TW201427725A - 抗微生物的眼用裝置 - Google Patents

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Abstract

本發明提供抗微生物的眼用裝置，諸如隱形眼鏡、眼部植入物、眼部繃帶及人工水晶體，其包含水凝膠及抗微生物有效量之非共價連接至水凝膠之ε聚離胺酸。

Description

抗微生物的眼用裝置
本發明之領域為由水凝膠及ε-聚離胺酸製成之抗微生物的眼用裝置。
ε-聚離胺酸為L-離胺酸之約25-35個殘基之均聚物，其中L-離胺酸之ε-胺基與羧基鍵聯。ε-聚離胺酸為由鏈黴菌(Streptomyces)屬產生之天然存在之聚合物。其具有廣效抗微生物活性且已在日本廣泛用作食物防腐劑並用作多種消費型產品之添加劑。已描述其於隱形眼鏡護理液中之用途(參見例如美國專利第6,187,264號及美國專利公開案第2005/0074467號)。已報導由ε-聚-L-離胺酸-接枝-甲基丙烯醯胺製成之抗微生物水凝膠(Zhou等人，Biomaterials 32(2011)2704-2712)。美國專利公開案第2007/0149428號中已描述隱形眼鏡包裝，其包括密封容器，該密封容器含有於包含穩定劑之無菌溶液中的由矽氧水凝膠共聚物製成之隱形眼鏡，該穩定劑可與水凝膠共聚物形成離子錯合物或氫鍵。美國專利公開案第2009/0100801號中已描述用於儲存離子水凝膠鏡片之封裝系統及方法，其使用水性封裝溶液，該水性封裝溶液包括磷醯膽鹼聚合物且另外可包括緩衝劑。其他背景公開案包括美國專利公開案第2012/0074352號、美國專利公開案第2011/0071091號、美國專利公開案第2005/0074467號、美國專利公開案第2004/0135967號、美國專利第4,168,112號、美國專利第7,282,214號、美國專利第7,402,318號、EP專利第1328303B1號及PCT公開案第WO94/13774號。
在一個態樣中，本發明提供一種浸入封裝溶液中且密封於包裝中之抗微生物的隱形眼鏡，該隱形眼鏡包含水凝膠及抗微生物有效量之ε聚離胺酸(εPLL)。有利地，隱形眼鏡包含第一聚合組分，其為水凝膠；及第二聚合組分，其包含抗微生物有效量之ε聚離胺酸(εPLL)。在另一態樣中，本發明提供一種密封包裝，其含有浸入封裝溶液中之抗微生物的隱形眼鏡，該隱形眼鏡包含水凝膠及抗微生物有效量之ε聚離胺酸(εPLL)。有利地，εPLL(或第二聚合組分)非共價連接至水凝膠(或第一聚合組分)。
圖1描繪用於測試隱形眼鏡上之生物膜形成的配置。
本文揭示抗微生物的眼用裝置。眼用裝置包含水凝膠及抗微生物有效量之非共價連接至水凝膠之ε-聚離胺酸(εPLL)。εPLL為聚合組分或聚合組分之一部分，其不同於形成水凝膠之聚合組分。雖然水凝膠聚合組分(第一聚合組分)及包含εPLL之聚合組分(第二聚合組分)可例如藉由物理或靜電相互作用彼此非共價連接且此為有利的，但其並未彼此共價鍵聯且保持為隱形眼鏡之獨立的相異組分。本文例示隱形眼鏡，然而，可根據本發明製造由水凝膠製成之其他類型之眼用裝置，諸如眼部植入物、眼部繃帶及人工水晶體。提供未配戴之眼用裝置(亦即，其為先前尚未由患者使用之新裝置)，將其密封於包裝中，諸如泡殼包裝、玻璃小瓶或其他適合容器，該包裝含有其中浸有眼用裝置之封裝溶液。
水凝膠可藉由使單體混合物聚合形成聚合產物且使該聚合產物水合以獲得水凝膠來製造。如本文所用之術語「單體混合物」係指可聚合單體與任何其他成分(包括非可聚合成分)之混合物，使其經受聚 合條件以形成聚合產物。術語「聚合產物」係指乾燥(亦即，非水合)聚合物，接著使其與一或多種液體接觸以自聚合物水合並萃取任何未結合之單體或寡聚物且形成水凝膠。術語「單體」係指能夠在聚合反應中與相同或不同之其他分子反應形成聚合物或共聚物之任何分子。因此，該術語涵蓋可聚合預聚物及大分子單體，除非另有指示，否則單體並無尺寸限制。
製造水凝膠眼用裝置之方法在此項技術中為熟知的。例示性方法描述於Iwata等人之美國專利第6,867,245號、Ueyama等人之美國專利第8,129,442號、Kindt-Larsen等人之美國專利第4,889,664號、Higuchi之美國專利第3,630,200號及Benjamin之美國專利第6,217,896號中。在隱形眼鏡之狀況下，所謂的「習知水凝膠」通常由單體混合物形成，該單體混合物包含諸如甲基丙烯酸2-羥乙酯(HEMA)或乙烯醇之親水性單體，視情況與其他單體組合，且不含矽氧烷(亦即，包含至少一個Si-O基團之分子)。矽氧水凝膠係由包含至少一種可聚合矽氧烷單體之單體混合物形成。習知水凝膠之實例包括愛他非爾康A(etafilcon A)、奈爾菲康A(nelfilcon A)、眼菲爾康D(ocufilcon D)、奧馬菲康A(omafilcon A)、奧馬菲康D(omafilcon D)及多美康(polymacon)。矽氧水凝膠之實例包括巴拉菲康A(balafilcon A)、科姆菲康A(comfilcon A)、伊恩菲康A(enfilcon A)、洛曲菲康A(lotrafilcon A)及塞諾菲康A(senofilcon A)。上文所提及之水凝膠及本文未特定提及之任何其他適合水凝膠可用於本發明之抗微生物的眼用裝置中。在一特定實例中，抗微生物的眼用裝置為矽氧水凝膠隱形眼鏡。在多個實例中，矽氧水凝膠隱形眼鏡為長戴型隱形眼鏡，患者連續配戴其至少24小時、5天、7天或14天。在另一實例中，隱形眼鏡為日戴型鏡片，患者在日間配戴其且每晚將其儲存於欲用於隱形眼鏡儲存之溶液中。在另一實例中，隱形眼鏡為日拋型鏡片，患者在清醒時 配戴其，在睡覺前移除並拋棄，且每日更換新的未配戴之鏡片。在本發明通篇，提及「實例」、「一實例」、「一個實例」、「一特定實例」或類似片語欲介紹水凝膠、隱形眼鏡、εPLL、封裝溶液、可聚合組合物、製造方法等(視上下文而定)之特徵，其可與先前所述或隨後所述之實例(亦即特徵)之任何組合進行組合，除非特徵之特定組合為互相排斥的，或若上下文另有指示。
εPLL(CAS 28211-04-3號)通常作為在約25個至約35個離胺酸(LYS)殘基範圍內之均聚物可購得。可使用εPLL之天然存在之均聚物之所有部分。或者，可在使用前移除並拋棄εPLL之所選部分。舉例而言，由具有至少27個LYS殘基或至少29個LYS殘基之均聚物組成之εPLL可連接至水凝膠。在另一實例中，連接至水凝膠之εPLL可由不多於33個LYS殘基或不多於31個LYS殘基組成。在另一實例中，連接至水凝膠的εPLL或第二聚合組分之εPLL部分由在27個至33個LYS殘基範圍內之均聚物組成。如本文所用之術語εPLL亦包括εPLL之衍生物，其限制條件為均聚物之衍生形式保留抗微生物活性。第二聚合組分可包括併入較大化合物中之εPLL或其衍生物。舉例而言，在併入水凝膠中之前，化學部分可鍵聯至εPLL以賦予所要特性。在一個實例中，εPLL可共價連接至疏水性部分以改良其與製造水凝膠時所用之疏水性單體混合物的可混溶性或減緩其自水凝膠中釋放之速率。在另一實例中，εPLL可鍵聯至另一聚合物，從而提供雙功能嵌段共聚物，諸如εPLL鍵聯至親水性聚合物會增強隱形眼鏡之舒適性，同時提供抗微生物作用。在其他實例中，εPLL由ε-L-離胺酸均聚物組成，亦即，其未經衍生。如本文所用之術語「包括εPLL之聚合組分」包括ε-L-離胺酸之均聚物、ε-L-離胺酸之衍生聚合物、包括ε-L-離胺酸聚合物及另一聚合物之嵌段共聚物及包括鍵聯至ε-L-離胺酸聚合物之非聚合部分(例如疏水性部分)之組分，例如作為存在於水凝膠中之聚 合組分的組成部分。應瞭解，下文提及「εPLL」通常為「包含εPLL之聚合組分」的簡寫。儘管術語「εPLL」可在一些情形中僅指ε-L-離胺酸之均聚物或其衍生物，但若情形允許，則術語「εPLL」在下文中應理解為指ε-L-離胺酸聚合物與如上文所定義之包括εPLL之聚合組分。類似地，提及「水凝膠」係指聚合水凝膠組分。
隱形眼鏡包含水凝膠及抗微生物有效量之ε聚離胺酸(εPLL)。通常，εPLL存在於水凝膠中。有利地，εPLL係藉由εPLL維持抗微生物活性之任何非共價機制連接至水凝膠。片語「連接至」不欲限制眼用裝置包含εPLL之方式。舉例而言，εPLL若在水凝膠之聚合物網路內物理纏結，及/或藉助於水凝膠與水凝膠初始浸入之封裝溶液之間的濃度梯度而吸收並保留於水凝膠之孔中，及/或因疏水性相互作用而由水凝膠保留，則認為其連接至水凝膠。如本文所用之術語「非共價連接」包括藉由靜電相互作用而連接，包括存在於水凝膠中之帶負電基團與存在於εPLL上之帶正電胺基之間的離子鍵結。εPLL可例如藉由物理或靜電相互作用連接至水凝膠。εPLL無需均勻地存在於整個水凝膠中。舉例而言，εPLL可主要存在於水凝膠之表面上，或可依較高濃度存在於水凝膠之表面上，或可依較高濃度存在於水凝膠之主體中。包括εPLL之聚合組分及水凝膠組分當在本發明之隱形眼鏡中彼此連接時保持為相異的，且並非由共價鍵彼此鍵聯，例如作為單一分子之一部分或整合至相同交聯基質中。
水凝膠視情況包含帶負電基團。帶負電基團以離子方式結合至εPLL且有助於εPLL非共價連接至水凝膠。有利地，水凝膠包含以離子方式結合至εPLL之帶負電基團。在一個實例中，水凝膠包含εPLL上之一級胺基以離子方式結合之帶負電基團。具有帶負電基團之水凝膠可藉由在用於製造水合形成水凝膠之聚合產物的單體混合物中包括陰離子單體來製備。或者，如下文進一步描述，可在形成聚合產物之 後添加帶負電基團。適合之帶負電基團包括羧酸根基團、磷酸根基團、膦酸根基團、膦酸基、磺酸根基團、硫酸根基團及亞硫酸根基團。包含羧酸根基團之水凝膠尤其適用於本發明。
適用於單體混合物中之陰離子單體可包含一或多個羧酸根基團、磷酸根基團、膦酸根基團、膦酸基、磺酸根基團、硫酸根基團、亞硫酸根基團及其組合。該等基團通常在pH 7下帶負電。可使用之含羧酸之陰離子單體的非限制性實例包括(甲基)丙烯酸、丙烯酸、衣康酸、丁烯酸、肉桂酸、乙烯基苯甲酸、反丁烯二酸、順丁烯二酸、反丁烯二酸之單酯，及N-乙烯氧基羰基-L-丙胺酸；含磷酸根基團之陰離子單體包括丙烯酸2-羥乙酯磷酸酯、丙烯酸4-羥丁酯磷酸酯及乙烯基磷酸酯；且含磺酸根基團之單體包括苯乙烯磺酸酯、2-丙烯醯胺基-2-甲基丙烷磺酸、乙烯基磺酸酯及甲基丙烯酸磺乙酯。在一個特定實例中，含羧酸之陰離子單體為(甲基)丙烯酸。術語「陰離子單體」亦包括可經歷水解以在約pH 7下提供負電荷之單體。舉例而言，甲基丙烯酸三甲基矽烷酯(TMSMA)可包括於單體混合物中且經聚合。當使所得聚合產物水合時，三甲基矽烷基水解產生甲基丙烯酸(亦即，經聚合之甲基丙烯酸單體之結構)。
有利地，一或多種陰離子單體以一定量包括於單體混合物中，該量將提供離子含量自約0.1%、0.3%、0.5%、1.0%或1.5%至約2.0%、2.2%、2.5%或3.0%之本發明水凝膠。如本文所用之%離子含量係由式I確定：Σ( a n × b n /c n )×89=%離子含量 (I)
其中 a n 為單體混合物中所用之離子單體n之重量百分比(如下文所定義)， b n 為在pH 7下單體n上帶負電基團之數目(例如，單體中羧酸根基團、磷酸根基團、膦酸根基團、膦酸基、磺酸根基團、硫酸根基團及亞硫酸根基團之數目)，且 c n 為離子單體n之分子量。若單體混合物 中使用一種以上陰離子單體，則水凝膠之%離子含量為由各陰離子單體n提供之%離子含量之總和。單體混合物中陰離子單體n之重量百分比係相對於併入水凝膠中之單體混合物之所有組分的重量。換言之，在重量百分比確定中不包括未併入最終水凝膠產物中之單體混合物之成分，諸如在製造製程期間自水凝膠中移除之稀釋劑。式I針對分子量及電荷相對於(甲基)丙烯酸之差異作調整，(甲基)丙烯酸為習知水凝膠隱形眼鏡中常用之陰離子單體，其分子量為89且具有一個離子基團。因此，舉例而言，由包含2.0重量% N-乙烯氧基羰基-L-丙胺酸(MW=159，1個離子基團)且不含其他陰離子單體之組合物製備之水凝膠的離子含量計算如下：(2.0/159)×(89)=1.1%離子含量。由包含2.0重量%衣康酸(MW=130，2個離子基團)且不含其他陰離子單體之組合物製備之水凝膠的離子含量計算如下：(2.0×2/130)×89=2.7%離子含量。水凝膠鏡片之離子含量已影響鏡片吸收並釋放εPLL之能力。吾等已發現，可藉由平衡鏡片之水凝膠之離子含量至上文所述之範圍內來達成εPLL的緩釋。
在本說明書通篇，當提供一系列下限範圍及一系列上限範圍時，涵蓋所提供之範圍之所有組合，如同明確列出各組合一般。舉例而言，在離子含量百分比之上述清單中，涵蓋全部20種可能之離子含量百分比範圍(亦即0.1-2.0%、0.3-2.0%...1.5%-2.5%及1.5%-3.0%)。此外，在本發明通篇，除非上下文另有規定，否則當一系列值在第一值之前出現限定詞時，該限定詞欲亦暗示可出現在該系列中之各後續值之前。舉例而言，對於上文所列之值，預期限定詞「自約」亦暗示可出現在值0.3、0.5、1.0及1.5之前，且限定詞「至約」亦暗示可出現在值2.2、2.5及3.0之前。在一特定實例中，水凝膠之離子含量在1.5%至2.2%或1.6%至2.0%之範圍內。吾等已驚訝地發現，離子含量在此範圍內之水凝膠隱形眼鏡可緩釋抗微生物有效量之εPLL持續至 少7天。
替代地，或除在單體混合物中包括陰離子單體以外，可在單體混合物聚合之後將帶負電基團併入水凝膠中。舉例而言，可使用電漿處理以使陰離子單體連接至聚合產物或水凝膠之表面上(參見例如Chen等人之美國專利第4,143,949號及Claude等人之美國公開案第2008/0245474號)。在另一方法中，將包含諸如羥基或胺基之反應性官能基的單體包括於單體混合物中。可隨後經由反應性官能基使所得聚合產物結合至帶負電化合物。
可簡單地藉由將聚合產物或水凝膠浸入包含εPLL之封裝溶液中而使εPLL連接至水凝膠。若如上文所述，水凝膠含有帶負電基團，則其可與εPLL之一級胺基以離子方式結合。有些沒有帶負電基團之水凝膠亦可自封裝溶液中吸收抗微生物有效量之εPLL。舉例而言，由於封裝溶液與水凝膠之間呈εPLL濃度梯度，故水凝膠會吸收有效量之εPLL，且因疏水性相互作用或其他物理相互作用而保留。舉例而言，吾等已發現，不具有帶負電基團之伊恩菲康A可自包含500ppm εPLL之PBS中吸收抗微生物有效量之εPLL。吾等亦已發現，奧馬菲康A(一種由包含HEMA及兩性離子單體(甲基丙烯醯氧基乙基磷醯膽鹼(MPC))之單體混合物製成之水凝膠)可自包含500ppm εPLL之PBS中吸收抗微生物有效量之εPLL。水凝膠視情況包含磷醯膽鹼基團。兩性離子磷醯膽鹼基團以離子方式結合至εPLL且有助於εPLL非共價連接至水凝膠。有利地，水凝膠包含以離子方式結合至εPLL之磷醯膽鹼基團。
在一個實例中，封裝溶液在即將與水凝膠或聚合產物接觸之前，包含至少50ppm、100ppm、150ppm、200ppm、250ppm或300ppm至約600ppm、800ppm、1000ppm、1500ppm或2000ppm之量的εPLL。如本文所用，包含500ppm εPLL之溶液含有500μg/ml εPLL。 儘管在此等範圍內之εPLL濃度將對隱形眼鏡誘發之細菌性角膜炎中最常牽涉之眼部病原菌極其有效，但高於2000ppm之濃度對眼部組織無毒且無刺激，且可用於需要較高濃度之εPLL的實例中。在將水凝膠或聚合產物浸入封裝溶液中之後，有些、大部分或所有εPLL會非共價連接至水凝膠，藉此降低溶液中εPLL之濃度。在將水凝膠浸入封裝溶液中之後，將包裝密封且視情況滅菌。適合之滅菌方法包括高壓滅菌、γ輻射、電子束輻射、紫外輻射，等。在一些實例中，可使用無菌條件製造並組合水凝膠與封裝溶液，此時則不需要封裝後之滅菌步驟。
吾等已發現，藉由降低常用於隱形眼鏡之封裝溶液之離子強度，可顯著增加水凝膠對εPLL之吸收及/或保留，從而增強生物活性。舉例而言，奧馬菲康A隱形眼鏡當與離子強度為約0.2之500ppm εPLL之PBS溶液一起封裝並高壓滅菌時，每個鏡片吸收約5μg εPLL。當使用與104個細菌接種菌之24小時培育在實質上如下文實例5中所述之活體外生物活性分析中測試時，鏡片造成綠膿桿菌(Pseudomonas aeruginosa，PA)完全殺滅，金黃色葡萄球菌(Staphylococcus aureus，SA)小於對數1之殺滅值，及黏質沙雷氏菌(Serratia marcescens，SM)未偵測到殺滅。相比之下，在離子強度為約0.02之含2%山梨糖醇之TRIS緩衝液中封裝並高壓滅菌之相同奧馬菲康A鏡片的每個鏡片吸收約120μg εPLL且造成SM約對數4之殺滅值。因此，在多個實例中，封裝溶液之離子強度小於約0.15、0.10或0.05，如由以下等式計算：
其中c i為離子i之莫耳濃度(mol．dm-3)，z i為彼離子之電荷數，且總和係以封裝溶液中之所有離子計。
為降低離子強度同時維持適當滲透性(osmolality)在約200、250或270mOsm/kg至約310、350或400mOsm/kg之範圍內，可將通常用作隱形眼鏡封裝溶液中之張力劑的氯化鈉用諸如山梨糖醇之非電解質張力劑替換，如上文所指示。可用於封裝溶液中之其他非電解質張力劑包括甘露糖醇、葡萄糖、甘油、丙二醇、木糖醇及肌醇。另外或替代地，可藉由用諸如TRIS及/或三甲基甘胺酸(tricine)之較低離子強度緩衝液替代習知隱形眼鏡封裝溶液中所用之磷酸鹽或硼酸鹽緩衝液來降低封裝溶液之離子強度。下文之實例8進一步展示，降低包含εPLL之封裝溶液之離子強度可使得水凝膠對εPLL之吸收增加。
在一些實例中，封裝溶液由緩衝劑、張力劑及視情況存在之εPLL之水溶液組成，或基本上由其組成。在其他實例中，封裝溶液含有其他試劑，諸如一或多種其他抗微生物劑、舒適劑、親水性聚合物或界面活性劑或防止鏡片黏著至容器之其他添加劑。封裝溶液之pH值通常在約6.8或7.0至約7.8或8.0之範圍內。
εPLL可連接至水凝膠之另一種方式為在單體混合物中包括εPLL。在單體混合物聚合之後，εPLL纏繞於水凝膠之聚合物網路內，且由於其非共價連接至水凝膠，故εPLL可經水凝膠之孔隙遷移至表面，在該表面處其可提供抗微生物作用。
亦可藉由在足以使聚合產物水合並吸收抗微生物有效量之εPLL的條件及時間下將聚合產物浸入包含εPLL之水溶液中，使εPLL連接至水凝膠。或者，可使聚合產物水合形成水凝膠，接著在足以使水凝膠吸收抗微生物有效量之εPLL的條件及時間下將其浸入包含εPLL之溶液中。可將所得水凝膠封裝於不含εPLL或含有額外εPLL之封裝溶液中。
如本文所用之「抗微生物有效量之εPLL」為當與104 CFU PA(亦即低接種量)一起培育24小時後使用活體外生物活性分析進行測試時 與對照水凝膠相比造成綠膿桿菌(PA)至少對數2之殺滅值的εPLL量。如本文所用之「活體外生物活性分析」意謂實質上如下文實例5中所述之分析，且「對照水凝膠」意謂不包含εPLL，但在其他方面與在活體外生物活性分析中測試之含εPLL水凝膠實質上相同之水凝膠。此外，除非另有指示，否則本文中提及對生物體之「對數殺滅值」意謂在與104 CFU生物體一起培育24小時後使用活體外生物活性分析獲得之對數殺滅值。在一些實例中，含εPLL水凝膠造成PA至少對數4之殺滅值。在其他實例中，含εPLL水凝膠當與107 CFU生物體(亦即高接種量)一起培育24小時後在活體外生物活性分析中測試時造成PA至少對數4之殺滅值。在其他實例中，當與低接種量之PA或甚至高接種量之PA一起培育24小時後在活體外生物活性分析中測試時在含εPLL水凝膠上未偵測到活PA，而對照鏡片支持PA生長。在該等實例中，據稱抗微生物水凝膠造成PA完全殺滅。在多個實例中，抗微生物水凝膠造成使用低接種量或甚至高接種量之黏質沙雷氏菌(SM)及/或金黃色葡萄球菌(SA)至少對數1之殺滅值或對數2之殺滅值。如本文所用之SA、SM及PA係指實例5之表3中所列之此等細菌之菌株，或對抗微生物劑之敏感度與表3中所列之菌株實質上相同的等效菌株。
水凝膠在經受下文實例4中所述之活體外εPLL釋放條件，在下文中稱作「活體外釋放分析」之後可保留抗微生物有效量之εPLL。如本文所用之εPLL釋放時間係根據活體外釋放分析。因此，舉例而言，據稱在εPLL釋放24小時後造成PA對數2之殺滅值之水凝膠意謂如下水凝膠：當對其進行活體外εPLL釋放分析24小時且此後對活體外生物活性進行測試時造成PA對數2之殺滅值。在一些實例中，水凝膠在εPLL釋放48小時、72小時、96小時、120小時或甚至168小時後造成PA、SM及/或SA至少對數2之殺滅值。儘管本文所述之抗微生物的眼用裝置適合於所有配戴模態，但在εPLL釋放48小時後保留抗微生 物有效量之εPLL的水凝膠可尤其適合於長戴。視情況，可使用實質上如下文實例6中所述之生物膜分析來量測在εPLL釋放之後水凝膠之抗微生物有效性。在多個實例中，抗微生物水凝膠包含至少約0.05重量%、0.1重量%、0.2重量%、0.5重量%或1.0重量% εPLL及至多約2.0重量%、3.0重量%或4.0重量% εPLL，其中εPLL之重量%係基於水凝膠之總乾重。對於水凝膠隱形眼鏡，抗微生物有效量之非共價連接之εPLL通常為至少約5μg、10μg、25μg、50μg、100μg或150μg εPLL及至多約300μg、400μg、500μg或600μg。儘管在此等範圍內之εPLL量通常將對隱形眼鏡誘發之細菌性角膜炎中最常牽涉之眼部病原菌極其有效，但高於600μg之量對眼部組織無毒且無刺激，且可用於需要較高量之εPLL的實例中。
在一些實例中，水凝膠具有以下釋放型態：其中εPLL釋放持續至少2小時，從而產生持續抗微生物活性。如本文所用，提及所釋放之εPLL的量係指如在活體外釋放分析中所測試，自水凝膠中釋放持續既定持續時間之εPLL的量。若在活體外釋放分析之既定持續時間結束與下一持續時間之間εPLL的量顯著增加，則據稱水凝膠展現εPLL之「緩釋」持續至少彼既定持續時間。舉例而言，如使用活體外釋放分析所測定，若水凝膠在0-2小時之間釋放30μg εPLL，且在2-4小時之間釋放額外10μg εPLL，則據稱水凝膠持續緩釋εPLL至少2小時。在一些實例中，水凝膠持續緩釋εPLL至少4小時、6小時、8小時或24小時。通常，εPLL釋放之初始速率相對較高。此有利之處在於在初始插入眼用裝置後當病原菌引入最有可能因操作而發生時，其提供εPLL釋放之爆發(burst)。可平衡水凝膠之離子含量及封裝溶液中εPLL之濃度以提供所需εPLL釋放型態。在一個實例中，水凝膠在2小時內釋放至少1μg、5μg、10μg、20μg、30μg或40μg εPLL及至多約60μg、80μg或100μg εPLL。在另一實例中，水凝膠展現εPLL之緩 釋，從而經2小時釋放上述量之εPLL且在2小時與4小時之間釋放額外1μg、5μg、10μg或20μg及至多約30μg、40μg或60μg εPLL。在一些實例中，水凝膠具有以下釋放型態：其中εPLL釋放持續至少12小時，亦即，如使用活體外釋放分析所測定，水凝膠在12與24小時時間點之間展現顯著εPLL釋放。因此，包含水凝膠之隱形眼鏡當配戴過夜時可持續具有抗微生物作用。吾等已驚訝地發現，封裝於包含約200至約1000ppm εPLL之溶液中的離子含量為約1.6%至約2.0%之水凝膠隱形眼鏡可經受活體外釋放持續7天且保持為抗微生物有效的。此在實例6中展示。
水凝膠可視情況包含第二抗微生物劑以增強其抗微生物特性。吾等已發現，將第二抗微生物劑併入水凝膠中可產生協同抗微生物作用。舉例而言，包含約10μg聚四級銨鹽-1(polyquaternium-1，PQ-1)且不含其他抗微生物劑之離子矽氧水凝膠隱形眼鏡對SA或SM無顯著活性，如與107個接種菌一起培育24小時後使用生物活性分析所測定(描述於實例7中)。包含約200μg εPLL且不含其他抗微生物劑的相同類型之隱形眼鏡造成SA約對數2之殺滅值及SM約對數1.5之殺滅值。當隱形眼鏡包含10μg PQ-1與200μg εPLL時，其可造成SA約對數2.5之殺滅值及SM對數4之殺滅值。據稱隱形眼鏡包含協同增加其對SA及SM之抗微生物活性之量的PQ-1，此係因為對此等生物體之抗微生物活性顯著高於包含εPLL且不含PQ-1之鏡片與包含PQ-1且不含εPLL之鏡片的組合活性。亦可使用實例6之活體外生物膜分析來測試由第二抗微生物劑提供之抗微生物活性的協同增加。可併入水凝膠中之其他第二抗微生物的實例包括其他抗微生物肽(例如防禦素(defensin))、聚六亞甲基雙胍(polyhexamethylene biguanide，PHMB)、阿來西定(alexidine)及其類似物。在一特定實例中，水凝膠包含陰離子組分、εPLL及一定量之第二抗微生物劑以協同增加對SA或SM之抗微生物活 性，如活體外生物膜分析所測定。
本文所述之抗微生物的眼用裝置對其欲接觸之眼部組織無刺激且無毒。舉例而言，接觸眼睛前段之隱形眼鏡對角膜上皮或結膜無刺激。根據ISO 10993(ANSI/AAMI/ISO 10993-5：Biological evaluation of medical devices-Part 5：Tests for in vitro cytotoxicity,1999)之活體外細胞毒性測試公認為預測眼用裝置之活體內生物相容性。簡言之，在隱形眼鏡之狀況下，自鏡片之封裝溶液中移出鏡片，且在未沖洗或洗滌之情況下，藉由與0.8mL MEM一起與5%小牛血清直接接觸而置放於L929細胞之匯合單層上。在37℃下於5% CO2中培育24小時後，依照USP準則(USP<87>Biological Reactivity；United States Pharmacopeia 32/National Formulary 27,United States Pharmacopeial Convention,Rockville,MD,2009)，根據細胞病變評分法，由鏡片下方或周圍之細胞死亡區域對細胞毒性進行評分。如本文所用，若使用此分析將水凝膠之細胞病變等級評為2或小於2，則認為該水凝膠為「眼用可接受的」。理想地，眼用裝置之細胞病變等級將評為1或0，且當在使用104個接種菌及24小時培育之活體外生物活性分析中測試時提供綠膿桿菌之至少對數4之殺滅值。
吾等已發現，將抗微生物有效量之εPLL併入隱形眼鏡中可在對鏡片之物理特性(諸如光學清晰度、模數、可濕性等)無不利影響之情況下達成。舉例而言，本文所述之隱形眼鏡為光學透明的，如根據ISO 18369所量測，其在380nm至780nm之間的透光度為至少93%、95%或97%。
鑒於前述內容，應瞭解，習知製造方法可用於製造本文所述之抗微生物的眼用裝置。因此，本發明之一個態樣為一種製造未配戴之抗微生物的隱形眼鏡之方法，該方法包含：使單體混合物聚合得到鏡片形聚合產物；視情況使聚合產物水合形成水凝膠；將水凝膠或聚合 產物浸入含有封裝溶液之包裝中；及密封該包裝，其中抗微生物有效量之εPLL非共價連接至水凝膠。在一個實例中，εPLL存在於其中浸有水凝膠之封裝溶液中。因此，本發明之一個態樣為一種製造經封裝之抗微生物的水凝膠隱形眼鏡之方法，其包括使鏡片形聚合產物或水凝膠隱形眼鏡與包含εPLL之封裝溶液接觸之步驟。鏡片形聚合產物與封裝溶液之接觸可例如使得隱形眼鏡水合且εPLL連接至所得水凝膠。與鏡片形聚合產物或水凝膠隱形眼鏡接觸之封裝溶液可例如包括約50ppm至約10,000ppm、尤其約100ppm至約600ppm εPLL。在另一實例中，εPLL為單體混合物之組分。在另一實例中，在聚合後製程步驟中εPLL連接至水凝膠，連接至未水合或水合之聚合產物，隨後浸入封裝溶液中。製造方法可視情況包含例如藉由高壓滅菌對密封包裝進行滅菌之額外步驟。一般而言，最終製造產物包括至少一個密封容器，其含有根據上述實例浸入水性鏡片封裝溶液中之未使用之隱形眼鏡。密封容器可為密封式泡殼包裝，其中含有隱形眼鏡之凹孔由金屬或塑膠薄片覆蓋，該金屬或塑膠薄片適於剝離以打開該泡殼包裝。密封容器可為對鏡片提供合理程度之保護的任何適合之惰性封裝材料，諸如塑膠材料，如聚烯烴(例如聚乙烯或聚丙烯)、PVC、聚醯胺及其類似物。
在欲用於日戴型隱形眼鏡的狀況下，在此種狀況下移出鏡片且將其儲存於多用途隱形眼鏡護理液(MPS)中過夜，該鏡片之抗微生物活性可由存在於MPS中之一或多種抗微生物劑補充或增強，該一或多種抗微生物劑在儲存過夜期間併入隱形眼鏡中。該等抗微生物劑之實例包括εPLL(以補充在日間自隱形眼鏡釋放之εPLL)、PQ-1、PHMB、阿來西定及其類似物。因此，本文提供在配戴過本文所述之抗微生物的隱形眼鏡之後補充或增強該等隱形眼鏡之抗微生物活性之方法。該方法包括將配戴過之隱形眼鏡儲存於包含額外εPLL及/或第 二抗微生物劑之多用途隱形眼鏡護理液(MPS)中，其中額外εPLL及/或第二抗微生物劑在儲存期間併入隱形眼鏡中。在一特定實例中，隱形眼鏡包含以離子方式結合εPLL及/或第二抗微生物劑之陰離子組分。在另一實例中，隱形眼鏡為離子含量為約1%至約2%之日戴型矽氧水凝膠隱形眼鏡，且該方法包括將隱形眼鏡儲存於包含PQ-1或εPLL之MPS中過夜。
應瞭解，由上述抗微生物水凝膠製造且如下文實例部分進一步詳述之眼用裝置可用於降低患者中微生物引發之不良事件之風險的方法，如使用臨床研究所測定。微生物引發之不良事件之實例包括隱形眼鏡急性紅眼(CLARE)、隱形眼鏡周邊潰瘍(CLPU)、浸潤性角膜炎(IK)及微生物性角膜炎(MK)。在一個實例中，眼用裝置為一種如下隱形眼鏡：其與缺乏εPLL，但在其他方面與測試鏡片實質上相同之隱形眼鏡相比，使得黏附至鏡片之黏附病原性眼部細菌平均減少至少50%、80%或90%，其中黏附眼部病原性細菌之減少係在臨床研究結束時使用VITEK® 2微生物鑑別系統(bioMérieux SA)來測定。在一個實例中，研究比較測試鏡片與對照鏡片上黏附病原性眼部細菌之數目，其中該等鏡片每日配戴持續一或多週(例如7、14、21、28週等)且每晚儲存於MPS中。在另一研究中，鏡片由個體連續配戴至少24小時、48小時、5天、7天、14天或30天。
以下實例說明本發明之某些態樣及優點，應了解本發明並不受此限制。
實例1：製備陰離子矽氧水凝膠隱形眼鏡
藉由稱重下表1中所列之化學物質且依所指示之相對份數(以重量計)混合在一起且使用0.2-5.0微米過濾器過濾，製得六種矽氧水凝膠調配物A-F。表1中所列之單官能矽氧烷具有以下所示之結構II。製造此矽氧烷單體之方法描述於Ichinohe之美國專利第8,168,735號中。
表1中所列之雙官能矽氧烷大分子單體具有以下所示之結構III，其中n為約90，m為約5且p為約7.0。製造此大分子單體之方法描述於Ueyama等人之美國專利第8,129,442號中。
將所得可聚合單體混合物在聚丙烯隱形眼鏡模具總成中鑄模且在氮氣烘箱中使用習知方法熱固化。將各固化鏡片自其模具中移出且使用去離子水之多次交換使其水合並洗滌以自水凝膠移除未反應及部分反應之組分。
實例2：活體外吸收分析
將於水中濃度為25%之εPLL(Chisso Corporation,Tokyo,Japan)用作以下實例中之起始εPLL物質。將根據實例1製備之調配物F之鏡片轉移至含有1.2ml PBS(對照鏡片)或1.2ml含500ppm εPLL之PBS的6ml玻璃小瓶中。除非另有指示，否則本文中提及PBS意謂離子強度為約0.21之29mM PBS(pH 7.5)(0.78重量% NaCl、0.05重量%磷酸二氫鈉及0.36重量%磷酸氫二鈉)。將小瓶密封且在120℃下高壓滅菌30分鐘。另外，亦對含有1.2ml含500ppm εPLL之PBS而無鏡片之小瓶(對照小瓶)進行高壓滅菌。藉由陽離子尺寸排阻層析，使用20μl之樣品注射體積、Eprogen CATSEC300 5μ 250×4.6MM、在室溫下及1.0ml/min之流動速率，使用0.2M NaCl/含0.1% TFA之H2O以等度溶離方式測定測試鏡片小瓶之高壓滅菌後溶液中及對照小瓶中存在之εPLL的量。
藉由自對照小瓶中存在之εPLL的量減去測試鏡片小瓶之高壓滅菌後溶液中存在之εPLL的量來計算由鏡片吸收之εPLL的量。每個鏡片平均吸收約200μg εPLL。
實例3：隱形眼鏡之離子含量對εPLL吸收之影響
在此研究中使用根據實例1製備之調配物A及C-E中每一者之三個鏡片。如實例3中所述將該等鏡片浸入1.2ml含500ppm εPLL之PBS中48小時。藉由用吸收性薄紙輕輕吸乾而自各鏡片移除過量溶液。將各鏡片浸入含有1.2ml含500ppm εPLL之PBS的12孔盤之個別孔中。在25±2℃之溫度下使該等盤以100rpm震盪48小時。藉由自初始濃度減去εPLL之最終濃度且乘以1.2(ml PBS)來計算由各鏡片吸收之εPLL的量。調配物A鏡片吸收約5μg εPLL，C鏡片吸收約220μg εPLL，D鏡片吸收約340μg εPLL，且E鏡片吸收約420μg εPLL。
實例4：活體外釋放分析-離子含量對εPLL釋放之影響
在此研究中使用根據實例1製備之調配物B-E之鏡片。藉由用吸 收性薄紙輕輕吸乾而自各鏡片移除過量溶液。將各鏡片浸入12孔盤之孔中的1ml ISO 10344標準生理食鹽水溶液(0.83%氯化鈉、0.0467%磷酸二氫鈉及0.4486%磷酸氫二鈉)中且加以封蓋。在37±2℃下以100rpm震盪該等盤。在2、4、6、8、12及24小時，自各孔移除溶液且用1ml新鮮ISO 10344標準生理食鹽水溶液更換。使用HPLC測定自各鏡片釋放之εPLL的量。表2展示在各時間點自鏡片釋放之εPLL的平均累積量(μg)以及所釋放之εPLL相對於由鏡片吸收之εPLL總量的累積百分比。
具有1.7%離子組分(由(甲基)丙烯酸提供)之僅調配物C之鏡片持續緩釋εPLL整個分析持續時間。相比之下，具有1.35%離子含量之調配物B鏡片在開頭6小時期間釋放約相同量之εPLL，但在6小時後極少(若有)釋放。令人感興趣的是，具有2.3%離子組分且比調配物C鏡片吸收約多50%之εPLL的調配物D鏡片相比調配物C鏡片釋放較少εPLL。如同調配物B鏡片一般，在6小時後極少(若有)釋放εPLL。更令人驚訝的是，具有2.85%離子含量且所吸收之εPLL約為調配物C鏡片之兩倍的調配物E鏡片在2及4小時時間點釋放最少量之εPLL，且在4小時後釋放極少(若有)εPLL。結果顯示，可藉由平衡鏡片之離子含量來達成εPLL之緩釋。
為使用活體外釋放分析來測試超過24小時時間點之εPLL釋放，如上文所述，每隔24小時(亦即，在48小時、72小時、96小時等)移除並更換生理食鹽水溶液且在37±2℃下使盤以100rpm震盪。
實例5：活體外生物活性分析--
製備細菌懸浮液：藉由在37℃下於旋轉震盪器上使下表3中所示之細菌種類中每一者之單一菌落於50ml胰蛋白酶大豆培養液(trypticase soy broth，TSB)中生長過夜來製備培養物。使1ml各培養物離心，且使細菌集結粒再懸浮於1.0ml表3中所示之稀釋劑中，其中PBST為含0.05% Tween之19mM PBS(pH 7.3)(0.83重量% NaCl、0.03重量%磷酸二氫鈉及0.24%磷酸氫二鈉)。對於各細菌種類，藉由稀釋細菌懸浮液以達到表3中所指示之光學密度來製備約108 CFU/mL之懸浮液。
使用上述稀釋劑將各懸浮液進一步稀釋至約104 CFU/mL(低接種量)或107 CFU/mL(高接種量)以製得用於測試鏡片之生物活性的細菌接種菌。
測試鏡片之生物活性：將各鏡片於2.5ml無菌PBS中沖洗數秒，且轉移至含有1.0ml細菌接種菌之24孔盤之個別孔中。在37℃下於緩緩震盪下培育該等盤。培育原始接種菌持續實驗之持續時間以確認在各樣品回收時間點之濃度。在所測試之時間點，將各鏡片自其孔中移出且轉移至含有2.5mL無菌PBST之12孔盤之孔中。使該盤緩緩渦旋約30秒。對於各鏡片重複此步驟一次。該2×洗滌步驟在本文中稱作細菌洗滌步驟。
回收細菌：將各經洗滌鏡片置於含有1ml Dey-Engley(DE)中和培養液之微量離心管中，且藉由音波處理約2分鐘與渦旋約10分鐘之組合來移除黏附細菌。使用DE中和培養液對各回收之細胞懸浮液進 行連續稀釋，且將適合之稀釋液塗盤至TSA上。將盤在37℃下培育過夜且對CFU進行計數。
將CFU計數轉換成每個鏡片回收之活細菌：將各盤之CFU乘以稀釋因數(DF)以及塗盤稀釋因數(PDF)。接著將針對既定樣品所回收之總CFU轉換成log10。為計算抗微生物鏡片之對數殺滅值，自對照鏡片之每個鏡片CFU之對數減去抗微生物鏡片之每個鏡片CFU之對數。舉例而言，若抗微生物鏡片之平均log10值為1.05且缺乏活性抗微生物劑的在其他方面相同之對照鏡片之平均log10值為5.52，則對數殺滅值為5.52-1.05=4.47。
實例6：活體外生物膜分析--含εPLL之離子鏡片展現延長之抗微生物活性
製備經洗滌之鏡片：將如實例2中所述而製備之調配物F之含εPLL鏡片自其小瓶中移出且置於含有5ml PBST(釋放介質)之新小瓶中。在37℃下將小瓶置於震盪器中。使用如實例2中所述之RP-HPLC來測定在多個時間點於釋放介質中之εPLL的量。在各時間點，將鏡片移至5ml(在0、6及24小時)或1ml(在24小時後之所有時間點)新鮮釋放介質中。亦測試對照鏡片(亦即不含εPLL)以確認來自除εPLL以外之釋放物質的干擾峰不存在。表4展示在所測試之各時間點自鏡片釋放之εPLL的平均累積量(μg)以及所釋放之εPLL相對於由鏡片吸收之εPLL總量的累積百分比。
在開頭24小時期間釋放約50%之εPLL。在48小時後εPLL之釋放顯著遞減。在第7天與第8天之間，僅釋放約1μg εPLL，且鏡片保留約70μg εPLL。
細菌黏附與洗滌：使用0小時時間點及168小時時間點之鏡片來測試其是否支持生物膜形成。將鏡片於2.5mL無菌PBS中沖洗5秒，接著轉移至含有如實例5中所述而製備的約107 CFU/mL之1.0mL細菌接種體之24孔盤之個別孔中。在37℃下於緩緩旋轉攪動下將該等盤培育2小時。亦在震盪器上培育剩餘接種菌(亦即，未與鏡片一起培育)持續各實驗之持續時間，以測定t=2小時及t=24小時之接種菌之cfu/mL。培育2小時後，使用實例5中所述之細菌洗滌步驟洗滌各鏡片，接著置於24孔盤之植入物上以用於如下文所述之生物膜形成。藉由連續稀釋，塗盤至TSA上，在37℃下培育過夜且對菌落進行計數來確認接種菌濃度(在t=0小時及2小時)。
生物膜形成/生長：將描繪於圖1中之定製蘑菇形不鏽鋼植入物置於24孔盤之各孔中。各植入物之帽部分具有約14mm直徑及曲度以匹配隱形眼鏡之後表面。各植入物之高度為約11mm。將1mL無菌介質/稀釋劑添加至各孔中。將各預加料之經洗滌鏡片(如上文所述)置於植入物之頂部(帽部分)，凸面朝上。植入物之尺寸及介質之體積使得經置放之鏡片之周邊與介質/稀釋劑接觸且鏡片之中心部分在液體/空氣界面處。將盤鬆散地密封以防止蒸發，且在37℃下於旋轉攪動下培育24小時。培育後，對各鏡片進行如實例5中所述之細菌洗滌步驟。自經洗滌鏡片回收細菌且如上文實例5中所述計算對數殺滅值。如上文針對t=0及t=2小時時間點所述，確認各t-24小時接種菌濃度。
0小時洗滌及168小時洗滌時間點之鏡片之抗微生物作用展示於表5中：
表5展示，在168小時時間點測試之鏡片對所測試之細菌種類展現生物活性。此等鏡片經24小時時段僅釋放約1μg εPLL。
實例7：εPLL與PQ-1起協同作用
將根據實例1製備之調配物F之鏡片轉移至含有1.2ml含500ppm εPLL(測試鏡片)或不含εPLL(對照鏡片)之PBS的6ml玻璃小瓶中，密封且高壓滅菌。將該等鏡片自其小瓶中移出，且置於含有PBS或PBS加上PQ-1之24孔盤之個別孔中，PQ-1之濃度為10μg/ml(對於測試鏡片與對照鏡片)，或僅對於對照鏡片為30μg/ml或100μg/ml。在室溫下將該等盤培育72小時。
使用實例5中所述之生物活性分析使用高接種量(107)測試於不含εPLL之PBS中製備之鏡片。下表6展示在與細菌一起培育24小時後由三種不同濃度之PQ-1達成之對數殺滅值。
使用實例6中所述之活體外生物膜分析來確認封裝於含有30μg/ml PQ-1之PBS中之鏡片對PA及SM缺乏抗微生物活性。
另一方面，與10μg/ml PQ-1一起培育之含εPLL鏡片在2小時內對SA具有明顯協同抗微生物作用，該作用在6小時及24小時持續存在。在6小時及24小時對SM可見類似增強之抗微生物活性。該分析並未展 示對PA之活性增強，此係因為單獨之εPLL甚至在早期時間點亦對此生物體極有效。表7展示各個別鏡片及抗微生物化合物以及εPLL與PQ-1之組合的對數殺滅值。由於組合作用大於獨立地各化合物之對數殺滅值的總和，故認為PQ-1與εPLL之間的抗微生物作用為協同作用，至少對SA及SM如此。
實例8：封裝溶液之離子強度對離子矽氧水凝膠隱形眼鏡吸收εPLL之影響.
將根據實例1製備之調配物F之鏡片轉移至含有1.2ml含500ppm εPLL之PBS或去離子水的6ml玻璃小瓶中。接著將小瓶密封且高壓滅菌。如使用實例2中所述之方法所測定，封裝於PBS中之鏡片自封裝溶液中平均吸收233μg εPLL，其代表封裝溶液中可用之總εPLL的39%。令人驚訝的對比是，封裝於去離子水中之鏡片平均吸收575μg εPLL，其代表可用εPLL之96%。用下表8及9中所示之TRIS/山梨糖醇緩衝液替代去離子水來重複該研究：
封裝於表8及9之TRIS/山梨糖醇緩衝液中之鏡片分別平均吸收408μg及386μg εPLL。
儘管本文中之揭示內容涉及某些所說明之實例，但應瞭解，此等實例係以實例而非以限制方式呈現。前述[實施方式]之意圖，儘管論述例示性實例，但應解釋為涵蓋該等實例之所有修改、替代物及等效物，其可處於如額外揭示內容所定義之本發明之精神及範疇內。
上文已引用許多公開案及專利。所引用之公開案及專利中之每一者藉此以全文引用的方式併入。
本發明另外提供：
1.一種密封包裝，其含有浸入封裝溶液中之抗微生物的隱形眼鏡，該隱形眼鏡包含水凝膠及抗微生物有效量之ε聚離胺酸(εPLL)。
2.如1之包裝，其中該水凝膠包含矽氧。
3.如1或2之包裝，其中該水凝膠包含帶負電基團。該等帶負電基團有利地以離子方式結合至εPLL。
4.如1至3中任一項之包裝，其中該水凝膠包含有包含陰離子單體之單體混合物的水合聚合產物。
5.如4之包裝，其中該水凝膠之離子含量為約0.5%至約2.5%，該離子含量為由各陰離子單體n提供之%離子含量之總和，如由式I測定：Σ( a n × b n /c n )×89=%離子含量 (I)
其中 a n 為單體混合物中之陰離子單體n相對於併入水凝膠中之單 體混合物之所有組分之重量的重量百分比， b n 為在pH 7下單體n上帶負電基團之數目(例如，單體中羧酸根基團、磷酸根基團、膦酸根基團、膦酸基、磺酸根基團、硫酸根基團及亞硫酸根基團之數目)，且 c n 為離子單體n之分子量。
6.如4之包裝，其中該水凝膠之離子含量為約1.5%至約2.2%。
7.如4之包裝，其中該水凝膠之離子含量為約1.6%至約2.0%。
8.如1或7之包裝，其中該水凝膠包含磷醯膽鹼基團。該等磷醯膽鹼基團有利地以離子方式結合至εPLL。
9.如1至8之包裝，其中該封裝溶液之離子強度小於約0.15。
10.如1至9之包裝，其中該隱形眼鏡包含至少10μg εPLL。
11.如1至9之包裝，其中技術方案1之隱形眼鏡包含至少100μg εPLL。
12.一種在配戴過隱形眼鏡之後補充或增強該隱形眼鏡之抗微生物活性之方法，其包含將配戴過之隱形眼鏡儲存於包含額外εPLL及/或第二抗微生物劑之多用途隱形眼鏡護理液(MPS)中，其中額外εPLL及/或第二抗微生物劑在儲存期間併入隱形眼鏡中。該隱形眼鏡可例如如上述1至8、10或11中任一項所定義。
13.一種製造未配戴之抗微生物的隱形眼鏡之方法，該方法包含：使單體混合物聚合得到鏡片形聚合產物；視情況使該聚合產物水合形成水凝膠；將該聚合產物或水凝膠浸入含有封裝溶液之包裝中；密封該包裝；及視情況藉由高壓滅菌對該密封包裝進行滅菌，其中抗微生物有效量之εPLL非共價連接至該水凝膠。
14.如13之方法，其中該聚合產物之離子含量為約1%至約2%，且其中該封裝溶液包含約100ppm至約1000ppm εPLL。
15.一種製造經封裝之抗微生物的水凝膠隱形眼鏡之方法，其包括使鏡片形聚合產物或水凝膠隱形眼鏡與包含εPLL之封裝溶液接觸 之步驟。
16.如15之方法，其中該封裝溶液包含約50ppm至約10,000ppm εPLL、尤其約100ppm至約600ppm εPLL。
17.如15或16之方法，其中該經封裝之抗微生物的水凝膠隱形眼鏡之水凝膠如技術方案2至8中任一項所定義。

Claims (27)

  1. 一種未配戴之抗微生物的隱形眼鏡，其浸入封裝溶液中且密封於包裝中之，該隱形眼鏡包含水凝膠及抗微生物有效量之非共價連接至該水凝膠之ε聚離胺酸(εPLL)。
  2. 如請求項1之隱形眼鏡，其中該水凝膠包含矽氧。
  3. 如請求項1之隱形眼鏡，其中該水凝膠包含以離子方式結合至該εPLL之帶負電基團。
  4. 如請求項1至3中任一項之隱形眼鏡，其中該水凝膠包含有包含陰離子單體之單體混合物的水合聚合產物。
  5. 如請求項4之隱形眼鏡，其中該水凝膠之離子含量為約0.5%至約1.5%。
  6. 如請求項4之隱形眼鏡，其中該水凝膠之離子含量為約1.5%至約2.2%。
  7. 如請求項4之隱形眼鏡，其中該水凝膠之離子含量為約1.6%至約2.0%。
  8. 如請求項1之隱形眼鏡，其中該水凝膠包含以離子方式結合至該εPLL之磷醯膽鹼基團。
  9. 如請求項1之隱形眼鏡，其中該封裝溶液在與該水凝膠接觸之前包含約50ppm至約10,000ppm εPLL。
  10. 如請求項1之隱形眼鏡，其中該封裝溶液在與該水凝膠接觸之前包含約100ppm至約600ppm εPLL。
  11. 如請求項1之隱形眼鏡，其中該封裝溶液之離子強度小於約0.15。
  12. 如請求項1之隱形眼鏡，其在使用104個接種菌及24小時培育之活體外生物活性分析中測試時造成綠膿桿菌(Pseudomonas auruginosa)至少對數4之殺滅值。
  13. 如請求項11之隱形眼鏡，其造成黏質沙雷氏菌(Serratia marcescens)及/或金黃色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)至少對數2之殺滅值。
  14. 如請求項1之隱形眼鏡，其在活體外εPLL釋放24小時後造成綠膿桿菌至少對數2之殺滅值。
  15. 如請求項1之隱形眼鏡，其在活體外εPLL釋放48小時後造成綠膿桿菌至少對數2之殺滅值。
  16. 如請求項1之隱形眼鏡，其包含至少10μg εPLL。
  17. 如請求項1之隱形眼鏡，其包含至少100μg εPLL。
  18. 如請求項1之隱形眼鏡，其中該水凝膠持續緩釋εPLL至少2小時。
  19. 如請求項1之隱形眼鏡，其中該水凝膠持續緩釋εPLL至少12小時。
  20. 如請求項1之隱形眼鏡，其為由患者連續配戴至少5天之長戴型隱形眼鏡。
  21. 一種在配戴過如請求項3之隱形眼鏡之後補充或增強該隱形眼鏡之抗微生物活性之方法，其包括將該配戴過之隱形眼鏡儲存於包含額外εPLL及/或第二抗微生物劑之多用途隱形眼鏡護理液(MPS)中，其中額外εPLL及/或第二抗微生物劑在儲存期間併入該隱形眼鏡中。
  22. 如請求項21之方法，其中該MPS包含聚四級銨鹽-1(polyquaternium-1)。
  23. 一種製造未配戴之抗微生物的隱形眼鏡之方法，該方法包括：使單體混合物聚合得到鏡片形聚合產物；視情況使該聚合產物水合形成水凝膠；將該聚合產物或水凝膠浸入含有封裝溶液之 包裝中；密封該包裝；及視情況藉由高壓滅菌對該密封包裝進行滅菌，其中抗微生物有效量之εPLL非共價連接至該水凝膠。
  24. 如請求項23之方法，其中該聚合產物之離子含量為約1%至約2%，且其中該封裝溶液包含約100ppm至約1000ppm εPLL。
  25. 一種製造經封裝之抗微生物的水凝膠隱形眼鏡之方法，其包括使鏡片形聚合產物或水凝膠隱形眼鏡與包含εPLL之封裝溶液接觸之步驟。
  26. 如請求項25之方法，其中該封裝溶液包含約50ppm至約10,000ppm εPLL、尤其約100ppm至約600ppm εPLL。
  27. 如請求項25或26之方法，其中該經封裝之抗微生物的水凝膠隱形眼鏡之該水凝膠係如請求項2至8中任一項所定義。
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