TW201427723A - 用於經皮傳遞安非他命（ａｍｐｈｅｔａｍｉｎｅ）之組合物及方法 - Google Patents

用於經皮傳遞安非他命（ａｍｐｈｅｔａｍｉｎｅ）之組合物及方法 Download PDF

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Abstract

本發明闡述用於經皮傳遞呈撓性有限形式之安非他命(amphetamine)之組合物。該等組合物包含包括安非他命或其醫藥上可接受之鹽或前藥之聚合物基質及包含聚胺基甲酸酯膜層及聚酯膜層之背襯層，且該等層之間佈置有聚胺基甲酸酯黏著劑。本發明亦闡述相關方法。本發明亦闡述呈現起效時間短及療效持續時間長之組合物。

Description

用於經皮傳遞安非他命(AMPHETAMINE)之組合物及方法 相關申請案
本申請案主張於2012年10月25日提出申請之美國臨時專利申請案61/718,537及於2013年5月15日提出申請之61/791,018之優先權，其整個內容以引用方式併入本文中。
本發明概言之係關於安非他命(amphetamine)之經皮傳遞及經皮傳遞安非他命之方法，例如可期望用於達成中樞神經系統刺激，例如用於治療注意力缺陷障礙(ADD)或用於治療猝睡症。
許多因素影響經皮藥物傳遞組合物之設計及性能。該等因素尤其包括個別藥物自身、組合物組份之物理及化學特性及其相對於其他組份之性能及行為、製造及儲存期間之外部及環境條件、施加位點之性質、藥物傳遞及治療啟動之期望速率、期望藥物傳遞特性及預期傳遞持續時間。
已知用於經皮傳遞安非他命之組合物，但仍需要呈現適宜物理及藥物動力學性質之組合物。
本文闡述用於經皮傳遞呈局部施用之撓性有限系統形式之安非他命的組合物，其包含(i)聚合物基質，其包含安非他命或其醫藥上 可接受之鹽或前藥，及(ii)背襯層，其包含(a)聚胺基甲酸酯膜層及(b)聚酯膜層，其中在聚胺基甲酸酯膜層與聚酯膜層之間佈置有黏著劑，其中背襯層之聚胺基甲酸酯膜層毗鄰聚合物基質。在一些實施例中，聚胺基甲酸酯膜層包括聚醚芳族聚胺基甲酸酯聚合物。在一些實施例中，聚胺基甲酸酯膜層之厚度為約1.5密爾。在一些實施例中，聚酯膜層之厚度為約0.4密爾至0.6密爾。在一些實施例中，黏著劑係聚胺基甲酸酯黏著劑。
根據任何實施例，背襯層之黏著劑可為聚胺基甲酸酯黏著劑，例如異氰酸酯封端之聚醚胺基甲酸酯或異氰酸酯封端之聚酯胺基甲酸酯，且視情況可為固化黏著劑，例如固化異氰酸酯封端之聚醚胺基甲酸酯或固化異氰酸酯封端之聚酯胺基甲酸酯，例如由水份或固化劑(例如環氧固化劑)固化之黏著劑。另外或或者，根據任何實施例，黏著劑可為雙組份黏著劑，例如包含聚胺基甲酸酯黏著劑及共反應物之黏著劑。
根據任何實施例，安非他命可為d-安非他命游離鹼。根據任何實施例，聚合物基質可包含至少一種丙烯酸系聚合物，其包括至少一種非酸官能性丙烯酸系聚合物，例如包括甲基丙烯酸酯(或丙烯酸甲基酯)及丙烯酸2-乙基己基酯單體及/或甲基丙烯酸酯(丙烯酸甲基酯)、丙烯酸2-乙基己基酯及含醯胺基團之單體及視情況選用之丙烯酸丁基酯單體及/或甲基丙烯酸甲基酯單體的非酸官能性丙烯酸系聚合物。根據任何實施例，聚合物基質包含約10重量%至20重量%安非他命或其醫藥上可接受之鹽或前藥。根據一些實施例，聚合物基質包含(a)第一非酸官能性丙烯酸系聚合物，基於第一丙烯酸系聚合物之重量，其包括50%甲基丙烯酸酯(丙烯酸甲基酯)單體及50%丙烯酸2-乙基己基酯單體；(b)第二非酸官能性丙烯酸系聚合物，其包括甲基丙烯酸酯單體(丙烯酸甲基酯)、丙烯酸2-乙基己基酯單體及含醯胺基團之單 體及視情況選用之丙烯酸丁基酯單體，及(c)約10重量%至20重量%安非他命或其醫藥上可接受之鹽或前藥，基於聚合物基質之總乾重，其(例如)包含67.5重量%第一非酸官能性丙烯酸系聚合物、17.5重量%第二非酸官能性丙烯酸系聚合物及15重量%安非他命。
根據任何實施例，基於聚合物基質之活性表面積，聚合物基質可具有約6-8mg/cm2之塗層重量。根據任何實施例，組合物可包含約1mg/cm2之安非他命。根據任何實施例，撓性有限系統之大小可為約2cm2至約60cm2或約5cm2至約30cm2。根據任何實施例，組合物可包含釋放襯墊。
根據任何實施例，組合物可在約8-10小時之時間期內傳遞安非他命。根據任何實施例，組合物可呈現約30分鐘至約90分鐘之起效時間。根據任何實施例，在施用後約9小時將組合物移除時，組合物可呈現自施用組合物之時間起至少約12小時之療效持續時間。根據任何實施例，組合物在施用後約8小時至10小時可呈現至少約85%至約93%之藥物消耗。
亦闡述用於經皮傳遞安非他命之方法，其包含向有需要之個體之皮膚或黏膜局部施用如本文所述之任何組合物。根據任何實施例，起效時間可為約30分鐘至約90分鐘。根據任何實施例，在施用後約9小時將其移除時，療效持續時間可為自組合物之施用時間起至少約12小時。根據任何實施例，在施用後約8小時至10小時，組合物可呈現至少約85%至約93%之藥物消耗。
亦闡述用於經皮傳遞呈局部施用之撓性有限系統形式之安非他命的組合物，其中組合物呈現以下中之一或多者：(a)約30分鐘至約90分鐘之起效時間；(b)至少約12小時之療效持續時間；及/或(c)藥物消耗，其使得在施用後約8-10小時自組合物傳遞或消耗至少約85%至約93%之調配於組合物中之藥物。
圖1A顯示在下文實例4之治療A(◆)、治療B(■)或治療C(▲)後48小時內之d-安非他命之血漿含量(mg/ml)。
圖1B係圖1A之0-24小時數據之展開圖。
圖2顯示在下文實例5之治療A(◆)、治療B(■)或治療C(▲)後36小時內之d-安非他命之血漿含量(mg/ml)。
本文闡述用於以撓性有限形式(例如，「貼片」型系統)經皮傳遞安非他命之組合物及方法。呈撓性有限形式之組合物包含包括安非他命或其醫藥上可接受之鹽之聚合物基質及背襯層。組合物呈現令人滿意之物理性質，同時亦達成令人滿意之藥物動力學特性。
定義
除非另外定義，否則本文所用之技術及科學術語均具有熟習本發明所屬領域之技術者通常所理解之含義。本文參照彼等熟習此項技術者已知之各種方法。闡述所參照之該等已知方法之出版物及其他材料的全文係以引用方式併入本文中，如同全文所述一般。彼等熟習此項技術者已知之任何適宜材料及/或方法皆可用於實施本發明。然而，本文闡述特定材料及方法。除非另有說明，否則在以下說明及實例中所提及之材料、試劑及諸如此類均可自商業來源獲得。
除非明確說明僅指示單數，否則本文所用單數形式「一」(「a」、「an」)及「該」指示單數及複數二者。
術語「約」及範圍的使用(不管是否由術語約修飾)一般意指所包涵數字並不限於本文所述確切數字，且意欲指基本上在引述範圍內同時不背離本發明範圍的範圍。本文所用「約」應由彼等熟習此項技術者所瞭解且應在一定程度上根據使用其之上下文中而變化。若彼等熟習此項技術者根據使用該術語之上下文無法理解該術語之使用，則 「約」應意指至多加上或減去10%之特定項。
本文所用片語「實質上不含」意指基於所述組合物之總重量，所述組合物(例如，聚合物基質等)包含小於約5%、小於約3%或小於約1重量%之排除組份。
本文所用「個體」表示需要藥物療法之任何哺乳動物，包括人類。舉例而言，個體可患有可經安非他命治療或預防之病況(例如ADD或猝睡症)或可服用安非他命用於其他目的之病況或處於形成該病況之風險下。
本文所用術語「局部」(「topical」及「topically」)意指施用至哺乳動物之皮膚或黏膜表面，而術語「經皮」(「transdermal」及「transdermally」)意味著穿過皮膚或黏膜(包括經口、經頰、經鼻、經直腸及陰道黏膜)進入全身循環。因此，本文所述組合物可局部施用至個體以經皮傳遞安非他命。
本文所用片語「治療有效量」及「治療量」分別意指個體之藥物劑量或血漿濃度，其提供在需要該治療之個體中投與藥物之特定藥理學效應。強調藥物之治療有效量或治療量在治療本文所述病況/疾病中並不總是有效，即使該劑量被彼等熟習此項技術者認為係治療有效量。僅為方便起見，下文在提及成人個體時提供例示性劑量、藥物傳遞量、治療有效量及治療量。彼等熟習此項技術者可根據標準實踐如治療特定個體及/或病況/疾病所需調節該等量。
本文所用「活性表面積」意指經皮藥物傳遞系統之含有藥物之聚合物基質的表面積。
本文所述組合物係呈「撓性有限形式」。本文所用片語「撓性有限形式」意指能夠貼合其接觸之表面且能夠維持接觸以便有利於局部施用的實質上固體形式。該等系統一般已為業內已知且有市售，例如經皮藥物傳遞貼片。
組合物包含含有藥物之聚合物基質，其在施用至皮膚(或上述任何其他表面)時釋放安非他命。呈撓性有限形式之組合物除含有藥物之聚合物基質層外亦包括背襯層。在一些實施例中，呈撓性有限形式之組合物除含有藥物之聚合物基質層及背襯層外亦可包括釋放襯墊層。
本文所用「含有藥物之聚合物基質」係指含有一或多種藥物(例如安非他命)及聚合物(例如壓敏性黏著聚合物或生物黏著聚合物)之聚合物組合物。聚合物若本身具有黏性性質，則其係「黏著劑」或「生物黏著」。其他聚合物可藉由添加膠黏劑、增塑劑、交聯劑或其他賦形劑用作黏著劑或生物黏著。因此，在一些實施例中，聚合物視情況包含膠黏劑、增塑劑、交聯劑或業內已知之其他添加劑。
本文所用術語「壓敏性黏著劑」係指在施加極小壓力下即時黏著至大多數基材且保持永久膠黏之黏彈性材料。如上文所述，聚合物若本身具有壓敏性黏著性質，則其係壓敏性黏著聚合物。其他聚合物可藉由與膠黏劑、增塑劑或其他添加劑混合用作壓敏性黏著劑。術語壓敏性黏著劑亦包括不同聚合物之混合物。
在一些實施例中，聚合物基質於室溫下係壓敏性黏著劑且呈現期望物理性質，例如對皮膚之良好黏著、在無實質創傷情況下自皮膚剝離或以其他方式移除之能力、隨著老化保持黏性等。在一些實施例中，聚合物基質具有使用差示掃描量熱儀量測之介於約-70℃與0℃之間之玻璃轉化溫度(Tg)。
在一些實施例中，呈撓性有限形式之組合物係「整體式」或「單層」系統，以使含有藥物之聚合物基質層係除背襯層及釋放襯墊(若存在)外存在之唯一聚合物層。在該等實施例中，聚合物基質用作藥物載劑及將系統固定至皮膚或黏膜之部件。
聚合物基質
根據一些實施例，本文所述組合物包含聚合物基質，其包含安非他命及/或其醫藥上可接受之鹽及至少一種丙烯酸系聚合物、基本上由其組成或由其組成。在此上下文中，片語「基本上由......組成」意指聚合物基質實質上不含其他聚合物組份(例如，實質上不含除一或多種丙烯酸系聚合物外之聚合物)及皮膚滲透增強劑，但其可包括已知可用於經皮組合物中之其他賦形劑(例如膠黏劑、增塑劑、交聯劑或業內已知之其他賦形劑)，只要彼等其他賦形劑不會將組合物之物理及/或藥物動力學性質降低至醫藥上不可接受之程度即可。
安非他命
安非他命(α-甲基苯乙胺)係對掌性藥物。市售口服安非他命產品Adderall®包括若干不同安非他命鹽，包括安非他命硫酸鹽、安非他命糖酸鹽及安非他命天冬胺酸鹽單水合物，d-安非他命對l-安非他命之總比率為3：1。本文所述組合物可與安非他命游離鹼或安非他命之任何鹽、或其任何前藥或其任何組合、及任何異構物含量及其任何組合調配在一起。在具體實施例中，組合物包含d-安非他命。在其他具體實施例中，安非他命組份基本上由d-安非他命組成(例如，其含有不超過痕量之其他安非他命物質)。在又一些具體實施例中，安非他命組份由d-安非他命組成。在其他具體實施例中，組合物包含呈游離鹼或任何鹽形式之d-安非他命之前藥，例如賴右苯丙胺，例如賴右苯丙胺二甲磺酸鹽。
除上文所提及鹽外，安非他命之例示性適宜醫藥上可接受之鹽係弱無機酸及有機酸之鹽及四級銨鹽。該等鹽包括(但不限於)與酸(例如硫酸、磷酸、氫氯酸、氫溴酸、氫碘酸、胺磺酸、檸檬酸、乳酸、馬來酸、蘋果酸、琥珀酸、酒石酸、肉桂酸、乙酸、苯甲酸、葡萄糖酸或抗壞血酸)之鹽；或與硫酸、氫鹵酸或芳族磺酸之有機酯(例如甲基氯、甲基溴、乙基氯、丙基氯、丁基氯、異丁基氯、苄基氯、苄基 溴、苯乙基溴、萘甲基氯、硫酸二甲基酯、苯磺酸甲基酯、甲苯磺酸乙基酯、伸乙基氯乙醇、伸丙基氯乙醇、烯丙基溴、甲基烯丙基溴或巴豆基溴酯)之四級銨鹽。
本文所述組合物包括治療有效量之安非他命及/或其醫藥上可接受之鹽及/或前藥。基於聚合物基質之總乾重，安非他命之量通常係約1%至約50%，包括約5%至約40%，例如約10%至約20重量%。在具體實施例中，基於聚合物基質之總乾重，聚合物基質包含約15重量%之安非他命。在其他具體實施例中，基於聚合物基質之總乾重，聚合物基質包含約10重量%之安非他命。在其他具體實施例中，基於聚合物基質之總乾重，聚合物基質包含約20重量%之安非他命。
根據本文所述之任何實施例，組合物可包括約5mg至約30mg安非他命鹼或等效量之其醫藥上可接受之鹽或前藥，包括約5mg、10mg、15mg、20mg、25mg或30mg安非他命鹼或等效物。
丙烯酸系聚合物
如上文所述，在一些實施例中，聚合物基質包含一或多種丙烯酸系聚合物，例如一或多種壓敏性黏著性丙烯酸系聚合物。已知包含丙烯酸系聚合物之聚合物基質組合物。在經皮安非他命組合物情況下，已闡述包括具有不同官能基(例如，不同類型及/或量之官能基)之丙烯酸系聚合物之摻合物的聚合物基質，該等官能基為活性劑(例如，安非他命)提供淨溶解度參數。參見(例如)美國專利申請公開案2003/0170195。
根據具體實施例，聚合物基質包含一或多種非酸官能性丙烯酸系聚合物作為聚合物組份或由其組成。非酸官能性丙烯酸系聚合物包括彼等自與不包括酸官能基之其他單體共聚之丙烯酸酯形成者。非酸官能性丙烯酸系聚合物包括丙烯酸及酯之均聚物、共聚物、三元聚合物等。本文所用「非酸官能性丙烯酸系聚合物」包括包含具有一或多 個醯胺基團之單體的聚合物。
適宜丙烯酸系聚合物可商業獲得或藉由聚合或共聚適宜單體(例如丙烯酸系單體及其他可聚合單體)獲得。可使用之丙烯酸酯單體包括丙烯酸、甲基丙烯酸、甲基丙烯酸甲基酯、丙烯酸丁基酯、甲基丙烯酸丁基酯、丙烯酸己基酯、甲基丙烯酸己基酯、丙烯酸2-乙基丁基酯、甲基丙烯酸2-乙基丁基酯、丙烯酸異辛基酯、甲基丙烯酸異辛基酯、丙烯酸2-乙基己基酯、甲基丙烯酸2-乙基己基酯、丙烯酸癸基酯、甲基丙烯酸癸基酯、丙烯酸十二烷基酯、甲基丙烯酸十二烷基酯、丙烯酸十三烷基酯及甲基丙烯酸十三烷基酯。在具體實施例中，非酸官能性丙烯酸系聚合物包括甲基丙烯酸酯(丙烯酸甲基酯)單體及丙烯酸2-乙基己基酯單體。在其他具體實施例中，非酸官能性丙烯酸系聚合物包括甲基丙烯酸酯(丙烯酸甲基酯)單體、丙烯酸2-乙基己基酯單體及含有醯胺基團之單體及視情況選用之丙烯酸丁基酯單體。在其他具體實施例中，另外或或者，非酸官能性丙烯酸系聚合物包括甲基丙烯酸甲基酯單體。
在一些實施例中，聚合物基質之非酸官能性丙烯酸系聚合物組份由單一非酸官能性丙烯酸系聚合物組成。在其他實施例中，聚合物基質之非酸官能性丙烯酸系聚合物組份包含第一非酸官能性丙烯酸系聚合物及第二非酸官能性丙烯酸系聚合物之摻合物且視情況包括其他(例如，第三或更多)非酸官能性丙烯酸系聚合物。
有市售之適宜非酸官能性無規丙烯酸系聚合物包括彼等由Henkel North America以Duro-Tak®商標名(例如Duro-Tak® 87-900A、87-901A、87-9085、87-9088、87-9301A)及由Cytec Inustries公司以Gelva® GMS商標名(例如Gelva® GMS 3067、3071、3083、3087及3235)銷售者。其他適宜丙烯酸系聚合物已為業內所知。參見(例如)以下中所述之非酸官能性丙烯酸系聚合物：Satas,「Acrylic Adhesives, HANDBOOK OF PRESSURE-SENSITIVE ADHESIVE TECHNOLOGY」，第2版第396-456頁(D.Satas編輯)，Van Nostrand Reinhold,N.Y.(1989)；「Acrylic and Methacrylic Ester Polymers,」POLYMER SCIENCE AND ENGINEERING，第1卷，第2版，第234-268頁，John Wiley & Sons,(1984)。
在丙烯酸系聚合物組份包括一種以上非酸官能性丙烯酸系聚合物時，聚合物可產生具有令人滿意之物理及藥物動力學性質之產物的任何比率存在。舉例而言，基於丙烯酸系組份之總乾重，丙烯酸系聚合物組份可包括0-100%第一非酸官能性丙烯酸系聚合物及100-0%第二非酸官能性丙烯酸系聚合物，包括約10至約90%、約15至約85%、約20至約80%、約25至約75%、約33至約66%及約50%第一非酸官能性丙烯酸系聚合物，且剩餘部分係第二(或第三等)非酸官能性丙烯酸系聚合物。在具體實施例中，基於總聚合物含量，丙烯酸系聚合物組份包括約80%第一非酸官能性丙烯酸系聚合物及約20%第二非酸官能性丙烯酸系聚合物。
如上文所述，在一些實施例中，本文所述組合物之聚合物基質基本上由安非他命或其醫藥上可接受之鹽及至少一種非酸官能性丙烯酸系聚合物組成，但該等組合物可包括不會將組合物之物理及/或藥物動力學性質降低至醫藥上不可接受之程度的其他非聚合物組份。通常，對於包括基於聚合物基質之總乾重約1重量%至約50重量%(包括約5重量%至約40重量%，例如約10重量%至約35重量%、或30重量%或25重量%)之量的安非他命之聚合物基質，基於聚合物基質之總乾重，一或多種非酸官能性丙烯酸系聚合物將佔聚合物基質之約99重量%至約50重量%(包括約95重量%至約60重量%，例如約90重量%至約65重量%或85重量%)，且此數目可根據任何賦形劑加以調節。在具體實施例中，基於聚合物基質之總乾重，聚合物基質包含約85重量%之 一或多種非酸官能性丙烯酸系聚合物。
背襯層
呈撓性有限形式之組合物包含聚合物基質(例如上文所述)及背襯層。背襯層不可滲透藥物(例如，不可滲透安非他命)且毗鄰聚合物基質之一個面。(「不可滲透」藥物意指未觀察到穿過背襯層之顯著量之藥物損失)在使用期間，背襯層保護聚合物基質免受環境影響且防止藥物損失及/或其他組份釋放至環境。
本發明者驚人地發現背襯層之構成可影響組合物之藥物傳遞特性(即，藥物動力學特性)及物理性質。因此，根據一些實施例，背襯層經選擇以達成期望藥物傳遞特性及/或期望物理性質。在具體實施例中，背襯層係包括聚胺基甲酸酯膜層及聚酯膜層之多層背襯層，例如多層壓板，其中在兩個層之間佈置有黏著劑。在一些實施例中，背襯層由聚酯膜層、聚胺基甲酸酯膜層及佈置於兩個層之間之黏著劑組成。根據該等實施例，在整體撓性有限系統情況下，背襯層之聚胺基甲酸酯層毗鄰聚合物基質。根據一些實施例，背襯層具有約2密爾至約5密爾或更厚之規格。根據一些實施例，背襯層具有約200(約2.0密爾)+/- 20%之規格。
根據具體實施例，聚胺基甲酸酯層包括聚醚芳族聚胺基甲酸酯膜，例如自Stevens Urethane(Easthampton,MA)購得之ST-1882-82，其具有約1.14之比重及約284℉至320℉(約140℃至160℃)之熔點範圍；或自Stevens Urethane(Easthampton,MA)購得之ST-1882P-82，其具有約1.14之比重及約290℉至330℉(約143℃至166℃)之熔點範圍。
本發明者亦驚人地發現，背襯層之聚胺基甲酸酯層之存在及厚度驚人地可影響組合物之藥物傳遞特性(即，藥物動力學特性)及物理性質(即，可接受程度之冷流(包括最小冷流))。因此，根據一些實施例，背襯層之聚胺基甲酸酯層之厚度經選擇以達成期望藥物傳遞特性 及/或期望物理性質。在一些實施例中，聚胺基甲酸酯膜層之厚度為約1.0密爾至約2.0密爾。如上文所述，在具體實施例中，聚胺基甲酸酯膜層之厚度為約1.5密爾。
根據具體實施例，聚酯層包括聚酯膜，例如自Dupont Tejin Films(Easthampton,MA)購得之Mylar® 813。根據具體實施例，聚酯膜係具有約2.0g/100in2/24小時之濕氣透過率之非金屬化膜。一般而言，聚酯層之厚度經選擇及控制以達成適宜磨損及舒適性質，且因此聚酯層可具有呈現可接受之磨損及舒適性質之任何厚度。根據一些實施例，聚酯膜具有約40至60之規格，包括約48或50(約0.5密爾)之規格，但具有高達100或更高(例如高達300)規格之膜可適宜。在具體實施例中，聚酯膜層之厚度為約0.5密爾。
黏著劑可經選擇以平衡競爭性質以在儲存、臨床測試及臨床使用條件下達成期望性能。舉例而言，黏著劑可經選擇以使層分離/脫層之風險最小化，及/或獲得具有期望撓性之撓性有限系統及/或在典型儲存條件下呈現穩定性。在一些實施例中，黏著劑係聚胺基甲酸酯黏著劑，例如異氰酸酯封端之聚醚胺基甲酸酯或異氰酸酯封端之聚酯胺基甲酸酯。根據任何實施例，黏著劑可為固化黏著劑，例如異氰酸酯封端之聚醚胺基甲酸酯或固化異氰酸酯封端之聚酯胺基甲酸酯。舉例而言，黏著劑可由水份或固化劑(例如環氧固化劑)固化。另外或或者，根據任何實施例，黏著劑可為雙組份黏著劑，例如包含聚胺基甲酸酯黏著劑及共反應物之黏著劑。在具體實施例中，黏著劑係聚胺基甲酸酯黏著劑，例如自Worthen Industries(UPACO Adhesives Division)(Nashua,NH)購得之SW-138。其他適宜黏著劑包括SW-042(亦來自Worthen)。在具體實施例中，黏著劑係經SW-043(胺基甲酸酯黏著劑之固化劑，亦來自Worthen)固化之SW-042。該等黏著劑提供足夠鍵結強度以使在暴露於水時分離/脫層之風險最小化，同時呈現撓 性有限系統之適當磨損及黏著所需之撓性，且以在典型儲存條件下穩定。其他候選黏著劑可針對該等性質使用業內已知之方案(例如彼等闡釋於實例中者)篩選。在一些實施例中，以約0.1密爾至約1.0密爾(包括約0.5密爾)之厚度施用黏著劑。在具體實施例中，以約0.1密爾之厚度施用黏著劑。
本發明者驚人地發現，如本文所述背襯層之選擇及如本文所述背襯層中所用黏著劑之選擇可影響組合物之穩定性。舉例而言，利用如本文所述背襯層製得之經皮安非他命組合物可呈現有利之降解特性，且可不呈現可與其他背襯層形成之降解物之形成。根據一些實施例，與利用不同背襯層製備之相當系統相比，如本文所述撓性有限系統(例如)藉由呈現較少降解物產物及/或低量降解物產物之形成更穩定抵抗降解物的形成。本文所用術語「降解物」及「降解物產物」係指安非他命(或其醫藥上可接受之鹽或前藥)之降解產物，業內亦稱作「相關」(「relateds」或「relates」)。在一些實施例中，基於調配於系統中之安非他命(或其醫藥上可接受之鹽或前藥)之總重量，如本文所述撓性有限系統於40℃下儲存3.5個月(視情況於75%相對濕度下)後呈現形成至多高達約1.0% w/w降解物。在其他實施例中，基於調配於系統中之安非他命(或其醫藥上可接受之鹽或前藥)之總重量，如本文所述撓性有限系統於40℃下儲存3.5個月(視情況於75%相對濕度下)後呈現形成至多高達約0.75% w/w降解物。在其他實施例中，基於調配於系統中之安非他命(或其醫藥上可接受之鹽或前藥)之總重量，如本文所述撓性有限系統於40℃下儲存3.5個月(視情況於75%相對濕度下)後呈現形成高達約0.5% w/w降解物。如上文所述，特定候選背襯層及其候選黏著劑可針對其對穩定性之影響使用業內已知之方案(例如彼等闡釋於以下實例中者)篩選。
釋放襯墊
呈撓性有限形式之組合物可進一步包含釋放襯墊，其通常毗鄰作為背襯層之系統之相對面定位。釋放襯墊在存在時，在使用之前將其自系統移除以在局部施用之前暴露聚合物基質層。適用作釋放襯墊之材料已為業內熟知且有市售，例如聚酯釋放襯墊，包括經塗佈聚酯釋放襯墊，例如矽化或氟塗佈之聚酯釋放襯墊。在具體實施例中，釋放襯墊係聚矽氧塗佈之聚酯釋放襯墊，例如彼等自Loparex公司(Iowa City,IA)購得者，包括彼等以產品D 3.0 CL PET 4000E/000銷售者，其厚度為約3密爾(+/- 10%)。在其他具體實施例中，釋放襯墊係氟聚合物塗佈之聚酯釋放襯墊，例如彼等自3M(St.Paul,MN)購得者，包括彼等以ScotchpakTM 9744銷售者，其厚度為約2.9密爾(+/- 0.2密爾)。
製造方法
本文所述組合物可藉由業內已知之方法製備。作為一個步驟，本文所述聚合物基質可藉由業內已知之方法(例如在適當溶劑(例如揮發性有機溶劑)存在下摻和(混合)呈粉末或液體形式之至少一種非酸官能性丙烯酸系聚合物與適當量之藥物、視情況與其他賦形劑)來製備。為形成最終產物，可將藥物/聚合物/溶劑混合物澆注至釋放襯墊上(視情況於環境溫度及壓力下)，之後(例如)於室溫、稍微升高溫度下蒸發揮發性溶劑，或實施加熱/乾燥步驟，以在釋放襯墊上形成含有藥物之聚合物基質。可施用預形成背襯層以形成最終產物。
製備如本文所述呈撓性之有限形式之組合物的單元最終產物之例示性一般方法係如下：
1.在容器中將適當量之一或多種非酸官能性丙烯酸系聚合物、溶劑及/或共溶劑及可選賦形劑合併並充分混合在一起。
2.向混合物中添加安非他命並實施攪動直至藥物均勻混合於其中為止。
3.將組合物轉移至塗佈操作，其中將其以控制指定厚度塗佈至 釋放襯墊上。隨後使經塗佈組合物通過爐以驅除所有揮發性處理溶劑。
4.隨後使塗佈於釋放襯墊上之組合物與先前製備之背襯層接觸並纏繞成捲。
5.自捲材料沖切適當大小及形狀之傳遞系統且隨後裝袋。
如上文所述，背襯層可藉由層壓聚酯膜層及聚胺基甲酸酯膜層(兩個層之間施用黏著劑)製備。
步驟之次序、成份之量及攪動或混合之量及時間可為重要之過程變量，其將取決於組合物中所用之特定聚合物、活性劑、溶劑及/或共溶劑及可選賦形劑，但該等因素可由彼等熟習此項技術者加以調節。若需要，可改變實施每一方法步驟之次序，此並不背離本發明。
根據本文所述組合物之任何實施例，在一些實施例中，基於聚合物基質之活性表面積，聚合物基質之塗層重量可為約3mg/cm2至約10mg/cm2。例示性塗層重量包括約3mg/cm2、約4mg/cm2、約5mg/cm2、約5.5mg/cm2、約6mg/cm2、約6.5mg/cm2、約7mg/cm2、約7.5mg/cm2、約8mg/cm2、約8.5mg/cm2、約9mg/cm2、約9.5mg/cm2及約10mg/cm2。在具體實施例中，基於聚合物基質之活性表面積，聚合物基質之塗層重量係約6.0mg/cm2至約8.0mg/cm2，包括約7.0mg/cm2。
根據本文所述組合物之任何實施例，在一些實施例中，安非他命可以基於聚合物基質之活性表面積約0.5mg/cm2至約3mg/cm2(例如基於聚合物基質之活性表面積約1mg/cm2，包括約1.05mg/cm2)之量存在。其他例示性量包括約0.75mg/cm2、0.8mg/cm2、0.9mg/cm2、1.0mg/cm2、1.05mg/cm2、1.1mg/cm2、1.2mg/cm2、及1.25mg/cm2、1.5mg/cm2、2.0mg/cm2、2.5mg/cm2及3.0mg/cm2。
根據本文所述組合物之任何實施例，在一些實施例中，最終產 物(例如，呈撓性最終系統形式之組合物)之大小範圍可為約2cm2至約60cm2，包括約5cm2至約30cm2，包括約4.75cm2、5cm2、10cm2、15cm2、20cm2、25cm2及30cm2。在具體實施例中，最終產物包括約1.05mg/cm2之量之安非他命，以使(例如)5cm2之撓性有限系統包括約5.25mg安非他命，且大小為10cm2、15cm2、20cm2、25cm2及30cm2之撓性有限系統具有成比例量之安非他命。
使用方法
本文所述組合物可用於經皮傳遞安非他命之方法，包括治療注意力缺陷障礙及/或猝睡症之方法。在該等實施例中，將如本文所述包含治療有效量之安非他命的組合物局部施用至有需要之個體。
本文所述組合物可達成足以具有治療效應之安非他命(及/或其一或多種醫藥上可接受之鹽)的經皮通量。本文所用「通量」(亦稱作「滲透率」)定義為穿過皮膚或黏膜組織之藥物之吸收，且由擴散之菲克(Fick)第一定律闡述：J=-D(dCm/dx)
其中J係通量(以g/cm2/sec表示)，D係藥物穿過皮膚或黏膜之擴散係數(以cm2/sec表示)且dCm/dx係跨越皮膚或黏膜之藥物之濃度梯度。
在一些實施例中，組合物在約8小時至10小時之時間期(包括約9小時之時間期)內達成經皮傳遞安非他命，但組合物可施用更短或更長時間期。在一些實施例中，組合物在約8小時至10小時之時間期(包括約9小時之時間期)內達成經皮傳遞治療有效量之安非他命，但組合物可在施用位點上施用更短或更長時間期。
根據一些實施例，本文所述組合物在約8小時至10小時之時間期內達成傳遞至少約80%(包括至少約90%或更多)之安非他命。該等實施例提供優勢，例如使組合物有能力保持在原位而不會造成額外傳遞安非他命，一旦傳遞預期劑量後，並不希望再額外傳遞安非他命。
根據另一態樣，提供呈撓性有限形式且起效時間短及療效持續時間長之經皮組合物。兩種市售口服產品Adderall®產品及Vyvanse®產品呈現其中一種或另一種效應。舉例而言，Adderall®具有約30分鐘之快速啟動，但治療效應之持續時間僅為6-8小時。另一方面，Vyvanse®(包含賴右苯丙胺二甲磺酸鹽(即d-安非他命前藥)之口服醫藥產品)具有較長療效持續時間.，但起效時間為約2小時。相比之下，本文提供呈撓性有限形式之經皮組合物，其所達成之藥物傳遞特性呈現快速啟動及延長持續時間之醫療效應，且因此達成迄今尚不可能之所需藥物動力學效應。
因此，根據具體實施例，本文提供呈撓性有限形式之經皮組合物，其呈現約30分鐘至約90分鐘、或約45至約60分鐘(包括約30分鐘、約45分鐘、約60分鐘及約75分鐘)之起效時間。本文所用「起效時間」係指在施用組合物後達成安非他命之循環血液(血漿)量，例如至少約2ng/ml(包括約2ng/ml至約5ng/ml或約3ng/ml至約4ng/ml)之循環血液(血漿)量。本文亦提供呈撓性有限形式之經皮組合物，另外或或者，其在施用後約9小時移除該組合物時，其呈現自施用組合物之時間起至少約12小時(包括約12小時至約16小時，包括約14小時)之療效持續時間。本文亦提供呈撓性有限形式之經皮組合物，另外或或者，其呈現使得在施用後約8-10小時(例如在施用後約9小時)自組合物傳遞或消耗至少約85%至約93%(包括約90%)之調配於組合物中之藥物的藥物消耗。(上述參數係參照9小時施用時段闡述，此乃因目前批准之投與經皮甲基芬尼達貼片之方案需要在施用後約9小時移除。此詳情並不限制本發明之範疇或本文所述組合物之藥物動力學性質)。
根據一些實施例，上文更詳細之本文所述組合物(例如，包含如本文上文所述及實例中所闡釋之聚合物基質及背襯層)呈現以下中之一或多者：(a)約30分鐘至約90分鐘、或約45至約60分鐘(包括約30分 鐘、約45分鐘、約60分鐘及約75分鐘)之起效時間；(b)在施用後約9小時將其移除時，自施用組合物之時間起至少約12小時(包括約12至約16小時，包括約14小時)之療效持續時間；及/或(c)藥物消耗，其使得在施用後約8-10小時(例如在施用後約9小時)自組合物傳遞或消耗至少約85%至約93%(包括約90%)之調配於組合物中之藥物。然而，本發明之此態樣並不限於此等具體實施例。
包括以下具體實例以闡釋本文所述組合物。該等實例決不意欲限制本發明之範疇。熟習本發明所屬技術者應明瞭本發明之其他態樣。
實例1A
利用以下組份製備聚合物基質組合物，基於聚合物基質之乾重：67.5重量%壓敏性丙烯酸系聚合物，包括50%甲基丙烯酸酯單體(MA)及50%丙烯酸2-乙基己基酯單體(2-EHA)
17.5重量%壓敏性丙烯酸系聚合物，包括MA單體、2-EHA單體及含醯胺基團之單體
15重量% d-安非他命
將聚合物基質施用至釋放襯墊並乾燥。
層壓背襯層係藉由以下方式製備：利用以約0.1密爾之厚度施用之黏著劑SW-138(Worthen Industries)將1.5密爾厚之聚胺基甲酸酯膜層(ST-1882-82,Stevens Urethane)層壓至0.5密爾厚之聚酯膜層(Mylar® 813,Dupont Teijin Film)。
將背襯層施用至聚合物基質以形成聚胺基甲酸酯膜層毗鄰聚合物基質層之撓性有限系統。
實例1B
利用以下組份製備聚合物基質組合物，基於聚合物基質之乾 重：67.5重量%壓敏性丙烯酸系聚合物，包括50%甲基丙烯酸酯單體(MA)及50%丙烯酸2-乙基己基酯單體(2-EHA)
17.5重量%壓敏性丙烯酸系聚合物，包括MA單體、2-EHA單體及含醯胺基團之單體
15重量% d-安非他命
將聚合物基質施用至釋放襯墊並乾燥。
層壓背襯層係藉由以下方式製備：利用以約0.1密爾之厚度施用且經固化劑SW-043(Worthen Industries)固化之黏著劑SW-042將1.5密爾厚之聚胺基甲酸酯膜層(ST-1882-82,Stevens Urethane)層壓至0.5密爾厚之聚酯膜層(Mylar® 813,Dupont Teijin Film)。
將背襯層施用至聚合物基質以形成聚胺基甲酸酯膜層毗鄰聚合物基質層之撓性有限系統。
實例2
以下實例評估如本文所述背襯層在暴露於水時經歷分離/脫層之傾向。
將如實例1B中所述製備之撓性有限系統浸沒於水中且在24小時後不呈現任何脫層。相比之下，利用包括聚胺基甲酸酯膜層及聚酯膜層且在聚胺基甲酸酯膜層與聚酯膜層(ADCOTETM 503E/F或ADCOTETM 577/577B，二者均來自Dow)之間不使用黏著劑或使用不同黏著劑之背襯層製備的撓性有限系統在15分鐘後呈現部分脫層，且層壓背襯層之層在45分鐘後完全脫層。
實例3
以下實例評估如本文所述撓性有限系統關於降解產物產生之穩定性。
將如實例1B中所述製備之撓性有限系統於40℃下儲存3.5個月且 其呈現良好穩定性，包括關於安非他命含量及降解產物之低產生之良好穩定性。相比之下，利用包括聚胺基甲酸酯膜層及聚酯膜層且在聚胺基甲酸酯膜層與聚酯膜層之間使用不同黏著劑之背襯層製備之撓性有限系統更多地形成降解產物，如下文所示。
實例4
實施I期臨床研究以使用口服Adderall® XR產品作為比較評定實例1B中所述系統在具有ADHD之兒童中之藥物動力學、安全及耐受性。研究設計係具有三個時段之開放標記、單一中心、隨機、單一劑量、3-路交叉研究，其中治療之間具有至少4天之清除期。
治療A：8.4mg/8.0cm2系統，施用9小時
治療B：8.4mg/8.0cm2系統，施用12小時
治療C：一個Adderall® XR 10mg膠囊
在48小時內週期性採集血樣並針對d-及l-安非他命進行分析。結果(d-安非他命濃度(mg/ml)對時間)示於圖1A及1B中(0-24小時之展開圖)。如圖中所見，實例1之系統呈現快速啟動及持續藥物傳遞。
對於治療A，在9小時後，系統消耗約89%，且在9小時後，傳遞 約6.9mg之明顯劑量。對於治療B，在12小時後，系統消耗約93%，且在12小時後，傳遞約7.1mg之明顯劑量。如下計算24小時內d-安非他命之相對生物利用度：治療A/治療C(口服)=96%
治療B/治療C(口服)=92%
治療A/治療B=106%
研究中平均表觀相對經皮對口服生物利用度係約90-100%。兩個經皮治療皆類似於Adderall® XR達成總安非他命濃度/時間特性，但Adderall® XR具有較短起效時間(約0.1小時，與約0.5小時相比)且與Adderall® XR相比，經皮治療在約6小時後呈現較高血漿濃度。
亦評定磨損性質。對於治療A，88%之系統呈現良好黏著(基本上不自皮膚提離)達9小時施用時段。對於治療B，94%之系統呈現良好黏著(基本上不自皮膚提離)達12小時施用時段。對於治療A，41%未留下黏著劑殘餘物且47%留下輕微黏著劑殘餘物(一些未評定)。對於治療B，78%為留下黏著劑殘餘物且17%留下輕微黏著劑殘餘物(一些未評定)。
總之，經皮系統安全且可耐受，安全特性類似於Adderall® XR參照產品之安全特性。
實例5
實施臨床研究以評定如實例1中所述調配之不同劑量之系統於具有ADHD之兒童中的藥物動力學。研究設計係具有三個時段之開放標記、單一中心、隨機、單一劑量、3-路交叉研究，其中治療之間具有7天之清除期。
治療A：5mg/4.76cm2系統，施用9小時
治療B：10mg/9.52cm2系統，施用9小時
治療C：20mg/19.05cm2系統，施用9小時
在36小時內週期性採集血樣並針對d-及l-安非他命進行分析。結果(d-安非他命濃度(mg/ml)對時間)示於圖2中。如圖中所見，實例1之系統呈現快速啟動及持續藥物傳遞，具有劑量依賴性血漿濃度特性。
對於治療A，在9小時後，系統消耗約89%，且在9小時後傳遞約4.42mg之明顯劑量，平均啟動時間為約0.6小時，平均Cmax為約18.8ng/ml，平均Tmax為9.00小時，且平均AUC(24小時)為282.56ng*hr/ml。對於治療B，在9小時後，系統消耗約91%，且在9小時後傳遞約9.01mg之明顯劑量，平均啟動時間為約0.4小時，平均Cmax為約39.7ng/ml，平均Tmax為7.2小時，且平均AUC(24小時)為582.17ng*hr/ml。對於治療C，在9小時後，系統消耗約90%，且在9小時後傳遞約18.0mg之明顯劑量，平均啟動時間為約0.4小時，平均Cmax為約85.4ng/ml，平均Tmax為6.9小時，且平均AUC(24小時)為1260.60ng*hr/ml。
總之，經皮系統在5mg至20mg範圍內之劑量中呈現線性藥物動力學特性。

Claims (31)

  1. 一種組合物，其用於經皮傳遞呈局部施用之撓性有限系統形式之安非他命(amphetamine)，該組合物包含(i)聚合物基質，其包含安非他命或其醫藥上可接受之鹽或前藥，及(ii)背襯層，其包含(a)聚胺基甲酸酯膜層及(b)聚酯膜層，其中在該聚胺基甲酸酯膜層與該聚酯膜層之間佈置有聚胺基甲酸酯黏著劑，其中該背襯層之該聚胺基甲酸酯膜層毗鄰該聚合物基質。
  2. 如請求項1之組合物，其中該聚胺基甲酸酯膜層包括聚醚芳族聚胺基甲酸酯聚合物。
  3. 如請求項1或2之組合物，其中該聚胺基甲酸酯膜層具有約1.5密爾之厚度。
  4. 如請求項1或2之組合物，其中該聚酯膜層具有約0.4密爾至0.6密爾之厚度。
  5. 如請求項1或2之組合物，其中該背襯層之該聚胺基甲酸酯黏著劑係選自由以下組成之群：異氰酸酯封端之聚醚胺基甲酸酯及異氰酸酯封端之聚酯胺基甲酸酯，其可視情況經固化或為雙組份黏著劑之一部分。
  6. 如請求項1或2之組合物，其中該背襯層之該聚胺基甲酸酯黏著劑係異氰酸酯封端之聚醚胺基甲酸酯，其可視情況經固化劑固化。
  7. 如請求項1或2之組合物，其中該背襯層之該聚胺基甲酸酯黏著劑係異氰酸酯封端之聚酯胺基甲酸酯，其可視情況經固化劑固化。
  8. 如請求項1或2之組合物，其中該安非他命係d-安非他命游離鹼。
  9. 如請求項1或2之組合物，其中該聚合物基質包含至少一種丙烯 酸系聚合物。
  10. 如請求項1或2之組合物，其中該聚合物基質包含至少一種非酸官能性丙烯酸系聚合物。
  11. 如請求項10之組合物，其中至少一種非酸官能性丙烯酸系聚合物包括丙烯酸甲基酯及丙烯酸2-乙基己基酯單體及視情況選用之甲基丙烯酸甲基酯單體。
  12. 如請求項10之組合物，其中至少一種非酸官能性丙烯酸系聚合物包括丙烯酸甲基酯、丙烯酸2-乙基己基酯、丙烯酸丁基酯及含醯胺基團之單體及視情況選用之甲基丙烯酸甲基酯單體。
  13. 如請求項1或2之組合物，其中該聚合物基質包含約10重量%至20重量%之安非他命或其醫藥上可接受之鹽或前藥。
  14. 如請求項1或2之組合物，其中該聚合物基質包含(a)第一非酸官能性丙烯酸系聚合物，基於該第一丙烯酸系聚合物之重量，其包括50%丙烯酸甲基酯單體及50%丙烯酸2-乙基己基酯單體；(b)第二非酸官能性丙烯酸系聚合物，其包括丙烯酸甲基酯單體、丙烯酸2-乙基己基酯單體、丙烯酸丁基酯單體及含醯胺基團之單體，及(c)約10重量%至20重量%之安非他命或其醫藥上可接受之鹽或前藥。
  15. 如請求項13之組合物，其中基於該聚合物基質之總乾重，該聚合物基質由67.5重量%之該第一非酸官能性丙烯酸系聚合物、17.5重量%之該第二非酸官能性丙烯酸系聚合物及15重量%之安非他命組成。
  16. 如請求項1或2之組合物，其中基於該聚合物基質之活性表面積，該聚合物基質具有約6mg/cm2至8mg/cm2之塗層重量。
  17. 如請求項1或2之組合物，其中該組合物包含約1mg/cm2安非他命。
  18. 如請求項1或2之組合物，其中該撓性有限系統具有約2cm2至約60cm2之大小。
  19. 如請求項1或2之組合物，其進一步包含釋放襯墊。
  20. 如請求項1或2之組合物，其中該組合物傳遞安非他命約8小時至10小時之時間期。
  21. 如請求項1或2之組合物，其中該組合物呈現之起效時間為約30分鐘至約90分鐘。
  22. 如請求項1或2之組合物，其中在施用後約9小時移除該組合物時，其呈現之療效持續時間為自施用該組合物之時間起至少約12小時。
  23. 如請求項1或2之組合物，其中該組合物在施用後約8小時至10小時之藥物消耗至少約85%至約93%。
  24. 如請求項1或2之組合物，其中該組合物穩定抵抗降解物的形成。
  25. 如請求項1或2之組合物，其中基於調配於該組合物中之安非他命或其醫藥上可接受之鹽或前藥之總重量，該組合物在40℃下儲存3.5個月後形成至多高達約1.0% w/w之降解物。
  26. 如請求項1或2之組合物，其用於刺激中樞神經系統、治療注意力缺陷障礙(ADD)或治療猝睡症。
  27. 一種如請求項1至25中任一項之組合物之用途，其用於製備用以刺激中樞神經系統、治療注意力缺陷障礙(ADD)或治療猝睡症之藥劑。
  28. 如請求項27之用途，其中該藥劑之起效時間為約30分鐘至約90分鐘。
  29. 如請求項27或28之用途，其中在施用後約9小時將該藥劑移除時，該藥劑之療效持續時間為自該藥劑之施用時間起至少約12 小時。
  30. 如請求項27或28之用途，其中在施用後約8小時至10小時，該藥劑中之藥物消耗約85%至約93%。
  31. 一種組合物，其用於經皮傳遞呈局部施用之撓性有限系統形式之安非他命，其中該組合物呈現以下一或多者：(a)約30分鐘至約90分鐘之起效時間；(b)至少約12小時之療效持續時間；及/或(c)藥物消耗結果使得該於組合物中調配之藥物在施用後約8小時至10小時自該組合物傳遞或消耗至少約85%至約93%。
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