TW201303026A - 作為鑑別家族性及非家族性結腸直腸癌生物標記之微型核糖核酸（ｍｉＲＮＡ） - Google Patents

作為鑑別家族性及非家族性結腸直腸癌生物標記之微型核糖核酸（ｍｉＲＮＡ） Download PDF

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C Richard Boland
Francesc Balaguer
I Cos Meritxell Gironella
Juan Jose Lozano Salvatella
I Cos Castells Garangou
Ruiz Leticia Moreira
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Baylor Res Inst
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Abstract

本發明描述一種分析不同類型之明確表徵之結腸直腸癌(CRCs)之全套miRNA標記(包括一大組miRNAs)的技術。本文呈現之結果提供與正常結腸組織相比，在CRC中受到異常調節之miRNAs之大量清單，且更重要地，本發明首次展示林奇氏症候群(Lynch syndrome)及偶發性MSI腫瘤呈現區別彼等之不同miRNA標記。

Description

作為鑑別家族性及非家族性結腸直腸癌生物標記之微型核糖核酸(miRNA)
本發明一般係關於用於偵測癌症之生物標記，且更特定言之，係關於基於微衛星不穩定性(MSI)之存在，分析不同類之經明確表徵結腸直腸癌(CRC)之全套微型核糖核酸(miRNA)標記。
在不限制本發明之範疇的情況下，與描述本發明背景有關的方法涉及微型核糖核酸(miRNA)及用於偵測結腸直腸癌及其他胃腸癌症之其他遺傳標記。
WIPO公開案第WO/2008/008430號(Croce等人，2008)揭示一種診斷個體是否處於發展結腸癌相關疾病之風險中或結腸癌相關疾病之生存預後是否降低的方法，其包含在該個體之測試樣品中量測至少一種miR基因產物之含量，其中miR基因產物在測試樣品中之含量相對於相應miR基因產物在對照樣品中之含量的改變指示該個體患有或處於發展結腸癌相關疾病之風險中。至少一種miR基因產物係選自由以下組成之群：miR20a、miR21、miR106a、mir181b、miR203及其組合。樣品包含組織、血液、血漿、血清、尿及糞便中之一或多者。
WIPO公開案第WO/2008/127587號(Shi等人，2008)提供對應於miR145之分離核酸分子，其適用於治療結腸癌。所揭示之miR145核酸特異性結合諸如內源性IRS-I內之3' UTR以遏制或抑制結腸細胞增殖。
美國專利第6,844,152號(Bacher等人，2005)揭示用於分析基因組DNA之微衛星不穩定性的方法及套組。亦揭示可用於偵測生物材料(諸如腫瘤)中存在之微衛星不穩定DNA之方法及套組。本發明之方法及套組可用於偵測或診斷與微衛星不穩定性相關之疾病，諸如胃腸系統及子宮內膜之某些類型之癌性腫瘤。
美國專利第7,326,778號(De La等人，2008)描述藉助於與MutS類基因(其牽涉於DNA錯配修復中)之同源性來鑑別人類MSH2基因，該基因係造成遺傳性非息肉病結腸直腸癌之原因。提供人類基因之cDNA純系序列且該基因序列可用於證明遺傳性非息肉病結腸直腸癌(HNPCC)親屬以及複製錯誤+(RER+)腫瘤細胞中存在生殖系突變。
本發明描述分析結腸直腸癌(CRC)中的miRNA標記且提供一種基於不同miRNA標記區別林奇氏症候群與偶發性微衛星不穩定性(MSI)之方法。
在一實施例中，本發明提供一種診斷人類個體之結腸直腸癌(CRC)之方法，其包含以下步驟：i)鑑別疑似患有CRC之個體，ii)自該個體獲得一或多種生物樣品，其中該等生物樣品係選自由以下組成之群：組織樣品、糞便樣品、細胞勻漿及一或多種生物體液，包含血液、血漿、淋巴液、尿、腦脊髓液、羊膜液、膿液或淚液，iii)使用微陣列獲得生物樣品中一或多個微型RNA(miRNA)之表現圖譜，其中該一或多個miRNA在疑似患有CRC之個體之組織樣品中受到上調或下調，及iv)比較疑似患有CRC之個體之生物樣品的miRNA之表現圖譜與正常個體之組織中的miRNA表現圖譜，其中該正常個體為不罹患CRC之健康個體。
在本發明之一態樣中，測定一或多個miRNA在個體之生物樣品中之上調且該等miRNA選自由以下組成之群：miR-1238、miR-938、miR-1290及miR-622，其在個體之生物樣品中之上調表示存在CRC。更特定言之，10、20、30、40、50或50個以上選自由以下組成之群的miRNA在個體之生物樣品中之上調表示存在CRC：HS_78、hsa-miR-1826、hsa-miR-647、hsa-miR-603、hsa-miR-622、HS_33、HS_19、hsa-miR-300、HS_111、hsa-miR-1238、hsa-miR-1290、HS_276.1、hsa-miR-544、HS_79.1、solexa-4793-177、hsa-miR-196a*、solexa-8048-104、HS_149、hsa-miR-938、HS_239、hsa-miR-1321、hsa-miR-1183、hsa-miR-583、hsa-miR-302b*、solexa-9578-86、HS_128、hsa-miR-220b、HS_22.1、hsa-miR-1184、solexa-7764-108、hsa-miR-940、hsa-miR-923、hsa-miR-1228*、HS_120、hsa-miR-18b*、solexa-9655-85、hsa-miR-801:9.1、hsa-miR-302d、HS_72、HS_38.1、hsa-miR-512-5pm、HS_215、hsa-miR-31、hsa-miR-423-5p、hsa-miR-576-3p、hsa-miR-612、HS_43.1、hsa-miR-7-1*、hsa-miR-346、hsa-miR-1268、hsa-miR-892a、HS_208、hsa-miR-623、HS_86、HS_170、hsa-miR-563、hsa-miR-1181、hsa-miR-1289、HS_241.1、hsa-miR-183*、hsa-miR-1269、HS_9、hsa-miR-512-3p、hsa-miR-587、HS_202.1、HS_37、hsa-miR-936、hsa-miR-1231、HS_250、hsa-miR-202*:9.1、HS_254、hsa-miR-518b、hsa-miR-19a*、HS_116、hsa-miR-450b-3p、HS_48.1、hsa-miR-591、hsa-miR-25*、hsa-miR-665、hsa-miR-654-3p、HS_74、HS_217、HS_71.1、hsa-miR-550*、hsa-miR-1291、hsa-miR-371-3p、hsa-miR-1245、hsa-miR-520e、hsa-miR-135a*、HS_51、hsa-miR-298、HS_228.1、solexa-15-44487、HS_110、hsa-miR-1255b、hsa-miR-1285、HS_44.1、HS_29、hsa-miR-198、hsa-miR-551a、solexa-9081-91、HS_35、HS_167.1、hsa-miR-1225-5p、HS_56、hsa-miR-654-5p、hsa-miR-1207-3p、hsa-miR-631、hsa-miR-920、hsa-miR-515-3p、hsa-miR-661、hsa-miR-508-5p、hsa-miR-566、solexa-8926-93、HS_65、hsa-miR-218-2*、HS_2、hsa-miR-509-5p、hsa-miR-1254、HS_163、hsa-miR-135b*、HS_205.1、hsa-miR-31*、hsa-miR-1273、HS_106、HS_4.1、HS_23、hsa-miR-1304、HS_139、HS_287、HS_46、HS_155、hsa-miR-187*、hsa-miR-193b*、HS_147、HS_187、HS_17、HS_87、hsa-miR-935、HS_244、hsa-miR-1197、HS_216、solexa-9124-90、hsa-miR-1324、hsa-miR-548g、hsa-miR-619、hsa-miR-302b、hsa-miR-632、hsa-miR-380*、hsa-miR-572、hsa-miR-668、hsa-miR-767-3p、hsa-miR-520d-5p、hsa-miR-1248、hsa-miR-380、HS_101、HS_150、solexa-578-1915、hsa-miR-549、HS_189.1、HS_80、HS_264.1、hsa-miR-614、HS_76、HS_21、hsa-miR-182*、hsa-miR-1182、HS_126、hsa-miR-1244、hsa-miR-1250、hsa-miR-602、hsa-miR-518a-5p、hsa-miR-527、hsa-miR-518f、hsa-miR-124a:9.1、hsa-miR-944、hsa-miR-517*、HS_109、hsa-miR-1303、HS_94、hsa-miR-1247、hsa-miR-588、hsa-miR-675、hsa-miR-645、hsa-miR-1300、hsa-miR-767-5p、hsa-miR-1180、HS_68、hsa-miR-1204、hsa-miR-560:9.1、solexa-3044-295、hsa-miR-1295、hsa-miR-616、HS_206、HS_58、hsa-miR-671:9.1、solexa-5620-151、hsa-miR-519d、solexa-826-1288、hsa-miR-608、hsa-miR-509-3p、HS_45.1、HS_32、HS_174.1、HS_200、HS_243.1、HS_284.1、HS_89、HS_77、hsa-miR-1234、HS_242、hsa-miR-663b、solexa-2952-306、hsa-miR-1274a、hsa-miR-890、hsa-miR-1243、hsa-miR-95、solexa-555-1991、hsa-miR-222*、HS_121、hsa-miR-554、hsa-miR-1246、hsa-miR-1207-5p、solexa-3927-221、HS_100、hsa-miR-574-5p、hsa-miR-1202、HS_199、hsa-miR-1260、hsa-miR-943及HS_262.1。
在另一態樣中，測定一或多個miRNA在個體之生物樣品中之下調且該等miRNA選自由以下組成之群：miR-133b、miR-490-3p、miR-490-5p、miR-138及miR-1，其在個體之生物樣品中之下調表示存在CRC。更特定言之，10、20、30、40、50或50個以上選自由以下組成之群的miRNA在個體之生物樣品中之下調表示存在CRC：solexa-5169-164、hsa-miR-129*、hsa-miR-101*、hsa-miR-138、hsa-miR-598、hsa-miR-490-3p、hsa-miR-29b-2*、hsa-miR-365、hsa-miR-30c-2*、hsa-miR-133b、hsa-miR-133a、hsa-miR-551b、hsa-miR-192*、hsa-miR-337-3p、hsa-miR-125b-2*、hsa-miR-20b*、hsa-miR-137、hsa-miR-214*、hsa-miR-582-3p、hsa-miR-132*、hsa-miR-582-5p、hsa-miR-24-1*、hsa-miR-130a、hsa-miR-149、hsa-miR-1、hsa-miR-656、hsa-miR-139-5p、hsa-miR-490-5p、hsa-miR-181c、hsa-miR-30a*、hsa-miR-187、hsa-miR-33b、hsa-miR-145*、hsa-miR-20b、hsa-miR-340、HS_209.1、hsa-miR-363、hsa-miR-570、hsa-miR-9、hsa-miR-340*、hsa-miR-497、hsa-miR-579、hsa-miR-545、hsa-miR-744*、hsa-miR-30e、hsa-miR-142-5p、hsa-let-7i*、hsa-miR-323-3p、hsa-miR-642、hsa-miR-99a、hsa-miR-195*、hsa-miR-181a-2*、hsa-miR-26b*、hsa-miR-362-5p、hsa-miR-885-5p、hsa-miR-26a-1*、hsa-miR-628-3p、hsa-miR-136、hsa-miR-148b、hsa-let-7g*、hsa-miR-135a、hsa-miR-338-3p、hsa-miR-376a*、hsa-miR-454、hsa-miR-106b、hsa-miR-154*、hsa-let-7f-1*、hsa-miR-148a*、hsa-miR-27b*、hsa-miR-381、hsa-miR-212、hsa-miR-153、hsa-miR-34a*、hsa-miR-577、hsa-miR-144*、hsa-miR-127-5p、hsa-miR-411、hsa-miR-590-3p、hsa-miR-519a、hsa-miR-487b、hsa-miR-455-3p、hsa-miR-345、hsa-miR-199b-5p、hsa-miR-92b、hsa-let-7e*、hsa-miR-361-3p、hsa-miR-548phsa-miR-502-3p、hsa-miR-500*、hsa-miR-186、hsa-miR-151:9.1、hsa-miR-30a、hsa-miR-221*、hsa-miR-9*、hsa-miR-136*、hsa-miR-26a-2*、hsa-miR-143*、hsa-miR-140-5p、hsa-miR-189:9.1、hsa-miR-130b、hsa-miR-374a、hsa-miR-128、hsa-miR-616*、solexa-3126-285、hsa-miR-766、hsa-miR-548e、hsa-miR-154、hsa-miR-486-5p、hsa-miR-597、HS_194、hsa-miR-361-5p、hsa-miR-421、hsa-miR-127-3p、hsa-miR-195、hsa-miR-99a*、hsa-miR-337-5p、hsa-let-7a*、solexa-2580-353、hsa-miR-409-5p、hsa-miR-34b*、hsa-miR-16-2*、hsa-miR-30d*、hsa-miR-10b、hsa-miR-499-5p、hsa-miR-548c-5p、hsa-miR-148b*、hsa-miR-193a-3p、hsa-miR-342-3p、hsa-miR-410、hsa-miR-425*、hsa-miR-29c*、hsa-miR-495、hsa-miR-330-3p、hsa-miR-219-5p、hsa-miR-185、hsa-miR-329、hsa-miR-592、hsa-miR-433、hsa-miR-181c*、hsa-miR-193a-5p、hsa-miR-34c-5p、hsa-miR-124、HS_49、HS_282、hsa-miR-100、hsa-miR-299-5p、hsa-miR-128a:9.1、hsa-miR-455-5p、hsa-miR-101、hsa-miR-409-3p、hsa-miR-326、hsa-miR-379*、hsa-miR-328、hsa-miR-539、hsa-miR-331-3p、hsa-miR-1272、HS_168、hsa-miR-374b*、hsa-miR-548m、hsa-miR-378*、hsa-miR-202*、hsa-miR-339-3p、hsa-miR-660、hsa-miR-576-5p、hsa-miR-296-5p、hsa-miR-451、hsa-miR-17*、hsa-miR-141*、hsa-miR-190b、hsa-miR-511、hsa-miR-20a*、hsa-miR-204、hsa-miR-1185、hsa-miR-624*、hsa-miR-655、hsa-miR-34b、hsa-miR-411*、hsa-miR-505、hsa-miR-15a、hsa-miR-454*、hsa-miR-22*、hsa-miR-18b、hsa-miR-144:9.1、hsa-miR-99b、hsa-miR-100*、hsa-miR-873、hsa-miR-10a*、hsa-miR-1537、hsa-miR-19b-1*、hsa-miR-505*、hsa-miR-29a*、hsa-miR-147、hsa-miR-485-3p、solexa-539-2056、hsa-miR-193b、HS_42、hsa-miR-218、hsa-miR-19b、hsa-miR-106a:9.1、hsa-miR-378、hsa-miR-376c、hsa-miR-24-2*、hsa-miR-32、hsa-miR-197、hsa-miR-744、hsa-miR-7-2*、hsa-miR-335、hsa-miR-627、hsa-miR-139-3p、hsa-miR-629、hsa-miR-15b*、hsa-miR-107、hsa-miR-383、hsa-miR-147b、hsa-miR-19a、HS_108.1、hsa-miR-301a、hsa-let-7b*、hsa-miR-345:9.1、hsa-miR-331-5p、hsa-miR-552、hsa-miR-1271、hsa-miR-550、hsa-miR-1296、HS_20、hsa-miR-487a、hsa-miR-491-5p、solexa-3695-237、hsa-miR-374a*、solexa-7534-111、hsa-miR-128b:9.1、hsa-miR-188-3p、hsa-miR-33a、hsa-miR-129-3p、hsa-miR-23b*、hsa-miR-362-3p、hsa-miR-496、HS_40、HS_64、HS_201、hsa-miR-1227、hsa-miR-125a-3p、hsa-miR-99b*、hsa-miR-542-3p、hsa-miR-142-3p、hsa-miR-571、hsa-miR-376a*:9.1、hsa-miR-493、solexa-2526-361、hsa-miR-585、hsa-miR-93*、hsa-miR-502-5p、hsa-miR-30e*、hsa-miR-145、hsa-miR-126、hsa-miR-222、hsa-let-7e、hsa-miR-30d、hsa-miR-28-5p、hsa-miR-30c、hsa-miR-199a*:9.1、hsa-miR-29c、HS_275、hsa-miR-143、hsa-miR-125b、hsa-miR-26a、hsa-miR-141、hsa-miR-140-3p、hsa-miR-30b及hsa-miR-338-5p。在另一態樣中，CRC包含林奇氏症候群、偶發性微衛星不穩定(MSI)腫瘤或微衛星穩定(MSS)腫瘤。在又一態樣中，該生物樣品為組織樣品、糞便樣品或血液樣品。
本發明之另一實施例揭示一種用於診斷人類個體之結腸直腸癌(CRC)之方法，其包含以下步驟：鑑別疑似患有CRC之個體，自該個體獲得一或多種生物樣品，其中該等生物樣品係選自由以下組成之群：組織樣品、糞便樣品、細胞勻漿及一或多種生物體液，包含血液、血漿、淋巴液、尿、腦脊髓液、羊膜液、膿液或淚液，及藉由使用微陣列測定一或多個微型RNA(miRNA)在疑似患有CRC之個體之生物樣品中之表現來診斷CRC，其中該等miRNA係選自由以下組成之群：hsa-miR-1238、hsa-miR-938、hsa-miR-622、hsa-miR-1290、hsa-miR-490-3p、hsa-miR-133b、hsa-miR-139-5p、hsa-miR-1、hsa-miR-138、hsa-miR-130a、hsa-miR-582-5p、hsa-miR-9、hsa-miR-149、hsa-miR-132*、hsa-miR-20b、hsa-miR-29-b2*hsa-miR-30a*、hsa-miR-598、hsa-miR-365、hsa-miR-24-1*、hsa-miR-99a、hsa-miR-192、hsa-miR-125b-2*、hsa-miR-337-3p、hsa-miR-340、hsa-miR-181c、hsa-miR-656、hsa-miR-454、hsa-miR-129*、hsa-miR-20b*、hsa-miR-363、hsa-miR-30c-2*、hsa-miR-137、hsa-miR-582-3p、hsa-miR-603、hsa-miR-647、hsa-miR-220b、hsa-miR-1228*、hsa-miR-1826、hsa-miR-583、hsa-miR-300、hsa-miR-214*、hsa-miR-101*、hsa-miR-1321、hsa-miR-1183、hsa-miR-1184、hsa-miR-302b*、hsa-miR-544及hsa-miR-612，其中該一或多個miRNA不存在於不罹患CRC之正常或健康個體之生物樣品中。在上文所揭示方法之一態樣中之，CRC包含林奇氏症候群、偶發性微衛星不穩定(MSI)腫瘤或微衛星穩定(MSS)腫瘤。在另一態樣中，該生物樣品為組織樣品、糞便樣品或血液樣品。
在又一實施例中，本發明提供一種區別人類個體之一或多種類型之以微衛星不穩定性(MSI)為特徵之結腸直腸癌(CRC)的方法，該方法包含以下步驟：鑑別患有以MSI為特徵之CRC之人類個體，自該個體獲得一或多種生物樣品，其中該等生物樣品係選自由以下組成之群：組織樣品、糞便樣品、細胞勻漿及一或多種生物體液，包含血液、血漿、淋巴液、尿、腦脊髓液、羊膜液、膿液或淚液，及使用微陣列測定該等生物樣品中一或多個微型核糖核酸(miRNA)之差異表現標記，其中該一或多個miRNA係選自由以下組成之群：hsa-miR-30a*、hsa-miR-16-2*、hsa-miR-362-5p、hsa-miR-486-5p、hsa-miR-337-3p、hsa-miR-642、hsa-miR-411、hsa-miR-214*、hsa-miR-187、hsa-miR-628-3p、hsa-miR-142-5p、hsa-miR-29b-1*、hsa-miR-361-3p、hsa-miR-501-3p、hsa-miR-139-5p、hsa-miR-192*、hsa-miR-128、hsa-miR-29b-2*、hsa-miR-26b*、hsa-miR-432、hsa-miR-92b、hsa-miR-502-3p、hsa-miR-34a*、hsa-miR-200c*、hsa-miR-130b、hsa-miR-598、hsa-miR-151:9.1、hsa-miR-130b*、hsa-miR-421、hsa-miR-1238及hsa-miR-622，其中該一或多個miRNA之上調、下調或其兩者均表示存在林奇氏症候群或偶發性微衛星不穩定(MSI)腫瘤。
在上文所揭示方法之一態樣中，測定10、20、30、40、50或50個以上miRNA在個體之生物樣品中之上調且該等miRNA係選自由以下組成之群：hsa-miR-198、hsa-miR-31*、hsa-miR-183*、hsa-miR-935、hsa-miR-183、hsa-miR-891a、hsa-miR-182、hsa-miR-1275、hsa-miR-886-3p、hsa-miR-155*、hsa-miR-503、hsa-miR-664、hsa-miR-424*、HS_303_b、hsa-miR-18a*、hsa-miR-594:9.1、hsa-miR-452*:9.1、hsa-miR-223、hsa-miR-625*、hsa-miR-29b-1*、hsa-miR-17-5p:9.1、hsa-miR-196b、hsa-miR-151-3p、solexa-51-13984、hsa-miR-200b*、hsa-miR-342-5p、hsa-miR-425、hsa-miR-203、hsa-miR-768-5p:11.0、hsa-miR-200a*、hsa-miR-30e*、hsa-miR-942、hsa miR-28-5p、hsa-miR-429、hsa-miR-30c、hsa-miR-126、hsa-miR-486-3p、hsa-let-7d、hsa-miR-382、hsa-miR-92a-1*、hsa-miR-224、hsa-miR-222、hsa-let-7e、hsa-miR-181a、hsa-miR-146b-5p、hsa-let-7c、hsa-miR-450b-5p、hsa-miR-370、hsa-miR-450a、hsa-miR-146a、hsa-miR-223*、hsa-miR-501-5p、hsa-miR-106b*、hsa-miR-181b、hsa-miR-134、hsa-miR-98、hsa-miR-106a、hsa-miR-889、hsa-miR-96、hsa-miR-132、hsa-miR-195、hsa-miR-1237、hsa-miR-451、hsa-miR-628-5p、hsa-miR-532-5p、hsa-miR-342-3p、hsa-miR-558、hsa-miR-10a、hsa-miR-215、hsa-miR-210、hsa-miR-10a*、hsa-miR-424、hsa-miR-432、hsa-miR-125a-5p、hsa-miR-500、hsa-miR-200c*、hsa-miR-130b*、hsa-miR-361-5p、hsa-miR-874、hsa-miR-374a、hsa-miR-32*、hsa-miR-335*、hsa-miR-100、hsa-miR-152、hsa-miR-652、hsa-miR-193a-5p、hsa-miR-34a、hsa-miR-10b、hsa-miR-15a、hsa-miR-106b、hsa-miR-574-3p、hsa-miR-455-3p、hsa-miR-499-5p、hsa-miR-335、hsa-miR-151:9.1、hsa-miR-23b*、hsa-miR-185、hsa-miR-941、hsa-miR-331-3p、hsa-miR-550、hsa miR-330-3p、hsa-miR-421、hsa-miR-744、hsa-let-7f-1*、hsa-miR-629、hsa-miR-433、hsa-miR-505*、hsa-miR-22*、hsa-miR-130b、hsa-miR-345、hsa-miR-532-3p、hsa-miR-542-5p、hsa-miR-339-5p、hsa-miR-193b、hsa-let-7d*、hsa-miR-199b-5p、hsa-miR-409-3p、hsa miR-148b、hsa-miR-190b、hsa-miR-18a、hsa-miR-29a*、hsa-miR-409-5p、hsa-miR-197、hsa-miR-708、hsa-miR-99a、hsa-miR-576-5p、hsa-miR-629*、hsa-miR-502-3p、hsa-miR-500*、hsa-miR-501-3p、hsa-miR-128、hsa-miR-19b-1*、hsa-miR-27b*、HS_194、hsa-miR-92b、hsa-miR-130a、hsa-miR-577、HS_108.1、hsa-miR-30e、hsa-miR-26a-1*、hsa-miR-32、hsa-miR-132*、hsa-miR-511、hsa-miR-145*、hsa-miR-221*、hsa-miR-454、hsa-miR-212、hsa-miR-34c-5p、hsa-miR-99b、hsa-miR-192*、hsa-miR-486-5p、hsa-miR-148a*、hsa-miR-30a、hsa-miR-16-2*、hsa-miR-107、hsa-miR-17*、hsa-miR-127-3p、hsa-let-7g*、hsa-miR-135a、hsa-miR-133a、hsa-miR-181a-2*、hsa-miR-101、hsa-miR-378*、hsa-miR-34a*、solexa-2580-353、hsa-miR-660、hsa-miR-154*、hsa-miR-497、hsa-miR-655、hsa-miR-144*、hsa-miR-362-5p、hsa-miR-339-3p、solexa-3126-285、hsa-miR-29c*、hsa-miR-30c-2*、hsa-miR-766、hsa-miR-26a-2*、hsa-miR-425*、hsa-miR-329、hsa-miR-323-3p、hsa-miR-338-3p、hsa-miR-186、hsa-miR-33b、hsa-miR-214*、hsa-miR-340、hsa-let-7i*、hsa-miR-598、hsa-miR-26b*、hsa-miR-125b-2*、hsa-miR-29b-2*、hsa-miR-411、hsa-miR-487b、hsa-miR-361-3p、hsa-miR-181c、hsa-miR-628-3p、hsa-miR-326、hsa-miR-139-5p、HS_209.1、hsa-miR-642、hsa-miR-616*、hsa-miR-505、hsa-miR-365、hsa-miR-656、hsa-miR-154、hsa-miR-20b、hsa-miR-363、hsa-miR-340*、hsa-let-7a*、hsa-miR-582-5p、hsa-miR-328、hsa-miR-337-3p、hsa-miR-30a*、hsa-miR-9、hsa-miR-24-1*、hsa-miR-187、hsa-miR-149、hsa-miR-142-5p、hsa-miR-101*、hsa-miR-1、hsa-miR-133b、hsa-miR-490-3p、hsa-let-7f、hsa-miR-15b、hsa-miR-199a*:9.1及hsa-miR-30d，其在個體之生物樣品中之上調表示存在林奇氏症候群。
在上文所揭示方法之另一態樣中，測定10、20、30、40、50或50個以上miRNA在個體之生物樣品中之下調且該等miRNA係選自由以下組成之群：hsa-miR-938、hsa-miR-1238、hsa-miR-1183、hsa-miR-892a、hsa-miR-622、solexa-7764-108、hsa-miR-1290、hsa-miR-623、hsa-miR-302d、hsa-miR-18b*、hsa-miR-603、hsa-miR-520e、hsa-miR-1268、HS_217、hsa-miR-202*:9.1、HS_202.1、hsa-miR-512-5p、hsa-miR-612、HS_215、hsa-miR-302b*、HS_111、hsa-miR-1197、HS_149、hsa-miR-346、hsa-miR-1181、HS_33、hsa-miR-647、HS_78、hsa-miR-632、hsa-miR-1304、HS_228.1、HS_116、HS_241.1、HS_72、hsa-miR-196a*、HS_276.1、hsa-miR-1184、hsa-miR-1225-5p、HS_17、hsa-miR-654-3p、hsa-miR-124a:9.1、HS_74、hsa-miR-518b、HS_120、hsa-miR-654-5p、HS_44.1、HS_239 hsa-miR-380*、hsa-miR-1321、solexa-9081-91、hsa-miR-631、hsa-miR-423-5p、hsa-miR-936、hsa-miR-550*、hsa-miR-7-1*、HS_37、HS_79.1、hsa-miR-19a*、HS_86、solexa-578-1915、hsa-miR-450b-3p、HS_9、HS_250、HS_56、HS_208、HS_205.1、HS_128、HS_170、HS_38.1、hsa-miR-576-3p、hsa-miR-583、hsa-miR-923、hsa-miR-940、HS_19、hsa-miR-300、solexa-9655-85、hsa-miR-130a*、HS_106、HS_23、hsa-miR-220b、hsa-miR-187*、hsa-miR-1255b、hsa-miR-515-3p、hsa-miR-1289、solexa-15-44487、hsa-miR-563、hsa-miR-661、HS_264.1、hsa-miR-135a*、hsa-miR-587、hsa miR-548g、HS_51、hsa-miR-512-3p、hsa-miR-1254、HS_71.1、hsa-miR-920、hsa-miR-371-3p、hsa-miR-665、hsa-miR-591、HS_176、HS_188、HS_139、HS_244、HS_12、hsa-miR-1204、solexa-9578-86、hsa-miR-298、hsa-miR-551a、hsa-miR-520d-5p、hsa-miR-508-5p、hsa-miR-1231、hsa-miR-302b、HS_101、HS_48.1、hsa-miR-1228*、hsa-miR-498、hsa-miR-602、HS_150、HS_80、hsa-miR-518d-3p、HS_216、hsa-miR-222*、hsa-miR-890、hsa-miR-1297、HS_52、hsa-miR-554、HS_93、hsa-miR-1243、hsa-miR-1202、HS_97、hsa-miR-518e:9.1、hsa-miR-372、HS_121、hsa-miR-1205、HS_122.1、hsa-miR-525-5p、solexa-555-1991、hsa-miR-302c*、hsa-miR-1262、hsa-miR-518c*、hsa-miR-1233、hsa-miR-888、hsa-miR-33a*、hsa-miR-146a*、hsa-miR-412、hsa-miR-615-5p、hsa-miR-367*、hsa-miR-146b-3p、hsa-miR-1257、hsa-miR-1286、hsa-miR-609、hsa-miR-643、hsa-miR-519b-3p、hsa-miR-657、hsa-miR-384、hsa-miR-887、HS_113、hsa-miR-1284、HS_138、HS_25、hsa-miR-488*、HS_152、hsa-miR-1208、HS_219、hsa-miR-607、hsa-miR-516a-3p、hsa-miR-516b*、hsa-miR-369-5p、hsa-miR-548b-3p、hsa-miR-548a-3p、hsa-miR-567、hsa-miR-1267、hsa-miR-578、HS_184、hsa-miR-1206、hsa-miR-620、hsa-miR-186*、hsa-miR-596、hsa-miR-548c-3p、hsa-miR-1224-3p、hsa-miR-19b-2*、hsa-miR-218-1*、hsa-miR-1323、hsa-miR-876-3p、hsa-miR-1305、hsa-miR-1225-3p、hsa-miR-504、hsa-miR-650、hsa-miR-1179、hsa-miR-190、hsa-miR-376c、HS_168、hsa-miR-144:9.1、hsa-miR-1826及hsa-miR-544，其在個體之生物樣品中之下調表示存在林奇氏症候群。
在又一態樣中，測定10、20、30、40、50或50個以上miRNA在個體之生物樣品中之上調且該等miRNA係選自由以下組成之群：hsa-miR-938、hsa-miR-1238、hsa-miR-1183、hsa-miR-892a、hsa-miR-622、solexa-7764-108、hsa-miR-1290、hsa-miR-623、hsa-miR-302d、hsa-miR-18b*、hsa-miR-603、hsa-miR-520e、hsa-miR-1268、HS_217、hsa-miR-202*:9.1、HS_202.1、hsa-miR-512-5p、hsa-miR-612、HS_215、hsa-miR-302b*、HS_111、hsa-miR-1197、HS_149、hsa-miR-346、hsa-miR-1181、HS_33、hsa-miR-647、HS_78、hsa-miR-632、hsa-miR-1304、HS_228.1、HS_116、HS_241.1、HS_72、hsa-miR-196a*、HS_276.1、hsa-miR-1184、hsa-miR-1225-5p、HS_17、hsa-miR-654-3p、hsa-miR-124a:9.1、HS_74、hsa-miR-518b、HS_120、hsa-miR-654-5p、HS_44.1、HS_239 hsa-miR-380*、hsa-miR-1321、solexa-9081-91、hsa-miR-631、hsa-miR-423-5p、hsa-miR-936、hsa-miR-550*、hsa-miR-7-1*、HS_37、HS_79.1、hsa-miR-19a*、HS_86、solexa-578-1915、hsa-miR-450b-3p、HS_9、HS_250、HS_56、HS_208、HS_205.1、HS_128、HS_170、HS_38.1、hsa-miR-576-3p、hsa-miR-583、hsa-miR-923、hsa-miR-940、HS_19、hsa-miR-300、solexa-9655-85、hsa-miR-130a*、HS_106、HS_23、hsa-miR-220b、hsa-miR-187*、hsa-miR-1255b、hsa-miR-515-3p、hsa-miR-1289、solexa-15-44487、hsa-miR-563、hsa-miR-661、HS_264.1、hsa-miR-135a*、hsa-miR-587、hsa miR-548g、HS_51、hsa-miR-512-3p、hsa-miR-1254、HS_71.1、hsa-miR-920、hsa-miR-371-3p、hsa-miR-665、hsa-miR-591、HS_176、HS_188、HS_139、HS_244、HS_12、hsa-miR-1204、solexa-9578-86、hsa-miR-298、hsa-miR-551a、hsa-miR-520d-5p、hsa-miR-508-5p、hsa-miR-1231、hsa-miR-302b、HS_101、HS_48.1、hsa-miR-1228*、hsa-miR-498、hsa-miR-602、HS_150、HS_80、hsa-miR-518d-3p、HS_216、hsa-miR-222*、hsa-miR-890、hsa-miR-1297、HS_52、hsa-miR-554、HS_93、hsa-miR-1243、hsa-miR-1202、HS_97、hsa-miR-518e:9.1、hsa-miR-372、HS_121、hsa-miR-1205、HS_122.1、hsa-miR-525-5p、solexa-555-1991、hsa-miR-302c*、hsa-miR-1262、hsa-miR-518c*、hsa-miR-1233、hsa-miR-888、hsa-miR-33a*、hsa-miR-146a*、hsa-miR-412、hsa-miR-615-5p、hsa-miR-367*、hsa-miR-146b-3p、hsa-miR-1257、hsa-miR-1286、hsa-miR-609、hsa-miR-643、hsa-miR-519b-3p、hsa-miR-657、hsa-miR-384、hsa-miR-887、HS_113、hsa-miR-1284、HS_138、HS_25、hsa-miR-488*、HS_152、hsa-miR-1208、HS_219、hsa-miR-607、hsa-miR-516a-3p、hsa-miR-516b*、hsa-miR-369-5p、hsa-miR-548b-3p、hsa-miR-548a-3p、hsa-miR-567、hsa-miR-1267、hsa-miR-578、HS_184、hsa-miR-1206、hsa-miR-620、hsa-miR-186*、hsa-miR-596、hsa-miR-548c-3p、hsa-miR-1224-3p、hsa-miR-19b-2*、hsa-miR-218-1*、hsa-miR-1323、hsa-miR-876-3p、hsa-miR-1305、hsa-miR-1225-3p、hsa-miR-504、hsa-miR-650、hsa-miR-1179、hsa-miR-190、hsa-miR-376c、HS_168、hsa-miR-144:9.1、hsa-miR-1826及hsa-miR-544，其在個體之生物樣品中之上調表示存在偶發性MSI腫瘤。
在又一態樣中，測定10、20、30、40、50或50個以上miRNA在個體之生物樣品中之下調且該等miRNA係選自由以下組成之群：hsa-miR-198、hsa-miR-31*、hsa-miR-183*、hsa-miR-935、hsa-miR-183、hsa-miR-891a、hsa-miR-182、hsa-miR-1275、hsa-miR-886-3p、hsa-miR-155*、hsa-miR-503、hsa-miR-664、hsa-miR-424*、HS_303_b、hsa-miR-18a*、hsa-miR-594:9.1、hsa-miR-452*:9.1、hsa-miR-223、hsa-miR-625*、hsa-miR-29b-1*、hsa-miR-17-5p:9.1、hsa-miR-196b、hsa-miR-151-3p、solexa-51-13984、hsa-miR-200b*、hsa-miR-342-5p、hsa-miR-425、hsa-miR-203、hsa-miR-768-5p:11.0、hsa-miR-200a*、hsa-miR-30e*、hsa-miR-942、hsa miR-28-5p、hsa-miR-429、hsa-miR-30c、hsa-miR-126、hsa-miR-486-3p、hsa-let-7d、hsa-miR-382、hsa-miR-92a-1*、hsa-miR-224、hsa-miR-222、hsa-let-7e、hsa-miR-181a、hsa-miR-146b-5p、hsa-let-7c、hsa-miR-450b-5p、hsa-miR-370、hsa-miR-450a、hsa-miR-146a、hsa-miR-223*、hsa-miR-501-5p、hsa-miR-106b*、hsa-miR-181b、hsa-miR-134、hsa-miR-98、hsa-miR-106a、hsa-miR-889、hsa-miR-96、hsa-miR-132、hsa-miR-195、hsa-miR-1237、hsa-miR-451、hsa-miR-628-5p、hsa-miR-532-5p、hsa-miR-342-3p、hsa-miR-558、hsa-miR-10a、hsa-miR-215、hsa-miR-210、hsa-miR-10a*、hsa-miR-424、hsa-miR-432、hsa-miR-125a-5p、hsa-miR-500、hsa-miR-200c*、hsa-miR-130b*、hsa-miR-361-5p、hsa-miR-874、hsa-miR-374a、hsa-miR-32*、hsa-miR-335*、hsa-miR-100、hsa-miR-152、hsa-miR-652、hsa-miR-193a-5p、hsa-miR-34a、hsa-miR-10b、hsa-miR-15a、hsa-miR-106b、hsa-miR-574-3p、hsa-miR-455-3p、hsa-miR-499-5p、hsa-miR-335、hsa-miR-151:9.1、hsa-miR-23b*、hsa-miR-185、hsa-miR-941、hsa-miR-331-3p、hsa-miR-550、hsa miR-330-3p、hsa-miR-421、hsa-miR-744、hsa-let-7f-1*、hsa-miR-629、hsa-miR-433、hsa-miR-505*、hsa-miR-22*、hsa-miR-130b、hsa-miR-345、hsa-miR-532-3p、hsa-miR-542-5p、hsa-miR-339-5p、hsa-miR-193b、hsa-let-7d*、hsa-miR-199b-5p、hsa-miR-409-3p、hsa miR-148b、hsa-miR-190b、hsa-miR-18a、hsa-miR-29a*、hsa-miR-409-5p、hsa-miR-197、hsa-miR-708、hsa-miR-99a、hsa-miR-576-5p、hsa-miR-629*、hsa-miR-502-3p、hsa-miR-500*、hsa-miR-501-3p、hsa-miR-128、hsa-miR-19b-1*、hsa-miR-27b*、HS_194、hsa-miR-92b、hsa-miR-130a、hsa-miR-577、HS_108.1、hsa-miR-30e、hsa-miR-26a-1*、hsa-miR-32、hsa-miR-132*、hsa-miR-511、hsa-miR-145*、hsa-miR-221*、hsa-miR-454、hsa-miR-212、hsa-miR-34c-5p、hsa-miR-99b、hsa-miR-192*、hsa-miR-486-5p、hsa-miR-148a*、hsa-miR-30a、hsa-miR-16-2*、hsa-miR-107、hsa-miR-17*、hsa-miR-127-3p、hsa-let-7g*、hsa-miR-135a、hsa-miR-133a、hsa-miR-181a-2*、hsa-miR-101、hsa-miR-378*、hsa-miR-34a*、solexa-2580-353、hsa-miR-660、hsa-miR-154*、hsa-miR-497、hsa-miR-655、hsa-miR-144*、hsa-miR-362-5p、hsa-miR-339-3p、solexa-3126-285、hsa-miR-29c*、hsa-miR-30c-2*、hsa-miR-766、hsa-miR-26a-2*、hsa-miR-425*、hsa-miR-329、hsa-miR-323-3p、hsa-miR-338-3p、hsa-miR-186、hsa-miR-33b、hsa-miR-214*、hsa-miR-340、hsa-let-7i*、hsa-miR-598、hsa-miR-26b*、hsa-miR-125b-2*、hsa-miR-29b-2*、hsa-miR-411、hsa-miR-487b、hsa-miR-361-3p、hsa-miR-181c、hsa-miR-628-3p、hsa-miR-326、hsa-miR-139-5p、HS_209.1、hsa-miR-642、hsa-miR-616*、hsa-miR-505、hsa-miR-365、hsa-miR-656、hsa-miR-154、hsa-miR-20b、hsa-miR-363、hsa-miR-340*、hsa-let-7a*、hsa-miR-582-5p、hsa-miR-328、hsa-miR-337-3p、hsa-miR-30a*、hsa-miR-9、hsa-miR-24-1*、hsa-miR-187、hsa-miR-149、hsa-miR-142-5p、hsa-miR-101*、hsa-miR-1、hsa-miR-133b、hsa-miR-490-3p、hsa-let-7f、hsa-miR-15b、hsa-miR-199a*:9.1及hsa-miR-30d，其在個體之生物樣品中之下調表示存在偶發性MSI腫瘤。在該方法之一特定態樣中，該生物樣品為組織樣品、糞便樣品或血液樣品。
本發明之一實施例提供一種確診人類個體之一或多種以DNA錯配修復(MMR)缺陷為特徵之腫瘤的方法，其包含以下步驟：鑑別診斷患有以MMR缺陷為特徵之腫瘤的人類個體且藉由包含以下步驟之方法確診該腫瘤：(a)自該個體獲得一或多種生物樣品，其中該等生物樣品係選自由以下組成之群：組織樣品、糞便樣品、細胞勻漿及一或多種生物體液，包含血液、血漿、淋巴液、尿、腦脊髓液、羊膜液、膿液或淚液，(b)分析一或多個與該MMR缺陷相關之基因在個體之生物樣品中之存在、含量或其兩者，其中該等基因係選自由MLH1、MSH2、MSH6及PMS2組成之群，(c)比較該分析之結果與第一組標記，其中該第一組包含BAT25、BAT26、D2S123、D5S346及D17S250，(d)比較該分析之結果與第二組標記，其中該第二組包含BAT25、BAT26、NR21、NR24及NR27，及(e)藉由比較該生物樣品分析之結果與第一組及第二組標記來確定該MMR缺陷之存在，其中存在2個第一組標記及3個第二組標記證實存在以MMR缺陷為特徵之腫瘤。在一態樣中，以MMR缺陷為特徵之腫瘤包含林奇氏症候群或偶發性微衛星不穩定(MSI)腫瘤。在另一態樣中，組織樣品中不存在一或多個與MMR缺陷相關之基因證實存在微衛星穩定(MSS)腫瘤。在又一態樣中，該生物樣品為組織樣品、糞便樣品或血液樣品。
在另一實施例中，本發明描述一種區別人類個體之一或多種類型之結腸直腸癌(CRC)的方法，其中該等CRC包含微衛星不穩定(MSI)腫瘤及微衛星穩定(MSS)腫瘤，該方法包含以下步驟：鑑別患有MSI或MSS腫瘤之人類個體，自該個體獲得一或多種生物樣品，其中該等生物樣品係選自由以下組成之群：組織樣品、糞便樣品、細胞勻漿及一或多種生物體液，包含血液、血漿、淋巴液、尿、腦脊髓液、羊膜液、膿液或淚液，及使用微陣列測定生物樣品中一或多個微型RNA(miRNA)之差異表現標記，其中該一或多個miRNA係選自由以下組成之群：hsa-miR-938、hsa-miR-615-5p、hsa-miR-1184、hsa-miR-551a、hsa-miR-622、hsa-miR-17-5p:9.1、hsa-miR-192*、hsa-miR-337-3p、hsa-miR-338-3p、hsa-miR-187、hsa-miR-224、hsa-miR-411、hsa-miR-362-5p、hsa-miR-891a、hsa-miR-16-2*、hsa-miR-214*、hsa-miR-335*、hsa-miR-30a*、hsa-miR-30a、hsa-miR-660、hsa-miR-26a-2*、hsa-miR-199b-5p、hsa-miR-361-3p、hsa-miR-1、hsa-miR-497、hsa-miR-99a、hsa-miR-542-5p、hsa-miR-29b-1*、hsa-miR-328、hsa-miR-152、hsa-miR-133b、hsa-miR-146a、hsa-miR-432、hsa-miR-490-3p、hsa-miR-20a*、hsa-miR-200c*、hsa-miR-106a、hsa-miR-331-3p、hsa-miR-642、hsa-miR-139-5p、hsa-miR-424*、hsa-miR-149、hsa-miR-592、hsa-miR-339-3p、hsa-miR-502-3p、hsa-miR-500*、hsa-miR-26b*、hsa-miR-154、hsa-miR-181a-2*、hsa-miR-34a*、hsa-miR-409-3p、hsa-miR-532-5p、hsa-miR-106b、hsa-miR-203、hsa-miR-145*、hsa-miR-455-3p、hsa-miR-132*、hsa-miR-133a、hsa-miR-196b及hsa-miR-550，其中該一或多個miRNA在個體之生物樣品中之上調、下調或其兩者均表示存在MSI或MSS腫瘤。
在上述方法之一態樣中，測定10、20、30、40、50或50個以上miRNA在個體之生物樣品中之上調且該等miRNA係選自由以下組成之群：solexa-9578-86、solexa-7764-108、solexa-5874-144、hsa-miR-940、hsa-miR-938、hsa-miR-936、hsa-miR-920、hsa-miR-890、hsa-miR-888、hsa-miR-887、hsa-miR-876-5p、hsa-miR-876-3p、hsa-miR-875-5p、hsa-miR-873、hsa-miR-769-5p、hsa-miR-7-2*、hsa-miR-7-1*、hsa-miR-657、hsa-miR-654-3p、hsa-miR-653:9.1、hsa-miR-653、hsa-miR-646、hsa-miR-641、hsa-miR-632、hsa-miR-625*、hsa-miR-625、hsa-miR-623、hsa-miR-622、hsa-miR-620、hsa-miR-618、hsa-miR-617、hsa-miR-615-5p、hsa-miR-609、hsa-miR-607、hsa-miR-602、hsa-miR-596、hsa-miR-590-3p、hsa-miR-583、hsa-miR-578、hsa-miR-573、hsa-miR-567、hsa-miR-563、hsa-miR-551a、hsa-miR-550*、hsa-miR-548j、hsa-miR-548g、hsa-miR-548c-3p、hsa-miR-548b-3p、hsa-miR-548a-3p、hsa-miR-525-5p、hsa-miR-525-3p、hsa-miR-522、hsa-miR-520e、hsa-miR-518f、hsa-miR-518e:9.1、hsa-miR-518d-3p、hsa-miR-518c*、hsa-miR-518b、hsa-miR-518a-5p、hsa-miR-527、hsa-miR-517c、hsa-miR-517a、hsa-miR-517*、hsa-miR-516a-5p hsa-miR-516a-3p、hsa-miR-516b*、hsa-miR-515-3p、hsa-miR-513a-5p、hsa-miR-512-5p、hsa-miR-512-3p、hsa-miR-508-5p、hsa-miR-488*、hsa-miR-485-5p、hsa-miR-450b-3p、hsa-miR-449b、hsa-miR-423-5p、hsa-miR-412、hsa-miR-411*、hsa-miR-384、hsa-miR-380*、hsa-miR-380、hsa-miR-376b、hsa-miR-372、hsa-miR-371-5p、hsa-miR-371-3p、hsa-miR-369-5p、hsa-miR-367*、hsa-miR-346、hsa-miR-33b*、hsa-miR-33a*、hsa-miR-325、hsa-miR-30d*、hsa-miR-302d、hsa-miR-302c*、hsa-miR-302b*、hsa-miR-302b、hsa-miR-302a*、hsa-miR-300、hsa-miR-298、hsa-miR-297、hsa-miR-25*、hsa-miR-222*、hsa-miR-220c hsa-miR-218-1*、hsa-miR-216b、hsa-miR-202*:9.1、hsa-miR-202*、hsa-miR-19b-2*、hsa-miR-19a*、hsa-miR-196a*、hsa-miR-190、hsa-miR-18b*、hsa-miR-187*、hsa-miR-146b-3p、hsa-miR-144:9.1、hsa-miR-138-2*、hsa-miR-135a*、hsa-miR-1324、hsa-miR-1323、hsa-miR-1321、hsa-miR-130a*、hsa-miR-1305、hsa-miR-1304、hsa-miR-1297、hsa-miR-1289、hsa-miR-1286、hsa-miR-1284、hsa-miR-1267、hsa-miR-1263、hsa-miR-1262、hsa-miR-1257、hsa-miR-1254、hsa-miR-124a:9.1、hsa-miR-1243、hsa-miR-1238、hsa-miR-1233、hsa-miR-1226、hsa-miR-1225-5p、hsa-miR-1224-3p、hsa-miR-1208、hsa-miR-1206、hsa-miR-1205、hsa-miR-1184、hsa-miR-1183、hsa-miR-1181、hsa-miR-1180、hsa-miR-1179、HS_97、HS_93、HS_9、HS_85.1、HS_52、HS_48.1、HS_303_a、HS_280_a、HS_279_a、HS_268、HS_264.1、HS_25、HS_244、HS_239、HS_231、HS_228.1、HS_219、HS_216、HS_203、HS_202.1、HS_199、HS_19、HS_176、HS_170、HS_160、HS_145.1、HS_138、HS_128、HS_122.1、HS_121、HS_119、HS_114、HS_106、HS_105、HS_101及hsa-miR-1228*，其在個體之生物樣品中之上調表示存在MSI腫瘤。
在如上所述方法之另一態樣中，測定10、20、30、40、50或50個以上miRNA在個體之生物樣品中之下調且該等miRNA係選自由以下組成之群：solexa-51-13984、solexa-499-2217、solexa-3126-285、solexa-2580-353、hsa-miR-99b、hsa-miR-99a、hsa-miR-96、hsa-miR-92a-1*、hsa-miR-891a、hsa-miR-886-3p、hsa-miR-874、hsa-miR-768-5p:11.0、hsa-miR-768-3p:11.0、hsa-miR-708、hsa-miR-675、hsa-miR-660、hsa-miR-652、hsa-miR-642、hsa-miR-638、hsa-miR-629*、hsa-miR-628-3p、hsa-miR-603、hsa-miR-598、hsa-miR-592、hsa-miR-582-5p、hsa-miR-577、hsa-miR-574-3p、hsa-miR-566、hsa-miR-558、hsa-miR-552、hsa-miR-548d-5p、hsa-miR-542-5p、hsa-miR-532-5p、hsa-miR-532-3p、hsa-miR-503、hsa-miR-502-3p、hsa-miR-500*、hsa-miR-501-3p、hsa-miR-500、hsa-miR-499-5p、hsa-miR-497、hsa-miR-494、hsa-miR-492、hsa-miR-490-5p、hsa-miR-490-3p、hsa-miR-455-3p、hsa-miR-454、hsa-miR-450b-5p、hsa-miR-450a、hsa-miR-432、hsa-miR-429、hsa-miR-425、hsa-miR-424*、hsa-miR-424、hsa-miR-421、hsa-miR-411、hsa-miR-409-3p、hsa-miR-378、hsa-miR-374a、hsa-miR-370、hsa-miR-365、hsa-miR-362-5p、hsa-miR-361-5p、hsa-miR-361-3p、hsa-miR-34c-5p、hsa-miR-34a*、hsa-miR-34a、hsa-miR-342-5p、hsa-miR-339-3p、hsa-miR-338-3p、hsa-miR-337-3p、hsa-miR-335*、hsa-miR-331-3p、hsa-miR-328、hsa-miR-326、hsa-miR-32*、hsa-miR-30e*、hsa-miR-30e、hsa-miR-30a*、hsa-miR-30a、hsa-miR-29c*、hsa-miR-29b-2*、hsa-miR-29b-1*、hsa-miR-29a*、hsa-miR-28-3p、hsa-miR-27b、hsa-miR-26b*、hsa-miR-26a-2*、hsa-miR-26a-1*、hsa-miR-24-1*、hsa-miR-224、hsa-miR-22、hsa-miR-215、hsa-miR-214*、hsa-miR-212、hsa-miR-20b、hsa-miR-20a*、hsa-miR-203、hsa-miR-200c*、hsa-miR-19b、hsa-miR-199b-5p、hsa-miR-198、hsa-miR-196b、hsa-miR-196a、hsa-miR-195、hsa-miR-193b、hsa-miR-193a-5p、hsa-miR-192*、hsa-miR-192、hsa-miR-191、hsa-miR-187、hsa-miR-186、hsa-miR-185、hsa-miR-181c、hsa-miR-181b、has、miR-181a-2*、hsa-miR-181a、hsa-miR-17-5p:9.1、hsa-miR-17、hsa-miR-16-2*、hsa-miR-15a、hsa-miR-154、hsa-miR-152、hsa-miR-151-3p、hsa-miR-151:9.1、hsa-miR-149、hsa-miR-148b、hsa-miR-146b-5p、hsa-miR-146a、hsa-miR-145*、hsa-miR-143*、hsa-miR-139-5p、hsa-miR-135b、hsa-miR-134、hsa-miR-133b、hsa-miR-133am、hsa-miR-132*、hsa-miR-132、hsa-miR-130b、hsa-miR-130a、hsa-miR-1291、hsa-miR-128、hsa-miR-1275、hsa-miR-127-3p、hsa-miR-125b-2*、hsa-miR-125a-5p、hsa-miR-1248、hsa-miR-10b、hsa-miR-10a、hsa-miR-106b、hsa-miR-106a:9.1、hsa-miR-106a、hsa-miR-101、hsa-miR-100、hsa-miR-1、hsa-let-7f-1*、hsa-let-7d、hsa-let-7c、HS_76、HS_31.1、HS_303_b、HS_287、HS_282、HS_257、HS_221、HS_209.1、HS_192.1、HS_147、hsa-miR-30d、hsa-miR-200a、hsa-miR-199a*:9.1、hsa-miR-126及hsa-let-7g，其在個體之生物樣品中之下調表示存在MSI腫瘤。在又一態樣中，該生物樣品為組織樣品、糞便樣品或血液樣品。
在又一實施例中，本發明描述一種用於診斷人類個體之結腸直腸癌(CRC)之系統，其包含：微型核糖核酸(miRNA)微陣列，該微陣列包含多個位於固體支撐物上之miRNA探針，其中該等miRNA探針偵測疑似患有CRC之個體之組織樣品、糞便樣品、血液樣品或所有樣品中一或多個互補miRNA之表現圖譜。
在一態樣中，10、20、30、40、50或50個以上選自由以下組成之群的miRNA在個體之組織樣品、糞便樣品或其兩者中之上調、下調或其兩者表示存在CRC：HS_78、hsa-miR-1826、hsa-miR-647、hsa-miR-603、hsa-miR-622、HS_33、HS_19、hsa-miR-300、HS_111、hsa-miR-1238、hsa-miR-1290、HS_276.1、hsa-miR-544、HS_79.1、solexa-4793-177、hsa-miR-196a*、solexa-8048-104、HS_149、hsa-miR-938、HS_239、hsa-miR-1321、hsa-miR-1183、hsa-miR-583、hsa-miR-302b*、solexa-9578-86、HS_128、hsa-miR-220b、HS_22.1、hsa-miR-1184、solexa-7764-108、hsa-miR-940、hsa-miR-923、hsa-miR-1228*、HS_120、hsa-miR-18b*、solexa-9655-85、hsa-miR-801:9.1、hsa-miR-302d、HS_72、HS_38.1、hsa-miR-512-5pm、HS_215、hsa-miR-31、hsa-miR-423-5p、hsa-miR-576-3p、hsa-miR-612、HS_43.1、hsa-miR-7-1*、hsa-miR-346、hsa-miR-1268、hsa-miR-892a、HS_208、hsa-miR-623、HS_86、HS_170、hsa-miR-563、hsa-miR-1181、hsa-miR-1289、HS_241.1、hsa-miR-183*、hsa-miR-1269、HS_9、hsa-miR-512-3p、hsa-miR-587、HS_202.1、HS_37、hsa-miR-936、hsa-miR-1231、HS_250、hsa-miR-202*:9.1、HS_254、hsa-miR-518b、hsa-miR-19a*、HS_116、hsa-miR-450b-3p、HS_48.1、hsa-miR-591、hsa-miR-25*、hsa-miR-665、hsa-miR-654-3p、HS_74、HS_217、HS_71.1、hsa-miR-550*、hsa-miR-1291、hsa-miR-371-3p、hsa-miR-1245、hsa-miR-520e、hsa-miR-135a*、HS_51、hsa-miR-298、HS_228.1、solexa-15-44487、HS_110、hsa-miR-1255b、hsa-miR-1285、HS_44.1、HS_29、hsa-miR-198、hsa-miR-551a、solexa-9081-91、HS_35、HS_167.1、hsa-miR-1225-5p、HS_56、hsa-miR-654-5p、hsa-miR-1207-3p、hsa-miR-631、hsa-miR-920、hsa-miR-515-3p、hsa-miR-661、hsa-miR-508-5p、hsa-miR-566、solexa-8926-93、HS_65、hsa-miR-218-2*、HS_2、hsa-miR-509-5p、hsa-miR-1254、HS_163、hsa-miR-135b*、HS_205.1、hsa-miR-31*、hsa-miR-1273、HS_106、HS_4.1、HS_23、hsa-miR-1304、HS_139、HS_287、HS_46、HS_155、hsa-miR-187*、hsa-miR-193b*、HS_147、HS_187、HS_17、HS_87、hsa-miR-935、HS_244、hsa-miR-1197、HS_216、solexa-9124-90、hsa-miR-1324、hsa-miR-548g、hsa-miR-619、hsa-miR-302b、hsa-miR-632、hsa-miR-380*、hsa-miR-572、hsa-miR-668、hsa-miR-767-3p、hsa-miR-520d-5p、hsa-miR-1248、hsa-miR-380、HS_101、HS_150、solexa-578-1915、hsa-miR-549、HS_189.1、HS_80、HS_264.1、hsa-miR-614、HS_76、HS_21、hsa-miR-182*、hsa-miR-1182、HS_126、hsa-miR-1244、hsa-miR-1250、hsa-miR-602、hsa-miR-518a-5p、hsa-miR-527、hsa-miR-518f、hsa-miR-124a:9.1、hsa-miR-944、hsa-miR-517*、HS_109、hsa-miR-1303、HS_94、hsa-miR-1247、hsa-miR-588、hsa-miR-675、hsa-miR-645、hsa-miR-1300、hsa-miR-767-5p、hsa-miR-1180、HS_68、hsa-miR-1204、hsa-miR-560:9.1、solexa-3044-295、hsa-miR-1295、hsa-miR-616、HS_206、HS_58、hsa-miR-671:9.1、solexa-5620-151、hsa-miR-519d、solexa-826-1288、hsa-miR-608、hsa-miR-509-3p、HS_45.1、HS_32、HS_174.1、HS_200、HS_243.1、HS_284.1、HS_89、HS_77、hsa-miR-1234、HS_242、hsa-miR-663b、solexa-2952-306、hsa-miR-1274a、hsa-miR-890、hsa-miR-1243、hsa-miR-95、solexa-555-1991、hsa-miR-222*、HS_121、hsa-miR-554、hsa-miR-1246、hsa-miR-1207-5p、solexa-3927-221、HS_100、hsa-miR-574-5p、hsa-miR-1202、HS_199、hsa-miR-1260、hsa-miR-943、HS_262.1、solexa-5169-164、hsa-miR-129*、hsa-miR-101*、hsa-miR-138、hsa-miR-598、hsa-miR-490-3p、hsa-miR-29b-2*、hsa-miR-365、hsa-miR-30c-2*、hsa-miR-133b、hsa-miR-133a、hsa-miR-551b、hsa-miR-192*、hsa-miR-337-3p、hsa-miR-125b-2*、hsa-miR-20b*、hsa-miR-137、hsa-miR-214*、hsa-miR-582-3p、hsa-miR-132*、hsa-miR-582-5p、hsa-miR-24-1*、hsa-miR-130a、hsa-miR-149、hsa-miR-1、hsa-miR-656、hsa-miR-139-5p、hsa-miR-490-5p、hsa-miR-181c、hsa-miR-30a*、hsa-miR-187、hsa-miR-33b、hsa-miR-145*、hsa-miR-20b、hsa-miR-340、HS_209.1、hsa-miR-363、hsa-miR-570、hsa-miR-9、hsa-miR-340*、hsa-miR-497、hsa-miR-579、hsa-miR-545、hsa-miR-744*、hsa-miR-30e、hsa-miR-142-5p、hsa-let-7i*、hsa-miR-323-3p、hsa-miR-642、hsa-miR-99a、hsa-miR-195*、hsa-miR-181a-2*、hsa-miR-26b*、hsa-miR-362-5p、hsa-miR-885-5p、hsa-miR-26a-1*、hsa-miR-628-3p、hsa-miR-136、hsa-miR-148b、hsa-let-7g*、hsa-miR-135a、hsa-miR-338-3p、hsa-miR-376a*、hsa-miR-454、hsa-miR-106b、hsa-miR-154*、hsa-let-7f-1*、hsa-miR-148a*、hsa-miR-27b*、hsa-miR-381、hsa-miR-212、hsa-miR-153、hsa-miR-34a*、hsa-miR-577、hsa-miR-144*、hsa-miR-127-5p、hsa-miR-411、hsa-miR-590-3p、hsa-miR-519a、hsa-miR-487b、hsa-miR-455-3p、hsa-miR-345、hsa-miR-199b-5p、hsa-miR-92b、hsa-let-7e*、hsa-miR-361-3p、hsa-miR-548p hsa-miR-502-3p、hsa-miR-500*、hsa-miR-186、hsa-miR-151:9.1、hsa-miR-30a、hsa-miR-221*、hsa-miR-9*、hsa-miR-136*、hsa-miR-26a-2*、hsa-miR-143*、hsa-miR-140-5p、hsa-miR-189:9.1、hsa-miR-130b、hsa-miR-374a、hsa-miR-128、hsa-miR-616*、solexa-3126-285、hsa-miR-766、hsa-miR-548e、hsa-miR-154、hsa-miR-486-5p、hsa-miR-597、HS_194、hsa-miR-361-5p、hsa-miR-421、hsa-miR-127-3p、hsa-miR-195、hsa-miR-99a*、hsa-miR-337-5p、hsa-let-7a*、solexa-2580-353、hsa-miR-409-5p、hsa-miR-34b*、hsa-miR-16-2*、hsa-miR-30d*、hsa-miR-10b、hsa-miR-499-5p、hsa-miR-548c-5p、hsa-miR-148b*、hsa-miR-193a-3p、hsa-miR-342-3p、hsa-miR-410、hsa-miR-425*、hsa-miR-29c*、hsa-miR-495、hsa-miR-330-3p、hsa-miR-219-5p、hsa-miR-185、hsa-miR-329、hsa-miR-592、hsa-miR-433、hsa-miR-181c*、hsa-miR-193a-5p、hsa-miR-34c-5p、hsa-miR-124、HS_49、HS_282、hsa-miR-100、hsa-miR-299-5p、hsa-miR-128a:9.1、hsa-miR-455-5p、hsa-miR-101、hsa-miR-409-3p、hsa-miR-326、hsa-miR-379*、hsa-miR-328、hsa-miR-539、hsa-miR-331-3p、hsa-miR-1272、HS_168、hsa-miR-374b*、hsa-miR-548m、hsa-miR-378*、hsa-miR-202*、hsa-miR-339-3p、hsa-miR-660、hsa-miR-576-5p、hsa-miR-296-5p、hsa-miR-451、hsa-miR-17*、hsa-miR-141*、hsa-miR-190b、hsa-miR-511、hsa-miR-20a*、hsa-miR-204、hsa-miR-1185、hsa-miR-624*、hsa-miR-655、hsa-miR-34b、hsa-miR-411*、hsa-miR-505、hsa-miR-15a、hsa-miR-454*、hsa-miR-22*、hsa-miR-18b、hsa-miR-144:9.1、hsa-miR-99b、hsa-miR-100*、hsa-miR-873、hsa-miR-10a*、hsa-miR-1537、hsa-miR-19b-1*、hsa-miR-505*、hsa-miR-29a*、hsa-miR-147、hsa-miR-485-3p、solexa-539-2056、hsa-miR-193b、HS_42、hsa-miR-218、hsa-miR-19b、hsa-miR-106a:9.1、hsa-miR-378、hsa-miR-376c、hsa-miR-24-2*、hsa-miR-32、hsa-miR-197、hsa-miR-744、hsa-miR-7-2*、hsa-miR-335、hsa-miR-627、hsa-miR-139-3p、hsa-miR-629、hsa-miR-15b*、hsa-miR-107、hsa-miR-383、hsa-miR-147b、hsa-miR-19a、HS_108.1、hsa-miR-301a、hsa-let-7b*、hsa-miR-345:9.1、hsa-miR-331-5p、hsa-miR-552、hsa-miR-1271、hsa-miR-550、hsa-miR-1296、HS_20、hsa-miR-487a、hsa-miR-491-5p、solexa-3695-237、hsa-miR-374a*、solexa-7534-111、hsa-miR-128b:9.1、hsa-miR-188-3p、hsa-miR-33a、hsa-miR-129-3p、hsa-miR-23b*、hsa-miR-362-3p、hsa-miR-496、HS_40、HS_64、HS_201、hsa-miR-1227、hsa-miR-125a-3p、hsa-miR-99b*、hsa-miR-542-3p、hsa-miR-142-3p、hsa-miR-571、hsa-miR-376a*:9.1、hsa-miR-493、solexa-2526-361、hsa-miR-585、hsa-miR-93*、hsa-miR-502-5p、hsa-miR-30e*、hsa-miR-145、hsa-miR-126、hsa-miR-222、hsa-let-7e、hsa-miR-30d、hsa-miR-28-5p、hsa-miR-30c、hsa-miR-199a*:9.1、hsa-miR-29c、HS_275、hsa-miR-143、hsa-miR-125b、hsa-miR-26a、hsa-miR-141、hsa-miR-140-3p、hsa-miR-30b及hsa-miR-338-5p。在另一態樣中，CRC包含林奇氏症候群、偶發性微衛星不穩定(MSI)腫瘤或微衛星穩定(MSS)腫瘤。
在一實施例中，本發明揭示一種用於診斷疑似患有CRC之人類個體之一或多種結腸直腸癌(CRC)之系統，其包含：微型RNA(miRNA)微陣列，該微陣列包含多個位於固體支撐物上之miRNA探針，其中該等miRNA探針偵測疑似患有該CRC之個體之生物樣品中一或多個互補miRNA之表現圖譜。在一態樣中，該生物樣品為組織樣品、糞便樣品或血液樣品。在另一態樣中，一或多個miRNA之上調、下調或其兩者均表示存在CRC。在又一態樣中，該等CRC類型包含林奇氏症候群、偶發性微衛星不穩定(MSI)腫瘤或微衛星穩定(MSS)腫瘤。
最後，本發明描述一種鑑別疑似患有林奇氏症候群之個體之方法，其包含以下步驟：自該個體獲得一或多種生物樣品，其中該等生物樣品係選自由以下組成之群：組織樣品、糞便樣品、細胞勻漿及一或多種生物體液，包含血液、血漿、淋巴液、尿、腦脊髓液、羊膜液、膿液或淚液，及使用微陣列測定生物樣品中一或多個微型RNA(miRNA)之差異表現標記，其中該一或多個miRNA係選自由以下組成之群：hsa-miR-30a*、hsa-miR-16-2*、hsa-miR-362-5p、hsa-miR-486-5p、hsa-miR-337-3p、hsa-miR-642、hsa-miR-411、hsa-miR-214*、hsa-miR-187、hsa-miR-628-3p、hsa-miR-142-5p、hsa-miR-29b-1*、hsa-miR-361-3p、hsa-miR-501-3p、hsa-miR-139-5p、hsa-miR-192*、hsa-miR-128、hsa-miR-29b-2*、hsa-miR-26b*、hsa-miR-432、hsa-miR-92b、hsa-miR-502-3p、hsa-miR-34a*、hsa-miR-200c*、hsa-miR-130b、hsa-miR-598、hsa-miR-151:9.1、hsa-miR-130b*、hsa-miR-421、hsa-miR-1238及hsa-miR-622，其中該一或多個miRNA之上調、下調或其兩者均表示個體存在林奇氏症候群。
在上述方法之一態樣中，10、20、30、40、50或50個以上選自由以下組成之群的miRNA在個體之生物樣品中之上調表示存在林奇氏症候群：hsa-miR-198、hsa-miR-31*、hsa-miR-183*、hsa-miR-935、hsa-miR-183、hsa-miR-891a、hsa-miR-182、hsa-miR-1275、hsa-miR-886-3p、hsa-miR-155*、hsa-miR-503、hsa-miR-664、hsa-miR-424*、HS_303_b、hsa-miR-18a*、hsa-miR-594：9.1、hsa-miR-452*：9.1、hsa-miR-223、hsa-miR-625*、hsa-miR-29b-1*、hsa-miR-17-5p:9.1、hsa-miR-196b、hsa-miR-151-3p、solexa-51-13984、hsa-miR-200b*、hsa-miR-342-5p、hsa-miR-425、hsa-miR-203、hsa-miR-768-5p:11.0、hsa-miR-200a*、hsa-miR-30e*、hsa-miR-942、hsa miR-28-5p、hsa-miR-429、hsa-miR-30c、hsa-miR-126、hsa-miR-486-3p、hsa-let-7d、hsa-miR-382、hsa-miR-92a-1*、hsa-miR-224、hsa-miR-222、hsa-let-7e、hsa-miR-181a、hsa-miR-146b-5p、hsa-let-7c、hsa-miR-450b-5p、hsa-miR-370、hsa-miR-450a、hsa-miR-146a、hsa-miR-223*、hsa-miR-501-5p、hsa-miR-106b*、hsa-miR-181b、hsa-miR-134、hsa-miR-98、hsa-miR-106a、hsa-miR-889、hsa-miR-96、hsa-miR-132、hsa-miR-195、hsa-miR-1237、hsa-miR-451、hsa-miR-628-5p、hsa-miR-532-5p、hsa-miR-342-3p、hsa-miR-558、hsa-miR-10a、hsa-miR-215、hsa-miR-210、hsa-miR-10a*、hsa-miR-424、hsa-miR-432、hsa-miR-125a-5p、hsa-miR-500、hsa-miR-200c*、hsa-miR-130b*、hsa-miR-361-5p、hsa-miR-874、hsa-miR-374a、hsa-miR-32*、hsa-miR-335*、hsa-miR-100、hsa-miR-152、hsa-miR-652、hsa-miR-193a-5p、hsa-miR-34a、hsa-miR-10b、hsa-miR-15a、hsa-miR-106b、hsa-miR-574-3p、hsa-miR-455-3p、hsa-miR-499-5p、hsa-miR-335、hsa-miR-151:9.1、hsa-miR-23b*、hsa-miR-185、hsa-miR-941、hsa-miR-331-3p、hsa-miR-550、hsa miR-330-3p、hsa-miR-421、hsa-miR-744、hsa-let-7f-1*、hsa-miR-629、hsa-miR-433、hsa-miR-505*、hsa-miR-22*、hsa-miR-130b、hsa-miR-345、hsa-miR-532-3p、hsa-miR-542-5p、hsa-miR-339-5p、hsa-miR-193b、hsa-let-7d*、hsa-miR-199b-5p、hsa-miR-409-3p、hsamiR-148b、hsa-miR-190b、hsa-miR-18a、hsa-miR-29a*、hsa-miR-409-5p、hsa-miR-197、hsa-miR-708、hsa-miR-99a、hsa-miR-576-5p、hsa-miR-629*、hsa-miR-502-3p、hsa-miR-500*、hsa-miR-501-3p、hsa-miR-128、hsa-miR-19b-1*、hsa-miR-27b*、HS_194、hsa-miR-92b、hsa-miR-130a、hsa-miR-577、HS_108.1、hsa-miR-30e、hsa-miR-26a-1*、hsa-miR-32、hsa-miR-132*、hsa-miR-511、hsa-miR-145*、hsa-miR-221*、hsa-miR-454、hsa-miR-212、hsa-miR-34c-5p、hsa-miR-99b、hsa-miR-192*、hsa-miR-486-5p、hsa-miR-148a*、hsa-miR-30a、hsa-miR-16-2*、hsa-miR-107、hsa-miR-17*、hsa-miR-127-3p、hsa-let-7g*、hsa-miR-135a、hsa-miR-133a、hsa-miR-181a-2*、hsa-miR-101、hsa-miR-378*、hsa-miR-34a*、solexa-2580-353、hsa-miR-660、hsa-miR-154*、hsa-miR-497、hsa-miR-655、hsa-miR-144*、hsa-miR-362-5p、hsa-miR-339-3p、solexa-3126-285、hsa-miR-29c*、hsa-miR-30c-2*、hsa-miR-766、hsa-miR-26a-2*、hsa-miR-425*、hsa-miR-329、hsa-miR-323-3p、hsa-miR-338-3p、hsa-miR-186、hsa-miR-33b、hsa-miR-214*、hsa-miR-340、hsa-let-7i*、hsa-miR-598、hsa-miR-26b*、hsa-miR-125b-2*、hsa-miR-29b-2*、hsa-miR-411、hsa-miR-487b、hsa-miR-361-3p、hsa-miR-181c、hsa-miR-628-3p、hsa-miR-326、hsa-miR-139-5p、HS_209.1、hsa-miR-642、hsa-miR-616*、hsa-miR-505、hsa-miR-365、hsa-miR-656、hsa-miR-154、hsa-miR-20b、hsa-miR-363、hsa-miR-340*、hsa-let-7a*、hsa-miR-582-5p、hsa-miR-328、hsa-miR-337-3p、hsa-miR-30a*、hsa-miR-9、hsa-miR-24-1*、hsa-miR-187、hsa-miR-149、hsa-miR-142-5p、hsa-miR-101*、hsa-miR-1、hsa-miR-133b、hsa-miR-490-3p、hsa-let-7f、hsa-miR-15b、hsa-miR-199a*:9.1及hsa-miR-30d。
在另一態樣中，10、20、30、40、50或50個以上選自由以下組成之群的miRNA在個體之生物樣品中之下調表示存在林奇氏症候群：hsa-miR-938、hsa-miR-1238、hsa-miR-1183、hsa-miR-892a、hsa-miR-622、solexa-7764-108、hsa-miR-1290、hsa-miR-623、hsa-miR-302d、hsa-miR-18b*、hsa-miR-603、hsa-miR-520e、hsa-miR-1268、HS_217、hsa-miR-202*:9.1、HS_202.1、hsa-miR-512-5p、hsa-miR-612、HS_215、hsa-miR-302b*、HS_111、hsa-miR-1197、HS_149、hsa-miR-346、hsa-miR-1181、HS_33、hsa-miR-647、HS_78、hsa-miR-632、hsa-miR-1304、HS_228.1、HS_116、HS_241.1、HS_72、hsa-miR-196a*、HS_276.1、hsa-miR-1184、hsa-miR-1225-5p、HS_17、hsa-miR-654-3p、hsa-miR-124a:9.1、HS_74、hsa-miR-518b、HS_120、hsa-miR-654-5p、HS_44.1、HS_239 hsa-miR-380*、hsa-miR-1321、solexa-9081-91、hsa-miR-631、hsa-miR-423-5p、hsa-miR-936、hsa-miR-550*、hsa-miR-7-1*、HS_37、HS_79.1、hsa-miR-19a*、HS_86、solexa-578-1915、hsa-miR-450b-3p、HS_9、HS_250、HS_56、HS_208、HS_205.1、HS_128、HS_170、HS_38.1、hsa-miR-576-3p、hsa-miR-583、hsa-miR-923、hsa-miR-940、HS_19、hsa-miR-300、solexa-9655-85、hsa-miR-130a*、HS_106、HS_23、hsa-miR-220b、hsa-miR-187*、hsa-miR-1255b、hsa-miR-515-3p、hsa-miR-1289、solexa-15-44487、hsa-miR-563、hsa-miR-661、HS_264.1、hsa-miR-135a*、hsa-miR-587、hsa miR-548g、HS_51、hsa-miR-512-3p、hsa-miR-1254、HS_71.1、hsa-miR-920、hsa-miR-371-3p、hsa-miR-665、hsa-miR-591、HS_176、HS_188、HS_139、HS_244、HS_12、hsa-miR-1204、solexa-9578-86、hsa-miR-298、hsa-miR-551a、hsa-miR-520d-5p、hsa-miR-508-5p、hsa-miR-1231、hsa-miR-302b、HS_101、HS_48.1、hsa-miR-1228*、hsa-miR-498、hsa-miR-602、HS_150、HS_80、hsa-miR-518d-3p、HS_216、hsa-miR-222*、hsa-miR-890、hsa-miR-1297、HS_52、hsa-miR-554、HS_93、hsa-miR-1243、hsa-miR-1202、HS_97、hsa-miR-518e:9.1、hsa-miR-372、HS_121、hsa-miR-1205、HS_122.1、hsa-miR-525-5p、solexa-555-1991、hsa-miR-302c*、hsa-miR-1262、hsa-miR-518c*、hsa-miR-1233、hsa-miR-888、hsa-miR-33a*、hsa-miR-146a*、hsa-miR-412、hsa-miR-615-5p、hsa-miR-367*、hsa-miR-146b-3p、hsa-miR-1257、hsa-miR-1286、hsa-miR-609、hsa-miR-643、hsa-miR-519b-3p、hsa-miR-657、hsa-miR-384、hsa-miR-887、HS_113、hsa-miR-1284、HS_138、HS_25、hsa-miR-488*、HS_152、hsa-miR-1208、HS_219、hsa-miR-607、hsa-miR-516a-3p、hsa-miR-516b*、hsa-miR-369-5p、hsa-miR-548b-3p、hsa-miR-548a-3p、hsa-miR-567、hsa-miR-1267、hsa-miR-578、HS_184、hsa-miR-1206、hsa-miR-620、hsa-miR-186*、hsa-miR-596、hsa-miR-548c-3p、hsa-miR-1224-3p、hsa-miR-19b-2*、hsa-miR-218-1*、hsa-miR-1323、hsa-miR-876-3p、hsa-miR-1305、hsa-miR-1225-3p、hsa-miR-504、hsa-miR-650、hsa-miR-1179、hsa-miR-190、hsa-miR-376c、HS_168、hsa-miR-144:9.1、hsa-miR-1826及hsa-miR-544。在又一態樣中，疑似患有林奇氏症候群之個體的一或多個DNA錯配修補(MMR)基因可能或可能不顯示生殖系突變。最後，該生物樣品為組織樣品、糞便樣品或血液樣品。
為更全面地理解本發明之特徵及優點，現結合附圖參考本發明之詳細描述。
雖然下文詳細論述本發明之各個實施例之製造及使用，但應瞭解本發明提供許多適用的發明概念，其可在多種特定情況中實施。本文中論述之特定實施例僅說明製造及使用本發明之特定方式，而非限定本發明之範疇。
為了幫助理解本發明，下文定義許多術語。本文定義之術語具有本發明相關領域之一般技術人員通常理解之含義。諸如「一」及「該」之術語不欲指單一實體，而應包括可用於說明之特定實例的一般類別。本文術語用於描述本發明之特定實施例，但其用法不限定本發明，除非申請專利範圍中有所概述。
如本文中所用，術語「結腸直腸癌」包括公認之醫學定義，其將結腸直腸癌定義為以小腸以下之腸道(亦即大腸(結腸)，包括盲腸、升結腸、橫結腸、降結腸、乙狀結腸及直腸)的細胞癌症為特徵之醫學病狀。另外，如本文中所用，術語「結腸直腸癌」亦進一步包括以十二指腸及小腸(空腸及迴腸)之細胞癌症為特徵的醫學病狀。
如本文中所用，術語「微型核糖核酸」(「miRNA」)係指包含內源性非編碼基因之產物的RNA(或RNA類似物)，其前驅體RNA轉錄物可形成小莖環，成熟「miRNA」自該小莖環藉由切割子(Dicer)來分解(Lagos-Quintana等人，2001；Lau等人,2001；Lee及Ambros,2001；Lagos-Quintana等人，2002；Mourelatos等人，2002；Reinhart等人，2002；Ambros等人，2003；Brennecke等人，2003b；Lagos-Quintana等人，2003；Lim等人，2003a；Lim等人，2003b)。編碼「miRNA」的基因不同於控制mRNA表現之基因。
術語「組織樣品」(術語「組織」與術語「組織樣品」可互換使用)應理解為包括由一或多種細胞個別或與任何基質複合或與任何化學品結合在一起而構成的材料。該定義應包括任何生物或有機材料及其任何細胞次部分、產物或副產物。「組織樣品」之定義應理解為包括(不限於)精子、卵子、胚胎及血液組分。出於本發明之目的，「組織」之定義內亦包括某些限定之非細胞結構，諸如具有細胞起源但不再表徵為細胞之皮膚真皮層。如本文中所用，術語「大便」為臨床術語，其係指人類排泄之糞便。
如本文在各個實施例中所用的術語「生物標記」係指體內的特定生化分子，其具有特定分子特徵以使其適用於診斷及量測疾病之進程或治療效果。舉例而言，在人的呼氣中發現的常見代謝物或生物標記及提供該代謝物之人的各別診斷病狀包括(但不限於)：乙醛(來源：乙醇、X-蘇胺酸；診斷：中毒)、丙酮(來源：乙醯乙酸酯；診斷：飲食/糖尿病)、氨(來源：胺基酸之去胺化；診斷：尿毒癥及肝疾病)、CO(一氧化碳)(來源：CH2Cl2，COHb%升高；診斷：室內空氣污染)、氯仿(來源：鹵代化合物)、二氯苯(來源：鹵代化合物)、二乙胺(來源：膽鹼；診斷：腸細菌過度生長)、H(氫)(來源：腸；診斷：乳糖不耐)、異戊二烯(來源：脂肪酸；診斷：代謝性應激)、甲硫醇(來源：甲硫胺酸；診斷：腸細菌過度生長)、甲基乙基酮(來源：脂肪酸；診斷：室內空氣污染/飲食)、鄰甲苯胺(來源：癌瘤代謝物；診斷：支氣管癌瘤)、戊烷硫化物及硫化物(來源：脂質過氧化；診斷：心肌梗塞)、H2S(來源：代謝；診斷：牙周疾病/排卵)、MeS(來源：代謝；診斷：肝硬化)及Me2S(來源：感染；診斷：戰壕口炎)。
如本文中所用，術語「遺傳標記」係指經受變異之核苷酸序列(例如在染色體中)區域(亦即該區域可對多種對偶基因呈多形性)。舉例而言，核苷酸序列之單核苷酸多形現象(SNP)為對兩個對偶基因呈多形性之遺傳標記。本發明之遺傳標記之其他實例可包括(但不限於)微衛星、限制片段長度多形現象(RFLP)、重複序列(亦即重複)、插入、缺失等。
如本文中所用，術語「聚合酶鏈反應」(PCR)係指K.B. Mullis,美國專利第4,683,195號、第4,683,202號及第4,965,188號之方法，該等專利以引用方式併入本文中，其描述不使用選殖或純化而提高基因組DNA混合物中的目標序列之區段濃度的方法。擴增目標序列之此方法由以下組成：將大量過剩的兩個寡核苷酸引子引入含有所要目標序列之DNA混合物中，繼之在DNA聚合酶存在下進行準確的熱循環測序。兩個引子與雙股目標序列之其各別股互補。為了實現擴增，使混合物變性且接著使引子與目標分子內之其互補序列黏接。黏接之後，用聚合酶將引子延長以形成一對新的互補股。變性、引子黏接及聚合酶延長之步驟可重複進行多次(亦即變性、黏接及延長構成一個「循環」；可存在多個「循環」)以獲得高濃度之所要目標序列之擴增區段。所要目標序列之擴增區段之長度藉由引子彼此之間的相對位置來測定，且因此該長度為可控制參數。由於該過程之重複特點，因此該方法稱為「聚合酶鏈反應」(下文中為PCR)。
結腸直腸癌(CRC)為西方國家最常見之腫瘤之一且為癌症相關死亡之第二主要原因1。自分子觀點來看，CRC為一種複雜的異質性疾病，其由遺傳及後生事件之累積造成2-4。基於腫瘤出現時分子特徵類似且表現類似之證據，CRC之分子分類在近十年按指數規律發展5,6。此分類之主要目標為憑經驗預測各種腫瘤之發病機制及生物特性，其可具有診斷、預後及治療意義。
基於微衛星不穩定性(MSI)之存在(其為DNA錯配修復(MMR)缺陷之標誌)，將CRC分為三類：林奇氏症候群、偶發性MSI及微衛星穩定(MSS)腫瘤7,8。林奇氏症候群佔所有CRC之3%，其由MMR基因(MLH1、MSH2、MSH6及PMS2)之一者中的生殖系突變造成7。林奇氏症候群患者之腫瘤通常以MSI及/或缺乏對應於突變基因之蛋白質為特徵且預後好於MSS腫瘤9。另一方面，大多數具有MSI之CRC在不具有CRC家族史(所謂的偶發性MSI)之年長患者中經由MLH1啟動子之雙對偶基因體細胞甲基化而出現10,45。此形式之CRC(佔所有CRC約12%)經由涉及CpG島甲基化物表現型(CIMP)之過程出現，其一般與BRAF突變(從未存在於林奇氏症候群中)有關且與降低的死亡率有關46,47。最終，MSS腫瘤佔所有CRC之85%且特徵在於，與MSI腫瘤相比，染色體不穩定、高頻率之非整倍體及較差之預後11,12。
微型核糖核酸(miRNA)為小型非編碼RNA分子(約18-22個核苷酸)，其藉由抑制轉譯或誘發信使RNA(mRNA)降解來負調節基因表現13。因為此發現，所以顯示miRNA牽涉於多個細胞過程，包括細胞凋亡、分化及細胞增殖，且顯示其在癌發生中發揮關鍵作用14-17。已報導，包括CRC之大多數腫瘤中具有改變的miRNA表現，且在某些類型癌症中受異常調節的特定miRNA可充當診斷癌症類型及結果的生物標記。除其作為診斷及預後工具之潛力之外，miRNA與mRNA相比之最有利的生物特徵之一在於其以極穩定形式存在於不同組織中，且其受顯著保護以免內源性降解，從而可分析其在歸檔材料中的表現。最終，瞭解miRNA表現調節對於洞察不同結腸直腸癌發生途徑及其作為潛在治療目標之特定作用而言至關重要。
已在多項研究中分析CRC之miRNA圖譜18-23，然而僅少數研究基於MSI之存在特定分析CRC之不同亞型之間的不同miRNA標記24-27。儘管當前證據表明miRNA圖譜可區分MSI與MSS腫瘤，但大多數研究限於為數不多的樣品數目。此外，大部分研究已使用具有有限數目之miRNA的陣列，且更重要的是，沒有一項研究用獨立樣品集驗證其結果。另一個問題在於未一般性描述MSI在腫瘤(林奇氏症候群或偶發性MSI)中之性質，且因此，林奇氏症候群腫瘤中之miRNA標記仍然未知。所有此等方面對於理解miRNA在CRC發病機制中之作用及更好表徵miRNA在CRC之不同亞型中之潛在診斷及預後特徵為重要的。
本發明根據獲自人類個體之組織樣品或糞便樣品中MSI之存在、藉由分析不同類型之經明確表徵之CRC中全套miRNA標記(包括一組大量的miRNA)來解決上文提出的一些問題且已用獨立樣品集驗證此等結果。本文所呈現之結果提供miRNA之大型清單，與在正常結腸組織中相比，該等miRNA在CRC中受到異常調節，且更重要的是，本發明者首次展示林奇氏症候群及偶發性MSI腫瘤呈現能區別其之不同miRNA標記。
患者選擇：將總共87個可以福馬林固定、石蠟包埋(FFPE)組織形式使用之CRC分為訓練集及測試集(圖1)。訓練集用於獲得miRNA微陣列圖譜且包括54個CRC及20個正常結腸(N-C)組織。CRC組織分成3類：1)林奇氏症候群(n=22)類，包含MMR缺陷之腫瘤(MLH1/MSH2/MSH6/PMS2蛋白表現降低及/或MSI)。此等腫瘤收集自MMR基因之一具有生殖系突變之基因攜帶者(n=13；7個MLH1，5個MSH2及1個MSH6)或滿足阿姆斯特丹(Amsterdam)I/II準則、但無經鑑別之生殖系突變之患者(n=9；6個為MLH1/PMS2降低且3個為MSH2/MSH6降低)；2)偶發性MSI(n=13)，其包括與體細胞MLH1啟動子甲基化相關之非家族性CRC個案的MLH1蛋白表現降低之腫瘤；及3)MSS(n=19)，其包括精於錯配的腫瘤。N-C組織獲自展示顯微正常黏膜、因非癌症原因(亦即憩室病)而經歷結腸手術之個體。
測試集用於qRT-PCR分析且包括獨立的一組林奇氏症候群(n=13；其中4個為MLH1具有生殖系突變，5個為MSH2具有生殖系突變，3個為MSH6具有生殖系突變且1個有EpCam缺失)及偶發性MSI(n=20)。此組腫瘤用於開發基於miRNA之預測子，以根據訓練集之微陣列結果來區別MSI之兩種類型。此等樣品係獲自不同機構(林奇氏症候群腫瘤獲自Brighamand Women's Hospital,Boston及Hospital Universitario de Alicante；偶發性MSI獲自Hospital Universitariode Alicante及Hospital Clinic of Barcelona)。納入研究中之樣品之臨床病理學特徵在表1及2中詳述。書面知情同意書獲自所有患者且該專案由所有參與機構之機構審查委員會批准。
錯配修復缺陷分析：藉由對MLH1/MSH2/MSH6/PMS2蛋白進行MSI分析及/或免疫組織化學分析來評估所有情況下的腫瘤MMR缺陷。使用原始Bethesda組之5個標記(BAT25、BAT26、D2S123、D5S346及D17S250)進行MSI測試48。因為單核苷酸序列已展示具有可鑑別高MSI腫瘤之較佳效能，所以本發明者使用最近所述之5個準單形單核苷酸標記(BAT25、BAT26、NR21、NR24及NR27)證實MSI結果28。MSI定義為存在2個Bethesda組不穩定標記及3個單核苷酸五員組不穩定標記。在任何基因座具有不穩定性之腫瘤標記為MSS。納入研究中之所有MSI腫瘤的單核苷酸序列均呈現不穩定性，而其單基因座均未展示不穩定性。如先前所述，對4種MMR蛋白進行免疫組織化學分析49。
由Myriad Genetics,Inc.(Salt Lake City,UT)對MMR基因執行生殖系突變分析。腫瘤MLH1啟動子甲基化藉由甲基化特異性PCR或先前所述之亞硫酸氫鹽焦磷酸測序來分析50。
RNA萃取：使用針對FFPE組織之RecoverAllTM總核酸分離套組(Ambion Inc,Austin,TX)，根據製造商說明書，自宏觀切成之10 μm厚FFPE組織切片分離總RNA。
RNA處理：使用基於BeadArrayTM v.2(Illumina Inc.,San Diego,CA)之微型核糖核酸表現圖譜檢定來分析全套miRNA表現圖譜，其含有1,146個探針，包括743個經驗證之miRNA。miRNA微陣列分析在Genomics Platform CICbioGUNE(Center for Cooperative Research in Biosciences,Derio,Spain)之協助下進行。如先前所述，根據製造商說明書(Illumina,Inc.San Diego,CA,USA)執行檢定29,30。
微陣列資料校正：使用BeadStudio資料分析軟體擷取資料且依照lg2(log base 2)標度進行換算。使用Lumi bioconductor套件對74個樣品(20個N-C、22個林奇氏症候群、13個偶發性MSI及19個MSS)之微陣列資料進行分位數校正31。接著，本發明者使用保守性探針過濾步驟，從而排除在90%樣品中未達到低於0.05之偵測p值的彼等探針，由此自原始1146個探針集中選出總共891個探針。在微陣列分析中，miRNA表現之變化倍數(FC)係基於各組中位值之差異(相差2lg2)來計算。本文中論述之所有微陣列資料已寄存於NCBI之Gene Expression Omnibus(GEO；寄存號GSE30454)中。
表1：納入研究中之患者之臨床病理學特徵。
*　相對於脾曲
a　用於比較偶發性MSI與林奇氏症候群的p值
b　用於比較偶發性MSI與MSS的p值
表2：納入研究中之患者之臨床病理學特徵。
上文描述之基於miRNA之生物標記亦可在人類大便樣本中偵測到。本發明者利用兩種不同的基於miRNA之生物標記偵測方法：基於市售苯酚-氯仿套組之方法，其中有一些修改，自大便樣本中萃取miRNA；及不使用任何先前miRNA萃取、直接自大便樣本擴增miRNA之直接法(直接miRNA分析-DMA)。下文描述此兩種方法。
使用經修改之基於苯酚氯仿的方法自糞便樣本萃取miRNA：以自組織及血液樣本萃取miRNA所設計的基於苯酚-氯仿之套組(Qiagen之miRNAeasy Mini kit)之一些修改進行自大便樣本萃取miRNA。將20-100 mg冷凍大便與QIAzol溶解試劑以比例1:7-10(大便：溶解試劑，一種含有苯酚及異硫氰酸胍之溶液)混合且充分渦旋60秒。大便樣本置於QIAshredder均質化管柱中且以14,000 rpm之最大速度在室溫(RT)離心2分鐘。隨後，丟棄QIAshredder管柱，且合緊管蓋且在室溫下於工作台上置放5分鐘。隨後，以5:1之比例(溶解的大便：氯仿)添加氯仿至此混合物中，且用吸液管上下抽吸內含物幾次以使得充分混合，繼之短暫渦旋3-5秒。接著將管置於工作台上在室溫再2-3分鐘。繼之在4℃以14,000 rpm離心15分鐘。將上層(水)相轉移至新的收集管中且與1.5體積之100%乙醇混合，且內含物藉由吸液管上下抽吸幾次充分混合。將多達700 μl之管內含物轉移至載於2 ml收集管中的RNAeasy Mini旋轉管柱中。收集管在室溫以10,000 rpm離心30秒。丟棄流過物，且若需要，則對剩餘混合物重複前一步驟一或多次。添加700 μlRWT緩衝液至RNAeasy Mini旋轉管柱中，繼之在室溫以10,000 rpm離心30秒。丟棄流過物，且添加500 μl緩衝液RPE至RNAeasy Mini旋轉管柱中。在室溫以10,000 rpm重複離心30秒。丟棄流過物，且再添加500 μl緩衝液RPE至RNAeasy Mini旋轉管柱中。在室溫以10,000 rpm重複離心2分鐘，且將RNAeasy Mini旋轉管柱置於新的2 ml收集管中且在室溫全速離心1分鐘。將RNAeasy Mini旋轉管柱轉移至新的1.5 ml收集管中。直接添加約30-50 μl不含核糖核酸酶之水於管柱膜上。使內含物於工作台上靜置5分鐘，接著在室溫以10,000 rpm離心1分鐘以將全部miRNA/RNA溶離於不含核糖核酸酶的水中。萃取之後，將樣品置於冰上以進一步分析或儲存於-80℃。苯酚-氯仿方法係基於以下原理：用苯酚及異硫氰酸胍均質化或溶解，繼之用氯仿分離水相中之RNA。繼之用異丙醇進行RNA沈澱，用75-100%乙醇洗，風乾，且將粒狀RNA再溶解於不含核糖核酸酶之水中。
不萃取而自糞便樣本進行直接miRNA PCR擴增(直接微型核糖核酸分析-DMA)：本發明者已開發一種新方法，其無需先前miRNA萃取，稱為直接miRNA分析(DMA)。大便樣本懸浮於不含核糖核酸酶的水或0.89% NaCl中(由取1體積大便樣本且與10體積NaCl溶液混合(1:10稀釋))。稀釋的大便樣本隨後在4℃以4,000×g離心5-10分鐘。視情況，用0.2 μm過濾器進一步過濾上清液，且儲存在-80℃至使用時，或立即處理以直接擴增目標miR。
評估及預測差異性miRNA表現：研究設計之要點描繪於圖1中。本發明者首先使用微陣列資料之線性模型(LIMMA)以在過濾的891-探針組內鑑別納入研究中的4個組(N-C、林奇氏症候群、偶發性MSI及MSS)之間差異表現之miRNA32。LIMMA使用線性模型及經驗貝葉斯配對適度t-統計(empirical Bayes paired moderated t-statistics)及F-統計。因為Illumina之微型核糖核酸表現圖譜檢定包括403個未經驗證之探針，所以不考慮將其用於進一步分析。錯誤發現率(FDR)係使用Benjamini-Hochberg程序測定32。對74個樣品集中前50個最顯著miRNA使用F-統計執行對應分析，如made4套件中所包括的bga(組間分析)函數所執行33。此方法能夠以2D圖形顯現高維資料(諸如多重表現量度)，其中橢圓形所界定之面積表示在第一及第二軸線上雙常態分佈之樣品分數估計值的95%34。
最有區別的miRNA之可預測性進一步藉由使用以PAM套件執行的最接近縮小重心分類法來探查，以鑑別能夠區別以下各組之最小miRNA集合：腫瘤組織(CRC)相對於N-C，林奇氏症候群相對於偶發性MSI及偶發性MSI相對於MSS35。為了估計訓練集miRNA標記之分類精度(敏感度、特異性及總精度)，藉由選擇與最低錯誤率相關之臨限值並過濾最嘈雜基因(noisiest gene)來進行10倍交叉驗證36。在此等組之每一者中，隨後使用PAM分類法、根據樣品間歐氏距離(Euclidean distance)執行多維縮放分析，如利用R之isoMDS函數所執行。此方法能夠以3D圖形顯現多維資料(諸如多重表現量度)，其中樣品之間的距離儘可能保持不變36。
藉由TaqMan RT-PCR驗證微陣列資料：在測試集中測定10個miRNA之子集之表現。選擇用於驗證的miRNA係嚴格基於以下準則：1g 2強度8，FDR<5%，變化倍數(FC)及以LIMMA或PAM分析進行選擇。使用如先前所述之TaqMan miRNA檢定(Applied Biosystems Inc.,Foster City,CA)分析miRNA之表現。miR-16之表現用作內源性對照37。一式三份地執行所有研究。為了校正不同實驗之miRNA表現量，藉由將樣品之校正Ct與所有實驗中共同的技術複製品之校正Ct比較(ΔΔCt=樣品之ΔCt-技術複製品之ΔCt)來計算各樣品中之miRNA表現。倍數變化基於2-ΔΔCt方法來計算。選用於qRT-PCR實驗的目標miRNA包括LIMMA或PAM分析中選出的10個miRNA：miR-1238、miR-192*、miR-362-5p、miR-938、miR-622、miR-133b、miR-16-2*、miR-30a*、miR-183及miR-486-5p。此等分析結果展示於表6中。
為了基於ΔΔCt值評估可區分各組的各個miRNA之效能，本發明者建構ROC曲線並考慮與最小錯誤率有關之臨限值來測定敏感度及特異性。邏輯回歸分析用於評估不同miRNA之組合之效能。本發明者隨後評估該等10個目標miRNA在MSI腫瘤樣品之一獨立集(n=33)中之表現，該集合包括林奇氏症候群及偶發性MSI腫瘤(測試集)。基於此分析，本發明者開發出基於miRNA之預測子模型以區分MSI之類型(林奇氏症候群相對於偶發性MSI)。該方法執行前向逐步交叉驗證程序來找出最佳預測模型。本發明者指定線性差別分析法作為分類規則，且使用13個林奇氏症候群樣品及20個偶發性MSI樣品之子集，用10倍交叉驗證及1000個隨機分割來評估不同候選模型。所有此等演算法均納入來自MiPP套件之mipp. seq函數中42。評估所得模型在用於技術驗證的訓練集之MSI腫瘤集(n=14)中之效能。本發明者隨後將訓練集及測試集群組之MSI個案合併，以評估預測子模型基於ΔΔCt值區別MSI類型之效能。本發明者建構接受操作曲線並測定AUROC(95% CI)。
原位雜交：原位偵測FFPE結腸組織(5個原發性CRC及5個正常結腸黏膜)上的miR-622如先前所述執行43。將陽性對照(RNU6B,Exiqon)及無探針對照納入各雜交程序中。簡言之，將切片去除石蠟且隨後在室溫下用蛋白酶K[50 μg/mL，含於50 mmol/L Tris-HCl(pH7.5)中]消化30分鐘。蛋白酶K消化之後，將切片在4℃下於4%三聚甲醛中固定10分鐘且在42℃下在雜交緩衝液[50%甲醯胺、50 μg/mL肝素、5×SSC、500 μg/mL酵母tRNA、0.1% Tween 20、9.2 mM檸檬酸]中預雜交3小時15分鐘。隨後，將載片用10 pmol與miR-622互補之探針(LNA修飾及DIG標記之寡核苷酸；Exiqon)在50℃下在雜交緩衝液中雜交隔夜。在和抗DIG-APFab片段與鹼性磷酸酶結合物(在阻斷溶液[2%山羊血清、2 mgr/mL BSA]中1:250稀釋)培育之後，藉由將硝基藍四唑鎓/5-溴-4-氯-3-吲哚基磷酸鹽有色受質(Roche)塗於載片上來偵測雜交探針。將載片固定於甘油中且使用AxioVision軟體(CarlZeiss Inc. Thornwood,NY)，使用Zeiss AxioSkop2多通道顯微鏡來分析。將陽性對照(RNU6B,Exiqon)及無探針對照納入各雜交程序中。
統計分析：使用史都登氏檢驗(Student's test)分析定量變數。使用卡方檢驗(Chi Square Test)或費雪氏檢驗(Fisher's test)分析定性變數。雙向p值<0.05視為顯著。使用Graph Pad Prism 4.0(San Diego,CA)統計軟體分析臨床資料。
研究要點：在此研究中，本發明者對一組大量的依據MMR缺陷之存在所分類的腫瘤及N-C組織執行全套miRNA微陣列圖譜分析，目標在於識別miRNA表現上的最顯著差異。詳言之，此研究首次研究林奇氏症候群(遺傳性CRC之最常見形式)中之miRNA表現圖譜，且將其與MMR缺陷之偶發性形式(因啟動子甲基化而使MLH1發生體細胞性失活所引起)比較。該研究分三步進行：a)對包含4個明確定義組的訓練集(n=74)進行miRNA微陣列圖譜分析：N-C組織、林奇氏症候群腫瘤、偶發性MSI腫瘤及MSS腫瘤；b)藉由qRT-PCR對隨機選自訓練集(n=30)之子集樣品的最顯著結果進行技術驗證；及c)使用獨立樣品集(n=33)開發出可區分MSI類型(林奇氏症候群相對於偶發性MSI腫瘤)之預測子(圖1)。納入此研究中的所有患者之臨床病理學特徵均概述於表1及2中。總體上，訓練集與測試集之間不存在臨床差異。
miRNA表現標記可區別正常結腸黏膜與腫瘤組織：本發明者首先使用線性作用模型(LIMMA)測定納入研究中的4個組之間差異表現之miRNA，從而鑑別經調整F<0.05的692個探針。50個最顯著miRNA之表現圖譜描繪於圖2A中。隨後進行組間分析(bga)繪圖以根據50個最顯著miRNA之表現顯示4個不同組之間的距離/間隔。如圖2B中所描繪，N-C組織及腫瘤組織呈現為明顯分離之2個組且在腫瘤樣品內，偶發性MSI、MSS及林奇氏症候群腫瘤亦明顯不同。
本發明者鑑別出在正常結腸黏膜與腫瘤組織之間差異表現的499個探針(FDR<0.05)。為了鑑別能夠預測腫瘤組織之最小miRNA集，執行PAM來比較腫瘤與N-C組織，從而鑑別出總錯誤率為0.027(精度：98.6%；敏感度：98.2%；特異性：100%)(表3)的9個miRNA(其皆存在於LIMMA清單中)。詳言之，在腫瘤組織中上調之miR-1238、miR-938、miR-622及下調之miR-133b、miR-490-3p、miR-138及miR-1為異常調節最顯著之miRNA。總體上，miRNA微陣列資料可以高精度鑑別出能夠區別腫瘤與N-C黏膜的miRNA集。
本發明者隨後對比分析各腫瘤類型與N-C黏膜之特定miRNA圖譜，且發現176個、46個及55個探針之子集分別在偶發性MSI、MSS及林奇氏症候群腫瘤中完全受到顯著的異常調節(圖2C)。
miRNA表現標記可區別林奇氏症候群與偶發性MSI腫瘤：本發明者隨後評估微陣列資料基於MMR缺陷類型預測CRC分子類型之能力。林奇氏症候群佔所有MSI CRC約3%且係由DNA MMR基因中之生殖系突變造成，而MSI之最常見原因涉及CIMP，其與MLH1基因之體細胞甲基化有關。本發明者鑑別在該2個組之間差異(FDR<0.05)表現的418個探針。為了確定基於miRNA微陣列標記區別MSI兩種類型之可能性，使用PAM預測法(圖3A)，鑑別出能預測MSI類型之31個miRNA集(29個下調及2個上調)，其中總錯誤率為0.057(精度：94.3%；敏感度：84.6%；特異性：100%)(表4)。與偶發性MSI相比，林奇氏症候群腫瘤中受到最顯著上調及下調的miRNA分別包括miR-30a*、miR-16-2*、362-5p及miR-1238及miR-622。接著使用多維縮放、基於源自PAM之標記對林奇氏症候群及偶發性MSI樣品作圖，且其間存在顯著分離(圖3B)。當執行僅比較具有MLH1突變之林奇氏症候群腫瘤與偶發性MSI的次分析時，與分析所有林奇氏症候群相比，本發明者獲得的不同miRNA圖譜相同，表明miRNA圖譜並非完全視MLH1突變而定(圖4A及4B)。總之，此等結果表明林奇氏症候群與偶發性MSI CRC可基於miRNA表現圖譜來區分。
納入本發明研究中的林奇氏症候群組包括在DNA MMR基因之一中鑑別有生殖系突變之患者的腫瘤組織(亦即突變型林奇氏症候群)及屬於滿足阿姆斯特丹準則之患者但遺傳測試呈陰性的具有MMR缺陷之腫瘤組織(亦即類似林奇氏症候群)。自臨床觀點來看，兩個組均視為同一疾病且一般假定，現行分析方法仍不能偵測後者潛在的遺傳突變。為了研究此兩個亞組之間在miRNA表現量上之相似性，本發明者執行無監督階層式叢集分析且樹枝形結構聯繫圖顯示該兩個亞組之間缺乏叢集(圖3C)。多維縮放圖顯示兩個亞組歸為同類，符合臨床表現型(圖3D)。總之，此等結果表明林奇氏症候群與偶發性MSI腫瘤可基於miRNA表現圖譜來區分，且具有未鑑別的生殖系突變之類似林奇氏症候群患者展示與突變者類似的miRNA圖譜，說明存在共同的分子基礎。
表3：在PAM分析中發現的可區別腫瘤組織與正常結腸黏膜的最小miRNA集合。
表4：在PAM分析中發現的可區別林奇氏症候群與偶發性MSI腫瘤的最小miRNA集合。
miRNA表現標記可區別偶發性MSI與MSS腫瘤：本發明者鑑別出偶發性MSI與MSS腫瘤之間差異表現的353個探針(FDR<0.05)。使用PAM分析miRNA表現圖譜可揭示能夠預測MSI之存在的59個miRNA標記，其中總錯誤率為0.124(精度：87.5%；敏感度：89.5%；特異性：84.6%)(表5)。與MSS腫瘤相比，偶發性MSI中受到最顯著上調及下調的miRNA分別包括miR-938、miR-615-5p、miR-1184、miR-551a、miR-622及miR-17-5p、miR-192*及miR-337-3p。使用PAM交叉驗證程序，正確指定差不多4種腫瘤，且儘管兩組在多維縮放圖中展示分離(圖5A及5B)，但空間差異分佈不如先前比較中所見的清楚。
用測試集驗證miRNA表現：本發明者使用TaqMan qRT-PCR證實經微陣列所鑑別的目標miRNA在不同集合之結腸組織(測試集)中的表現差異。選用於qRT-PCR研究之目標miRNA包括在LIMMA或PAM分析中選出的10個miRNA(miR-1238、miR-192*、miR-362-5p、miR-938、miR-622、miR-133b、miR-16-2*、miR-30a*、miR-183及miR-486-5p)。最顯著結果展示於表6中。總之，本發明者能夠驗證微陣列結果。
CRC相對於正常結腸組織：在此研究中，本發明者發現且驗證在CRC組織中之表現不同於正常黏膜的若干miRNA，且使用測試集之qRT-PCR結果評估其效能。本發明者首次發現miR-1238及miR-622一致地在CRC中受到過度表現。此外，本發明者成功地驗證先前已知在CRC中受到異常調節之miRNA(miR-133b及miR-30a*)。本發明者在若干正常結腸黏膜及結腸直腸癌組織中使用miR-622之5'-DIG標記LNA探針執行原位雜交，以進一步研究此miRNA表現圖譜。在正常結腸黏膜中，miR-622僅在遍及結腸隱窩之結腸上皮細胞中表現，其中miRNA表現自隱窩底部向頂部呈梯度降低(圖6A及6B)。所評估的CRC樣品展示此miRNA之表現有明顯增加，與本文中miR-622在大多數CRC中過度表現之觀察一致。
基於miRNA分析區別MMR缺陷腫瘤：本發明者使用具有偶發性MSI(n=20)及林奇氏症候群腫瘤(n=13)的獨立樣品集(n=13)開發出基於miRNA分析能夠區分錯配修復缺陷類型的預測子。出於此目的，藉由TaqMan qRT-PCR分析在訓練集中所評估的10個目標miRNA在MSI腫瘤獨立集合中之表現。統計分析顯示3個miRNA(miR-622、miR-362-5p、miR-486-5p)之表現之組合(其皆存在於經微陣列分析所鑑別的PAM分類中)均可以高精度區別2種類型之MSI(AUROC：0.77；95% CI：0.57-0.98)(圖7A及7B)。此等結果具有重要意義，因為本發明可成功地在MSI CRC樣品之獨立群組中驗證微陣列結果且開發出可區別兩種類型MSI之基於miRNA之預測子。
總而言之，qRT-PCR表現結果證實微陣列鑑別miRNA之有效性，且揭示可在困難情況下用於區別此等腫瘤之新miRNA。
在此研究中，本發明者藉由微陣列對依據MSI之存在及類型所分類的一組大量CRC執行miRNA圖譜分析。本文所呈現之結果顯示，miRNA可用於區別正常組織與腫瘤組織，且更重要的是可區分腫瘤亞型。本發明者首次描述林奇氏症候群腫瘤中之miRNA標記且將其與其偶發性MSI對應形式(MLH1發生體細胞甲基化所引起)比較，顯示MMR缺陷之每種類型與獨特miRNA標記有關。此外，本發明者發現miRNA表現在偶發性MSI與MSS腫瘤之間有差異。最後，本發明者藉由qRT-PCR在不同群組之腫瘤組織中驗證一些最顯著微陣列結果，從而強化本發明結果之價值及穩固性。
與先前報導一致，本發明之發現證明，與健康組織相比，許多miRNA於CRC中受到異常表現。儘管多個團體已使用不同平台分析CRC組織中之miRNA圖譜21,22,25，但在本發明之研究中，本發明者使用迄今為止最全面的商用平台，包括1,146個探針，其中有743個經驗證的人類miRNA。應注意，本文結果與使用相同技術的近期公開案高度一致24。儘管本發明與先前報導之間存在方法差異，但本發明者發現先前報導的不同miRNA在腫瘤組織中之表現一致(亦即miR-9、miR-129、miR-137、miR-34b、miR-133b、miR-124下調及miR-183、miR-31、miR-182上調)，且值得注意的是，已發現在腫瘤組織中受到顯著異常調節的若干新miRNA(亦即miR-1238、miR-938、miR-622、miR-1290、miR-490-3p)。更重要的是，qRT-PCR研究可驗證微陣列資料且顯示單一miRNA(miR-1238、miR-622或miR-938)之表現可區別腫瘤與N-C組織。此等結果提供牽涉於CRC發病機制的新的潛在miRNA以及新的潛在診斷及預後標記。
本發明者在此處展示林奇氏症候群腫瘤與偶發性MSI腫瘤之miRNA圖譜不同。儘管此兩種病狀具有共同的獨特腫瘤發展分子機制(亦即MSI)，但根本原因完全不同。林奇氏症候群為體染色體顯性病症，其由MMR基因(MLH1、MSH2、MSH6、PMS2)之一的生殖系突變引起且在MMR缺陷腫瘤佔少數(約20%)。偶發性MSI腫瘤在MSI個案中佔大部分(約80%)，其係MLH1基因發生體細胞失活而造成，此失活係由其啟動子在所謂的CpG島甲基化物表現型(CIMP)之背景下發生雙對偶基因甲基化所致。CIMP腫瘤展示改變的DNA甲基化樣式，其與若干腫瘤抑制基因之超甲基化一致，但此改變之原因仍然未知。與獨特的遺傳及後生背景一致，本發明者發現兩種類型之MSI可依據miRNA圖譜來區分。微陣列資料揭示可以高精度(AUROC,0.94)用於分類的一組31個miRNA(圖3A及3B)。值得注意的是，本發明者成功地在不同類腫瘤中驗證，與林奇氏症候群腫瘤相比，在偶發性MSI中miR-1238及miR-622受到上調且miR-192*受到下調，從而強化結果之有效性。此外，使用獨立的MSI腫瘤集合(包括林奇氏症候群及偶發性MSI)，本發明者發現在微陣列分析中鑑別的3個miRNA(miR-622、miR-362-5p及miR-486-5p)之表現可精確地將MSI分類。因為偶發性MSI腫瘤與CIMP表現型始終相關，故似乎表明此表現型可解釋觀察到的差異。另外，Melo等人44最近展示，miRNA處理基因之一者(TARBP2)中的體細胞讀框轉移突變可解釋林奇氏症候群及偶發性MSI腫瘤中的miRNA破壞。值得提及的是，MLH1、MSH2及MSH6突變攜帶者之林奇氏症候群腫瘤具有共同的miRNA圖譜，表明共同的miRNA異常調節機制。總之，本文呈現之結果闡明偶發性MSI及林奇氏腫瘤之分子機制，且有助於產生可改良此兩種形式之CRC的診斷及預後的生物標記。
本文所述之研究的另一有利結果為，滿足阿姆斯特丹準則之患者但具有未鑑別的生殖系突變之MMR缺陷腫瘤顯示與已鑑別有突變者類似之miRNA圖譜。在臨床實務中，在此等情況下，一般假定現行方法尚不能偵測出潛在遺傳突變，但此等腫瘤仍可能具有獨特的發病機制。本文呈現之結果證明以下假設：其均為林奇氏症候群腫瘤，且生殖系突變已因基因分析中之技術限制而遺漏，這是由於全套miRNA標記類似於在MMR基因中具有已知生殖系突變之患者腫瘤中的miRNA標記。此等資料表明體細胞miRNA圖譜可用於預測MMR基因中生殖系突變之存在，其可對此等患者之遺傳咨商具有顯著影響。
多項研究已對MSI與MSS腫瘤之miRNA圖譜進行對比分析24-27。然而，值得注意的是，關於區別兩種類型腫瘤的miRNA結果之一致性不佳。此等不一致可能對應於多個原因。首先，雖然很可能在先前研究中考慮的大部分MSI個案為MLH1啟動子發生體細胞甲基化之後果，但基於此等結果，在MSI組中林奇氏症候群腫瘤之存在將偏離該等結果，且因此為miRNA研究而將兩組腫瘤分類應重新評估。在此意義上，Earle等人之近期公開案27試圖驗證Lanza等人26執行的先前公開圖譜之結果且8個miRNA中僅有3個展示類似結果(使用qRT-PCR)。其次，用不同微陣列獲得的結果之間的不一致為常見的且主要由所用技術來確定(擴增相對於不擴增及探針設計)。因此，用樣品獨立群組進行適當驗證總較佳。再者，除MSI存在以外的生物差異(例如TNM階段、存在KRAS/BRAF突變)亦可解釋研究之間的差異。最後，儘管關於癌症組織中之miRNA表現的大部分研究已對冷凍的新鮮樣品執行，但FFPE組織樣品之較高利用率已促使使用此等類型之樣品用於miRNA圖譜分析。儘管此可產生潛在偏離，但若干研究已顯示FFPE組織中的miRNA保存良好且新鮮冷凍組織與FFPE組織之間的miRNA表現存在高度相關性。本文呈現之微陣列資料驗證先前已展示在健康組織與CRC組織之間及在MSI與MSS腫瘤之間差異表現的大量miRNA。本發明者將該等結果與先前公開案比較，旨在基於MSI之存在確定不同CRC亞型的miRNA圖譜24-27。本發明研究與先前文獻之間MSI相對於MSS及林奇氏症候群相對於MSI之一致性miRNA表現圖譜的對比概述於表7中。此等結果具有相當重要的意義，這是因為其來自不同群體，且使用不同技術執行分析，表明此等miRNA在結腸直腸癌發病機制中之潛在生物關聯性。舉例而言，本文結果與以下高度一致：Lanza等人26獲得之資料，其中使用定製陣列對23個MSS及16個MSI新鮮冷凍組織執行miRNA圖譜分析；及Sarver等人24之研究，其中使用Illumina微陣列技術對12個MSI及68個MSS腫瘤評估miRNA圖譜。另外，本發明者已在不同群組中發現並驗證若干miRNA(miR-622、miR-1238)在偶發性MSI與MSS腫瘤之間的差異表現。
總之，此研究描述林奇氏症候群患者之CRC的miRNA標記且顯示獨特表現標記(與MLH1啟動子發生體細胞甲基化所引起的偶發性MSI腫瘤相比)。此外，本發明者已發現，『疑似』患有以及『確定』患有林奇氏症候群之患者的腫瘤miRNA圖譜展示類似圖譜，表明兩類林奇氏症候群患者具有共同的分子發病機制。最後，本發明者使用全面的平台及大量樣品鑑別出腫瘤與N-C組織之間受到異常調節的若干miRNA及基於MSI存在可區分CRC分子亞型的若干miRNA。此等miRNA可能用於發現CRC發病機制，但其可直接用於對腫瘤分類以用於診斷目的，尤其在具有未鑑別的生殖系突變之林奇氏症候群家族的情況下，且未來可適用於設計個別化治療策略。
預期本說明書中論述的任何實施例可結合本發明之任何方法、套組、試劑或組合物來實施，且反之亦然。此外，本發明之組合物可用於實現本發明之方法。
應瞭解，展示本文所述之特定實施例是為了說明而非限制本發明。本發明之主要特徵可在不偏離本發明之範疇的情況下用於各個實施例。熟習此項技術者將認識到或僅使用常規實驗便能夠確定本文中描述之特定程序的許多相等物。該等相等物視為屬於本發明之範疇且涵蓋於申請專利範圍中。
本說明書中提及的所有公開案及專利申請案指示熟習本發明所屬技術者的技能水準。所有公開案及專利申請案以引用的方式併入本文中，該引用的程度就如同已特定及個別地表示將各個公開案或專利申請案以引用的方式併入一般。
詞語「一」當在申請專利範圍及/或說明書中結合術語「包含」使用時可意謂「一個/一種」，但其亦符合「一或多」、「至少一」及「一或一個以上」之含義。除非明確地指出僅為替代物或替代物相互排斥，否則申請專利範圍中使用的術語「或」用於意謂「及/或」，但本發明支持僅指替代物及「及/或」之定義。在本申請案中，術語「約」用於指數值包括裝置、用於測定該值之方法的誤差之故有偏差，或研究個體之間存在的偏差。
如本說明書及申請專利範圍中所使用，詞語「包含」(及其任何形式)、「具有」(及其任何形式)、「包括」(及其任何形式)或「含有」(及其任何形式)均為包含或開放端的且不排除其他未描述之元素或方法步驟。
如本文中所用，術語「或其組合」係指該術語之前所列項目之所有排列及組合。舉例而言，「A、B、C或其組合」意欲包括以下至少一者：A、B、C、AB、AC、BC或ABC，且若順序在特定情況中為重要的，則亦包括BA、CA、CB、CBA、BCA、ACB、BAC或CAB。繼續就此實例而言，明確地包括含有一或多個項目或術語之重複的組合，諸如BB、AAA、MB、BBC、AAABCCCC、CBBAAA、CABABB等。熟習此項技術者將瞭解，除非上下文另有明確說明，否則對呈任何組合形式的項目或術語之數量通常無限制。
本文所揭示及主張之所有組合物及/或方法不使用不當實驗便可根據本發明製造及執行。雖然本發明之組合物及方法已根據較佳實施例描述，但熟習此項技術者顯而易知可在不偏離本發明之概念、精神及範疇之情況下對組合物及/或方法及本文所述之方法之步驟或步驟順序作出改變。熟習此項技術者顯而易知之所有該等類似取代及修改被視為屬於由隨附申請專利範圍所限定的本發明之精神、範疇及概念內。
表5：在PAM分析中發現的可區別偶發性MSI與MSS腫瘤的miRNA之最小集合。
表6：藉由qRT-PCR進行之微陣列驗證。
CRC相對於正常結腸黏膜
林奇氏症候群相對於偶發性MSI
表7：本發明與先前文獻之間的一致miRNA表現圖譜。
NA：未獲得
參考文獻
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圖1為研究要點之示意圖。該研究分三步進行：a)對包含4個明確定義組之訓練集(n=74)進行miRNA微陣列圖譜分析：N-C組織、林奇氏症候群腫瘤、偶發性MSI腫瘤及MSS腫瘤；b)藉由qRT-PCR對隨機選自訓練集(n=30)之子集樣品的最顯著結果進行技術驗證；及c)使用獨立樣品集(n=33)開發出可區分MSI類型(林奇氏症候群相對於偶發性MSI腫瘤)之預測子；
圖2A-2C展示正常結腸黏膜與腫瘤組織之間的差異性miRNA表現：(圖2A)為熱圖，其展示在4個群組(林奇氏症候群、偶發性MSI、MSS及N-C黏膜(N-C))中藉由LIMMA鑑別的50個最顯著miRNA之表現。各列表示miRNA且各行表示個別樣品；各顏色之強度表示在所有樣品中各值與各miRNA之平均表現量之間的標準化比率，其中綠色對應於降低之含量，且紅色表示豐度；(圖2B)為Bga圖，其展示基於50個最顯著miRNA之表現的樣品叢；(圖2C)Venn圖，其展示與N-C相比，3種腫瘤亞型(偶發性MSI、MSS及林奇氏症候群)中受到顯著異常調節之探針；
圖3A-3D展示miRNA在偶發性MSI與林奇氏症候群腫瘤之間受到差異性表現：(圖3A)為熱圖，其表示藉由PAM鑑別的31個有區別的miRNA之表現圖譜(總錯誤率：0.057)。各列表示miRNA且各行表示個別樣品；各顏色之強度表示所有樣品中各值與各miRNA之平均表現量的標準化比率，其中綠色對應於降低之含量，且紅色表示豐度；(圖3B)為包括林奇氏症候群(藍色)及偶發性MSI(紅色)腫瘤樣品之多維縮放圖，樣品之間的距離與PAM分類中所包括之miRNA表現之差異成比例；(圖3C)展示基於891個過濾探針之無監督階層式叢集分析，其為DNA錯配修復(MMR)基因具有生殖系突變之患者腫瘤組織(突變型林奇氏症候群)與來自遺傳測試呈陰性之家族性個案之MMR缺陷腫瘤(類似林奇氏症候群)的比較；(圖3D)為合併突變型林奇氏症候群相對於類似林奇氏症候群子群之多維縮放圖；
圖4A及4B展示林奇氏MLH1型與偶發性MSI之miRNA圖譜之比較：(圖4A)為熱圖，其展示可顯著區分林奇氏MLH1症候群CRC與MSI偶發性腫瘤的藉由PAM所選出之33個miRNA之表現。各列表示miRNA且各行表示個別樣品；各顏色之強度表示所有樣品中各值與各miRNA之平均表現量之間的標準化比率，其中綠色對應於降低之含量，且紅色表示豐度；(圖4B)為合併偶發性MSI及林奇氏MLH1型腫瘤樣品之多維縮放圖。樣品之間的距離與PAM分類中所包括的miRNA表現圖譜之差異成比例；
圖5A及5B展示偶發性MSI與MSS之miRNA圖譜之比較：(圖5A)為熱圖，其展示能夠基於PAM分析預測偶發性MSI之存在的59個最顯著miRNA之表現圖譜(總錯誤率：0.124)；(圖5B)為合併偶發性MSI及MSS腫瘤之多維縮放圖。樣品之間的距離與PAM分類中所包括的miRNA表現圖譜之差異成比例；
圖6A及6B展示對正常結腸直腸黏膜及CRC中的miR-622之原位雜交(ISH)分析。對正常結腸直腸黏膜(圖6A)及一組CRC(圖6B)執行miR-622陽性對照(U6)及陰性對照(無探針)ISH分析。在遍及結腸隱窩之上皮中觀察到miR-622之染色，其中基質細胞不染色。miR-622在所評估的所有5種腫瘤中受到顯著表現。圖示為相應組織經蘇木精-曙紅(H&E)染色；及
圖7A及7B展示可區別MSI類型的基於miRNA之預測子之效能：(圖7A)可區別MSI腫瘤當中存在之林奇氏症候群的基於miRNA預測子(miR-622、miR-362-5p、miR-486-5p)之接受者操作曲線，S1訓練集(n=14)；S2測試集(n=33)，(圖7B)差別機率圖。該圖示展示偶發性MSI(紅點及三角形)或林奇氏症候群(藍點及三角形)之各腫瘤的LOO-CV機率(0.0至1.0)。點表示訓練集(集合1)樣品且三角形表示測試集(集合2)樣品。
(無元件符號說明)

Claims (36)

  1. 一種診斷人類個體之結腸直腸癌(CRC)之方法，其包含以下步驟：鑑別疑似患有CRC之個體；自該個體獲得一或多種生物樣品，其中該等生物樣品係選自由以下組成之群：組織樣品、糞便樣品、細胞勻漿，及一或多種生物體液，包含血液、血漿、淋巴液、尿、腦脊髓液、羊膜液、膿液或淚液；使用微陣列獲得該等生物樣品中一或多個微型核糖核酸(miRNA)之表現圖譜，其中該一或多個miRNA在疑似患有該CRC之該個體之該組織樣品中受到上調或下調；及比較疑似患有該CRC之該個體之該生物樣品的miRNA表現圖譜與正常個體組織的miRNA表現圖譜，其中該正常個體為不患有CRC之健康個體。
  2. 如請求項1之方法，其中一或多個選自由以下組成之群的miRNA在該個體之生物樣品中上調表示存在該CRC：miR-1238、miR-938、miR-1290及miR-622。
  3. 如請求項1之方法，其中10、20、30、40、50或50個以上選自由以下組成之群的miRNA在該個體之生物樣品中上調表示存在該CRC：HS_78、hsa-miR-1826、hsa-miR-647、hsa-miR-603、hsa-miR-622、HS_33、HS_19、hsa-miR-300、HS_111、hsa-miR-1238、hsa-miR-1290、HS_276.1、hsa-miR-544、HS_79.1、solexa-4793-177、hsa-miR-196a*、solexa-8048-104、HS_149、hsa-miR-938、HS_239、hsa-miR-1321、hsa-miR-1183、hsa-miR-583、hsa-miR-302b*、solexa-9578-86、HS_128、hsa-miR-220b、HS_22.1、hsa-miR-1184、solexa-7764-108、hsa-miR-940、hsa-miR-923、hsa-miR-1228*、HS_120、hsa-miR-18b*、solexa-9655-85、hsa-miR-801:9.1、hsa-miR-302d、HS_72、HS_38.1、hsa-miR-512-5pm、HS_215、hsa-miR-31、hsa-miR-423-5p、hsa-miR-576-3p、hsa-miR-612、HS_43.1、hsa-miR-7-1*、hsa-miR-346、hsa-miR-1268、hsa-miR-892a、HS_208、hsa-miR-623、HS_86、HS_170、hsa-miR-563、hsa-miR-1181、hsa-miR-1289、HS_241.1、hsa-miR-183*、hsa-miR-1269、HS_9、hsa-miR-512-3p、hsa-miR-587、HS_202.1、HS_37、hsa-miR-936、hsa-miR-1231、HS_250、hsa-miR-202*:9.1、HS_254、hsa-miR-518b、hsa-miR-19a*、HS_116、hsa-miR-450b-3p、HS_48.1、hsa-miR-591、hsa-miR-25*、hsa-miR-665、hsa-miR-654-3p、HS_74、HS_217、HS_71.1、hsa-miR-550*、hsa-miR-1291、hsa-miR-371-3p、hsa-miR-1245、hsa-miR-520e、hsa-miR-135a*、HS_51、hsa-miR-298、HS_228.1、solexa-15-44487、HS_110、hsa-miR-1255b、hsa-miR-1285、HS_44.1、HS_29、hsa-miR-198、hsa-miR-551a、solexa-9081-91、HS_35、HS_167.1、hsa-miR-1225-5p、HS_56、hsa-miR-654-5p、hsa-miR-1207-3p、hsa-miR-631、hsa-miR-920、hsa-miR-515-3p、hsa-miR-661、hsa-miR-508-5p、hsa-miR-566、solexa-8926-93、HS_65、hsa-miR-218-2*、HS_2、hsa-miR-509-5p、hsa-miR-1254、HS_163、hsa-miR-135b*、HS_205.1、hsa-miR-31*、hsa-miR-1273、HS_106、HS_4.1、HS_23、hsa-miR-1304、HS_139、HS_287、HS_46、HS_155、hsa-miR-187*、hsa-miR-193b*、HS_147、HS_187、HS_17、HS_87、hsa-miR-935、HS_244、hsa-miR-1197、HS_216、solexa-9124-90、hsa-miR-1324、hsa-miR-548g、hsa-miR-619、hsa-miR-302b、hsa-miR-632、hsa-miR-380*、hsa-miR-572、hsa-miR-668、hsa-miR-767-3p、hsa-miR-520d-5p、hsa-miR-1248、hsa-miR-380、HS_101、HS_150、solexa-578-1915、hsa-miR-549、HS_189.1、HS_80、HS_264.1、hsa-miR-614、HS_76、HS_21、hsa-miR-182*、hsa-miR-1182、HS_126、hsa-miR-1244、hsa-miR-1250、hsa-miR-602、hsa-miR-518a-5p、hsa-miR-527、hsa-miR-518f、hsa-miR-124a:9.1、hsa-miR-944、hsa-miR-517*、HS_109、hsa-miR-1303、HS_94、hsa-miR-1247、hsa-miR-588、hsa-miR-675、hsa-miR-645、hsa-miR-1300、hsa-miR-767-5p、hsa-miR-1180、HS_68、hsa-miR-1204、hsa-miR-560:9.1、solexa-3044-295、hsa-miR-1295、hsa-miR-616、HS_206、HS_58、hsa-miR-671:9.1、solexa-5620-151、hsa-miR-519d、solexa-826-1288、hsa-miR-608、hsa-miR-509-3p、HS_45.1、HS_32、HS_174.1、HS_200、HS_243.1、HS_284.1、HS_89、HS_77、hsa-miR-1234、HS_242、hsa-miR-663b、solexa-2952-306、hsa-miR-1274a、hsa-miR-890、hsa-miR-1243、hsa-miR-95、solexa-555-1991、hsa-miR-222*、HS_121、hsa-miR-554、hsa-miR-1246、hsa-miR-1207-5p、solexa-3927-221、HS_100、hsa-miR-574-5p、hsa-miR-1202、HS_199、hsa-miR-1260、hsa-miR-943及HS_262.1。
  4. 如請求項1之方法，其中一或多個選自由以下組成之群的miRNA在該個體之生物樣品中下調表示存在該CRC：miR-133b、miR-490-3p、miR-490-5p、miR-138及miR-1。
  5. 如請求項1之方法，其中10、20、30、40、50或50個以上選自由以下組成之群的miRNA在該個體之生物樣品中下調表示存在該CRC：solexa-5169-164、hsa-miR-129*、hsa-miR-101*、hsa-miR-138、hsa-miR-598、hsa-miR-490-3p、hsa-miR-29b-2*、hsa-miR-365、hsa-miR-30c-2*、hsa-miR-133b、hsa-miR-133a、hsa-miR-551b、hsa-miR-192*、hsa-miR-337-3p、hsa-miR-125b-2*、hsa-miR-20b*、hsa-miR-137、hsa-miR-214*、hsa-miR-582-3p、hsa-miR-132*、hsa-miR-582-5p、hsa-miR-24-1*、hsa-miR-130a、hsa-miR-149、hsa-miR-1、hsa-miR-656、hsa-miR-139-5p、hsa-miR-490-5p、hsa-miR-181c、hsa-miR-30a*、hsa-miR-187、hsa-miR-33b、hsa-miR-145*、hsa-miR-20b、hsa-miR-340、HS_209.1、hsa-miR-363、hsa-miR-570、hsa-miR-9、hsa-miR-340*、hsa-miR-497、hsa-miR-579、hsa-miR-545、hsa-miR-744*、hsa-miR-30e、hsa-miR-142-5p、hsa-let-7i*、hsa-miR-323-3p、hsa-miR-642、hsa-miR-99a、hsa-miR-195*、hsa-miR-181a-2*、hsa-miR-26b*、hsa-miR-362-5p、hsa-miR-885-5p、hsa-miR-26a-1*、hsa-miR-628-3p、hsa-miR-136、hsa-miR-148b、hsa-let-7g*、hsa-miR-135a、hsa-miR-338-3p、hsa-miR-376a*、hsa-miR-454、hsa-miR-106b、hsa-miR-154*、hsa-let-7f-1*、hsa-miR-148a*、hsa-miR-27b*、hsa-miR-381、hsa-miR-212、hsa-miR-153、hsa-miR-34a*、hsa-miR-577、hsa-miR-144*、hsa-miR-127-5p、hsa-miR-411、hsa-miR-590-3p、hsa-miR-519a、hsa-miR-487b、hsa-miR-455-3p、hsa-miR-345、hsa-miR-199b-5p、hsa-miR-92b、hsa-let-7e*、hsa-miR-361-3p、hsa-miR-548p hsa-miR-502-3p、hsa-miR-500*、hsa-miR-186、hsa-miR-151:9.1、hsa-miR-30a、hsa-miR-221*、hsa-miR-9*、hsa-miR-136*、hsa-miR-26a-2*、hsa-miR-143*、hsa-miR-140-5p、hsa-miR-189:9.1、hsa-miR-130b、hsa-miR-374a、hsa-miR-128、hsa-miR-616*、solexa-3126-285、hsa-miR-766、hsa-miR-548e、hsa-miR-154、hsa-miR-486-5p、hsa-miR-597、HS_194、hsa-miR-361-5p、hsa-miR-421、hsa-miR-127-3p、hsa-miR-195、hsa-miR-99a*、hsa-miR-337-5p、hsa-let-7a*、solexa-2580-353、hsa-miR-409-5p、hsa-miR-34b*、hsa-miR-16-2*、hsa-miR-30d*、hsa-miR-10b、hsa-miR-499-5p、hsa-miR-548c-5p、hsa-miR-148b*、hsa-miR-193a-3p、hsa-miR-342-3p、hsa-miR-410、hsa-miR-425*、hsa-miR-29c*、hsa-miR-495、hsa-miR-330-3p、hsa-miR-219-5p、hsa-miR-185、hsa-miR-329、hsa-miR-592、hsa-miR-433、hsa-miR-181c*、hsa-miR-193a-5p、hsa-miR-34c-5p、hsa-miR-124、HS_49、HS_282、hsa-miR-100、hsa-miR-299-5p、hsa-miR-128a:9.1、hsa-miR-455-5p、hsa-miR-101、hsa-miR-409-3p、hsa-miR-326、hsa-miR-379*、hsa-miR-328、hsa-miR-539、hsa-miR-331-3p、hsa-miR-1272、HS_168、hsa-miR-374b*、hsa-miR-548m、hsa-miR-378*、hsa-miR-202*、hsa-miR-339-3p、hsa-miR-660、hsa-miR-576-5p、hsa-miR-296-5p、hsa-miR-451、hsa-miR-17*、hsa-miR-141*、hsa-miR-190b、hsa-miR-511、hsa-miR-20a*、hsa-miR-204、hsa-miR-1185、hsa-miR-624*、hsa-miR-655、hsa-miR-34b、hsa-miR-411*、hsa-miR-505、hsa-miR-15a、hsa-miR-454*、hsa-miR-22*、hsa-miR-18b、hsa-miR-144:9.1、hsa-miR-99b、hsa-miR-100*、hsa-miR-873、hsa-miR-10a*、hsa-miR-1537、hsa-miR-19b-1*、hsa-miR-505*、hsa-miR-29a*、hsa-miR-147、hsa-miR-485-3p、solexa-539-2056、hsa-miR-193b、HS_42、hsa-miR-218、hsa-miR-19b、hsa-miR-106a:9.1、hsa-miR-378、hsa-miR-376c、hsa-miR-24-2*、hsa-miR-32、hsa-miR-197、hsa-miR-744、hsa-miR-7-2*、hsa-miR-335、hsa-miR-627、hsa-miR-139-3p、hsa-miR-629、hsa-miR-15b*、hsa-miR-107、hsa-miR-383、hsa-miR-147b、hsa-miR-19a、HS_108.1、hsa-miR-301a、hsa-let-7b*、hsa-miR-345:9.1、hsa-miR-331-5p、hsa-miR-552、hsa-miR-1271、hsa-miR-550、hsa-miR-1296、HS_20、hsa-miR-487a、hsa-miR-491-5p、solexa-3695-237、hsa-miR-374a*、solexa-7534-111、hsa-miR-128b:9.1、hsa-miR-188-3p、hsa-miR-33a、hsa-miR-129-3p、hsa-miR-23b*、hsa-miR-362-3p、hsa-miR-496、HS_40、HS_64、HS_201、hsa-miR-1227、hsa-miR-125a-3p、hsa-miR-99b*、hsa-miR-542-3p、hsa-miR-142-3p、hsa-miR-571、hsa-miR-376a*:9.1、hsa-miR-493、solexa-2526-361、hsa-miR-585、hsa-miR-93*、hsa-miR-502-5p、hsa-miR-30e*、hsa-miR-145、hsa-miR-126、hsa-miR-222、hsa-let-7e、hsa-miR-30d、hsa-miR-28-5p、hsa-miR-30c、hsa-miR-199a*:9.1、hsa-miR-29c、HS_275、hsa-miR-143、hsa-miR-125b、hsa-miR-26a、hsa-miR-141、hsa-miR-140-3p、hsa-miR-30b及hsa-miR-338-5p。
  6. 如請求項1之方法，其中該CRC包含林奇氏症候群(Lynch syndrom)、偶發性微衛星不穩定(MSI)腫瘤或微衛星穩定(MSS)腫瘤。
  7. 如請求項1之方法，其中該生物樣品為組織樣品、糞便樣品或血液樣品。
  8. 一種診斷人類個體之結腸直腸癌(CRC)之方法，其包含以下步驟：鑑別疑似患有CRC之個體；自該個體獲得一或多種生物樣品，其中該等生物樣品係選自由以下組成之群：組織樣品、糞便樣品、細胞勻漿，及一或多種生物體液，包含血液、血漿、淋巴液、尿、腦脊髓液、羊膜液、膿液或淚液；及藉由使用微陣列測定一或多個微型RNA(miRNA)在疑似患有該CRC之個體之該生物樣品中之表現來診斷該CRC，其中該等miRNA係選自由以下組成之群：hsa-miR-1238、hsa-miR-938、hsa-miR-622、hsa-miR-1290、hsa-miR-490-3p、hsa-miR-133b、hsa-miR-139-5p、hsa-miR-1、hsa-miR-138、hsa-miR-130a、hsa-miR-582-5p、hsa-miR-9、hsa-miR-149、hsa-miR-132*、hsa-miR-20b、hsa-miR-29-b2*hsa-miR-30a*、hsa-miR-598、hsa-miR-365、hsa-miR-24-1*、hsa-miR-99a、hsa-miR-192、hsa-miR-125b-2*、hsa-miR-337-3p、hsa-miR-340、hsa-miR-181c、hsa-miR-656、hsa-miR-454、hsa-miR-129*、hsa-miR-20b*、hsa-miR-363、hsa-miR-30c-2*、hsa-miR-137、hsa-miR-582-3p、hsa-miR-603、hsa-miR-647、hsa-miR-220b、hsa-miR-1228*、hsa-miR-1826、hsa-miR-583、hsa-miR-300、hsa-miR-214*、hsa-miR-101*、hsa-miR-1321、hsa-miR-1183、hsa-miR-1184、hsa-miR-302b*、hsa-miR-544及hsa-miR-612，其中該一或多個miRNA不存在於不罹患該CRC之正常或健康個體之生物樣品中。
  9. 如請求項8之方法，其中該CRC包含林奇氏症候群、偶發性微衛星不穩定(MSI)腫瘤或微衛星穩定(MSS)腫瘤。
  10. 如請求項8之方法，其中該生物樣品為組織樣品、糞便樣品或血液樣品。
  11. 一種區別人類個體之一或多種類型之以微衛星不穩定性(MSI)為特徵之結腸直腸癌(CRC)的方法，其包含以下步驟：鑑別患有以MSI為特徵之CRC的人類個體；自該個體獲得一或多種生物樣品，其中該等生物樣品係選自由以下組成之群：組織樣品、糞便樣品、細胞勻漿，及一或多種生物體液，包含血液、血漿、淋巴液、尿、腦脊髓液、羊膜液、膿液或淚液；及使用微陣列測定該等生物樣品中一或多個微型核糖核酸(miRNA)之差異表現標記，其中該一或多個miRNA係選自由以下組成之群：hsa-miR-30a*、hsa-miR-16-2*、hsa-miR-362-5p、hsa-miR-486-5p、hsa-miR-337-3p、hsa-miR-642、hsa-miR-411、hsa-miR-214*、hsa-miR-187、hsa-miR-628-3p、hsa-miR-142-5p、hsa-miR-29b-1*、hsa-miR-361-3p、hsa-miR-501-3p、hsa-miR-139-5p、hsa-miR-192*、hsa-miR-128、hsa-miR-29b-2*、hsa-miR-26b*、hsa-miR-432、hsa-miR-92b、hsa-miR-502-3p、hsa-miR-34a*、hsa-miR-200c*、hsa-miR-130b、hsa-miR-598、hsa-miR-151:9.1、hsa-miR-130b*、hsa-miR-421、hsa-miR-1238及hsa-miR-622，其中該一或多個miRNA之上調、下調或兩者表示存在林奇氏症候群或偶發性微衛星不穩定(MSI)腫瘤。
  12. 如請求項11之方法，其中10、20、30、40、50或50個以上選自由以下組成之群的miRNA在該個體之生物樣品中上調表示存在林奇氏症候群：hsa-miR-198、hsa-miR-31*、hsa-miR-183*、hsa-miR-935、hsa-miR-183、hsa-miR-891a、hsa-miR-182、hsa-miR-1275、hsa-miR-886-3p、hsa-miR-155*、hsa-miR-503、hsa-miR-664、hsa-miR-424*、HS_303_b、hsa-miR-18a*、hsa-miR-594:9.1、hsa-miR-452*:9.1、hsa-miR-223、hsa-miR-625*、hsa-miR-29b-1*、hsa-miR-17-5p:9.1、hsa-miR-196b、hsa-miR-151-3p、solexa-51-13984、hsa-miR-200b*、hsa-miR-342-5p、hsa-miR-425、hsa-miR-203、hsa-miR-768-5p:11.0、hsa-miR-200a*、hsa-miR-30e*、hsa-miR-942、hsa miR-28-5p、hsa-miR-429、hsa-miR-30c、hsa-miR-126、hsa-miR-486-3p、hsa-let-7d、hsa-miR-382、hsa-miR-92a-1*、hsa-miR-224、hsa-miR-222、hsa-let-7e、hsa-miR-181a、hsa-miR-146b-5p、hsa-let-7c、hsa-miR-450b-5p、hsa-miR-370、hsa-miR-450a、hsa-miR-146a、hsa-miR-223*、hsa-miR-501-5p、hsa-miR-106b*、hsa-miR-181b、hsa-miR-134、hsa-miR-98、hsa-miR-106a、hsa-miR-889、hsa-miR-96、hsa-miR-132、hsa-miR-195、hsa-miR-1237、hsa-miR-451、hsa-miR-628-5p、hsa-miR-532-5p、hsa-miR-342-3p、hsa-miR-558、hsa-miR-10a、hsa-miR-215、hsa-miR-210、hsa-miR-10a*、hsa-miR-424、hsa-miR-432、hsa-miR-125a-5p、hsa-miR-500、hsa-miR-200c*、hsa-miR-130b*、hsa-miR-361-5p、hsa-miR-874、hsa-miR-374a、hsa-miR-32*、hsa-miR-335*、hsa-miR-100、hsa-miR-152、hsa-miR-652、hsa-miR-193a-5p、hsa-miR-34a、hsa-miR-10b、hsa-miR-15a、hsa-miR-106b、hsa-miR-574-3p、hsa-miR-455-3p、hsa-miR-499-5p、hsa-miR-335、hsa-miR-151:9.1、hsa-miR-23b*、hsa-miR-185、hsa-miR-941、hsa-miR-331-3p、hsa-miR-550、hsa miR-330-3p、hsa-miR-421、hsa-miR-744、hsa-let-7f-1*、hsa-miR-629、hsa-miR-433、hsa-miR-505*、hsa-miR-22*、hsa-miR-130b、hsa-miR-345、hsa-miR-532-3p、hsa-miR-542-5p、hsa-miR-339-5p、hsa-miR-193b、hsa-let-7d*、hsa-miR-199b-5p、hsa-miR-409-3p、hsa miR-148b、hsa-miR-190b、hsa-miR-18a、hsa-miR-29a*、hsa-miR-409-5p、hsa-miR-197、hsa-miR-708、hsa-miR-99a、hsa-miR-576-5p、hsa-miR-629*、hsa-miR-502-3p、hsa-miR-500*、hsa-miR-501-3p、hsa-miR-128、hsa-miR-19b-1*、hsa-miR-27b*、HS_194、hsa-miR-92b、hsa-miR-130a、hsa-miR-577、HS_108.1、hsa-miR-30e、hsa-miR-26a-1*、hsa-miR-32、hsa-miR-132*、hsa-miR-511、hsa-miR-145*、hsa-miR-221*、hsa-miR-454、hsa-miR-212、hsa-miR-34c-5p、hsa-miR-99b、hsa-miR-192*、hsa-miR-486-5p、hsa-miR-148a*、hsa-miR-30a、hsa-miR-16-2*、hsa-miR-107、hsa-miR-17*、hsa-miR-127-3p、hsa-let-7g*、hsa-miR-135a、hsa-miR-133a、hsa-miR-181a-2*、hsa-miR-101、hsa-miR-378*、hsa-miR-34a*、solexa-2580-353、hsa-miR-660、hsa-miR-154*、hsa-miR-497、hsa-miR-655、hsa-miR-144*、hsa-miR-362-5p、hsa-miR-339-3p、solexa-3126-285、hsa-miR-29c*、hsa-miR-30c-2*、hsa-miR-766、hsa-miR-26a-2*、hsa-miR-425*、hsa-miR-329、hsa-miR-323-3p、hsa-miR-338-3p、hsa-miR-186、hsa-miR-33b、hsa-miR-214*、hsa-miR-340、hsa-let-7i*、hsa-miR-598、hsa-miR-26b*、hsa-miR-125b-2*、hsa-miR-29b-2*、hsa-miR-411、hsa-miR-487b、hsa-miR-361-3p、hsa-miR-181c、hsa-miR-628-3p、hsa-miR-326、hsa-miR-139-5p、HS_209.1、hsa-miR-642、hsa-miR-616*、hsa-miR-505、hsa-miR-365、hsa-miR-656、hsa-miR-154、hsa-miR-20b、hsa-miR-363、hsa-miR-340*、hsa-let-7a*、hsa-miR-582-5p、hsa-miR-328、hsa-miR-337-3p、hsa-miR-30a*、hsa-miR-9、hsa-miR-24-1*、hsa-miR-187、hsa-miR-149、hsa-miR-142-5p、hsa-miR-101*、hsa-miR-1、hsa-miR-133b、hsa-miR-490-3p、hsa-let-7f、hsa-miR-15b、hsa-miR-199a*:9.1及hsa-miR-30d。
  13. 如請求項11之方法，其中10、20、30、40、50或50個以上選自由以下組成之群的miRNA在該個體之生物樣品中下調表示存在林奇氏症候群：hsa-miR-938、hsa-miR-1238、hsa-miR-1183、hsa-miR-892a、hsa-miR-622、solexa-7764-108、hsa-miR-1290、hsa-miR-623、hsa-miR-302d、hsa-miR-18b*、hsa-miR-603、hsa-miR-520e、hsa-miR-1268、HS_217、hsa-miR-202*:9.1、HS_202.1、hsa-miR-512-5p、hsa-miR-612、HS_215、hsa-miR-302b*、HS_111、hsa-miR-1197、HS_149、hsa-miR-346、hsa-miR-1181、HS_33、hsa-miR-647、HS_78、hsa-miR-632、hsa-miR-1304、HS_228.1、HS_116、HS_241.1、HS_72、hsa-miR-196a*、HS_276.1、hsa-miR-1184、hsa-miR-1225-5p、HS_17、hsa-miR-654-3p、hsa-miR-124a:9.1、HS_74、hsa-miR-518b、HS_120、hsa-miR-654-5p、HS_44.1、HS_239 hsa-miR-380*、hsa-miR-1321、solexa-9081-91、hsa-miR-631、hsa-miR-423-5p、hsa-miR-936、hsa-miR-550*、hsa-miR-7-1*、HS_37、HS_79.1、hsa-miR-19a*、HS_86、solexa-578-1915、hsa-miR-450b-3p、HS_9、HS_250、HS_56、HS_208、HS_205.1、HS_128、HS_170、HS_38.1、hsa-miR-576-3p、hsa-miR-583、hsa-miR-923、hsa-miR-940、HS_19、hsa-miR-300、solexa-9655-85、hsa-miR-130a*、HS_106、HS_23、hsa-miR-220b、hsa-miR-187*、hsa-miR-1255b、hsa-miR-515-3p、hsa-miR-1289、solexa-15-44487、hsa-miR-563、hsa-miR-661、HS_264.1、hsa-miR-135a*、hsa-miR-587、hsa miR-548g、HS_51、hsa-miR-512-3p、hsa-miR-1254、HS_71.1、hsa-miR-920、hsa-miR-371-3p、hsa-miR-665、hsa-miR-591、HS_176、HS_188、HS_139、HS_244、HS_12、hsa-miR-1204、solexa-9578-86、hsa-miR-298、hsa-miR-551a、hsa-miR-520d-5p、hsa-miR-508-5p、hsa-miR-1231、hsa-miR-302b、HS_101、HS_48.1、hsa-miR-1228*、hsa-miR-498、hsa-miR-602、HS_150、HS_80、hsa-miR-518d-3p、HS_216、hsa-miR-222*、hsa-miR-890、hsa-miR-1297、HS_52、hsa-miR-554、HS_93、hsa-miR-1243、hsa-miR-1202、HS_97、hsa-miR-518e:9.1、hsa-miR-372、HS_121、hsa-miR-1205、HS_122.1、hsa-miR-525-5p、solexa-555-1991、hsa-miR-302c*、hsa-miR-1262、hsa-miR-518c*、hsa-miR-1233、hsa-miR-888、hsa-miR-33a*、hsa-miR-146a*、hsa-miR-412、hsa-miR-615-5p、hsa-miR-367*、hsa-miR-146b-3p、hsa-miR-1257、hsa-miR-1286、hsa-miR-609、hsa-miR-643、hsa-miR-519b-3p、hsa-miR-657、hsa-miR-384、hsa-miR-887、HS_113、hsa-miR-1284、HS_138、HS_25、hsa-miR-488*、HS_152、hsa-miR-1208、HS_219、hsa-miR-607、hsa-miR-516a-3p、hsa-miR-516b*、hsa-miR-369-5p、hsa-miR-548b-3p、hsa-miR-548a-3p、hsa-miR-567、hsa-miR-1267、hsa-miR-578、HS_184、hsa-miR-1206、hsa-miR-620、hsa-miR-186*、hsa-miR-596、hsa-miR-548c-3p、hsa-miR-1224-3p、hsa-miR-19b-2*、hsa-miR-218-1*、hsa-miR-1323、hsa-miR-876-3p、hsa-miR-1305、hsa-miR-1225-3p、hsa-miR-504、hsa-miR-650、hsa-miR-1179、hsa-miR-190、hsa-miR-376c、HS_168、hsa-miR-144:9.1、hsa-miR-1826及hsa-miR-544。
  14. 如請求項11之方法，其中10、20、30、40、50或50個以上選自由以下組成之群的miRNA在該個體之生物樣品中上調表示存在偶發性MSI腫瘤：hsa-miR-938、hsa-miR-1238、hsa-miR-1183、hsa-miR-892a、hsa-miR-622、solexa-7764-108、hsa-miR-1290、hsa-miR-623、hsa-miR-302d、hsa-miR-18b*、hsa-miR-603、hsa-miR-520e、hsa-miR-1268、HS_217、hsa-miR-202*:9.1、HS_202.1、hsa-miR-512-5p、hsa-miR-612、HS_215、hsa-miR-302b*、HS_111、hsa-miR-1197、HS_149、hsa-miR-346、hsa-miR-1181、HS_33、hsa-miR-647、HS_78、hsa-miR-632、hsa-miR-1304、HS_228.1、HS_116、HS_241.1、HS_72、hsa-miR-196a*、HS_276.1、hsa-miR-1184、hsa-miR-1225-5p、HS_17、hsa-miR-654-3p、hsa-miR-124a:9.1、HS_74、hsa-miR-518b、HS_120、hsa-miR-654-5p、HS_44.1、HS_239 hsa-miR-380*、hsa-miR-1321、solexa-9081-91、hsa-miR-631、hsa-miR-423-5p、hsa-miR-936、hsa-miR-550*、hsa-miR-7-1*、HS_37、HS_79.1、hsa-miR-19a*、HS_86、solexa-578-1915、hsa-miR-450b-3p、HS_9、HS_250、HS_56、HS_208、HS_205.1、HS_128、HS_170、HS_38.1、hsa-miR-576-3p、hsa-miR-583、hsa-miR-923、hsa-miR-940、HS_19、hsa-miR-300、solexa-9655-85、hsa-miR-130a*、HS_106、HS_23、hsa-miR-220b、hsa-miR-187*、hsa-miR-1255b、hsa-miR-515-3p、hsa-miR-1289、solexa-15-44487、hsa-miR-563、hsa-miR-661、HS_264.1、hsa-miR-135a*、hsa-miR-587、hsa miR-548g、HS_51、hsa-miR-512-3p、hsa-miR-1254、HS_71.1、hsa-miR-920、hsa-miR-371-3p、hsa-miR-665、hsa-miR-591、HS_176、HS_188、HS_139、HS_244、HS_12、hsa-miR-1204、solexa-9578-86、hsa-miR-298、hsa-miR-551a、hsa-miR-520d-5p、hsa-miR-508-5p、hsa-miR-1231、hsa-miR-302b、HS_101、HS_48.1、hsa-miR-1228*、hsa-miR-498、hsa-miR-602、HS_150、HS_80、hsa-miR-518d-3p、HS_216、hsa-miR-222*、hsa-miR-890、hsa-miR-1297、HS_52、hsa-miR-554、HS_93、hsa-miR-1243、hsa-miR-1202、HS_97、hsa-miR-518e:9.1、hsa-miR-372、HS_121、hsa-miR-1205、HS_122.1、hsa-miR-525-5p、solexa-555-1991、hsa-miR-302c*、hsa-miR-1262、hsa-miR-518c*、hsa-miR-1233、hsa-miR-888、hsa-miR-33a*、hsa-miR-146a*、hsa-miR-412、hsa-miR-615-5p、hsa-miR-367*、hsa-miR-146b-3p、hsa-miR-1257、hsa-miR-1286、hsa-miR-609、hsa-miR-643、hsa-miR-519b-3p、hsa-miR-657、hsa-miR-384、hsa-miR-887、HS_113、hsa-miR-1284、HS_138、HS_25、hsa-miR-488*、HS_152、hsa-miR-1208、HS_219、hsa-miR-607、hsa-miR-516a-3p、hsa-miR-516b*、hsa-miR-369-5p、hsa-miR-548b-3p、hsa-miR-548a-3p、hsa-miR-567、hsa-miR-1267、hsa-miR-578、HS_184、hsa-miR-1206、hsa-miR-620、hsa-miR-186*、hsa-miR-596、hsa-miR-548c-3p、hsa-miR-1224-3p、hsa-miR-19b-2*、hsa-miR-218-1*、hsa-miR-1323、hsa-miR-876-3p、hsa-miR-1305、hsa-miR-1225-3p、hsa-miR-504、hsa-miR-650、hsa-miR-1179、hsa-miR-190、hsa-miR-376c、HS_168、hsa-miR-144:9.1、hsa-miR-1826及hsa-miR-544。
  15. 如請求項11之方法，其中10、20、30、40、50或50個以上選自由以下組成之群的miRNA在該個體之生物樣品中下調表示存在偶發性MSI腫瘤：hsa-miR-198、hsa-miR-31*、hsa-miR-183*、hsa-miR-935、hsa-miR-183、hsa-miR-891a、hsa-miR-182、hsa-miR-1275、hsa-miR-886-3p、hsa-miR-155*、hsa-miR-503、hsa-miR-664、hsa-miR-424*、HS_303_b、hsa-miR-18a*、hsa-miR-594:9.1、hsa-miR-452*:9.1、hsa-miR-223、hsa-miR-625*、hsa-miR-29b-1*、hsa-miR-17-5p:9.1、hsa-miR-196b、hsa-miR-151-3p、solexa-51-13984、hsa-miR-200b*、hsa-miR-342-5p、hsa-miR-425、hsa-miR-203、hsa-miR-768-5p:11.0、hsa-miR-200a*、hsa-miR-30e*、hsa-miR-942、hsa miR-28-5p、hsa-miR-429、hsa-miR-30c、hsa-miR-126、hsa-miR-486-3p、hsa-let-7d、hsa-miR-382、hsa-miR-92a-1*、hsa-miR-224、hsa-miR-222、hsa-let-7e、hsa-miR-181a、hsa-miR-146b-5p、hsa-let-7c、hsa-miR-450b-5p、hsa-miR-370、hsa-miR-450a、hsa-miR-146a、hsa-miR-223*、hsa-miR-501-5p、hsa-miR-106b*、hsa-miR-181b、hsa-miR-134、hsa-miR-98、hsa-miR-106a、hsa-miR-889、hsa-miR-96、hsa-miR-132、hsa-miR-195、hsa-miR-1237、hsa-miR-451、hsa-miR-628-5p、hsa-miR-532-5p、hsa-miR-342-3p、hsa-miR-558、hsa-miR-10a、hsa-miR-215、hsa-miR-210、hsa-miR-10a*、hsa-miR-424、hsa-miR-432、hsa-miR-125a-5p、hsa-miR-500、hsa-miR-200c*、hsa-miR-130b*、hsa-miR-361-5p、hsa-miR-874、hsa-miR-374a、hsa-miR-32*、hsa-miR-335*、hsa-miR-100、hsa-miR-152、hsa-miR-652、hsa-miR-193a-5p、hsa-miR-34a、hsa-miR-10b、hsa-miR-15a、hsa-miR-106b、hsa-miR-574-3p、hsa-miR-455-3p、hsa-miR-499-5p、hsa-miR-335、hsa-miR-151:9.1、hsa-miR-23b*、hsa-miR-185、hsa-miR-941、hsa-miR-331-3p、hsa-miR-550、hsa miR-330-3p、hsa-miR-421、hsa-miR-744、hsa-let-7f-1*、hsa-miR-629、hsa-miR-433、hsa-miR-505*、hsa-miR-22*、hsa-miR-130b、hsa-miR-345、hsa-miR-532-3p、hsa-miR-542-5p、hsa-miR-339-5p、hsa-miR-193b、hsa-let-7d*、hsa-miR-199b-5p、hsa-miR-409-3p、hsa miR-148b、hsa-miR-190b、hsa-miR-18a、hsa-miR-29a*、hsa-miR-409-5p、hsa-miR-197、hsa-miR-708、hsa-miR-99a、hsa-miR-576-5p、hsa-miR-629*、hsa-miR-502-3p、hsa-miR-500*、hsa-miR-501-3p、hsa-miR-128、hsa-miR-19b-1*、hsa-miR-27b*、HS_194、hsa-miR-92b、hsa-miR-130a、hsa-miR-577、HS_108.1、hsa-miR-30e、hsa-miR-26a-1*、hsa-miR-32、hsa-miR-132*、hsa-miR-511、hsa-miR-145*、hsa-miR-221*、hsa-miR-454、hsa-miR-212、hsa-miR-34c-5p、hsa-miR-99b、hsa-miR-192*、hsa-miR-486-5p、hsa-miR-148a*、hsa-miR-30a、hsa-miR-16-2*、hsa-miR-107、hsa-miR-17*、hsa-miR-127-3p、hsa-let-7g*、hsa-miR-135a、hsa-miR-133a、hsa-miR-181a-2*、hsa-miR-101、hsa-miR-378*、hsa-miR-34a*、solexa-2580-353、hsa-miR-660、hsa-miR-154*、hsa-miR-497、hsa-miR-655、hsa-miR-144*、hsa-miR-362-5p、hsa-miR-339-3p、solexa-3126-285、hsa-miR-29c*、hsa-miR-30c-2*、hsa-miR-766、hsa-miR-26a-2*、hsa-miR-425*、hsa-miR-329、hsa-miR-323-3p、hsa-miR-338-3p、hsa-miR-186、hsa-miR-33b、hsa-miR-214*、hsa-miR-340、hsa-let-7i*、hsa-miR-598、hsa-miR-26b*、hsa-miR-125b-2*、hsa-miR-29b-2*、hsa-miR-411、hsa-miR-487b、hsa-miR-361-3p、hsa-miR-181c、hsa-miR-628-3p、hsa-miR-326、hsa-miR-139-5p、HS_209.1、hsa-miR-642、hsa-miR-616*、hsa-miR-505、hsa-miR-365、hsa-miR-656、hsa-miR-154、hsa-miR-20b、hsa-miR-363、hsa-miR-340*、hsa-let-7a*、hsa-miR-582-5p、hsa-miR-328、hsa-miR-337-3p、hsa-miR-30a*、hsa-miR-9、hsa-miR-24-1*、hsa-miR-187、hsa-miR-149、hsa-miR-142-5p、hsa-miR-101*、hsa-miR-1、hsa-miR-133b、hsa-miR-490-3p、hsa-let-7f、hsa-miR-15b、hsa-miR-199a*:9.1及hsa-miR-30d。
  16. 如請求項11之方法，其中該生物樣品為組織樣品、糞便樣品或血液樣品。
  17. 一種用於確診人類個體之一或多種以DNA錯配修復(MMR)缺陷為特徵之腫瘤的方法，其包含以下步驟：鑑別診斷患有以該MMR缺陷為特徵之腫瘤之人類個體；及藉由包含以下步驟之方法確診該腫瘤：自該個體獲得一或多種生物樣品，其中該等生物樣品係選自由以下組成之群：組織樣品、糞便樣品、細胞勻漿，及一或多種生物體液，包含血液、血漿、淋巴液、尿、腦脊髓液、羊膜液、膿液或淚液；分析一或多個與該MMR缺陷相關之基因在該個體之生物樣品中之存在、含量或兩者，其中該等基因係選自由MLH1、MSH2、MSH6及PMS2組成之群；比較該分析之結果與第一組標記，其中該第一組包含BAT25、BAT26、D2S123、D5S346及D17S250；比較該分析之結果與第二組標記，其中該第二組包含BAT25、BAT26、NR21、NR24及NR27；及藉由比較該生物樣品分析之結果與該第一組及第二組標記來確定該MMR缺陷之存在，其中存在2個第一組標記及3個第二組標記證實存在以MMR缺陷為特徵之腫瘤。
  18. 如請求項17之方法，其中以該MMR缺陷為特徵之該等腫瘤包含林奇氏症候群或偶發性微衛星不穩定(MSI)腫瘤。
  19. 如請求項17之方法，其中該等組織樣品中不存在一或多個與該MMR缺陷相關之基因證實存在微衛星穩定(MSS)腫瘤。
  20. 如請求項17之方法，其中該生物樣品為組織樣品、糞便樣品或血液樣品。
  21. 一種用於區別人類個體之一或多種類型之結腸直腸癌(CRC)的方法，其中該等CRC包含微衛星不穩定(MSI)腫瘤及微衛星穩定(MSS)腫瘤，該方法包含以下步驟：鑑別患有該MSI或MSS腫瘤之人類個體；自該個體獲得一或多種生物樣品，其中該等生物樣品係選自由以下組成之群：組織樣品、糞便樣品、細胞勻漿，及一或多種生物體液，包含血液、血漿、淋巴液、尿、腦脊髓液、羊膜液、膿液或淚液；及使用微陣列測定該生物樣品中一或多個微型核糖核酸(miRNA)之差異表現標記，其中該一或多個miRNA係選自由以下組成之群：hsa-miR-938、hsa-miR-615-5p、hsa-miR-1184、hsa-miR-551a、hsa-miR-622、hsa-miR-17-5p:9.1、hsa-miR-192*、hsa-miR-337-3p、hsa-miR-338-3p、hsa-miR-187、hsa-miR-224、hsa-miR-411、hsa-miR-362-5p、hsa-miR-891a、hsa-miR-16-2*、hsa-miR-214*、hsa-miR-335*、hsa-miR-30a*、hsa-miR-30a、hsa-miR-660、hsa-miR-26a-2*、hsa-miR-199b-5p、hsa-miR-361-3p、hsa-miR-1、hsa-miR-497、hsa-miR-99a、hsa-miR-542-5p、hsa-miR-29b-1*、hsa-miR-328、hsa-miR-152、hsa-miR-133b、hsa-miR-146a、hsa-miR-432、hsa-miR-490-3p、hsa-miR-20a*、hsa-miR-200c*、hsa-miR-106a、hsa-miR-331-3p、hsa-miR-642、hsa-miR-139-5p、hsa-miR-424*、hsa-miR-149、hsa-miR-592、hsa-miR-339-3p、hsa-miR-502-3p、hsa-miR-500*、hsa-miR-26b*、hsa-miR-154、hsa-miR-181a-2*、hsa-miR-34a*、hsa-miR-409-3p、hsa-miR-532-5p、hsa-miR-106b、hsa-miR-203、hsa-miR-145*、hsa-miR-455-3p、hsa-miR-132*、hsa-miR-133a、hsa-miR-196b及hsa-miR-550，其中該一或多個miRNA在該個體之生物樣品中上調、下調或兩者表示存在MSI或MSS腫瘤。
  22. 如請求項21之方法，其中10、20、30、40、50或50個以上選自由以下組成之群的miRNA在該個體之生物樣品中上調表示存在該MSI腫瘤：solexa-9578-86、solexa-7764-108、solexa-5874-144、hsa-miR-940、hsa-miR-938、hsa-miR-936、hsa-miR-920、hsa-miR-890、hsa-miR-888、hsa-miR-887、hsa-miR-876-5p、hsa-miR-876-3p、hsa-miR-875-5p、hsa-miR-873、hsa-miR-769-5p、hsa-miR-7-2*、hsa-miR-7-1*、hsa-miR-657、hsa-miR-654-3p、hsa-miR-653:9.1、hsa-miR-653、hsa-miR-646、hsa-miR-641、hsa-miR-632、hsa-miR-625*、hsa-miR-625、hsa-miR-623、hsa-miR-622、hsa-miR-620、hsa-miR-618、hsa-miR-617、hsa-miR-615-5p、hsa-miR-609、hsa-miR-607、hsa-miR-602、hsa-miR-596、hsa-miR-590-3p、hsa-miR-583、hsa-miR-578、hsa-miR-573、hsa-miR-567、hsa-miR-563、hsa-miR-551a、hsa-miR-550*、hsa-miR-548j、hsa-miR-548g、hsa-miR-548c-3p、hsa-miR-548b-3p、hsa-miR-548a-3p、hsa-miR-525-5p、hsa-miR-525-3p、hsa-miR-522、hsa-miR-520e、hsa-miR-518f、hsa-miR-518e:9.1、hsa-miR-518d-3p、hsa-miR-518c*、hsa-miR-518b、hsa-miR-518a-5p、hsa-miR-527、hsa-miR-517c、hsa-miR-517a、hsa-miR-517*、hsa-miR-516a-5p hsa-miR-516a-3p、hsa-miR-516b*、hsa-miR-515-3p、hsa-miR-513a-5p、hsa-miR-512-5p、hsa-miR-512-3p、hsa-miR-508-5p、hsa-miR-488*、hsa-miR-485-5p、hsa-miR-450b-3p、hsa-miR-449b、hsa-miR-423-5p、hsa-miR-412、hsa-miR-411*、hsa-miR-384、hsa-miR-380*、hsa-miR-380、hsa-miR-376b、hsa-miR-372、hsa-miR-371-5p、hsa-miR-371-3p、hsa-miR-369-5p、hsa-miR-367*、hsa-miR-346、hsa-miR-33b*、hsa-miR-33a*、hsa-miR-325、hsa-miR-30d*、hsa-miR-302d、hsa-miR-302c*、hsa-miR-302b*、hsa-miR-302b、hsa-miR-302a*、hsa-miR-300、hsa-miR-298、hsa-miR-297、hsa-miR-25*、hsa-miR-222*、hsa-miR-220c hsa-miR-218-1*、hsa-miR-216b、hsa-miR-202*:9.1、hsa-miR-202*、hsa-miR-19b-2*、hsa-miR-19a*、hsa-miR-196a*、hsa-miR-190、hsa-miR-18b*、hsa-miR-187*、hsa-miR-146b-3p、hsa-miR-144:9.1、hsa-miR-138-2*、hsa-miR-135a*、hsa-miR-1324、hsa-miR-1323、hsa-miR-1321、hsa-miR-130a*、hsa-miR-1305、hsa-miR-1304、hsa-miR-1297、hsa-miR-1289、hsa-miR-1286、hsa-miR-1284、hsa-miR-1267、hsa-miR-1263、hsa-miR-1262、hsa-miR-1257、hsa-miR-1254、hsa-miR-124a:9.1、hsa-miR-1243、hsa-miR-1238、hsa-miR-1233、hsa-miR-1226、hsa-miR-1225-5p、hsa-miR-1224-3p、hsa-miR-1208、hsa-miR-1206、hsa-miR-1205、hsa-miR-1184、hsa-miR-1183、hsa-miR-1181、hsa-miR-1180、hsa-miR-1179、HS_97、HS_93、HS_9、HS_85.1、HS_52、HS_48.1、HS_303_a、HS_280_a、HS_279_a、HS_268、HS_264.1、HS_25、HS_244、HS_239、HS_231、HS_228.1、HS_219、HS_216、HS_203、HS_202.1、HS_199、HS_19、HS_176、HS_170、HS_160、HS_145.1、HS_138、HS_128、HS_122.1、HS_121、HS_119、HS_114、HS_106、HS_105、HS_101及hsa-miR-1228*。
  23. 如請求項21之方法，其中10、20、30、40、50或50個以上選自由以下組成之群的miRNA在該個體之生物樣品中下調表示存在MSI腫瘤：solexa-51-13984、solexa-499-2217、solexa-3126-285、solexa-2580-353、hsa-miR-99b、hsa-miR-99a、hsa-miR-96、hsa-miR-92a-1*、hsa-miR-891a、hsa-miR-886-3p、hsa-miR-874、hsa-miR-768-5p:11.0、hsa-miR-768-3p:11.0、hsa-miR-708、hsa-miR-675、hsa-miR-660、hsa-miR-652、hsa-miR-642、hsa-miR-638、hsa-miR-629*、hsa-miR-628-3p、hsa-miR-603、hsa-miR-598、hsa-miR-592、hsa-miR-582-5p、hsa-miR-577、hsa-miR-574-3p、hsa-miR-566、hsa-miR-558、hsa-miR-552、hsa-miR-548d-5p、hsa-miR-542-5p、hsa-miR-532-5p、hsa-miR-532-3p、hsa-miR-503、hsa-miR-502-3p、hsa-miR-500*、hsa-miR-501-3p、hsa-miR-500、hsa-miR-499-5p、hsa-miR-497、hsa-miR-494、hsa-miR-492、hsa-miR-490-5p、hsa-miR-490-3p、hsa-miR-455-3p、hsa-miR-454、hsa-miR-450b-5p、hsa-miR-450a、hsa-miR-432、hsa-miR-429、hsa-miR-425、hsa-miR-424*、hsa-miR-424、hsa-miR-421、hsa-miR-411、hsa-miR-409-3p、hsa-miR-378、hsa-miR-374a、hsa-miR-370、hsa-miR-365、hsa-miR-362-5p、hsa-miR-361-5p、hsa-miR-361-3p、hsa-miR-34c-5p、hsa-miR-34a*、hsa-miR-34a、hsa-miR-342-5p、hsa-miR-339-3p、hsa-miR-338-3p、hsa-miR-337-3p、hsa-miR-335*、hsa-miR-331-3p、hsa-miR-328、hsa-miR-326、hsa-miR-32*、hsa-miR-30e*、hsa-miR-30e、hsa-miR-30a*、hsa-miR-30a、hsa-miR-29c*、hsa-miR-29b-2*、hsa-miR-29b-1*、hsa-miR-29a*、hsa-miR-28-3p、hsa-miR-27b、hsa-miR-26b*、hsa-miR-26a-2*、hsa-miR-26a-1*、hsa-miR-24-1*、hsa-miR-224、hsa-miR-22、hsa-miR-215、hsa-miR-214*、hsa-miR-212、hsa-miR-20b、hsa-miR-20a*、hsa-miR-203、hsa-miR-200c*、hsa-miR-19b、hsa-miR-199b-5p、hsa-miR-198、hsa-miR-196b、hsa-miR-196a、hsa-miR-195、hsa-miR-193b、hsa-miR-193a-5p、hsa-miR-192*、hsa-miR-192、hsa-miR-191、hsa-miR-187、hsa-miR-186、hsa-miR-185、hsa-miR-181c、hsa-miR-181b、has、miR-181a-2*、hsa-miR-181a、hsa-miR-17-5p:9.1、hsa-miR-17、hsa-miR-16-2*、hsa-miR-15a、hsa-miR-154、hsa-miR-152、hsa-miR-151-3p、hsa-miR-151:9.1、hsa-miR-149、hsa-miR-148b、hsa-miR-146b-5p、hsa-miR-146a、hsa-miR-145*、hsa-miR-143*、hsa-miR-139-5p、hsa-miR-135b、hsa-miR-134、hsa-miR-133b、hsa-miR-133am、hsa-miR-132*、hsa-miR-132、hsa-miR-130b、hsa-miR-130a、hsa-miR-1291、hsa-miR-128、hsa-miR-1275、hsa-miR-127-3p、hsa-miR-125b-2*、hsa-miR-125a-5p、hsa-miR-1248、hsa-miR-10b、hsa-miR-10a、hsa-miR-106b、hsa-miR-106a:9.1、hsa-miR-106a、hsa-miR-101、hsa-miR-100、hsa-miR-1、hsa-let-7f-1*、hsa-let-7d、hsa-let-7c、HS_76、HS_31.1、HS_303_b、HS_287、HS_282、HS_257、HS_221、HS_209.1、HS_192.1、HS_147、hsa-miR-30d、hsa-miR-200a、hsa-miR-199a*:9.1、hsa-miR-126及hsa-let-7g。
  24. 如請求項21之方法，其中該生物樣品為組織樣品、糞便樣品或血液樣品。
  25. 一種診斷人類個體之結腸直腸癌(CRC)之系統，其包含微型核糖核酸(miRNA)微陣列，該微陣列包含多個miRNA探針位於固體支撐物上，其中該等miRNA探針偵測疑似患有該CRC之個體之組織樣品、糞便樣品、血液樣品或所有樣品中一或多個互補miRNA之表現圖譜。
  26. 如請求項25之系統，其中10、20、30、40、50或50個以上選自由以下組成之群的miRNA在該個體之組織樣品、糞便樣品或兩者中上調、下調或兩者表示存在該CRC：HS_78、hsa-miR-1826、hsa-miR-647、hsa-miR-603、hsa-miR-622、HS_33、HS_19、hsa-miR-300、HS_111、hsa-miR-1238、hsa-miR-1290、HS_276.1、hsa-miR-544、HS_79.1、solexa-4793-177、hsa-miR-196a*、solexa-8048-104、HS_149、hsa-miR-938、HS_239、hsa-miR-1321、hsa-miR-1183、hsa-miR-583、hsa-miR-302b*、solexa-9578-86、HS_128、hsa-miR-220b、HS_22.1、hsa-miR-1184、solexa-7764-108、hsa-miR-940、hsa-miR-923、hsa-miR-1228*、HS_120、hsa-miR-18b*、solexa-9655-85、hsa-miR-801:9.1、hsa-miR-302d、HS_72、HS_38.1、hsa-miR-512-5pm、HS_215、hsa-miR-31、hsa-miR-423-5p、hsa-miR-576-3p、hsa-miR-612、HS_43.1、hsa-miR-7-1*、hsa-miR-346、hsa-miR-1268、hsa-miR-892a、HS_208、hsa-miR-623、HS_86、HS_170、hsa-miR-563、hsa-miR-1181、hsa-miR-1289、HS_241.1、hsa-miR-183*、hsa-miR-1269、HS_9、hsa-miR-512-3p、hsa-miR-587、HS_202.1、HS_37、hsa-miR-936、hsa-miR-1231、HS_250、hsa-miR-202*:9.1、HS_254、hsa-miR-518b、hsa-miR-19a*、HS_116、hsa-miR-450b-3p、HS_48.1、hsa-miR-591、hsa-miR-25*、hsa-miR-665、hsa-miR-654-3p、HS_74、HS_217、HS_71.1、hsa-miR-550*、hsa-miR-1291、hsa-miR-371-3p、hsa-miR-1245、hsa-miR-520e、hsa-miR-135a*、HS_51、hsa-miR-298、HS_228.1、solexa-15-44487、HS_110、hsa-miR-1255b、hsa-miR-1285、HS_44.1、HS_29、hsa-miR-198、hsa-miR-551a、solexa-9081-91、HS_35、HS_167.1、hsa-miR-1225-5p、HS_56、hsa-miR-654-5p、hsa-miR-1207-3p、hsa-miR-631、hsa-miR-920、hsa-miR-515-3p、hsa-miR-661、hsa-miR-508-5p、hsa-miR-566、solexa-8926-93、HS_65、hsa-miR-218-2*、HS_2、hsa-miR-509-5p、hsa-miR-1254、HS_163、hsa-miR-135b*、HS_205.1、hsa-miR-31*、hsa-miR-1273、HS_106、HS_4.1、HS_23、hsa-miR-1304、HS_139、HS_287、HS_46、HS_155、hsa-miR-187*、hsa-miR-193b*、HS_147、HS_187、HS_17、HS_87、hsa-miR-935、HS_244、hsa-miR-1197、HS_216、solexa-9124-90、hsa-miR-1324、hsa-miR-548g、hsa-miR-619、hsa-miR-302b、hsa-miR-632、hsa-miR-380*、hsa-miR-572、hsa-miR-668、hsa-miR-767-3p、hsa-miR-520d-5p、hsa-miR-1248、hsa-miR-380、HS_101、HS_150、solexa-578-1915、hsa-miR-549、HS_189.1、HS_80、HS_264.1、hsa-miR-614、HS_76、HS_21、hsa-miR-182*、hsa-miR-1182、HS_126、hsa-miR-1244、hsa-miR-1250、hsa-miR-602、hsa-miR-518a-5p、hsa-miR-527、hsa-miR-518f、hsa-miR-124a:9.1、hsa-miR-944、hsa-miR-517*、HS_109、hsa-miR-1303、HS_94、hsa-miR-1247、hsa-miR-588、hsa-miR-675、hsa-miR-645、hsa-miR-1300、hsa-miR-767-5p、hsa-miR-1180、HS_68、hsa-miR-1204、hsa-miR-560:9.1、solexa-3044-295、hsa-miR-1295、hsa-miR-616、HS_206、HS_58、hsa-miR-671:9.1、solexa-5620-151、hsa-miR-519d、solexa-826-1288、hsa-miR-608、hsa-miR-509-3p、HS_45.1、HS_32、HS_174.1、HS_200、HS_243.1、HS_284.1、HS_89、HS_77、hsa-miR-1234、HS_242、hsa-miR-663b、solexa-2952-306、hsa-miR-1274a、hsa-miR-890、hsa-miR-1243、hsa-miR-95、solexa-555-1991、hsa-miR-222*、HS_121、hsa-miR-554、hsa-miR-1246、hsa-miR-1207-5p、solexa-3927-221、HS_100、hsa-miR-574-5p、hsa-miR-1202、HS_199、hsa-miR-1260、hsa-miR-943、HS_262.1、solexa-5169-164、hsa-miR-129*、hsa-miR-101*、hsa-miR-138、hsa-miR-598、hsa-miR-490-3p、hsa-miR-29b-2*、hsa-miR-365、hsa-miR-30c-2*、hsa-miR-133b、hsa-miR-133a、hsa-miR-551b、hsa-miR-192*、hsa-miR-337-3p、hsa-miR-125b-2*、hsa-miR-20b*、hsa-miR-137、hsa-miR-214*、hsa-miR-582-3p、hsa-miR-132*、hsa-miR-582-5p、hsa-miR-24-1*、hsa-miR-130a、hsa-miR-149、hsa-miR-1、hsa-miR-656、hsa-miR-139-5p、hsa-miR-490-5p、hsa-miR-181c、hsa-miR-30a*、hsa-miR-187、hsa-miR-33b、hsa-miR-145*、hsa-miR-20b、hsa-miR-340、HS_209.1、hsa-miR-363、hsa-miR-570、hsa-miR-9、hsa-miR-340*、hsa-miR-497、hsa-miR-579、hsa-miR-545、hsa-miR-744*、hsa-miR-30e、hsa-miR-142-5p、hsa-let-7i*、hsa-miR-323-3p、hsa-miR-642、hsa-miR-99a、hsa-miR-195*、hsa-miR-181a-2*、hsa-miR-26b*、hsa-miR-362-5p、hsa-miR-885-5p、hsa-miR-26a-1*、hsa-miR-628-3p、hsa-miR-136、hsa-miR-148b、hsa-let-7g*、hsa-miR-135a、hsa-miR-338-3p、hsa-miR-376a*、hsa-miR-454、hsa-miR-106b、hsa-miR-154*、hsa-let-7f-1*、hsa-miR-148a*、hsa-miR-27b*、hsa-miR-381、hsa-miR-212、hsa-miR-153、hsa-miR-34a*、hsa-miR-577、hsa-miR-144*、hsa-miR-127-5p、hsa-miR-411、hsa-miR-590-3p、hsa-miR-519a、hsa-miR-487b、hsa-miR-455-3p、hsa-miR-345、hsa-miR-199b-5p、hsa-miR-92b、hsa-let-7e*、hsa-miR-361-3p、hsa-miR-548p hsa-miR-502-3p、hsa-miR-500*、hsa-miR-186、hsa-miR-151:9.1、hsa-miR-30a、hsa-miR-221*、hsa-miR-9*、hsa-miR-136*、hsa-miR-26a-2*、hsa-miR-143*、hsa-miR-140-5p、hsa-miR-189:9.1、hsa-miR-130b、hsa-miR-374a、hsa-miR-128、hsa-miR-616*、solexa-3126-285、hsa-miR-766、hsa-miR-548e、hsa-miR-154、hsa-miR-486-5p、hsa-miR-597、HS_194、hsa-miR-361-5p、hsa-miR-421、hsa-miR-127-3p、hsa-miR-195、hsa-miR-99a*、hsa-miR-337-5p、hsa-let-7a*、solexa-2580-353、hsa-miR-409-5p、hsa-miR-34b*、hsa-miR-16-2*、hsa-miR-30d*、hsa-miR-10b、hsa-miR-499-5p、hsa-miR-548c-5p、hsa-miR-148b*、hsa-miR-193a-3p、hsa-miR-342-3p、hsa-miR-410、hsa-miR-425*、hsa-miR-29c*、hsa-miR-495、hsa-miR-330-3p、hsa-miR-219-5p、hsa-miR-185、hsa-miR-329、hsa-miR-592、hsa-miR-433、hsa-miR-181c*、hsa-miR-193a-5p、hsa-miR-34c-5p、hsa-miR-124、HS_49、HS_282、hsa-miR-100、hsa-miR-299-5p、hsa-miR-128a:9.1、hsa-miR-455-5p、hsa-miR-101、hsa-miR-409-3p、hsa-miR-326、hsa-miR-379*、hsa-miR-328、hsa-miR-539、hsa-miR-331-3p、hsa-miR-1272、HS_168、hsa-miR-374b*、hsa-miR-548m、hsa-miR-378*、hsa-miR-202*、hsa-miR-339-3p、hsa-miR-660、hsa-miR-576-5p、hsa-miR-296-5p、hsa-miR-451、hsa-miR-17*、hsa-miR-141*、hsa-miR-190b、hsa-miR-511、hsa-miR-20a*、hsa-miR-204、hsa-miR-1185、hsa-miR-624*、hsa-miR-655、hsa-miR-34b、hsa-miR-411*、hsa-miR-505、hsa-miR-15a、hsa-miR-454*、hsa-miR-22*、hsa-miR-18b、hsa-miR-144:9.1、hsa-miR-99b、hsa-miR-100*、hsa-miR-873、hsa-miR-10a*、hsa-miR-1537、hsa-miR-19b-1*、hsa-miR-505*、hsa-miR-29a*、hsa-miR-147、hsa-miR-485-3p、solexa-539-2056、hsa-miR-193b、HS_42、hsa-miR-218、hsa-miR-19b、hsa-miR-106a:9.1、hsa-miR-378、hsa-miR-376c、hsa-miR-24-2*、hsa-miR-32、hsa-miR-197、hsa-miR-744、hsa-miR-7-2*、hsa-miR-335、hsa-miR-627、hsa-miR-139-3p、hsa-miR-629、hsa-miR-15b*、hsa-miR-107、hsa-miR-383、hsa-miR-147b、hsa-miR-19a、HS_108.1、hsa-miR-301a、hsa-let-7b*、hsa-miR-345:9.1、hsa-miR-331-5p、hsa-miR-552、hsa-miR-1271、hsa-miR-550、hsa-miR-1296、HS_20、hsa-miR-487a、hsa-miR-491-5p、solexa-3695-237、hsa-miR-374a*、solexa-7534-111、hsa-miR-128b:9.1、hsa-miR-188-3p、hsa-miR-33a、hsa-miR-129-3p、hsa-miR-23b*、hsa-miR-362-3p、hsa-miR-496、HS_40、HS_64、HS_201、hsa-miR-1227、hsa-miR-125a-3p、hsa-miR-99b*、hsa-miR-542-3p、hsa-miR-142-3p、hsa-miR-571、hsa-miR-376a*:9.1、hsa-miR-493、solexa-2526-361、hsa-miR-585、hsa-miR-93*、hsa-miR-502-5p、hsa-miR-30e*、hsa-miR-145、hsa-miR-126、hsa-miR-222、hsa-let-7e、hsa-miR-30d、hsa-miR-28-5p、hsa-miR-30c、hsa-miR-199a*:9.1、hsa-miR-29c、HS_275、hsa-miR-143、hsa-miR-125b、hsa-miR-26a、hsa-miR-141、hsa-miR-140-3p、hsa-miR-30b及hsa-miR-338-5p。
  27. 如請求項25之系統，其中該CRC包含林奇氏症候群、偶發性微衛星不穩定(MSI)腫瘤或微衛星穩定(MSS)腫瘤。
  28. 一種偵測疑似患有CRC之人類個體之一或多種結腸直腸癌(CRC)之系統，其包含微型核糖核酸(miRNA)微陣列，該微陣列包含多個miRNA探針位於固體支撐物上，其中該等miRNA探針偵測疑似患有該CRC之個體之生物樣品中一或多個互補miRNA之表現圖譜。
  29. 如請求項28之系統，其中該生物樣本為組織樣品或糞便樣品。
  30. 如請求項28之系統，其中一或多個miRNA上調、下調或兩者表示存在該CRC。
  31. 如請求項28之系統，其中該等CRC類型包含林奇氏症候群、偶發性微衛星不穩定(MSI)腫瘤或微衛星穩定(MSS)腫瘤。
  32. 一種鑑別疑似患有林奇氏症候群之個體之方法，其包含以下步驟：自該個體獲得一或多種生物樣品，其中該等生物樣品係選自由以下組成之群：組織樣品、糞便樣品、細胞勻漿，及一或多種生物體液，包含血液、血漿、淋巴液、尿、腦脊髓液、羊膜液、膿液或淚液；及使用微陣列測定該等生物樣品中一或多個微型核糖核酸(miRNA)之差異表現標記，其中該一或多個miRNA係選自由以下組成之群：hsa-miR-30a*、hsa-miR-16-2*、hsa-miR-362-5p、hsa-miR-486-5p、hsa-miR-337-3p、hsa-miR-642、hsa-miR-411、hsa-miR-214*、hsa-miR-187、hsa-miR-628-3p、hsa-miR-142-5p、hsa-miR-29b-1*、hsa-miR-361-3p、hsa-miR-501-3p、hsa-miR-139-5p、hsa-miR-192*、hsa-miR-128、hsa-miR-29b-2*、hsa-miR-26b*、hsa-miR-432、hsa-miR-92b、hsa-miR-502-3p、hsa-miR-34a*、hsa-miR-200c*、hsa-miR-130b、hsa-miR-598、hsa-miR-151:9.1、hsa-miR-130b*、hsa-miR-421、hsa-miR-1238及hsa-miR-622，其中該一或多個miRNA上調、下調或兩者表示該個體存在林奇氏症候群。
  33. 如請求項32之方法，其中10、20、30、40、50或50個以上選自由以下組成之群的miRNA在該個體之生物樣品中上調表示存在林奇氏症候群：hsa-miR-198、hsa-miR-31*、hsa-miR-183*、hsa-miR-935、hsa-miR-183、hsa-miR-891a、hsa-miR-182、hsa-miR-1275、hsa-miR-886-3p、hsa-miR-155*、hsa-miR-503、hsa-miR-664、hsa-miR-424*、HS_303_b、hsa-miR-18a*、hsa-miR-594:9.1、hsa-miR-452*:9.1、hsa-miR-223、hsa-miR-625*、hsa-miR-29b-1*、hsa-miR-17-5p:9.1、hsa-miR-196b、hsa-miR-151-3p、solexa-51-13984、hsa-miR-200b*、hsa-miR-342-5p、hsa-miR-425、hsa-miR-203、hsa-miR-768-5p:11.0、hsa-miR-200a*、hsa-miR-30e*、hsa-miR-942、hsa miR-28-5p、hsa-miR-429、hsa-miR-30c、hsa-miR-126、hsa-miR-486-3p、hsa-let-7d、hsa-miR-382、hsa-miR-92a-1*、hsa-miR-224、hsa-miR-222、hsa-let-7e、hsa-miR-181a、hsa-miR-146b-5p、hsa-let-7c、hsa-miR-450b-5p、hsa-miR-370、hsa-miR-450a、hsa-miR-146a、hsa-miR-223*、hsa-miR-501-5p、hsa-miR-106b*、hsa-miR-181b、hsa-miR-134、hsa-miR-98、hsa-miR-106a、hsa-miR-889、hsa-miR-96、hsa-miR-132、hsa-miR-195、hsa-miR-1237、hsa-miR-451、hsa-miR-628-5p、hsa-miR-532-5p、hsa-miR-342-3p、hsa-miR-558、hsa-miR-10a、hsa-miR-215、hsa-miR-210、hsa-miR-10a*、hsa-miR-424、hsa-miR-432、hsa-miR-125a-5p、hsa-miR-500、hsa-miR-200c*、hsa-miR-130b*、hsa-miR-361-5p、hsa-miR-874、hsa-miR-374a、hsa-miR-32*、hsa-miR-335*、hsa-miR-100、hsa-miR-152、hsa-miR-652、hsa-miR-193a-5p、hsa-miR-34a、hsa-miR-10b、hsa-miR-15a、hsa-miR-106b、hsa-miR-574-3p、hsa-miR-455-3p、hsa-miR-499-5p、hsa-miR-335、hsa-miR-151:9.1、hsa-miR-23b*、hsa-miR-185、hsa-miR-941、hsa-miR-331-3p、hsa-miR-550、hsa miR-330-3p、hsa-miR-421、hsa-miR-744、hsa-let-7f-1*、hsa-miR-629、hsa-miR-433、hsa-miR-505*、hsa-miR-22*、hsa-miR-130b、hsa-miR-345、hsa-miR-532-3p、hsa-miR-542-5p、hsa-miR-339-5p、hsa-miR-193b、hsa-let-7d*、hsa-miR-199b-5p、hsa-miR-409-3p、hsa miR-148b、hsa-miR-190b、hsa-miR-18a、hsa-miR-29a*、hsa-miR-409-5p、hsa-miR-197、hsa-miR-708、hsa-miR-99a、hsa-miR-576-5p、hsa-miR-629*、hsa-miR-502-3p、hsa-miR-500*、hsa-miR-501-3p、hsa-miR-128、hsa-miR-19b-1*、hsa-miR-27b*、HS_194、hsa-miR-92b、hsa-miR-130a、hsa-miR-577、HS_108.1、hsa-miR-30e、hsa-miR-26a-1*、hsa-miR-32、hsa-miR-132*、hsa-miR-511、hsa-miR-145*、hsa-miR-221*、hsa-miR-454、hsa-miR-212、hsa-miR-34c-5p、hsa-miR-99b、hsa-miR-192*、hsa-miR-486-5p、hsa-miR-148a*、hsa-miR-30a、hsa-miR-16-2*、hsa-miR-107、hsa-miR-17*、hsa-miR-127-3p、hsa-let-7g*、hsa-miR-135a、hsa-miR-133a、hsa-miR-181a-2*、hsa-miR-101、hsa-miR-378*、hsa-miR-34a*、solexa-2580-353、hsa-miR-660、hsa-miR-154*、hsa-miR-497、hsa-miR-655、hsa-miR-144*、hsa-miR-362-5p、hsa-miR-339-3p、solexa-3126-285、hsa-miR-29c*、hsa-miR-30c-2*、hsa-miR-766、hsa-miR-26a-2*、hsa-miR-425*、hsa-miR-329、hsa-miR-323-3p、hsa-miR-338-3p、hsa-miR-186、hsa-miR-33b、hsa-miR-214*、hsa-miR-340、hsa-let-7i*、hsa-miR-598、hsa-miR-26b*、hsa-miR-125b-2*、hsa-miR-29b-2*、hsa-miR-411、hsa-miR-487b、hsa-miR-361-3p、hsa-miR-181c、hsa-miR-628-3p、hsa-miR-326、hsa-miR-139-5p、HS_209.1、hsa-miR-642、hsa-miR-616*、hsa-miR-505、hsa-miR-365、hsa-miR-656、hsa-miR-154、hsa-miR-20b、hsa-miR-363、hsa-miR-340*、hsa-let-7a*、hsa-miR-582-5p、hsa-miR-328、hsa-miR-337-3p、hsa-miR-30a*、hsa-miR-9、hsa-miR-24-1*、hsa-miR-187、hsa-miR-149、hsa-miR-142-5p、hsa-miR-101*、hsa-miR-1、hsa-miR-133b、hsa-miR-490-3p、hsa-let-7f、hsa-miR-15b、hsa-miR-199a*:9.1及hsa-miR-30d。
  34. 如請求項32之方法，其中10、20、30、40、50或50個以上選自由以下組成之群的miRNA在該個體之生物樣品中下調表示存在林奇氏症候群：hsa-miR-938、hsa-miR-1238、hsa-miR-1183、hsa-miR-892a、hsa-miR-622、solexa-7764-108、hsa-miR-1290、hsa-miR-623、hsa-miR-302d、hsa-miR-18b*、hsa-miR-603、hsa-miR-520e、hsa-miR-1268、HS_217、hsa-miR-202*:9.1、HS_202.1、hsa-miR-512-5p、hsa-miR-612、HS_215、hsa-miR-302b*、HS_111、hsa-miR-1197、HS_149、hsa-miR-346、hsa-miR-1181、HS_33、hsa-miR-647、HS_78、hsa-miR-632、hsa-miR-1304、HS_228.1、HS_116、HS_241.1、HS_72、hsa-miR-196a*、HS_276.1、hsa-miR-1184、hsa-miR-1225-5p、HS_17、hsa-miR-654-3p、hsa-miR-124a:9.1、HS_74、hsa-miR-518b、HS_120、hsa-miR-654-5p、HS_44.1、HS_239 hsa-miR-380*、hsa-miR-1321、solexa-9081-91、hsa-miR-631、hsa-miR-423-5p、hsa-miR-936、hsa-miR-550*、hsa-miR-7-1*、HS_37、HS_79.1、hsa-miR-19a*、HS_86、solexa-578-1915、hsa-miR-450b-3p、HS_9、HS_250、HS_56、HS_208、HS_205.1、HS_128、HS_170、HS_38.1、hsa-miR-576-3p、hsa-miR-583、hsa-miR-923、hsa-miR-940、HS_19、hsa-miR-300、solexa-9655-85、hsa-miR-130a*、HS_106、HS_23、hsa-miR-220b、hsa-miR-187*、hsa-miR-1255b、hsa-miR-515-3p、hsa-miR-1289、solexa-15-44487、hsa-miR-563、hsa-miR-661、HS_264.1、hsa-miR-135a*、hsa-miR-587、hsa miR-548g、HS_51、hsa-miR-512-3p、hsa-miR-1254、HS_71.1、hsa-miR-920、hsa-miR-371-3p、hsa-miR-665、hsa-miR-591、HS_176、HS_188、HS_139、HS_244、HS_12、hsa-miR-1204、solexa-9578-86、hsa-miR-298、hsa-miR-551a、hsa-miR-520d-5p、hsa-miR-508-5p、hsa-miR-1231、hsa-miR-302b、HS_101、HS_48.1、hsa-miR-1228*、hsa-miR-498、hsa-miR-602、HS_150、HS_80、hsa-miR-518d-3p、HS_216、hsa-miR-222*、hsa-miR-890、hsa-miR-1297、HS_52、hsa-miR-554、HS_93、hsa-miR-1243、hsa-miR-1202、HS_97、hsa-miR-518e:9.1、hsa-miR-372、HS_121、hsa-miR-1205、HS_122.1、hsa-miR-525-5p、solexa-555-1991、hsa-miR-302c*、hsa-miR-1262、hsa-miR-518c*、hsa-miR-1233、hsa-miR-888、hsa-miR-33a*、hsa-miR-146a*、hsa-miR-412、hsa-miR-615-5p、hsa-miR-367*、hsa-miR-146b-3p、hsa-miR-1257、hsa-miR-1286、hsa-miR-609、hsa-miR-643、hsa-miR-519b-3p、hsa-miR-657、hsa-miR-384、hsa-miR-887、HS_113、hsa-miR-1284、HS_138、HS_25、hsa-miR-488*、HS_152、hsa-miR-1208、HS_219、hsa-miR-607、hsa-miR-516a-3p、hsa-miR-516b*、hsa-miR-369-5p、hsa-miR-548b-3p、hsa-miR-548a-3p、hsa-miR-567、hsa-miR-1267、hsa-miR-578、HS_184、hsa-miR-1206、hsa-miR-620、hsa-miR-186*、hsa-miR-596、hsa-miR-548c-3p、hsa-miR-1224-3p、hsa-miR-19b-2*、hsa-miR-218-1*、hsa-miR-1323、hsa-miR-876-3p、hsa-miR-1305、hsa-miR-1225-3p、hsa-miR-504、hsa-miR-650、hsa-miR-1179、hsa-miR-190、hsa-miR-376c、HS_168、hsa-miR-144:9.1、hsa-miR-1826及hsa-miR-544。
  35. 如請求項32之方法，其中疑似患有林奇氏症候群之該個體的一或多個DNA錯配修復(MMR)基因可能顯示或可能不顯示生殖系突變。
  36. 如請求項32之方法，其中該生物樣品為組織樣品、糞便樣品或血液樣品。
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Class et al. Patent application title: miRNA FINGERPRINT IN THE DIAGNOSIS OF PROSTATE CANCER Inventors: Andreas Keller (Puettlingen, DE) Andreas Keller (Puettlingen, DE) Eckart Meese (Huetschenhausen, DE) Eckart Meese (Huetschenhausen, DE) Anne Borries (Heidelberg, DE) Anne Borries (Heidelberg, DE) Markus Beier (Weinheim, DE) Markus Beier (Weinheim, DE) Assignees: Comprehensive Biomarker Center GmbH