TW201408681A - （Ｒ）－２－（５－（２－（３－乙基脲基）－６－氟－７－（四氫呋喃－２－基）－１Ｈ－苯并［ｄ］咪唑－５－基）嘧啶－２－基）丙烷－２－基磷酸二氫鹽之固體形式及其鹽 - Google Patents
（Ｒ）－２－（５－（２－（３－乙基脲基）－６－氟－７－（四氫呋喃－２－基）－１Ｈ－苯并［ｄ］咪唑－５－基）嘧啶－２－基）丙烷－２－基磷酸二氫鹽之固體形式及其鹽 Download PDFInfo
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Abstract
本發明係關於式(I)之固體形式：□其中X係-PO(OH)2、-PO(OH)O-M+或-PO(O-)2‧2M+，其中M係單價陽離子，例如Na+、K+、Li+或NH4+。本發明亦提供包括該化合物之固體形式之醫藥上可接受之組合物及使用該等組合物治療各種病症之方法。
Description
業內早已認識到細菌對抗生素之抗性，且當前已將其視為嚴重之世界性健康問題。由於該抗性，難以使用抗生素治療一些細菌感染或甚至不能治療。隨著最近在諸如肺炎鏈球菌(Streptococcus pneumoniae)(SP)、結核分枝桿菌(Mycobacterium tuberculosis)及腸道球菌屬(Enterococcus)等某些細菌菌株中產生多種藥物抗性，此問題變得尤其嚴重。抵抗萬古黴素(Vancomycin)之腸道球菌屬之出現尤其令人擔憂，此乃因萬古黴素先前係用於治療此感染之唯一有效抗生素，且對於許多感染而言已視為「最後手段」之藥物。儘管許多其他藥物抗性細菌並不引起危及生命之疾病(例如腸球菌(enterococci))，但擔心誘導抗性之基因可擴散至更致命之有機體(例如金黃色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)，其中甲氧苯青黴素(methicillin)抗性已較為普遍)(De Clerq等人，Current Opinion in Anti-infective Investigational Drugs,1999,1,1；Levy,「The Challenge of Antibiotic Resistance」,Scientific American,March,1998)。
另一憂慮係抗生素抗性可快速擴散之程度。舉例而言，直至
1960年代為止，SP普遍地對青黴素(penicillin)敏感，且在1987年，在美國僅0.02%之SP菌株具有抗性。然而，截至1995，據報導，對於青黴素之SP抗性約為7%且在美國之一些地區高達30%(Lewis,FDA Consumer magazine(1995年9月)；Gershman in The Medical Reporter,1997)。
特定而言，醫院用作形成及傳播藥物抗性有機體之中心。發生於醫院中之感染(稱為院內感染)正變為愈加嚴重之問題。在每年在醫院中感染之兩百萬美國人中，該等感染中之一半以上抵抗至少一種抗生素。疾病控制中心(Center for Disease Control)報導，在1992年，超過13,000名之醫院患者死於抵抗抗生素治療之細菌感染(Lewis,「The Rise of Antibiotic-Resistant Infections」,FDA Consumer magazine，1995年9月)。
因需要克服藥物抗性細菌及增加之可用藥物失效，故研究新抗生素之興趣有所復蘇。一種用於研發新抗生素之具有吸引力之策略係抑制DNA旋轉酶(gyrase)及/或拓樸異構酶IV，該等酶係DNA複製所需及由此細菌細胞生長及分裂所需之細菌酶。旋轉酶及/或拓樸異構酶IV活性亦與DNA轉錄、修復及重組中之事件有關。
旋轉酶係一種拓樸異構酶，拓樸異構酶係催化DNA之拓樸異構體之互變之酶群(通常參見Kornberg及Baker，DNA Replication，第2d版，第12章，1992,W.H.Freeman and Co.；Drlica,Molecular Microbiology,1992,6,425；Drlica及Zhao，Microbiology and Molecular Biology Reviews,1997,61，第377-392頁)。旋轉酶自身控制DNA超螺旋並減輕在複製過程期間親代雙鏈之DNA鏈解開時出現之拓撲應力。旋轉酶亦催化鬆弛之閉合環狀雙鏈DNA向負超螺旋形式之轉化，此將更有利於重組。超螺旋反應之機制涉及旋轉酶圍繞DNA之一個區域纏繞，使該區域中之雙鏈斷裂，該DNA之第二區域穿過該
斷裂，及再連結斷裂鏈。此一裂解機制係II型拓樸異構酶之特性。藉由ATP與旋轉酶之結合來驅動超螺旋反應。然後ATP在反應期間水解。此ATP結合及隨後水解使得在結合DNA之旋轉酶中發生其活性所需之構形變化。亦已發現，DNA超螺旋(或鬆弛)之程度取決於ATP/ADP比率。在不存在ATP下，旋轉酶僅能夠鬆弛超螺旋DNA。
細菌DNA旋轉酶係由兩個A亞單位(GyrA)及兩個B亞單位(GyrB)組成之400千道耳頓(kilodalton)蛋白質四聚體。DNA之結合及裂解與GyrA有關，而藉由GyrB蛋白結合及水解ATP。GyrB係由具有ATPase活性之胺基-末端結構域及與GyrA及DNA相互作用之羧基-末端結構域組成。與之相比，真核II型拓樸異構酶係可鬆弛負超螺旋及正超螺旋但不能引入負超螺旋之同源二聚體。理想地，基於抑制細菌DNA旋轉酶及/或拓樸異構酶IV之抗生素可選擇用於該等酶且其對於真核II型拓樸異構酶係相對惰性。
拓撲異構酶IV主要在DNA複製結束時解開連接之染色體二聚體。
廣泛使用之喹諾酮(quinolone)抗生素抑制細菌DNA旋轉酶(GyrA)及/或拓樸異構酶IV(ParC)。喹諾酮之實例包含早期化合物(例如萘啶酸(nalidixic acid)及奧索利酸(oxolinic acid))以及後來之更強力氟喹諾酮(例如諾氟沙星(norfloxacin)、環丙沙星(ciprofloxacin)及曲伐沙星(trovafloxacin))。該等化合物與GyrA及/或ParC結合並穩定裂解之複合物，由此抑制總體旋轉酶功能並導致細胞死亡。氟喹諾酮抑制旋轉酶(GyrA)及/或拓樸異構酶IV(Par C)之催化亞單位(參見Drlica及Zhao，Microbiology and Molecular Biology Reviews,1997,61,377-392)。然而，亦將藥物抗性視為此類化合物之問題(WHO報導，「Use of Quinolones in Food Animals and Potential Impact on Human Health」,1998)。如同其他種類之抗生素，在使用喹諾酮時，暴露於較早化合
物之細菌通常對於相同種類中之更強力化合物快速產生交叉抗性。
負責經由ATP水解供應酶之催化轉換/復位所需之能量之有關亞單位分別係GyrB(旋轉酶)及ParE(拓撲異構酶IV)(參見Champoux,J.J.,Annu.Rev.Biochem.,2001,70，第369-413頁)。靶向GyrB及ParE亞單位中之該等相同ATP結合位點之化合物可用於治療各種細菌感染(參見Charifson等人，J.Med.Chem.,2008,51，第5243-5263頁)。
存在較少與GyrB結合之已知抑制劑。實例包含香豆素(coumarin)、新生黴素(novobiocin)及香豆黴素A1(coumermycin A1)、環噻利丁(cyclothialidine)、西諾丁(cinodine)及殺郭蟲菌素(clerocidin)。香豆素已展示極其緊密地結合至GyrB。舉例而言，新生黴素與蛋白質及若干疏水性觸點構成氫鍵網絡。儘管新生黴素及ATP似乎在ATP結合位點內結合，但該兩種化合物之結合取向具有最小重疊。重疊部分係新生黴素之糖單元及ATP腺嘌呤(Maxwell,Trends in Microbiology,1997,5,102)。
對於香豆素抗性細菌而言，大部分常見點突變位於結合至香豆素環之羰基之表面精胺酸殘基(大腸桿菌(E.coli)GyrB中之Arg136)處。儘管具有此突變之酶展示較低超螺旋及ATPase活性，但其亦對於香豆素藥物抑制較不敏感(Maxwell,Mol.Microbiol.,1993,9,681)。
儘管香豆素係旋轉酶超螺旋之強力抑制劑，但其尚未廣泛用作抗生素。其通常因低細菌滲透性、真核毒性及較差水溶性而並不適宜(Maxwell,Trends in Microbiology,1997,5,102)。期望克服該等缺點且較佳地其活性並不依賴於與Arg136之結合之新有效GyrB及ParE抑制劑。此一抑制劑將成為具有吸引力之抗生素候選者，且並無困擾其他種類抗生素之抗性問題史。
因對於抗生素之細菌抗性已變為重要之公共健康問題，故持續需要研發更新且更強力之抗生素。更特定而言，需要代表先前並未用
於治療細菌感染之新化合物種類之抗生素。靶向GyrB(旋轉酶)及ParE(拓撲異構酶IV)亞單位中之ATP結合位點之化合物可用於治療各種細菌感染。該等化合物尤其可用於治療醫院(其中抗性細菌之形成及傳播變得愈加普遍)中之院內感染。另外，需要具有廣譜活性以及有利毒理學性質之新抗生素。
本申請案係關於式(I)化合物之新穎實質上純的固體形式：
其中X係-PO(OH)2、-PO(OH)O-M+、-PO(O-)2‧2M+，其中M+係醫藥上可接受之單價陽離子，例如Na+、K+、Li+或NH4 +。
在一實施例中，固體形式係游離形式A，其特徵在於在使用Cu Kα輻射量測時包括至少三個選自由以下組成之群之近似峰位置(°2θ±0.2°)之X射線粉末繞射圖案(XPRD)：7.4、7.8、8.4、14.0、14.8、16.8、19.2、20.5、21.7、24.0及26.7(在自約5°至約38°2θ收集XPRD時)。在一實施例中，可藉由自酸性水溶液分離固體來製備游離形式A。
在另一實施例中，固體形式係游離形式B，其特徵在於在使用Cu Kα輻射量測時包括至少三個選自由以下組成之群之近似峰位置(°2θ±
0.2°)之X射線粉末繞射圖案(XPRD)：7.5、8.4、13.9、14.9、15.9及23.5(在自約5°至約38°2θ收集XPRD時)。
在另一實施例中，固體形式係游離形式C，其特徵在於在使用CuKα輻射量測時包括至少三個選自由以下組成之群之近似峰位置(°2θ±0.2°)之X射線粉末繞射圖案(XPRD)：7.3、9.2、13.7、14.4及18.4(在自約5°至約38°2θ收集XPRD時)。
在某些實施例中，式(I)化合物以式(IA)化合物之鈉鹽形式存在：
其中X係-PO(OH)O-M+或-PO(O-)2‧2M+，其中M+係Na+。
在一實施例中，式(IA)化合物形成二鈉鹽形式X，其特徵在於在使用Cu Kα輻射量測時包括至少三個選自由以下組成之群之近似峰位置(°2θ±0.2°)之X射線粉末繞射圖案(XPRD)：6.3、7.2、10.7、12.3、12.7、14.6、16.9、18.1、18.8、19.0、19.69、24.3、24.9及27.3(在自約5°至約38°2θ收集XPRD時)。在另一實施例中，可藉由自pH大於8.0之水溶液分離式(IA)化合物來製備二鈉鹽形式X。
其他實施例包含：醫藥組合物，其包括式(I)化合物以及視情況醫藥上可接受之載劑、佐劑或媒劑；降低或抑制生物試樣中之以下細菌之細菌量之方法：肺炎鏈球菌、表皮葡萄球菌(Staphylococcus epidermidis)、糞腸球菌(Enterococcus faecalis)、金黃色葡萄球菌、難辨梭菌(Clostridium difficile)、黏膜炎莫拉菌(Moraxella catarrhalis)、淋病奈瑟球菌(Neisseria gonorrhoeae)、腦膜炎奈瑟球菌(Neisseria meningitidis)、禽型複合分枝桿菌(Mycobacterium avium complex)、結核分枝桿菌、膿腫分枝桿菌(Mycobacterium abscessus)、堪薩斯分枝桿菌(Mycobacterium kansasii)、潰瘍分枝桿菌(Mycobacterium ulcerans)、肺炎披衣菌(Chlamydophila pneumoniae)、沙眼披衣菌(Chlamydia trachomatis)、流感嗜血桿菌(Haemophilus influenzae)、釀膿鏈球菌(Streptococcus pyogenes)或β-溶血性鏈球菌(β-haemolytic streptococci)，其包括使該生物試樣與式(I)化合物接觸；控制、治療患者之院內或非院內細菌感染或減小其發展、嚴重性或效應之方法，其包括向該患者投與式(I)化合物。
圖1展示自約3°至約40°2θ收集之式(I)化合物之游離形式A(游離鹼)之X射線粉末繞射圖案。
圖2展示式(I)化合物之游離形式A之DSC熱分析圖。
圖3展示式(I)化合物之游離形式A之TGA(熱重分析)熱分析圖。
圖4展示式(I)化合物之游離形式A之蒸氣吸收等溫線。
圖5展示自約3°至約40°2θ收集之式(I)化合物之游離形式B之X射線粉末繞射圖案。
圖6展示式(I)化合物之游離形式B之DSC熱分析圖。
圖7展示式(I)化合物之游離形式B之TGA(熱重分析)熱分析圖。
圖8展示自約3°至約40°2θ收集之式(I)化合物之游離形式C(游離鹼)之X射線粉末繞射圖案。
圖9展示式(I)化合物之游離形式C之DSC熱分析圖。
圖10展示式(I)化合物之游離形式C之TGA(熱重分析)熱分析圖。
圖11展示自約3°至約40°2θ收集之式(I)化合物之二鈉鹽形式X之X射線粉末繞射圖案。
圖12展示式(I)化合物之二鈉鹽形式X之DSC熱分析圖。
圖13展示自約5°至約32°2θ收集之式(I)化合物之游離非晶型二鈉鹽之X射線粉末繞射圖案。
圖14展示式(I)化合物之非晶型二鈉鹽之DSC熱分析圖。
本發明係關於(R)-2-(5-(2-(3-乙基脲基)-6-氟-7-(四氫呋喃-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)嘧啶-2-基)丙烷-2-基磷酸二氫鹽(「式(I)化合物」)之固體形式(呈游離酸形式或鹽形式)。式(I)化合物係可用作旋轉酶及/或拓撲異構酶IV抑制劑之化合物及其醫藥上可接受之鹽之前藥。式(I)化合物可由下式代表：
其中X係-PO(OH)2或-PO(OH)O-M+或-PO(O-)2‧2M+，其中M係單價陽離子，例如Na+、K+、Li+或NH4 +。式(I)化合物係化合物(R)-1-乙基-3-(6-氟-5-(2-(2-羥基丙烷-2-基)嘧啶-5-基)-7-(四氫呋喃-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)脲之磷酸酯前藥，其擁有寬範圍之抗細菌活性及有利毒理學性質。除本文所提供之化合物外，本發明進一步提供醫藥組合物，其包括式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽及醫藥上可接受之載劑。
發明者已發現，式(I)化合物可以諸多固體形式存在，包含水合
及去水游離酸形式(在X係-PO(OH)2時)及鹽形式(在X係-PO(OH)O-M+、-PO(O-)2‧2M+時)。式(I)化合物所展現之該等固體形式係游離酸之水合結晶形式(如下文所闡述之游離形式A)、游離酸之無水結晶形式(如下文所闡述之游離形式B)、二鈉鹽之水合結晶形式(如下文所闡述之二鈉鹽形式X)及式(I)化合物之非晶型二鈉鹽。
在一實施例中，本申請案提供式(I)化合物之游離形式A，其特徵在於在使用Cu Kα輻射量測時包括至少三個選自由以下組成之群之近似峰位置(°2θ±0.2°)之X射線粉末繞射圖案(XPRD)：7.4、7.8、8.4、14.0、14.8、16.8、19.2、20.5、21.7、24.0及26.7(在自約5°至約38°2θ收集XPRD時)。固體形式A之特徵亦可在於實質上類似於圖1之X射線粉末繞射圖案(如使用Cu Kα輻射所量測)及起始溫度約為190.4℃之吸熱峰(如藉由差示掃描熱量測定所量測，其中以約10℃/分鐘掃描溫度)。
本申請案之一態樣係式(I)化合物之新穎游離形式A。在一態樣中，本申請案提供製備式(I)化合物之游離形式A之製程。
式(I)化合物之實質上純游離形式A可自化合物之非晶型或結晶游離形式或鹽形式製得，該製備方法包括(若需要)將化合物之鹽轉化成化合物之游離酸並使化合物之游離酸與化合物可溶於其中之溶劑接觸，且藉由實施結晶來分離游離固體形式。在一實施例中，溶劑係水性溶劑。在某些實施例中，可將化合物之非晶型鈉鹽溶於水中，可使用適宜酸(例如鹽酸)之溶液滴定所得溶液，且使所得溶液/懸浮液在適宜溫度下平衡，從而游離酸發生結晶。另一選擇為，可在適宜pH下在水性溶劑中使游離酸之非晶型或結晶形式重結晶。在一實施例中，適宜pH為約1至約4。
在其他實施例中，可藉由彼等熟習此項技術者已知之任一方法自式(I)化合物之溶液實現結晶。舉例而言，可向化合物存於適宜溶劑
中之溶液中添加反溶劑(亦即式(I)化合物並不實質上可溶之溶劑)直至溶液變得輕微渾濁為止。可使渾濁溶液/懸浮液靜置延長時間段(例如數小時至24小時或更長)以生成游離形式A晶體。
在一些實施例中，式(I)化合物之實質上純游離形式A可藉由將化合物之固體結晶或非晶型材料懸浮於適宜溶劑(漿液)中來製備。適宜溶劑包含一或多種有機溶劑及水之混合物。
在製程之一實施例中，式(I)化合物之實質上純游離形式A可藉由以下方式自化合物之非晶型或結晶形成製得：在高於室溫之溫度下製備化合物存於適宜溶劑中之飽和溶液且分離游離形式A(在冷卻溶液後獲得)。在實踐中，此可藉由以下方式來達成：將在升高溫度下(直至回流)將足量化合物溶於溶劑中，從而在將溶液冷卻至室溫時獲得飽和溶液，游離形式A自該飽和溶液沈澱且可予以分離。在其他實施例中，可藉由改變化合物在溶劑中之溶解度自反應混合物分離化合物。舉例而言，去除一些或所有溶劑或降低混合物溫度可減小化合物之溶解度且游離形式A可發生沈澱。另一選擇為，向混合物中添加第二溶劑可沈澱化合物之游離形式A。
式(I)化合物之游離形式A係水合固體形式，其可藉由下列特性中之一或多者來鑑別：基本上如表1及圖1中所展示之X射線粉末繞射圖案，其中使用配備有Cu X射線管源之粉末繞射儀量測XRPD圖案；及外推起始溫度約為190℃之熔融吸熱線，如藉由差示掃描熱量測定使用10℃/分鐘掃描速率所測定。
圖1係式(I)化合物之游離形式A之X射線粉末繞射圖案。在環境溫度及濕度下使用Bruker繞射儀利用裝載於低背景Si固持件中之試樣獲取式(I)化合物之X射線粉末繞射圖。使用Cu Kα1輻射照射試樣且自3°至40°2θ收集XRPD數據。XRPD結果展示7.4、7.8及24.0 °2θ處之強繞射峰(位置，°2θ)及以下位置處之其餘峰：8.4、10.3、14.0、14.8、
15.3、15.6、16.8、18.1、19.2、20.5、21.7、22.2、23.1、24.9、26.3、26.7及29.1。熟習此項技術者認識到，XPRD峰之相對強度可端視試樣在測試下之取向及所用儀器之類型及設定而顯著變化，從而本文所包含XPRD跡線之強度由此具有闡釋性且並不意欲用於絕對對比。對應於相對強度大於或等於10%之X射線粉末繞射圖案之峰列示於表1中。
圖2展示式(I)化合物之游離形式A之DSC熱分析圖，其展現在30-80℃之溫度範圍內具有寬吸熱線且隨後在約190.4℃之起始轉變下具有相對尖銳吸熱線。熟習此項技術者認識到，在80℃以下之寬吸熱線係由水損失(去水)以及隨後去水游離形式A之熔化所致。實際上，TGA實驗(參見圖3)證實游離形式A在室溫與50℃之間具有大約5%之重量損失。熟習此項技術者亦認識到，吸熱線之峰及起始溫度可端視實驗條件而有所變化。自存於T-零氣密性鋁盤(其已經密封，穿刺有單孔且在約25℃下平衡約30分鐘)中之6.4mg固體試樣收集圖2中之數據。在數據收集時段期間，以約10℃/分鐘之速率升高溫度。
圖3係式(I)化合物之游離形式A之TGA(熱重分析)熱分析圖，其展現在室溫與50℃之間具有大約5%之重量損失且在200℃以上具有第二重量損失。儘管第一重量損失(在50℃以下)可歸因於游離形式A之去水，但第二重量損失很可能係由化合物之分解所致。
圖4展示游離形式A之蒸氣吸收等溫線。數據展示，可藉由將水合游離形式A暴露於適當條件來將游離形式A轉化成式(I)化合物之無水游離形式。在一實施例中，可藉由在低濕度環境中進行平衡來將水合游離形式A轉化成化合物之無水游離形式B。圖4展示游離形式A及B之間之互變且可改變游離形式A之水解程度。因此，在暴露於空氣-水分後，去水游離形式B(可自在乾燥環境中平衡之水合游離形式A獲得)自空氣及水合物吸收水直至其吸收約6重量%之水為止。因此，完全水合游離形式A可含有約6重量%水。在使水合游離形式A去水後，可獲得相應無水游離形式B。不受限於任一特定理論，申請者認為，式I化合物之游離酸可以通道水合物形式存在，其中游離形式A(水合游離形式)及游離形式B(無水游離形式)構成此化合物之兩種可能水解
程度。當前尚未知曉水合游離形式A是否可吸收額外水。
因此，本申請案亦提供式(I)化合物之游離形式B，其特徵在於在使用Cu Kα輻射量測時包括至少三個選自由以下組成之群之近似峰位置(°2θ±0.2°)之X射線粉末繞射圖案(XPRD)：7.5、8.4、13.9、14.9、15.9及23.5(在自約5°至約40°2θ收集XPRD時)。固體形式B之特徵亦可在於實質上類似於圖5之X射線粉末繞射圖案(如使用Cu Kα輻射所量測)及起始溫度約為190.1℃之吸熱峰(如藉由差示掃描熱量測定所量測，其中以約10℃/分鐘掃描溫度)。
圖5係式(I)化合物之游離形式B之X射線粉末繞射圖案。在環境溫度及濕度下使用Bruker繞射儀利用裝載於低背景Si固持件中之試樣獲取式(I)化合物之X射線粉末繞射圖。使用Cu Kα1輻射照射試樣且自3°至40°2θ收集XRPD數據。XRPD結果展示7.5、8.4、13.9、14.9、15.9及23.5處之強繞射峰(位置，°2θ)。熟習此項技術者認識到，XPRD峰之相對強度可端視試樣在測試下之取向及所用儀器之類型及設定而顯著變化，從而本文所包含XPRD跡線之強度由此具有闡釋性且並不意欲用於絕對對比。對應於相對強度大於或等於10%之X射線粉末繞射圖案之峰列示於表2中。
圖6展示式(I)化合物之游離形式B之DSC熱分析圖，其展現在約
190℃之起始轉變下之相對尖銳吸熱線。熟習此項技術者認識到，尖銳吸熱線對應於去水游離形式B之熔化。熟習此項技術者亦認識到，吸熱線之峰及起始溫度可端視實驗條件而有所變化。自存於T-零氣密性鋁盤(其已經密封，穿刺有單孔且在約25℃下平衡約30分鐘)中之6.9mg固體試樣收集圖6中之數據。在數據收集時段期間，以約10℃/分鐘之速率升高溫度。
圖7係式(I)化合物之游離形式B之TGA(熱重分析)熱分析圖，其展現在200℃以上具有重量損失。
本申請案亦提供式(I)化合物之游離形式C，其特徵在於在使用Cu Kα輻射量測時包括至少三個選自由以下組成之群之近似峰位置(°2θ±0.2°)之X射線粉末繞射圖案(XPRD)：7.3、9.2、13.7、14.4及18.4(在自約5°至約40°2θ收集XPRD時)。固體形式C之特徵亦可在於實質上類似於圖8之X射線粉末繞射圖案(如使用Cu Kα輻射所量測)及起始溫度約為214℃之吸熱峰(如藉由差示掃描熱量測定所量測，其中以約10℃/分鐘掃描溫度)。
在一實施例中，可自式(I)化合物之任一游離形式製備游離形式C。在一些實施例中，式(I)化合物之實質上純游離形式C可藉由將化合物之固體結晶或非晶型材料懸浮於適宜溶劑(漿液)中來製備。適宜溶劑包含一或多種有機溶劑及水之混合物。舉例而言，可藉由在適當溶劑中平衡另一游離形式來製備游離形式C。適於將式(I)化合物之游離形式轉化成游離形式C之溶劑之實例包含式(I)化合物並不實質上可溶的中等極性溶劑。在一實施例中，可將除游離形式C外之游離形式懸浮於溶劑中。然後將懸浮液攪動/攪拌足以將懸浮游離形式轉化成游離形式C之時間段。舉例而言，將游離形式A在60℃下懸浮於戊醇中數小時至1-10天可將懸浮固體形式轉化成游離形式C。
在某些實施例中，可藉由將化合物之非晶型試樣懸浮於適當溶
劑中來將試樣轉化成游離形式C。適於將式(I)化合物之非晶型試樣轉化成游離形式C之溶劑之實例包含式(I)化合物並不實質上可溶的中等極性溶劑。在一實施例中，可將式(I)化合物之非晶型試樣懸浮於溶劑中。然後將懸浮液攪動/攪拌足以將懸浮非晶型材料轉化成游離形式C之時間段。舉例而言，將式(I)化合物之非晶型試樣在60℃下懸浮於戊醇中數小時至1-10天可將懸浮固體非晶型材料轉化成游離形式C。
式(I)化合物之游離形式C係水合固體形式，其可藉由下列特性中之一或多者來鑑別：基本上如表3及圖8中所展示之X射線粉末繞射圖案，其中使用配備有Cu X射線管源之粉末繞射儀量測XRPD圖案；及外推起始溫度約為214℃之熔融吸熱線，如藉由差示掃描熱量測定使用10℃/分鐘掃描速率所測定。
圖8係式(I)化合物之游離形式C之X射線粉末繞射圖案。在環境溫度及濕度下使用Bruker繞射儀利用裝載於低背景Si固持件中之試樣獲取式(I)化合物之X射線粉末繞射圖。使用Cu Kα1輻射照射試樣且自3°至40°2θ收集XRPD數據。XRPD結果展示7.3、9.2、13.7、14.4及18.4處之強繞射峰(位置，°2θ)。熟習此項技術者認識到，XPRD峰之相對強度可端視試樣在測試下之取向及所用儀器之類型及設定而顯著變化，從而本文所包含XPRD跡線之強度由此具有闡釋性且並不意欲用於絕對對比。對應於相對強度大於或等於8%之X射線粉末繞射圖案之峰列示於表3中。
圖9展示式(I)化合物之游離形式C之DSC熱分析圖，其展現在80-120℃之溫度範圍內具有寬吸熱線且隨後在約214℃之起始轉變下具有相對尖銳吸熱線。熟習此項技術者認識到，在約120℃以下之寬吸熱線係由水損失(去水)以及隨後去水游離形式C之熔化所致。實際上，TGA實驗(參見圖10)證實游離形式C在室溫與100℃之間具有大約1.7%之重量損失。熟習此項技術者亦認識到，吸熱線之峰及起始溫度可端視實驗條件而有所變化。自存於T-零氣密性鋁盤(其已經密封，穿刺有單孔且在約25℃下平衡約30分鐘)中之6.4mg固體試樣收集圖9中之數據。在數據收集時段期間，以約10℃/分鐘之速率升高溫度。
圖10係式(I)化合物之游離形式C之TGA(熱重分析)熱分析圖，其展現在室溫與100℃之間具有大約1.7%之重量損失且在210℃以上具有第二重量損失。儘管第一重量損失(在50℃以下)可歸因於游離形式C之去水，但第二重量損失很可能係由化合物之分解所致。
在另一實施例中，本申請案提供式(I)化合物之鈉鹽形式X，其特徵在於在使用Cu Kα輻射量測時包括至少三個選自由以下組成之群之近似峰位置(°2θ±0.2°)之X射線粉末繞射圖案(XPRD)：6.3、7.2、10.7、12.3、12.7、14.6、16.9、18.1、18.8、19.0、19.7、21.8、24.3、24.9、27.3及28.1(在自約5°至約40°2θ收集XPRD時)。鹽形式X特徵之亦可在於實質上類似於圖11之X射線粉末繞射圖案(如使用Cu Kα輻射所量測)及差示掃描熱量測定跡線(特徵在於不存在熔融溫度之吸熱特性但含有可描述為去水過程之寬吸熱線)。
圖11係式(I)化合物之鈉鹽形式X之X射線粉末繞射圖案。在環境溫度及濕度下使用Bruker繞射儀利用裝載於低背景Si固持件中之試樣獲取式(I)化合物之X射線粉末繞射圖。使用Cu Kα1輻射照射試樣且自3°至40°2θ收集XRPD數據。XRPD結果展示7.2、12.3、12.7、18.1及24.9°2θ處之強繞射峰(位置，°2θ)及以下位置處之其餘峰：6.3、10.7、14.6、16.9、18.8、19.0、19.7、21.8、24.3、27.3及28.1。熟習此項技術者認識到，XPRD峰之相對強度可端視試樣在測試下之取向及所用儀器之類型及設定而顯著變化，從而本文所包含XPRD跡線之強度由此具有闡釋性且並不意欲用於絕對對比。對應於相對強度大於或等於9%之X射線粉末繞射圖案之峰列示於表4中。
圖12展示式(I)化合物之鈉鹽形式X之DSC熱分析圖，其展現在約30-100℃之溫度範圍內具有寬吸熱線(其似乎由水損失所致)且在200℃以上具有第二寬吸熱線(其可由分解所致)。熟習此項技術者亦認識到，吸熱線之峰及起始溫度可端視實驗條件而有所變化。自存於T-零氣密性鋁盤(其已經密封，穿刺有單孔且在約25℃下平衡約30分鐘)中之6.4mg固體試樣收集圖12中之數據。在數據收集時段期間，以約10℃/分鐘之速率升高溫度。
在另一實施例中，本申請案提供式(I)化合物之二鈉鹽之非晶型形式，其特徵在於實質上類似於圖13之X射線粉末繞射圖案(XPRD)(如使用Cu Kα輻射所量測)。
圖14展示式(I)化合物之非晶型二鈉鹽之DSC熱分析圖，其展現起始溫度約為82℃之吸熱峰，如藉由差示掃描熱量測定所量測，其中以約10℃/分鐘掃描溫度。熟習此項技術者亦認識到，吸熱線之峰及起始溫度可端視實驗條件而有所變化。自存於T-零氣密性鋁盤(其已經密封，穿刺有單孔且在約25℃下平衡約30分鐘)中之大約1-4mg固體試樣收集圖14中之數據。在數據收集時段期間，以約10℃/分鐘之速率將溫度升高至約300℃。
使用Bruker D8 Discover系統生成游離形式A、B及C及二鈉鹽形式X及二鈉鹽非晶型形式之XRPD。在室溫下以反射模式使用配備有密封管源及Hi-Star區域檢測器之Bruker D8 Discover繞射儀(Bruker AXS,Madison,WI)獲取XRPD圖案。X射線生成器係在40kV電壓及35mA電流下操作。將粉末試樣置於鎳固持件中。兩個圖框各自記錄120
s之暴露時間。隨後在4.5°至22.4°2θ及21°至39.0°2θ之範圍內以0.02°之步長將數據圖框進行整合以合併為一連續圖案。
使用下列程序生成非晶型二鈉鹽形式之XRPD。在室溫下以反射模式使用配備有Vantec-1位置靈敏檢測器之Bruker D8 Advance系統(Bruker AXS,Madison,WI)記錄非晶型固體形式之XRPD圖案。X射線生成器係在40kV電壓及45mA電流下操作。將粉末試樣置於Si零背景固持件上，該Si零背景固持件在實驗期間以15rpm及連續模式旋轉且在檢測器中使用可變狹縫。自3-40°以0.0144653°增量(0.25s/步長)收集數據。
如下所述實施所有差示掃描熱量測定(DSC)實驗。使用DSC Q2000或DSC Q200差示掃描熱量計(TA Instruments,New Castle,DE)對材料試樣實施DSC。使用銦校準儀器。將大約1-2mg試樣稱取至使用無針孔蓋或具針孔蓋之捲曲鋁盤中。自30℃至圖線指示溫度在10℃/min之加熱速率下以50mL/min氮流掃描DSC試樣。在調製DSC(MDSC)(每60s以2℃/min或3℃/min之斜坡速率調製±1℃)下運行試樣。使用TA Instruments Universal Analysis 2000軟體V4.4A分析數據。
根據下列方法運行所有熱重分析。使用Q5000型熱重分析儀(TA Instruments,New Castle,DE)進行TGA量測。自30℃至圖線指示溫度在10℃/min之加熱速率下掃描大約3-5mg重量之試樣。藉由Thermal Advantage Q SeriesTM軟體收集數據且藉由Universal Analysis 2000軟體(TA Instruments,New Castle,DE)進行分析。
除非另有所述，否則本文亦包含式(I)化合物之同位素標記形式，其中一或多個原子由原子質量或質量數不同於自然界中通常發現之原子質量或質量數之原子代替。可納入本發明化合物中之同位素之實例包含氫、碳、氮、氧、氟及磷之同位素，例如2H、3H、13C、
14C、15N、18O、17O、32P及33P。該等同位素標記及穩定同位素標記之化合物可用作(例如)具有改良治療特徵之研究或診斷工具或旋轉酶及/或拓樸異構酶IV抑制劑。若適宜，則該等結構亦涵蓋化合物之兩性離子形式。
式(I)化合物係其母體化合物1-乙基-3-[6-氟-5-[2-(1-羥基-1-甲基-乙基)嘧啶-5-基]-7-[(2R)-四氫呋喃-2-基]-1H-苯并咪唑-2-基]脲之前藥。因此，在投與前藥後展現之活性主要係由存在源於前藥裂解之母體化合物所致。
術語「前藥」係指作為藥物前體之化合物，其在投與及吸收後在活體內經由一些代謝過程釋放藥物。一般而言，前藥之生物活性小於其母體藥物。前藥亦可改良母體藥物之物理性質及/或其亦可改良總體藥物效能，例如藉由控制其吸收、血液濃度、代謝分佈及細胞攝取來減小藥物之毒性及不期望效應。
術語「母體化合物」或「母體藥物」係指經由代謝或分解代謝過程之酶作用或經由在投與前藥後之化學過程釋放之生物活性實體。母體化合物亦可為用於製備其相應前藥之起始材料。
本發明之前藥之特徵在於格外高之水溶性。此溶解性促進較高劑量前藥之投與，從而在每單位劑量中得到較大藥物載量。
本發明之一實施例係關於治療有需要之哺乳動物之細菌感染之方法，其包括向該哺乳動物投與治療有效量之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽。
根據另一實施例，本發明提供降低或抑制生物試樣中之細菌量之方法。此方法包括使該生物試樣與式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽接觸。
本文所用之術語「生物試樣」包含細胞培養物或其提取物；自哺乳動物獲得之活體組織檢查材料或其提取物；及血液、唾液、尿、
糞便、精液、眼淚或其他體液或其提取物。術語「生物試樣」亦包含活有機體，在該情形下，「使本發明化合物與生物試樣接觸」與術語「將該化合物或包括該化合物之組合物投與哺乳動物」係同義的。
一實施例包括使該生物試樣與式(I)化合物接觸。下文闡述可用於該等方法之醫藥組合物。可在抗微生物敏感性分析中顯示式(I)化合物之抗微生物活性。用於抗微生物敏感性分析之條件細節闡述於下文實例中。
可將本發明之旋轉酶及/或拓樸異構酶IV抑制劑或其醫藥鹽調配成醫藥組合物以用於投與動物或人類。該等醫藥組合物係本發明之另一實施例，其可有效治療或預防細菌感染且包括旋轉酶及/或拓樸異構酶IV抑制劑(以足以可量測地降低細菌量之量)及醫藥上可接受之載劑。本文所用之術語「可量測地降低細菌量」意指含有該抑制劑之試樣與僅含細菌之試樣間的細菌數量具有可量測變化。
已知增加細菌有機體對於抗生素之敏感性之藥劑。舉例而言，美國專利第5,523,288號、美國專利第5,783,561號及美國專利第6,140,306號闡述使用殺菌/滲透性增加蛋白(BPI)來增加革蘭氏陽性(gram-positive)及革蘭氏陰性(gram-negative)細菌之抗生素敏感性之方法。增加細菌有機體之外膜滲透性之藥劑已由Vaara,M.在Microbiological Reviews(1992)第395-411頁中予以闡述，且革蘭氏陰性細菌之敏化已由Tsubery,H.等人在J.Med.Chem.(2000)第3085-3092頁中予以闡述。
本發明之另一實施例係關於如上文所闡述預防、控制、治療有需要之哺乳動物之細菌感染或減小其發展、嚴重性或效應之方法，但進一步包括向該哺乳動物投與增加細菌有機體對於抗生素之敏感性之藥劑之步驟。
根據另一實施例，本發明方法可用於治療獸醫領域(包含但不限
於動物園、實驗室)中之患者、人類伴侶及農場動物(包含靈長類動物、齧齒類動物、爬行動物及鳥)。該等動物之實例包含但不限於天竺鼠、倉鼠、沙鼠、大鼠、小鼠、兔、狗、貓、馬、豬、綿羊、牛、山羊、鹿、恒河猴、猴、羅望子、猿、狒狒、大猩猩、黑猩猩、猩猩、長臂猿、鴕鳥、雞、火雞、鴨及鵝。
本發明之醫藥組合物及方法通常用於控制活體內之細菌感染。可藉由本發明之組合物及方法控制之細菌有機體之實例包含但不限於下列有機體：肺炎鏈球菌、釀膿鏈球菌、糞腸球菌、屎腸球菌(Enterococcus faecium)、肺炎克雷伯氏菌(Klebsiella pneumoniae)、腸桿菌屬(Enterobacter spp.)、變形菌屬(Proteus spp.)、綠膿桿菌(Pseudomonas aeruginosa)、大腸桿菌、黏質沙雷菌(Serratia marcescens)、金黃色葡萄球菌、凝結酶陰性葡萄球菌(Coag.Neg.Staphylococci)、流感嗜血桿菌、炭疽芽孢桿菌(Bacillus anthracis)、肺炎支原體(Mycoplasma pneumoniae)、黏膜炎莫拉菌、肺炎披衣菌、沙眼披衣菌、侵肺軍團菌(Legionella pneumophila)、結核分枝桿菌、幽門螺旋桿菌(Helicobacter pylori)、腐生性葡萄球菌(Staphylococcus saprophyticus)、表皮葡萄球菌、土拉熱弗朗西斯菌(Francisella tularensis)、鼠疫耶爾森菌(Yersinia pestis)、難辨梭菌、淋病奈瑟球菌、腦膜炎奈瑟球菌、禽型複合分枝桿菌、膿腫分枝桿菌、堪薩斯分枝桿菌及潰瘍分枝桿菌。
該等組合物及方法由此可用於控制、治療院內或非院內感染或減小其發展、嚴重性或效應。院內及非院內感染之實例包含但不限於上呼吸道感染、下呼吸道感染、耳部感染、胸膜肺及枝氣管感染、複雜性泌尿道感染、非複雜性泌尿道感染、腹內感染、心血管感染、血流感染、敗血病、菌血症、CNS感染、皮膚及軟組織感染、GI感染、骨及關節感染、生殖器感染、眼部感染或肉芽腫感染。具體細菌感染
之實例包含但不限於非複雜性皮膚及皮膚結構感染(uSSSI)、複雜性皮膚及皮膚結構感染(cSSSI)、導管感染、咽炎、鼻竇炎、外耳炎、中耳炎、枝氣管炎、膿胸、肺炎、社區感染型細菌性肺炎(CABP)、醫院感染型肺炎(HAP)、醫院感染型細菌性肺炎、呼吸器相關性肺炎(VAP)、糖尿病足感染、萬古黴素抗性腸球菌感染、膀胱炎及腎盂腎炎、腎結石、前列腺炎、腹膜炎、複雜性腹內感染(cIAI)及其他腹內感染、透析相關性腹膜炎、內臟膿腫、心內膜炎、心肌炎、心包炎、輸血相關性敗血病、腦膜炎、腦炎、腦膿腫、骨髓炎、關節炎、生殖器潰瘍、尿道炎、陰道炎、子宮頸炎、齒齦炎、結膜炎、角膜炎、眼內炎、囊性纖維化患者之感染或發熱性嗜中性白血球過低患者之感染。
術語「非院內感染」亦稱為社區感染型感染。
在一實施例中，組合物及方法由此可用於控制、治療以下疾病或減小其發展、嚴重性或效應：社區感染型細菌性肺炎(CABP)、醫院感染型肺炎(HAP)、醫院細菌性肺炎、呼吸器相關性肺炎(VAP)、菌血症、糖尿病足感染、導管感染、非複雜性皮膚及皮膚結構感染(uSSSI)、複雜性皮膚及皮膚結構感染(cSSSI)、萬古黴素抗性腸球菌感染或骨髓炎。
在另一實施例中，組合物及方法由此可用於控制、治療以下疾病或減小其發展、嚴重性或效應：上呼吸道感染、下呼吸道感染、耳部感染、胸膜肺及枝氣管感染、複雜性泌尿道感染、非複雜性泌尿道感染、腹內感染、心血管感染、血流感染、敗血病、菌血症、CNS感染、皮膚及軟組織感染、GI感染、骨及關節感染、生殖器感染、眼部感染、或肉芽腫感染、非複雜性皮膚及皮膚結構感染(uSSSI)、複雜性皮膚及皮膚結構感染(cSSSI)、導管感染、咽炎、鼻竇炎、外耳炎、中耳炎、枝氣管炎、膿胸、肺炎、社區感染型細菌性肺炎
(CABP)、醫院感染型肺炎(HAP)、醫院感染型細菌性肺炎、呼吸器相關性肺炎(VAP)、糖尿病足感染、萬古黴素抗性腸球菌感染、膀胱炎及腎盂腎炎、腎結石、前列腺炎、腹膜炎、複雜性腹內感染(cIAI)及其他腹內感染、透析相關性腹膜炎、內臟膿腫、心內膜炎、心肌炎、心包炎、輸血相關性敗血病、腦膜炎、腦炎、腦膿腫、骨髓炎、關節炎、生殖器潰瘍、尿道炎、陰道炎、子宮頸炎、齒齦炎、結膜炎、角膜炎、眼內炎、囊性纖維化患者之感染或發熱性嗜中性白血球過低患者之感染。
在另一實施例中，細菌感染之特徵在於存在以下中之一或多者：肺炎鏈球菌、釀膿鏈球菌、糞腸球菌、屎腸球菌、金黃色葡萄球菌、凝結酶陰性葡萄球菌、炭疽芽孢桿菌、表皮葡萄球菌、腐生性葡萄球菌或結核分枝桿菌。
在另一實施例中，細菌感染之特徵在於存在肺炎鏈球菌、糞腸球菌或金黃色葡萄球菌中之一或多者。
在另一實施例中，細菌感染之特徵在於存在大腸桿菌、黏膜炎莫拉菌或流感嗜血桿菌中之一或多者。
在另一實施例中，細菌感染之特徵在於存在以下中之一或多者：難辨梭菌、淋病奈瑟球菌、腦膜炎奈瑟球菌、禽型複合分枝桿菌、膿腫分枝桿菌、堪薩斯分枝桿菌、潰瘍分枝桿菌、肺炎披衣菌及沙眼披衣菌。
在另一實施例中，細菌感染之特徵在於存在以下中之一或多者：肺炎鏈球菌、表皮葡萄球菌、糞腸球菌、金黃色葡萄球菌、難辨梭菌、黏膜炎莫拉菌、淋病奈瑟球菌、腦膜炎奈瑟球菌、禽型複合分枝桿菌、膿腫分枝桿菌、堪薩斯分枝桿菌、潰瘍分枝桿菌、肺炎披衣菌、沙眼披衣菌、流感嗜血桿菌、釀膿鏈球菌或β-溶血性鏈球菌。
在一些實施例中，細菌感染之特徵在於存在以下中之一或多
者：甲氧苯青黴素抗性金黃色葡萄球菌、氟喹諾酮抗性金黃色葡萄球菌、萬古黴素中間體抗性金黃色葡萄球菌、利奈唑胺(Linezolid)抗性金黃色葡萄球菌、青黴素抗性肺炎鏈球菌、大環內酯(Macrolide)抗性肺炎鏈球菌、氟喹諾酮抗性肺炎鏈球菌、萬古黴素抗性糞腸球菌、利奈唑胺抗性糞腸球菌、氟喹諾酮抗性糞腸球菌、萬古黴素抗性屎腸球菌、利奈唑胺抗性屎腸球菌、氟喹諾酮抗性屎腸球菌、胺苄西林(Ampicillin)抗性屎腸球菌、大環內酯抗性流感嗜血桿菌、β-內醯胺抗性流感嗜血桿菌、氟喹諾酮抗性流感嗜血桿菌、β-內醯胺抗性黏膜炎莫拉菌、甲氧苯青黴素抗性表皮葡萄球菌、甲氧苯青黴素抗性表皮葡萄球菌、萬古黴素抗性表皮葡萄球菌、氟喹諾酮抗性表皮葡萄球菌、大環內酯抗性肺炎支原體、異菸肼(Isoniazid)抗性結核分枝桿菌、利福平(Rifampin)抗性結核分枝桿菌、甲氧苯青黴素抗性凝固酶陰性葡萄球菌(Coagulase negative staphylcoccus)、氟喹諾酮抗性凝固酶陰性葡萄球菌、糖肽中間體抗性金黃色葡萄球菌、萬古黴素抗性金黃色葡萄球菌、異質性萬古黴素中間體抗性金黃色葡萄球菌、異質性萬古黴素抗性金黃色葡萄球菌、大環內酯-林可醯胺-鏈陽菌素(Macrolide-Lincosamide-Streptogramin)抗性葡萄球菌、β-內醯胺抗性糞腸球菌、β-內醯胺抗性屎腸球菌、酮內酯(Ketolide)抗性肺炎鏈球菌、酮內酯抗性釀膿鏈球菌、大環內酯抗性釀膿鏈球菌、萬古黴素抗性表皮葡萄球菌、氟喹諾酮抗性淋病奈瑟球菌、多種藥物性綠膿桿菌或頭孢菌素(Cephalosporin)抗性淋病奈瑟球菌。
根據另一實施例，甲氧苯青黴素抗性葡萄球菌係選自甲氧苯青黴素抗性金黃色葡萄球菌、甲氧苯青黴素抗性表皮葡萄球菌或甲氧苯青黴素抗性凝固酶陰性葡萄球菌。
在一些實施例中，使用式(I)化合物之形式治療社區感染型MRSA(亦即cMRSA)。
在其他實施例中，使用式(I)化合物之形式治療包含但不限於達托黴素(daptomycin)抗性屎腸球菌及達托黴素抗性金黃色葡萄球菌之達托黴素抗性有機體。
根據另一實施例，氟喹諾酮抗性葡萄球菌係選自氟喹諾酮抗性金黃色葡萄球菌、氟喹諾酮抗性表皮葡萄球菌或氟喹諾酮抗性凝固酶陰性葡萄球菌。
根據另一實施例，糖肽抗性葡萄球菌係選自糖肽中間體抗性金黃色葡萄球菌、萬古黴素抗性金黃色葡萄球菌、萬古黴素中間體抗性金黃色葡萄球菌、異質性萬古黴素中間體抗性金黃色葡萄球菌或異質性萬古黴素抗性金黃色葡萄球菌。
根據另一實施例，大環內酯-林可醯胺-鏈陽菌素抗性葡萄球菌係大環內酯-林可醯胺-鏈陽菌素抗性金黃色葡萄球菌。
根據另一實施例，利奈唑胺抗性腸球菌係選自利奈唑胺抗性糞腸球菌或利奈唑胺抗性屎腸球菌。
根據另一實施例，糖肽抗性腸球菌係選自萬古黴素抗性屎腸球菌或萬古黴素抗性糞腸球菌。
根據另一實施例，β-內醯胺抗性糞腸球菌係β-內醯胺抗性屎腸球菌。
根據另一實施例，青黴素抗性鏈球菌係青黴素抗性肺炎鏈球菌。
根據另一實施例，大環內酯抗性鏈球菌係大環內酯抗性肺炎鏈球菌。
根據另一實施例，酮內酯抗性鏈球菌係選自大環內酯抗性肺炎鏈球菌及酮內酯抗性釀膿鏈球菌。
根據另一實施例，氟喹諾酮抗性鏈球菌係氟喹諾酮抗性肺炎鏈球菌。
根據另一實施例，β-內醯胺抗性嗜血桿菌(Haemophilus)係β-內醯胺抗性流感嗜血桿菌。
根據另一實施例，氟喹諾酮抗性嗜血桿菌係氟喹諾酮抗性流感嗜血桿菌。
根據另一實施例，大環內酯抗性嗜血桿菌係大環內酯抗性流感嗜血桿菌。
根據另一實施例，大環內酯抗性支原體(Mycoplasma)係大環內酯抗性肺炎支原體。
根據另一實施例，異菸肼抗性分枝桿菌(Mycobacterium)係異菸肼抗性結核分枝桿菌。
根據另一實施例，利福平抗性分枝桿菌係利福平抗性結核分枝桿菌。
根據另一實施例，β-內醯胺抗性莫拉菌(Moraxella)係β-內醯胺抗性黏膜炎莫拉菌。
根據另一實施例，細菌感染之特徵在於存在下列中之一或多者：甲氧苯青黴素抗性金黃色葡萄球菌、氟喹諾酮抗性金黃色葡萄球菌、萬古黴素中間體抗性金黃色葡萄球菌、利奈唑胺抗性金黃色葡萄球菌、青黴素抗性肺炎鏈球菌、大環內酯抗性肺炎鏈球菌、氟喹諾酮抗性肺炎鏈球菌、萬古黴素抗性糞腸球菌、利奈唑胺抗性糞腸球菌、氟喹諾酮抗性糞腸球菌、萬古黴素抗性屎腸球菌、利奈唑胺抗性屎腸球菌、氟喹諾酮抗性屎腸球菌、胺苄西林抗性屎腸球菌、大環內酯抗性流感嗜血桿菌、β-內醯胺抗性流感嗜血桿菌、氟喹諾酮抗性流感嗜血桿菌、β-內醯胺抗性黏膜炎莫拉菌、甲氧苯青黴素抗性表皮葡萄球菌、甲氧苯青黴素抗性表皮葡萄球菌、萬古黴素抗性表皮葡萄球菌、氟喹諾酮抗性表皮葡萄球菌、大環內酯抗性肺炎支原體、異菸肼抗性結核分枝桿菌、利福平抗性結核分枝桿菌、氟喹諾酮抗性淋病奈瑟球
菌或頭孢菌素抗性淋病奈瑟球菌。
根據另一實施例，細菌感染之特徵在於存在下列中之一或多者：甲氧苯青黴素抗性金黃色葡萄球菌、甲氧苯青黴素抗性表皮葡萄球菌、甲氧苯青黴素抗性凝固酶陰性葡萄球菌、氟喹諾酮抗性金黃色葡萄球菌、氟喹諾酮抗性表皮葡萄球菌、氟喹諾酮抗性凝固酶陰性葡萄球菌、萬古黴素抗性金黃色葡萄球菌、糖肽中間體抗性金黃色葡萄球菌、萬古黴素抗性金黃色葡萄球菌、萬古黴素中間體抗性金黃色葡萄球菌、異質性萬古黴素中間體抗性金黃色葡萄球菌、異質性萬古黴素抗性金黃色葡萄球菌、萬古黴素抗性屎腸球菌、萬古黴素抗性糞腸球菌、青黴素抗性肺炎鏈球菌、大環內酯抗性肺炎鏈球菌、氟喹諾酮抗性肺炎鏈球菌、大環內酯抗性釀膿鏈球菌或β-內醯胺抗性流感嗜血桿菌。
根據另一實施例，細菌感染之特徵在於存在下列中之一或多者：甲氧苯青黴素抗性金黃色葡萄球菌、萬古黴素抗性屎腸球菌、萬古黴素抗性糞腸球菌、萬古黴素抗性金黃色葡萄球菌、萬古黴素中間體抗性金黃色葡萄球菌、異質性萬古黴素中間體抗性金黃色葡萄球菌、異質性萬古黴素抗性金黃色葡萄球菌、多種藥物抗性綠膿桿菌、異菸肼抗性結核分枝桿菌及利福平抗性結核分枝桿菌。
除本發明化合物外，本發明化合物之醫藥上可接受之衍生物或前藥亦可用於組合物中以治療或預防上述病症。
「醫藥上可接受之衍生物或前藥」意指本發明化合物之任一醫藥上可接受之鹽、酯、酯鹽或其他衍生物，其在投與接受者後能夠直接或間接提供本發明化合物或其抑制活性代謝物或殘餘物。尤其有益之衍生物或前藥係彼等在將該等化合物投與哺乳動物時增加本發明化合物之生物可用性(例如藉由使經口投與之化合物更易於吸收至血液中)或相對於母體物質增強母體化合物至生物腔室(例如腦或淋巴系統)
之遞送者。
本發明之醫藥上可接受之前藥化合物包含但不限於酯、胺基酸酯、磷酸酯、金屬鹽及磺酸酯。
本發明化合物之醫藥上可接受之鹽包含彼等源自醫藥上可接受之無機酸與鹼及有機酸與鹼者。適宜酸鹽之實例包含乙酸鹽、己二酸鹽、海藻酸鹽、天門冬胺酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、丁酸鹽、檸檬酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、環戊烷丙酸鹽、雙葡萄糖酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙烷磺酸鹽、甲酸鹽、富馬酸鹽、葡庚糖酸鹽、甘油磷酸鹽、羥乙酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、已酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基乙烷磺酸鹽、乳酸鹽、馬來酸鹽、丙二酸鹽、甲烷磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、菸鹼酸鹽、硝酸鹽、雙羥萘酸鹽、果膠酸鹽、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、磷酸鹽、苦味酸鹽、新戊酸鹽、丙酸鹽、水楊酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、甲苯磺酸鹽及十一烷酸鹽。其他酸(例如草酸)儘管自身並非醫藥上可接受，但亦可用於製備在本發明化合物及其醫藥上可接受之酸加成鹽之獲得中用作中間體的鹽。
衍生自適宜鹼之鹽包含鹼金屬(例如鈉及鉀)鹽、鹼土金屬(例如鎂)鹽、銨鹽及N+(C1-4烷基)4鹽。本發明亦構想本文所揭示化合物之任一鹼性含氮基團之四級銨化作用。藉由該四級銨化作用，可獲得水或油可溶性或可分散性產物。
本發明之醫藥組合物包括式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽及醫藥上可接受之載劑。該等組合物可視情況包括其他治療劑。該等藥劑包含但不限於抗生素、抗發炎劑、基質金屬蛋白酶抑制劑、脂氧合酶抑制劑、細胞因子拮抗劑、免疫阻抑劑、抗癌劑、抗病毒劑、細胞因子、生長因子、免疫調節劑、前列腺素或抗血管過度增殖化合物。
術語「醫藥上可接受之載劑」係指可與本發明化合物一起投與
患者且並不破壞其藥理學活性之無毒載劑。
可用於本發明之醫藥組合物中之醫藥上可接受之載劑包含但不限於離子交換劑、氧化鋁、硬脂酸鋁、卵磷脂、血清蛋白(例如人類血清白蛋白)、緩衝物質(例如磷酸鹽)、甘胺酸、山梨酸、山梨酸鉀、飽和植物脂肪酸之偏甘油酯混合物、水、鹽或電解質(例如硫酸魚精蛋白、磷酸氫二鈉、磷酸氫鉀、氯化鈉、鋅鹽、膠質二氧化矽、三矽酸鎂)、聚乙烯基吡咯啶酮、基於纖維素之物質、聚乙二醇、羧甲基纖維素鈉、聚丙烯酸酯、蠟、聚乙烯-聚氧丙烯-嵌段聚合物、羊毛脂及自乳化藥物遞送系統(SEDDS)(例如α-生育酚、聚乙二醇1000琥珀酸酯)或其他類似聚合遞送基質)。
術語「醫藥有效量」係指治療或改善患者之細菌感染之有效量。術語「預防有效量」係指預防或實質上減弱患者之細菌感染之有效量。
端視擬治療或預防之特定病狀或疾病狀態，可與本發明之抑制劑一起投與通常投與以治療或預防該病狀之其他治療劑。該等治療劑包含但不限於抗生素、抗發炎劑、基質金屬蛋白酶抑制劑、脂氧合酶抑制劑、細胞因子拮抗劑、免疫阻抑劑、抗癌劑、抗病毒劑、細胞因子、生長因子、免疫調節劑、前列腺素或抗血管過度增殖化合物。
本發明化合物可以習用方式用於控制活體內之細菌感染程度並用於治療疾病或減小由細菌介導之效應之發展或嚴重性。彼等熟習此項技術者可根據可用方法及技術選擇該等治療方法、其劑量值及需求。
舉例而言，可組合本發明化合物與醫藥上可接受之佐劑以用於以醫藥上可接受之方式且以有效減弱細菌感染或疾病嚴重性之量投與患有該感染或疾病的患者。
另一選擇為，本發明化合物可用於組合物及方法中以用於在延
長時間段內針對細菌感染或疾病治療或保護個體。在一實施例中，本發明化合物可用於組合物及方法中以用於在1-2週時段內針對細菌感染或疾病治療或保護個體。在另一實施例中，本發明化合物可用於組合物及方法中以用於在4-8週時段內針對細菌感染或疾病治療或保護個體(例如治療具有或處於發生心內膜炎或骨髓炎之風險之患者)。在另一實施例中，本發明化合物可用於組合物及方法中以用於在8-12週時段內針對細菌感染或疾病治療或保護個體。該等化合物可單獨或與其他本發明化合物一起以與酶抑制劑在醫藥組合物中之習用利用一致之方式用於該等組合物中。舉例而言，本發明化合物可與常用於疫苗中之醫藥上可接受之佐劑組合並以預防有效量投與以在延長時間段內針對細菌感染或疾病保護個體。
在一些實施例中，可以預防性方式使用式(I)化合物以預防細菌感染。在一些實施例中，可在牙科或外科程序之前、期間或之後使用式(I)化合物以預防伺機性感染，例如彼等在細菌心內膜炎中遇到者。在其他實施例中，可在牙科手術(包含但不限於拔牙、牙周病手術、植牙(dental implant placements)及牙髓(endodontic)外科手術)中以預防性方式使用式(I)化合物。在其他實施例中，可在包含但不限於以下之外科程序中以預防性方式使用式(I)化合物：一般外科手術、呼吸道外科手術(扁桃體切除術/腺樣增殖切除術)、胃腸道外科手術(上GI及選擇性小腸外科手術、食管硬化療法及擴張術、大腸切除術、急性闌尾切除術)、創傷外科手術(穿透性腹部外科手術)、泌尿生殖道外科手術(攝護腺切除術、尿道擴張術、膀胱鏡檢查、陰道或腹部子宮切除術、剖腹產)、移植外科手術(腎、肝、胰臟或腎移植)、頭頸外科手術(皮膚切除、頸部廓清術、喉切除術、頭頸癌外科手術、下頜骨骨折手術)、整形外科外科手術(全關節置換術、創傷開放性骨折手術)、血管外科手術(周邊血管手術)、心胸外科手術、冠狀動脈繞道(bypass)
外科手術、肺切除術及神經外科手術。
除非另有所指，否則本文所用之術語「預防細菌感染」意指預防性使用本發明之抗生素(例如旋轉酶及/或拓樸異構酶IV抑制劑)來預防細菌感染。使用旋轉酶及/或拓樸異構酶IV抑制劑之治療可以預防性方式進行以預防由對旋轉酶及/或拓樸異構酶IV抑制劑敏感之有機體引起之感染。一組可考慮預防性治療之常見情況係在個體較易受由諸如以下因素所致之感染影響時：弱免疫性、外科手術、創傷、在機體中存在人工器件(暫時性或永久性)、解剖缺陷、暴露於高濃度細菌或可能暴露於引起疾病之病原。可引起弱免疫性之因素之實例包含化學療法、放射療法、糖尿病、老年、HIV感染及移植。解剖缺陷之一實例係增加細菌心內膜炎風險之心瓣膜缺陷。人工器件之實例包含人工關節、外科針、導管等。預防性使用旋轉酶及/或拓樸異構酶IV抑制劑可能適應之另一組情形係預防病原在個體之間擴散(直接或間接)。預防性使用以預防病原擴散之一具體實例係在健康護理機構(例如醫院或療養院)中之個體中使用旋轉酶及/或拓樸異構酶IV抑制劑。
亦可共投與式(I)化合物與其他抗生素以增加針對各種細菌感染之治療或預防效應。在組合療法中投與本發明化合物與其他藥劑時，可依序或同時將其投與患者。另一選擇為，本發明之醫藥或預防性組合物包括式(I)化合物及另一治療性或預防性藥劑之組合。
在一些實施例中，一或多種其他治療劑係選自以下之抗生素：天然青黴素、青黴素酶抗性青黴素、抗假單胞菌青黴素、胺基青黴素、第一代頭孢菌素、第二代頭孢菌素、第三代頭孢菌素、第四代頭孢菌素、碳青黴烯(carbapenem)、頭黴素(cephamycin)、喹諾酮、氟喹諾酮、胺基糖苷、大環內酯、酮內酯、多黏菌素(polymyxin)、四環素(tetracycline)、糖肽、鏈陽菌素(streptogramin)、噁唑啶酮、利福黴素(rifamycin)或磺醯胺。
在一些實施例中，一或多種其他治療劑係選自青黴素、頭孢菌素、喹諾酮、胺基糖苷或噁唑啶酮之抗生素。
在其他實施例中，其他治療劑係選自：天然青黴素，包含苄星青黴素G(Benzathine penicillin G)、青黴素G及青黴素V；青黴素酶抗性青黴素，包含氯唑西林(Cloxacillin)、雙氯西林(Dicloxacillin)、萘夫西林(Nafcillin)及苯唑西林(Oxacillin)；抗假單胞菌青黴素，包含羧苄青黴素(Carbenicillin)、美洛西林(Mezlocillin)、哌拉西林(Pipercillin)、哌拉西林/他唑巴坦(tazobactam)、替卡西林(Ticaricillin)及替卡西林/棒酸鹽(Clavulanate)；胺基青黴素，包含阿莫西林(Amoxicillin)、胺苄西林及胺苄西林/舒巴克坦(Sulbactam)；第一代頭孢菌素，包含頭孢唑林(Cefazolin)、頭孢羥胺苄(Cefadroxil)、頭孢力新(Cephalexin)及頭孢拉定(Cephadrine)；第二代頭孢菌素，包含頭孢克洛(Cefaclor)、頭孢克洛CD、頭孢孟多(Cefamandole)、頭孢羥苯磺唑(Cefonacid)、頭孢羅齊(Cefprozil)、氯碳頭孢(Loracarbef)及頭孢呋辛(Cefuroxime)；第三代頭孢菌素，包含頭孢地尼(Cefdinir)、頭孢克肟(Cefixime)、頭孢哌酮(Cefoperazone)、頭孢噻肟(Cefotaxime)、頭孢泊肟(Cefpodoxime)、頭孢他啶(Ceftazidime)、頭孢布烯(Ceftibuten)、頭孢唑肟(Ceftizoxme)及頭孢曲松(Ceftriaxone)；第四代頭孢菌素，包含頭孢吡肟(Cefepime)、頭孢洛林(Ceftaroline)及頭孢吡普(Ceftobiprole)；頭黴素，包含頭孢替坦(Cefotetan)及頭孢西丁(Cefoxitin)；碳青黴烯，包含多尼培南(Doripenem)、亞胺培南(Imipenem)及美羅培南(Meropenem)；單醯胺菌素，包含胺曲南(Aztreonam)；喹諾酮，包含西諾沙星(Cinoxacin)、萘啶酸、歐索林酸(Oxolininc acid)及吡哌酸(Pipemidic acid)；氟喹諾酮，包含貝西沙星(Besifloxacin)、環丙沙星、依諾沙星(Enoxacin)、加替沙星(Gatifloxacin)、格帕沙星(Grepafloxacin)、左氧氟沙星
(Levofloxacin)、洛美沙星(Lomefloxacin)、莫西沙星(Moxifloxacin)、諾氟沙星、氧氟沙星(Ofloxacin)及司帕沙星(Sparfloxacin)；胺基糖苷，包含阿米卡星(Amikacin)、慶大黴素(Gentamicin)、卡那黴素(Kanamycin)、新黴素(Neomycin)、奈替米星(Netilmicin)、大觀黴素(Spectinomycin)、鏈黴素(Streptomycin)及妥布黴素(Tobramycin)；大環內酯，包含阿奇黴素(Azithromycin)、克拉黴素(Clarithromycin)及紅黴素(Erythromycin)；酮內酯，包含泰利黴素(Telithromycin)；四環素，包含氯四環素(Chlortetracycline)、地美環素(Demeclocycline)、多西環素(Doxycycline)、米諾環素(Minocycline)及四環素；糖肽，包含奧利萬星(Oritavancin)、達貝萬星(Dalbavancin)、特拉萬星(Telavancin)、替考拉寧(Teicoplanin)及萬古黴素；鏈陽菌素，包含達福普汀(Dalfopristin)/奎奴普丁(quinupristin)；噁唑啶酮，包含利奈唑胺；利福黴素，包含利福布丁(Rifabutin)及利福平；及其他抗生素，包含枯草菌素(bactitracin)、多黏菌素e(colistin)、老虎黴素(Tygacil)、達托黴素、氯黴素(chloramphenicol)、氯林肯黴素(clindamycin)、異菸肼、甲硝唑(metronidazole)、莫匹羅星(mupirocin)、多黏菌素B、吡嗪醯胺(pyrazinamide)、甲氧苄胺嘧啶(trimethoprim)/磺胺甲基異噁唑(sulfamethoxazole)及磺胺異噁唑(sulfisoxazole)。
在其他實施例中，其他治療劑係選自：天然青黴素，包含青黴素G；青黴素酶抗性青黴素，包含萘夫西林及苯唑西林；抗假單胞菌青黴素，包含哌拉西林/他唑巴坦；胺基青黴素，包含阿莫西林；第一代頭孢菌素，包含頭孢力新；第二代頭孢菌素，包含頭孢克洛、頭孢克洛-CD及頭孢呋辛；第三代頭孢菌素，包含頭孢他啶及頭孢曲松；第四代頭孢菌素，包含頭孢吡肟；碳青黴烯，包含亞胺培南、美羅培南、厄它培南(Ertapenem)、多尼培南、帕尼培南(Panipenem)及
比阿培南(Biapenem)；氟喹諾酮，包含環丙沙星、加替沙星、左氧氟沙星及莫西沙星；胺基糖苷，包含妥布黴素；大環內酯，包含阿奇黴素及克拉黴素；四環素，包含多西環素；糖肽，包含萬古黴素；利福黴素，包含利福平；及其他抗生素，包含異菸肼、吡嗪醯胺、老虎黴素、達托黴素或甲氧苄胺嘧啶/磺胺甲基異噁唑。
在一些實施例中，可投與式(I)化合物之固體形式以治療革蘭氏陽性感染。在一些實施例中，組合物係固體、液體(例如懸浮液)或靜脈內(例如將一定形式之式(I)化合物溶於液體中並經靜脈內投與)組合物。在一些實施例中，將包含式(I)化合物之組合物與諸如以下其他抗生素藥劑組合投與：天然青黴素、青黴素酶抗性青黴素、抗假單胞菌青黴素、胺基青黴素、第一代頭孢菌素、第二代頭孢菌素、第三代頭孢菌素、第四代頭孢菌素、碳青黴烯、頭黴素、喹諾酮、氟喹諾酮、胺基糖苷、大環內酯、酮內酯、多黏菌素、四環素、糖肽、鏈陽菌素、噁唑啶酮、利福黴素或磺醯胺。在一些實施例中，經口投與包含式(I)化合物之固體形式之組合物，且經靜脈內投與其他抗生素藥劑，例如，天然青黴素、青黴素酶抗性青黴素、抗假單胞菌青黴素、胺基青黴素、第一代頭孢菌素、第二代頭孢菌素、第三代頭孢菌素、第四代頭孢菌素、碳青黴烯、頭黴素、喹諾酮、氟喹諾酮、胺基糖苷、大環內酯、酮內酯、多黏菌素、四環素、糖肽、鏈陽菌素、噁唑啶酮、利福黴素或磺醯胺。
在一些實施例中，可投與式(I)化合物之固體形式以治療革蘭氏陰性感染。在一些實施例中，組合物係固體、液體(例如懸浮液)或靜脈內(例如將一定形式之式(I)化合物溶於液體中並經靜脈內投與)組合物。在一些實施例中，將包含式(I)化合物之組合物與選自以下之其他抗生素藥劑組合投與：天然青黴素、青黴素酶抗性青黴素、抗假單胞菌青黴素、胺基青黴素、第一代頭孢菌素、第二代頭孢菌素、第三代
頭孢菌素、第四代頭孢菌素、碳青黴烯、頭黴素、單醯胺菌素、喹諾酮、氟喹諾酮、胺基糖苷、大環內酯、酮內酯、多黏菌素、四環素或磺醯胺。在一些實施例中，經口投與包含式(I)化合物之固體形式之組合物，且經口投與其他抗生素藥劑，例如，天然青黴素、青黴素酶抗性青黴素、抗假單胞菌青黴素、胺基青黴素、第一代頭孢菌素、第二代頭孢菌素、第三代頭孢菌素、第四代頭孢菌素、碳青黴烯、頭黴素、單醯胺菌素、喹諾酮、氟喹諾酮、胺基糖苷、大環內酯、酮內酯、多黏菌素、四環素或磺醯胺。在一些實施例中，經靜脈內投與其他治療劑。
上文所闡述之其他治療劑可自含有抑制劑之組合物單獨、作為多個劑量方案之一部分投與。另一選擇為，該等藥劑可為單一劑型，其與抑制劑一起混合於單一組合物中。
本發明之醫藥組合物可經口、非經腸、藉由吸入噴霧、經局部、經直腸、經鼻、經頰、經陰道或經由植入型藥盒投與。本發明之醫藥組合物可含有任一習用無毒之醫藥上可接受之載劑、佐劑或媒劑。在一些情形下，可使用醫藥上可接受之酸、鹼或緩衝劑來調節調配物之pH值以增強所調配化合物或其遞送形式的穩定性。本文所用之術語非經腸包含皮下、皮內、靜脈內、肌內、關節內、滑膜內、胸骨內、鞘內、病灶內及顱內注射或輸注技術。
該等醫藥組合物可呈無菌可注射製劑形式，例如作為無菌可注射水性或油性懸浮液。此懸浮液可根據業內已知之技術使用適宜分散劑或潤濕劑(例如Tween 80)及懸浮劑進行調配。無菌可注射製劑亦可為存於無毒非經腸可接受之稀釋劑或溶劑中之無菌可注射溶液或懸浮液，例如呈存於1,3-丁二醇中之溶液。可採用之可接受之媒劑及溶劑係甘露醇、水、林格氏溶液(Ringer's solution)及等滲氯化鈉溶液。此外，通常採用無菌不揮發性油作為溶劑或懸浮介質。就此來說，可採
用任何溫和不揮發性油，包含合成之甘油單酸酯或甘油二酸酯。脂肪酸(例如油酸及其甘油酯衍生物)可用於製備可注射物，例如天然之醫藥上可接受之油類，例如橄欖油或蓖麻油，其尤其呈其聚氧乙基化形式。該等油溶液或懸浮液亦可含有長鏈醇稀釋劑或分散劑(例如彼等闡述於Pharmacopeia Helvetica中者)或類似醇。
本發明之醫藥組合物可以任何經口可接受劑型經口投與，該等劑型包含但不限於膠囊、錠劑及水性懸浮液及溶液。當為供口服使用錠劑時，通常使用之載劑包含乳糖及玉米澱粉。通常亦添加潤滑劑，例如硬脂酸鎂。對於以膠囊形式經口投與而言，有用稀釋劑包含乳糖及亁燥之玉米澱粉。在經口投與水性懸浮液及溶液與丙二醇時，將活性成份與乳化劑及懸浮劑組合。若期望，則可添加某些甜味劑及/或矯味劑及/或著色劑。
本發明之醫藥組合物亦可以供直腸投與之栓劑形式投與。該等組合物可藉由將本發明化合物與適宜非刺激性賦形劑混合而製得，該賦形劑在室溫下為固體，但在直腸溫度下為液體，且由此可在直腸中熔化而釋放出活性組份。該等材料包含但不限於可可油、蜂蠟及聚乙二醇。
在期望治療涉及局部施加容易觸及之區域或器官時，局部投與本發明之醫藥組合物尤其有用。在局部施加至皮膚時，應將醫藥組合物調配成含有懸浮或溶解於載劑中之活性組份的適宜軟膏。用於本發明化合物之局部投與之載劑包含但不限於礦物油、液體石油(liquid petroleum)、白凡士林(white petroleum)、丙二醇、聚氧乙烯、聚氧丙烯、乳化蠟及水。另一選擇為，可將醫藥組合物調配成適宜洗劑或乳霜，其含有懸浮或溶解於載劑中之活性化合物。適宜載劑包含但不限於礦物油、山梨醇酐單硬脂酸酯、聚山梨醇酯60、十六烷基酯蠟、鯨蠟醇、2-辛基十二烷醇、苯甲醇及水。本發明之醫藥組合物亦可以直
腸栓劑調配物或適宜灌腸劑調配物局部施加於下腸道。局部投與之經真皮貼劑亦包含於本發明中。
本發明之醫藥組合物可藉由經鼻氣溶膠或吸入劑投與。該等組合物係根據醫藥調配領域熟知之技術來製得，且可將其製備成鹽水溶液，其採用苯甲醇或其他適宜防腐劑、吸收促進劑(以增強生物可用性)、碳氟化合物及/或業內已知之其他增溶劑或分散劑。
根據另一實施例，亦可藉由植入(例如以外科方式)使用(例如)可植入或留置器件遞送式(I)化合物。可植入或留置器件可經設計以永久性或暫時性滯留於個體中。可植入或留置器件之實例包含但不限於隱形眼鏡、中心靜脈導管及無針式接頭、氣管內管、子宮內器件、機械心瓣膜、起搏器、腹膜透析導管、假關節(例如髖部及膝關節置換物)、鼓室通氣管、泌尿導管、語音假體、支架、遞送幫浦、血管濾器及可植入受控釋放組合物。生物膜可對具有可植入或留置醫學器件之患者之健康有害，此乃因其在機體中引入人工底質並可引起持久性感染。因此，在可植入或留置器件中或其上提供式(I)化合物可預防或減小生物膜之產生。此外，可植入或留置器件可用作式(I)化合物之儲藏室或儲存器。可使用任一可植入或留置器件來遞送式(I)化合物，前提係：a)該器件、式(I)化合物及包含式(I)化合物之任一醫藥組合物生物相容，且b)該器件可遞送或釋放有效量之式(I)化合物以賦予經治療患者治療效應。
業內已知經由可植入或留置器件來遞送治療劑。例如參見「Recent Developments in Coated Stents」，Hofma等人，公開於Current Interventional Cardiology Reports 2001,3：28-36中，其全部內容(包含其中引用之參考文獻)以引用方式併入本文中。可植入器件之其他闡述可參見美國專利第6,569,195號及第6,322,847號及美國專利申請案第2004/0044405號、第2004/0018228號、第2003/0229390號、
第2003/0225450號、第2003/0216699號及第2003/0204168號，該等專利中之每一者之全部內容皆以引用方式併入本文中。
在一些實施例中，可植入器件係支架。在一具體實施例中，支架可包含聯鎖網格電纜。每一電纜可包含用於結構支持之金屬絲及用於遞送治療劑之聚合絲。可藉由將聚合物浸漬於治療劑溶液中來投用聚合絲。另一選擇為，可在自聚合前體溶液形成絲期間將治療劑包埋於聚合絲中。
在其他實施例中，可使用包含治療劑之聚合塗層塗覆可植入或留置器件。聚合塗層可經設計以控制治療劑之釋放速率。可利用各種技術來受控釋放治療劑。已知該等器件具有納入存於聚合物質中之活性劑之異質性溶液及/或分散液之單片層或塗層，其中藥劑之擴散速率有限，此乃因藥劑擴散穿過聚合物而到達聚合物-流體界面且釋放至周圍流體中。在一些器件中，可溶性物質亦溶解或分散於聚合材料中，從而在材料溶解之後留下額外之孔隙或通道。基質器件通常亦具有擴散受限性，但該器件之通道或其他內部幾何結構亦在藥劑至流體之釋放中發揮作用。通道可為預存在通道或由所釋放藥劑或其他可溶性物質留下之通道。
易侵蝕或可降解器件通常具有以物理方式固定於聚合物中之活性劑。活性劑可溶解及/或分散於整個聚合材料中。聚合材料通常隨時間流逝經由不穩定鍵之水解以水解方式發生降解，從而使得聚合物侵蝕至流體中並將活性劑釋放至流體中。親水性聚合物之侵蝕速率通常快於疏水性聚合物。據信，疏水性聚合物幾乎完全在表面擴散活性劑，其中自表面向內侵蝕。據信，親水性聚合物容許水滲透聚合物表面，從而使得不穩定鍵在表面下方水解，此可引起聚合物之均勻或整體侵蝕。
可植入或留置器件塗層可包含聚合物摻合物，每一聚合物具有
不同之治療劑釋放速率。舉例而言，塗層可包含聚乳酸/聚環氧乙烷(PLA-PEO)共聚物及聚乳酸/聚已酸內酯(PLA-PCL)共聚物。聚乳酸/聚環氧乙烷(PLA-PEO)共聚物所展現之治療劑釋放速率可高於聚乳酸/聚已酸內酯(PLA-PCL)共聚物。可藉由控制較快釋放聚合物相對於較慢釋放聚合物之相對量來控制隨時間流逝所遞送治療劑之相對量及劑量率。對於較高初始釋放速率而言，可相對於較慢釋放聚合物增加較快釋放聚合物之比例。若期望經經長時間段釋放大部分劑量，則大部分聚合物可為較慢釋放聚合物。可藉由使用聚合物、活性劑及溶劑之溶液或分散液將器件噴霧來塗覆器件。可蒸發溶劑，從而留下聚合物及活性劑之塗層。活性劑可溶解及/或分散於聚合物中。在一些實施例中，可藉由器件擠出共聚物。
劑量值介於約0.01mg/kg體重/天與約100mg/kg體重/天之間、較佳地介於0.5mg/kg體重/天與約75mg/kg體重/天之間及最佳地介於約1mg/kg體重/天與50mg/kg體重/天之間之活性成份化合物可用於單一療法中以用於預防及治療細菌感染。
通常，本發明之醫藥醫藥組合物每天投與約1次至5次，或另一選擇為以連續輸注形式投與。另一選擇為，可以脈動調配物形式投與本發明組合物。該投與可用作慢性或急性療法。可與載劑材料組合以產生單一劑型之活性成份的量應端視所治療主體及特定投與模式而有所變化。典型製劑含有約5%至約95%之活性化合物(w/w)。較佳地，該等製劑含有約20%至約80%之活性化合物。
在本發明組合物包括式(I)化合物及一或多種其他治療性或預防性藥劑之組合時，化合物及其他藥劑二者應以介於在單一療法方案中通常所投與劑量之約10%至80%之間之劑量值存在。
當患者病狀好轉時，若需要，則可投與維持劑量之本發明化合物、組合物或組合。隨後，可根據症狀將投與劑量或投與頻率或二者
降低至可保持病狀好轉之程度，在症狀已減輕至期望程度時，應停止治療。然而，在產生任一復發或疾病症狀後，患者可能需要長期間歇治療。
如熟習此項技術者所瞭解，可能需要低於或高於彼等列舉於上文中之劑量的劑量。任一特定患者之具體劑量及治療方案應視各種因素而定，包含所用具體化合物之活性、年齡、體重、總體健康狀況、性別、飲食、投與時間、排泄速率、藥物組合、疾病之嚴重性及病程及患者對疾病之部署及治療醫師之判斷。
根據另一實施例，本發明提供治療或預防細菌感染或疾病狀態之方法，其包括向患者投與本文所闡述任一化合物、醫藥組合物或組合之步驟。本文所用之術語「患者」意指動物，較佳係哺乳動物，且最佳係人類。
本發明化合物亦用作與酶-旋轉酶B及/或拓樸異構酶IV有效結合之商業試劑。作為商業試劑，本發明化合物及其衍生物可用於在生物化學或細胞分析中阻斷細菌旋轉酶B及/或拓樸異構酶IV或其同源物之旋轉酶B及/或拓樸異構酶IV活性，或可經衍生而與作為連接受質之穩定樹脂結合以用於親和層析應用。彼等熟習此項技術者已明瞭描述商業旋轉酶B及/或拓樸異構酶IV抑制劑之該等及其他應用。
可根據彼等熟習此項技術者已知用於類似化合物之一般方法來製備本發明化合物，如藉由美國專利第RE40245 E號、美國專利第7,495,014 B2號、美國專利第7,569,591 B2號、美國專利第7,582,641 B2號、美國專利第7,618,974 B2號及美國專利第7,727,992 B2號所教示。所有6個該專利皆如同完全闡述於本文中一般以引用方式併入本文中。用於製備本發明化合物之條件之細節進一步闡述於實例中。
為更全面地理解本發明，闡述下列實例。該等實例僅用於闡釋目的且不應理解為以任一方式限制本發明範圍。
下列定義闡述本文所使用之術語及縮寫：
可易於使用下列方法來製備式(I)化合物。
一般方法. 以存於氘代乙腈(CD3CN)、氯仿-d(CDCl3)或二甲基亞碸-D6(DMSO)中之溶液形式獲得1H NMR(400MHz)及13C NMR(100MHz)光譜。使用配備有Phenomenex 50×4.60mm luna-5 μ C18管柱之Applied Biosystems API EX LC/MS系統獲得質譜(MS)。LC/MS洗脫系統係1-99%或10-99%乙腈之含0.035% v/v三氟乙酸、0.035% v/v甲酸、5mM HCl或5mM甲酸銨之水溶液，使用3分鐘或15分鐘線性梯度及12mL/分鐘之流速。使用粒徑為230-400網目之矽膠-60實施矽膠層析。吡啶、二氯甲烷(CH2Cl2)、四氫呋喃(THF)、二甲基甲醯胺(DMF)、乙腈(ACN)、甲醇(MeOH)及1,4-二噁烷係來自處於無水氮氣下之Aldrich Sure-Seal瓶。除非另外指出，否則磁力攪拌所有反應液。
2-(2-氟-6-硝基-苯基)-2,3-二氫呋喃(15A)及2-(2-氟-6-硝基-苯基)-2,5-二氫呋喃(15B)之製備.
將2-溴-1-氟-3-硝基-苯(14)(200.3g,98%,892.3mmol,Bosche F6657)、1,4-二噁烷(981.5mL,Sigma-Aldrich 360481)及2,3-二氫呋喃(2)(341.1mL,99%,4.462mol,Aldrich 200018)裝填於反應燒瓶中，隨後裝填N,N-二異丙基乙基胺(155.4mL,892.3mmol,Sigma-Aldrich 550043)及溴(三-第三丁基膦)鈀(I)二聚體(6.936g,8.923mmol,
Johnson Matthey C4099)。將混合物在回流下攪拌2hr(HPLC顯示已消耗98%之起始芳基溴)。將其冷卻，過濾去除沈澱物，使用EtOAc沖洗，並在真空中將濾液濃縮成暗紅褐色半固體油狀物。將此油狀物溶於CH2Cl2中，經由二氧化矽填料使用CH2Cl2洗脫，並在真空中濃縮，得到15A及15B之暗琥珀色油狀物混合物(291.3g)。粗產物未經進一步純化即用於下一步驟。主要產物係2-(2-氟-6-硝基-苯基)-2,3-二氫呋喃(15A)(96%)：LCMS(C18管柱，經5分鐘使用10-90% CH3CN/水梯度洗脫，使用甲酸改質劑)M+1：210.23(3.13min)；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 7.54(dt,J=8.0,1.2Hz,1H),7.43(td,J=8.2,5.2Hz,1H),7.32(ddd,J=9.7,8.3,1.3Hz,1H),6.33(dd,J=4.9,2.4Hz,1H),5.80(t,J=10.9Hz,1H),5.06(q,J=2.4Hz,1H),3.18-3.07(m,1H),2.94-2.82(m,1H)ppm。次要產物係2-(2-氟-6-硝基-苯基)-2,5-二氫呋喃(15B)(4%)：GCMS(Agilent HP-5MS，30m×250μm×0.25μm管柱，在60℃下加熱2min，在15min內加熱至300℃，流速1mL/min)M+1：210(11.95min)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 7.47(d,J=8.0Hz,1H),7.43-7.34(m,1H),7.30-7.23(m,1H),6.21-6.15(m,1H),6.11-6.06(m,1H),5.97-5.91(m,1H),4.89-4.73(m,2H)ppm。
3-氟-2-四氫呋喃-2-基-苯胺(16)之製備.
在氮下將5%碳載鈀(37.3g，50%濕潤，8.76mmol,Aldrich 330116)置於帕爾瓶(Parr bottle)中，隨後添加MeOH(70mL,JT-Baker 909333)。添加溶於MeOH(117mL)中之2-(2-氟-6-硝基-苯基)-2,3-二氫呋喃及2-(2-氟-6-硝基-苯基)-2,5-二氫呋喃(15A及15B)(186.6g,892.1
mmol)之粗製混合物，隨後添加NEt3(124.3mL,892.1mmol,Sigma-Aldrich 471283)。將器皿置於帕爾振盪器上並使用H2使其達到飽和。在添加45psi H2後，振盪反應混合物直至起始材料完全消耗為止(HPLC及LCMS展示反應已完成)。使用氮吹掃反應混合物，經由矽藻土TM(CeliteTM)過濾並使用EtOAc沖洗。在旋轉蒸發儀上濃縮濾液以得到褐色油狀物，將該褐色油狀物溶於Et2O中並使用水(2×)洗滌。使用1N HCl水溶液(5×250mL)萃取乙醚相，使用Et2O(3×)洗滌且然後使用6N NaOH水溶液鹼化至pH 12-14。使用CH2Cl2(4×)萃取鹼性水相，並使用NH4Cl飽和水溶液洗滌合併之有機萃取物，藉由MgSO4亁燥，並經由使用CH2Cl2至25% EtOAc/己烷洗脫之二氧化矽墊過濾。在減壓下濃縮期望濾液以得到淺褐色油狀物16(121.8g，84%之GCMS加NMR純度)。GCMS(Agilent HP-5MS，30m×250μm×0.25μm管柱，在60℃下加熱2min，在15min內加熱至300℃，使用1mL/min之流速)M+1：182.0(11.44min)。LCMS(C18管柱，經5分鐘使用10-90% CH3CN/水梯度洗脫，使用甲酸改質劑)M+1：182.10(2.61min)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 6.97(td,J=8.1,6.3Hz,1H),6.43-6.35(m,2H),5.21-5.13(m,1H),4.54(s,2H),4.16-4.07(m,1H),3.90-3.81(m,1H),2.23-2.00(m,4H)ppm。如下所述獲得其他批次：使用NaHCO3飽和水溶液、鹽水洗滌合併之乙醚相，藉由Na2SO4亁燥，傾析，並在減壓下濃縮。將油狀物真空蒸餾(約15托)，在101-108℃下收集餾出物。在2℃下，向存於EtOH(1體積)中之蒸餾油狀物之攪拌溶液中緩慢添加存於iPrOH中之5M HCl(1當量)。使所得懸浮液達到室溫，使用EtOAc(3體積，vol/vol)稀釋，並攪拌2hr。藉由過濾收集白色固體，使用EtOAc洗滌，並在減壓下亁燥以得到第二批HCl鹽形式之產物。將母液濃縮成漿液，使用EtOAc稀釋並藉由過濾收集固體，使用EtOAc洗滌，並在真空中亁燥以得到HCl鹽
作為第三批產物。LCMS(C18管柱，經5分鐘使用10-90% CH3CN/水梯度洗脫，使用甲酸改質劑)M+1：182.10(2.58min)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 10.73(br.s,3H),7.66(d,J=8.1Hz,1H),7.33(td,J=8.2,5.9Hz,1H),7.13-7.05(m,1H),5.26(dd,J=9.0,6.5Hz,1H),4.38-4.28(m,1H),4.00-3.91(m,1H),2.59-2.46(m,1H),2.30-1.95(m,3H)ppm。三批之總產率為76%。
4-溴-3-氟-2-四氫呋喃-2-基-苯胺(17)之製備.
向存於甲基第三丁基醚(1.456L)及乙腈(485mL)中且冷卻至-20℃之3-氟-2-四氫呋喃-2-基-苯胺(16)(131.9g,92%,669.7mmol)之攪拌溶液中分3份添加N-溴琥珀醯亞胺(120.4g,99%,669.7mmol,Aldrich B81255)，同時將反應溫度維持於約-15℃以下。在完成添加之後，在-15℃至-10℃下繼續攪拌30分鐘。經處理等分試樣之1H NMR展示96%之起始苯胺得以消耗，因此另外添加4.82g NBS並在-10℃下再攪拌30分鐘。向反應混合物中添加1N Na2S2O3水溶液(670mL)。去除冷浴，將混合物攪拌20分鐘，然後使用EtOAc稀釋。分離各層且使用NaHCO3飽和水溶液(2×)、水、鹽水洗滌有機相，藉由Na2SO4亁燥，傾析，並在減壓下濃縮以得到暗琥珀色油狀物。使用己烷稀釋殘餘物並經由使用25% EtOAc/己烷至50% EtOAc/己烷洗脫之短二氧化矽填料進行洗脫。在真空中濃縮期望濾液以得到暗琥珀色油狀物17(182.9g，產率為90%；86%之NMR純度)。LCMS(C18管柱，經5分鐘使用10-90% CH3CN/水梯度洗脫，使用甲酸改質劑)M+1：
260.12(3.20min)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 7.15(dd,J=8.6,7.6Hz,1H),6.30(dd,J=8.7,1.3Hz,1H),5.19-5.12(m,1H),4.58(s,2H),4.16-4.07(m,1H),3.90-3.81(m,1H),2.23-1.99(m,4H)ppm。
N-(4-溴-3-氟-6-硝基-2-四氫呋喃-2-基-苯基)-2,2,2-三氟-乙醯胺(18)之製備.
經由加料漏斗在約20分鐘內(反應溫度升至13℃)，向在2℃下攪拌之三氟乙酸酐(565.3mL,4.067mol,Sigma-Aldrich 106232)中緩慢添加稠油狀物形式之純淨4-溴-3-氟-2-四氫呋喃-2-基-苯胺(17)(123.0g,86%,406.7mmol)。使用無水THF(35mL)將剩餘油狀物沖洗至反應混合物中。去除冷浴且將反應液加熱至35℃，隨後經2.5hr逐份添加NH4NO3(4.88g×20份，1.22mol,Sigma-Aldrich A7455)，同時使用冰-水浴(僅根據需要，用以控制放熱)將反應溫度維持於30℃與41℃之間。完成添加後，將反應混合物再攪拌10分鐘(HPLC展示反應完成99%)。將其緩慢傾倒至碎冰(1.23kg)中並攪拌1hr以使得形成可過濾固體沈澱物，收集該可過濾固體沈澱物並使用水、少量NaHCO3飽和水溶液及水(再次)洗滌(至pH 7)。將產物在40℃下於對流烘箱中亁燥過夜且然後在50℃及減壓下於烘箱中亁燥過夜以得到灰棕色固體18(152.5g，產率為90%；HPLC純度為96%)。LCMS(C18管柱，經5分鐘使用10-90% CH3CN/水梯度洗脫，使用甲酸改質劑)M+1：401.30
(3.41min)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 10.56(s,1H),8.19(d,J=6.6Hz,1H),5.22(dd,J=10.3,6.4Hz,1H),4.22(dd,J=15.8,7.2Hz,1H),3.99(dd,J=16.1,7.5Hz,1H),2.50-2.38(m,1H),2.22-2.11(m,2H),1.86-1.71(m,1H)ppm。
4-溴-3-氟-6-硝基-2-四氫呋喃-2-基-苯胺(19)之製備.
向反應燒瓶中裝填N-(4-溴-3-氟-6-硝基-2-四氫呋喃-2-基-苯基)-2,2,2-三氟-乙醯胺(18)(242.3g,604.1mmol)、1,4-二噁烷(1.212L)、2M硫酸水溶液(362.4mL,724.9mmol)，並在回流下攪拌5天(HPLC展示轉化98%)。冷卻，使用EtOAc稀釋，使用NaHCO3飽和水溶液中和，分離各層，並使用EtOAc(2×)再萃取水相。使用鹽水(2×)洗滌合併之有機相，藉由MgSO4亁燥，過濾並在真空中濃縮以得到綠褐色固體19(181.7g，產率為94%；HPLC純度為95%)。產物未經進一步純化即用於下一步驟。LCMS(C18管柱，經5分鐘使用10-90% CH3CN/水梯度洗脫，使用甲酸改質劑)M+1：305.20(3.63min)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 8.35(d,J=7.3Hz,1H),7.45(s,2H),5.23-5.16(m,1H),4.23-4.14(m,1H),3.93-3.84(m,1H),2.31-1.96(m,4H)ppm。
2-[5-(4-胺基-2-氟-5-硝基-3-四氫呋喃-2-基-苯基)嘧啶-2-基]丙烷-2-醇(20)之製備.
向4-溴-3-氟-6-硝基-2-四氫呋喃-2-基-苯胺(19)(525.0g,1.721mol,Bridge Organics公司)於1,4-二噁烷(4.20L,Sigma-Aldrich 360481)中之攪拌溶液中添加NaHCO3之1.2M水溶液(4.302L,5.163mol)。將氮流鼓泡通過攪拌混合物2hr，隨後添加2-[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)嘧啶-2-基]丙烷-2-醇(7)(545.4g,2.065mol,Bridge Organics公司)及1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵二氯鈀二氯甲烷加合物(42.16g,51.63mmol,Strem 460450)。將反應混合物在回流下攪拌過夜，冷卻，使用EtOAc(8.4L)稀釋，且分離各層。使用NH4Cl飽和水溶液洗滌有機相且然後使用鹽水洗滌。使用EtOAc(4L)再萃取水相並使用鹽水洗滌此有機萃取物。藉由MgSO4亁燥合併之有機相，經由Florisil®短填料過濾，使用EtOAc洗脫，並在旋轉蒸發儀上濃縮濾液以得到暗褐色濕潤固體。將此固體溶於CH2Cl2中，裝載於矽膠墊上，使用己烷洗脫，然後使用25% EtOAc/己烷洗脫，且然後使用50% EtOAc/己烷洗脫。將期望濾液在旋轉蒸發儀上濃縮成稠懸浮液，且藉由過濾收集固體，使用MTBE研磨，並在真空中亁燥以得到亮黃色固體20(產率為55.8%，HPLC純度為90-97%)。濃縮濾液且重複上述純化以得到第二批亮黃色固體20(產率為19.7%)。再次濃縮濾液以得到暗褐色油狀物且將此暗褐色油狀物裝載於具有甲苯及極少CH2Cl2之二氧化矽管柱上。使用EtOAc/己烷(0%至50%)將其洗脫。將期望部分濃縮成漿液並使用MTBE/己烷稀釋。藉由過濾收集固體並使用極少MTBE洗滌以得到第三批亮黃色固體20(產率為4.9%)，其中來自三
批之總產率為80%。LCMS(C18管柱，經5分鐘使用10-90% CH3CN/水梯度洗脫，使用甲酸改質劑)M+1：363.48(2.95min)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 8.84(d,J=1.6Hz,2H),8.27(d,J=8.0Hz,1H),7.62(s,2H),5.31-5.24(m,1H),4.63(s,1H),4.27-4.18(m,1H),3.97-3.87(m,1H),2.33-2.05(m,4H),1.64(s,6H)ppm。
2-[5-(4,5-二胺基-2-氟-3-四氫呋喃-2-基-苯基)嘧啶-2-基]丙烷-2-醇(21)之製備.
在氮下，將5%碳載鈀(14.21g，50%濕潤，3.339mmol,Aldrich 330116)置於帕爾瓶中，隨後添加MeOH(242mL,JT-Baker 909333)及NEt3(46.54mL,333.9mmol,Sigma-Aldrich 471283)。將2-[5-(4-胺基-2-氟-5-硝基-3-四氫呋喃-2-基-苯基)嘧啶-2-基]丙烷-2-醇(20)(121.0g,333.9mmol)溶於熱THF(360mL)中，冷卻，添加至反應混合物中，並使用另一部分THF(124mL)沖洗。將器皿置於帕爾振盪器上並使用H2使其達到飽和。添加45psi H2並振盪直至完全消耗為止(HPLC及LCMS展示反應完成)。使用氮吹掃反應混合物，經由矽藻土TM過濾並使用EtOAc沖洗。經由濾紙(玻璃微纖維)再過濾並在真空中濃縮濾液。以相同規模重複反應三次以上且合併各批次以得到褐色固體21(447g，產率為99%；HPLC純度為93%)。LCMS(C18管柱，經5分鐘使用10-90% CH3CN/水梯度洗脫，使用甲酸改質劑)M+1：333.46(1.79min)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 8.81(d,J=1.4Hz,2H),6.69
(d,J=7.3Hz,1H),5.27-5.20(m,1H),4.73(s,1H),4.70(s,2H),4.23-4.14(m,1H),3.94-3.86(m,1H),3.22(s,2H),2.32-2.22(m,1H),2.18-1.99(m,3H),1.63(s,6H)ppm。
1-乙基-3-[6-氟-5-[2-(1-羥基-1-甲基-乙基)嘧啶-5-基]-7-四氫呋喃-2-基-1H-苯并咪唑-2-基]脲(22)之製備.
向2-[5-(4,5-二胺基-2-氟-3-四氫呋喃-2-基-苯基)嘧啶-2-基]丙烷-2-醇(21)(111.3g,334.9mmol)及1,4-二噁烷(556.5mL,Sigma-Aldrich 360481)之攪拌懸浮液中依次添加1-乙基-3-(N-(乙基胺甲醯基)-C-甲基硫基-亞胺羰基)脲(10)(93.36g,401.9mmol,CB Research and Development)、pH 3.5緩衝劑(1.113L)(藉由將NaOAc三水合物(158.1g)溶於1N H2SO4水溶液(1.100L)中製得)。將反應混合物在回流下攪拌過夜(HPLC展示轉化完全)，冷卻至室溫，並逐份傾倒(起泡)至NaHCO3飽和水溶液(2.23L)之攪拌溶液中以得到pH 8-9。將其攪拌30分鐘，藉由過濾收集固體，使用水充分洗滌至中性pH，且然後使用極少EtOH洗滌。在減壓下亁燥固體以得到灰白色/黃色固體22(135.2g，產率為94%；HPLC純度為99%)。LCMS(C18管柱，經5分鐘使用10-90% CH3CN/水梯度洗脫，使用甲酸改質劑)M+1：429.58(2.03min)。1H NMR(300MHz,MeOD)δ 8.95(d,J=1.6Hz,2H),7.45(d,J
=6.5Hz,1H),5.38(br.s,1H),4.27(dd,J=14.9,7.1Hz,1H),4.01(dd,J=15.1,7.0Hz,1H),3.37-3.29(m,2H),2.55(br.s,1H),2.19-2.07(m,2H),2.02-1.82(br.s,1H),1.63(s,6H),1.21(t,J=7.2Hz,3H)ppm。
1-乙基-3-[6-氟-5-[2-(1-羥基-1-甲基-乙基)嘧啶-5-基]-7[(2R)-四氫呋喃-2-基]-1H-苯并咪唑-2-基]脲(23)之對掌性層析分離.
在使用DCM/MeOH/TEA(60/40/0.1)在25℃下洗脫之CHIRALPAK® IC®管柱(Chiral Technologies)上拆分1-乙基-3-[6-氟-5-[2-(1-羥基-1-甲基-乙基)嘧啶-5-基]-7-四氫呋喃-2-基-1H-苯并咪唑-2-基]脲(22)(133.60g)之外消旋試樣以得到灰白色固體形式之期望對映異構體23(66.8g，產率為45%；HPLC純度為99.8%，99+%對映異構體過量)。分析型對掌性HPLC之滯留時間為7.7min(CHIRALPAK® IC® 4.6×250mm管柱，1mL/min流速，30℃)。將固體懸浮於2：1 EtOH/Et2O(5體積)中，攪拌10分鐘，藉由過濾收集，使用2：1 EtOH/Et2O洗滌，並在減壓下亁燥以得到白色固體(60.6g)。
藉由單晶x射線繞射分析證實23之結構及絕對立體化學。在配備有密封管Cu Kα源(Cu Kα放射，γ=1.54178Å)及Apex II CCD檢測器之Bruker Apex II繞射儀上獲取單晶繞射數據。選擇尺寸為0.15×0.15
×0.10mm之晶體，使用礦物油清洗，安裝於MicroMount上並定中心於Bruker APEXII系統上。獲得在倒易空間中分離之3批40個框架以提供取向矩陣及初始晶胞參數。獲得最終晶胞參數並在完成數據收集之後基於全資料集進行精修。基於系統消光及強度統計學，在離心P21空間群中拆分及精修結構。
使用0.5°步長以0.85Å之解析度使用30s暴露獲得每一框架中倒易空間之繞射數據集合在100(2)K下收集數據。使用APEXII軟體對強度進行積分並精修晶胞參數在數據收集之後，觀察到晶體並未展示分解跡象。如圖2中所展示，在結構中存在兩個對稱獨立性分子且該兩個對稱獨立性分子皆係R異構體。
收集數據，使用Apex II軟體進行精修並簡化。使用SHELXS97(Sheldrick,1990)程式拆分結構且使用SHELXL97(Sheldrick,1997)程式精修結構。晶體展示具有P21空間群之單斜晶胞。晶格參數為a=9.9016(2)Å，b=10.9184(2)Å，c=19.2975(4)Å，β=102.826(1)°。體積=2034.19(7)Å3。
1-乙基-3-[6-氟-5-[2-(1-羥基-1-甲基-乙基)嘧啶-5-基]-7[(2R)-四氫呋喃-2-基]-1H-苯并咪唑-2-基]脲(23A)之甲烷磺酸鹽之製備.
向存於二氯甲烷(60mL,J.T.Baker 931533)及無水乙醇(15mL,
Pharmco-AAPER 111000200)中之1-乙基-3-[6-氟-5-[2-(1-羥基-1-甲基-乙基)嘧啶-5-基]-7-[(2R)-四氫呋喃-2-基]-1H-苯并咪唑-2-基]脲(23)(15.05g,35.13mmol)之攪拌懸浮液中添加甲烷磺酸(2.392mL,36.89mmol,Sigma-Aldrich 471356)。在室溫下攪拌直至觀察到透明溶液為止。經約1hr緩慢添加庚烷(300mL)並藉由過濾(在Whatman GF/F玻璃微纖維濾紙頂部使用Whatman 3號定性濾紙)收集固體沈澱。在減壓及40℃下於真空烘箱中乾燥(使用硫酸鈣及氫氧化鉀乾燥)過夜以得到白色固體23A(13.46g，HPLC純度為99+%，99+%對映異構體過量)。分析型對掌性HPLC展示一種對映異構體且滯留時間8.6min(使用CH2Cl2/MeOH/TEA(60/40/0.1)洗脫，在對掌性PAK® IC® 4.6×250mm管柱上，使用1mL/min流速，在30℃下)。自濾液獲得第二批白色固體產物23A(4.36g，HPLC純度為98%，99+%對映異構體過量)。LCMS(C18管柱，經5分鐘使用10-90% CH3CN/水梯度洗脫，使用甲酸改質劑)M+1：429.58(2.03min)。1H NMR(300MHz,MeOD)δ 9.00(d,J=1.6Hz,2H),7.67(d,J=6.1Hz,1H),5.39(t,J=7.7Hz,1H),4.30(dd,J=14.9,6.9Hz,1H),4.03(dd,J=14.8,7.7Hz,1H),3.40-3.31(m,2H),2.72(s,3H),2.70-2.60(m,1H),2.21-2.08(m,2H),1.98-1.84(m,1H),1.65(s,6H),1.22(t,J=7.2Hz,3H)ppm。
然後可根據下文所闡述之反應圖將(R)-1-乙基-3-(6-氟-5-(2-(2-羥基丙烷-2-基)嘧啶-5-基)-7-(四氫呋喃-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)脲23轉化成磷酸酯或磷酸鹽前藥。
反應圖1
試劑及條件：(a)二苄基N,N-二異丙基亞磷醯胺，四唑，23℃，DMF；(b)mCPBA，0-23℃，DMF；(c)H2，Pd/C，M+OH-或D2+(OH-)2，EtOH，H2O；(d)H+水溶液；(e)M+OH-水溶液。
可如反應圖1中所展示自化合物23製備式(IB)化合物。在步驟1中，依次使用二苄基N,N-二異丙基亞磷醯胺及四唑以及間-氯過氧苯甲酸(mCPBA)處理化合物23以提供磷酸二苄基酯24。在步驟2中，在M+OH-或D2+(OH-)2存在下對24實施氫解以提供二陰離子形式之式(IB)化合物(X=-PO(O-)2‧2M+或-PO(O-)2‧D2+)。可藉由使用酸水溶液處理該二陰離子形式來獲得游離酸形式之式(IB)化合物(X=PO(OH)2)。可藉由使用一當量M+OH-處理游離酸形式來獲得單陰離子形式之式(IB)化合物(X=PO(OH)O-M+)。
反應圖2
試劑及條件：(a)Boc2O，DMF，23℃；(b)二苄基N,N-二異丙基亞磷醯胺，四唑，23℃，DMF；(c)mCPBA，0-23℃，DMF；(d)TFA，H2O，MeOH，DCM，23℃；(e)H2，Pd/C，M+OH-或D2+(OH-)2，EtOH，H2O；(f)H+水溶液；(g)M+OH-水溶液。
另一選擇為，可如反應圖2中所展示自化合物23來製備式(IB)化合物。在步驟1中，使用二碳酸二-第三丁基酯(Boc2O)處理化合物23以提供經保護苯并咪唑化合物25。在步驟2中，依次使用二苄基N,N-二異丙基亞磷醯胺及四唑以及mCPBA處理化合物25以提供經保護磷
酸二苄基酯26。在步驟3中，使用三氟乙酸(TFA)處理化合物26以去除保護基團並提供磷酸二苄基酯24。在步驟4中，在M+OH-或D2+(OH-)2存在下對24實施氫解以提供二陰離子形式之式(IB)化合物(X=-PO(O-)2‧2M+或-PO(O-)2‧D2+)。可藉由使用酸水溶液處理該二陰離子形式來獲得游離酸形式之式(IB)化合物(X=PO(OH)2)。可藉由使用一當量M+OH-處理游離酸形式來獲得單陰離子形式之式(I)化合物(X=PO(OH)O-M+)。
反應圖3
試劑及條件：(a)Boc2O，DMAP，DMF，23℃；(b)二苄基N,N-二異丙基亞磷醯胺，四唑，23℃，DMF；(c)mCPBA，0-23℃，DMF；(d)TFA，DCM；(e)M+OH-或D2+(OH-)2水溶液；(f)H+水溶液；(g)M+OH-水溶液。
亦可如反應圖3中所展示自化合物23來製備式(IB)化合物。在步驟1中，使用2當量Boc2O在N,N-二甲基胺基吡啶(DMAP)存在下處理化合物23以提供雙保護苯并咪唑化合物28。在步驟2中，依次使用二
苄基N,N-二異丙基亞磷醯胺及四唑以及mCPBA處理化合物28以提供雙保護磷酸二苄基酯29。在步驟3中，使用TFA處理化合物29以去除保護基團。使用M+OH-或D2+(OH-)2水溶液處理所得中間體以提供二陰離子形式之式(IB)化合物(X=-PO(O-)2‧2M+或-PO(O-)2‧D2+)。可藉由使用酸水溶液處理該二陰離子形式來獲得游離酸形式之式(IB)化合物(X=PO(OH)2)。可藉由使用一當量M+OH-處理游離酸形式來獲得單陰離子形式之式(I)化合物(X=PO(OH)O-M+)。
(R)-二苄基2-(5-(2-(3-乙基脲基)-6-氟-7-(四氫呋喃-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)嘧啶-2-基)丙烷-2-基磷酸鹽(24)之製備.
在N2及23℃下於1L圓底燒瓶中，向1-乙基-3-[6-氟-5-[2-(1-羥基-1-甲基-乙基)嘧啶-5-基]-7-[(2R)-四氫呋喃-2-基]-1H-苯并咪唑-2-基]脲(23)(10.24g,23.66mmol)中添加DMF(200mL)，隨後添加四唑溶液(105.2mL，0.45M，存於MeCN中，47.32mmol)，隨後添加N-二苄基氧基磷基-N-異丙基-丙烷-2-胺(12.26g,11.93mL,35.49mmol)。在4.5h之後，添加額外之N-二苄基氧基磷基-N-異丙基-丙烷-2-胺(4mL)。在進一步攪拌16h之後，將反應液冷卻至0℃(冰-水浴)，然後使用mCPBA(15.17g,61.52mmol)處理。將混合物在0℃下攪拌30min，然
後在23℃下攪拌30min，隨後將反應混合物分配於水(400mL)與EtOAc(700mL)之間。分離有機層，使用碳酸氫鈉飽和水溶液(500mL)、10%亞硫酸氫鈉水溶液(500mL)、碳酸氫鈉飽和水溶液(500mL)及鹽水(500mL)洗滌，然後乾燥(硫酸鎂)，過濾並濃縮。藉由MPLC使用ISCO COMBIFLASH品牌急驟層析純化系統(330g管柱，使用存於DCM中之0-10% EtOH線性梯度於16.5個管柱體積內在200mL/min流速下洗脫)純化殘餘物。在真空中濃縮之後，獲得白色固體形式之磷酸(R)-二苄基酯2-(5-(2-(3-乙基脲基)-6-氟-7-(四氫呋喃-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)嘧啶-2-基)丙烷-2-基酯(24)(13.89g,20.17mmol,85.27%)。ESMS(M+1)=689.5；1H NMR(300MHz,CD3OD)δ 8.88(d,J=1.6Hz,2H),7.37(d,J=6Hz,1H),7.30(m,10H),5.38-5.33(m,1H),5.12-5.01(m,4H),4.24(dd,J=6.8,14.9Hz,1H),3.98(dd,J=6.9,15.1Hz,1H),3.35-3.27(m,3H),2.52(q,J=5.9Hz,1H),2.14-2.05(m,2H),1.91(s,6H)及1.22-1.14(m,3H)ppm。
(R)-2-(5-(2-(3-乙基脲基)-6-氟-7-(四氫呋喃-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)嘧啶-2-基)丙烷-2-基磷酸二鈉(W)之製備.
向1L帕爾器皿中裝填水(200mL)、Pd/C(4g，10wt%乾基，濕
潤，Degussa型)、磷酸(R)-二苄基酯2-(5-(2-(3-乙基脲基)-6-氟-7-(四氫呋喃-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)嘧啶-2-基)丙烷-2-基酯(24)(13.89g,20.17mmol)、EtOH(400mL)及1M NaOH水溶液(40.34mL,40.34mmol)。在50psi H2下於帕爾振盪器裝置上對所得混合物實施氫化40min。經由0.22μm聚醚碸(PES)膜過濾反應混合物以得到暗色濾液。水沖洗得到穿過過濾膜之更暗材料。使所得濾液通過矽藻土墊且暗材料並不洗脫出直至使用水沖洗墊為止。使用三體積之EtOH(2100mL)稀釋所得暗溶液(大約700mL)，經由0.22μm PES膜(使用4個一次性Corning聚苯乙烯過濾系統，編號：431098)過濾並在真空中濃縮濾液。將所得殘餘物溶於水(100mL)及EtOH(300mL)中，經由0.22μm PES膜過濾以得到透明黃色溶液，然後通過矽藻土填料(26mm直徑×60mm高度，使用EtOH預潤濕)，使用EtOH(50mL)沖洗且然後濃縮濾液。將所得殘餘物溶於1L圓底燒瓶中之水(250mL)中，然後經15min在攪拌下緩慢添加1M HCl水溶液(40mL)以得到白色固體漿液。在完成HCl添加後20分鐘時，經由使用0.22μm PES膜進行過濾來收集固體。使用水(100mL)洗滌所收集固體，然後轉移(仍濕潤)至1L圓底燒瓶中且在MeOH(150mL)中經30min製成漿液。經由過濾收集所得精細白色沈澱，然後在真空中乾燥過夜。使用水(80mL)處理所得游離酸(9.17g,18.0mmol)，然後使用1.0N NaOH水溶液(36.0mL，2當量)處理。將所得溶液冷凍並凍乾以得到具有一致分析數據之淺乳色固體形式之[1-[5-[2-(乙基胺甲醯基胺基)-6-氟-7-[(2R)-四氫呋喃-2-基]-1H-苯并咪唑-5-基]嘧啶-2-基]-1-甲基-乙基]磷酸二鈉(W)(10.206g,18.08mmol,89.66%)。ESMS(M+1)=509.4；1H NMR(300MHz,D2O)δ 8.58(s,2H),6.92(d,J=6.3Hz,1H),5.13(t,J=7.5Hz,1H),3.98-3.81(m,2H),3.04(q,J=7.2Hz,2H),2.26(t,J=5.7Hz,1H),1.97-1.92(m,2H),1.67(s,6H)及1.01(t,J=7.2Hz,3H)ppm。
Boc-1-乙基-3-[6-氟-5-[2-(1-羥基-1-甲基-乙基)嘧啶-5-基]-7-[(2R)-四氫呋喃-2-基]-1H-苯并咪唑-2-基]脲(25)之製備.
在23℃下，向存於DMF(250mL)中之1-乙基-3-[6-氟-5-[2-(1-羥基-1-甲基-乙基)嘧啶-5-基]-7-[(2R)-四氫呋喃-2-基]-1H-苯并咪唑-2-基]脲(23)(10.72g,25.02mmol)之溶液/懸浮液中添加Boc2O(6.11g,28.00mmol)。在2小時之後，添加存於MeOH中之2M氨(2mL)以淬滅任何過量Boc2O。將驟冷反應混合物分配於EtOAc與水(各400mL)之間，分離有機層，使用水(2×400mL)及鹽水(400mL)洗滌，然後藉由MgSO4乾燥，過濾並濃縮以得到Boc-1-乙基-3-[6-氟-5-[2-(1-羥基-1-甲基-乙基)嘧啶-5-基]-7-[(2R)-四氫呋喃-2-基]-1H-苯并咪唑-2-基]脲(25)(12.69g,23.58mmol,94.26%)，該產物未經進一步純化即使用。ESMS(M+1)=529.3；1H NMR(300.0MHz,CDCl3)δ 9.50(s,1H),9.02(t,J=5.3Hz,1H),8.91(d,J=1.6Hz,2H),7.74(d,J=6.5Hz,1H),5.58(t,J=7.8Hz,1H),4.64(s,1H),4.22(q,J=7.4Hz,1H),4.05(td,J=7.8,4.3Hz,1H),3.47(td,J=7.2,4.3Hz,2H),2.42-2.35(m,2H),2.28-2.16(m,2H),1.75(s,9H),1.68(s,6H)及1.31(t,J=7.3Hz,3H)ppm。
Boc-1-乙基-3-[6-氟-5-[2-(1-羥基-1-甲基-乙基)嘧啶-5-基]-7-[(2R)-四氫呋喃-2-基]-1H-苯并咪唑-2-基]脲二苄基磷酸鹽(26)之製備.
在N2及23℃下，向Boc-1-乙基-3-[6-氟-5-[2-(1-羥基-1-甲基-乙基)嘧啶-5-基]-7-[(2R)-四氫呋喃-2-基]-1H-苯并咪唑-2-基]脲(25)(12.69g,23.58mmol)及四唑(3.304g,47.16mmol)中添加DCM(240mL)，隨後添加N-二苄基氧基磷基-N-異丙基-丙烷-2-胺(9.775g,9.509mL,28.30mmol)。在23℃下保持3小時之後，將反應液冷卻至0℃，然後添加mCPBA(6.977g,28.30mmol)。將所得溶液在0℃下攪拌45min，然後在23℃下攪拌20min。然後將反應混合物分配於DCM(50mL)與碳酸氫鈉飽和水溶液(400mL)之間。分離有機層，然後依次使用亞硫酸氫鈉(63g，存於350mL中)水溶液及碳酸氫鈉飽和水溶液(400mL)洗滌，然後藉由硫酸鎂乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由MPLC使用ISCO COMBIFLASH品牌急驟層析純化系統(330g二氧化矽管柱，使用存於己烷中之0-100% EtOAc線性梯度在16個管柱體積內在200mL/min下洗脫)純化殘餘物。在真空中蒸發含有產物之部分以得到Boc-1-乙基-3-[6-氟-5-[2-(1-羥基-1-甲基-乙基)嘧啶-5-基]-7-[(2R)-四氫呋喃-2-基]-1H-苯并咪唑-2-基]脲二苄基磷酸鹽(26)(11.92g,15.11mmol,64.09%)。ESMS(M+1)=789.2；1H NMR(300.0MHz,CDCl3)
δ 9.51(s,1H),9.03(t,J=5.4Hz,1H),8.91(d,J=1.6Hz,2H),7.73(d,J=6.5Hz,1H),7.37-7.28(m,10H),5.58(t,J=7.8Hz,1H),5.17-5.05(m,4H),4.23(t,J=7.5Hz,1H),4.05(td,J=7.8,4.3Hz,1H),3.53-3.44(m,2H),2.39(dd,J=7.9,14.5Hz,2H),2.28-2.15(m,2H),1.98(s,6H),1.72(m,9H)及1.31(t,J=7.2Hz,3H)ppm。
磷酸(R)-二苄基酯2-(5-(2-(3-乙基脲基)-6-氟-7-(四氫呋喃-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)嘧啶-2-基)丙烷-2-基酯(24)之製備.
在23℃下，向存於DCM(300mL)中之Boc-1-乙基-3-[6-氟-5-[2-(1-羥基-1-甲基-乙基)嘧啶-5-基]-7-[(2R)-四氫呋喃-2-基]-1H-苯并咪唑-2-基]脲二苄基磷酸鹽(26)(11.9g,15.09mmol)之溶液中添加水(2.325mL,129.1mmol)，然後添加TFA(3.441g,2.325mL,30.18mmol)。在1h之後，藉由tlc觀察到僅發生部分轉化，因此添加額外之TFA(3.441g,2.325mL,30.18mmol)。再過2.5h之後，添加MeOH(2mL)且將混合物進一步攪拌18小時。使用1：1鹽水：碳酸氫鈉飽和水溶液(200mL)洗滌反應混合物。使用DCM(150mL)再萃取水層，合併有機層，然後乾燥(藉由硫酸鎂)，過濾並在真空中濃縮。將所得殘餘物再溶於EtOAc(200mL)中，使用水(150mL)及鹽水(100mL)洗滌，
然後乾燥(硫酸鎂)，過濾並濃縮以得到白色固體形式之磷酸(R)-二苄基酯2-(5-(2-(3-乙基脲基)-6-氟-7-(四氫呋喃-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)嘧啶-2-基)丙烷-2-基酯(24)(10.21g,14.83mmol,98.27%)。ESMS(M+1)=689.4；1H NMR(300MHz,CD3OD)δ 8.88(d,J=1.6Hz,2H),7.37(d,J=6Hz,1H),7.30(m,10H),5.38-5.33(m,1H),5.12-5.01(m,4H),4.24(dd,J=6.8,14.9Hz,1H),3.98(dd,J=6.9,15.1Hz,1H),3.35-3.27(m,3H),2.52(q,J=5.9Hz,1H),2.14-2.05(m,2H),1.91(s,6H)及1.22-1.14(m,3H)ppm。
(R)-2-(5-(2-(3-乙基脲基)-6-氟-7-(四氫呋喃-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)嘧啶-2-基)丙烷-2-基磷酸二鈉(W)之製備.
向1L圓底燒瓶中裝填磷酸(R)-二苄基酯2-(5-(2-(3-乙基脲基)-6-氟-7-(四氫呋喃-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)嘧啶-2-基)丙烷-2-基酯(24)(9.37g,13.61mmol)、EtOH(300mL)、水(150mL)、Pd/C(10wt%乾基，濕潤，Degussa型，3g)及1M NaOH水溶液(27.22mL,27.22mmol)。將懸浮液抽真空3min(針至幫浦)，然後置於氫氣氣氛(氛圍)下。在23℃下攪拌2.5h之後，經由0.22μm PES膜(一次性Corning過濾系統，1L，聚苯乙烯，編號：431098)過濾反應液以去除
觸媒並使用EtOH(50mL)洗滌。濃縮所得溶液，將殘餘物溶於水(80mL)中，使用MeCN(80mL)處理，然後冷凍並凍乾以得到白色固體形式之(R)-2-(5-(2-(3-乙基脲基)-6-氟-7-(四氫呋喃-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)嘧啶-2-基)丙烷-2-基磷酸二鈉(W)(7.10g,12.81mmol,94.12%)。ESMS(M+1)=509.3；1H NMR(300MHz,D2O)δ 8.58(s,2H),6.92(d,J=6.3Hz,1H),5.13(t,J=7.5Hz,1H),3.98-3.81(m,2H),3.04(q,J=7.2Hz,2H),2.26(t,J=5.7Hz,1H),1.97-1.92(m,2H),1.67(s,6H)及1.01(t,J=7.2Hz,3H)ppm。
二Boc-1-乙基-3-[6-氟-5-[2-(1-羥基-1-甲基-乙基)嘧啶-5-基]-7-[(2R)-四氫呋喃-2-基]-1H-苯并咪唑-2-基]脲(28)之製備.
向存於DMF(30mL)中之1-乙基-3-[6-氟-5-[2-(1-羥基-1-甲基-乙基)嘧啶-5-基]-7-[(2R)-四氫呋喃-2-基]-1H-苯并咪唑-2-基]脲(23)(1.333g,3.111mmol)之溶液/懸浮液中添加DMAP(38.01mg,0.3111mmol)，隨後添加Boc2O(1.426g,1.501mL,6.533mmol)。在30min之後，使用水及EtOAc(各300mL)稀釋反應混合物，分離有機層，使用水及鹽水(各300mL)洗滌，然後藉由硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮。藉由MPLC使用ISCO COMBIFLASH品牌急驟層析純化系統(80g二氧化矽管柱，使用存於己烷中之0-60% EtOAc線性梯度於20個管柱體積內在
60mL/min流速下洗脫)純化殘餘物。合併期望產物部分並蒸發以得到透明發泡體形式之二Boc-1-乙基-3-[6-氟-5-[2-(1-羥基-1-甲基-乙基)嘧啶-5-基]-7-[(2R)-四氫呋喃-2-基]-1H-苯并咪唑-2-基]脲(28)(1.43g,2.275mmol,73.11%)。ESMS(M+1)=629.3；1H NMR(300.0MHz,CDCl3)δ 8.95(d,J=1.6Hz,2H),8.31-8.27(m,1H),8.05(d,J=6.5Hz,1H),5.80-5.68(m,1H),4.70(s,1H),4.21-4.09(m,1H),3.98(d,J=6.4Hz,1H),3.42-3.37(m,2H),2.45-2.00(m,4H),1.65(s,6H),1.62(s,9H),1.37(s,9H)及1.28-1.21(m,3H)ppm。
二Boc-1-乙基-3-[6-氟-5-[2-(1-羥基-1-甲基-乙基)嘧啶-5-基]-7-[(2R)-四氫呋喃-2-基]-1H-苯并咪唑-2-基]脲二苄基磷酸鹽(29)之製備.
在23℃及N2下，向二Boc-1-乙基-3-[6-氟-5-[2-(1-羥基-1-甲基-乙基)嘧啶-5-基]-7-[(2R)-四氫呋喃-2-基]-1H-苯并咪唑-2-基]脲(28)(1.13g,1.797mmol)及四唑(251.8mg,3.594mmol)中添加DCM(30mL)，隨後添加N-二苄基氧基磷基-N-異丙基-丙烷-2-胺(744.7mg,724.4μL,2.156mmol)。在攪拌18h之後，將反應液冷卻至0℃，然後使用mCPBA(531.5mg,2.156mmol)處理。將反應液在0℃下攪拌15min，然後在23℃下攪拌30min。然後將所得溶液分配於EtOAc與碳酸氫鈉
飽和水溶液(各300mL)之間，分離有機層，然後使用10%亞硫酸氫鈉水溶液、碳酸氫鈉飽和水溶液及鹽水(各300mL)洗滌，然後藉由硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮。藉由MPLC使用ISCO COMBIFLASH品牌急驟層析純化系統(80g二氧化矽管柱，使用存於己烷中之0-80% EtOAc線性梯度於20個管柱體積內在60mL/min流速下洗脫)純化殘餘物。合併期望產物部分並蒸發以得到透明玻璃油狀物形式之二Boc-1-乙基-3-[6-氟-5-[2-(1-羥基-1-甲基-乙基)嘧啶-5-基]-7-[(2R)-四氫呋喃-2-基]-1H-苯并咪唑-2-基]脲二苄基磷酸鹽(29)(1.03g,1.159mmol,64.50%)。ESMS(M+1)=889.5；1H NMR(300.0MHz,CDCl3)δ 8.93(d,J=1.5Hz,2H),8.31(s,1H),8.04(d,J=6.4Hz,1H),7.36-7.26(m,10H),5.83-5.70(m,1H),5.16-5.05(m,4H),4.24-4.18(m,1H),4.03-3.97(m,1H),3.42-3.36(m,2H),2.43-2.05(m,4H),1.98(s,6H),1.64(s,9H),1.40(s,9H)及1.26(t,J=7.2Hz,3H)ppm。
(R)-2-(5-(2-(3-乙基脲基)-6-氟-7-(四氫呋喃-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)嘧啶-2-基)丙烷-2-基磷酸二鈉(W)之製備.
在23℃下，向存於DCM(10mL)中之二Boc-1-乙基-3-[6-氟-5-[2-(1-羥基-1-甲基-乙基)嘧啶-5-基]-7-[(2R)-四氫呋喃-2-基]-1H-苯并咪
唑-2-基]脲二苄基磷酸鹽(29)(121mg,0.1361mmol)之溶液中添加TFA(5mL)。在2h之後，在真空中濃縮反應混合物。將殘餘物溶於MeOH(6mL)中並使用大約0.5mL存於MeOH中之2M NH3處理(以完全溶解材料)。以6次注入在製備型HPLC(反相，Sunfire prep C18 OBD 5μM管柱19×100mm；使用10-90%MeCN水溶液以及0.1% TFA之緩衝液，線性梯度，15min，在20mL/min流速下)上純化所得溶液。彙集含有產物之部分並凍乾。將所得材料懸浮於MeOH(3mL)中，在23℃下攪拌30min，然後經由使用塑膠料進行過濾來收集沈澱。使用MeOH漿液(3mL)再處理所得白色固體，然後經由過濾收集以在乾燥之後得到68mg白色固體。使用0.10M NaOH水溶液(2.68mL，2當量NaOH)處理白色固體以得到溶液，然後使該溶液通過具有0.45μm PTFE膜之Acrodisc CR 13mm注射筒過濾器，使用水(2mL)沖洗。使用MeCN(3mL)處理所得溶液，冷凍並凍乾以得到白色粉末形式之(R)-2-(5-(2-(3-乙基脲基)-6-氟-7-(四氫呋喃-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)嘧啶-2-基)丙烷-2-基磷酸二鈉(W)。ESMS(M+1)=509.2；1H NMR(300MHz,D2O)δ 8.58(s,2H),6.92(d,J=6.3Hz,1H),5.13(t,J=7.5Hz,1H),3.98-3.81(m,2H),3.04(q,J=7.2Hz,2H),2.26(t,J=5.7Hz,1H),1.97-1.92(m,2H),1.67(s,6H)及1.01(t,J=7.2Hz,3H)ppm。
將150.91mg式(I)化合物(非晶型鈉鹽，具有2當量鈉)稱取至4mL透明小瓶中。添加0.5mL水以溶解化合物。在攪拌下，向所得溶液中逐滴添加0.5mL 1N HCl。將所得懸浮液在攪拌下平衡24小時。經由離心過濾器(Millipore，PVDF 0.22微米孔徑膜)過濾固體。使用乙腈等分試樣將固體洗滌5次並在室內真空下乾燥96小時。此得到113.45mg白色至灰白色固體形式之游離形式A。
將形式A試樣在PXRD工作臺上加熱至60℃且在該溫度下收集數據。在暴露於此溫度後，游離形式A失去水(約6%)且轉化成無水游離形式B。游離形式B端視溫度及濕度迅速轉化(在數分鐘內)回游離形式A。在25℃下，轉化之臨界濕度約為40%(參見蒸氣吸收實驗)。
為製備游離形式C，將40mg游離形式A置於具有較小攪拌棒之HPLC小瓶中且向小瓶中添加0.1mL正戊醇。使小瓶在60℃及500rpm軌道振盪下於Eppendorf Thermomixer®中平衡5天。藉由離心過濾器(0.22微米孔徑PDVF膜)分離白色粉末並在真空及環境溫度(20℃)下乾燥以得到游離形式C。
為製備式(I)化合物之鈉鹽形式X(二鈉鹽)，將69.7mg游離形式A置於2打蘭小瓶且添加2ml乙腈：水90：10混合物。以10μL增量添加6N NaOH水溶液以檢查pH直至pH達到約8.5為止(約60μL)。使具有所形成過量固體之兩相液體系統在磁力攪拌及500rpm下平衡20小時。形成一個具有灰白色粉末之液相(懸浮液)且最終pH為12.5。
藉由離心過濾(0.22微米PVDF膜)分離固體，使用0.3mL乙腈：水9：1混合物之等分試樣洗滌2次，然後使用0.3mL乙腈等分試樣洗滌兩次。將試樣在室內真空及環境溫度(20℃)下乾燥5h以得到白色粉末形式之最終產物。
根據本文所闡述之實例19製備非晶型二鈉鹽。
將2-10mg試樣置於儀器盤上，且將試樣在25℃及0%相對濕度(RH)下平衡。然後以10% RH之增量使用平衡條件(在15min或3小時
內之重量變化<0.0025%，無論何種情況先出現)使濕度自5%變化至55%。然後使用相同限制條件使濕度以5%增量發生變化直至達成95% RH為止。在解吸側自95%至5% RH執行相反步驟，同時一直維持25℃之溫度。
在一實施例中，游離形式A係最穩定形式，如藉由在40℃及30%相對濕度下於15天之後總雜質之淨增加百分比所量測(參見下表5)。
式(I)化合物通常可用於控制活體內之細菌感染。可藉由本發明之組合物及方法控制之細菌有機體之實例包含但不限於下列有機體：肺炎鏈球菌、釀膿鏈球菌、糞腸球菌、屎腸球菌、肺炎克雷伯氏菌、腸桿菌屬、變形菌屬、綠膿桿菌、大腸桿菌、黏質沙雷菌、金黃色葡萄球菌、凝結酶陰性葡萄球菌、流感嗜血桿菌、炭疽芽孢桿菌、肺炎支原體、黏膜炎莫拉菌、肺炎披衣菌、沙眼披衣菌、侵肺軍團菌、結核分枝桿菌、幽門螺旋桿菌、腐生性葡萄球菌、表皮葡萄球菌、土拉熱弗朗西斯菌、鼠疫耶爾森菌、難辨梭菌、淋病奈瑟球菌、腦膜炎奈瑟球菌、禽型複合分枝桿菌、膿腫分枝桿菌、堪薩斯分枝桿菌及潰瘍分枝桿菌。
該等化合物、組合物及方法由此可用於控制、治療院內或非院內感染或減小其發展、嚴重性或效應。院內及非院內感染之實例包含
但不限於上呼吸道感染、下呼吸道感染、耳部感染、胸膜肺及枝氣管感染、複雜性泌尿道感染、非複雜性泌尿道感染、腹內感染、心血管感染、血流感染、敗血病、菌血症、CNS感染、皮膚及軟組織感染、GI感染、骨及關節感染、生殖器感染、眼部感染或肉芽腫感染。具體細菌感染之實例包含但不限於非複雜性皮膚及皮膚結構感染(uSSSI)、複雜性皮膚及皮膚結構感染(cSSSI)、導管感染、咽炎、鼻竇炎、外耳炎、中耳炎、枝氣管炎、膿胸、肺炎、社區感染型細菌性肺炎(CABP)、醫院感染型肺炎(HAP)、醫院感染型細菌性肺炎、呼吸器相關性肺炎(VAP)、糖尿病足感染、萬古黴素抗性腸球菌感染、膀胱炎及腎盂腎炎、腎結石、前列腺炎、腹膜炎、複雜性腹內感染(cIAI)及其他腹內感染、透析相關性腹膜炎、內臟膿腫、心內膜炎、心肌炎、心包炎、輸血相關性敗血病、腦膜炎、腦炎、腦膿腫、骨髓炎、關節炎、生殖器潰瘍、尿道炎、陰道炎、子宮頸炎、齒齦炎、結膜炎、角膜炎、眼內炎、囊性纖維化患者之感染或發熱性嗜中性白血球過低患者之感染。
液體培養基中之敏感性測試
藉由敏感性測試在液體培養基中測試本發明化合物之抗微生物活性。在指導該等實踐之最新CLSI文件之導則：「M07-A8 Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria that Grow Aerobically；認可標準(Approved Standard)--第8版(2009)」下實施該等分析。其他公開案(例如「Antibiotics in Laboratory Medicine」(由V.Lorian,Publishers Williams及Wilkins編輯，1996))提供實驗室抗生素測試中之基本實踐技術。所用具體方案如下：
方案4.用於分枝桿菌物種之MIC測定程序
材料
圓底96孔微量滴定板(Costar 3788)或類似物
膜板密封件(PerkinElmer，TopSeal-A，編號：6005250，或類似物)
含有0.2%甘油之Middlebrook 7H10培養液
含有0.2%甘油之Middlebrook 7H10瓊脂
Middlebrook OADC增菌液(enrichment)
用於結核分枝桿菌之接種物製備：
1.使用儲存於-70℃下之所製備冷凍結核分枝桿菌原料。使結核分枝桿菌在7H10培養液+10% OADC中生長，然後以100 Klett或5×107cfu/ml之濃度冷凍，
2.藉由取出1ml冷凍原料且將其添加至19ml 7H10培養液+10% OADC中來製備1：20稀釋液(最終濃度為2.5×106cfu/ml)。
3.自此稀釋液製備第二1：20稀釋液，取出1ml且將其添加至19ml新鮮培養液中。此係添加至96孔板中之最終接種物。
用於堪薩斯分枝桿菌、禽型分枝桿菌、膿腫分枝桿菌及奴卡氏菌屬(Nocardia spc.)之接種物製備：
1.使用濃度為10 Klett或5×107/ml之生長於7H10培養液中之培養物或新鮮培養物之所製備冷凍原料。
2.藉由取出1.0ml培養物原料且將其添加至19ml 7H10培養液中來製備1：20稀釋液(最終濃度為2.5×106cfu/ml)。
3.自此稀釋液製備1：20稀釋液，取出1ml且將其添加至19ml新鮮培養液中(最終懸浮液)。
板製備：
1.對板進行標記。
2.將50μl 7H10培養液+10% OADC添加至所有用於使用多通道電子移液器進行MIC測定之孔中。
3.製備擬測試藥物之原液(例如1mg/ml濃度)。
4.解凍並使用7H10培養液+10% OADC稀釋冷凍原液以獲得4×最大測試濃度之工作溶液(例如最終濃度為32μg/ml，最高測試濃度為8μg/ml)。自原液製備稀釋液。為自1μg/ml之濃度開始，製備4μg/ml藥物，從而起始濃度為1μg/ml。取出25μl 1mg/ml原料並添加至6.2ml培養液中。在培養液中製備藥物之所有稀釋液。
5.將50μl 4×工作溶液添加至指定列之第一孔中。繼續進行所有擬測試化合物。使用多通道電子移液器，在第11孔中混合4×連續稀釋化合物。棄除剩餘之50μl。使用第12孔作為陽性對照。
6.在37℃下培養板，對於結核分枝桿菌而言培養約18天；對於禽型分枝桿菌及堪薩斯分枝桿菌而言培養約7天；對於奴卡氏菌及膿腫分枝桿菌而言培養約4天；使用膜密封件。
7.以目測方式進行讀數並記錄結果。記錄MIC作為觀察不到生長之最低藥物濃度(孔中之光學透明度)。
方案5.用於結核分枝桿菌血清移位MIC分析之方案
材料及試劑：
Costar 3904號黑邊平底96孔微量滴定板
含有0.2%甘油之Middlebrook 7H9培養液(BD271310)
Middlebrook OADC增菌液
胎牛血清
過氧化氫酶(Sigma C1345)
右旋糖
NaCl
BBL Prompt接種系統(Fisher b26306)
帶有經劃線用於單一菌落之細菌的瓊脂板(含有0.2%甘油及OADC增菌液之Middlebrook 7H11)
無菌DMSO
培養基製備：
1.為獲得血清移位之MIC，需要三種不同培養基，其皆具有7H9+0.2%甘油之基質。重要的係，在分析MIC之前對所有培養基及補充物進行滅菌。
2.製備下文之所有培養基且如下一部分中所闡述進行接種。使用每一培養基針對Mtb測試所有化合物。
a. 7H9+0.2%甘油+10% OADC(「標準」MIC培養基)。
b. 7H9+0.2%甘油+2g/L右旋糖+0.85g/L NaCl+0.003g/L過氧化氫酶(0% FBS)。
c. 2×7H9+0.2%甘油+2g/L右旋糖+0.85g/L NaCl+組合有等體積胎牛血清之0.003g/L過氧化氫酶(50% FBS)。
接種物製備：
1.使用BBL Prompt，挑選出5-10個充分分離之菌落且在套組中之1ml無菌鹽水中接種。通常，在用於此分析時，板為二至三週齡(因該有機體在培養物中之緩慢生長)。
2.使孔渦旋，然後在水浴中超音波處理30sec以提供約108個細胞/ml之懸浮液。可藉由平鋪此懸浮液之稀釋液來證實實際密度。
3.在三種培養基調配物中之每一者中藉由1/200稀釋BBL Prompt懸浮液(例如：將0.2ml細胞轉移至40ml培養基中)以獲得約106個細胞/ml之起始細胞密度來製備接種物。
4.使用100μl細胞(約5×104個細胞)接種每一含有1μl存於DMSO中之藥物之微量滴定孔(參見下文)。
藥物稀釋、接種、MIC測定：
1.在100% DMSO中製備10mM之對照藥物原料異菸肼及新生黴素，而分別在50% DMSO及100% DMSO中製備1mM之環丙沙星及利
福平。製備稀釋液-將100μL原液分配至96孔板之第一行中。在列中藉由將50μl自1行轉移至第2行中之50μl DMSO中來製備每一化合物之11步2倍連續稀釋液。繼續自第2行至第11行轉移50μL同時在每一行中混合且更換尖端。將僅具有DMSO之第12行作為對照。
2.將1μl每一稀釋液轉移至空微量滴定孔中，然後添加100μl細胞。在稀釋至培養基+細胞中之後異菸肼及新生黴素之起始濃度為100μM；在稀釋至培養基+細胞中之後環丙沙星及利福平之起始濃度為10μM。在移動穿過微量滴定板之列之2×個步驟中化合物濃度發生降低。在三個培養基條件中之每一者中測定所有MIC。
3.化合物測試組通常在10mM及50μL體積下。
4.使用多通道移液器，自母板之每一行取出所有體積且轉移至新96孔微量滴定板之第一行中。針對母板之每一行化合物重複進行，且轉移至新96孔板之第1行中。
5.如上所述，對於對照化合物而言，使用DMSO作為稀釋劑生成每一化合物之2倍11點稀釋液。在所有情形下，將僅含DMSO之第12行用作對照。對於對照化合物而言，在完成所有稀釋後，同樣將1μl每一稀釋液轉移至空微量滴定孔中，然後添加100μl細胞。
6.使用100μl經稀釋細胞懸浮液對所有孔實施接種(參見上文)。
7.在添加接種物之後，藉由輕微敲擊板之側面來混合板。
8.將板在增濕37℃室中培育9天。
9.在9天後，向每一孔中添加25μl 0.01%無菌刃天青(resazurin)。在492nm激發、595nm發射下量測背景螢光且將板返回培育器中再保持24小時。
在24小時之後，在492nm激發、595nm發射下量測每一孔之螢光。
給定化合物之抑制百分比計算如下：抑制百分比=100-([孔螢光-
平均背景螢光]/[DMSO對照-平均背景螢光]×100)。對所有三種培養基條件下之MIC進行評分，其係在給定培養基條件下抑制刃天青減少(「抑制%」)信號70%之最低化合物濃度。
表6展示所選本發明化合物之MIC分析結果。
在表6及隨後之表及實例中，「化合物12」對應於1-乙基-3-[5-[2-(1-羥基-1-甲基-乙基)嘧啶-5-基]-7-[(2R)-四氫呋喃-2-基]-1H-苯并咪唑-2-基]脲且「化合物13」係關於化合物12之甲磺酸鹽。類似地，「化合物23」對應於1-乙基-3-[6-氟-5-[2-(1-羥基-1-甲基-乙基)嘧啶-5-基]-7-[(2R)-四氫呋喃-2-基]-1H-苯并咪唑-2-基]脲且「化合物23A」係關於化合物23之甲磺酸鹽。該等相同編號用於鑑別如上文實例中所使用之該等化合物及鹽。
大鼠中之7天口服(管飼)毒性及毒物動力學研究
此研究之目標係：1)評估化合物13及化合物23A在連續7天藉由管飼經口投與雄性大鼠時之潛在毒性；及2)評價化合物13及化合物23A在第一及第七劑量之後之毒物動力學。
動物
物種、來源、歷史及驗證
自Stone Ridge,NY之查理士河實驗室(Charles River Laboratories)獲得Crl：CD(SD)大鼠。在實驗室飼餵動物且其係首次用於實驗。選擇大鼠，此乃因其係常用於非臨床毒性評估之物種。
數量、性別、年齡及體重範圍
訂購40隻大鼠(20隻未插插管之雄性大鼠及20隻具有頸靜脈插管之雄性大鼠)。自該等動物，使用15隻未插插管之雄性動物及15隻具有插管之雄性動物。動物之年齡儘可能一致。在開始投藥時，大鼠處於青春期前至未成熟階段(大約9週齡)。在研究記錄中保留其由供應商所計算之出生日期。在分派組時動物之重量範圍為218.5-306.3g。
研究設計
如下表7中所展示來分派大鼠。藉由口服管飼連續7天使動物接
受測試物或媒劑且在完成投藥之次日終止。將投藥之第一天確定為研究之第1天。如下文所闡述評估動物之臨床體徵、體重及其他參數之變化。
途徑/劑量
藉由口服管飼連續7天每天一次分別以10mL/kg體重之劑量體積(對於組A及組B-D而言)投與媒劑及測試物。藉由口服管飼連續7天每天兩次(大約相隔8小時)分別以10mL/kg體重之劑量體積(對於組E及組F而言)投與測試物及媒劑。計算投與每隻動物之實際體積且基於每隻動物之最新體重進行調節。
生活觀察及量測
觀察
在整個研究中，至少在上午一次及下午一次(至少相隔4小時)觀察動物之生存力。在治療期間，每天進行籠邊觀察且在投藥前及投藥
後(僅在第一劑量後)進行記錄。在治療期間之下列時間點，基於來自先前研究之兩種化合物之Cmax/Tmax，進行投藥後觀察：
對於組A-F而言，在投藥後1小時。
在屍檢當天進行一次籠邊觀察。
非預定觀察
將在除預定觀察時間外之時間所觀察到之任何發現記錄於非預定觀察或Provantis中；然而，在整個研究中並未觀察到異常。
Provantis係業內常用之電子數據收集、管控及報導系統。
體重
在開始投藥之前，在第1天量測體重以用於隨機分組。在治療期間，在第1天及第7天量測體重。此外，在屍檢之前量測禁食體重以用於計算器官重量/體重比。
食物消耗
在整個研究中，自開始投藥之前3天開始每天量測食物消耗。
臨床病理學評估
在屍檢之前，自所有動物之眼窩後神經叢(在CO2/O2麻醉，針對主要研究動物)或頸靜脈插管(針對毒物動力學動物)收集血樣，用於評估血液學、凝血及血清化學參數。由於用於保持專用於毒物動力學動物之插管有殘餘肝素，因此來自該等大鼠之凝血試樣不能用於分析。
動物先禁食過夜後才收集血液。在收集血液用於臨床病理學分析當天，先收集血液且由臨床病理學組判斷其為可接受之試樣後才對動物進行屍檢。
血液學
將適當量之血液收集於含有EDTA之管中。分析全血試樣之下表8中所指示之參數。
表8-全血參數
凝血
將適當量血液收集於含有檸檬酸鈉之管中且然後離心以獲得用於測定凝血酶原時間(PT)及活化部分促凝血酶原激酶時間(APTT)之血漿。
血清化學
將適當量血液收集於並無抗凝血劑之管中。使試樣凝結且然後離心以獲得血清。分析血清之下表9中所指示之參數。
毒物動力學
在投藥之第1及第7天，在下文所列示時間點自所有毒物動力學動物之頸靜脈插管將血樣(大約0.5mL/試樣)收集至含有K3EDTA之管
中。來自對照組(組F)之毒物動力學動物僅自每一收集日在1小時時間點(在收集日之第一劑量投與後)進行單一血液收集採樣。在每一收集之前，自插管取出少量血液試樣(具有肝素阻斷溶液)並棄除。將新注射器置於插管上，且獲取方案所需試樣。取出具有血樣之注射器，且將具有鹽水之新注射器附接至插管。將該體積血樣替換為等體積之鹽水且然後將阻斷溶液置於插管中。將每一動物返回其籠中直至下一收集時間點為止。
將在此研究期間收集之所有試樣置於經標記容器中。每一標記含有下列資訊：1)研究編號，2)動物數量，3)收集間隔，4)組及性別，及5)收集日期。
藉由倒轉立即混合血樣，然後置於濕冰上並冷離心(約1500g，約10分鐘，約5℃)以獲得血漿。將血漿作為2個等分試樣分至具有可刺穿TPE capcluster經檢定無RNase、DNase帽蓋之96孔1.4-mL聚丙烯管中並冷凍儲存(-70℃)。
1
所有試樣皆係在收集窗內收集。
2
僅在第1天投藥後。
3
在PM劑量投與之前自組E及F獲得。
4
僅在第7天投藥後。
終止
在研究期間沒有動物被視為處於瀕死狀態。在方案預定之治療天數後，使所有研究動物安樂死並實施屍檢。藉由放血(在深度CO2/O2麻醉下切斷腹部主動脈)來終止所有動物。
屍檢
對在研究期間終止之所有動物實施收集組織之屍檢。屍檢包含檢驗以下各項：屠體及肌肉/骨骼系統；所有外部表面及孔口；腦之顱腔及外部表面；具有有關器官及組織之頸；及具有有關器官及組織之胸腔、腹腔及骨盆腔。
闡述及記錄所有異常。
器官重量
對於所有進行預定屍檢之安樂死動物而言，對腎、肝及前列腺進行稱重。在稱重後，稱取約1克肝及腎試樣，轉移至Precellys 7mL CK28組織均質化管(目錄編號：0904-01)中，快速冷凍，並分析。
使用在屍檢之前獲得之終末禁食體重計算器官重量/體重比。
組織保存及骨髓收集
自所有動物收集下表11中所指示之組織及器官且保存於10%中性緩衝福爾馬林(formalin)中(睪丸、附睪及眼睛除外)。將睪丸、附睪及附有視神經之眼睛固定於改質戴維森溶液(Modified Davidson’s Solution)中保持約24-48小時，使用水沖洗，且然後轉移至10%中性緩衝福爾馬林中進行儲存。
a
稱取附有甲狀旁腺之甲狀腺。
組織病理學
對於所有預定用於終末屍檢之動物而言，將腎、肝及前列腺包埋於石蠟中，切片且使用蘇木精及伊紅染色以用於進一步藉由光顯微術進行檢驗。對於僅組A、D、E及F而言，將上文所列示之其餘組織包埋於石蠟中，切片且使用蘇木精及伊紅染色以用於進一步藉由光顯微術進行檢驗。
統計學分析
若適宜，則對動物數值數據進行統計學評估。
對於對比統計學而言，將組A(對照組)與組B及C(治療組，QD投藥)進行比較且將組F(對照組，BID投藥)與組E(治療組，BID投藥)進行比較。使用Levene測試(用於評估方差同質性)及Shapiro-Wilks測試
(用於評估分佈正態性)評估數據，且顯著性為p 0.05。藉由方差分析(ANOVA)評估經測定同質且具有正態分佈之數據。若ANOVA驗證了p 0.05下之顯著性，則使用參數測試(鄧奈特測試(Dunnett Test))成對比較每一治療組與各別對照組以確定統計學差異(p 0.05)。使用Kruskal-Wallis測試評估經測定非同質或非正態分佈之數據之組因子顯著性。若在各組之間存在顯著性(p 0.05)，則使用非參數測試(Wilcoxonwith Bonferroni-Holm)對治療組與對照組進行比較。自適宜時間段排除發生溢出之動物之食物消耗數據。食物消耗數據之對比統計學限於鄧奈特測試(參數性)。並不對測試前食物消耗(第4天至第1天)實施統計學分析。
結果
不同劑量量之化合物23A及化合物13之暴露具有劑量相關性。在使用化合物13或化合物23A治療之動物中並未觀察到關於平均體重之不良觀察或效應。對於使用化合物13(100mg/kg或200mg/kg)每天一次及使用化合物23A(300mg/kg)每天兩次治療之動物而言，在研究之不同間隔期間減小平均食物消耗。然而，因在化合物13及化合物23A組中降低食物消耗與體重變化無關，故該等效應並不視為不良效應或生物學顯著。平均鈣離子濃度(CA)在統計學上較低，而每天兩次投與300mg/kg化合物23A之大鼠組之平均ALT及AST在統計學上高於每天兩次進行治療之對照。對於以任一劑量方案接受化合物13或化合物23A之動物而言，並未注意到測試物相關性組織病理學發現。
在此研究範圍內且基於不存在體重、臨床病理學及組織病理學之變化，經7天每天一次經由管飼經口投與雄性大鼠之化合物13之NOEL(無可觀察到之效應量)為200mg/kg(844μg*hr/ml第7天AUC)，而每天一次投與之化合物23A之NOEL為100mg/kg(82μg*hr/ml AUC)。經7天每天兩次經由管飼經口投與雄性大鼠之化合物23A之
NOAEL(無可觀察到之不良效應量)為300mg/kg(291μg*hr/ml AUC)。
因此，在研究範圍內分別於至高200mg/kg/天及600mg/kg/天之劑量值下，化合物13及23A並不顯示不良毒性。
雄性食蟹猴中之口服範圍發現毒性及毒物動力學研究
此研究之目標係：1)評估化合物23在連續7天藉由管飼經口投與雄性食蟹猴時之潛在毒性；及2)評價化合物23在第一及第七劑量之後之毒物動力學。
動物
物種、來源、歷史及驗證
自PinCourt,Quebec,Canada之Primus Bio-Resources公司獲得食蟹猴(Macaca Fascicularis)。選擇食蟹猴，此乃因其係常用於非臨床毒性評估之非齧齒類動物物種。
數量、性別、年齡及體重範圍
在研究中使用8隻(2隻原始及6隻非原始)雄性動物。在起始投藥時，該等動物處於青春期且體重介於2kg至4kg之間。
研究設計
如下表12中所展示來分派動物。連續7天每天一次藉由口服管飼使動物接受化合物23或媒劑且在完成投藥之次日終止。將投藥之第一天確定為研究之第1天。計算投與每一動物之實際體積且基於每一動物之最新體重進行調節。
生命內觀察及量測
觀察
在研究期間至少每天一次記錄籠邊臨床體徵(不健康、行為變化等)。
體重
在分組之前及在第1天(在投藥之前)、第3天及第7天以及在屍檢之前終止時(禁食)記錄所有動物之體重。
心電圖(ECG)
在治療前時段期間一次及在第7天(投藥後)再次獲得所有猴之心電圖(雙極肢導聯I、II及III及加強單極導聯aVR、aVL及aVF)。
評價跡線之指示心電功能障礙之總體變化。測定涉及心率(導聯II)、竇性節律及房室節律或電導率之異常之潛在存在。量測心率、PR間隔、QRS持續時間、QT及QTc間隔值。
毒物動力學
在第1天及第7天於下列時間點自每一猴收集7個血樣(各自大約0.5mL)之系列：投藥前、投藥後30分鐘及2小時、3小時、6小時、12小時及24小時。出於此目的，藉由靜脈穿刺對每一猴進行抽血且將試樣收集至含有抗凝血劑K2EDTA之管中。將管置於濕冰上直至準備用於處理為止。
臨床病理學
在開始治療之前及在第8天終止之前對所有動物實施實驗室探究
(血液學、凝血、臨床化學及尿分析)。
在由至少12小時但不超過20小時組成之食物剝奪過夜時段後，藉由靜脈穿刺收集血樣。自過夜(至少12小時但不超過20小時)剝奪食物及水之動物收集尿。
血液學
量測收集至EDTA抗凝血劑中之血樣之下列參數：紅血球計數、平均雪球血紅蛋白(計算)、血細胞比容(計算)、平均雪球體積、血紅蛋白、細胞形態、白血球計數、血小板計數、白血球分離計數(絕對值)、網狀球(絕對值及百分比)及平均雪球血紅蛋白濃度(計算)。
凝血
量測收集至檸檬酸鹽抗凝血劑中之血樣之活化部分促凝血酶原激酶時間及凝血酶原時間。
臨床化學
量測收集至含有凝結活化劑之管中之血樣之下列參數：a/g比率(計算)、肌酸酐、丙胺酸胺基轉移酶、球蛋白(計算)、白蛋白、葡萄糖、鹼性磷酸酶、磷(無機)、天門冬胺酸胺基轉移酶、鉀、膽紅素(總數)、鈉、鈣、總蛋白質、氯化物、甘油三酯、膽固醇(總數)、脲、γ麩胺醯轉移酶及山梨醇去氫酶。
尿分析
量測尿試樣之下列參數：膽紅素、蛋白質、血液、沉渣顯微術、顏色及外觀、比重、葡萄糖、尿膽素原、酮、體積及pH。
終止
在第8天完成治療時段後於無食物過夜時段之後使所有動物安樂死。使用氯胺酮(Ketamine)將猴預麻醉且然後藉由靜脈內過劑量之戊巴比妥鈉(sodium pentobarbital)使其安樂死，隨後藉由切斷主血管進行放血。
屍檢
對在研究期間終止之所有動物實施收集組織之屍檢。屍檢包含檢驗以下各項：屠體及肌肉/骨骼系統；所有外部表面及孔口；腦之顱腔及外部表面；具有有關器官及組織之頸；及具有有關器官及組織之胸腔、腹腔及骨盆腔。
闡述及記錄所有異常。
組織保存
在完成肉眼檢驗及所需器官稱重後，如下表13中所述來保存組織及器官。除非另有所指，否則使用中性緩衝10%福爾馬林進行固定及保存。
組織病理學
對於所有動物而言，將上文所指示之所有組織包埋於石蠟中，切片且使用蘇木精及伊紅染色並藉由光顯微術進行檢驗。
結果
不同劑量量之化合物23之暴露具有劑量相關性。
並無可歸因於投與至多200mg/kg/天劑量之化合物23之臨床體徵或體重、心電圖參數、臨床病理學參數或器官重量之變化。類似地，並無可明確歸因於投與至多200mg/kg/天劑量之化合物23之宏觀或微觀發現。經測定化合物23在雄性食蟹猴中之無可觀察到之效應量(NOEL)為200mg/kg/天。
藥物動力學研究
在下文所闡述之實驗中測定所選本發明化合物之藥物動力學參數。採用如下一般分析程序及具體實驗方案：
一般分析程序
在下文所闡述之藥物動力學實驗中採用下列一般分析程序：
試樣分析. 使用高效液相層析/串連質譜(HPLC/MS/MS)方法測定血漿中之化合物23及化合物W之濃度。在提取之前，端視劑量值或調配物，視需要，使用空白血漿將血漿試樣稀釋2倍、4倍、5倍或10倍。自(稀釋)血漿藉由使用乙腈進行直接蛋白質沈澱(1：4之血漿/乙腈比率)各提取100μL化合物23及化合物W以及內部標準(IS)。在離心之後，將上清液提取物(10μL)注入LC/MS/MS系統上。HPLC系統包含Waters Xterra MS C18管柱(5微米，2.1mm直徑×50mm長，使用由存於水或乙腈中之0.1%甲酸組成之流動相梯度洗脫)。
藉由MS/MS使用大氣壓化學離子化(APCI)以多反應監測(MRM)模式來檢測分析物。端視試樣稀釋因子，量化下限(LLOQ)為1ng/mL、2ng/mL、4ng/mL、5ng/mL、10ng/mL或20ng/mL。分析之線性範圍為1ng/mL至5000ng/mL。同日間及異日間分析準確度在標稱值之2%內。同日間及異日間分析變化度<10%。
端視劑量值或調配物，使用HPLC/UV方法在使用DMSO：乙腈：水(33：33：33)稀釋10倍至500倍或1000倍之後分析化合物W之劑量懸浮液調配物之試樣。端視劑量值或調配物，使用HPLC/UV方法在使用DMSO：水(50：50)稀釋10倍、50倍、100倍或500倍之後分析化合物W之劑量溶液調配物之試樣。
藥物動力學數據分析. 藉由無房室藥物動力學方法使用WinNonlin®專業版軟體5.1.1版(Pharsight公司，Mountain View，CA)分析化合物23及化合物W之血漿濃度-時間特徵。
測定主要藥物動力學參數，包含AUC全、AUCextrap、Cmax、tmax、
Cl_obs、Vss_obs及t1/2。
統計學數據分析. 使用WinNonlin軟體5.1.1版或Microsoft Excel 2000計算血漿濃度及藥物動力學參數估計值之闡述性統計學數據，包含平均值、標準偏差(SD)及變化係數(CV%)。
猴口服研究
藉由管飼向雄性食蟹猴(n=3/劑量組)投與3mg/kg、30mg/kg及300mg/kg化合物W之單一標稱口服劑量。將化合物W調配於0.5% MC(微晶纖維素)中。在投藥之前及之後，使動物自由獲取食物及水。
在投藥之前及在投藥後0(投藥前)、0.25小時、0.5小時、1小時、2小時、3小時、4小時、6小時、8小時、12小時、24小時、48小時經由頸動脈導管收集血樣(各自大約0.25mL)。將每一血樣收集至保持於濕冰上且含有EDTA鉀作為抗凝血劑之管中。分離血漿並儲存於大約-70℃下直至分析。
使用液相層析/串聯質譜(LC/MS/MS)方法分析血漿試樣以測定化合物23及化合物W之濃度，其中端視試樣稀釋因子量化下限(LLOQ)為1ng/mL至20ng/mL。對血漿濃度與時間數據實施無房室藥物動力學(PK)分析。此分析之結果提供於表14中。
猴靜脈內研究
經由頸靜脈插管向雄性食蟹猴(n=3/劑量組)投與1mg/kg化合物W之單一標稱靜脈內濃注劑量。將化合物W調配於D5W(5%右旋糖水溶液)中。在投藥之前及之後，使動物自由獲取食物及水。
在投藥之前及在投藥後0(投藥前)、5min、10min、0.25小時、0.5小時、1小時、2小時、3小時、4小時、6小時、8小時、12小時、24小時、48小時經由頸動脈導管收集血樣(各自大約0.25mL)。將每一血樣收集至保持於濕冰上且含有EDTA鉀作為抗凝血劑之管中。分離血漿並儲存於大約-70℃下直至分析。
使用液相層析/串聯質譜(LC/MS/MS)方法分析血漿試樣以測定化合物23及化合物W之濃度，其中端視試樣稀釋因子量化下限(LLOQ)為1ng/mL至20ng/mL。對血漿濃度與時間數據實施無房室藥物動力學(PK)分析。此分析之結果提供於表15中。
大鼠口服研究
藉由管飼向雄性斯普拉-道來氏大鼠(Sprague Dawley rat)組(n=3/劑量組)投與3mg/kg、10mg/kg、30mg/kg、300mg/kg化合物W之單一標稱口服劑量。將化合物W調配於0.5% MC(微晶纖維素)或20%環糊精、1% HPMC-AS(乙醯基琥珀酸羥丙基甲基纖維素)、1% PVP(聚乙烯基吡咯啶酮)中。在投藥之前及之後，使動物自由獲取食物及水。在投藥之前及在投藥後0(投藥前)、0.25小時、0.5小時、1小時、1.5小時、2小時、4小時、6小時、8小時、12小時、24小時經由頸動脈導管收集血樣(各自大約0.25mL)。將每一血樣收集至保持於濕冰上且含有EDTA鉀作為抗凝血劑之管中。分離血漿並儲存於大約-70℃下直至分析。
使用液相層析/串聯質譜(LC/MS/MS)方法分析血漿試樣以測定化合物23及化合物W之濃度，其中端視試樣稀釋因子量化下限(LLOQ)為1ng/mL至20ng/mL。對血漿濃度與時間數據實施無房室藥物動力學(PK)分析。此分析之結果提供於表16中。
大鼠靜脈內研究
經由頸靜脈插管向雄性斯普拉-道來氏大鼠組(n=3/劑量組)投與1mg/kg及5mg/kg化合物W之單一標稱靜脈內濃注劑量。將化合物W調配於D5W中。在投藥之前及之後，使動物自由獲取食物及水。在投藥之前及在投藥後0(投藥前)、5min、10min、0.25小時、0.5小時、1小時、1.5小時、2小時、4小時、6小時、8小時、12小時、24小時經由頸動脈導管收集血樣(各自大約0.25mL)。將每一血樣收集至保持於
濕冰上且含有EDTA鉀作為抗凝血劑之管中。分離血漿並儲存於大約-70℃下直至分析。
使用液相層析/串聯質譜(LC/MS/MS)方法分析血漿試樣以測定化合物23及化合物W之濃度，其中端視試樣稀釋因子量化下限(LLOQ)為1ng/mL至20ng/mL。對血漿濃度與時間數據實施無房室藥物動力學(PK)分析。此分析之結果提供於表17中。
小鼠口服研究
藉由管飼向雌性CD-1小鼠組(n=3/劑量組)投與10mg/kg、30
mg/kg、100mg/kg化合物W之單一標稱口服劑量。將化合物W調配於0.5% MC中。在投藥之前及之後，使動物自由獲取食物及水。在投藥之前及在投藥後0(投藥前)、0.25小時、0.5小時、1小時、1.5小時、2小時、4小時、6小時、8小時、12小時、24小時自頜下靜脈收集血樣(各自大約0.025mL)。將每一血樣收集至保持於濕冰上且含有EDTA鉀作為抗凝血劑之管中。分離血漿並儲存於大約-70℃下直至分析。
使用液相層析/串聯質譜(LC/MS/MS)方法分析血漿試樣，其中端視試樣稀釋因子量化下限(LLOQ)為1ng/mL至20ng/mL。對血漿濃度與時間數據實施無房室藥物動力學(PK)分析。此分析之結果提供於表18中。
上述研究顯示，化合物W至少在大鼠、狗及猴中在活體內轉化成化合物23。
酶學研究
在下文所闡述之實驗中測定所選本發明化合物之酶抑制活性：
DNA旋轉酶ATPase分析
藉由使ADP之產生(經由丙酮酸激酶/乳酸去氫酶)與NADH之氧化偶合來量測金黃色葡萄球菌DNA旋轉酶之ATP水解活性。先前已闡述此方法(Tamura及Gellert,1990,J.Biol.Chem.,265,21342)。
在30℃下於含有100mM TRIS pH 7.6、1.5mM MgCl2、150mM KCl之緩衝溶液中實施ATPase分析。偶合系統含有(最終濃度)2.5mM
磷酸烯醇-丙酮酸酯、200μM菸醯胺腺嘌呤二核苷酸(NADH)、1mM DTT、30ug/ml丙酮酸激酶及10ug/ml乳酸去氫酶。添加酶(90nM之最終濃度)及所選化合物之DMSO溶液(3%之最終濃度)。將反應混合物在30℃下培育10分鐘。藉由添加ATP至最終濃度為0.9mM來開始反應，且在340奈米下於10分鐘過程中監測NADH之消失速率。自速率對濃度特徵曲線測定Ki及IC50值。
發現所選本發明化合物可抑制金黃色葡萄球菌DNA旋轉酶。表19展示該等化合物在金黃色葡萄球菌DNA旋轉酶抑制分析中之抑制活性。
DNA Topo IV ATPase分析
使ATP至ADP之轉化(藉由金黃色葡萄球菌TopoIV酶)與NADH至NAD+之轉化偶合，且藉由340nm下之吸光度變化量測反應之進展。將TopoIV(64nM)與所選化合物(最終3%之DMSO)在30℃下於緩衝液中一起培育10分鐘。緩衝液由以下部分組成：100mM Tris 7.5、1.5mM MgCl2、200mM麩胺酸鉀、2.5mM磷酸烯醇丙酮酸酯、0.2mM NADH、1mM DTT、5μg/mL線性化DNA、50μg/mL BSA、30μg/mL丙酮酸激酶及10μg/mL乳酸去氫酶(LDH)。使用ATP開始反應，且在30℃下於20分鐘內在Molecular Devices SpectraMAX板讀數儀上連續監測速率。自速率對所選化合物之濃度之圖線(擬合至用於緊密結合抑制劑之莫裏森方程式(Morrison Equation))測定抑制常數Ki及IC50。
發現所選本發明化合物可抑制金黃色葡萄球菌DNA Topo IV。表20展示該等化合物在金黃色葡萄球菌DNA旋轉酶抑制分析中之抑制活
性。
水性溶解度研究
根據下列程序測定化合物23及W之水溶性。
試樣製備. 如下所述來製備每一化合物之水性試樣。將化合物稱取(20-30mg化合物)至4ml透明小瓶中，然後添加水(0.5mL)並藉由磁力攪拌器攪拌。向懸浮液中添加1.0N HCl以將pH調節至期望範圍。在室溫下攪拌96小時之後，經由0.22微米過濾器(Millipore，Ultrafree離心過濾器，Durapore PVDF，0.22μm，編號：UFC30GVNB)過濾懸浮液。收集濾液並使用pH計量測pH。將含有化合物W之濾液稀釋10倍以提供用於HPLC分析之適當濃度。含有化合物23之濾液無需稀釋。
標準溶液之製備. 根據下列程序製備每一化合物之標準溶液。將1mg至2mg每一化合物準確稱取至10mL容量瓶中且添加水(對於化合物W而言)或1：1甲醇：0.1N HCl(對於化合物23而言)以完全溶解化合物。對化合物23實施超音波處理以有助於其溶於1：1甲醇：0.1N HCl中。在所有固體皆溶解後，添加額外溶劑以將每一溶液之體積調節至10ml。充分混合所得溶液以得到每一化合物之標準溶液。然後使用溶劑將每一標準溶液稀釋2倍、10倍及100倍。
溶解度分析. 藉由HPLC分析(Agilent 1100，注入體積為10μL，波長為271nm，管柱為5μm XTerra® Phenyl，4.6×50mm，部件編號：186001144，流動相：A：於水中之0.1% TFA，於AcN中之0.1%
TFA)分析每一試樣及每一標準溶液之等分試樣。將每一標準溶液注入三次，且將每一試樣注入兩次。藉由對來自HPLC之峰面積平均值對標準溶液之濃度繪圖來獲得標準曲線(其中基於如藉由元素分析所測定之固體之總水含量來對標準之重量進行適當校正)。自來自HPLC結果之水性試樣之峰面積及標準曲線之斜率及截距來計算每一試樣的濃度。自試樣濃度與試樣稀釋因子之乘積來衍生下表21中所列示之溶解度值。
肝臟及肝S9細胞中之活體內代謝研究
在來自大鼠、狗、猴及人類之肝及腸S9部分中研究化合物W至化合物23之轉化。將化合物W以0.1μM、0.3μM、1μM、3μM、10μM、20μM、40μM、100μM、200μM、300μM在肝S9部分中培育且以1μM、3μM、10μM、20μM、100μM、300μM、500μM、1000μM在腸S9部分中培育。進行培育0、5、10、15、30、45或60分鐘。藉由LC/MS-MS量化化合物23之形成且將數據擬合至米-門二氏方程式(Michaelis Menten equation)。下表22中之數據指示，化合物W在該等肝臟及腸S9部分中快速轉化成化合物23。
小鼠結核分枝桿菌(Erdman)肺感染模型)
動物：自Jackson實驗室(Bar Harbor,ME)獲得雌性Balb/c小鼠(5-7週齡；6隻/組)且根據實驗動物管理及使用導則(Guide to the Care and Use of Experimental Animals)收納並維持於BSL3設施中。
細菌菌株及原料
自ATCC(Manassas,VA,USA)獲得結核分枝桿菌ATCC 35801(菌株Erdman)。將有機體在37℃下於旋轉振盪器上在含有10% OADC(油酸、白蛋白、右旋糖、過氧化氫酶)增菌液(BBL Microbiology Systems,Cockeysville,MD,USA)及0.05% Tween 80之改質7H10培養液(pH 6.6；去除瓊脂及孔雀綠之7H10瓊脂調配物)之20個管中生長5-10天。彙集培養物且稀釋至100 Klett單位[等效於5×107菌落形成單位(cfu)/mL](Photoelectric Colorimeter；Manostat公司，New York,NY,USA)。將培養物等分且在-70℃下冷凍。在感染當天，將培養物解凍且測定最終接種物。藉由稀釋至5×10-2且一式三份將0.1mL平鋪於補充有10% OADC增菌液之7H10瓊脂板(BBL Microbiology Systems)上來測定最終接種物大小。將板在37℃下於環境空氣中培育4週。
小鼠結核分枝桿菌(Erdman)感染模型
對於鼻內感染而言，藉由經肌內遞送泰拉瑞(telazol)(45mg/kg)/甲苯噻嗪(xylazine)(7.5mg/kg)混合劑(分別來自Lederle Parenterals,Carolina,Puerto Rico and Bayer公司，Shawnee Mission,KS,USA)使小鼠組麻醉且隨後經鼻內使用20μL體積之約102活結核分枝桿菌使其
感染。實驗之時間表如下：在第0研究日，實施鼻內感染，且然後在第24研究日，將早期對照處死以用於肺負荷測定且開始治療。在開始治療後28天(感染後52天)，將所有治療小鼠及晚期對照處死以用於肺負荷測定。
對於細菌負荷測定而言，藉由CO2窒息將小鼠處死。以無菌方式取出右肺且在密封組織均質器(IdeaWorks！ Laboratory Devices,Syracuse,NY,USA)中研磨。藉由連續稀釋且在7H10瓊脂板上滴定來測定活有機體之數量。將板在37℃下於環境空氣中培育4週，然後進行計數。
使用結核分枝桿菌(Erdman；ATCC)以1×102cfu/小鼠IN(經鼻內)攻擊Balb/c小鼠(6隻/組)。在24天之後，使單一小鼠組(早期對照(EC))安樂死且收穫肺，均質化並平鋪以量化結核分枝桿菌負荷。經由口服管飼使用10ml/kg媒劑(10% VitE-TPGS；晚期對照，LC)或使
用化合物23A(以10mg/kg、30mg/kg或100mg/kg投與，BID，28天)來治療其他經感染小鼠組。使用以100mg/kg(QD)投與之莫西沙星治療其他對照組。在28天治療之後，使各組安樂死且收穫肺，均質化並平鋪以量化結核分枝桿菌負荷。記錄每一小鼠之右肺負荷及每一小鼠組之中值且匯總於上表23a中。
結果：總而言之且如上文在表23a中所展示，化合物23A之每天兩次口服投藥在Balb/c小鼠中展現針對實驗誘導之肺結核分枝桿菌感染之活體內效能。使用30mg/kg或100mg/kg化合物23A之28天治療可較早期對照減小肺負荷。此外，與媒劑治療之對照相比，莫西沙星提供肺負荷減小。在以10mg/kg、30mg/kg及100mg/kg投與時，化合物23A較媒劑對照(晚期)顯示0.13 log、1.09 log及1.98 log減小之劑量依賴性減小。此外，30mg/kg及100mg/kg劑量之化合物23A較早期對照將細菌負荷減小0.7-1.5 log，從而表明化合物23A具有殺菌活性。100mg/kg(QD)之強力抗結核藥物莫西沙星較早期及晚期對照提供如先前所公開之肺負荷減小。該等減小類似於彼等由以100mg/kg投與之化合物23A所提供者，從而指示化合物23A針對結核分枝桿菌具有殺菌活性。
使用結核分枝桿菌(Erdman；ATCC)以1×102cfu/小鼠IN(經鼻內)攻擊Balb/c小鼠(6隻/組)。在24天之後，使單一小鼠組(早期對照(EC))安樂死且收穫肺，均質化並平鋪以量化結核分枝桿菌負荷。經由口服管飼使用10ml/kg媒劑(10% VitE-TPGS；晚期對照，LC)或使用化合物W(以10mg/kg、30mg/kg或100mg/kg投與，BID，28天)來治療其他經感染小鼠組。使用以100mg/kg(QD)投與之莫西沙星治療其他對照組。在28天治療之後，使各組安樂死且收穫肺，均質化並平鋪以量化結核分枝桿菌負荷。記錄每一小鼠之右肺負荷及每一小鼠組之中值且匯總於上表23b中。
結果：總而言之且如上文在表23b中所展示，化合物W在Balb/c小鼠中展現針對實驗誘導之結核分枝桿菌肺感染之強效活體內效能。在以30mg/kg及100mg/kg(BID)治療28天之後，與早期及時間匹配之媒劑對照相比細菌密度有所降低。在以10mg/kg、30mg/kg及100mg/kg投與時，化合物W較媒劑對照顯示0.2 log、1.36 log及2.02 log減小之劑量依賴性減小。此外，10mg/kg、30mg/kg及100mg/kg劑量(BID)之化合物W較早期對照將細菌負荷減小0.64-2.63 log，從而表明化合物W針對結核分枝桿菌具有殺菌活性。100mg/kg(QD)之強力抗結核藥物莫西沙星較早期及晚期對照提供如先前所公開之肺負荷減小。該等減小小於彼等藉由以100mg/kg投與之化合物W所提供者且類似於彼等由30mg/kg(BID)化合物W所提供者，從而指示化合物W在此分析中展現等於或優於莫西沙星之抗結核活性。
活體外藥物組合研究
為評估其他潛在2藥物組合，首先在活體外棋盤實驗(在接種有對數期生長之結核分枝桿菌H37Rv之完全7H9培養液或全血中實施)中對
該等組合進行比較。測試每一化合物之0、0.25×MIC、MIC、4×MIC及(若臨床相關)16×MIC之濃度。亦可在pH 6.0下檢驗吡嗪醯胺組合，其中其MIC為50μg/ml。對於具有可觀結果之組合而言，可在PBS中針對營養匱乏之結核分枝桿菌實施類似棋盤實驗以探究該組合針對非複製型有機體之活性。每一濃度對使用相同孔。藉由在培育0及7天之後實施之定量CFU計數來評價活性。在平鋪之前使用PBS洗滌試樣。
使用全血分析之活體外藥物組合研究
亦在全血培養分析中比較所選2藥物組合針對細胞內桿菌之活性，其中對來自健康志願者之血液接種結核分枝桿菌之等分試樣且以類似於上述形式之棋盤形式增加藥物濃度。測試每一藥物之0、0.25×MIC、MIC、4×MIC及(若臨床相關)16×MIC之藥物濃度。在培育0天及3天之後藉由以下方式估計活CFU計數：洗滌細胞，以滲透方式將其裂解，將裂解物接種至MGIT液體培養瓶中並在MGIT系統上培育培養物，其中將時間積極性結果應用至標準曲線以估計治療組與治療前及無藥物對照之log CFU變化。
使用中空纖維濾筒系統之活體外藥物組合研究
自FiberCell(Frederick,MD)購買中空纖維濾筒系統(HFS)且使用其來量測藥物組合之殺菌及滅菌活性。使用7.5 log10 CFU之對數期生長之結核分枝桿菌接種HFS之週邊腔室且在37℃及5% CO2下培育。在第0、7、14、21及28天對每一HFS之週邊腔室進行採樣且使用生理鹽水將試樣洗滌兩次以去除任何遺留藥物。將細菌培養物接種於補充有10% OADC之Middlebrook 7H10瓊脂上以列舉總桿菌群體，且接種於補充有藥物或實驗化合物之瓊脂上以測定抗性子群體。
經由電腦控制之注射幫浦將藥物及實驗化合物投與每一HFS之中央腔室中。為達成藥物動力學匹配，同時投與藥物及實驗化合物以在1h時達成異菸肼及利福平之峰濃度。在前48h期間對HFS之中央腔室採樣12次且然後量測藥物及實驗化合物濃度。
殺菌效應實驗之結果可用於設計用於量測滅菌效應之實驗。藥物動力學及統計學分析使用ADAPT 5程式，其經由最大期望演算法達成最大近似解。利用使用一階輸入及消除之單腔室模型且使用利用Bonferroni測試後校正之雙向方差分析(ANOVA)在GraphPad Prism 5.00版(GraphPad Software，CA)中比較每一時間點處來自三份HFS之細菌負荷。
活體內小鼠結核分枝桿菌(Erdman)肺感染模型
動物：自Jackson實驗室(Bar Harbor,ME)獲得雌性BALB/c小鼠(5-7週齡；6隻/組)且根據實驗動物管理及使用導則收納並維持於BSL3設施中。
細菌菌株及原料
自ATCC(Manassas,VA,USA)獲得結核分枝桿菌ATCC 35801(菌株Erdman)。將有機體在37℃下於旋轉振盪器上在含有10% OADC(油酸、白蛋白、右旋糖、過氧化氫酶)增菌液(BBL Microbiology Systems,Cockeysville,MD,USA)及0.05% Tween 80之改質7H10培養液(pH 6.6；去除瓊脂及孔雀綠之7H10瓊脂調配物)之20個管中生長5-10天。彙集培養物且稀釋至100 Klett單位[等效於5×107菌落形成單位(cfu)/mL](Photoelectric Colorimeter；Manostat公司，New York,NY,USA)。將培養物等分且在-70℃下冷凍。在感染當天，將培養物解凍且測定最終接種物。藉由稀釋至5×10-2且一式三份將0.1mL平鋪於補充有10% OADC增菌液之7H10瓊脂板(BBL Microbiology Systems)
上來測定最終接種物大小。將板在37℃下於環境空氣中培育4週。
小鼠結核分枝桿菌(Erdman)感染模型
藉由經肌內遞送泰拉瑞(45mg/kg)/甲苯噻嗪(7.5mg/kg)混合劑(分別來自Lederle Parenterals,Carolina,Puerto Rico and Bayer公司，Shawnee Mission,KS,USA)使鼻內感染小鼠組麻醉且隨後經鼻內使用20μL體積之約102活結核分枝桿菌使其感染。實驗之時間表如下：在第0天，實施鼻內感染，在第24研究日，將早期對照處死以用於肺負荷測定且開始治療。在開始治療後28天(感染後52天)，將所有治療小鼠及晚期對照處死以用於肺負荷測定。
對於細菌負荷測定而言，藉由CO2窒息將小鼠處死。以無菌方式取出右肺且在密封組織均質器(IdeaWorks！ Laboratory Devices,Syracuse,NY,USA)中研磨。藉由連續稀釋且在7H10瓊脂板上滴定來測定活有機體之數量。將板在37℃下於環境空氣中培育4週，然後進行計數。
用於三化合物組合研究之組：
早期對照
晚期對照
25mg/kg TMC-207+150mg/kg吡嗪醯胺+10mg/kg利福噴汀(Rifapentine)
25mg/kg TMC-207+100mg/kg VRT-1064001+150mg/kg吡嗪醯胺
25mg/kg TMC-207+100mg/kg莫西沙星+150mg/kg吡嗪醯胺
100mg/kg化合物W+10mg/kg利福噴汀+150mg/kg吡嗪醯胺
100mg/kg莫西沙星+10mg/kg利福噴汀+150mg/kg吡嗪醯胺
100mg/kg化合物W+100mg/kg利奈唑胺+150mg/kg吡嗪醯胺
100mg/kg化合物W+20mg/kg氯法齊明(clofazimine)+150mg/kg吡嗪醯胺
100mg/kg化合物W+100mg/kg莫西沙星+150mg/kg吡嗪醯胺
調配物製備：
3號組：將TMC-207調配於20%羥丙基-B-環糊精中並在上午進行治療。在下午，在一個管中合併小鼠組之所有其他化合物(在投藥之間至少2hr)且藉由首先添加50%聚乙二醇直至溶解且然後添加50% ddH2O進行溶解。
使用結核分枝桿菌(Erdman；ATCC)以1×102cfu/小鼠之劑量經鼻內(IN)攻擊BALB/c小鼠(6隻/組)。在24天之後，使單一小鼠組(早期對照(EC))安樂死且收穫肺，均質化並平鋪以量化結核分枝桿菌負荷。在28天內以10mg/kg、30mg/kg或100mg/kg(BID)投與化合物。在28天治療之後，使各組安樂死且收穫肺，均質化並平鋪以量化結核分枝桿菌負荷。
Combinations of antibiotics and non-antibiotic drugs enhance antimicrobial efficacy. Ejim L, Farha MA, Falconer SB, Wildenhain J, Coombes BK, Tyers M, Brown ED, Wright GD. Nat Chem Biol. 2011年6月；7(6)：348-50。
Selection of a moxifloxacin dose that suppresses drug resistance in Mycobacterium tuberculosis, by use of an in vitro pharmacodynamic infection model and mathematical modeling. Gumbo T, Louie A, Deziel MR, Parsons LM, Salfinger M, Drusano GL. J Infect Dis.2004年11月1日；190(9)：1642-51。
Pharmacokinetics and whole-blood bactericidal activity against Mycobacterium tuberculosis of single doses of PNU-100480 in healthy volunteers. Wallis RS, Jakubiec WM, Kumar V, Silvia AM, Paige D, Dimitrova D, Li X, Ladutko L, Campbell S, Friedland G, Mitton-Fry M,
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先導化合物在小鼠中之抗結核活性之評估
階段1-針對小鼠中之確立TB評估作為單一療法之先導化合物
方法
實驗方案呈現於表24中。使用約100 CFU之毒性結核分枝桿菌H37Rv對BALB/c小鼠實施感染以在開始治療5週後(D0)於肺中產生具有約106個結核分枝桿菌有機體之穩定感染。在適當媒劑中製備藥物。除非需要皮下注射，否則每天(每週5天)藉由食管管飼投與治療劑。在治療4週之後，獲得肺CFU計數結果。一式兩份在富集OADC之7H11瓊脂培養基上對肺試樣實施定量培養。使用單向ANOVA利用鄧奈特後測試(Dunnett’s post-test)(GraphPad Prism 4)比較肺CFU計數之組平均差異以調節多個對比。
治療組闡釋
未治療：此係陰性對照組。分別在感染結核分枝桿菌次日(D-34)及在治療開始之日(D0)將5隻小鼠處死以測定植入桿菌之數量及自D-35至D0之繁殖程度。將其他小鼠處死並保持4週以用於天然感染史之微生物表徵。
異菸肼(INH)：此對照組中之小鼠接受已知對活躍繁殖有機體具有強殺菌活性但對非活躍繁殖有機體具有減小活性之此一線藥物。
利福平(RIF)：此對照組中之小鼠接受已知對非活躍繁殖有機體具有強殺菌活性之此一線藥物。
測試化合物A(A)：此組中之小鼠以3個劑量中之一者接受第一式(I)化合物(「A」)。
測試化合物B(B)：此組中之小鼠以3個劑量中之一者接受第二式(I)化合物(「B」)。
實驗亦包含PK研究以測定在第2治療週期間感染小鼠中每一測試化合物及劑量之24小時血清及肺PK特徵。根據表25中之方案處死小鼠，其中在第2治療週期間於週三或週四投與劑量。對於每一藥物及劑量而言，在投與藥物之前及之後之指示時間點處死三隻小鼠。在處死時，利用異氟烷使用點滴法將小鼠麻醉，且藉由心臟穿刺進行放血。收穫血清且在-80℃下冷凍。收穫右肺，充分均質化且在-80℃下冷凍。將試樣與乙腈混合，然後傳送至Vertex中，其中測定化合物A及B之濃度。
為實施兩種藥物之所有3種劑量之血清及肺PK研究，總共需要108隻小鼠。
階段2-與現有TB藥物之組合中之化合物活性之評估
1)鑑別用於測試化合物之最佳配對藥物之實驗
首先在2個活體外模型中評估化合物A及/或B與現有TB藥物之相互作用以獲知使用3藥物及/或4藥物組合之長期組合療法研究之設計，該等長期組合療法研究利用復發率作為穩定癒合之量度且由此促進了有限資源之最有效使用。
方法
活體外棋盤分析
首先在活體外棋盤實驗(在接種有對數期生長結核分枝桿菌H37Rv之完全7H9培養液或全血中實施)中對潛在2藥物組合進行比較。測試每一藥物之0、0.25×MIC、MIC、4×MIC及(若臨床相關)16×MIC之藥物濃度。在正常pH下評估PZA，其中其針對結核分枝桿菌H37Rv之MIC為250μg/ml。其亦可在pH 6.0下進行檢驗，其中其MIC為50μg/ml。對於具有可觀結果之組合而言，可在PBS中針對營養匱乏之結核分枝桿菌實施類似棋盤實驗以探究該組合針對非複製型有機體之活性。
用於棋盤實驗之試樣實驗方案呈現於表26中。每一濃度對使用相同孔。藉由在培育0及7天之後實施之定量CFU計數來評價活性。在平鋪之前使用PBS洗滌試樣。
活體外全血分析
在全血培養分析中比較所選2藥物組合針對細胞內桿菌之活性，其中對來自健康志願者之血液接種結核分枝桿菌之等分試樣且以類似於上述形式之棋盤形式增加藥物濃度。測試每一藥物之0、0.25×MIC、MIC、4×MIC及(若臨床相關)16×MIC之藥物濃度，如表26中所示。在培育0天及3天之後藉由以下方式估計活CFU計數：洗滌細胞，以滲透方式將其裂解，將裂解物接種至MGIT液體培養瓶中並在MGIT系統上培育培養物，其中將時間積極性結果應用至標準曲線以
估計治療組與治療前及無藥物對照之log CFU變化。
用於擬測試藥物之原理.
異菸肼(INH)：已知對活躍繁殖有機體具有強殺菌活性但對非活躍繁殖有機體具有減小活性之一線藥物。
利福平(RIF)：已知對活躍繁殖有機體具有中等活性但對非活躍繁殖有機體具有強殺菌活性(滅菌活性)之一線藥物。
吡嗪醯胺(PZA)：已知對活體外結核分枝桿菌具有pH依賴性活性但在小鼠中(可能)對活化巨噬細胞內部之結核分枝桿菌具有顯著滅菌活性之一線藥物。
莫西沙星(MXF)：已知對活躍繁殖有機體具有強殺菌活性但對非活躍繁殖有機體具有減小活性之主要二線藥物。在臨床試驗中研究MXF以評估其是否屬於一線TB藥物。
利奈唑胺(LZD)：常用於補救療法中以用於頑抗性藥物抗性TB之二線藥物。LZD亦可在臨床研發中用作新噁唑啶酮之替代者。
化合物A(A)：Vertex測試化合物A。
化合物B(B)：Vertex測試化合物B。
2)評估包含式(I)之測試化合物之新穎組合之滅菌活性的實驗.
當前，用於量測小鼠模型中方案之滅菌活性之黃金標準係評價
在中止療法之後的復發。使用可用方案作為標準對比，該等實驗需要7-10個月完成，此乃因需要3個月之無治療隨訪期以測定發生培養陽性復發之小鼠比例。因該等實驗之時間及成本消耗性質，必須儘可能利用最有效研究設計。藉由確立各種2藥物結構單元在上述短期感染模型中之相對活性，可在1或2個基於復發之研究中實施最可觀方案以對該等方案之活性與標準一線方案之活性及/或更有效實驗方案之活性進行比較。
試樣實驗方案呈現於表26a中。在此實例中，檢驗將測試化合物A添加至一線方案中或使用其替代INH之效應，同樣在包括現有藥物之理想化二線方案中使用測試化合物B替代乙胺丁醇(ethambutol)或阿米卡星。在每一情形下，在減小持續時間之治療之後縮短所論述方案以顯示納入測試化合物是否可具有治療縮短效應。主要端點係在中止療法之後3個月具有陽性培養(亦即復發)之小鼠之比例。在第14天藉由氣溶膠途徑使用大約4 log10 CFU對小鼠實施感染。將感染培育14天，然後將小鼠隨機分配至所指示治療組且開始治療。如上文所闡述實施指示方案。藉由單向ANOVA利用邦弗朗尼後測試(Bonferroni’s post-test)比較組平均肺CFU計數以調節多個對比。在完成各種治療持續時間之後且在處死用於復發測定之前，將15隻小鼠之其他組保持3個月。將整個肺均質物平鋪於7H11瓊脂上。使用費雪爾正確性測試(Fisher’s Exact test)同時針對多個校正進行調節來比較具有培養陽性復發之小鼠之比例。
治療組闡釋
2RHZ/3RH：一線方案對照，其由2個月之RIF、INH及PZA以及隨後3個月之RIF及INH組成。
2RHZA/3RHA：將Vertex測試化合物A添加至一線方案中之測試方案。
2RAZE/3RA：使用測試化合物A替代一線方案中之INH之測試方案。
2MEZAmk/4ME：二線方案對照，其由2個月之MXF、乙胺丁醇、PZA及阿米卡星以及隨後4個月之MXF及乙胺丁醇組成。
2MEZAmk/4ME：使用Vertex測試化合物B替代二線方案中之乙胺丁醇之測試方案。
2MEZAmk/4ME：使用Vertex測試化合物B替代二線方案中之阿米卡星之測試方案。
液體培養基中之敏感性測試
藉由敏感性測試在液體培養基中測試本發明化合物之抗微生物
活性。在指導該等實踐之最新CLSI文件之導則：「M07-A8 Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria that Grow Aerobically；認可標準--第8版(2009)」下實施該等分析。其他公開案(例如「Antibiotics in Laboratory Medicine」(由V.Lorian,Publishers Williams及Wilkins編輯，1996))提供實驗室抗生素測試中之基本實踐技術。所用具體方案如下：
1號方案：使用微量稀釋培養液方法之化合物之旋轉酶MIC測定
材料：
圓底96孔微量滴定板(Costar 3788)
Mueller Hinton II瓊脂板(MHII；BBL預混合物)
Mueller Hinton II液體培養液(MHII；BBL預混合物)
BBL Prompt接種系統(Fisher B26306)
測試讀數鏡(Fisher)
帶有經劃線用於單一菌落之細菌的瓊脂板，新製
無菌DMSO
人類血清(U.S.Biologicals S1010-51)
裂解馬血(Quad Five 270-100)
刃天青0.01%
斯普拉-道來氏大鼠血清(U.S.Biologicals 1011-90B或Valley BioMedical AS3061SD)
彙集小鼠血清(Valley BioMedical AS3054)
菌株(培養基、培養液及瓊脂)：
1．金黃色葡萄球菌ATCC編號：29213
a．MHII
b．MHII+50%人類血清
c．MHII+50%大鼠血清
d．MHII+50%小鼠血清
2．金黃色葡萄球菌ATCC編號：29213 GyrB T173I(MHII)
3．金黃色葡萄球菌，JMI收集菌株；參見表26b(MHII)
4．糞腸球菌ATCC編號：29212(MHII+3%裂解馬血)
5．屎腸球菌ATCC編號：49624(MHII+3%裂解馬血)
6．肺炎鏈球菌ATCC編號：10015(MHII+3%裂解馬血)
接種物製備(對於除金黃色葡萄球菌+50%血清外之所有菌株而言)：
1．使用BBL Prompt套組，自如上文所指示生長於適當瓊脂培養基上之培養物挑選出5個大的或10個小的充分分離之菌落且使用1mL提供於套組中之無菌鹽水接種。
2．將孔渦旋約30s以提供約108個細胞/mL之懸浮液。可藉由平鋪此懸浮液之稀釋液來證實實際密度。
3．對於每一測試化合物板，藉由將0.15mL細胞轉移至15mL(約106個細胞/mL)無菌培養液中(或參見下文)來以1/100稀釋懸浮液，然後打漩以混合。若測試1個板以上之化合物(>8種化合物)，則相應地增加體積。
a．對於糞腸球菌、屎腸球菌及肺炎鏈球菌而言：使用14.1mL MHII+0.9mL裂解馬血。
4．使用50μl細胞(約5×104個細胞)接種每一含有50μl稀釋於培養液中之藥物之微量滴定孔(參見下文)。
藥物稀釋、接種、MIC測定：
1.以12.8mg/mL濃度製備所有藥物/化合物原料(通常存於100% DMSO中)。
2.將藥物/化合物原料在50μL DMSO中稀釋至200×期望最終濃度。若MIC之起始濃度為8μg/mL最終濃度，則需要6.25μL原料+43.75μL DMSO。將每一200×原料置於新96孔微量滴定板之第1行之
單獨列中。
3.向含有200×化合物原料之微量滴定板之所有列之第2-12行中添加25μL DMSO且自第1行至第11行以25μL連續稀釋，在每一行之後更換尖端。亦即25μL化合物+25μL DMSO=2×稀釋。在系列結束時，將「無化合物」DMSO孔用作對照。
4.對於每一測試菌株(除金黃色葡萄球菌+50%人類血清外)而言，使用Matrix移液器製備兩個具有50μL MHII培養液之微量滴定板。
5.將0.5μL每一稀釋液轉移(使用Matrix自動移液器)至50μL培養基/微量滴定孔中，然後添加50μl細胞。在以1/200稀釋至培養基+細胞中之後，化合物之通常起始濃度為8μg/mL-在穿過微量滴定板之列之2×個步驟中化合物濃度發生降低。重複測定所有MIC。
6.使用50μl經稀釋細胞懸浮液(參見上文)將所有孔接種至100μl之最終體積。
7.在添加接種物之後，使用手動式多通道移液器充分混合每一孔；在同一微量滴定板中自低藥物濃度至高藥物濃度使用相同尖端。
8.將板在37℃下培育至少18小時。
9.在18小時之後使用測試讀數鏡觀測板且記錄MIC作為觀察不到生長之最低藥物濃度(孔中之光學透明度)。
金黃色葡萄球菌+50%人類血清、金黃色葡萄球菌+50%大鼠血清或金黃色葡萄球菌+50%小鼠血清之製備.
1.藉由組合15mL MHII+15mL人類血清(總共30mL)來製備50%血清培養基。在測試1個以上之化合物板時，以30mL增量增加體積。
2.使用如上文所闡述金黃色葡萄球菌ATCC編號：29213之相同BBL Prompt接種物，藉由將0.15mL細胞轉移至30mL(約5×105個細
胞/mL)上文所製備50%人類血清培養基中來以1/200進行稀釋且打漩以混合。
3.使用100μL存於50%血清培養基中之細胞填充期望數量微量滴定板之所有測試孔。
4.將0.5μL每一化合物稀釋液轉移(使用Matrix自動移液器)至100μL細胞/培養基中。在以1/200稀釋至培養基+細胞中之後，化合物之通常起始濃度為8μg/mL-在穿過微量滴定板之列之2×個步驟中化合物濃度發生降低。重複測定所有MIC。
5.使用手動式多通道移液器充分混合每一孔；在同一微量滴定板中自低藥物濃度至高藥物濃度使用相同尖端。
6.將板在37℃下培育至少18小時。在培育之後，向每一孔中添加25μL 0.01%刃天青且繼續在37℃下再培育至少1小時或直至刃天青顏色發生變化為止。
7.使用測試讀數鏡觀測板且記錄MIC。在使用刃天青時，在無生長孔中染料顏色自暗藍色變為亮粉紅色。變為粉紅色染料之最低藥物濃度係MIC。
方案2：使用微量稀釋培養液方法之針對革蘭氏陰性細菌之化合物之旋轉酶MIC測定
材料：
圓底96孔微量滴定板(Costar 3788)
Mueller Hinton II瓊脂板(MHII；BBL預混合物)
Mueller Hinton II液體培養液(MHII；BBL預混合物)
BBL Prompt接種系統(Fisher b26306)
測試讀數鏡(Fisher)
帶有經劃線用於單一菌落之細菌的瓊脂板，新製
無菌DMSO
菌株(用於所有菌株之培養基；培養液及瓊脂)：
1.大腸桿菌AG100 WT
2.大腸桿菌AG100 tolC
3.流感嗜血桿菌(Rd1 KW20)ATCC 51907
4.流感嗜血桿菌Rd0894(AcrA-)
接種物製備：
1.使用BBL Prompt套組，自生長於瓊脂培養基上之培養物挑選出5個大的或10個小的充分分離之菌落且使用1mL提供於套組中之無菌鹽水接種。
2.將孔渦旋約30s以得到約108個細胞/mL之懸浮液。可藉由平鋪此懸浮液之稀釋液來證實實際密度。
3.對於每一測試化合物板，藉由將0.15mL細胞轉移至15mL(約106個細胞/mL)無菌培養液中(參見下文)來以1/100稀釋懸浮液，打漩以混合。若測試1個板以上之化合物(>8種化合物)，則相應地增加體積。
4.使用50μl細胞(約5×104個細胞)接種每一含有50μl稀釋於培養液中之藥物之微量滴定孔(參見下文)。
藥物稀釋、接種、MIC測定：
1.以12.8mg/mL濃度製備所有藥物/化合物原料(通常存於100% DMSO中)。
2.將藥物/化合物原料在50μL DMSO中稀釋至200×期望最終濃度。若MIC之起始濃度為8μg/mL最終濃度，則需要6.25μL原料+43.75μL DMSO。將每一200×原料置於新96孔微量滴定板之第1行之單獨列中。
3.向含有200×化合物原料之微量滴定板之所有列之第2-12行中添加25μL DMSO且自第1行至第11行以25μL連續稀釋，在每一行之
後更換尖端。亦即25μL化合物+25μL DMSO=2×稀釋。在系列結束時，將「無化合物」DMSO孔用作對照。
4.對於所測試之每一菌株而言，利用50μL MHII培養液使用Matrix移液器製備兩個微量滴定板。
5.將0.5μL每一稀釋液轉移(使用Matrix自動移液器)至50μL培養基/微量滴定孔中，然後添加50μl細胞。在以1/200稀釋至培養基+細胞中之後，化合物之通常起始濃度為8μg/mL-在穿過微量滴定板之列之2×個步驟中化合物濃度發生降低。重複測定所有MIC。
6.使用50μl經稀釋細胞懸浮液(參見上文)將所有孔接種至100μl之最終體積。
7.在添加接種物之後，使用手動式多通道移液器充分混合每一孔；在同一微量滴定板中自低藥物濃度至高藥物濃度使用相同尖端。
8.將板在37℃下培育至少18小時。
9.在18小時之後使用測試讀數鏡觀測板且記錄MIC作為觀察不到生長之最低藥物濃度(孔中之光學透明度)。
MIC測定：
在適當培育時間之後檢驗測試板，且在與陽性對照板上之生長狀態相比測試板上之生長狀態發生明顯減小之濃度下讀取MIC端點。
酶學研究
在下文所闡述之實驗中測定所選本發明化合物之酶抑制活性：
DNA旋轉酶ATPase分析
藉由使ADP之產生(經由丙酮酸激酶/乳酸去氫酶)與NADH之氧化偶合來量測金黃色葡萄球菌DNA旋轉酶之ATP水解活性。先前已闡述此方法(Tamura及Gellert,1990,J.Biol.Chem.,265,21342)。
在30℃下於含有100mM TRIS pH 7.6、1.5mM MgCl2、150mM KCl之緩衝溶液中實施ATPase分析。偶合系統含有(最終濃度)2.5mM磷酸烯醇-丙酮酸酯、200μM菸醯胺腺嘌呤二核苷酸(NADH)、1mM DTT、30ug/ml丙酮酸激酶及10ug/ml乳酸去氫酶。添加酶(90nM之最終濃度)及所選化合物之DMSO溶液(3%之最終濃度)。將反應混合物在30℃下培育10分鐘。藉由添加ATP至最終濃度為0.9mM來開始反應，且在340奈米下於10分鐘過程中監測NADH之消失速率。自速率對濃度特徵曲線測定Ki值。
發現所選本發明化合物可抑制金黃色葡萄球菌及大腸桿菌DNA旋轉酶。表27a展示該等化合物在金黃色葡萄球菌DNA旋轉酶抑制分
析中之抑制活性，且表27b展示該等化合物在大腸桿菌DNA旋轉酶抑制分析中之抑制活性。
DNA Topo IV ATPase分析
使ATP至ADP之轉化(藉由金黃色葡萄球菌TopoIV酶)與NADH至NAD+之轉化偶合，且藉由340nm下之吸光度變化量測反應之進展。將TopoIV(64nM)與所選化合物(最終3%之DMSO)在30℃下於緩衝液中一起培育10分鐘。緩衝液由以下部分組成：100mM Tris 7.5、1.5mM MgCl2、200mM麩胺酸鉀、2.5mM磷酸烯醇丙酮酸酯、0.2mM NADH、1mM DTT、5μg/mL線性化DNA、50μg/mL BSA、30μg/mL丙酮酸激酶及10μg/mL乳酸去氫酶(LDH)。使用ATP開始反應，且在30℃下於20分鐘內在Molecular Devices SpectraMAX板讀數儀上連續監測速率。自速率對所選化合物之濃度之繪圖(擬合至用於緊密結合抑制劑之莫裏森方程式)測定抑制常數Ki。
發現所選本發明化合物可抑制金黃色葡萄球菌DNA Topo IV。表27c展示該等化合物在金黃色葡萄球菌DNA旋轉酶抑制分析中之抑制活性。
表27c. 金黃色葡萄球菌DNA Topo IV之抑制
如彼等熟習此項技術者所明瞭，可對本文所闡述之實施例作出許多修改及改變，此並不背離本發明範圍。本文所闡述之具體實施例僅藉由實例方式提供。
Claims (26)
- 一種式(I)之固體化合物，
- 如請求項1之固體化合物，其中該固體係游離形式A。
- 如請求項2之固體化合物，其中該游離形式A之特徵在於在使用Cu Kα輻射量測時及自約5°至約38°2θ收集X射線粉末繞射圖案(XPRD)時，該XPRD包括至少三個選自由以下組成之群之近似峰位置(°2θ±0.2°)：7.4、7.8、8.4、14.0、14.8、16.8、19.2、20.5、21.7、24.0及26.7。
- 如請求項2之固體化合物，其中該游離形式A之特徵在於在使用Cu Kα輻射量測時及在自約5°至約38°2θ收集X射線粉末繞射圖案(XPRD)時，該XPRD包括至少三個選自由以下組成之群之近似峰位置(°2θ±0.2°)：7.4、7.8、8.4、16.8、19.2、21.7及24.0。
- 如請求項2之固體化合物，其中該游離形式A之特徵在於如使用Cu Kα輻射所量測之實質上類似於圖1之X射線粉末繞射圖案。
- 如請求項2至5中任一項之固體化合物，其中該固體游離形式A之特徵進一步在於如藉由差示掃描熱量測定所量測之起始溫度為 約190.4℃之吸熱峰，其中以約10℃/分鐘掃描溫度。
- 一種製備如請求項1至5中任一項之式(I)化合物之游離形式A之方法，其包括使該式(I)化合物自酸性水溶液中沈澱。
- 如請求項1之固體化合物，其中該固體係游離形式B。
- 如請求項8之固體化合物，其中該游離形式B之特徵在於在使用Cu Kα輻射量測時及在自約5°至約38°2θ收集X射線粉末繞射圖案(XPRD)時，該XPRD包括至少三個選自由以下組成之群之近似峰位置(°2θ±0.2°)：7.5、8.4、13.9、14.9、15.9及23.5。
- 如請求項8之固體化合物，其中該游離形式B之特徵在於如使用Cu Kα輻射所量測之實質上類似於圖5之X射線粉末繞射圖案。
- 如請求項8至10中任一項之固體化合物，其中該固體游離形式B之特徵進一步在於如藉由差示掃描熱量測定所量測之起始溫度為約190.1℃之吸熱峰，其中以約10℃/分鐘掃描溫度。
- 如請求項1之固體化合物，其中該固體係游離形式C。
- 如請求項12之固體化合物，其中該游離形式C之特徵在於在使用Cu Kα輻射量測時及在自約5°至約38°2θ收集X射線粉末繞射圖案(XPRD)時，該XPRD包括至少三個選自由以下組成之群之近似峰位置(°2θ±0.2°)：7.3、9.2、13.7、14.4及18.4。
- 一種式(IA)之鈉鹽，
- 如請求項14之鈉鹽，其呈固體形式。
- 如請求項14之鈉鹽，其中該鹽係鈉鹽形式X。
- 如請求項16之鈉鹽，其中該鈉鹽係固體化合物且其中該形式X之特徵在於在使用Cu Kα輻射量測時及在自約5°至約38°2θ收集X射線粉末繞射圖案(XPRD)時，該XPRD包括至少三個選自由以下組成之群之近似峰位置(°2θ±0.2°)：6.3、7.2、10.7、12.3、12.7、14.6、16.9、18.1、18.8、19.0、19.69、24.3、24.9及27.3。
- 如請求項16之鈉鹽，其中該固體形式X之特徵在於在使用Cu Kα輻射量測時及在自約5°至約38°2θ收集X射線粉末繞射圖案(XPRD)時，該XPRD包括至少三個選自由以下組成之群之近似峰位置(°2θ±0.2°)：7.2、10.7、12.3、12.7、18.1及24.9。
- 如請求項16之鈉鹽，其中該固體形式X之特徵在於在使用Cu Kα輻射量測時及在自約5°至約38°2θ收集X射線粉末繞射圖案(XPRD)時，該XPRD包括至少三個選自由以下組成之群之近似峰位置(°2θ±0.2°)：7.2、10.7、12.3、12.7及24.9。
- 如請求項16至19中任一項之鈉鹽，其特徵在於如使用Cu Kα輻射所量測之實質上類似於圖11之X射線粉末繞射圖案。
- 一種醫藥組合物，其包括如請求項1、3、9、13或17之化合物及醫藥上可接受之載劑、佐劑或媒劑。
- 一種降低或抑制生物試樣中之細菌之細菌數量之方法，該等細菌係肺炎鏈球菌(Streptococcus pneumoniae)、表皮葡萄球菌(Staphylococcus epidermidis)、糞腸球菌(Enterococcus faecalis)、金黃色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、難辨梭菌(Clostridium difficile)、黏膜炎莫拉菌(Moraxella catarrhalis)、淋病奈瑟球菌(Neisseria gonorrhoeae)、腦膜炎奈瑟球菌(Neisseria meningitidis)、禽型複合分枝桿菌(Mycobacterium avium complex)、結核分枝桿菌(Mycobacterium tuberculosis)、膿腫分枝桿菌(Mycobacterium abscessus)、堪薩斯分枝桿菌(Mycobacterium kansasii)、潰瘍分枝桿菌(Mycobacterium ulcerans)、肺炎披衣菌(Chlamydophila pneumoniae)、沙眼披衣菌(Chlamydia trachomatis)、流感嗜血桿菌(Haemophilus influenzae)、釀膿鏈球菌(Streptococcus pyogenes)或β-溶血性鏈球菌(β-haemolytic streptococci)，該方法包括使該生物試樣與如請求項21之組合物或如請求項1、3、9、13或17之化合物接觸。
- 一種如請求項21之組合物或如請求項1、3、9、13或17之化合物之用途，其用以製造用於控制、治療患者之院內或非院內細菌感染或降低其發展、嚴重性或效應之醫藥。
- 如請求項23之用途，其中該細菌感染之特徵在於存在以下中之一或多者：肺炎鏈球菌、表皮葡萄球菌、糞腸球菌、金黃色葡萄球菌、難辨梭菌、黏膜炎莫拉菌、淋病奈瑟球菌、腦膜炎奈瑟球菌、禽型複合分枝桿菌、結核分枝桿菌、膿腫分枝桿菌、堪薩斯分枝桿菌、潰瘍分枝桿菌、肺炎披衣菌、沙眼披衣菌、流感嗜血桿菌、釀膿鏈球菌或β-溶血性鏈球菌。
- 如請求項24之用途，其中該細菌感染係選自下列中之一或多者：上呼吸道感染、下呼吸道感染、耳部感染、胸膜肺及枝氣管感染、複雜性泌尿道感染、非複雜性泌尿道感染、腹內感染、心血管感染、血流感染、敗血病、菌血症、CNS感染、皮膚及軟組織感染、GI感染、骨及關節感染、生殖器感染、眼部感染、或肉芽腫感染、非複雜性皮膚及皮膚結構感染(uSSSI)、複雜性皮膚及皮膚結構感染(cSSSI)、導管感染、咽炎、鼻竇炎、外耳炎、中耳炎、枝氣管炎、膿胸、肺炎、社區感染型細菌性 肺炎(CABP)、醫院感染型肺炎(HAP)、醫院感染型細菌性肺炎、呼吸器相關性肺炎(VAP)、糖尿病足感染、萬古黴素(vancomycin)抗性腸球菌感染、膀胱炎及腎盂腎炎、腎結石、前列腺炎、腹膜炎、複雜性腹內感染(cIAI)及其他腹內感染、透析相關性腹膜炎、內臟膿腫、心內膜炎、心肌炎、心包炎、輸血相關性敗血病、腦膜炎、腦炎、腦膿腫、骨髓炎、關節炎、生殖器潰瘍、尿道炎、陰道炎、子宮頸炎、齒齦炎、結膜炎、角膜炎、眼內炎、囊性纖維化患者之感染或發熱性嗜中性白血球過低患者之感染。
- 如請求項25之用途，其中該細菌感染係選自下列中之一或多者：社區感染型細菌性肺炎(CABP)、醫院感染型肺炎(HAP)、醫院感染型細菌性肺炎、呼吸器相關性肺炎(VAP)、菌血症、糖尿病足感染、導管感染、非複雜性皮膚及皮膚結構感染(uSSSI)、複雜性皮膚及皮膚結構感染(cSSSI)、萬古黴素抗性腸球菌感染或骨髓炎。
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