TW201247201A - Azilsartan solid dispersion, its preparation method and pharmaceutical composition thereof - Google Patents

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201247201 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明涉及一種阿齊沙坦固體分散體、其製備方法以 及包含它的醫藥組成物，及其在製備抗高血壓藥物申的用 途。 【先前技術】 阿齊沙坦（英文名稱Azi lsartan)是一種正處於研發 中的治療高血壓症的血管緊張素II受體拮抗劑藥物，藉由 選擇性阻斷血管緊張素II與血管平滑肌ATI受體的結合而 阻斷血管緊張素II的收縮血管作用，多用於治療高血壓 症，也是目前唯一處於末期臨床的血管緊張素II受體拮抗 劑（沙坦類）藥物。 阿齊沙坦在水中的幾乎不溶，當其製為口服藥劑時， 只有阿齊沙坦能夠快速且高效的溶於或分散於水中才能在 胃腸中良好地進行吸收，否則，對於它的吸收和生物利用 會有很大的障礙。因此，在不改變它的化合物藥理性質的 前提下，改善它的水溶性和溶出度是至關重要和意義的。 CN101528262A公開了包含藥物有效成分、低熔點油脂 狀物質和低黏度黏合劑的固體組合物。該發明主要解決的 技術問題是在使用低熔點油脂狀物質提高藥效成分在固體 製劑中的穩定性時，藥物在固體製劑中的溶出特性降低， 藉由加入低黏度的黏合劑以保證其溶出特性。但該發明沒 有根本解決阿齊沙坦水溶性差，生物利用度低的問題。 固體分散體（SD)是指將藥物高度分散於固體載體中 3 95576 201247201 形成的一種以固體形式存在的分散系統。藥物以分子狀 態、膠體狀態、亞穩定態、微晶態以及無定形態等存在於 載體中，這些以非晶態（高能狀態）存在的藥物，溶解度和 浴出速率都較其他晶體狀態大。因此本發明首次試圖將阿 齊沙坦製備成固體分散體使藥物達到理想的溶出效果，以 提高藥物的生物利用度。 【發明内容】 由於阿齊沙坦在水中幾乎不溶、因此，在不改變它的 化合物藥理性質的前提下，改善它在水中的溶解度是至關 重要的。 本發明人藉由研究和實踐驚喜的發現：選擇適合的載 體將阿齊沙坦製備成為固體分散體，能很好的解決上述難 題。 本發明提供一種阿齊沙坦的固體分散體，含有作為活 性成分的阿齊沙坦與載體材料。 該載體材料選自聚維酮、波洛沙姆、聚乙二醇、經丙 基纖維素、聚氧化乙烯等。其中該聚維酮選自聚維酮 Κ-Π、聚維胴K-25、聚維酮K-30、聚維酮K-90 ;波洛沙 姆選自波洛沙姆188、波洛沙姆407 ;羥丙基纖維素選自例 如商品名為 Klucel® LF、Klucel® JF、Klucel® -EF、Klucel® -EXF，聚氧化乙烯選用聚氧乙稀N80。較佳為聚維銅κ-17、 聚維酮Κ-25、聚維酮Κ-30、聚維酮Κ-90，最佳為聚維酮 Κ-30。 本發明中活性成分阿齊沙坦與載體材料的品質配比 4 95576 201247201 範圍為1 : 0.5至1 : l〇 ’較佳為】：i至 2至1 ·· 6,更佳為i : 3至i : 5 ’更佳為1 : 最佳為1 · 3至1 · 4 的另一目的在於提供-種製備上述阿齊㈣。 為溶劑法。 溶嘁去和研磨法，較佳 其中溶劑法包括以下步驟： α)將阿齊沙坦和_溶於㈣中，· 沙坦與載體全部溶解； 』王丨』背 ⑵除去溶劑並乾燥、粉碎得到固體分散體。 在步驟1中使用的溶劑選自甲醇、乙醇、丙酮、 四：夫喃、氣仿、二氣甲燒的-種或多種，較佳為甲醇。 ==阿=載雜的重量和與有機溶劑的品 買比馮i · b至1 · 50，較佳為i ·· 1〇至1 : 3〇。 在=2中除去有機溶劑的方法選自減壓蒸除、減壓 乾知、真工乾燦、冷凌乾燥、喷霧乾燥、流化床乾燥、加 熱烘乾，較佳為減壓乾燥。 本發明的另一目的在於提供一種包括所述阿齊沙坦 固體分散體和藥學上可接受、適宜的藥用輔料的醫藥組成 物。該醫藥組成物可以製備成片劑、膠囊劑、滴丸劑、顆 粒劑、微丸劑，較佳為片劑。該藥用輔料包括但不限於： ⑴作為稀釋劑的下列物質：乳糖、甘露醇、山梨醇、 微曰曰纖維素、;&粉、改性殿粉、糊精、環賊及其衍生物、 填酸妈、嚴糖、預膠化殿粉、木糖醇、果糖、麥芽糖醇、 右旋糖酐、葡萄糖、硫酸鈣、磷酸氫鈣； 5 95576 201247201 (2) 作為崩解劑的下列物質：羧曱基纖維素鈉、交聯 羧曱基纖維素鈉、羧曱基澱粉鈉、低取代羥丙基纖維素、 預膠化澱粉、玉米澱粉、交聯聚乙烯吡咯烷酮、交聯羧曱 基澱粉鈉、微晶纖維素、羧曱基纖維素鈣等； (3) 作為黏合劑的下列物質：聚乙烯吡咯烷酮、澱粉 漿、甲基纖維素、羥甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥乙基 纖維素、明膠、瓜耳膠、黃原膠等。 在一個較佳的實施方案中，本發明的醫藥組成物由本 發明的固體分散體和甘露醇、微晶纖維素、交聯羧曱基纖 維素或交聯聚維酮、硬脂酸鎂組成。 在進一步較佳的實施方案中，本發明的醫藥組成物由 阿齊沙坦、聚維酮、甘露醇、微晶纖維素、交聯羧甲基纖 維素或交聯聚維酮、硬脂酸鎂組成；其中阿齊沙坦和聚維 酮製成阿齊沙坦的固體分散體。較佳為其中各成分所占重 量比為： (a) 阿齊沙坦5%至20%，較佳5至15°/〇 ; (b) 聚維酮15%至60%，較佳15%至50% ; (c) 甘露醇10%至30%，較佳15%至25°/〇 ; (d) 微晶纖維素10%至30%，較佳15%至25% ; (e) 交聯羧曱基纖維素或交聯聚維酮1%至10%; (f) 硬脂酸鎂5%至15%。 在一個較佳的實施方案中，該醫藥組成物還含有穩定 劑，該穩定劑選自馬來酸與氫氧化鈉、富馬酸與氫氧化鈉、 枸櫞酸與氫氧化鈉、酒石酸與氫氧化鈉、馬來酸單鈉、富 6 95576 201247201 =3,酸鈉、枸櫞酸單納、沒食子酸_、乙二 胺四乙酉夂、乙二胺四乙酸二鈉 一 鈉、亞硫酸氫納、焦亞俩:綠基回㈣、亞硫酸 中，㈣或抗壞血酸中的—種或多 酸與氫氧化納、枸櫞酸與氫氧^來^與虱氧化納、富馬 單納和/或枸櫞酸單鋼。錢鈉、馬來酸單鈉、富馬酸 本發明的另一目的還為 ^ ^ 3定在於提供所述阿齊沙坦固體分 散體及含有該固體分散體 u體刀 物中的用途。 相，錢物在製備抗高血壓藥 結合以下附圖，本發 會變得顯而易見。 力以上和其他的目的和特徵將 【實施方式】 為解=!施例對本發明作進-步的說明，實施例僅 範圍。其中丨絕不思味著它以任何方式限制本發明的 15黾20兔靜、 “為固體分散體的製備；實施例 15至20為固體分散體醫藥組成物的製備。 實施例1 科取5g的阿齊沙坦與2. ^的聚維調卿一⑽，加入 400mL曱醇攪拌至溶解 〇Γ 將其轉入真空乾燥箱内，保持40 C ’減壓乾燥24h後粉碎 n 體分散體。 ^ $6() g ^ ’即#到阿齊沙坦S] 實施例2 秤取5g的阿齊沙坦與^的聚 mL曱醇攪拌至溶解 加入400 冬”轉入真二乾燥箱内，保持40。(：， 95576 7 201247201 減壓乾燥24h後粉碎，過60目篩，即得到阿齊沙坦固體分 散體。 實施例3 秤取5g的阿齊沙坦與10g的聚維酮PVP-K30，加入 400mL曱醇攪拌至溶解，將其轉入真空乾燥箱内，保持40 °C，減壓乾燥24h後粉碎，過60目篩，即得到阿齊沙坦固 體分散體。 實施例4 秤取5g的阿齊沙坦與15g的聚維酮PVP-K30，加入 400mL曱醇攪拌至溶解，將其轉入真空乾燥箱内，保持40 °C，減壓乾燥24h後粉碎，過60目篩，即得到阿齊沙坦固 體分散體。 實施例5 秤取5g的阿齊沙坦與20g的聚維酮PVP-K30，加入 400mL甲醇攪拌至溶解，將其轉入真空乾燥箱内，保持40 °C，減壓乾燥24h後粉碎，過60目篩，即得到阿齊沙坦固 體分散體。 實施例6 秤取5g的阿齊沙坦與25g的聚維酮PVP-K30，加入 400mL曱醇攪拌至溶解，將其轉入真空乾燥箱内，保持40 °C，減壓乾燥24h後粉碎，過60目篩，即得到阿齊沙坦固 體分散體。 實施例7 秤取5g的阿齊沙坦與30g的聚維酮PVP-K30，加入 8 95576 201247201 400mL甲醇攪拌至溶解，將其轉入真空乾燥箱内，保持40 °C，減壓乾燥24h後粉碎，過60目篩，即得到阿齊沙坦固 體分散體。 實施例8 秤取5g的阿齊沙坦與25g的PVP-K25,加入400 mL曱 醇攪拌至溶解，將其轉入真空乾燥箱内，保持40°C，減壓 乾燥24h後粉碎，過60目篩，即得到阿齊沙坦固體分散體。 實施例9 秤取5g的阿齊沙坦與25g的PVP-K90，加入400mL曱 醇攪拌至溶解，將其轉入真空乾燥箱内，保持40°C，減壓 乾燥24h後粉碎，過60目篩，即得到阿齊沙坦固體分散體。 實施例10 秤取5 g的阿齊沙坦與25g的HPC-EF，加入400mL曱 醇攪拌至溶解，將其轉入真空乾燥箱内，保持40°C，減壓 乾燥24h後粉碎，過60目篩，即得到阿齊沙坦固體分散體。 實施例11 秤取5g的阿齊沙坦與25g的波洛沙姆188，加入400 mL曱醇攪拌至溶解，將其轉入真空乾燥箱内，保持40°C， 減壓乾燥24h後粉碎，過60目篩，即得到阿齊沙坦固體分 散體 實施例12 秤取5g的阿齊沙坦與25g的聚乙二醇PEG4000，加入 400mL甲醇攪拌至溶解，將其轉入真空乾燥箱内，保持40 °C，減壓乾燥24h後粉碎，過60目篩，即得到阿齊沙坦固 9 95576 201247201 體分散體。 實施例13 科取5g的阿齊沙坦與25g的聚乙二醇PEG6000，加入 400mL曱醇攪拌至溶解，將其轉入真空乾燥箱内，保持40 °C，減壓乾燥24h後粉碎，過60目篩，即得到阿齊沙坦固 體分散體。 實施例14 枰取5g的阿齊沙坦與20g的聚維酮PVP-K30，加入 400mL曱醇攪拌至溶解。將該溶液進行喷霧乾燥。喷霧乾 燥其的入口和出口溫度分別維持在90°C和50°C，收集樣品 即得阿齊沙坦固體分散體。 實施例15 阿齊沙坦-聚維酮PVP-K30固體分散體（1 : 3. 5) 2. 88g 甘露醇200SD 0. 91g 微晶纖維素PH102 〇.91g 交聯羧甲基纖維素鈉 〇.25g 硬脂酸鎂 0. 05g 製備方法：秤處方量的固體分散體與除硬脂酸鎂外的 輔料。混合均勻後，過3 0目篩，再次混合後加入處方量硬 脂酸鎂。混合均勻後採用8.5mm沖模，以重量250mg，壓 力7至9kg，將混合物壓片。 實施例16 阿齊沙坦-羥丙基纖維素HPC-EF固體分散體 (1:3) 2.56g 甘露醇200SD 1.07g 微晶纖維素PH102 1.07g 交聯PVP 0. 25g 10 95576 201247201 硬脂酸鎂 0.05 g 製備方法：秤處方量的固體分散體與除硬脂酸鎂外的 輔料。混合均勻後，過30目篩，再次混合後加入處方量硬 脂酸鎂，混合均勻後採用8. 5 mm沖模，以 重量 250 mg， 壓力7至9 kg，將混合物壓片。 實施例17 阿齊沙坦-聚維酮PVP-K30固體分散體（1 : 4) 8. 〇g 甘露醇200SD 1. 875g 微晶纖維素PH102 1. 875g 交聯PVP 0. 625g 硬脂酸鎂 0. 125g 製備方法：秤處方量的固體分散體與除硬脂酸鎂外的 輔料。混合均勻後，過3 0目篩，再次混合後加入處方量硬 脂酸鎂（用前過60目篩）。混合均勻後採用8. 5 mm沖模， 以重量250 mg，壓力7至9 kg，將混合物壓片。 實施例18 阿齊沙坦-聚維酮PVP-K30固體分散體（1 : 4) 8. 0g 甘露醇 200SD 1.875g 微晶纖維素PH102 1. 875g 交聯 PVP 0. 625g 硬脂酸鎂 0. 125g 製備方法：秤處方量的固體分散體與除硬脂酸鎂外的 輔料。混合均勻後，過30目篩，再次混合後加入處方量硬 脂酸鎂。混合均勻後採用10. 5mm沖模，以重量500mg，壓 力7至9kg，將混合物壓片。 實施例19 阿齊沙坦-聚維酮PVP-K30固體分散體（1 : 4) 3. 2g 11 95576 201247201 1. 69g 1. 69g 0. 35g 0. 〇7g 甘露醇200SD 微晶纖維素PH102 交聯PVP 硬脂酸鎂 製備方法：秤處方量的固體分散體與除硬脂酸鎂外的 輔料。混合均勻後，過3 0目篩，再次混合後加入處方量硬 脂酸鎂，混合均勻後採用9. 5mm沖模，以重量350mg，壓 力7至9kg，將混合物壓片。 實施例20 阿齊沙坦-聚維酮PVP-K30固體分散體（1 : 3) 2. 56g 甘露醇 200SD 2. Olg 微晶纖維素PH102 2. Olg 交聯 PVP 0. 35g 硬脂酸鎂 0. 07g 製備方法：秤處方量的固體分散體與除硬脂酸鎂外的 輔料。混合均勻後，過3 0目歸，再次混合後加入處方量硬 脂酸鎂，混合均勻後採用9.5mm沖模，以重量350mg，壓 力7至9 kg，將混合物壓片。 實施例21 阿齊沙坦-聚維酮PVP-K30固體分散體（1 : 5) 3. 84g 甘露醇 200SD 1. 37g 微晶纖維素PH102 1. 37g 交聯 PVP 0. 35g 硬脂酸鎂 0.07g 製備方法：秤處方量的固體分散體與除硬脂酸鎂外的 輔料。混合均勻後，過30目薛，再次混合後加入處方量硬 脂酸鎂，混合均勻後採用9. 5匪沖模，以重量350mg，壓 力7至9kg，將混合物壓片。 12 95576 201247201 實施例22 =坦-聚維續-〇〇固體分散體(ι:4) 經丙基纖維素HPC-SSL 微晶纖維素PHI01 交聯PVP 硬脂酸鎂 8· Og 2.500g 1.OOOg 〇.250g 0.625g 製備方法1 :按以上配方，蔣i 〇. 125g 3〇目韩。用5%的經丙基纖維素水^，固體粉末混勻過 濕顆粒過20目筛後，放置於‘：：為黏合劑製粒。 出顆粒’過20目篩。然後加入處° ^綠 、3 蜒方量父聯PVP和硬脂酸鎂， 心均勻。採用8.5顏沖模，以重量25〇mg，壓力7至 將混合物壓片。 製備方法2 .將上述處方中的阿齊沙坦_聚維酮pvp_K3〇 固體分散體、甘露醇、微晶纖維素，混合均勻後過3〇目篩， 進行幹法製粒。再加入處方量交聯pvp和硬脂酸鎂，混合 均勻後，採用8· 5mm沖模，以重量25〇mg，壓力7至9kg， 將混合物壓片。 對比例1 按CN101528262A的實施例1製備 實驗例1 :阿齊沙坦固體分散體的粉末χ射線衍射 (XRPD)分析 第1圖是阿齊沙坦原料藥的χ_射線衍射圖。 第2圖是阿齊沙坦固體分散體（實施例1；)的χ_射線衍 射圖。 第3圖是PVP載體X-射線衍射圖。 95576 201247201 由圖可見，阿齊沙坦與PVPK30的比例僅為1:〇 5時 就形成了阿齊沙坦固體分散體，阿齊沙坦的結晶衍射峰消 失，固體分散體以無定形或分子狀態存在。 — 實驗例2:阿齊沙㈣體分散體的差示量熱掃描（ 分析 第4圖是阿齊沙坦原料藥的吸收峰圖。 第5圖是阿齊沙坦固體分散體（實施例υ的吸收峰圖。 第6圖是PVP載體的吸收峰圖。 ° 由第4至6圖所見’藥物在21188μ有明顯的结晶 吸熱峰，表明原㈣呈晶態存在，㈣阿齊沙坦與载體形 成固體分散體後，藥物的結晶峰消失，說明阿齊沙坦固體 分散體以無定形或分子狀態存在。 實驗例3:不同載體種類對阿齊沙坦固體分散體溶出 度的影響 / 將實施例6、實施例8、實施例9、實施例1〇、實施 例11、實鈀例12、實施例13所述的固體分散體及原料藥 裝入膠囊中，評價其溶出行為。溶出條件如下·· 八

溶出介質：pH 4. 5醋酸鹽緩衝液9〇〇m]L 溶出方法：參照中國藥典2 〇 10版溶出度測定方法， 選擇溶出度測定第二法（即祕），轉速為5㈣m。 採用紫外分光光度法測定溶出曲線見第7圖。 第7圖疋不同載體種類對阿齊沙坦固體分散體溶出速 率的影響圖。 結果表明，在所考察範圍内，pvp對阿齊沙坦的溶出 95576 14 201247201 促進作用遠遠優於其他載體材料。 實驗例4 :阿齊沙坦與載體PVPK30的比例對固體分散 體溶出度的影響 將實施例3、實施例4、實施例5、實施例6和實施例 7所述的固體分散體裝入膠囊中，評價其溶出行為，溶出 條件同對實驗例4。 採用紫外分光光度法測定溶出曲線見第8圖。 結果表明，在較低的載體藥物比例範圍内，隨著PVPK30 在阿齊沙坦固體分散體的比例增大，阿齊沙坦固體分散體 的溶出也隨之增大，但當PVPK30與阿齊沙坦的比例大於 4 : 1時，載體藥物比繼續增大，溶出的增大並不明顯，當 這一比例大至5 : 1時，繼續增大載體比例溶出反而降低。 實驗例5 :阿齊沙坦原料藥與阿齊沙坦固體分散體水 中溶解度的比較 參照中國藥典2010版近似溶解度測定方法：在定量 的水中加入過量的阿齊沙坦和阿齊沙坦固體分散體，25°C 條件下每5分鐘強力振搖30秒。30分鐘後，用0.45# m 微孔濾膜過濾，HPLC測定續濾液中阿齊沙坦濃度。實驗結 果見表1。 15 95576 201247201 表1阿齊沙坦原料藥與阿齊沙坦固體分散體水中溶解度的 比較 水中近似溶解度（// g/mL) 阿齊沙坦原料藥 20. 0 實施例5 84. 5 實施例6 213. 0 實施例7 225. 1 結果表明阿齊沙坦形成固體分散體後，顯著地提高了阿齊 沙坦的水溶解性。 實驗例6 : 分別對本發明實施例19和對比例1進行的溶出度比 較。溶出條件同對實驗例4。 採用紫外分光光度法測定溶出曲線見第9圖。 第9圖是本發明實施例19和對比例1的溶出速率的 對比圖。 實驗結果顯示與對比例1相比，阿齊沙坦固體分散體 顯著地提高了阿齊沙坦在pH4. 5醋酸緩衝鹽溶液中的溶 出。顯示出本發明在製劑溶出方面的優良性能，這對阿齊 沙坦的生物利用度的提高具有重要意義。 實驗例7:阿齊沙坦固體分散體片在30°C/60%RH條 件下儲存1個月後的有關物質變化 對本發明實施例19、實施例20、實施例21在30°C /60%RH條件下儲存1個月内的有關物質的變化情況進行考 察，來評價阿齊沙坦固體分散體的化學穩定性。實驗結果 16 95576 201247201 見表2 表2實施例19、眘始加«ϊ» 實施例20、實施例2 道^物質（％) 放置時間d 30 39 實施例 20 0^5 38" 在紙 實施例 原才 _21 藥 _〇. 36 0. 35 38 0. 37 由表2的實驗結果可知，實施例19 施例21在30t/6_H條件下儲存 實施例20和實 幾乎沒有增加，且其在各時_的 L、’其有關物質 料藥相近。這充分說明了在阿齊 ^収結果與原 藝過程中成功地保持了原料藥的穩;=”的生產二 分散體片在該條件下的儲存過 7W坦固體 性。 维待了良好的化學穩定 下J驗例8W齊沙坦㈣分賴片在阶/6晒條件 下儲存1個月後的溶出行為變化 對本發明實施例19在啊/6咖條件下 内的溶出行為變化情況進行考察。實驗結果 月 由第10圖的實驗結果可知，實施例19在圖。 條件下儲存1個月後，其溶出行為幾乎 /6_h ，坦固體分散體片沒有在該條件下阿 =降低的情況，體現了阿齊沙坦固體分简好= 【圖式簡單說明】 95576 17 201247201 第1圖是阿齊沙坦原料藥的χ-射線衍射圖。 第2圖是阿齊沙坦固體分散體（實施例1)的X-射線衍 射圖。 第3圖是pVp載體χ_射線衍射圖。 第4圖顯示阿齊沙坦原料藥的吸收峰圖。 第5圖顯示阿齊沙坦固體分散體（實施例丨）的吸收峰 圖。 第6圖顯示pVp載體的吸收峰圖。 第7圖顯示不同載體種類對阿齊沙坦固體分散體溶出 速率的影響圖。 第8圖顯示不同載體比例對阿齊沙坦固體分散體溶出 速率的影響圖。 第9圖為本發明實施例19和對比例1的溶出速率的 對比圖。 第10圖為實施例19在25°C/60%RH條件下1個月内 溶出行為的變化圖。 【主要元件符號說明】 益 * 95576

Claims (1)

1. 201247201 七申明專利範圍： 種阿齊々、坦的固體分散體，含有阿齊沙坦和載體材 料，該载體材料選自聚維酮、波洛沙姆、聚乙二醇、羥 丙基纖維素、聚氧化乙烯中的一種或多種。 2.如申請專利範圍第1項所述的固體分散體，其中，該載 體材料選自水維_ K-17、聚維_ K-25、聚維嗣K-30、 聚維酿I K-90、波洛沙姆188、波洛沙姆407、聚乙二醇 、40〇〇、聚乙二醇 6〇〇〇、Klucel(g>LF、Klucel⑧ jF、Kiucei(g) EF、Klucel® EXF、聚氧化乙烯N80中的一種或多種。 3·如申請專利範圍第2項所述的固體分散體，其中，該載 體材料選自聚維酮K-17、聚維酮K-25、聚維_ K30、 聚維酮Κ-90的一種或多種。 4.如申請專利範圍第3項所述的固體分散體，其中，該載 體材料為聚維酮Κ-30。 .如申請專利範圍第1至4項中任一項所述的固體分散 體’其中，該阿齊沙坦與載體材料的質量配比為1: 〇.5 '至 1 : 10。 6. 如申請專利範圍第5項所述的固體分散體，其中，該阿 齊沙坦與載體材料的質量配比為為1 : 1至1 ·. 6。 7. 如申請專利範圍第6項所述的固體分散體，其中，該阿 齊沙坦與載體材料的質量配比為為1 : 2至1 : 6。 8_如申請專利範圍第7項所述的固體分散體，其中，該阿 齊沙坦與載體材料的質量配比為為1 : 3至1 : 5。 9.如申請專利範圍第8項所述的固體分散體，其中，該阿 95576 201247201 齊沙坦與載體材料的質量配比為為1 : 3至丨：4。 10. -種製備申請專利範圍第i 19項中任一項所述的阿齊 沙坦固體分散體的方法’該方法選自溶劑法、炫融法、 研磨法。 11. 如申請專利範圍第10項所述的阿齊沙坦固體分散體的 製備方法，其中，該方法為溶劑法。 12. 如申請專利範圍第10項所述的阿齊沙坦固體分散體的 製備方法’其中，該方法包括以下步驟： 、 (1) 將阿齊沙坦和賴溶於溶财，攪拌均句至阿 齊沙坦與載體全部溶解； (2) 除去溶劑並乾燥、粉碎得到固體分散體。 13. 如申請專利範圍第12項所述的阿齊沙坦^分散體的 製備方，，其中，該溶劑選自甲醇、乙醇、四氣 呋喃、氯仿、二氯甲烷的一種或多種。 巫 = Γ範㈣13項所述的阿齊沙坦固體分散體的 製備方法’其申，該溶劑為甲醇。 15.如申請專利範圍第12至14項中任_項所述的阿齊沙 坦固體分散體的製備方法，其中，該阿齊沙坦 重量和與溶劑的重量比為1 : 5至1 : 5〇。‘ 、 的 16·Ξ^Π\圍第15項所述的阿齊沙坦固體分散體的 重坦與載體的重量和與溶劑的 1申請專利範和2至16項中任1所述 固體分散體的製備方法’其中，該除去溶劑的方= 95576 2 201247201 減壓蒸除、減壓乾燥、真空乾燥、冷凍乾燥、喷霧乾燥、 流化床乾燥、加熱烘乾的一種或多種。 18. 如申請專利範圍第17項所述的阿齊沙坦固體分散體的 製備方法，其中，該除去溶劑的方法為減壓乾燥。 19. 一種醫藥組成物，包含申請專利範圍第1至9項中任一 項所述的阿齊沙坦固體分散體和藥學上可適宜的藥用 輔料。 20. 如申請專利範圍第19項所述的醫藥組成物，其中，該 醫藥組成物以片劑、膠囊劑、滴丸劑、顆粒劑或微丸劑 的形式存在。 21. 如申請專利範圍第20項所述的醫藥組成物，其中，該 醫藥組成物為片劑。 22. 如申請專利範圍第19至21項中任一項所述的醫藥組成 物，其還含有藥學上可接受的稀釋劑、崩解劑、黏合劑 中的一種或多種，該稀釋劑選自乳糖、甘露醇、山梨醇、 微晶纖維素、澱粉、改性澱粉、糊精、環糊精及其衍生 .物、磷酸鈣、蔗糖、預膠化澱粉、木糖醇、果糖、麥芽 糖醇、右旋糖酐、葡萄糖、硫酸鈣、磷酸氫鈣中的一種 或多種；該崩解劑選自羧曱基纖維素鈉、交聯羧曱基纖 維素鈉、羧曱基澱粉鈉、低取代羥丙基纖維素、預膠化 澱粉、玉米澱粉、交聯聚乙烯吡咯烷酮、交聯羧曱基澱 粉鈉、微晶纖維素、羧曱基纖維素鈣中的一種或多種； 該黏合劑選自聚乙烯吡咯烷酮、澱粉漿、甲基纖維素、 羥甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥乙基纖維素、明膠、 3 95576 201247201 瓜耳膠、黃原膠中的一種或多種。 23. 如申請專利範圍第19至22項中任一項所述的醫藥組成 物’其由阿齊沙坦、聚維酮、甘露醇、微晶纖維素、交 聯緩甲基纖維素或交聯聚維酮、硬脂酸鎂組成。 24. 如申凊專利範圍第23項所述的醫藥組成物，其中，各 成分所佔重量比為： (a) 阿齊沙坦5%至20% ; (b) 聚維酮15%至60% ; (c) 甘露醇1〇%至30% ; (d) 微晶纖維素ι〇%至3〇% ; (e) 交聯羧甲基纖維素或交聯聚維酮1%至10%; (f) 硬脂酸鎂5%至15%。 25·如申請專利範圍第24項所述的醫藥組成物，其中，各 成分所佔重量比為： (a) 阿齊沙坦5至15% ; (b) 聚維酮15%至50% ; (c) 甘露醇15%至25% ; (d) 微晶纖維素15%至25% ; (e) 交聯羧甲基纖維素或交聯聚維酮1%至丨⑽； (〇硬脂酸鎂5%至15%。 如申切專利範圍第19至25項中任一項所述的醫藥組成 物，其還包括穩定劑，該穩定劑選自馬來酸與氫氧化 富馬酸與氫氧化鈉、枸櫞酸與氫氧化鈉、酒石酸與 氫氧化鈉、馬來酸單鈉、富馬酸單鈉、酒石酸鈉、枸櫞 95576 4 201247201 酸單鈉、沒食子酸丙酯、乙二胺四乙酸、乙二胺四乙酸 二鈉、丁基羥基茴香醚、亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、焦亞 硫酸鈉和/或抗壞血酸中的一種或多種。 27. 如申請專利範圍第26項所述的醫藥組成物，其中，該 穩定劑選自碳酸納、碳酸氫納、馬來酸與氫氧化納、富 馬酸與氫氧化鈉、枸櫞酸與氫氧化鈉、馬來酸單鈉、富 馬酸單納和/或枸橼酸單鈉。 28. —種申請專利範圍第1至9項中任一項所述的固體分散 體或申請專利範圍第19至27項中任一項所述的醫藥組 成物的用途，其係用在製備抗高血壓的藥物。 5 95576