TW201309282A - 一種用於加速酒精代謝及用於降低酒精誘導的疾病的風險的組合物 - Google Patents

Abstract

本發明關於包含維生素C、L-麩醯胺酸和/或L-谷氨酸、L-半胱氨酸和/或L-胱氨酸、核黃素、琥珀酸、富馬酸、輔酶Q10、菸鹼酸和碳酸氫鹽、磷酸鹽或任何其他緩衝體系的液體組合物，特別地分別作為食品組合物、飲食或食品補充劑、和藥物組合物使用。本發明進一步關於在治療和/或預防神經病、神經變性性疾病，包括遲發性阿茲海默症、腫瘤轉移和癌症，特別是胰腺、食管、口咽喉、肝、結腸直腸、肺和/或乳腺癌中使用的依照本發明的組合物。

Description

一種用於加速酒精代謝及用於降低酒精誘導的疾病的 風險的組合物

本發明關於包含維生素C、L-麩醯胺酸和/或L-谷氨 酸、L-半胱氨酸和/或L-胱氨酸、核黃素、琥珀酸、富馬酸、輔酶Q10、菸鹼酸和碳酸氫鹽、磷酸鹽或任何其他緩衝體系的液體組合物，特別地分別作為食品組合物、飲食或食品補充劑、和藥物組合物使用。本發明進一步關於在治療和/或預防神經病、神經變性性疾病，包括遲發性阿茲海默症(late-onset Alzheimer’s disease)、腫瘤轉移和癌症，特別是胰腺、食管、口咽喉(oropharyngolaryngeal)、肝、結腸直腸、肺和/或乳腺癌中使用的依照本發明的組合物。

特別地，本發明解決了在大多數非高加索人型遺傳結構的人中可能出現的快速酒精降解，即酒精代謝後的乙醛積累的問題。

假設飲用酒精飲料與升高的神經病疾病風險有關。乙醇誘導對腦和神經系統的許多影響，這導致行為、運動協調的變化和(在一些極端情況中)腦損傷。特別地，通常在酗酒患者中觀察到外周神經多神經病。酒精效應的一個可能的介導物是乙醛，即一種高毒性的乙醇代謝物。乙醛是具有氧化活性的高反應性分子，並且具有細胞毒性效應，而且修飾細胞中的蛋白質，導致其功能障礙。

還假設飲用酒精飲料與升高的神經變性性疾病風險有關。預期這些疾病是由神經元細胞中的包含體沉積，和最終的細胞消失所引起的。據報導氧化應激和後續由氧化劑諸如活性氧類物質引起的脂質過氧化在神經變性性疾病， 包括阿茲海默症、帕金森氏病、和腦缺血的發病機制中發揮重要的作用。如此，認為乙醛是幾種酒精誘導的神經元變化的原因。還懷疑乙醛在酒精相關癌症形成中發揮樞要的作用，這是由於在實驗室動物中其確定的DNA損傷效應(單鏈和雙鏈斷裂)和致癌力。

還假設飲用酒精飲料與某些種類的癌症，包括胰腺、肝、結腸直腸、肺、乳腺、食管和口咽喉癌的風險升高有關。認為酒精消費與食管和口咽喉癌的風險升高的聯繫從流行病學研究看至少在暗指上是明顯的，所述流行病學研究指示酒精自身和/或其代謝物具有致癌效力。

此外，女性飲酒者中的雌激素水平升高似乎是乳腺癌形成的一項重要機制。雌激素增加的一種可能的機制是飲酒後過度生成的乙酸被轉化成類固醇。對於酒精誘導的乳腺癌而言乙醛可能存在的作用似乎是顯而易見的。

最近的文章(Lancet Oncol 7：149-156,2006)討論了酒精消費與結腸直腸癌和肺癌風險間的關係。

喝入身體中的乙醇通過其氧化(主要在肝中)而被消除。首先，通過醇脫氫酶(ADH)將乙醇(CH₃CH₂OH)代謝為乙醛(CH₃CHO)，然後通過醛脫氫酶(ALDH)，主要通過肝醛脫氫酶2(ALDH2)將乙醛(CH₃CHO)進一步代謝為乙酸(CH₃COOH)。

CH₃CH₂OH+NAD → CH₃CHO+NADH+H⁺

CH₃CHO+NAD+H₂O → CH₃COOH+NADH+H⁺

酒精代謝期間生成的大部分乙醛被ALDH2，即低Km ALDH迅速消除。存在著ALDH的多態同種型(polymorphic isoform)和2類ALDH(ALDH2)，其具有最低的親和力常數(Km)，是乙醛氧化的一種最重要的酶。突變體等位基因ALDH2*2在活性ALDH2*1基因的外顯子12中具有單一點突變(G→A)。此突變導致賴氨酸(Lys)對氨基酸第487位谷氨酸(Glu)的取代。如此，ALDH2*2編碼無催化活性的亞基，並且以顯性失活方式起作用。與那些具有正常的純合ALDH2*1/2*1基因型的個體相比，具有雜合ALDH2*1/2*2基因型的個體應當僅具有6%活性。ALDH2*2等位基因的分佈隨種族而變化：它在東亞是普遍的，但是尚未在高加索人和非洲人(其具有活性ALDH2*1等位基因)中找到。40-50%東亞人具有無活性的ALDH2*2等位基因。在飲用少量乙醇(0.1g/kg體重)後ALDH2*1/2*2雜合子和ALDH2*2/2*2純合子的血液乙醛濃度的平均峰值分別是飲用中等量的乙醇(0.8g/kg體重)後在ALDH2*1/2*1純合子中得到的平均峰值的5倍和18倍。唾液中的乙醛量在給予酒精的ALDH2*1/2*2雜合子中是升高的，並且其水平在活性ALDH2*1/2*1純合子的酒精氧化被ALDH抑制劑4-甲基吡唑(methylpyrazol)抑制時下降。因此，乙醛氧化在具有ALDH2*2等位基因的個體中明顯受到損害。

ALDH2活性的缺乏與癌症風險升高有關，並且因此，認為乙醛是致癌原。實際上，乙醛可以損害培養肝細胞，並且導致繼發性超增殖(hyper proliferation)。

看起來同樣明顯的是，ALDH2缺乏與多神經病和遲發 性阿茲海默症的風險升高有關。此外，感覺傳導時間在具有低活性(hypoactive)ALDH2*2等位基因的日本酗酒患者中比在活性ALDH2*1/2*1純合子中顯著更長，指示前者的外周神經元的功能障礙。實驗神經元細胞系統(其中ALDH是遺傳失活的)對於外源添加的醛代謝物變得高度脆弱，指示由乙醛引起的氧化應激相當大地損害神經元細胞。這些結果共同提示了，由乙醛誘導的氧化應激可以損傷粒腺體能量生成，並且修飾神經元細胞中的蛋白質，導致形成經修飾蛋白質的沉積。這些變化進一步損害細胞功能，並且最終引起細胞死亡。因此，乙醛可以緊密地牽涉多神經病和/或神經變性性疾病諸如遲發性阿茲海默症的發病機制。

還假設ALDH2缺乏與乳腺癌風險升高有關。乙醛具有親脂性性質，並且在脂肪組織中積累。乳腺富含脂肪和其他親脂性組織。推斷飲用酒精飲料與乳腺癌風險升高有關。如此，也假定乙醛對於酒精誘導的乳腺癌的可能的作用。

對於肝癌，已知肝炎病毒(HV)，尤其是HVB和HVC增加肝癌風險。然而，認為流行病學調查支持ALDH2缺乏也與是否有肝炎病毒的酒精飲用者的肝癌風險升高有關。這支持如下的主張，即乙醛緊密牽涉人酒精飲用者中的肝細胞致癌作用。

另外，證據也顯示酒精飲料對人是致癌的，並且也與口腔、咽、喉和食管癌有關。尤其是ALDH2缺乏似乎也與口腔、咽、喉和食管癌的風險升高有關。這些上消化道中 的上皮細胞不僅被自血液擴散的乙醛攻擊，還被在飲酒後自唾液腺分泌的(尤其是具有ALDH2*2等位基因的人中)乙醛攻擊。依照本發明的補充劑混合物不僅在ALDH2*1/2*1純合子中，而且在ALDH2*1/2*2雜合子中加速飲酒後的酒精和乙醛的消失。依照本發明的補充劑有效加速酒精代謝，並且預期抑制乙醛自唾液腺的分泌。因此，可以使用依照本發明的補充劑來降低口腔、咽、喉和食管癌的風險。

在日本，酒精性胰腺炎是男性中最常見的慢性胰腺炎類型(68.5%)。已經指示慢性胰腺炎為胰腺癌的一種風險因素。雖然吸煙是胰腺癌形成的一種經充分證明的風險因素，但是似乎ALDH2缺乏提高了吸煙者中的胰腺癌風險，並且假設酒精提高了吸煙者的胰腺癌風險。這些資料共同提示，酒精，最可能是其代謝物乙醛，參與了胰腺細胞的致癌作用。

ALDH2缺乏似乎也與胰腺癌風險升高有關。這些上消化道中的上皮細胞不僅被自血液擴散的乙醛攻擊，還被在飲酒後自唾液腺分泌的(尤其是具有ALDH2*2等位基因的人中)乙醛攻擊。

迄今為止，可用的僅有固體劑量形式的組合物。因為具有期望效果的要對受試者施用的組合物量可能相對較高，例如約3g，所以所述組合物必須以大膠囊或片劑形式施用或者必須服用多個片劑。

因此，本發明的目的是以合適的劑量形式提供有效降低酒精誘導的疾病的組合物。

該目的由如申請專利範圍中限定的主題解決。

以液體劑量形式提供的本發明的組合物的優點是可以通過飲用容易地施用甚至大量的所述組合物。如此，可以容易地實現組合物的完全效果。

如本文中所使用的，術語“神經病”指神經系統的神經元的任何疾病或異常。特別地，“神經病”意指一種外周神經系統病症，其影響除了腦和脊髓外任何地方的神經。神經病的非限制性例子是酒精性多神經病，其以麻木、稱作感覺遲鈍的感覺異常和自發或在對外部刺激的反應中發生的異常性疼痛(allodynia)，及稱作神經性疼痛或神經痛的特徵性疼痛形式為特徵。

如本文中所使用的，術語“神經變性疾病”指由神經元衰退引起的神經系統的任何疾病或異常，其包括神經元死亡和神經遞質的功能喪失。神經變性疾病的非限制性例子是阿茲海默症和帕金森氏病。

如本文中所使用的，術語“食品組合物”指在食用或飲用相應組合物的受試者中可食用和/或可飲用而不引起毒性症狀的任何種類的組合物。

如本文中所使用的，術語“補充劑”、“飲食補充劑”或“食品補充劑”指在每日膳食之外或在每日膳食之間消費的組合物。

如本文中所使用的，術語“遲發性阿茲海默症”指老 年人，特別是65歲及更老的人中的阿茲海默症的發作。

如本文中所使用的，術語“潮紅綜合症(flushing syndrome)”指由於飲用酒精所致的潮紅。潮紅與在消費酒精後的面、頸、和肩的紅斑(由毛細管擴張引起的變紅)有關。酒精消費後的潮紅經常與一系列症狀有關：頭暈、噁心、頭痛、脈搏增加、偶發性極端困倦(occasional extreme drowsiness)、和偶發性皮膚腫脹和發癢(itchiness)。這些症狀通稱為“潮紅綜合症”或“亞洲潮紅(Asian flush)”。

如本文中所使用的，術語“口咽喉癌”指源自口腔、咽、喉或上食管的癌症。在此區域的癌症的早期階段，可以測定起源。然而，非常常見的是，此區域的癌症在晚期侵入性階段發現，並且不能測定起源。因此，源自這些來源的癌症通稱為“口咽喉癌”。

如本文中所使用的，術語“劑量形式”指一次、任選以規律的間隔服用藥物的量。

依照本發明，通過包含下列物質的液體組合物來實現所述目的：維生素C、L-麩醯胺酸和/或L-谷氨酸、L-半胱氨酸和/或L-胱氨酸、核黃素、琥珀酸、富馬酸、輔酶Q10、菸鹼酸和任選地右旋糖。

將依照本發明的組合物的單一物質在液體中，特別地在水中溶解。為了阻止沉積物的形成，應當添加碳酸氫鹽、磷酸鹽或任何其他緩衝體系。碳酸氫鹽(hydrogen carbonate or bicarbonate)、磷酸鹽或任何其他緩衝體系的添加通過中和而阻止富馬酸和琥珀酸的酸效應。

在一個優選的實施方案中，依照本發明的組合物以範圍為並包括0.0036M至4.55M、0.0091M至1.82M、0.0136M至0.45M或0.036M至0.073M的終濃度包含碳酸氫鹽、磷酸鹽或任何其他緩衝體系。

在另一個優選的實施方案中，依照本發明的組合物以約0.0036M、0.0055M、0.0073M、0.0091M、0.0136M、0.019M、0.0227M、0.027M、0.0318M、0.036M、0.055M、0.073M、0.091M、0.136M、0.18M、0.45M、0.91M、1.82M或4.55M的終濃度包含碳酸氫鹽、磷酸鹽或任何其他緩衝體系。

在作為本發明的組合物的核黃素部分的一個優選的實施方案中，使用核黃素磷酸鈉鹽或含有核黃素的水溶性化合物。

在一個優選的實施方案中，依照本發明的組合物包含輔酶Q10、核黃素、L-胱氨酸、菸鹼酸、維生素C、琥珀酸、富馬酸、L-麩醯胺酸和任選地右旋糖。

依照本發明的組合物刺激特定醇脫氫酶，即ADH的活性或增強特定醇脫氫酶，即ADH的生成，從而乙醛生成和乙醇代謝過程得到加速，並且酒精誘導的對人生物體的峰值負荷降低。此外，增強醛脫氫酶ALDH2的酶活性，從而支持乙醛的代謝。

依照本發明的物質的組合物加速飲酒後酒精和乙醛的消除。優選地，組合物在ALDH2*1/2*1純合子和 ALDH2*1/2*2雜合子受試者中有活性。依照本發明的組合物有效加速酒精代謝，並且抑制乙醛自唾液腺的分泌。因此，可以使用依照本發明的組合物來降低神經病、神經變性性疾病，例如遲發性阿茲海默症、和癌症，特別地胰腺、食管、口咽喉、結腸直腸、肺、肝和乳腺癌的風險。

通過降低進入血流的過量乙醛的峰，由此降低對人體的至關重要的器官和功能的損害的風險，依照本發明的組合物降低幾種形式的癌症，諸如胰腺、食管、口咽喉、結腸直腸、肺、肝和/或乳腺癌的風險。

通過降低飲酒後的血液乙醛濃度，依照本發明的組合物降低胰腺癌的風險，優選地對於具有吸煙習慣的酒精飲用者，尤其是那些具有ALDH2*2等位基因的。

通過經由啟動三羧酸(TCA)迴圈和電子傳遞系統來消除乙酸，並因此通過阻止類固醇(包括雌激素)的合成，依照本發明的組合物降低乳腺和肝癌的風險，優選地對於酒精飲用者，尤其是那些具有ALDH2*2等位基因的。

依照本發明的組合物含有幾種物質，其在酒精性神經病患者中經常是缺乏的。如此，該組合物有效降低潮紅綜合症，降低酒精中毒，降低頭痛的可能性，而且還幫助避免或減輕酒精誘導的次日宿醉。組合物中包含的菸鹼酸部分(維生素B3)發揮煙酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)的功能，其對於醇脫氫酶(ADH)和醛脫氫酶(ALDH)的輔酶有效。提供所述菸鹼酸部分來加速乙醇代謝。

優選地，應當在消費酒精前，例如約15至5分鐘服用 此組合物，並且在酒精高攝取的情況中，與消費酒精同時再次服用。消費者服用的組合物的質量範圍應當為消費飲料中包含的酒精質量的約70至120%。標準劑量可以包括約1.0g維生素C、1.0g L-麩醯胺酸和/或L-谷氨酸、500mg L-半胱氨酸和/或L-胱氨酸、40mg核黃素、100mg琥珀酸或其鹽之一(例如琥珀酸鹽)、100mg富馬酸或其鹽之一(例如富馬酸鹽)、100mg輔酶Q10、10mg菸鹼酸(維生素B3)和任選地10.0g右旋糖。另外，出於溶解度原因及為了中和富馬酸和琥珀酸的酸性效應，添加4.0ml 0.4M碳酸氫鈉或任何其他緩衝體系。優選地，組合物的組分的關係以上文給出的關係為導向。可以針對消費者的質量體重調適總體劑量。

在一個優選的實施方案中，本發明的組合物的標準劑量包含40ml水中溶解的100mg輔酶Q10、40mg核黃素、500mg L-胱氨酸、10mg菸鹼酸、1000mg維生素C、100mg琥珀酸、100mg富馬酸和1000mg L-麩醯胺酸，並添加4ml 0.04、0.06、0.08、0.1、0,15、0.2、0.25、0.3、0.35、0.4、0.6、0.8、1、1.5、2、5、10、20和/或50M碳酸氫鹽、磷酸鹽或任何其他緩衝體系。

在另一個優選的實施方案中，本發明的組合物的標準劑量包含40ml水中溶解的100mg輔酶Q10、40mg核黃素、500mg L-胱氨酸、10mg菸鹼酸、1000mg維生素C、100mg琥珀酸、100mg富馬酸和1000mg L-麩醯胺酸，並添加4ml 0.4M碳酸氫鈉。

依照本發明的組合物意圖阻止過多的乙醛進入粒線體基質中，並抑制ALDH的酶活性的自身阻斷，並且如此便於乙醛的分解。

因此，可以通過使用依照本發明的組合物來顯著降低與酒精消費有關的生理學風險，因為此組合物以協同方式促進飲酒後乙醛水平的早期降低，並且同時在抑制自由基生成方面提供保護效應。

若組合物要作為食品組合物或食品或飲食添加劑施用，則優選地，它為如下的形式，優選地作為某種開胃酒的成分，它容許食品組合物或食品或飲食添加劑在消費酒精飲料前在飯店或酒吧內得到消費。優選地，以如下的方式構成食品組合物、食品或飲食添加劑，其中其劑量為液體形式。優選地，依照本發明的組合物作為溶液、乳劑或懸浮液提供。在另一個優選的實施方案中，依照本發明的組合物的化合物是增溶劑或微粒活性劑。消費者服用的依照本發明的組合物的體積可以就預期消費的酒精體積而言進行確定。可以以合適的量添加其他物質，諸如果汁提取物、薑黃(curcuma)、鞣質、三七(Panax notoginseng)粉末、和長春花(Vinca rosea)。也可以添加烏龍茶、蘆薈(aloe vera)和螺旋水藻(spiral water algae)。依照本發明的組合物也可以為液體形式，特別是糖漿型液體或飲料。可以提供以小瓶中的軟飲料呈現的組合物。口服的食品組合物、食品或飲食補充劑可以補充飲食。食品組合物、食品或飲食補充劑也可以以吧台物(bars)、飲料、混合飲 料(shakes)和其他食物產品提供。一般地，食品組合物、食品或飲食添加劑並不意圖是膳食或飲食的唯一項目。可以在進餐之前、之後或同時服用所述食品組合物、食品或飲食添加劑。可以一天一次或幾次服用所述食品組合物、食品或飲食添加劑。可以在一天的任何時間服用所述食品組合物、食品或飲食添加劑。

優選地，依照本發明的組合物以範圍為並包括0.01至2mg/kg體重、0.1至1.5mg/kg體重或0.2至0.75mg/kg體重，優選地0.125mg/kg體重的量包含菸鹼酸部分。

優選地，依照本發明的組合物以範圍為並包括1至15mg/kg體重、2.5至10mg/kg體重或5至8mg/kg體重，優選地6.25mg/kg體重的量包含L-胱氨酸或L-半胱氨酸部分。

優選地，依照本發明的組合物以範圍為並包括1至20mg/kg體重、5至15mg/kg體重或7至13mg/kg體重，優選地12.5mg/kg體重的量包含L-麩醯胺酸和/或L-麩氨酸部分。

優選地，依照本發明的組合物以範圍為並包括0.05至2mg/kg體重、0.1至1.5mg/kg體重或0.2至0.75mg/kg體重，優選地0.5mg/kg體重的量包含核黃素部分。

優選地，依照本發明的組合物以範圍為並包括0.1至10mg/kg體重、0.5至5mg/kg體重或0.75至2mg/kg體重，優選地1.25mg/kg體重的量包含琥珀酸部分。

優選地，依照本發明的組合物以範圍為並包括0.1至 10mg/kg體重、0.5至5mg/kg體重或0.75至2mg/kg體重，優選地1.25mg/kg體重的量包含富馬酸部分。

優選地，依照本發明的組合物以範圍為並包括0.1至10mg/kg體重、0.5至5mg/kg體重或0.75至2mg/kg體重，優選地1.25mg/kg體重的量包含輔酶Q10部分。

優選地，依照本發明的組合物以範圍為並包括1至20mg/kg體重、5至15mg/kg體重或7至13mg/kg體重，優選地12.5mg/kg體重的量包含維生素C部分。

任選地，以如下的方式構成所述組合物，其中其劑量包含範圍為並包括10至200mg/kg體重、50至150mg/kg體重或70至130mg/kg體重，優選地125mg/kg體重的右旋糖部分。

優選地，用於具有約80kg體重的人的劑量包含約75%的右旋糖部分。此類劑量以降解約18ml酒精提供相當大的緩和(moderation)。

優選地，以如下的方式構成所述組合物，其中其劑量在44ml中的2.85g劑量內(對於具有約80kg體重的人)包含約35質量%的維生素C部分，即維生素C的量的範圍為0.78至1.18g，優選地1.0g。

優選地，以如下的方式構成所述組合物，其中其劑量在44ml中的2.85g劑量內(對於具有約80kg體重的人)包含約35質量%的L-麩醯胺酸和/或L-麩氨酸部分，即所述L-麩醯胺酸和/或L-谷氨酸部分的量的範圍為0.78至1.18g，優選地1.0g。

優選地，以如下的方式構成所述組合物，其中其劑量在44ml中的2.85g劑量內(對於具有約80kg體重的人)包含約17.6質量%的L-胱氨酸或L-半胱氨酸部分，即所述L-胱氨酸或L-半胱氨酸部分的量的範圍為460至540mg，優選地500mg。

優選地，以如下的方式構成所述組合物，其中其劑量在44ml中的2.85g劑量內(對於具有約80kg體重的人)包含約1.41質量%的核黃素部分，優選地核黃素磷酸鈉或含有核黃素的水溶性化合物，即所述核黃素的量的範圍為32至48mg，優選地40mg。

優選地，以如下的方式構成所述組合物，其中其劑量在44ml中的2.85g劑量內(對於具有約80kg體重的人)包含約3.5質量%的琥珀酸部分或其鹽之一(例如琥珀酸鹽)，即所述琥珀酸的量的範圍為90至110mg，優選地100mg。

優選地，以如下的方式構成所述組合物，其中其劑量在44ml中的2.85g劑量內(對於具有約80kg體重的人)包含約3.5質量%的富馬酸部分或其鹽之一(例如富馬酸鹽)，即所述富馬酸的量的範圍為90至110mg，優選地100mg。

優選地，以如下的方式構成所述組合物，其中其劑量在44ml中的2.85g劑量內(對於具有約80kg體重的人)包含約3.5質量%的輔酶Q10部分，即所述輔酶部分的量的範圍為30至200mg，優選地100mg。

優選地，以如下的方式構成所述組合物，其中其劑量在44ml中的2.85g劑量內(對於具有約80kg體重的人)包含約0.35質量%的菸鹼酸部分，即所述輔酶部分的量的範圍為1至20mg，優選地10mg。

任選地，以如下的方式構成所述組合物，其中其劑量在44ml中的12.85g劑量內(對於具有約80kg體重的人)包含約77.82質量%的右旋糖部分，即右旋糖量的範圍為7.2至12.8g，優選地10.0g。

優選地，依照本發明的組合物的標準劑量包含範圍為並包括0.1至50mg/kg體重、0.5至25mg/kg體重、1.5至20mg/kg或1至8mg/kg體重、優選地1.68mg/kg體重的碳酸氫鈉部分。在另一個優選的實施方案中，以如下的方式構成本發明的組合物，其中其劑量在2.9844g劑量內(對於具有約80kg體重的人)包含約4.5質量%的碳酸氫鈉部分，即所述碳酸氫鈉部分的量的範圍為1至200mg，優選地134.4mg。

更優選地，所述組合物的每種成分的範圍為約0.01至約100克，優選地約0.05至50克。

認為組合物提供下列成果：

1.通過增強乙醇氧化成乙醛的過程來加速乙醇代謝。

2.刺激ALDH的活性，並避免對其酶活性的任何阻斷。

3.加速自乙醛至乙酸的反應和檸檬酸迴圈中的進一步分解。

4.改善酒精消費者的那些針對乙醛的毒性效應進行保 護的抗氧化劑的水平。

認為通過以下方面實現第一和第二項成果：

a)通過不斷提供輔酶NAD來加速ADH和ALDH反應

b)加速電子傳遞系統中自NADH+H⁺至NAD的再氧化

c)加速NAD轉運通過粒腺體膜

NAD(煙酰胺腺嘌呤二核苷酸)，即菸鹼酸的活性形式在ADH(催化乙醇至乙醛的反應)和ALDH(催化乙醛至乙酸的反應)反應兩者中發揮輔酶功能。NAD對於酒精代謝的必要性得到了良好證明。然而，胞質溶膠中NAD水平的簡單升高不一定起作用，因為NAD在酒精氧化成乙醛期間容易還原成NADH。NAD的量在細胞中是有限的。乙醇氧化的速度主要由NAD的可用度決定。因此，為了繼續這些反應，應當將NADH+H⁺再生成NAD。NADH不能穿過粒腺體膜。因此，必須經由蘋果酸/天冬氨酸穿梭來將NADH再氧化成NAD。可以借助於NADH將草酰乙酸還原成蘋果酸。蘋果酸可以穿過粒腺體膜，然後氧化成草酰乙酸以在粒腺體中形成NADH。然後，在電子傳遞系統中將NADH氧化成NAD。為了維持胞質溶膠中的草酰乙酸->蘋果酸反應，草酰乙酸必須移動至胞質溶膠。由於粒腺體膜對草酰乙酸的不透過性，它必須與谷氨酸起反應以形成天冬氨酸和α-酮戊二酸，之後轉運通過粒腺體膜並在胞質溶膠中重建成草酰乙酸。蘋果酸/天冬氨酸穿梭的不適當運行引起丙酮酸還原成乳酸。乳酸的大量生成可以導致乳酸性酸中毒。

依照本發明的組合物含有容易轉化成谷氨酸的麩醯胺 酸以及富馬酸和琥珀酸。後兩種物質在克雷布斯迴圈(Krebs cycle)中容易地代謝成蘋果酸。我們的發明有效地支持了蘋果酸/天冬氨酸穿梭的運行以調節用於ADH的NAD。

核黃素會被快速轉化成FMN，其與輔酶Q10一起是粒腺體電子傳遞系統中NADH+H⁺再氧化成NAD⁺的速度的決定物質。可用的FMN和輔酶Q10越多，此過程加速得越多，並且因為更多的NAD是可用的，所以乙醛及乙醇的代謝得到加速。

已知輔酶Q10的包含隨著年齡增加在人體中降低。

通過納入琥珀酸和富馬酸來實現第三項成果，即啟動克雷布斯(檸檬酸)迴圈。這兩種物質都啟動檸檬酸迴圈的後一半(second half)，並且由此啟動粒腺體中的需氧氧化過程。它們容易被轉化成草酰乙酸，其與乙醯-CoA(乙酸的代謝活性形式)起反應以代謝成二氧化碳和水。因此，這些化合物刺激乙酸的消除。

通過納入L-半胱氨酸、抗壞血酸(維生素C)以及還有L-麩醯胺酸和/或L-谷氨酸來實現第四項成果，即抗氧化劑水平的升高。半胱氨酸應當提供強烈的抗氧化劑效果及抗壞血酸。人體將半胱氨酸和麩醯胺酸轉化成谷胱甘肽(γ-穀氨酰-半胱氨酰-甘氨酸)，其特別針對乙醛的毒性效應進行保護。為了達到谷胱甘肽的最佳水平，重要的是組合半胱氨酸與麩醯胺酸，並給予半胱氨酸兩倍的抗壞血酸。

通過施用提及的物質，飲用酒精後的乙醛水平會明顯 降低，並且潮紅症狀至少得到減少。乙醛的其他已知副作用諸如頭痛和宿醉也應當消失。

如此，本發明關於用於就人體內的乙醇代謝而言通過加速酒精降解過程來降低酒精誘導的神經病、神經變性性疾病(包括遲發性阿茲海默症)和癌症，特別是食管、口咽喉、結腸直腸、肺、肝、乳腺和/或胰腺癌風險的組合物。 本發明的組合物包含生理學相關量的下列物質：維生素C、L-麩醯胺酸和/或L-谷氨酸、L-半胱氨酸和/或L-胱氨酸、核黃素、琥珀酸、富馬酸、輔酶Q10、菸鹼酸和任選地右旋糖。

本發明的另一方面關於依照本發明的組合物用於降低酒精誘導的神經病、神經變性疾病(包括遲發性阿茲海默症)和癌症，特別是食管、口咽喉、結腸直腸、肺、肝、乳腺和/或胰腺癌風險的用途。

本發明的另一方面關於依照本發明的組合物用於加速人體內的酒精降解過程的用途。

在本發明的又一方面，可以使用依照本發明的組合物作為食品組合物、食品或飲食補充劑。

此外，依照本發明的組合物可以作為藥物使用。可以例如分別使用藥品或藥物來製造用於治療和/或預防癌症的藥物。作為非限制性例子，此類癌症選自乳腺癌、肝癌、胰腺癌、食管癌、結腸直腸癌、肺癌和口咽喉癌。

在又一個實施方案中，一般地，也可以使用本發明的組合物來製造用於治療和/或預防腫瘤轉移的藥物。

在又一個實施方案中，也可以使用本發明的組合物來製造用於治療和/或預防神經病及治療和/或預防神經變性性疾病，特別是遲發性阿茲海默症的藥物。

在又一個實施方案中，也可以使用本發明的組合物來製造用於治療和/或預防宿醉、潮紅綜合症、頭痛和/或酒精中毒的藥物。

在又一個實施方案中，依照本發明的組合物以液體形式存在。在另一個實施方案中，依照本發明的組合物為小飲料單元的形式。在另一個實施方案中，依照本發明的組合物為糖漿形式。優選地，依照本發明的組合物是液體，更優選地，所述液體是水。此外，優選地，將依照本發明的組合物的多種單個物質在液體中，特別地在水中溶解。

在又一方面，本發明關於用於降低酒精誘導的神經病和/或神經變性疾病(包括遲發性阿茲海默症)、食管癌、口咽喉癌、乳腺癌、肝癌、肺癌、結腸直腸癌和/或胰腺癌風險的食品組合物、食品或飲食補充劑和藥物組合物，所述組合物包含用於影響酒精降解過程(特別地就人體內的乙醇代謝而言)的菸鹼酸，和在人體內提供下列效果的物質，特別地上文提及的物質：-通過增強乙醇氧化成乙醛的過程來加速乙醇代謝，以首先阻止乙醛的積累；-刺激ALDH的活性，並避免對其酶活性的任何阻斷；-加速自乙醛至乙酸的反應和檸檬酸迴圈中的進一步分解； -改善酒精消費者的那些特別針對乙醛的毒性效應進行保護的抗氧化劑的水平。

如上文所提及的，本發明關於一種組合物，其包含維生素C、L-麩醯胺酸和/或L-谷氨酸、L-半胱氨酸和/或L-胱氨酸、核黃素、琥珀酸、富馬酸、輔酶Q10、菸鹼酸和任選地右旋糖。如上文所提及的，存在著此組合物的多個實施方案。

在又一方面，本發明關於在需要治療和/或預防的受試者中治療病症、疾病或狀況的方法，該方法包括對所述受試者施用有效量的依照本發明的組合物。特別地，所述治療方法可以用於治療和/或預防神經病、神經變性性疾病，特別是遲發性阿茲海默症、宿醉、潮紅綜合症、頭痛、酒精中毒、腫瘤轉移和/或癌症，特別是乳腺癌、肝癌、結腸直腸癌、肺癌、胰腺癌、食管癌和口咽喉癌。

本發明之具體實施詳細說明如下，然而以下的實施例僅用於進一步揭露本發明之技術內容，不應藉以限制本案的發明範疇。

實施例1：補充劑溶液的製備

補充劑由下列成分組成：

將所有成分在40ml H₂O中溶解，並且最後添加碳酸氫鈉。在沒有碳酸氫鈉的情況中，仍然有沉積物。

除了輔酶Q10外的補充劑成分購自Sigma Aldrich Japan(Tokyo,Japan)。*CoQ10P40(Nisshin Pharma,Tokyo Japan)作為輔酶Q10使用。CoQ10P40含有40%重量的輔酶Q10，並且易溶于水。

實施例2：酒精和志願者

三名健康成年志願者同意酒精消費和血液取樣。使用含有12.5%乙醇的400ml紅酒作為乙醇，並且此量與50克乙醇完全相同。在酒精攝取前20分鐘對測試受試者口服施用補充劑。

實施例3：血液取樣和血液乙醇測量

在完成酒精攝取後30分鐘自肘靜脈獲得7ml血液。使用2ml血液來測定乙醇濃度，並使用5ml來測定乙醛濃度。對照受試者攝取相同種類和量的紅酒，但是在酒精攝取前沒有接受組合物。

對於乙醇測量，將全血於4℃貯存在經肝素包被的管中。乙醇由生物醫學實驗室公司BML,INC.(Shibuya-ku, Tokyo,Japan)測量。通過student-t檢驗進行結果的統計學分析，並且p<0.5定義為顯著性水平。下文表1中顯示了此血液乙醇實驗的結果。

Claims (19)

1. 一種液體組合物，其包含維生素C、L-麩醯胺酸和/或L-谷氨酸、L-半胱氨酸和/或L-胱氨酸、核黃素、琥珀酸、富馬酸、輔酶Q10、菸鹼酸和碳酸氫鹽、磷酸鹽或任何其他緩衝體系。
2. 如申請專利範圍第1項所述之液體組合物，其中所述液體組合物還包含右旋糖。
3. 如申請專利範圍第1或2項所述之液體組合物，其中所述緩衝體系是碳酸氫鈉。
4. 如申請專利範圍第1~3項任一項所述液體組合物，其中所述液體是水。
5. 如申請專利範圍第1~4項任一項所述之液體組合物，其中所述液體組合物包含約35質量%的維生素C部分。
6. 如申請專利範圍第1~5項任一項所述之液體組合物，其中所述液體組合物包含約35質量%的L-麩醯胺酸和/或L-谷氨酸部分。
7. 如申請專利範圍第1~6項任一項所述之液體組合物，其中所述液體組合物包含約17.6質量%的L-半胱氨酸和/或L-胱氨酸部分。
8. 如申請專利範圍第1~7項任一項所述之液體組合物，其中所述液體組合物包含約1.41質量%的核黃素部分。
9. 如申請專利範圍第1~8項任一項所述之液體組合物，其中所述液體組合物包含約3.5質量%的琥珀酸部分。
10. 如申請專利範圍第1~9項任一項所述之液體組合 物，其中所述液體組合物包含約3.5質量%的富馬酸部分。
11. 如申請專利範圍第1~10項任一項所述之液體組合物，其中所述液體組合物包含約3.5質量%的輔酶Q10部分。
12. 如申請專利範圍第1~11項任一項所述之液體組合物，其中所述液體組合物包含約0.35質量%的菸鹼酸部分。
13. 如申請專利範圍第1~12項任一項所述之液體組合物，其中所述液體組合物包含維生素C、L-麩醯胺酸、L-胱氨酸、琥珀酸、富馬酸、輔酶Q10、菸鹼酸和碳酸氫鈉。
14. 如申請專利範圍第1~4項任一項所述之液體組合物，其中所述液體組合物包含：(i)範圍為1至20mg/kg體重並包括1至20mg/kg體重的維生素C部分，(ii)範圍為1至20mg/kg體重並包括1至20mg/kg體重的L-麩醯胺酸和/或L-谷氨酸部分，(iii)範圍為1至15mg/kg體重並包括1至15mg/kg體重的L-半胱氨酸和/或L-胱氨酸部分，(iv)範圍為0.05至2mg/kg體重並包括0.05至2mg/kg體重的核黃素部分，(v)範圍為0.1至10mg/kg體重並包括0.1至10mg/kg體重的琥珀酸部分，(vi)範圍為0.1至10mg/kg體重並包括0.1至10mg/kg體重的富馬酸部分，(vii)範圍為0.1至10mg/kg體重並包括0.1至10mg/kg體重的輔酶Q10部分， (viii)範圍為0.01至2mg/kg體重並包括0.01至2mg/kg體重的菸鹼酸部分，(ix)範圍為0.1至50mg/kg體重並包括0.1至50mg/kg體重的碳酸氫鈉部分，和任選地(x)範圍為10至200mg/kg體重並包括10至200mg/kg體重的右旋糖部分。
15. 一種如申請專利範圍第1-14項任一項所述之液體組合物作為食品組合物、食品補充劑或飲食補充劑的用途。
16. 如申請專利範圍第1-14項任一項所述之液體組合物，其作為藥物、食品補充劑或飲食補充劑。
17. 如申請專利範圍第1~13項任一項所述之液體組合物，其在治療和/或預防癌症、腫瘤轉移、神經病、神經變性性疾病、宿醉綜合症、潮紅綜合症、頭痛和/或酒精中毒中使用。
18. 如申請專利範圍第16項所述之使用如申請專利範圍第1~13項任一項所述之液體組合物，其中所述癌症選自：乳腺癌、肝癌、結腸直腸癌、肺癌、胰腺癌、食管癌和口咽喉癌。
19. 如申請專利範圍第16項所述之使用如申請範圍第1~13項任一項所述之液體組合物，其中所述神經變性性疾病是阿茲海默症，特別是遲發性阿茲海默症。