ES2233701T3 - Prevencion de la fijacion bacteriana sobre biomateriales por medio de polisacaridos cationicos. - Google Patents
Prevencion de la fijacion bacteriana sobre biomateriales por medio de polisacaridos cationicos.Info
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Abstract
Uso de un polisacárido catiónico para inhibir la adherencia de bacterias a la superficie de un dispositivo biomédico que comprende unir dicho polisacárido catiónico a la superficie del dispositivo biomédico.
Description
Prevención de la fijación bacteriana sobre
biomateriales por medio de polisacáridos catiónicos.
La presente invención se dirige al tratamiento de
superficies de dispositivos médicos, que incluyen lentes
oftálmicas, stents, implantes y catéteres. En particular, la
presente invención se dirige a un procedimiento simple y económico
de modificación de la superficie de un dispositivo médico para
reducir su afinidad con la adherencia bacteriana.
Los dispositivos médicos tales como las lentes
oftálmicas se han investigado durante una serie de años. Por lo
general, los materiales de este tipo se pueden subdividir en dos
grandes tipos, concretamente, hidrogeles y no hidrogeles. Los no
hidrogeles no absorben importantes cantidades de agua, mientras que
los hidrogeles pueden absorber y retener agua en un estado de
equilibrio.
Los expertos en la materia hace tiempo que han
reconocido que las características de la superficie desempeñan un
papel importante en la biocompatibilidad. Se sabe que aumentando la
hidrofilicidad de la superficie de la lente de contacto mejora la
humectabilidad de las lentes de contacto. Esto, a su vez, está
asociado con una mejorada comodidad de uso de las lentes de
contacto. Además, la superficie de la lente puede afectar a la
susceptibilidad de la lente a la formación de depósitos, en
particular a la formación de depósitos de proteínas o lípidos del
fluido lacrimal durante el uso de la lente. La formación de
depósitos puede provocar molestias en el ojo o incluso inflamación.
En el caso de lentes de uso prolongado (es decir, lentes usadas sin
una extracción diaria de la lente antes de dormir), la superficie es
especialmente importante puesto que las lentes de uso prolongado
deben estar pensadas para altos grados de bienestar y
biocompatibilidad durante un período prolongado de tiempo.
Las lentes de uso prolongado también presentan
dos problemas añadidos. En primer lugar, las lentes están,
normalmente, en contacto continuo con el epitelio durante entre 7 y
30 días. Esto supone un marcado contraste con las lentes de
contacto convencionales, que se extraen del ojo antes de dormir. En
segundo lugar, debido a que las lentes de uso prolongado se llevan
puestas continuamente, por lo general, no se extraen para
desinfección hasta la terminación del período de uso prolongado
recomendado. Por consiguiente, un procedimiento mejorado para
inhibir la adherencia bacteriana sería un avance importante tanto
para las lentes convencionales como para las de uso
prolon-
gado.
gado.
En el área de las soluciones de
acondicionamiento/humidificación para lentes de contacto, se ha
descubierto que los polielectrolitos se pueden unir a la superficie
de una lente de carga opuesta y formar complejos de
polielectrolitos. Desde el punto de vista comercial, se ha
demostrado que los complejos de polielectrolitos de este tipo
producen materiales para lentes más cómodos debido a la mayor
adsorción del agua ligada de superficie. Ejemplos de materiales
útiles para formar complejos de polielectrolitos de este tipo se
enseñan en las patentes estadounidenses 4.321.261 de Ellis y col,
4.436.730 de Ellis y col., 5.401.327 de Ellis y col, 5.405.878 de
Ellis y col, 5.500.144 de Potini y col., 5.604.189 de Zhang y col,
5.711.823 de Ellis y col, 5.773.396 de Zhang y col y 5.872.086 de
Ellis y col.
Se cree que la adherencia bacteriana a las
superficies de biomateriales es un factor que contribuye en la
infección relacionada con el dispositivo. Pero se ha demostrado que
es difícil predecir en qué medida un microorganismo determinado se
adherirá por sí mismo a un biomaterial determinado. Ejemplos de
procedimientos para inhibir una adherencia de este tipo se enseñan
en las patentes estadounidenses 5.945.153 de Deamaley, 5.961.958 de
Homola y col, 5.980.868 de Homola y col., 5.984.905 de Deamaley,
6.001.823 de Hultgren y col., 6.013.106 de Tweden y col. y
6.054.054 de Robertson y col.
Para materiales para lentes de contacto, la
adherencia bacteriana a una superficie de lente puede llevar a
queratitis bacteriana u otras posibles complicaciones relacionadas
con lentes de contacto, tales como infiltrados estériles y CLARE
(Ojo rojo agudo inducido por lente de contacto). Por consiguiente,
sería conveniente proporcionar un procedimiento para inhibir la
adherencia de microorganismos a las lentes de contacto.
El documento WO00/37048 describe un procedimiento
para tratar una lente de contacto de hidrogel de silicona mientras
se lleva puesta en el ojo que utiliza una solución oftálmica que
contiene un polímero celulósico catiónico que se une a la lente y
evita la acumulación de lípidos, proteínas y otros productos, en
especial, durante un uso prolongado de la lente.
La presente invención usa un polisacárido
catiónico para inhibir la adhesión de bacterias a la superficie de
un dispositivo biomédico uniendo el polisacárido catiónico a la
superficie del dispositivo médico.
La invención también se refiere al uso de un
polisacárido catiónico para la fabricación de una composición para
inhibir la adhesión de bacterias a la superficie de un dispositivo
biomédico.
La superficie del biomaterial es,
preferentemente, al menos ligeramente aniónica antes de la
aplicación del polisacárido catiónico. El mecanismo para unir el
polisacárido catiónico a la superficie del dispositivo biomédico no
es de importancia fundamental, siempre que la fuerza de unión sea
suficiente para mantener la superficie para el uso deseado del
biomaterial. Según se usa en la presente memoria descriptiva, los
términos "enlace" y "unión" hacen referencia a la
formación de un complejo relativamente estable u otra atracción
relativamente estable entre la superficie de un dispositivo
biomédico y un polisacárido con o sin la adición de un agente de
unión y no se limita a un mecanismo concreto. Por lo tanto,
"unión" puede suponer enlaces covalentes, enlaces de hidrógeno,
interacciones hidrófobas u otras interacciones moleculares que
permitan que el polisacárido catiónico de la invención forme un
revestimiento de superficie relativamente tenaz sobre un
dispositivo médico.
La carga catiónica del polisacárido catiónico
puede obtenerse a partir de grupos amónicos, de grupos amónicos
cuaternarios, grupos guanídicos, grupos sulfónicos, grupos
fosfóricos, metales de transición con ligados y otros grupos
funcionales cargados positivamente.
Ejemplos de procedimientos para proporcionar una
superficie aniónica sobre el dispositivo biomédico incluyen: (a)
distribución en masa de zonas aniónicas en el biomaterial, por
ejemplo, por polimerización, (b) tratamiento de oxidación de
superficie, tal como descarga de plasma o descarga de corona, (c)
aplicación de un agente de unión aniónico, (d) complejación o (e)
una combinación de uno o más de (a) a (d).
El incorporar grupos que contienen monómeros
tales como grupos carboxílicos, grupos sulfatos, grupos sulfonatos,
grupos sulfitos, grupos fosfatos, grupos fosfonatos y grupos
fosfónicos puede proporcionar zonas aniónicas distribuidas a través
de la masa del material de base polimérica. El ácido metacrilico y
el ácido sulfónico
2-acrilamida-2-metilpropano
son ejemplos de monómeros que son útiles para incorporar zonas
cargadas negativamente a la masa del biomaterial base.
Si la superficie del biomaterial lleva una carga
neta neutra o una carga neta catiónica el biomaterial se puede
tratar con un tratamiento de oxidación de superficie u otro
tratamiento de superficie para presentar una carga aniónica neta
antes del tratamiento con el polisacárido catiónico. Ejemplos de
tratamientos de oxidación de superficie apropiados incluyen descarga
en plasma y descarga en corona, como enseñado en las patentes
estadounidense 4.217.038 de Letter, 4.096.315 de Kubacki, 4.312.575
de Payman, 4.631.435 de Yanighara y 5.153.072, 5.091.204 y
4.565.083, todas de Ratner. Ejemplos adicionales de tratamientos de
superficie con plasma incluyen someter las superficies de las
lentes de contacto a un plasma que comprenda un gas inerte u oxígeno
(véanse, por ejemplo, las patentes estadounidenses nos. 4.055.378,
4.122.942 y 4.214.014), diversos monómeros de hidrocarburo, (véase,
por ejemplo, la patente estadounidense no. 4.143.949) y
combinaciones de agentes oxidantes e hidrocarburos, tales como agua
y etanol (véase, por ejemplo, el documento WO95/04609 y la patente
estadounidense no. 4.632.844).
El polisacárido catiónico puede adherirse a la
superficie del biomaterial a través de interacciones entre zonas
hidrófobas en la superficie del biomaterial que interactúen con
grupos hidrófobos del polisacárido catiónico. También pueden
existir enlaces covalentes entre la superficie del biomaterial y el
polisacárido catiónico hidrosoluble, de tal manera que el
polisacárido catiónico se une a la superficie biomaterial.
El polisacárido catiónico también se puede unir a
la superficie del dispositivo biomédico a través de interacciones
de enlace de hidrógeno. Dichas interacciones de enlace de hidrógeno
pueden producirse entre superficies que aceptan enlace de hidrógeno
y soluciones que donan enlace de hidrógeno o entre superficies que
donan enlace de hidrógeno y soluciones que aceptan enlace de
hidrógeno. Ejemplos de grupos que aceptan enlace hidrógeno incluyen
grupos de pirrolidona, grupos de acrilamidas, grupos de poliéteres
y grupos de fluocarburo. Ejemplos de grupos de poliéter apropiados
incluyen poli (etilen) glicol y óxido de poli (etileno). Ejemplos
de grupos apropiados que donan hidrógeno incluyen ácidos
carboxílicos, ácidos sulfúricos, ácidos sulfónicos, ácidos
sulfínicos, ácidos fosfóricos, ácidos fosfónicos, ácidos
fosfínicos, grupos fenólicos, grupos hidroxi, grupos amino y grupos
imino.
Ejemplos de enlaces incluyen los que proporcionan
los agentes de adherencia, tales como enlaces de éster y enlaces
amídicos. Los enlaces de superficie también pueden incluir
complejaciones de superficie. Ejemplos de complejaciones de
superficie de este tipo incluyen los productos de reacción formados
tratando un biomaterial que comprende un monómero hidrófilo y un
monómero que contiene silicona con un agente humectante que dona
protones, en los que el agente humectante forma un complejo con
monómero hidrófilo en la superficie del biomaterial en ausencia de
una etapa de tratamiento de oxidación de la superficie.
El dispositivo biomédico puede ser una lente
oftálmica, por ejemplo, una lente intraocular, una lente de
contacto o un injerto corneal. El dispositivo médico también puede
ser un estuche de lente de contacto, más en particular, la parte
interior de un estuche de lente de contacto. El procedimiento de la
invención es útil con materiales para lentes blandos, tales como
hidrogeles, así como con materiales para lentes de contacto
rígidos. El procedimiento de la invención es especialmente útil con
lentes de contacto de uso prolongado que son apropiadas para
períodos de uso continuo de, aproximadamente, 7 a, aproximadamente,
30 días.
Se ha descubierto que los polímeros celulósicos
catiónicos de la invención muestran buenas propiedades (actividad)
anti-adherentes para la bacteria, Pseudomonus
aeruginosa, como mostrado en estudios de adherencia a
superficies de lentes de contacto. Ejemplos de polisacáridos
catiónicos útiles se obtienen de las familias basadas en
celulósicos, goma guar, almidón, dextrano, quitosana, goma de
algarrobilla, goma de tragacanto, curdlan, pullulan y
escleroglucano. De particular interés son los polímeros catiónicos
obtenidos de materiales celulósicos. Se cree que el grado de
actividad de inhibición está relacionado con la fuerza del enlace
iónico entre el revestimiento de superficie polimérico y la
superficie de la lente. Por consiguiente, independientemente del
mecanismo, se cree que los enlaces más fuertes están asociados con
un mayor grado de resistencia a la adherencia bacteriana.
La Fig. 1 muestra los resultados del Ejemplo 3,
comparando la concentración de la bacteria Pseudomonas
aeruginosa sobre la superficie de una lente de contacto de
hidrogel de uso prolongado con y sin un revestimiento de superficie
de un polímero celulósico catiónico aplicado en una etapa de remojo
de dos minutos.
La Fig. 2 muestra los resultados del Ejemplo 4,
comparando la concentración de la bacteria Pseudomonas
aeruginosa sobre la superficie de una lente de contacto de
hidrogel de uso prolongado con y sin un revestimiento de superficie
de un polímero celulósico catiónico aplicado en una etapa de remojo
de cuatro horas.
La invención es aplicable a una gran variedad de
biomateriales, que incluyen materiales para lentes oftálmicas, como
mencionado anteriormente. Ejemplos de lentes oftálmicas incluyen
lentes de contacto, lentes de cámara anterior y posterior, lentes
intraoculares e injertos corneales. Las lentes oftálmicas se pueden
fabricar con materiales flexibles o rígidos, dependiendo de las
características necesarias para una aplicación concreta.
Los hidrogeles comprenden sistemas poliméricos
hidratados, degradados que contienen agua en un estado de
equilibrio. Los materiales para lentes de hidrogel convencionales
incluyen polímeros que contienen monómeros tales como metacrilato
de 2-hidroxietilo (HEMA), metacrilato de glicerilo,
N-vinilpirrolidona (NVP) y dimetilacrilamida.
Los materiales flexibles para lentes oftálmicas
útiles en la presente invención incluyen hidrogeles de silicona,
así como hidrogeles convencionales y materiales elastoméricos de
bajo contenido de agua. Ejemplos de materiales flexibles para
lentes oftálmicas útiles en la presente invención se enseñan en las
patentes estadounidenses 5.908.906 de Künzler y col., 5.714.557 de
Künzler y col., 5.710.302 de Künzler y col., 5.708.094 de Lai y
col., 5.616.757 de Bambury y col, 5.610.252 de Bambury y col.,
5.512.205 de Lai, 5.449.729 de Lai, 5.387.662 de Künzler y col. y
5.310.779 de Lai.
Las patentes estadounidenses 6.037.328,
6.008.317, 5.981.675, 5.981.669, 5.969.076, 5.945.465,
5.914.355,
5.858.937, 5.824.719 y 5.726.733 enseñan materiales para lentes oftálmicas que contienen monómeros HEMA.
5.858.937, 5.824.719 y 5.726.733 enseñan materiales para lentes oftálmicas que contienen monómeros HEMA.
Las patentes estadounidenses 6.071.439,
5.824.719, 5.726.733, 5.708.094, 5.610.204, 5.298.533,
5.270.418,
5.236.969 y 5.006.622 enseñan materiales para lentes oftálmicas que contienen monómeros de metacrilato de glicerilo.
5.236.969 y 5.006.622 enseñan materiales para lentes oftálmicas que contienen monómeros de metacrilato de glicerilo.
Las patentes estadounidenses 6.008.317,
5.969.076, 5.908.906, 5.824.719, 5.726.733, 5.714.557,
5.710.302,
5.708.094, 5.648.515 y 5.639.908 enseñan materiales para lentes oftálmicas que contienen monómeros NVP.
5.708.094, 5.648.515 y 5.639.908 enseñan materiales para lentes oftálmicas que contienen monómeros NVP.
Las patentes estadounidenses 5.539.016,
5.512.205, 5.449.729, 5.387.662, 5.321.108 y 5.310.779 enseñan
materiales para lentes oftálmicas que contienen monómeros de
dimetilacrilamida.
Los materiales de hidrogel convencionales
preferentes contienen HEMA, NVP y TBE (metacrilato de
4-t-butil-2-hidroxiciclohexilo).
Los materiales de polymacon™, por ejemplo, las lentes de contacto
de la marca Soflens 66™ (comercializadas por Bausch & Lomb
Incorporated de Rochester, Nueva York) son ejemplos de materiales
de hidrogel convencionales especialmente preferentes.
Los hidrogeles de silicona, por lo general,
tienen un contenido de agua superior a, aproximadamente, el cinco
por ciento en peso y más, comúnmente, entre, aproximadamente, el
diez por ciento y el dieciocho por ciento en peso.
Por lo general, los materiales se preparan
polimerizando una mezcla que contiene al menos un monómero que
contiene silicona y al menos un monómero hidrófilo. Bien el
monómero que contiene silicona o bien el monómero hidrófilo puede
hacer las veces de un agente de encadenamiento (siendo definido un
agente de encadenamiento como un monómero que tiene múltiples
funcionalidades polimerizables) o se puede utilizar un agente de
encadenamiento independiente. En la técnica son muy conocidas las
unidades monoméricas, que contienen silicona, aplicables para el
uso en la formación de hidrogeles de silicona y se proporcionan
numerosos ejemplos en las patentes estadounidenses 4.136.250,
4.153.641, 4.740.533, 5.034.461, 5.070.215, 5.260.000, 5.310.779 y
5.358.995.
Un material de hidrogel de silicona preferente
comprende (en la mezcla en masa del monómero que está
copolimerizada) del 5 al 50 por ciento, preferentemente, 10 a 25,
en peso de uno o más macromonómeros de silicona, 5 a 75 por ciento,
preferentemente, 30 a 60 por ciento, en peso de uno o más monómeros
de polisiloxano alquil (meta) acrílico, y 10 a 50 por ciento,
preferentemente, 20 a 40 por ciento, en peso de un monómero
hidrófilo. En general, el macromonómero es un poli (organosiloxano)
tapado con un grupo insaturado en dos o más extremos de la
molécula. Además de los grupos de extremo en las fórmulas
estructurales anteriores, la patente estadounidense no. 4.153.641
de Deichert y col, describe grupos insaturados adicionales que
incluyen acriloxi o metacriloxi. Los materiales que contienen
fumarate tales como los enseñados en las patentes estadounidenses
5.512.205, 5.449.729 y 5.310.779 de Lai, también son bases útiles
de conformidad con la invención. Preferentemente, el macromonómero
de silano es un carbonato de vinilo o carbamato de vinilo que
contiene silicona o un poliuretano-polisiloxano que
tiene uno o más bloques
duro-blando-duros y tapado en el
extremo con un monómero hidrófilo.
Los monómeros hidrófilos apropiados incluyen
aquellos monómeros que, una vez polimerizados, pueden formar un
complejo con ácido poli (acrílico). Los monómeros apropiados forman
hidrogeles útiles en la presente invención e incluyen, por ejemplo,
monómeros que forman complejos con ácido poli (acrílico) y sus
derivados. Ejemplos de monómeros útiles incluyen amidas, tales como
N, N-dimetil acrilamida, N,
N-dimetil metacrilamida, lactamas cíclicas, tales
como
N-vinil-2-pirrilidona
y poli(alquileno glicol)es funcionalizados con grupos
polimerizables. Ejemplos de poli (alquileno glicol)es
funcionalizados incluyen poli(dietileno glicol)es de
una longitud de cadena variable que contienen tapas de extremo de
monometacrilato o dimetacrilato. En una forma de realización
preferente, el polímero de poli (alquileno glicol) contiene al menos
dos unidades monoméricas de alqueno glicol. Otros ejemplos
adicionales son los monómeros hidrófilos de carbonato de vinilo y
de carbamato de vinilo descritos en la patente estadounidense no.
5.070.215 y los monómeros hidrófilos de oxazolina descritos en la
patente estadounidense no. 4.910.277. Otros monómeros hidrófilos
apropiados resultarán evidentes para alguien experto en la materia.
En una forma de realización preferente, los monómeros hidrófilos
usados en el material para lentes de contacto son capaces de formar
un complejo estable con un polisacárido catiónico.
Los materiales rígidos para lentes de contacto
incluyen materiales rígidos gas permeable ("RGP"). Los
materiales RGP normalmente comprenden un sistema hidrófobo de
polímero degradado que contiene menos del 5% de agua en peso. Los
materiales RGP útiles de conformidad con la presente invención
incluyen los materiales enseñados en las patentes estadounidenses
nos. 4.826.936 de Ellis, 4.463.149 de Ellis, 4.604.479 de Ellis,
4.686.267 de Ellis y col, 4.826.936 de Ellis, 4.996.275 de Ellis y
col., 5.032.658 de Baron y col, 5.070.215 de Bambury y col,
5.177.165 de Valint y col, 5.177.168 de Baron y col., 5.219.965 de
Valint y col., 5.336.797 de McGee y Valint, 5.358.995 de Lai y
col., 5.364.918 de Valint y col., 5.610.252 de Bambury y col,
5.708.094 de Lay y col, y 5.981.669 de Valint y col. La patente
estadounidense 5.346.976 de Ellis y col. enseña un procedimiento
preferente de fabricación de un material RGP.
También son aplicables otros hidrogeles que no
contienen silicona usados para aplicaciones de uso prolongado,
siempre que se pueda obtener una adherencia a la superficie del
polisacárido catiónico. El procedimiento de la invención también es
útil para tratar biomateriales antes o después de la fabricación
como una amplia variedad de dispositivos médicos que incluyen
lentes intraoculares, corneas artificiales, stents y catéteres,
simplemente por nombrar unos cuantos ejemplos.
Los materiales para revestimiento de superficies
útiles en la presente invención incluyen polisacáridos catiónicos,
por ejemplo, polímeros celulósicos catiónicos. Ejemplos específicos
incluyen polímeros celulósicos que contienen grupos de N,
N-dimetilaminoetilo (ya sean protonados o
cuaternizados) y polímeros celulósicos que contienen grupos de
N,N-dimetilamina-2-hidroxipropil
(ya sean protonados o cuaternizados). Los polímeros celulósicos
catiónicos están disponibles en el mercado y se pueden preparar
mediante procedimientos conocidos en la técnica. Como un ejemplo se
pueden preparar glucósidos cuaternarios etoxilados que contienen
nitrógeno reaccionando hidroxietil celulosa con un epóxido
sustituido con trimetilamonio. En el mercado están disponibles
diversos polímeros celulósicos catiónicos preferentes, por ejemplo,
polímeros hidrosolubles comercializados bajo la denominación de la
CTFA (Asociación de fabricantes de cosméticos, artículos de tocador
y fragancias), Polyquaternium-10. Los polímeros de
este tipo están disponibles en el mercado bajo el nombre comercial
UCARE® Polymer de Amerchol Corp., Edison, NJ, USA. Dichos polímeros
contienen grupos cuaternizados de N,N-dimetilamina a
todo lo largo de la cadena polimérica
celulósica.
celulósica.
El componente celulósico catiónico se puede
utilizar en las composiciones en, aproximadamente, el 0,01 y,
aproximadamente, el diez (10) por ciento en peso de la composición,
preferentemente, en, aproximadamente, el 0,05 y, aproximadamente,
el cinco (5) por ciento en peso, siendo especialmente preferente,
con, aproximadamente, el 0,1 y, aproximadamente, el uno (1) por
ciento en peso. Los materiales celulósicos catiónicos apropiados
tienen la fórmula siguiente:
En la que R_{1} R_{2} y R_{3} se
seleccionan de H, de derivados de ácido carboxílico
C_{1}-C_{20}, de grupos alquilos
C_{1}-C_{20}, de alcanoles monohídricos y
dihídricos C_{1} a C_{3}, de grupos hidroxietil, de grupos
hidroxipropil, de grupos de óxido de etileno, de grupos de óxido de
propileno, de grupos fenil, de grupos "Z" y de combinaciones
de los mismos. Al menos uno de R_{1}, R_{2} y R_{3} es un
grupo "Z".
La naturaleza del grupo "Z" es:
en el
que:
R', R'' y R''' pueden ser H, CH_{3}, C_{2}
H_{5}, CH_{2}CH_{2}OH y
CH_{2}
\delm{C}{\delm{\para}{OH}}HCH_{2}OH
x=0-5,
y=0-4 y
z=0-5
X=Cl, Br, I, HSO_{4}, CH_{3}SO_{4},
H_{2}PO_{4}, NO_{3}
La patente estadounidense no. 5.645.827 de Marlin
y col. describe el uso de composiciones que comprenden un
polisacárido catiónico en combinación con un agente terapéutico
aniónico, por ejemplo, ácido hialurónico o su sal, que es un
demulcente conocido para el tratamiento de ojo seco. La solicitud
europea 088770 A1 de Marlin y col., describe polímeros celulósicos
catiónicos para administrar agentes terapéuticos catiónicos,
especialmente para el tratamiento de glaucoma.
Las patentes estadounidenses nos. 4.436.730 y
5.401.327 de Ellis y col., describen el uso de derivados
celulósicos catiónicos en soluciones para el tratamiento de lentes
de contacto, que incluyen la combinación de un polímero celulósico
catiónico y una glucosa etoxilada, tal como glucano.
Opcionalmente, se puede combinar uno o más
demulcentes poliméricos o no poliméricos adicionales con los
ingredientes mencionados anteriormente. Se sabe que los demulcentes
proporcionan efectos humectantes, hidratantes y/o lubricantes, lo
que tiene como consecuencia un mayor bienestar. Los demulcentes
poliméricos también pueden hacer las veces de un producto de adición
de viscosidad hidrosoluble. Incluidos entre los productos de
adición de viscosidad hidrosolubles están los polímeros celulósicos
no iónicos como metil celulosa, hidroxietil celulosa, hidroxipropil
celulosa, hidroxipropil metilcelulosa y carboximetil celulosa,
poli(N-vinilpirrolidona), alcohol
poli(vinílico) y similares. Los productos de adición de
viscosidad o demulcentes de este tipo se pueden utilizar en una
cantidad total que oscila entre, aproximadamente, el 0,01 y,
aproximadamente, el 5,0 por ciento en peso o menos. La viscosidad de
la formulación final oscila entre 2 centipoises (cps) y varios
millones de cps dependiendo de si la formulación está pensada para
lentes de contacto, lentes intraoculares o injertos corneales.
También se pueden añadir agentes acondicionadores, tales como
glicerina o glicol propílico.
La presente composición también puede contener
una cantidad desinfectante de un conservante o de un agente
antimicrobiano. No es necesaria la presencia de un agente
antimicrobiano, no obstante, para que la invención reduzca
eficazmente la concentración de bacterias en la superficie de un
biomaterial, un conservante especialmente preferente es el ácido
sórbico (0,15%). Los agentes antimicrobianos se definen como
productos químicos orgánicos que obtienen su actividad
antimicrobiana a través de una interacción química o fisioquímica
con los organismos microbianos. Por ejemplo, las biguanidas
incluyen las bases libres o sales de alexidina, clorhexidina,
biguanidas de hexametileno y sus polímeros, y combinaciones de las
anteriores. Las sales de alexidina y clorhexidina pueden ser
orgánicas o inorgánicas y, normalmente, son gluconatos, nitratos,
acetatos, fosfatos sulfatos, haluros y similares. La biguanida
preferente es la biguanida de hexametileno comercializada por
Zeneca, Wilmington, DE bajo la marca comercial Cosmocil™ CQ. Por lo
general, los polímeros de biguanida de hexametileno, a los que
también se hace referencia como biguanida de poliaminopropil
(PAPB), tienen pesos moleculares de hasta, aproximadamente,
100,000.
Si se usa en la solución objeto de la invención,
el agente antimicrobiano se debería usar en una cantidad que
redujera, al menos parcialmente, la población de microorganismos en
las formulaciones utilizadas. Preferentemente, una cantidad
desinfectante es la que reducirá la biocarga microbiana en dos
categorías de registro en cuatro horas y, más preferentemente, en
una categoría de registro en una hora. Más preferentemente, una
cantidad desinfectante es una cantidad que eliminará la carga
microbiana de una lente de contacto cuando se use en el régimen
relativo al tiempo de remojo recomendado (FDA Chemical Disinfection
Efficacy Test - July, 1985 -Contact Lens Solution Draft Guidelines
- Prueba de eficacia de desinfección química de la FDA - Julio
1985 - Directrices sobre soluciones para lentes de contacto).
Normalmente, los agentes de este tipo están presentes en
concentraciones que oscilan entre, aproximadamente, el 0,00001 y,
aproximadamente, el 0,5% (p/v), y más preferentemente, entre,
aproximadamente, el 0,00003 y, el 0,05% (p/v).
Las soluciones acuosas utilizadas en esta
invención pueden contener, además de los ingredientes activos
descritos anteriormente, uno u más de otros componentes que
normalmente están presentes en soluciones oftálmicas, por ejemplo,
amortiguadores, estabilizadores, agentes de tonicidad y similares,
que ayudan a hacer las composiciones oftálmicas más cómodas para el
usuario. Las soluciones acuosas de la presente invención,
normalmente, se ajustan con agentes de tonicidad para aproximarse a
la tonicidad de los fluidos lacrimales normales, que es equivalente
a una solución al 0,9% de cloruro de sodio o el 2,8% de una
solución de glicerol. Las soluciones se hacen considerablemente
isotónicas con una solución salina fisiológica usada sola o en
combinación. Sin embargo, si simplemente se mezcla con agua
esterilizada y se hacen hipotónicas o hipertónicas, las lentes
perderán sus parámetros ópticos deseados. En consecuencia, el
exceso de sal o de otros agentes de tonicidad puede tener como
consecuencia la formación de una solución hipertónica que producirá
escozor o irritación de ojos. Se prefiere una osmolalidad de,
aproximadamente, 225 a 400 mOsm/kg, más preferentemente, de 280 a
320 mOsm/kg.
El pH de las presentes soluciones se debería
mantener en el intervalo de 5,0 a 8,0, más preferentemente,
aproximadamente, 6,0 a 8,0, aún más preferentemente,
aproximadamente 6,5 a 7,8, se pueden añadir amortiguadores
apropiados, tales como borato, citrato, bicarbonato, TRIS y
diversos amortiguadores de fosfato mezclados (que incluyen las
combinaciones de Na_{2}HPO_{4}, NaH_{2}PO_{4}y
KH_{2}PO_{4}) y mezclas de los mismos. Se prefieren los
amortiguadores de borato, especialmente para mejorar la eficacia del
PAPB. Por lo general, los amortiguadores se usarán en cantidades
que oscilan entre, aproximadamente, el 0,05 y el 2,5 por ciento en
peso y, preferentemente, entre el 0,1 y el 1,5 por ciento.
Además de los agentes amortiguadores, en algunos
casos puede ser aconsejable incluir, en la presente solución,
agentes complejantes para unir los iones metálicos, que de otro
modo pueden reaccionar con las lentes y/o depósitos de proteínas y
acumularse en la lente. El ácido etileno diamino
tetra-acético (EDTA) y sus sales (disodio) son
ejemplos preferentes. Normalmente se añaden en cantidades que
oscilan entre, aproximadamente, el 0,01 y, aproximadamente, el 0,2
por ciento en peso.
Las soluciones utilizadas en la presente
invención se pueden preparar mediante diversas técnicas. Un
procedimiento utiliza procedimientos de composición en dos fases.
En la primera fase, aproximadamente el 30 por ciento del agua
destilada se usa para disolver el polímero celulósico catiónico
mezclando durante, aproximadamente, 30 minutos a, aproximadamente,
50ºC. La solución de primera fase se trata en el autoclave a,
aproximadamente, 120ºC durante 30 minutos. En una segunda fase, los
cloruros de metal alcalino, los agentes complejantes, los
conservantes y los agentes amortiguadores se disuelven en,
aproximadamente, el 60 por ciento del agua destilada bajo
agitación, añadiendo a continuación el resto de agua destilada. La
solución de segunda fase se puede, entonces, añadir de manera
estéril a la solución de primera fase forzándola a través de un
filtro de 0,22 micrómetros mediante presión, seguido del envasado
en envases de plástico esterilizados.
Como se ha indicado anteriormente, la presente
invención es útil para mejorar el bienestar y el uso de las lentes
de contacto de uso prolongado. A tal efecto, las composiciones para
uso en la presente invención se pueden formular como colirios y
venderse en una amplia variedad de envases de pequeño volumen con un
tamaño de 1 a 30 ml. Este tipo de envases se pueden hacer de HDPE
(polietileno de alta densidad), LDPE (polietileno de baja
densidad), polipropileno, tereftalato de poli(etileno) y
similares. Son especialmente apropiadas para uso con la presente
invención las botellas flexibles que tienen tapones dispensadores
de colirio convencionales. La formulación del colirio de la
presente invención se usa instilando, por ejemplo, aproximadamente,
una (1) ó tres (3) gotas en el/los ojo(s) según sea
necesario.
La presente invención también es útil como un
componente de una solución limpiadora, desinfectante o
acondicionadora. La invención también puede incluir agentes
antimicrobianos, surfactantes, agentes reguladores de toxicidad,
amortiguadores y similares que se sabe que son componentes útiles de
soluciones acondicionadoras y/o limpiadoras para lentes de
contacto. Ejemplos de formulas apropiadas para soluciones
limpiadoras y/o desinfectantes se enseñan en la patente
estadounidense 5.858.937 de Richard y Heiler.
Este ejemplo ilustra el efecto de unión del
polímero celulósico catiónico en las lentes de contacto hidrófilas,
en el que se considera que reduce la adherencia de bacterias a la
superficie del material. Se enviaron tres lentes Surevue
(fabricadas por Johnson & Johnson, New Brunswick, NJ) en tres
soluciones diferentes para comparación mediante análisis de
Microscopia de Fuerza Atómica (AFM). La Solución 1, que se comparó,
era una solución salina en bruto amortiguada con borato. La
Solución 2 era la Solución 1 con el 1% de Polímero JR. La Solución
3, para comparación adicional, era ReNu® MPS (fabricado por Bausch
& Lomb, Rochester, N.Y.). Las lentes se trataron durante la
noche y se extrajeron de los viales y se desalinizaron en agua de
calidad HPLC de un modo estático durante un mínimo de 15 minutos.
Todas las lentes se cortaron con un bisturí limpio sobre una base
de vidrio limpia. Las muestras se secaron, seccionaron y colocaron
sobre una base limpia. Se obtuvieron tres imágenes topográficas de
50 x 50 \mum de cada lado (anterior y posterior) de la lente
usando AFM. La AFM usada en este estudio fue la Dimensión 3000 y se
accionó en el modo de contacto. La AFM funciona midiendo fuerzas a
nano-escala (10^{-9}N) entre una aguja puntiaguda
y átomos sobre la superficie de las lentes. Las imágenes AFM
resultantes mostraron que las superficies anterior y posterior de
las lentes almacenadas en la solución salina en bruto amortiguada
con borato (Solución 1) así como en ReNu® MPS (Solución 3) no
mostraron ningún cambio topográfico importante. Las superficies
anterior y posterior de las lentes almacenadas en la solución de
Polímero JR (Solución 2) mostraron una topografía considerablemente
diferente. La superficie se cubre con una película fina, con huecos
perfilados y de varios tamaños, que cubría tanto la superficie
anterior como la posterior. Esto huecos tenían una profundidad
media de 40\pm 10 nm. Estas anomalías parecidas a huecos no
estaban presentes en las lentes almacenadas en la Solución 2 o en
la Solución 3. Los huecos tuvieron un efecto en la rugosidad RMS
(raíz de la media cuadrática) de las lentes almacenadas en la
solución de Polímero
JR.
JR.
La rugosidad de superficie RMS se calculó usando
el programa Nanoscope (se muestra en la Tabla que aparece a
continuación). Las lentes almacenadas en la Solución 1 o en la
Solución 3 tenían una superficie anterior y posterior más suave
comparada con la superficie anterior y posterior de las lentes
almacenadas en la solución de Polímero JR.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Los resultados de la AFM indican que el Polímero
JR tiene un efecto en la morfología de la superficie de la lente,
indicando una película que cubre con huecos de gran tamaño y de
formas distintas el lado anterior y posterior de la lente.
Se vertieron alícuotas de 20 ml de solución de
Polímero JR catiónico al 0,1% en placas petri de poliestireno
desechables y esterilizadas. Las lentes de contacto de uso continuo
cargadas negativamente se extrajeron de los envases con un fórceps
esterilizado y se sumergieron cinco veces en 180 ml de una solución
salina al 0,9% inicialmente esterilizada. Posteriormente, dichas
lentes se colocaron dentro de placas petri que contenían soluciones
de Polímero JR al 0,1% y se dejaron a remojo durante 4 h a
temperatura ambiente. Después de un período de incubación de 4 h,
las lentes cubiertas ionicamente se extrajeron de la solución de
Polímero JR al 0,1% con un fórceps esterilizado y se sumergieron 5
veces en cada uno de los tres cambios sucesivos (180ml) de la
solución salina al 0,9% inicialmente esterilizada. Posteriormente,
las lentes se transfirieron a viales de centelleo de vidrio que
contenían 3 ml de inóculo \sim10^{8}
células/ml de células radiomarcadas y se incubaron a 37ºC durante 2 h.
células/ml de células radiomarcadas y se incubaron a 37ºC durante 2 h.
Ejemplos 3 y
4
Los ejemplos 3 y 4 evalúan la adherencia
bacteriana a los biomateriales usando un procedimiento de
radiomarcado.
Los estudios de adherencia se llevaron a cabo con
una modificación de los procedimientos de Sawant y col (1) y de
Gabriel y col. (2). Las células bacterianas se enriquecieron en
caldo de soja tripticasa (TSB) a 37º C en un agitador giratorio
durante entre 12 y 18 h. Las células se recogieron mediante
centrifugación a 3000 x g durante 10 min., se lavaron dos veces en
una solución salina al 0,9% y se suspendieron en un medio mínimo
(1,0 g de D-glucosa, 7,0 g de K_{2}HPO_{4}, 2,0
g KH_{2}PO_{4}, 0,5 g. de citrato de sodio 1,0 g de
(NH_{4})_{2}SO_{4} y 0,1 g de MgSO_{4} en un litro de
H_{2}O destilada, pH 7,2) a una concentración de,
aproximadamente, \sim 2x10^{8} células por ml (densidad óptica
0,10 a 600 nm). Los cultivos de caldo mínimos se incubaron durante
1h a 30ºC con agitación. Se añadió de uno a 3 \muCi/ml de leucina
L-[3,4,5-^{3}H] (NEN Research Products, Du Pont
Company, Wilmington, DE) a las células y las suspensiones de
células se incubaron durante otros 20 min. Dichas células se
lavaron 4 veces en una solución salina al 0,9% y se suspendieron en
una solución salina amortiguada con fosfato (PBS) para una
concentración de, aproximadamente, \sim 10^{8} células por ml
(densidad óptica 0,10 a 600 nm).
Las lentes de contacto de uso prolongado con una
carga de superficie normalmente aniónica se incubaron con 3 ml de
una suspensión de células radiomarcadas a 37ºC durante 2h. Estas
lentes se extrajeron de la suspensión de células con un fórceps
esterilizado y se sumergieron 5 veces en cada uno de los tres
cambios sucesivos (180 ml) de la solución salina al 0,9%
inicialmente esterilizada. Se eliminó de las lentes mediante
agitación la solución salina y se transfirieron a viales de
centelleo de vidrio de 20-ml. Se añadieron 10 ml de
cóctel de centelleo Opti-Fluor (Packard Instrument
Co., Downers Grove, IL) a cada vial. Se creo un vórtice en los
viales y se colocaron en un contador de centelleo líquido
(LS-7500, Beckman Instruments, Inc., Fullerton, CA).
Los datos relativos a dos experimentos se convirtieron de
desintegraciones por minuto (dpm) a unidades formadoras de colonias
(cfu) a partir de una curva de calibración estándar y se expresaron
como cfu/mm^{2}. Las curvas de calibración se construyeron a
partir de la cantidad de colonias recuperadas en placas de colada
de diluciones en serie de inocula y a partir de densidades ópticas
(O.D.s) de diluciones en serie de suspensiones de células de
densidades conocidas. Las lentes de contacto de uso prolongado no
inoculadas que tenían una carga de superficie normalmente aniónica,
que sirvieron como controles para la introducción indeterminada de
leucina, se trataron del mismo modo que las secciones inoculadas.
Los resultados se muestran a continuación en las Tablas 2 y 3.
- 1.
- Sawant, A.D., M. Gabriel, M.S. Mayo y D.G. Ahearn. 1991. Radioopacity additives in silicone stent materials reduce in vitro bacterial adherence. Curr. Micorbiol, 22:285-292.
- 2.
- Gabriel, M.M., A.D. Sawant, R.B. Simmons y D.G. Ahearn. 1995. Effects of silver on adherence of bacteria to urinary catheter; in vitro studies. Curr. Microbio. 30:17-22.
\vskip1.000000\baselineskip
Claims (19)
1. Uso de un polisacárido catiónico para inhibir
la adherencia de bacterias a la superficie de un dispositivo
biomédico que comprende unir dicho polisacárido catiónico a la
superficie del dispositivo biomédico.
2. El uso según la reivindicación 1 que comprende
además tratar la superficie del dispositivo biomédico para
proporcionar una carga aniónica neta en dicha superficie antes de
poner en contacto la superficie con el polisacárido catiónico.
3. El uso según la reivindicación 1, en el que la
superficie de dicho dispositivo biomédico lleva una carga de
superficie aniónica neta y el procedimiento no incluye ninguna
etapa intermedia de tratamiento para modificar la carga de la
superficie antes de unir el polisacárido a la superficie del
dispositivo biomédico.
4. El uso según la reivindicación 2, en el que la
etapa de tratamiento de la superficie comprende además poner en
contacto dicha superficie con un agente de enlace.
5. El uso según cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, en el que la etapa de unión comprende
además retener el polisacárido catiónico en la superficie de dicho
dispositivo biomédico a través de al menos una seleccionada de
entre interacciones iónicas, interacciones de enlace de hidrógeno,
interacciones hidrófobas e interacciones covalentes.
6. El uso según la reivindicación 5, en el que
las interacciones iónicas son entre grupos iónicos cargados de
manera opuesta entre el dispositivo biomédico y una solución acuosa
que contiene el polisacárido catiónico.
7. El uso según la reivindicación 6, en el que la
carga negativa del dispositivo biomédico se puede obtener a partir
de al menos uno seleccionado de entre grupos carboxílicos, grupos
sulfonatos, grupos fosfatos y grupos fosfonatos.
8. El uso según la reivindicación 6 o la
reivindicación 7, en el que la carga catiónica del dispositivo
biomédico se puede obtener a partir de al menos uno seleccionado de
entre grupos amónicos cuaternarios, grupos sulfónicos, grupos
fosfónicos.
9. El uso según la reivindicación 5, en el que
las interacciones de enlace de hidrógeno se producen entre
superficies que aceptan enlace de hidrógeno y soluciones que donan
enlace de hidrógeno, o a través de superficies que donan enlace de
hidrógeno y soluciones que aceptan enlace de hidrógeno.
10. El uso según la reivindicación 9, en el que
los grupos que aceptan enlace de hidrógeno se seleccionan de entre
grupos de pirrolidinas, de grupos de acrilamidas
N,N-disustituido y grupos de poliéteres.
11. El uso según la reivindicación 10, en el que
los grupos de poliéteres son poli(etilen) glicol y óxido de
poli(etileno).
12. El uso según una cualquiera de las
reivindicaciones 9 a 11, en el que los grupos que donan hidrógeno
se seleccionan de entre el grupo compuesto por ácidos carboxílicos,
ácidos fosfóricos, ácidos fosfónicos y grupos fenólicos.
13. El uso según la reivindicación 5, en el que
las interacciones hidrófobas se producen a través de zonas
hidrófobas en la superficie del biomaterial que interactúan con los
grupos hidrófobos del polisacárido catiónico.
14. El uso según la reivindicación 5, en el que
las interacciones covalentes existen entre la superficie de los
biomateriales y el polisacárido catiónico hidrosoluble, de tal
manera que el polisacárido catiónico se une a la superficie del
biomaterial.
15. El uso según cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, en el que el dispositivo biomédico es
una lente oftálmica seleccionada de entre lentes de contacto,
lentes de cámara anterior, lentes de cámara posterior, lentes
intraoculares e injertos corneales.
16. El uso según la reivindicación 15, en el que
la lente de contacto es una lente de contacto de uso prolongado
apropiada para periodos de uso continuo de entre, aproximadamente,
7 y, aproximadamente, 30 días.
17. El uso según cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, en el que el dispositivo biomédico es
un material de hidrogel de silicona.
18. El uso según cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, en el que el polisacárido catiónico
se selecciona de entre celulosa catiónica, almidón catiónico,
dextrano catiónico, quitosana catiónica, goma de algarrobilla
catiónica, goma de tragacanto catiónica, curdlan catiónico, pullulan
catiónico y escleroglucano catiónico.
19. El uso de un polisacárido catiónico para la
fabricación de una composición para inhibir la adherencia de
bacterias a la superficie de un dispositivo biomédico.
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