract
本發明的課題係使用以非侵襲式的方法採集的皮膚角質層，提供對紫外線損傷的抵抗性的評價指標。其為以藉由膠帶剝離法採集的皮膚角質層中的DJ-1蛋白質的表現量為指標的對紫外線損傷的抵抗性的評價方法。
Description
本發明涉及對紫外線損傷的抵抗性的評價方法。
紫外線損傷是當所照射的紫外線超過黑色素的保護能力時引起的。紫外線損傷的現象有2種，在剛剛照射紫外線之後不出現症狀，在2至6小時後皮膚變紅、6至48小時後疼痛變得最强烈的曬斑(紅斑：sunburn)和24至72小時內色素沈著持續進行的曬黑(suntan)。曬斑是指UVB穿透表皮直達真皮乳頭體(mammillary body)，結果乳頭體內的微血管作為炎症反應發生充血，皮膚的顏色變紅的狀態(紅斑)。當紫外線量超過黑色素的防禦反應時，細胞組織受到損傷，引起發熱、水泡、疼痛。將其稱為日光性皮炎(solar dermatitis)。
此外，曬黑是UVA推動黑素細胞(melanocyte)工作，從而促進黑色素的生成。UVA沒有伴隨發紅、炎症，但由於使皮膚的新陳代謝變緩而產生斑痕。
人們擔心這些成為紫外線損傷的根源的紫外線會對健
康產生多種影響，如對皮膚的致癌作用、對白內障等眼部疾病的影響、對免疫功能的影響等。當皮膚受到紫外線曝曬時，會引發各種各樣的紫外線損傷。紫外線使皮膚產生炎症，或者使皮膚的不飽和脂質氧化而產生脂質自由基，從而生成過氧化脂質。這種因紫外線引起的炎症、氧化會引發組織、細胞、DNA的損傷。作為因皮膚的紫外線暴露所產生的現象，通常可列舉皺紋、斑痕、皮膚癌等。
近年來，作為流行病學(Epidemiology)數據，也有根據對紫外線的敏感性的不同(肌膚的顏色、肌膚的類型等)而皮膚癌的風險增高的報道。進而，判明作為皮膚癌的一種的惡性黑色素瘤(melanoma)的危險風險度，因黑皮素-1受體(melanocortin 1 receptor)的1個鹼基取代的基因突變所引起的風險增高數倍。對紫外線的敏感性根據肌膚類型(根據受到紫外線損傷時的曬斑、曬黑的狀態差異而分類)的不同而大不相同，或者區分為6個等級的不同類型，或者以發生泛紅(紅斑)的最小紫外線能量(最小紅斑量：MED)為標準進行分類，前者為主觀觀測，而後者則伴隨不照射紫外線就無法測定的風險。由於臭氧層破壞等，與以前相比的紫外線增加已成為更嚴重的問題，所以需要針對個人對紫外線的敏感性風險進行適當評價。
另一方面，在可形成通常被稱為斑痕的色素沈著的初始階段中，在皮膚表面明顯出現之前由於各種各樣的刺激，表皮角化細胞生成α-MSH、bFGF、CGRP、內皮素等訊息傳遞物質，再傳遞給黑素細胞。傳遞給黑素
細胞之後，在細胞內形成大量的黑色素。進而，由於紫外線代謝回轉(turnover)發生異常，致使大量形成的黑色素無法排出而轉變為色素性病變。據報道在使用體外系統的實驗中，對黑素細胞照射UV時，作為細胞增殖因子標記物的p73、Nup88、p27、Id1、PCNA以及作為細胞凋亡關聯蛋白質的bcl-2的表現發生增減(非專利文獻1)。
到目前為止，據報道使用藉由活組織檢查的皮膚組織侵襲式地對斑痕部與正常部進行比較，斑痕部的NT-3、ADAM9、HB-EGF等蛋白質的表現顯著增加(專利文獻1)。進而，據報道作為預測皮膚斑痕形成的檢查方法，可藉由活組織檢查測定MLSTD1、MOGAT1、Mcp9、Krt2-6b等的mRNA量，從而判斷斑痕形成的風險(專利文獻2、3、4)。此外，作為非侵襲式的方法，專利文獻5中公開了將經由膠帶剝離或者摩擦而採集的來自皮膚的角質層作為試樣，分析介白素1(IL-1)與介白素1受體拮抗劑(IL-1ra)的存在量，從而評價肌質的方法。
此外，本申請人提出了下述專利申請，即從使用非侵襲式的方法採集的皮膚角質層中檢測膜聯蛋白II(annexin II)、博來黴素(bleomycin)水解酶、組織蛋白酶D(cathepsin D)、精胺酸酶-1、SCCA2，作為對皮膚曬斑的抵抗性的指標的技術(專利文獻6)。此外，還提出了下述專利申請，即從使用非侵襲式的方法採集的皮膚角質層中檢測博來黴素水解酶、膜聯蛋白II、組織蛋白酶D、精胺酸酶-1、β-肌動蛋白、角蛋白(keratin)14、角蛋白1、SCCA2，
作為色素沈著趨勢的指標的技術(專利文獻7)。
此外，本申請人還發現具有抗氧化作用的DJ-1蛋白質(別名PARK-7蛋白質)作為異位性皮炎標記物有用故而提出了專利申請(專利文獻8)。另外，近年來逐漸判明該DJ-1蛋白質可作為各種疾病的標記物來利用。專利文獻9公開了將氧化型DJ-1蛋白質作為特異性識別抗體。其次，提出了藉由使用該抗體測定氧化型DJ-1來診斷阿茲海默病、帕金森病的方法。此外，專利文獻10公開了藉由測定腦脊液、血液等的DJ-1蛋白質來診斷腦損傷性疾病的方法。此外，專利文獻11提出了藉由測定DJ-1蛋白質來診斷糖尿病性視網膜病的方法和試劑。
[專利文獻1]日本特開2004-205246號公報
[專利文獻2]日本特開2005-106745號公報
[專利文獻3]日本特開2005-110505號公報
[專利文獻4]日本特開2007-289063號公報
[專利文獻5]日本專利第3590708號公報
[專利文獻6]日本特開2010-151482號公報
[專利文獻7]日本特開2009-008607號公報
[專利文獻8]WO2007/046463號公報
[專利文獻9]日本特開2010-183843號公報
[專利文獻10]WO2007/060886號公報
[專利文獻11]日本特開2009-168819號公報
非專利文獻1 Carcinogenesis 24(12)：1929-1934，2003
本發明的課題係使用以非侵襲式的方法採集的皮膚角質層，提供對紫外線損傷的抵抗性的評價指標。且本發明中提到的對紫外線損傷的抵抗性是指由紫外線暴露引起的發紅在15天以內恢復，而且皮膚的明度也一起恢復。
本申請發明者在研究人們曬傷的過程中發現，藉由測定使用非侵襲式的方法得到的人們皮膚角質層的DJ-1蛋白質，可評價對紫外線損傷的抵抗性。本發明基於該研究成果。
(1)一種對紫外線損傷的抵抗性的評價方法，其特徵係，測定皮膚角質層的DJ-1蛋白質的表現量。
(2)如(1)所述的評價方法，其具備下列步驟：採集受試者評價對象部位的角質層的採集步驟、測定藉由前述採集步驟採集的角質層中的DJ-1表現量的測定步驟、將藉由前述測定步驟測定的DJ-1蛋白質的表現量與樣本組的前述評價對象部位角質層的DJ-1的表現量分布進行比較的比較步驟。
(3)如(2)所述的評價方法，其中，採集皮膚角質層的步驟係藉由膠帶剝離法進行。
根據本發明，不用實際照射紫外線，即可評價人們對紫外線損傷的抵抗性。此外，由於不是使用活組織檢查等對人體有影響的方法，而是使用非侵襲式的膠帶剝離法採集的皮膚角質層進行評價，故而安全且簡便。
此外，根據本發明還可評價由紫外線引起的炎症(紅斑)的恢復力。
此外，由於推測當由紫外線引起的炎症的恢復力低時，由紫外線暴露所導致的皮膚老化、皺紋、斑痕、進而皮膚癌的風險高，所以對紫外線損傷抵抗性弱的人，可確實地進行推薦預先使用强效的防曬霜等美容諮詢服務。
第1圖為分析經紫外線照射的皮膚15天後的“泛紅”程度與DJ-1表現量的關係圖。
第2圖為分析經紫外線照射的皮膚15天後的“泛白”程度與DJ-1表現量的關係圖。
第3圖為表示對按照DJ-1初始值分類的受試者進行紫外線照射後的皮膚的作為“泛紅”指標的△a*值的經時變化圖。
第4圖為表示對按照DJ-1初始值分類的受試者進行紫外線照射後的皮膚的作為“泛白”指標的△L*值的經時
變化圖。
第5圖為表示隨機抽選的716名成人的DJ-1測定值的分布與累積數的圖。左側縱軸表示人數，右側縱軸表示累積率。
以下，對於本發明的實施方式進行更加詳細地說明。
本發明的評價方法的特徵係，將皮膚角質層中的DJ-1蛋白質的存在量作為指標。
DJ-1蛋白質也稱作PARK7，是分子量19,891Da的細胞內蛋白質。DJ-1蛋白質被鑒定為與帕金森病有關的蛋白質，之後判明其與皮膚創傷愈合過程中的再上皮化(re-epithelialization)有關。此外，從其立體結構提示也可作為蛋白酶發揮作用。
皮膚角質層是位於皮膚最上層的組織，具有保護皮膚不受來自體外的異物、刺激的作用。
本發明中的評價對象部位只要是可得到角質層的部分，則可包含任意部位，作為主要的部位，可列舉臉部、頸部、上臂部。根據以往的方法，可得到來自這些部位的皮膚的角質層。且由於外科摘取皮膚等方法會給使用者帶來負擔，故本發明實施時較佳係採用膠帶剝離、摩擦等可簡便地得到角質層的方法。特佳係膠帶剝離法。
各試樣的DJ-1蛋白質的表現量可藉由以往已知的方法進行測定。例如，基於與針對DJ-1蛋白質的抗
體的反應，可使用酶免疫分析法、放射免疫分析法、西方墨點法等方法。
將DJ-1蛋白質從採集的試樣用其自身已知的生物化學方法，例如凍融法、超音波破碎法、勻漿法來製備可溶性組分。萃取可溶性組分後快速測定DJ-1。
其次，DJ-1蛋白質的表現量多的人評價為對紫外線損傷的抵抗性强。
此外，基於DJ-1的測定結果，可指導需要注意曬傷的人注意室外活動。或者，從DJ-1的測定結果判斷為對紫外線損傷的抵抗性低時，可各自採取選擇紫外線遮蔽效果强的化妝品等對策。
其次，以往以含糊的標準進行的化妝品選擇的咨詢服務可以具有科學的根據來正確進行。
本申請發明藉由膠帶剝離等非侵襲式的方法安全且容易地採集皮膚角質層，使用該皮膚角質層在短時間內測定特定蛋白質的表現量。因此，可藉由化妝品櫃檯等簡單地測定，現場作為化妝品選擇的訊息來應用。基於該結果，也可表示適合的化妝品。
用於實施本發明的皮膚角質層的採集與蛋白質的萃取、DJ-1蛋白質表現量的測定均可藉由以下操作來實施。
(1)藉由膠帶剝離法的角質層採集
膠帶剝離法是指將膠帶黏貼於皮膚，藉由剝離膠帶來採集附著於黏著面的角質層的方法。
可使用市售的膠帶，例如，藉由將膠帶按壓於人們臉頰部使角質層附著於膠帶來採集。作為市售的膠帶，可列舉ASAHIBIOMED公司製角質層測試片、MORITEX公司製角質層封紙(seal)、PROMOTOOL公司製角質層測試片(圓盤型W、圓盤型G、PRO型)、Integral公司製Corneofix、3M公司製透明膠帶、3M公司製透明雙面膠等。
(2)從角質層進行蛋白質萃取用的緩衝液
為了從附著於膠帶的角質層萃取角質層蛋白質使用萃取緩衝液。作為萃取緩衝液，例如可例示PBS(含0.1%SDS)等。
(3)角質層蛋白質的萃取
將附著角質層的膠帶放入圓筒容器，藉由使用高速旋轉的均質化用研杵(以下稱作“研杵”)來摩擦黏著面，可迅速地萃取角質層蛋白質。膠帶的黏著面朝向圓筒容器內側，黏著面的相反面沿著圓筒容器的內側放入圓筒容器。藉由將與膠帶的黏著面相反側的面沿著圓筒容器的內側放入，可用研杵容易地摩擦黏著面。
或者，也可將附著角質層的膠帶浸入萃取緩衝液，用刮刀(scraper)摩擦來萃取角質層蛋白質，也可使用振蕩法、超音波法。或者，也可使用玻璃珠藉由漩渦混勻器(Vortex mixer)等裝置一邊振蕩一邊破碎來萃取。
(4)角質層蛋白質萃取液的回收
將角質層蛋白質萃取液靜置約1分鐘，使泡沫平靜化，其後，從圓筒容器吸取角質層蛋白質萃取液進行回收。
(5)角質層蛋白質中的DJ-1蛋白質表現量的分析
得到的角質層蛋白質萃取液中的DJ-1蛋白質可藉由免疫墨點法、ELISA法、抗體晶片法、FRET法等公知的方法進行定量分析。
以下，示出實施例來進一步說明本發明。
1.對紫外線照射的抵抗性與皮膚角質層的DJ-1蛋白質量變化的測定
調查19名男女受試者的由紫外線照射引起的皮膚泛紅的變化、照射後恢復的程度與DJ-1蛋白質的關係。
在具有健康肌膚的19名男女的上臂內側部使用紫外線照射裝置(DERMARAY、Terumo Clinical Supply Co.,Ltd.製)，以60mJ/cm2(1cm×1cm)來照射紫外線。在紫外線照射前及1、5、8、15天後用分光測色計(SM-500、柯尼卡美能達公司製)測定皮膚顏色，觀察皮膚狀態。此外，在紫外線照射前及照射8天後，使用角質層測試片(ASAHIBIOMED公司)藉由膠帶剝離法採集角質層。
在放入了玻璃珠與500μl之T-PER緩衝液(Thermo scientific)的試管中，放入採集了角質層的角質層測試片，用漩渦混勻器振蕩25分鐘來萃取角質層蛋白質。各樣品的蛋白量用BCA protein Assay Kit(Thermo Scientific)進行測
定。角質層萃取液中所含有的DJ-1蛋白質量使用Human Park7/DJ-1蛋白質DuoSet(R&D systems公司製)進行定量。蛋白質測定、DJ-1蛋白質的測定根據試劑盒的測定實驗指南進行。DJ-1蛋白質量用每1μg蛋白質的DJ-1量(pg/μg蛋白質)表示。
(1)伴隨紫外線照射的泛紅(發紅)變化與DJ-1蛋白質量的關係分析
根據作為紫外線照射第15天的泛紅指標的△a*值分為以下2組。
“泛紅沒有恢復”：第15天△a*值為1以上的受試者(7名)
“泛紅恢復”：第15天△a*值小於1的受試者(12名)
且評價為“泛紅恢復”的受試者可以說具有紫外線抵抗性。
“泛紅沒有恢復”組的DJ-1蛋白質的測定結果：DJ-1蛋白質中央值：1.60pg/μg蛋白質、平均值：1.52pg/μg蛋白質
“泛紅恢復”組的DJ-1蛋白質的測定結果：DJ-1蛋白質中央值：2.59pg/μg蛋白質、平均值：2.66pg/μg蛋白質
兩組間的顯著性差異檢驗使用曼-惠特尼(Mann-Whitney)U檢驗法進行。
兩組的DJ-1蛋白質的測定值存在顯著性差異，“泛紅恢復”組的受試者的DJ-1蛋白質與“泛紅沒有恢復”組的受試者相比顯示出高的值。其邊界值為2pg/μg蛋白質左右。兩組的DJ-1蛋白質量的比較與檢驗結果如第1圖所示。
(2)根據紫外線照射後“泛白“的恢復程度的分析
根據第15天的△L*值分為以下2組。
與紫外線照射前相比“泛白沒有恢復”：第15天△L*值小於-1的受試者(6名)
與紫外線照射前相比“泛白恢復”：第15天△L*值為-1以上的受試者(13名)
且評價為“泛白恢復”的受試者可以說具有紫外線抵抗性。
“泛白沒有恢復”：DJ-1蛋白質中央值：1.59pg/μg蛋白質、平均值：1.46pg/μg蛋白質
“泛白恢復“：DJ-1蛋白質中央值：2.11pg/μg蛋白質、平均值：2.60pg/μg蛋白質
兩組間的顯著性差異檢驗使用曼-惠特尼U檢驗法進行。
兩組的DJ-1蛋白質的測定值存在顯著性差異，“泛白恢復”組的受試者的DJ-1蛋白質與“泛白沒有恢復”組的受試者相比顯示出高的值。其邊界值為2pg/μg蛋白質左右。兩組的DJ-1蛋白質量的比較與檢驗結果如第2圖所
示。
從以上1.2.的分析結果可知，DJ-1蛋白質的表現量可成為從曬傷的恢復能力的指標。
(3)根據DJ-1蛋白質初始值的“泛紅”、“泛白”的分析
根據紫外線照射第0天的DJ-1蛋白質量(初始值)分為上位30%、下位30%的受試者，比較分析“泛紅”與”泛白”的狀態。分類為“DJ-1蛋白質少”的6名受試者的DJ-1蛋白質初始值分布於0.65至1.59pg/μg蛋白質。
另一方面，分類為“DJ-1蛋白質多”的6名受試者的DJ-1蛋白質初始值分布於2.87至4.85pg/μg蛋白質。
表示紫外線照射後的皮膚“泛紅”的△a*的變化如第3圖所示。可確認紫外線照射15天後，DJ-1的初始值高的組表示“泛紅”的△a*值降低至0，從發紅得到恢復。另一方面，DJ-1的初始值低的組在紫外線照射15天後△a*值幾乎沒有降低。紫外線照射第15天的DJ-1高的組與低的組的泛紅的差別用曼-惠特尼U檢驗在5%的顯著性水平(significance level)上顯著。由此可知，DJ-1的初始值高的組具有從紫外線損傷的恢復力。
表示紫外線照射後的皮膚“泛白”的△L*的變化如第4圖所示。如第4圖所示，紫外線照射24小時後皮膚的”泛白”程度為DJ-1的初始值高的組與DJ-1的初始值低的組相比顯示出高的值。由此可知，DJ-1高的組比DJ-1低的組更具紫外線抵抗性。
此外，可確認紫外線照射15天後，DJ-1的初始值高的組表示“泛白”的△L*值上升且大致恢復至初始值。另一方面，DJ-1的初始值低的組在紫外線照射15天後△L*值幾乎沒有變化。紫外線照射第15天的DJ-1高的組與低的組的△L*的差別用曼-惠特尼U檢驗在5%的顯著性水平上顯著。由此可知，DJ-1的初始值高的組具有從紫外線損傷的恢復力。
從以上的紫外線照射後的皮膚“泛紅”變化、”泛白”變化與DJ-1初始值的分析結果可知，將DJ-1作為指標可評價對紫外線損傷的皮膚的抵抗性與恢復性。此外，預測其抵抗性的邊界值為將DJ-1作為指標時的2pg/μg蛋白質左右。
2.隨機抽選的205名的DJ-1蛋白質量的分布與紫外線損傷抵抗性的預測
(1)試驗試樣的採集
將隨機抽選的205名女性作為對象，從臉頰藉由膠帶剝離法採集角質層樣品。樣品為1個部位採集1張。
(2)角質層中的DJ-1測定
在放入了玻璃珠與500μl之T-PER緩衝液(Thermo scientific公司)的試管中，放入採集了角質層的角質層測試片，用漩渦混勻器振蕩25分鐘來萃取角質層蛋白質。各樣品的蛋白量用BCA protein Assay Kit(Thermo Scientific公司)進行測定。測定為在10μl之角質層樣品中加入200μl之按照試劑A：試劑B=50：1混和的液體，在60℃孵育30分
鐘後，測定562nm處的吸光度。同時，用牛血清白蛋白(BSA)製作標準曲線。從該標準曲線與吸光度的值計算蛋白量。
角質層萃取液中所包含的DJ-1量使用Human Park7/DJ-1 DuoSet(R&D systems公司)進行定量。將測定結果作為以0.5pg/μg蛋白質為單位的人數及累計率示於第5圖。
如第5圖所示，隨機抽取的205名的DJ-1蛋白質的角質層內的表現量分布於從0.29pg/μg蛋白質至8.8pg/μg蛋白質的廣範圍。平均值為2.6pg/μg蛋白質。
將藉由1的試驗所預測的2pg/μg蛋白質作為紫外線損傷抵抗性的邊界值時，預測約40%的受試者紫外線損傷的抵抗性低。
Claims (3)
- 一種對紫外線損傷的抵抗性的評價方法，其特徵係，測定皮膚角質層的DJ-1蛋白質的表現量。
- 如申請專利範圍第1項所述的評價方法，其具備下列步驟：採集受試者評價對象部位的角質層的採集步驟、測定藉由前述採集步驟採集的角質層中的DJ-1表現量的測定步驟、將藉由前述測定步驟測定的DJ-1蛋白質的表現量與樣本組的前述評價對象部位角質層的DJ-1的表現量分布進行比較的比較步驟。
- 如申請專利範圍第2項所述的評價方法，其中，採集皮膚角質層的步驟係藉由膠帶剝離法進行。
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