TW201249828A

TW201249828A - Novel compounds

Info

Publication number: TW201249828A
Application number: TW100140728A
Authority: TW
Inventors: Oscar Barba; Lisa Sarah Bertram; Emma Louise Carswell; Susan Helen Davis; Peter Timothy Fry; Robert James Gleave; Revathy Perpetua Jeevaratnam; Craig Johnstone; John Keily; Martin James Procter; Karen Lesley Schofield; Alan John William Stewart; Simon Andrew Swain
Original assignee: Prosidion Ltd
Priority date: 2010-11-18
Filing date: 2011-11-18
Publication date: 2012-12-16
Also published as: WO2012066077A1; AR083904A1

Description

201249828 六、發明說明：【發明所屬之技術領域】本發明關於用於治療代謝疾病（其包括第II )之治療性化合物類。詳言之，本發明關於具有激動劑活性之化合物類。【先前技術】靶向與非依賴胰島素之第II型糖尿病有關的病作用之藥物具有許多潛在之副作用且不適於處理高病患的血脂異常和高血糖症。通常針對個別病患之要使用飮食、運動、降血糖劑及胰島素’但是仍持新穎之抗糖尿病劑，特別是具有較佳之耐受性和較利作用的抗糖尿病劑。同樣地，代謝徵候（徵候X)係使人體處於冠疾病之高危險下且特徵爲一群危險因子’該等危險括中央肥胖症（腹部過量脂肪組織）、葡萄糖不耐甘油三酯和低HDL膽固醇及高血壓。心肌缺血和疾病係已知之與未經處理或控制極差的代謝徵候有病。肥胖症之特徵係相對於體型之過多脂肪組織質床上，藉由使用體質指數（BMI ;體重（kg ) /身高 )或腰圍以估計體脂量。當個體之BMI大於30時體被視爲肥胖，且已確立過重對身體之影響。已被醫療觀點是，體重增加（特別是因腹部體脂肪所造 .糖尿病 GPR119 理生理比例之治療需續需要少之不狀動脈因子包症、商微血管關之發量。臨 (m) 2 ，該個接受之成之體 -5- 201249828 重增加）係與罹患糖尿病、高血壓、心臟疾病及許多其他身體健康倂發症（諸如關節炎、中風、膽囊疾病、肌肉和呼吸問題、背部疼痛及甚至某些癌症）之風險增加有關。持續需要新穎之抗糖尿病劑，特別是具有良好之耐受性和較少之不利作用的抗糖尿病劑，且特別持續需要不影響體重或較佳地致使降低體重之藥劑》

GPR119 (先前稱爲GPR116)係於W Ο 0 0/5 0 5 6 2中被稱爲SNORF25之GPCR，該WO 〇〇/5 0 5 62揭露人和大鼠之受體，且US 6,468,75 6亦揭露小鼠受體（取得號碼： AAN95 1 94 (人）、A AN 9 5 1 9 5 (大鼠）及 ANN95I96 (小鼠））。於人體內，GPR U 9係由胰臟、小腸、結腸及脂肪組織表現。人GPR119受體之表現輪廓顯示GPR119作爲供治療糖尿病之標的的潛在用途。

GPR1 19激動劑已顯示能刺激胃腸道釋出GLP-1。在刺激胃腸道釋出GLP-1時，GPR1 19激動劑能（1 )增進胰臟釋出依賴葡萄糖之胰島素，進而改善口服葡萄糖之耐受性；（2 )藉由增加β細胞cAMP濃度以減緩疾病進展；及（3 )經由GLP-1減少食物攝取之能力，可導致體重降低。國際專利申請案 wo 2005/06 1489 ' WO 2006/070208 、WO 2006/067532、WO 2006/06753 1、WO 2007/003960 、WO 2007/003 96 1、WO 2007/003962、WO 2007/003 964 、WO 2007/1 1 6229、WO 2007/1 1 6230 > WO 2008/08 1 204 -6 - 201249828 、WO 2008/08 1 205 ' WO 2008/08 1206、WO 2008/08 1 207 、WO 2008/08 1 208、WO 2009/050522、WO 2009/050523 、WO 20 1 0/00 1 1 66、WO 20 1 0/004343、WO 2010/004344 、WO 20 1 0/004345、 WO 20 1 0/004346、 WO 2010/004347 及WO 2010/004348揭露GPR119受體激動劑。

二肽醯肽酶IV (DPP-IV)係一種普遍存在但具有高度專一性之絲胺酸蛋白酶，其切割於倒數第2個位置上爲 L-脯胺酸或L-丙胺酸之多肽的N端二肽。使用DPP-IV抑制劑所進行之硏究顯示DPP-IV之主要角色係使GLP-1失去活性。藉由延長GLP-1之作用期間，胰島素分泌受到刺激，升糖素釋出被抑制且胃排空緩慢。DPP-IV抑制劑係用於治療第II型糖尿病，且DPP-IV抑制劑之實例包括維格列汀（vildagliptin )、西他列汀（sitagliptin )、阿洛利汀（a 1 〇 g 1 i p t i η )及沙格列汀（s a X a g 1 i p t i η )。已建議使用GPR1 19激動劑和DPP-IV之組合的可能性，然而使用該組合需要對病患給予兩個分別經調製之產物或使兩種活性成分之物理化學、藥物動力學及藥效學等性質達成相容性上具有固有問題之該兩種活性成分經共同調製。WO 2009/034388 、 WO 20 1 0/ 1 03 33 3 、 WO 20 1 0/1 03334 及 WO 20 1 0/1 033 33 揭露雙重 GPR119 激動劑類和DPP-IV抑制劑類。本發明之化合物類較佳地具有作爲GPR1 19激動劑和DPP-IV抑制劑之雙重活性。【發明內容】 201249828 本發明提供式（I)化合物及彼之醫藥上可接受之鹽

其中 A係經對位連接之苯基、吡啶基、嘧啶基、吡哄基或三畊基： R1係氫、鹵素、氰基、Ci_4烷基、Cl_4鹵烷基、Cl-4 院氧基或C2.6燒氧基院基； R2係選自：

(a) 任意地經一或多個鹵素、甲基或鹵甲基取代之苯基； (b) 任意地經一或多個鹵素、甲基或鹵甲基取代之卩ϋ淀基；及 (C)任意地經一或多個鹵素、甲基或鹵甲基取代之Ν-吡啶酮基； R3係甲基、C3·6環烷基、4至6員飽和雜環基（其包含1或2個選自Ν' Ο或S之環雜原子）或C2_4烷基，其中該C3-6環烷基和C2-4烷基係任意地經氟、氰基、羥基或 C I _ 2院氧基取代， -8- 201249828 P和q各別爲〇、1或2，唯p + q S 2 ; Z係選自： (a) C ( Ο ) OR4 ; (b ) C ( O ) R4 ； (c ) S(O) 2R4 ；

(d) 任意地含有1至3個選自N、0或S之額外環雜原子的5或6員含氮之雜芳基環、或任意地含有1至3個選自N、〇或S之環雜原子的 8至1〇員稠合雙環系統，其中該雜芳基環或稠合雙環系統係任意地經1或2個基團取代，該等基團獨立選自鹵素、氰基、（^_4烷基、 <^•4鹵烷基、C丨-4烷氧基、C2-4烷氧基烷基、雜環基（包含1或2個選自Ν、Ο或S之環雜原子的4至6員飽和雜環）、雜環基山.4烷基（其中該雜環基係包含1或2個選自N、0 或S之環雜原子的4至6員飽和雜環）、或任意地經烷基、Ci-4烷氧基或鹵素取代之 C 3.6環院基；及 (e) -CH2-苯基，其中該苯基係任意地經1或2個獨立選自Ci.4烷基、C! -4鹵烷基或鹵素之基團取代；且當z係任意地經取代之-CH2-苯基時，p和q皆爲〇或1 ; R4係選自： -9- 201249828 a ) C 1 · 6 焼基； b )苯基， C) C2-6烷氧基烷基； d) 任意地經Ch4烷基取代之C3·6環烷基； e) 任意地經院基取代之C3.6環烷基Ci·4烷基 f) 包含1或2個選自N、〇或S之環雜原子的4至 6員飽和雜環；及 g) 含有1至4個選自N、〇或S之雜原子之5或6 員雜芳基環，該等雜芳基環係任意地經1或2 個選自鹵素、氰基、C卜4烷基、Ci-4鹵烷基、 Cu烷氧基、c2.4烷氧基烷基、包含1或2個選自N、0或s之環雜原子的4至6員飽和雜環、或C3.6環烷基之基團取代，其中該環烷基係任意地經C!-4烷基或鹵素取代； X係選自C(〇)或S(0)2，唯當X係S(〇)2時，R3係甲基，P和q皆爲1且Z係5至6員雜芳基環； R5和R6各別獨立爲氫、鹵素、Cu烷基、Ci.2鹵烷基或Q.3烷氧基；可替代地，R5和R6可經連接以生成氮雙環〔3.3.1〕壬烷、3-氧-7-氮雙環〔3.3.1〕壬烷或氮雙環〔3.2.1〕辛烷； R7係氨、齒素、Ci-2院基、Ci-2鹵院基或Ci-3院氧基 s係0、2或3 ;且 -10- 201249828 當R5和R6皆爲氫時’s係〇、2或3;且當R5和R6中至少一者係鹵素、C〗.2烷基、Ci-2鹵院基或Cb3烷氧基時，S係〇 ; 及彼之醫藥上可接受之鹽。於某些實施態樣中’本發明之化合物可具有如下定義之立體化學（式（la)化合物）；該等化合物可證實DPP_ IV抑制活性：

P和q各別爲0、1或2，唯p + q不超過2，即生成4 、5或6員環。於某些實施態樣中，P和q可爲相同，即生成4或6員環。適當地，p和q皆爲1。特定地，本發明提供具有如下定義之立體化學之式I 化合物；該等化合物可證實DPP-IV抑制活性：

A適當地係吡啶、嘧啶或吡畊，典型地吡啶或嘧啶，例如2-或3-吡啶基或2-或5-嘧啶基，其中該2-、3-或5-係指連接吡咯啶環之點（X係於對位連接且R1係於任何 -11 - 201249828 適當之位置連接）。 R1適當地係氫、鹵素或氰基。R1較佳地係氫。 R2之環可任意地經1、2或3個取代基取代。於某些實施態樣中’ R係任意地經1或2個取代基取代，且於| 他實施態樣中，R2係經2或3個取代基取代。r2係較佳任思地經1、2或3個取代基取代，該等取代基獨立選自鹵素或甲基。R2係較佳任意地經1或2個取代基取代，該等取代基獨選自鹵素或甲基。R2係適當地經1、2或3 個基團取代之苯基’該等基團選自_素或甲基。R2係適當地經2或3個鹵素基取代之苯基。鹵素適當地係氟。R2可爲任意地經取代之苯基或耻Π定基，例如任意地經取代之苯基或2-吡啶基。R2之實例包括苯基、2_吡啶基、4_氟_2_ 耻π定基、5 -氟-2 -[]比卩定基、4 -甲基-2 -卩比旋基、5 -甲基-2 -啦陡基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2,3-二氟苯基、 2,4-二氟苯基、2,5-二氟苯基、2,6-二氟苯基、2,3,4·三氣苯基、2,3,5-三氟苯基、2,3,6-三氟苯基、2,4,5-三氟苯基、2,4,6-三氟苯基、2-氟-5-甲基苯基及2,4-二氟-5-甲基苯基。 R3可適當地爲甲基、C3.6環烷基或CM烷基，其ψ胃 C2-4烷基係任意地經氟、氰基、羥基或Cu烷氧基取代。 R3之適當實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、環丙g 、CH2CH2OCH3 及 CH2CF3。 P和q各別爲0、1或2，唯p + q不大於2，即生成4 、5或6員環。於某些實施態樣中，p和q可爲相同，即 -12- 201249828 生成4或6員環。適當地卩和q皆爲丨。於某些實施態樣中，P係1且q係〇。於其他實施態樣中，p係〇且q係i 〇於某些實施態樣中，Z係_C ( 〇 ) 〇R4。於其他實施態樣中，Z係C ( Ο ) R4。再於其他實施態樣中，z係s ( 〇 )2R4。 R可適當地爲烷基、（：2·6烷氧基烷基、c3 6環烷基或〇3-6環烷基烷基，其中該環烷基或C36環烷基烷基係任意地經山·4烷基取代。 R4之實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、一級丁基、異丁基或二級丁基、環丙基及^甲基環丙基。於某些實施態樣中’ R4係丙基，特別地異丙基。 Z可爲任意地經1或2個基團取代之雜芳基，該等基團選自鹵素、C!.4烷基、Ch鹵烷基、Cl-4烷氧基、C2.4 烷氧基烷基、包含1或2個選自n、0或S之環雜原子之 4至6員飽和雜環基、C4_6雜環基Ci 4烷基（其中該雜環基係包含1或2個選自N、〇或S之環雜原子之4至6員飽和雜環）或C3-6環烷基（其中該環烷基係任意地經Cl_4 院S或鹵素取代）。較佳之Cl_4鹵烷基係全氟烷基，例如 CF3、CF2CH3 及 CHF2。當z係雜芳基時，適當之雜芳基包括噚二唑、嘧啶、嗒哄、噻唑、四唑、苯並噻唑及噻二唑，例如噚二唑和嘧啶。於某些實施態樣中，z可包含1,2，4-噚二唑-3-基、 1，2,4-噚二唑_5_基、嘧啶_2_基或2H•四唑-5_基，該等基團 -13- 201249828 可經任一上述之取代基取代。當Z係經取代之雜芳基時，適當之取代基包括乙基、異丙基、三級丁基、環丙基、氯基、1-甲基環丙基、cf3 、（：H2F、CF2H、CH(OMe) Me、C(Me) 2〇H、C(Me) 2F、CF2Me、CH2OMe及2 -四氫呋喃基。〇再於另一方面，當p和q皆爲〇或1時，Z可爲-CH2-苯基，其中該苯基係任意地經1或2個獨立選自<^.4烷基、4鹵烷基或鹵素之基團取代。特定之實施態樣包括其中Z係任意地經1或2個鹵素或甲基取代之-CH2-苯基（例如4-氟苯基）者。 R7較佳地係氫。 X適當地係c(o)，因此本發明之化合物可如下式 (lb)所示：

本發明之化合物的分子量適當地係小於約800且典型地小於約6 0 0。本發明亦包括經同位素標記之化合物，該等化合物係與式（I) 、（la)及（Ib)所述之化合物及下述之化合物相似’但是其中一或多個原子係經具有與天然最爲常見之 -14- 201249828 原子量或質量數不同的原子量或質量數之原子替代。可倂入本發明之化合物的同位素之實例包括氫、碳、氮及氟之同位素，諸如3H、He、14c及18f。

含有上述同位素及/或其他原子之其他同位素的本發明之化合物及彼等之鹽係屬於本發明之範疇。本發明之經同位素標記之化合物（例如倂有放射線同位素（諸如3h 和14C )之化合物）可用於藥物及/或受質組織分佈測定。基於易於製備和可偵測之特性，氚同位素（即3H )和碳-14同位素（即14c)係特別適合的。UC和18F同位素可特別用於正電子發射斷層攝影術（PET) 。PET可用於腦攝影。再者，經較重之同位素（諸如気（即2H))取代之化合物因具有較佳之代謝安定性（例如增加之活體內半生期或減少之劑量需要）而能提供某些治療益處，並因此於某些情況下係屬較適宜者。通常藉由下述反應圖及/或實施例所揭露之方法，使用可輕易購得之經同位素標記之反應試劑替代非經同位素標記之反應試劑，可製備本發明之經同位素標記之式（I ) 、（ la )及（lb )化合物及下述之化合物。於一實施態樣中，該式（I ) 、（ la )及（lb ) 化合物或彼等之鹽係非經同位素標記者。除非另有說明’本文所使用之“烷基”表示可爲直鏈或支鏈之碳鏈。烷基之實例包括乙基、丙基、異丙基、丁基、二級丁基及三級丁基。於某些實施態樣中，該等烷基可經一或多個鹵素（特別是氟）基取代。本文所使用之“環烷基”係指3至6個碳之飽和碳環基，例如環丙基、環丁 -15- 201249828 基、環戊基、環己基及環庚基。本指4至6員飽和雜環，其包含1或環雜原子。雜環之實例包括四氫呋、哌啶、環氧丙烷及四氫吖唉。本指任意地含有一或多個（例如1、或S之雜原子的5至6員雜芳基環個（例如1、2或3個）選自N、< 1〇員稠合雙環系統。雜芳基環之實、咪唑基、噚唑基、異噚唑基、噻基、噚二唑基、噻二唑基、吡啶基哄基、三哄基、四唑基及苯並噻唑3 本發明所描述之化合物可含有因此可產生非靜像異構物和光學異該等可能之非靜像異構物及彼等之質上純之經解析的靜像異構物、所及彼等之醫藥上可接受之鹽。本發的所有立體異構物及彼等之醫藥上發明亦包括立體異構物之混合物及物。於用於製備該等化合物之合成技藝之人士所習知之消旋反應或表等製程之產物可爲立體異構物之混當存在本發明之化合物的互變出或另有說明’本發明包括任何可之醫藥上可接受之鹽以及上述之混文所使用之“雜環基”係 2個選自N、0或S之喃、吡咯啶、四氫哌喃文所使用之“雜芳基”係 2或3個）選自 N、Ο 、或任意地含有一或多〇或S之雜原子的8至例包括吡咯基、吡唑基唑基、異噻唑基、三唑、嗒哄基、嘧啶基、吡 S 0 一或多個不對稱中心並構物。本發明包括所有消旋混合物、彼等之實有可能之幾何異構物、明包括本發明之化合物可接受之鹽。再者，本經分離之特定立體異構製程中或於使用熟習此異構化作用製程中，該合物。異構體時，除非特別指能之互變異構體及彼等合物。 -16- 201249828 當本發明之化合物及彼等之醫藥上可接受之鹽係以溶劑化物或多形體之型式存在時，本發明包括任何可能之溶劑化物或多形體。生成溶劑化物之溶劑的型式並未特別受到限制，只要該溶劑係藥理上可接受者即可。例如，可使用水、乙醇、丙醇、丙酮或類似者。

“醫藥上可接受之鹽”係指自醫藥上可接受之非毒性鹼或酸所製備之鹽。當本發明之化合物係酸性時，可方便地自醫藥上可接受之非毒性鹼（其包括無機鹼和有機鹼）製備該化合物之對應鹽。源自該無機鹼之鹽包括鋁、銨、鈣、銅（II)和銅（I)、鐵、亞鐵、鋰、鎂、鉀、鈉、鋅及類似者之鹽。特別適宜的係銨、鈣、鎂、鉀及鈉鹽。源自醫藥上可接受之有機非毒性鹼之鹽包括一級、二級及三級胺、環胺及經取代之胺（諸如天然存在和經合成之經取代之胺）之鹽。可生成鹽之其他醫藥上可接受之有機非毒性鹼包括精胺酸、甜菜鹼、咖啡因、膽鹼、Ν·，Ν，_二苄基乙二胺、二乙胺、2 -二乙胺基乙醇、2 -二甲胺基乙醇、乙醇胺、乙二胺、Ν-乙基味啉、n-乙基哌啶、還原葡萄糖胺、葡萄糖胺、組胺酸、青黴素G、異丙胺、離胺酸、甲基還原葡萄糖胺、味啉、哌哄、哌啶、聚胺樹脂、普羅卡因、嘌呤、可可鹼 '三乙胺、三甲胺、三丙胺、三羥甲基甲胺及類似者。當本發明之化合物呈鹼性時，可方便地自醫藥上可接受之非毒性酸（其包括無機酸和有機酸）製備該化合物之對應鹽。該等酸包括例如乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟腦磺 -17- 201249828 酸、檸檬酸、乙磺酸、反丁烯二酸、葡萄糖酸、魅胺酸、氫溴酸、氫氯酸、2-羥乙磺酸、乳酸、順丁稀二酸、蘋果酸、苯乙醇酸、甲擴酸、黏酸、硝酸、亞甲基雙經萘酸、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、對甲苯磺酸、三氟乙酸及類似者。

因本發明之化合物欲供醫藥使用，該等化合物較佳地係呈實質上純之形式，例如至少6 0 %純度、更適當地至少 75%純度、特別地至少98%純度（％係基於重量/重量）。藉由如下述之方法，可製備式（I)化合物，其中R1 、R2、R3、R4、R5、R6、R7、A、X、Z、p、q、r 及 s 係如式（I)所定義者。PG係保護基，LG係離去基，Hal係鹵素且Het係雜芳基。如反應圖1所示之方法，可製備式（I)化合物。使用熟習此技藝之人士所習知之標準條件，可除去式（II) 化合物之胺官能基上的保護基PG。

反應圖1

如示於反應圖2，可製備式（II)化合物（其中X係 c ( Ο ))。藉由適當之式（III)之鹵芳香族化合物經式 (IV )之胺於標準條件（例如DBU和DMSO, 80- 1 00°C ) -18- 201249828 下進行SNAr置換反應’可製備式（v)之酯。於標準條件 (例如LiOH、水及甲醇，室溫）下，可自式（v)之酯製備式（VI )之酸。於標準醯胺偶合條件（例如η Ο B T和 EDCI及適當之溶劑（諸如DCM))下，令式（VI)之酸與式（VII)之胺反應可製備式（π)之醯胺。

如示於反應圖3，可製備式（II)化合物（其中X係 S ( 0 ) 2 )。於標準條件（例如三乙胺和適當之溶劑（諸如DCM ))下，令式（VII )之胺與式（VIII )之磺醯氯反應，可製備式（IX)之磺醯胺。於標準條件（例如DBU 和DMSO, 80-100 °C)下，藉由適當之式（IX)之鹵芳香族化合物經式（IV )之胺進行SNAr置換反應，可製備式（II )化合物。 -19- 201249828 反應圖3

如示於反應圖4，可製備式（VII )化合物（其中Z係 C ( Ο ) OR4 )。於標準條件（例如三乙胺和適當之溶劑（諸如DCM ))下，自式（X)之胺和式（XI)之氯甲酸酯可製備式（XII)之胺甲酸酯。使用熟習此技藝之人士所習知之標準條件，可除去式（XII )化合物之胺官能基上的保護基PG。

X 如示於反應圖5，可製備式（VII )化合物（其中Z係 C ( 〇 ) R4 )。於標準條件（例如三乙胺和適當之溶劑（諸如DCM))下，自式（X)之胺和式（XIII)之醯基氯可製備式（XIV )之醯胺。使用熟習此技藝之人士所習知之標準條件，可除去式（XIV )化合物之胺官能基上的保護 -20- 201249828 SPG。

如示於反應圖6，可製備式（VII)化合物（其中z係 S ( Ο ) 2R4 )。於標準條件（例如三乙胺和適當之溶劑（諸如DCM))下，自式（X)之胺和式（χν)之磺醯氯可製備式（XVI )之磺醯胺。使用熟習此技藝之人士所習知之標準條件’可除去式（χνι)化合物之胺官能基上的保護基PG。反應圖6

如示於反應圖7 ’可製備式（VII)化合物（其中Ζ係雜芳基）。於標準條件（例如DBU和DMSO, 80-100°C) 下，藉由適當之式（XVII )之鹵芳香族化合物經式（X ) 之胺進行SNAr置換反應，可製備式（χνιιι)化合物。可替代地，於Buchwald-Hartwig條件（諸如Pd2(dba) 3和 BINAP及適當之溶劑（諸如甲苯），110 °C)下，藉由令適當之式（XVII )之鹵芳香族化合物與式（X)之胺反應， 201249828 可製備式（XVIII )化合物。使用熟習此技藝之人士所習知之標準條件’可除去式（XVIII)化合物之胺官能基上的保護基P G。

如示於反應圖8 ’可製備式（iv )化合物（其中R2係 N-吡啶酮基）。於標準條件（例如甲磺醯氯和三乙胺及適當之‘溶劑（諸如THF)，〇°c)下，自式（XIX)之醇可製備式（XX )化合物。於〇°C下且於適當之溶劑（諸如 THF)中，令式（XX)化合物與氫化鈉反應，可製備式（ XXI)之二氮雙環化合物。於微波反應器中，於Μογ 了且於適當之溶劑（諸如ΝΜΡ )中，自式（XXI )化合物、吡啶·2·酮及三級丁氧化鉀可製備式（XXII )化合物。使用熟習此技藝之人士所習知之標準條件’可除去式（ΧΧΙΙ )化合物之胺官能基上的保護基PG’。 -22- 201249828 反應圖8

式（IV)之建構基組的實例和合成業已描述於文獻 Benbow et. al.5 WO 2007 1 48 1 85； Backes et. al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 2007, 1 7: 2005-20 12 ； Pei et. al., J.

Med. Chem., 2007, 50 ( 8 ) : 1 983-1987 ； Cox et. al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 2007, 1 7: 45 79-45 83 ； Wright et. al.，Bioorg. Med. Chem. Lett.，2007，1 7: 563 8-5642。

藉由類似於上述之方法或本身爲習知之方法，可製備其他之式（I)化合物。製備該式（I)化合物之進一步細節係見於實施例。可製備式（I)化合物，其中該式（I)化合物可爲單 —式（I)化合物或包含至少2個（例如5至1000個且更佳地1 0至1 0 0個）式（I )化合物之化合物庫。使用熟習此技藝之人士所習知之方法，藉由“拆分和組合（split and mix )式”建構法或多重平行合成法並使用溶液或固相化學，可製備化合物庫。於合成式（I )化合物之期間，可保護中間產物化合 -23- 201249828 物之不安定官能基（例如羥基、羧基及胺基）。於合成式 (I)化合物之任何階段，可除去保護基，或該保護基可存在於最終之式（I)化合物。可保護各種不同之不安定官能基的方式及切割所生成之經保護之衍生物的方法之範圍廣泛的討論係見於例如文獻 Protective Groups in Organic Chemistry, T.W. Greene and P.G.M. Wuts, ( 1991 )Wiley-Interscience, New York,第 2 版。本發明之其他方面亦包括製備式（I )化合物及彼等之上述中間產物的方法。本發明之範圍亦包括上述反應圖或下述實施例中所定義之任何新穎中間產物。因此，本發明之另一方面提供如上述定義之任何式（Π) 、（VI) 、（VII) 、（IX)、（ XVI )及（XVIII )化合物。與該式（I)化合物有關之上述變數的較佳基團亦適用於該等中間產物化合物。如上所述，本發明之化合物係作爲例如用於治療及/ 或預防糖尿病之GPR1 19激動劑。對該用途，本發明之化合物通常將以醫藥組成物之形式進行投藥。本發明之化合物亦可作爲例如用於治療及/或預防糖尿病之雙重GPR119激動劑/DPP-IV抑制劑。對該用途，本發明之化合物通常將以醫藥組成物之形式進行投藥。本發明亦提供作爲醫藥之本發明之化合物或彼之醫藥上可接受之鹽。本發明亦提供醫藥組成物，其包含本發明之化合物及醫藥上可接受之載體。 -24- 201249828 較佳地，該組成物包含醫藥上可接受之載體及非毒性之治療有效量的本發明之化合物或彼之醫藥上可接受之鹽再者，本發明亦提供藉由調節GPR1 19和可選擇地 DPP-IV以治療疾病而能預防性或治療性處理糖尿病之醫藥組成物，其包含醫藥上可接受之載體及非毒性之治療有效量的本發明之化合物或彼之醫藥上可接受之鹽。

該醫藥組成物可任意地包含其他治療成分或佐劑。該組成物包括適於口服、經直腸、局部及非經腸（其包括皮下、肌內及靜脈內）投藥之組成物，雖然對任一給定之案例，最適當之途徑將取決於被給予活性成份之特定宿主及症狀之本性和嚴重性。該醫藥組成物可方便地呈單位劑型且可以藥學技藝所習知之任何方法加以製備。於實務上，依據慣用之醫藥混合技術，作爲活性成份的本發明之化合物或彼之醫藥上可接受之鹽可與醫藥載體直接混合。取決於供給藥（例如口服或非經腸（其包括靜脈內））之所欲製劑的型式，該載體可呈多種不同之型式因此，該醫藥組成物可呈適於口服給藥之分開單位，諸如含有預定量之活性成分的膠囊、扁形膠囊或藥片。進一步，該組成物可呈粉末、顆粒、溶液、水性液體之懸浮液、非水性液體、水包油乳化液或油包水液體乳化液。除了上述之一般劑型外，本發明之化合物或彼之醫藥上可接受之鹽亦可藉由控制釋出用具及/或遞送裝置進行給藥。 -25- 201249828 該組成物可以任何習知之藥學方法加以製備。通常，該方法包括使活性成分與構成一或多種必需成分之載體結合的步驟。通常藉由使活性成分與液體載體或微細分開之固體載體或該兩者均一且直接地混合以製備該組成物。隨後，產物可方便地形塑成所欲之型式。該醫藥組成物亦可包括本發明之化合物或彼之醫藥上可接受之鹽及一或多種其他治療活性化合物。所使用之醫藥載體可爲例如固體、液體或氣體。固體載體之實例包括乳糖、白土、蔗糖、滑石、明膠、瓊脂、果膠、阿拉伯膠、硬脂酸鎂及硬脂酸。液體載體之實例係糖漿、花生油、橄欖油及水。氣體載體之實例包括二氧化碳及氮。可使用任何便利之醫藥媒質以製備口服劑型之組成物。可使用例如水、乙二醇、油、乙醇、芳香劑、保存劑、著色劑及類似者以形成口服液體製劑，諸如懸浮劑、酏劑及溶液：且，可使用載體（諸如澱粉、糖、微結晶纖維素、稀釋劑、顆粒劑、潤滑劑、結合劑、崩解劑及類似者）以形成口服固體製劑，諸如粉末、膠囊及藥片。藥片和膠囊因易於投服而爲較佳之口服劑量單位，因而使用固體醫藥載體。可選擇地，藥片可經標準水性或非水性技術加以塗覆。藉由任意地與一或多種輔助成分或佐劑經壓縮或模塑，可製備含有本發明之組成物的藥片。藉由使用適當之機器，使呈自由流動形式之活性成分（諸如粉末或顆粒；其 -26- 201249828 任意地與結合劑、潤滑劑、惰性稀釋劑、界面活性劑或分散劑混合）經壓縮，可製備壓縮藥片。藉由使用適當之機器’使呈粉末之化合物經惰性液體稀釋劑濕潤之混合物經模塑’可製備模塑藥片。每一種藥片適宜地含有約〇.〇5 mg至約5 g之活性成分且每一種扁形膠囊或膠囊適宜地含有約0.0 5 m g至約5 g之活性成分。

例如，欲供人體口服投藥之調製劑可含有約0.5 mg 至約5 g之活性劑，且該活性劑可與適當且方便用量之載體材料混合，該載體材料可佔總體組成物之約5至約9 5 % 。單位劑型通常含有約1 mg至約2 g (典型上25 mg、50 mg、10 0 mg、200 mg' 3 00 mg、400 mg、5 0 0 mg、6 0 0 mg、800 mg或1000 mg)之活性成分。適於非經腸投藥之本發明之醫藥組成物可經製備成活性化合物於水中之溶液或懸浮液。可包括適當之界面活性劑，諸如例如羥丙基纖維素。亦可使用甘油、液體聚乙二醇及彼等於油中之混合物以製備分散液。進一步’可包括保存劑以預防微生物之有害生長。適於注射使用之本發明之醫藥組成物包括無菌水溶液或分散液。進一步，該等組成物可呈無菌粉末之形式以供即時製備該等無菌可供注射之溶液或分散液。對於所有之情況，最終可供注射之型式必須呈無菌且必須呈有效之流體以利易於注射器注射。該等醫藥組成物於製造和儲存條件下必須爲安定，因此較佳地應經保存處理以對抗微生物 (諸如細菌和真菌）之污染作用。該載體可爲含有例如水 -27- 201249828 、乙醇、多元醇（例如甘油、丙二醇及液體聚乙二醇）、植物油及彼等之適當混合物的溶劑或分散媒質。

本發明之醫藥組成物可呈適於局部使用之型式，諸如例如氣溶膠、乳霜、軟膏、洗劑、塵粉末或類似者。進一步，該組成物可呈適合供穿皮裝置使用之型式。藉由慣用之加工方法並使用本發明之化合物或彼之醫藥上可接受之鹽，可製備該等調製劑。作爲實例，製備乳霜或軟膏可藉由混合親水性材料、水及約5重量％至約1 0重量％之化合物以製造具有所欲之稠度的乳霜或軟膏。本發明之醫藥組成物可呈適於供經直腸投藥之型式’ 其中載體係固體。較佳的是該混合物形成單位劑量栓劑。適當之載體包括可可脂和此技藝所慣用之其他材料。藉由首先使該組成物與經軟化或融化之載體混合並隨後於模型中經冷凍和成形，可方便地製備栓劑。

除了包含上述之載體成分之外，上述之醫藥調製劑可適當地包括一或多種其他載體成分，諸如稀釋劑、緩衝劑 '芳香劑、結合劑、界面活性劑、增稠劑、潤滑劑、保存劑（其包括抗氧化劑）及類似者。進一步，可包括其他佐劑以使調製劑與所欲之接受者的血液等滲。含有本發明之化合物或彼之醫藥上可接受之鹽的組成物亦可經製備成粉末或液體濃縮液之型式。通常，介於0.01 mg/kg至約150 mg/kg體重/天（或可替代地約0.5 mg至約7 g/病患/天）之劑量係用於治療上述之症狀。例如，藉由給予約0.01至50 mg化合物/kg -28- 201249828 體重/天（或可替代地約0.5 mg至約3.5 g/病患/天），可有效地治療肥胖症。然而，應當瞭解的是，對任一特定病患之特定劑量將取決於各種不同之因素，其包括年齡、體重、一般健康狀態、性別、飲食、給藥時間、給藥途徑、排泄速率、藥物組合及經歷治療之特定疾病的嚴重性。本發明之化合物可用於治療GPR119和任意地DPP-IV 扮演某種角色之疾病或症狀。

因此，本發明亦提供一種治療GPR1 19和任意地DPP-IV扮演某種角色之疾病或症狀之方法，其包含對需要治療之個體給予有效量的本發明之化合物或彼之醫藥上可接受之鹽的步驟。該疾病或症狀包括糖尿病、肥胖症、葡萄糖耐受不良、胰島素抗性及糖尿病倂發症（諸如神經病變、腎病變、視網膜病變、白內障、心血管倂發症及血脂異常）°受治療之病患對所攝食之脂肪具有異常之敏感性並進而導致官能性消化不良。本發明之化合物亦可用於治療代謝疾病’諸如代謝徵候（徵候X)、葡萄糖耐受不良、高脂血症 '高甘油三酯血症、高膽固醇血症、低HDL濃度及高血壓。本發明亦提供一種治療第II型糖尿病之方法，其包含對需要治療之病患給予有效量的本發明之化合物或彼之醫藥上可接受之鹽的步驟。本發明亦提供一種治療肥胖症、代謝徵候（徵候X) 、葡萄糖耐受不良、高脂血症、高甘油三酯血症、高膽固 -29- 201249828 醇血症、低HDL濃度或高血壓之方法，其包含對需要治療之病患給予有效量的本發明之化合物或彼之醫藥上可接受之鹽的步驟。本發明亦提供用於治療上述症狀之本發明之化合物或彼之醫藥上可接受之鹽。本發明亦提供本發明之化合物或彼之醫藥上可接受之鹽於製造供治療上述症狀的藥物之用途。於本發明之方法中，“治療”包括治療性和預防性處理

〇與用於治療糖尿病之習知化合物或組合治療相比較，本發明之化合物可顯現優異之性質。本發明之化合物或彼之醫藥上可接受之鹽可經單獨給予或與一或多種其他治療活性化合物組合給予。該等其他治療活性化合物可如本發明之化合物般用於治療相同之疾病或症狀或用於治療不同之疾病或症狀。該等治療活性化合物可經同時、依序或分開給予。

可給予本發明之化合物和其他活性化合物以治療肥胖症及/或糖尿病，該等其他活性化合物係例如胰島素和胰島素類似物類、胃脂肪酶抑制劑類、胰脂肪酶抑制劑類、磺醯脲和類似物類、雙胍類、α2激動劑類、格列酮類（ glitazones) 、PPAR-γ激動劑類、混合型 PPAR-α/γ激動劑類、RXR激動劑類、脂肪酸氧化抑制劑類、α_葡糖苷酶抑制劑類、β激動劑類、磷酸二酯酶抑制劑類、降脂肪劑類 '肝糖磷酸酶抑制劑類、抗肥胖劑類（例如胰脂肪酶抑制 -30- 201249828 劑類）、MCH-1拮抗劑類和CB-1拮抗劑類（或反向激動劑類）、澱粉素拮抗劑類、脂肪加氧酶抑制劑類、生長抑素類似物類、葡萄糖激酶活化劑類、升糖素拮抗劑類、胰島素傳訊激動劑類、PTP 1 B抑制劑類、葡萄糖生成抑制劑類、抗脂肪分解劑類、GSK抑制劑類、甘丙胺素受體激動劑類、厭食劑類、CCK受體激動劑類、瘦素、血清素能/ 多巴胺能抗肥胖藥物類、再攝食抑制劑類（例如諾美婷（ sibutramine ) ) 、CRF捨抗劑類、CRF結合蛋白類、擬甲

狀腺化合物類、醛糖還原酶抑制劑類、糖皮質激素受體拮抗劑類、NHE-1抑制劑類或山梨醇脫氫酶抑制劑類。包含給予本發明之化合物或彼之醫藥上可接受之鹽及至少一種其他藥劑之組合治療代表本發明之另一方面。本發明亦提供一種治療哺乳動物（諸如人）之糖尿病之方法，其包含對需要治療之哺乳動物給予有效量的本發明之化合物或彼之醫藥上可接受之鹽及另一藥劑。本發明亦提供本發明之化合物或彼之醫藥上可接受之鹽及另一藥劑於治療糖尿病之用途。本發明亦提供本發明之化合物或彼之醫藥上可接受之鹽與另一藥劑之組合於製造供治療糖尿病的藥物之用途。本發明之化合物或彼之醫藥上可接受之鹽及其他藥劑可經共同給予或可經依序或分開給予。共同給予包括給予包括本發明之化合物或彼之醫藥上可接受之鹽及其他藥劑兩者之調製劑，或同時或分別給予每種藥劑之不同調製劑。當本發明之化合物或彼之醫藥上 -31 - 201249828 可接受之鹽及其他藥劑的藥理輪廓允許時，共同給予兩種藥劑可能是較佳的。本發明亦提供本發明之化合物或彼之醫藥上可接受之鹽及另一藥劑於製造供治療糖尿病的藥物之用途。本發明亦提供一種醫藥組成物，其包含本發明之化合物或彼之醫藥上可接受之鹽及另一抗肥胖劑以及醫藥上可接受之載體。本發明亦包含該等組成物於上述方法中之用途。所有文獻（其包括但不限於本說明書所引述之專利和專利申請案）係倂入本文作爲參考，如同每個個別文獻係特定且各別地被充分引述並倂入於本文中作爲參考。本發明將藉由參照下述之實施例加以說明，但是該等實施例係供說明爲目的而非被解釋爲限制本發明之範圍。【實施方式】材料和方法除非另有指明，使用Si〇2 ( 40-63篩孔）進行管柱層析。依下述方法測得LCMS數據： LCMS 方法 1: Atlantis 3μ Cis 管柱（3.0 X 20.0 mm，流速 =0.85 ml /分鐘），於UV22。偵測下經含有0.1% HC02H之H20-MeCN溶液洗提6分鐘。梯度條件：〇. 〇-〇.3 分鐘：100%H20 ; 0.3-4.25 分鐘：跳升至 1〇%H20-9 0%MeCN ； 4.25-4.4 分鐘：斟匕升至 100%MeCN ； 4.4-4.9 分鐘：維持在1〇〇 % MeCN; 4.9-6.0分鐘：返回1〇〇%H20 201249828 。使用電噴霧離子化源並於陽離子（ES+)或陰離子（ES — )模式下測得質譜。 LCMS 方法 2 : Phenomenex Kinetex C18 管柱(3.0 x 30 mm, 2.6 μΜ,流速：1.0 ml/分鐘），於UV220偵測下經含有0.1% HC02H之H20-MeCN溶液洗提2分鐘。梯度條件：0.0-0.1 分鐘：2%MeCN/98%H20 至 5%MeCN/95%H20 ;0.1-1.50 分鐘：跳升至 l〇〇%MeCN; 1.5-1.75 分鐘：維持在 100%MeCN ；1.75-1.8 分鐘 • 1 0 0 % M e C N 至 2 % M e C N / 9 8 % Η 2 0 ； 1.8-2.0 分鐘 = 維持在 2%MeCN/98〇/〇H20。使用電噴霧離子化源並於陽離子（ ES +

)或陰離子（ES_)模式下測得質譜。依下述方式測得LCMS方法3之數據：Xbridge C18 管柱（3.0 X 150 mm，5 μΜ，流速 _· 1.0 ml/分鐘），於 uv2i5-35〇偵測下經MeCN-10 mM NH4HC03溶液洗提5分鐘。梯度條件：0-0.1 分鐘：維持在 5%MeCN/ 9 5%NH4HC03 ； 0.1-3.0 分鐘：5%MeCN/95%NH4HC03 至 5%NH4HC03/9 5 %MeCN ； 3.0-3.9 分鐘：維持在 5%NH4HC03/9 5 %MeCN。使用電噴霧離子化源並於陽離子 (ES+)模式下測得質譜。依下述方式測得LCMS方法4之數據：Xbridge C18管柱（2.1 X 5 0 mm, 2.5 μΜ,流速：0.8 ml /分鐘），於 UV215.35〇偵測下經 MeCN-10 mM NH4HC03 溶液洗提 1.5 分鐘。梯度條件：0-0.8分鐘：98%MeCN/2%NH4HC03至 9 8%NH4HC03/2%MeCN ； 0.8-1.2 分鐘：維持在 -33- 201249828 98%NH4HC03/2%MeCN。使用電噴霧離子化源並於陽離子 (ES+)模式下測得質譜。

依下述方式測得LCMS方法5之數據：Xbridge C18管柱（2.1 X 5.0 mm，2.55 μΜ,流速：0.8 ml /分鐘），於 UV21 5 - 3 5 0偵測下經MeCN-10 mM NH4HC03溶液洗提5分鐘。梯度條件：0-4 分鐘：98%MeCN/2%NH4HC03至 98%NH4HC03/2%MeCN; 4-4.6 分鐘：維持在 98%NH4HC03 /2%MeCN。使用電噴霧離子化源並於陽離子（ES+)模式下測得質譜。除非另有說明，使用LCMS方法1進行分析。使用標準或基礎方法進行製備性HPLC純化。標準方法：Gemini-NX C18 管柱（21.2 X 100 mm，5 μΜ,流速：20 ml/分鐘），於U V 2 2 〇偵測下經含有〇 . 1 % HC02H2 H20-MeCN溶液洗提10分鐘梯度。

基礎方法：XBridge製備性Cig管柱（19 X 100 mm，5 μΜ，流速：20 ml/分鐘），於U V 2 2 〇偵測下經含有0 · 2 % NH4OH之H20-MeCN溶液洗提10分鐘梯度。除非另有說明，使用標準方法進行純化。使用 Daicel chiralpak IA 250 X 20 mm，5 μΜ 管柱進行手性HPLC。

簡稱和縮寫字如下：AcOH :乙酸；Aq :水（溶）性 ;BOP:六氟磷酸（苯並三唑-1-基氧）三（二甲基胺基）鐵；DBU: 1，8 -二氮雙環〔5.4.0〕-]——碳-7-烯；DCE: 1，2 -二氯乙烷；DCM:二氯甲烷；DEA:二乙胺；DIPEA -34- 201249828

:二異丙基乙胺；DMAP :二甲基吡啶-4-基胺；EDCI :( 3-二甲基胺基丙基）乙基碳二醯亞胺氫氯化物；Et20 :二乙醚；EtOH :乙醇；EtOAc :乙酸乙酯；h :小時；HC1 : 氫氯酸；HC02H :甲酸；H20 :水；HOBt : 1-羥基苯並三唑單水合物；HPLC :高效液相層析；IH :異己烷；IPA : 異丙醇；IMS :工業級甲基化酒精；Μ :莫耳濃度；MeCN :乙腈；MeOH:甲醇；MgS04:硫酸鎂；min:分鐘/ s; PPA : 1 -丙膦酸環酐；NaHC03 :碳酸氫鈉；NaOH :氫氧化鈉；Na2S〇4 :硫酸鈉；NH3 :氨；NH4C1 :氯化銨； NH4HC03 :胺甲酸銨；NH4OH :氫氧化銨：RT :滯留時間 ;r.t.:室溫；Sat :飽和；SCX :強陽離子交換樹脂； Si02 :矽膠；THF :四氫呋喃；TFA :三氟乙酸；TMSC1 :三甲基矽基氯。已於他處描述下述化合物之合成：2,2-二氟-N-羥基-乙脒和 2,2-二氟-N-羥基-丙脒·· Bertram，L.，et al.，WO 20 1 0004348 ； 2 -氟-N -羥基-2 -甲基-丙脒：Azim i o ar a，Μ · e t al., WO 20 1 1 04400 1 ； ( 3-苄基-3-氮-雙環〔3.2.1〕辛- 8- 基）-胺甲酸三級丁酯：Ardnyi，P. et al.，WO 200502 1 536 所有其他化合物係可購得者。製備1: 8-苄基-8-氮-雙環〔3.2.1〕辛-3-酮肟

-35- 201249828

將羥基胺氫氯化物（3.23g, 46.4毫莫耳）和吡啶（ 4.13ml, 51.1毫莫耳）加入至8-苄基-8-氮-雙環〔3.2.1〕辛-3-酮（l〇_〇g，46.4毫莫耳）之 EtOH(25 0ml)溶液中並令混合物經加熱至回流狀態達18小時。令反應混合物冷卻至室溫並加入飽和碳酸氫鈉溶液。令所生成之懸浮液經過濾並令濾液經真空濃縮。令殘餘物溶解於DCM中並先後經水（x2 )和鹽水沖洗。隨後令有機相經乾燥（ MgS04 )、過濾及真空濃縮以生成標的化合物。RT = 0.43 分鐘；m/z(ES+) = 231.25〔M + H〕+ (LCMS 方法 2)。製備2 : 8-苄基-8-氮-雙環〔3.2.1〕辛-3-基胺〇^nW^nh2 將鈉金屬（5.13g，223毫莫耳）分批加入至經烘箱乾 ❹ 燥和氬氣清洗之含有無水甲苯（100 ml，900毫莫耳）之三頸燒瓶中。令混合物經加熱至回流狀態且隨後經1 5分鐘緩慢加入8 -苄基-8 -氮-雙環〔3.2 · 1〕辛-3 -酮肟（製備1, 4.67g，20.3毫莫耳）之戊-1-醇（30ml)和甲苯（4〇ml) 溶液（氫氣產生）。令混合物再經加熱2小時，隨後冷卻至80 °C並加入異丙醇（75ml)。令該混合物於8〇下經加熱1小時並隨後冷卻至室溫。令該混合物經水（2 〇 0 m 1 ) 稀釋並加入濃HC1直至PH 1。分離相層並令有機層經氫 -36- 201249828 氧化鈉九鹼化直至Ρ Η 1 2。令該混合物經乙酸乙酯萃取（ X 2 )，令結合之有機相經乾燥（M g S 0 4 )、過爐及真空濃縮。管柱層析（DCM:7M氨之MeOH溶液，93:7 )純化生成標的外化合物。m/z ( ES+) = 217.25〔 M + H〕+ ( LCMS 方法2 )。製備3 : ( 8-苄基-8-氮-雙環〔3.2.1〕辛-3-基）_胺甲酸三級丁酯

將二碳酸二（三級丁酯）（1.99g, 9.12毫莫耳）加入至8-苄基-8-氮-雙環〔3.2.1〕辛-3-基胺（製備2，1.88g， 8.69毫莫耳）之THF ( 75 ml )溶液中並令混合物於室溫和氬氣下經攪拌1 8小時。令該混合物經真空濃縮並令殘餘 C.J 物溶解於乙酸乙酯中且先後經水（X2)和鹽水沖洗。令有機相經乾燥（MgS〇4 )和過濾並令濾液經真空濃縮以生成

標的化合物。RT = 0.68 分鐘；m/z(ES+) = 317.34〔M + H 〕+ ( LCMS 方法 2 )。製備4: (8-苄基_8_氮-雙環〔3.2.1〕辛-3-基）_甲基_胺甲酸三級丁酯

201249828 將氫化鋁鋰（〇 · 5 5 4 g，1 4 · 6毫莫耳）加入至經氬氣清洗之含有無水THF ( 8 Oml )的二頸燒瓶中並令懸浮液冷卻至Ot：。逐滴加入（8 -苄基-8-氮-雙環〔3.2.1〕辛-3-基）-胺甲酸三級丁酯（製備3,丨·54^，4·87毫莫耳）之THF( 20ml )溶液並令混合物回溫至室溫且經加熱至回流狀態達 4小時。隨後令該混合物冷卻至室溫並緩慢加入水（〇 . 5 ml )且隨後先後加入氫氧化鈉水溶液（2 M，0 · 7 5 m 1 )和水（ 1.5ml)。令該混合物經通過寅氏鹽過濾並將二碳酸二（三級丁酯）（1.06 g, 4.87毫莫耳）加入至濾液。令該混合物於室溫和氬氣下經攪拌1 8小時。令該混合物經真空濃縮並令殘餘物溶解於DCM ( 100ml )中且先後經1M氫氧化鈉溶液（30ml )和鹽水沖洗。令有機相經乾燥（MgS〇4 )、過濾及真空濃縮。管柱層析（DCM至DCM:7M氨之甲醇溶液（95:5))純化生成標的化合物。RT = 0.72分鐘；m/z ( ES+) = 3 3 1.3 7〔 M + H〕+ ( LCMS 方法 2)。製備5: ( 8-氮-雙環〔3.2.1〕辛-3-基）·甲基-胺甲酸三級丁酯令（8_苄基-8-氮-雙環〔3.2.1〕辛-3-基）-甲基-胺甲酸三級丁酯（製備4，2.〇g，6·0毫莫耳）之甲醇溶液（ -38- 201249828 0.05M)通過 Η 立方體裝置（i〇% pd/c Catcart，50°C，8 巴 :流速1 ml/分鐘）。真空下除去溶劑以生成標的化合物： m/z ( ES+) = 241.30〔 M + H〕+ ( LCMS 方法 2)。製備6: (1-卞基-4-甲基-贩陡-4-基）·甲基-胺甲酸三級丁酯

使用類似於製備4所描述之方法，自（丨_苄基_4_甲基-哌啶-4-基）-胺甲酸三級丁酯合成標的化合物：lH NMR δΗ ( 301MHz, CDC13 ) ： 7.36 - 7.15 ( m, 5H ) , 347 (s，2H)，2.83(s，3H)，2.51 - 2.16(m，8H) , 185 _ 1.68 (m, 2H)，1-44 ( s，9H)，1.24 ( s，3h)。製備7:甲基-(4 -甲基-哌u定-4-基）-胺甲酸三級丁醋

將（1-节基-4 -甲基-哌π定-4-基）-甲基-胺甲酸二級丁酯（製備6，9.0g，28.26毫莫耳）加入至壓熱器內1〇 % Pd/C ( 700mg )之MeOH ( 5 00ml )懸浮液中並令混合物糸孩 -39- 201249828 氫化（40psi, 7 5 °C ) 4小時。隨後令該混合物經通過寅氏鹽過濾並令濾液經真空濃縮以生成標的化合物·· iH NMR δΗ ( 30 1MHz, CDC13 ) ： 2 · 8 8 - 2.6 9 ( m, 5 Η ) , 2.28 - 2.07 (m, 2H) , 1.76 - 1.57 (m, 4H) , 1.44 (s, 9H) , 1.26 (s, 3H )。製備8 : 3-氟-4-側氧基-哌啶羧酸苄酯

將無水三乙胺（22m〗，150毫莫耳）加入至4-側氧基-哌啶-1-羧酸苄酯（15g, 64毫莫耳）之無水DMF(80ml) 溶液中並令反應物經加熱至8 0 °C達1 8小時。先後加入 TMSC1 ( 9.8ml, 77毫莫耳）和三乙胺（22m 1 )並令反應物經加熱至80°C達1 8小時。令反應物經冷卻至室溫，經己烷稀釋並先後經水和鹽水沖洗。令有機相經乾燥（硫酸鈉 )、過濾及真空濃縮。將1-氯甲基-4-氟-1，4-二氮鍮雙環〔2.2.2〕辛烷二（四氟硼酸鹽）（25g, 71毫莫耳）分批加入至於〇°C和氬氣下殘餘物之MeCN( 3 00ml)溶液中並令混合物回溫至室溫且經攪拌1 8小時。令該混合物經真空濃縮並令殘餘物分佈於水和乙酸乙酯中。令有機相隨後經鹽水沖洗、乾燥（硫酸鈉）、過濾及真空濃縮。閃爍層析純化（己烷：EtOAc 7:3-1:1)生成標的化合物：4 NMR -40- 201249828 δΗ ( 400MHz, CDC13 ) ： 7.41-7.39 ( m, 5Η ) , 5.35 ( s，2Η ),4.91-4.80 ( m, 1H) , 4.60-4.49 ( m, 1H) , 4.29-4.23 ( m, 1H) , 3.41-3.36 ( m, 2H) , 2.69-2.55 (m, 2H)。製備9 :順式-3-氟-4-甲基胺基-哌啶-1-羧酸苄酯

將甲基胺之MeOH溶液（2M，24ml, 48毫莫耳）加入至3-氟-4-側氧基-哌啶-1-羧酸苄酯（製備8, 4.0〇g, I5.9 毫莫耳）之無水1,2-二氯乙烷（4 0ml)溶液中並令混合物於室溫下經攪拌2小時且隨後加入三乙醯氧基氫硼化鈉（ 5.1g, 24毫莫耳）。令反應物於室溫下經攪拌18小時並隨後加入飽和碳酸鉀溶液且令有機相經DCM萃取。令該有機相隨後經乾燥（硫酸鈉）、過濾及真空濃縮。閃燦層析純化（1:2:97 7N氨之MeOH溶液：MeOH:DCM)生成標的化合物：RT = 0.56 分鐘，m/z(ES+) = 267.3〔M + H〕+ ( L C M S 方法 2 )。製備10 :順式-4-(三級丁氧羰基-甲基-胺基）-3-氟-哌啶-1-羧酸苄酯 -41 - 201249828 將三乙胺（0.851ml，6.10毫莫耳）和二碳酸二（三級丁酯）（ 44 4mg，2.04毫莫耳）先後加入至順式-3-氟-4-甲基胺基-哌啶-1-羧酸苄酯（製備9, 542mg, 2.04毫莫耳）之DCM ( 1 0ml )溶液中並令混合物於室溫下經攪拌18小時。令該混合物經水稀釋並令有機相經乾燥（硫酸鈉）、過濾及真空濃縮。閃爍層析純化（己烷-7:3己烷：乙酸乙酯）生成標的化合物。RT = 1.28分鐘，m/z(ES+)= 389.3〔M+Na〕+(LCMS 方法 2)。製備1 1 :順式-(3-氟-哌啶-4-基）-甲基-胺甲酸三級丁酯

於氬氣下將10% Pd/c ( 150mg，4_2毫莫耳）之EtOH 漿泥加入至順式-4-(三級丁氧羰基-甲基-胺基）-3-氟-哌啶-1-羧酸苄酯（製備1 0, 63 4mg, 1.73毫莫耳）之EtOH ( 2〇ml)和1,4-環己二烯（4.05ml，43.2毫莫耳）溶液中。令反應物於室溫下經攪拌1 8小時並隨後經通過寅氏鹽過濾和真空濃縮。將粗殘餘物載入SCX筒，經甲醇沖洗，經7N氨之MeOH溶液流洗並經真空濃縮以生成標的化合 201249828 物：iH NMR δΗ ( 400MHz，CDC13 ) ： 4.79-4.66 ( m, 1H)， 4.27-4.18 (m, 1H) 5 3.31-3.20 (m, 2H) , 2.92 (s, 3H), 2.78-2.71 ( m, 2H ) , 2.09- 1.8 5 ( dq, J = 14, 6 Hz, 1H ), 1.5 7- 1.5 0 ( m, 10H)。

先後將 AcOH ( 0.5ml, 9毫莫耳）和甲基胺之MeOH 溶液（2M，6ml)加入至3-氟-4-側氧基-哌啶-1-羧酸苄酯 (製備8，l_00g，3.98毫莫耳）之無水MeOH(lOml)溶液中。令混合物於室溫下經攪拌1小時並隨後經5分鐘分批加入氰基氫硼化鈉（〇.38g，6.0毫莫耳）。經3小時後，令反應物經飽和碳酸氫鈉溶液驟冷並令有機相經乙酸乙酯萃取。令有機相隨後經乾燥（硫酸鈉）、過濾及真空濃縮。閃燦層析純化（97:3 DCM:MeOH及隨後1:5:94 7N氨之MeOH溶液：Me〇H:DCM)生成標的化合物。RT = 〇_56 分鐘，m/z ( ES+) = 267.3〔 M + Na〕+ (方法 2 )。製備13 :反式-4-(三級丁氧羰基-甲基-胺基）-3-氟-哌啶-1-羧酸苄酯 -43- 201249828

V d° 使用類似於製備10所描述之方法，自反式-3_氟-4-甲基胺基-哌啶· 1 -羧酸苄酯（製備1 2 )合成標的化合物。1 Η NMR δΗ ( 400MHz，CDC13 ) ： 7.48-7.32 (m, 5H) , 5.17 (

s, 2H) , 4.67-4.36 ( m, 2H) , 4.36-4.17 (m, 2H ) , 2.91-2.77 ( m, 5H) , 1.85-1.69 ( m5 2H) , 1.50 ( s, 9H)。製備14:(反式-3-氟-哌啶-4-基）·甲基-胺甲酸三級丁酯

使用類似於製備1 1所描述之方法’自反式-4-(三級丁氧羰基-甲基-胺基）-3-氟-峨陡-1·羧酸苄酯（製備13) 合成標的化合 *°1HNMR5h( 400MHz，CDC13):4.64-4.39 (m，1H)，4.31 - 3.89 (m，1H)，3.52 - 3.39 (m，1H )，3.12 - 3.01 (m，1H) , 2.86 (br. s.，3H)，2.74 - 2.56 (m, 2H) , 1.83 - 1.62 ( m, 2H) , 1.50 ( s, 9H)。製備15:心環丙胺基-哌啶-1·羧酸苄酯 -44- 201249828

將乙酸（3.7ml, 64.6毫莫耳）和環丙胺（3.7g，64.6 毫莫耳）加入至4 -側氧基-哌啶-卜竣酸苄酯（l〇g, 43.1毫莫耳）之DCM(lOOml)溶液中。令混合物冷卻至10°C’ 加入三乙醯氧基氫硼化鈉（l3.7g, 64·6毫莫耳）並令該混合物於室溫下經攪拌1 8小時。令反應混合物經水驟冷並經NaHC03沖洗。令水層經DCM萃取（3x )並令有機相經乾燥（MgS04 )、過濾及真空濃縮。管柱層析純化（ DCM:7M氨之MeOH溶液，95:5)生成標的化合物：RT = 0·78 分鐘；m/z(ES+) = 275.5〔M + H〕+(LCMS 方法 4) 〇製備16 : 4- ( 2-甲氧基-乙基胺基）-哌啶-1-羧酸苄酯

使用類似於製備1 5所描述之方法，自4 -側氧基-脈陡-1 -殘酸节醋和2 -甲氧基-乙胺合成標的化合物。1 η n M R δΗ ( 301MHz, CDCls ) : 7.40 - 7.27 ( m，5H )，5.12 ( s, 2H) , 4.24 - 4.01 (m, 2H) , 3.49 (t, J = 5.0 Hz, 2H) 3.35 ( s, 3H) , 2.74 - 2.,9 8 ( m, 4H) , 2.71 - 2.55 ( m, 1H -45- 201249828 ),1.96 - 1.76 (m, 2H) , 1.39 - 1.19 (m, 2H)。製備17 : 4-(三級丁氧羰基-環丙基-胺基）-哌啶-1-羧酸苄酯

將碳酸鈉水溶液（2N, 1 5 1 ml )和二碳酸二（三級丁酯）（11.3g，51.75毫莫耳）先後加入至4-環丙胺基-哌啶-1-羧酸苄酯（製備15, 11.79g,43.13毫莫耳）之THF( 1 1 8ml )溶液中並令混合物於室溫下經攪拌1 8小時。令該混合物經 DCM稀釋，經水沖洗並令有機相經乾燥（ MgS04 )、過濾及真空濃縮。管柱層析純化（庚烷：EtOAc， 5 0:5 0 )生成標的化合物。1H NMR δΗ ( 301MHz, CDC13 ) ：7.43 -7.28 ( m, 5H ) , 5. 12 ( s, 2H ) , 4.39-4.14 ( m, 2H ),3.88-3.70 (m, 1H) , 2.89-2.66 (m, 2H) , 2.38-2.25 ( m, 1H) , 2.03-1 . 1 8 ( m, 2H) , 1.79- 1.63 (m, 2H) , 1.45 (s, 9H) , 0.79-0.69 ( m, 2H ) , 0.67-0.5 8 ( m, 2H )。製備18 : 4-〔三級丁氧羰基-(2-甲氧基-乙基胺基〕-哌啶-1-羧酸苄酯 -46 - 201249828

使用類似於製備17所描述之方法，自4- ( 2-甲氧基-乙基胺基）-哌啶-1-羧酸苄酯（製備16 )合成標的化合物。4 NMR δΗ ( 301MHz, CDC13 ) : 7.4 1-7.28 ( m, 5H ), 5.12 ( s, 2H ) , 4.39-4.14 ( m, 2H ) , 3.47-3.3 6 ( m, 2H ),

3.32 ( s, 3H ) , 3.29-3. 14 ( ra, 2H ) , 2.91-2.69 ( m, 3H ), 1.80 — 1.5 9 ( m, 4H ) , 1.46 ( s, 9H )。製備19:環丙基-哌啶-4-基-胺甲酸三級丁酯

將4-(三級丁氧羰基-環丙基-胺基）-哌啶-1-羧酸苄酯（製備17，14.92g, 39.9毫莫耳）加入至5% Pd/C ( 0.5 0g )之IMS ( 100ml )溶液中並令混合物於室溫下經氫化（40巴）1 8小時。令該混合物隨後經通過寅氏鹽過濾並令濾液經真空濃縮以生成標的化合物。NMR δΗ ( 301MHz, CDC13 ) ： 3.81-3.66 (m, 1H) , 3.19-3.07 (m, 2H ) , 2.71-2.56 (m, 2H) , 2.38-2.27 (m, 1H) , 2.08-1.98 (m, 1H) , 1.98-1.81 ( m, 2H) , 1.79- 1.67 ( m, 2H), -47- 201249828 1.46 ( s, 9H) , 0.80-0.70 ( m, 2H) , 0.70-0.61 ( m, 2H ) 製備20: (2-甲氧基-乙基）-哌啶-4-基-胺甲酸三級丁酯使用類似於製備1 8所描述之方法，自4-〔三級丁氧羰基-(2-甲氧基-乙基）-胺基〕—哌啶-丨_羧酸苄酯合成標的化合物。RT = 0.63 分鐘：m/z (ES+) = 259.49〔 M + H〕 + ( LCMS 方法 4 )。製備21 : ( 1-氰基-哌啶-4-基）_甲基-胺甲酸三級丁酯

將NaHC03 (2_44g，29.1毫莫耳）之水（6ml)漿泥加

入至甲基-哌啶-4-基-胺甲酸三級丁酯（2.08g，9.68毫莫耳 )之DCM ( 25ml )溶液中。令所生成之反應混合物冷卻至0°C並經1分鐘逐滴加入溴化氰（1.23 g，11.6毫莫耳）之DCM (3ml)溶液且隨後回溫至室溫並經攪拌2.5小時。令該反應混合物經水稀釋，分離相層並令水層經DCM 201249828 萃取。令結合之有機萃取液經鹽水沖洗並經乾燥（Mg S04 )、過濾及真空濃縮以生成標的化合物。RT = 3.12分鐘；m/z ( ES+) = 240.17〔 M + H〕+。製備22: (8-氰基-8-氮-雙環〔3.2.1〕辛-3-基）-甲基-胺甲酸三級丁酯

使用類似於製備21所描述之方法，自（8-氮-雙環〔 3.2.1〕辛-3-基）-甲基-胺甲酸三級丁酯（製備5)合成標的化合物。RT = 1.05 分鐘；m/z(ES+) = 266.3〔 M + H〕4 (LCMS 方法 2 )。製備23: (1-氰基-4-甲基-哌啶-4-基）-甲基-胺甲酸三級 U 丁酯

使用類似於製備21所描述之方法，自甲基- (4-甲基-哌啶-4-基）-胺甲酸三級丁酯（製備7)合成標的化合物。NMR δΗ ( 301MHz, CDC13 ) : 3.29-3.11 ( m, 4H ), 2.80 (s, 3H) , 2.56-2.42 (m, 2H) , 1.78-1.62 (m, 2H), -49- 201249828 1.44 ( s, 9H ) , 1.25 ( s, 3H )。製備24:(順式-1-氰基-3-氟-哌啶-4-基）-甲基-胺甲酸三級丁酯

使用類似於製備2 1所描述之方法，自（順式-3 -氟-哌啶-4-基）-甲基-胺甲酸三級丁酯（製備11 )合成標的化合物。RT = 0.97 分鐘；m/z ( ES+) = 280.29〔 M + H〕+ ( L C M S 方法 2 )。製備25 : ( 1-氰基-哌啶-4-基）-乙基-胺甲酸三級丁酯

使用類似於製備2 1所描述之方法，自乙基-哌啶-4-基-胺甲酸三級丁酯合成標的化合物。RT = 3.43分鐘； m/z ( ES+) = 254.16〔 M + H〕+。製備26 : ( 1-氰基-哌啶-4-基）-環丙基-胺甲酸三級丁酯 -50- 201249828

使用類似於製備2 1所描述之方法，自環丙基-哌啶-4-基-胺甲酸三級丁酯（製備1 9 )合成標的化合物。RT = 1 .07 分鐘；m/z(ES+) = 2 8 8.3 2 [ M + H ] +(LCMS 方法 2 製備 27 ： 1-氰基-哌啶-4-基）-異丙基-胺甲酸三級丁酯

使用類似於製備2 1所描述之方法，自異丙基-哌啶-4-基-胺甲酸三級丁酯合成標的化合物。1H NMR δΗ ( 301MHz, CDC13 ) : 3.5 6 -3.3 8 ( m, 3H) , 3.17-2.96 ( m, 3H ) , 2.26- 1.92 ( m, 2H ) , 1 .69- 1 .57 ( m, 2H ) , 1.48 ( s, 9H ) , 1.20 ( d, J = 6.4 Hz, 6H )。製備28 : ( 1-氰基-哌啶-4-基）-丙基-胺甲酸三級丁酯

-51 - 201249828 使用類似於製備21所描述之方法，自哌啶-4-基-丙基-胺甲酸三級丁酯合成標的化合物。1H NMR ( 30 1MHz, CDC13 ) ： 4.14-3.88 ( m, 1H) , 3.5 6-3.3 7 ( m, 2H )，3.17-2.89 (m, 4H)，1.99- 1.63 ( m, 4H ) , 1.60-1.48 (m, 2H) , 1.45 ( s, 9H) , 0.93-0.83 ( m, 3H)。製備29: (1-氰基-哌啶-4-基）-(2-甲氧基-乙基）-胺甲

酸三級丁酯

n=—y~

使用類似於製備21所描述之方法，自（2-甲氧基-乙基）-哌啶-4-基-胺甲酸三級丁酯（製備20 )合成標的化合物。NMR δΗ ( 301MHz，CDC13) ： 3.5 6-3.3 8 ( m, 5H )，3.33 ( s, 3H)，3.31-3.20 ( m, 2H) , 3.15-2.98 (m，2H ),2.03-3.15 (m, 2H) , 1.77-1.64 (m, 2H) , 1.46 (s, 9H 製備30: 4-(2,2,2-三氟乙基胺基）-哌啶-1-腈 N=—

F F -52- 201249828 使用類似於製備21所描述之方法，自哌啶-4-基-( 2,2,2-三氟乙基）-胺合成標的化合物。1HNMRδH( 3 0 1 MHz, CDC13 ) : 3.46 ( dt, J=1 3.2, 4.0 Hz, 2H ) , 3.29- 3.12 (m, 2H) , 3.11-2.94 (m, 2H) , 2.84-2.68 (m, 1H), 1.91 ( dd, J-l 3 . 1, 3.4 Hz, 2H ) ，1.5 7- 1.3 9 ( m, 2H )， 1.34- 1 .08 ( m, 1H )。

製備31: (3-苄基-3-氮-雙環〔3.2.1〕辛-8-基）-甲基-胺甲酸三級丁酯使用類似於製備4所描述之方法，自（3-苄基-3-氮-雙環〔3.2.1〕辛-8-基）-胺甲酸三級丁酯合成標的化合物 ti 。此粗混合物未經進一步純化而用於製備3 2。製備32: (3-氰基-3-氮-雙環〔3.2.1〕辛-8-基）-甲基-胺甲酸三級丁酯

將（3-苄基-3-氮-雙環〔3.2.1〕辛-8-基）-甲基-胺甲 -53- 201249828 酸三級丁酯（製備31，32.8g, 0.1莫耳）加入至壓熱器內 10% Pd/C ( 2.5g )之MeOH ( 5 00ml )懸浮液中並令混合物經氫化（40psi，80°C ) 5小時。令該混合物隨後經通過寅氏鹽過濾並令濾液經真空濃縮。將NaHC03 ( 73 0mg )之水（4ml)漿泥加入至部分殘餘物（7〇〇mg，2.9毫莫耳）之DCM ( 7ml )溶液中。令所生成之反應混合物冷卻至〇°C並經1分鐘逐滴加入溴化氰（310mg，2.9毫莫耳）之 DCM ( 3ml )溶液且隨後回溫至室溫並攪拌1 8小時。令該反應混合物經水稀釋，分離相層並令水層經DCM萃取。令結合之有機萃取液經鹽水沖洗、乾燥（Mg S04 )、過濾及真空濃縮。此等立體異構物經管柱層析（90:10至80:10 庚烷：Et〇Ac及隨後60:40庚烷.·ΕίΟΑ(〇分離以生成標的化合物。4 NMR δΗ ( 301MHz，CDC13 ) : 3.77-3.66 ( m，1Η )，3.43-3.32 (m，2H)，3.28-3.16 (m，2H) , 2.81 (s，3H ),2.49-2.34 ( m, 2H ) , 1.9 5 - 1.7 8 ( m，4 H )，1.4 6 ( s，9 H )° 製備33 : ( S ) -N-羥基-2-甲氧基丙脒

將羥基胺（50%水溶液，1.55ml，23.5 2毫莫耳）加入至（S) -2-甲氧基丙腈（910mg，10.69毫莫耳）之IMS( 10ml )溶液中並令反應物經加熱至80 °C達16小時。於冷 -54 - 201249828 卻時，真空下除去溶劑並令產物自庚烷：EtOAc ( l:1 )再結晶析出。令母液經真空濃縮並經第2次結晶。結合該兩批產物並經真空乾燥以生成標的化合物。RT = 0 · 3 3分鐘 ;m/z ( ES+ ) = 119.0〔M + H〕+(LCMS 方法 2)。製備34: (S) -N-羥基四氫呋喃-2-羧脒

將羥基胺（50%水溶液，750μ1，11.3毫莫耳）加入至 (S)-四氫呋喃-2-腈（lOOOmg, 10.3毫莫耳）之IMS( 7ml )溶液中並令反應物經加熱至70°C達1 8小時。於冷卻時，真空下除去溶劑並經甲苯共沸。令殘餘物經管柱層析 (EtOAc )純化以生成標的化合物。1H NMR δΗ ( 3 00MHz， CDC13 ) : 4.85 ( bs, 2H )，4.44-4.32 ( m, 1Η )，4.00- 3.74 ( m, 2H ) , 2.20-1.80 ( m, 4H )。製備35: 〔1-(3-異丙基-〔1，2,4〕噚二唑-5-基）-哌啶_ 4-基〕-甲基-胺

將二氯化鋅（6 8 3mg，5.01毫莫耳）之EtOH ( 7ml ) -55 - 201249828

溶液加入至（1-氰基-哌啶-4-基）-甲基-胺甲酸三級丁酯 (製備21，l_00g，4.18毫莫耳）和N-羥基-異丁脒（ 512mg，5.01毫莫耳）之EtOH(20ml)溶液中並令所生成之反應混合物於室溫下經攪拌2小時。加入HC1水溶液（ 11·7Μ，1.07ml，12.5毫莫耳）並令該反應混合物於50°C 下經攪拌1 6小時且於室溫下經攪拌1 2 〇小時。真空下除去溶劑並令殘餘物經Me CN碾製。藉由過濾除去固體並令濾液經真空濃縮、溶於水及EtOAc沖洗。令水相經2M NaOH水溶液鹼化至pH 1 2並經EtOAc萃取且令所生成之乳化液經通過寅氏鹽過濾。分離濾液層並令水層經Et0Ac 萃取（3x)。令結合之有機萃取液經鹽水沖洗、乾燥（ MgS04)、過濾及真空濃縮以生成標的化合物。rt = 1.68 分，m/z(ES ) = 225.13〔M + H〕+。

製備36 : 8- ( 3-異丙基-〔1，2,4〕卩f二唑-5-基）-8-氮-雙環〔3.2.1〕辛-3-基〕-甲基-胺

使用類似於製備35所描述之方法，自（8_氰基_8_氮_ 雙環〔3.2.1〕辛-3-基）-甲基-胺甲酸三級丁酯（製備22 )和Ν-經基-異丁脒合成標的化合物。rt = 〇·55分鐘； m/z ( ES+) = 251.28〔 M + H〕+ ( LCMS 方法 2)。 -56- 201249828 製備37: 〔 3-(3-異丙基-〔1,2,4〕噚二唑-5-基）-3-氮- 雙環〔3.2.1〕辛-8-基〕-甲基-胺

使用類似於製備35所描述之方法，自（3-氰基-3-氮-雙環〔3.2.1〕辛-8-基）-甲基-胺甲酸三級丁酯（製備32 )和N-羥基-異丁脒合成標的化合物。RT = 0.64分鐘； m/z (ES+) = 251.5〔 M + H〕+ ( LCMS 方法 3)。製備38:〔卜（3-異丙基-〔1,2,4〕鸣二唑-5-基）-4-甲基-峨呢-4-基〕-甲基-胺

使用類似於製備35所描述之方法，自（1-氰基-4-甲基-哌啶-4-基）-甲基-胺甲酸三級丁酯（製備23)合成標的化合物。RT = 0.62 分鐘；m/z (ES+) = 239.4〔 M + H〕' (LCMS 方法 4 )。製備 39 :順式-{ 1-〔 3- ( 1，1-二氟乙基）-〔1，2,4〕噚二唑-5-基〕-3-氟-哌啶-4-基}-甲基-胺 -57- 201249828

使用類似於製備35所描述之方法，自順式-1-氰基-3 _ 氟-哌啶-4-基）-甲基-胺甲酸三級丁酯（製備24)合成標的化合物。RT = 0.42 分鐘；m/z (ES+) = 265_3〔 M + H〕+ (LCMS 方法 2 )。製備40:反式-{ 1-〔 3- ( 1,1-二氟乙基）-〔1，2,4〕卩辱二唑-5-基〕-3-氟-哌啶-4-基}-甲基-胺

將碳酸氫鈉（93.7mg，1 12毫莫耳）之水（lml )溶液和溴化氰（43mg，0.41毫莫耳）之DCM(2ml)溶液經 5分鐘逐滴加入至（反式-3-氟-哌啶-4-基）-甲基-胺甲酸三級丁酯（製備14，95mg，0.41毫莫耳）之DCM(5ml) 冷卻溶液中。令混合物於〇 °C下經攪拌1小時並隨後於室溫下經攪拌10分鐘。使用相分離器分離有機相並令該有機相經真空濃縮。令殘餘物隨後溶解於Et〇H並使用類似於製備35所描述之方法以合成標的化合物。rt = 0.46分鐘；m/z ( ES ) = 265.2〔 m + H〕+ ( LCMS 方法 2)。 -58- 201249828 製備41 : 〔 1- (3 -乙基-〔1,2,4〕噚二唑-5-基）-哌啶- 4- 基〕-甲基-胺

使用類似於製備3 5所描述之方法’自（1 -氰基-哌啶-4-基）-甲基-胺甲酸三級丁酯（製備21)和N-羥基-丙脒合成標的化合物。RT = 0.43分鐘；m/z ( ES+ ) = 21 1.24〔 M + H〕+ ( LCMS 方法 2 )。使用類似於製備3 5所描述之方法，藉由令（1 _氰基_ 哌啶-4-基）-甲基-胺甲酸三級丁酯（製備21 )與適當之醯胺肟中間產物反應，製備下述之化合物：製備結構名稱光譜數據 42 F [1-(3-二氟甲基-[l，2,4][I咢二唑-5-哌陡-4雀]-甲基-胺 •HNMRShCSOOMHz, CDC13)： 6.5(t, J=52.8 Hz, 1H), 4.2-4.05(m, 2H), 3.3-3.2(m, 2H), 2.6-2.7(m, 1H), 2.45(s, 3H), 2.1-1.9(m, 2H), 1.55-1.35(m, 2H) 43 [1-(3-三級丁基-[1，2,4]噚二哩-5- 基)·脈U定-4-基]甲基-胺 RT = 2.37 分鐘；m/z(ES+)= 239.2 [M+H]+(LCMS 方法 3) 44 {1-[3-(1，1-二氟乙基)-[1，2,4]噚二唑-5_基]_峨陡-4-基}- 甲基-胺 RT = 2.04 分鐘；m/z(ES+)= 247.1 [M+H]+(LCMS 方法 3) -59- 201249828 製備結構名稱光譜數據 45 — [1-(3-環丙基-[1，2,4]噚二唑-5-基)·峨陡-4·基]-甲基胺 RT = 2.03 分鐘；m/z(ES+)= 223.1 [M+H]+(LCMS 方法 3) 46 {1-[3-(1-氟-1-甲基-乙基)-[l，2,4]D咢二哇-5-基]-哌啶-4葡-甲基-胺 RT = 1.31 分鐘；m/z(ES+)= 243.4 [M+H]+(LCMS 方法 5) 47 甲基-[1-(3-三氟甲基-[1，2,4]噚二唑-5 -基)-脈I淀-4-基]_ 胺 RT= 1.58 分鐘；m/z(ES+)= 251.4 [M+H]+(LCMS 方法 5) 48 /£^>·ολ {l-[3-((S)-l-甲氧基-乙基)-[1，2,4]噚二唑-5-基]-哌啶-4-基}-甲基-胺 RT= 1.82 分鐘；m^ES+)= 241.2 [M+H]+(LCMS 方法 3) 49 JKH 甲基-{l-[(S)-3- (四氫呋喃-2-基)-[1，2,4]嗶二哩-5-基基Η安 RT = 1.86 分鐘；m/z(ES+)= 253.2 [M+H]+(LCMS 方法 3) _ 使用類似於製備35所描述之方法，藉由令（卜氰基_ 峨D定-4-基）-乙基-胺甲酸三級丁酯（製備25 )與適當之醯胺肟中間產物反應，製備下述之化合物：製備結構名稱光譜數據 50 [1-(3-二氟甲基-[1，2,4]噚一^坐-5 -基)-峨陡-4-基]_ 乙基-胺 RT= 1.98 分鐘； m/z(ES+)= 247.2 [M+H]+(LCMS 方法 3) 51 {1-[3-(1，1-二氟乙基)-[1，2,4]噚二唑-5-基]-哌啶-4齋乙基-胺 RT = 2.18 分鐘； ^(ES^ 261.2 [M+H]+(LCMS 方法 3) 201249828 製備結橋名稱光譜數據 52 乙基-[1-(3-異丙基-[1，2,4]噚二唑-5-基)-哌啶_4雀]-胺 RT = 2.27 分鐘； m/z(ES> 239.3 [M+H]+(LCMS 方法 3) 53 [1-(3-環丙基-[1，2,4]噚二唑-5-基)-哌啶-4-基]-乙基-胺 RT = 2.18 分鐘； m/z(ES>= 237.2 [M+H]+(LCMS 方法 3) 54 [1-(3-三級丁基-[1，2,4]噚二唑-5-基)-哌啶-4-基]- 乙基-胺 RT= 1.65 分鐘； m/z(ES+)= 253.3 [M+H]+(LCMS 方法 5) 55 乙基-{l-[3-((S)-l-甲氧基-乙基)-[l，2,4]D咢二唑-5舟哌啶-4齋胺 RT= U6分鐘； m/z(ES+)= 255.19 [M+Hf(LCMS 方法 5) 56 乙基-{l-[(S)-3-(四氫呋喃-2-基)-[1，2,4]噚二哩-5-基]-哌啶-4-基Η安 RT = 2.04 分鐘； m/z(ES+)= 267.2 [M+H]+(LCMS 方法 3) 使用類似於製備35所描述之方法，藉由令適當之氰 S M S Φ間產物與適當之醯胺肟中間產物反應，製備下述之化合物：

製備結構名稱光譜數據 57 ----- —.. {l-[3-(U-二氟乙基)-[l，2,4]Df 二哩-5-基]-贩D定-4-基}-異丙基-胺 RT= 1.74 分鐘； m/z(ES+)= 275.5 [M+H]+(LCMS 方法 5) 58 {1-[3-(1，1-二氟乙基)-[1,2,4]曙二唑-5-基]-哌啶-4-基}-丙基-胺 WNMR^OlMHz， CDC13) : 4.11(dt，J=13.3, 3.7 Hz, 2H), 3.33-3.14(m, 2H), 2.85-2.67(m, 1H), 2.60(t, J=7.3 Hz, 2H), 2.14-1.88(m, 5H), 1.64-1.34(m, 4H), 1.07-0.83(m, 3H) -61 - 201249828 製備 ---- .. 結栴名稱光譜數據 59 環丙基-{l-[3-(l，l-二氟乙基)-[1，2,4]卩萼二唑-5-基]-哌啶-4-基}-胺】HNMR5h(301MHz， CDC13) : 4.10(dt, J=13.3， 3.9 Hz, 2H), 3.32-3.14(m, 2H), 2.96-2.77(m, 1H), 2.20-2.08(m, 1H), 2.08-1.90(m, 4H), 1.62-1.36(m, 3H), 0.52-0.43(m, 2H), 0 38-0 29im 2H、 60 {1-[3-(1，1-二氟乙基)-[1,2,4]噚二唑-5-基]-哌陡-4-基}-(2,2,2-三氟乙基)-胺 RT = 0.79 分鐘； m/z(ES+)= 315.4 [M+H]+(LCMS 方法 4) 61 ~~—— {1-[3-(1,1-二氟乙基)-[1，2,4]D 咢二唑-5-基]-哌啶-4-基}-(2-甲氧基-乙基)-胺 RT= 1_49 分鐘； m/z(ES+)= 291.4 [M+H]+(LCMS 方法 5) 62 環丙基-{l-[3-((S)-l-甲氧基-乙基)-[1,2,4]噚二唑-5-基]-哌啶-4齋胺 RT= 1-40 分鐘； m/z(ES+)= 267.5 [M+H]+(LCMS 方法 5) 63 ,0jyo\ 環丙基-[1-(3-甲氧基甲基-[l,2,4]噚二唑-5-基)-哌啶-4-基]-胺 RT = 0.42 分鐘； ^(ES^ 253.26 [M+H]+(LCMS 方法 2)

製備64: 5 -三氯甲基-〔1，2,4〕噚二唑_3_羧酸乙酯

將全氯乙酐（1.74 ml，9.54毫莫耳）加入至乙基經亞胺基草醯胺酸酯（1.26g，9.54毫莫耳）之甲苯（13ml, -62- 201249828 120毫莫耳）懸浮液中並令所生成之反應混合物於n〇°c 下經加熱1 7小時且隨後於真空下除去溶劑。令殘餘物溶解於EtOAc ( 8 0ml )中，經飽和NaHC03水溶液沖洗（2x )且經真空濃縮以生成標的化合物。4 NMR δΗ ( 400 MHz, CDC13 ) : 4.58 ( q，J = 7 · 2 9 Η z, 2 Η ) , 1 · 5 0 ( t， J = 7.22 Hz, 3H )。

製備65 :5-〔 4-(三級丁氧羰基—環丙基-胺基）-哌啶-j· 基〕-〔1，2,4〕噚二唑-3-羧酸乙酯

於氬氣下將三氯甲基-〔1，2,4〕噚二唑-3-羧酸乙酯（製備64, 0.7g，3毫莫耳）加入至環丙基-哌啶-4-基-胺甲酸三級丁酯（製備19, l.〇g，4.2毫莫耳）之DMF(5.0ml) 溶液中並令反應混合物經加熱至50°C達2.5小時。令反應物經EtOAc稀釋並隨後經水（2x )沖洗且最終經鹽水沖洗。令該EtOAc層經硫酸鎂乾燥並隨後經過濾及真空濃縮。管柱層析純化（2:1-3:2 庚烷：EtOAc)生成標的化合物。RT = 1.23 分鐘；m/z ( ES+) = 3 8 1.3 6〔 M + H〕+ ( LCMs 方法2 )。製備66:環丙基-{ 1-〔 3- ( 1-羥基-1-甲基-乙基）-〔 -63- 201249828 1，2,4〕卩弯二唾-5-基〕-哌陡·4·基丨_胺甲酸二級丁醋

Ν-0

於-2(TC下將溴化甲基鎂之二乙醚溶液（3Μ，1.6ml， 5.0毫莫耳）加入至5-〔 4-(三級丁氧羰基-環丙基-胺基 )-哌啶-1-基〕-〔1，2,4〕噚二唑-3-羧酸乙酯（製備65, 38〇mg, 1.0毫莫耳）之無水THF(8ml)溶液中。令反應物於-2 0 T：下經攪拌1 · 5小時並隨後加入飽和氯化銨水溶液。令混合物經真空濃縮並令殘餘物分佈於EtOAc和水中。令有機相經水和鹽水沖洗並隨後經乾燥（MgS04 )、過濾及真空濃縮以生成標的化合物。RT = 1.04分鐘；m/z ( ES+) = 367.37〔 M + H〕+ ( LCMS 方法 2)。

製備67 : 2-〔 5- ( 4-環丙女基-哌陡-1-基）-〔1，2,4〕曙二哇-3 -基〕-丙-2 -醇

Η

V 將TFA (ΙΟΟμΙ，1毫莫耳）加入至於f [場内基-{ 1-〔 3- ( 1-羥基-1-甲基·乙基）-〔1，2,4〕D弯〜 ^ — α坐-5 _ 基〕· 哌啶-4-基}-胺甲酸三級丁酯（製備66，2〇ms Λ 一 — δ > 0.0 5 毫吴 -64- 201249828 耳）之DCM(4〇Ml)溶液中。令反應混合物經攪拌丨小時並隨後經真空濃縮。令殘餘物溶解於Me〇H中並載入 SCX筒。令產物經7M氨之Me〇H溶液流洗並經真空濃縮以生成標的化合物。RT - 0.44分鐘；(ES+) = 267.30 〔M + H〕+ ( LCMS 方法 2 )。製備68: 1-(2-氟-5-甲基-苯基）·2_硝基_乙醇

將 NaOH(l_52g，38_0 毫莫耳）之 H20(15ml)溶液經10分鐘逐滴加入至於〇°C下2 -氟-5-甲基-苯甲醛（ 5.0g, 36.2毫莫耳）和硝基甲院（2.35ml, 43.5毫莫耳）之 MeOH ( 90ml )溶液中並令所生成之反應混合物於室溫下經攪拌50分鐘。將該反應混合物倒入至飽和NH4C1水溶液中並經DCM萃取（3x )。令結合之有機相經鹽水沖洗、乾燥（MgS04 )、過濾及真空濃縮以生成標的化合物。 'H NMR δΗ ( 3 00MHz, CDC13 ) ： 7.34-7.30 ( m, 1H ), 7.15-7.10 (m, 1H) , 7.0-6.9 (m, 1H) , 5.71-5.70 (m, 1H ),4.6 3 -4.5 7 ( m, 2H) , 2.93 ( br. s, 1H) , 2.33 ( s, 3H ) 製備69: 1-氟-4-甲基- 2-( (E) -2-硝基-乙烯基）-苯 -65- 201249828

將DMAP ( 3 00mg, 2.5毫莫耳）加入至1- ( 2-氟-5-甲基-苯基）-2-硝基-乙醇（製備68，7.18g，36.1毫莫耳）之乙酐（6.8ml, 22.2毫莫耳）溶液中並令所生成之反應混合物於室溫下經攪拌1 9小時。將該反應混合物緩慢倒入至飽和NaHC03水溶液中並經激烈攪拌1小時。藉由過濾收集固體並先後經飽和N aH C Ο 3水溶液和水沖洗以生成標的化合物。1H NMR δΗ ( 3 00MHz，CDC13 ) : 8.04-7.99 ( d, J=13.76 Hz, 1H) , 7.74-7.69 ( d, J=13.76 Hz, 1H) , 7.30-7.26 (m, 2H) , 7.1-7.0 (m，1H)，2.36 (s，3H)。製備 70:(反式）-1-苄基-3- (2 -氟-5 -甲基-苯基）-4 -硝基-吡咯啶

將TFA(0.27ml, 3.52毫莫耳）加入至於10〇C下1-氟-4 -甲基-2-( (E) -2-硝基-乙烯基）-苯（製備 68, 6.38g, 35.3毫莫耳）之DCM(70ml)溶液中並隨後逐滴加入N-(甲氧基甲基）-N-(三甲基矽烷基甲基）苄胺（ -66 - 201249828 9-52ml，38.8毫莫耳）之DCM ( 30ml )溶液。令所生成之反應混合物於室溫下經攪拌1 .5小時，隨後倒入至飽和 NaHC〇3水溶液中並經DCM萃取（3x)。令結合之有機萃取液經鹽水沖洗、乾燥（MgS04 )、過濾及真空濃縮以生成標的化合 *»1HNMR5h( 300MHz，CDC13):7.35-7-26 ( m, 5H ) , 7.1-7.0 ( m, 2H ) , 7.0-6.9 ( m, 1H), 5.04-5.02 ( m, 1H) , 4.17-4.15 (m, 1H) , 3.77-3.65 (m, 2H)，3.5-3.46 (m，1H)，3.3-3.26 (m, 1H)，3.1-3.0 (m， 1H) , 2.65-2.60 (m, 1H) , 2.30 ( s, 3H)。製備71:(反式）-苄基-4-(2-氟-5-甲基-苯基）-吡咯啶-3-基胺

將鋅（13.8g, 212毫莫耳）經30分鐘分批加入至於 3〇°C下（反式）-卜苄基-3-(2-氟-5-甲基-苯基）-4-硝基-吡咯啶（製備70, 11.4g, 35_3毫莫耳）之AcOH(90ml) 溶液中。令所生成之反應混合物於3 0°C下經攪拌1小時，隨後經通過寅氏鹽過濾並經Ac沖洗。令濾液經真空濃縮並令殘留物溶解於DCM ( 30ml )中且緩慢倒入至飽和NaHC03水溶液（900ml )中。令所生成之混合物於室溫下經攪拌1 6小時’分離相層並令水層經D C Μ萃取（2 X -67- 201249828 )。令結合之有機萃取液經乾燥（MgS04 )、過濾及真空濃縮。管柱層析純化（DCM:MeOH，19:1至9:1至17:3至 4: 1至7:3至3:2 )生成標的化合物。RT = 3.06分鐘；m/z (ES+) = 285.1〔M + H〕+ (LCMS 方法 3)。製備72:〔（反式）-1-苄基-4- ( 2-氟-5-甲基-苯基）-吡咯啶-3-基〕-胺甲酸三級丁酯

將三乙胺（5.65ml, 40毫莫耳）和二碳酸二（三級丁酯）（5.158,23.6毫莫耳）之！'1^(3〇1111)溶液加入至於〇°(：下（反式）-苄基-4-(2-氟-5-甲基-苯基）-吡咯啶-3-基胺（製備71，5.6g, 19.7毫莫耳）之THF ( 8 0ml)溶液中並令所生成之反應混合物於室溫下經攪拌21小時。將該反應混合物倒入至水中，經EtOAc萃取（3x )並令結合之有機萃取液經鹽水沖洗、乾燥（MgS04 )、過濾及真空濃縮。令所生成之油溶解於IH中，靜置於室溫下並藉由過濾收集固體且經IH沖洗以生成標的化合物。RT = 3.36 分鐘；m/z ( ES+) = 3 8 5.1〔 M + H〕+ ( LCMS 方法 3)。製備73: 〔（3R，4S) -1-苄基-4-(2-氟-5-甲基-苯基）-吡 -68- 201249828 咯啶-3-基〕-胺甲酸三級丁酯

iX

〔（反式）-1-苄基-4-(2-氟-5-甲基-苯基）-吡咯啶-3-基〕-胺甲酸三級丁酯（製備72 )經手性HPLC分離以生成標的化合物：IH:IPA:DEA 96:4:0.1, 15ml/分鐘， 270nm, RT = 8.2 分鐘。製備74: 〔（3R,4S)-4-(2-氟-5-甲基-苯基吡咯啶- 3- 基〕-胺甲酸三級丁酯

令〔（311,48)-1-苄基-4-(2-氟-5-甲基-苯基）-吡咯啶-3-基〕-胺甲酸三級丁酯（製備73，2.4g, 6.2毫莫耳）之 MeOH ( 124ml )溶液通過 Η立方體裝置（1 0 % P d/C Catcart 70，100巴，5(TC,流速lml/分鐘）。真空下除去溶劑以生成標的化合物：RT = 2.42分鐘；m/z ( ES+ )= 29 5.3 2〔 M + H〕+。 -69- 201249828 製備75: 1-(2，4-二氟-5-甲基-苯基）-2-硝基-乙醇

將 NaOH(5.22g，131 毫莫耳）之 H2O(20ml)溶液經10分鐘逐滴加入至於〇°C下2，4-二氟-5-甲基-苯甲醛（ 15.0g，96.1毫莫耳）和硝基甲烷（7.33g，120毫莫耳）之 IPA( 150ml)溶液中並令所生成之反應混合物於室溫下經攪拌1小時。加入水（90ml )和飽和NH4C1水溶液（ 105ml)並經DCM萃取（3 X 250ml)。令結合之有機萃取液經鹽水沖洗、乾燥（Na2S04)、過濾及真空濃縮。管柱層析純化（IH:Et〇Ac, 9:1至7:1至4:1至3:1)生成標的化合物。1H NMR δΗ( 300MHz, CDC13) : 7.38-7.34 ( m, 1H) , 6.82-6.76 (m, 1H) , 5.69-5.66 (m, 1H) , 4.61-4.51 (m, 2H) , 2.95 (s, 1H) , 2.28 (s, 3H)。製備76: 1，5-二氟-2-甲基-4-( (E) -2-硝基-乙烯基 )-苯

使用類似於製備69所描述之方法，自1-(2，4 -二氟- -70- 201249828 5-甲基-苯基）-2-硝基-乙醇（製備75, 14.5g，66.9毫莫耳 )合成標的化合物。1H NMR δΗ ( 400MHz，CDC13 ): Ί .99-1.96 ( d, J=13.73Hz, 1Η ) , 7.68-7.65 ( d, J=13.73Hz, 1H) , 7.34-7.3 (m, 1H) , 6.91-6.89 (m, 1H) , 2.27 (s, 3H )。製備77:(反式）-1-苄基-3- (2,4-二氟-5-甲基-苯基）-4 -硝基-啦略U定

F

使用類似於製備70所描述之方法，自1，5-二氟-2-甲基-4-( (E) -2-硝基-乙烯基）-苯（製備76，12.0g，60.3 毫莫耳）合成標的化合物。RT = 1.00分鐘；m/z ( ES+)= 333.2〔 M + H〕+ ( LCMS 方法 4)。製備78:(反式）-1-苄基-4- ( 2,4-二氟-5-甲基·苯基）-吡咯啶-3-基胺

-71 - 201249828 使用類似於製備7 1所描述之方法，自（反式）-1 -苄基-3- (2,4-二氟-5-甲基-苯基）-4-硝基-吡咯啶（製備77, 2 1.0g，63.3毫莫耳）合成標的化合物。RT = 0.93分鐘； m/z ( ES+) = 3 03.2〔 M + H〕+ ( LCMS 方法 4)。製備79:〔（反式）-1-苄基-4- ( 2,4-二氟-5-甲基-苯基 )·吡咯啶-3-基〕-胺甲酸三級丁酯

F

使用類似於製備72所描述之方法，自（反式）-1 -苄基- 4-( 2,4-二氟-5-甲基-苯基）-吡咯啶-3-基胺（製備78, 9.5g，3 1.5毫莫耳）合成標的化合物。RT = 3.25分鐘； m/z ( ES+) = 40 3.3〔 M + H〕+( LCMS 方法 5)。製備 80: 〔（311，43)-1-苄基-4-(2,4-二氟-5-甲基-苯基 )-吡咯啶-3-基〕-胺甲酸三級丁酯

F

-72- 201249828 〔（反式）-1-卞基- 4-(2,4 - 一·氣-5-甲基-苯基）-0比咯啶-3-基〕-胺甲酸三級丁酯（製備79 )經手性HPLC分離以生成標的化合物：IH:IPA:DEA 96:4:0.1, 15ml/分鐘， 270nm, RT = 9.0 分鐘。製備81 : 〔（ 3R，4S ) -4- ( 2,4-二氟-5-甲基-苯基）-吡咯啶-3-基〕-胺甲酸三級丁酯

令〔（3R，4S) -1-苄基-4- (2,4-二氟-5-甲基-苯基）-吡咯啶-3-基〕-胺甲酸三級丁酯（製備80, 1.97g, 4.9毫莫耳）之 MeOH(100 ml)溶液通過Η立方體裝置（10% Pd/C Catcart 70，80 巴，50°C，流速 lml/分鐘）。真空下除去溶劑以生成標的化合物：RT = 0.68分鐘；m/z ( ES+ )= 313.32〔 M + H〕+ ( LCMS 方法 2)。製備82: 1-(2-氟苯基）-2-硝基-乙醇

〇 -73- 201249828 使用類似於製備68所描述之方法，自2-氟-苯甲醛（ 41g，3 3 0毫莫耳）合成標的化合物。1H NMR δΗ ( 3 00MHz, CDC13 ) : 7.60-7.5 0 ( m, 1H) , 7.40-7.29 ( m, 1H) , 7.23-7.13 ( 1H, m) , 7.12-7.01 (m, 1H) , 5.8- 5.68 ( m, 1H) , 4.69-4.52 ( m, 2H) , 3.15-3.0 ( m, 1H)。製備83: 1-氟-2-( (E) -2-硝基-乙烯基）-苯

使用類似於製備69所描述之方法，自1- ( 2-氟苯基 )-2-硝基-乙醇（製備82, 5 9g，319毫莫耳）合成標的化合物。NMR δΗ ( 400MHz, CDC13 ) : 8.05 ( d, J=13.79Hz, 1H )，7.72 (d，J= 1 3,79Hz, 1H ) , 7.5 5 -7.42 ( m, 2H ) , 7.28-7.12 ( m, 2H )。製備84:(反式）-1-苄基-3- ( 2-氟苯基）-4-硝基-吡咯 U定

使用類似於製備70所描述之方法，自1-氟-2- (( E -74- 201249828 )-2-硝基-乙烯基）-苯（製備83，26.5g，159毫莫耳）合成標的化合物：RT = 0.90分鐘；m/z(ES+) = 301.2〔 M + H〕+(LCMS 方法 4)。製備85 :(反式）-1-苄基-4- ( 2-氟苯基）-吡咯啶-3-基胺

(+/-) 使用類似於製備71所描述之方法，自（反式）-1-苄基- 3-(2-氟苯基）-4-硝基-吡咯啶（製備84，54_5g，181 毫莫耳）合成標的化合物：RT = 0.75分鐘；m/z ( ES + )= 271.2〔M + H〕+(LCMS 方法 4)。

製備86 :〔（反式）-1-苄基-4- 基〕-胺甲酸三級丁酯 2-氟苯基 -吡咯啶-3 -

使用類似於製備72所描述之方法，自（反式）-1 -苄基-4- ( 2-氟苯基）-吡咯啶-3-基胺（製備85，1 1 .7g，43.3 -75- 201249828 毫莫耳）合成標的化合物：RT = 3.00分鐘；m/z ( ES+)= 371.3〔 M + H〕+ (LCMS 方法 5)。製備87:〔（311，48)-1-苄基-4-(2-氟苯基）-吡咯啶-3- 基〕-胺甲酸三級丁酯

〔（反式）-1-苄基-4-(2-氟苯基）-吡咯啶-3-基〕-胺甲酸三級丁酯（製備86 )經手性HPLC分離以生成標的化合物：IH:IPA:正丁胺 96:4:0.1，1 5ml/分鐘，270nm, RT =1 0 · 6分鐘- 製備 88 : 〔（ 3R，4S ) -4- ( 2-氟苯基）-吡咯啶-3-基〕-胺甲酸三級丁酯

使用類似於製備74所描述之方法，g〔（3R，4S)-l-苄基-4- ( 2-氟苯基）-吡咯啶-3-基〕-胺甲酸三級丁酯（製備87，8 80mg, 2.37毫莫耳）合成標的化合物：RT = 0.63 -76- 201249828 分鐘；m/z(ES+) = 281.3〔M + H〕+ (LCMS 方法 2) » 製備89 : 2-〔（ 3R，4S) -3-三級丁氧擬基胺基_4_ ( 2,5-二氟苯基）-啦略D定-1 -基〕-喷Π定-5 -殘酸甲酯

將三乙胺（3.3 ml, 23毫莫耳）加入至2-氯-嘧啶-5-羧酸甲酯（2.18，12毫莫耳）和〔（311，43)-4-(2,5-二氟苯基）吡咯啶-3-基〕胺甲酸三級丁酯（製備206，4.0g, 13 毫莫耳）之DCE ( 100ml )溶液中並令所生成之反應混合物於室溫下經攪拌1 6小時。令該反應混合物經DCM ( 200ml )稀釋，經水（200ml )和鹽水（400ml )沖洗並經乾燥（MgS〇4 )、過濾及真空濃縮。令殘留物經MeOH碾製並藉由過濾收集固體以生成標的化合物：RT = 3.95分鐘；m/z ( ES+) = 43 5.1 8 [ M + H ] +。製備90 : 2-〔（ 3R，4S ) -3-三級丁氧羰基胺基-4- ( 2,5-二氟苯基）-吡咯啶-1-基〕-嘧啶-5-羧酸 -77- 201249828

將NaOH水溶液（1]V[，50ml, 50毫莫耳）加入至2-〔 (3R，4S ) -3-三級丁氧羰基胺基-4- ( 2,5-二氟苯基）-吡咯啶-1-基〕-嘧啶-5-羧酸甲酯（製備89，3.89g, 8.95毫莫耳 )之THF( 100ml)溶液中並令所生成之反應混合物於室溫下經攪拌1 6小時。令該反應混合物經2M HC1水溶液酸化至pH 6並經EtO Ac萃取（3x200ml)。令結合之有機萃取液經乾燥（MgS04 )、過濾及真空濃縮。令殘留物經二乙醚碾製並藉由過濾收集固體以生成標的化合物：RT = 3.50 分鐘；m/z(ES+) =421.19〔M + H〕+。製備91:2-〔（3R，4S) -3-三級丁氧羰基胺基-4- (2,4,5-三氟苯基）-卩比略卩定-1-基〕-嚼陡-5-殘酸甲酯

使用類似於製備89所描述之方法，自2-氯-嘧啶- 5-羧酸甲酯（ 350mg，3.85毫莫耳）和〔（3R,4S) -4-( 201249828 (製備 •29分 2，4,5-三氟苯基）吡咯啶-3-基〕胺甲酸三級丁酷 212, 784mg, 2.48毫莫耳）合成標的化合物：RT = (LCMS方法2 鐘；m/z ( ES+) = 453.00〔 M + H〕製備92:2-〔（3 R，4S) -3-三級丁氧羰基胺基-4-(2,4,5-三氟苯基）-吡咯啶-1-基〕-嘧啶-5-羧酸

使用類似於製備90所描述之方法，自2-〔（3R,4S )-3-三級丁氧羰基胺基-4- ( 2,4,5-三氟苯基）-吡咯啶-1-基〕-嘧啶-5-羧酸甲酯（製備91，820mg, 1.8毫莫耳）合成標的化合物：RT = 分鐘；m/z ( ES+) = 43 9.3〔 M + H〕+ ( LCMS 方法 2 )。製備 93 : 5-〔（ 3R，4S ). 三氟苯基）-吡略啶-1_基〕

-79- 201249828 使用類似於製備89所描述之方法，自2 5_ 風_啦哄，2 羧酸甲酯（292mg，1 _69毫莫耳）和〔（3R，4s 5 ) - 4 * ( 2,4,5-三氟苯基）吡咯啶-3_基〕胺甲酸三級丁暇（製備 212，1.07g，3.38毫莫耳）合成標的化合物：、、1 - 1 8 分鐘；m/z ( ES+) = 45 3.3 8〔 m + H〕+ ( LCMS 方法 2) 製備94 : 5-〔（ 3R，4S ) -3-三級丁氧羰基胺基、2,4,5- 二氟苯基）-啦略陡-1-基〕-啦哄·2-翔酸

使用類似於製備90所描述之方法，自5_〔（3r，4s )-3-三級丁氧羰基胺基·4-(2,4,5-三氟苯基）-吡咯啶^_ 基〕-吡哄-2-羧酸甲酯（製備93，400 mg, 0·884 毫莫耳）合成標的化合物：RT = 1·〇5分鐘；m/z ( ES+) = 43 9·33〔 M + H〕+(LCMS 方法 2)。製備95.2-〔（311，43)-3-三級丁氧羰基胺基_4-(2,4- 氟-5-甲基-苯基）-吡略啶基〕-嘧啶-5_羧酸甲酯 -80- 201249828

F F

使用類似於製備89所描述之方法，自2-氯-羧酸甲酯（295 mg，1.71毫莫耳）和〔（3R,4S) -4 二氟-5-甲基-苯基）-吡咯啶-3-基〕-胺甲酸三級丁〇備8 1, 640mg, 2.05毫莫耳）合成標的化合物：RT 分鐘；m/z(ES+) = 449.38〔M + H〕+(LCMS 方法製備96:2-〔（3R，4S)-3-三級丁氧羰基胺基-4-( 氟-5 -甲基-苯基）-吡咯啶-1 -基〕-嘧啶-5 -羧酸嘧啶-5 --(2,4- 酯（製 =1.33 2)。 :2,4-二

將氫氧化鋰單水合物（86.lmg，2.05毫莫耳） 2-〔（3R,4S) -3-三級丁氧羰基胺基-4-(2,4-二氟- 苯基）-吡咯啶-1-基〕-嘧啶-5-羧酸甲酯（製備95, 1.71 毫莫耳）之 THF( 5.5ml) 、MeOH( 2.8ml) 2.5ml)溶液中並令所生成之反應混合物於30°C下 5 . 5小時。真空下除去溶劑，加入水並令該混合物加入至 5_甲基_ 767mg, 及水（經加熱經 H C1 -81 - 201249828 水溶液（1M)酸化至pH 1且隨後經Et0Ac萃取。令有機萃取液經乾燥（MgS04 )、過濾及真空濃縮以生成標的化合物：RT = 1.14 分鐘；m/z ( ES+) = 43 5.3 9 ( M + H ] + ( LCMS 方法 2 )。製備97 : 2-〔（ 3R，4S ) -3-三級丁氧羰基胺基-4- ( 2-氟-5-甲基-苯基）-吡咯啶-1-基〕-嘧啶-5-羧酸甲酯

使用類似於製備89所描述之方法，自2-氯.唆!^_5_ 羧酸甲酯（375mg，2.17 毫莫耳）和〔（3R，4S) _4-(2· 親-5 -甲基-本基）-耻略陡-3-基〕-胺甲酸二級丁醋（製備 74, 704mg，2.39毫莫耳）合成標的化合物：rt = 132分鐘；m/z(ES+) = 43 1.39 ( M + H ) + (LCMS 方法 2)。製備98 : 2-〔（ 3R，4S ) -3-三級丁氧羰基胺基-4_ ( 2_氣_ 5-甲基-苯基）-吡咯啶-1-基〕-嘧啶-5-羧酸

-82-

201249828 使用類似於製備90所插述之方法’自2-〔 )-3-三級丁氧羰基胺基-4_(2-氟_5 -甲基_苯基）_ 1-基〕.嘧啶-5-羧酸甲酯（製備97，850mg，2.0 _ 合成標的化合物：RT= 1.13分鐘；m/z(ES+) =4 M + H〕+(LCMS 方法 2)。製備99:2-〔（3R，4S)-3-三級丁氧羯基胺基- 4- 基）-吡咯啶-1 -基〕-嘧啶-5 -羧酸甲酯 (3R,4S 吡咯啶-^莫耳） 17.38 ( :2-氟苯

使用類似於製備89所描述之方法，自2-氯-羧酸甲酯（271mg，1.57毫莫耳）和〔（3R，4S) -4 苯基）-吡咯啶-3-基〕-胺甲酸三級丁酯（製備88, 1.57毫莫耳）合成標的化合物：RT = 1.24分鐘 ES+ ) = 417.33〔 M + H〕+ ( LCMS 方法 2 )。製備100 : 2-〔（ 3R，4S ) -3-三級丁氧羰基胺基_4 苯基）-吡咯啶-1-基〕-嘧啶-5-羧酸嘧啶-5--(2 -氟 44 Omg, ；m/z ( _ ( 2 -氟 -83- 201249828

使用類似於製備90所描述之方法，自2-〔（ 3R，4S )-3-三級丁氧羰基胺基-4-(2-氟苯基）-吡咯啶-l-基〕-嘧啶-5-羧酸甲酯（製備99, 460mg, 1.1毫莫耳）合成標的化合物：RT = 1.06 分鐘；m/z ( ES+) = 403.3 0〔 M + H〕+ (LCMS 方法 2 )。製備 1〇1: 〔（3R,4S)-l-{5-〔（1-苄基-哌啶-4-基）- 環丙基-胺甲醯基〕-嘧啶-2-基} -4-(2,4,5-三氟苯基）-吡咯啶-3-基〕-胺甲酸三級丁酯

將 EDCI ( 289mg，1.50 毫莫耳）、HOBt ( 2.30mg， 1.50毫莫耳）及ϋΙΡΕΑ(421μ1, 2.42毫莫耳）加入至2-〔（3R，4S ) -3-三級丁氧羰基胺基-4- ( 2,4,5-三氟苯基）-吡咯啶-1-基〕·嘧啶-5-羧酸（製備92, 400mg，900微莫耳 )之THF ( 1 2ml )溶液中。令所生成之反應混合物於室溫 -84- 201249828

下經攪拌20分鐘並隨後加入（1-苄基-哌啶-4-基）-環丙基-胺（320mg，1.4毫莫耳）之THF(3ml)溶液且令所生成之反應混合物於室溫下經攪拌1 6小時。真空下除去溶劑並隨後令殘餘物溶解於EtOAc中，經NaOH水溶液（ 2M，2x )和鹽水沖洗並經乾燥（MgS04 )、過濾及真空濃縮。管柱層析純化（EtOAc )生成粗產物，令該粗產物溶解於DCM中並載入SCX筒。該SCX筒先經MeOH沖洗並隨後經7M NH3之MeOH溶液流洗且令鹼性分級液經真空濃縮以生成標的化合物：RT = 0.93分鐘；m/z ( ES+ )= 651.57〔 M + H〕+ ( LCMS 方法 2)。製備102 : 〔（ 3R，4S ) -1-〔 5-(環丙基-哌啶-4-基-胺甲醯基）-嘧啶-2-基〕-4-(2,4,5-三氟苯基）-吡咯啶-3-基〕-胺甲酸三級丁酯

令〔（3R，4S)-l-{5-〔（1-节基-峨卩定-4_基）_環丙基-胺甲醯基〕·嘧啶-2-基} -4-( 2，4,5-三氟苯基）-啦略啶-3-基〕-胺甲酸三級丁酯（製備1〇1, 162mg，249微莫耳 )之 EtOH ( 5ml )溶液於 Η 立方管（1 〇% Pd/C Catcart 70，50巴，70°C，流速lml/分鐘）上反應。令所生成之溶 -85- 201249828 液經真空濃縮並令殘留物再溶解於EtOH ( 25ml )中且於 Η 立方體（10% Pd/C Catcart 70，100 巴，75°C，流速 1ml/ 分鐘）上反應。令所生成之溶液經真空濃縮並令殘留物再溶解於EtOH ( 35ml )中且於Η立方體（1〇% Pd/C Cate art 70，100巴，80°C,流速0.7ml/分鐘）上反應。令所生成之溶液經真空濃縮以生成標的化合物：RT = 0.81分鐘；m/z (ES+) = 56 1.5 7 [ M + H ] + ( LCMS 方法 2)。製備 103 : 〔（ 3R，4S ) -1- { 5-〔（ 1-氰基-哌啶-4-基）- 環丙基-胺甲醯基〕-嘧啶-2-基} -4- ( 2,4,5-三氟苯基）-吡略Π定-3-基〕-胺甲酸三級丁酯

將NaHC03 (35mg, 42 0微莫耳）之水（400μ1)漿泥加入至〔（3R,4S ) -1-〔 5-(環丙基-哌啶-4-基-胺甲醯基 )-嘧啶-2-基〕-4-(2,4,5-三氟苯基）-吡略啶-3-基〕-胺甲酸三級丁酯（製備102，78.2mg, 139微莫耳）之DCM( 5 00μ1 )溶液中並隨後加入溴化氰（1 8mg, 1 70微莫耳）之 DCM( 500pl)溶液。令所生成之反應混合物於室溫下經攪拌1.25小時並隨後經DCM和水稀釋。分離相層並令水層經D C Μ萃取（3 X )且令結合之有機萃取液經鹽水沖洗 201249828 、乾燥（MgSCU )、過濾'及真空濃縮。管柱層析純化（ EtOAc:IH，4:1)生成標的化合物：= ι·ι6分鐘；m/z ( 丑3+)=586.52〔]^ + 11〕+(1^1^3方法2)。製備 104: 〔（3R，4S) -4-(2，5-二氟苯基〔卜 (3-異丙基-〔1，2,4〕鸣二唑-5-基）-哌啶-4_基〕-甲基-胺甲醯基}-喃陡-2-基）-Π比略陡-3-基〕-胺甲酸醋三級丁醋

將 EDCI ( 71.1mg，371 微莫耳）、HOBt ( 56.8mg， 371微莫耳）及DIPEA ( 99.4μ1，571微莫耳）加入至2-〔

(3R，4S ) -3-三級丁氧羰基胺基-4- ( 2,5-二氟苯基）-吡咯啶-1-基〕-喃啶-5-羧酸（製備90, 120mg，280微莫耳）之 THF ( 4ml )溶液中。令所生成之反應混合物於室溫下經攪拌20分鐘並隨後加入〔1-(3-異丙基-〔1，2,4〕噚二唑-5-基）-哌啶-4-基〕-甲基-胺（製備3 5, 96. 〇mg，428微莫耳）且於室溫下經攪拌1 6小時。真空下除去溶劑並令殘留物溶解於EtOAc中且經NaOH水溶液（2M，2x )、檸檬酸水溶液（10%，2x )及鹽水沖洗、乾燥（MgS04 )、過濾

及真空濃縮。管柱層析純化（EtOAc:IH, 4:1至9:1)生成標的化合物：RT = 3.87 分鐘；m/z ( ES+) = 627.33〔 M + H -87- 201249828 製備 105: {(3尺，43)-4-(2,5-二氟苯基）-1-〔5-({1- 〔3- ( 1-氟-1-甲基-乙基）-〔1，2,4〕噚二唑-5-基〕-哌啶-4 -基}-甲基-胺甲醯基）-嘧啶-2 -基〕-吡咯啶-3 -基}-胺甲酸三級丁酯

將{ 1-〔 3- ( 1-氟-1-甲基-乙基）-〔1，2,4〕噚二唑-5-基〕-哌啶-4-基} •甲基-胺（製備46，40mg，166微莫耳）和 ϋΙΡΕΑ(87μ1，499 微莫耳）加入至 2-〔（3R，4S) -3 -三級丁氧羰基胺基-4- (2,5-二氟苯基）-吡咯啶-卜基〕-嘧啶-5-羧酸（製備90，70mg，166微莫耳）之DCM(2ml) 溶液中並隨後加入PPA ( 50% w/w EtOAc溶液，149μ1，250 微莫耳）。令所生成之反應混合物於室溫和氬氣下經攪拌 3小時。隨後令該混合物經水稀釋並經通過疏水性玻璃料過濾及真空濃縮。管柱層析純化（DCM 至 2:98 MeOH:DCM )生成標的化合物：RT = 1.23分鐘；m/z ( ES+) = 645.45〔 M + H〕+ ( LCMS 方法 2 )。使用類似於製備104所描述之方法，藉由令2_〔（ 3尺，48)-3-三級丁氧羰基胺基-4-(2,5-二氟苯基）-耻{!各 -88- 201249828 啶-1-基〕-嘧啶-5-羧酸（製備90)與適當之胺中間產物反應，製備下述之化合物：製備結構名稱 LCMS數據 106 [(3民43)-4-(2,5-二氟苯基)-1-(5-{乙基-[1-(3-異丙基-[l,2,4]喝二哩-5-基)-_定-4-基]-胺甲醯基}-嘧啶-2-基)-吡咯啶-3-基]-胺甲酸三級丁酯 RT = 1.26 分鐘；m/z (ES+) = 641.59 [M+H]+ (LCMS 方法 2) 107 〇 \=N WNH 。女 [(3R,4S)-l-{5-[(l-节基-哌啶-4-基)-甲基-胺甲醯基]-嘧啶-2-基}-4-(2,5-二氟苯基)-吡咯啶-3-基]-胺甲酸三級丁酯 RT = 2.85 分鐘；m/z(ES+) -607.58 [M+H]+ 108 (3R，4S)-l-[5-({l-[3-(l，l-二氟乙基)-[1，2,4]噚二哩-5-基]-_定-4-基}-異丙基-胺甲醯基)-嘲I定-2-基]-4-(2,5-二氟苯基)-吡咯啶-3-基]-胺甲酸三級丁酯 RT= 1.34 分鐘；m/z (ES+) =677.46 [M+H]+ (LCMS 方法 2) 109 [(3R，4S)-l-(5-{[l-(3-環丙基-[1,2,4]噚二哩-5-基)-脈 D疋-4-基]•乙基·胺甲酸基} _ 嘧啶-2*•基)-4-(2,5-二氟苯基)-耻略陡-3-基]-胺甲酸三級丁酯 RT= 1·25 分鐘；m/z (ES+) = 639.4 [M+H]+ (LCMS 方法 2) 110 。=(: [(311,43)-4-(2,5-二氟苯基)· 1-(5-{ [3-(3-異丙基-[l，2,4]噚二唑-5-基)-3-氮-雙環[3.2.1]辛-8-基]-甲基_ 胺甲醯基}-嘧啶-2-基)-吡咯啶_3_基]-胺甲酸三級丁酯 RT= 1.29 分鐘；m/z (ES+) = 653.46 [M+H]+ (LCMS 方法 2) -89- 201249828 111 F^kva^F 。弋 [(3R，4S)-l-(5-{[l-(3-二氟甲基-[U,4]噚二哩-5-基)-哌啶-4-基]-甲基-胺甲醯基}-嘧啶-2-基)-4-(2,5-二氟苯基)-吡略啶-3-基]-胺甲酸三級丁酯 RT = 3.88 分鐘；m/z (ES+) = 635.16 [M+H]+ (LCMS 方法 1) 112 N'。^K:K\H [(3R，4S)-l-(5-{[l-(3-三級丁基-[1，2,4]喝二哩-5-基)-_定-4-基]-甲基-胺甲醯基}-嘧啶-2-基)-4-(2,5-二氟苯基)-吡咯啶-3-基]-胺甲酸三級丁酯 RT = 4.08 分鐘；m/z (ES+) = 641.23 [M+H]+ (LCMS 方法 1) 113 〇弋 {(3R,4S)-4-(2,5-二氟苯基)-l-[5-({l-[3-((S)-l-甲氧基-乙基HU，4]噚二哩-5-基]-卩廊定-4-基}-甲基-胺甲醯基)-嘧啶-2-基]-吡咯啶-3-基}-胺甲酸三級丁酯 RT = 3.67 分鐘；m/z (ES+) =643.21 [M+H]+ (LCMS 方法 1) 114 cV^va^F {(3R,4S)-4-(2,5-二氟苯基)-1-[5_(甲基-{1-[(S)_3· (四氫呋喃-2-基)-[1,2,4]噚二唑-5-基]-哌啶-4-基Η安甲醯基)-嘧啶-2-基]-吡咯啶-3-基}-胺甲酸三級丁酯 RT = 3.68 分鐘；m/z (ES+) =655.23 [M+H]+ (LCMS 方法 1) 115 F^kva^F 〇弋 [(3R，4S)-l-(5-{[l-(3-Z^ 甲基-[1，2,4]噚二哩-5-基)-哌啶-4-基]-乙基-胺甲醯基}-嘧陡-2-基)-4-(2,5-二氟苯基)-吡咯啶-3-基]-胺甲酸三級丁酯 RT = 3.98 分鐘；m/z (ES+) = 649.16 [M+H]+ (LCMS 方法 1) 116 〇人 [(3R，4S)-l-(5-{[l-(3-三級丁基-[1,2,4]噚二唑-5-基)-哌啶-4-基]-乙基-胺甲醯基}-嘧啶-2-基)-4-(2,5-二氟苯基)-卩比略陡-3-基]-胺 RT = 4.25 分鐘；m/z (ES+) = 655.25 [M+H]+ (LCMS 方法 1) -90- 201249828 甲酸三級丁酯 117 〇人 {(3R，4S)-4-(2,5-二氟苯基)-1-[5-(乙基-{l-[3-((S)_ 1-甲氧基-乙基)-[1,2,4]噚二唑-5-基]-哌啶-4-基Η安甲醯基)-暗U定-2-基Η比咯啶-3-基}-胺甲酸三級丁酯 RT = 3.77 分鐘；m/z (ES+) = 657.17 [M+H]+ (LCMS 方法 1) 118 〇弋 {(3R,4S)-4-(2,5-二氟苯基)-1-[5-(乙基-{l-[(S)-3-(四氫呋喃-2-基)-[1,2,4]噚二唑-5邊]-_定_4-基Η安甲醯基)-嘲定-2-基]-吡咯啶-3-基}-胺甲酸三級丁酯 RT = 3.82 分鐘；m/z (ES+) = 669.16 [M+H]+ (LCMS 方法 1) 119 [(3R,4S)-l-[5-({l-[3-(l,l-二氟乙基)-[l,2,4]D咢二唑-5-基]-脈卩疋-4-基}-乙基-胺甲醯基)-喃陡-2-基]-4-(2,5-二氟苯基)-吡咯啶-3-基]_ 胺甲酸三級丁酯 RT = 4.14 分鐘；m/z (ES+) = 663.16 [M+H]+ (LCMS 方法 1) 120 Vc>:^va^F 〇弋 [(3R，4S)-l-(5-{[l-(3-環丙基-[1，2,4]噚二嗖-5-基)-哌啶-4-基]-甲基-胺甲酶基}-嘧啶-2-基)-4-(2,5-二氟苯基)-吡咯啶-3-基]-胺甲酸三級丁酯 RT = 3.87 分鐘；m/z (ES+) = 625.18 [M+H]+ (LCMS 方法 1) 使用類似於製備1 05所描述之方法，藉由令2-〔（ 3R,4S ) -3-三級丁氧羰基胺基_4_ ( 2,5-二氟苯基）-吡略啶-1-基〕-嘧啶-5-羧酸（製備90 )與適當之胺中間產物反 -91 - 201249828 應，製備下述之化合物：製備結構名稱 LCMS數據 121 [(3R,4S)-l-[5-({l-[3- (1,1-二氟乙基)-[1,2,4]噚二唑-5-基]-哌啶-4-基}-丙基-胺甲醯基)-嘧啶-2-基]-4-(2,5-二氟苯基)-吡咯啶-3-基]-胺甲酸三級丁酯 RT= 1.34 分鐘；m/z(ES+)= 677.45 [M+H]+(LCMS 方法2) 122 [(3R，4S)-l-[5-(環丙基-{1-[3-(1，1-二氟乙基)-[1，2,4]噚二哩-5-基]-哌啶-4-基Η安甲醯基)-嘧啶-2-基]-4-(2,5-二氟苯基)-D比略陡-3 ·基]-胺甲酸三級丁酯 RT= 1.31 分鐘；m/z(ES+)= 675.53 [M+H]+(LCMS 方法2) 123 Y^Kva^F [(3R，4S)-l-[5-(環丙基-{1-[3-(1-經基-1-甲基_ 乙基)-[1，2,4]噚二唑-5- 哌陡-4-基}-胺甲醯基)-嘧陡-2-基]-4-(2,5-二氟苯基)-啦咯陡-3-基]-胺甲酸三級丁酯 RT= 1.13 分鐘；m/z(ES+)= 669.46 [M+H]+(LCMS 方法2) 124 \ λλ〇 [(3R,4S)-l-{5-[{l-[3-(1,1-二氟乙基)-[1,2,4]嗜二哩-5-基]-岐 D定-4-基}-(2-甲氧基-乙基)-胺甲醯基]-嘧啶-2-基}-4-(2,5-_每本基)· 吡咯啶-3-基]-胺甲酸三級丁酯 RT=1.27 分鐘；m/z(ES+)= 693.47 [M+H]+(LCMS 方法2) -92- 201249828

125 [(3R，4S)-l-[5-(環丙基-{l-[3-((S)-l-甲氧基-乙基)-[l，2,4]D 咢二唑-5- 基]-哌Π定-4-基安甲醯基)-Dg、U疋-2-基]-4-(2,5-二氟苯基)-吡咯啶-3-基]-胺甲酸三級丁酯 RT=1.21 分鐘；m/z(ES+)= 669.46 [M+H]+(LCMS 方法2) 126 ΑΝ^κνα^ [(31^，48)-1-(5-{環丙基_ [H3-甲氧基甲基-[1，2,4]曙二哩-5-基)-贼啶-4-基]-胺甲醢基}-嚼啶-2-基)-4-(2,5-二氟苯基)-吡咯啶-3-基]-胺甲酸三級丁酯 RT= 1.19 分鐘；m/z(ES+)= 655.48 [M+H]+(LCMS 方法2) 127 λλ〇 [(3R，4S)-l-[5-({l-[3-(1,1-二氟乙基)-[1,2,4]噚二唑-5-基Η底啶-4-基}-甲基-胺甲醯基)-嘧陡-2-基]-4-(2,5-二氟苯基)-吡咯啶-3-基]-胺甲酸三級丁酯 RT= 1.26 分鐘；m/z(ES+)= 649.48 [M+H]+(LCMS 方法2) 128 “咖fF $ 式。 [(3R,4S)-4-(2,5-二氟苯基)-1 -(5- {[8-(3-異丙基-[1,2,4]噚二哩-5-基)-8-氮雙環[3.2.1]辛-3-基]- 甲基-胺甲醯基}-嘧陡-2-基)-口比略D疋-3 -基]-胺甲酸三級丁酯 RT= 1.26 分鐘；m/z(ES+)= 653.47 [M+H]+(LCMS 方法2) 129 νι>Ν^κ^ααρ U Ν ΝΗ [(3R，4S)-4-(2,5-二氟苯基)-1 -(5- {[ 1 -(3-異丙基 _ [1,2,4]噚二唑-5-基)-4- 甲基·哌啶-4每甲基-胺甲醯基}-嘧啶-2-基)_ 吡咯陡-3-基]-胺甲酸三級丁酯 RT= 1.32 分鐘；m/z(ES+)= 641.50 [M+H]+(LCMS 方法2) -93- 201249828 使用類似於製備104所描述之方法，藉由令2-〔（ 3R,4S) -3-三級丁氧羰基胺基-4-(2,4,5-三氟苯基）-吡略啶-1-基〕-嘧啶-5-羧酸（製備92)與適當之胺中間產物反應，製備下述之化合物：

製備結構名稱 LCMS數據 130 [(3R，4S)-l-(5-{[l-(3-二氟甲基-[1，2,4]噚二唑-5-基)-_定-4-基]-甲基-胺甲醯基}-嘧啶-2-基)-4-(2,4,5-三氟苯基)-吡咯啶-3-基]-胺甲酸三級丁酯 RT = 3.92 分鐘；m/z (ES、 = 653.1 [M+H]+ (LCMS 方法 1) 131 [(3R，4S)-l-(5-{[l-(3-乙基-[1，2,4]噚二唑-5-基)-11质啶-4-基]-甲基-胺甲酿基}-喃陡-2_ 基)-4-(2,4,5-三氟苯基)-吡咯啶-3-基]-胺甲酸三級丁酯 RT=1.18 分鐘；m/z (ES+) = 631.6 [M+H]+ (LCMS 方法 2) 132 [(3R,4S)-l-(5-{乙基-[1-(3-異丙基-[1,2,4]嗶二唑-5-基)-哌啶-4-基]-胺甲醯基}-嘧啶-2-基)-4-(2,4,5-三氟苯基)-吡咯啶-3-基]-胺甲酸三級丁酯 RT=1.29 分鐘；m/z (ES+) =659.57 [M+H]+ (LCMS 方法 2) 133 。乂 [(3R，4S)-l-(5-{[l-(3-異丙基-[1，2,4]噚二唑-5-基)-哌啶-4-基]-甲基-胺甲醯基}-嘧啶-2-基)-4-(2,4,5-三氟苯基)-吡咯啶-3-基]-胺甲酸三級丁酯 RT = 1.25 分鐘；m/z (ES+) =645.6 [M+H]+ (LCMS 方法 2) 134 〇人 [(3R,4S)-l-(5-{[l-(3-=^T 基-[1，2,4]噚二唑-5-基)-B底啶-4-基]-甲基-胺甲醯基}-嘧啶-2-基)-4-(2,4,5-三氟苯基)-吡咯啶-3-基]-胺甲酸三級丁酯 RT=1.32 分鐘；m/z (ES+) =659.6 [M+H]+ (LCMS 方法 2) -94- 201249828 製備結構名稱 LCMS數據 135 。人 [(3R，4S)-l-(5-{[l-(3-二氟甲基-[1，2,4]U咢二唑-5-基)-哌啶- 4-基]-乙基-胺甲醯基}-嘧啶-2-基)-4-(2,4,5-三氟苯基)-啦咯啶-3-基]-胺甲酸三級丁酯 RT= 1.26 分鐘；m/z (ES+) =667.54 [M+H]+ (LCMS 方法 2) 136 (3R，4S)-l-[5-({l-[3-(l，l-二氟乙基)-[1，2,4]鸣二唑-5-基]-峨啶-4-基}-異丙基-胺甲醯基)-嘧啶-2-基]-4-(2,4,5-三氟苯基)-卩比咯啶-3-基]-胺甲酸三級丁酯 RT= 1.36 分鐘；m/z (ES+) =695.45 [M+H]+ (LCMS 方法 2) 137 >e。 [(311,48)-1-(5-{[1-(3-環丙基-[1,2,4]鸣二唑-5-基)-哌啶-4-基]-乙基-胺甲酿基}-喃陡-2-基)-4-(2,4,5-三氟苯基)-吡咯陡-3-基]-胺甲酸三級丁酯 RT= 1.27 分鐘；m/z (ES+) =657.5 [M+H]+ (LCMS 方法 2) 138 〇“。 [(3R,4S)-l-[5-({l-[3-((S)-l-甲氧基-乙基)-[1，2,4]曙二哩-5-基]-哌啶-4-基}-甲基-胺甲醯基)-嚼啶-2-基]-4-(2,4,5-三氟苯基)-卩比略D定-3-基]-胺甲酸三級丁酯 RT = 3.77 分鐘；m/z (ES+) = 661.19 [M+H]+ (LCMS 方法 1) 139 [(3R，4S)-l-[5-(甲基-{1-[(S)_ 3-(四氫呋喃-2-基)-[1，2,4]噚二唑-5-基]-峨啶-4-基Η安甲醯基)-嘧啶-2-基]-4-(2,4,5-三氟苯基)-吡咯啶-3-基]-胺甲酸三級丁酯 RT = 3.43 分鐘；m/z (ES+) = 673.20 [M+H]+ (LCMS 方法 1) 140 ^kva^ [(3R，4S)-l-(5-{[l-(3-三級丁基-[l,2,4]噚二唑-5-基)-哌啶-4-基]-乙基-胺甲醯基}-嘧II定-2-基)-4-(2,4,5-三氟苯基)-口比咯啶-3-基]-胺甲酸三級丁酯 RT = 4.37 分鐘；m/z (ES+) = 673.26 [M+H]+ (LCMS 方法 1) -95- 201249828 製備結構名稱 LCMS數據- 141 ^κνα^ 〇人 [(3R,4S)-l-[5-(乙基-{1-[3-((S)-l-甲氧基-乙基)-[1，2,4]噚二唾-5-基]嫌淀-4-基安甲醯基)-嘧啶-2-基]-4-(2,4,5-三氟苯基)-卩比咯卩定-3-基]-胺甲酸三級丁酯 RT = 3.87 分鐘；m/z (ES+) = 675.21 [M+H]+ (LCMS 方法 1) 142 CW:kH^ [(3R，4S)-l-[5-(乙基-{1-[(S)_ 3-(四氫呋喃-2-基)-[1,2,4]噚二唑-5-基]-哌啶-4-基Η安甲醯基)-嘧啶-2-基]-4-(2,4,5-三氟苯基)-吡咯啶-3-基]-胺甲酸三級丁酯 RT = 3.92 分鐘；m/z (ES+) =687.23 [M+H]+ (LCMS 方法 1) 143 (3R，4S)-l-(5-{[l-(3-環丙基-[1,2,4]噚二唑-5-基)-哌啶-4- 基]-乙基-胺甲酿基}-嘧陡-2-基)-4-(2,4,5-三氟苯基)-吡咯啶-3-基]-胺甲酸三級丁酯 RT = 4.09 分鐘；m/z (ES+) = 657.21 [M+H]+ (LCMS 方法 1) 使用類似於製備1 05所描述之方法，藉由令適當之酸中間產物與適當之胺中間產物反應，製備下述之化合物：

名稱 LCMS數據 [(3R，4S)-l-[5-({l-[3-(l,l-二氟乙基HU,4]噚二哩-5-基]-峨D疋-4-基}-乙基-胺甲醯基)-嘧啶-2-基]-4-(2,4,5-三氟苯基)-吡咯陡-3-基]-胺甲酸三級丁酯 RT= 1.30 分鐘； m/z(ES+)= 681.50 [M+H]+(LCM S方法2) -96- 201249828

145 [(3R,4S)-l-[5-({l-[3-(l,l-二氟乙基)-[1，2,4]噚二哩-5-基]-脈Π定-4-基}-丙基-胺甲醯基)-嘧啶-2-基]-4-(2,4,5-三氟苯基)-吡咯啶-3-基]-胺甲酸三級丁酯 RT=1.36 分鐘； m/z(ES+)= 695.44 [M+H]+(LCM S方法2) 146 咕 K?F [(311,43)-1-[5-(環丙基-{1-[3-(1,1-二氟乙基)-[1,2,4]噚二哩-5-基]-_定-4-基}-胺甲醯基)-嘧啶-2-基]-4-(2,4,5-三氟苯基). 咯啶-3-基]-胺甲酸三級丁酯 RT=1.33 分鐘； m/z(ES+)= 693.42 [M+H]+(LCM S方法2) 147 (3R,4S)-l-[5-({l-[3-(l,l-二氟乙基)-[U,4]噚二哩-5-基]-哌D定-4-基}-甲基-胺甲醯基)·嘧啶-2-基]-4-(2,4,5- 三氟苯基)-吡咯啶-3-基]_ 胺甲酸三級丁酯 RT= 1.27 分鐘； m/z(ES+)- 667.48 [M+H]+(LCM S方法2) 148 [(3R，4S)-l-(5-{甲基-[1-(3-三氟甲基-[1，2,4]嘴二哩-5-基)-哌啶-4-基]-胺甲醯基}-嘧啶-2-基)-4-(2,4,5-三氟苯基)-耻格陡-3 -基]_胺甲酸三級丁酯 RT= 1.31 分鐘； m/z(ES+)= 653.39 [M+H]+(LCM S方法2) 149 [(3R，4S)-l-(5-{[l-(3-環丙基-[1,2,4]曙二哩-5-基)-峨啶-4-基]-甲基-胺甲醯基}-嘧啶-2-基)-4-(2,4,5-三氟苯基)-耻略H定-3 -基]-胺甲酸三級丁酯 RT=1.23 分鐘； m/z(ES+)= 651.49 [M+H]+(LCM S方法2) 150 [(3R,4S)-l-[5-(環丙基-{1-P-(l-羥基-1-甲基-乙基)-[1,2,4]噚二哩-5-基]-哌陡-4-基Η安甲醯基)-喃D定-2- RT= 1.15 分鐘； m/z(ES+)= 687.46 -97- 201249828 基]-4-(2,4,5-三氟苯基)-吡咯啶-3-基]-胺甲酸三級丁酯 [M+H]+(LCM S方法2) fXXff [(3R，4S)-l-{5-[{l-[3-(l，l-二氟乙基HU,4]噚二哩-5-基]-哌啶-4-基}-(2-甲氧 RT= 1.29 分鐘； 151 基-乙基)-胺甲酸基]-嚼陡_ 2-基}-4-(2,4,5-三氟苯基)-吡咯卩定-3-基]-胺甲酸三級丁酯 m/z(ES+)= 711.43 [M+H]+(LCM S方法2) 使用類似於製備104所描述之方法，藉由令2-〔（ 3R，4S) -3-三級丁氧羰基胺基-4-(2-氟-5-甲基-苯基）-吡咯啶-1-基〕-嘧啶-5-羧酸（製備98 )與適當之胺中間產物反應，製備下述之化合物：製備結構名稱 LCMS數據 152 。女 [(3R,4S)-4-(2-集-5-甲基-苯基)-1-(5-{[1-(3_ 異丙基-[1，2,4]噚二哩-5-基)-峨啶-4_ 基]-甲基-胺甲醯基}-喃淀-2-基)-吡咯啶-3-基]-胺甲酸三級丁酯 RT=1.26 分鐘； m/z(ES+)= 623.57 [M+H]+(LC MS方法2) 153 〇人 [(3R，4S)-l-(5-{乙基-[1-(3-異丙基-[l，2,4]n咢二唑-5-基)-P底啶-4-基]-胺甲醯基}-嘧啶-2_ 基)-4-(2-氟-5-甲基-苯基)-耻略啶-3-基]-胺甲酸三級丁酯 RT = 4.15 分鐘； m/z(ES+)= 637.32 [M+H]+(LC MS方法1) -98- 201249828 製備結構名稱 LCMS數據 154 [(3R，4S)-l-(5-{[l-(3-乙基-[1，2,4]噚二哇-5-基)-_定-4-基]-甲基-胺甲醯基}-嘧啶-2-基)-4-(2-赢-5-甲基-苯基)-口比咯啶-3-基]-胺甲酸三級丁酯 RT= 1_20 分鐘； m/z(ES+)=:: 609.62 [M+H]+(LC MS方法2) 155 λλ° [(3R，4S)-l-(5-{[l-(3-環丙基-[1,2,4]曙二唑-5-基)-峨啶-4-基]-乙基-胺甲醯基}-嘧啶-2-基)-4-(2-赢-5-甲基-苯基)-口比咯啶-3-基]-胺甲酸三級丁酯 RT= 1.30 分鐘； m/z(ES+)= 635.4 [M+H]+(LC MS方法2) 156 [(3R，4S)-l-(5-{[l-(3-二氟甲基-[1，2,4]噚二唑-5-基)-哌啶-4-基]-甲基-胺甲醯基}-嘧 D疋-2-基)-4-(2-箱!-5 -甲某-苯基)-耻略陡-3-基]-胺甲酸三級丁酯 RT = 4.02 分鐘； m/z(ES+)= 631.19 [M+H]+(LC MS方法1) 157 [(3R,4S)-l-(5-{[l-(3-三級丁基-[1,2,4]鸣二哩-5-基). 啶-4-基]-甲基-胺甲醯基}-嘧啶-2-基)-4-(2-氟-5-甲基-苯基)-吡咯啶-3-基]-胺甲酸三級丁酯 RT = 4.27 分鐘； m/z(ES+)= 637.22 [M+H]+(LC MS方法1) 158 »kK^ {(3R，4S)-4-(2-氧-5-甲基-苯基)-l-[5-({l-[3_((S)-l-甲氧基-乙基)-[1,2,4]噚二唑-5-基]-哌啶斗基}-甲基-胺甲醯基)-嘧陡·2_·-ΙΙΰ：咯啶-3-基}-胺甲酸三級丁酯 RT = 3.82 分鐘； m/z(ES+)= 639.19 [M+H]+(LC MS方法1) -99- 201249828 製備結構名稱 LCMS數據 159 {(3R，4S)-4-(2-氟-5-甲基-苯基)-1-[5-(甲基-{l-[(S)-3-(四氫呋喃-2-基)-[1，2,4]噚二唑-5-基]-哌D定-4-基Η安甲醯基)-嘧啶-2-基]-吡咯啶-3-基}-胺甲酸三級丁酯 RT = 3.79 分鐘； m/z(ES+)= 651.20 [M+H]+(LC MS方法1) 160 f^n^KV^ 〇人 [(3R,4S)-l-(5-{[l-(3-二氟甲基-[1,2,4]噚二唑-5-基)-哌啶-4-基]-乙基-胺甲醯基}-嘧 H疋-2-基)-4-(2-鐘(-5 -甲基-本基)-啦略D定-3-基]-胺甲酸三級丁酯 RT = 4.12 分鐘； m/z(ES+)= 645.17 [M+H]+(LC MS方法1) 161 〇人 [(3R，4S)-l-(5-{[l-(3-三級丁基-[1,2,4]噚二唑-5-基)-哌啶-4-基]-乙基-胺甲醯基}-嘧 D定-2-基)-4-(2-氯-5 -甲基-本基)-Π比略Π定-3 -基]_胺甲酸二級丁酯 RT = 4.42 分鐘； m/z(ES+)= 651.29 [M+H]+(LC MS方法1) 162 [(3艮43)-1-[5-(乙基-{1-[3-((S)-l-甲氧基-乙基)-[1,2,4]喝二唑-5-基]-哌啶-4-基Η安甲醯基)-唆啶-2-基]-4-(2-氟-5-甲基-苯基)-[!比咯啶-3-基]-胺甲酸三級丁酯 RT = 3.90 分鐘； m/z(ES+)= 653.20 [M+H]+(LC MS方法1) 163 CVnC>^nCJ^ [(3R,4S)-l-[5-(Z$-{l-[(S)-3-(四氫呋喃-2-基)-[1，2,4]噚二哩-5-基]-哌Π定-4-基}-胺甲醯基)-嘧啶-2雀]-4-(2-氟-5- 甲基-苯基)-D比略D定-3-基]-胺甲酸三級丁酯 RT = 3.91 分鐘； m/z(ES+)= 665.24 [M+H]+(LC MS方法1) -100- 201249828 製備結構名稱 LCMS數據 164 〇弋 [(3R，4S)-l-(5-{[l-(3-環丙基-[1，2,4]鸣二唑-5-基)-哌啶-4- 基]-甲基-胺甲醯基}-嘧淀-2-基)-4-(2-氣-5·甲基-本基)·0比咯啶-3-基]-胺甲酸三級丁酯 RT = 4.02 分鐘， m/z(ES+)= 621.23 [M+H]+(LC MS方法1) 165 〇弋 [(3R,4S)-l-[5-({l-[3-(l,l-二氟乙基)-[1,2,4]噚二哩-5-基]-哌啶-4-基}-甲基-胺甲醯基)-嘧啶-2-基]-4-(2-氟-5-甲基-苯基)-吡咯啶-3-基]-胺甲酸三級丁酯 RT = 4.15 分鐘； m/z(ES+)= 645.20 [M+H]+(LC MS方法1) 166 〇弋 [(3R，4S)-l_[5-({l-[3-(l,l-二氟乙基HU,4]鸣二哩_5_ 基]-峨啶-4-基}-乙基-胺甲醯基)-喃D定-2-基]-4-(2-氟-5-甲基-苯基)-吡咯啶-3-基]-胺甲酸三級丁酯 RT = 4.25 分鐘； m/z(ES+)= 659.22 [M+H]+(LC MS方法1) 使用類似於製備105所描述之方法，藉由令2-(J 〔（ 3R，4S ) -3-三級丁氧羰基胺基_4- ( 2-氟-5 -甲基-苯基）-吡咯啶-1-基〕-嘧啶·5-羧酸（製備98 )與適當之胺中間產物反應，製備下述之化合物：製備結構名稱 LCMS數據 167 [(3R，4S)-l-[5-(環丙基-{1-[3-(U-二氟乙基)-[1，2,4]鸣二唑-5-基]-哌啶-4-基}胺甲醯基)-嘧啶-2-基]-4-(2-氟-5-甲基-苯基)-吡咯啶-3-基]-胺甲酸三級丁酯 RT=1.35 分鐘， m/z(ES+)= 671.46 [M+H]+(LC MS方法2) -101 - 201249828 製備結構名稱 LCMS數據 168 [(3R,4S)-l-[5-(環丙基-{1-[3-((S)-l-甲氧基-乙基)-[1，2,4]噚二唑-5-基]-峨11定-4-基Η安甲酿基)-赔淀-2-基]-4-(2-氟-5-甲基-苯基)-U比咯啶-3-基]-胺甲酸三級丁酯 RT= 1_25 分鐘； m/z(ES+)= 665.49 [M+H]+(LC MS方法2) 169 [(3R，4S)-l-(5-{環丙基-[1-(3-甲氧基甲基-[l,2,4]鸣二唑-5-基)-哌啶-4-基]-胺甲醯基}-嘧啶-2-基)-4-(2-氟-5-甲基-苯基)-吡略啶-3-基]-胺甲酸三級丁酯 RT= 1.23 分 Α-Λτ · 鐘， m/z(ES+)= 651.49 [M+H]+(LC MS方法2) 使用類似於製備105所描述之方法，藉由令 2-〔（311，43)-3-三級丁氧羰基胺基-4-(2-氟苯基）-吡咯啶-1-基〕-嘧啶-5-羧酸（製備100)與適當之胺中間產物反應，製備下述之化合物：製備結構名稱 LCMS數據 170 λλ〇 [(3R,4S)-l-(5-{乙基-[1-(3-異丙基-[U，4]啤二唑-5_基)-峨啶-4-基]-胺甲醯基}-嘧卩定-2-基)-4-(2-氟苯基 > 吡咯啶-3-基]-胺甲酸三級丁酯 RT= 1.25 分鐘；m/z(ES+)= 623.46 [M+H]+(LCMS 方法2) 171 [(3R，4S)-l-[5-(環丙基-{1-[3-(1,1-二氟乙基)_ [l,2,4]噚二唑-5-基]-哌啶- 4·基Η安甲醯基)-喃n定-2-基]-4-(2-氟苯基)-卩比咯陡-3-基]-胺甲酸三級丁酯 RT = 1.30 分鐘；m/z〇ES+)= 657.44 [M+H]+(LCMS 方法2) -102- 201249828 使用類似於製備1 04所描述之方法，藉由令2-〔（ 3R，4S) -3-三級丁氧羰基胺基-4- (2,4-二氟-5-甲基-苯基 )-吡咯啶-1 -基〕-嘧啶-5 -羧酸（製備9 6 )與適當之胺中間產物反應，製備下述之化合物：製備結構名稱 LCMS數據 172 [(3R，4S)-l-(5-{[l-(3-二氟甲基-[1，2,4]噚二唑-5-基)-峨D定-4-基]-甲基-胺甲醯基卜嘧啶-2-基)-4-(2,4-一氣-5-甲基-苯基)_ 吡咯啶-3-基]-胺甲酸三級丁酯 RT = 4.07 分鐘；m/z(ES+)= 649.07 [M+H]+(LCMS 方法1) 173 [(3R,4S)-l-[5-({l-[3-(l,l-二氟乙基)-[1,2,4]噚二哩-5-基]-哌陡-4-基}-甲基-胺甲醯基)-嘧啶-2-基]-4-(2,4-二氟-5-甲基-苯基)-吡咯啶-3-基]-胺甲酸三級丁酯 RT = 4.20 分鐘；m/z〇ES+)= 663.10 [M+H]+(LCMS 方法1) 174 [(3R,4S)-l-(5-{[l-(3-環丙基-[1，2,4]噚二唑-5-基)-哌啶-4-_-甲基-胺甲醯基}-嘧啶-2-基)-4-(2,4-二氟-5-甲基-苯基)-吡略啶-3-基]-胺甲酸三級丁酯 RT = 4.02 分鐘；m/z(ES+)= 639.13 [M+H]+(LCMS 方法1) 175 [(3民48)-1-(5-{[1-(3-三級丁基-[1,2,4]噚二哩-5-基)-哌啶-4-基]-甲基-胺甲醯基}-嘧啶-2-基)-4-(2,4-二氟-5-甲基-苯基)· RT = 4.34 分鐘； 655.17 [M+H]+(LCMS 方法υ -103- 201249828 製備結構名稱 LCMS數據吡咯陡-3-基]-胺甲酸三級丁酯 176 {(3民43)-4-(2,4-二氟-5-甲基-苯基)-1-[5，({1-[3-((S)-l-甲氧基-乙基)-[1，2,4]曙二哩-5-基]-峨啶-4-基}-甲基-胺甲醯基)-嘧啶-2-基]-吡咯啶-3-基}_胺甲酸三級丁酯 RT = 3.85 分鐘；m/z(ES+)= 657.13 [M+H 疒(LCMS 方法1) 177 {(311，48)-4-(2,4-二氟-5-甲基-苯基)-1-[5-(甲基-{1-[(8)-3-(四氫呋喃-2-基)-[1，2,4]卩号二哩-5-基]-哌啶-4-基}-胺甲_基)-嚼 D疋-2-基]-卩比略卩疋-3-基}-胺甲酸三級丁酯 RT = 3.84 分鐘；m/z(ES+)= 669.14 [M+H]+(LCMS 方法1) 178 [(3R，4S)-l-(5-{[l-(3-二氟甲基-[1,2,4]卩咢二唑-5-基)-峨H疋-4-基]-乙基-胺甲醯基}-嘧啶-2-基)-4-(2,4-二氟-5-甲基-苯基)-吡咯陡-3-基]-胺甲酸三級丁酯 RT = 4.18 分鐘；m/z(ES+)= 663.13 [M+H]+(LCMS 方法1) 179 弋》k：K^ 〇人 [(3R,4S)-l-[5-({l-[3-(U-二氟乙基)-[1,2,4]噚二哩-5 -某]-峨卩疋-4-基}-乙基_ 胺甲醯基)-嘧啶-2-基]-4-(2,4-二氟-5-甲基-苯基)-吡咯啶-3-基]-胺甲酸三級丁酯 RT = 4.35 分鐘；mMES+)= 677.13 [M+H]+(LCMS 方法1) -104- 201249828 製備結構名稱 LCMS數據 180 ^kvaf1 [(3R，4S)-l-(5-{[l-(3-三級丁基-[I，2,4]曙二唑-5-基)-峨D定-4-基]-乙基-胺甲醯基}-嘧啶-2-基)-4-(2,4-_•鐘τ5-甲基-苯基)_ 吡咯啶-3-基]-胺甲酸三級丁酯 RT = 4.49 分鐘；m/z(ES+)= 669.19 [M+H]+(LCMS 方法1) 181 {(311,48)-4-(2,4-二氟-5-甲基-本基)-1-[5-(乙基_ {l-[3-((S)-l-甲氧基-乙基)-[1，2,4]曙二哩-5-基]-哌啶-4-基Η安甲酶基)-嚼 Π疋-2-基]-Π比略i]疋-3-基}-胺甲酸三級丁酯 RT = 4.05 分鐘；m/z(ES+)= 671.16 [M+H]+(LCMS 方法1) 182 。弋 {(3R，4S)-4-(2,4-二氟-5-甲基-苯基)-1-[5-(乙基_ {l-[(S)-3-(四氫呋喃-2-基Hl,2,4]I] 咢二唑-5-基]-哌啶-4-基}-胺甲醯基)-嘧口疋-2-基]-耻略陡-3 -基}-胺甲酸三級丁酯 RT = 3.98 分鐘；m/z(ES+)= 683.15 [M+H]+(LCMS 方法1) 183 (3R,4S)-4-(2,4-二氟-5-甲基-苯基)-1-(5-{乙基-[1-(3-異丙基-[l，2,4]Df 二哩-5-基)-哌啶-4-基]-胺甲醯基}-嘧啶-2-基)-吡咯啶-3-基]-胺甲酸三級丁酯 RT = 4.22 分鐘；m/z(ES+)= 655.19 [M+H]+(LCMS 方法1) 製備 184: 〔（3R，4S)-l-{5-〔 {l-〔3-(l，l-二氟乙基 )-〔1，2,4〕噚二唑-5-基〕-哌啶-4-基} - (2,2,2-三氟乙基 )-胺甲醯基〕-嘧啶-2-基} -4- ( 2,5-二氟苯基）-吡咯啶- -105- 201249828 3-基〕-胺甲酸三級丁酯

將吡啶（38μ1, 460微莫耳）和DMF ( 20μ1, 200微莫耳）加入至2-〔（3R，4S) -3-三級丁氧羰基胺基-4-(2，5-二氟苯基）-吡咯啶-1-基〕-嘧啶-5-羧酸（製備90, 15 Omg， 3 60微莫耳）之DCM ( 3 ml )懸浮液中並隨後於氬氣下逐滴加入草醯氯（36 μΐ，430微莫耳）。令反應混合物於室溫下經攪拌1小時。隨後加入·（ 1 -〔 3 - ( 1，1 -二氟乙基）-〔 1，2,4〕卩f二唑-5-基〕-哌啶-4-基} - ( 2,2,2-三氟乙基）-胺 (製備60，120mg，390微莫耳）和吡啶（38μ1)之DCM( 2ml )溶液並令混合物於室溫下經攪拌丨8小時。令反應混合物經EtO Ac稀釋並先後經水（1 5ml )和飽和碳酸鈉溶液 (15ml )沖洗。令有機萃取液經乾燥（MgS〇4 )、過濾及真空濃縮。令殘餘物經製備性HP LC (標準方法）純化以生成標的化合物：RT = 1.37分鐘；m/z (ES+) = 717.43〔 M + H〕+ ( LCMS 方法 2 )。製備 185: 〔（3R，4S)-卜〔5-( {1-〔3-(1，1-二氟乙基 )-〔1，2,4〕噚二唑_5·基〕_3_氟-哌啶-4_基丨-甲基-胺甲醯基）-嘧啶-2-基〕-4-(2,5-二氟苯基）-吡咯啶-3-基〕· -106- 201249828 胺甲酸三級丁酯

使用類似於製備105所描述之方法，藉由令2-〔（ 3R，4S ) -3-三級丁氧羰基胺基-4- ( 2,5-二氟苯基）-吡咯

啶-卜基〕-嘧啶-5-羧酸（製備90 )與順式-{ 1-〔 3- ( 1,1-二氟乙基）-〔1,2,4〕噚二唑-5-基〕-3-氟-哌啶-4-基}-甲基-胺（製備3 9 )反應，製備標的化合物且所生成之標的化合物係非鏡像異構物之混合物：RT = 1 . 3 0分鐘；m/z ( ES+) = 667.44〔 M + H〕+ ( LCMS 方法 2)。製備 186: 〔（3R，4S)-l-〔5-( { (3S，4R)-l-〔3-( 1，1-二氟乙基）-〔1,2,4〕噚二唑-5-基〕-3-氟-哌啶-4-基 }-甲基-胺甲醯基）-嘧啶-2-基〕-4- ( 2,5-二氟苯基）-吡咯啶-3-基〕-胺甲酸三級丁酯

使用手性 HPLC(MTBE:MeOH:IH 35:35:30，15ml /分 -107- 201249828 鐘，270nm，RT = 12.1 分鐘）分離〔（3R,4S ) -1·〔 5- ( { 1-〔 3- ( 1,1-二氟乙基）-〔1，2,4〕噚二唑-5-基〕-3-氟-哌啶-4-基}-甲基-胺甲醯基）-嘧啶-2-基〕-4- (2,5-二氟苯基）-吡咯啶-3-基〕-胺甲酸三級丁酯（製備185 )以生成標的單一非靜像異構物，其具有任意指定之立體化學：RT =1.30 分鐘；m/z(ES+) = 667.44〔M + H〕+(LCMS 方法 2 )。製備 187 : 〔（ 3R,4S) -1-〔 5- ( { ( 3R,4S) -1-〔 3-( 1,1-二氟乙基）-〔1，2,4〕噚二唑-5-基〕-3-氟-哌啶-4-基 }-甲基-胺甲醯基）-嘧啶-2-基〕-4-(2,5-二氟苯基）-吡咯啶-3-基〕-胺甲酸三級丁酯

使用手性 HPLC(MTBE:MeOH:IH 35:35:30，15ml /分鐘，27〇11«1，尺丁 = 9.7分鐘）分離〔（311，43)-1-〔5-({ 1-〔3-(1,1-二氟乙基）-〔1，2,4〕噚二唑-5-基〕-3-氟-哌口定-4-基}-甲基-胺甲酿基）-嚼卩疋-2-基〕-4-(2,5 - 一·每苯基）-吡咯啶-3-基〕-胺甲酸三級丁酯（製備185 )以生成標的單一非靜像異構物，其具有任意指定之立體化學：RT -1.30 分鐘；m/z(ES+) = 667.44〔M + H〕+(LCMS 方法 -108- 201249828 2 ) ° 製備 188 : 〔（ 3R，4S ) -1 -〔 5- ( { ( 3r，4r ) -! _〔 3 -( 1，1-一氟乙基）-〔1，2,4〕嘴二哩-5_基〕_3_氟-哌陡-4_基 }-甲基-胺甲醯基）_嘧啶-2-基〕-4- (2,5-二氟苯基）-吡咯啶-3-基〕-胺甲酸三級丁酯

使用類似於製備1〇5所描述之方法，藉由令2_〔（ 3R，4S ) -3-三級丁氧羰基胺基-4- ( 2,5-二氟苯基）-吡咯啶-1-基〕·嘧啶-5-羧酸（製備90)與反式-{1-〔 3-(1,1-二氟乙基）-〔1,2,4〕鸣二唑-5-基〕-3-氟-哌啶-4-基}-甲基-胺（製備40)反應，製備標的化合物且所生成之標的化合物係非鏡像異構物之混合物。使用手性 HPLC ( MTBE:MeOH 80:20，1 5ml/分鐘，270nm，RT = 9.7 分鐘）分離非靜像異構物以生成標的單一非靜像異構物，其具有任意指定之立體化學：RT = 1.26分鐘；m/z(ES+) = 667.5 〔M + H〕+ ( LCMS 方法 2 )。製備 189: 〔（3R，4S) -4- ( 2,4-二氟-5-甲基-苯基）-1 -( 5_ { 〔 1- ( 3-異丙基-〔1，2,4〕噚二唑-5-基）-哌啶-4-基 -109- 201249828 〕-甲基-胺甲醯基}-嘧啶-2-基）-吡咯啶-3-基〕-胺甲酸三級丁酯.

使用類似於製備104所描述之方法，自2-〔（3 R,4S )-3-三級丁氧羰基胺基-4-(2,4-二氟-5-甲基-苯基）-吡略Π定-1-基〕-喃Π定-5-殘酸（製備96)和〔1-(3 -異丙基_ 〔1,2,4〕噚二唑-5-基）-哌啶-4-基〕-甲基-胺（製備35 ) 合成標的化合物：RT = 1 .28分鐘；m/z (ES+) = 641.61〔 M + H〕+(LCMS 方法 2)。製備 190: (3R,4S)-l-(5-{乙基-〔1-(3-異丙基-〔 1，2,4〕噚二唑-5-基）-哌啶-4-基〕-胺甲醯基}-吡哄-2-基 )-4- ( 2,4,5-三氟苯基）-吡咯啶-3-基〕-胺甲酸三級丁酯

使用類似於製備104所描述之方法，自5-〔（ 3R,4S 吡咯啶-1 - )-3-三級丁氧羰基胺基-4-(2,4,5-三氟苯基）- -110- 201249828 基〕-吡哄-2-羧酸（製備94 )和乙基-〔1- ( 3-異 1,2,4〕噚二唑-5-基）-哌啶-4-基〕-胺（製備52 ) 的化合物：RT = 4.15 分鐘；m/z(ES+) = 659.19 + ( LCMS 方法 1 )。製備 191:4-( {2-〔（3 R，4S) -3-三級丁氧羰基 (2,4,5-三氟苯基）-吡咯啶-卜基〕-嘧啶-5-羰基）胺基）-哌啶-1-羧酸苄酯丙基-〔合成標 :M + H〕胺基-4--乙基_

使用類似於製備1 04所描述之方法，藉由令 | 3R，4S ) -3-三級丁氧羰基胺基-4- ( 2,4,5-三氟苯基啶-1-基〕-嘧啶-5-羧酸（製備92 )與4-乙基胺基-羧酸苄酯反應，製備標的化合物：RT = 4.35分鐘 ES+)= 683.13〔M + H〕+(LCMS方法1)。製備 192: 〔（3R,4S)-l-〔5-(乙基-哌啶-4-基基）-嘧啶-2-基〕-4- ( 2,4,5-三氟苯基）-吡咯啶-胺甲酸三級丁酯 2-[( )-吡咯峨陡-1 -;m/z ( -胺甲醯 3 -基〕- -111 - 201249828

將4- ( { 2-〔（ 3R，4S ) -3-三級丁氧羰基胺基-4-( 2,4,5-三氟苯基）-吡咯啶-1-基〕-嘧啶-5·羰基}-乙基-胺基）-哌啶-1-羧酸苄酯（製備1 9 1, 240mg，0.35毫莫耳）加入至 1 〇% Pd/C ( 24mg，0.022 毫莫耳）之 EtOH ( 1 5ml ) 溶液中並將混合物置於室溫和氫氣下1小時。令該混合物隨後通過寅氏鹽過濾並令濾液經真空濃縮且與DCM共沸以生成標的化合物：RT = 2.75分鐘；m/z (ES+) = 549.16 〔M + H〕+ ( LCMS 方法 1)。製備 193: 〔〔^(^氯-嘧啶-2-基）- 哌啶-4-基〕-乙基-胺甲醯基丨-嘧啶-2_基）_4- ( 2,4,5_三氟苯基）-吡咯啶-3-基〕-胺甲酸三級丁酯

將01?£八（19卜1，〇11毫莫耳）和2,5-二氯嘧啶（ 16mg，0_11毫莫耳）加入至〔（3R，4s) -l-〔5-(乙基-哌 -112- 201249828 0定_4-基-肢甲醯基）-嘧啶-2·基〕-4- (2,4,5-三氟苯基）-啦略陡-3-基〕-胺甲酸三級丁酯（製備192，40mg，0.07毫莫耳）之DMS0 ( lml )溶液中。令混合物於微波爐（

1 5(TC )內經加熱1小時。令該混合物經製備性HPLC純化且令含有化合物之分級液經真空濃縮以生成標的化合物： RT = 4.55 分鐘；m/z(ES+) = 661.13 [ M + H ) + ( LCMS 方法1 ) ° 製備194 : 4- ( { 2-〔（ 3R，4S ) -3-三級丁氧羰基胺基_4· (2,5-二集苯基）-啦略卩定-1-基〕-喃陡-5-羰基}-乙基-胺基）-峻陡-卜羧酸节醋

使用類似於製備1〇5所描述之方法，藉由令2_〔（ 3R，4S) -3-三級丁氧羯基胺基-4- (2,5 -二氟苯基）-啦略啶-1 -基〕-嘧啶-5 -羧酸（製備9 0 )與4 -乙基胺基-哌啶-1 -羧酸苄酯反應，製備標的化合物：RT = 1.33分鐘；m/z ( ES+) = 665.51〔 M + H〕+( LCMS 方法 2)。製備 195 : { ( 3R，4S ) -4- ( 2,5-二氟苯基）-卜〔5_ (乙 -113- 201249828 基-哌啶-4 -基-胺甲醯基）-嘧啶-2 -基〕-吡咯啶-3 -基}-胺甲酸三級丁酯

使用類似於製備192所描述之方法，自4- ({ 2-〔（ 3尺，48)-3-三級丁氧羰基胺基-4-(2,5-二氟苯基）-吡咯 (I定-1-基]-¾、陡-5 -鑛基}-乙基-胺基）-脈d疋-1-殘酸卞醋 (製備194 )製備標的化合物：RT = 0.81分鐘；m/z ( ES + )=531.51〔 M + H〕+ (LCMS 方法 2)。製備196:4-( {2-〔（3R,4S)-3-三級丁氧羰基胺基-4- (2，5 -二氟苯基）-吡咯啶-1 -基〕-嘧啶-5 -羰基}-乙基-胺基）-哌啶-1-羧酸1-甲基-環丙酯

將碳酸1-甲基環丙酯4-硝基苯酯（82.3mg, 0.347毫莫耳）加入至{(311，43)-4-(2,5-二氟苯基）-1-〔5-( 乙基-哌啶-4-基-胺甲醯基）-嘧啶-2-基〕-吡咯啶-3-基}- -114- 201249828

胺甲酸三級丁酯（製備195，200mg, 0.3毫莫耳）和三乙胺（72.5μ1，0.520毫莫耳）之DCM(7ml)攪拌溶液中並隨後加入4-二甲基胺基吡啶（4.24mg，0.0347毫莫耳）且令溶液於室溫下經攪拌6小時。令反應混合物經Et0Ac稀釋並經飽和碳酸鈉水溶液、1 M HC 1溶液、水及最終鹽水沖洗。令有機相經乾燥（硫酸鎂）、過濾及真空濃縮。胃柱層析純化（97:3 DCM:MeOH )生成標的化合物：RT = 1.25 分鐘；m/z(ES+) = 629.51〔M + H〕+(LCMS 方法製備 197: 〔（ 3R，4S ) -1- { 5-〔（ 1-氰基-哌啶-4-基）乙基-胺甲醯基〕-嘧啶-2-基} -4- (2,5-二氟苯基）-啦略啶-3-基〕-胺甲酸三級丁酯

使用類似於製備21所描述之方法，自{ (3R，4S) -4 (2,5-二氟苯基）-l_〔5-(乙基-哌啶-4-基-胺甲醯基）嘧啶-2 -基〕-吡咯啶-3 _基丨-胺甲酸三級丁酯（製備1 9 5 ) 製備標的化合物：RT = 1.12分鐘；m/z ( ES+) = 556.49〔 M + H〕+(LCMS 方法 2)。 -115- 201249828 製備 198: 〔（311，48)-4-(2,5-二氟苯基）-1-(5-{乙基-〔1-(2H -四唑-5-基）-哌啶-4-基〕-胺甲醯基}-嘧啶_ 2-基）-吡咯啶_3·基〕-胺甲酸三級丁酯

將氯化銨（26mg，〇·486毫莫耳）和疊氮化鈉（ 31.6mg，0.486 毫莫耳）加入至〔（3R，4S) -l-{5-〔（1- 氰基-哌啶-4-基）_乙基-胺甲醯基〕-嘧啶-2-基} -4-(2,5-二氟苯基）-吡咯啶-3-基〕-胺甲酸三級丁酯（製備197, 0.180g，0.324毫莫耳）之DMF(2.5ml)溶液中。令混合物於1 0 0 °C下經加熱1 8小時。令反應混合物經水稀釋並先後經EtOAc和EtOAc:MeOH(95:5)萃取。令結合之有機萃取液經鹽水沖洗、通過疏水性玻璃料過濾及真空濃縮。管柱層析純化（95:5 DCM:MeOH)生成標的化合物：RT = 1.01 分鐘；m/z (ES+) = 599.46〔M + H〕+(LCMS 方法 2 )0 製備 199: 〔（311，43)-4-(2,5-二氟苯基）-1-(5-{乙基-〔1-(2-乙基- 2H-四唑-5-基）-哌啶-4-基〕-胺甲醯基 }-嘧啶-2-基）-吡咯啶-3-基〕-胺甲酸三級丁酯 -116- 201249828

將碳酸鉀（42mg，0.30毫莫耳）加入至〔（3R，4S) -4-(2,5-二氟苯基）-1-(5-{乙基-〔1-(211-四唑-5-基）-哌啶-4-基〕-胺甲醯基}-嘧啶-2-基）-吡咯啶-3-基〕-胺甲酸三級丁酯（製備198，60mg，0.10毫莫耳）之丙酮（ 3ml)溶液中並隨後逐滴加入碘乙烷（1〇μ1，0.13毫莫耳）。令混合物於45°C下經加熱2.5小時並隨後經真空濃縮。令殘餘物分佈於EtOAc和水中並令有機相經鹽水沖洗、乾燥（硫酸鎂）、過濾及真空濃縮。製備性HPLC (標準方法）純化以生成標的化合物：RT = 1.20分鐘；m/z ( ES + )=627.54〔 M + H〕+ ( LCMS 方法 2)。 # ) 製備200: 1-( 2,5 -二氟苯基）-2 -硝基-乙醇

將一份硝基甲烷（227ml, 4.22莫耳）加入至套管槽（ 101〇內2,5-二氟苯甲醛（5 0(^，3.52莫耳）之]^011(51^ )溶液中。令溶液冷卻至4 °C (套管-1 〇 °C )並經4分鐘加入NaOH ( 169g，4.22莫耳）之水（500ml)溶液，導致 -117- 201249828 6°C放熱。令該溶液經攪拌60分鐘（套管〇°C )且隨後生成濃厚白色沉澱。先後加入冰水（3 L )(套管5 °C )和飽和NH4C1水溶液（3.5L )並令該溶液經DCM萃取（5x2L )。令結合之有機相經蒸發並隨後置入DCM ( 1 L )中且經乾燥（MgS04 )和蒸發至乾燥狀態以生成標的化合物。 !H NMR δΗ ( 300MHz, CDC13) ： 7.35 ( m, 1H ) , 7.05 ( m, 2H) , 5.70 (m, 1H) , 4.60 (m, 2H) , 3.10 (m, 1H)。製備201: 1,4-二氟-2-( (E) -2-硝基-乙烯基）-苯

於〇°C和氬氣下將一份乙酐（ 665ml，7.05莫耳）加入至 1-(2,5-二氟苯基）-2-硝基-乙醇（製備 200, 672g, 3.31莫耳）。加入DMAP(28_3g, 0.23莫耳）且溶液呈暗黑色。令反應物經1 8小時回溫至室溫。小心地將反應混合物倒入至飽和NaHC03水溶液（3.5L )中並經攪拌以生成黃色固體。令該漿泥於室溫下經攪拌30分鐘並隨後經過濾。令該固體先後經飽和NaHC03水溶液（2L )和水沖洗。令該固體溶解於DCM(1.5L)並經飽和NaHC03水溶液（4xlL)沖洗、乾燥（MgS04)及蒸發以生成黃色/橙色油，其係經固化以生成黃色固體。該固體經乾燥閃爍層析 (經D C Μ流洗）純化以生成標的化合物。1 η N M R δ η ( -118- 201249828 3 0 0 Μ Η z，C D C13 ) : 8 · 0 5 ( d，1 Η )，7 · 7 0 ( d，1 Η )，7 · 2 0 ( m, 3Η )。製備202: 1-苄基-3- (2,5-二氟苯基）_4_硝基-吡略啶

令1，4 -二氟-2-( (Ε) -2-硝基-乙烯基）-苯（製備

201，120g，0.65莫耳）溶解於分析級DCM(1_2L)中並經乾燥（MgS04)。令溶液經過濾並分爲兩部分（60g，0.32 莫耳）。於氬氣下對每一部分加入N-(甲氧基甲基）-N-(三甲基矽烷基甲基）苄胺（10 0ml, 0.39莫耳）。隨後令該黃色溶液冷卻至-5 °C並加入TFA ( 2.7ml, 0.04莫耳）。經5分鐘後，溫度迅速上升至30°C並隨後冷卻至-5°C。令所生成之淡黃色溶液於-1 0 °C下經攪拌1小時並隨後小心地經飽和NaHC03水溶液（1L)驟冷。結合該兩批溶液並令相層分離。令DCM層先後經水（2L )和鹽水（2L )沖洗、乾燥（MgSCU)及蒸發以生成橙色油（209g)。令該油經乾燥閃爍層析（經DCM流洗）純化以生成標的化合物 > !H NMR δΗ ( 3 00MHz, CDC13) ： 7.40-7.20 ( m, 5H ), 7.00 (m, 3H) , 4.95 (m, 1H) , 4.20 (m, 1H) , 3.70 (m, 2H)，3.40 ( m, 1H)，3.20 ( m, 2H)，2.70 ( m，1H)。 -119- 201249828 製備203: 1-苄基-4- (2,5-二氟苯基）-吡咯啶-3-基胺

令1-苄基-3· ( 2,5-二氟苯基）-4-硝基-吡咯啶（製備 202，340g，1.07莫耳）溶解於IMS(5L)並載入7.8L壓熱器內。加入未經沖洗之RaNi(20g)。密封該壓熱器並載入H2(50巴）且於室溫下經攪拌18小時（10 °C放熱）。令反應混合物經通過寅氏鹽過濾，令濾墊經IMS沖洗並令濾液蒸發至乾燥狀態。令褐色油溶解於DCM ( 1.5L)中並經1 M HC1水溶液（2.5 L )萃取且經DCM ( 3 X 1 L )沖洗以自水層移出有色層。令水層經2M NaOH水溶液（3L ) 鹼化至pH 14並經萃取至DCM (5xlL)且隨後結合有機相並經乾燥（MgS04 )和蒸發以生成標的化合物。1H NMR δΗ ( 3 00MHz, CDC13 ) : 7.40-7.20 ( m，5H )，7.10 ( m，1H ),6.95 (m, 1H) , 6.85 (m, 1H) , 3.70 (m, 2H) , 3.50 (m，1H)，3.25 (m, 1H) , 3.05 (m，2H)，2.65 (m，1H )，2.45 ( m，1H )，1 _50 ( br s，2H )。製備204: 1-苄基-4- (2,5-二氟苯基）-吡咯啶-3_基·胺甲酸三級丁酯 -120- 201249828

將三乙胺（244 ml, 1.75莫耳）加入至1-苄基-4-( 2,5-二氟苯基）-吡咯啶-3-基胺（製備203, 252g，0.87莫耳）之 THF ( 3.8L )溶液中並令雲狀淡褐色溶液冷卻至〇°C。加入一份二碳酸二（三級丁酯）（229g，1.05莫耳）並令懸浮液經1 8小時回溫至室溫。藉由蒸發除去THF並將灰白色獎泥置入EtOAc(2.5L)中。令溶液經水（3xlL )和鹽水（1L )沖洗、乾燥（MgS04 )及蒸發以生成淡黃色油。加入庚烷（0.5L )並經蒸發以生成灰白色固體，其係經庚烷碾製。令產物經過濾且該固體經庚烷沖洗並隨後於4(TC下經乾燥1 8小時以生成標的化合物。1H NMR δΗ ( 3 00MHz, CDC13 ) : 7.40-7.20 ( m, 5H) , 7.05 ( m, 1H), 6.95 (m, 1H) , 6.85 (m, 1H) , 4.95 (m, 1H) , 4.20 (m, 1H) , 3.60 (s, 2H) , 3.30 (m, 1H) , 3.10 (m, 1H), 2.95 (m, 1H) , 2.65 (m, 1H) , 2.45 (m, 1H) , 1.40 (s, 9H )。製備205: 〔 ( 3R,4S ) -1-苄基- 4-(2,5-二氟苯基）-吡咯啶-3-基〕-胺甲酸三級丁酯 201249828

rh 經手性 HPLC ( IH:IPA:DEA 96:4:0.1，15ml/分鐘， 270nm, RT = 10.9分鐘）分離1-节基-4-(2,5 -二氟苯基 )-吡咯啶-3-基-胺甲酸三級丁酯（製備2〇4 )生成標的化合物。〇製備206: 〔 ( 3R,4S ) -4- ( 2,5-二氟苯基）-吡咯啶-3-基〕-胺甲酸三級丁酯

將10% Pd/C(20g)之甲苯漿糊加入至7.8L壓熱器內 Q 〔（311,48)-1-苄基-4-(2,5-二氟苯基）-吡咯啶-3-基〕-胺甲酸三級丁酯（製備205，212g, 0.55莫耳）之IMS (6L )溶液中。密封該壓熱器，載入H2(50巴）並加熱至 60°C達6小時且隨後置於室溫下達72小時。藉由通過寅氏鹽過濾以除去Pd/C ’令濾墊經IMS沖洗並令濾液蒸發至乾燥狀態。重複該反應（ 200g, 0.52莫耳）並結合兩批產物以生成灰白色固體（ 288g)。令該固體經庚烷碾製、過濾、庚烷沖洗及於40 °C下經乾燥1 8小時以生成標的化 --122- 201249828 合物。NMR δΗ ( 3 00MHz，CDC13) : 7.00 ( m，2H), 6.85 (m, 1H) , 4.75 (br s, 1H) , 4.15 (m, 1H) , 3.45 ( m, 2H) , 3.25 (m, 1H) , 2.90(m, 2H) , 1.90(s, 1H), 1.35 ( s, 9H )。製備207: 2-硝基-1-( 2,4,5-三氟苯基）-乙醇

將一份硝基甲烷（ 274ml, 5_ 10莫耳）加入至10L套管槽內2,4,5-三氟苯甲醛（68(^,4.25莫耳）之1^011( 7.2L)溶液中。令溶液冷卻至〇°C (套管-l〇°C )並經30分鐘加入NaOH( 204g, 5.10莫耳）之水（ 680ml)溶液。觀察到5°C放熱。令該溶液經攪拌30分鐘（套管〇°C )並隨後生成白色沉澱物。將該白色沉澱物之一半轉移至第二槽並再攪拌該兩個漿泥3 0分鐘而呈極爲濃稠。對每個槽各別加入冰水（2L )和飽和NH4C1水溶液（2.5L )以生成溶液。令該等溶液經DCM萃取（5x1.5L)並結合該兩批之有機相且經蒸發，隨後溶解於DCM ( 1L )並經乾燥（ MgS04 )且蒸發至乾燥狀態以生成標的化合物。1H NMR δΗ ( 3 0 0MHz, CDC13 ) : 7.45 ( m，1H ) ，6.95 ( m, 1H )， 5.70 (m, 1H) , 4.55 (m, 2H) , 3.10 (d, 1H)。 -123- 201249828 製備208: 1,2,4-三氟- 5-( (E) -2-硝基-乙烯基）-苯

於〇〇C和氬氣下將乙酐（ 849ml, 8.99莫耳）加入至2- 硝基-1-(2,4,5-三氟苯基）-乙醇（製備207，935§，4·22 莫耳）。加入一份DMAP(36g，0.30莫耳）且該溶液呈暗黑色。溫度於2 0分鐘內達到5 〇 °C並隨後冷卻至〇 °C。該溶液經1 8小時回溫至室溫。小心地將反應混合物倒入至飽和NaHC03水溶液（6L)中並經攪拌以生成黃色固體。室溫下攪拌該漿泥 3 0分鐘並隨後經過濾且先後經飽和 NaHC03 7jc溶液（3L )和水（3L )沖洗。令固體溶解於 DCM ( 2L )中並經飽和N aH C Ο 3水溶液（2 X 1 . 5 L )沖洗且隨後令有機相經乾燥（MgSCU)和蒸發以生成橙色/褐色油 (75 9g )，其係經固化以生成橙色固體。乾燥閃爍層析純化（經 DCM流洗）生成標的化合物。1H NMR δΗ ( 3 00MHz, CDC13 ) : 7.95 ( d, 1 Η ) , 7.65 ( d，1Η ) , 7.35 ( m，1 Η )，7.05 ( m, 1 Η )。製備209: 1-苄基-3-硝基-4-(2,4,5-三氟苯基）-吡咯陡 -124- 201249828

令1,2,4 -三氣- 5-( (E) _2-硝基-乙嫌基）_本（衣備 Ο

208, 375g，1.85莫耳）溶解於分析級DCM(3.75L)中並經乾燥（MgS04)。令溶液經過濾並分成5批（75g，〇·37 莫耳）。於氬氣下對每批加入Ν-(甲氧基甲基）-Ν-(三甲基矽烷基甲基）苄胺（U4ml，0.44莫耳）並隨後令該等橙色溶液冷卻至-1 0°C。對每批加入一份 TFA ( 3ml, 40.6 毫莫耳）並經5分鐘後溫度迅速上升至30 °C且隨後再冷卻至-10°C。令所生成之淡黃色/橙色溶液於-l〇°C下經攪拌1 小時並隨後小心地經飽和N a H C Ο3水溶液（1 L )驟冷。分離相層並令DCM層先後經水（1 L )和鹽水（1L )沖洗且經乾燥（M g S ◦ 4 )和蒸發。結合粗批產物並經乾燥閃燥帛析（經DCM流洗）純化以生成標的化合物。1η NMR δΗ ( 300MHz, CDC13 ) : 7.40-7.20 (m，6H)，6.90 (m，1H) 4.95 (m, 1H) , 4.20 (m, 1H) , 3.70 (m, 2H) , 3.35 (m 1H) , 3.20 (m, 2H) , 2.70 (m, 1H)。製備210 ··卜苄基-4- ( 2,4,5-三氟苯基）-吡咯啶_3_基胺 -125- 201249828

令1-苄基-3-硝基-4- (2,4,5 -三氟苯基）·吡咯啶（製備209, 62 lg，923莫耳）分兩批進行’每批皆溶解於iMS (5L )中並載入7.8L壓熱器。加入未經沖洗之RaNi ( 2〇g )並對該壓熱器載入H2 ( 50巴）且於室溫下經攪拌 1 8小時（1 0 °C放熱）。令該等混合物經通過寅氏鹽過濾並結合該兩批且經蒸發至乾燥狀態。令所生成之褐色油溶解於D C Μ ( 1 · 5 L )中並經1 Μ H C 1水溶液（2.5 L )萃取且經 DCM ( 3 X 1L )沖洗以自水層移除有色層。令該水層經2Μ Na〇H水溶液（3L )鹼化至pH 14並經DCM萃取（5xlL )且經結合、乾燥（Mg S04 )及蒸發以生成標的化合物。 'H NMR δΗ ( 3 00MHz, CDC13 ) : 7.40-7.20 ( m, 6H ), 6.85 (m, 1H) , 3.70 (m, 2H) , 3.45 (m, 1H) , 3.20 (m, 1H) , 3.10 ( m, 2H) , 2.65 ( m, 1H) , 2.45 ( m, 1H), 2.20 ( br s5 2H )。製備211: 1-苄基-4-(2,4,5-三氟苯基）-吡咯啶-3-基-胺甲酸三級丁酯 -126- 201249828

將三乙胺（2l〇ml，1.51莫耳）加入至1_苄基_4-( 2,4,5-三氟苯基）-吡咯啶-3_基胺（製備21〇，231g，〇75 莫耳）之THF(1.8L)溶液中並令淡褐色雲狀溶液冷卻至 ζ) 0°C °加入—份二碳酸二（三級丁酯）（198g，0_91莫耳）並令懸浮液經1 8小時回溫至室溫。令該懸浮液經濃縮並令灰白色漿泥溶解於EtOAc(2.5L)中。令溶液先後經水 (3ML )和鹽水（1L )沖洗並隨後經乾燥（MgS〇4 )和蒸發以生成淡黃色油。加入庚烷（0 · 5 L )並經蒸發以生成灰白色固體。令該固體與第二批固體（得自起始物21 8g( 0.7 1莫耳））結合並經庚烷碾製、過濾、庚烷沖洗及4 0 °C 下乾燥1 8小時以生成標的化合物。1H NMR δΗ ( 300MHz， ◎ CDC13 ) : 7.40-7.20 (m，6H)，6.85 (m，1H ) , 4.85 ( m, 1 H )，4 · 2 0 ( m，1 H )，3.6 0 ( s，2 H )，3.3 0 ( m，1 H )， 3.00 (m，2H)，2.60 (m, 1H)，2.45 (m, 1H)，1.40 (s, 9H )。製備212 : 4- ( 2,4,5-三氟苯基）-吡咯啶-3·基-胺甲酸三級丁酯 -127- 201249828 方 (+/-) 將1-苄基-4- ( 2,4,5-三氟苯基）-吡咯啶-3-基-胺甲酸三級丁酯（製備211，612g，1.51莫耳）分成兩批，每批皆懸浮於EtOAc(0.5L)和IMS (4L)中並載入7.8L壓熱器。對每批皆加入10% Pd/C (2 0g)之甲苯漿糊。密封該壓熱器並載入H2 ( 5 0巴）且隨後經加熱至5 5 °C達6小時、

2 0 °C達18小時及最終55t達6小時。令該等反應混合物經通過寅氏鹽過濾並令濾墊經IMS沖洗且隨後蒸發至乾燥狀態。令所生成之灰白色固體經庚烷碾製、過濾、庚烷沖洗及4 0 °C下乾燥1 8小時且隨後結合該兩批產物以生成標的化合物。1H NMR δΗ ( 300MHz，CDC13 ) ： 7.10 ( m, 1H ),6.90 (m, 1H) , 4.70 (br s, 1H) , 4.15 (m, 1H), 3.45 ( m, 2H) , 3.20 ( m, 1H) , 2.85 ( m, 2H ) , 1.75 ( br s, 1H) , 1.40 ( s, 9H)。製備2 1 2 : 〔（ 3 R, 4 S ) - 4 - ( 2，4,5 -三氟苯基）-吡咯啶-3 - 基〕-胺甲酸三級丁酯

-128- 201249828 令4- (2,4,5-三氟苯基）吡咯啶-3-基〕胺甲酸三級丁酯（製備212, 3〇.〇g，95毫莫耳）懸浮於EtOH(lOOml) 中並經加熱至70°C。對該懸浮液加入（+ ) - ( S ) -2- ( 6-甲氧基萘-2-基）丙酸（（S) -(+)-萘普生（naproxen)

;10.9g, 47毫莫耳）之EtOH( 100ml)溫熱溶液並令該混合物經加熱至回流狀態。除去加熱並於攪拌下經1 6小時令該混合物緩慢冷卻至室溫。令所生成之沉澱物經過濾並經EtOH沖洗且令固體產物分佈於DCM ( 2400ml )和1 Μ NaOH(600ml)中。分離有機相，經1Μ NaOH和鹽水沖洗並隨後經乾燥（MgS04 )及真空下除去溶劑。令第二份〔（反式）-4-(2,4,5-三氟苯基）吡咯啶-3-基〕胺甲酸三級丁酯（製備212，29.5g，93毫莫耳）之 EtOH ( 100ml )懸浮液經加熱至70 °C。使用上述之方法經 (S) - (+ )-萘普生（10.6g, 46 毫莫耳）之 EtOH ( 100ml )溫熱溶液處理以生成第二批富含靜像異構物之產物。結合該兩批產物並懸浮於EtOH ( 200ml)中且隨後經 (S) - (+ )-萘普生（16g，69 毫莫耳）之 EtOH(150ml) 熱溶液處理。使用上述之方法，令該混合物經加熱至回流狀態並重複操作以生成標的化合物。1H NMR δΗ ( 400MHz, CD3OD ) ： 7.3 8-7.25 ( m, 1H) , 7.14-7.01 ( m, 1H)，4.20-4.09 (m，l H)，3.30-3.21 (m，3H)，2.90-2.81 (m, 1H)，2.77-2.68 ( m, 1H)，1.34 ( br. s.，9H)。 -129- 201249828 製備 213: {1-〔5-(1，1-二氟乙基）-〔1，2,4〕噚二唑-3- 基〕-哌啶-4-基}-甲基-胺甲酸三級丁酯

將50%羥基胺水溶液（0.26ml, 4.2毫莫耳）加入至（ 1-氰基-哌啶-4-基）-甲基-胺甲酸三級丁酯（製備21, I.OOg，4.18毫莫耳）之EtOH(lOml)溶液中並令混合物於7 0 °C下經加熱1小時。令反應物冷卻至室溫並經減壓下濃縮。令所生成之固體溶解於DMF (6.47ml，83.6毫莫耳 )和 HOBt( 0.0640g，0.418 毫莫耳）中並加入 EDCI( 〇.961g，5.01 毫莫耳）和 2,2-二氟丙酸（〇.552g，5.01 毫莫耳）。令反應混合物於室溫下經攪拌60小時並隨後經 EtOAc ( 150ml )稀釋且先後經飽和碳酸氫鈉溶液（ 2x100ml) 、1M檸檬酸溶液（100ml)及鹽水（l〇〇ml)沖洗。令有機相經減壓下濃縮並令殘餘物溶解於甲苯（5ml )中且隨後於回流狀態經加熱1 3小時。令反應物冷卻至室溫並經減壓下濃縮。管柱層析純化（7:3 EtOAc :IH )生成標的化合物：RT = 1.33分鐘；m/z(ES+) = 347.4〔 M + H〕+ ( LCMS 方法 2 )。製備 214 : { 1-〔 5- ( 1，1-二氟乙基）-〔！，2,4〕噚二唑- 3- 基〕-哌啶-4-基}-甲基-胺 -130- 201249828

令{ 1-〔 5- ( 1，1-二氟乙基）-〔1，2,4〕噚二唑-3_ 基〕-哌啶-4-基}-甲基-胺甲.酸三級丁酯（製備213，l.lg， 3.2毫莫耳）溶解於DCM ( l〇ml，200毫莫耳）並加入 TFA ( 2ml，20毫莫耳）。令反應物於室溫下經攪拌1小時並隨後直接載入SCX筒。先後經MeOH和7N氨之MeOH ζ) 溶液流洗並經真空濃縮’生成標的化合物：RT = 〇 · 5 2分鐘，m/z ( ES+) = 247.3〔 M + H〕（ LCMS 方法 2)。製備 215: 〔（3R，4S)-l-〔5-( {1-〔5-(1，1_二氟乙基

)-〔1，2,4〕U弯一哗-3-基〕-峨陡-4-基}-甲基-胺甲醯基 )-啼症-2-基〕-4- ( 2,5 - 一·氣苯基）-B比略陡-3-基〕-胺甲酸三級丁酯

使用類似於製備105所描述之方法，自2-〔（3R，4S )-3-三級丁氧羰基胺基-4· ( 2,5-二氟苯基）-吡咯啶基〕-嘧啶-5-羧酸（製備90，43 0mg，1 ·0毫莫耳）和{丨·〔 5_ (1,1-二氟乙基）-〔1，2,4〕嗜二哩-3-基〕-脈U定-4-基} _ -131 - 201249828 甲基-胺（製備214，25 0mg，1.015毫莫耳）合成標的化合物：RT= 1.31 分鐘；m/z(ES+) = 649.6〔M + H〕+。製備216:環丙基-{1-〔 5-(1-甲氧基-1-甲基-乙基）-〔 1，2,4〕卩萼二唑-3-基〕-哌啶-4-基}-胺甲酸三級丁酯

使用類似於製備2 1 3所描述之方法，自（1 -氰基-哌啶-4-基）-環丙基-胺甲酸三級丁酯（製備26, 621 mg，2.34 毫莫耳）和2-甲氧基-2-甲基-丙酸（351ml，2.82毫莫耳）合成標的化合物：RT = 1.34分鐘；m/z ( ES + ) = 38 1 .5〔 M + H〕+。製備217:環丙基-{1-〔 5-(1-甲氧基-1·甲基-乙基）-〔 1,2，4〕噚二唑· 3 -基〕·哌啶-4 -基}-胺

使用類似於製備2 1 4所描述之方法，自環丙基-{ 1 -〔 5-(1-甲氧基-1-甲基-乙基）-〔1,2,4〕噚二唑-3-基〕-哌啶-4-基}-胺甲酸三級丁酯（製備216，590mg, 1.55毫莫 -132- 201249828 耳）合成標的化合物：RT = 0.51分鐘；m/z 28 1.4〔 M + H〕+。製備 218: 〔（311，48)-1-〔5-(環丙基-{1-〔氧基-1-甲基-乙基）-〔1，2,4〕卩萼二唑-3-基〕-P }-胺甲醯基）-嘧啶-2-基〕-4-(2,5-二氟苯基） 3-基〕-胺甲酸三級丁酯 (ES+)= 5- ( 1 -甲 €啶-4-基 -D比略陡-

使用類似於製備105所描述之方法，自2-〔 )-3-二級丁氧簾基胺基- 4-(2,5 - 一氣苯基）-耻時〕-嘧啶-5-羧酸（製備90，27 7mg，0.66毫莫耳： (J 基-{1-〔5-(1-甲氧基-1-甲基-乙基）-〔1，2,4〕 3-基〕-哌啶-4-基}-胺（製備 217, 185mg, 0.66 \ 合成標的化合物：RT = 1.33分鐘；m/Z ( ES+)= M + H〕+。製備 2 19 : 〔（ 3R，4S ) -1- { 5-〔（卜胺甲醯基-I® )-環丙基-胺甲醯基〕-嘧啶-2-基} -4-(2,5-二氟吡咯啶-3-基〕-胺甲酸三級丁酯 (3R，4S 啶-1 -基和環丙噚二唑-E莫耳） 683.7 [ 啶-4 -基苯基）- -133- 201249828

將TFA (4ml，50毫莫耳）加入至於〇°C下（1-氰基-哌啶-4-基）-環丙基-胺甲酸三級丁酯（製備26，1.09g， 4.12毫莫耳）之DCM ( 20ml )攪拌溶液中。令溶液回溫至室溫並經攪拌4小時。令反應混合物通過SCX筒並令自由鹼經3.5M氨之MeOH溶液流洗。令該混合物經真空濃縮並令殘餘物溶解於DCM(60ml)。加入2-〔（3R,4S )-3-三級丁氧羰基胺基-4-(2,5-二氟苯基）-吡咯啶-1-基〕-嘧啶-5-羧酸（製備90，1.73 g，4.12毫莫耳）、三乙胺 (2.29ml，16.5 毫莫耳）及 PPA( 50% w/w EtOAc 溶液， 4.90ml，8.23毫莫耳）並令反應物於室溫下經攪拌18小時。令混合物經MeOH驟冷並經減壓下濃縮。令殘餘物溶解於MeOH並直接載入SCX筒且先後經MeOH和7N氨之 MeOH溶液流洗及真空濃縮。令殘餘物經管柱層析（7:3 EtOAc :IH )純化以生成標的化合物：RT = 0.99分鐘，m/z (ES+) = 586.6〔 M + H〕+ (LCMS 方法 2)。製備 220: 〔（3R，4S)-l-{5-〔（1_ 氰基-哌啶-4-基）- 環丙基-胺甲醯基〕-嘧啶-2-基丨_4·( 2,5-二氟苯基）-吡咯啶-3-基〕-胺甲酸三級丁酯 -134- 201249828

於氬氣下令〔（3R，4S)-l-{5-〔（1-胺甲醯基-哌

陡-4-基）-環丙基-胺甲醋基〕-嚼U定-2-基} -4-(2,5 - 一氣苯基）-吡咯啶-3-基〕-胺甲酸三級丁酯（製備 219, 0.700g，1.20毫莫耳）與 MeCN( 2 0ml )混合。經由注射器先後加入甲磺醯氯（〇.139ml，1.79毫莫耳）和吡啶（ 0.2 42ml，2.99毫莫耳）。令所生成之懸浮液經攪拌5分鐘並隨後經加熱至50°C達1 8小時。減壓下除去溶劑並將水 (5 0 ml)加入至所生成之殘餘物。令混合物經EtO Ac萃取 (3 X 1 5 0ml )並結合有機相且經乾燥（硫酸鎂）和減壓下濃縮以生成標的化合物：RT = 1.15分鐘，m/z ( ES + )= 568.8〔 M + H〕+ ( LCMS 方法 2)。

製備 221: 〔（3R，4S)-l-(5-{環丙基-〔1-(N-羥基脒基）-哌啶-4-基〕-胺甲醯基}-嘧啶-2-基）-4- ( 2,5-二氟苯基）-吡咯啶-3-基〕-胺甲酸三級丁酯

-135- 201249828 令〔（3R，4S ) -1- { 5-〔（ 1-氰基-哌啶-4-基）-環丙基-胺甲醯基〕-嘧啶-2-基} -4-(2,5-二氟苯基）·吡咯啶-3-基〕-胺甲酸三級丁酯（製備220，500mg, 0.881毫莫耳 )溶解於EtOH ( 10ml )並經由注射器加入50%羥基胺水溶液（0.11ml，1.8毫莫耳）。令反應混合物於室溫下經隔夜攪拌。令該混合物經減壓下濃縮並進一步與甲苯共沸以生成標的化合物：RT = 〇·84分鐘，m/z (ES+) = 601.6〔 M + H〕+。製備 222: 〔（311，48)-1-〔5-(環丙基-{1-〔5-(1，1-二氟乙基）-〔1，2,4〕卩弯二唑_3_基〕-哌啶_4-基}-胺甲醯基 )-嘧啶-2-基〕-4-(2,5-二氟苯基）-吡咯啶-3-基〕-胺甲酸三級丁酯

令〔（3R，4S)-i_(5-{環丙基-〔i-CN-羥基脒基 )-哌啶-4-基〕-胺甲醯基丨-嘧啶-2_基）_4-(2,5 -二氟苯基）-啦卩各陡-3-基〕·胺甲酸三級丁酯（製備221，230mg， 0.383毫莫耳）、2,2-二氟丙酸（50.6mg, 0.459毫莫耳）、EDCI ( 88.1mg，〇_45 9 毫莫耳）及三乙胺（0.117ml, 0.842毫莫耳）混合於DCM( 20ml)中並加入HOBt( -136- 201249828 0.8mg，0.005毫莫耳）。令反應物於室溫下經攪拌18小時並隨後經MeOH驟冷 '減壓下濃縮及與甲苯共沸。令殘餘物經製備性HPLC純化以生成標的化合物：RT = 4.32分鐘，m/z(ES+) = 675.9〔M + H〕+ (LCMS 方法 1)。製備 223: 〔（311，43)-1-〔5-(環丙基-{1_〔（11)_5_ (四氫呋喃-3 -基）-〔1，2，4〕噚二唑-3 -基〕-哌啶_ 4 _基} _ 胺甲醯基）-嘧啶-2-基〕-4- ( 2,5-二氟苯基）-吡略卩定_3_ 基〕-胺甲酸三級丁酯

使用類似於製備222所描述之方法，自〔（3R，4S 〇 1 _ ( 5 -丨環丙基-〔1 - ( N -羥基脒基）-哌啶-4 -基〕-胺甲酿基}-嘧啶-2-基）-4- ( 2,5-二氟苯基）·吡咯啶-3_基〕_胺甲酸三級丁酯（製備221)和（R)-四氫呋喃-3_殘酸合成標的化合物’· RT = 1.22 分鐘，m/z(ES+) = 681.6〔M + H 〕+ ( LCMS 方法 2)。製備224: (R)_四氫呋喃_3_羧酸醯胺

-137- 201249828 於和情性氣體下將草醯氯（444μ1, 5.17毫莫耳）加入至（R)-四氫呋喃-3-羧酸（ 500mg，4.31毫莫耳）之 DCM(5ml)溶液中並隨後加入DMF(50pl, 0.65毫莫耳 )。令反應混合物經攪拌1小時並隨後回溫至室溫且再經攪拌2小時。經冷卻至〇°C下後，加入NH3之MeOH溶液 (7N，50ml)並令混合物經隔夜攪拌。真空下除去溶劑並與DCM共沸至乾燥狀態以生成標的化合物。NMR δΗ ( 300MHz，CDCls ) : 5.80-5.30 ( bs, 2H) , 3.90 ( m, 4H), 2.90 ( m, 1H ) , 2.20 ( m, 2H )。製備225 : ( S )-四氫呋喃-3-腈

將吡啶（2.31ml，28.61毫莫耳）加入至（R)-四氫呋喃-3-羧酸醯胺（製備224，4351!^,3.78毫莫耳）之1'1^( l〇ml )溶液中並令反應物冷卻至〇°C。加入三氟乙酐（ 2.70ml，28.61毫莫耳）並令混合物經攪拌1小時。令該混合物分佈於飽和碳酸氫鈉水溶液和DCM中並令水層再經 DCM萃取。令結合之有機相經鹽水沖洗、硫酸鎂乾燥及真空濃縮。令殘餘物經管柱層析（EtOAc )純化以生成標的化合物。1H NMR δΗ ( 300MHz，CDC13 ) ： 4.05 ( t, 1H ), 3.90 (m，3H)，3.05 (m, 1H)，2.3 (m, 2H)。 -138- 201249828 製備2M: (S)-N-羥基-四氫呋喃_3-羧脒

將羥基胺（50%水溶液，229μ1，3.46毫莫耳）加入至 (S)-四氫呋喃-3-腈（製備225, 280mg，2.89毫莫耳）之 () IMS ( 2ml )溶液中並令反應物經加熱至70°C達18小時。於冷卻時，真空下除去溶劑並與甲苯共沸。令殘餘物先後經甲苯和DCM碾製。管柱層析純化（DCM:MeOH, 90:10 )生成標的化合物。1H NMR δΗ ( 300MHz, CDC13 ) ： 4.70 (bs, 2H) , 4.05 (m, 2H) , 3.70 (m, 2H) , 2.9 (m, 1H) ,2.25 ( m, 1 H ) , 2.00 ( m, 1 H )。

製備227:環丙基-{l-〔（S)-3-(四氫呋喃-3-基1，2,4〕噚二唑-5-基〕-哌啶_4-基}-胺〔使用類似於製備35所描述之方法’自（1-氰基-哌啶_ 4-基）-環丙基-胺甲酸三級丁酯（製備26)和（S) 基-四氫呋喃-3-羧脒（製備226 )合成標的化合物：rt = 0.46 分鐘；m/z(ES+) = 279.37〔M + H〕+CLCMS 方法 -139- 201249828 製備 228: 〔（311,43)-1-〔5-(環丙基-{1-〔（3)-3- (四氫呋喃-3-基）-〔1,2,4〕噚二唑-5-基〕-哌啶-4-基}-胺甲醯基）-嘧啶-2 -基〕-4 - ( 2,5 -二氟苯基）-吡咯啶-3 -基〕-胺甲酸三級丁酯

使用類似於製備105所描述之方法，自2-〔（ 3R，4S )-3-二級丁氧^基胺基-4- ( 2,5 - 一·氣苯基）-啦卩各陡-1-基〕-嘧啶-5-羧酸（製備90)和環丙基-{1-〔（S) -3-(四氫呋喃-3-基）-〔1,2,4〕鸣二唑-5-基〕-哌啶-4-基}-胺（製備227 )合成標的化合物：RT = 1 · I 7分鐘；m/z ( ES+ ) =6 8 1.5 6 ( M + H ] +。製備229: 2-氯-嘧啶-5-磺酸{ 1-〔 3- (1,1-二氟乙基）-〔 1，2,4〕噚二唑-5-基〕-哌啶-4-基}-甲基-醯胺

-140- 201249828 令{ 1-〔 3- ( 1,1-二氟乙基）-〔1,2,4〕噚二唑-5-基〕-哌啶_4-基}-甲基-胺（製備44, 0.150g，0.609毫莫耳 )與三乙胺（〇.l〇2ml，0.73 0毫莫耳）和 DCM( 4ml)混合並加入2-氯嘧啶-5-磺醯氯（0.130g，0.609毫莫耳）。令反應物於室溫下經攪拌 1 〇分鐘。加入水（20ml )和 DCM ( 5 0ml )並分離有機層且經1M H C1溶液（5 0 m 1 )沖洗及隨後經減壓下濃縮。令殘餘物經管柱層析（1 : 1

EtOAc:IH )純化以生成標的化合物：RT = 1 · 17分鐘，m/z (ES+ ) = 423.4〔 M + H〕+。製備 230: 〔（3R，4S)-l-〔5-( {1-〔3-(1，1-二氟乙基 )-〔1,2,4〕噚二唑-5-基〕-哌啶-4-基}-甲基-胺磺醯基 )-嘧啶-2-基〕-4- ( 2,5-二氟苯基）-吡咯啶-3-基〕-胺甲酸三級丁酯

令2 -氣-嗯卩定-5-礦酸{ 1-〔 3- ( 1,1- _氣乙基）-〔 1，2，4〕噚二唑-5 -基〕-哌啶-4 -基}-甲基-醯胺（製備229, 103mg, 0.244毫莫耳）與三乙胺（ 0.0407ml，0.292毫莫耳 )和 THF ( 5ml )混合並加入〔（3R,4S ) -4- ( 2,5-二氟苯 -141 - 201249828 基）-吡咯啶-3-基〕-胺甲酸三級丁酯（製備206，72.7mg， 0.244毫莫耳）。令反應物於50 °C下經攪拌2小時。令該反應物冷卻至室溫並於減壓下除去THF。令殘餘物溶解於 DCM( 50ml)並令有機層經1M HC1溶液（2xl〇〇ml)和飽和碳酸氫鈉溶液（1 〇〇 m 1 )沖洗。令有機相經乾燥（硫酸鎂）並隨後經減壓下濃縮。管柱層析純化（3 . 5 : 6.5 EtOAc:IH)生成標的化合物：RT= 1.38分鐘，m/z(ES+) =685.6〔 M + H〕+。製備231:(卜環丙烷磺醯基-哌啶-4-基）-環丙基-胺

令環丙基-哌啶-4-基-胺甲酸三級丁酯（製備19, 0_200g，0.832毫莫耳）溶解於DCM ( 10.0ml，156毫莫耳 )並先後加入DIPE A ( 0.362ml，2.08毫莫耳）和環丙基磺醯氯（0.102ml, 0.998毫莫耳）。令反應混合物於室溫下經攪拌1 8小時。令該混合物經DCM稀釋並先後經水和鹽水沖洗、通過疏水性玻璃料過濾及真空濃縮。令殘餘物通過SCX筒並經MeOH流洗且隨後經真空濃縮。令殘餘物溶解於DCM ( 10ml)並冷卻至〇°C且隨後逐滴加入TFA ( 1.0ml，13毫莫耳）。令反應混合物於室溫下經攪拌1小時。令該混合物通過SCX筒並經10 %氨之MeOH溶液流洗 -142- 201249828 旦經真空濃縮。管柱層析純化（8 : 9 2 M e Ο Η : D C Μ )生成標的化合物。1H NMR δΗ ( 301MHz，CDC13 ) : 3.44-3.3 7 ( 2H) , 2.67-2.56 ( m, 2H) , 2.3 8 -2.27 ( m, 1H) , 1.99-^89(01，1H)，1.84-1.78 (m，1H)，1.73-1.64 ( m，2H)， ^29-110(111, 4H) , 0.89-0.81 (m, 2H) , 0.68-0.61 (m, 2ii ) , 0.19-0.12 ( m, 2H ) , 0.09-0.00 ( m, 2H )。製備232 : 〔 ( 3R,4S ) -1- { 5-〔（ 1-環丙烷磺醯基-哌啶-

4_棊）-環丙基-胺甲醯基〕-嘧啶-2-基} -4-(2,5-二氟苯赛）-吡咯啶-3-基〕-胺甲酸三級丁酯

使用類似於製備105所描述之方法，自2-〔（3 R，4S

)-3-二級丁氧羯基胺基-4- ( 2,5 -二氟苯基）-卩比略陡-1_基 3 -嘧啶-5-羧酸（製備90 )和（1-環丙烷磺醯基-哌啶_4_ 襄）-環丙基-胺（製備231 )合成標的化合物：RT = ι,υ 分鎭；111化（£8+)=647.61〔1^ + 1〇+(1^厘3方法2)。製備23 3 :環丙基-〔1- ( 2H-四唑-5-基）-哌啶-4·基〕.胺甲酸三級丁酯 -143- 201249828 令（1-氰基-哌啶-4-基）-環丙基-胺甲酸三級丁酯（製備26, 〇.514g, 1.94毫莫耳）溶解於DMF ( 1.0ml)並先後加入氯化銨（〇.2〇7g, 3.87毫莫耳）和疊氮化鈉（ 0.252g, 3.87毫莫耳）。令反應混合物於l〇〇°C下經加熱 1 8小時並隨後先後加入水（1 5W )和鹽水。令水層經 EtO Ac萃取（3 X )並令結合之有機萃取液經通過疏水性玻璃料過濾且經真空濃縮。令殘餘物經管柱層析（6:94 MeOH:DCM)純化以生成標的化合物：RT = 0.9分鐘； m/z ( ES+) = 3 09.40〔 M + H〕+ ( LCMS 方法 2 )。製備234:環丙基-〔1-(2 -乙基- 2H -四唑-5-基）-哌啶- 4- 基〕-胺甲酸三級丁酯

令環丙基-〔1-(2H-四唑-5-基）-哌啶-4-基〕-胺甲酸三級丁酯（製備23 3，〇.166g，0.53 8毫莫耳）溶解於丙酮 (16ml)並加入碳酸鉀（〇.22g, 1.6毫莫耳）且隨後逐滴加入碘乙烷（〇.〇56ml，0.70毫莫耳）。令反應混合物於 4 5°C下經加熱5小時並隨後經真空濃縮。令殘餘物分佈於 -144- 201249828

EtOAc ( 5 0ml)和水（25ml)中。分離洗、通過疏水性玻璃料過濾及真空濃縮 3··7 EtOAc:IH)生成標的化合物：RT = m/z ( ES+ ) =〔 M + H〕+ ( LCMS 方法 2) 製備235:環丙基-〔1-(2-乙基_2H-四基〕-胺有機相並經鹽水沖。管柱層析純化（ 1.22 分鐘；3 3 7.44 〇唑-5-基）-哌啶-4-

令環丙基-〔1- ( 2_乙基_2H -四哗_ 〕-胺甲酸三級丁酯（製備234, 0.1 3 5 g, 解於DCM(8.0ml)並冷卻至0°C。逐滴 13毫莫耳）。一旦加入完成，令反應物 Q 小時。令反應混合物通過sex筒並經液流洗以得到標的化合物：RT = 0.49 f 237.35〔M + H〕+(LCMS 方法 2)。製備 23 6 : 〔（ 3R，4S ) -1- ( 5- {環丙 2H-四唑-5-基）-哌啶-4-基〕-胺甲醯基 (2,5-二氟苯基）-吡咯啶-3-基〕-胺甲匪 -5-基）-峨B定-4-基 0.401毫莫耳）溶 :加入 TFA( 1.0ml，於室溫下經攪拌2 10%氨之MeOH溶卜鐘；m/z ( ES+ )= 基-〔1 - ( 2-乙基-}-嘧啶-2-基）-4- I三級丁酯 -145- 201249828

使用類似於製備105所描述之方法，自2-〔 )-3-三級丁氧羰基胺基-4- (2,5-二氟苯基）-吡略〕-嘧啶-5-羧酸（製備90)和環丙基-〔1-(2-乙3 唑-5-基）-哌啶-4-基〕-胺（製備23 5 )合成標的4 RT = 1.24 分鐘；m/z ( ES+) = 63 9.64〔 M + H〕+ 方法2 )。製備237:環丙基-{ 1-〔’3-(四氫哌喃-4-基）-〔噚二唑-5-基〕-哌啶-4-基}-胺 N-0 使用類似於製備3 5所描述之方法，自（1 -氰3 4-基）-環丙基-胺甲酸三級丁酯（製備26)和N-氫哌喃-4-羧脒合成標的化合物：RT = 0.50分鐘 ES+) - 293.4 1 ( M + H ] + ( LCMS 方法 2)。製備 238: 〔（311，48)-1-〔5-(環丙基-{1-〔3 哌喃-4-基）-〔1，2,4〕噚二唑-5-基〕-哌啶-4-基} 基）-嘧啶-2-基〕-4- ( 2,5-二氟苯基）-吡咯啶- 3- (3R,4S 啶-1-基 ;-2H-四合物： (LCMS 1,2,4 ] S -脈卩疋-羥基-四 :m/z ( -(四氫 -胺甲醯基〕-胺 -146- 201249828 甲酸三級丁酯

使用類似於製備1〇5所描述之方法，自2-〔（3R，4S

)-3-三級丁氧羰基胺基-4- (2,5-二氟苯基）-吡咯啶-1-基〕-嘧啶-5-羧酸（製備90)和環丙基-{1-〔 3-(四氫哌喃-4-基）-〔1，2,4〕af二唑_5_基〕-哌啶-4-基}-胺（製備 237)合成標的化合物：RT = 1_19分鐘；m/z ( ES + )= 695.65〔 M + H〕+ ( LCMS 方法 2)。製備239: 4-氟-苯甲酸1-殘基-環丙酯

F 0

0 OH 將4-氟-苯甲醯氯（ 0.608ml，5.14毫莫耳）加入至於〇°C下1-羥基-1-環丙烷羧酸（ 0.500g, 4.90毫莫耳）之吡啶（1.2 5ml )和氯仿（lml )溶液中並令所生成之反應混合物於70°C下經加熱40分鐘。於冷卻時，將該反應混合物倒入至水（20ml )中並經氯仿萃取（3 X 15ml )。令結合之有機萃取液經2M HC1溶液（20ml)沖洗並隨後經萃取 -147- 201249828 至飽和NaHC03水溶液（2x20ml)。令結合之NaHC03萃取液經12M HC1調整至pH 1並隨後萃取至氯仿（3x20ml )。令結合之有機萃取液通過疏水性玻璃料並於真空下除去溶劑。管柱層析純化（EtOAc:IH; 1 :9至3:10 )生成標的化合物：RT = 0.94 分鐘；m/z(ES_) = 223.18〔M-H〕製備240: 4-氟-苯甲酸1-胺甲醯基-環丙酯

將EDCI(0.434g, 2.26毫莫耳）和HOBt加入至4-氟-苯甲酸1-羧基-環丙酯（製備239, 0.423g, 1.89毫莫耳 )之THF (13ml)溶液中並令所生成之反應混合物於室溫下經攪拌1 〇分鐘。加入NH3之1,4-二噚烷溶液（0.5M, 37.74ml, 18.87毫莫耳）並令反應混合物於室溫下經攪拌 72小時。真空下除去溶劑並令殘留物分佈於水（100ml ) 和EtOAc ( 200ml )中。分離有機層並經飽和NaHC03水溶液和鹽水沖洗、乾燥（MgS04 )、過濾及真空濃縮：RT = 0.82 分鐘；m/z(ES+) = 224.19〔M + H〕+。製備241: 4-氟-苯甲酸1-(5-三氯甲基-〔1,2,4〕噚二唑-3-基）-環丙酯 -148- 201249828

將三乙胺（〇.54ml，3_9毫莫耳）加入至於0〇c下4-氟-苯甲酸卜胺甲醯基-環丙酯（製備240，0.29〇g，1.30毫莫耳）之THF ( 10ml )溶液中並隨後加入三氟乙酐（

0 · 2 8 m 1，1.9毫莫耳）且令所生成之反應混合物經攪拌1小時。令反應物經水（50ml )驟冷並經萃取至 DCM ( 2 X 7 0ml )且令結合之有機萃取液通過疏水性玻璃料且經真空濃縮。令殘留物溶解於Et〇H ( 10ml )並加入羥基胺（ 5 0%水溶液，87.6μ1, 1.43毫莫耳）。令所生成之反應混合物於6 0 °C下經加熱1.5小時並隨後於真空下除去溶劑。令殘留物溶解於甲苯（20ml)並加入全氯乙酐（〇.237ml， 1 · 3 0毫莫耳）且令反應混合物於9 0 °C下經加熱3小時。真空下除去溶劑並令殘留物經管柱層析（Et0Ac:IH; 5:95 ) 純化以生成標的化合物：RT =丨.42分鐘；m/z ( ES+ )= 3 65.07〔 M + H〕+。製備242 : 4 -贏-苯甲酸1- { 5-〔 4-(三級丁氧羰基_環丙基-胺基）-哌啶-卜基〕-〔丨，2,4〕噚二哩_3-基} •環丙酯 -149- 201249828

令環丙基-哌啶-4-基-胺甲酸三級丁酯（製備19, 0.038g，0.16毫莫耳）與4-氟-苯甲酸1-(5-三氯甲基-〔 1,2,4〕噚二唑-3-基）-環丙酯（製備 241，0.034g, 0.093 毫莫耳）混合於二甲亞颯（〇.2ml )中並令混合物於室溫下經攪拌1 6小時。令反應混合物經水（1 5ml )稀釋並隨後經EtO Ac萃取（3 X 5 0ml )。令結合之有機萃取液經鹽水沖洗並通過疏水性玻璃料且隨後經真空濃縮。藉由製備性 HPLC (標準方法）純化生成標的化合物：RT = 1 .45分鐘；m/z ( ES+) = 487.44〔 M + H〕+ ( LCMS 方法 2)。製備243:環丙基-{ 1-〔 3-(1-羥基-環丙基）-〔1,2,4〕 0辱二唑-5-基〕-哌啶-4-基丨-胺甲酸三級丁酯

令4-氟-苯甲酸1-{5-〔4-(三級丁氧羰基-環丙基-胺基）-哌啶-1-基〕-〔1，2,4〕噚二唑-3-基}-環丙酯（製備 -150- 201249828 242，0.034g, 0.070 毫莫耳）溶解於 THF ( 2.0 ml )並 MeOH ( 1.0 mi )、水（1.0 ml)及氫氧化鋰單水合 0.012g, 0.28毫莫耳）且令混合物於室溫下經攪拌2 。令反應混合物經水稀釋並經EtOAc萃取（2x )。令之有機萃取液通過疏水性玻璃料過濾並經真空濃縮以標的化合物：RT = 1.04 分鐘；m/z(ES+) = 369.39〔〕+(LCMS 方法 2)。製備244:環丙基_{ ι·〔 3-(1-甲氧基-環丙基）_〔〕噚二唑-5-基〕-哌啶-4-基}-胺加入物（小時結合生成 Μ + Η 1,2,4

Y

〇rNH

令環丙基-{l-〔 3-(1-羥基-環丙基）-〔1，2,4〕唑-5-基〕-哌啶-4_基}-胺甲酸三級丁酯（製備 0.082g，0.22毫莫耳）溶解於THF ( 6.0ml)並冷卻至。加入NaH(6〇%礦物油分散液，〇.〇i2g, 〇·29毫莫耳令混合物於〇°C下經攪拌20分鐘且隨後於室溫下經 10分鐘。加入甲基碘（〇.〇18ml，0.29毫莫耳）並於下經攪拌2小時。令反應混合物經水（3 〇 m〗）稀釋 EtOAc卒取（3χ5〇ηιΙ)。令結合之有機萃取液經鹽水、通過疏水性玻璃料過濾及真空濃縮。令殘餘物溶 Π咢二 243, : )並攪拌室溫並經沖洗解於 -151 - 201249828 DCM(lOml)並冷卻至0C°加入TFAC1·5111^，19毫莫耳 )並經擾泮2小時。令混合物通過S C X淘（經1 Ο %氨之 MeOH溶液流洗）以生成標的化合物：RT = Ο.53分鐘； m/z ( ES+) = 279.49〔 M + H〕+ ( LCMS 方法 2)。製備 245 : 〔（ 3R，4S) -1-〔 5-(環丙基-{ 1-〔 3- ( 1-甲氧基-環丙基）-〔1，2,4〕噚二唑-5-基〕-哌啶-4-基}-胺甲醯基）_喃陡-2-基〕-4- (2,5-二氟苯基）-耻略陡-3-基〕-胺甲酸三級丁酯

使用類似於製備105所描述之方法，自2-〔（3R，4S )-3-三級丁氧羰基胺基-4-(2,5-二氟苯基）-吡咯啶-1-基〕-嘧啶-5-羧酸（製備90)和環丙基-{i_〔 3-(1-甲氧基-環丙基）-〔1，2,4〕噚二唑-5-基〕-哌啶-4-基}-胺（製備244 )合成標的化合物：RT = 1.27分鐘；m/z ( ES+)= 681.57〔 M + H〕+ ( LCMS 方法 2)。製備24 6:環丙基-{1-〔（S)-3-(四氫呋喃-2-基）-〔 1，2,4〕噚二唑-5-基〕-哌啶-4-基}-胺 -152- 201249828

使用類似於製備3 5所描述之方法，自（1 -氰3 4-基）-環丙基-胺甲酸三級丁酯（製備26 )和（S 基四氫呋喃-2-羧脒（製備3 4 )合成標的化合物〇·48 分鐘；m/z ( ES+) = 279.3 5〔 M + H〕+ ( LCMS 製備 247: 〔（311，43)-1-〔5-(環丙基-{1-〔( (四氫呋喃-2 -基）-〔1，2，4〕噚二唑-5 -基〕-哌啶-胺甲醯基）-嘧啶-2-基〕-4- ( 2,5-二氟苯基）-吡基〕-胺甲酸三級丁酯 _ _脈卩疋_ )-N-羥：RT = 方法2 :S ) -3-4-基}-咯啶-3-

使用類似於製備1 05所描述之方法，自2-〔 )-3-三級丁氧羰基胺基-4- (2,5-二氟苯基）-吡咯〕-嘧啶-5-羧酸（製備90 )和環丙基-{ 1-〔（ S ) 氫呋喃-2-基）-〔1,2,4〕噚二唑-5-基〕-哌啶-4-基製備246 )合成標的化合物：RT = 1 .19分鐘；m/z =6 8 1,54〔 M + H〕+( LCMS 方法 2)。 (3R，4S D定-1 -基 -3 -(四 }-胺（ (ES+ ) -153- 201249828 製備248 : ( R) -N-羥基四氫呋喃-2_羧脒

使用類似於製備34所描述之方法，自（R)-四氫呋喃-2-腈合成標的化合物。4 NMR δΗ( 300ΜΗζ，CDC13) ：4.85 ( bs, 2H )，4.44-4.32 ( m，1 Η )，4.00-3.74 ( m, 2H ),2.20-1.80 ( m, 4H )。製備249:環丙基- {l-〔（R) -3-(四氫呋喃-2-基）-〔 l52,4〕噚二唑-5-基〕-哌啶-4-基}-胺

〇使用類似於製備35所描述之方法，自（1-氰基_哌@ _ 4-基）-環丙基-胺甲酸三級丁酯（製備26)和（R) 基四氫呋喃-2-羧脒（製備248 )合成標的化合物：RT = 0.48 分鐘；m/z(ES+) = 279.34 ( M + H ] +(LCMS 方法 ' )° 製備 250: 〔（3尺,4 8)-1-〔5-(環丙基-{1-〔（11)^ (四氫呋喃-2-基）-〔1，2,4〕噚二唑-5-基〕-哌啶-4-基} -154- 201249828 -吡咯啶-3 - 胺甲醯基）-嘧啶-2-基〕-4- ( 2 5 基〕-胺甲酸三級丁酯

Ο 使用類似於製備ι〇5所插述之方法，自2_〔（3R,4S )-3-二級丁氧羰基胺基-4-(2,5_二氟苯基）_吡咯啶基〕-喃啶-5-羧酸（製備90 )和環丙基_ (〔（ R) _3_ (四氫呋喃-2 -基）-〔1，2，4〕噚二唑_ 5 _基〕-哌啶_ 4 ·基丨-胺（製備249 )合成標的化合物：RT = 1>19分鐘；m/z ( ES+) ==68 1.54 [ M + H ] + (LCMS 方法 2)。製備251: 5-〔（3R，4S) -3 -三級丁氧羰基胺基-々-(Sj- CJ 二氟苯基）-吡略啶-1 -基〕-吡哄-2 -羧酸甲酯

〇yCr 將〔（3R，4S ) -4- ( 2,5-二氟苯基）吡咯啶_3_基〕月安甲酸三級丁酯（製備206, 6.6g, 22.12毫莫耳）加入至2_ -155- 201249828 氯-吡哄-5-羧酸甲酯（2.55g，14.75毫莫耳）和三乙胺（ 4.2ml，26.82毫莫耳）之無水thF( 240ml)溶液中並令所生成之反應混合物於50°C下經攪拌4小時。令反應混合物經真空濃縮並令殘留物經Si〇2膠層析（先後使用EtOAc 和DCM/MeOH/NH3爲流洗液）純化以生成標的化合物： RT = 0.82 分鐘；m/z ( ES+) = 43 5.1 2 [ M + H ) +。製備252 : 5-〔（ 3R，4S ) _3_三級丁氧羰基胺基_4_ ( 2,5_ 二氟苯基）-吡咯啶-1 -基〕-吡哄-2 -殘酸

使用類似於製備90所描述之方法，自5-〔（ 3R，4S )-3 -三級丁氧羰基胺基-4 - ( 2，5 -二氟苯基）-吡咯啶-1 -基〕-吡哄-2-羧酸甲酯（製備251)合成標的化合物：RT = 1.54 分鐘；m/z(ES+) =421.14〔M + H〕+。製備 253: 〔（3R，4S)-l-〔5-( {1-〔 3-(1,1-二氟乙基 )-〔1，2，4〕哼二唑-5 -基〕-哌啶-4 -基}-甲基-胺甲醯基 )-吡哄-2-基〕-4- ( 2,5-二氟苯基）-吡咯啶-3-基〕-胺甲酸三級丁酯 -156- 201249828

使用類似於製備1 〇5所描沭^ +

油逃之方法，自5-〔（ 3R，4S )-3-三級丁氧羰基胺基-4- ( 2 5〜& 氟苯基）-吡咯啶-i-基〕-吡哄-2-羧酸（製備252 )和| , r

;W { b〔 3- ( 1，卜二氟乙基）_ 〔1，2,4〕噚二唑-5,基〕-哌啶·4其狀u疋4-基} _甲基_胺（製備44) 合成標的化合物：RT = 1.27分鑰. / 力細 ’ m/z ( ES+) = 649.65〔 M + H〕+ ( LCMS 方法 2)。製備 254 : 6-〔（ 3R，4S 二氟苯基）-吡咯啶-1-基 -3-三級丁氧羰基胺基_4- ( 2,5_ •薛驗酸甲酯

將碳酸鉀（〇. 81 g，5.83毫莫耳）加入至2-氯-吡啶_5. 竣酸甲醋（〇.5g，2.91 毫莫耳）和〔（3R，4S) _4_(2,5_二氣苯基）啦略陡-3-基〕胺甲酸三級丁酯（製備2〇6 0.96g，3.21毫旲耳）之DMF(lOml)溶液中並令所生成之反應混合物於5 0 °C下經攪拌丨6小時。令反應混合物經 DCM ( 50ml)稀釋、鹽水（2〇ml)沖洗、乾燥（MgS〇4) -157- 201249828 、過瀘及真空濃縮。令殘留物經 Si〇2膠層析（使用 EtOAc/己烷爲流洗液）純化。令所生成之產物經二乙醚碾製以生成標的化合物。1H NMR δΗ ( 3 0 0MHz，CDC13 ): 8.81 (m, 1H) , 8.02 (d, 1H) , 7.10-6.90 (m, 3H) , 6.35 (d, 1H)，4.46 (m, 1H)，4.10(m, 2H)，3.85 (s，3H) ，3.60 (m，2H) , 3.35 (t，1H)，1.40(s，9H)。製備255: 6-〔（3R，4S) -3-三級丁氧羰基胺基-4-(2，5- 二氟苯基）-吡咯啶-1-基〕-菸鹼酸

使用類似於製備90所描述之方法，自6-〔（ 3R，4S )-3-二級丁氧擬基胺基-4- ( 2,5-二氣苯基）-耻格·|]定-1-基〕-菸鹼酸甲酯（製備254)合成標的化合物：RT = 0.60 分鐘；m/z(ES+) = 420.48〔M + H〕+。製備 256: 〔（3R，4S)-l-〔5-( {1-〔3-(1，1-二氟乙基 )-〔1，2,4〕噚二唑-5-基〕-哌啶-4-基}-甲基-胺甲醯基 )-口比U定-2 -基〕-4-(2,5 -—氟|苯基）-D比略陡-3-基〕-胺甲酸三級丁酯 -158- 201249828

F 使用類似於製備105所描述之方法，自6-〔（3R,4S )-3-三級丁氧羰基胺基-4- (2,5 -二氟苯基）-吡咯啶-1-基〕-菸鹼酸（製備255)和{1-〔3-(1，1-二氟乙基）-〔

1，2,4〕鸣二唑-5-基〕-哌啶-4-基}-甲基-胺（製備44)合成標的化合物：RT = 1‘11 分鐘；m/z(ES+) = 648.62〔 M + H〕+(LCMS 方法 2)。製備257: 6-〔（3R，4S) -3 -三級丁氧羰基胺基- 4-(2,5- 二氟苯基）-吡略陡-1-基〕-5-氰基-薛鹼酸甲酯

將 BOP(1.86g，4.21 毫莫耳）和 DBU( 0.63ml, 4.21 毫莫耳）加入至2 -羥基-3-氰基-吡啶-5-羧酸甲酯（〇.5g, 2.81毫莫耳）和〔（311，48)-4-(2,5-二氟苯基）吡咯啶- 3-基〕胺甲酸三級丁酯（製備206，l.Og, 3.37毫莫耳）之

MeCN ( 10ml )溶液中。令所生成之反應混合物於室溫下經攪拌16小時。令反應混合物經EtOAc ( 50ml )和水（ -159- 201249828 2〇ml )稀釋。令水層再經多量EtO Ac萃取並隨後結合有機相且經鹽水（20ml )沖洗、乾燥（MgS04 )、過瀘及真空濃縮。令殘留物經Si02膠層析（使用EtOAc/己烷爲流洗液）純化以生成標的化合物。1H NMR δΗ ( 300MHz， CDC13 ) ： 8.85 (s, 1H) , 8.34 (s, 1H) , 7.10-6.90 (m, 3H)，4.44 (m，1H) , 3.90 (s，3H)，3.75 (t，1H)，3.65 (m, 1 H )，1.40 ( s，9H )。製備258:6-〔（3 R，4S) -3-三級丁氧羰基胺基-4-(2，5- 二氟苯基）-吡咯啶-1-基〕-5-氰基-菸鹼酸

使用類似於製備90所描述之方法，自6-〔（ 3R,4S )-3-三級丁氧羰基胺基-4-(2,5-二氟苯基）-吡咯啶-1-基〕-5-氰基-菸鹼酸甲酯（製備257 )合成標的化合物：RT =0.63 分鐘；m/z ( ES+) = 445.20 ( M + H) +。製備 259:〔（311，43)-1-〔3-氰基-5-({1-〔3-(1，1-二氟乙基）-〔1，2,4〕噚二唑-5-基〕-哌啶-4-基}-甲基-胺甲醯基）-吡啶-2 -基〕-4 ·( 2，5 -二氟苯基）-吡略啶-3 -基〕- 胺甲酸三級丁酯 -160- 201249828

使用類似於製備105所描述之方法，自 )-3-三級丁氧羰基胺基_4·(2,5-二氟苯基）-〕-5 -氰基-菸鹼酸（製備258)和{ 1-〔3-(1 )-〔1，2，4〕噚二唑-5 -基〕-哌啶-4 -基}-甲胺合成標的化合物：RT = 1.32分鐘；m/z ( ES+ ) M + H〕+ ( LCMS 方法 2 )。實施例1:2-〔（311,43)-3-胺基-4-(2,4 )-吡咯啶-1-基〕-嘧啶-5-羧酸環丙基-〔1-(: 1，2,4〕噚二唑-5-基）-哌啶-4-基〕-醯胺氫氯化 (3R，4S 啦咯啶-1-基卜二氟乙基 5 1 (製備44) = 673.5“ ，5-三氟苯基異丙基-〔物

將二氯化鋅之Et2〇溶液（1M, 120μ1，120 滴加入至〔（3R，4S) -1-{5-〔（1-氯基-峨陡丙基-胺甲醯基〕-嘧啶_2_基} -4-(2,4,5-三氟3 淀-3-基〕-胺甲酸三級丁酯（製備1〇3，61mg, )和N-羥基-異丁脒（13mg，120微莫耳）之毫莫耳）逐 -4-基）-環彦基）-卩比略 100微莫耳 EtOH ( 4ml -161 - 201249828 )溶液中並令所生成之反應混合物於室溫下經鐘。加入HC1之1，4-二噚烷溶液（4M，130μ1， )並令反應混合物於60 °C下經加熱16小時。令該反應混合物經MeOH稀釋並載入 SCX MeOH和NH3之MeOH溶液（7M )流洗）。令經真空濃縮並經製備性HPLC純化。令含有產經真空濃縮並令殘留物溶解於MeOH且隨後置 (先後經MeOH和NH3之MeOH溶液（7M ) 鹼性分級液經真空濃縮並溶解於MeCN: MeOH 入HC1之1,4-二噚烷溶液（4M，19μ1)。令所物於室溫下經攪拌10分鐘並於真空下除去溶的化合物：RT = 0.81 分鐘；m/z(ES+) = 571, (LCMS 方法 2)。攪拌80分 521微莫耳於冷卻時，筒（先後經鹼性分級液物之分級液 ί入 SCX筒流洗）。令 (1 : 2 )且加生成之混合劑以生成標 ,52〔 Μ + Η〕 5-二氟苯基 ;-〔1，2,4〕實施例2:2-〔（311，43)-3-胺基-4-(2, )-吡咯啶-1-基〕-嘧啶-5-羧酸〔1-(3-異丙3 噚二唑-5-基）-哌啶-4-基〕-甲基-醯胺

將TFA (352μ1，4·56毫莫耳）加入至〔（ (2,5-二氟苯基〔^(3-異丙基-〔唑-5-基）-哌啶-4_基〕-甲基-胺甲醯基}-嘧陡 3R，4S) -4-1，2,4〕口咢二 -2-基）-吡 -162- 201249828 咯啶-3-基〕-胺甲酸酯三級丁酯（製備1〇4，143 mg，228微莫耳）之DCM( 2.9ml)溶液中並令所生成之反應混合物於室溫下經攪拌1小時。加入另一份TFA ( 3 20μ1，4.1 5毫莫耳）並令反應混合物於室溫下經攪拌1 .5小時。將該反應混合物置入SCX筒並先後經MeOH和ΝΗ3之MeOH溶液（7M )流洗。令鹼性分級液經真空濃縮以生成標的化合物：RT = 2.50 分鐘；m/z ( ES+) = 527.29 [ M + H ] +。

實施例3 : 2-〔（ 3R，4S ) -3-胺基-4- ( 2,5-二氟苯基 )-吡咯啶-1-基〕-嘧啶-5-羧酸乙基-〔1- ( 3-異丙基-〔 1,2,4〕噚二唑-5-基）-哌啶-4-基〕-醯胺氫氯化物

將 TFA ( 4 85 μ1，6.30 毫莫耳）加入至〔（3R，4S ) -4-(2,5- 一氣苯基）-1- ( 5- ·[乙基-〔1- ( 3 -異丙基-〔1,2,4 〕嘴Π坐-5-基）-峨陡-4-基〕-胺甲酿基}-喃淀-2-基）-D比咯啶-3-基〕-胺甲酸三級丁酯（製備1 06, 95mg，150微莫耳）之DCM ( 2.3ml )溶液中並令所生成之反應混合物於室溫下經攪拌1 .5小時。將該反應混合物置入S CX筒並先後經MeOH和NH3之MeOH溶液（7M )流洗。令鹼性分級液經真空濃縮並溶解於MeOH (5ml)且加入HC1之 Et20溶液（2M, 3 8 0μ1 )。令混合物於室溫下經攪拌1 5分 -163- 201249828 鐘且隨後經真空濃縮以生成標的化合物：RT = 0.78分鐘 ;m/z ( ES+) = 54 1.52〔 M + H〕+ ( LCMS 方法 2 )。實施例 4: 2-〔（3R，4S) -3-胺基-4-(2,5-二氟苯基 )吡咯啶-1-基〕-嘧啶-5-羧酸{ 1-〔 3- ( 1-氟-1-甲基-乙基）-〔1，2,4〕噚二唑-5-基〕-哌啶-4-基}-甲基-醯胺氫氯化物

於氬氣下將〇°C下HC1之Et20溶液（2M，660μ1 )加入至{(311，48)-4-(2,5-二氟苯基）-1-〔5-({1-〔3-(1-氟-卜甲基-乙基）-〔1，2,4〕噚二唑-5-基〕-哌啶-4-基 }-甲基-胺甲醯基）-嘧啶-2-基〕-吡咯啶-3-基}胺甲酸三級丁酯（製備1 05 , 85mg，130微莫耳）之MeOH(3ml) 溶液。令反應混合物回溫至室溫並經攪拌1 8小時。令該混合物經真空濃縮以生成標的化合物：RT = 0.77分鐘； m/z ( ES+ ) = 545.42 ( M + H ] + ( LCMS 方法 2)。使用類似於實施例2所描述之方法，自適當之經三級丁氧羰基保護的胺基中間產物製備下述之化合物： -164- 201249828

實施例結構名稱 LCMS數據 5 ^kva^ 2-[(3民43)-3-胺基-4-(2,5-二氟苯基)-吡咯啶-1-基]-嘧啶-5-羧酸(1-苄基-哌啶-4-基)-甲基·醯胺 RT= 1.93 分鐘；m/z(ES+)= 507.25 [M+H]+ 6 V'^kva^ 2-[(3R,4S)-3-^*-4-(2,4,5- 三氟苯基)-吡咯啶-1-基]-嘧啶-5-羧酸[1-(3-異丙基-[1,2,4]噚二唑-5-基)-哌陡-4- 基]-甲基-醯胺 RT = 0.77 分鐘；m/z(ES+)= 545.5 [M+H]+(LCMS 方法2) 7 2-[(3R, 4S)-3-胺基-4-(2,4,5-三氟苯基)-啦略D定-1-基]4密卩疋-5-竣酸乙基-[1-(3-異丙基_ [1，2,4]噚二唑-5-基)-峨啶-4-基]-醯胺 RT = 0.79 分鐘；m/z(ES+)= 559.53 [M+H]+(LCMS 方法2) 8 5-[(3R，4S)-3-胺基-4-(2,4,5-三氟苯基)-吡咯啶-1-基]-吡哄-2-羧酸乙基-[1-(3-異丙基-[1,2,4]卩咢二唑-5-基)-哌啶-4-基]-醯胺 RT = 2.96 分鐘；m/z(ES+)= 559.29 [M+H]+(LCMS 方法1) 使用類似於實施例3所描述之方法，自適當之經三級丁氧羰基保護的胺基中間產物製備下述之化合物：

實施例結構名稱 LCMS數據 9 fH>kK£F 2-[(3R，4S)-3-胺基-4-(2,4,5-三氟苯基)-Π比略D定-1-基]-喷 D定-5-羧酸[1-(3-二氟甲基-[1,2,4]噚二唑-5-基)-_定-4- 基]-甲基-醯胺氫氯化物 RT = 2.50 分鐘； m/z(ES+)= 553.10 [M+Hf(LC -165- 201249828

實施例結構名稱 LCMS數據 MS方法2) 10 2-[(3R，4S)-3-胺基-4-(2,4,5-三氟苯基)-吡咯啶-1-基]-嘧啶-5-羧酸[1-(3-三級丁基-[1，2,4]曙二哩-5-基)-_定-4- 基]-甲基-醯胺氫氯化物 RT = 0.81 分鐘； m/z(ES+)= 559.54 [M+H]+(LC MS方法2) 11 F 。 V^NH2 HCI 2-[(311,43)-3-胺基_4-(2,4,5· 三氟苯基)-吡咯啶-1-基]-嘧啶-5-羧酸[1-(3-二氟甲基-[1,2,4]噚二唾-5-基)-脈啶-4- 基]-乙基-醯胺氫氯化物 RT = 0.80 分鐘； m/z(ES+)= 567.50 [M+H]+(LC MS方法2) 12 2-[(3R，4S)-3-胺基斗(2,4-二氟-5-甲基-苯基)-吡咯啶-1-®-喃陡-5-竣酸[1-(3-異丙基-[l,2,4]曙二n坐-5·基)-_定-4-基]-甲基-醯胺氫氯化物 RT = 0.79 分鐘； m/z(ES+)= 541.55 [M+H]+(LC MS方法2) 13 FWkva^ 2-[(3R,4S)-3-fl安基-4-(2,5-二氟苯基)-吡咯啶-1 -基]-嘧啶-5-羧酸[1-(3-二氟甲基-[1,2,4]噚二哩-5-基)-峨啶-4- 基]-甲基-醯胺氫氯化物 RT = 2.50 分鐘； m/z(ES+)= 535.11 [M+H]+(LC MS方法1) 14 2-[(3R,4S)-3-胺基-4-(2,5-二氟苯基)-吡咯啶-1-基]-嘧啶-5-羧酸[1-(3-三級丁基-[1,2,4]曙二哩-5-基)-_定-4- 基]-甲基-醯胺氫氯化物 RT = 2.63 分鐘； m/z(ES+)= 541.17 fM+Hl+(LC -166- 201249828

實施例結構名稱 LCMS數據 MS方法1) 15 2-[(3民48)-3-胺基-4-(2,5-二氟苯基)-吡咯啶-1-基]-嘧啶-5-羧酸{l-[3-((S)-l-甲氧基-乙基)-[1，2,4]噚二唑-5-¾-哌啶-4-基}-甲基-醯胺氫氯化物 RT = 2.35 分鐘； m/z(ES+)= 543.16 [M+H]+(LC MS方法1) 16 Vc>K>a^ 2-[(311,48)-3-胺基-4-(2,5-二氟苯基)-啦_定-1-基]-嘲定-5-羧酸甲基-{l-[(S)-3-(四氫呋喃-2-基)-[1,2,4]噚二哩-5-基]-脈D定-4-基}-酿胺氣氯化物 RT = 2.34 分鐘； m/z(ES+)= 555.14 [M+H]+(LC MS方法1) 17 Λκ>ί<κζ： 2-[(311，48)-3-胺基-4-(2,5-二氟苯基)-吡咯啶-1-基]-嘧啶_ 5-殘酸[1-(3-二氟甲基-[1,2,4]噚二唑-5_基)-哌啶-4- 基]-乙基·醯胺氫氯化物 RT = 2.56 分鐘； m/z(ES+)= 549.12 [M+H]+(LC MS方法1) 18 2-[(3艮48)-3-胺基-4-(2,5-二氟苯基)-吡咯啶-1-基]-嘧啶-5-羧酸[1-(3-三級丁基-[1,2,4]嗜二唑-5-基)-哌卩定-4- 基]-乙基-醯胺氫氯化物 RT = 2.72 分鐘； m/z(ES+)= 555.18 [M+H]+(LC MS方法1) 19 2-[(3民48)-3-胺基-4-(2,5-二氟苯基)-吡咯啶-1-基]-嘧啶-5-羧酸乙基-{l-[3-((S)-l-甲氧基-乙基)-[1,2,4]鸣二哩-5-基]-峨0疋-4-基}_釀胺氣氣化 RT = 2.48 分鐘； m/z(ES+)= 557.16 fM+Hf(LC -167- 201249828

實施例結構名稱 LCMS數據物 MS方法1) 20 cWrk£f 2-[(311,48)-3-胺基-4-(2,5-二氟苯基)-吡咯啶-1-基]-嘧啶-5-羧酸乙基-{l-[(S)-3-(四氫呋喃-2-基)-[1,2,4]卩咢二唑-5-基]-喊陡-4-基}-酿胺氯氣化物 RT = 2.50 分鐘； m/z(ES+):= 569.16 [M+H]+(LC MS方法1) 21 υ Ν nh2hci 2-[(3R，4S)-3-胺基-4-(2-氟-5- 甲基-苯基Η比略D定-1-®-喃陡-5-羧酸[1-(3-二氟甲基-[1,2,4]噚二唑-5-基)-哌啶-4- 基]-甲基-醯胺氫氯化物 RT = 2.59 分鐘； m/z(ES+)= 531.14 [M+H]+(LC MS方法1) 22 2-[(3R,4S)-3-胺基-4-(2-氟-5- 甲基-苯基)-啦略陡-1-基]-喃啶-5-羧酸[1-(3-三級丁基-[l，2,4]Df 二哩-5-基)-哌D定-4-基]-甲基-醯胺氫氯化物 RT = 2.72 分鐘； m/z(ES+)= 537.19 [M+H]+(LC MS方法1) 23 4:K>kK& 2-[(3R，4S)-3-胺基-4-(2-氟-5-甲基-苯基)-卩比咯淀-1-基]-嘧啶-5-殘酸{l-[3-((S)-l-甲氧基-乙基)-[1,2,4]噚二哩-5-基]-哌啶-4-基}-甲基-醯胺氫氯化物 RT = 2.45 分鐘； m/z(ES+):= 539.18 [M+H]+(LC MS方法1) 24 cWkva^： 2-[(3R,4S)-3-胺基-4-(2-氟-5- 甲基-苯基)-吡咯啶-1-基]-嘧啶-5-羧酸甲基-{l-[(S)-3-(四氫呋喃-2-基)-[1,2,4]噚二唑-5·基]-峨卩疋-4-基}-酸胺氨氯 RT = 2.47 分鐘； m/z(ES+)= 551.18 rM+Hf(LC -168- 201249828

實施例結構名稱 LCMS數據化物 MS方法1) 25 FWKva^ 2-[(3R,4S)-3-胺基-4-(2-氟-5-甲基-苯基)-姐略H定-1-基]-嘧 B疋-5-竣酸[1-(3-_氣甲基_ [1，2,4]噚二唑-5-基)-_定-4- 基]-乙基·醯胺氣氯化物 RT - 2.60 分鐘； m/z(ES+)= 545.15 [M+H]+(LC MS方法1) 26 2-[(3R,4S)-3-胺基-4-(2-氟-5- 甲基-苯基)-D比略陡-1-基]-嚼啶-5-羧酸[1_(3_三級丁基-[1，2,4]噚二唑-5-基)-哌啶-4-基]-乙基-醯胺氫氯化物 RT = 2.79 分鐘； m/z(ES+)= 551.21 [M+H]+(LC MS方法1) 27 4κ>ί<κ2： 2-[(3R,4S)-3-胺基-4-(2-氟-5-甲基-苯基)-吡略旋-1-®-嘧 Π定-5-竣酸乙基-{l-[3-((S)-l-甲氧基-乙基)-[1，2,4]噚二哩-5-基]-喊卩疋斗基}-醋胺氣氯化物 RT - 2.54 分鐘； m/z(ES+)= 553.20 [M+H]+(LC MS方法1) 28 2-[(3R,4S)-3-胺基-4-(2-氟-5-甲基-苯基)-啦略D定-1-基]-嘧啶-5-羧酸乙基-{l-[(S)-3-(四氫呋喃-2-基)-[1,2,4]噚二哩-5-基]-峨B定-4-基}-酿胺氣氣化物 RT = 2.48 分鐘； m/z(ES+)= 565.19 [M+H]+(LC MS方法1) 29 2-[(3R，4S)-3-胺基-4-(2,4,5-三氟苯基)-吡咯啶-1-基]-嘧啶-5-殘酸{l-[3-((S)-l-甲氧基-乙基)-[1,2,4]噚二哩-5-基]-峨D定-4-基}-甲基-酿胺氣 RT = 2.43 分鐘； m/z(ES+)= 561.09 [M+H]+(LC -169- 201249828

實施例結構名稱 LCMS數據氯化物 MS方法1) 30 cWkKg 2-[(3R,4S)-3-胺基-4-(2,4,5- 三氟苯基)-卩比略卩定-1-基]-喃 U定-5-羧酸甲基-{l-[(S)-3-(四氫呋喃-2-基)-[1，2,4]噚二唑-5-基]-嘛I疋-4-基} •釀胺氣氣化物 RT = 2.48 分鐘； m/z(ES+)= 573.12 [M+H]+(LC MS方法1) 31 2-[(3R，4S)-3-胺基-4-(2,4,5-三氟苯基)-吡咯啶-1-基]-嘧啶-5-羧酸[1-(3-三級丁基-[1,2,4]噚二哩-5-基)-_定-4- 基]-乙基-醯胺氫氯化物 RT = 2.82 分鐘； m/z(ES+)= 573.18 [M+H]+(LC MS方法1) 32 2-[(3R，4S)-3-胺基-4-(2,4,5-三氟苯基)-吡咯啶-1_基]-嘧陡-5-羧酸乙基-{l-[3-((S)-l-甲氧基-乙基)-[1,2,4]噚二唑-5-基]-峨B定-4-基}-釀胺氧氯化物 RT = 2.54 分鐘； m/z(ES+)= 575.15 [M+H]+(LC MS方法1) 33 2-[(3R,4S)-3-胺基-4-(2,4,5-三氟苯基)-耻咯啶-1-基]-嘧陡-5-羧酸乙基-{l-[(S)-3-(四氫呋喃-2-基)-[1，2,4]噚二唑-5-基]-峨H定-4-基}-酿胺氨氯化物 RT = 2.47 分鐘； m/z(ES+)= 587.15 [M+H]+(LC MS方法1) 34 ^<>kva^ 2-[(311,43)-3-胺基-4-(2,5-二氟苯基)-吡咯啶-1-基]-嘧啶-5-羧酸{l-[3-(U-二氟乙基) [1,2,4]卩咢二唑-5-基]-哌啶-4- 基}-乙基-醯胺氫氯化物 RT = 2.70 分鐘； m/z(ES+)= 563.09 ΓΜ+HfCLC -170- 201249828

實施例結構名稱 LCMS數據 MS方法1) 35 fWKI^ 2-[(3R，4S)-3-胺基-4-(2,4-二氣-5-甲基-苯基)-H比略陡-1-基]-嘧啶-5-羧酸[1-(3-二氟甲基-[1,2,4]鸣二哗-5-基)-哌陡- 4-基]-甲基-醯胺氫氯化物 RT = 2.62 分鐘； m/z(ES+)= 549.05 [M+H]+(LC MS方法1) 36 2-[(3民48)-3-胺基-4-(2,4-二氣-5-甲基-苯基)-D比略D定-1-基]-嘧啶-5-羧酸{1-[3-(1,1-二氟乙基)-[1二4]噚二哩-5-基]-哌啶-4-基}-甲基-醯胺氫氯化物 RT = 2.75 分鐘； m/z(ES+)= 563.05 [M+H]+(LC MS方法1) 37 2-[(311,48)-3-胺基-4-(2,4-二氟-5-甲基-苯基)-吡咯啶-1-基]-嘧啶-5-羧酸[1-(3-環丙基-[1,2,4]噚二唑-5-基)-哌陡- 4-基]-甲基-醯胺氫氯化物 RT = 2.62 分鐘； m/z(ES+)= 539.10 [M+H]+(LC MS方法1) 38 ^kva^ 2-[(3R，4S)-3-胺基-4-(2,4-二氟-5-甲基-苯基)-吡咯啶-1-基]-嚼啶-5-羧酸[1-(3-三級丁基-[l,2,4]曙二哩-5-基)-_定-4-基]-甲基-醯胺氫氯化物 RT = 2.72 分鐘； m/z(ES+)= 555.12 [M+H]+(LC MS方法1) 39 Λ：ν〇_κι^ 2-[(3R,4S)-3-胺基-4-(2,4-二氟-5-甲基-苯基)-吡咯啶-1-基]-嘧啶-5-羧酸{l-[3-((S)-l-甲氧基-乙基)-[1，2,4]噚二嗖-5-基]-哌陡-4-基}-甲基-醯胺 RT - 2.47 分鐘； m/z(ES+)= 557.11 [M+H1+(LC -171 - 201249828

實施例結構名稱 LCMS數據氫氯化物 MS方法1) 40 2-[(3R，4S)-3-胺基-4-(2,4-二氟-5-甲基-苯基H比咯陡-1-基]-嚼啶-5-羧酸甲基-{1-[(S)-3-(四氫呋喃-2-基)-[1,2,4]卩咢二唑-5-基]-卩质啶-4-基}-醯胺氫氯化物 RT = 2.52 分鐘； m/z(ES+)= 569.10 [M+H]+(LC MS方法1) 41 ^κναί 2-[(3民43)-3-胺基-4-(2,4-二氟-5-甲基-苯基)-啦咯陡-1-基]-喃啶-5-羧酸[1-(3-二氟甲基-[l,2,4]噚二唑-5-基)-_定-4-基]-乙基-醯胺氫氯化物 RT = 2.70 分鐘； m/z(ES+)= 563.09 [M+H]+(LC MS方法1) 42 F^kva^ 2-[(3民48)-3-胺基-4-(2,4-二氟-5-甲基-苯基)-吡咯啶-1-基]-嘧啶-5-羧酸{1-[3-(1,1-二氟乙基)-[1,2,4]噚二哩-5-基]-呢Π定-4-基}-乙基-釀胺氣氯化物 RT = 2.70 分鐘； m/z(ES+)= 577.08 [M+H]+(LC MS方法1) 43 2-[(311，43)-3-胺基-4-(2,4-二氣-5-甲基-本基)-卩比略B疋-1 _ _-喃啶-5-羧酸[1-(3-三級丁基-[l,2,4]噚二唑-5-基)-哌啶-4-基]_乙基-醯胺氫氯化物 RT = 2.88 分鐘； m/z(ES+)= 569.15 [M+H]+(LC MS方法1) 44 2-[(3R,4S)-3-胺基-4-(2,4-二氟-5-甲基-苯基)-吡咯啶-1-基]-嘲I定-5-羧酸乙基-{1-[3-((S)-l-甲氧基-乙基)-[1，2,4]曙二唑-5-基]-哌丨淀-4- RT - 2.62 分鐘； m/z(ES+)= 571.12 「M+H1+(LC -172- 201249828

實施例結構名稱 LCMS數據基}-醯胺氫氯化物 MS方法1) 45 2-[(3民43)-3-胺基-4-(2,4-二氣-5-甲基-苯基)-D比略D定-1-基]-嚼陡-5-羧酸乙基-{1-[(S)-3-(四氫呋喃-2-基)-[l ,2,4]噚二唑-5-基]-哌啶-4-基} 醯胺氫氯化物 RT = 2.68 分鐘； m/z(ES+)= 583.12 [M+H]+(LC MS方法1) 46 2-[(3R，4S)-3-胺基-4-(2,4-二氟-5-甲基-苯基)-¾咯D定-1-基]-嚼啶-5-錢酸乙基-[1-(3-異丙基-[l,2,4]Df二哩-5-基)-哌啶-4-基]-醯胺氫氯化物 RT = 2.72 分鐘； m/z(ES+)= 555.13 [M+H]+(LC MS方法1) 47 V<>kK& 2-[(3民48)-3-胺基-4-(2,5-二氟苯基)-吡咯啶-1-基]-嘧啶-5-竣酸[1-(3-環丙基-[1,2,4]噚一哇-5*•基)-喊D疋-4-基]-甲基_ 醯胺氫氯化物 RT = 2.55 分鐘； m/z(ES+)= 525.10 [M+H]+(LC MS方法1) 48 2-[(3R，4S)-3-胺基-4-(2-氟-5- 甲基-苯基)-吡咯啶-1-基]-喷啶-5-羧酸[1-(3-環丙基-[1，2,4]卩咢二唑-5-基)-哌啶-4- 基]-甲基-醯胺氫氯化物 RT = 2.57 分鐘； m/z(ES+)= 521.18 [M+H]+(LC MS方法1) 49 Λν^να^ 2-[(3R,4S)-3-胺基-4-(2-氟-5-甲基-苯基)-啦略U定-1 -基]-喃 D定-5-羧酸{l-[3-(U·二氟乙基)-[1,2,4]噚二唑-5-基]-哌啶-4-基}-甲基-醯胺氫氯化 RT = 2.75 分鐘； m/z(ES+)= 545.15 fM+Hl+(LC -173- 201249828 實施例結構名稱 LCMS數據物 * MS方法1) 50 2-[(3R，4S)-3-胺基-4-(2,4,5-三氟苯基)-0比咯啶-1-基]-嘧 D定-5-竣酸[1-(3-環丙基-[1，2,4]噚二哩-5-基)-峨啶-4- 基]-乙基-醯胺氫氯化物 RT = 2.63 分鐘；‘ m/z(ES+)= 557.15 [M+H]+(LC MS方法1) 51 2-[(3R，4S)-3-胺基-4-(2-氟-5-甲基-苯基)-吡咯啶-1-基]-嘧啶-5-殘酸{1-[3-(1，1-二氟乙基)-[1，2,4]噚二哩-5-基]. 陡-4-基} 乙基-酿胺氨氯化物 RT = 2.67 分鐘； m/z(ES+)= 559.17 [M+H]+(LC MS方法1) 52 2-[(3R,4S)-3-胺基-4-(2,4,5-三氟苯基)-吡咯啶-1-基]-嘧啶-5-羧酸[1-(5-氯-嘧啶-2-基)-哌啶-4-基]-乙基-醯胺氫氯化物 RT = 2.85 分鐘； m/z(ES+)= 561.06 [M+H]+(LC MS方法1) 使用類似於實施例4所描述之方法，自適當之經Η級丁氧羰基保護的胺基中間產物製備下述之化合物： -174- 201249828

實施例結構名稱 LCMS數據 53 ^Κνα^ 2-[(3R，4S)-3-胺基-4-(2,4,5-三氟苯基)-_各陡-1_基]-嘧陡-5-羧酸{l-[3-(1,1-二氟乙基)-[1，2,4]口咢二哩-5-基]-哌啶-4-基}-乙基-醯胺氫氯化物 RT = 0.81 分鐘； m/z(ES+)= 581.47 [M+H]+(LC MS方法2) 54 2-[(3R,4S)-3-胺基-4-(2,5-二氟苯基)-吡咯啶小基]-嘧 D定-5-羧酸{1-[3-(1,1-二氟乙基)-[1，2,4]噚二哩-5-基]-卩脑定-4-基} •甲基-酸胺氫氯化物 RT = 0.79 分鐘； m/z(ES+)= 549.43 [M+H]+(LC MS方法2) 55 2-[(3R，4S)-3-胺基-4-(2,4,5-三氟苯基)-卩比咯11定-1-基]-嘴H定-5-羧酸{1-[3-(1，1-二氟乙基)-[1,2,4]噚二唑-5-基]-哌啶-4-基}-甲基-醯胺氫氯化物 RT = 0.83 分鐘； m/z(ES+)= 567.37 [M+H]+(LC MS方法2) 56 2-[(3R,4S)-3-0gg-4-(2,4,5-三氟苯基)-啦咯11定-1-基]-嚼B定-5-殘酸甲基-[1-(3-三氟甲基-[1,2,4]啤二唑-5-基)-哌啶-4-基]-醯胺氣氯化物 RT = 0.84 分鐘； m/z(ES+)= 553.37 [M+H]+(LC MS方法2) 57 /H>kK£F 2-[(3R,4S)-3-MS-4-(2,4,5-三氟苯基)-耻咯11定-卜基]-嘧陡-5-殘酸[1-(3-環丙基-[1,2,4]噚二哩-5-基)-哌陡-4-基]-甲基-醯胺氫氯化物 RT = 0.77 分鐘； m/z(ES+)= 543.43 [M+H]+(LC MS方法2) -175- 201249828 實施例結構名稱 LCMS數據 58 /^κναί 2-[(3R，4S)-3-胺基-4-(2,4,5-三氟苯基)-啦咯D定-1-基]-嘧啶-5-羧酸[1-(3-環丙基_[1,2,4]噚二唑-5- 基)-峨U定·4-基]•乙基-酿胺氫氯化物 RT = 0.78 分鐘； m/z(ES+)= 557.4 [M+H]+(LC MS方法2) 59 2-[(3R，4S)-3-胺基-4-(2-氟-5-甲基-苯基)-吡咯啶-1-基]-嚼啶-5-羧酸[1-(3-環丙基-[1，2,4]卩咢二唑-5-基)-哌啶-4-基]-乙基-醯胺氫氯化物 RT = 0.75 分 Μ， m/z(ES+)= 535.5 [M+H]+(LC MS方法2) 60 2-[(3R,4S)-3-M*-4-(2,5-二氟苯基)-吡咯啶-1-基]-嘧啶-5-羧酸環丙基-{1-[3-(1-羥基-1-甲基-乙基)-[1,2,4]噚二唑-5-基]-哌啶-4-基}-醯胺氫氯化物 RT = 0.70 分 a， m/z(ES+):= 569.44 [M+H]+(LC MS方法2) 61 2-[(3R,4S)-3-fl$*-4-(2,4,5-三氟苯基)-吡咯陡-1-基]-嚼D定-5-羧酸環丙某-{1-[3 -(1 -經基** 1 -甲基_ 乙基)-[1，2,4]噚二哩-5-基]-峨D疋-4-基}-酿胺氣氣化物 RT = 0.73 分鐘； m/z(ES+)= 587.42 [M+H]+(LC MS方法2) 62 Xo F ^<>κνα^ 2-[(3R，4S)-3-胺基-4-(2,4,5-三氟苯基)-吡咯啶-1-基]-喷D定-5-羧酸{1-[3-(1，1-二氟乙基)-[1,2,4]噚 _哩-5-基]-峨D疋-4-基} (2-甲氧基-乙基)-藤胺氫氯化物 RT = 0.83 分鐘； m/z(ES+)= 611.38 [M+H]+(LC MS方法2) -176- 201249828 實施例結構名稱 LCMS數據 63 \ ^Ν^κνα^ 2-[(3R,4S)-3-M*-4-(2,5-二氟苯基)-啦咯啶-1-基]-嘧陡-5-羧酸{l-[3-(U-二氟乙基)-[1,2,4]鸣二哩-5-基]-_定-4-基}-(2-甲氧基-乙基)-醯胺氫氯化物 RT = 0.81 分鐘； m/z(ES+)= 593.39 [M+H]+(LC MS方法2) 64 2-[(3R,4S)-3-^*-4-(2,5-二氟苯基)-吡咯啶-1-基]· 嘧陡-5-羧酸{1·[3-(1,1-二氟乙基)-[1，2,4]噚二哗-5-基]-_定-4-基}-(2,2,2-三氟乙基)-醯胺氫氯化物 RT = 0.88 分鐘； m/z(ES+)= 617.39 [M+H]+(LC MS方法2) 65 2-[(3R，4S)-3-胺基-4-(2,5-二氟苯基)-吡咯啶-1-基]-嘧啶-5-羧酸環丙基-{1-[3-((S)-l-甲氧基-乙基)-[1,2,4]嗜二哩-5-基]-_定-4-基}-醯胺氫氯化物 RT = 0.75 分鐘； m/z(ES+)= 569.42 [M+H]+(LC MS方法2) 66 /H>kK£F 2-[(3R,4S)-3-fl$S-4-(2,5-二氟苯基)-吡咯啶-1-基]-嘧啶-5-羧酸{1-[3-(1，1-二氟乙基)-[1，2,4]噚二哩-5-基]-脈陡-4-基}-異丙基_ 醯胺氫氯化物 RT = 0.85 分鐘； m/z(ES+)= 577.44 [M+H]+(LC MS方法2) 67 2-[(3R,4S)-3-fl$*-4-(2,4,5-三氟苯基)-吡咯啶-1-基]-喃陡-5-羧酸{1-[3-(1,1-二氟乙基)-[1，2,4]噚二哩-5-基]-哌陡_4-基}-異丙基-醯胺氫氯化物 RT = 0.86 分鐘； m/z(ES+)= 595.44 [M+H]+(LC MS方法2) -177- 201249828 實施例結構名稱 LCMS數據 68 2-[(3R,4S)-3-flt*-4-(2,5-二氟苯基)-吡咯啶-l-基]-嘧陡-5-羧酸{l-[3-(l,l-二氟乙基)-[1,2,4]噚二哩-5-基]-哌啶-4-基}-丙基-醯胺氫氯化物 RT = 0.85 分鐘； m/z(ES+)= 577.44 [M+H]+(LC MS方法2) 69 2-[(3R，4S)-3-胺基-4-(2,4,5-三氟苯基)-啦咯陡-1-基]-暗啶-5-羧酸{l-P-iU-二氟乙基 )-[l,2,4]D 咢 _^哩-5-基]•峨卩疋-4-基}-丙基搬氫氯化物 RT = 0.86 分鐘； m/z(ES+)= 595.43 [M+H]+(LC MS方法2) 70 2-[(3R,4S)-3-胺基-4-(2,5-二氟苯基)-吡咯啶-1-基]-嘧啶-5-羧酸環丙基-{Ι-ρ-αΐ-二氟乙基 )-[1，2,4川咢二唑-5-基]-哌啶-4-基}-醯胺氫氯化物 RT = 0.82 分鐘； m7z(ES+)= 575.43 [M+H]+(LC MS方法2) 71 2-[(3R,4S)-3-胺基斗 (2,4,5-三氟苯基)-卩比咯0定-1-基]-嘧啶-5-羧酸環丙基-{l-[3-(U-二氟乙基)-[1，2,4]噚二唑-5-基]-_定-4-基}-醯胺氫氯化物 RT = 0.83 分鐘； m/z(ES+)= 593.42 [M+H]+(LC MS方法2) 72 ANC>kva^ 2-[(3R,4S)-3-J3$*-4-(2,5-二氟苯基)-_各淀-1-基]-嘧卩定-5-羧酸[1-(3-環丙基-[1,2,4]噚二唑-5-基)-哌啶- 4-基]-乙基-醯胺氫氯化物 RT = 0.77 分鐘； m/z(ES+)= 539.4 [M+H]+(LC MS方法2) -178- 201249828 實施例結構名稱 LCMS數據 73 ^^>κνα^ 2-[(3R,4S)-3-胺基-4-(2-氣-5-甲基-苯基)-耻略口定_ 1-基]-嘧啶-5-羧酸環丙基-{l-[3-((S)-l-甲氧基-乙基)-[l，2,4]D 萼二哩-5-基]-哌啶-4-基}-醯胺氫氯化物 RT = 0.77 分鐘； m/z(ES+)= 565.48 [M+H]+(LC MS方法2) 74 2-[(3R，4S)-3-胺基-4-(2-氣-5-甲基-苯基)-¾略陡-1-基]-嘧啶-5-羧酸環丙基-{1-[3-(1，1-二氟乙基)-[1，2,4]噚二唑-5-基]-哌Π定-4-基}-醯胺氫氯化物 RT = 0.85 分鐘； m/z(ES+)= 571.48 [M+H]+(LC MS方法2) 75 /h>:^k£f 2-[(3R，4S)-3-胺基-4-(2,5- 二氟苯基)-吡咯啶-1-基]-嘧啶-5-羧酸環丙基-[1-(3-甲氧基甲基-[1,2,4]喝二口坐-5-基)-哌啶-4-基]-醯胺氫氯化物 RT = 0.73 分鐘； m/z(ES+)= 555.46 [M+H]+(LC MS方法2) 76 Jj 0 ^=N VNH2 HCI 2-[(3R,4S)-3-胺基-4-(2- 氣-5-甲基-苯基)-卩比略陡-1-基]-嘧啶-5-羧酸環丙基-[1-(3-甲氧基甲基-[l，2,4]噚二唑-5-基)-_定- 4-基]-醯胺氫氯化物 RT = 0.76 分鐘； m/z(ES+)= 551.48 [M+H]+(LC MS方法2) 77 5 2-[(3R，4S)-3-胺基-4-(2,5-二氟苯基)-吡略啶-1-基]_ 嘧D定-5-竣酸[8-(3-異丙基-[1,2,4]噚二唑-5-基)-8-氮-雙環[3.2.1]辛-3-基]-甲基-醯胺氫氯化物 RT = 0.78 分鐘； m/z(ES+)= 553.44 [M+H]+(LC MS方法2) -179- 201249828 實施例結構名稱 LCMS數據 78 NH2HCI 2-[(3R,4S)-3|S-4-(2,5-二氟苯基)-吡咯啶-1-基]-嘧D定-5-羧酸[3-(3-異丙基-[1,2,4]噚二哩-5-基)-3-氮-雙環P.2.1]辛-8-基]-甲基-醯胺氫氯化物 RT = 0.80 分鐘； m/z(ES+)= 553.42 [M+H]+(LC MS方法2) 79 2-[(3R,4S)-3-胺基-4-(2-氟苯基)-吡咯啶-1-基]-嘧啶-5-羧酸乙基-[1-(3-異丙基-Ι-[1,2,4]Π 辱二唑-5-基)顧 D疋_4_基]·酿胺氣氯化物 RT = 0.76 分鐘； m/z(ES+)= 523.45 [M+H]+(LC MS方法2) 80 2-[(3R,4S)-3-胺基-4-(2-氟苯基)-吡咯啶-1 -基]-嘧啶-5-羧酸環丙基-{1-[3-(1,1-二氟乙基)-[1,2,4]噚二哩-5-基]-哌啶-4-基}-醯胺氫氯化物 RT = 0_80 分鐘； m/z(ES+)= 557.44 [M+H]+(LC MS方法2) 81 2-[(3R,4S)-3-fl$*-4-(2,5-二氟苯基)-吡咯啶-1-基]-嘧啶-5-羧酸{(3S，4R)-1-[3-(1,1-二氟乙基)[1,2,4]噚二哩-5-基]-3-氯-峨D定-4-基}-甲基·酿胺氫氯化物 RT = 0.82 分鐘； m/z(ES+)= 567.4 [M+H]+(LC MS方法2) 82 种"kKSF 2-[(3R，4S)-3-胺基-4-(2,5-—氣苯基)-D比略U定-1-基]-嘧啶-5-殘酸{(3R，4S)-1-[3-(l，l-二氟乙基)[1,2,4]曙二唑-5-基]_3_ 氣-峻Π定-4-基} •甲基-釀胺氫氯化物 RT = 0.82 分鐘； m/z(ES+)= 567.4 [M+H]+(LC MS方法2) -180- 201249828 實施例結構名稱 LCMS數據 83 2-[(3R,4S)-3-胺基-4-(2,5-二氟苯基)-啦咯0定-1-基]-嘧啶-5-羧酸{(3R，4R)-1_ [3-(1,1-二氟乙基)-[l，2,4]噚二哩-5-基]-3-氟-哌啶-4-基}-甲基-酸胺氫氯化物 RT = 0.79 分鐘； m/z(ES+)= 567.4 [M+H]+(LC MS方法2) 84 2-[(3R,4S)-3-JJ$g-4-(2,5-二氟苯基)-吡咯啶-1-基]-嘧啶-5-羧酸[1-(3-異丙基-[1,2,4]噚二唑-5-基 H-甲基-哌啶-4雀]•甲基-醯胺氫氯化物 RT = 0.82 分鐘； m/z(ES+)= 541.44 [M+H]+(LC MS方法2) 85 4-({2-[(3R,4S)-3-fl$*-4-(2,5-二氟苯基)-吡咯啶-1-基]-嘧啶-5-羰基}-乙基-胺基)-哌淀-1-羧酸1-甲基-環丙酯氫氯化物 RT = 0.75 分鐘； m/z(ES+)= 529.49 [M+H]+(LC MS方法2) 86 2-[(3R,4S)-3-胺基-4-(2,5-二氟苯基)-耻咯陡-l-基]-嘧陡-5-羧酸乙基-[1-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-哌啶-4- 基]-醯胺氫氯化物 RT = 0_74 分鐘； m/z(ES+)= 527.53 [M+H]+(LC MS方法2)

實施例 87 :2-〔（3R，4S) -3-胺基-4- (2,4,5-三氟苯基）-吡咯啶-卜基〕-嘧啶-5-羧酸〔1- ( 3-乙基-〔1，2,4〕噚二唑-5-基）-哌啶-4-基〕-甲基-醯胺氫氯化物 -181 - 201249828

NH, HCI 將HC1之1，4-二噚烷溶液（4M, 182μ1, 729微莫耳）加入至〔（3R，4S) -1-(5-{ 〔 1-(3-乙基-〔1，2,4〕噚二唑-5-基）-哌啶-4-基〕-甲基-胺甲醯基}-嘧啶-2-基）-4-(2,4,5-三氟苯基）-吡咯啶-3-基〕-胺甲酸三級丁酯（製備131，115mg, 182微莫耳）之1,4-二噚烷（5ml)溶液並令所生成之反應混合物於室溫下經攪拌7 5分鐘。加入另一份HC1之1，4-二噚烷溶液（4M，1.5ml, 6毫莫耳）並於室溫下持續攪拌1 6小時。真空下除去溶劑並令殘留物經製備性HPLC純化。將含有產物之分級液載入SCX筒並先後經MeOH和NH3之MeOH溶液（7M)流洗。令鹼性分級液經真空濃縮並令殘留物溶解於1，4-二鸣烷且加入HC1 之1,4 -二噚垸溶液（4M，0.2ml)。令所生成之混合物於室溫下經攪拌1小時並經真空濃縮以生成標的化合物：RT = 0.71 分鐘；m/z(ES+) = 531.5〔M + H〕+(LCMS 方法 2) ο 實施例 88 : 2-〔（ 3R，4S ) -3-胺基-4- ( 2-氟-5-甲基 _ 苯基）-吡咯啶-1 -基〕-嘧啶-5 -羧酸〔1 - ( 3 -乙基-〔丨，2,4 〕噚二唑-5-基）-哌啶-4-基〕-甲基-醯胺氫氯化物 -182- 201249828

將HC1之1，4-二噚烷溶液（4M，lml, 4毫莫耳）加入至於〇°C 下〔（3R，4S)-l-(5-{ 〔1-(3-乙基-〔1，2,4〕

嚀二唑-5-基）-哌啶-4-基〕-甲基-胺甲醯基}-嘧啶-2-基 )-4- (2-氣-5-甲基-苯基）-卩比略淀-3-基〕-胺甲酸二級丁酯（製備154，109mg, 179微莫耳）之Et20(5ml)溶液並令所生成之反應混合物於室溫下經攪拌4小時。真空下除去溶劑並令殘留物溶解於最少量之熱EtOH中並隨後冷卻至室溫。逐滴加入Et20直至生成白色沉澱物，隨後傾析該黃色溶液並令固體經真空乾燥以生成標的化合物：RT = 2.48 分鐘；m/z(ES+) = 509.18〔M + H〕+。實施例 89:2-〔（311，43)-3-胺基-4-(2-氟-5-甲基- 苯基）-吡咯啶-1 -基〕-嘧啶-5 -羧酸〔1 - ( 3 -異丙基-〔 1，2,4〕噚二唑-5-基）-哌啶-4-基〕-甲基-醯胺氫氯化物

NH.HCI 使用類似於實施例88所描述之方法，自〔（3R，4S )-4-(2-氟-5_甲基-苯基）-1-(5-{〔1-(3-異丙基-〔 1 2 4〕卩琴二卩坐-—基）-峨卩定** 4 基〕-甲基-肢甲釀基}-嚼 -183- 201249828 啶-2-基）-吡略啶-3-基〕-胺甲酸三級丁酯（製備152, 18 0mg，290微莫耳）合成標的化合物：RT = 2.70分鐘； m/z ( ES+) = 523.19 ( M + H] +。實施例 90:2-〔（3R，4S)-3 -胺基-4-(2-氟-5-甲基-苯基）-吡咯啶-l-基〕-嘧啶-5-羧酸乙基-〔l-(3-異丙基-〔l，2,4〕噚二唑-5-基）-哌啶-4-基〕-醯胺氫氯化物

將HC1之1，4-二噚烷溶液（4M, 2_0ml, 8.0毫莫耳）加入至於〇°C下〔（3R,4S)-l-(5-{乙基-〔1-(3-異丙基-〔1，2,4〕1% —哗-5-基）-峨陡-4-基〕-胺甲酿基}-嗤啶-2-基）-4- (2-氟-5-甲基-苯基）-吡咯啶-3-基〕-胺甲酸二級丁酯（製備 153，210mg，330 微莫耳）之 Et2〇(5ml) 和DCM ( 2.5ml )溶液中並令所生成之反應混合物於室溫下經攪拌16小時。真空下除去溶劑並令殘留物溶解於 EtOAc中且經NaOH水溶液（2M)沖洗、乾燥（MgS04) 、過濾及真空濃縮。令殘留物經製備性HPLC (基本方法 )純化並令產物溶解於Me〇H中且隨後加入HC1之Et20 溶液（2M, 2.0ml)。真空下除去溶劑以生成標的化合物：11丁 = 2.72分鐘；111/2(£8+) = 537.25〔 M + H〕+。 -184- 201249828 實施例 91 : 2-〔（ 3R,4S ) -3-胺基-4- ( 2,5-二氟苯基 )-吡咯啶-1-基〕-嘧啶-5-羧酸{ 1-〔 5- ( 1，1-二氟乙基）-〔1，2,4〕噚二唑-3-基〕-哌啶-4-基}-甲基-醯胺氫氯化物

使用類似於實施例4所描述之方法，g〔（3R,4S)-1-〔 5- ( { 1-〔 5- ( 1,1-二氟乙基）-〔1,2,4〕噚二唑-3-基〕-哌啶-4-基}-甲基-胺甲醯基）-嘧啶-2-基〕-4- (2,5 -二氟苯基）-吡咯啶-3-基〕-胺甲酸三級丁酯（製備 215, 3 5 7mg, 0.55毫莫耳）合成標的化合物：RT = 0.81分鐘； m/z ( ES+ ) = 549.51〔 M + H〕+。實施例 92: 2-〔（3 R，4S) -3-胺基- 4-(2,5-二氟苯基 )-吡咯啶-1-基〕-嘧啶-5-羧酸環丙基-{ 1-〔 5- ( 1-甲氧基-1-甲基-乙基）-〔1，2,4〕哮一哇-3-基〕-峨卩疋-4-基} _ 醯胺氫氯化物

使用類似於實施例3所描述之方法，自〔（3R，4S )-1-〔5-(環丙基-{1-〔 5-(1-甲氧基-1-甲基-乙基）-〔 -185 - 201249828 1,2,4〕噚二唑-3-基〕-哌啶-4-基}-胺甲醯基）-嘧啶-2-基〕-4- ( 2,5-二氟苯基）-吡咯啶-3-基〕-胺甲酸三級丁酯（製備218，91mg，0.13毫莫耳）合成標的化合物：RT = 0.81 分鐘；m/z ( ES+) = 583.6〔 M + H〕+。實施例 93:2-〔（311，43)-3-胺基-4-(2,5-二氟苯基 )-吡略啶-1-基〕-嘧啶-5-羧酸環丙基-{ 1-〔 5- ( 1,1-二氟乙基）-〔1，2，4〕噚二唑-3 -基〕-哌啶-4 -基}-醯胺氫氯化物

使用類似於實施例4所描述之方法，自〔（3R,4S )-1-〔5-(環丙基-{1-〔5-(1，1-二氟乙基）-〔1，2,4〕噚二唑-3-基〕-哌啶-4-基}-胺甲醯基）-嘧啶-2-基〕-4- ( 2,5-二氟苯基）-吡咯啶-3-基〕-胺甲酸三級丁酯（製備222, 31mg, 0.046毫莫耳）合成標的化合物：RT = 0.81分鐘； m/z ( ES+ ) - 5 8 3.6 [ M + H ] +。實施例 94 : 2-〔（ 3R，4S ) -3-胺基-4- ( 2,5-二氟苯基 )-吡咯啶-1-基〕-嘧啶-5-羧酸環丙基-{ 1-〔（ R) -5-( 四氫呋喃-3-基）-〔1,2,4〕噚二唑-3-基〕-哌啶-4-基}-醯胺氫氯化物 -186- 201249828

使用類似於實施例4所描述之方法，自〔（3R，4S )-1-〔5-(環丙基-{1-〔（R)-5-(四氫呋喃-3-基）-〔

1，2,4〕噚二唑-3 -基〕-哌啶-4 -基}-胺甲醯基）-嘧啶-2 -基〕-4- ( 2,5-二氟苯基）-吡略啶-3-基〕-胺甲酸三級丁酯（製備223, 3 6mg，0.05 3毫莫耳）合成標的化合物：RT = 0.72 分鐘；m/z(ES+) = 581.6〔M + H〕+(LCMS 方法 2) 實施例 95 :2-〔（3R，4S) -3 -胺基-4- (2,5 -二氟苯基 )-吡咯啶-1-基〕-嘧啶-5-羧酸環丙基-{ 1-〔（ S ) -3-( 四氫呋喃-3 -基）·〔 1 , 2，4〕噚二唑-5 -基〕-哌啶-4 -基}-醯胺氫氯化物〇

F 使用類似於實施例4所描述之方法，自〔（3R,4S )- 1-〔5-(環丙基-{1-〔（S)-3-(四氫呋喃-3-基）-〔 1，2，4〕鸣二唑-5 -基〕-哌啶-4 -基}-胺甲醯基）-嘧啶-2 -基〕-4- ( 2,5-二氟苯基）-吡咯啶-3-基〕-胺甲酸三級丁酯（ -187- 201249828 製備22 8 )合成標的化合物：RT = 0.74分鐘；m/z ( ES+) =5 8 1.46 [ M + H ) + ( LCMS 方法 2)。實施例 96:2-〔（311，48)-3-胺基-4-(2,5-二氟苯基 )-吡咯啶-1-基〕-嘧啶-5-磺酸{ 1-〔 3- ( 1,1-二氟乙基）-〔1，2,4〕噚二唑-5 -基〕-哌啶-4 -基}-甲基-醯胺氫氯化物

使用類似於實施例3所描述之方法，自〔（3尺，48)-1-〔 5- ( { 1-〔 3- ( 1，1-二氟乙基）-〔1，2,4〕噚二唑-5-基〕-哌啶-4-基}-甲基-胺磺醯基）-嘧啶-2-基〕-4- (2,5 -二氟苯基）-吡咯啶-3-基〕-胺甲酸三級丁酯（製備23 0 )合成標的化合物。LCMS : RT = 0.84分鐘，m/z ( ES+ )= 5 8 5.5〔 M + H〕+。實施例 97:2-〔（3R,4S)-3-胺基-4-(2,5-二氟苯基 )-吡咯啶-1-基〕-嘧啶-5-羧酸（1-環丙烷磺醯基-哌啶-4-基）-環丙基-醯胺氫氯化物

-188- 201249828 使用類似於實施例3所描述之方法，自〔（3r，4s) 1- { 5-〔（卜環丙院磺醒基-哌啶-4-基）-環丙基_胺甲醯基〕-嘧啶_2-基} -4- ( 2,5-二氟苯基）_吡咯啶_3_基〕-胺甲酸三級丁酯（製備232 )合成標的化合物：RT = 〇 73分鐘 ;m/z ( ES+)= 547.5 1〔 M + H〕+( LCMS 方法 2 )。

實施例 98 : 2_〔（ 3R，4S ) -3-胺基-4- ( 2,5_二氣苯塞 )-啦略Π定-1-基〕-喃陡-竣酸環丙基-〔ι_ ( 2 -乙基-2H 四唑-5 -基）-哌啶-4 -基〕-醯胺氫氯化物

使用類似於實施例4所描述之方法’自〔（3R，4S) -1- ( 5- {環丙基_〔 1_ ( 2 -乙基- 2H -四唑-5-基）-哌D定-4-基〕-胺甲醯基丨-喃陡-2-基）·4_ ( 2,5-二氟苯基）-吡咯啶-3 -基〕-胺甲酸三級丁酯（製備236)合成標的化合物：RT =0.75 分鐘；m/z(ES+) = 539.57〔M + H〕+CLCMS 方法 2)。實施例 99 : 2-〔（311，43)-3-胺基-4-(2,5-二氟苯基 )-卩比略陡-1-基〕-喃π定-5-殘酸環丙基-{1-〔3-(四氫峨喃-4-基）-〔1，2,4〕噚二唑-5-基〕-哌啶-4-基}-醯胺氫氯 -189- 201249828 化物

使用類似於實施例3所描述之方法，自〔（3R,4S )-1-〔5-(環丙基-{1-〔3-(四氫哌喃-4-基）-〔1，2,4〕噚二唑-5-基〕-哌啶-4-基}-胺甲醯基）-嘧啶-2-基〕-4-( 2,5-二氟苯基）-吡咯啶-3-基〕-胺甲酸三級丁酯（製備 238)合成標的化合物：RT = 0.73分鐘；m/z(ES+)= 595.62〔 Μ+ H〕+ ( LCMS 方法 2)。實施例 100:2-〔（311,43)-3-胺基-4-(2,5-二氟苯基）-吡咯啶-1 -基〕-嘧啶-5 -羧酸環丙基-{ 1 -〔 3 - ( 1 -甲氧基-環丙基）-〔1，2,4〕噚二唑-5-基〕-哌啶-4-基}-醯胺氫氯化物

使用類似於實施例3所描述之方法，自〔（3R，4S )-1-〔5-(環丙基-{1-〔 3-(1-甲氧基-環丙基）-〔1，2,4〕噚二唑-5 -基〕-哌啶-4 -基}-胺甲醯基）-嘧啶-2 -基〕-4 -( 2,5-二氟苯基）-吡略啶-3-基〕-胺甲酸三級丁酯（製備 -190- 201249828 245)合成標的化合物：RT = 0.76分 5 8 1.5 7〔 M + H〕+ ( LCMS 方法 2)。實施例 101:2-〔（3R，4S)-3-胺基基）-吡咯啶-1-基〕-嘧啶-5 -羧酸環丙基 (四氫呋喃-2-基）-〔1,2,4〕哼二唑-5-基醯胺氫氯化物 I ； m/z ( ES+ )= -4- ( 2,5-二氟苯 _{ 1-〔（S) -3- 〕-哌啶-4-基}-

使用類似於實施例3所描述之方法， 1·〔5-(環丙基-{1-〔（S)-3-(四氮 1，2,4〕噚二唑-5-基〕-哌啶-4-基}-胺甲® 〕-4- ( 2,5-二氟苯基）-吡咯啶-3-基〕-胺製備247)合成標的化合物：RT = 0.75分 =581.5 1 C M + H ] + (LCMS 方法 2)。實施例 102 : 2-〔（ 3R，4S ) -3-胺基基）-吡咯啶-1-基〕-嘧啶-5-羧酸環丙基-(四氫呋喃-2-基）-〔1,2,4〕嗶二唑-5-基醯胺氫氯化物自〔（3R，4S )-呋喃-2-基）-〔 [基）-嘧啶-2-基甲酸三級丁酯（鐘；m/z ( ES+ ) -4- ( 2,5-二氟苯 { 1-〔（ R ) -3- 〕-哌啶-4-基}- -191 - 201249828

使用類似於實施例3所描述之方法，自〔（3R,4S )-卜〔5-(環丙基-{1-〔（R)-3-(四氫呋喃-2-基）-〔 1,2,4〕噚二唑-5-基〕-哌啶-4-基}-胺甲醯基）-嘧啶-2-基〕-4- ( 2,5-二氟苯基）-吡咯啶-3-基〕-胺甲酸三級丁酯（製備2 5 0 )合成標的化合物：RT = 0.75分鐘；m/z ( ES+ ) =581.46〔 M + H〕+ ( LCMS 方法 2)。實施例 103:5-〔（311，48)-3-胺基-4-(2,5-二氟苯基）-卩比略卩定-1-基〕-卩比哄-2-竣酸{ 1-〔 3- ( 1,1- 一氣乙基 )-〔1,2,4〕噚二唑-5-基〕-哌啶-4-基}-甲基-醯胺氫氯化物

使用類似於實施例4所描述之方法，g〔（3R,4S)-1-〔 5- ( { 1-〔 3- ( 1,1-二氟乙基）-〔1,2,4〕噚二唑-5-基〕-哌啶-4-基}-甲基-胺甲醯基）-吡哄-2-基〕-4- ( 2,5-二 -192- 201249828 氟苯基）-吡咯啶-3-基〕-胺甲酸三級丁酯（製備25 3 )合成標的化合物：RT = 0.79 分鐘；m/z ( ES + ) = 5 49.5 5〔 M + H〕+(LCMS 方法 2)。實施例 104:6-〔（311，43)-3-胺基-4-(2,5-二氟苯基）-吡咯啶-1-基〕-N- { 1-〔 3- ( 1，1-二氟乙基）-〔1，2,4 〕噚二唑-5-基〕-哌啶-4-基} -N-甲基-菸鹼醯胺氫氯化物

使用類似於實施例3所描述之方法，g〔（3R，4S)-1-〔5-( {l-〔3-(l,l-二氟乙基）-〔1，2,4〕噚二唑-5-基〕-卩成D定-4-基} •甲基-胺甲隨基）-II比D定-2-基〕-4- (2,5 -— CJ 氟苯基）-吡咯啶-3-基〕-胺甲酸三級丁酯（製備25 6 )合成標的化合物：RT = 0.74 分鐘；m/z (ES+) = 548.60〔 M + H〕+(LCMS 方法 2)。實施例 105:6-〔（3R,4S)-3-胺基- 4-(2,5-二氟苯基）-吡咯啶-1-基〕-5-氰基-N- { 1-〔 3- ( 1,1-二氟乙基）-〔1,2,4〕噚二唑-5-基〕-哌啶-4-基} -N-甲基-菸鹼醯胺氫氯化物 193- 201249828

使用類似於實施例3所插述之方法，自〔（3R，4s )-1-〔3_氰基-5-({1-〔3-(1，1_二氟乙基）_〔1，2,4〕卩弯二唑-5-基〕-哌啶-4-基}-甲基-胺甲醯基）·吡啶_2_基〕-4-(2,5 -一氟本基）-卩Jt咯陡-3-基〕-胺甲酸三級丁醋（製備 259)合成標的化合物：RT = 0.79分鐘；m/z(ES+)= 573.54〔 M + H〕+ ( LCMS 方法 2)。使用下述之檢測系統’可測試本發明之化合物的生物活性： GPR1 1 9 cAMP 檢測建立表現重組人GPR 1 1 9之安定細胞株並使用此細胞株以探究本發明之化合物對細胞內CAMP濃度之作用。使用磷酸鹽緩衝溶液沖洗細胞單層並令該細胞於37 t：下且於刺激緩衝液（含有1 % D M S Ο )中經各種不同濃度之化合物刺激30分鐘。隨後令細胞經裂解並使用Perkin Elmer AlphaScreenTM (擴增發光接近均質檢測（Amplified Luminescent Proximity Homogeneous Assay ) ) cAMP 套組以測定cAMP量。緩衝液和檢測條件係描述於製造商之說明書。測試本發明的許多代表性實例之化合物並發現該等代 -194- 201249828 表性實例化合物產生依賴濃度之細胞內cAMP量之增加且一般顯現EC5() < 1 〇 μΜ ;於該cAMP檢測中，某些實例顯示E C 5 〇低於1 μ Μ。 DPP-IV檢測方法

DPP-IV活性之測定係藉由監測切割螢光肽受質Η-Gly-Pro-7 -胺基-4-甲基香豆素（GP-AMC) 7並因此於激發 ( 380 nm)和發射（ 460 nm)下藉由螢光定量產物7-胺基-4-甲基香豆素。使用 96孔槽盤（Black OptiPlate-96F )進行檢測’其中每一孔槽之總體積爲1 0 0 μΐ且係由5 0 mM Tris pH 7.6、100 μΜ GP-AMC、10-25 μΙΙ 重組人 DPP-IV及多個抑制劑稀釋液（最終濃度1% dmso )所組成。於37°C下經培育30分鐘後，使用螢光計讀取該等盤。重組人 DPP-IV 殘基 Asn29-Pro766 係購自 BioMol。測試上述所有實施例1至1 05之化合物並發現該等化合物於此檢測中顯現1C 5。< 20 μΜ之活性。發現某些實施例之化合物顯現DPP-IV EC5Q低於1 μΜ，且其他化合物之 EC5()低於 20 μΜ。該cAMP檢測和DPP-IV檢測所測試之代表性化合物群的活性係示於下述表1 : -195- 201249828 表1 實施例 cAMP EC50 <1μΜ cAMPEC50 介於 1 μΜ與10μΜ之間 DPP-IV IC5〇 < 1 μΜ DPP-IV IC50 介於 1 μΜ與20 μΜ之間 3 + + 8 + + 11 + + 52 + + 66 + + 72 + + 本發明之化合物於胰臟P細胞（HIT-T15)之活體外模式的抗糖尿病功效細胞培養自ATCC取得HIT-T15細胞（60繼代）並將該細胞培養於1^1^11640基質（經補充1〇%胎牛血清和3〇111^亞硒酸鈉）中。依據文獻 Zhang HJ, Walseth TF, Robertson RP. Insulin secretion and cAMP metabolism in HIT cells. Reciprocal and serial passage-dependent relationships. 1989 Jan; 38 ( 1) : 44-8 (其描述該細胞株於繼代數超過8 1時所改變之性質），所有實驗之進行係使用低於70繼代之細胞。 cAMP檢測將HIT-T15細胞塗覆於96孔槽盤內標準培養基中（密度爲100，〇〇〇細胞/0.1 ml/孔槽）並進行培養24小時且隨後丟棄培養基。令細胞與1〇〇 μΐ刺激緩衝液（Hanks緩衝鹽溶液，5 mM HEPES，0.5 mM IBMX，0.1% BSA，pH 7.4 -196- 201249828 )於室溫下經培育1 5分鐘。丟棄該刺激緩衝液並經於刺激緩衝液（含有0.5% DMSO)中濃度爲0.001、0.003、 0.01、0.03、0.1、0.3、1、3、10、30 μΜ 之化合物稀釋液替代。令細胞於室溫下經培育3 0分鐘。隨後對每個孔槽加入 75 ul 溶胞緩衝液（5 mM HEPES，0.3% Tween-20,

〇. 1% BS A, pH 7.4 )並於900 rpm下搖晃該盤20分鐘。藉由離心（3 000 rpm，5分鐘）移除顆粒物，隨後將樣品轉移至 384 孔槽盤（2 重複）並依照 Perkin Elmer AlphaScreen cAMP檢測套組指引進行處理。簡單地設置 2 5 μΐ反應物（其含有8 μΐ樣品，5 μΐ接受體株混合物及 1 2 μΐ偵測混合物），使得最終反應成分之濃度係與該套組指引所述者相同。令反應物於室溫下經培育1 5 0分鐘且使用Packard Fusion儀器讀取該盤。cAMP測量値係與已知 cAMP 量（0.01、0.03 ' 0.1 ' 0.3 ' 1、3、10、30、100 、3 00及1 00 0 nM )之標準曲線相比較，藉以將讀取値轉化爲絕對cAMP量。使用XLfit 3軟體分析數據。本發明之代表性化合物經發現能增加c A M p ( E c 5 〇低於10 μΜ )。於該cAMP檢測中’顯現EC5〇低於1 μΜ之化合物係較佳者。胰島素分泌檢測將ΗΙΤ-Τ15細胞塗覆於12孔槽盤內標準培養基中（密度爲1〇6細胞/1 ml/孔槽）並進行培養3天且隨後丢棄培養基。令細胞經補充之Krebs-Ringer緩衝液（KRB ;其 -197- 201249828 含有 119 mM NaCl, 4.74 mM KCl, 2.54 mM CaCl2，1.19 mM MgS04, 1.19 mM KH2P04，25 mM NaHC03, 10 mM HEPES, pH 7.4及0.1%牛血清白蛋白）沖洗2次。令細胞於3 7°C下與KRB (1 ml)培育30分鐘並隨後丟棄該KRB 。令該細胞與KRB經第2次培育3 0分鐘，隨後收集該細胞並用於測量每個孔槽之胰島素基礎分泌量。將化合物稀釋液（0、0.1、0.3、1、3及10 μΜ)加入至孔槽（2重複 ;含有1 ml KRB (經補充5·6 mM葡萄糖））。經於3 7 °C 下培育 3 0分鐘後，移除樣品以測定胰島素量。使用 Mercodia大鼠胰島素ELISA套組並依照製造商之指引且使用已知胰島素濃度之標準曲線，進行胰島素測定。對每個孔槽，藉由減去不含葡萄糖之前培育的基礎分泌量，校正胰島素量。使用XLfit 3軟體分析數據。本發明之化合物較佳地增加胰島素分泌（EC5Q低於 10 μΜ )。口服葡萄糖耐受試驗使用雄性Sprague-Dawley大鼠可評估本發明之化合物對口服葡萄糖（Glc )耐受性之功效。在給予葡萄糖前 1 6小時停止供給食物並在硏究進行期間維持停止食物供給。於本硏究進行期間，大鼠可自由地飲水。在給予葡萄糖負載前60分鐘，切開動物之尾巴並隨後抽取1滴血液以測量葡萄糖基礎値。隨後對大鼠稱重並於抽取另一血液樣品和給予葡萄糖負載（2 g kg—1 口服）前45分鐘，口服給 -198- 201249828 予測試化合物或載劑（2 0 %羥丙基-β -環糊精水溶液）。於給予葡萄糖後5、15、30、60、120及180分鐘，自該尾巴之切口端抽取血液樣品。於收集血液樣品後，立即使用可購得之葡萄糖測量儀（〇neTouch®UltraTM，Lifescan) 進行血液葡萄糖量測量。本發明之化合物較佳地統計上於劑量2100 mg kg-1下減少葡萄糖偏離。

使用雄性C57B1/6或雄性ob/ob小鼠以評估本發明之化合物對口服葡萄糖（Glc )耐受性之功效。在給予葡萄糖前5小時停止供給食物並在硏究進行期間維持停止食物供給。於本硏究進行期間，小鼠可自由地飲水。在給予葡萄糖負載前45分鐘，切開動物之尾巴並隨後抽取血液（ 2 0 μΐ )以測量葡萄糖基礎値。隨後對小鼠稱重並於抽取另一血液樣品（20 μΐ )和給予葡萄糖負載（2-5 g kg—1 口服 )前3 0分鐘，口服給予測試化合物或載劑（20%羥丙基-β -環糊精水溶液或2 5 % G e 1 u c i r e 4 4 /1 4水溶液）。於給予葡萄糖後25、50、80、120及180分鐘，抽取血液樣品（ 20 μΐ)。使用可丟棄之微吸量管（Dade Diagnostics Inc·, Puerto Rico )自該尾巴之切口端抽取血液樣品（20 μΐ )以進行葡萄糖量測量，並將該樣品加入至溶血反應試劑（ 4 8 0 μΐ )。將經稀釋之部分溶血（20 μΐ, 2重複）加入至 96孔槽檢測盤之Trinders葡萄糖反應試劑（180 μΐ，Sigma 酶催化（Trinder )比色法）中。經混合後，令樣品於室溫下靜置30分鐘，隨後比較葡萄糖標準値（Sigma葡萄糖/ 脲氮結合標準樣品）進行讀數。本發明之化合物統計上於 -199- 201249828 劑量SI 00 mg kg-1下減少葡萄糖偏離，例如實施例7之合物於劑量30 mg kg'1下顯現減少葡萄糖偏離>40%。 -200-

Claims

201249828 七、申請專利範圍：

其中

A係經對位連接之苯基、吡啶基、嘧啶基、吡哄基或三哄基； R1係氫、鹵素、氰基、Ci.4烷基、C^.4鹵烷基、Ci.4 院氧基或C2-6院氧基院基； R2係選自： (a)任意地經一或多個鹵素、甲基或鹵甲基取代之苯基； (b )任意地經一或多個鹵素、甲基或鹵甲基取代之Π比D定基；及 (c )任意地經一或多個鹵素、甲基或鹵甲基取代之N -啦D定嗣基； R3係甲基、C3_6環烷基、4至6員飽和雜環基（其包含1或2個選自N、0或S之環雜原子）或C2.4烷基，其中該C3_6環烷基和C2_4烷基係任意地經氟、氰基、羥基或 C 1 . 2院氧基取代； P和q各別爲〇、1或2，唯0Sp + qS2; Z係選自： -201 - 201249828 (a ) C ( Ο ) OR4 ; (b ) C ( 0 ) R4 ； (c ) S ( O ) 2R4 ； (d)任意地含有丨至3個選自1^、〇或s之額外環雜原子的5或6員含氮之雜芳基環、或任意地含有1至3個選自N、〇或S之環雜原子的8至10員稠合雙環系統，其中該雜芳基環或稠合雙環系統係任意地經丨或2個基團取代’該等基團獨立選自鹵素、氰基' Cl_4院基、Ci.4_院基、Ci-4院氧基、C2-4焼氧基院基、雜環基（包含1或2個選自N、〇S 3之環雜原子的4至6員飽和雜環）、雜環基Cl_ 4院基（其中該雜環基係包含1或2個選自n 、〇或S之環雜原子的4至6員飽和雜環）、或任意地經Ci-4烷基、（3,.4烷氧基或鹵素取代之C3_6環烷基；及 (e ) -CH2-苯基，其中該苯基係任意地經1或2個獨立選自 Ci-4烷基、Cu鹵烷基或鹵素之基團取代；且當Z係任意地經取代之-CH2-苯基時’ p和q皆爲〇或1 ; R4係選自： a ) C ! · 6 烷基； b )本基； -202- 201249828 C) C2.6烷氧基烷基； d) 任意地經Ci.4院基取代之C3.6環院基； e) 任意地經Ci-4院基取代之C3·6環院基Ci·4院基 f)包含1或2個選自N、0或S之環雜原子的4至 6員飽和雜環；及

g)含有1至4個選自N、0或S之雜原子之5或6 員雜芳基環，該等雜芳基環係任意地經1或2 個選自鹵素、氰基、C卜4烷基、c丨_4鹵烷基、 Cl-4院氧基、C2-4院氧基院基、包含1或2個選自N、〇或S之環雜原子的4至6員飽和雜環、或C3 — 6環烷基之基團取代，其中該環烷基係任意地經C ! -4烷基或鹵素取代； X係選自C(〇)或s(〇) 2，唯當又係s(0) 2時 ’ R3係甲基’ p和q皆爲}且z係5至6員雜芳基環； R5和R6各別獨立爲氫、鹵素、I"烷基、CM齒烷基或Cu烷氧基；可替代地，“和R6可經連接以生成氮雙環〔3_3.1〕壬烷、3 -氧_7_氮雙環〔331〕壬烷或氮雙環〔3 · 2.1〕辛烷·， R7係氫、鹵素、Cl-2烷基、Ci_2鹵烷基或Ci_3烷氧基 s係0、2或3 ;且當r5和R6皆爲氫時，s係0、2或3 ;且虽R和R中至少—者係鹵素、c丨」烷基、Ci_4鹵烷 •203- 201249828 基或Cl-4院氧基時，S係0; 及彼之醫藥上可接受之鹽。 2 .如申請專利範圍第1項之化合物，其中該化合物具有下式之立體化學： R2 ^νΝ^Λ^νη2 其中R2係如申請專利範圍第1項所定義者。 3. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中X係C ( Ο )° 4. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中R 1係氫。 5. 如申請專利範圍第1至4項中任一項之化合物，其中R3係甲基、C3-6環院基或C2-4院基，其中該C3-6環院基和C 2 · 4院基係任意地經氟、氰基、經基或C 1 . 2垸氧基取代。 6. 如申請專利範圍第1至4項中任一項之化合物，其中ρ和q係相同。 7 .如申請專利範圍第1至4項中任一項之化合物，宜中A係妣症、喃陡或卩比哄。 8. 如申請專利範圍第1至4項中任一項之化合物，其中Z係任意地經1或2個基團取代之雜芳基，該等基團選自鹵素、Cu烷基、Cm鹵烷基、Ch烷氧基、c2 4院氧基烷基、雜環基、雜環基C!.4烷基或eg.s環烷基（其中該環院基係任思地經C 1 _4垸基、C 1 · 4院氧基或齒素取代）。 9, 如申請專利範圍第8項之化合物，其中該雜芳基係 -204- 201249828 噚二唑、嘧啶、嗒畊、噻唑、四唑、苯並噻唑及噻二唑。 1 0 ·如申請專利範圍第9項之化合物，其中Z包含任意地經取代之1，2，4 -噚二唑-3 -基、1，2,4 -噚二唑-5 -基或嘧 D定-2 -基。 1 1 ·如申請專利範圍第1至4項中任一項之化合物，其中 Z 係- c(〇) OR4。

1 2 ·如申請專利範圍第1至4項中任一項之化合物，其中r4係烷基、c4-5烷氧基烷基、環烷基或環烷基烷基，其中該環垸基院基係任意地經c 1 - 4院基取代。 1 3 .如申請專利範圍第1 1項之化合物，其中R4係丙基，較佳地異丙基。 1 4 .如申請專利範圍第1至4項中任一項之化合物，其中R2係經取代之苯基或吡啶基。 1 5 .如申請專利範圍第1 4項之化合物，其中R2係經1 、2或3個鹵或甲基取代之苯基。 1 6 ·如申請專利範圍第1 5項之化合物’其中R2係經2 或3個鹵取代之苯基。 1 7 . —種化合物，其選自： 2-〔（ 3R,4S ) -3-胺基-4- ( 2,4,5-三氟苯基）-吡咯啶_ 1-基〕-嚼卩定-5-殘酸環丙基-〔1- ( 3-異丙基-〔i，2,4〕卩弯二唑-5 -基）-哌啶-4 -基〕-醯胺氫氯化物； 2-〔（ 3R，4S ) -3-胺基-4- ( 2,5-二氟苯基）-吡咯啶-】- 基〕-唆啶-5 -竣酸〔1 - ( 3 -異丙基-〔1，2，4〕噚二唑-5 _基 )-哌啶-4-基〕-甲基-醯胺； -205- 201249828 2-〔（3R，4S)-3-胺基- 4-(2,5-二氟苯基）-吡咯啶-l- 基〕·嘧啶-5-羧酸乙基-〔l-(3-異丙基-〔l，2,4〕鸣二唑-5-基）-峨B疋-4-基〕-醋胺氣氣化物； 2-〔 ( 3R,4S ) -3-胺基-4- ( 2,5-二氟苯基）-吡咯啶-1- 基〕-BgfD疋-5-殘酸{ 1-〔 3- ( 1-氛-1-甲基-乙基）-〔1，2,4 〕噚二唑-5-基〕-哌啶-4-基}-甲基-醯胺氫氯化物； 2- [ (311，48)-3-胺基-4-(2,5-二氟苯基）-吡咯啶-1- 基〕-嘧啶-5-羧酸（1-苄基-哌啶-4-基）-甲基-醯胺； 2- [ (311，48)-3-胺基-4-(2,4,5-三氟苯基）-吡咯啶- 1-基〕-嚼卩定-5-殘酸〔1- ( 3-異丙基-〔1，2,4〕卩萼一哩-5-基 )-脈D定-4-基〕-甲基-釀胺， 2-〔（ 3R,4S ) -3-胺基-4- ( 2,4,5-三氟苯基）-吡咯啶- 1-基〕-喃卩定-5-竣酸乙基-〔1- ( 3 -異丙基-〔1,2,4〕Π萼_. 唑-5 -基）-哌啶-4 -基〕-醯胺； 5-〔（3R，4S) -3-胺基-4-(2,4,5-三氟苯基）-吡咯啶- 1-基〕-啦哄-2-殘酸乙基-〔1- ( 3 -異丙基-〔1，2,4〕卩琴一. 唑-5-基）-哌啶-4-基〕-醯胺； 2-〔（3R，4S) -3-胺基-4-(2,4,5-三氟苯基）-吡咯啶-1-基〕-嘧啶-5-羧酸〔1-(3-二氟甲基-〔1,2,4〕卩号二唑-5-基）-呢D定-4-基〕-甲基-酸胺氣氣化物； 2-〔（ 3R，4S ) -3-胺基-4- ( 2,4,5-三氟苯基）·吡咯啶- 1 -基〕-嘧啶-5-羧酸〔1- ( 3-三級丁基-〔1,2,4〕噚二哇- 5-基）-暇B定-4-基〕-甲基-酸胺氣氣化物； 2-〔（3R,4S) -3-胺基-4-(2,4,5-三氟苯基）-吡咯啶- -206- 201249828 1 -基〕-嘧啶-5-羧酸〔1- ( 3-二氟甲基-〔1,2,4〕噚二唑- 5-基）-峨D疋-4-基〕-乙基-薩胺氣氛化物； 2-〔（311，43)-3-胺基-4-(2,4-二氟-5-甲基-苯基）-口比略B定-1-基〕-喃陡-5-竣酸〔1- ( 3 -異丙基-〔1，2,4〕曙_. 唑-5-基）-哌啶-4-基〕-甲基-醯胺氫氯化物； 2-〔（ 3R,4S ) -3-胺基-4- ( 2,5-二氟苯基）-吡咯啶-1- 基〕-嘧啶-5-羧酸〔1- ( 3-二氟甲基-〔1，2,4〕卩萼二唑-5-基 )-哌啶-4-基〕-甲基-醯胺氫氯化物；

2-〔（ 3R,4S) -3 -胺基-4- (2,5-二氟苯基）-吡咯啶-1- 基〕-嘧啶-5-羧酸〔1- ( 3-三級丁基-〔1，2,4〕噚二唑-5-基 )-哌啶-4-基〕-甲基-醯胺氫氯化物； 2-〔（ 3R,4S ) -3-胺基-4- ( 2,5-二氟苯基）-吡咯啶-1- 基〕-嘧啶-5-羧酸{1-〔3-( (S) -1-甲氧基-乙基）-〔 1,2,4〕噚二唑-5-基〕-哌啶-4-基}-甲基-醯胺氫氯化物； 2-〔（ 3R，4S) -3-胺基-4- ( 2,5 - 一氣苯基）-卩比咯 D定-1- 基〕-嘧啶-5-羧酸甲基-{ 1-〔（ S) -3-(四氫呋喃-2-基 )-〔1,2,4〕鸣二唑-5-基〕-哌啶-4-基}-醯胺氫氯化物； 2-〔（311，43)-3-胺基-4-(2,5-二氟苯基）-吡咯啶-1-基〕-嘧啶-5-羧酸〔1- ( 3-二氟甲基-〔1,2,4〕噚二唑-5-基 )-峨卩定-4-基〕-乙基-醒胺氣氯化物； 2-〔（311,43)-3-胺基-4-(2,5-二氟苯基）-吡咯啶-1- 基〕-嘧啶-5-羧酸〔1- ( 3-三級丁基-〔1,2,4〕噚二唑-5-基 )-峨卩疋-4-基〕-乙基-酸胺氣氯化物； 2-〔（ 3R，4S ) -3-胺基-4- ( 2,5-二氟苯基）-吡咯啶-1- -207- 201249828 基〕-嘧啶-5-羧酸乙基-{l-〔 3-( (S) -1-甲氧基-乙基 )-〔1,2,4〕噚二唑-5-基〕-哌啶-4-基}-醯胺氫氯化物； 2-〔（ 3R，4S) -3 -胺基-4- ( 2,5 - 一鐘(本基）-啦略卩疋-1- 基〕-嘧啶-5-羧酸乙基-{ 1-〔（ S ) -3-(四氫呋喃-2-基 )-〔1，2,4〕噚二唑-5-基〕-哌啶-4-基}-醯胺氫氯化物； 2-〔（3R，4S) -3 -胺基-4- (2-氯-5-甲基·苯基）-卩比略 Π定-1-基〕·墙卩定-5-殘酸〔1-(3 -—氟（甲基-〔1，2,4〕嗜—* 唑-5_基）-哌啶-4-基〕-甲基-醯胺氫氯化物； 2-〔（ 3R，4S) -3 -胺基-4- ( 2-截-5 -甲基-苯基）-卩比略 Π定-1-基〕-喷陡-5-竣酸〔1- ( 3-二級丁基-〔1，2,4〕D琴 _. 唑-5 _基）-哌啶-4-基〕-甲基-醯胺氫氯化物； 2-〔（3R，4S) -3-胺基-4-(2-赢-5-甲基-本基）-11比略 Π定-1-基〕-赠[1 疋-5-竣酸{1-〔3-( (S) -1-甲氧基-乙基）_ 〔1，2,4〕噚二唑-5_基〕·哌啶-4_基}-甲基-醯胺氫氯化物 > 2-〔（3尺，43)-3-胺基-4-(2-氟-5-甲基-苯基）-吡咯啶-1 -基〕-嘧啶-5 -羧酸甲基-{ 1 -〔（ S ) - 3 -(四氫呋喃-2- 基）-〔1，2,4〕Df二唑-5-基〕-哌啶-4-基}-醯胺氫氯化物 » 2-〔（311，48)-3-胺基-4-(2-氣-5-甲基-苯基）-耻略啶-1-基〕-嘧啶-5-羧酸〔1- ( 3-二氟甲基-〔1,2,4〕噚二唑-5-基）-哌啶-4-基〕-乙基-醯胺氫氯化物； 2-〔（31^，48)-3-胺基-4-(2-鏡-5-甲基-本基）-批略啶-1-基〕-嘧啶-5-羧酸〔1- ( 3-三級丁基-〔1,2,4〕鸣二 -208-

201249828 唑-5-基）·哌啶-4-基〕-乙基-醯胺氫氯化物 2-〔（ 3R，4S) -3-胺基-4- ( 2-氟-5-甲：啶-1-基〕-嘧啶-5-羧酸乙基-{ 1-〔 3- ( ( S 基）-〔1,2,4〕鸣二唑-5-基〕-哌啶-4-基} 2-〔（ 3R，4S) -3-胺基-4- ( 2-氟-5-甲；啶-1-基〕-嘧啶-5-羧酸乙基-{ 1-〔（ S ) -3 基）-〔1，2,4〕噚二唑-5-基〕-哌啶-4-基} 2-〔（311，43)-3-胺基-4-(2,4,5-三氟 1 -基〕-嘧啶-5 -羧酸{ 1 -〔 3 - ( ( S ) · 1 -甲； 1,2，4〕噚二唑-5 -基〕-哌啶-4 -基}-甲基-醯 2-〔（ 3R，4S) -3-胺基-4- ( 2,4,5_ 三氟 1-基〕-嘧啶-5-羧酸甲基-{ 1-〔（ S ) -3-( )-〔1，2,4〕噚二唑-5-基〕-哌啶-4-基}-醯 2-〔（311，48)-3-胺基-4-(2,4,5-三氟 1-基〕-嘧啶-5-羧酸〔1- ( 3-三級丁基-〔1: 基）-卩肢卩定-4-基〕-乙基-酿胺氣氯化物， 2-〔（ 3R,4S) -3-胺基-4- ( 2,4,5-三氟 1 -基〕-嘧啶-5 -羧酸乙基-{ 1 -〔 3 - (( S ) )-(1,2,4] 一哩-5-基〕-峨 D疋-4-基}-酿 2-〔（3尺，43)-3-胺基-4-(2,4,5-三氟 1-基〕-嘧啶-5-羧酸乙基-{ 1-〔（ S ) -3-( )-〔1,2,4〕噚二唑-5-基〕-哌啶-4-基}-醯基-苯基）-吡咯 )-1-甲氧基-乙 -醯胺氫氯化物基-苯基）-吡咯 -(四氫呋喃-2 --醯胺氫氯化物苯基）-吡咯啶-氧基-乙基）-〔胺氫氯化物；苯基）-吡咯啶-四氫呋喃-2 -基胺氫氯化物；苯基）-吡咯啶-2，4〕卩f 二唑-5 - 苯基）-吡咯啶--1-甲氧基-乙基胺氫氯化物；苯基）-吡咯啶-四氫呋喃-2 -基胺氫氯化物； -209- 201249828 2-〔（3R，4S) -3-胺基-4-(2,5-二氟苯基）-吡咯啶-1- 基〕-嘧啶-5-羧酸M -〔 3· ( 1,卜二氟乙基）-〔1,2,4〕口号二唑-5-基〕-哌啶-4-基}-乙基-醯胺氫氯化物； 2-〔 ( 3 R, 4 S ) -3-胺基-4- (2,4 - —•氣-5-甲基-苯基）- 吡咯啶-1-基〕-嘧啶-5-羧酸〔1- ( 3-二氟甲基-〔1，2,4〕噚二唑-5-基）-哌啶-4-基〕-甲基-醯胺氫氯化物； 2-〔 ( 3 R, 4 S ) -3-胺基-4- (2,4 - —•鐘^-5 -甲基-本基）- 吡咯啶-1 -基〕-嘧啶-5 -羧酸{ 1 -〔 3 - ( 1, 1 -二氟乙基）-〔 1,2,4〕D萼_哩-5-基〕-喊卩疋-4-基}-甲基-酸胺氨氯化物； 2 - [ ( 3 R, 4 S ) -3 -胺基-4- (2,4 - 一氣-5-甲基-本基）- 口比略D疋-1-基〕-¾'卩疋-5-竣酸〔1- ( 3-環丙基-〔1，2,4〕D琴_. 唑-5-基）-哌啶-4-基〕-甲基-醯胺氫氯化物； 2-〔 ( 3R,4S ) -3-胺基- 4-( 2，4-二氟-5-甲基-苯基）- 吡咯啶-1-基〕-嘧啶-5-羧酸〔1- ( 3-三級丁基·〔 1,2,4〕噚二唑-5-基）-哌啶-4-基〕-甲基-醯胺氫氯化物； 2-〔（311，48)-3-胺基-4-(2,4-二氟-5-甲基-苯基）-吡咯啶-1 -基〕-嘧啶-5 -羧酸{ 1 -〔 3 - (( S ) -1 -甲氧基-乙基）-〔1,2,4〕噚二唑-5-基〕-哌啶-4-基}-甲基-醯胺氫氯化物； 2-〔 ( 3 R, 4 S ) -3 -胺基-4- (2,4 - _銳-5-甲基-本基）- 吡咯啶-1-基〕-嘧啶-5-羧酸甲基-{ 1-〔（ S ) -3-(四氫呋喃-2-基）-〔1,2,4〕吗_哩-5-基〕-喊H定-4-基}-釀胺氣氯化物； 2-〔 ( 3 R, 4 S ) -3 -胺基-4- (2,4 - —氣-5-甲基-本基）- -210- 201249828 吡咯啶-1-基〕-嘧啶-5-羧酸〔1- ( 3-二氟甲基-〔1，2,4〕噚 _哩-5-基）-峨U定-4-基〕-乙基-釀胺氣氣化物， 2-〔（311，43)-3-胺基-4-(2,4-二氟-5-甲基-苯基）-耻略H定-1-基〕-喃B定-5-竣酸{1-〔3-(1，1- 一氣乙基）-〔 1,2,4〕噚二唑-5-基〕-哌啶-4-基}-乙基-醯胺氫氯化物； 2-〔（311，48)-3-胺基-4-(2,4 - 一·氣-5-甲基-苯基）-吡咯啶-1-基〕-嘧啶-5-羧酸〔1- ( 3-三級丁基-〔1,2,4〕噚二唑-5-基）-哌啶-4-基〕-乙基-醯胺氫氯化物；

2-〔（ 3R,4S) -3-胺基-4- ( 2,4-二氟-5-甲基-苯基） D比略D定-1-基〕-嚼Π定-5-錢酸乙基-{ 1-〔 3- ( ( S) -1-甲氧基-乙基）_〔1，2,4〕噚二唑-5-基〕-哌啶-4-基}-醯胺氫氯化物； 2-〔（ 3R，4S) -3-胺基-4- ( 2,4-二氟-5-甲基-苯基）- 吡咯啶-1-基〕-嘧啶-5-羧酸乙基-{ 1-〔（ S ) -3-(四氫呋喃-2-基）-〔1,2,4〕噚二唑-5-基〕-哌啶-4-基}-醯胺氫氯化物； 2-〔（ 3R,4S) -3-胺基-4- ( 2,4-二氟-5-甲基-苯基）- 口比略H定-1-基〕-喃U定-5-殘酸乙基-〔1- ( 3-異丙基-〔1，2,4 〕鸣二唑-5-基）-哌啶-4-基〕-醯胺氫氯化物； 2-〔（311，43)-3-胺基-4-(2,5-二氟苯基）-吡咯啶-1-基〕-嘧啶-5-羧酸〔1- ( 3-環丙基-〔1,2，4〕噚二唑-5-基 )-峨Π疋-4-基〕-甲基-釀3女氣氯化物， 2- [ (3尺，43)-3-胺基-4-(2-氟-5-甲基-苯基）-吡咯啶-1-基〕-嘧啶-5-羧酸〔1- ( 3-環丙基-〔1,2,4〕噚二唑- -211 - 201249828 5-基）-峨卩定-4-基〕-甲基-釀胺氯氯化物； 2-〔（311,43)-3-胺基-4-(2-氟-5-甲基-苯基口定-1-基〕-喃卩定-5-殘酸{ 1-〔 3- (1,1- _•氣乙基）〕噚二唑-5-基〕-哌啶-4-基丨-甲基-醯胺氫氯化物 2-〔（311，48)-3-胺基-4-(2,4,5-三氟苯基）-1-基〕-嘧啶-5-羧酸〔1- ( 3-環丙基-〔1，2,4〕噚二 )-脈旋-4-基〕-乙基-釀胺氣氣化物； 2-〔（ 3R,4S) -3-胺基-4- ( 2-氟-5-甲基-苯基 D定-1-基〕-喃卩定-5-錢酸{ 1-〔3-(1，1- —氣乙基）-〕噚二唑-5-基〕-哌啶-4-基}-乙基-醯胺氫氯化物； 2-〔（ 3R，4S) -3-胺基-4- ( 2,4,5-三氟苯基）- 1-基〕-喃卩定-5-錢酸〔1- ( 5-氣- 疋-2-基）-峨B疋· 乙基-醯胺氫氯化物； 2-〔（311，43)-3-胺基-4-(2,4,5-三氟苯基）-1 -基〕-嘧啶-5 -羧酸{ 1 -〔 3 - ( 1，1 -二氟乙基）-〔噚二唑-5-基〕-哌啶-4-基}-乙基-醯胺氫氯化物； 2-〔（ 3R，4S) -3 -胺基-4- ( 2,5 - 一氣苯基）-U比基〕-嘧啶-5-羧酸{ 1-〔 3- ( 1,1-二氟乙基）-〔1，二唑-5-基〕-哌啶-4-基}-甲基-醯胺氫氯化物； 2-〔（3汉，48)-3-胺基-4-(2,4,5-三氟苯基）-1 1-基〕-嘧啶-5-羧酸{ 1-〔 3- ( 1,1-二氟乙基）-〔噚二唑-5-基〕-哌啶-4-基}-甲基-醯胺氫氯化物； 2-〔（311,43)-3-胺基-4-(2,4,5-三氟苯基）-丨 1-基〕·嘧啶-5-羧酸甲基-〔1- ( 3-三氟甲基-〔1，2,. )-吡咯 -(1,2,4 t 吡咯啶-唑-5 -基 )-吡咯 • C 1,2,4 t 吡咯啶-4 -基〕- 吡咯啶- 1.2.4 ) 咯啶-1 -2,4〕α咢批咯啶- 1.2.4 ] 肚咯啶-4〕噚二 -212- 201249828 唑-5-基）-哌啶-4-基〕-醯胺氫氯化物； 2-〔（ 3R，4S ) -3-胺基-4- ( 2,4,5-三氟苯基）-吡咯啶- 1-基〕-嘧啶-5-羧酸〔卜（3-環丙基-〔1，2,4〕鸣二唑-5-基 )-脈U定-4-基〕-甲基-釀胺氣氯化物； 2-〔（ 3R,4S ) -3-胺基-4- ( 2,4,5-三氟苯基）-吡咯啶- 1-基〕-嘧啶-5-羧酸〔；!- ( 3-環丙基-〔1，2,4〕噚二唑-5-基 )-峨淀-4-基〕-乙基-酸胺氮氯化物， 2-〔（ 3R，4S) -3-胺基-4- ( 2-氟-5-甲基-苯基）-吡咯

啶-1-基〕-嘧啶-5-羧酸〔1- ( 3-環丙基-〔1,2,4〕噚二唑-5-基）-峨卩定-4-基〕-乙基-酸胺氣氣化物；

2-〔（311，43)-3-胺基-4-(2,5-二氟苯基）-吡咯啶-1--瘤卩定-5-竣酸環丙基-{ 1-〔 3- ( 1-經基-1-甲基-乙基〔1,2,4〕噚二唑-5-基〕-哌啶-4-基}-醯胺氫氯化物； 2-〔（311,48)-3-胺基-4-(2,4,5-三氟苯基）-吡咯啶-〕-啼U疋-5-竣酸環丙基-{ 1-〔 3- ( 1-翔基-1-甲基-乙基〔1,2,4〕鸣二唑-5-基〕-哌啶-4-基}-醯胺氫氯化物； 2-〔（311，48)-3-胺基-4-(2,4,5-三氟苯基）-毗咯啶-1-基〕-嘧啶-5-羧酸{ 1-〔 3- ( 1，1-二氟乙基）-〔1，2,4〕口琴_•哩-5-基〕-峨D疋-4-基} -(2 -甲氧基-乙基）-酿胺氣氣化物； 2-〔（311，48)-3-胺基-4-(2,5-二氟苯基）-吡咯啶-1-基〕-嚼卩定-5-竣酸{ 1-〔 3- ( 1,1- _•氣乙基）-〔1，2,4〕D琴二唑-5-基〕-哌啶-4-基} - ( 2-甲氧基-乙基）-醯胺氫氯化物； -213- 201249828 2-〔（ 3 R，4S ) -3-胺基-4- ( 2,5-二氟苯基）-吡咯啶-1- 基〕-嘧啶-5-羧酸{ 1-〔 3- ( 1，1-二氟乙基）-〔1，2,4〕噚二唑-5-基〕-哌啶-4-基}-(2,2,2-三氟乙基）-醯胺氫氯化物； 2-〔（3R，4S) -3-胺基- 4-(2,5-二氟苯基）-吡咯啶-1- 基〕-嘧啶-5-羧酸環丙基-{1-〔3-( (S) -1-甲氧基-乙基 )-〔1，2,4〕噚二唑-5-基〕-哌啶-4-基}-醯胺氫氯化物； 2-〔（3尺，43)-3-胺基-4-(2,5-二氟苯基）-吡咯啶-1-基〕-嘧啶-5-羧酸{ 1-〔 3- ( 1,1-二氟乙基）-〔1,2,4〕噚二唑-5-基〕-哌啶-4-基}-異丙基-醯胺氫氯化物； 2-〔（311,48)-3-胺基-4-(2,4,5-三氟苯基）-吡咯啶-1-基〕-嘧啶-5-羧酸{ 1-〔 3- ( 1,1-二氟乙基）-〔1，2,4〕噚二唑-5-基〕-哌啶-4-基}-異丙基-醯胺氫氯化物； 2-〔（ 3R，4S ) -3-胺基-4- ( 2,5-二氟苯基）-吡咯啶-1- 基〕-嘧啶-5-羧酸{ 1-〔 3- ( 1，1-二氟乙基）-〔1，2,4〕噚二唑-5-基〕-哌啶-4-基}-丙基-醯胺氫氯化物； 2-〔（311，43)-3-胺基-4-(2,4,5-三氟苯基）-吡咯啶-1-基〕-嘧啶-5-羧酸{ 1-〔 3- ( 1,1-二氟乙基）-〔1，2,4〕 D琴_哗-5-基〕-峨B疋-4-基}-丙基-酿胺氣氣化物， 2-〔（3R,4S) -3-胺基- 4-(2,5-二氟苯基）-吡咯啶-1- 基〕-嘧啶-5-羧酸環丙基-{ 1-〔 3- ( 1，1-二氟乙基）-〔 1，2,4〕噚二唑-5-基〕-哌啶-4-基}-醯胺氫氯化物； 2-〔（311,43)-3-胺基-4-(2,4,5-三氟苯基）-吡咯啶-1-基〕-嘧啶-5-羧酸環丙基-{ 1-〔 3- ( 1,1-二氟乙基）-〔 -214- 201249828 1，2，4〕噚二唑-5 -基〕-哌啶-4 -基}-醯胺氫氯化物； 2-〔（3R,4S)-3-胺基-4-(2,5-二氟苯基）-吡咯啶-l- 基〕-嘧啶-5-羧酸〔l-(3-環丙基-〔l，2,4〕噚二唑-5-基 )-哌啶-4-基〕-乙基-醯胺氫氯化物； 2-〔（3尺，43)-3-胺基-4-(2-氟-5-甲基-苯基）-吡咯啶-1-基〕-嘧啶-5-羧酸環丙基-{1-〔3-( (S) -1-甲氧基-乙基）-〔1,2,4〕噚二唑-5-基〕-哌啶-4-基}-醯胺氫氯化

U 物； 2-〔（3R，4S) -3-胺基-4- (2-氟-5-甲基苯基）-吡咯啶-1-基〕-嘧啶-5-羧酸環丙基-{1-〔3-(1，1-二氟乙基）-〔1，2，4〕噚二唑-5 -基〕-哌啶-4 -基}-醯胺氫氯化物； 2-〔（3尺，43)-3-胺基-4-(2,5-二氟苯基）-吡咯啶-1-基〕-嘧啶-5-羧酸環丙基-〔1-(3-甲氧基甲基-〔1，2,4〕噚二唑-5-基）-哌啶基〕-醯胺氫氯化物； 2-〔（311，48)-3-胺基-4-(2-氟-5-甲基-苯基）-吡咯啶-1-基〕-嘧啶-5-羧酸環丙基·〔 1- ( 3 -甲氧基甲基-〔 1，2,4〕噚二唑-5-基）-哌啶-4-基〕-醯胺氫氯化物； 2-〔（311,48)-3-胺基-4-(2,5-二氟苯基）-吡咯啶-1-基〕-嘧啶-5-羧酸〔8- (3-異丙基-〔1，2,4〕卩f二唑-5-基 )-8-氮-雙環〔3.2.1〕辛-3-基〕-甲基-醯胺氫氯化物； 2- ( (311，48)-3-胺基-4-(2,5-二氟苯基）-吡咯啶-1- 基〕-嘧啶-5-羧酸〔3· (3-異‘丙基-〔1，2,4〕卩f二唑-5-基 )-3-氮-雙環〔3.2.1〕辛-8-基〕-甲基-醯胺氫氯化物； 2-〔（ 3R,4S ) -3-胺基-4- ( 2-氟苯基）-吡咯啶-1-基 -215- 201249828 〕-嘧啶-5-羧酸乙基-〔1- ( 3-異丙基 1-〔 1，2,4〕噚二唑-5-基）-哌啶-4-基〕-醯胺氫氯化物； 2-〔（311，43)-3-胺基-4-(2-氟苯基）-吡咯啶-1-基〕-嘧啶-5-羧酸環丙基-{1-〔3-(1，1-二氟乙基）-〔1,2,4 〕噚二唑-5 -基〕-哌啶-4 -基}-醯胺氫氯化物； 2-〔（ 3R,4S ) -3-胺基-4- ( 2,5-二氟苯基）-吡咯啶-1- 基〕-嘧啶-5-羧酸{ (38,411)-1-〔3-(1，1-二氟乙基）〔 1，2,4〕噚二唑-5-基〕-3-氟-哌啶-4-基}-甲基-醯胺氫氯化物； 2-〔（311，43)-3-胺基-4-(2,5-二氟苯基）-吡咯啶-1-基〕-嘧啶-5-羧酸{ (3尺，43)-1-〔3-(1，1-二氟乙基）〔 1，2,4〕噚二唑-5 -基〕-3 -氟-哌啶-4 -基}-甲基-醯胺氫氯化物； 2-〔（ 3R，4S) -3-胺基-4- ( 2,5-二氟苯基）-吡咯啶-1- 基〕-嘧啶-5-羧酸{(3尺，4尺）-1-〔3-(1，1-二氟乙基）-〔1，2,4〕噚二唑-5-基〕-3-氟-哌啶-4-基}-甲基-醯胺氫氯化物； 2-〔（ 3R，4S) -3-胺基-4- ( 2,5-二氟苯基）-吡咯啶-1- 基〕-嘧啶-5-羧酸〔1- ( 3-異丙基-〔1,2，4〕噚二唑-5-基 )-4-甲基-哌啶-4-基〕-甲基-醯胺氫氯化物； 4-({2-〔（311，48)-3-胺基-4-(2,5-二氟苯基）-吡略啶-1-基〕-嘧啶-5-羰基}-乙基-胺基）-哌啶-1-羧酸 1-甲基-環丙酯氫氯化物； 2-〔（ 3R，4S ) -3-胺基-4- ( 2,5-二氟苯基）-吡咯啶-1- -216- 201249828 基〕-嘧啶-5-羧酸乙基-〔1- ( 2-乙基-2H-四唑-5-基）-哌淀-4 -基〕-酿胺氣氣化物， 2-〔（311，43)-3-胺基-4-(2,4,5-三氟苯基）-吡咯啶-1-基〕-嘧啶-5-羧酸〔1- ( 3-乙基-〔1,2,4〕噚二唑-5-基 )-脈Π定-4-基〕-甲基-酸胺氣氯化物； 2- [ (3尺，48)-3-胺基-4-(2-氟-5-甲基-苯基）-吡咯

陡-1-基〕-¾、陡-5-竣酸〔1-(3-乙基-〔1，2,4〕1% 一哩- 5· 基）-峨陡-4-基〕-甲基-酿胺氣氣化物， 2-〔（ 3R,4S) -3-胺基-4- (2-氟-5-甲基-苯基）-吡咯啶-1-基〕-嘧啶-5-羧酸〔1- ( 3-異丙基-〔1,2,4〕噚二唑-5-基）-哌啶-4-基〕-甲基-醯胺氫氯化物； 2-〔（3R，4S)-3-胺基-4-(2-氟-5-甲基-苯基）-吡咯 H定-1-基〕-喃卩疋-5-竣酸乙基-〔1- ( 3 -異丙基-〔1，2,4〕Π弯二唑-5-基）-哌啶-4-基〕-醯胺氫氯化物； 2-〔（3R,4S)-3-胺基- 4-(2,5-二氟苯基）-吡咯啶-l- 基〕-嘧啶-5-羧酸{l-〔5-(l，l-二氟乙基）-〔l，2,4〕噚二唑-3-基〕-哌啶-4-基}-甲基-醯胺氫氯化物； 2-〔（3R，4S)-3-胺基- 4-(2,5-二氟苯基）-吡咯啶-1- 基〕-嘧啶-5-羧酸環丙基-{ 1-〔 5- ( 1-甲氧基-1-甲基-乙基）-〔1,2,4〕噚二唑-3-基〕-哌啶-4-基}-醯胺氫氯化物 2-〔（ 3R,4S ) -3-胺基-4- ( 2,5-二氟苯基）-吡咯啶-1- 基〕-嘧啶-5 -羧酸環丙基-{ 1 -〔 5 - ( 1, 1 -二氟乙基）-〔 1,2,4〕噚二唑-3-基〕-哌啶-4-基}-醯胺氫氯化物； -217- 201249828 2-〔（311，48)-3-胺基-4-(2,5-二氟苯基）-吡咯啶-1- 基〕-嘧啶-5-羧酸環丙基-{l-〔（R) -5-(四氫呋喃-3-基 )-〔1,2,4〕噚二唑-3-基〕-哌啶-4-基}-醯胺氫氯化物； 2-〔（3R，4S)-3-胺基- 4-(2,5-二氟苯基）-吡咯啶-l-基〕-嘧啶-5-羧酸環丙基-{l-〔（S)-3-(四氫呋喃-3-基 )-〔1，2，4〕噚二唑-5 -基〕-哌啶-4 -基}-醯胺氫氯化物； 2-〔（3尺，43)-3-胺基-4-(2,5-二氟苯基）-吡咯啶-1- 基〕-嘧啶-5-磺酸{1-〔3-(1，1-二氟乙基）-〔〗，2,4〕噚二唑-5-基〕-哌啶-4-基}-甲基-醯胺氫氯化物； 2-〔（ 3R,4S ) -3-胺基-4- ( 2,5-二氟苯基）-吡咯啶-1- 基〕-嘧啶-5-羧酸（1-環丙烷磺醯基-哌啶-4-基）-環丙基-醯胺氫氯化物； 2-〔（311，43)-3-胺基-4-(2,5-二氟苯基）-吡咯啶-1- 基〕-嘧啶-5-羧酸環丙基-〔1-(2-乙基-2H-四唑-5-基）-哌啶-4-基〕-醯胺氫氯化物； 2-〔（311，48)-3-胺基-4-(2,5-二氟苯基）-吡咯啶-1-基〕-嘧啶-5-羧酸環丙基-{ 1-〔 3-(四氫哌喃-4-基）-〔 1，2，4〕噚二唑-5 -基〕-哌啶-4 -基}-醯胺氫氯化物； 2-〔（3R,4S)-3-胺基- 4-(2,5-二氟苯基）-吡咯啶-1- 基〕-嘧卩定-5-竣酸環丙基-{ 1-〔 3- ( 1-甲氧基-環丙基）-〔1,2,4〕噚二唑-5-基〕-哌啶-4-基}-醯胺氫氯化物； 2-〔（311，43)-3-胺基-4-(2,5-二氟苯基）-吡咯啶-：1-基〕-喃啶-5-羧酸環丙基-{ 1-〔（ S) -3-(四氫呋喃-2-基 )-〔1，2，4〕噚二唑-5 -基〕-哌啶-4 -基}-醯胺氫氯化物； -218- 201249828 2-〔（311，48)-3-胺基-4-(2,5-二氟苯基）-吡咯啶-1-基〕-嘧啶-5-羧酸環丙基-{ l -〔（ R) -3-(四氫呋喃-2-基 )-〔1,2，4〕噚二唑_5_基〕-哌啶-4-基}-醯胺氫氯化物； 5- 〔（3R，4S)-3-胺基-4-(2,5-二氟苯基）-吡略啶-l-基〕-吡畊-2-羧酸{l-〔3-(l，l-二氟乙基）-〔l，2,4〕噚二唑-5-基〕-哌啶-4-基}-甲基-醯胺氫氯化物； 6- 〔（ 3R，4S ) -3-胺基-4- ( 2,5-二氟苯基）-吡咯啶-1- Ο

基〕-N- { 1-〔 3- ( 1，1-二氟乙基）-〔1，2,4〕噚二唑-5-基〕-哌啶-4-基} -N-甲基-菸鹼醯胺氫氯化物；及 6-〔（3R，4S) -3-胺基-4-(2,5-二氟苯基）-吡咯啶-1-基〕-5-氰基3-(1,1-二氟乙基）-〔1,2,4〕噚二唑-5-基〕-哌啶-4-基} -N-甲基-菸鹼醯胺氫氯化物，或彼之醫藥上可接受之鹽。 1 8 ·如申請專利範圍第1至4項中任一項之化合物，其係用於治療代謝疾病（其包括第II型糖尿病）之方法。 1 9 · 一種醫藥調製劑或組成物，其包含如申請專利範圍第1至17項中任一項之化合物及醫藥上可接受之載體 20.—種如申請專利範圍第1至17項中任一項之化合物或如申請專利範圍第1 9項之醫藥調製劑或組成物於製造供治療或預防人或非人之動物的糖尿病（其包括第II型糖尿病）、肥胖症、代謝徵候（徵候X )、葡萄糖耐受不良、局脂血症、局甘油二醋血症、局膽固醇血症、低HDL 濃度或高血壓的藥物之用途。 -219- 201249828 四、指定代表圖： (一）本案指定代表圖為：無 (二）本代表圖之元件符號簡單說明：無 201249828 五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：式（I)

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