KR20030044027A - 양이온성 다당류에 의한 생체재료 세균부착 방지 - Google Patents

양이온성 다당류에 의한 생체재료 세균부착 방지 Download PDF

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KR20030044027A
KR20030044027A KR10-2003-7005614A KR20037005614A KR20030044027A KR 20030044027 A KR20030044027 A KR 20030044027A KR 20037005614 A KR20037005614 A KR 20037005614A KR 20030044027 A KR20030044027 A KR 20030044027A
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로야 보라자니
조셉 씨 살라몬
쥬니어 다니엘 엠 아몬
제이 에프 쿤즐러
젠제 후
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보오슈 앤드 롬 인코포레이팃드
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Abstract

생체의료기구 표면에 양이온성 다당류를 결합시키는 것을 포함하는 생체의료기구 표면에의 세균 유착을 억제하는 방법이 제공된다.

Description

양이온성 다당류에 의한 생체재료 세균부착 방지{PREVENTION OF BACTERIAL ATTACHMENT TO BIOMATERIALS BY CATIONIC POLYSACCHARIDES}
안과용 렌즈와 같은 의료기구는 다년간 연구되어 왔다. 이들 재료는 일반적으로 두가지 주요 부류, 즉 히드로겔 및 비히드로겔로 나뉠 수 있다. 비히드로겔은 감지할 수 있을 정도의 양의 물을 흡수하지 않는 반면, 히드로겔은 물을 흡수해서 평형상태에서 보유할 수 있다.
당업계 숙련자는 오래전부터 표면 특성이 생체적합성에 있어서 중요한 역할을 한다는 것을 인식하여 왔다. 콘택트렌즈 표면의 친수성 증가가 콘택트렌즈의 습윤성을 개선한다고 알려져 있다. 이는 또한 콘택트렌즈의 편안한 착용감 개선과 연관있다. 게다가, 렌즈의 표면은 렌즈 착용 동안에 침착, 특히 눈물로부터의 단백질 및 지질 침착에 대한 렌즈의 민감성에 영향을 줄 수 있다. 축적된 침착은 눈에 불편함을 일으키거나 심지어 염증을 일으킬 수 있다. 장기간 착용 렌즈(즉, 매일 잠이 들기 전에 렌즈를 제거하지 않고 사용하는 렌즈)의 경우에 표면이 특히 중요한데, 왜냐하면 장기간 착용 렌즈는 장기간에 걸쳐 높은 기준의 편안함 및 생체적합성 유지가 예정되어야 하기 때문이다.
또, 장기간 착용 렌즈는 2가지의 추가의 문제점을 나타낸다. 첫째, 렌즈는 대표적으로 7일 내지 30일 동안 연속해서 상피와 접촉해 있다. 이것은 잠이 들기 전에 눈에서 제거되는 일반 콘택트렌즈(conventional contact lens)와는 현저하게 대조되는 것이다. 둘째, 장기간 착용 렌즈는 연속 착용하기 때문에, 그것은 일반적으로 권장된 장기 착용 기간이 끝날 때까지는 소독을 위해 제거되지 않는다. 따라서, 세균 부착 억제를 위한 개선된 방법은 일반 콘택트렌즈와 장기간 착용 콘택트렌즈 둘 모두를 위한 중요한 진보일 것이다.
콘택트렌즈 습윤/컨디셔닝 용액 분야에서는 고분자전해질이 반대전하를 갖는 렌즈 표면에 결합해서 고분자전해질 착물을 형성한다는 것이 밝혀졌다. 이러한 고분자전해질 착물은 표면결합된 물의 더 많은 흡착 때문에 더 편안한 렌즈 재료를 제공하는 것으로 상업적으로 입증되었다. 이러한 고분자전해질 착물을 형성하는 데 유용한 물질의 예는 엘리스(Ellis) 등의 미국 특허 제4,321,261호, 엘리스 등의 미국 특허 제4,436,730호, 엘리스 등의 제5,401,327호, 엘리스 등의 미국 특허 제5,405,878호, 포티니(Potini) 등의 미국 특허 제5,500,144호, 장(Zhang) 등의 미국 특허 제5,604,189호; 엘리스 등의 미국 특허 제5,711,823호, 장 등의 미국 특허 제5,773,396호 및 엘리스 등의 미국 특허 제5,872,086호에 교시되어 있다.
생체재료 표면에의 세균 부착은 도구와 연관된 감염에 기여하는 인자라고 믿어진다. 어떤 주어진 미생물 자체가 어떤 주어진 생체재료에 부착하는 정도를 예측하기가 어렵다는 것이 입증되었다. 이러한 부착을 억제하기 위한 방법의 예는 디어낼리(Dearnaley)의 미국 특허 제5,945,153호, 호몰라(Homola) 등의 미국 특허 제5,961,958호, 호몰라 등의 미국 특허 제5,980,868호, 디어낼리 등의 미국 특허 제5,984,905호, 헐트그렌(Hultgren) 등의 미국 특허 제6,001,823호, 트웨덴(Tweden) 등의 미국 특허 제6,013,106호 및 로버트슨(Robertson) 등의 미국 특허 제6,054,054호에 개시되어 있다.
콘택트렌즈 재료의 경우, 렌즈 표면에의 세균 부착은 세균성 각막염, 또는 무균성 침윤 및 CLARE(Contact Lens Induced Acute Red Eye)와 같은 다른 잠재적 콘택트렌즈 관련 합병증을 야기시킬 수 있다. 이와 같이 해서, 콘택트렌즈에의 미생물 부착을 억제하는 방법을 제공하는 것이 바람직할 것이다.
본 발명은 안과용 렌즈, 스텐트, 임플란트 및 카테테르를 포함하는 의료기구의 표면처리에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 의료기구의 세균유착 친화성을 감소시키도록 간단하고 적은 비용으로 의료기구의 표면을 변형하는 것에 관한 것이다.
발명의 요약
본 발명은 생체재료 표면에의 미생물 부착을 억제하는 방법을 제공한다. 한 실시태양에서, 본 발명의 방법은 생체의료재료(biomedical material)의 표면을 양이온성 다당류로 처리하는 것을 포함한다.
생체재료의 표면은 바람직하게는 양이온성 다당류 적용 전에 적어도 약하게 음이온을 띠는 것이 바람직하다. 결합강도가 생체재료의 의도된 용도를 위한 표면을 유지시키기에 충분하기만 한다면, 양이온성 다당류를 생체의료기구의 표면에 결합시키는 메카니즘은 중요하지는 않다. 본원에서 사용되는 "결합" 및 "결합하다"는 용어는 결합제를 첨가하거나 또는 첨가하지 않고서 생체의료기구의 표면과 다당류 간에 상대적으로 안정한 착물 또는 다른 상대적으로 안정한 인력을 형성하는 것을 의미하는데, 특정한 메카니즘에 제한되는 것이 아니다. 따라서, "결합"은 본 발명의 양이온성 다당류가 생체의료기구에 상대적으로 강한 표면 코팅을 형성할 수 있게 하는 공유결합, 수소결합, 소수성 상호작용 또는 다른 분자 상호작용을 포함할 수 있다.
양이온성 다당류의 양이온 전하는 암모늄기, 4급 암모늄기, 구아니듐기, 술포늄기, 포스포늄기, 결합된 전이금속, 및 그 밖의 다른 양전하를 띤 작용기로부터 유도될 수 있다.
생체의료기구에 음이온 표면 전하를 제공하기 위한 방법의 예는 (a) 생체재료에, 예를 들면 중합에 의한, 음이온 부위의 벌크 분포, (b) 플라즈마 방전 또는 코로나 방전과 같은 산화적 표면 처리, (c) 음이온성 결합제 적용, (d) 착화, 또는 (e) 상기 (a) - (d) 중 하나 이상의 조합을 포함한다.
카르복실레이트기, 술페이트기, 술포네이트기, 술파이트기, 포스페이트기, 포스포네이트기 및 포스포닉기(phosphonic group)와 같은 기를 함유하는 모노머의 혼입은 폴리머 기질 물질의 벌크를 통해 분포되는 음이온 부위를 제공할 수 있다. 메타크릴산 및 2-아크릴아미도-2-메틸프로판 술폰산이 기질 생체재료의 벌크에 음전하를 띤 부위를 혼입시키는 데 유용한 모노머의 예이다.
생체재료의 표면이 알짜 중성전하 또는 알짜 양이온전하를 가지는 경우, 생체재료는 양이온성 다당류로 처리하기 전에 알짜 음이온전하를 나타내도록 산화적 표면처리 또는 다른 표면처리로 처리될 수 있다. 적당한 산화적 표면처리의 예는레터(Letter)의 미국 특허 제4,217,038호, 쿠바키(Kubacki)의 미국 특허 제4,096,315호, 페이맨(Peyman)의 미국 특허 제4,312,575호, 야니가라(Yanighara)의 미국 특허 제4,631,435호, 및 래트너(Ratner)의 미국 특허 제5,153,072호, 제5,091,204호 및 제4,565,083호에 개시된 바와 같은 플라즈마 방전 또는 코로나 방전을 포함한다. 플라즈마 표면처리의 추가 예는 콘택트렌즈 표면을 불활성 기체 또는 산소를 포함하는 플라즈마로 처리하는 것(예를 들어, 미국 특허 제4,055,378호 제4,122,942호 및 제4,214,014호 참조); 다양한 탄화수소 모노머를 포함하는 플라즈마로 처리하는 것(예를 들어, 미국 특허 제4,143,949호 참조); 및 물 및 에탄올과 같이 산화제 및 탄화수소의 조합을 포함하는 플라즈마로 처리하는 것(예를 들어, WO95/04609 및 미국 특허 제4,632,844호 참조)을 포함한다. 이들 특허는 여기에 상세히 설명하는 것처럼 참고로 포함시킨다.
양이온성 다당류는 양이온성 다당류의 소수성 기와 상호작용하는 생체재료 표면의 소수성 부위와의 상호작용을 통해 생체재료의 표면에 부착할 수 있다. 또, 생체재료의 표면과 수용성 양이온성 다당류 간에는 양이온성 다당류가 생체재료 표면에 결합되도록 공유결합이 존재할 수도 있다.
또, 양이온성 다당류는 수소결합 상호작용을 통해 생체의료기구의 표면에 결합할 수 있다. 이 수소결합 상호작용은 수소결합 수용 표면과 수소결합 공여 용액간에 또는 수소결합 공여 표면과 수소결합 수용 용액간에 일어날 수 있다. 수소결합 수용 기의 예는 피롤리돈기, 아크릴아미드기, 폴리에테르기 및 플루오로카본기를 포함한다. 적당한 폴리에테르기의 예는 폴리(에틸렌 글리콜) 또는 폴리(에틸렌옥시드)를 포함한다. 적당한 수소결합 공여 기는 카르복실산, 황산, 술폰산, 술핀산, 인산, 포스폰산, 포스핀산, 페놀성 기, 히드록시기, 아미노기 및 이미노기를 포함한다.
결합의 예는 에스테르 결합 및 아미드 결합과 같이 커플링제에 의해 제공되는 것들을 포함한다. 또한 표면결합은 표면 착화도 포함할 수 있다. 이러한 표면 착화의 예는 친수성 모노머 및 실리콘 함유 모노머를 포함하는 생체재료를 양성자 공여 습윤제로 처리함으로써 생성되는 반응생성물을 포함하고, 이 경우, 습윤제는 표면 산화 처리 단계 없이 생체재료 표면의 친수성 모노머와 착물을 형성한다.
생체의료기구는 안과용 렌즈, 예를 들면 안내 렌즈, 콘택트렌즈 또는 각막 인레이(corneal inlay)일 수 있다. 생체의료기구는 또한 콘택트렌즈 케이스, 더 특히 콘택트렌즈 케이스의 내부일 수도 있다. 본 발명의 방법은 하드 콘택트렌즈(rigid contact lens) 재료 뿐만 아니라 히드로겔과 같은 소프트 콘택트렌즈 재료에도 유용하다. 본 발명의 방법은 약 7일 내지 약 30일간의 연속 착용 기간에 적합한 장기간 착용 콘택트렌즈에 특히 유용하다.
본 발명의 양이온성 셀룰로오스 폴리머는 콘택트렌즈 표면에의 부착에 관한 연구에서 나타난 바와 같이 녹농균(Pseudomonas aeruginosa)에 대해 강한 항부착 성질(활성)을 나타낸다는 것을 발견하였다. 유용한 양이온성 다당류의 예는 셀룰로오스, 구아 검, 전분, 덱스트란, 키토산, 로쿠스트 빈 검(locust bean gum), 검 트라가칸트(gum tragacanth), 커드란(curdlan), 풀루란(pullulan) 및 셀레로글루칸(seleroglucan)을 기초로 하는 부류로부터 유도된다. 특히 흥미로운것은 셀룰로오스 물질로부터 유도된 양이온성 폴리머이다. 억제 활성의 정도는 폴리머 표면 코팅과 렌즈 표면 간의 이온 결합의 강도와 관련있는 것으로 믿어진다. 따라서, 메카니즘에 관계없이, 강한 결합은 세균 유착에 대한 높은 내성과 연관있는 것으로 믿어진다.
도면의 간단한 설명
도 1은 2분간의 침액 단계로 적용된 양이온성 셀룰로오스 폴리머의 표면 코팅을 갖는 장기간 착용 히드로겔 콘택트렌즈 표면과 그러한 표면 코팅을 갖지 않는 장기간 착용 히드로겔 콘택트렌즈 표면의 녹농균 농도를 비교하는 실시예 3의 결과를 나타낸 도표.
도 2는 4시간의 침액 단계로 적용된 양이온성 셀룰로오스 폴리머의 표면 코팅을 갖는 장기간 착용 히드로겔 콘택트렌즈 표면과 그러한 표면 코팅을 갖지 않는 장기간 착용 히드로겔 콘택트렌즈 표면의 녹농균 농도를 비교하는 실시예 4의 결과를 나타낸 도표.
발명의 상세한 설명
본 발명은 상기한 바와 같은 안과용 렌즈 재료를 포함하는 폭넓고 다양한 생체재료에 적용할 수 있다. 안과용 렌즈의 예는 콘택트렌즈, 전방렌즈, 후방렌즈, 안내렌즈 및 각막 인레이를 포함한다. 안과용 렌즈는 특정 응용에 필요한 특성에 따라서 유연성 또는 강성 재료로 제조될 수 있다.
기질 재료
히드로겔은 평형상태에서 물을 함유하는 수화된 가교결합 폴리머계를 포함한다. 통상의 히드로겔 렌즈 재료는 2-히드록시에틸 메타크릴레이트(HEMA), 글리세릴 메타크릴레이트, N-비닐피롤리돈(NVP) 및 디메타크릴아미드와 같은 모노머를 포함하는 폴리머를 포함한다.
본 발명에서 유용한 유연성 안과용 렌즈 재료는 통상의 히드로겔 및 물함량이 낮은 엘라스토머 재료 뿐만 아니라 실리콘 히드로겔을 포함한다. 본 발명에서 유용한 유연성 안과용 렌즈 재료의 예는 쿤즐러(Kunzler) 등의 미국 특허 제5,908,906호, 쿤즐러 등의 미국 특허 제5,714,557호, 쿤즐러 등의 미국 특허 제5,710,302호, 레이(Lai) 등의 미국 특허 제5,708,094호, 뱀버리(Bambury) 등의 미국 특허 제5,616,757호, 뱀버리 등의 미국 특허 제5,610,252호, 레이 등의 미국 특허 제5,512,205호, 레이 등의 미국 특허 제5,449,729호, 쿤즐러 등의 미국 특허 제5,387,662호 및 레이 등의 미국 특허 제5,310,779호에 개시되어 있고, 이들 특허는 여기에서 상세히 설명한 것처럼 참고로 본원에 포함시킨다.
미국 특허 제6,037,328호, 제6,008,317호, 제5,981,675호, 제5,981,669호, 제5,969,076호, 제5,945,465호, 제5,914,355호, 제5,858,937호, 제5,824,719호 및 제5,726,733호에는 HEMA 모노머를 함유하는 안과용 렌즈 재료가 개시되어 있다.
미국 특허 제6,071,439호, 제5,824,719호, 제5,726,733호, 제5,708,094호, 제5,610,204호, 제5,298,533호, 제5,270,418호, 제5,236,969호 및 제5,006,622호에는 글리세릴 메타크릴레이트 모노머를 함유하는 안과용 렌즈 재료가 개시되어 있다.
미국 특허 제6,008,317호, 제5,969,076호, 제5,908,906호, 제5,824,719호,제5,726,733호, 제5,714,557호, 제5,710,302호, 제5,708,094호, 제5,648,515호 및 제5,639,908호에는 NVP 모노머를 함유하는 안과용 렌즈 재료가 개시되어 있다.
미국 특허 제5,539,016호, 제5,512,205호, 제5,449,729호, 제5,387,662호, 제5,321,108호 및 제5,310,779호에는 디메타크릴아미드 모노머를 함유하는 안과용 렌즈 재료가 개시되어 있다.
바람직한 통상의 히드로겔 재료는 대표적으로는 HEMA, NVP 및 TBE(4-t-부틸-2-히드록시시클로헥실메타크릴레이트)를 포함한다. 폴리마콘(Polymacon,등록상표) 재료, 예를 들어 소프렌즈 66(Soflens 66,등록상표)이라는 상표의 콘택트렌즈(바슈 앤 롬 인코포레이티드(Bausch & Lomb Incorporated, 미국 뉴욕주 로체스터)로부터 상업적으로 입수가능함)는 특히 바람직한 통상의 히드로겔 재료의 예이다.
실리콘 히드로겔은 일반적으로 약 5 중량% 초과, 더 흔하게는 약 10 내지 약 80 중량%의 물 함량을 갖는다.
보통, 재료는 하나 이상의 실리콘 함유 모노머 및 하나 이상의 친수성 모노머를 함유하는 혼합물을 중합시킴으로써 제조된다. 실리콘 함유 모노머 또는 친수성 모노머가 가교제(가교제란 다수의 중합가능 작용기를 갖는 모노머를 말함) 기능을 할 수 있거나 또는 별도의 가교제가 이용될 수 있다. 실리콘 히드로겔 형성시 사용하기 위한 적용가능한 실리콘 함유 모노머 단위는 당업계에 잘 알려져 있고, 많은 예가 미국 특허 제4,136,250호, 제4,153,641호, 제4,740,533호, 제5,034,461호, 제5,070,215호, 제5,260,000호, 제5,310,779호 및 제5,358,995호에 제공되어 있다.
바람직한 실리콘 히드로겔 재료는 (공중합될 벌크 모노머 혼합물 중에) 5 내지 50 중량%, 바람직하게는 10 내지 25 중량%의 하나 이상의 실리콘 마크로모노머, 5 내지 75 중량%, 바람직하게는 30 내지 60 중량%의 하나 이상의 폴리실록사닐알킬 (메트)아크릴 모노머, 및 10 내지 50 중량%, 바람직하게는 20 내지 40 중량%의 친수성 모노머를 포함한다. 일반적으로, 실리콘 마크로모노머는 분자의 두 개 이상의 말단이 불포화기로 캡핑된 폴리(오르가노실록산)이다. 상기 구조의 말단기 이외에, 디처트(Diechert) 등의 미국 특허 제4,153,641호에는 아크릴옥시 또는 메타크릴옥시를 포함하는 추가의 불포화기가 기재되어 있다. 레이(Lai)의 미국 특허 제5,512,205호, 제5,449,729호 및 제5,310,779호에 개시된 것과 같은 푸마레이트 함유 재료도 본 발명에 따른 유용한 기질이다. 바람직하게는, 실란 마크로모노머는 하나 이상의 경질-연질-경질 블록을 가지고 친수성 모노머로 말단이 캡핑된 폴리우레탄-폴리실록산 또는 실리콘 함유 비닐 카르보네이트 또는 비닐 카르바메이트이다.
적당한 친수성 모노머는 중합되었을 때 폴리아크릴산과 착물을 형성할 수 있는 모노머를 포함한다. 적당한 모노머는 본 발명에서 유용한 히드로겔을 형성하고, 예를 들면 폴리아크릴산 및 그의 유도체와 착물을 형성하는 모노머를 포함한다. 유용한 모노머의 예는 N,N-디메틸 아크릴아미드, N,N-디메틸 메타크릴아미드, 시클릭 락탐, 예를 들어 N-비닐-2-피롤리돈, 및 중합가능한 기로 작용기 도입된 폴리(알켄 글리콜)을 포함한다. 유용한 작용기 도입된 폴리(알킬렌 글리콜)의 예는 모노메타크릴레이트 또는 디메타크릴레이트 말단 캡을 함유하는 다양한 사슬 길이의 폴리(디에틸렌 글리콜)을 포함한다. 바람직한 실시태양에서, 폴리(알켄 글리콜) 폴리머는 2개 이상의 알켄 글리콜 모노머 단위를 함유한다. 추가의 예는 미국 특허 제5,070,215호에 기재된 친수성 비닐 카르보네이트 또는 비닐 카르바메이트 모노머, 및 미국 특허 제4,910,277호에 기재된 친수성 옥사졸론 모노머이다. 다른 적당한 친수성 모노머는 당업계 숙련자에게 자명할 것이다. 특히 바람직한 실시태양에서, 콘택트렌즈 재료에 사용되는 친수성 모노머는 양이온성 다당류와 안정한 착물을 형성할 수 있다.
강성 안과용 렌즈 재료는 강성-가스-투과성 (rigid-gas-permeable; RGP) 재료를 포함한다. RGP 재료는 대표적으로는 5 중량% 미만의 물을 함유하는 소수성 가교결합 폴리머계를 포함한다. 본 발명에 따른 유용한 RGP 재료는 엘리스(Ellis)의 미국 특허 제4,826,936호, 엘리스의 미국 특허 제4,463,149호, 엘리스의 미국 특허 제4,604,479호, 엘리스 등의 미국 특허 제4,686,267호, 엘리스의 미국 특허 제4,826,936호, 엘리스 등의 미국 특허 제4,996,275호, 배런(Baron) 등의 미국 특허 제5,032,658호, 뱀버리 등의 미국 특허 제5,070,215호, 발린트(Valint) 등의 미국 특허 제5,177,165호, 배런 등의 미국 특허 제5,177,168호, 발린트 등의 미국 특허 제5,219,965호, 맥기(McGee) 및 발린트의 미국 특허 제5,336,797호, 레이 등의 미국 특허 제5,358,995호, 발린트 등의 미국 특허 제5,364,918호, 뱀버리 등의 미국 특허 제5,610,252호, 레이 등의 미국 특허 제5,708,094호 및 발린트 등의 미국 특허 제5,981,669호에 개시된 재료를 포함한다. 엘리스 등의 미국 특허 제5,346,976호에는 RGP 재료를 제조하는 바람직한 방법이 개시되어 있다. 상기 특허들은 여기서 상세히 설명하는 것처럼 참고로 본원에 포함시킨다.
양이온성 다당류의 표면부착이 달성될 수 있다는 전제 하에서는, 장기간 착용 용도에 사용되는 다른 비실리콘 히드로겔도 적용될 수 있다. 또, 본 발명의 방법은 안내 렌즈, 인공 각막, 스텐트 및 카테테르를 포함하는(몇 개의 예만 든 것임) 광범위한 의료기구로 제작하기 전 또는 후에 생체재료를 처리하는 데 유용하다.
표면코팅 재료
본 발명에서 유용한 표면코팅 재료는 양이온성 다당류, 예를 들면 양이온성 셀룰로오스 폴리머를 포함한다. 특별한 예는 N,N-디메틸아미노에틸기(양성자화되거나 또는 4급화됨)를 함유하는 셀룰로오스 폴리머 및 N,N-디메틸아미노-2-히드록시프로필기(양성자화되거나 또는 4급화됨)를 함유하는 셀룰로오스 폴리머를 포함한다. 양이온성 셀룰로오스 폴리머는 상업적으로 입수가능하거나 또는 당업계에 공지된 방법으로 제조될 수 있다. 예를 들면, 4급 질소 함유 에톡실화 글루코시드는 히드록시에틸 셀룰로오스를 트리메틸암모늄 치환 에폭시드와 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 다양한 바람직한 양이온성 셀룰로오스 폴리머는 상업적으로 입수가능하고, 예를 들면 CTFA(Cosmetic, Toiletry, and Fragrance Association)에서 폴리쿼터늄-10(Polyquaternium-10)이라고 명명한 입수가능한 수용성 폴리머이다. 이러한 폴리머는 유케어(UCARE,등록상표) 폴리머(Amerchol Corp., 미국 뉴저지주 에디슨)라는 상표명으로 상업적으로 입수가능하다. 이들 폴리머는 셀룰로오스 폴리머 사슬을 따라 4급화된 N,N-디메틸아미노기를 함유한다. 양이온성 셀룰로오스 성분은조성물 중에 조성물의 약 0.01 내지 약 10 중량%, 바람직하게는 약 0.05 내지 약 5 중량%, 특히 바람직하게는 약 0.1 내지 약 1 중량%의 양으로 사용된다. 적당한 양이온성 셀룰로오스 재료는 하기 화학식을 갖는다.
여기서, R1, R2및 R3은 H, C1-C20카르복실산의 유도체, C1-C20알킬기, C1내지 C3일가 및 이가 알칸올, 히드록시에틸기, 히드록시프로필기, 에틸렌 옥시드기, 프로필렌 옥시드기, 페닐기, "Z"기 및 그의 조합으로부터 선택된다. R1, R2및 R3중 적어도 하나는 Z기이다. "Z"기의 본질은 다음과 같다:
여기서,
R', R" 및 R'"는 H, CH3, C2H5, CH2CH2OH 및일 수 있고,
x = 0 - 5, y = 0 - 4, z = 0 - 5,
X-= Cl-, Br-, I-, HSO4 -, CH3SO4 -, H2PO4 -, NO3 -.
마를린(Marlin) 등의 미국 특허 제5,645,827호(양이온성 다당류에 대해 논의하기 위해 여기서 상세히 설명하는 것처럼 참고로 본원에 포함시킴)에는 양이온성 다당류를 음이온성 치료제, 예를 들어 건안 치료를 위한 공지된 점활제인 히알루론산 또는 그의 염과 함께 포함하는 조성물을 사용하는 것을 포함한다. 마를린 등의 유럽 출원 088770 A1에는 양이온성 치료제, 특히 녹내장 치료용 양이온성 치료제를 전달하는 양이온성 셀룰로오스 폴리머가 기재되어 있다.
엘리스 등의 미국 특허 제4,436,730호 및 제5,401,327호(여기서 상세히 설명하는 것처럼 참고로 본원에 포함시킴)에는 양이온성 셀룰로오스 폴리머와 글루캄과 같은 에톡실화된 글루코스의 조합을 포함하는 양이온성 셀룰로오스 유도체를 콘택트렌즈 처리 용액에 사용하는 것이 기재되어 있다.
임의로, 하나 이상의 추가의 폴리머 또는 비폴리머 점활제가 상기 성분들과 조합될 수 있다. 점활제는 습윤, 보습 및(또는) 윤활 효과를 제공함으로써 편안함을 증가시키는 것으로 알려져 있다. 또, 폴리머 점활제는 수용성 점도증강제로도 작용할 수 있다. 수용성 점도증강제로는 비이온성 셀룰로오스 폴리머, 예를 들면 메틸 셀룰로오스, 히드록시에틸 셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 및 카르복시메틸 셀룰로오스, 폴리(N-비닐피롤리돈), 폴리(비닐 알콜) 등이 포함된다. 이러한 점도증강제 또는 점활제는 약 0.01 내지 약 5.0 중량% 이하의 총량으로 사용될 수 있다. 최종 제재의 점도는 그 제제가 콘택트렌즈에 사용할 예정인지, 안내 렌즈에 사용할 예정인지 또는 각막 인레이에 사용할 예정인지에 따라서 2 cps(centipoise) 내지 수 백만 cps 범위이다. 글리세린 또는 프로필렌 글리콜과 같이 눈을 편안하게 해 주는 약제(comfort agent)도 첨가될 수 있다.
또, 본 발명의 조성물은 소독량의 방부제 또는 항미생물제도 함유할 수 있다. 항미생물제의 존재가 요구되는 것은 아니지만, 생체재료 표면의 세균 농도를 효과적으로 감소시키기 위한 본 발명의 경우, 특히 바람직한 방부제는 소르브산(0.15%)이다. 항미생물제는 미생물 유기체와의 화학적 또는 물리화학적 상호작용을 통해 그들의 항미생물 활성을 얻는 유기화학물질로 정의된다. 예를 들면, 비구아니드는 알렉시딘 및 클로르헥시딘의 유리 염기 또는 염, 헥사메틸렌 비구아니드 및 그의 폴리머, 및 이들의 조합을 포함한다. 알렉시딘 및 클로르헥시딘의 염은 유기 또는 무기일 수 있고, 대표적으로는 글루코네이트, 니트레이트, 아세테이트, 포스페이트, 술페이트, 할라이드 등이다. 바람직한 비구아니드는 제네카(Zeneca; 미국 델라웨어주 윌밍톤)로부터 코스모실(Cosmocil,등록상표) CQ라는 상표명으로 상업적으로 입수가능한 헥사메틸렌 비구아니드이다. 일반적으로, 폴리아미노프로필 비구아니드(PAPB)라고도 불리는 헥사메틸렌 비구아니드 폴리머는 분자량이 약 100,000 이하이다.
본 발명의 주제에 따른 용액에 사용되는 경우, 항미생물제는 사용된 제제 중의 미생물 개체수를 적어도 부분적으로 감소시키는 양으로 사용되어야 한다. 바람직하게는, 소독량은 미생물 적재량(microbial bioburden)을 4 시간 이내에 2 로그 오더(two log order) 감소, 더 바람직하게는 1 시간 이내에 1 로그 오더(one log order) 감소시키는 양이다. 가장 바람직하게는, 소독량은 권장된 침액 시간 동안 양생법에 사용될 때 콘택트렌즈 상의 미생물 적재를 제거하는 양이다(FDA ChemicalDisinfection Efficacy Test - July, 1985 Contact Lens Solution Draft Guidelines). 대표적으로는, 이러한 약제는 약 0.00001 내지 약 0.5 %(w/v), 더 바람직하게는 약 0.00003 내지 약 0.05 %(w/v)의 농도로 존재한다.
본 발명에서 사용되는 수용액은 상기한 활성 성분 이외에, 안과용 조성물이 사용자에게 더 편안하게 되도록 하는 데 도움을 주는 안과용 용액에 통상 존재하는 하나 이상의 다른 성분들, 예를 들면, 완충제, 안정제, 등장성제(tonicity agent) 등도 함유할 수 있다. 본 발명의 수용액은 대표적으로는 0.9 % 염화나트륨 용액 또는 2.8% 글리세롤 용액과 균등한 정상 누액의 장성(tonicity)에 근사하도록 등장성제로 조정한다. 용액은 단독으로 또는 조합해서 사용되는 생리식염수와 실질적으로 등장성이 되도록 만들어지고; 그 밖에, 간단히 멸균수와 블렌딩해서 저장성으로 만들거나 또는 고장성으로 만드는 경우에는, 렌즈가 그의 바람직한 광학적 변수를 잃을 것이다. 그에 대응해서, 과량의 염 또는 다른 등장성제는 따끔거림 및 눈 자극을 유발하는 고장성 용액을 형성하는 결과를 초래할 수 있다. 약 225 내지 400 mOsm/㎏의 몰랄삼투압농도가 바람직하고, 더 바람직하게는 280 내지 320 mOsm/㎏이다.
본 발명의 용액의 pH는 5.0 내지 8.0, 더 바람직하게는 약 6.0 내지 8.0, 가장 바람직하게는 약 6.5 내지 7.8의 범위 내로 유지되어야 하고; 보레이트, 시트레이트, 비카르보네이트, TRIS 및 다른 혼합 포스페이트 완충제(Na2HPO4, NaH2PO4및 KH2PO4의 조합을 포함함) 및 그의 혼합물과 같은 적당한 완충제가 첨가될 수 있다.보레이트 완충제가 바람직하고, 이것은 특히 PAPB의 효능을 증진시키는 데 바람직하다. 일반적으로, 완충제는 약 0.05 내지 2.5 중량%, 바람직하게는 0.1 내지 1.5 %의 양으로 사용될 것이다.
어떤 경우에는, 완충제 이외에, 금속 이온을 결합시키기 위해 격리제(sequestering agent)를 본 발명의 용액에 포함시키는 것이 바람직할 수 있고, 이러한 금속 이온은 이처럼 결합시키지 않는다면 렌즈 및(또는) 단백질 침착물과 반응해서 렌즈 위에 모이게 될 수 있을 것이다. 에틸렌 디아민테트라아세트산 (EDTA) 및 그의 염(이나트륨염)이 바람직한 예이다. 그것은 보통 약 0.01 내지 약 0.2 중량%의 양으로 첨가된다.
본 발명에서 사용되는 용액은 다양한 기술로 제조될 수 있다. 한가지 방법은 2상 배합 기술을 이용한다. 제1 상에는, 약 30%의 증류수가 약 50℃에서 약 30분 동안의 혼합으로 양이온성 셀룰로오스 폴리머를 용해시키는 데 사용된다. 그 다음, 제1 상 용액을 약 120℃에서 30분간 오토클레이빙한다. 제2 상에는 알칼리 금속 클로라이드, 격리제, 방부제 및 완충제를 증류수의 약 60%에서 휘저으면서 용해시킨 후, 나머지 증류수를 첨가한다. 그 다음, 제2 상 용액을 압력을 이용해 0.22 마이크론 필터를 강제로 통과시켜 제1 상 용액에 멸균적으로 첨가할 수 있고, 그런 다음, 멸균 플라스틱 용기에 포장한다.
상기한 바와 같이, 본 발명은 장기간 착용 콘택트렌즈의 편안함 및 착용감을 개선하는 데 유용하다. 그러한 목적으로, 본 발명에 사용하기 위한 조성물은 점안액으로 제제화될 수 있고, 1 내지 30 ㎖ 크기의 부피가 작은 다양한 용기로 판매될수 있다. 이러한 용기는 HDPE(고밀도 폴리에틸렌), LDPE(저밀도 폴리에틸렌), 폴리프로필렌, 폴리(에틸렌 테레프탈레이트) 등으로부터 제조될 수 있다. 통상의 점안액 디스펜싱 뚜껑을 갖는 유연성 병이 본 발명과 함께 사용하기에 특히 적합하다. 본 발명의 점안액 제제는 필요에 맞춰 예를 들어 약 1 방울 또는 3 방울을 눈(들)에 떨어뜨림으로써 사용한다.
또, 본 발명은 세정, 소독 또는 컨디셔닝 용액의 성분으로 유용하다. 또, 본 발명은 콘택트렌즈용 컨디셔닝 및(또는) 세정 용액의 유용한 성분으로 알려진 항미생물제, 계면활성제, 독성 조정제, 완충제 등도 포함한다. 세정 및(또는) 소독 용액을 위한 적당한 제제의 예는 리차드(Richard) 및 헤일러(Heiler)의 미국 특허 제5,858,937호에 개시되어 있고, 본원에 상세히 설명하는 것처럼 참고로 포함시킨다.
실시예 1
폴리머 JR로 수레뷰(Surenvue) 렌즈 표면 컨디셔닝
이 실시예는 친수성 콘택트렌즈에 양이온성 셀룰로오스 폴리머가 결합함으로 인한 효과를 예시하고, 이러한 경우 재료 표면에의 세균 부착을 감소시킬 것이라고 믿어진다. 원자력 현미경법 (Atomic Force Microscopy; AFM) 분석에 의한 비교를 위해 3개의 다른 용액 중의 3개의 수레뷰 렌즈(미국 뉴저지주 뉴브런스윅의 존슨 앤 존슨(Johnson & Johnson)에서 제조)를 제공하였다. 비교 용액인 용액 1은 블랭크 보레이트 완충 염수이었다. 용액 2는 용액 1에 0.1% 폴리머 JR을 추가한 용액이었다. 또다른 비교 용액인 용액 3은 ReNu(등록상표) MPS(미국 뉴욕주 로체스터의 바슈 앤 롬에서
제조)였다. 렌즈들을 하룻밤 동안 처리한 다음, 바이알에서 꺼내서 HPLC 등급 물 중에서 정적 방식으로 최소 15분간 탈염시켰다. 모든 렌즈를 깨끗한 유리 기판 위에서 깨끗한 외과용 메스로 잘랐다. 샘플들을 건조시키고, 구분해서 깨끗한 기판 위에 놓았다. AFM을 이용하여 렌즈의 각 면(전면 및 후면)에 대해 3개의 50 x 50 ㎛ 토포그래피 사진을 얻었다. 이 연구에서 사용된 AFM은 디멘션(Dimension) 3000이고, 콘택트모드(ContactMode)로 작업하였다. AFM은 렌즈 표면에서 예리한 프로브와 원자 간의 나노 스케일의 힘(10-9N)을 측정함으로써 작업한다. 얻어진 AFM 사진은 블랭크 보레이트 완충 염수(용액 1) 및 ReNu(등록상표) MPS(용액 3)에 저장된 렌즈의 전면 및 후면이 유의한 위상 변화를 보이지 않았다는 것을 보여 주었다. 폴리머 JR 용액(용액 2)에 저장된 렌즈의 전면 및 후면은 유의하게 다른 토포그래피를 보였다. 표면이 얇은 필름으로 덮혔고, 여러 크기 및 모양의 구멍(void)이 전면 및 후면을 덮었다. 이 구멍들은 평균 깊이가 40±10 ㎚이었다. 이러한 구멍 같은 이상이 용액 2 또는 용액 3에 저장된 렌즈에는 존재하지 않았다. 구멍은 폴리머 JR 용액에 저장된 렌즈의 제곱평균 제곱근(Root Mean Square, RMS)) 조도에 영향을 주었다. RMS 표면조도는 나노스코우프(Nanoscope) 소프트웨어를 이용하여 계산하였다(하기 표에 나타냄). 용액 1 또는 용액 3에 저장된 렌즈는 폴리머 JR용액에 저장된 렌즈의 전면 및 후면에 비해 더 매끄러운 전면 및 후면을 가졌다.
각 조의 AFM 사진의 RMS 조도
용액 전면 후면 평균
용액 1 3.93 nm 3.03 nm 3.48 nm
용액 2 8.85 nm 6.21 nm 7.53 nm
용액 3 5.82 nm 3.09 nm 4.46 nm
AFM 결과는 폴리머 JR이 렌즈 표면의 모르폴로지에 영향을 미친다는 것을 알려주고, 이는 렌즈의 전면 및 후면에 여러 모양 및 크기의 구멍이 많은 얇은 필름 덮개가 있음을 알려준다.
실시예 2
0.1% 양이온성 폴리머 JR 용액 20 ㎖의 분취량들을 멸균 폴리스티렌 일회용 페트리 접시에 부었다. 포장으로부터 음전하를 띠는 연속 착용 렌즈를 멸균 핀셋으로 꺼내서 초기 멸균 0.9% 염수 180 ㎖에 5회 담구었다. 그 다음, 이들 렌즈를 0.1% 폴리머 JR 용액을 함유하는 페트리 접시에 놓고 실온에서 4 시간 동안 침액시켰다. 4시간의 인큐베이션 기간 후, 0.1 % 폴리머 JR 용액으로부터 이온성 코팅 렌즈를 멸균 핀셋으로 꺼내서, 초기 멸균 0.9% 염수 180 ㎖를 3회 연속 변화시켜 각각에 5회씩 담구었다. 그 다음, 렌즈를 3 ㎖의 ∼108세포/㎖ 방사선표지된 세포 접종물을 함유하는 20-㎖ 유리 신틸레이션 바이알로 옮기고, 37℃에서 2시간 동안 인큐베이션하였다.
실시예 3 및 4
실시예 3 및 4에서는 방사선표지법을 이용하여 생체재료에 대한 세균 유착을평가하였다.
유착 연구는 새원트(Sawant) 등(1) 및 가브리엘(Gabriel) 등(2)의 절차를 변형해서 수행하였다. 세균 세포를 회전 진탕기 위에서 37 ℃에서 트립틱 소이 브로쓰 (Triptic Soy Broth; TSB)에서 12 내지 18 시간 동안 성장시켰다. 10분 동안 3000 x g로 원심분리해서 세포를 수거하고, 0.9% 염수 중에서 2회 세척하고, 최소 배지(증류수 1 L 중의 1.0g D-글루코스, 7.0g K2HPO4, 2.0g KH2PO4, 0.5g 시트르산나트륨, 1.0g (NH4)2SO4및 0.1g MgSO4; pH 7.2)에 약 ∼2x108세포/㎖의 농도(600 nm에서의 광학밀도 0.10)가 되도록 부유시켰다. 최소 브로쓰 배양물을 진탕하면서 37 ℃에서 1시간 동안 인큐베이션시켰다. 1 내지 3 μCi/㎖의 L-[3,4,5-3H]로이신(NEN 리써치 프로덕츠(NEN Research Production), Du Pont Company, 미국 델라웨어주 윌밍톤)을 세포에 첨가하고, 세포 부유액을 다시 20분 동안 인큐베이션시켰다. 이들 세포를 0.9% 염수에서 4회 세척하고, 포스페이트 완충 염수(PBS)에 약 ∼108세포/㎖의 농도(600 nm에서의 광학밀도 0.10)가 되도록 부유시켰다.
정상적으로 음이온 표면 전하를 갖는 장기간 착용 콘택트렌즈를 37 ℃에서 방사선표지된 세포 부유액 3 ㎖와 함께 2시간 동안 인큐베이션하였다. 이 렌즈들을 멸균 핀셋으로 세포 부유액에서 꺼내고, 초기 멸균 0.9% 염수 180 ㎖를 3회 연속 변화시켜 각각에 5회씩 담구었다. 렌즈를 염수 없이 진탕시켜서 20-㎖ 유리 신틸레이션 바이알로 옮겼다. 각 바이알에 10 ㎖ 옵티-플루어(Opti-Fluor) 신틸레이션 칵테일(팩커드 인스트루먼트 코.(Packard Instrument Co.), 미국 일리노이주 다우너즈 그로브)을 첨가하였다. 바이알을 와동시킨 다음, 액체 신틸레이션 계수기 (LS-7500, 베크만 인스트루먼츠, 인크.(Beckman Instruments, Inc.), 미국 캘리포니아주 풀러톤)에 놓았다. 두 실험의 데이타를 표준검량곡선에 기초하여 분당 붕괴(disintegration per min, dpm)에서 콜로니 형성 단위(cfu)로 전환시키고, cfu/㎜2으로 표현하였다. 검량곡선은 연속 희석 접종물의 붓기 평판(pour plate)에서 회수된 콜로니의 수 및 기지의 밀도의 세포 부유액의 연속 희석물의 광학밀도(O.D.)로부터 작성하였다. 로이신의 비특이적 흡수의 대조구로 역할하는 정상적으로 음이온 표면 전하를 갖는 접종되지 않는 장기간 착용 콘택트렌즈를 접종된 것과 동일한 방식으로 처리하였다. 그 결과를 하기 표 2 및 3에 나타내었다.
1. 새원트, 에이.디.(Sawant, A.D.), 엠. 가브리엘(M. Gabriel), 엠.에스. 메이요(M.S. Mayo) 및 디.쥐. 에이헌(D.G. Ahearn)[1991. 실리콘 스텐트 재료 중의 방사선비투과 첨가제는 시험관내 세포 유착을 감소시킨다(Radioopacity additives in silicone stent materials reduce in vitro bacterial adherence). Curr. Microbiol, 22:285-292]
2. 가브리엘 엠.엠.(Gabriel, M.M.), 에이.디.새원트(A.D. Sawant), 알.비. 시몬스(R.B. Simmons) 및 디.쥐. 에이헌(D.G. Ahearn)[1995. 뇨 카테테르에의 세균유착에 대한 은의 영향: 시험관내 연구(Effects of silver on adherence of bacteria to urinary catheter:in vitro studies), Curr. Microbio. 30:17-22]
본원 명세서에 개시된 내용에 비추어서 본 발명의 많은 다른 변형 및 변화가 가능하다. 따라서, 특허청구의 범위 내에서 본 발명을 본원 명세서에 구체적으로 기재한 것과 다른 방식으로 실시할 수 있다는 것을 이해한다.

Claims (22)

  1. 생체의료기구의 표면에 양이온성 다당류를 결합시키는 것을 포함하는 생체의료기구 표면에의 세균 유착을 억제하는 방법.
  2. 제1항에 있어서, 생체의료기구의 표면을 양이온성 다당류와 접촉시키기 전에 그 표면에 알짜 음이온 전하를 제공하도록 그 표면을 처리하는 것을 더 포함하는 방법.
  3. 제1항에 있어서, 생체의료기구의 표면이 알짜 음이온 표면 전하를 가지고, 생체의료기구 표면에 다당류를 결합시키기 전에 표면전하를 변형시키는 중간처리 단계를 포함하지 않는 방법.
  4. 제2항에 있어서, 표면처리 단계가 표면을 결합제와 접촉시키는 것을 더 포함하는 방법.
  5. 제1항에 있어서, 결합 단계가 이온 상호작용, 수소결합 상호작용, 소수성 상호작용, 및 공유결합 상호작용으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상을 통해 생체의료기구의 표면에 양이온성 다당류를 보유시키는 것을 더 포함하는 방법.
  6. 제5항에 있어서, 이온 상호작용이 생체의료기구와 양이온성 다당류 함유 수용액 간에 반대 전하를 가진 이온기 사이에 일어나는 것인 방법.
  7. 제6항에 있어서, 생체의료기구의 음전하가 카르복실레이트기, 술포네이트기, 포스페이트기 및 포스포네이트기로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상으로부터 유도되는 방법.
  8. 제6항에 있어서, 양이온성 다당류의 양이온 전하가 4급 암모늄기, 술포늄기, 포스포늄기 및 다른 양전하를 갖는 작용기로부터 유도되는 방법.
  9. 제5항에 있어서, 수소결합 상호작용이 수소결합 수용 표면과 수소결합 공여 용액 간에, 또는 수소결합 공여 표면과 수소결합 수용 표면 간에 일어나는 방법.
  10. 제9항에 있어서, 수소결합 수용 기가 피롤리돈기, N,N-이치환된 아크릴아미드기 및 폴리에테르기로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
  11. 제10항에 있어서, 폴리에테르기가 폴리(에틸렌 글리콜) 또는 폴리(에틸렌 옥시드)인 방법.
  12. 제9항에 있어서, 수소결합 공여 기가 카르복실산, 인산, 포스폰산 및 페놀성 기로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
  13. 제5항에 있어서, 소수성 상호작용이 양이온성 다당류의 소수성 기와 상호작용하는 생체재료 표면의 소수성 부위를 통해 일어나는 방법.
  14. 제5항에 있어서, 공유결합 상호작용은 양이온성 다당류가 생체재료 표면에 결합되도록 생체재료 표면과 수용성 양이온성 다당류 간에 존재하는 방법.
  15. 제1항에 있어서, 생체의료기구가 안과용 렌즈인 방법.
  16. 제15항에 있어서, 안과용 렌즈가 콘택트렌즈, 전방 렌즈, 후방 렌즈, 안내 렌즈 및 각막 인레이로 이루어지는 군으로부터 선택되는 방법.
  17. 제1항에 있어서, 생체의료기구가 실리콘 히드로겔 재료인 방법.
  18. 제17항에 있어서, 콘택트렌즈가 약 7일 내지 약 30일간의 연속 착용 기간에 적합한 장기간 착용 콘택트렌즈인 방법.
  19. 약 7일 내지 약 30일간의 연속 착용 기간에 적합한 장기간 착용 히드로겔 콘택트렌즈에 양이온성 다당류를 적용해서 콘택트렌즈 위에 양이온성 다당류의 표면 코팅을 형성하는 것을 포함하는 약 7일 내지 약 30일간의 연속 착용 기간에 적합한 장기간 착용 히드로겔 콘택트렌즈 표면에의 세균 유착을 억제하는 방법.
  20. 제19항에 있어서, 콘택트렌즈에 양이온성 다당류를 적용하기 전에 콘택트렌즈의 표면에 알짜 음이온 전하를 제공하도록 콘택트렌즈 표면을 처리하는 것을 더 포함하는 방법.
  21. 제19항에 있어서, 양이온성 다당류가 양이온성 셀룰로오스인 방법.
  22. 제1항에 있어서, 양이온성 다당류가 양이온성 전분, 양이온성 덱스트란, 양이온성 키토산, 양이온성 로쿠스트 빈 검, 양이온성 검 트라가칸트, 양이온성 커드란, 양이온성 풀루란 및 양이온성 셀레로글루칸으로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
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